本发明涉及通过流体动力学空化制备抗毒蕈碱药物的结晶颗粒的方法。这些结晶颗粒的大小可以通过工艺参数控制，且范围在0.5至15微米之间。
所述颗粒适用于制备用于预防和/或治疗呼吸系统疾病的药物制剂。
发明背景
已知具有抗毒蕈碱活性的水溶性季铵化合物在储存期间倾向于附聚；这归因于相邻颗粒之间的晶体桥的形成，这是由于微粉化后吸收水分和随后由高能微粉化过程产生的表面无定形内容物的重结晶导致的。该问题特别影响药物的物理稳定性及其随后在制剂中的性能。
格隆铵(glycopyrronium)是一种抗毒蕈碱药物，多年来以溴化物盐形式商购。
格隆溴铵具有两个手性中心，其相当于包含2对非对映异构体的四种异构形式，即(3s,2'r)-，(3r,2's)-，(3r,2'r)-和(3s,2's)-[(环戊基-羟基苯基乙酰基)氧基]-1,1-二甲基吡咯烷鎓溴化物。可商购的格隆溴铵由纯化的“苏型”非对映异构体(3r,2's)和(3s,2'r)组成，并且在下文中表示为外消旋-格隆溴铵。
然而，与其它抗毒蕈碱药类似，格隆铵盐具有显著的稳定性问题，特别是在通过研磨的常规微粉化过程之后立即存在。
事实上，一旦微粉化，格隆溴铵具有很强的聚集和/或附聚倾向，这严重阻碍了下游药物加工，特别是对于制备通过吸入施用能够递送良好可吸入分数的干粉制剂而言。
已经提出了各种方法以改变药物的某些物理化学性质。然而，这些方法中的许多涉及使用溶剂，这些溶剂倾向于引起局部溶剂化过程，这反过来导致在干燥或储存期间颗粒生长和/或不可逆的聚集和附聚。
此外，众所周知，目前现有技术的高能物理加工方法，例如空气喷射研磨、干粉球磨或高压均化会导致药物结晶度的部分损失。这些微粉化材料通常在高温下进行微粉化后长时间调节，以调节任何过程诱导的结构无序和/或无定形含量。
鉴于这些考虑，提供一种制备格隆铵盐晶体颗粒的方法是非常有利的，所述格隆铵盐晶体颗粒是物理学稳定的，具有适于通过吸入递送的窄粒度。
本发明的方法解决了该问题。
发明概述
在第一方面，本发明涉及制备格隆铵的药学上可接受的盐的微粉化结晶颗粒的方法，所述方法包括以下步骤：
(a)在控制流流体动力学空化装置的第一室内,将包含溶于选自1-丁醇、2-丙醇及其与乙醇的混合物的溶剂中的格隆铵的药学上可接受的盐和一种或多种表面活性剂的溶液物流f1与一种或多种选自乙醚、正庚烷和甲基叔丁基醚(mtbe)及其混合物的抗溶剂物流f2混合；
(b)通过局部收缩流动处理混合物流f1和f2以产生控制流流体动力学空化，由此导致成核和直接产生格隆铵盐的纳米晶体；
(c)将混合物流转移到所述控制流空化装置的第二室中，并进一步处理所述混合物流等于或小于10毫秒的时间；
(d)将得到的物流收集在包含10:90v/v至40:60v/v比例的正庚烷和mtbe的混合物的接收器中，以使所述纳米颗粒汇集；
(e)干燥颗粒以硬化所述汇集的颗粒；
(f)除去表面活性剂；和
(g)进一步干燥得到的微粉化颗粒。
优选地，表面活性剂选自卵磷脂，非离子表面活性剂如
在第二方面，本发明涉及制备吸入用制剂的方法，所述方法包括将上述微粉化颗粒与一种或多种推进剂或载体混合的步骤。
在第三方面，本发明涉及一种吸入用加压制剂，其包含通过所要求保护的方法获得的格隆铵的药学上可接受的盐的微粉化颗粒，其悬浮在加压液化的推进剂中。
在第四方面，本发明涉及装填有上述制剂的加压定量吸入器(pmdi)。
