一种提高可降解支架系统性能的无菌操作方法与流程

本发明属于医疗器械领域，涉及一种无菌操作方法，具体涉及一种提高可降解支架系统性能的无菌操作方法。
背景技术：
：支架作为治疗血管狭窄的重要器械已经在心血管疾病领域得到了越来越广阔的应用。但目前广泛应用于临床的金属支架，由于其在完成治疗任务后将永久存留于人体，而且需要终身服用抗炎药物，由于终身存留血管内，血管会一直受到异物刺激，会造成内皮化、再狭窄等现象，存在削弱冠状动脉的mri或ct影像、干扰外科血运重建、阻碍侧枝循环的形成、抑制血管正性重塑等缺陷。基于这些问题，生物可降解支架作为可能的一种替代解决方案引起了人们的广泛关注。生物可降解支架由可降解的聚合物材料或金属材料制成，在植入病变位置后可以在短期内起到支撑血管的作用，实现血运重建。在治疗完成以后，生物可降解支架在人体环境内会降解成为可被人体吸收、代谢的有机物，最终该支架会消失。生物可降解聚合物材料(如聚乳酸及其共聚物等)已被美国食品与药物管理局(fda)批准为可应用于人体的生物工程材料。以生物可降解聚合物材料为原材料的生物可降解支架是目前的研究热点。但生物可降解聚合物支架相比金属支架某些性能上还是有不足，聚合物毕竟是属于高分子塑料材质，在加工过程中有很多局限性，捆绑后的profile、移除力、支撑力等性能相比金属支架要弱。聚合物支架作为医疗器械，灭菌是不可缺少的一道工序，常用的灭菌工艺有高压蒸汽灭菌、环氧乙烷(eo)灭菌和辐照灭菌。聚合物支架一般不耐受高压蒸汽灭菌，高压蒸汽容易引起聚合物支架形状发生变化，不耐潮湿、抗辐射性能差、性能不稳定等弱点。而环氧乙烷(eo)灭菌后，聚合物支架中的环氧乙烷残留量高，很难去除，这对于支架的生物相容性有很大的安全隐患，且eo灭菌方法主要的要素为温度、湿度、浓度、时间，对可降解支架性能造成巨大损失。辐照灭菌不会影响支架灭菌前后的形状，同时相比环氧乙烷灭菌更为环保，同时不引起环氧乙烷残留，已经逐渐成为医疗器械的主要灭菌方法之一。然而，辐照灭菌容易引起聚合物分解和性能劣化，放射线辐射聚合物会造成聚合物分解产生自由基，自由基与氧气反应，使得分子量降低，从而引起支架物理性能变化。为达到通过血管输送至病变部位，支架需要装配在输送器上并且需要缩小至可输送直径，在装配过程中势必对支架进行屈服应力作用，所述的屈服应力导致支架的直径不会回到其初始直径，即出现不可恢复的支架形变，支架内部始终存留着内应力。支架内部处在应力作用情况下灭菌，会导致自由基大幅度增加，使得分子量、支撑力等物理性能成倍降低。同时由于水分和温度的存在影响，性能进一步恶化，导致性能大打折扣。为了解决支架生产、储存的稳定性以及灭菌后的产品性能，已有众多专利申请提出了解决方案。wo2009155206提供了一种提高支架材料稳定性的方法，包括在支架材料中添加自由基捕捉剂，过氧化物分解剂，催化剂活性减弱剂，水分捕捉剂和金属捕捉剂等助剂。通过助剂捕获自由基从而提高材料的稳定性，该方法需要将助剂直接添加至聚合物支架中，对支架的生物学相容性有较大的影响。同时由于助剂的添加，对支架的物理性能，如力学强度等，也会有一定的削弱作用。no.2005129570a1将生物体交联材料与脱氧剂一起密封灭菌，在常温下进行灭菌。该专利申请解决了交联材料，特别是胶原材料灭菌前后的强度下降，但并未提及灭菌环境对材料灭菌后性能改进方法。no.7297758b2公开了将稳定剂材料和可降解聚酯共混制备成支架，避免支架制备过程中由于聚酯降解导致的支架性能劣化。但由于支架内存在稳定性材料，支架的生物学性能存在隐患。no.2008010947a1公开了将支架置于密闭腔内，密闭腔内充入干冰或液氮等冷却气体进行低温(0℃以下)辐照灭菌，该法降温效果显著，但冷却气体不能保持较长的降温时间，材料辐射产生的自由基引发的老化时间较长，对支架的存储稳定性没有显著改善。cn103656701a公开了一种适用于生物可降解支架的低温灭菌方法，该方法采用低温、低湿的环氧乙烷灭菌的方法对可降解支架进行灭菌，但其需要在低湿低温的条件下进行，且灭菌的效果还有待提高。上述的现有技术中的可降解支架还有一个共同的问题就是在支架捆绑后才进行消毒灭菌，其对可降解支架的性能损失比较大。由此可见，如何改善生物可降解支架的灭菌方法，从而提高产品的性能仍存在迫切的需求。技术实现要素：针对现有技术的不足，本发明旨在提供一种提高可降解支架系统性能的无菌操作方法，该方法使可使降解支架系统的终产品保证无菌，又可最大限度的保持可降解支架的原始性能。为达此目的，本发明采用了以下技术方案：第一方面，本发明提供了一种提高可降解支架系统性能的无菌操作方法，包括如下步骤：(1)预处理：将可降解支架系统的各个部件分别进行清洁消毒或灭菌；(2)组装：将消毒后的各个部件进行组装后密封包装，即得所述可降解支架系统。