1.发明领域本公开涉及一种用于治疗受试者中恶性胸腔积液(mpe)的方法，特别是关于借由包含苯磺酰胺类化合物的新颖药物组合物治疗患有晚期肺癌、乳癌、淋巴瘤、白血病或恶性间皮瘤的受试者中mpe的方法。本公开还涉及一种包含苯磺酰胺类化合物的药物组合物及其制备方法。2.
背景技术：
：：各种不同成因的癌症在世界各地都被视为严重的疾病。癌症越被延迟确诊，其治愈率就越低。起因于转移性恶性胸腔肿瘤或原发性恶性胸腔肿瘤的恶性胸腔积液(malignantpleuraleffusions,mpe)是恶性肿瘤中最常见的并发症之一。据报导，24％至50％的渗出性胸腔积液源自恶性病变，且50％的肿瘤转移最终将产生mpe。最容易产生mpe的前三名癌症中，肺癌为第一，乳癌为第二及淋巴瘤为第三。只有约5％至10％的mpe病例中未观察到原发性癌肿瘤病变。除原发性脑肿瘤和四肢肿瘤外，所有的恶性肿瘤均可能产生mpe(am.j.respir.crit.caremed.,vol.162.p.1987-2001,2000)。mpe通常被视为肿瘤晚期的并发症。mpe发展迅速，且常伴有胸闷(chesttightness)、呼吸急促、心悸、无法仰卧等症状。延迟治疗mpe可导致呼吸及循环障碍、低蛋白血症和贫血，严重的症状甚至可能立即危及生命。因此，迅速且有效的治疗mpe乃癌症治疗中的重要步骤。但因死亡率高，故mpe有治疗的困难。mpe患者的一个月、三个月、六个月的死亡率分别为50％、60％及82％。当中平均寿命仅为3.1个月。有效的管理mpe一直是临床治疗中的难题之一。在临床实践中，目前主要的mpe治疗是消除胸腔积液并防止其再次累积、缓解症状、提高生活品质、以及延长生存期。该主要治疗方法包含胸腔引流、电视辅助胸腔镜手术(vats)、胸腔内给药、胸膜固定、全身化疗、放射治疗、热治疗等。但每种方法皆有局限，导致有限的治疗效果。最近，高温胸膜腔灌注(hyperthermicpleuralperfusion)治疗为mpe提供了一种新的治疗方法，且其于理论及技术上皆受支持。高温胸膜腔灌注治疗的方法有两种：一为生理盐水，其显示胸腔积液控制的低时效性和高复发率；另一为化疗，如顺铂等，其用于局部抗癌及促进胸膜粘连。但在临床实践中，经常观察到胸膜粘连过度，导致纤维蛋白沉积在胸膜，胸膜毛细血管和成纤维细胞延伸入纤维蛋白并形成肉芽组织，逐渐增厚成致密包膜并形成胸膜纤维板。宽而坚硬的纤维板缠绕着肺组织周围且缺乏弹性，使得胸部扩张受限，严重降低呼吸功能并增加胸腔积液的复发率。是以，尚需要一种有效改善呼吸系统功能及降低复发率的胸腔灌流液。mpe是原发性肿瘤的继发症状。因此，相对于肿瘤研究的其它主流领域，投入该症状的临床研究及治疗方法较为有限。同时，商业利润也有限。鉴于上述所属
技术领域：
：的问题，本公开的目的为提供对治疗mpe具有确定效果及较少副作用的新药物。迄今为止，尚未有使用苯磺酰胺治疗mpe的研究报导。中国专利第201010284152.0号揭示用于治疗mpe的中药，其包含下述中药草：党参(codonopsispilosula)13-18g、黄芪(astragalusmembranaceus)28-32g、熟地黄(preparedrhizomeofrehmanniaglutinosa)13-18g、当归(angelicasinensis)13-18g、川贝(fritillariacirrhosa)8-12g、茯苓(wolfiporiaextensa)13-18g、葶苈子(semenlepidii)8-12g、甘草(licorice)8-12g、陈皮(chenpi)8-12g、瓜蒌(trichosantheskirilowiimaxim.)13-18g、猪苓(grifola)8-12g、泽泻(rhizomaalismatis)8-12g、蚤休(therootofparispolyphylla)8-12g、白英(solanumlyratum)8-12g。