包含EP4拮抗剂和免疫检查点抑制剂的组合的制作方法

文档序号:17128642发布日期:2019-03-16 00:51阅读:378来源:国知局
包含EP4拮抗剂和免疫检查点抑制剂的组合的制作方法

本发明涉及一种药物,其包含式(i)表示的化合物、其盐、其溶剂合物、其n-氧化物或它们的前药和免疫检查点抑制剂的组合,式(i)为:

[化学式1]

(在式中,所有符号具有与下述相同的含义)。



背景技术:

前列腺素e2(pge2)是已知的花生四烯酸级联的代谢产物,并且已知具有细胞保护作用、子宫收缩作用、降低疼痛阈值的效果、促进消化道蠕动的作用、唤醒作用、抑制胃酸分泌作用、降血压作用、利尿作用等。

最近的研究发现,存在具有不同作用的pge2受体的亚型。迄今为止,已知四种宽泛的亚型,这些亚型被称为ep1、ep2、ep3和ep4(非专利文献1)。

在这些亚型中,认为ep4受体参与了抑制巨噬细胞产生mcp-1、抑制淋巴细胞产生tnf-α、il-2和ifn-γ、参与通过增加的il-10产生抗炎作用、参与血管扩张、血管发生、抑制弹性纤维形成和调节mmp-9表达。ep4受体的其他可能的作用包括在癌症中的免疫控制,其通过骨髓来源的抑制细胞、调节性t细胞和天然杀伤细胞进行。

因此,认为与ep4受体强烈结合并显示拮抗活性的化合物可用于治疗由ep4受体活化引起的疾病,包括例如骨病、癌症、系统性肉芽肿病、免疫疾病、过敏、特应性(atopy)、哮喘、牙周脓溢、牙龈炎、牙周炎、阿尔茨海默症、川崎病、烧伤、多器官功能衰竭、慢性头痛、疼痛、血管炎、静脉功能不全、静脉曲张、动脉瘤、主动脉瘤、肛瘘、尿崩症、应激、子宫内膜异位症、子宫腺肌病、新生儿动脉导管未闭和胆石症(非专利文献2-7)。

专利文献1描述了以下通式(a)化合物用于治疗涉及前列腺素e受体的疾病,例如疼痛、炎症和癌症。

式(a)如下:

[化学式2]

(在式中,ar1a为任选被r1a或r3a取代的芳基或杂芳基,其中r1a为cn、no2、con(r5a)2等;wa表示含有0-2个选自o、n和s的杂原子的3-6元连接基,其中所述连接基任选含有co、s(o)na、c=c或乙炔基;ar2a为任选被r3a取代的芳基或杂芳基,其中r3a为卤素、cn等;xa是在wa键合位置的邻位与ar2a连接的连接基;和qa为cooh等(这些仅是基团定义的一部分))。

专利文献2描述了以下通式(b)化合物,其结合pge2受体,特别是ep3和/或ep4且具有拮抗活性,因此该化合物用于预防和/或治疗疾病,例如疼痛和癌症。

式(b)如下:

[化学式3]

(在式中,r1b表示-cooh等;ab表示(i)单键,(ii)c1-6亚烷基,(iii)c2-6亚烯基,(iv)c2-6亚炔基等;所述环bb表示c3-12单环或双环碳环或3-至12-元单环或双环杂环;r2b表示硝基、氰基等;qb表示c2-6烯基、c2-6炔基、被1-3个卤素原子取代的c1-6烷基、氰基、硝基等;db是其原子选自碳原子、氮原子、氧原子和硫原子的一元或二元连接链,其中所述连接链可含有双键或叁键且可被1-4个r40b取代,其中r40b表示氧代、卤素等;和r3b表示(1)c1-6烷基或(2)c3-15单环、双环或三环碳环,其可被1-5个r42b取代或为未取代的,或3-15元单环、双环或三环杂环,其中r42b表示c1-6烷基、c1-6烷氧基、卤素、氰基、-nr46bcor47b或cyc10b(这些仅是基团定义的一部分))。

专利文献3描述了以下通式(c)化合物,其用于治疗涉及前列腺素e受体的疾病,例如疼痛、炎症和癌症。

式(c)如下:

[化学式4]

(在式中,hetc表示5-12元单环或双环芳环系统,其具有0-3个选自o、s(o)nc和n(o)mc的杂原子,其中mc为0或1和nc为0、1或2;ac为一原子或两原子部分且选自-wc-和-c(o)-等,其中wc为o、s(o)nc或nr17c;xc表示5-至10-元单环或双环芳基或杂芳基,其具有1-3个选自o、s(o)nc和n(o)mc的杂原子,yc表示o、s(o)nc、nr17c、键等;bc为-(c(r18c)2)pc-yc-(c(r18c)2)qc-,其中pc和qc独立地为0-3;zc为oh等;和r1c、r2c和r3c独立地表示卤素、-co2r9c,-con(r6c)2等。(这些仅是基团定义的一部分))。

专利文献1至3和非专利文献1至7都没有描述或暗示用于本发明的三环螺环化合物。

阻止对癌症产生免疫应答的各种免疫检查点分子存在于癌细胞或癌症微环境中。免疫检查点抑制剂提供了一种新的治疗方法,该方法使免疫抑制机制失活并激活对癌症的免疫反应。作为免疫检查点抑制剂,抗ctla-4(细胞毒性t淋巴细胞相关抗原-4)抗体、易普利单抗(ipilimumab)、抗pd-1(程序性细胞死亡-1)抗体、纳武单抗和派姆单抗等已经在日本国内外被批准,且用于治疗癌症。

引用列表

专利文献

专利文献1:wo2000/020371

专利文献2:wo2003/016254

专利文献3:wo1999/047497

非专利文献

非专利文献1:journaloflipidmediatorsandcellsignalling,vol.12,p.379-391,1995

非专利文献2:pharmacologicalreviews,vol.65,p.1010-1052,2013年7月

非专利文献3:105thannualmeetingofamericanassociationforcancerresearch(aacr),abstract:lb-265,titleofpresentation:ono-ae3-208inhibitsmyeloidderivedsuppressorcellsandgliomagrowth,dateofpresentation:2014年4月8日

非专利文献4:febsletters,vol.364,p.339-341,1995

非专利文献5:cancerscience,vol.105,p.1142-1151,2014

非专利文献6:cancerresearch,vol.70,p.1606-1615,2010

非专利文献7:cancerresearch,vol.62,p.28-32,2002



技术实现要素:

技术问题

本发明的一个目的是找到一种治疗癌症的有效方法,并以药物形式提供该方法。

解决问题的方案

本发明人进行了深入研究以实现该目的。结果,本发明人发现了由下式(i)表示的化合物、其盐、其n-氧化物、其溶剂合物或它们的前药(下文中,有时简称为本发明所用化合物)作为ep4受体拮抗剂起作用,且本发明中使用的化合物和免疫检查点抑制剂的组合(以下有时简称为本发明的组合)实现了本发明的目的。发明人因此完成了本发明。

也就是说,本发明涉及以下主题。

[1]药物,其包含式(i)表示的化合物、其盐、其n-氧化物、其溶剂合物或它们的前药和免疫检查点抑制剂的组合,

[化学式5]

(其中r1表示coor8、四唑、so3h、so2nh2、so2nhr8-1、conhso2r8-1、so2nhcor8-1或异羟肟酸,

其中r8表示氢原子、c1-4烷基或苄基,且

r8-1表示c1-4烷基、c1-4卤代烷基、c3-10碳环或3至10元杂环,其中所述c3-10碳环和所述3至10元杂环各自可取代有c1-4烷基、c1-4卤代烷基、c1-4烷氧基、-o(c1-4卤代烷基)、c1-4烷基硫基、-s(c1-4卤代烷基)、卤素或腈(在此处以及下文称为,"-cn"),

l1表示c1-5亚烷基、c2-5亚烯基或c2-5亚炔基,

r2表示卤素、c1-4烷基、c1-4烷氧基、c1-4烷基硫基、c2-4烯基、c2-4炔基、-o(c1-4卤代烷基)、-s(c1-4卤代烷基)、-c(o)(c1-4烷基)、-so2(c1-4烷基)、-conh(c1-4烷基)、-con(c1-4烷基)2、-nhc(o)(c1-4烷基)、-n(c1-4烷基)c(o)(c1-4烷基)、-nhso2(c1-4烷基)、-n(c1-4烷基)so2(c1-4烷基)、-so2nh(c1-4烷基)、-so2n(c1-4烷基)2、-nr17r17、硝基、腈、羟基、醛(在此处以及下文称为,甲酰基)或羧基,其中所述c1-4烷基各自可取代有卤素,且

r2中的(c1-4烷基)2表示两个独立的c1-4烷基,其可相同或不同,

x1表示cr6或氮原子,其中r6表示氢原子或r2,

x2表示cr7或氮原子,其中r7表示氢原子、r2或-l3-r9,其中l3表示亚甲基、氧原子或任选被氧化的硫原子,且r9表示4至10元杂环,其可取代有选自以下的取代基:卤素、c1-4烷基和c1-4卤代烷基,

l2表示-ch2ch2-、-ch=ch-、-ch2o-、-och2-、-ch2s-、-sch2-、-ch2s(o)-、-s(o)ch2-、-ch2so2-、-so2ch2-、-ch2nh-、-nhch2-、-nhco-、-conh-、-nhso2-或-so2nh-,

r3表示c1-4烷基或卤素,

r4表示卤素、c1-4烷基或c1-4卤代烷基,

x3表示亚甲基、氧原子、任选被氧化的硫原子或nr10,其中r10表示c1-4烷基、-c(o)(c1-4烷基)、-c(o)o(c1-4烷基)或-so2(c1-4烷基),其中所述c1-4烷基各自可取代有卤素,

所述环表示苯环或5或6元单环芳族杂环,

[化学式6]

表示单键或双键,

r5表示(1)卤素、(2)c1-4烷基、(3)羧基、(4)腈、(5)-conhr11、(6)-c(o)r12、(7)-or14、(8)-s(o)tr15、(9)-ch2r16、(10)-nr17r17、(11)-nhcor11、(12)ac4-10碳环或(13)4至10元杂环,其中所述c4-10碳环或4至10元杂环可取代有1至3个r18,其中,当存在多个r18,该多个r18可各自独立地相同或不同,

r11表示c1-6烷基、c3-6环烷基、苯基或4至6元杂环且可取代有1至3个r13,其中,当存在多个r13,该多个r13可各自独立地相同或不同,且

r13表示卤素、c1-6烷基、c3-6环烷基、c1-4烷氧基、羟基、-nr20r21、苯或4至6元杂环,

其中r20和r21各自独立表示氢原子或c1-4烷基,

r12表示c1-6烷基、c3-6环烷基、苯或4至6元杂环,其中所述c3-6环烷基、苯和4至6元杂环各自独立可取代有卤素、c1-4烷基或c1-4烷氧基,

r14表示氢原子、c1-6烷基、c3-6环烷基、苯或苄基,其中所述c1-6烷基可取代有1至3个r19,其中,当存在多个r19,该多个r19可各自独立地相同或不同,且

r19表示c1-4烷氧基、-conh(c1-4烷基)、-con(c1-4烷基)2或5或6元单环芳族杂环,所述环可取代有选自以下的取代基:c1-4烷基和c1-4卤代烷基,

其中r19中的(c1-4烷基)2表示两个独立的c1-4烷基,其中各个c1-4烷基可相同或不同,

r15表示c1-6烷基、c3-6环烷基、苯或苄基,

r16表示羟基或c1-4烷氧基,

各个r17独立表示氢原子、c1-6烷基或c3-6环烷基,且

r18表示卤素、c1-6烷基、c3-6环烷基、c1-4烷氧基、氧代、腈、羟基、羟基甲基、1-甲基-1-羟基乙基、(c1-4烷基)so2-、4至6元杂环、(c1-4烷基)nh-或(c1-4烷基)2n-,

其中r18中的(c1-4烷基)2表示两个独立的c1-4烷基,其可相同或不同,

m表示1至4的整数,

n表示0至4的整数,

p表示0至2的整数,

q表示0至6的整数,

r表示0至6的整数,

s表示0至4的整数,

t表示0至2的整数,且

当p、q、r和s各自为2或更大的整数时,r2、r3、r4和r5可各自独立地相同或不同)。

[2]根据项[1]的药物,其中所述式(i)表示的化合物为式(i-1)表示的化合物,

[化学式7]

(其中na表示0或1的整数,qa表示0至3的整数,ra表示0至4的整数,x3a表示亚甲基或氧原子,且其它符号具有与项[1]中定义的符号相同的含义)。

[3]根据项[1]或项[2]的药物,其中s为1至4的整数,且至少一个r5为-conhr11

[4]根据项[1]至项[3]中任一项的药物,其中l2为-nhco-或-conh-。

[5]根据项[1]至项[4]中任一项的药物,其中所述式(i)表示的化合物为式(i-2)表示的化合物,

[化学式8]

(其中r2a表示卤素,r6a表示氢原子或卤素,且其它符号具有与项[1]和项[2]中定义的符号相同的含义)。

[6]根据项[1]的药物,其中所述式(i)表示的化合物为

(1)4-[4-氰基-2-({[(2'r,4s)-6-(甲基氨基甲酰基)-2,3-二氢螺[色烯-4,1'-环丙烷]-2'-基]羰基}氨基)苯基]丁酸,

(2)4-{4-氰基-2-[({(2'r,4s)-6-[(环丙基甲基)氨基甲酰基]-2,3-二氢螺[色烯-4,1'-环丙烷]-2'-基}羰基)氨基]苯基}丁酸,

(3)4-{4-氰基-2-[({(2'r,4s)-6-[(2-甲氧基乙基)氨基甲酰基]-2,3-二氢螺[色烯-4,1'-环丙烷]-2'-基}羰基)氨基]苯基}丁酸,

(4)4-{4-氰基-2-[({(2'r,4s)-6-[(2-甲基-2-丙基)氨基甲酰基]-2,3-二氢螺[色烯-4,1'-环丙烷]-2'-基}羰基)氨基]苯基}丁酸,

(5)4-[4-氰基-2-({[(2'r,4s)-6-{[(2s)-1-甲氧基-2-丙基]氨基甲酰基}-2,3-二氢螺[色烯-4,1'-环丙烷]-2'-基]羰基}氨基)苯基]丁酸,

(6)4-{4-氰基-2-[({(2'r,4s)-6-[(1-甲基-1h-吡唑-3-基)氨基甲酰基]-2,3-二氢螺[色烯-4,1'-环丙烷]-2'-基}羰基)氨基]苯基}丁酸,

(7)4-[4-氰基-2-({[(2'r,4s)-6-(环丙基氨基甲酰基)-2,3-二氢螺[色烯-4,1'-环丙烷]-2'-基]羰基}氨基)苯基]丁酸,

(8)4-[4-氰基-2-({[(2'r,4s)-6-(异丙基氨基甲酰基)-2,3-二氢螺[色烯-4,1'-环丙烷]-2'-基]羰基}氨基)苯基]丁酸,

(9)4-[4-氰基-2-({[(2'r,4s)-6-(环戊基氨基甲酰基)-2,3-二氢螺[色烯-4,1'-环丙烷]-2'-基]羰基}氨基)苯基]丁酸,

(10)4-{2-[({(2'r,4s)-6-[(2s)-2-丁基氨基甲酰基]-2,3-二氢螺[色烯-4,1'-环丙烷]-2'-基}羰基)氨基]-4-氰基苯基}丁酸,

(11)4-{4-氰基-2-[({(2'r,4s)-6-[(反式-4-羟基环己基)氨基甲酰基]-2,3-二氢螺[色烯-4,1'-环丙烷]-2'-基}羰基)氨基]苯基}丁酸,

(12)4-{4-氰基-2-[({(2'r,4s)-6-[(顺式-4-羟基环己基)氨基甲酰基]-2,3-二氢螺[色烯-4,1'-环丙烷]-2'-基}羰基)氨基]苯基}丁酸,

(13)4-[4-氰基-2-({[(2'r,4s)-6-(2-吡啶基氨基甲酰基)-2,3-二氢螺[色烯-4,1'-环丙烷]-2'-基]羰基}氨基)苯基]丁酸,

(14)4-[4-氰基-2-({[(2'r,4s)-6-(3-哒嗪基氨基甲酰基)-2,3-二氢螺[色烯-4,1'-环丙烷]-2'-基]羰基}氨基)苯基]丁酸,

(15)4-[4-氰基-2-({[(2'r,4s)-6-(环丁基氨基甲酰基)-2,3-二氢螺[色烯-4,1'-环丙烷]-2'-基]羰基}氨基)苯基]丁酸,

(16)4-[4-氰基-2-({[(2'r,4s)-6-{[1-(2-甲基-2-丙基)-1h-吡唑-4-基]氨基甲酰基}-2,3-二氢螺[色烯-4,1'-环丙烷]-2'-基]羰基}氨基)苯基]丁酸,

(17)4-[4-氰基-2-({[(2'r,4s)-6-(四氢-2h-吡喃-4-基氨基甲酰基)-2,3-二氢螺[色烯-4,1'-环丙烷]-2'-基]羰基}氨基)苯基]丁酸,

(18)4-[4-氰基-2-({[(2'r,4s)-6-(丙基氨基甲酰基)-2,3-二氢螺[色烯-4,1'-环丙烷]-2'-基]羰基}氨基)苯基]丁酸,

(19)4-{4-氰基-2-[({(2'r,4s)-6-[(2-乙氧基乙基)氨基甲酰基]-2,3-二氢螺[色烯-4,1'-环丙烷]-2'-基}羰基)氨基]苯基}丁酸,

(20)4-[4-氰基-2-({[(2'r,4s)-6-(乙基氨基甲酰基)-2,3-二氢螺[色烯-4,1'-环丙烷]-2'-基]羰基}氨基)苯基]丁酸,

(21)4-[4-氰基-2-({[(1r,2r)-6'-(甲基氨基甲酰基)-2',3'-二氢螺[环丙烷-1,1'-茚]-2-基]羰基}氨基)苯基]丁酸,

(22)4-{4-氰基-2-[({(1r,2r)-6'-[(2-甲氧基乙基)氨基甲酰基]-2',3'-二氢螺[环丙烷-1,1'-茚]-2-基}羰基)氨基]苯基}丁酸,

(23)4-{4-氰基-2-[({(1r,2r)-6'-[(1-甲基-1h-吡唑-4-基)氨基甲酰基]-2',3'-二氢螺[环丙烷-1,1'-茚]-2-基}羰基)氨基]苯基}丁酸,

(24)4-[4-氰基-2-({[(2'r,4s)-7-氟-6-(甲基氨基甲酰基)-2,3-二氢螺[色烯-4,1'-环丙烷]-2'-基]羰基}氨基)苯基]丁酸,

(25)4-{4-氰基-2-[({(2'r,4s)-7-氟-6-[(2-甲氧基乙基)氨基甲酰基]-2,3-二氢螺[色烯-4,1'-环丙烷]-2'-基}羰基)氨基]苯基}丁酸,

(26)4-[4-氰基-2-({[(2'r,4s)-7-氟-6-(异丙基氨基甲酰基)-2,3-二氢螺[色烯-4,1'-环丙烷]-2'-基]羰基}氨基)苯基]丁酸,

(27)4-[4-氰基-2-({[(2'r,4s)-7-(甲基氨基甲酰基)-2,3-二氢螺[色烯-4,1'-环丙烷]-2'-基]羰基}氨基)苯基]丁酸,

(28)4-{4-氰基-2-[({(2'r,4s)-7-[(2-甲氧基乙基)氨基甲酰基]-2,3-二氢螺[色烯-4,1'-环丙烷]-2'-基}羰基)氨基]苯基}丁酸,

(29)4-[4-氰基-2-({[(2'r,4s)-7-甲氧基-6-(甲基氨基甲酰基)-2,3-二氢螺[色烯-4,1'-环丙烷]-2'-基]羰基}氨基)苯基]丁酸,

(30)4-{4-氰基-2-[({(2'r,4s)-7-甲氧基-6-[(2-甲氧基乙基)氨基甲酰基]-2,3-二氢螺[色烯-4,1'-环丙烷]-2'-基}羰基)氨基]苯基}丁酸,

(31)4-[4-氰基-2-({[(2'r,3s)-5-(甲基氨基甲酰基)-2h-螺[1-苯并呋喃-3,1'-环丙烷]-2'-基]羰基}氨基)苯基]丁酸,

(32)4-{4-氰基-2-[({(2'r,3s)-5-[(2-甲氧基乙基)氨基甲酰基]-2h-螺[1-苯并呋喃-3,1'-环丙烷]-2'-基}羰基)氨基]苯基}丁酸,

(33)4-[4-氰基-2-({[(1s,2r)-6'-[(2-甲氧基乙基)氨基甲酰基]-3',3'-二甲基-2',3'-二氢螺[环丙烷-1,1'-茚]-2-基]羰基}氨基)苯基]丁酸,或

(34)4-[4-氰基-2-({[(1s,2r)-3',3'-二甲基-6'-(甲基氨基甲酰基)-2',3'-二氢螺[环丙烷-1,1'-茚]-2-基]羰基}氨基)苯基]丁酸。

[7]根据项[1]或项[2]的药物,其中s为整数1至4,且至少一个r5为c4-10碳环,其可取代有1至3个r18或4至10元杂环,其可取代有1至3个r18,其中,当存在多个r18,该多个r18可各自独立地相同或不同。

[8]根据项[7]的药物,其中l2为-nhco-或-conh-。

[9]根据项[1]、项[2]、项[7]和项[8]任一项的药物,其中所述式(i)表示的化合物为式(i-3)表示的化合物,

[化学式9]

(其中r5a为c4-10碳环,其可取代有1至3个r18或4至10元杂环,其可取代有1至3个r18,其中,当存在多个r18,该多个r18可各自独立地相同或不同,且其它符号具有与项[1]、项[2]和项[5]中定义的符号相同的含义)。

[10]根据项[1]的药物,其中所述式(i)表示的化合物为

(1)4-[4-氰基-2-({[(2'r,4s)-6-(5-甲基-1,3,4-噁二唑-2-基)-2,3-二氢螺[色烯-4,1'-环丙烷]-2'-基]羰基}氨基)苯基]丁酸,

(2)4-[4-氰基-2-({[(2'r,4s)-6-(5-环丙基-1,3,4-噁二唑-2-基)-2,3-二氢螺[色烯-4,1'-环丙烷]-2'-基]羰基}氨基)苯基]丁酸,

(3)4-[4-氰基-2-({[(2'r,4s)-6-(3-甲基-1,2,4-噁二唑-5-基)-2,3-二氢螺[色烯-4,1'-环丙烷]-2'-基]羰基}氨基)苯基]丁酸,

