一种吸入式气雾剂、其原料组合物及制备方法与流程

文档序号:11315712阅读:516来源:国知局
一种吸入式气雾剂、其原料组合物及制备方法与流程
本发明涉及一种吸入式气雾剂、其原料组合物及制备方法。
背景技术
:糠酸莫米松富马酸福莫特罗吸入气雾剂为糖皮质激素与长效β受体激动剂复方药物,其含有hfc227的产品dulera由merck公司开发。该药物用于治疗中至高剂量吸入皮质激素仍不能适当控制的≥12岁患者哮喘,并非急性哮喘患者的治疗药物。该药物配备有电子计数装置,通过阀门的揿压触动传感器进行计数,产品规格为100mcg/5mcg/揿、200mcg/5mcg/揿(无水糠酸莫米松/富马酸福莫特罗二水合物)两种剂量规格。临床研究结果证实,与单用糠酸莫米松和安慰剂相比,使用糠酸莫米松富马酸福莫特罗吸入气雾剂治疗患者的肺功能(在0-12h测量的对应于每秒用力呼气容积的浓度一时间曲线下平均面积)在12wk时获得了对基线的显著更大的改善。糠酸莫米松富马酸福莫特罗吸入气雾剂的哮喘恶化率显著低于单用富马酸福莫特罗二水合物5mcg组(p<0.001)。在美国专利(us7067502b2)中,公开了一种糠酸莫米松富马酸福莫特罗吸入气雾剂的配方及制备方法。其中采用气流粉碎工艺制备药物颗粒,并以七氟丙烷(hfc-227ea)作为主要抛射剂。但是这种方法存在颗粒均匀度的分散区域大、过程损耗严重等缺点,另外,七氟丙烷对一些定量吸入气雾剂处方组成中的活性药物,或一些常用的表面活性剂或分散剂的溶解性不良;吸入高浓度的七氟丙烷有一定危害,可致死亡。因此,本领域亟需一种新的糠酸莫米松富马酸福莫特罗吸入气雾剂及其制备方法,以克服现有技术中存在吸入气雾剂中颗粒分布不均匀,制备方法中损耗严重的问题。技术实现要素:本发明所要解决的技术问题是为了克服现有技术中糠酸莫米松富马酸福莫特罗吸入气雾剂存在吸入气雾剂中颗粒分布不均匀,制备方法中损耗严重等缺陷,而提供了一种吸入式气雾剂、其原料组合物及制备方法。本发明的吸入式气雾剂采用四氟乙烷(hfc-134a)作为抛射剂,制备时采用超临界法和喷雾干燥法制备药物颗粒,能够得到颗粒分布均匀的吸入式气雾剂,制备方法中的损耗低;另外,本发明的吸入式气雾剂对药物的单剂量喷量进行了调整,有效的减少了产品的温室效应气体用量。本发明主要是通过以下技术方案解决上述技术问题的。本发明提供了一种吸入式气雾剂的原料组合物,其包含药物活性成分和抛射剂,所述的药物活性成分包含长效β受体激动剂和糖皮质激素;所述的抛射剂包含四氟乙烷(hfc-134a)。所述的β受体激动剂可为本领域常规的β受体激动剂,优选糠酸莫米松、茚达特罗或沙美特罗。所述的糖皮质激素可为本领域常规的糖皮质激素,优选富马酸福莫特罗、丙酸氟替卡松、布地奈德或环索奈德。所述的β受体激动剂和所述的糖皮质激素的用量可为本领域常规的用量,二者质量比优选20:1-40:1。所述的药物活性成分的含量可为本领域吸入式气雾剂原料处方中药物活性成分常规的含量,优选0.05%-15%,更优选0.05%-10%,最优选0.05%-1%,所述的百分比是指药物活性成分的质量占吸入式气雾剂所有原料总质量的质量百分比。所述的四氟乙烷的含量可为本领域吸入式气雾剂原料处方中抛射剂的常规含量,优选85%-99.95%,更优选90%-99.95%,最优选99%-99.95%,所述的百分比是指抛射剂的质量占吸入式气雾剂所有原料总质量的质量百分比。