本发明中，通过使可降解支架系统的各个部件的组装生产过程在无菌或低微生物状态下进行，从而避免产品组装后的灭菌操作，因为聚合物支架在没有组装前进行清洁消毒，在没有应力作用下进行消毒灭菌，性能会最大限度的保留，这样在生产过程中不会对高分子的分子链产生影响，支架材料与生产前几乎无下降。根据本发明，所述可降解支架系统的各个部件为可以组装成可降解支架系统的各个部件，包括：支架、显影球、聚合物药物涂层、输送器、保护套管、盘管、干燥剂和内包装袋。优选地，所述预处理为加入抑菌剂。优选地，所述支架的清洁消毒或灭菌包括预处理步骤。优选地，所述预处理包括支架切割前管材预处理和支架预处理。优选地，所述支架切割前管材预处理包括管材中增加抑菌剂、管材预清洁消毒或管材灭菌中的任意一种或至少两种的组合。优选地，所述支架预处理包括：支架预清洁消毒和/或支架灭菌。优选地，所述管材中增加抑菌剂的方法具体包括：在管材原材料聚乳酸及其共聚物中增加抑菌剂。优选地，所述聚乳酸及其共聚物包括：聚乳酸、左旋聚乳酸及其共聚物、右旋聚乳酸及其共聚物、混消旋聚乳酸及其共聚物、聚乙醇酸、聚乳酸-乙醇酸共聚物、聚己内酯、聚对二氧环己酮、聚酸酐、聚三亚甲基碳酸酯、聚酯酰胺、聚丁二酸丁二醇酯、聚羟基丁酸戊酯、聚乙酰谷氨酸或聚正酯及其共聚物中的任意一种或至少两种的组合。优选地，所述抑菌剂包括无机抗菌剂、有机抗菌剂或天然抗菌剂中的任意一种或至少两种的组合。优选地，所述无机抑菌剂为金属、金属离子、氧化物光催化剂或氧化物中的任意一种或至少两种的组合。优选地，所述金属为银、铜、锌或钛金属中的任意一种或至少两种的组合。优选地，所述金属离子为银离子、铜离子、锌离子或钛离子中的任意一种或至少两种的组合。优选地，所述氧化物光催化剂为金属的纳米材料、磷酸盐、硅酸盐或磺胺嘧啶中的任意一种或至少两种的组合，优选为银的纳米材料、磷酸盐、硅酸盐或磺胺嘧啶，铜的纳米材料、磷酸盐、硅酸盐或磺胺嘧啶，锌的纳米材料、磷酸盐、硅酸盐或磺胺嘧啶，钛的纳米材料、磷酸盐、硅酸盐或磺胺嘧啶。优选地，所述无机抑菌剂为银金属氧化物、铜金属氧化物、锌金属氧化物或钛金属氧化物中的任意一种或至少两种的组合。优选地，所述无机抑菌剂为银、银离子、银纳米材料、银磷酸盐、银硅酸盐、银磺胺嘧啶或银金属氧化物中的任意一种或至少两种的组合。优选地，所述有机抑菌剂为香草醛、乙基香草醛类化合物、酰基苯胺类、咪唑类、噻唑类、异噻唑酮衍生物、季铵盐类、双呱类、胍盐类、嘧啶类或酚类中的任意一种或至少两种的组合。优选地，所述天然抑菌剂包括蛋白类和/或植物提取物。根据本发明，所述支架的清洁消毒或灭菌包括：惰性气体吹扫、醇类试剂清洗、超临界流体杀菌、紫外线照射、臭氧杀菌、微波杀菌、环氧乙烷灭菌或辐照灭菌中的任意一种或至少两种的组合进行消毒。根据本发明，所述醇类试剂消毒具体包括：采用擦拭、浸泡在醇类试剂中或浸泡同时进行搅拌清洗中的任意一种或至少两种的组合。优选地，所述醇类试剂的浓度为60-100％，例如可以是60％、62％、63％、65％、66％、68％、69％、70％、72％、73％、75％、76％、78％、80％、83％、85％、88％、90％、93％、95％、96％、97％、98％、99％或100％，优选为95-99％，以及上述数值之间的具体点值，限于篇幅及出于简明的考虑，本发明不再穷尽列举所述范围包括的具体点值。优选地，所述醇类试剂为异丙醇、正丙醇、甲醇或乙醇中的任意一种或至少两种的组合，优选为异丙醇。优选地，所述异丙醇的浸泡时间为1-30min，例如可以是1min、2min、3min、4min、5min、6min、7min、8min、9min、10min、11min、12min、13min、14min、15min、16min、17min、18min、19min、20min、21min、22min、23min、24min、25min、26min、27min、28min、29min或30min，优选为5-10min，以及上述数值之间的具体点值，限于篇幅及出于简明的考虑，本发明不再穷尽列举所述范围包括的具体点值。