(4)4-[4-氰基-2-({[(2'r,4s)-6-(3-吡啶基)-2,3-二氢螺[色烯-4,1'-环丙烷]-2'-基]羰基}氨基)苯基]丁酸,

(5)4-[4-氰基-2-({[(2'r,4s)-6-(1h-吡唑-1-基)-2,3-二氢螺[色烯-4,1'-环丙烷]-2'-基]羰基}氨基)苯基]丁酸,

(6)4-[4-氰基-2-({[(2'r,4s)-6-(1h-吡唑-5-基)-2,3-二氢螺[色烯-4,1'-环丙烷]-2'-基]羰基}氨基)苯基]丁酸,

(7)4-[4-氰基-2-({[(2'r,4s)-6-(4-哒嗪基)-2,3-二氢螺[色烯-4,1'-环丙烷]-2'-基]羰基}氨基)苯基]丁酸,

(8)4-[4-氰基-2-({[(2'r,4s)-6-(2-氧代-1-吡咯烷基)-2,3-二氢螺[色烯-4,1'-环丙烷]-2'-基]羰基}氨基)苯基]丁酸,

(9)4-[4-氰基-2-({[(2'r,4s)-6-(6-甲氧基-3-吡啶基)-2,3-二氢螺[色烯-4,1'-环丙烷]-2'-基]羰基}氨基)苯基]丁酸,

(10)4-{4-氰基-2-[({(2'r,4s)-6-[6-(1h-吡唑-1-基)-3-吡啶基]-2,3-二氢螺[色烯-4,1'-环丙烷]-2'-基}羰基)氨基]苯基}丁酸,

(11)4-{4-氰基-2-[({(2'r,4s)-6-[6-(二甲基氨基)-3-吡啶基]-2,3-二氢螺[色烯-4,1'-环丙烷]-2'-基}羰基)氨基]苯基}丁酸,

(12)4-[4-氰基-2-({[(2'r,4s)-6-(6-甲基-3-吡啶基)-2,3-二氢螺[色烯-4,1'-环丙烷]-2'-基]羰基}氨基)苯基]丁酸,

(13)4-{4-氰基-2-[({(2'r,4s)-6-[6-(甲基氨基)-3-吡啶基]-2,3-二氢螺[色烯-4,1'-环丙烷]-2'-基}羰基)氨基]苯基}丁酸,

(14)4-[4-氰基-2-({[(2'r,4s)-6-(2-吡啶基)-2,3-二氢螺[色烯-4,1'-环丙烷]-2'-基]羰基}氨基)苯基]丁酸,

(15)4-[4-氰基-2-({[(2'r,4s)-6-(1,3-噻唑-2-基)-2,3-二氢螺[色烯-4,1'-环丙烷]-2'-基]羰基}氨基)苯基]丁酸,

(16)4-[4-氰基-2-({[(2'r,4s)-6-(1,3-噁唑-2-基)-2,3-二氢螺[色烯-4,1'-环丙烷]-2'-基]羰基}氨基)苯基]丁酸,

(17)4-[4-氰基-2-({[(2'r,4s)-6-(1-甲基-1h-1,2,3-三唑-4-基)-2,3-二氢螺[色烯-4,1'-环丙烷]-2'-基]羰基}氨基)苯基]丁酸,

(18)4-[4-氰基-2-({[(2'r,4s)-6-(3-哒嗪基)-2,3-二氢螺[色烯-4,1'-环丙烷]-2'-基]羰基}氨基)苯基]丁酸,

(19)4-[4-氰基-2-({[(2'r,3s)-5-(3-吡啶基)-2h-螺[1-苯并呋喃-3,1'-环丙烷]-2'-基]羰基}氨基)苯基]丁酸,或

(20)4-[4-氰基-2-({[(1s,2r)-3',3'-二甲基-6'-(3-吡啶基)-2',3'-二氢螺[环丙烷-1,1'-茚]-2-基]羰基}氨基)苯基]丁酸。

[11]药物,其包含4-[4-氰基-2-({[(2’r,4s)-6-(异丙基氨基甲酰基)-2,3-二氢螺[色烯-4,1’-环丙烷]-2’-基]羰基}氨基)苯基]丁酸、其盐、其n-氧化物、其溶剂合物或它们的前药和免疫检查点抑制剂的组合。

[12]药物,其包含4-{4-氰基-2-[({(2’r,4s)-6-[(2-甲氧基乙基)氨基甲酰基]-2,3-二氢螺[色烯-4,1’-环丙烷]-2’-基}羰基)氨基]苯基}丁酸、其盐、其n-氧化物、其溶剂合物或它们的前药和免疫检查点抑制剂的组合。

[13]根据项[1]至项[12]任一项的药物,其中所述免疫检查点抑制剂为选自以下的免疫检查点分子的抑制剂:ctla-4、pd-1、pd-l1、pd-l2、lag-3、tim3、btla、b7h3、b7h4、cd160、cd39、cd73、a2ar、kir、vista、ido1、精氨酸酶i、tigit和cd115。

[14]根据项[1]至项[13]任一项的药物,其中所述免疫检查点抑制剂为抗pd-1抗体。

[15]根据项[1]至项[13]任一项的药物,其中所述免疫检查点抑制剂为抗ctla-4抗体。

[16]根据项[1]至项[15]任一项的药物,其用于治疗癌症。

[17]根据项[16]的药物,其中所述癌症为白血病、恶性淋巴瘤、多发性骨髓瘤、骨髓增生异常综合征、头颈部癌症、食管癌、食管腺癌、胃癌、十二指肠癌、结肠直肠癌、结肠癌、直肠癌、肝癌、胆囊/胆管癌、胆道癌、胰腺癌、甲状腺癌、肺癌、乳腺癌、卵巢癌、子宫颈癌、子宫体癌症、子宫内膜癌、阴道癌、外阴癌、肾癌、肾盂/输尿管癌症、尿路上皮癌、阴茎癌、前列腺癌、睾丸瘤、骨肉瘤/软组织肉瘤、恶性骨肿瘤、皮肤癌、胸腺瘤、间皮瘤和原发灶不明癌的任一种。

[18]癌症治疗剂,其包含根据项[1]的式(i)表示的化合物、其盐、其溶剂合物、其n-氧化物或它们的前药和免疫检查点抑制剂。

[19]治疗癌症的方法,其特征为向哺乳动物(优选人患者)给药有效量的根据项[1]的式(i)表示的化合物、其盐、其溶剂合物、其n-氧化物或它们的前药和免疫检查点抑制剂。

[20]根据项[1]的式(i)表示的化合物、其盐、其溶剂合物、其n-氧化物或它们的前药和免疫检查点抑制剂的组合,其用于治疗癌症。

[21]根据项[1]的式(i)表示的化合物、其盐、其溶剂合物、其n-氧化物或它们的前药和免疫检查点抑制剂的组合,其用于制备癌症治疗剂。

[22]治疗癌症的药物,其特征为给药根据项[1]的式(i)表示的化合物、其盐、其n-氧化物、其溶剂合物或它们的前药和免疫检查点抑制剂的组合。

[23]治疗癌症的药物,其特征为给药4-[4-氰基-2-({[(2’r,4s)-6-(异丙基氨基甲酰基)-2,3-二氢螺[色烯-4,1’-环丙烷]-2’-基]羰基}氨基)苯基]丁酸、其盐、其n-氧化物、其溶剂合物或它们的前药和免疫检查点抑制剂的组合。

[24]根据项[23]的药物,其中所述免疫检查点抑制剂为选自以下的免疫检查点分子的抑制剂:ctla-4、pd-1、pd-l1、pd-l2、lag-3、tim3、btla、b7h3、b7h4、cd160、cd39、cd73、a2ar、kir、vista、ido1、精氨酸酶i、tigit和cd115。

[25]根据项[23]或项[24]的药物,其中所述免疫检查点抑制剂为抗pd-1抗体。

[26]根据项[23]或项[24]的药物,其中所述免疫检查点抑制剂为抗ctla-4抗体。

[27]根据项[23]至[26]的药物,其中所述癌症为胃癌、结肠直肠癌、肺癌、肾癌或恶性黑素瘤。

[28]癌症治疗剂,其包含根据项[1]的式(i)表示的化合物、其盐、其n-氧化物、其溶剂合物或它们的前药作为活性成分,其特征为与免疫检查点抑制剂组合给药。

[29]癌症治疗剂,其包含4-[4-氰基-2-({[(2'r,4s)-6-(异丙基氨基甲酰基)-2,3-二氢螺[色烯-4,1'-环丙烷]-2'-基]羰基}氨基)苯基]丁酸、其盐、其n-氧化物、其溶剂合物或它们的前药作为活性成分,其特征为与免疫检查点抑制剂组合给药。

[30]根据项[29]的治疗剂,其中所述免疫检查点抑制剂为选自以下的免疫检查点分子的抑制剂:ctla-4、pd-1、pd-l1、pd-l2、lag-3、tim3、btla、b7h3、b7h4、cd160、cd39、cd73、a2ar、kir、vista、ido1、精氨酸酶i、tigit和cd115。

[31]根据项[29]或项[30]的治疗剂,其中所述免疫检查点抑制剂为抗pd-1抗体。

[32]根据项[29]或项[30]的治疗剂,其中所述免疫检查点抑制剂为抗ctla-4抗体。

[33]根据项[29]至[32]任一项的治疗剂,其中所述癌症为胃癌、结肠直肠癌、肺癌、肾癌或恶性黑素瘤。

[34]癌症治疗剂,其包含免疫检查点抑制剂作为活性成分,其特征为与根据项[1]的式(i)表示的化合物、其盐、其n-氧化物、其溶剂合物或它们的前药组合给药。

[35]癌症治疗剂,其包含免疫检查点抑制剂作为活性成分,其特征为与4-[4-氰基-2-({[(2'r,4s)-6-(异丙基氨基甲酰基)-2,3-二氢螺[色烯-4,1'-环丙烷]-2'-基]羰基}氨基)苯基]丁酸、其盐、其n-氧化物、其溶剂合物或它们的前药组合给药。

[36]根据项[35]的治疗剂,其中所述免疫检查点抑制剂为选自以下的免疫检查点分子的抑制剂:ctla-4、pd-1、pd-l1、pd-l2、lag-3、tim3、btla、b7h3、b7h4、cd160、cd39、cd73、a2ar、kir、vista、ido1、精氨酸酶i、tigit和cd115。

[37]根据项[35]或项[36]的治疗剂,其中所述免疫检查点抑制剂为抗pd-1抗体。

[38]根据项[35]或项[36]的治疗剂,其中所述免疫检查点抑制剂为抗ctla-4抗体。

[39]根据项[35]至[38]任一项的治疗剂,其中所述癌症为胃癌、结肠直肠癌、肺癌、肾癌或恶性黑素瘤。

[40]4-[4-氰基-2-({[(2'r,4s)-6-(异丙基氨基甲酰基)-2,3-二氢螺[色烯-4,1'-环丙烷]-2'-基]羰基}氨基)苯基]丁酸、其盐、其n-氧化物、其溶剂合物或它们的前药,其用于治疗癌症,其特征为与免疫检查点抑制剂组合给药。

[41]治疗癌症的方法,其特征为向需要癌症治疗的哺乳动物(优选人患者)给药有效量的4-[4-氰基-2-({[(2'r,4s)-6-(异丙基氨基甲酰基)-2,3-二氢螺[色烯-4,1'-环丙烷]-2'-基]羰基}氨基)苯基]丁酸、其盐、其n-氧化物、其溶剂合物或它们的前药与免疫检查点抑制剂的组合。

[42]癌症治疗剂,其特征为给药4-[4-氰基-2-({[(2’r,4s)-6-(异丙基氨基甲酰基)-2,3-二氢螺[色烯-4,1’-环丙烷]-2’-基]羰基}氨基)苯基]丁酸、其盐、其n-氧化物、其溶剂合物或它们的前药和免疫检查点抑制剂的组合。

[43]癌症治疗剂,其包含4-[4-氰基-2-({[(2'r,4s)-6-(异丙基氨基甲酰基)-2,3-二氢螺[色烯-4,1'-环丙烷]-2'-基]羰基}氨基)苯基]丁酸、其盐、其n-氧化物、其溶剂合物或它们的前药作为活性成分,其特征为向施用免疫检查点抑制剂的患者给药。

[44]癌症治疗剂,其包含免疫检查点抑制剂作为活性成分,其特征为向施用4-[4-氰基-2-({[(2'r,4s)-6-(异丙基氨基甲酰基)-2,3-二氢螺[色烯-4,1'-环丙烷]-2'-基]羰基}氨基)苯基]丁酸、其盐、其n-氧化物、其溶剂合物或它们的前药的患者给药。

[45]4-[4-氰基-2-({[(2’r,4s)-6-(异丙基氨基甲酰基)-2,3-二氢螺[色烯-4,1’-环丙烷]-2’-基]羰基}氨基)苯基]丁酸、其盐、其n-氧化物、其溶剂合物或它们的前药和免疫检查点抑制剂的组合在制备治疗癌症的药物中的用途。

[46]4-[4-氰基-2-({[(2'r,4s)-6-(异丙基氨基甲酰基)-2,3-二氢螺[色烯-4,1'-环丙烷]-2'-基]羰基}氨基)苯基]丁酸、其盐、其n-氧化物、其溶剂合物或它们的前药在制备癌症治疗剂的药物中的用途,其特征为与免疫检查点抑制剂组合给药。

[47]免疫检查点抑制剂用于制备癌症治疗剂的用途,其特征为与4-[4-氰基-2-({[(2'r,4s)-6-(异丙基氨基甲酰基)-2,3-二氢螺[色烯-4,1'-环丙烷]-2'-基]羰基}氨基)苯基]丁酸、其盐、其n-氧化物、其溶剂合物或它们的前药组合给药。

[48]治疗癌症的方法,其特征为向患者给药有效剂量的4-[4-氰基-2-({[(2'r,4s)-6-(异丙基氨基甲酰基)-2,3-二氢螺[色烯-4,1'-环丙烷]-2'-基]羰基}氨基)苯基]丁酸、其盐、其n-氧化物、其溶剂合物或它们的前药,其中所述患者进一步接受免疫检查点抑制剂的治疗。

[49]治疗癌症的方法,其特征为向患者给药有效剂量的免疫检查点抑制剂,其中所述患者进一步接受4-[4-氰基-2-({[(2'r,4s)-6-(异丙基氨基甲酰基)-2,3-二氢螺[色烯-4,1'-环丙烷]-2'-基]羰基}氨基)苯基]丁酸、其盐、其n-氧化物、其溶剂合物或它们的前药的治疗。

本发明的有利作用

本发明的组合可用于治疗癌症。

附图简述

[图1]图1显示了在小鼠结肠直肠癌细胞系mc38的同种异体移植模型中,用实施例2-13的化合物和抗小鼠pd-1抗体的组合疗法的效果。在该图中,组合疗法表示实施例2-13的化合物和抗小鼠pd-1抗体的组合疗法的组。

[图2]图2显示了在小鼠结肠直肠癌细胞系mc38的同种异体移植模型中,用实施例2-2的化合物和抗小鼠pd-1抗体的组合疗法的效果。在该图中,组合疗法表示实施例2-2的化合物和抗小鼠pd-1抗体的组合疗法的组。

[图3]图3显示了在小鼠结肠直肠癌细胞系mc38的同种异体移植模型中,用实施例2-13的化合物和抗小鼠ctla-4抗体的组合疗法的效果。在该图中,组合疗法表示实施例2-13的化合物和抗小鼠ctla-4抗体的组合疗法的组。

[图4]图4显示了在小鼠纤维肉瘤细胞系sa1n的同种异体移植模型中,用实施例2-13的化合物和抗小鼠pd-1抗体的组合疗法的效果。在该图中,组合疗法表示实施例2-13的化合物和抗小鼠pd-1抗体的组合疗法的组。

[图5]图5显示了在小鼠结肠直肠癌细胞系ct26的同种异体移植模型中,用实施例2-13的化合物和抗小鼠pd-1抗体的组合疗法的效果。在该图中,组合疗法表示实施例2-13的化合物和抗小鼠pd-1抗体的组合疗法的组。

实施方案的描述

本发明如下详细解释。

在本发明中,"c1-4烷基"为,例如,甲基、乙基、正丙基、异丙基、正丁基、仲丁基、叔丁基或异丁基。

在本发明中,"c1-3烷基"为,例如,甲基、乙基、正丙基或异丙基。

在本发明中,"c1-5亚烷基"为,例如,亚甲基、亚乙基、亚丙基、亚丁基或亚戊基。

在本发明中,"c2-5亚烯基"为,例如,亚乙烯基、1-亚丙烯基、2-亚丙烯基、1-亚丁烯基、2-亚丁烯基、3-亚丁烯基、1-亚戊烯基、2-亚戊烯基、3-亚戊烯基、4-亚戊烯基,或类似基团。

在本发明中,"c2-5亚炔基"为,例如,亚乙炔基、1-亚丙炔基、2-亚丙炔基、1-亚丁炔基、2-亚丁炔基、3-亚丁炔基、1-亚戊炔基、2-亚戊炔基、3-亚戊炔基、4-亚戊炔基,或类似基团。

在本发明中,"卤素"为氟、氯、溴或碘。

在本发明中,"c1-4烷氧基"为,例如,甲氧基、乙氧基、丙氧基、异丙氧基、丁氧基、1-甲基丙氧基、叔丁氧基、异丁氧基,或类似基团。

在本发明中,"c1-4烷基硫基"为,例如,甲基硫基、乙基硫基、丙基硫基、异丙基硫基、丁基硫基、1-甲基丙基硫基、叔丁基硫基、异丁基硫基,或类似基团。

在本发明中,"c2-4烯基"为,例如,乙烯基、1-丙烯基、2-丙烯基、1-丁烯基、2-丁烯基、3-丁烯基,或类似基团。

在本发明中,"c2-4炔基"是,例如,乙炔基、1-丙炔基、2-丙炔基、1-丁炔基、2-丁炔基、3-丁炔基,或类似基团。

在本发明中,"c1-4卤代烷基"表示卤素-取代的c1-4烷基且为,例如,单氟甲基、二氟甲基、三氟甲基、2-氟乙基、1-氟乙基、2,2-二氟乙基、1,2-二氟乙基、1,1-二氟乙基、2,2,2-三氟乙基、1,2,2-三氟乙基、1,1,2-三氟乙基、1,2,2,2-四氟乙基、1,1,2,2-四氟乙基、五氟乙基、1,2-二溴-1,2,2-三氟乙基、1-氯-1,2,2,2-四氟乙基、3-氟丙基、3-氯丙基、2-氟丙基、2-氯丙基、1-氟丙基、1-氯丙基、3,3-二氟丙基、2,3-二氟丙基、1,3-二氟丙基、1,2-二氟丙基、2,2-二氟丙基、1,1-二氟丙基、3,3,3-三氟丙基、2,3,3-三氟丙基、1,3,3-三氟丙基、1,2,2-三氟丙基、1,1,2-三氟丙基、1,1,3-三氟丙基、1,1,2,2-四氟丙基、2,2,3,3,3-五氟丙基、4-氟丁基、4-氯丁基、3-氟丁基、3-氯丁基、2-氟丁基、2-氯丁基、1-氟丁基、1-氯丁基、3,3-二氟丁基、2,3-二氟丁基、1,3-二氟丁基、1,2-二氟丁基、2,2-二氟丁基、1,1-二氟丁基、3,3,3-三氟丁基、2,3,3-三氟丁基、1,3,3-三氟丁基、1,2,2-三氟丁基、1,1,2-三氟丁基、1,1,3-三氟丁基、1,1,2,2-四氟丁基、2,2,3,3,3-五氟丁基,或类似基团。

在本发明中,"任选被氧化的硫原子"表示硫(s)、亚砜(s(o))或砜(so2)。

在本发明中,"4至10元杂环"是指4至10元单环或双环杂环,其包含1至5个选自氧原子、氮原子和硫原子的杂原子,且为,例如,氧杂环丁烷、氮杂环丁烷、吡咯烷、吡咯、咪唑、三唑、四唑、吡唑、吡啶、哌啶、哌嗪、吡嗪、嘧啶、哒嗪、氮杂环庚三烯、二氮杂环庚三烯、呋喃、吡喃、氧杂环庚三烯、噻吩、噻喃、硫杂环庚三烯、噁唑、异噁唑、噻唑、异噻唑、呋咱、噁二唑、噁嗪、噁二嗪、氧氮杂环庚三烯、氧杂二氮杂环庚三烯、噻二唑、噻嗪、噻二嗪、硫氮杂环庚三烯、硫杂二氮杂环庚三烯、吲哚、异吲哚、吲嗪、苯并呋喃、异苯并呋喃、苯并噻吩、异苯并噻吩、吲唑、喹啉、异喹啉、喹嗪、嘌呤、酞嗪、蝶啶、萘啶、喹喔啉、喹唑啉、噌啉、苯并噁唑、苯并噻唑、苯并咪唑、苯并二氧杂环戊二烯、苯并氧硫杂环戊二烯、色烯、苯并呋咱、苯并噻二唑、苯并三唑、吡咯啉、吡咯烷、咪唑啉、咪唑烷、三唑啉、三唑烷、四唑啉、四唑烷、吡唑啉、吡唑烷、二氢吡啶、四氢吡啶、二氢吡嗪、四氢吡嗪、二氢嘧啶、四氢嘧啶、全氢嘧啶、二氢哒嗪、四氢哒嗪、全氢哒嗪、二氢氮杂环庚三烯、四氢氮杂环庚三烯、全氢氮杂环庚三烯、二氢二氮杂环庚三烯、四氢二氮杂环庚三烯、全氢二氮杂环庚三烯、二氢呋喃、四氢呋喃、二氢吡喃、四氢吡喃、二氢氧杂环庚三烯、四氢氧杂环庚三烯、全氢氧杂环庚三烯、二氢噻吩、四氢噻吩、二氢噻喃、四氢噻喃、二氢硫杂环庚三烯、四氢硫杂环庚三烯、全氢硫杂环庚三烯、二氢噁唑、四氢噁唑(噁唑烷)、二氢异噁唑、四氢异噁唑(异噁唑烷)、二氢噻唑、四氢噻唑(噻唑烷)、二氢异噻唑、四氢异噻唑(异噻唑烷)、二氢呋咱、四氢呋咱、二氢噁二唑、四氢噁二唑(噁二唑烷)、二氢噁嗪、四氢噁嗪、二氢噁二嗪、四氢噁二嗪、二氢氧氮杂环庚三烯、四氢氧氮杂环庚三烯、全氢氧氮杂环庚三烯、二氢氧杂二氮杂环庚三烯、四氢氧杂二氮杂环庚三烯、全氢氧杂二氮杂环庚三烯、二氢噻二唑、四氢噻二唑(噻二唑烷)、二氢噻嗪、四氢噻嗪、二氢噻二嗪、四氢噻二嗪、二氢硫氮杂环庚三烯、四氢硫氮杂环庚三烯、全氢硫氮杂环庚三烯、二氢硫杂二氮杂环庚三烯、四氢硫杂二氮杂环庚三烯、全氢硫杂二氮杂环庚三烯、四氢三唑并吡嗪、吗啉、硫吗啉、氧杂硫杂环己烷、二氢吲哚、异二氢吲哚、二氢苯并呋喃、全氢苯并呋喃、二氢异苯并呋喃、全氢异苯并呋喃、二氢苯并噻吩、全氢苯并噻吩、二氢异苯并噻吩、全氢异苯并噻吩、二氢吲唑、全氢吲唑、二氢喹啉、四氢喹啉、全氢喹啉、二氢异喹啉、四氢异喹啉、全氢异喹啉、二氢酞嗪、四氢酞嗪、全氢酞嗪、二氢萘啶、四氢萘啶、全氢萘啶、二氢喹喔啉、四氢喹喔啉、全氢喹喔啉、二氢喹唑啉、四氢喹唑啉、全氢喹唑啉、二氢噌啉、四氢噌啉、全氢噌啉、苯并氧杂硫杂环己烷、二氢苯并噁嗪、二氢苯并噻嗪、吡嗪并吗啉、二氢苯并噁唑、全氢苯并噁唑、二氢苯并噻唑、全氢苯并噻唑、二氢苯并咪唑、全氢苯并咪唑、二氧杂环戊烷、二噁烷、二氧杂茚满、苯并二噁烷、硫代色满、二氢苯并二氧杂环己烯、二氢苯并氧硫杂环己烯、色满、吡唑并嘧啶、咪唑并哒嗪、咪唑并吡啶、咪唑并嘧啶、吡咯并吡啶、吡咯并嘧啶、吡咯并哒嗪、咪唑并吡嗪、吡唑并吡啶、吡唑并嘧啶、三唑并吡啶或二氢吡啶并噁嗪环,或类似基团。