所述的吸入式气雾剂的原料组合物,其还进一步包含附加剂。所述的附加剂为本领域常规的附加剂,优选助溶剂、助悬剂、潜溶剂、润湿剂、乳化剂、稳定剂、矫味剂和防腐剂中的一种或多种。其中,助溶剂、助悬剂、潜溶剂、润湿剂、乳化剂、稳定剂、矫味剂和防腐剂均为药剂领域气雾剂常规的助溶剂、助悬剂、潜溶剂、润湿剂、乳化剂、稳定剂、矫味剂和防腐剂。所述的附加剂优选助溶剂,或,助溶剂和助悬剂。在本发明一优选实施方式中,所述的助悬剂可为本领域常规的助悬剂,优选磷脂、油酸、聚维酮k25、聚维酮k30和聚维酮k40中的一种或多种。所述的助悬剂的含量可为本领域常规的含量,优选为小于原料总质量的0.5%。所述的助溶剂可为本领域常规的助溶剂,优选乙醇和/或二氯甲烷。所述的助溶剂的用量可为本领域常规的用量,优选小于原料总质量的3%,更优选小于原料总质量的1%。虽然本发明的吸入式气雾剂的原料中有助溶剂例如乙醇、二氯甲烷等,但在吸入式气雾剂制备过程中通过干燥除去。因此最后制得的吸入式气雾剂中(几乎)不含助溶剂。在本发明一优选实施方案中,所述的吸入式气雾剂的原料组合物,其由药物活性成分和抛射剂组成,所述的药物活性成分为长效β受体激动剂和糖皮质激素;所述的抛射剂为四氟乙烷。在本发明另一优选实施方案中,所述的吸入式气雾剂的原料组合物,其由药物活性成分、抛射剂、附加剂组成,所述的药物活性成分为长效β受体激动剂和糖皮质激素;所述的抛射剂为四氟乙烷。本发明还提供了所述的吸入式气雾剂原料组合物的制备方法,其包括下列步骤:(1)采用超临界溶液快速膨胀法,将长效β受体激动剂制成药物颗粒;(2)采用喷雾干燥法,将糖皮质激素制成药物颗粒;(3)将步骤(1)中的药物颗粒和步骤(2)的药物颗粒混合,过滤,干燥,制得药物颗粒包裹物;(4)将步骤(3)制得的药物颗粒包裹物与抛射剂混合,得吸入式气雾剂原料组合物。步骤(1)中,所述的长效β受体激动剂可直接置于超临界溶液快速膨胀法设备中,也可与附加剂例如助溶剂混合后,置于超临界溶液快速膨胀法设备中。当所述的长效β受体激动剂和助溶剂混合时,所述的助溶剂的用量可为本领域常规的用量,只要能够使所述的糖皮质激素在助溶剂中形成均匀溶液即可;不作具体限定。其中,本发明中,所述的长效β受体激动剂制与助溶剂的质量比一般为100:1-1000:1。步骤(1)中,所述的超临界溶液快速膨胀法的条件可为本领域常规的条件,本发明优选下列条件:将药物活性成分在充入二氧化碳的萃取釜中达到饱和状态,通过喷嘴喷出,即可。本发明中,萃取釜中的温度优选80℃-250℃;萃取釜中的压力优选10bar-1000bar。在本发明一优选实施方式中,步骤(1)中,所述的药物活性成分在充入二氧化碳的萃取釜中达到饱和状态后,优选稳定5-60分钟,更优选稳定10-20分钟。步骤(1)中,所述的药物颗粒的粒径(d90)优选小于5微米(例如1.5-3微米),更优选小于2微米。通过采用超临界溶液快速膨胀法,药物颗粒的损耗一般下于5%,损耗低。步骤(2)中,所述的糖皮质激素可与附加剂例如助溶剂混合后,置于喷雾干燥设备中。所述的助溶剂的用量可为本领域常规的用量,只要能够使所述的糖皮质激素在助溶剂中形成均匀溶液,即可,其与所述的糖皮质激素的质量比优选500:1-1000:1。所述的喷雾干燥法的条件可为本领域喷雾干燥法常规的条件。例如,喷雾干燥设备的温度优选100℃-150℃。