优选地，所述搅拌的转速为20-1500r/min，例如可以是20r/min、30r/min、40r/min、50r/min、60r/min、70r/min、80r/min、90r/min、100r/min、120r/min、130r/min、150r/min、160r/min、180r/min、200r/min、220r/min、230r/min、250r/min、260r/min、280r/min、300r/min、320r/min、350r/min、360r/min、380r/min、400r/min、420r/min、430r/min、450r/min、460r/min、480r/min、500r/min、520r/min、530r/min、550r/min、560r/min、580r/min、600r/min、630r/min、650r/min、680r/min、700r/min、750r/min、800r/min、850r/min、900r/min、950r/min、1000r/min、1050r/min、1100r/min、1150r/min、1200r/min、1300r/min、1400r/min或1500r/min，优选为300-1000r/min，以及上述数值之间的具体点值，限于篇幅及出于简明的考虑，本发明不再穷尽列举所述范围包括的具体点值。优选地，所述超临界流体杀菌具体包括：超临界二氧化碳、超临界氮气、超临界氢气、超临界一氧化氮、超临界乙烷、超临界乙烯、超临界乙烷、超临界环氧乙烷、超临界二氧杂环乙烷、超临界苯、超临界甲醇、超临界乙醇或超临界异丙醇中的任意一种或至少两种的组合，优选为超临界二氧化碳、超临界乙醇或超临界异丙醇中的任意一种或至少两种的组合。优选地，所述超临界流体杀菌的温度为20-80℃，例如可以是20℃、22℃、25℃、26℃、28℃、30℃、35℃、40℃、45℃、50℃、55℃、60℃、65℃、70℃、75℃或80℃，优选为30-50℃，以及上述数值之间的具体点值，限于篇幅及出于简明的考虑，本发明不再穷尽列举所述范围包括的具体点值。优选地，所述超临界流体杀菌的压力为10-250bar，例如可以是10bar、20bar、30bar、40bar、50bar、60bar、70bar、80bar、100bar、120bar、150bar、160bar、180bar、200bar、220bar、230bar、240bar或250bar，优选为10-100bar，以及上述数值之间的具体点值，限于篇幅及出于简明的考虑，本发明不再穷尽列举所述范围包括的具体点值。优选地，所述超临界流体杀菌的时间为1-300min，例如可以是1min、2min、3min、5min、8min、10min、15min、20min、30min、40min、50min、60min、70min、80min、90min、100min、120min、150min、180min、200min、220min、250min、280min或300min，优选的5-120min，以及上述数值之间的具体点值，限于篇幅及出于简明的考虑，本发明不再穷尽列举所述范围包括的具体点值。优选地，所述紫外线杀菌的照射时间1-120min，例如可以是1min、2min、3min、5min、8min、10min、15min、20min、30min、40min、50min、60min、70min、80min、90min、100min或120min，优选为5-30min，以及上述数值之间的具体点值，限于篇幅及出于简明的考虑，本发明不再穷尽列举所述范围包括的具体点值。优选地，所述臭氧杀菌的时间为1-60min，例如可以是1min、2min、3min、5min、8min、10min、15min、20min、30min、40min、50min或60min，优选为5-20min，以及上述数值之间的具体点值，限于篇幅及出于简明的考虑，本发明不再穷尽列举所述范围包括的具体点值。优选地，所述微波杀菌的时间为10-600s，例如可以是10s、20s、30s、40s、50s、60s、70s、80s、90s、100s、150s、200s、250s、300s、350s、400s、450s、500s、550s或600s，优选的10-300s，以及上述数值之间的具体点值，限于篇幅及出于简明的考虑，本发明不再穷尽列举所述范围包括的具体点值。优选地，所述环氧乙烷灭菌的温度为37℃-63℃，例如可以是37℃、38℃、39℃、40℃、41℃、43℃、45℃、48℃、50℃、53℃、55℃、58℃、60℃或63℃，优选的37℃-45℃，以及上述数值之间的具体点值，限于篇幅及出于简明的考虑，本发明不再穷尽列举所述范围包括的具体点值。优选地，所述氧乙烷灭菌的湿度为30％rh-80％rh，例如可以是30％rh、32％rh、35％rh、38％rh、40％rh、42％rh、45％rh、48％rh、50％rh、52％rh、55％rh、58％rh、60％rh、62％rh、65％rh、68％rh、70％rh、72％rh、75％rh、78％rh或80％rh，优选的30％rh-50％rh，以及上述数值之间的具体点值，限于篇幅及出于简明的考虑，本发明不再穷尽列举所述范围包括的具体点值。