在本发明中,"3至10元杂环"是指3至10元单环或双环杂环,其包含1至5个选自氧原子、氮原子和硫原子的杂原子,且为,例如,氮丙啶、氧杂环丙烷、硫杂环丙环、以上对"4至10元杂环"示例的任何杂环,或类似基团。

在本发明中,"5至10元芳族杂环"是指5至10元单环或双环芳族杂环,其包含1至4个选自氧原子、氮原子和硫原子的杂原子,且为,例如,吡咯、咪唑、三唑、四唑、吡唑、呋喃、噻吩、噁唑、异噁唑、噻唑、异噻唑、呋咱、噁二唑、噻二唑、吡啶、吡嗪、嘧啶、哒嗪、吲哚、异吲哚、苯并呋喃、异苯并呋喃、苯并噻吩、异苯并噻吩、吲唑、嘌呤、苯并噁唑、苯并噻唑、苯并咪唑、苯并呋咱、苯并噻二唑、苯并三唑、喹啉、异喹啉、酞嗪、蝶啶、萘啶、喹喔啉、喹唑啉或噌啉环,或类似基团。

在本发明中,"5至6元单环芳族杂环"为,例如,吡咯、咪唑、三唑、四唑、吡唑、吡啶、吡嗪、嘧啶、哒嗪、呋喃、噻吩、噁唑、异噁唑、噻唑、异噻唑、呋咱、噁二唑或噻二唑环,或类似基团。

在本发明中,"c4-10碳环"是指c4至10单环或双环碳环且为,例如,环丁烷、环戊烷、环己烷、环庚烷、环辛烷、环壬烷、环癸烷、环戊烯、环己烯、环庚烯、环辛烯、环戊二烯、环己二烯、环庚二烯、环辛二烯、苯、并环戊二烯、全氢并环戊二烯、薁、全氢薁、茚、全氢茚、茚满、萘、二氢萘、四氢萘或全氢萘环,或类似基团。

在本发明中,"c3-10碳环"是指c3至10单环或双环碳环且为,例如,环丙烷、以上对"c4-10碳环"示例的任何碳环,或类似基团。

在本发明中,"c1-6烷基"为,例如,甲基、乙基、正丙基、异丙基、正丁基、仲丁基、叔丁基、异丁基、戊基、1-甲基丁基、2-甲基丁基、3-甲基丁基、1,1-二甲基丙基、1,2-二甲基丙基、2,2-二甲基丙基、己基、1-甲基戊基、2-甲基戊基、3-甲基戊基、4-甲基戊基、1,1-二甲基丁基、1,2-二甲基丁基、1,3-二甲基丁基、2,2-二甲基丁基、2,3-二甲基丁基、1-甲基-1-乙基丙基、2-甲基-2-乙基丙基、1-乙基丁基、2-乙基丁基,或类似基团。

在本发明中,"c3-6环烷基"为环丙基、环丁基、环戊基或环己基。

在本发明中,"4至6元杂环"是指4至6元单环杂环,其包含1至4个选自氧原子、氮原子和硫原子的杂原子,且为,例如,氧杂环丁烷、氮杂环丁烷、吡咯烷、哌啶、吡嗪、吡喃、噻喃、噁嗪、噁二嗪、噻嗪、噻二嗪、吡咯、咪唑、三唑、四唑、吡唑、吡啶、嘧啶、哒嗪、呋喃、噻吩、噁唑、异噁唑、噻唑、异噻唑、呋咱、噁二唑或噻二唑环,或类似基团。

在本发明中,r1优选为coor8

在本发明中,r8优选为氢原子或c1-4烷基,更优选氢原子。

在本发明中,r8-1优选为c1-4烷基、苯或吡啶。所述苯和吡啶可取代有c1-4烷基、c1-4卤代烷基、c1-4烷氧基、-o(c1-4卤代烷基)、c1-4烷基硫基、-s(c1-4卤代烷基)、卤素或腈。

在本发明中,l1优选为c1-5亚烷基或c2-5亚烯基,更优选c1-5亚烷基,特别优选亚丙基。

在本发明中,r2优选为氟。

在本发明中,x1优选为cr6

在本发明中,r6优选为氢原子或氟,更优选氢原子。

在本发明中,x2优选为cr7

在本发明中,r7优选为氟、腈、-ch2r9或-or9,更优选腈。

在本发明中,r9优选为4至10元杂环,其可取代有甲基或三氟甲基。该4至10元杂环优选为5至10元芳族杂环,更优选5至10元含氮芳族杂环(例如,吡唑、咪唑、三唑、吡咯并吡啶、吡咯并嘧啶、吡咯并哒嗪、咪唑并哒嗪、咪唑并吡啶、咪唑并嘧啶、咪唑并吡嗪、吡唑并吡啶、吡唑并嘧啶,或类似基团)。

在本发明中,l2优选为-ch=ch-、-nhco-、-conh-、-nhso2-或-so2nh-,更优选-nhco-或-conh-,特别优选-nhco-。

在本发明中,r3优选为氟。

在本发明中,r4优选为甲基、乙基或三氟甲基,更优选甲基。

在本发明中,x3优选为亚甲基或氧原子,更优选为氧原子。

在本发明中,r10优选为甲基、乙基、甲基羰基、乙基羰基、甲基磺酰基、乙基磺酰基或叔丁氧基羰基。

在本发明中,所述环优选为苯、噻吩或吡唑环,更优选苯环。

在本发明中,r5优选为-conhr11、氟、甲氧基、苯环或4至10元杂环。所述4至10元杂环优选为氮杂环丁烷、吡咯烷、哌啶、噁唑烷、噁二唑、三唑、噻吩、呋喃、吡唑、噻唑、噁唑、咪唑、吡啶、吡嗪、哒嗪、嘧啶、吡唑并嘧啶、吡咯并嘧啶、吡唑并吡啶、吡咯并吡啶或二氢吡啶并噁嗪环。

在本发明中,r11优选为c1-6烷基、c3-6环烷基或吡喃、吡咯烷、哌啶、吡唑、噻唑、噁唑、异噁唑、吡啶、哒嗪或嘧啶环,更优选c1-6烷基。

在本发明中,r13优选为卤素、c1-6烷基、c3-6环烷基、c1-4烷氧基、羟基、-nr20r21或苯、氧杂环丁烷、吡啶、吡唑或噁唑环,更优选为氟、甲基、乙基、正丙基、异丙基、正丁基、仲丁基、叔丁基、异丁基、环戊基、环丁基、氧杂环丁烷、羟基、甲氧基、乙氧基、丙氧基、异丙氧基、二甲基氨基或苯、吡啶、吡唑或噁唑环。

在本发明中,r20优选为氢原子或甲基。

在本发明中,r21优选为氢原子或甲基。

在本发明中,r12优选为c1-3烷基、c3-6环烷基、苯或4至6元杂环。所述4至6元杂环优选为氧杂环丁烷、氮杂环丁烷、吡咯烷、哌啶、吡嗪、吡喃、噻喃、噁嗪、噁二嗪、噻嗪、噻二嗪、吡咯、咪唑、三唑、四唑、吡唑、吡啶、吡嗪、嘧啶、哒嗪、呋喃、噻吩、噁唑、异噁唑、噻唑、异噻唑、呋咱、噁二唑或噻二唑环。所述4至6元杂环可取代有c1-4烷氧基。

在本发明中,r14优选为氢原子、甲基、乙基、苯或苄基。

在本发明中,r19优选为甲氧基、-conhch3、-con(ch3)2或噁唑、噻唑、吡唑或吡啶环。

在本发明中,r15优选为甲基、环丙基或苯。

在本发明中,r16优选为羟基。

在本发明中,r17优选为甲基、乙基或环丙基,更优选甲基。

在本发明中,r18优选为氟、甲基、乙基、正丙基、异丙基、正丁基、仲丁基、叔丁基、异丁基、环丙基、甲氧基、乙氧基、正丙氧基、异丙氧基、氧代、腈、羟基、羟基甲基、1-甲基-1-羟基乙基、甲基磺酰基、吡啶或二甲基氨基。

在本发明中,m优选为1或2的整数,更优选1。

在本发明中,n优选为0或1的整数,更优选1。

在本发明中,p优选为0。

在本发明中,q优选为0。

在本发明中,r优选为0至4的整数,更优选为0至2的整数。

在本发明中,s优选为0至2的整数,更优选1或2。

在本发明中,t优选为0至2的整数。

在本发明中,x3a优选为氧原子。

在本发明中,na优选为0或1的整数,更优选1。

在本发明中,qa优选为0。

在本发明中,ra优选为0至2的整数。

在本发明中,式(i)优选为所述环、r1、r2、r3、r4、r5、r6、r7、r8、r8-1、r9、r10、r11、r12、r13、r14、r15、r16、r17、r18、r19、r20、r21、l1、l2、l3、x1、x2、x3、m、n、p、q、r、s和t的各自优选定义的组合。

在本发明中,式(i)表示的化合物优选为式(i-a)表示的化合物、其盐、其n-氧化物、其溶剂合物或它们的前药。环

[化学式10]

(在式中,所有符号具有与上述[1]和[2]项中定义的符号相同的含义)。更优选为式(i-1)表示的化合物、其盐、其n-氧化物、其溶剂合物或它们的前药。

[化学式11]

(在式中,所有符号具有与上述[1]和[2]项中定义的符号相同的含义。)

在本发明中,式(i)表示的化合物的更优选方面为式(i-b)表示的化合物、其盐、其n-氧化物、其溶剂合物或它们的前药。

[化学式12]

(在式中,所有符号具有与上述[1]和[2]项中定义的符号相同的含义)。更优选为式(i-c)表示的化合物、其盐、其n-氧化物、其溶剂合物或它们的前药。

[化学式13]

(在式中,所有符号具有与上述[1]和[2]项中定义的符号相同的含义)。优选为式(i-d)表示的化合物、其盐、其n-氧化物、其溶剂合物或它们的前药。

[化学式14]

(在式中,所有符号具有与上述[1]和[2]项中定义的符号相同的含义)。还优选为式(i-e)表示的化合物、其盐、其n-氧化物、其溶剂合物或它们的前药。

[化学式15]

(在式中,所有符号具有与上述[1]和[2]项中定义的符号相同的含义)。特别优选为式(i-2)表示的化合物、其盐、其n-氧化物、其溶剂合物或它们的前药。

[化学式16]

(在式中,所有符号具有与上述[1]、[2]和[5]项中定义的符号相同的含义)。最优选为式(i-4)表示的化合物、其盐、其n-氧化物、其溶剂合物或它们的前药。

[化学式17]

(在式中,所有符号具有与上述[1]、[2]和[5]项中定义的符号相同的含义。)

在本发明中,式(i)表示的化合物的另一优选方面为式(i-f)表示的化合物、其盐、其n-氧化物、其溶剂合物或它们的前药。

[化学式18]

(在式中,所有符号具有与上述[1]、[2]和[9]项中定义的符号相同的含义)。还优选为式(i-g)表示的化合物、其盐、其n-氧化物、其溶剂合物或它们的前药。

[化学式19]

(在式中,所有符号具有与上述[1]、[2]和[9]项中定义的符号相同的含义)。优选为式(i-h)表示的化合物、其盐、其n-氧化物、其溶剂合物或它们的前药。

[化学式20]

(在式中,所有符号具有与上述[1]、[2]和[9]项中定义的符号相同的含义)。还优选为式(i-i)表示的化合物、其盐、其n-氧化物、其溶剂合物或它们的前药。

[化学式21]

(在式中,所有符号具有与上述[1]、[2]和[9]项中定义的符号相同的含义)。特别优选为式(i-3)表示的化合物、其盐、其n-氧化物、其溶剂合物或它们的前药。

[化学式22]

(在式中,所有符号具有与上述[1]、[2]和[9]项中定义的符号相同的含义)。最优选为式(i-5)表示的化合物、其盐、其n-氧化物、其溶剂合物或它们的前药。

[化学式23]

(在式中,所有符号具有与上述[1]、[2]和[9]项中定义的符号相同的含义)。

在本发明中,l1独立地优选为亚丙基,且在选自上述式(i-a)、式(i-b)、式(i-c)、式(i-d)、式(i-e)、式(i-f)、式(i-g)、式(i-h)、式(i-i)和式(i-1)的式中l2独立地优选为-ch=ch-、-nhco-、-conh-、-nhso2-或-so2nh-。更优选地,l1为亚丙基,且l2为-nhco-或-conh-。还优选地,l1为亚丙基,且l2为-nhco-。

在本发明中,在选自上述式(i-2),式(i-3),式(i-4)和式(i-5)的式中l1独立地优选为亚丙基。

在本发明中,式(i)的最优选方面为实施例1的化合物、实施例2-1至实施例2-47的化合物、实施例3的化合物、实施例4-1至实施例4-3的化合物、实施例5和6的化合物、实施例7-1至实施例7-28的化合物、实施例8和9的化合物、实施例10-1至实施例10-12的化合物、实施例11的化合物、实施例12-1至实施例12-3的化合物、实施例13至17的化合物、实施例18-1至实施例18-3的化合物、实施例19的化合物、实施例20-1至实施例20-5的化合物、实施例21和22的化合物、实施例23-1和实施例23-2的化合物、实施例24至27的化合物、实施例28-1和实施例28-2的化合物、实施例29和30的化合物、实施例31-1和实施例31-2的化合物、实施例32的化合物、实施例33-1至实施例33-5的化合物、实施例34至36的化合物、实施例37-1和实施例37-2的化合物、实施例38-1和实施例38-2的化合物、和实施例39的化合物中的任一个、其盐、其n-氧化物、其溶剂合物或它们的前药。

除非另有说明,否则所有异构体都属于本发明的范围。例如,烷基、烷氧基、亚烷基等包括直链和支链基团。本发明还包括以下全部:由于双键、环和稠合环形成的异构体(e、z、顺式和反式异构体)、由于存在不对称碳或类似原子形成的异构体(r和s异构体、α和β异构体、对映异构体和非对映异构体)、涉及旋光性的光学异构体(d、l、d和l异构体)、通过色谱分离的极性化合物(高极性和低极性化合物)、平衡化合物、旋转异构体、这些化合物的任何比例的混合物和外消旋混合物。本发明还包括由于互变异构形成的所有异构体。

本领域技术人员清楚的是,除非另外特别说明,否则本发明中的以下符号具有以下含义。

[化学式24]

表示自纸平面向里的键(即,α构型)。

[化学式25]

表示自纸平面向外的键(即,β构型)。

[化学式26]

表示α构型和β构型的任意混合物。

[盐]

使用已知方法将式(i)表示的化合物转化成盐。

该盐优选为药学上可接受的盐。

优选地,该盐为水溶性的。

[盐]

药学上可接受的盐的实例包括酸加成盐、碱金属盐、碱土金属盐、铵盐和胺盐等。

所述酸加成盐的实例包括无机酸盐,例如盐酸盐、氢溴酸盐、氢碘酸盐、硫酸盐、磷酸盐和硝酸盐,或为有机酸盐,例如乙酸盐、乳酸盐、酒石酸盐、苯甲酸盐、柠檬酸盐、甲磺酸盐、乙磺酸盐、三氟乙酸盐、苯磺酸盐、甲苯磺酸盐、羟乙基磺酸盐、葡糖醛酸盐和葡萄糖酸盐。

碱金属盐的实例包括钾盐和钠盐等。

碱土金属盐的实例包括钙盐和镁盐等。

铵盐的实例包括四甲基铵等。

胺盐的实例包括三乙胺、甲胺、二甲胺、环戊胺、苄胺、苯乙胺、哌啶、单乙醇胺、二乙醇胺、三(羟甲基)氨基甲烷、赖氨酸、精氨酸和n-甲基-d-葡萄糖胺的盐等。

用于本发明的化合物可使用任意方法转化成n-氧化物。n-氧化物是指具有氧化的氮原子的式(i)表示的化合物。

由式(i)表示的化合物和其盐可转化成溶剂合物。

优选地,所述溶剂合物是无毒的并且是水溶性的。合适的溶剂合物的实例包括使用水的溶剂合物和使用醇溶剂(例如,乙醇等)的溶剂合物。溶剂合物优选为水合物。

[前药]

式(i)表示的化合物的前药是指在体内通过与酶、胃酸等反应转化成式(i)化合物表示的化合物。以下是式(i)表示的化合物的前药的实例:具有氨基的式(i)化合物被酰化、烷基化或磷酸化(例如,具有氨基的式(i)化合物被二十碳酰基化、丙氨酰化、戊基氨基羰基化、(5-甲基-2-氧代-1,3-二氧杂环戊烯-4-基)甲氧基羰基化、四氢呋喃基化、吡咯烷基甲基化、特戊酰基氧基甲基化、乙酰氧基甲基化或叔丁基化等);具有羟基的式(i)化合物被酰化、烷基化、磷酸化或硼酸化(例如,具有羟基的式(i)化合物被乙酰化、棕榈酰化、丙酰化、特戊酰化、琥珀酰化、富马酰化、丙烯酰化或二甲基氨基甲基羰基化等);和具有羧基的通式(i)化合物被酯化或酰胺化(例如,具有羧基的式(i)化合物被乙基酯化、苯基酯化、羧甲基酯化、二甲基氨基甲基酯化、特戊酰基氧基甲基酯化、1-{(乙氧基羰基)氧基}乙基酯化、酞基酯化、(5-甲基-2-氧代-1,3-二氧杂环戊烯-4-基)甲基酯化、1-{[(环己基氧基)羰基]氧基}乙基酯化或甲基酰胺化等);等等。这些化合物可通过本身已知的方法制备。式(i)表示的化合物的前药可为水合物或非水合物。式(i)表示的化合物的前药可为在生理条件下转化为式(i)化合物的那些化合物,例如描述于pharmaceuticalresearchanddevelopment,vol.7,moleculardesign,pp.163-198,1990,hirokawapublishingcompany中。

构成式(i)表示的化合物的原子可用它们的同位素(例如,2h、3h、13c、14c、15n、16n、17o、18o、18f、35s、36cl、77br和125i等)或类似物代替。

[用于本发明的化合物的制备方法]

本发明式(i)表示的化合物可通过已知方法制备,例如,通过下述方法、与之等同的方法或实施例中所述的方法。在下面的制备方法中,原料化合物可以是盐的形式。该盐可以是本发明式(i)化合物所例示的任何药学上可接受的盐。

其中l2为-nhco-的式(i)表示的化合物(式(iva)表示的化合物)和其中l2为-conh-的式(i)化合物(式(ivb)表示的化合物)可分别通过以下反应方案(ia)和反应方案(ib)表示的方法制备。

[化学式27]

反应方案(ia)

(在式中,所有符号具有与上述项[1]中定义的符号相同的含义。)

[化学式28]

反应方案(ib)

(在式中,所有符号具有与上述项[1]中定义的符号相同的含义。)

具体地,式(iva)表示的化合物可通过式(iia)化合物与式(iiia)化合物的酰胺化反应制备。式(ivb)化合物可通过式(iib)化合物与式(iiib)化合物的酰胺化反应制备。

所述酰胺化反应是已知的且可为,例如,

(1)使用酰卤的方法,

(2)使用混合酸酐的方法,

(3)使用缩合剂的方法,或类似的方法。

以下详尽地描述了这些方法。

(1)在使用酰卤的方法中,例如,在约-20℃至回流温度,在有机溶剂(氯仿、二氯甲烷、乙醚、四氢呋喃等)中或无溶剂的情况下,将羧酸与酰卤试剂(草酰氯、亚硫酰氯等)反应。然后在约0-40℃,在碱(吡啶、三乙胺、二甲基苯胺、二甲基氨基吡啶、二异丙基乙胺等)的存在下,在有机溶剂(氯仿、二氯甲烷、乙醚、四氢呋喃等)中,将所得酰卤与胺反应。或者,在约0-40℃,在有机溶剂(二噁烷、四氢呋喃等)中,可使用碱性水溶液(碳酸氢钠水溶液、氢氧化钠溶液等)将所得酰卤与胺反应。

(2)在使用混合酸酐的方法中,例如,在约0-40℃,在有机溶剂(氯仿、二氯甲烷、乙醚、四氢呋喃等)中或无溶剂的情况下,在碱(吡啶、三乙胺、二甲基苯胺、二甲基氨基吡啶、二异丙基乙胺等)的存在下,将羧酸与酰卤(特戊酰氯、甲苯磺酰氯、甲磺酰氯等)或与酸衍生物(氯甲酸乙酯、氯甲酸异丁酯等)反应。然后在约0-40℃,在有机溶剂(氯仿、二氯甲烷、乙醚、四氢呋喃等)中,将所得混合酸酐与胺反应。

(3)在使用缩合剂的方法中,例如,在约0℃至回流温度,在有机溶剂(氯仿、二氯甲烷、二甲基甲酰胺、二甲基乙酰胺、乙醚、四氢呋喃等)中或无溶剂的情况下,在存在或不存在碱(吡啶、三乙胺、二甲基苯胺、二甲基氨基吡啶等)的情况下,使用缩合剂(1,3-二环己基碳二亚胺(dcc)、1-乙基-3-[3-(二甲基氨基)丙基]碳二亚胺(edc)、1,1'-羰基二咪唑(cdi)、2-氯-1-甲基吡啶鎓碘化物或1-丙基膦酸环酐(1-丙烷膦酸环酐(t3p)等),含或不含1-羟基苯并三唑(hobt)的情况下,将羧酸与胺反应。