所述的药物颗粒的粒径(d90)优选小于5微米,更优选小于2微米。步骤(2)中,可将喷雾干燥法替换为超临界溶液快速膨胀法。在本发明一优选实施方式中,可改变步骤(1)和步骤(2)的顺序。步骤(3)中,步骤(1)中的药物颗粒和步骤(2)的药物颗粒混合优选在助溶剂、助悬剂和潜溶剂中的一种或多种的存在下进行。步骤(3)的操作优选包括下列步骤:将助悬剂和助溶剂混合,形成过饱和溶液,过滤1,将过滤后的过饱和溶液与步骤(1)和步骤(2)中的药物颗粒混合,过滤,干燥,制得药物颗粒包裹物。其中,助悬剂和助溶剂的混合优选在60℃-80℃条件下进行。优选将助溶剂加热至60℃-80℃,然后再加入助悬剂,形成过饱和溶液。助溶剂和助悬剂形成过饱和溶液后,降至室温,过滤1,以除去未溶解的助悬剂。优选采用孔径为2-5微米的过滤器进行过滤1和过滤的操作。步骤(3)中,所述的干燥的方法可为本领域常规的干燥方法,优选真空干燥。所述的真空干燥的温度优选60℃-80℃,真空干燥的时间优选2小时以上,例如2-4小时。本发明还提供了一种吸入式气雾剂,其包含如前所述的吸入式气雾剂的原料组合物、耐压容器和阀门系统。在本发明一优选实施方案中,所述的吸入式气雾剂,其由药物活性成分、抛射剂、耐压容器和阀门系统组成。在本发明一优选实施方案中,所述的吸入式气雾剂,其由药物活性成分、附加剂、抛射剂、耐压容器和阀门系统组成。应当注意,所述的附加剂选自助溶剂、助悬剂和潜溶剂时,若其在吸入式气雾剂的制备方法中,可经干燥除去,则最终所得的吸入式气雾剂中不含有该附加剂。本发明还提供了一种所述的吸入式气雾剂的制备方法,其包含下列步骤:(1)采用超临界溶液快速膨胀法,将长效β受体激动剂制成药物颗粒;(2)采用喷雾干燥法,将糖皮质激素制成药物颗粒;(3)将步骤(1)中的药物颗粒和步骤(2)的药物颗粒混合,过滤,干燥,制得药物颗粒包裹物;(4)将步骤(3)制得的药物颗粒包裹物与抛射剂混合,得吸入式气雾剂原料组合物;(5)将所述的吸入式气雾剂原料组合物定量分装到气雾剂的耐压容器中,安装阀门系统,轧紧,即可。其中,步骤(1)-(4)的条件同吸入式气雾剂原料组合物的制备方法步骤(1)-(4)。步骤(5)中,所述的气雾剂的耐压容器可为本领域常规的气雾剂的耐压容器,优选玻璃容器或金属容器。所述的耐压容器的规格优选14ml。所述的阀门系统可为本领域常规的阀门系统。其中,本发明的阀门系统中定量杯(室)的规格优选在30-45微升,更优选在40微升。在本发明一优选实施方式中,步骤(4)和(5)的操作优选包括下列步骤:将步骤(3)制得的药物颗粒包裹物,定量加入(分装)气雾剂容器,安装阀门系统,轧紧,充装抛射剂,即可。在不违背本领域常识的基础上,上述各优选条件,可任意组合,即得本发明各较佳实例。本发明所用试剂和原料均市售可得。本发明的积极进步效果在于:(1)本发明的制备方法采用四氟乙烷作为抛射剂,采用超临界溶液快速膨胀法和喷雾干燥法制备药物颗粒,能够得到颗粒分布均匀的吸入式气雾剂,制备方法中的损耗低;另外,本发明的吸入式气雾剂对药物的单剂量喷量进行了调整,有效的减少了药物对环境造成的污染。(2)本发明的吸入式气雾剂虽然在制备过程中会使用助溶剂例如乙醇、二氯甲烷等,但在步骤(3)中通过干燥除去。因此最后制得的吸入式气雾剂中(几乎)不含助溶剂,因此相对于含助溶剂(例如乙醇或二氯甲烷)的吸入式气雾剂,对于乙醇或二氯甲烷不耐受的患者具有一定的优势。