中国专利第201410315790.2号揭示一种用于治疗mpe的药物组合物，其包含下述中药草：狗泡草(jacobiniasuberecta)20-30份、腹水草(herbofvillosulousveronicastrum)9-15份、小叶金老梅(potentillaeparvifoliaefisch)5-15份、蝴蝶花(irisjaponica)25-30份、半春莲(wusulidragonflyorchisrhizome)10-16份、显子草(phaenospermaglobosa)15-25份、凤凰衣(chorionovi)3-8份、黑阳参(rootofdunnantictrema)7-10份、老虎姜(manyflowersolomonsealrhizome)10-15份、七叶一枝花(parispolyphylla)15-25份、白英20-25份、蛇莓(duchesneaindica)15-20份。中国专利第201510413494.0号揭示一种用于治疗mpe的药物组合物，其包含下述中药草：西洋参(panaxquinquefolius)2-18份、三七(panaxpseudoginseng)4-30份、葶苈子2-18份、石韦(pyrroslalingua)3-21份、椒目(zanthoxylumbungeanummaxia.)2-8份、徐长卿(cynanchipaniculati)10-50份、瓜蒌5-25份、生黄芪(freshastragalus)10-50份、泽泻2-18份、白朮(atractylodesmacrocephalae)3-21份、大枣(ziziphusjujubamill.)2-12份。中国专利第201510776648.2号揭示一种用于治疗气阴两虚型mpe的药物，其包含党参、刺五加(eleutherococcussenticosus)、玄参(scrophularianingpoensishemsl.)、车前子(plantagoasiatical.)、葶苈子、麻黄(ephedra)、桂枝(ramuluscinnamomi)、大黄(rheumpalmatuml.)、桑白皮(morusalba)、山药(rootofdioscoreapolystachya)、红门兰(orchisitalic)、白仙茅(curculigoorchioides)、草独活(levisticumofficinale)、天门冬(rootofasparaguscochinchinensis)、金银花(japanesehoneysuckle)、芸香草(rutagraveolens)、山白菊(asterageratoidesturcz.)及蒲黄(typhaangustifolial.)。中国专利第201510772076.0号揭示一种用于治疗脾虚痰湿型mpe的药物，其包含大黄、葶苈子、郁金(rootsofcurcumawenyujin)、桂枝、水栀(fruitoflargeflowergardenia)、山慈菇(iphigeniaindicakunth)、夏枯草(prunellavulgaris)、党参、干姜(zingiberofficinalerosc.)