理想地,在无水条件下,在惰性气氛(氩气、氮气等)下进行所有反应(1)、(2)和(3)。

其中l2为-nhso2-的式(i)化合物(式(ivc)的化合物)和其中l2为-so2nh-的式(i)化合物(通式(ivd的化合物))可分别通过以下反应方案(ic)和(id)表示的方法制备。

[化学式29]

反应式(ic)

(在式中,所有符号具有与上述项[1]中定义的符号相同的含义。)

[化学式30]

反应式(id)

(在式中,所有符号具有与上述项[1]中定义的符号相同的含义。)

具体地,式(ivc)表示的化合物可通过通式(iic)化合物和式(iiic)化合物的磺酰胺化反应制备。式(ivd)化合物可通过式(iid)化合物和式(iiid)化合物的磺酰胺化反应制备。

所述磺酰胺化反应是已知的。例如,在-20℃至回流温度,在有机溶剂(氯仿、二氯甲烷、二氯乙烷、乙醚、四氢呋喃、甲基叔丁基醚等)中或无溶剂的情况下,将磺酸与酰卤(草酰氯、亚硫酰氯、五氯化磷、三氯化磷等)反应。然后在约0-40℃,在有机溶剂(氯仿、二氯甲烷、二氯乙烷、乙醚、四氢呋喃等)中,在碱(二异丙基乙胺、吡啶、三乙胺、二甲基苯胺、二甲基氨基吡啶等)的存在下,将所得磺酰卤与胺反应。

其中l2为-nhch2-的式(i)表示的化合物(式(ive)表示的本发明使用的化合物)和其中l2为-ch2nh-的式(i)表示的化合物(式(ivf)表示的化合物)可分别通过以下反应方案(ie)和(if)表示的方法制备。

[化学式31]

反应式(ie)

(在式中,所有符号具有与上述项[1]中定义的符号相同的含义。)

[化学式32]

反应式(if)

(在式中,所有符号具有与上述项[1]中定义的符号相同的含义。)

具体地,式(ive)表示的化合物可通过式(iie)表示的化合物和式(iiie)表示的化合物的还原胺化反应制备。式(ivf)表示的化合物可通过式(iif)表示的化合物和式(iiif)表示的化合物的还原胺化反应制备。

所述还原胺化反应是已知的。例如,该反应可在有机溶剂(二氯乙烷、二氯甲烷、二甲基甲酰胺、乙酸、这些的混合物等)中,在约0-40℃,在还原剂(三乙酰氧基硼氢化钠、氰基硼氢化钠、硼氢化钠等)的存在下进行。

其中l2为-och2-的式(i)化合物(式(ivg)表示的用于本发明的化合物)和其中l2为-ch2o-的式(i)化合物(式(ivh)表示的化合物)可分别通过以下反应方案(ig)和(ih)表示的方法制备。

[化学式33]

反应式(ig)

(在式中,xg为卤素、甲苯磺酸酯基或甲磺酸酯基,且其它符号具有与上述项[1]中定义的符号相同的含义。)

[化学式34]

反应式(ih)

(在式中,xh为卤素、甲苯磺酸酯基或甲磺酸酯基,且其它符号具有与上述项[1]中定义的符号相同的含义。)

具体地,式(ivg)表示的化合物可通过式(iig)表示的化合物和式(iiig)表示的化合物的醚化反应制备。式(ivh)表示的化合物可通过式(iih)表示的化合物和式(iiih)表示的化合物的醚化反应制备。

所述醚化反应是已知的。例如,该反应在有机溶剂(二甲基甲酰胺、二甲基亚砜、氯仿、二氯甲烷、乙醚、四氢呋喃、甲基叔丁基醚等)中,在约0-100℃,在碱金属氢氧化物(氢氧化钠、氢氧化钾、氢氧化锂等)、碱土金属氢氧化物(氢氧化钡、氢氧化钙等)、碳酸盐(碳酸钠、碳酸钾等)、其水溶液或这些的混合物的存在下进行。

其中l2为-sch2-的式(i)化合物(式(ivj)表示的用于本发明的化合物)和其中l2为-ch2s-的式(i)化合物(式(ivk)表示的化合物)可分别通过以下反应方案(ij)和(ik)表示的方法制备。

[化学式35]

反应式(ij)

(在式中,xj为卤素、甲苯磺酸酯基或甲磺酸酯基,且其它符号具有与上述项[1]中定义的符号相同的含义。)

[化学式36]

反应式(ik)

(在式中,xk为卤素、甲苯磺酸酯基或甲磺酸酯基,且其它符号具有与上述项[1]中定义的符号相同的含义。)

具体地,式(ivj)表示的化合物可通过式(iij)表示的化合物和式(iiij)表示的化合物的硫醚化反应制备。式(ivk)表示的化合物可通过式(iik)表示的化合物和式(iiik)表示的化合物的硫醚化反应制备。

所述硫醚化反应是已知的。例如,该反应在有机溶剂(二甲基甲酰胺、二甲基亚砜、氯仿、二氯甲烷、乙醚、四氢呋喃、甲基叔丁基醚等)中,在0-100℃,在碱金属氢氧化物(氢氧化钠、氢氧化钾、氢氧化锂等)、碱土金属氢氧化物(氢氧化钡、氢氧化钙等)、碳酸盐(碳酸钠、碳酸钾等)、其水溶液或这些的混合物的存在下进行。

其中l2为-s(o)ch2-或-so2ch2-的式(i)表示的化合物可通过将上述式(ivj)表示的化合物的硫原子适当地进行氧化反应来制备。

其中l2为-ch2s(o)-或-ch2so2-的式(i)表示的化合物可通过将上述式(ivk)表示的化合物的硫原子适当地进行氧化反应来制备。

所述氧化反应(磺化氧化反应:-sch2-→-s(o)ch2-或-ch2s-→-ch2s(o)-)是已知的。例如,该反应是在有机溶剂(二氯甲烷、氯仿、苯、己烷、甲醇、叔丁醇、丙酮、乙腈、四氢呋喃、乙酸、n,n-二甲基甲酰胺等)中或在水中或这些的混合溶剂中,在约-40至0℃,在1-1.2当量的氧化剂(过氧化氢、高碘酸钠、亚硝酸酰基酯、过硼酸钠、次氯酸钠、过酸(3-氯过氧苯甲酸、过乙酸等)、oxone(商品名,以下简称为oxone;过氧单硫酸钾)、高锰酸钾、铬酸、二甲基二氧杂环戊烷等)的存在下进行。

所述氧化反应(磺化反应:-sch2-→-so2ch2-或-ch2s-→-ch2so2-)是已知的。例如,该反应在合适的有机溶剂(二氯甲烷、氯仿、苯、己烷、甲醇、叔丁醇、丙酮、乙腈、四氢呋喃、乙酸、n,n-二甲基甲酰胺等)中或在水中或这些的混合溶剂中,在约20-60℃,在过量的氧化剂(过氧化氢、高碘酸钠、亚硝酸酰基酯、过硼酸钠、次氯酸钠、过酸(3-氯过氧苯甲酸、过乙酸等)、oxone(商品名;过氧单硫酸钾)、高锰酸钾、铬酸、二甲基二氧杂环戊烷等)的存在下进行。

其中l2为-ch=ch-的式(i)表示的化合物(式(ivm)表示的化合物)可通过以下反应方案(im)表示的方法制备。

[化学式37]

反应式(im)

(在式中,所有符号具有与上述项[1]中定义的符号相同的含义。)

具体地,式(ivm)表示的本发明化合物可通过式(iim)化合物与式(vm)化合物(由式(iiim)表示的化合物的乙烯化反应制备)的heck反应制备。

所述乙烯化反应是已知的。例如,该反应使用式(iiim)化合物和甲基三苯基溴化鏻在有机溶剂(例如,乙腈、二氯甲烷、四氢呋喃、甲苯、苯、这些有机溶剂合适的混合溶剂等)中,在约0℃-120℃,在碱(例如,碳酸钾、氢化钠、氢化钾、正丁基锂、叔丁醇钾、1,8-二氮杂双环[5.4.0]十一碳-7-烯三乙胺(dbu)等)的存在下进行。

heck反应是已知的。例如,该反应如下进行,在有机溶剂(例如,甲苯、乙醚、苯、二氯苯、二甲基甲酰胺、这些有机溶剂的合适混合溶剂,等)中,在约0℃至120℃,在碱(例如,磷酸三钾、碳酸氢钠、三乙胺,等)和催化剂(例如,钯催化剂(例如,氯化钯、乙酸钯、四(三苯基膦)钯(0),等)、镍催化剂(例如,四(三苯基膦)镍、二(三苯基膦)镍(ii),等)、钴催化剂(例如,氯化钴,等)、铜催化剂(例如,氯化铜,等)、锌催化剂(例如,锌等),这些催化剂的合适的混合催化剂等)的存在下,在存在或不存在磷试剂(例如,1,3-二(二苯基膦基)丙烷(dppp)、ph2p-(ch2)6-pph2,等)的情况下。

其中l2为-ch2ch2-的式(i)表示的化合物可通过将上述式(ivm)表示的化合物的"-ch=ch-"适当地进行还原反应来制备。

所述还原反应是已知的。例如,该反应在有机溶剂(四氢呋喃、二噁烷、二甲氧基乙烷、乙醚、甲醇、乙醇、苯、甲苯、丙酮、甲基乙基酮、乙腈、二甲基甲酰胺、水、乙酸乙酯、乙酸、这些有机溶剂的合适的混合溶剂等)中,在氢气氛下,在常压或加压下,在甲酸铵或肼的存在下,在约0-200℃,在氢化催化剂(钯-炭、钯黑、钯、氢氧化钯、二氧化铂、铂-炭、镍、阮内镍、氯化钌等)的存在下,在存在或不存在酸(盐酸、硫酸、次氯酸、硼酸、四氟硼酸、乙酸、对甲苯磺酸、草酸、三氟乙酸、甲酸等)的情况下进行。

反应方案(ia)中当q为0和m为1时的式(iiia)表示的化合物(式(iiiaa)表示的化合物)可通过以下反应方案(iaa)表示的方法制备。

[化学式38]

反应式(iaa)

(在式中,raa为c1-4烷基,且其它符号具有与上述项[1]和[2]中定义的符号相同的含义。)

具体地,式(iiiaa)表示的化合物可通过使通式(viaa)化合物(由式(vaa)化合物的乙烯化反应制备)进行环化反应然后进行水解反应来制备。

所述乙烯化反应是已知的。例如,该反应使用式(vaa)表示的化合物和甲基三苯基溴化鏻,在有机溶剂(例如,乙腈、二氯甲烷、四氢呋喃、甲苯、苯、这些有机溶剂的合适的混合溶剂等)中,在约0℃-120℃,在碱(例如,碳酸钾、氢化钠、氢化钾、正丁基锂、叔丁醇钾、1,8-二氮杂双环[5.4.0]十一碳-7-烯三乙胺(dbu)等)的存在下进行。

所述环化反应是已知的。例如,该反应使用式(viaa)化合物和重氮化合物,在有机溶剂(例如,甲苯、苯、二氯甲烷、二氯乙烷、甲醇、乙醇、己烷、四氢呋喃、水、这些有机溶剂的合适的混合溶剂等)中,在约-78℃至120℃,在催化剂(钌催化剂(例如,二氯(伞花烃)钌二聚体([ru(对-伞花烃)cl2]2)、rucl2(pph3)3、rucl(cp)(pph3)2等);铑催化剂(例如,rh2(o-co-hepty)4、rh2(o-co-tbu)4、rh2(oac)4、rh2(o-piv)4、rh2((s)-pttl)4、rh2((s)-dosp)4、rh2(esp)2、rh2((s)-nttl)4,等);银催化剂(例如四氟硼酸银(i)等);铜催化剂(例如,cuotf,cu(oac)2,[cu(mecn)4]pf6,等);锡催化剂(例如,sn(tpp)(otf)2,等);铁催化剂(例如,[fe(cp)(co)2(thf)]bf4,等);钴催化剂、2,6-双(4-异丙基-4,5-二氢噁唑-2-基)吡啶、2,6-双((s)-4-异丙基-4,5-二氢噁唑-2-基)吡啶或2,6-双((r)-4-异丙基-4,5-二氢噁唑-2-基)吡啶)的存在下进行。在该环化反应中,光学活性的三环螺环化合物(式(viiaa)表示的化合物的旋光异构体)可使用已知的光学活性的不对称催化剂制备。

所述水解反应(羧基的脱保护反应)是已知的,且碱水解等是该反应的实例。例如,通过碱水解的脱保护反应是在有机溶剂(甲醇、四氢呋喃、二噁烷等)中,在0-100℃的温度,使用碱金属氢氧化物(氢氧化钠、氢氧化钾、氢氧化锂等)、碱土金属氢氧化物(氢氧化钡、氢氧化钙等)、碳酸盐(碳酸钠、碳酸钾等)、其水溶液或或这些的混合物进行。

对于反应方案(ib)中的式(iiib)化合物、反应方案(id)中的式(iiid)化合物或反应方案(if)中的式(iiif)化合物,当m为1时对应的化合物可使用已知方法由上述反应方案(iaa)中的式(iiiaa)化合物制备,例如使用描述于comprehensiveorganictransformations:aguidetofunctionalgrouppreparations,2ndedition(richardc.larock,johnwiley&sonsinc.,1999)中的方法。

对于反应方案(ic)中的式(iiic)化合物,当m为整数1时所对应的化合物可使用已知方法由反应方案(iaa)中的式(iiiaa)化合物来制备,例如使用描述于comprehensiveorganictransformations:aguidetofunctionalgrouppreparations,2ndedition(richardc.larock,johnwiley&sonsinc.,1999)中的方法。

对于反应方案(ie)中的式(iiie)化合物或反应方案(im)中通式(iiim)化合物,当m为1时对应的化合物可使用已知方法由反应方案(iaa)中的式(iiiaa)化合物来制备,例如使用描述于comprehensiveorganictransformations:aguidetofunctionalgrouppreparations,2ndedition(richardc.larock,johnwiley&sonsinc.,1999)中的方法。

对于反应方案(ig)中的式(iiig)化合物或反应方案(ij)中的式(iiij)化合物,当m为1时对应的化合物可由上述反应方案(iaa)中的式(iiiaa)化合物制备,使用已知方法通过还原所述羧酸以产生伯醇衍生物,然后将该醇衍生物转化成卤素衍生物、甲苯磺酸酯衍生物或甲磺酸酯衍生物,例如使用描述于comprehensiveorganictransformations:aguidetofunctionalgrouppreparations,2ndedition(richardc.larock,johnwiley&sonsinc.,1999)中的方法。

对于反应方案(ih)中的式(iiih)化合物,当m为1时对应的化合物可使用已知方法由上述反应方案(iaa)中的式(iiiaa)化合物制备,例如使用描述于comprehensiveorganictransformations:aguidetofunctionalgrouppreparations,2ndedition(richardc.larock,johnwiley&sonsinc.,1999)或于tetrahedronletter,vol.28,pp.4489-4492,1987中的方法。

对于反应方案(ik)中的式(iiik)化合物,当m为1时对应的化合物可通过使用已知方法从上述反应方案(iaa)中的式(iiiaa)化合物产生仲醇衍生物且然后将该醇衍生物转化成硫醇衍生物来制备,例如使用描述于comprehensiveorganictransformations:aguidetofunctionalgrouppreparations,2ndedition(richardc.larock,johnwiley&sonsinc.,1999)或于tetrahedronletter,vol.28,pp.4489-4492,1987中的方法。

在反应方案中用作起始原料的式(iiia)、式(iiib)、式(iiic)、式(iiid)、式(iiie)、式(iiif)、式(iiig)、式(iiih)、式(iiij)、式(iiik)和式(iiim)表示的化合物中,m为1且q为整数1-3的化合物或m为整数2-4且q为整数1-6的化合物是已知的或可使用已知方法容易地制备,例如使用描述于comprehensiveorganictransformations:aguidetofunctionalgrouppreparations,2ndedition(richardc.larock,johnwiley&sonsinc.,1999)中的方法。

在反应方案中用作起始原料的式(iia)、(iib)、(iic)、(iid)、(iie)、(iif)、(iig)、(iih)、(iij)、(iik)、(iim)和(vaa)表示的化合物是已知的或可使用已知方法容易地制备,例如使用描述于comprehensiveorganictransformations:aguidetofunctionalgrouppreparations,2ndedition(richardc.larock,johnwiley&sonsinc.,1999)中的方法。

用于本发明的具有氨基、羧基或羟基的化合物可使用根据需要已通过常用于该基团的保护基(例如描述于comprehensiveorganictransformations:aguidetofunctionalgrouppreparations,2ndedition(richardc.larock,johnwiley&sonsinc.,1999)中的保护基)进行保护的化合物来制备,在通过在上述反应方案(ia)或(ib)的酰胺化反应、上述反应方案(ic)或(id)所示的磺酰胺化反应、上述反应方案(ie)或(if)所示的还原胺化反应、上述反应方案(ig)或(ih)所示的醚化反应、上述反应方案(ij)或(ik)所示的硫醚化反应或上述反应方案(im)所示的heck反应或合适反应过程完成之后,可进行已知的脱保护反应,或进行例如描述于comprehensiveorganictransformations:aguidetofunctionalgrouppreparations,2ndedition(richardc.larock,johnwiley&sonsinc.,1999)中的脱保护反应。

上述化合物之外的式(i)表示的化合物可通过组合描述于本说明书中实施例或组合已知方法(例如描述于comprehensiveorganictransformations:aguidetofunctionalgrouppreparations,2ndedition(richardc.larock,johnwiley&sonsinc.,1999)中的方法)来制备。

当用于本发明的化合物为光学活性化合物时,所述化合物也可使用具有光学活性的起始原料或试剂,或通过光学分离外消旋中间体然后由其转化为本发明化合物来制备,或通过光学分离用于本发明的化合物的外消旋形式来制备。

所述光学分离方法是已知的。在实例方法中,与其他光学活性化合物形成盐或络合物等并在重结晶之后分离感兴趣的化合物,或者使用手性柱等直接分离所述化合物。

在本说明书中的反应中,涉及加热的反应可使用水浴、油浴、沙浴或微波来进行,这对本领域技术人员是显而易见的。

在本说明书中的反应中,可适当地使用负载在聚合物(例如,聚苯乙烯、聚丙烯酰胺、聚丙烯、聚乙二醇等)上的固相支持的试剂。

在本说明书中的反应中,所述反应产物可使用常规纯化方法进行纯化,例如常压或减压蒸馏、使用硅胶或硅酸镁的高效液相色谱、薄层色谱、使用离子交换树脂或清除树脂的方法、柱色谱、洗涤和重结晶。该纯化可在各反应之后或在多步反应之后进行。

制剂通常使用用于本发明的化合物和各种添加剂或药学上可接受的赋形剂如溶剂形成,并且口服或全身或局部地作为肠胃外制剂给药。药学上可接受的赋形剂是指除通常用于制备药物的活性物质外的物质。药学上可接受的赋形剂优选是无害的赋形剂,其在制剂剂量下不显示任何药理学作用并且不抑制活性物质的治疗效果。此外,药学上可接受的赋形剂还可用于增强活性物质和制剂的有效性,使药物的生产容易,稳定质量或改善可用性。具体地,可以根据意图适当地选择“japanesepharmaceuticalexcipientsdirectory2016”(yakujinipposha,2016)(由japanpharmaceuticalexcipientscouncil编辑)等中描述的物质。

用于给药的剂型包括,例如,口服制剂(例如:片剂、胶囊、颗粒剂、粉剂、口服溶液、糖浆剂、口服胶冻剂等)、口腔黏膜制剂(例如:口腔黏膜应用的片剂、口腔黏膜应用的喷雾剂、口腔黏膜应用的半固体制剂、漱口剂等)、用于注射的制剂(例如:注射剂等)、用于透析的制剂(例如:透析剂等)、用于吸入的制剂(例如:吸入剂等)、用于眼部应用的制剂(例如:眼用液体和溶液、眼用软膏等)、耳部应用的制剂(例如:耳制剂等)、鼻应用的制剂(例如:鼻制剂等)、用于直肠的制剂(例如:栓剂、用于直肠应用的半固体制剂、用于直肠应用的灌肠剂等)、用于阴道应用的制剂(例如:用于阴道应用的片剂、用于阴道应用的栓剂等)、用于皮肤应用的制剂(例如:用于皮肤应用的固体制剂、用于皮肤应用的液体和溶液、喷雾剂、软膏剂、霜剂、凝胶剂、贴剂等)及类似形式。

用于本发明的化合物的剂量随年龄、体重、症状、治疗效果、给药途径、治疗持续时间等而变化。通常,每个成人每剂口服施用1ng至1000mg的量,每天一次或数次。或者,每个成人每剂胃肠外给予0.1ng至100mg的量,每天一次或数次,或者每天1小时至24小时内连续静脉内给药。如上所述,剂量随各种条件而变化。因此,低于剂量的量有时是足够的,或者有时需要施用超过该范围的剂量。

[免疫检查点抑制剂]

在本发明中,免疫检查点分子是指传递抑制性共信号(cosignal)并因此表现出免疫抑制功能的分子。已知的免疫检查点分子为ctla-4、pd-1、pd-l1(程序性细胞死亡-配体1)、pd-l2(程序性细胞死亡-配体2)、lag-3(淋巴细胞活化基因3)、tim3(t细胞免疫球蛋白和粘蛋白-3)、btla(b和t淋巴细胞弱化子)、b7h3、b7h4、cd160、cd39、cd73、a2ar(腺苷a2a受体)、kir(杀伤抑制性受体)、vista(t细胞活化的包含v-结构域ig的抑制剂)、ido1(吲哚胺2、3-双加氧酶)、精氨酸酶i、tigit(t细胞免疫球蛋白和itim结构域)、cd115以及类似物(参见,naturereviewscancer,12,p.252-264,2012和cancercell,27,p.450-461,2015),但免疫检查点分子没有特别限制,只要分子具有满足定义的功能即可。

用于本发明组合的免疫检查点抑制剂为抑制免疫检查点分子的功能的物质。免疫检查点抑制剂没有特别限制,只要抑制剂为可抑制免疫检查点分子的功能(信号)的物质即可。

免疫检查点抑制剂优选为人免疫检查点分子抑制剂,还优选为人免疫检查点分子的中和抗体。

免疫检查点抑制剂为,例如,选自以下的免疫检查点分子的抑制剂:ctla-4、pd-1、pd-l1、pd-l2、lag-3、tim3、btla、b7h3、b7h4、cd160、cd39、cd73、a2ar、kir、vista、ido1、精氨酸酶i、tigit和cd115。尽管免疫检查点抑制剂的实例在以下显示,但免疫检查点抑制剂不限于这些实例。