(3)3-f级药物活性成分微细粒子剂量总和高达标示量的60%,显著提高。附图说明图1为实施例1的方法制得的吸入式气雾剂样1检测后的药物活性成分的模拟分布区段图。图2为实施例1的方法制得的吸入式气雾剂样2检测后的药物活性成分的模拟分布区段图。图3为实施例1的方法制得的吸入式气雾剂样3检测后的药物活性成分的模拟分布区段图。图1-3中,a表示驱动器+适配器;t表示喉管;f表示滤膜。a、t、0、1、2、3、4、5、6、7和f表示aci层级。纵坐标是药物活性成分颗粒的分布量,单位为%。具体实施方式下面通过实施例的方式进一步说明本发明,但并不因此将本发明限制在所述的实施例范围之中。下列实施例中未注明具体条件的实验方法,按照常规方法和条件,或按照商品说明书选择。实施例1按10000瓶的规模进行生产(1)糠酸莫米松药物颗粒的制备将糠酸莫米松240克加入到溶剂中(如乙醇和/或二氯甲烷)进行溶解,溶剂的用量不作具体限定,只要能够得到均匀溶液即可;再加入到萃取釜中;或直接将糠酸莫米松加入到萃取釜中;在萃取釜中充入一定量的二氧化碳,控制萃取釜的温度为150℃,控制萃取釜压力为500bar;糠酸莫米松在超临界流体中达到饱和状态,并稳定15min,糠酸莫米松通过喷嘴喷出,形成球形颗粒,颗粒的粒径(d90)小于5微米(例如小于2微米)(采用该方法药物颗粒的损耗一般小于5%,而采用气流粉碎等方法的药物颗粒损耗一般大于10%);(2)富马酸福莫特罗药物颗粒的制备将富马酸福莫特罗6克溶解到溶剂中(如乙醇),使用喷雾干燥设备,喷射速度20ml/min;在温度120℃进行喷雾干燥,收集富马酸福莫特罗药物颗粒,颗粒的粒径(d90)小于5微米(例如小于2微米);(3)在调剂装置中加入约2l的乙醇,加热至80℃,再加入聚维酮k25400克(或其他助悬剂),使其形成过饱和溶液,再降温至室温,过滤未溶解的聚维酮(或其他助悬剂);将步骤(1)和(2)得到的药物颗粒加入到上述过饱和溶液进行搅拌后,对混悬液进行过滤,采用4微米孔径的滤球进行过滤,制得药物颗粒包裹物,真空干燥;(4)将步骤(3)制得的药物颗粒包裹物直接加入到一步法灌装设备,并加入抛射剂hfc-134a(约80000克)进行调剂,即得吸入式气雾剂处方原料。(5)灌装过程:将吸入式气雾剂处方原料定量的加入到容器密封系统(耐压容器和阀门系统)中。选用的阀门系统的定量杯(室)规格在40微升;选用的耐压容器规格为14ml。每揿规格:糠酸莫米松约200微克、富马酸福莫特罗约5微克。每瓶120揿,每瓶抛射剂hfc-134a的量约为8克,每瓶聚维酮k25的量约40微克。实施例2其余同实施例1,其中,步骤(2)的操作如下:将富马酸福莫特罗6克溶解到溶剂中(如甲醇),使用喷雾干燥设备,喷射速度2ml/min;在温度90℃进行喷雾干燥,收集富马酸福莫特罗药物颗粒,颗粒的粒径d50=4微米。实施例3其余同实施例1,其中,步骤(2)的操作如下:将富马酸福莫特罗6克溶解到溶剂中(如甲醇),使用喷雾干燥设备,喷射速度4ml/min;在温度120℃进行喷雾干燥,收集富马酸福莫特罗药物颗粒,颗粒的粒径d50=4微米。实施例4其余同实施例1,其中,步骤(2)的操作如下:将富马酸福莫特罗6克溶解到溶剂中(如丙酮),使用喷雾干燥设备,喷射速度0.5ml/min;在温度90℃进行喷雾干燥,收集富马酸福莫特罗药物颗粒,颗粒的粒径d50=2微米。