优选地，所述环氧乙烷的浓度为300-1000mg/l，例如可以是30mg/l、40mg/l、50mg/l、60mg/l、70mg/l、80mg/l、90mg/l、100mg/l、200mg/l、300mg/l、400mg/l、500mg/l、600mg/l、700mg/l、800mg/l、900mg/l或1000mg/l，优选为300-800mg/l，以及上述数值之间的具体点值，限于篇幅及出于简明的考虑，本发明不再穷尽列举所述范围包括的具体点值。优选地，所述环氧乙烷灭菌的时间为30-1440min，例如可以是30min、40min、50min、60min、70min、80min、90min、100min、200min、300min、400min、500min、600min、700min、800min、900min、1000min、1100min、1200min、1300min、1400min或1440min，优选的30-300min，以及上述数值之间的具体点值，限于篇幅及出于简明的考虑，本发明不再穷尽列举所述范围包括的具体点值。优选的，所述辐照灭菌为紫外线、α射线、β射线、γ射线、电子束、中子束和x射线中的任意一种或至少两种射线的组合，优选为电子束辐照，优选为低温。根据本发明，优选电子束辐照灭菌的剂量为25kgy以下，例如可以是0.1kgy、0.5kgy、1kgy、2kgy、3kgy、2kgy、3kgy、4kgy、5kgy、6kgy、7kgy、8kgy、9kgy、10kgy、11kgy、12kgy、13kgy、15kgy、16kgy、18kgy、20kgy、21kgy、23kgy或25kgy，优选为0.1-10kgy，以及上述数值之间的具体点值，限于篇幅及出于简明的考虑，本发明不再穷尽列举所述范围包括的具体点值。优选地，所述辐照为单面辐照、双面辐照、单次辐照或多次循环辐照中的任意一种或至少两种的组合，优选为双面辐照。优选地，所述辐照灭菌的电流为1-8ma，例如可以是1ma、2ma、3ma、4ma、5ma、6ma、7ma或8ma，以及上述数值之间的具体点值，限于篇幅及出于简明的考虑，本发明不再穷尽列举所述范围包括的具体点值。优选地，所述辐照灭菌的束下传输速度为1-15m/min，例如可以是1m/min、2m/min、3m/min、4m/min、5m/min、6m/min、7m/min、8m/min、9m/min、10m/min、11m/min、12m/min、13m/min、14m/min或15m/min，以及上述数值之间的具体点值，限于篇幅及出于简明的考虑，本发明不再穷尽列举所述范围包括的具体点值。优选地，所述辐照灭菌的辐照温度为0-10℃，例如可以是0℃、1℃、2℃、3℃、4℃、5℃、6℃、7℃、8℃、9℃或10℃，以及上述数值之间的具体点值，限于篇幅及出于简明的考虑，本发明不再穷尽列举所述范围包括的具体点值。本发明中，所述辐照的环境为低湿、低氧，由于在低湿或完全干燥环境中，会减少或避免水分子对聚合物的水解效应；在低氧或完全无氧环境中，会减少或避免氧效应对聚合物交联趋势的影响，从而降低聚合物的降解，从而最大限度保留支架性能。本发明中，支架在装配之前未受到屈服应力，支架无内应力，自由基量少，此时进行杀菌消毒或灭菌，即能达到杀菌效果，又可最大限度保留支架性能。本发明中，低温辐照灭菌，由于在低温条件下分子运动会相对较弱，分子运动会影响断链的难易程度，从而影响材料的降解程度。低温条件下辐照会降低聚合物的降解，从而最大限度保留支架性能。根据本发明，所述显影球、聚合物药物涂层、输送器、保护套管、盘管、干燥剂和内包装袋的清洁消毒或灭菌包括：惰性净化气体吹扫、醇类试剂或酮类试剂清洗、超临界流体杀菌、紫外线照射、臭氧杀菌、微波杀菌、环氧乙烷或辐照灭菌中的任意一种或至少两种的组合进行清洁消毒或灭菌。优选地，所述醇类试剂的浓度为60-100％，例如可以是60％、62％、63％、65％、66％、68％、69％、70％、72％、73％、75％、76％、78％、80％、83％、85％、88％、90％、93％、95％、96％、97％、98％、99％或100％，优选为95-99％，以及上述数值之间的具体点值，限于篇幅及出于简明的考虑，本发明不再穷尽列举所述范围包括的具体点值。优选地，所述醇类试剂为异丙醇、正丙醇、甲醇或乙醇中的任意一种或至少两种的组合，优选为异丙醇。