免疫检查点抑制剂的实例包括抗ctla-4抗体(例如,易普利单抗(yervoy(注册商标))和曲美目单抗)、抗pd-1抗体(例如,人抗人pd-1单克隆(中和)抗体(例如,纳武单抗(opdivo(注册商标))和regn-2810)和人源化抗人pd-1单克隆(中和)抗体(例如,派姆单抗(keytruda(注册商标))、pdr-001、bgb-a317、和amp-514(medi0680))、抗pd-l1抗体(例如,阿特珠单抗(rg7446和mpdl3280a)、阿维单抗(pf-06834635和msb0010718c)、度伐鲁单抗(medi4736)和bms-936559)、抗pd-l2抗体、pd-l1融合蛋白、pd-l2融合蛋白(例如,amp-224)、抗tim-3抗体(例如,mbg453)、抗lag-3抗体(例如,bms-986016和lag525)、抗kir抗体(例如,lirilumab),等。含已知抗体的重链和轻链互补决定区(cdrs)或可变区(vr)的抗体也为免疫检查点抑制剂的实例。例如,抗pd-1抗体的另一实例为,例如,含纳武单抗的重链和轻链互补决定区(cdrs)或可变区(vr)的抗体。

含纳武单抗的重链和轻链互补决定区(cdrs)或可变区(vr)的抗体的实例包括(1)抗pd-1抗体,其包含(a)具有seqidno:3的氨基酸序列的重链可变区cdr1,(b)具有seqidno:4的氨基酸序列的重链可变区cdr2,(c)具有seqidno:5的氨基酸序列的重链可变区cdr3,(d)具有seqidno:6的氨基酸序列的轻链可变区cdr1,(e)具有seqidno:7的氨基酸序列的轻链可变区cdr2,和(f)具有seqidno:8的氨基酸序列的轻链可变区cdr3,或(2)抗pd-1抗体,其包含具有seqidno:1的氨基酸序列的重链可变区和具有seqidno:2的氨基酸序列的轻链可变区(优选地,(1)或(2)的分离的人单克隆igg4抗体)。

用于本发明组合的免疫检查点抑制剂优选为抗ctla-4抗体、抗pd-1抗体、抗pd-l1抗体、抗pd-l2抗体、pd-l1融合蛋白或pd-l2融合蛋白。进一步优选为抗ctla-4抗体、抗pd-1抗体、抗pd-l1抗体、抗pd-l2抗体、pd-l1融合蛋白和pd-l2融合蛋白。特别优选为抗ctla-4抗体和抗pd-1抗体。抗pd-1抗体优选为包含纳武单抗的重链和轻链互补决定区(cdrs)或可变区(vr)的抗体(包括纳武单抗),进一步优选纳武单抗。

在本发明中,这些免疫检查点抑制剂中的任何一种或任何两种或多种可以与用于本发明的化合物组合使用。

用于本发明组合的免疫检查点抑制剂的剂量随年龄、体重、症状、治疗效果、给药途径、治疗持续时间等而变化,但是以获得最佳期望效果的方式调整。

例如,当使用抗pd-1抗体时,剂量的一个实施方案是0.1至20mg/kg体重。例如,当使用纳武单抗时,剂量的一个实施方案是0.3至10mg/kg体重,优选2mg/kg体重、3mg/kg体重或6mg/kg体重。

例如,当使用抗ctla-4抗体时,剂量的一个实施方案是0.1至20mg/kg体重,优选0.1至10mg/kg体重,更优选3mg/kg体重或10mg/kg体重。

[毒性]

本发明的组合具有低毒性且因此可安全用作药物。

[药物施用]

本发明的组合可用于治疗癌症。

更具体地,癌症的实例包括白血病(例如,急性髓性白血病、慢性髓性白血病、急性成淋巴细胞性白血病、和慢性淋巴细胞性白血病)、恶性淋巴瘤(霍奇金淋巴瘤和非霍奇金淋巴瘤(例如,成人t-细胞白血病、滤泡性淋巴瘤和弥漫型大b-细胞淋巴瘤))、多发性骨髓瘤、骨髓增生异常综合征、头颈部癌症、食管癌、食管腺癌、胃癌、十二指肠癌、结肠直肠癌、结肠癌、直肠癌、肝癌(例如,肝细胞癌)、胆囊/胆管癌、胆道癌、胰腺癌、甲状腺癌、肺癌(例如,非小细胞肺癌(例如,鳞状非小细胞肺癌和非鳞状非小细胞肺癌)和小细胞肺癌)、乳腺癌、卵巢癌(例如,浆液性卵巢癌)、子宫颈癌、子宫体癌症、子宫内膜癌、阴道癌、外阴癌、肾癌(例如,肾细胞癌)、肾盂/输尿管癌症、尿路上皮癌(例如,膀胱癌和上泌尿道癌症)、阴茎癌、前列腺癌、睾丸肿瘤(例如,生殖细胞瘤)、骨肉瘤/软组织肉瘤、恶性骨肿瘤、皮肤癌(例如,葡萄膜恶性黑素瘤、恶性黑素瘤和merkel-细胞癌)、胸腺瘤、间皮瘤、成胶质细胞瘤、血液癌、原发灶不明癌,以及类似的癌症。

例如,预期本发明的组合具有抗肿瘤作用,特别是针对其中单独的免疫检查点抑制剂或ep4受体拮抗剂的治疗效果不足的患有示例癌症的患者。而且,当使用本发明的组合时,药物可以较低剂量给药,并且预期副作用减少。

在一个实施方案中,本发明的组合也可适用于治疗转移性癌症或抑制转移。

在一个实施方案中,本发明的组合抑制复发。

在本发明中,治疗意指引起以下中的至少一种:肿瘤大小减小、肿瘤生长抑制(延迟或停止)、肿瘤转移的抑制(延迟或停止)、复发抑制(预防或延迟)、和缓解与癌症有关的一种或多种症状。

在一个实施方案中,本发明的组合用于治疗霍奇金淋巴瘤、头颈部癌症、食管癌、胃癌、结肠直肠癌、肝细胞癌、胆道癌、非小细胞肺癌、小细胞肺癌、卵巢癌、肾癌、尿路上皮癌、间皮瘤、恶性黑素瘤、成胶质细胞瘤或血液癌。

在一个实施方案中,本发明的组合用于治疗霍奇金淋巴瘤、头颈部癌症、食管癌、胃癌、结肠直肠癌、肝细胞癌、胆道癌、非小细胞肺癌、小细胞肺癌、卵巢癌、尿路上皮癌、间皮瘤、成胶质细胞瘤或血液癌。

在一个实施方案中,本发明的组合用于治疗胃癌、结肠直肠癌、肺癌、肾癌或恶性黑素瘤。

本发明组合的联合给药包括分开给予化合物(例如,顺序给药)和在相同制剂或单独制剂中同时给予化合物。

在本发明中,本发明的组合可以与另一种药物(例如,已知的抗癌治疗)组合使用,以(1)补充和/或增强治疗效果,(2)改善动力学/吸收并减少剂量,和/或(3)减少副作用。

除非另有定义,本说明书中使用的所有技术和科学术语以及所有缩写具有本发明所属领域技术人员通常理解的含义。

将所有专利文献和非专利文献的内容以及本文明确引用的参考文献的内容并入本文作为说明书的一部分。

实施例

合成实施例

下面通过实施例详细地描述本发明,但本发明不受以下描述的限制。

与色谱中的分离以及与tlc有关的括号中的溶剂表示所用的洗脱溶剂或显影剂。比例是体积比。

与nmr相关的括号中的溶剂表示用于测量的溶剂。

本说明书中使用的化合物名称基于计算机程序acd/name(注册商标)或chemdrawultra(12.0版本,cambridgesoft),其根据iupac规则或基于iupac命名法生成化学名称。

参考例1:4-亚甲基色满

[化学式39]

在氮气流下,在冰冷却下,将双(三甲基甲硅烷基)氨基锂在四氢呋喃(以下称为“thf”)中的溶液(1.3mol/l,931ml)滴加至甲基三苯基溴化鏻(435g)的1,500mlthf溶液中,然后将该混合物在室温搅拌1h。在-5℃滴加4-色满酮(150g)的180mlthf溶液后,将该混合物在室温进一步搅拌1h。在冰冷却下将饱和氯化铵水溶液加至所述反应混合物中之后,将该混合物用乙酸乙酯萃取。将所得有机层用饱和盐水洗涤,用无水硫酸钠干燥,然后减压浓缩。将所得残余物用硅胶柱色谱纯化,得到标题化合物(75.9g),其具有以下物理性质值。

tlc:rf0.62(己烷:乙酸乙酯=9:1);

1h-nmr(cdcl3):δ2.59-2.75,4.18-4.31,4.89,5.51,6.79-6.94,7.12-7.20,7.56.

参考例2:(2’r,4s)-2,3-二氢螺[色烯-4,1’-环丙烷]-2’-甲酸乙酯

[化学式40]

在氮气流下,将(对-伞花烃)二氯化钌(ii)二聚体(15.8g)和(s,s)-2,6-双(4-异丙基-2-噁唑啉-2-基)吡啶(15.6g)加至参考例1中制备的化合物(75.9g)的二氯甲烷溶液(2,500ml)中。然后在室温缓慢滴加乙酸重氮乙酯(含13%的二氯甲烷,134g)的二氯甲烷溶液(150ml),然后将该混合物搅拌1h。将饱和氯化铵水溶液加至该反应混合物后,将该混合物用二氯甲烷萃取,并将所得有机层用无水硫酸钠干燥,然后减压浓缩。将所得残余物用硅胶柱色谱纯化,得到标题化合物(91.2g),其具有以下物理性质值。

1h-nmr(cdcl3):δ1.26,1.54-1.67,2.07-2.22,4.05-4.21,4.27,6.68,6.78-6.89,7.04-7.12.

参考例3:(2'r,4s)-2,3-二氢螺[色烯-4,1'-环丙烷]-2'-甲酸

[化学式41]

将氢氧化锂一水合物(29.6g)的水溶液(160ml)加至参考例2中制备的化合物(91.2g)的甲醇(400ml)和1,2-二甲氧基乙烷(400ml)的溶液中,并将该混合物在室温搅拌过夜。将10%柠檬酸水溶液加至该反应混合物中,然后将该混合物用乙酸乙酯萃取。将所得有机层用饱和盐水洗涤,用无水硫酸钠干燥,然后减压浓缩。将所得残余物用二氯甲烷重结晶,得到标题化合物(55.2g),其具有以下物理性质值。

1h-nmr(cdcl3):δ1.59-1.67,1.68-1.76,2.15,2.21-2.29,4.12-4.23,4.25-4.36,6.70,6.80-6.92,7.06-7.16;

hplc保留时间:6.9分钟(chiralpakic4.6mm×250mm己烷:乙酸乙酯:甲酸=97:3:1)。

参考例4:(2’r,4s)-2,3-二氢螺[色烯-4,1’-环丙烷]-2’-甲酸甲酯

[化学式42]

在氮气流下,将碳酸钾(28.5g)加至参考例3中制备的化合物(40.0g)的n,n-二甲基甲酰胺(以下称为"dmf")的溶液(200ml)中。然后,在滴加碘甲烷(31.9g)后,将该混合物在室温搅拌过夜。将该反应混合物倾倒至冰水中,并用己烷-乙酸乙酯混合溶液萃取。将所得有机层用水和饱和盐水洗涤,用无水硫酸钠干燥,然后减压浓缩,得到标题化合物(40.1g),其具有以下物理性质值。

tlc:rf0.30(己烷:乙酸乙酯=9:1);

1h-nmr(cdcl3):δ1.57-1.69,2.09-2.22,3.71,4.07-4.17,4.27,6.68,6.78-6.90,7.04-7.14.

参考例5:(2’r,4s)-6-碘-2,3-二氢螺[色烯-4,1’-环丙烷]-2’-甲酸甲酯

[化学式43]

在氮气流下,在冰冷却下,将1,3-二碘-5,5-二甲基乙内酰脲(35.6g)和三滴浓硫酸加至参考例4中制备的化合物(40.1g)的甲醇溶液(320ml)中。然后将该混合物在相同条件下搅拌1.5h并在室温搅拌2.5h。将该反应混合物用己烷-乙酸乙酯混合溶液稀释,然后用饱和碳酸氢钠水溶液洗涤。将水层用己烷-乙酸乙酯混合溶液萃取。将所得有机层用水和饱和盐水洗涤,用无水硫酸钠干燥,然后减压浓缩,得到标题化合物(63.8g),其具有以下物理性质值。

tlc:rf0.33(己烷:乙酸乙酯=9:1);

1h-nmr(cdcl3):δ1.60,2.06-2.19,3.71,4.09,4.20-4.31,6.59,6.93,7.36.

参考例6:(2'r,4s)-6-碘-2,3-二氢螺[色烯-4,1'-环丙烷]-2'-甲酸

[化学式44]

将氢氧化钠水溶液(2mol/l,44ml)加至参考例5中制备的化合物(15.0g)的甲醇(60ml)和1,2-二甲氧基乙烷(60ml)的溶液中,并将该混合物在室温搅拌1.5h。将盐酸加至该反应混合物中后,将所得该混合物用乙酸乙酯萃取。将有机层用水和饱和盐水洗涤,用无水硫酸钠干燥,然后减压浓缩,得到标题化合物(14.4g),其具有以下物理性质值。

tlc:rf0.42(二氯甲烷:甲醇=9:1);

1h-nmr(cdcl3):δ1.57-1.74,2.11,2.16-2.25,4.10-4.20,4.23-4.33,6.59,6.94,7.37.

参考例7:4-(4-甲酰基-2-硝基苯基)丁酸乙酯

[化学式45]

在氮气流下,将碘(26.0g)加至锌粉(99.2g)在n,n-二甲基乙酰胺(以下称为"dma")中的700ml溶液中,并将该混合物搅拌10min。滴加4-溴丁酸乙酯(200g)后,将该混合物在80℃搅拌2h以制备锌试剂。在氮气流下,将2-二环己基膦基-2',6'-二甲氧基联苯(7.14g)和乙酸钯(1.96g)加至3-硝基-4-溴苯甲醛(100g)的500mlthf溶液中,然后在冰冷却下将制备的锌试剂(500ml)滴加至该混合物中。然后在室温搅拌30min。将饱和氯化铵水溶液和水加至该反应混合物中,然后将该混合物用乙酸乙酯萃取。将所得有机层用水和饱和盐水洗涤,用无水硫酸钠干燥,然后减压浓缩。将所得残余物用硅胶柱色谱纯化,得到标题化合物(91.2g),其具有以下物理性质值。

tlc:rf0.61(己烷:乙酸乙酯=2:1);

1h-nmr(cdcl3):δ1.27,1.97-2.09,2.42,3.01,4.15,7.57,8.04,8.38,10.03.

参考例8:4-(4-氰基-2-硝基苯基)丁酸乙酯

[化学式46]

将盐酸羟胺(26.0g)加至参考例7中制备的化合物(92.0g)的350mldmf溶液中,并将该混合物在50℃搅拌1h。在加入乙酰氯(30ml)后,将该混合物在90℃搅拌2h。将水加至反应混合物中,然后将该混合物用乙酸乙酯萃取。将所得有机层用水、饱和碳酸氢钠水溶液和饱和盐水洗涤,用无水硫酸钠干燥并减压浓缩。将所得残余物用硅胶柱色谱纯化,得到标题化合物(81.0g),其具有以下物理性质值。

tlc:rf0.65(己烷:乙酸乙酯=2:1);

1h-nmr(cdcl3):δ1.27,1.92-2.10,2.37-2.45,2.91-3.06,4.15,7.55,7.81,8.21.

参考例9:4-(2-氨基-4-氰基苯基)丁酸乙酯

[化学式47]

将钯/炭(50%湿,8.0g)加至参考例8中制备的化合物(17.0g)的80ml乙醇溶液中,并将该混合物在室温在氢气氛下搅拌9h。将该反应混合物用celite(商品名)过滤后,将该滤液浓缩,得到标题化合物(12.0g),其具有以下物理性质值。

tlc:rf0.56(己烷:乙酸乙酯=2:1);

1h-nmr(cdcl3):δ1.28,1.79-1.95,2.38-2.45,2.50-2.60,4.09-4.30,6.89,6.93-6.98,7.04-7.10.

参考例10:4-[4-氰基-2-({[(2’r,4s)-6-碘-2,3-二氢螺[色烯-4,1’-环丙烷]-2’-基]羰基}氨基)苯基]丁酸乙酯

[化学式48]

将4-甲基吗啉(24.0ml)、4-二甲基氨基吡啶(5.33g)和丙基膦酸酐环状三聚体(以下称为"t3p";1.7mol/l,46.5ml)加至参考例6中制备的化合物(14.4g)和参考例9中制备的化合物(10.0g)的90mldma溶液中,并将该混合物在室温搅拌过夜。将乙酸乙酯、水和盐酸水溶液加至该反应混合物中,并将该混合物用乙酸乙酯萃取。将所得有机层用水、饱和碳酸氢钠水溶液和饱和盐水洗涤,用无水硫酸钠干燥,然后减压浓缩。将所得残余物用己烷-乙酸乙酯混合溶液洗涤,得到标题化合物(19.3g),其具有以下物理性质值。

tlc:rf0.42(己烷:乙酸乙酯=2:1);

1h-nmr(cdcl3):δ1.20,1.61,1.66-1.79,1.83,2.18-2.28,2.39-2.49,2.60,3.66,3.90,4.00-4.12,4.26,6.58,7.05,7.15-7.22,7.26-7.31,7.33,8.72,9.39.

参考例11:(2'r,4s)-2'-{[5-氰基-2-(4-乙氧基-4-氧代丁基)苯基]氨基甲酰基}-2,3-二氢螺[色烯-4,1'-环丙烷]-6-甲酸

[化学式49]

将乙酸钠(3.35g)和[1,1'-双(二苯基膦基)二茂铁]二氯化钯(ii)二氯甲烷络合物(555mg)加至参考例10中制备的化合物(7.40g)的60mldmf溶液中,并将该混合物在80℃在一氧化碳气氛中搅拌6h。将碳酸钾水溶液加至所述反应混合物中,并将该混合物搅拌一段时间。然后,加入叔丁基甲基醚和水后,将该混合物用celite(商品名)过滤。将盐酸水溶液加至所述滤液中,然后将该混合物用乙酸乙酯萃取。将所得有机层用水和饱和盐水洗涤,用无水硫酸钠干燥,然后减压浓缩。将所得残余物用硅胶柱色谱纯化(yamazenautopurificationdevice),得到标题化合物(6.14g),其具有以下物理性质值。

tlc:rf0.48(二氯甲烷:乙酸乙酯:甲醇=8:4:1);

1h-nmr(cdcl3):δ1.08,1.65-1.80,1.83-1.92,2.25-2.36,2.37-2.49,2.55-2.66,2.71,3.55,3.79,4.12-4.23,4.37,6.88,7.15-7.22,7.27-7.32,7.61,7.83,8.73,9.40.

参考例12:4-[4-氰基-2-({[(2’r,4s)-6-(甲基氨基甲酰基)-2,3-二氢螺[色烯-4,1’-环丙烷]-2’-基]羰基}氨基)苯基]丁酸乙酯

[化学式50]

具有以下物理性质值的标题化合物(53.0mg)通过进行与参考例10相同的操作获得,不同的是使用参考例11中制备的化合物(60.0mg)代替参考例6中制备的化合物并使用甲胺盐酸盐(87.5mg)代替参考例9中制备的化合物。

1h-nmr(cdcl3):δ1.07,1.64-1.79,1.81-1.89,2.20-2.35,2.40,2.60,2.69,2.98,3.44-3.59,3.68-3.83,4.07-4.19,4.27-4.38,6.05,6.82,7.15-7.22,7.27-7.32,7.35-7.44,8.72,9.37.

实施例1:4-[4-氰基-2-({[(2'r,4s)-6-(甲基氨基甲酰基)-2,3-二氢螺[色烯-4,1'-环丙烷]-2'-基]羰基}氨基)苯基]丁酸

[化学式51]

具有以下物理性质值的本发明化合物(45mg)通过进行与参考例6相同的步骤使用参考例12中制备的化合物(53mg)获得,使用乙醇代替甲醇。

tlc:rf0.45(二氯甲烷:甲醇=9:1);

1h-nmr(cdcl3):δ1.21-1.30,1.55,1.65-1.82,2.06-2.26,2.38-2.67,2.67-2.76,3.02,3.57,4.33,4.49-4.58,6.25,6.81,7.19,7.23-7.30,7.94,8.87,9.93.

实施例2

具有以下物理性质值的标题化合物通过进行与参考例12→实施例1相同的步骤获得,除了用相应的胺化合物代替甲胺盐酸盐。

实施例2-1:4-{4-氰基-2-[({(2'r,4s)-6-[(环丙基甲基)氨基甲酰基]-2,3-二氢螺[色烯-4,1'-环丙烷]-2'-基}羰基)氨基]苯基}丁酸

[化学式52]

tlc:rf0.45(二氯甲烷:甲醇=9:1);

1h-nmr(cdcl3):δ0.23-0.31,0.52-0.63,0.96-1.14,1.22-1.30,1.55,1.66-1.81,2.06-2.24,2.38-2.66,2.66-2.76,3.31,3.57,4.34,4.49-4.59,6.31,6.83,7.19,7.24-7.29,7.32,7.95,8.87,9.93.

实施例2-2:4-{4-氰基-2-[({(2'r,4s)-6-[(2-甲氧基乙基)氨基甲酰基]-2,3-二氢螺[色烯-4,1'-环丙烷]-2'-基}羰基)氨基]苯基}丁酸

[化学式53]

tlc:rf0.51(二氯甲烷:甲醇=9:1);

1h-nmr(cdcl3):δ1.26,1.55,1.67-1.84,2.06-2.27,2.39-2.67,2.67-2.78,3.39,3.51-3.78,4.33,4.49-4.59,6.62,6.82,7.19,7.24-7.29,7.32,7.92,8.86,9.88.

实施例2-3:4-{4-氰基-2-[({(2'r,4s)-6-[(2-甲基-2-丙基)氨基甲酰基]-2,3-二氢螺[色烯-4,1'-环丙烷]-2'-基}羰基)氨基]苯基}丁酸

[化学式54]

tlc:rf0.63(氯仿:甲醇=19:1);

1h-nmr(dmso-d6):δ1.37,1.57,1.64-1.85,2.04-2.25,2.42-2.48,2.60-2.71,4.01-4.15,4.24-4.38,6.80,7.34-7.45,7.52-7.66,7.88,9.89,12.11.

