紫苏提取物组合物的制作方法

文档序号:17128849发布日期:2019-03-16 00:53阅读:326来源:国知局
紫苏提取物组合物的制作方法
本发明总体上涉及紫苏属(perillaspp.)提取物和另外的植物提取物(例如源自芝麻属(sesamumspp.))的组合抑制肥大细胞活化的用途。特别地,本发明涉及紫苏属提取物和另外的植物提取物(例如源自芝麻属)的组合预防和/或治疗与肥大细胞活化或脱粒相关的障碍,如过敏性障碍、过敏反应、自身免疫性障碍,或与肥大细胞活化障碍、肥大细胞克隆性障碍或肥大细胞肿瘤性障碍相关的症状的用途。背景肥大细胞是源自骨髓干细胞的粒细胞。肥大细胞通过与细胞表面上的ige受体交联而被过敏原活化,通过损伤相关的分子模式分子被物理损伤活化,通过病原体相关分子模式分子被病原体相关试剂活化,被各种化合物及其相关的g蛋白偶联的受体和补体蛋白活化。肥大细胞的活化导致复杂的细胞内信号传导途径发生,其导致肥大细胞脱粒。这是存储在肥大细胞颗粒中的分子被释放到细胞外的情况。这包括例如丝氨酸蛋白酶(例如类胰蛋白酶)、组胺、血清素和蛋白聚糖(例如肝素)。肥大细胞在免疫和神经免疫系统、伤口愈合、血管生成和血脑屏障功能中发挥作用。肥大细胞因此已经与许多疾病有关。因此,对抑制肥大细胞,可以例如具有对与肥大细胞活化和/或脱粒相关的障碍的预防和/或治疗作用的组合物有持续的需求。概述本发明的目的至少部分在于提供具有活性成分的特定组合的组合物,其起到抑制肥大细胞活化的作用。在某些实施方案中,本发明的目的是提供一种组合物,其具有协同作用的活性成分的特定组合,以抑制肥大细胞活化和/或肥大细胞脱粒和/或从肥大细胞释放组胺。根据第一方面,提供了一种包含紫苏属提取物和另外的植物提取物的组合物。其它植物提取物可以是例如抗炎和/或抗过敏的植物提取物。其它植物提取物可以例如源自黑种草属(nigellaspp.)、荨麻属(urticaspp.)、黄芪属(astragalusspp.)、蜂斗菜属(petasitesspp.)、柑橘属(citrusspp.)、钩藤属(uncariaspp.)、薰衣草属(lavandulaspp)、薄荷属(menthaspp.)、桉属(eucalyptusspp.)、母菊属(matricariaspp.)、迷迭香属(rosmarinusspp.)、姜黄属(curcumaspp.)、葱属(alliumspp.)或芝麻属。在某些实施方案中,其它植物提取物源自芝麻属。紫苏属提取物和/或其它植物提取物可以是油。在某些实施方案中,所述组合物包含紫苏油和芝麻油。紫苏属提取物和其它植物提取物可以以约1:10至约10:1的重量比存在于组合物中。例如,所述组合物可以是固体制剂,如片剂、胶囊、囊片、糖衣丸、锭剂、颗粒剂、散剂、小丸剂、珠剂、扁囊剂或大丸剂。所述组合物可以是例如液体制剂,如酏剂、糖浆、混悬剂、喷雾剂、乳剂、洗剂、溶液或酊剂。所述组合物可以是例如半固体制剂,例如软膏、乳膏、糊剂、凝胶或胶浆剂(jelly)。根据第二方面,提供了一种药物组合物,其包含根据第一方面的组合物和药学上可接受的载体、赋形剂、稀释剂和/或添加剂。用于药物组合物的药学上可接受的载体、赋形剂和/或稀释剂可以选自填充剂、粘合剂、表面活性剂、防腐剂、着色剂、调味物质、ph调节剂、渗透活性调节剂和成盐基团。所述组合物可以例如抑制肥大细胞活化。所述组合物可以例如抑制肥大细胞的脱粒。所述组合物可以例如抑制从肥大细胞释放组胺。因此,根据第三方面,提供了包含紫苏属提取物和另外的植物提取物的组合物抑制肥大细胞活化的用途。根据第四方面,提供了抑制肥大细胞活化的治疗性或非治疗性或体外方法,所述方法包括给予受试者包含紫苏属提取物和另外的植物提取物的组合物。根据第五方面,提供了包含紫苏属提取物和另外的植物提取物的组合物,其用于治疗方法,例如用于抑制肥大细胞活化的治疗方法。根据第六方面,提供了紫苏属提取物和另外的植物提取物在制备药物或药物组合物中的用途。所述组合物可以例如抑制肥大细胞的脱粒。所述组合物可以例如抑制从肥大细胞释放组胺。所述组合物可以例如使组胺释放减少至少约20%,或至少约40%,或至少约50%。例如,所述组合物可以使受试者组织中组胺的浓度降低至少约20%,或至少约40%,或至少约50%。所述组合物可以例如预防和/或治疗与肥大细胞活化和/或肥大细胞脱粒相关的障碍。