优选地，所述环氧乙烷的浓度为300-1000mg/l，例如可以是300mg/l、350mg/l、400mg/l、450mg/l、500mg/l、550mg/l、600mg/l、650mg/l、700mg/l、750mg/l、800mg/l、850mg/l、900mg/l、950mg/l或1000mg/l，以及上述数值之间的具体点值，限于篇幅及出于简明的考虑，本发明不再穷尽列举所述范围包括的具体点值。优选地，所述丙酮的浓度为60-100％，例如可以是60％、62％、63％、65％、66％、68％、69％、70％、72％、73％、75％、76％、78％、80％、83％、85％、88％、90％、93％、95％、96％、97％、98％、99％或100％，优选为95-99％，以及上述数值之间的具体点值，限于篇幅及出于简明的考虑，本发明不再穷尽列举所述范围包括的具体点值。根据本发明，所述浸泡时间为可以达到消毒灭菌的效果的浸泡时间都是可行的，在此不做特殊限定，本领域技术人员可以根据需要进行选择，本发明的浸泡的时间为1-30min，例如可以是1min、2min、3min、4min、5min、6min、7min、8min、9min、10min、11min、12min、13min、14min、15min、16min、17min、18min、19min、20min、21min、22min、23min、24min、25min、26min、27min、28min、29min或30min，优选为5-10min，以及上述数值之间的具体点值，限于篇幅及出于简明的考虑，本发明不再穷尽列举所述范围包括的具体点值。根据本发明，所述聚合物药物涂层是将聚合物和消炎药物混合添加试剂制备而成，借助外部条件将药物涂层均匀涂覆在支架表面，将溶剂挥发掉。根据本发明，所述聚合物药物涂层的清洁消毒或灭菌包括：预先将聚合物和/或消炎药清洁消毒或灭菌，或借助溶解试剂进行消毒杀菌。根据本发明，所述预先将聚合物和/或消炎药清洁消毒或灭菌包括：惰性净化气体吹扫、醇类试剂清洗、超临界流体杀菌、紫外线照射、臭氧杀菌、微波杀菌、环氧乙烷或辐照灭菌中的任意一种或至少两种的组合进行清洁消毒或灭菌。根据本发明，所述借助溶解试剂进行消毒杀菌包括：将聚合物和/或消炎药溶解在二氯甲烷、三氯甲烷、丙酮、乙醇、异丙醇、四氢呋喃、氯仿、n-甲基吡络烷酮、1,4-二氧六环的一种或任意一种的组合试剂。优选地，步骤(2)所述的组装为将显影球加装在支架上，涂覆聚合物药物涂层，将支架捆绑在输送器上，套上保护套管装入盘管，连同干燥剂一起装入包装袋抽真空充惰性气体保护下密封。本发明中，可降解支架的各个部件都严格的采用各个方式进行灭菌，通过各个部件灭菌的相配合，组装后，整个过程满足无菌的要求，包装后的可降解支架可不进行灭菌或是低剂量辐照灭菌即可达到无菌的要求，且制备的可降解支架分子量几乎无下降，不会对高分子链产生影响，最大限度的保持可降解支架的原始性能。优选地，所述后处理的步骤具体包括：将步骤(2)所述密封包装后的可降解支架进行超临界流体杀菌和/或辐照灭菌。优选地，所述密封包装目的为给支架系统营造和保持低湿、低氧环境，低湿采用放入干燥剂方法达成；低氧采用抽真空并充惰性气体方法达成；为达包装袋保持低湿、低氧环境可采用铝塑袋。优选地，所述超临界流体杀菌为超临界二氧化碳杀菌。优选地，所述辐照灭菌为低温电子束辐照。优选地，所述辐照灭菌的剂量为25kgy以下，例如可以是0.1kgy、0.5kgy、1kgy、2kgy、3kgy、2kgy、3kgy、4kgy、5kgy、6kgy、7kgy、8kgy、9kgy、10kgy、11kgy、12kgy、13kgy、15kgy、16kgy、18kgy、20kgy、21kgy、23kgy或25kgy，优选为0.1-10kgy，以及上述数值之间的具体点值，限于篇幅及出于简明的考虑，本发明不再穷尽列举所述范围包括的具体点值。本发明中，所有接触产品的操作过程在无菌环境中操作，无菌环境的形成条件为：使用高压电场空气净化、分子击断式空气净化、灭菌室或无菌层流中的一种或两种以上的任意组合。本发明中，所述环境的要求无特殊要求的均为本领域的常规要求，本领域技术人员可以自行调节，本发明方法在万级无尘室中进行，所述万级无尘室中设置有百级操作区和/或无菌区。本发明中，所述环境的要求无特殊要求的均为本领域的常规要求，本领域技术人员可以自行调节，本发明方法在万级无尘室中进行，所述万级无尘室中设置有百级操作区、无菌操作区，所述无菌操作区的形成条件为：使用高压电场空气净化、分子击断式空气净化、灭菌室或无菌层流中的一种或两种以上的任意组合，所述万级无尘室、百级、无菌操作区进行试剂擦拭消毒、紫外线照射、臭氧消毒杀菌。本发明上述操作都是为了保证整个可降解支架的操作过程无菌。