实施例2-4:4-[4-氰基-2-({[(2'r,4s)-6-{[(2s)-1-甲氧基-2-丙基]氨基甲酰基}-2,3-二氢螺[色烯-4,1'-环丙烷]-2'-基]羰基}氨基)苯基]丁酸

[化学式55]

tlc:rf0.62(乙酸乙酯:甲醇=19:1);

1h-nmr(cd3od):δ1.22,1.65-1.89,2.12-2.26,2.33,2.62-2.77,3.30-3.32,3.37,3.41,3.47,4.21-4.39,6.82,7.37-7.51,7.58,8.05.

实施例2-5:4-{4-氰基-2-[({(2'r,4s)-6-[(1-甲基-1h-吡唑-4-基)氨基甲酰基]-2,3-二氢螺[色烯-4,1'-环丙烷]-2'-基}羰基)氨基]苯基}丁酸

tlc:rf0.51(氯仿:甲醇=9:1);

1h-nmr(dmso-d6):δ1.61,1.66-1.87,2.08-2.25,2.50,2.59-2.73,3.81,4.06-4.19,4.28-4.42,6.90,7.41,7.49-7.61,7.73,7.88,7.99,9.91,10.19,12.10.

实施例2-6:4-{4-氰基-2-[({(2'r,4s)-6-[(3-甲氧基-1-氮杂环丁烷基)氨基甲酰基]-2,3-二氢螺[色烯-4,1'-环丙烷]-2'-基}羰基)氨基]苯基}丁酸

tlc:rf0.54(乙酸乙酯:甲醇=19:1);

1h-nmr(dmso-d6):δ1.56,1.67-1.80,2.04-2.26,2.45,2.58-2.72,3.21,3.74-3.91,4.06-4.27,4.30,4.37-4.51,6.83,7.15,7.34-7.44,7.57,7.88,9.89,12.11.

实施例2-7:4-{4-氰基-2-[({(2'r,4s)-6-[(1,3-噁唑-2-基甲基)氨基甲酰基]-2,3-二氢螺[色烯-4,1'-环丙烷]-2'-基}羰基)氨基]苯基}丁酸

tlc:rf0.64(氯仿:甲醇=9:1);

1h-nmr(dmso-d6):δ1.53-1.63,1.65-1.83,2.07-2.25,2.48,2.58-2.70,4.03-4.16,4.27-4.40,4.47-4.64,6.87,7.15,7.40,7.48,7.56,7.67,7.87,8.04,9.02,9.90,12.10.

实施例2-8:4-[4-氰基-2-({[(2'r,4s)-6-(1,3-噁唑-2-基氨基甲酰基)-2,3-二氢螺[色烯-4,1'-环丙烷]-2'-基]羰基}氨基)苯基]丁酸

tlc:rf0.40(氯仿:甲醇=9:1);

1h-nmr(dmso-d6):δ1.61,1.66-1.80,1.86,2.11-2.25,2.52,2.61-2.72,4.14,4.38,6.93,7.19,7.42,7.54-7.65,7.76,7.88,7.96,9.92,11.38,12.10.

实施例2-9:4-{4-氰基-2-[({(2'r,4s)-6-[(1-甲基-1h-吡唑-3-基)氨基甲酰基]-2,3-二氢螺[色烯-4,1'-环丙烷]-2'-基}羰基)氨基]苯基}丁酸

[化学式56]

tlc:rf0.62(氯仿:甲醇=9:1);

1h-nmr(dmso-d6):δ1.59,1.67-1.81,1.92,2.10-2.25,2.54,2.60-2.72,3.77,4.12,4.35,6.59,6.89,7.42,7.55-7.62,7.68,7.77,7.88,9.92,10.75,12.10.

实施例2-10:4-[4-氰基-2-({[(2'r,4s)-6-(环丙基氨基甲酰基)-2,3-二氢螺[色烯-4,1'-环丙烷]-2'-基]羰基}氨基)苯基]丁酸

[化学式57]

tlc:rf0.65(乙酸乙酯:甲醇=19:1);

1h-nmr(dmso-d6):δ0.49-0.59,0.65-0.75,1.58,1.66-1.82,2.06-2.26,2.47,2.61-2.71,2.81,4.09,4.34,6.83,7.36-7.45,7.54-7.65,7.88,8.30,9.89,12.09.

实施例2-11:4-[2-({[(2'r,4s)-6-(丁基氨基甲酰基)-2,3-二氢螺[色烯-4,1'-环丙烷]-2'-基]羰基}氨基)-4-氰基苯基]丁酸

tlc:rf0.79(乙酸乙酯:甲醇=19:1);

1h-nmr(cdcl3):δ0.93-1.00,1.21-1.83,2.06-2.25,2.37-2.77,3.41-3.50,3.51-3.63,4.33,4.54,6.18,6.81,7.15-7.31,7.94,8.87,9.93.

实施例2-12:4-[4-氰基-2-({[(2'r,4s)-6-(环己基氨基甲酰基)-2,3-二氢螺[色烯-4,1'-环丙烷]-2'-基]羰基}氨基)苯基]丁酸

tlc:rf0.86(乙酸乙酯:甲醇=19:1);

1h-nmr(cdcl3):δ1.10-1.87,1.94-2.26,2.38-2.79,3.50-3.64,3.85-4.04,4.33,4.54,6.04,6.81,7.14-7.31,7.93,8.87,9.93.

实施例2-13:4-[4-氰基-2-({[(2'r,4s)-6-(异丙基氨基甲酰基)-2,3-二氢螺[色烯-4,1'-环丙烷]-2'-基]羰基}氨基)苯基]丁酸

[化学式58]

tlc:rf0.74(乙酸乙酯:甲醇=19:1);

1h-nmr(cdcl3):δ1.27,1.34-1.92,2.01-2.30,2.38-2.80,3.50-3.61,4.18-4.43,4.54,6.00,6.81,7.15-7.31,7.94,8.87,9.93.

实施例2-14:4-[4-氰基-2-({[(2'r,4s)-6-(环戊基氨基甲酰基)-2,3-二氢螺[色烯-4,1'-环丙烷]-2'-基]羰基}氨基)苯基]丁酸

[化学式59]

tlc:rf0.83(乙酸乙酯:甲醇=19:1);

1h-nmr(cdcl3):δ1.20-1.86,2.00-2.26,2.38-2.79,3.50-3.64,4.25-4.45,4.46-4.61,6.13,6.81,7.13-7.31,7.94,8.87,9.93.

实施例2-15:4-[4-氰基-2-({[(2'r,4s)-6-(异丁基氨基甲酰基)-2,3-二氢螺[色烯-4,1'-环丙烷]-2'-基]羰基}氨基)苯基]丁酸

tlc:rf0.83(乙酸乙酯:甲醇=19:1);

1h-nmr(cdcl3):δ0.84-1.03,1.21-2.01,2.06-2.26,2.37-2.79,3.20-3.38,3.51-3.62,4.34,4.49-4.59,6.18-6.32,6.82,7.14-7.32,7.94,8.87,9.93.

实施例2-16:4-{2-[({(2'r,4s)-6-[(2s)-2-丁基氨基甲酰基]-2,3-二氢螺[色烯-4,1'-环丙烷]-2'-基}羰基)氨基]-4-氰基苯基}丁酸

[化学式60]

tlc:rf0.84(乙酸乙酯:甲醇=20:1);

1h-nmr(cdcl3):δ0.95,1.18-1.91,2.05-2.25,2.39-2.78,3.50-3.64,4.03-4.20,4.33,4.48-4.60,5.97,6.81,7.13-7.32,7.94,8.87,9.93.

实施例2-17:4-{2-[({(2'r,4s)-6-[(2r)-2-丁基氨基甲酰基]-2,3-二氢螺[色烯-4,1'-环丙烷]-2'-基}羰基)氨基]-4-氰基苯基}丁酸

tlc:rf0.84(乙酸乙酯:甲醇=20:1);

1h-nmr(cdcl3):δ0.98,1.18-1.32,1.49-1.86,2.05-2.25,2.39-2.81,3.57,4.11,4.33,4.54,5.95,6.81,7.13-7.33,7.93,8.81,8.86,9.93.

实施例2-18:4-[2-({[(2'r,4s)-6-(苄基氨基甲酰基)-2,3-二氢螺[色烯-4,1'-环丙烷]-2'-基]羰基}氨基)-4-氰基苯基]丁酸

tlc:rf0.84(乙酸乙酯:甲醇=20:1);

1h-nmr(cdcl3):δ1.20-1.86,2.06-2.26,2.40-2.79,3.58,4.34,4.48-4.72,6.47,6.80,7.15-7.42,7.99,8.87,9.92.

实施例2-19:4-{4-氰基-2-[({(2'r,4s)-6-[(3r)-四氢-3-呋喃基氨基甲酰基]-2,3-二氢螺[色烯-4,1'-环丙烷]-2'-基}羰基)氨基]苯基}丁酸

tlc:rf0.56(乙酸乙酯:甲醇=19:1);

1h-nmr(dmso-d6):δ1.59,1.67-1.83,1.90,2.07-2.26,2.46,2.61-2.71,3.58,3.72,3.82-3.92,4.10,4.33,4.48,6.85,7.38-7.48,7.58,7.67,7.88,8.39,9.91,12.11.

实施例2-20:4-{4-氰基-2-[({(2'r,4s)-6-[(反式-4-羟基环己基)氨基甲酰基]-2,3-二氢螺[色烯-4,1'-环丙烷]-2'-基}羰基)氨基]苯基}丁酸

[化学式61]

tlc:rf0.57(乙酸乙酯:甲醇=9:1);

1h-nmr(cdcl3):δ0.77-1.85,1.95-2.26,2.38-2.77,3.48-3.77,3.83-4.04,4.33,4.54,5.97,6.81,7.15-7.35,7.92,8.87,9.92.

实施例2-21:4-{4-氰基-2-[({(2'r,4s)-6-[(顺式-4-羟基环己基)氨基甲酰基]-2,3-二氢螺[色烯-4,1'-环丙烷]-2'-基}羰基)氨基]苯基}丁酸

[化学式62]

tlc:rf0.64(乙酸乙酯:甲醇=9:1);

1h-nmr(cdcl3):δ1.20-1.31,1.51-1.86,2.05-2.24,2.38-2.79,3.51-3.62,3.94-4.09,4.33,4.54,6.16,6.82,7.13-7.31,7.92,8.87,9.92.

实施例2-22:4-[4-氰基-2-({[(2'r,4s)-6-{[2-(二甲基氨基)乙基]氨基甲酰基}-2,3-二氢螺[色烯-4,1'-环丙烷]-2'-基]羰基}氨基)苯基]丁酸

tlc:rf0.17(乙酸乙酯:甲醇=9:1,chromatorexdioltlc板(fujisilysiachemicalltd.));

1h-nmr(cdcl3):δ1.19-1.34,1.59,1.66-1.84,2.09-3.16,3.38,3.62-3.81,4.33,4.52,6.85,7.15-7.31,7.52-7.64,7.87,8.80,9.55.

实施例2-23:4-[4-氰基-2-({[(2'r,4s)-6-(2-吡啶基氨基甲酰基)-2,3-二氢螺[色烯-4,1'-环丙烷]-2'-基]羰基}氨基)苯基]丁酸

[化学式63]

tlc:rf0.83(乙酸乙酯:甲醇=19:1);

1h-nmr(dmso-d6):δ1.58,1.73,1.88-1.99,2.10-2.24,2.60-2.70,4.06-4.18,4.30-4.40,6.90,7.14,7.41,7.57,7.72,7.77-7.90,8.18,8.38,9.91,10.78,12.09.

实施例2-24:4-{4-氰基-2-[({(2'r,4s)-6-[(2-吡啶基甲基)氨基甲酰基]-2,3-二氢螺[色烯-4,1'-环丙烷]-2'-基}羰基)氨基]苯基}丁酸

tlc:rf0.62(乙酸乙酯:甲醇=9:1);

1h-nmr(dmso-d6):δ1.58,1.63-1.84,2.01-2.24,2.59-2.69,4.04-4.16,4.27-4.39,4.55,6.87,7.22-7.33,7.40,7.55,7.66-7.80,7.87,8.45-8.55,9.01,9.90,12.09.

实施例2-25:4-[4-氰基-2-({[(2'r,4s)-6-{[(2r)-1-甲氧基-2-丙基]氨基甲酰基}-2,3-二氢螺[色烯-4,1'-环丙烷]-2'-基]羰基}氨基)苯基]丁酸

tlc:rf0.76(乙酸乙酯:甲醇=19:1);

1h-nmr(dmso-d6):δ1.12,1.59,1.67-1.83,2.08-2.25,2.47,2.61-2.70,3.23-3.31,3.40,4.09,4.20,4.33,6.85,7.39-7.46,7.58,7.65,7.89,8.09,9.90,12.11.

实施例2-26:4-{4-氰基-2-[({(2'r,4s)-6-[(3-氧杂环丁烷基甲基)氨基甲酰基]-2,3-二氢螺[色烯-4,1'-环丙烷]-2'-基}羰基)氨基]苯基}丁酸

tlc:rf0.56(氯仿:甲醇=9:1);

1h-nmr(dmso-d6):δ1.59,1.66-1.80,2.09-2.25,2.46,2.61-2.71,3.15,3.52,4.10,4.28-4.39,4.63,6.85,7.37-7.47,7.57-7.64,7.89,8.50,9.92,12.10.

实施例2-27:4-{4-氰基-2-[({(2'r,4s)-6-[(3s)-四氢-3-呋喃基氨基甲酰基]-2,3-二氢螺[色烯-4,1'-环丙烷]-2'-基}羰基)氨基]苯基}丁酸

tlc:rf0.50(乙酸乙酯:甲醇=19:1);

1h-nmr(dmso-d6):δ1.51-1.63,1.64-1.97,2.04-2.28,2.41-2.47,2.60-2.70,3.58,3.64-3.77,3.80-3.92,4.02-4.16,4.26-4.38,4.38-4.53,6.84,7.36-7.48,7.58,7.67,7.87,8.37,9.91,12.10.

实施例2-28:4-{4-氰基-2-[({(2'r,4s)-6-[(环丁基甲基)氨基甲酰基]-2,3-二氢螺[色烯-4,1'-环丙烷]-2'-基}羰基)氨基]苯基}丁酸

tlc:rf0.63(二氯甲烷:甲醇=9:1);

1h-nmr(dmso-d6):δ1.52-1.62,1.62-1.88,1.88-2.06,2.06-2.24,2.60-2.70,3.23-3.30,4.01-4.14,4.26-4.37,6.83,7.36-7.45,7.59,7.88,8.31,9.91,12.10.

实施例2-29:4-[4-氰基-2-({[(2'r,4s)-6-(3-哒嗪基氨基甲酰基)-2,3-二氢螺[色烯-4,1'-环丙烷]-2'-基]羰基}氨基)苯基]丁酸

[化学式64]

tlc:rf0.65(二氯甲烷:甲醇=9:1);

1h-nmr(dmso-d6):δ1.59,1.72,1.87-1.99,2.05-2.24,2.54-2.70,4.05-4.23,4.30-4.44,6.93,7.41,7.57,7.72,7.76-7.93,8.38,9.00,9.99,11.45,12.11.

实施例2-30:4-{4-氰基-2-[({(2'r,4s)-6-[(1-甲基-4-哌啶基)氨基甲酰基]-2,3-二氢螺[色烯-4,1'-环丙烷]-2'-基}羰基)氨基]苯基}丁酸

tlc:rf0.21(二氯甲烷:甲醇:28%氨水=4:1:0.1);

1h-nmr(dmso-d6):δ1.49-1.83,1.90-2.06,2.06-2.24,2.65,2.81,3.73,4.02-4.15,4.26-4.37,6.83,7.37-7.46,7.56,7.63,7.90,8.14,10.01.

实施例2-31:4-[4-氰基-2-({[(2'r,4s)-6-(1h-吡唑-4-基氨基甲酰基)-2,3-二氢螺[色烯-4,1'-环丙烷]-2'-基]羰基}氨基)苯基]丁酸

tlc:rf0.45(二氯甲烷:甲醇=9:1);

1h-nmr(cd3od):δ1.65-1.90,2.24,2.35,2.60-2.80,4.20-4.42,6.89,7.39-7.50,7.59,7.70,7.89,8.03.

实施例2-32:4-{4-氰基-2-[({(2'r,4s)-6-[(2,2-二氟乙基)氨基甲酰基]-2,3-二氢螺[色烯-4,1'-环丙烷]-2'-基}羰基)氨基]苯基}丁酸

tlc:rf0.76(乙酸乙酯:甲醇=19:1);

1h-nmr(dmso-d6):δ1.53-1.81,2.06-2.25,2.41-2.47,2.58-2.71,3.55-3.78,4.04-4.17,4.25-4.40,5.84-6.36,6.87,7.41,7.48,7.55,7.67,7.87,8.73,9.91,12.10.

实施例2-33:4-[4-氰基-2-({[(2'r,4s)-6-{[(3s)-1-甲基-3-吡咯烷基]氨基甲酰基}-2,3-二氢螺[色烯-4,1'-环丙烷]-2'-基]羰基}氨基)苯基]丁酸

tlc:rf0.33(二氯甲烷:甲醇=9:1);

1h-nmr(dmso-d6):δ1.50-1.59,1.62-1.84,2.06-2.23,2.37,2.64,2.74-2.84,4.14,4.24-4.36,4.45,6.83,7.35-7.48,7.55,7.63,7.98,8.45,10.09.

实施例2-34:4-[4-氰基-2-({[(2'r,4s)-6-(1,3-噻唑-2-基氨基甲酰基)-2,3-二氢螺[色烯-4,1'-环丙烷]-2'-基]羰基}氨基)苯基]丁酸

tlc:rf0.68(二氯甲烷:甲醇=9:1);

1h-nmr(dmso-d6):δ1.56-1.64,1.65-1.81,1.86-1.96,2.10-2.24,2.60-2.70,4.07-4.19,4.32-4.43,6.94,7.26,7.41,7.53-7.60,7.79,7.82-7.90,9.92,12.11,12.53.

实施例2-35:4-[4-氰基-2-({[(2'r,4s)-6-(3-吡啶基氨基甲酰基)-2,3-二氢螺[色烯-4,1'-环丙烷]-2'-基]羰基}氨基)苯基]丁酸

tlc:rf0.53(二氯甲烷:甲醇=9:1);

1h-nmr(dmso-d6):δ1.58-1.65,1.72,1.83,2.08-2.24,2.61-2.70,4.30-4.43,6.94,7.35-7.45,7.57,7.79,7.88,8.11-8.18,8.30,8.90,9.93,10.24,12.09.

实施例2-36:4-[4-氰基-2-({[(2'r,4s)-6-(2-嘧啶基氨基甲酰基)-2,3-二氢螺[色烯-4,1'-环丙烷]-2'-基]羰基}氨基)苯基]丁酸

tlc:rf0.56(二氯甲烷:甲醇=9:1);

1h-nmr(dmso-d6):δ1.53-1.63,1.63-1.80,1.84-1.95,2.07-2.24,2.60-2.70,4.06-4.19,4.29-4.43,6.90,7.24,7.41,7.57,7.64,7.75,7.86,8.72,9.91,10.94,12.08.

实施例2-37:4-[4-氰基-2-({[(2'r,4s)-6-(1,2-噁唑-3-基氨基甲酰基)-2,3-二氢螺[色烯-4,1'-环丙烷]-2'-基]羰基}氨基)苯基]丁酸

tlc:rf0.65(二氯甲烷:甲醇=9:1);

1h-nmr(dmso-d6):δ1.36-1.50,1.62,1.86-2.15,2.53-2.68,2.68-2.89,4.19-4.37,6.85,6.91,7.31-7.41,7.41-7.49,7.62,7.79,8.36,8.75,11.61,12.62.

实施例2-38:4-[4-氰基-2-({[(2'r,4s)-6-(环丁基氨基甲酰基)-2,3-二氢螺[色烯-4,1'-环丙烷]-2'-基]羰基}氨基)苯基]丁酸

[化学式65]

tlc:rf0.72(乙酸乙酯);

1h-nmr(cd3od):δ1.62-1.90,2.02-2.44,2.59-2.80,4.19-4.30,4.33,4.49,6.82,7.37-7.51,7.58,8.04.

实施例2-39:4-[4-氰基-2-({[(2'r,4s)-6-{[1-(2-甲基-2-丙基)-1h-吡唑-4-基]氨基甲酰基}-2,3-二氢螺[色烯-4,1'-环丙烷]-2'-基]羰基}氨基)苯基]丁酸

[化学式66]

tlc:rf0.64(乙酸乙酯);

1h-nmr(cd3od):δ1.59,1.67-1.92,2.16-2.29,2.30-2.41,2.62-2.78,4.21-4.32,4.33-4.46,6.88,7.37-7.51,7.58,7.65-7.74,8.03,8.11.

实施例2-40:4-[4-氰基-2-({[(2'r,4s)-6-(四氢-2h-吡喃-4-基氨基甲酰基)-2,3-二氢螺[色烯-4,1'-环丙烷]-2'-基]羰基}氨基)苯基]丁酸

[化学式67]

tlc:rf0.62(乙酸乙酯:甲醇=9:1);

1h-nmr(dmso-d6):δ1.44-1.86,2.02-2.24,2.59-2.70,3.35-3.44,3.80-4.15,4.25-4.37,6.84,7.37-7.46,7.57,7.64,7.87,8.13,9.90,12.09.

实施例2-41:4-[4-氰基-2-({[(2'r,4s)-6-(1,2-噁唑-5-基氨基甲酰基)-2,3-二氢螺[色烯-4,1'-环丙烷]-2'-基]羰基}氨基)苯基]丁酸

tlc:rf0.71(乙酸乙酯:甲醇=9:1);

1h-nmr(dmso-d6):δ1.56-1.66,1.73,1.87,2.06-2.25,2.60-2.70,4.06-4.19,4.31-4.44,6.39,6.94,7.41,7.57,7.67,7.81,7.87,8.50,9.92,11.90,12.09.

实施例2-42:4-[4-氰基-2-({[(2'r,4s)-6-(4-吡啶基氨基甲酰基)-2,3-二氢螺[色烯-4,1'-环丙烷]-2'-基]羰基}氨基)苯基]丁酸

tlc:rf0.53(二氯甲烷:甲醇=4:1);

1h-nmr(dmso-d6):δ1.57-1.66,1.73,1.83,2.09-2.24,2.60-2.70,4.08-4.21,4.31-4.42,6.95,7.41,7.52-7.61,7.74-7.91,8.42-8.52,9.91,10.38,12.09.

实施例2-43:4-{4-氰基-2-[({(2'r,4s)-6-[(1-甲基-1h-吡唑-5-基)氨基甲酰基]-2,3-二氢螺[色烯-4,1'-环丙烷]-2'-基}羰基)氨基]苯基}丁酸

tlc:rf0.58(氯仿:甲醇=9:1);

1h-nmr(dmso-d6):δ1.55-1.65,1.66-1.90,2.06-2.29,2.50,2.60-2.74,3.66,4.06-4.22,4.30-4.46,6.17,6.93,7.35-7.45,7.52-7.61,7.77,7.88,9.91,10.15,12.10.