、五味子(schisandrachinesis)、牛鞭(cattlepenis)、牛含水(orientaldodartiaherb)、桔梗(platycodongrandiflorus)、草独活、麻黄、山麦冬(liriopespicata,)、牛蒡子(fruitsofarctiumlappal.)、白朮、玄参、石菖蒲(acorustatarinowiischott.)及甘草。由上述五种复方药物可知，中医学中有特定治疗mpe的方法，但这些方法的临床验证目前尚不充分。因此，上述五种专利药物的缺陷使得其等几乎无法达到有效的临床治疗结果。技术实现要素：在本公开的一个方面，提供一种用于治疗恶性胸腔积液(mpe)的药物组合物。该药物组合物包含苯磺酰胺衍生物及药学上可接受的赋形剂。在本公开的一个具体实施方式中，该苯磺酰胺衍生物可为下述式(i)表示的化合物：其中r1至r6各自独立地选自于由以下所组成的组：h、c1-c6直链或支链烷基、c1-c6直链或支链烷氧基、胺基、卤素、经卤素取代的c1-c6直链或支链烷基以及磺酰胺基团。在本公开的一个具体实施方式中，该式(i)化合物可选自于由以下所组成的组：对甲苯磺酰胺或邻甲苯磺酰胺、n-乙基对甲苯磺酰胺、n-乙基邻甲苯磺酰胺、n-环己基对甲苯磺酰胺、以及其组合。在本公开的一个具体实施方式中，该苯磺酰胺衍生物可以约10至50重量百分比的量存在。在本公开的一个具体实施方式中，该药物组合物可含有10至50重量百分比的苯磺酰胺衍生物、10至40重量百分比的peg-400、5至10重量百分比的1,2-丙二醇、1至5重量百分比的癸二酸、10至20重量百分比的2-乙基-1,3-己二醇、0至10重量百分比的二甲亚砜、及0至10重量百分比的乙醇。在本公开的另一个方面，提供一种治疗恶性胸腔积液的方法。该方法包含向有其需要的受试者给药治疗有效量的包含苯磺酰胺衍生物的药物组合物。在本公开的一个具体实施方式中，该药物组合物可借由瘤内给药、静脉给药、皮下给药、皮内给药、口服给药、鞘内给药、腹膜内给药、鼻内给药、肌肉内给药、胸膜内给药或借由雾化给药于受试者。在本公开的另一个具体实施方式中，该药物组合物借由胸膜内给药的形式给药于受试者。在本公开的一个具体实施方式中，该受试者可患有癌症，如肺癌、乳癌、淋巴瘤、白血病以及间皮瘤。在本公开的一个具体实施方式中，该方法进一步包含对受试者施用至少一种额外的mpe治疗。该额外的mpe治疗可选自胸腔引流、电视辅助胸腔镜手术(vats)、胸腔内给药、胸膜固定、全身化疗、放射治疗或热治疗。发明优选实施方式详述下述实施例为举例说明本公开。鉴于本公开的说明书所揭示的内容，所属
技术领域：
：技术人员可了解本公开的其它优点。本公开亦可如其它具体实施例所说明般来实施或应用。针对不同的实施方式及应用，可于不违反本公开精神及范畴下修饰和/或改变该等实施例以实施本公开。应当注意的是，如于本说明书中所使用的单数形式“一”及“该”包括复数指示，除非特意且明确地限于单数指示。术语“或”与术语“和/或”可互换使用，除非文中另有明确指示。本公开提供一种作为用于mpe的药物的药物组合物，其包含治疗有效量的苯磺酰胺类化合物，还提供一种制备上述组合物的方法及使用该组合物的治疗方法。用于治疗mpe的苯磺酰胺类化合物的药物组合物包含，举例而言，对甲苯磺酰胺或邻甲苯磺酰胺、n-乙基对甲苯磺酰胺、n-乙基邻甲苯磺酰胺、n-环己基对甲苯磺酰胺或其它甲苯磺酰胺类化合物或任何比例的两种或多种不同甲苯磺酰胺类化合物的组合。各苯磺酰胺的单体为白色晶形。该苯磺酰胺类化合物可如式(i)所表示：其中r1至r6各自独立地选自于以下所组成的组：h、c1-c6直链或支链烷基、c1-c6直链或支链烷氧基、胺基、卤素、经卤素取代的c1-c6直链或支链烷基、以及磺酰胺基团。