所述组合物可以例如预防和/或治疗与肥大细胞活化障碍(例如肥大细胞活化综合征(mcas))相关的症状、过敏性障碍(例如过敏性哮喘、过敏性鼻炎、结膜炎、血管性水肿、荨麻疹、湿疹、食物过敏、药物过敏和昆虫过敏)、过敏反应、自身免疫性障碍、与肥大细胞克隆性障碍(例如肥大细胞增多症)相关的症状或与肥大细胞肿瘤性障碍(例如肥大细胞瘤、肥大细胞肉瘤和肥大细胞白血病)相关的症状。根据第七方面,提供了一种用于制备包含紫苏属提取物和另外的植物提取物的组合物的方法,所述方法包括将紫苏属提取物和其它植物提取物组合。本发明的实施方案将在详述中进一步描述。除非与上下文明显矛盾,否则本发明描述的任何实施方案或本发明描述的实施方案的任何组合适用于本发明的任何一个或多个方面。附图简述图1是显示与各个对照相比,当用紫苏籽油、芝麻籽油、色甘酸(cromolyn)和组合处理时来自hmc-1细胞系的组胺减少百分比的图。图2是显示与紫苏油和芝麻油的平均组胺值相比,当用组合和色甘酸处理时来自hmc-1细胞系的组胺减少百分比的图。详述本发明至少部分地基于令人惊讶的发现,即紫苏属提取物和另外的植物提取物的组合可以抑制肥大细胞活化。例如,本发明的实施方案基于令人惊讶的发现,即紫苏属提取物和另外的植物提取物可以协同作用以抑制肥大细胞活化。在某些实施方案中,紫苏属提取物和另外的植物提取物的组合可用于治疗与肥大细胞活化和/或肥大细胞脱粒相关的障碍。在下文中,将根据本发明的优选实施方案并参考所附描述和附图来描述本发明。然而,应当理解,将描述限制于本发明的优选实施方案仅仅是为了便于对本发明的讨论,并且预想本领域技术人员可以在不脱离所附权利要求的范围的情况下设计出各种修改。除非另有说明,否则上文和下文中通常使用的术语优选地具有下文指出的含义,由此在本发明的优选实施方案中可以彼此独立地使用更具体的含义而不是一般定义,这些更具体的含义描述本发明的特别优选的实施方案。在上文和下文中出现术语“至少一个”或“一个或多个”时,这尤其表示一个至十个,优选一个至三个,特别是一个或进一步地,两个所列举的特征,如组分。在指定范围的情况下,如重量百分比范围,这些范围包括指出的极限值;因此,例如,“在x和y之间”表示“从x并且包括x一直到y并且包括y”。术语“产品”或“组合物”尤其可以指制剂意义上的药物产品或药物组合物,其中该术语不限于适合注册的药物产品,或医药产品或虚拟药物。“产品”或“组合物”可以指制剂意义上的营养产品。术语“抗过敏”应理解为涉及预防、抑制或减轻过敏反应的药剂或措施。术语“抗炎”应理解为涉及预防、抑制或减轻炎症反应的药剂或措施。术语“治疗性处理”或“治疗方法”还包括预防和减轻受试者的症状,但不是美容治疗。这涉及与肥大细胞有关的障碍,例如与肥大细胞活化和/或肥大细胞脱粒有关的障碍的治疗性处理,特别是预防或减轻。上文和下文中提到的组分特别选自如在药典,例如美国药典国家处方集(theuspharmacopoeianationalformulary)、欧洲药典(thepharmacopoeaeuropea)、瑞士药典(thepharmacopoeahelvetica)、英国药典(thebritishpharmacopoeia)、德国药典(thegermanpharmacopoeia)、日本药典(thejapanesepharmacopoeia)、中国药典(thechinesepharmacopoeia),或如通过法令的增补中列出的那些。本发明涉及包含紫苏属提取物和另外的植物提取物的组合物。所述组合物可以例如包含一种或多种另外的植物提取物。例如,所述组合物可包含第三或第四或第五或第六植物提取物。所述组合物可以例如基本上由紫苏属提取物和另外的植物提取物组成或由其它们组成。所述组合物可以例如基本上由紫苏属提取物和另外的植物提取物和第三植物提取物和任选的第四、第五或第六植物提取物组成或由其它们组成。术语“提取物”包括水提取物、非水提取物、醇提取物、蒸发、蒸馏(例如通过水、蒸汽、水扩散、回流蒸馏、精馏、分馏等)、压榨/冷压(expression/coldpressing)、超临界co2提取、稀释、植物浓缩物、植物油、植物浸渍物、植物分泌物、植物树脂、植物粉末和植物颗粒以及其两种或更多种的任意组合。然而,本发明不应被解释为局限于这样的实施方案。紫苏属提取物可以例如源自紫苏(perillafrutescens)(也称为紫苏(perilla)、中国罗勒和牛排草(beefsteak))、柠檬紫苏(perillacitrodora)、虎尾紫苏(perillahirtella)、濑户紫苏(perillasetoyensis)或其两种或更多种的组合。