实施例5其余同实施例1,其中,步骤(2)的操作如下:将富马酸福莫特罗6克溶解到溶剂中(如丙酮),使用喷雾干燥设备,喷射速度1ml/min;在温度120℃进行喷雾干燥,收集富马酸福莫特罗药物颗粒,颗粒的粒径d50=3微米。实施例6其余同实施例1,其中,步骤(3)的操作如下:(3)在调剂装置中加入约2l的乙醇,加热至80℃,再加入聚维酮k25200克(或其他助悬剂),使其形成过饱和溶液,再降温至室温,过滤未溶解的聚维酮(或其他助悬剂);将步骤(1)和(2)得到的药物颗粒加入到上述过饱和溶液进行搅拌后,对混悬液进行过滤,采用4微米孔径的滤球进行过滤,制得药物颗粒包裹物,真空干燥。每揿规格:糠酸莫米松约200微克、富马酸福莫特罗约5微克。每瓶120揿,每瓶抛射剂hfc-134a的量约为8g,每瓶聚维酮k25的量约20微克。实施例7(1)糠酸莫米松药物颗粒的制备将糠酸莫米松240克加入到溶剂中(如乙醇和/或二氯甲烷)进行溶解,溶剂的用量不作具体限定,只要能够得到均匀溶液即可;再加入到萃取釜中;或直接将糠酸莫米松加入到萃取釜中;在萃取釜中充入一定量的二氧化碳,控制萃取釜的温度为250℃,控制萃取釜压力为1000bar;糠酸莫米松在超临界流体中达到饱和状态,并稳定20min,糠酸莫米松通过喷嘴喷出,形成球形颗粒,颗粒的粒径(d90)小于2微米(采用该方法药物颗粒的损耗一般小于5%);(2)富马酸福莫特罗药物颗粒的制备将富马酸福莫特罗6克溶解到溶剂中(如甲醇)。使用喷雾干燥设备,喷射速度25ml/min;在温度150℃进行喷雾干燥,收集富马酸福莫特罗药物颗粒,颗粒的粒径(d90)小于2微米;(3)在调剂装置中加入约2l的乙醇,加热至100℃,再加入磷脂100克,使其形成过饱和溶液,再降温至室温;将步骤(1)和(2)得到的药物颗粒加入到上述过饱和溶液进行搅拌后,对混悬液进行过滤,采用5微米孔径的滤球进行过滤,制得药物颗粒包裹物,真空干燥;(4)将步骤(3)制得的药物颗粒包裹物直接加入到一步法灌装设备,并加入抛射剂hfc-134a(约80000克)进行调剂,即得吸入式气雾剂处方原料。(5)灌装过程:将吸入式气雾剂处方原料定量的加入到容器密封系统(耐压容器和阀门系统)中。选用的阀门系统的定量杯(室)规格在45微升;选用的耐压容器规格为14ml。每揿规格:糠酸莫米松约200微克、富马酸福莫特罗约5微克。每瓶总揿次120次,每瓶抛射剂hfc134a的量约为8g。实施例8按5000瓶的规模进行生产(1)糠酸莫米松药物颗粒的制备将糠酸莫米松120克加入到溶剂中(如乙醇和/或二氯甲烷)进行溶解,溶剂的用量不作具体限定,只要能够得到均匀溶液即可;再加入到萃取釜中;或直接将糠酸莫米松加入到萃取釜中;在萃取釜中充入一定量的二氧化碳,控制萃取釜的温度为80℃,控制萃取釜压力为10bar;糠酸莫米松在超临界流体中达到饱和状态,并稳定10min,糠酸莫米松通过喷嘴喷出,形成球形颗粒,颗粒的粒径(d90)小于5微米(例如小于2微米)(采用该方法药物颗粒的损耗一般小于5%,而采用气流粉碎等方法的药物颗粒损耗一般大于10%);(2)富马酸福莫特罗药物颗粒的制备将富马酸福莫特罗3克溶解到溶剂中(如乙醇),使用喷雾干燥设备,喷射速度15ml/min;在温度100℃进行喷雾干燥,收集富马酸福莫特罗药物颗粒,颗粒的粒径(d90)小于5微米(例如小于2微米);(3)在调剂装置中加入约1l的乙醇,加热至60℃,再加入油酸80克,使其形成过饱和溶液,再降温至室温;将步骤(1)和(2)得到的药物颗粒加入到上述过饱和溶液进行搅拌后,对混悬液进行过滤,采用2微米孔径的滤球进行过滤,制得药物颗粒包裹物,真空干燥;(4)将步骤(3)制得的药物颗粒包裹物直接加入到一步法灌装设备,并加入抛射剂hfc-134a(约45000克)进行调剂,即得吸入式气雾剂处方原料。