优选r1至r6各自独立地为h、甲基或乙基。包含于本公开药物组合物的药学上可接受的赋形剂可为常规药用载体，诸如填料、粘合剂、防腐剂、崩解剂、润滑剂、助悬剂、湿润剂、溶剂、界面活性剂、酸性化合物、以及矫味剂。适用于本公开的粘合剂可为浆糊、山梨醇、瓜尔胶、聚乙烯吡咯烷酮、纤维素衍生物，例如：羟丙基甲基纤维素、羧甲基纤维素、卡波姆(市售为carbopols)等。适用于本公开的防腐剂可为苯甲酸钠、对羟基苯甲酸甲酯、对羟基苯甲酸丙酯、甲酚等。适用于本公开的润滑剂可为金属硬脂酸盐(诸如硬脂酸镁、硬脂酸钙及硬脂酸钠)、硬脂酸、滑石粉、聚乙二醇、可溶性盐(诸如氯化钠、苯甲酸钠)等。适用于本公开的湿润剂可为甘油、山梨醇、聚丙二醇等。适用于本公开的矫味剂可为薄荷油、薄荷醇、柠檬油、橙子油及肉桂油。该药学上可接受的赋形剂优选可为聚乙二醇(peg)、烷二醇、癸二酸和/或二甲亚砜、醇。该药物组合物更优选为含有下述的重量百分比：苯磺酰胺类化合物的药物组合物(gnw-601)本公开还提供制备该药物组合物的方法。该方法包含：以预定的比例加入并混合溶剂及佐剂；在搅拌下将混合物加热至80℃至110℃以形成透明油状液体；在搅拌下逐渐加入磺胺药物直到完全溶解；过滤并冷却该混合物以获得油状液体形式的本公开组合物(gnw-601)。制备gnw-601注射制剂的方法可基于本领域已知技术进行，举例而言，添加佐剂和/或溶剂进而将该混合物调节至等渗状态。例如：微孔过滤器可使用于过程中的过滤步骤。该苯磺酰胺药物组合物可制成适于下述给药的形式：肠胃外给药、注射、连续输液(continuousperfusion)、舌下给药、皮下给药或口服给药。在本公开的一个具体实施方式中，该药物组合物可为选自于以下所组成的组的形式：注射制剂、干粉、锭剂、口服液、薄片、膜、含片、胶囊、颗粒以及丸剂。举例而言，用于治疗mpe的gnw-601可以为溶液形式，并以肌肉内或胸膜内注射，或以口服或其它途径给药于受试者。gnw-601也可以为口服给药的其它制剂，以作为治疗mpe的药物。用于治疗mpe的胸膜内注射剂量为3-8ml/注射(约990-2640mg的对甲苯磺酰胺)。用于治疗mpe的成人注射剂量可以为在约800mg至7000mg范围内的对甲苯磺酰胺或其它苯磺酰胺类化合物，例如825mg至6600mg、990mg至2640mg及1000mg至1800mg的对甲苯磺酰胺或其它苯磺酰胺类化合物。在mpe治疗期间，给药于受试者的对甲苯磺酰胺或其它苯磺酰胺类化合物的治疗有效量可以在约2475mg至约27000mg的范围内。本公开提供gnw-601作为治疗mpe的药物的用途。借由长期临床试验证实，本公开的药物组合物可改善mpe患者的临床症状及生活品质。本公开的药物组合物与目前可用于治疗mpe的药物相比，是优选的可把药物功效发挥到最佳性能的目标处方。实施例本公开治疗mpe的功效借由下述临床试验评估。实施例1：该临床试验在1992至1999年间于广州医学院第一附属医院进行。该试验共录取了46例mpe病案，其中有16名男士及30名女士，年龄介于19至83岁，平均年龄为54.80±11.62岁。根据组织学检验，有22例鳞状上皮细胞癌、18例肺腺癌、3例乳腺癌胸膜转移、以及3例原发性肝癌胸膜转移。诊断基准为：a.晚期癌症患者、呼吸困难、胸闷及听诊呈实音(flatness)；b.胸部放射线摄影、b型超声波检查、ct扫描证实mpe；c.胸腔积液、组织病理学或细胞学检查显示恶性细胞；d.排除其它原因引起的胸腔积液。