其它植物提取物和任选的第三、第四、第五或第六植物提取物可以例如各自独立地是抗炎或抗过敏植物提取物。其它植物提取物和任选的第三、第四、第五或第六植物提取物可以例如各自独立地是肥大细胞稳定提取物。其它植物提取物和任选的第三、第四、第五或第六植物提取物可以例如各自独立地是药用或治疗性或营养的或有益健康的植物提取物。其它植物提取物和任选的第三、第四、第五或第六植物提取物可以例如各自独立地源自黑种草属(例如,黑种草(nigellasativa),也称为黑孜然、黑香菜或茴香籽)、荨麻属(例如荨麻)、黄芪属(例如紫云英)、蜂斗菜属(例如蜂斗菜)、柑橘属(例如柠檬)、钩藤属(例如猫爪草)、薰衣草属(例如薰衣草)、薄荷属(例如薄荷)、桉属(例如蓝桉(eucalyptusglobulu),也称为塔斯马尼亚蓝胶、南蓝胶或蓝胶)、母菊属(例如德国洋甘菊)、迷迭香属(例如迷迭香)、姜黄属(例如姜黄)、葱属(例如大蒜)、芝麻属,或其任何两种或更多种的组合。在某些实施方案中,其它(第二)植物提取物源自芝麻属。紫苏属提取物、其它植物提取物和任选的第三、第四、第五和第六植物提取物可以例如各自独立地获得自前述说明中所列的植物的种子、根、叶或整个植物。在某些实施方案中,植物提取物各自独立地(例如全部)源自植物的种子。在某些实施方案中,紫苏属提取物是紫苏油,并且其它植物提取物是芝麻油。在某些实施方案中,紫苏属提取物是源自紫苏植物种子的紫苏油,并且其它植物提取物是芝麻油。在某些实施方案中,紫苏属提取物是紫苏籽油,并且其它植物提取物是芝麻(sesamumindicum)籽油。在某些实施方案中,紫苏属提取物是紫苏油,并且其它植物提取物是黑种草油、桉油、薄荷油、薰衣草油、柠檬油、洋甘菊油、乳香油、罗勒油、茶树油、丁香油或其任意两种或更多种的组合。紫苏属提取物和其它植物提取物可以例如以约1:10至约10:1的重量比存在于组合物中。例如,紫苏属提取物和其它植物提取物可以以约1:9至约9:1,或约1:8至约8:1,或约1:7至约7:1,或约1:6至约6:1,或约1:5至约5:1,或约1:4至约4:1,或约1:3至约3:1,或约1:2至约2:1的重量比存在于组合物中。例如,紫苏属提取物和其它植物提取物可以以约1:1的重量比存在。例如,紫苏属提取物和其它植物提取物可以以约1:1至约10:1,或约1:1至约8:1,或约1:1至约5:1,或约1:1至约2:1的重量比存在。在某些实施方案中,紫苏属提取物是紫苏油,并且其它植物提取物是芝麻油,紫苏油与芝麻油的重量比在约1:10至10:1的范围内,例如,约1:9至约9:1,或约1:8至约8:1,或约1:7至约7:1,或约1:6至约6:1,或约1:5至约5:1,或约1:4至约4:1,或约1:3至约3:1,或约1:2至约2:1,或约1:1。例如,紫苏油与芝麻油的重量比可以在约1:1至约10:1,或约1:1至约8:1,或约1:1至约5:1,或约1:1至约2:1的范围内。紫苏属提取物和其它植物提取物可以例如以按重量计约5%至约99.5%,或约10%至约95%,或约20%至约90%,或约30%至约80%,或约40%至约70%,或约50%至约60%的量存在于组合物中。例如,紫苏属提取物和其它植物提取物可以例如以按重量计约20%至约60%,或约25%至约55%,或约30%至约50%,或约35%至约45%的量存在于组合物中。本发明的组合物可以以包含任何合适的另外组分的组合物的形式给予。所述组合物可以是例如适合口服、经鼻、局部、栓剂、静脉内、皮内、透皮、经粘膜或吸入给予的药物组合物(药物)。所述组合物可以供选择地为营养药物组合物,例如食品、食品补充剂、膳食补充剂、健康补充剂、膳食替代产品、饮料、饮料补充剂、食品添加剂、动物饲料或饲料添加剂。所述组合物可以采用以下形式,例如固体制剂,包括片剂、胶囊、囊片、糖衣丸、锭剂、颗粒、散剂、小丸剂、珠剂、扁囊剂和大丸剂;液体制剂,包括酏剂、糖浆、混悬剂、喷雾剂、乳剂、洗剂、溶液和酊剂;或半固体制剂,包括软膏、乳膏、糊剂、凝胶和胶浆剂。技术和制剂通常可以见于remington,thescienceandpracticeofpharmacy,mackpublishingco.,easton,pa,最新版。在本发明的上下文中,术语“药物组合物”或“药物”是指包含(药学有效量的)紫苏属提取物和另外的植物提取物,以及另外的一种或多种药学上可接受的载体和/或赋形剂的组合物。