在第五方面，本发明涉及一种干粉制剂，其包含通过所要求保护的方法获得的格隆铵的药学上可接受的盐的微粉化颗粒与生理学上可接受的药理学上惰性的固体载体的颗粒。
在第六方面，本发明涉及一种装填有上述制剂的干粉吸入器。
定义
术语“控制流流体动力学空化装置”是指适合于生产有机材料微粒的任何装置。所述装置在本领域中是已知的。空化是在液体物流中形成气泡和空腔，这是由液体流中的局部压降引起的。j.find等人(journalofmaterialsresearch，第16卷，第12期，2001年12月)的标题为“hydrodynamiccavitationasatooltocontrolmacro-，micro-andnano-propertiesofinorganicmaterials”的论文涉及生产固态材料的流体动力学空化。
术语“微粉化”是指降低固体材料颗粒的平均直径的过程。通常，当生产的颗粒直径仅为几微米时，使用术语微粉化。传统的微粉化技术基于使用摩擦来减小粒度。这类方法包括研磨和磨碎。由于碰撞和撞击，也可能发生粒度的减小。
动词“聚集”意味着汇集或合并在一起。新鲜微粉化的药物倾向于采用细粉末的形式，随着时间的推移其倾向于自发地聚结以形成药物的聚集体。这些聚集体类似于细小乃至粗糙的粉末。
动词“附聚”意味着形成颗粒团或颗粒簇，特别是在水分存在下。微粉化药物的附聚体在储存时，特别是在水分存在下，倾向于形成粗粉末、块乃至基本上单一的药物团。
制剂中药物附聚体的存在可以根据已知方法通过装备有显微镜的近红外分光光度计来检测。
术语“物理学稳定的”是指在储存时，没有药物颗粒的颗粒生长和/或附聚的证据。
药物颗粒的大小及它们的附聚可根据已知方法确定。
可以使用的一种具体装置是新帕泰克干分散粒度分析仪(sympatecdrydispersionsizeanalyzer)。
术语“化学稳定的”是指一种药物，其在储存时符合emea指南cpmp/qwp/122/02中关于“现有活性物质和相关成品的稳定性测试(stabilitytestingofexistingactivesubstancesandrelatedfinishedproducts)”的要求。
术语“抗溶剂”是指对药物几乎没有溶剂化能力或没有溶剂化能力的液体。根据已知方法测定的药物在抗溶剂中的溶解度应小于约1mg/ml。优选地，药物的溶解度应小于约100μg/ml。更优选地，药物的溶解度应小于约10μg/ml。
术语“与水不混溶”是指小于100ppm，且优选小于10ppm的水可以溶解在抗溶剂中。残留水的量可根据已知方法如卡尔-费歇尔(karl-fischer)方法测定。
术语“调节”是指将粉末暴露于温度和相对湿度受控条件的组合。
“粒度”是颗粒直径的高斯分布。
所述粒度可通过使用适合的已知仪器(如马尔文(malvern)或新帕泰克装置)通过激光衍射测量体积直径来量化。
体积直径(vd)通过颗粒的密度(推定颗粒的尺寸独立密度)与质量直径(md)相关。
粒度以体积直径表示，粒度分布以d(v0.5)表示，其相应于50体积％的颗粒的直径，并且也以d(v0.9)和d(v0.1)表示，其分别表示样品的90％的颗粒和10％的颗粒具有更低的体积直径的值。
在气雾化时，粒度表示为质量空气动力学直径(mad)，且粒度分布表示为质量中值空气动力学直径(mmad)。mad表示悬浮在空气物流中的颗粒被运输的能力。mmad相应于50重量％颗粒的质量空气动力学直径。
术语“良好流动性”是指在制备过程中易于处理并且能够确保精确和可再现地递送治疗有效剂量的制剂。