作为优选技术方案，包括如下步骤：(1)将可降解支架系统的各个部件分别进行清洁消毒，具体包括如下步骤：①所述裸支架的清洁消毒包括：管材预处理加入抑菌剂、管材清洁消毒或灭菌、惰性气体吹扫、醇类试剂清洗、超临界流体杀菌、紫外线照射、臭氧杀菌、微波杀菌、环氧乙烷灭菌或辐照灭菌中的任意一种或至少两种的组合进行消毒和/或灭菌；②所述显影球、聚合物药物涂层、输送系统、保护套管、盘管、干燥剂和内包装袋的清洁消毒或灭菌包括：惰性净化气体吹扫、醇类试剂或酮类试剂清洗、超临界流体杀菌、紫外线照射、臭氧杀菌、微波杀菌、环氧乙烷或辐照灭菌中的任意一种或至少两种的组合进行清洁消毒或灭菌；(2)组装：将消毒后的各个部件在包装袋抽真空后再惰性气体保护下进行组装后密封包装，即得所述可降解支架系统；(3)后处理：将步骤(2)包装密封后的可降解支架系统进行超临界流体杀菌和/或辐照灭菌。另一方面，本发明提供如第一方面所述的操作方法用于可降解支架系统的组装。本发明所述方法特异性的针对可降解支架领域，由于可降解支架的可降解性，其是医疗器械中的一个特殊领域，其灭菌和保存方法都具有特异性。与现有技术相比，本发明至少具有以下有益效果：(1)本发明通过使可降解支架系统的各个部件在组装前分别进行清洁消毒或灭菌，通过各个部件灭菌的配合，再进行组装，整个过程满足可降解支架系统的无菌要求，包装后的可降解支架系统可不进行灭菌或是进行低剂量辐照灭菌即可达到生产的要求；(2)本发明聚合物支架在没有应力作用下进行清洁消毒或灭菌，由于自由基分散，相比于组装后进行辐照灭菌对裸支架的损伤小很多，性能会最大限度的保留，这样在生产过程中不会对高分子的分子链产生影响，支架材料与生产前几乎无下降，组装后的可降解支架的性能能达到原始性能的80％以上。附图说明图1为本发明无菌数据对比表；图2为本发明径向支撑力下降百分比测试数据对比表；图3为本发明裂口数量测试数据对比表；图4为本发明分子量下降百分比测试数据对比表。具体实施方式为便于理解本发明，本发明列举实施例如下。本领域技术人员应该明了，所述实施例仅仅是帮助理解本发明，不应视为对本发明的具体限制。本发明方法在万级无尘室中进行，所述万级无尘室中设置有百级操作区、无菌操作区，所述无菌操作区的形成条件为：使用高压电场空气净化、分子击断式空气净化、灭菌室或无菌层流中的一种或两种以上的任意组合，所述万级无尘室、百级、无菌操作区进行试剂擦拭消毒、紫外线照射、臭氧消毒杀菌。本发明方法的操作人员佩戴无尘手套，且消毒杀菌。本发明方法操作生产前，设备、工装、桌面等都进行消毒杀菌。实施例1支架管材中加入纳米银抗菌剂，再挤出管材，并使用激光雕刻成支架；铂金显影球采用浓度为99％的异丙醇浸泡10min做清洁消毒。涂层药液所使用的聚合物、药、丙酮按照比例进行配置；输送器和盘管采用eo灭菌，灭菌参数为温度40℃，相对湿度为45％，eo浓度为800mg/l，时间为5h；保护套管采用99％异丙醇超声清洗30min，紫外线照射15min；干燥剂、铝塑包装袋采用电子束辐照灭菌，剂量为25kgy；环境控制：操作人员佩戴无尘丁腈手套，每1h使用75％异丙醇消毒一次；所有操作在高压电场空气净化台中操作，操作过程中使用的工装、器具等均使用75％异丙醇消毒。产品抽真空充氮气密封包装后储存在0-10℃的冷藏条件中。包装好之后的产品做无菌测试(测试依据标准gb/t14233)和支架物理性能测试。总共实验产品为10个，无菌测试、径向支撑力、裂口和分子量测试数据如下表1-4所示：表1无菌测试产品序号生物负载数量产品序号生物负载数量106020703080409050100从表1可以看出，产品未检出微生物，达到无菌状态。表2径向支撑力测试从表2可以看出，所述可降解支架的径向支撑力性能下降约3.68％。表3裂口测试产品序号1/5杆宽裂口数量1/3杆宽裂口数量1/2杆宽裂口数量12102300331043105400622072108300931010410平均值2.90.80表3为支架被过撑到1.5倍外径，观察支架的裂口情况，所述可降解支架的裂口在1/5杆宽裂口数量为2.9个，在1/3杆宽裂口数量为0.8个，在1/2杆宽裂口数量为0个。表4分子量测试从表4可以看出，所述可降解支架的分子量下降约0.97％实施例2将可降解支架系统的各个部件分别进行清洁消毒，具体包括如下步骤：裸支架采用超临界二氧化碳加辅助溶剂异丙醇灭菌，温度为35℃，压力为70bar，时间30min。其他原材料处理、环境控制、产品包装储存同实施例1包装好之后的产品做无菌测试(测试依据标准gb/t14233)和支架物理性能测试。