根据给予方式和剂型的性质,药物组合物可以还包含选自以下的成分:例如,稀释剂、佐剂、赋形剂、载体、抗衡离子、防腐剂、填充剂、粘合剂、崩解剂、润湿剂、乳化剂、悬浮剂、甜味剂、调味剂、着色剂、防腐剂、胶凝剂、芳香剂、抗细菌剂、抗真菌剂、润滑剂、包衣剂、包封剂、缓冲剂、表面活性剂和分散剂。在本发明的固体剂型中(例如用于口服或局部给予),活性成分(多种活性成分)可以与一种或多种药学上可接受的载体,如磷酸二钙和/或以下任何一种混合:稀释剂、填充剂或增量剂,如淀粉、乳糖、蔗糖、葡萄糖、甘露醇、微晶纤维素、麦芽糊精和/或硅酸;粘合剂,例如羟丙基纤维素、羟丙甲纤维素、羟丙基甲基纤维素、羧甲基纤维素、明胶、聚乙烯吡咯烷酮、聚乙酸乙烯酯、蔗糖和/或阿拉伯胶;崩解剂,如淀粉,例如马铃薯或木薯淀粉,淀粉衍生物,如羟基乙酸淀粉钠、交联聚乙烯吡咯烷酮、碳酸钙、交联羧甲基纤维素钠、海藻酸和某些硅酸盐;润滑剂,如滑石、硬脂酸钙、硬脂酸镁、硬脂酸、硫酸硬脂酰富马酸钠(sodiumsulfatestearylfumarate)、固体聚乙二醇;增溶剂,如月桂醇硫酸钠;助流剂,如二氧化硅;调味剂;和着色剂;及其混合物。本发明组合物的片剂和其它固体剂型可任选地用包衣和壳,如肠溶包衣和药物制剂领域中熟知的其它包衣制备。以提供期望的释放曲线的不同比例分别使用例如天然和合成聚合物,如羟丙基甲基纤维素甲基丙烯酸酯、甲基丙烯酸共聚物(例如丙烯酸甲酯-甲基丙烯酸共聚物和甲基丙烯酸甲酯-甲基丙烯酸共聚物)、虫胶、乙基纤维素、邻苯二甲酸乙酸纤维素、偏苯三酸乙酸纤维素、聚乙酸乙烯邻苯二甲酸酯、乙酸纤维素琥珀酸酯、乙酸羟丙基甲基纤维素琥珀酸酯、海藻酸钠、蜡、脂肪酸、玉米蛋白,也可以将它们配制成用以提供其中的活性成分(多种活性成分)的缓释或控释,也可以使用其它聚合物基质、脂质体和/或微球。这些组合物还可以任选地包含着色剂和/或遮光剂,并且可以具有使得它们仅在或优先在胃肠道的特定部分释放活性成分(多种活性成分),任选地以延迟的方式释放的组成。所述组合物可包含不超过约50%w/w的药学上可接受的载体和/或赋形剂,例如不超过约45%w/w的药学上可接受的载体和/或赋形剂,或不超过约40%w/w药学上可接受的载体和/或赋形剂,或不超过约35%w/w的药学上可接受的载体和/或赋形剂。例如,药物组合物可以包含至少约1%w/w,或至少约10%w/w,或至少约15%w/w,或至少约20%w/w,或至少约25%w/w,或至少约30%w/w的药学上可接受的载体和/或赋形剂。液体或半固体形式的制剂包括溶液、混悬剂和乳剂,例如水或水-丙二醇溶液(例如用于口服或局部给予)。液体或半固体制剂也可以以本领域已知的聚乙二醇水溶液或软膏基质(例如凡士林)在溶液中配制。在某些实施方案中,活性成分(多种活性成分),即植物提取物,可以与一种或多种药学上可接受的载体,如水和/或以下中的任何一种混合:溶剂,如丙二醇、肉豆蔻酸异丙酯、醇;保湿剂,如甘油;甜味剂,如液体葡萄糖、玉米糖浆和蔗糖;人造甜味剂,如阿斯巴甜、甜叶菊和三氯蔗糖;防腐剂,如苯氧乙醇、辛二醇、乙基己基甘油、苯扎氯铵、山梨酸钾、乙二胺四乙酸二钠、苯甲酸盐和对羟基苯甲酸酯;粘度调节剂/增稠剂,如树胶、大豆油、聚丙烯酸酯(例如聚丙烯酸钠、卡波姆980聚合物)和海藻酸盐;缓冲剂,如磷酸二氢钾、磷酸氢二钾和甘油;胶凝剂或乳化剂,如膨润土、黄原胶、角叉菜胶、聚山梨醇酯80、聚山梨醇酯20、明胶、鲸蜡硬脂醇、卵磷脂、甘油单硬脂酸酯,水溶液或油形式的调味剂,如香草油;冷却剂,如薄荷醇;舒缓或保湿剂,如芦荟、透明质酸;抗氧化剂,如生育酚和柠檬酸;着色剂;ph调节剂和表面活性剂。还包括固体形式的制剂,例如片剂、胶囊剂、颗粒剂和散剂,它们要在使用前不久转化成用于口服给予的液体形式制剂。这种液体形式包括溶液、混悬剂和乳剂。这些特定的固体形式制剂最方便以单位剂量形式提供,由此用于提供单一液体剂量单位。供选择地,可以提供足够的固体,使得可以在需要时通过用勺子或其它测量装置测量预定体积的固体形式制剂来重新配制多个单一液体剂量。除活性物质外,旨在转化成液体形式的固体形式制剂可以包含调味剂、着色剂、稳定剂、缓冲剂、人造和天然甜味剂、分散剂、增稠剂、增溶剂等。用于制备液体形式制剂的液体可以是水、等渗水、果汁、牛奶、乙醇等,以及其混合物。本文使用的术语“食物”、“食品”、“食品补充剂”、“膳食补充剂”、“健康补充剂”、“膳食替代产品”、“饮料”和“饮料补充剂”具有这些术语的正常含义,并且不限于药物制剂。其它组合物形式也包括在本发明内。例如,这些可以包括食品前体,如可再水化的粉末或饮料前体,如可分散在水、牛奶或其它液体中的粉末。