纳入基准为：a.至少一种显示mpe数量的成像(ct、x射线或b型超声波检查)；b.借由组织学或细胞学诊断证实mpe；c.肝、肾及血液的功能正常；d.无间质肺炎或肺纤维化；e.患者或其家属签署的知情同意书。排除基准为：a.末期恶病质及严重低白蛋白血症患者，无法完成治疗；b.基础治疗与其它抗癌治疗相结合；c.其它原因引起的胸腔积液如感染或心脏病；d.孕妇或精神障碍，或不符合治疗方案的患者。符合下述至少一项基准者应从临床试验中撤出：a.试验期间急速恶化或死亡；b.患者病情或患者本人在完成治疗过程前要求停止治疗；c.不符合量表填写的患者；d.录取后不符合入选基准者。治疗方法：在gnw-601给药前，必要时使用胸膜内注射针一次或两次(每日800-1400ml)以将mpe抽除。gnw-601以胸膜内注射3-8ml的量(约990-2640mg的对甲苯磺酰胺)给药于患者。当部分患者的积液再次回升至显著量时，重复抽取胸腔积液及注射gnw-601的过程。反应评估标准(responseevaluationcriteria)：在给药前后进行ct、x射线或b型超声波检验。完全反应(completeresponse，cr)：胸腔积液完全消失；部分反应(partialresponse，pr)：胸腔积液显著减少(减少≥50％)；疾病稳定(stabledisease，sd)：胸腔积液减少而无增加趋势；疾病进展(progressdisease，pd)：胸腔积液无减少或胸腔积液增加。总疗效(totalefficacy)：cr+pr。临床评估包括指导患者依据症状的严重程度填写病例报告表(呼吸困难、咳嗽、胸痛、体重减轻、咳血和痰、倦怠、食欲不振等)。不良反应依据常见不良事件评价基准(commonterminologycriteriaforadverseevents,ctcae)分级的常见不良反应分级标准而报告。观察方法：成果评量包括：a.一般记录项目；b.借由ct、x射线或b型超声波检查证实的胸腔积液缓解状况；c.生活品质的变化；d.不良反应。下述显示46名患者的治疗结果：期间疗效：完全反应(cr)24例、部分反应(pr)9例、疾病稳定(sd)7例、疾病进展(pd)6例；总疗效为71.7％(33/46)。不良反应：主要副作用包括嗜睡、疲劳及食欲不振。十名患者有发烧症状(37.5℃至38℃)。所有症状于12小时内消失。并未观察到任何常见的副作用，如疼痛、恶心及落发。治疗期间及治疗后血液学和肾功能皆无异常。结论：本公开的药物组合物可治疗mpe，并改善mpe患者的生活品质及临床症状。临床试验中并未观察到不良反应的显著增加。实施例2：该临床试验在2005年6月至2007年5月间于北京大学肿瘤医院、广州医学院第一附属医院、复旦大学附属中山医院及高州市人民医院进行。该试验共录取了26名mpe患者，其中有12名男士及14名女士，年龄介于42至89岁，平均年龄为64岁。该试验遵循赫尔辛基宣言(1996年)及优良临床试验规范(goodclinicalpractice)的相关伦理原则，并执行国家食品药物监督管理局(sfda)的有关规定。该试验经伦理委员会批准后执行。纳入基准：a.借由组织学检查明确诊断出mpe的患者(mpe受试者的明确细胞学诊断)；b.18至75岁的患者；c.对于女性，她们必须为已停经1年或经手术绝育者，或禁欲或其伴侣使用避孕措施，或采用口服、植入或注射的避孕药或其它允许的避孕用具(包括子宫内装置、女性用避孕套、有杀精剂的避孕隔膜、子宫颈帽或其伴侣使用安全套)，育龄妇女录取时必须有阴性妊娠试验结果；d.ecog评分为0至3；e.