实施例2-44:4-[4-氰基-2-({[(2'r,4s)-6-(丙基氨基甲酰基)-2,3-二氢螺[色烯-4,1'-环丙烷]-2'-基]羰基}氨基)苯基]丁酸

[化学式68]

tlc:rf0.75(乙酸乙酯);

1h-nmr(dmso-d6):δ0.88,1.45-1.63,1.68-1.82,2.07-2.25,2.45,

2.61-2.72,3.15-3.26,4.10,4.32,6.85,7.39-7.46,7.57-7.63,7.88,8.32,9.90,12.11.

实施例2-45:4-{4-氰基-2-[({(2'r,4s)-6-[(2-乙氧基乙基)氨基甲酰基]-2,3-二氢螺[色烯-4,1'-环丙烷]-2'-基}羰基)氨基]苯基}丁酸

[化学式69]

tlc:rf0.51(乙酸乙酯);

1h-nmr(dmso-d6):δ1.11,1.59,1.67-1.83,2.07-2.26,2.47,2.61-2.71,3.35-3.52,4.10,4.33,6.85,7.38-7.48,7.57-7.64,7.88,8.42,9.90,12.09.

实施例2-46:4-[4-氰基-2-({[(2'r,4s)-6-(乙基氨基甲酰基)-2,3-二氢螺[色烯-4,1'-环丙烷]-2'-基]羰基}氨基)苯基]丁酸

[化学式70]

tlc:rf0.59(乙酸乙酯);

1h-nmr(dmso-d6):δ1.10,1.58,1.65-1.80,2.07-2.24,2.45,2.58-2.69,3.19-3.33,4.09,4.32,6.84,7.37-7.45,7.57,7.62,7.88,8.33,9.89,12.09.

实施例2-47:4-{4-氰基-2-[({(2'r,4s)-6-[(1-甲氧基-2-甲基-2-丙基)氨基甲酰基]-2,3-二氢螺[色烯-4,1'-环丙烷]-2'-基}羰基)氨基]苯基}丁酸

tlc:rf0.72(己烷:乙酸乙酯=1:3);

1h-nmr(dmso-d6):δ1.33,1.57,1.67-1.86,2.08-2.25,2.47,2.62-2.71,3.27,3.53,4.09,4.32,6.82,7.35-7.45,7.48,7.57-7.62,7.88,9.89,12.10.

参考例13:4-[4-氰基-2-({[(2’r,4s)-6-(5-甲基-1,3,4-噁二唑-2-基)-2,3-二氢螺[色烯-4,1’-环丙烷]-2’-基]羰基}氨基)苯基]丁酸乙酯

[化学式71]

在室温,将三乙胺(60μl)和t3p(1.7mol/l的乙酸乙酯溶液,95μl)加至参考例11中制备的化合物(50mg)和乙酰肼(16mg)的0.5ml二氯甲烷溶液中。将该反应混合物在室温搅拌1.5h,然后减压浓缩。在室温,将burgess试剂(n-(三乙基氨基磺酰基)氨基甲酸甲酯,117mg)加至通过硅胶柱色谱(yamazenautopurificationdevice)纯化所得残余物得到的化合物的5mlthf溶液中。使用微波反应器(biotage,ltd.),将该混合物在100℃搅拌1h。将饱和碳酸氢钠水溶液倾倒至该反应混合物中,并将该混合物用乙酸乙酯萃取。将所得有机层用饱和盐水洗涤,用无水硫酸钠干燥,然后减压浓缩。将所得残余物用硅胶柱色谱(yamazenautopurificationdevice)纯化,得到标题化合物(22mg),其具有以下物理性质值。

tlc:rf0.53(己烷:乙酸乙酯=1:3);

1h-nmr(cdcl3):δ0.94,1.65-1.83,1.89,2.26-2.34,2.35-2.44,2.56-2.63,2.66-2.76,3.12-3.28,3.36-3.55,3.58-3.74,4.07-4.23,4.30-4.41,6.92,7.18,7.28,7.54,7.70,8.72,9.39.

实施例3:4-[4-氰基-2-({[(2'r,4s)-6-(5-甲基-1,3,4-噁二唑-2-基)-2,3-二氢螺[色烯-4,1'-环丙烷]-2'-基]羰基}氨基)苯基]丁酸

[化学式72]

具有以下物理性质值的标题化合物通过进行与实施例1相同的步骤而获得,其使用参考例13中制备的化合物代替参考例12中制备的化合物。

tlc:rf0.93(二氯甲烷:甲醇=9:1);

1h-nmr(cdcl3):δ1.27,1.54,1.70-1.91,2.17,2.32,2.45-2.90,3.64,4.35-4.48,4.56-4.66,6.92,7.20,7.28,7.58,8.15,8.92,9.91,12.68.

实施例4

具有以下物理性质值的标题化合物通过进行与参考例13→实施例1相同的步骤获得,不同的是将乙酰肼用相应的肼化合物代替。

实施例4-1:4-[4-氰基-2-({[(2'r,4s)-6-(5-环丙基-1,3,4-噁二唑-2-基)-2,3-二氢螺[色烯-4,1'-环丙烷]-2'-基]羰基}氨基)苯基]丁酸

[化学式73]

tlc:rf0.64(乙酸乙酯:甲醇=19:1);

1h-nmr(cdcl3):δ1.14-1.32,1.78,2.07-2.41,2.43-2.91,3.63,4.33-4.49,4.61,6.86-6.96,7.16-7.32,7.54,8.13,8.92,9.91.

实施例4-2:4-{4-氰基-2-[({(2'r,4s)-6-[5-(2-甲基-2-丙基)-1,3,4-噁二唑-2-基]-2,3-二氢螺[色烯-4,1'-环丙烷]-2'-基}羰基)氨基]苯基}丁酸

tlc:rf0.83(乙酸乙酯:甲醇=19:1);

1h-nmr(cdcl3):δ1.19-1.32,1.44-1.52,1.64-1.87,2.10-2.40,2.44-2.90,3.64,4.35-4.49,4.56-4.67,6.93,7.16-7.35,7.60,8.15,8.92,9.92.

实施例4-3:4-[4-氰基-2-({[(2'r,4s)-6-(5-乙基-1,3,4-噁二唑-2-基)-2,3-二氢螺[色烯-4,1'-环丙烷]-2'-基]羰基}氨基)苯基]丁酸

tlc:rf0.53(二氯甲烷:甲醇=9:1);

1h-nmr(dmso-d6):δ1.32,1.60,1.66-1.82,2.10-2.24,2.60-2.70,2.92,4.09-4.21,4.31-4.42,6.99,7.41,7.46,7.57,7.71,7.88,9.91,12.08.

参考例14:4-[4-氰基-2-({[(2'r,4s)-6-(3-甲基-1,2,4-噁二唑-5-基)-2,3-二氢螺[色烯-4,1’-环丙烷]-2’-基]羰基}氨基)苯基]丁酸乙酯

[化学式74]

在室温,将三乙胺(0.144ml)和t3p(1.7mol/l的乙酸乙酯溶液,0.380ml)加至参考例11中制备的化合物(80mg)和乙酰胺肟(acetamideoxime)(32mg)的0.5ml乙酸乙酯溶液中。将该反应混合物加热回流4天,然后减压浓缩。将所得残余物用硅胶柱色谱(yamazenautopurificationdevice)纯化,得到标题化合物(49mg),其具有以下物理性质值。

tlc:rf0.55(己烷:乙酸乙酯=1:1);

1h-nmr(cdcl3):δ0.92,1.64-1.83,1.86-1.95,2.22-2.35,2.36-2.44,2.45,2.54-2.65,2.72,3.39-3.54,3.59-3.73,4.10-4.23,4.32-4.44,6.94,7.20,7.28,7.59,7.84,8.74,9.39.

实施例5:4-[4-氰基-2-({[(2'r,4s)-6-(3-甲基-1,2,4-噁二唑-5-基)-2,3-二氢螺[色烯-4,1'-环丙烷]-2'-基]羰基}氨基)苯基]丁酸

[化学式75]

具有以下物理性质值的标题化合物通过进行与实施例1相同的步骤获得,其使用参考例14中制备的化合物代替参考例12中制备的化合物。

tlc:rf0.74(乙酸乙酯:甲醇=20:1);

1h-nmr(dmso-d6):δ1.55-1.64,1.67-1.83,2.11-2.29,2.39,2.51-2.60,2.61-2.73,4.11-4.25,4.31-4.44,7.02,7.41,7.52-7.62,7.83,7.88,9.90,12.10.

参考例15:4-[4-氰基-2-({[(2’r,4s)-6-(4-氟苯基)-2,3-二氢螺[色烯-4,1’-环丙烷]-2’-基]羰基}氨基)苯基]丁酸乙酯

[化学式76]

在室温,将碳酸铯(84mg)、4-氟苯基硼酸(36mg)和纯水(0.4ml)加至参考例10中制备的化合物(70mg)的0.4ml1,2-二甲氧基乙烷溶液中,且将气氛用氩气代替。加入[1,1'-双(二苯基膦基)二茂铁]二氯化钯(ii)二氯甲烷络合物(5mg),并将该混合物在85℃搅拌过夜。将该反应混合物用乙酸乙酯稀释,然后在加入水后用乙酸乙酯萃取。将所得有机层用水和饱和盐水洗涤,用无水硫酸钠干燥,然后减压浓缩。将所得残余物用硅胶柱色谱(yamazenautopurificationdevice)纯化,得到标题化合物(54mg),其具有以下物理性质值。

tlc:rf0.48(己烷:乙酸乙酯=2:1);

1h-nmr(cdcl3):δ0.83,1.64-1.79,1.82-1.93,2.29,2.33-2.43,2.48-2.74,3.30,3.49,4.06-4.19,4.26-4.38,6.84-6.91,6.97,7.04-7.15,7.15-7.22,7.22-7.32,7.39-7.51,8.73,9.30.

实施例6:4-[4-氰基-2-({[(2'r,4s)-6-(4-氟苯基)-2,3-二氢螺[色烯-4,1'-环丙烷]-2'-基]羰基}氨基)苯基]丁酸

[化学式77]

具有以下物理性质值的标题化合物通过进行与实施例1相同的步骤获得,其使用参考例15中制备的化合物代替参考例12中制备的化合物。

tlc:rf0.58(二氯甲烷:甲醇=9:1);

1h-nmr(dmso-d6):δ1.50-1.60,1.72,1.87,2.06-2.24,2.60-2.69,4.03-4.15,4.24-4.35,6.87,7.11,7.19-7.29,7.32-7.44,7.56,7.61-7.70,7.87,9.88,12.09.

实施例7

具有以下物理性质值的本发明化合物通过进行与参考例15至实施例1相同的步骤获得,不同的是将所述4-氟苯基硼酸用相应的硼酸化合物或相应的杂环代替。

实施例7-1:4-[4-氰基-2-({[(2'r,4s)-6-苯基-2,3-二氢螺[色烯-4,1'-环丙烷]-2'-基]羰基}氨基)苯基]丁酸

tlc:rf0.53(二氯甲烷:甲醇=9:1)

1h-nmr(cdcl3):δ1.58-1.81,2.14-2.27,2.36-2.46,2.49-2.71,2.78,4.22-4.37,6.92,7.15,7.16-7.22,7.26-7.51,7.52-7.61,8.69,8.95.

实施例7-2:4-[4-氰基-2-({[(2'r,4s)-6-(4-吡啶基)-2,3-二氢螺[色烯-4,1'-环丙烷]-2'-基]羰基}氨基)苯基]丁酸

tlc:rf0.36(二氯甲烷:甲醇=9:1);

1h-nmr(dmso-d6):δ1.52-1.63,1.64-1.79,1.87-1.99,2.08-2.30,2.43-2.73,3.99-4.20,4.25-4.41,6.93,7.31,7.40,7.56,7.66-7.71,7.87,8.51-8.62,9.88,11.90-12.18.

实施例7-3:4-[4-氰基-2-({[(2'r,4s)-6-(3-吡啶基)-2,3-二氢螺[色烯-4,1'-环丙烷]-2'-基]羰基}氨基)苯基]丁酸

[化学式78]

tlc:rf0.36(二氯甲烷:甲醇=9:1);

1h-nmr(dmso-d6):δ1.56,1.65-1.77,1.88-2.00,2.06-2.30,2.34-2.75,4.03-4.19,4.25-4.39,6.92,7.22,7.37-7.51,7.57,7.87,7.99-8.09,8.48-8.53,8.87,9.87.

实施例7-4:4-[4-氰基-2-({[(2'r,4s)-6-(1h-吡唑-1-基)-2,3-二氢螺[色烯-4,1'-环丙烷]-2'-基]羰基}氨基)苯基]丁酸

[化学式79]

tlc:rf0.45(二氯甲烷:甲醇=9:1);

1h-nmr(cdcl3):δ1.23-1.34,1.62,1.66-1.83,2.05-2.23,2.40-2.59,2.61-2.82,3.37-3.47,4.22-4.35,4.44-4.52,6.49,6.88,7.11,7.20,7.28,7.41,7.71,8.86,9.95.

实施例7-5:4-[4-氰基-2-({[(2'r,4s)-6-(1h-吡唑-5-基)-2,3-二氢螺[色烯-4,1'-环丙烷]-2'-基]羰基}氨基)苯基]丁酸

[化学式80]

tlc:rf0.35(二氯甲烷:甲醇=9:1);

1h-nmr(dmso-d6):δ1.51-1.62,1.63-1.86,2.04-2.33,2.34-2.75,3.98-4.14,4.23-4.35,6.65,6.82,7.29,7.40,7.48-7.60,7.63,7.87,9.91,12.47.

实施例7-6:4-[4-氰基-2-({[(2'r,4s)-6-(4-哒嗪基)-2,3-二氢螺[色烯-4,1'-环丙烷]-2'-基]羰基}氨基)苯基]丁酸

[化学式81]

tlc:rf0.40(二氯甲烷:甲醇=9:1);

1h-nmr(dmso-d6):δ1.53-1.62,1.63-1.80,1.95-2.06,2.09-2.33,2.34-2.78,4.01-4.22,4.28-4.42,6.97,7.42,7.47,7.57,7.71,7.87,7.94-8.04,9.20,9.60,9.87,12.1.

实施例7-7:4-[4-氰基-2-({[(2'r,4s)-6-(1-甲基-1h-吡唑-4-基)-2,3-二氢螺[色烯-4,1'-环丙烷]-2'-基]羰基}氨基)苯基]丁酸

tlc:rf0.25(乙酸乙酯:甲醇=19:1);

1h-nmr(cdcl3):δ1.44-1.88,2.22-2.33,2.48,2.58-2.76,3.70,4.16-4.36,6.81-6.95,7.11-7.34,7.39,7.56,8.73,9.16.

实施例7-8:4-[4-氰基-2-({[(2'r,4s)-6-(5-嘧啶基)-2,3-二氢螺[色烯-4,1'-环丙烷]-2'-基]羰基}氨基)苯基]丁酸

tlc:rf0.44(二氯甲烷:甲醇=9:1);

1h-nmr(dmso-d6):δ1.57,1.65-1.79,1.92-2.03,2.06-2.35,2.36-2.77,4.01-4.17,4.27-4.40,6.94,7.33,7.40,7.50-7.61,7.87,9.12,9.86,12.08.

实施例7-9:4-[4-氰基-2-({[(2'r,4s)-6-(2-噻吩基)-2,3-二氢螺[色烯-4,1'-环丙烷]-2'-基]羰基}氨基)苯基]丁酸

tlc:rf0.44(二氯甲烷:甲醇=9:1);

1h-nmr(dmso-d6):δ1.51-1.61,1.65-1.78,1.79-1.88,2.05-2.31,2.40-2.76,3.98-4.14,4.23-4.36,6.83,7.04-7.16,7.30-7.49,7.57,7.86,9.90,12.08.

实施例7-10:4-[4-氰基-2-({[(2'r,4s)-6-(2-氧代-1-吡咯烷基)-2,3-二氢螺[色烯-4,1'-环丙烷]-2'-基]羰基}氨基)苯基]丁酸

[化学式82]

tlc:rf0.47(二氯甲烷:甲醇=9:1);

1h-nmr(dmso-d6):δ1.50-1.59,1.60-1.80,1.93-2.12,2.19,2.31-2.51,2.54-2.78,3.78,3.93-4.09,4.19-4.31,6.78,7.09,7.29,7.40,7.56,7.85,9.91,12.08.

实施例7-11:4-[4-氰基-2-({[(2'r,4s)-6-(1,3-噻唑-5-基)-2,3-二氢螺[色烯-4,1'-环丙烷]-2'-基]羰基}氨基)苯基]丁酸

tlc:rf0.53(乙酸乙酯:甲醇=20:1);

1h-nmr(cdcl3):δ1.20-1.30,1.58,1.73-1.90,2.26-2.37,2.52,2.64-2.82,4.19-4.41,6.81-6.97,7.13-7.35,7.77,8.60,8.69,9.25.

实施例7-12:4-[4-氰基-2-({[(2'r,4s)-6-(吡唑并[1,5-a]吡啶-3-基)-2,3-二氢螺[色烯-4,1'-环丙烷]-2'-基]羰基}氨基)苯基]丁酸

tlc:rf0.40(二氯甲烷:甲醇=9:1);

1h-nmr(cdcl3):δ1.59-1.70,1.76-1.84,2.31,2.43-2.53,2.60-2.80,4.15-4.44,6.72,6.89,6.97,7.09-7.36,7.68,7.89,8.43,8.70,9.15.

实施例7-13:4-[4-氰基-2-({[(2'r,4s)-6-(6-甲氧基-3-吡啶基)-2,3-二氢螺[色烯-4,1'-环丙烷]-2'-基]羰基}氨基)苯基]丁酸

[化学式83]

tlc:rf0.56(乙酸乙酯);

1h-nmr(cd3od):δ1.65-1.93,2.14-2.29,2.33,2.58,2.67-2.78,3.92,4.21,4.32,6.80-6.91,7.06,7.30,7.42,7.48,7.84-7.95,8.31.

实施例7-14:4-{4-氰基-2-[({(2'r,4s)-6-[6-(1h-吡唑-1-基)-3-吡啶基]-2,3-二氢螺[色烯-4,1'-环丙烷]-2'-基}羰基)氨基]苯基}丁酸

[化学式84]

tlc:rf0.60(氯仿:甲醇=9:1);

1h-nmr(dmso-d6):δ1.57,1.63-1.79,1.89-2.01,2.08-2.25,2.50-2.56,2.60-2.72,4.03-4.18,4.27-4.40,6.59,6.93,7.27,7.40,7.47-7.60,7.80-7.91,7.96,8.27,8.63,8.76,9.88,12.10.

实施例7-15:4-{4-氰基-2-[({(2'r,4s)-6-[6-(二甲基氨基)-3-吡啶基]-2,3-二氢螺[色烯-4,1'-环丙烷]-2'-基}羰基)氨基]苯基}丁酸

[化学式85]

tlc:rf0.58(氯仿:甲醇=9:1);

1h-nmr(dmso-d6):δ1.51-1.62,1.63-1.80,1.84-1.95,2.06-2.25,2.51-2.57,2.60-2.75,3.18,4.02-4.17,4.23-4.39,6.88,7.01-7.21,7.35-7.47,7.55,7.87,8.10-8.29,9.92,12.10.

实施例7-16:4-[4-氰基-2-({[(2'r,4s)-6-(6-甲基-3-吡啶基)-2,3-二氢螺[色烯-4,1'-环丙烷]-2'-基]羰基}氨基)苯基]丁酸

[化学式86]

tlc:rf0.63(二氯甲烷:甲醇=9:1);

1h-nmr(dmso-d6):δ1.46-1.56,1.56-1.79,2.03,2.16,2.66,4.15,4.22-4.33,6.86,7.20,7.27,7.33-7.44,7.44-7.52,8.08-8.21,8.70,11.11.

实施例7-17:4-[4-氰基-2-({[(2'r,4s)-6-(6-氟-3-吡啶基)-2,3-二氢螺[色烯-4,1'-环丙烷]-2'-基]羰基}氨基)苯基]丁酸

tlc:rf0.59(二氯甲烷:甲醇=9:1);

1h-nmr(dmso-d6):δ1.52-1.60,1.65-1.79,1.93,2.07-2.23,2.60-2.70,4.03-4.15,4.27-4.37,6.90,7.19-7.27,7.40,7.45,7.56,7.87,8.25,8.51,9.87,12.09.

实施例7-18:4-{4-氰基-2-[({(2'r,4s)-6-[6-(甲基磺酰基)-3-吡啶基]-2,3-二氢螺[色烯-4,1'-环丙烷]-2'-基}羰基)氨基]苯基}丁酸

tlc:rf0.57(二氯甲烷:甲醇=9:1);

1h-nmr(dmso-d6):δ1.58,1.72,1.92-2.01,2.09-2.24,2.60-2.70,4.06-4.17,4.30-4.40,6.96,7.33-7.45,7.58,7.88,8.06,8.41,9.09,9.90,12.10.

实施例7-19:4-[4-氰基-2-({[(2'r,4s)-6-(1h-吡咯并[2,3-b]吡啶-5-基)-2,3-二氢螺[色烯-4,1'-环丙烷]-2'-基]羰基}氨基)苯基]丁酸

tlc:rf0.55(二氯甲烷:甲醇=9:1);

1h-nmr(dmso-d6):δ1.51-1.61,1.65-1.80,1.91,2.09-2.24,2.60-2.70,4.09,4.25-4.36,6.47,6.89,7.18,7.38-7.45,7.45-7.50,7.56,7.88,8.17,8.47,9.94,11.65,12.06.

实施例7-20:4-[4-氰基-2-({[(2'r,4s)-6-(4-甲基-3,4-二氢-2h-吡啶并[3,2-b][1,4]噁嗪-7-基)-2,3-二氢螺[色烯-4,1'-环丙烷]-2'-基]羰基}氨基)苯基]丁酸

tlc:rf0.65(二氯甲烷:甲醇=9:1);

1h-nmr(dmso-d6):δ1.48-1.58,1.65-1.79,1.88,2.06-2.14,2.19,2.59-2.70,3.03,3.40-3.47,3.99-4.11,4.19-4.33,6.81,7.03,7.23,7.29,7.40,7.56,7.86,7.95,9.87,12.08.

实施例7-21:4-{4-氰基-2-[({(2'r,4s)-6-[6-(甲基氨基)-3-吡啶基]-2,3-二氢螺[色烯-4,1'-环丙烷]-2'-基}羰基)氨基]苯基}丁酸

[化学式87]

tlc:rf0.53(二氯甲烷:甲醇=9:1);

1h-nmr(dmso-d6):δ1.52-1.61,1.72,1.84-1.94,2.06-2.23,2.60-2.70,2.94,4.02-4.13,4.25-4.36,6.88,6.99,7.14,7.34-7.43,7.56,7.86,8.09-8.21,9.91,12.13,13.60.