总共实验产品为10个，无菌测试、径向支撑力、裂口和分子量测试数据如下表5-8所示：表5无菌测试产品序号生物负载数量产品序号生物负载数量106020703080409050100从表5可以看出，产品未检出微生物，达到无菌状态。表6径向支撑力测试从表6可以看出，所述可降解支架的径向支撑力性能下降约2.32％。表7裂口测试产品序号1/5杆宽裂口数量1/3杆宽裂口数量1/2杆宽裂口数量13002200330043105200621074108310920010210平均值2.60.50表7为支架被过撑到1.5倍外径，观察支架的裂口情况，所述可降解支架的裂口在1/5杆宽裂口数量为2.6个，在1/3杆宽裂口数量为0.5个，在1/2杆宽裂口数量为0个。表8分子量测试从表8可以看出，所述可降解支架的分子量下降约0.95％实施例3将可降解支架系统的各个部件分别进行清洁消毒，具体包括如下步骤：裸支架采用惰性氩气吹扫5min。其他原材料处理同实施例1环境控制：操作人员佩戴无尘丁腈手套，每3h使用70％异丙醇消毒一次；所有操作在无菌层流台中操作，操作过程中使用的工装、器具等均使用70％异丙醇消毒。产品抽真空充氮气密封包装后超临界二氧化碳灭菌，温度为35℃，压力为70bar，时间30min。灭菌之后的产品做无菌测试(测试依据标准gb/t14233)和支架物理性能测试。总共实验产品为10个，无菌测试、径向支撑力、裂口和分子量测试数据如下表9-12所示：表9无菌测试产品序号生物负载数量产品序号生物负载数量106020703080409050100从表9可以看出，产品未检出微生物，达到无菌状态。表10径向支撑力测试从表10可以看出，所述可降解支架的径向支撑力性能下降约4.34％。表11裂口测试产品序号1/5杆宽裂口数量1/3杆宽裂口数量1/2杆宽裂口数量14202310333044205510631074318320941010310平均值3.61.70.1表11为支架被过撑到1.5倍外径，观察支架的裂口情况，所述可降解支架的裂口在1/5杆宽裂口数量为3.6个，在1/3杆宽裂口数量为1.7个，在1/2杆宽裂口数量为0.1个。表12分子量测试从表12可以看出，所述可降解支架的分子量下降约2.65％实施例4将可降解支架系统的各个部件分别进行消毒或灭菌，具体包括如下步骤：裸支架采用5kgy的电子束双面低温辐照灭菌，电流为3ma，束下传输速度为3m/min，温度为0℃；铂金显影球采用紫外线照射30min消毒杀菌；涂层药液所使用的聚合物、药、丙酮按照比例进行配置；输送器和盘管、保护套管、干燥剂、铝塑包装袋采用电子束辐照灭菌，剂量为25kgy；环境控制：操作人员佩戴无尘丁腈手套，每1h使用75％异丙醇消毒一次；所有操作在无菌层流台中操作，操作过程中使用的工装、器具等均使用75％异丙醇消毒。产品抽真空充氮气密封包装后储存在0-10℃的冷藏条件中。包装好之后的产品做无菌测试(测试依据标准gb/t14233)和支架物理性能测试。总共实验产品为10个，无菌测试、径向支撑力和分子量测试数据如下表13-16所示：表13无菌测试产品序号生物负载数量产品序号生物负载数量106020703080409050100从表13可以看出，产品未检出微生物，达到无菌状态。表14径向支撑力测试从表14可以看出，所述可降解支架的径向支撑力性能下降约4.22％。表15裂口测试产品序号1/5杆宽裂口数量1/3杆宽裂口数量1/2杆宽裂口数量13202220342044105320642074308220932010210平均值3.11.90表15为支架被过撑到1.5倍外径，观察支架的裂口情况，所述可降解支架的裂口在1/5杆宽裂口数量为3.1个，在1/3杆宽裂口数量为1.9个，在1/2杆宽裂口数量为0个。表16分子量测试从表16可以看出，所述可降解支架的分子量下降约3.34％实施例5将可降解支架系统的各个部件分别进行消毒或灭菌，具体包括如下步骤：裸支架采用无尘棉签蘸取浓度为100％的异丙醇擦拭，使用氮气吹扫5min。其他原材料处理、环境控制、同实施例4；产品抽真空充氮气密封包装后储存在0-10℃的冷藏条件中。后处理：将包装密封后的可降解支架系统进行5kgy剂量的电子束辐照灭菌，电流为8ma，束下传输速度为15m/min，温度为0℃。低剂量灭菌后的产品做无菌测试(测试依据标准gb/t14233)和支架物理性能测试。总共实验产品为10个，无菌测试、径向支撑力和分子量测试数据如下表17-20所示：表17无菌测试产品序号生物负载数量产品序号生物负载数量106020703080409050100从表17可以看出，产品未检出微生物，达到无菌状态。表18径向支撑力测试从表18可以看出，所述可降解支架的径向支撑力性能下降约12.20％。