还包括意图在口服之前与食物或食品组合的固体形式的制剂。固体形式的制剂可以混入食物或食品中,或例如通过洒在食物或食品上施加到食物或食品。这种固体形式包括粉末、颗粒、小丸等。在某些实施方案中,食物或食品等包含基于食物或食品的总重量约0.1重量%至约50重量%的本文所述的本发明的组合物,例如约0.1重量%至约40重量%,或约0.1重量%至约30重量%,或约0.1重量%至约20重量%,或约0.1重量%至约15重量%,或约0.1重量%至约10重量%,或约0.1重量%至约8重量%,或约0.1重量%至约6重量%,或约0.1重量%至约4重量%,或约0.1重量%至约2重量%的本文所述的本发明的组合物。在某些实施方案中,食物或食品等包含基于食物或食品的总重量至少约0.2重量%的本文所述的本发明的组合物,例如至少约0.5重量%,或至少约1重量%,或至少约5重量%的本文所述的本发明的组合物。所述组合物可以还包含其它生物活性剂,例如适合抑制肥大细胞活化或适合预防或治疗与肥大细胞活化或肥大细胞脱粒相关的疾病或障碍的生物活性剂。例如,所述组合物还可以包含其它抗过敏活性剂。所述组合物或药物组合物可以还包含选自维生素和矿物质及其组合的营养成分。维生素可以是维生素a、维生素d、维生素e、维生素k、硫胺素、核黄素、吡哆醇、氰钴胺、类胡萝卜素(包括β-胡萝卜素、玉米黄质、叶黄素和番茄红素)、烟酸、叶酸、泛酸、生物素、维生素c、胆碱、肌醇及其盐和衍生物中的任何一种或多种。矿物质可以是钙、磷、镁、铁、锌、锰、铜、钴、硼、碘、钠、钾、钼、硒、铬、氟和氯中的任何一种或多种。所述组合物或药物组合物可以还包含植物和/或非植物来源的膳食纤维。本文使用的术语“膳食纤维”具有该术语的正常含义。它通常被认为是源自植物的食物的难消化的部分。通常,膳食纤维有两种主要组分:溶于水的可溶性纤维和不溶于水的不溶性纤维。可溶性纤维包括菊粉、壳聚糖、阿拉伯树胶、瓜尔胶、低甲氧基和高甲氧基果胶、燕麦和/或大麦β-葡聚糖、角叉菜胶、车前草、环糊精及其衍生物。不溶性纤维包括燕麦壳纤维、豌豆壳纤维、大豆壳纤维、大豆子叶纤维、甜菜纤维、纤维素、玉米麸及其衍生物。本文所述的组合物和药物组合物可用于各种治疗性、非治疗性和体外应用。例如,本文所述的组合物和药物组合物可以用于抑制肥大细胞活化和/或肥大细胞脱粒和/或从肥大细胞释放组胺。例如,本文所述的组合物和药物组合物可以用于体外方法或体内方法。所述方法可包括将本文所述的组合物或药物组合物给予受试者。根据本发明的一个方面,提供了根据本文所述的任何方面或实施方案的组合物,其用于抑制肥大细胞活化的治疗或非治疗方法(用于肥大细胞稳定化的治疗或非治疗方法)。所述方法可以例如包括使肥大细胞与根据本文所述的任何方面或实施方案的组合物接触。在某些实施方案中,植物提取物组分对抑制肥大细胞活化和/或肥大细胞脱粒和/或从肥大细胞释放组胺具有协同作用。肥大细胞通过与细胞表面上的ige受体交联而被过敏原活化,通过损伤相关的分子模式分子被物理损伤活化,通过病原体相关分子模式分子被病原体相关试剂活化,被各种化合物及其相关的g蛋白偶联的受体和补体蛋白活化。肥大细胞的活化导致复杂的细胞内信号传导途径发生,其导致肥大细胞脱粒。这是存储在肥大细胞颗粒中的分子被释放到细胞外的情况。这包括例如丝氨酸蛋白酶(例如类胰蛋白酶)、组胺、血清素和蛋白聚糖(例如肝素)。抑制肥大细胞的活化可以例如包括这些步骤中的任何一个或多个。例如,本文公开的组合物可用于抑制肥大细胞脱粒。例如,本文公开的组合物可用于抑制组胺从肥大细胞释放。因此,在某些实施方案中,根据任何方面或实施方案的组合物可以使组胺释放减少至少约20%。例如,所述组合物可以使组胺释放减少至少约30%,或至少约40%,或至少约50%,或至少约60%,或至少约70%,或至少约75%,或至少约80%,或至少约85%,或至少约90%,或至少约95%。例如,所述组合物可以使组胺释放减少最高达100%,例如最高达99%或最高达98%。这可以例如通过测量细胞培养基中的组胺含量来确定,例如如以下实施例中所述的。根据另外的方面,提供了根据本发明的任何方面或实施方案的组合物,其用于预防和/或治疗与肥大细胞相关的障碍,例如与肥大细胞活化和/或肥大细胞脱粒相关的障碍。例如,提供了根据任何方面的组合物,其用于预防和/或治疗过敏性疾病和/或过敏反应和/或自身免疫疾病,或与肥大细胞活化障碍、肥大细胞克隆性障碍和/或肥大细胞肿瘤性障碍相关的症状。在某些实施方案中,所述障碍不是鼻障碍。