预期寿命为3个月以上；f.能够忍受局部药物注射；g.骨髓、肾脏及肝脏具有足够的功能(白血球计数(wbc)≥3000/mm3；血小板计数≥75000/mm3；血清肌酐≤2.0mg/dl，或肌酐清除率≥60ml/min；总胆红素≤2.0mg/dl；sgot及sgpt≤2.5×uln；碱性磷酸酶≤5×uln)；h.hiv检测必须为阴性；g.能够理解和遵守医疗方案(protocol)，并签署知情同意书。排除基准：a.病变周围有血管或神经等重要结构导致不适于局部注射；b.小细胞肺癌患者；c.严重伴随疾病的患者，包括活跃性及无法控制的感染或严重的心脏、肝、肾或血液功能衰竭；d.怀孕或哺乳期女性；e.已知对试验或相关化合物中的治疗药物过敏者；f.录取前4周内接受针对恶性肿瘤的全身性抗肿瘤治疗的患者，或于6周内接受亚硝基尿素(nitrosourea)或丝裂霉素c(mitomycin-c)进行全身治疗的患者；g.在录取前4周内参与其它未经批准的测试药物或方法的临床试验的患者；h.有其它恶性肿瘤病史的患者，除非已治愈并保持2年以上无复发者；i.具有同种移植或异种移植病史的患者；j.于录取前4周内接受局部疾病放射治疗的患者；k.患有其它危及生命并发症的患者；l.不愿意遵守医疗方案中规定的程序，或不愿意与研究者完全配合的患者；m.研究者考量的其它合理的排除基准。符合下述至少一项基准者应从临床试验中撤出：a.治疗后至少2周，影像学检查显示大多数mpe明显消失或胸膜广泛粘连的患者；b.无法忍受不良事件或有严重不良事件的患者；c.受试者要求撤出；d.试验委托者(sponsor)的要求；e.治疗时间已达6周；f.研究者考量的其它原因。治疗方法：借由常规术前准备和局部麻醉后，借由b型超声波引导的经胸穿刺来引出积液。胸腔积液引流(尽可能的引出)后，保留原来的针头，以利用具有gnw-601的新注射器将药物灌流进入胸膜腔内。建议患者在药物灌流入胸膜腔后仰躺，并协助患者翻身以使药物均匀分布于胸膜腔内(至少每30分钟一次)。于胸膜内注射gnw-601的量为每天2.5-20ml(约825-6600mg的对甲苯磺酰胺)，整个治疗期间的总量为7.5-90ml。患者在1-24天内进行2-8次注射，间隔1-13天。反应评估标准：于筛选期、撤出期、和/或追踪期进行影像学检查(b型超声波检查、ct或胸部放射线摄影及其它适当的成像评估方法)以评估胸腔积液体积。基于积液体积评估反应。完全反应(cr)：胸腔积液消失；部分反应(pr)：相较于基线，胸腔积液至少减少≥50％；疾病稳定(sd)：与基线相比，胸腔积液既无降低到足以达到pr标准，亦无增加到足以达到pd标准；疾病进展(pd)：相较于基线，胸腔积液至少增加≥25％。总疗效：cr+pr。成果评量包括：a.胸腔积液缓解状况(借由b型超声波检查、ct或胸部放射线摄影及其它适当的成像评估方法所测量的胸腔积液体积)；b.不良反应。不良反应依据常见不良事件评价基准(ctcae)分级的常见不良反应分级标准而报告。治疗结果：下述显示26名中的23名录取患者的治疗结果(其余3名患者的胸腔积液缓解状况无法确定)：期间疗效：完全反应(cr)0例，部分反应(pr)21例，疾病稳定(sd)1例，疾病进展(pd)1例；总疗效为95.65％(22/23)。不良反应：主要副作用包含胸痛(5/26，19.23％)、胸闷(chestdistress)(3/26，11.53％)、眩晕(2/26，7.69％)及心悸(2/26，7.69％)。结论：本公开的药物组合物可用于治疗mpe患者。并未观察到不良反应的显著增加。当前第1页12当前第1页12