流动特性可以通过不同的测试来评估，如静止角，卡尔(carr's)指数，豪斯纳比(hausnerratio)或通过孔口的流速。
术语“良好均匀性”是指这样的制剂，其中在混合时，表示为变异系数(cv)、也称为相对标准偏差(rsd)的活性成分的分布均匀性等于或小于5.0％。
术语“可吸入分数”是指将到达患者深肺的活性成分颗粒百分比的指数。
可吸入分数，也称为细颗粒分数(fpf)，使用适合的体外装置如安德森多级冲击器(andersencascadeimpactor(aci))、多阶段液体撞击器(multistageliquidimpinger(mlsi))或下一代冲击器(nextgenerationimpactor(ngi))评估，优选通过aci，根据普通药典、特别是欧洲药典(eur.ph.)7.3，第7版中报道的方法评估。它通过细颗粒质量(以前的细颗粒剂量)与递送剂量之间的百分比计算。
递送剂量由装置中的累积沉积量计算，而细颗粒质量由具有直径<5.0微米的颗粒的沉积量计算。
附图
图1a和1b-分别为流体动力学空化装置的主视图(左侧)和透视图(右侧)。
图2-流体动力学空化装置的纵切面截取的截面视图。
图3-不同放大倍数的外消旋-格隆溴铵颗粒的sem照片。
详细描述
本发明涉及通过控制流流体动力学空化以在结晶步骤中实现成核来制备格隆铵的药学上可接受的盐的微粉化结晶颗粒的方法。
已经发现，通过根据下文公开的条件进行操作，可以获得格隆铵的药学上可接受的盐的物理学稳定的结晶粉末，其具有适于吸入的窄尺寸的颗粒。
特别地，已经发现通过本发明方法获得的药物颗粒是稳定的，因此它们能够抵抗聚集和/或附聚。换句话说，最小化或完全避免了所得干燥微粉化材料处理后聚集和/或附聚的趋势。
所述药物颗粒与传统的喷射研磨的微粉化材料相比还显示出更好的流动性。
有利地，可以使用格隆铵的任何有机或无机的药学上可接受的盐。有机盐可包括例如甲酸盐，乙酸盐，三氟乙酸盐，丙酸盐，丁酸盐，乳酸盐，柠檬酸盐，酒石酸盐，苹果酸盐，马来酸盐，琥珀酸盐，甲磺酸盐，苯磺酸盐和苯甲酸盐，而无机盐可包括但不限于氟化物，氯化物，溴化物，碘化物，磷酸盐，硝酸盐和硫酸盐。
优选地，使用选自氟化物，氯化物，溴化物和碘化物的无机盐，优选氯化物或溴化物，甚至更优选溴化物。
格隆铵可以任何纯对映异构体或非对映异构体或其任何组合的形式使用。
优选使用(3s,2'r)，(3r,2's)-3-[(环戊基羟基苯基乙酰基)氧基]-1,1-二甲基吡咯烷鎓溴化物外消旋混合物，其也称为外消旋-格隆溴铵。
图1示例了适用于实施本发明方法的流体动力学空化装置。图2示例了其截面。
图1的装置包括第一室1和四个用于将流体物流f1导入所述室的入口和用于将流体传送到第二室6中的第一出口7'。
第二室6包括两个内部混合区域8、9(图2)和用于排出流体的第二出口7。
该装置的更多细节在共同悬而未决的美国专利申请序列号14/216,188中公开，其教导在此通过引用整体并入本文。
尽管优选第一室1的横截面是矩形的，而第二室6的横截面是圆柱形的，但是在不脱离本发明的范围的情况下，两个室可以具有任何几何形状，例如正方形或六边形。
在第一室1内沿着中心线或靠近中心线设置空化发生器如孔口。
定位孔口使得所有流动会聚在单个点上。代替具有孔口的盘，可以使用十字头、后螺旋桨或任何其它产生最小压力损失的固定装置。