在某些实施方案中,所述障碍不是鼻腔的过敏性障碍。在某些实施方案中,所述障碍不是季节性过敏性鼻炎或常年性过敏性鼻炎。根据另外的方面,提供了紫苏属提取物和另外的植物提取物在制备药物或药物组合物中的用途。所述药物或药物组合物可以例如用于预防和/或治疗过敏性障碍和/或过敏反应和/或自身免疫疾病,或与肥大细胞活化障碍、肥大细胞克隆性障碍和/或肥大细胞肿瘤性障碍相关的症状。肥大细胞活化障碍包括由肥大细胞的不适当活化引起的或与之相关的障碍。肥大细胞活化障碍的分类在akin等人“mastcellactivationsyndrome:proposeddiagnosticcriteria”,j.allergyclin.immunol.(2010),126(6):1099-1104中列出。例如,肥大细胞活化障碍可以是肥大细胞活化综合征(mcas)。过敏性障碍包括由免疫系统的超敏反应引起的障碍。通常,过敏性障碍是由对过敏原的超敏反应引起的,所述过敏原在大多数受试者中几乎不引起反应。可能与过敏性障碍有关的过敏原可能源自例如食物、乳胶、药物、花粉和其它动物(例如动物毛发、昆虫叮咬)。过敏性障碍包括鼻腔过敏性障碍,包括季节性过敏性鼻炎和常年性过敏性鼻炎。过敏性障碍还包括过敏性结膜炎、过敏性接触性皮炎、特应性皮炎和过敏性哮喘。过敏反应是一种严重的过敏反应。在某些实施方案中,过敏性障碍不是鼻腔的过敏性障碍(例如,不是季节性过敏性鼻炎和/或不是常年性过敏性鼻炎)。自身免疫障碍包括由针对通常存在于体内的物质的异常免疫应答引起的或与之相关的障碍。自身免疫性障碍包括例如过敏性哮喘、艾迪生病、乳糜泻、皮肌炎、格雷夫斯病、桥本甲状腺炎、多发性硬化症、重症肌无力、恶性贫血、反应性关节炎、类风湿性关节炎、干燥综合征、系统性红斑狼疮、大疱性类天疱疮和i型糖尿病。例如,自身免疫障碍包括关节和皮肤的自身免疫、炎性障碍。肥大细胞克隆性障碍包括由与正常(健康)受试者相比增多数量的肥大细胞的存在引起的或与之相关的障碍。例如,肥大细胞克隆性障碍包括肥大细胞增多症。肥大细胞肿瘤性障碍包括由肥大细胞的异常生长引起的或与之相关的障碍。例如,肥大细胞肿瘤性障碍包括肥大细胞瘤、肥大细胞肉瘤和肥大细胞白血病。根据任何方面或实施方案的组合物可以使受试者组织中的组胺浓度降低至少约20%。例如,所述组合物可以使受试者组织中的组胺浓度降低至少约30%,或至少约40%,或至少约50%,或至少约60%,或至少约70%,或至少约75%,或至少约80%,或至少约85%,或至少约90%,或至少约95%。例如,所述组合物可以使受试者组织中的组胺浓度降低最高达100%,例如最高达99%或最高达98%。受试者组织中的组胺浓度可以通过本领域技术人员已知的任何方法来测量。例如,组胺浓度可通过微透析取样,然后用市售elisa试剂盒或通过hplc定量来确定。例如,可以使用组织样品如组织匀浆来确定局部位点处的组胺浓度。例如,可以使用来自过敏原与肥大细胞接触的部位或取样部位(例如皮肤、粘膜内层(呼吸道、胃肠道)、血液、器官、骨髓等)的组织来确定组胺浓度。根据本发明第一方面的组合物或根据本发明第二方面的药物组合物可以还包含抗过敏药物或药物活性抗过敏物质,例如抗组胺剂或另外的肥大细胞稳定剂(例如色甘酸盐等)。在某些实施方案中,组合物或药物组合物可以还包含抗组胺剂,包括h1-抗组胺剂(例如氮卓斯汀、奥洛他定、曲普利啶、比拉斯汀、西替利嗪、吡拉明等)、h2-抗组胺剂(例如西咪替丁、法莫替丁等)和h3-抗组胺剂(如硫丙咪胺(thioperamide)等)。抗组胺剂对抗受试者中组胺受体的活性,并进一步增强组合物或药物组合物中抗过敏油和油性组分(例如紫苏油和芝麻油)的肥大细胞活化抑制作用。在某些实施方案中,氮卓斯汀可用作本发明组合物中的抗组胺剂,因为它具有三重作用模式,即抗组胺作用、肥大细胞稳定作用和抗炎作用。例如,组合物或药物组合物可包含以本文所述的本发明的组合物的重量计约0.1重量%至约50重量%,或约0.01重量%至约10重量%,或约10重量%至约40重量%,或约20重量%至约30重量%的抗组胺剂。在某些实施方案中,受试者是人。在其它实施方案中,受试者是除人以外的哺乳动物,例如非人灵长类动物(例如猿、猴和狐猴),伴侣动物如猫或狗,工作和运动动物如狗、马和小马,农场动物如猪、绵羊、山羊、鹿、公牛(oxen)和家牛(cattle),以及实验室动物如啮齿动物(例如兔子、大鼠、小鼠、仓鼠、沙鼠或豚鼠)。在某些实施方案中,每天给予受试者组合物(例如每天口服或局部给予受试者)。