(5)灌装过程:将吸入式气雾剂处方原料定量的加入到容器密封系统(耐压容器和阀门系统)中。选用的阀门系统的定量杯(室)规格在30微升;选用的耐压容器规格为14ml。每揿规格:糠酸莫米松约100微克、富马酸福莫特罗约2.5微克。每瓶120揿,每瓶抛射剂hfc-134a的量约为9g。实施例9其余同实施例1,其中,各步骤原料及用量如下:步骤(1)中,糠酸莫米松240克;步骤(2)中,富马酸福莫特罗12克;步骤(3)中,聚维酮k25300克;步骤(4)中,抛射剂hfc-134a90000克;每揿规格:糠酸莫米松约200微克、富马酸福莫特罗约10微克。每瓶120揿,每瓶抛射剂hfc-134a的量约为9g。实施例10其余同实施例1,其中,各步骤原料及用量如下:步骤(1)中,糠酸莫米松270克;步骤(2)中,富马酸福莫特罗9克;步骤(3)中,聚维酮k25200克;步骤(4)中,抛射剂hfc-134a85000克;每揿规格:糠酸莫米松约220微克、富马酸福莫特罗约7.5微克。每瓶120揿,每瓶抛射剂hfc-134a的量约为8.5g。实施例11其余同实施例1,其中,各步骤原料及用量如下:步骤(1)中,糠酸莫米松240克;步骤(2)中,富马酸福莫特罗6克;步骤(3)中,聚维酮k25100克;步骤(4)中,抛射剂hfc-134a75000克;每揿规格:糠酸莫米松约200微克、富马酸福莫特罗约5微克。每瓶120揿,每瓶抛射剂的量约为7.5g。实施例12其余同实施例1,其中,各步骤原料及用量如下:步骤(1)中,糠酸莫米松240克;步骤(2)中,富马酸福莫特罗6克;步骤(3)中,聚维酮k25200克;步骤(4)中,抛射剂hfc-134a70000克;每揿规格:糠酸莫米松约200微克、富马酸福莫特罗约5微克。每瓶120揿,每瓶抛射剂hfc-134a的量约为7.0g。效果实施例吸入式气雾剂检测实验结果选用安德森多级撞击采样收集器(andersoncascadeimpactor,aci)考察制得的吸入式气雾剂的微细粒子剂量(中国药典吸入制剂通则规定设备)。考察主要针对aci从第3级至第f级的药物颗粒含量总和,具体结果见图1-3和表1。实验结果显示,采用本专利的工艺,显著提升了产品的微细粒子剂量,能够使3-f级糠酸莫米松和富马酸福莫特罗两种微细粒子剂量总和高达标示量的60%,相对于dulera原研,有显著的提高。采用实施例1的制备方法,制得三批样品,分别为样1、样2和样3。表1aci检测药物活性成分含量数据表格___________________________层级样1百分量%样2百分量%样3百分量%驱动器+适配器10910喉管2524230级1111级0002级1415133级2726274级1516145级1110116级7677级333f滤膜111σ3-f646263当前第1页12
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