孔口构造成通过局部流体流动收缩在挡板下游产生流体动力学空化场。在该实施方案中，孔口是在圆盘中钻出的孔。
尽管局部收缩是环形孔口，但是技术人员将理解，如果流通通道的横截面具有除圆形之外的任何其它几何形状，则在形成流通通道和挡板的壁之间限定的局部收缩可以不是环形的。
同样，如果孔的横截面不是圆形的，那么局部收缩可能不是环形的。优选地，第一室的横截面几何形状与挡板的横截面几何形状匹配(例如，圆形-圆形，正方形-正方形等)。
为了进一步促进孔口下游的空化场的产生和控制，孔口构造成可拆卸和可由具有各种形状和构造的任何孔口替换，以产生不同的受控流动动力学空化场。孔口的形状和构造可显著影响空化流的特性，并相应地影响结晶质量。
尽管存在可以在本发明的范围内使用的无限种类的形状和构造，但是在美国专利7,314,516中公开了几种可接受的挡板形状和构造，其教导在此通过引用整体并入本文。
应当理解，孔口可以可拆卸地以任何可接受的方式固定至主干。
在操作图1所示的装置时，由包含溶解在适合溶剂中的格隆铵的药学上可接受的盐和一种或多种表面活性剂的溶液组成的第一流体物流f1经由入口2进入第一室1并以汇聚点的方向移动通过盘中的孔口。由适合的抗溶剂组成的第二流体物流f2经由一个或多个入口3、4和5进入第一室1，并在会聚点(结晶区，10)与第一流体物流f1混合。
关于要使用的入口的上述指示仅是示例性的，因为它们是可更换的。
有利地，抗溶剂的总流量以任意比例分别通过三个入口3、4和5。
优选地，抗溶剂的总流量以40％:30％:30的比例分别通过三个入口3、4和5。
根据技术人员的知识，压力、温度和流速应沿着四个入口变化。
有利地，将所有入口的温度维持在室温。更有利地，将入口1的压力维持在400-600psi，优选500psi，而将三个入口3、4和5的压力维持在2500-5000psi。
在优选的实施方案中，将格隆铵溶液的流速维持在抗溶剂总流速的10-15％，更优选12％。
混合的第一和第二流体物流即f1和f2然后通过局部流动收缩，其中第一和第二流体物流(即f1和f2)的速度增加到最小速度(即，开始出现空化气泡的速度)，其由第一和第二流体物流即f1和f2的物理性质决定。当第一和第二流体物流即f1和f2通过局部流动收缩时，在挡板下游形成流体动力学空化场(其产生空化气泡)。
含有微小晶体的流体通过出口7'离开第一室1，并进入具有两个额外的混合区8、9的第二室6，以允许更长的停留时间并允许溶剂和抗溶剂的额外的混合。
有利地，含有微小晶体的流体保留在所述第二混合室中的时间为1至5毫秒，优选2-3毫秒。
第一室中以及第二室的混合区中的物流的持久性应由本领域技术人员根据其知识并根据所需的粒度进行调整。
在该方法中使用的两种流体具有不同的溶剂组成，一种流体是待加工的化合物在适合的溶剂或溶剂组合中的溶液(“进料溶液”)，另一种流体是能够引发该化合物从溶液中沉淀的适合的溶剂或溶剂的组合(“抗溶剂”)，其通过相对于该化合物的相对低的溶剂化性质进行选择。
有利地，溶剂选自1-丁醇、2-丙醇及其与乙醇的任意比例的混合物。优选溶剂是2-丙醇。
用于本发明方法的溶剂还包含适合的表面活性剂，其减轻在流体动力学空化结晶过程中可能发生的附聚，并允许具有目标粒度的颗粒的表面活性剂自发汇集。
有利地，表面活性剂相对于格隆铵盐的量以70:30至30:70的重量比存在，优选65:35至55:45w/w，更优选62:38w/w。