给予的组合物的量可以根据受试者的需求而变化。对于治疗和非治疗应用,给予的组合物的量可以根据期望的结果、受试者的需求和所治疗病症的严重程度而变化。对于特定情况,确定合适的量/剂量在本领域技术范围内。例如,对于治疗应用,具有本领域普通技术的医生或兽医可以容易地确定和开具有效量的所需的药物组合物。如果需要,在一天中,可以将每日总量/剂量分开并按份给予。通常,根据本发明的组合物中活性剂的合适日剂量是这样的量,该量是有效产生期望效果,例如治疗效果和/或抑制肥大细胞活化和/或抑制肥大细胞脱粒和/或抑制组胺从肥大细胞释放的最低剂量。考虑到由于组合物的无毒性质,可以使用宽范围的剂量。本领域普通技术人员将理解,合适的剂量(dose)或用量(dosage)通常会因受试者而变化,并且将取决于诸如组合物给予开始时受试者的健康状况的严重程度的因素。例如,组合物中活性剂(即植物提取物)的剂量可以最高达每天15克,例如,最高达每天约10克,或最高达每天约5克。在某些实施方案中,组合物中活性剂的剂量在每天100mg至约3g的范围内,其可作为在一整天中以适当间隔分开给予的两个或三个或更多个亚剂量给予,任选以单位剂型给予。在某些实施方案中,组合物中活性剂的剂量可以是每天约10mg至约3g每种提取物组分,例如每天约500mg至约3g每种组分,或每天约750mg至约2.5g每种组分,或每天约1000mg至约2000mg每种组分。在某些实施方案中,所述组合物可以一天给予两次或三次,任选地在餐前、餐中或餐后给予。在某些实施方案中,每剂量的活性剂不超过约5g,例如不超过约3g,例如不超过约2.5g。每剂量组合物中的植物提取物可以与其它常规药剂组合以抑制肥大细胞活化。用于制备用于治疗性处理的产品的用途尤其可以包括产品的适当获得(例如,作为更广义或更狭义的药品);换句话说,制备制剂,特别是将其引入任何用于其给予的装置,对其进行包装,以及相应地提供用于治疗性处理的说明书,例如通过包装插页和/或在包装上的印刷。本文所述的组合物和药物组合物可以通过组合紫苏属提取物和第二植物提取物以及任选的本文所述的其它成分中的任何一种或多种来制备,所述其它成分如一种或多种另外的植物提取物、膳食纤维、营养素、生物活性剂和药物赋形剂和/或载体和/或稀释剂。将这些组分以合适的量组合,以获得含有期望量的每种组分的组合物。每种组分可以以适合获得所期望的产品的任何顺序和组合与一种或多种其它组分组合。这些方法在本领域中是熟知的,例如食品工业中已知的方法(例如用于制备保健食品棒等的那些)和制药工业中已知的方法。所述组合物可以以干燥固体形式制备,例如粉末形式,并且可以根据用于预期成品的制剂的类型经历另外的加工步骤。所述方法可以还包括成形步骤,其中将混合物模塑、压制、喷雾干燥或以其它方式成形为形状(例如棒、球、丸、簇、片、珠),优选具有适合人或本文所述类型的其它哺乳动物服用的尺寸和/或质地。在一个实施方案中,组合物或药物组合物可以以丸剂的形式制备,包括凝胶胶囊。所述制剂可以根据常规和已知的方法制备,所述方法特别包括混合组分,如果需要的话,逐步和/或在流体的运动和/或加热下混合,例如通过搅拌混合。现在将通过仅参考以下非限制性实施例来详细描述本发明。实施例实施例1:肥大细胞测试肥大细胞系,即hmc1细胞(由drjosephh.butterfield提供;mayoclinic,rochester,mn,usa)在含有10%胎牛血清(fbs)、2mml-谷氨酰胺、50μm2-巯基乙醇、100u/ml青霉素和100μg/ml链霉素的伊思柯夫改良杜氏培养基(imdm)中培养。细胞在加湿气氛中在5%co2中在37℃下保持。通过台盼蓝染色确定活细胞的百分比。用50μl细胞悬浮液和450μl台盼蓝制备1:10稀释液,并以血细胞计数器对活细胞和死细胞的数量计数。将106个活细胞转移到安全锁定的eppendorf管中。将细胞悬液离心(200g,5分钟)并弃去上清液。确定了在载体kolliphorelp(聚氧乙烯-35氢化蓖麻油)中的紫苏油、芝麻油以及紫苏油和芝麻油(1:1的比例)的组合的作用。阳性对照磷酸盐缓冲盐水(pbs)中的色甘酸、载体pbs和elp也作为对照进行测试。向细胞团加入100μlige(在pbs或elp中,100ng/ml)后,将细胞在37℃下孵育12小时过夜。然后将细胞在37℃下与两种不同浓度,即250μg/ml和500μg/ml的化合物一起孵育2小时。