表19裂口测试产品序号1/5杆宽裂口数量1/3杆宽裂口数量1/2杆宽裂口数量18522831374346215943652077318832994310953平均值7.63.51.9表19为支架被过撑到1.5倍外径，观察支架的裂口情况，所述可降解支架的裂口在1/5杆宽裂口数量为7.6个，在1/3杆宽裂口数量为3.5个，在1/2杆宽裂口数量为1.9个。表20分子量测试从表20可以看出，所述可降解支架的分子量下降约14.02％从实施例1-5可以看出，本发明方法最大限度的保留了可降解支架的性能，且能够达到无菌要求。对比例1相比于实施例1，除了支架管材中不加入纳米银抗菌剂，其他条件与实施例1相同。其结果为所述可降解支架生物负载平均数量为3.4；所述可降解支架的径向支撑力性能下降约3.21％；1/5杆宽裂口平均数量2.0，1/3杆宽裂口平均数量0.5，1/2杆宽裂口平均数量0；所述降解支架的分子量下降约0.93％。对比例2相比于实施例2，除了采用超临界二氧化碳加辅助溶剂异丙醇灭菌，其他条件与实施例2相同。其结果为所述可降解支架生物负载数量为7.1；所述可降解支架的径向支撑力性能下降约2.07％；1/5杆宽裂口平均数量2.3，1/3杆宽裂口平均数量0.2，1/2杆宽裂口平均数量0；所述降解支架的分子量下降约0.92％。对比例3相比于实施例4，除了裸支架采用15kgy的电子束双面低温辐照灭菌，其他条件与实施例4相同。其结果为所述可降解支架生物负载数量为0；所述可降解支架的径向支撑力性能下降约20.15％；1/5杆宽裂口平均数量15.2，1/3杆宽裂口平均数量10.5，1/2杆宽裂口平均数量5.6；所述降解支架的分子量下降约15.87％。对比例4相比于实施例5，除了包装密封后的可降解支架系统进行15kgy剂量的电子束辐照灭菌，其他条件与实施例5相同。其结果为所述可降解支架生物负载数量为0；所述可降解支架的径向支撑力性能下降约36.8％；1/5杆宽裂口平均数量41.3，1/3杆宽裂口平均数量23.1，1/2杆宽裂口平均数量17.3；所述降解支架的分子量下降约41.57％。所述实施例1与对比例1，实施例2与对比例2，实施例4和实施例5与对比例3和对比例4的无菌测试数据对比表如图1所示，所述实施例1与对比例1，实施例2与对比例2，实施例4和实施例5与对比例3和对比例4的径向支撑力下降百分比测试数据对比表如图2所示，所述实施例1与对比例1，实施例2与对比例2，实施例4和实施例5与对比例3和对比例4的裂口数量测试数据对比表如图3所示，所述实施例1与对比例1，实施例2与对比例2，实施例4和实施例5与对比例3和对比例4的分子量下降百分比测试数据对比表如图4所示。从对比例1和实施例1的对比发现，管材中加入抗菌剂可以保证产品的无菌效果，实施例1中的径向支撑力、裂口数量和分子量下降百分比相比于对比例1有略微提高，且对比例1除菌效果不如实施例1，可见本发明能够最大限度的保留支架性能；从对比例2和实施例2的对比发现，超临界二氧化碳灭菌可以保证产品无菌，实施例2的径向支撑力、裂口数量和分子量下降百分比相比于对比例2有略微提高，且对比例2除菌效果明显不如实施例2，可见本发明能够最大限度的保留支架性能；从实施例4和实施例5与对比例3和对比例4的对比发现，低剂量(5kgy)辐照灭菌会比高剂量(15kgy)在径向支撑力、裂口数量和分子量下降百分比都明显下降，组装后不进行辐照灭菌，可见，本发明能够更大限度保留产品性能，支架灭菌与组装后产品灭菌更能保证产品性能。从实施例4与实施例5，对比例3与对比例4的对比来看，实施例4和对比例4都是在组装前采用相同剂量进行辐照灭菌，实施例5和对比例4都是在组装后采用相同剂量进行辐照灭菌，可以看出，进行辐照灭菌后再进行组装，实施例4相比于实施例5，对比例3相比于对比例4，径向支撑力、裂口数量和分子量下降百分比都是下降的，可见，采用组装前进行辐照灭菌，更能够最大限度的保留产品的性能。综上所述，本发明聚合物支架在没有应力作用下进行清洁消毒或灭菌，由于自由基分散，支架无内应力相比于组装后进行辐照灭菌对产品的损伤小很多，性能会最大限度的保留，这样在生产过程中不会对高分子的分子链产生影响，支架材料与生产前几乎无下降，组装后的可降解支架的性能能达到原始性能的80％以上。申请人声明，本发明通过上述实施例来说明本发明的详细工艺设备和工艺流程，但本发明并不局限于上述详细工艺设备和工艺流程，即不意味着本发明必须依赖上述详细工艺设备和工艺流程才能实施。所属
技术领域：
的技术人员应该明了，对本发明的任何改进，对本发明产品各原料的等效替换及辅助成分的添加、具体方式的选择等，均落在本发明的保护范围和公开范围之内。当前第1页12