表面活性剂可以选自任何来源如大豆的卵磷脂，非离子表面活性剂如吐温(tweens)和司盘(spans)，基于糖的表面活性剂如蔗糖硬脂酸酯和蔗糖十六酸酯，及其任意比例的混合物。
优选使用卵磷脂和司盘60的混合物，优选以50:50w/w的比例。
在另一个优选的实施方案中，可以仅使用卵磷脂。
在另一个优选的实施方案中，可以使用大豆卵磷脂，失水山梨糖醇单硬脂酸酯(司盘)60和蔗糖硬脂酸酯的混合物，更优选以47:47:6w/w/w的比例。
有利地，抗溶剂选自乙醚，正庚烷和甲基叔丁基醚(mtbe)及其任意比例的混合物。
有利地，抗溶剂是正庚烷和mtbe的任意比例的混合物，比例范围为20:80v/v至30:70v/v，甚至更优选的比例为25:75v/v。
在一个具体实施方案中，可以单独使用mtbe。
通常，从出口7离开第二室6的混合物流含有格隆铵盐颗粒，所述颗粒具有等于或小于100nm，优选50-70nm的粒度。
将所述流体物流收集在适合的接收器如具有温度控制的搅拌不锈钢罐中，其包含正庚烷和mtbe的混合物，其比例为10:90v/v至40:60v/v，优选20:80v/v至30:70v/v，更优选比例为25:75v/v。
将颗粒在接收器内混合短时间期限，通常少于30分钟，优选少于15分钟。
通常，本领域技术人员应调节混合时间以获得所需的微米粒度。
使用常规回收技术分离和收获产物。
例如，上述优选的表面活性剂可溶于正庚烷。
因此，在本发明的一个优选实施方案中，首先过滤含有格隆铵盐颗粒的流体；然后将收集的颗粒干燥并重新悬浮在正庚烷中，混合，例如1小时，再次过滤，第二次用正庚烷洗涤，最后例如在50℃下真空干燥。
有利地，最终产品中表面活性剂的总量小于5％w/w，更有利地小于1％，优选等于或小于0.1％，甚至更优选等于或小于0.01％w/w。
有利地，收集的格隆铵盐颗粒应标称为结晶的，使得原子或分子以规则的周期性方式排列。然而，结晶药物可含有一些无定形区域。优选地，根据已知方法测定，药物应具有等于或高于90％的结晶度，或更优选高于95％，更优选高于98％。
所有得到的格隆铵盐颗粒的体积直径应在0.5微米至15微米之间。
有利地，至少90％的所得颗粒d(v0.9)的直径应小于10微米，优选小于8微米，更优选小于7微米。有利地，d(v0.5)为1至5微米，更有利地为1.5至4微米，优选为2至3微米。更优选地，不超过10％的所有格隆铵颗粒的直径小于0.6微米，甚至优选等于或小于0.8微米。
在本文的上下文中，根据已知方法，例如基于使用适合装置如mastersizer装置(马尔文仪器有限公司,伍斯特郡，英国(malverninstrumentsltd，worcestershire，uk)或干分散粒度分析仪(新帕泰克有限公司，克劳斯塔尔-采勒费尔德，德国)的激光衍射，将粒度确定为体积直径。
通常，这种尺寸的药物颗粒适于通过吸入施用。事实上，具有粒度大于约10微米的颗粒可能会撞击咽喉壁并且通常不会到达肺部。
有利地，用本发明方法获得的微粉化结晶药物颗粒在环境条件(22±2℃和60％相对湿度)下可以在物理和化学上稳定至少一个月。优选地，所述微粉化颗粒在相同的环境条件下可以稳定至少3个月。
物理稳定性应使用新帕泰克干分散粒度分析仪测定，而化学稳定性应根据已知方法如hplc测定。
或者，可以使用根据本领域已知的方法通过吸附分析、bet表面测量分析的药物颗粒的比表面积来确定物理稳定性。