离心(200g,5分钟)后,弃去上清液,将细胞团再次在37℃下与100μl抗ige(在pbs或elp中,1μg/ml)一起孵育1小时。对于6小时的最终孵育时间,在37℃下加入300μlhmc1培养基。将细胞再次离心(200g,5分钟)并收集上清液,并以300μl等分试样储存在-20℃下用于elisa测量。将细胞团重悬于100μlhmc1培养基中用于测定细胞活力。通过台盼蓝染色(用50μl细胞悬液和450μl台盼蓝制备1:10稀释液,并以血细胞计数器对活细胞和死细胞的数量计数)测定细胞活力(活细胞的百分比)。根据制造商的指导,使用得自iblinternational的试剂盒,通过elisa测定收集的上清液中组胺的浓度。每个样品测量两次。由于预期的测量限度,载体(pbs、elp)处理的样品以1:2稀释。以graphpadprism(5.01版)软件(graphpadsoftwareinc.,sandiego,ca,usa),使用未配对的双侧学生t检验进行统计学分析。p值小于0.05被认为具有统计学意义。结果显示在图1和图2中,以及下面的表1和2中。表1hmc-1细胞组胺介质释放的概述。与阴性对照相比,p<0.05时有显著差异。表2与紫苏油和芝麻油的平均hmc-1细胞组胺介质释放相比,组胺减少,显示了组合的增强效果。与紫苏油和芝麻油的平均值相比,p<0.05时有显著差异。将紫苏油和芝麻油的平均组胺释放与组合进行比较,组合显示组胺释放明显减少,因此分别在250和500μg/ml(p=0.0185和p=0.0092)下肥大细胞稳定。当用紫苏油或芝麻油单独处理hmc-1细胞时,实现的组胺减少百分比低于色甘酸的组胺减少百分比。当用组合处理时,组胺减少的百分比高于用色甘酸处理(图1)。与用单一的化合物处理相比,用组合处理使组胺减少百分比增加18.7-22.5%,而与用单一的化合物处理相比,用色甘酸处理的组胺减少仅相差6.8-8.4%。在浓度分别为250μg/ml和500μg/ml时,组合和色甘酸之间存在大约2倍和3倍的差异。可以得出结论,组合具有增强的肥大细胞稳定作用,与用单一的化合物处理相比,其增加了组胺减少的百分比,并且达到了比色甘酸更好的最终效果。实施例2:抗过敏制剂表3-5显示了硬壳或软壳胶囊中的抗过敏丸剂制剂。表3成分重量百分比(%)紫苏油49.75芝麻油49.75生育酚0.5表4成分重量百分比(%)紫苏油20.5荨麻提取物13.8黄芪提取物12.2黑种草油18.5豆油30卵磷脂5表5成分重量百分比(%)紫苏提取物35.3荨麻提取物25.4黄芪提取物24.8麦芽糊精14.5表6成分重量百分比(%)紫苏油49.0芝麻油49.0盐酸西替利嗪1.0柠檬酸1.0表7和8显示了抗过敏的局部凝胶制剂表7成分重量百分比(%)紫苏油15芝麻油5乙二胺四乙酸二钠0.1薄荷醇0.5丙二醇12卡波姆980聚合物0.85聚山梨醇酯801.5肉豆蔻酸2.0柠檬酸0.1水62.95表8成分重量百分比(%)紫苏油15芝麻油5乙二胺四乙酸二钠0.1薄荷醇0.5丙二醇12卡波姆980聚合物0.85聚山梨醇酯801.5肉豆蔻酸2.0柠檬酸0.1盐酸氮卓斯汀2.0水60.95表9和10显示了抗过敏洗剂制剂表9成分重量百分比(%)紫苏油10芝麻油20留兰香油0.1水62.5甘油5黄原胶0.5角叉菜胶0.3生育酚0.5苯氧乙醇1乙基己基甘油0.1表10成分重量百分比(%)紫苏油5芝麻油35净化水40.9甘油10柠檬酸2鲸蜡硬脂醇(cetearylalcohol)1聚山梨醇酯201芦荟5香草油0.1山梨酸钾1表11显示了抗过敏软膏制剂表11成分重量百分比(%)紫苏油20芝麻油20薄荷醇5软膏基质55表12显示了抗过敏凝胶贴剂制剂表12成分重量百分比(%)紫苏油35芝麻油5水20甘油20丙二醇10透明质酸7山梨酸钾1聚丙烯酸钠2表13、14和15显示片剂中的抗过敏丸剂制剂表13成分重量百分比(%)紫苏提取物38.5荨麻提取物30.8黄芪提取物15.4交联羧甲基纤维素钠7.7纤维素6.8二氧化硅0.5硬脂酸镁0.3表14成分重量百分比(%)紫苏提取物25.3荨麻提取物25.3黄芪提取物25.3交联羧甲基纤维素钠1.5纤维素微晶20.6二氧化硅0.5硬脂酸镁1.5表15成分重量百分比(%)紫苏提取物25.3荨麻提取物25.3黄芪提取物25.3交联羧甲基纤维素钠1.5纤维素微晶20.1二氧化硅0.5硬脂酸镁1.5比拉斯汀0.5当前第1页12
当前第1页1 2 
网友询问留言 已有0条留言
  • 还没有人留言评论。精彩留言会获得点赞!
1