任选地，为了进一步降低于格隆铵盐在储存期间聚集和/或附聚的趋势，可以根据ep2234595中报道的条件对用本发明方法获得的颗粒进行调节步骤，其教导通过引用整体并入，但是时间更短(不到一小时)。
或者，所述颗粒可以通过将它们装入带有湿调节气体的旋转滚筒中进行调节。然后将颗粒悬浮在该移动的调节室中短时间，例如1-30分钟。旋转管允许颗粒保持足够远的距离，使得它们在调节步骤期间不会附聚。这种调节方法明显快于典型的可能需要数天或数周的环境调节。
根据本发明方法获得的格隆铵盐颗粒可与推进剂或载体颗粒混合，从而提供具有良好均匀性的制剂。
因此，本发明还包括适于通过吸入施用的制剂，其包含可用本发明方法获得的格隆铵颗粒与一种或多种可用于治疗呼吸系统疾病的药物的组合，例如，
短效和长效β2-激动剂如特布他林，沙美特罗，福莫特罗，米维特罗，茚达特罗，奥达特罗和非诺特罗，皮质类固醇如罗氟奈德，氟尼缩松，布地奈德，环索奈德，莫米松及其酯，即糠酸酯，氟替卡松及其酯，即丙酸酯和糠酸酯。
特别地，在一个实施方案中，本发明包括可吸入的加压制剂，其形式为上述微粉化颗粒在加压液化推进剂中的悬浮液，优选选自1,1,1,2-四氟乙烷(hfa134a)，1,1,1,2,3,3,3-七氟丙烷(hfa227)及其任意混合物的氢氟烷烃(hfa)推进剂。
在另一个实施方案中，本发明包括可吸入的干粉制剂，其包含上述微粉化颗粒与生理学上可接受的药理学上惰性的固体载体颗粒的混合物，如乳糖，优选一水合α-乳糖和任选的其它添加剂如硬脂酸镁。
所述制剂可以通过合适的装置给药，例如加压定量吸入器(pmdi)或干粉吸入器(dpi)。
可用本发明方法获得的微粉化颗粒可用于预防目的或用于多种病症的症状缓解，所述病症包括：呼吸系统疾病，例如慢性阻塞性肺病(copd)和所有类型的哮喘。本发明产品可能有益的其它呼吸系统疾病的特征是由于炎症和粘液的存在而阻塞外周气道，例如慢性阻塞性细支气管炎，慢性支气管炎，肺气肿，急性肺损伤(ali)，囊性纤维化，鼻炎和成人或呼吸窘迫综合征(ards)。
此外，所述颗粒可用于治疗平滑肌疾病，例如尿失禁和肠易激综合征；皮肤病，如牛皮癣；多汗症和胃肠道溃疡。
通过下列实施例进一步详细示例本发明。
实施例
实施例1.外消旋-格隆溴铵的微粉化粉末的制备
使用图1的装置实施所述方法。
将6克外消旋-格隆溴铵和9.75克大豆卵磷脂:司盘60:蔗糖硬脂酸酯47:47:6w/w/w的混合物溶于400ml2-丙醇中(溶液a)。所得溶液a通过入口2进入第一室1，并维持在50℃的温度和500psi的压力下。
抗溶剂正庚烷从入口3、4和5进入同一室1，且维持在25℃温度、5000psi压力下的总流量分成约40％:30％:30％通过三个入口。
将溶液a的流速维持在抗溶剂总流量的约12％。
然后使格隆铵溶液和抗溶剂通过孔口，引起流体动力学空化以实现成核。将压力维持在5000psi。
4个物流在会聚点混合，其中受控流流体动力学空化引起成核。然后使混合物流通过出口7'离开室1并且进入维持在5000psi压力下的第二室6，经过另外2个混合区，持续2毫秒期限。所述物流通过出口7离开第二室6，并且被收集在包含25％/75％v/v比例的庚烷/mtbe的接收器中。用计量泵将接收器维持在庚烷mtbe的恒定之比。使该混合物在接收器中适度混合约5分钟。
使用millipore压滤器过滤出所得颗粒。然后将它们真空干燥，在60℃下再悬浮于正庚烷中，混合1小时，并再次过滤。将洗涤程序重复三次。
残留表面活性剂的量显示低于4％w/w。
然后如实施例2中报告的测试得到的材料。
实施例2.实施例1的外消旋-格隆溴铵粉末材料的分析
表征实施例1中得到的微粒的形态、药物含量、结晶度、密度、吸湿性和粒度。
使用jsm-6480lv仪器(日本电子株式会社，东京，日本(jeolltd，tokyo，japan))通过扫描电子显微镜(sem)测定微粒的形态。检查显示花瓣式排列中有不常见的形态(参见图3)。
通过uplc-pda测定确定药物含量。在释放时和/或3个月后，没有检测到分析方法检测限以上的降解/杂质峰。
使用q2000装置(ta仪器，纽卡斯尔，特拉华州(tainstruments，newcastle，de))通过示差扫描量热法(dsc)测定结晶度。温度以10℃min-1上升至250℃。样品在191.5℃显示出明显的急剧熔化，随后开始降解。由于样品的高度结晶性质，所以未观察到玻璃化转变。这一结果通过粉末xrd衍射得到证实。
使用q5000sa装置(ta仪器，纽卡斯尔，特拉华州，usa)通过动态蒸气吸附(dvs)测定吸水性。通过直接从10％r.h.(相对适度)上升至90％r.h.来确定吸附循环，其中在0％r.h下初始平衡时间为60分钟。
该行为以结晶材料为典型，其具有低于2.5％的低吸湿性。
使用accpycii1340仪器(麦克默瑞提克(micromeritics)，米兰，意大利)通过氦气测定法(heliumpicnometry)测量粉末的密度。由三次重复测量计算的平均值为1.3917g/cm3。
使用新帕泰克干分散粒度分析仪(克劳斯塔尔-采勒费尔德，德国)通过激光衍射测定粒度。
在1和4巴的气压下对于两种测定条件分散粉末。
从三次重复测量计算平均d[v,10]、d[v,50]、d[v,90]值。跨度(span)使用以下等式计算：
跨度＝[d(v,0.9)-d(v,0.1)]/d(v,0.5)
表1中报告的粒度获得的值不受分散压力的显著影响，表明没有硬聚集体的自由流动粉末。
表1
在环境条件(22±2℃和60％相对湿度)下储存至少3个月时，未观察到颗度的显著增长。
实施例3.干粉制剂的制备，其中活性成分为外消旋-格隆溴铵
将一水合α-乳糖spherolac100(meggle)和硬脂酸镁以98:2％重量的比例在气流粉碎机装置中共研磨(下文称为预混物)。然后将该预混物与一水合α-乳糖capsulac(212-355微米)在turbula混合器中以32rpm混合4小时(下文称为载体)。将实施例1中得到的微粉化外消旋-格隆溴铵加入到载体中，并在turbula混合器中以32rpm混合120分钟，得到12.5μg活性成分与10mg载体(共混物a)之比。
评估制剂的令人满意的散装粉末含量均匀度(rsd为1.1％)。
将一定量的吸入粉末装入多剂量干粉吸入器
按照欧洲药典(欧洲药典第7版：278-82)中详述的方法，通过使用下一代冲击器(ngi)获得粒度分布的空气动力学评估。计算以下参数：i)递送剂量(dd)，其是从在冲击器的所有部分中回收的装置中递送的药物量；ii)细颗粒质量(fpm)，其是具有等于或小于5.0微米的粒度的递送剂量的量；iii)细颗粒分数(fpf)，其是细颗粒质量与递送剂量之比；iv)mmad±gsd；和v)超细fpf，它是具有粒度等于或小于1.0微米的细颗粒物质的百分比。将结果(平均值，n＝6)报告在表2中。
表2
显示良好的递送剂量，这表明在dpi装置中无显著保留。细颗粒分数也令人满意。