实施例7-22:4-{4-氰基-2-[({(2'r,4s)-6-[3-(2-羟基-2-丙基)苯基]-2,3-二氢螺[色烯-4,1'-环丙烷]-2'-基}羰基)氨基]苯基}丁酸

tlc:rf0.56(二氯甲烷:甲醇=9:1);

1h-nmr(dmso-d6):δ1.46,1.54-1.62,1.72,1.79-1.88,2.07-2.24,2.60-2.70,4.02-4.15,4.25-4.36,5.05,6.88,7.09,7.29-7.46,7.57,7.66,7.87,9.90,12.09.

实施例7-23:4-[4-氰基-2-({[(2'r,4s)-6-(2-氧代-1-氮杂环丁烷基)-2,3-二氢螺[色烯-4,1'-环丙烷]-2'-基]羰基}氨基)苯基]丁酸

tlc:rf0.47(二氯甲烷:甲醇=20:1);

1h-nmr(dmso-d6):δ1.54-1.79,2.02-2.11,2.19,2.39-2.68,3.01-3.05,3.55-3.61,3.95-4.03,4.20-4.29,6.77-6.81,7.16,7.41,7.56,7.85,9.90,12.10.

实施例7-24:4-[4-氰基-2-({[(2'r,4s)-6-(2-氧代-1,3-噁唑烷-3-基)-2,3-二氢螺[色烯-4,1'-环丙烷]-2'-基]羰基}氨基)苯基]丁酸

tlc:rf0.47(二氯甲烷:甲醇=20:1);

1h-nmr(dmso-d6):δ1.54-1.79,2.05-2.24,2.39-2.68,3.96-4.06,4.23-4.31,4.36-4.45,6.81,7.01,7.27,7.41,7.56,7.86,9.92,12.10.

实施例7-25:4-{4-氰基-2-[({(2'r,4s)-6-[(4r)-4-羟基-2-氧代-1-吡咯烷基]-2,3-二氢螺[色烯-4,1'-环丙烷]-2'-基}羰基)氨基]苯基}丁酸

tlc:rf0.40(二氯甲烷:甲醇=20:1);

1h-nmr(dmso-d6):δ1.53-1.80,2.06-2.13,2.19,2.37-2.81,3.47-3.55,4.00-4.08,4.20-4.39,5.29-5.37,6.78,7.14,7.25,7.40,7.55,7.87,9.91,12.10.

实施例7-26:4-{4-氰基-2-[({(2'r,4s)-6-[4-(甲基磺酰基)苯基]-2,3-二氢螺[色烯-4,1'-环丙烷]-2'-基}羰基)氨基]苯基}丁酸

tlc:rf0.49(二氯甲烷:甲醇=9:1);

1h-nmr(dmso-d6):δ1.58,1.72,1.92,2.08-2.24,2.60-2.70,3.23,4.05-4.17,4.27-4.39,6.93,7.25,7.41,7.50,7.57,7.84-7.99,9.88,12.09.

实施例7-27:4-[4-氰基-2-({[(2'r,4s)-6-(4-氰基苯基)-2,3-二氢螺[色烯-4,1'-环丙烷]-2'-基]羰基}氨基)苯基]丁酸

tlc:rf0.58(二氯甲烷:甲醇=9:1);

1h-nmr(dmso-d6):δ1.56,1.72,1.93,2.08-2.24,2.59-2.69,4.04-4.16,4.27-4.38,6.92,7.25,7.40,7.51,7.56,7.87,9.86,12.08.

实施例7-28:4-[4-氰基-2-({[(2'r,4s)-6-(1-甲基-1h-吡唑-5-基)-2,3-二氢螺[色烯-4,1'-环丙烷]-2'-基]羰基}氨基)苯基]丁酸

tlc:rf0.59(氯仿:甲醇=9:1);

1h-nmr(dmso-d6):δ1.51-1.61,1.64-1.88,2.08-2.28,2.39-2.46,2.58-2.71,3.82,4.05-4.17,4.27-4.39,6.32,6.90,7.00,7.25,7.37-7.45,7.55,7.86,9.89,12.10.

参考例16:4-{4-氰基-2-[({(2'r,4s)-6-[1-(四氢-2h-吡喃-2-基)-1h-吡唑-4-基]-2,3-二氢螺[色烯-4,1'-环丙烷]-2'-基}羰基)氨基]苯基}丁酸乙酯

[化学式88]

具有以下物理性质值的标题化合物通过进行与参考例15相同的步骤获得,其使用1-(2-四氢吡喃基)-1h-吡唑-4-硼酸频哪醇酯代替4-氟苯基硼酸。

tlc:rf0.62(己烷:乙酸乙酯=1:2);

1h-nmr(cdcl3):δ0.86,1.64-1.79,1.82-1.90,2.02-2.16,2.21-2.29,2.34-2.43,2.52-2.72,3.28-3.42,3.45-3.60,3.65-3.80,4.03-4.16,4.25-4.40,5.35-5.45,6.81,6.90,7.13-7.23,7.28,7.71,7.76,8.74,9.36.

实施例8:4-[4-氰基-2-({[(2'r,4s)-6-(1h-吡唑-4-基)-2,3-二氢螺[色烯-4,1'-环丙烷]-2'-基]羰基}氨基)苯基]丁酸

[化学式89]

在室温,将氢氯酸-1,4-二噁烷溶液(4mol/l,0.1ml)加至参考例16中制备的化合物(30mg)的1ml1,4-二噁烷溶液中。将该反应混合物在60℃搅拌3h。减压浓缩该反应混合物后,进行与实施例1相同的步骤,得到具有以下物理性质值的标题化合物。

tlc:rf0.40(乙酸乙酯:甲醇=20:1);

1h-nmr(dmso-d6):δ1.55,1.64-1.79,1.81-1.92,2.04-2.27,2.35-2.47,2.52-2.74,4.02,4.27,6.76,7.09,7.32,7.40,7.56,7.85,7.99,9.89.

参考例17:4-[4-氰基-2-({[(2'r,4s)-6-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧杂硼杂环戊烷-2-基)-2,3-二氢螺[色烯-4,1'-环丙烷]-2'-基]羰基}氨基)苯基]丁酸乙酯

[化学式90]

在将气氛用氩气代替的同时,将醋酸钾(1.44g)、双(频哪醇合)二硼烷(2.43g)和[1,1'-双(二苯基膦基)二茂铁]二氯化钯(ii)二氯甲烷络合物(300mg)加至参考例10中制备的化合物(4.00g)的40ml二甲基亚砜溶液中,并将该混合物在90℃搅拌4h。用乙酸乙酯稀释所述反应混合物后,加入水并将该混合物用乙酸乙酯萃取。将所得有机层用水和饱和盐水洗涤,用无水硫酸钠干燥,然后减压浓缩。将所得残余物用硅胶柱色谱(yamazenautopurificationdevice)纯化,得到标题化合物(3.54g),其具有以下物理性质值。

tlc:rf0.37(己烷:乙酸乙酯=2:1);

1h-nmr(cdcl3):δ1.01,1.20-1.29,1.31,1.63-1.77,1.84,2.18-2.27,2.33-2.42,2.53-2.60,3.20-3.34,3.45-3.60,4.00-4.10,4.25-4.37,6.78,7.18,7.28,7.52,8.68,9.37.

实施例9:4-[4-氰基-2-({[(2'r,4s)-6-(2-吡啶基)-2,3-二氢螺[色烯-4,1'-环丙烷]-2'-基]羰基}氨基)苯基]丁酸

[化学式91]

在将气氛用氩气代替的同时,将2-溴吡啶(36μl)、碳酸铯(120mg)和[1,1'-双(二苯基膦基)二茂铁]二氯化钯(ii)二氯甲烷络合物(7.5mg)加至参考例17制备的化合物(100mg)在1,2-二甲氧基乙烷(0.3ml)和水(0.3ml)中的溶液中,并将该混合物在95℃搅拌17h。将该反应混合物用乙酸乙酯萃取,并将所得有机层用水和饱和盐水洗涤,用无水硫酸钠干燥,然后减压浓缩。将所得残余物用硅胶柱色谱(yamazenautopurificationdevice)纯化,得到4-[4-氰基-2-({[(2’r,4s)-6-(2-吡啶基)-2,3-二氢螺[色烯-4,1’-环丙烷]-2’-基]羰基}氨基)苯基]丁酸乙酯,并用这个化合物进行与实施例1相同的步骤,得到标题化合物,其具有以下物理性质值。

tlc:rf0.44(二氯甲烷:甲醇=9:1);

1h-nmr(dmso-d6):δ1.54-1.66,1.68-1.88,2.07-2.29,2.54-2.76,4.04-4.17,4.26-4.38,6.89,7.23-7.33,7.40,7.52-7.64,7.77-7.99,8.61,9.90,12.10.

实施例10

具有以下物理性质值的标题化合物通过进行与实施例9相同的步骤获得,不同的是将所述2-溴吡啶用相应的含卤杂环代替。

实施例10-1:4-[4-氰基-2-({[(2'r,4s)-6-(2-嘧啶基)-2,3-二氢螺[色烯-4,1'-环丙烷]-2'-基]羰基}氨基)苯基]丁酸

tlc:rf0.45(二氯甲烷:甲醇=9:1);

1h-nmr(dmso-d6):δ1.54-1.83,2.07-2.28,2.35-2.77,4.05-4.22,4.26-4.42,6.93,7.29-7.45,7.56,7.88,7.94,8.15,8.84,9.93,12.10.

实施例10-2:4-[4-氰基-2-({[(2'r,4s)-6-(1,3-噻唑-2-基)-2,3-二氢螺[色烯-4,1'-环丙烷]-2'-基]羰基}氨基)苯基]丁酸

[化学式92]

tlc:rf0.81(乙酸乙酯:甲醇=20:1);

1h-nmr(cdcl3):δ1.19-1.32,1.34-1.85,2.10-2.25,2.40-2.79,3.61,4.35,4.48-4.62,6.88,7.15-7.30,7.35,7.38-7.47,7.68-7.77,7.85,8.88,10.00.

实施例10-3:4-[4-氰基-2-({[(2'r,4s)-6-(1,3-噁唑-2-基)-2,3-二氢螺[色烯-4,1'-环丙烷]-2'-基]羰基}氨基)苯基]丁酸

[化学式93]

tlc:rf0.81(乙酸乙酯:甲醇=20:1);

1h-nmr(cdcl3):δ1.18-1.29,1.53,1.68-1.86,2.09-2.33,2.43-2.87,3.60,4.39,4.52-4.64,6.90,7.15,7.17,7.28,7.67,7.72,8.05,8.92,9.95.

实施例10-4:4-[4-氰基-2-({[(2'r,4s)-6-(1-甲基-1h-1,2,3-三唑-4-基)-2,3-二氢螺[色烯-4,1'-环丙烷]-2'-基]羰基}氨基)苯基]丁酸

[化学式94]

tlc:rf0.58(乙酸乙酯:甲醇=20:1);

1h-nmr(cdcl3):δ1.21-1.32,1.56,1.69-1.86,2.14-2.31,2.44-2.88,3.64,4.15-4.20,4.34,4.53,6.86,7.13-7.31,7.63,7.68,7.79,8.92,10.01.

实施例10-5:4-[4-氰基-2-({[(2'r,4s)-6-(3-哒嗪基)-2,3-二氢螺[色烯-4,1'-环丙烷]-2'-基]羰基}氨基)苯基]丁酸

[化学式95]

tlc:rf0.40(二氯甲烷:甲醇=9:1);

1h-nmr(cdcl3):δ1.17-1.31,1.61,1.66-1.90,2.11-2.32,2.36-2.82,3.48-3.71,4.35,4.54,6.98,7.21,7.28,7.36,7.66,7.83,7.80-7.83,8.87,9.15,10.07.

实施例10-6:4-[4-氰基-2-({[(2'r,4s)-6-(2-吡嗪基)-2,3-二氢螺[色烯-4,1'-环丙烷]-2'-基]羰基}氨基)苯基]丁酸

tlc:rf0.40(二氯甲烷:甲醇=9:1);

1h-nmr(cdcl3):δ1.25,1.61,1.68-1.88,2.08-2.29,2.40-2.87,3.49,4.25-4.41,4.52,6.97,7.21,7.29,7.46,7.61,8.45,8.62,8.85,8.97,9.93.

实施例10-7:4-{4-氰基-2-[({(2'r,4s)-6-[5-(甲基磺酰基)-2-吡啶基]-2,3-二氢螺[色烯-4,1'-环丙烷]-2'-基}羰基)氨基]苯基}丁酸

tlc:rf0.48(二氯甲烷:甲醇=9:1);

1h-nmr(dmso-d6):δ1.61,1.73,1.80-1.92,2.07-2.28,2.38-2.75,3.34,4.06-4.20,4.26-4.44,6.96,7.41,7.57,7.71,7.88,7.97,8.18-8.36,9.06,9.91,12.08.

实施例10-8:4-{4-氰基-2-[({(2'r,4s)-6-[5-(羟基甲基)-2-吡啶基]-2,3-二氢螺[色烯-4,1'-环丙烷]-2'-基}羰基)氨基]苯基}丁酸

tlc:rf0.42(二氯甲烷:甲醇=9:1);

1h-nmr(dmso-d6):δ1.51-1.62,1.63-1.87,2.07-2.30,2.53-2.75,4.03-4.19,4.25-4.39,4.54,5.29,6.88,7.40,7.52-7.64,7.70-7.94,8.53,9.92,12.07.

实施例10-9:4-[4-氰基-2-({[(2'r,4s)-6-(5-氟-2-吡啶基)-2,3-二氢螺[色烯-4,1'-环丙烷]-2'-基]羰基}氨基)苯基]丁酸

tlc:rf0.64(二氯甲烷:甲醇=9:1);

1h-nmr(dmso-d6):δ1.53-1.64,1.65-1.88,2.06-2.32,2.40-2.80,4.00-4.19,4.24-4.40,6.89,7.40,7.51-7.65,7.71-7.84,7.88,8.00-8.05,8.60,9.92,12.08.

实施例10-10:4-[4-氰基-2-({[(2'r,4s)-6-(6-甲氧基-2-吡啶基)-2,3-二氢螺[色烯-4,1'-环丙烷]-2'-基]羰基}氨基)苯基]丁酸

tlc:rf0.50(二氯甲烷:甲醇=9:1);

1h-nmr(dmso-d6):δ1.53-1.64,1.66-1.79,1.79-1.91,2.03-2.30,2.40-2.79,3.94,4.02-4.16,4.26-4.40,6.70,6.89,7.40,7.48-7.62,7.73,7.80-7.89,9.89,12.07.

实施例10-11:4-[4-氰基-2-({[(2'r,4s)-6-(5-甲氧基-2-吡啶基)-2,3-二氢螺[色烯-4,1'-环丙烷]-2'-基]羰基}氨基)苯基]丁酸

tlc:rf0.70(二氯甲烷:甲醇=9:1);

1h-nmr(cdcl3):δ1.16-1.30,1.57,1.70-1.83,2.04-2.27,2.52,2.59-2.73,2.74-2.92,3.54,3.92,4.30,4.48,6.89,7.19,7.24-7.31,7.38,7.49,7.52,8.18,8.83,10.06.

实施例10-12:4-[4-氰基-2-({[(2'r,4s)-6-(5-甲基-1,2,4-噁二唑-3-基)-2,3-二氢螺[色烯-4,1'-环丙烷]-2'-基]羰基}氨基)苯基]丁酸

tlc:rf0.69(乙酸乙酯:甲醇=9:1);

1h-nmr(cdcl3):δ1.19-1.31,1.56,1.70-1.88,2.12-2.32,2.42-2.84,3.54,4.37,4.56,6.92,7.16-7.31,7.71-7.82,8.91,9.84.

实施例11:4-(4-氰基-2-{[(2'r,4s)-2,3-二氢螺[1-苯并吡喃-4,1'-环丙烷]-2'-羰基]氨基}苯基)丁酸

具有以下物理性质值的本发明化合物通过进行参考例10至实施例1的相同步骤获得,其使用参考例9中制备的化合物和参考例3中制备的化合物。

tlc:rf0.62(氯仿:甲醇=9:1);

1h-nmr(cd3od):δ1.66,1.77-1.91,2.08-2.28,2.34,2.48,2.71,4.16,4.28,6.74,6.82-6.91,7.06,7.42,7.48,7.91.

参考例18:(2'r,4s)-2'-{[2-(4-乙氧基-4-氧代丁基)-5-氟苯基]氨基甲酰基}-2,3-二氢螺[1-苯并吡喃-4,1'-环丙烷]-6-甲酸

具有以下物理性质值的标题化合物通过进行参考例7→参考例9→参考例10→实施例1的相同步骤获得,不同的是使用5-氟-2-碘硝基苯代替3-硝基-4-溴苯甲醛。

1h-nmr(dmso-d6):δ1.12,1.52-1.77,2.12,2.26,2.51-2.62,3.87-4.02,4.12,4.34,6.86,6.92,7.20,7.41,7.47,7.68,9.68,12.68.

实施例12

具有以下物理性质值的标题化合物通过进行与参考例12→实施例1相同的步骤获得,其使用参考例18中制备的化合物代替参考例11中制备的化合物,使用甲胺盐酸盐或相应的胺化合物。

实施例12-1:4-[4-氟-2-({[(2'r,4s)-6-(甲基氨基甲酰基)-2,3-二氢螺[色烯-4,1'-环丙烷]-2'-基]羰基}氨基)苯基]丁酸

tlc:rf0.69(乙酸乙酯:甲醇=19:1);

1h-nmr(cd3od):δ1.62-1.87,2.12-2.28,2.32,2.56-2.78,2.90,4.23,4.34,6.76-6.89,7.20,7.38-7.51,7.54.

实施例12-2:4-{4-氟-2-[({(2'r,4s)-6-[(2-甲氧基乙基)氨基甲酰基]-2,3-二氢螺[色烯-4,1'-环丙烷]-2'-基}羰基)氨基]苯基}丁酸

tlc:rf0.67(乙酸乙酯:甲醇=19:1);

1h-nmr(dmso-d6):δ1.51-1.79,2.06-2.22,2.41-2.61,3.25,3.36-3.46,4.07,4.31,6.83,6.95,7.19,7.33,7.43,7.63,8.42,9.74,12.06.

实施例12-3:4-{4-氟-2-[({(2'r,4s)-6-[(1-甲基-1h-吡唑-4-基)氨基甲酰基]-2,3-二氢螺[色烯-4,1'-环丙烷]-2'-基}羰基)氨基]苯基}丁酸

tlc:rf0.64(乙酸乙酯:甲醇=9:1);

1h-nmr(cd3od):δ1.66-1.86,2.12-2.37,2.57-2.70,3.88,4.25,4.37,6.81-6.92,7.21,7.45,7.58,7.63,7.68,8.00.

参考例19:4-(2-{[(1r,2r)-6'-(苄基氧基)-2',3'-二氢螺[环丙烷-1,1'-茚]-2-羰基]氨基}-4-氰基苯基)丁酸乙酯

具有以下物理性质值的标题化合物通过进行参考例1→参考例2→参考例3→参考例10相同的步骤获得,其使用6-(苄基氧基)-2,3-二氢-1h-茚-1-酮代替4-色满酮。

[化学式96]

1h-nmr(cdcl3):δ1.25,1.38-1.45,1.68-1.81,1.82-1.87,2.32-2.46,2.57-2.67,2.86-3.08,3.82-3.92,3.97-4.07,5.00,6.46,6.77,7.12,7.17,7.25-7.31,7.32-7.43,8.78,9.15.

实施例13:4-[2-({[(1r,2r)-6'-(苄基氧基)-2',3'-二氢螺[环丙烷-1,1'-茚]-2-基]羰基}氨基)-4-氰基苯基]丁酸

具有以下物理性质值的标题化合物通过进行与实施例1相同的步骤获得,其使用参考例19中制备的化合物代替参考例12中制备的化合物。

tlc:rf0.53(二氯甲烷:甲醇=10:1);

1h-nmr(cdcl3):δ1.36-1.43,1.66-1.77,1.79-1.85,2.31,2.42-2.73,2.84-3.09,5.05,6.49,6.81,7.13-7.21,7.24-7.30,7.32-7.47,8.72,8.92.

实施例14:4-[4-氰基-2-({[(1r,2r)-6'-羟基-2',3'-二氢螺[环丙烷-1,1'-茚]-2-基]羰基}氨基)苯基]丁酸

将10%钯/炭(12mg)加至实施例13制备的化合物(40mg)在乙酸乙酯(3ml)和1,4-二噁烷(1ml)中的溶液中。在将气氛用氢气代替后,将该混合物在室温搅拌9h。将该反应混合物使用celite过滤并将滤液减压浓缩。将所得残余物用硅胶柱色谱纯化,得到具有以下物理性质值的标题化合物(32mg)。

tlc:rf0.40(二氯甲烷:甲醇=10:1);

1h-nmr(cdcl3):δ1.36-1.43,1.65-1.85,2.32,2.47-2.55,2.58-2.76,2.83-3.08,6.37,6.62,7.06,7.22,7.25-7.37,8.74,8.92.

参考例20:4-(4-氰基-2-{[(1r,2r)-6'-羟基-2',3'-二氢螺[环丙烷-1,1'-茚]-2-羰基]氨基}苯基)丁酸乙酯

具有以下物理性质值的本发明化合物通过进行与实施例14相同的步骤获得,其使用参考例19中制备的化合物代替实施例13制备的化合物。

1h-nmr(cdcl3):δ1.24,1.38-1.43,1.70-1.87,2.31-2.49,2.58-2.67,2.85-3.07,3.89-4.01,4.04-4.16,4.49,6.31,6.58,7.04,7.17,7.26-7.31,8.78,9.18.

参考例21:4-[4-氰基-2-({(1r,2r)-6'-[(1-甲基-1h-吡唑-4-基)甲氧基]-2',3'-二氢螺[环丙烷-1,1'-茚]-2-羰基}氨基)苯基]丁酸乙酯

在氮气流下,将氰基亚甲基三丁基膦(0.06ml)滴加至参考例20中制备的化合物(30mg)和(1-甲基吡唑-4-基)甲醇(9.6mg)的0.2ml甲苯溶液中,并将该混合物在100℃搅拌过夜。将该反应混合物减压浓缩。将所得残余物用硅胶柱色谱纯化,得到标题化合物(7mg),其具有以下物理性质值。

1h-nmr(cdcl3):δ1.26,1.39-1.42,1.68-1.85,2.28-2.51,2.55-2.65,2.83-3.05,3.87-4.01,4.04-4.18,4.89,6.40,6.72-6.79,7.06-7.38,7.41,7.51,8.77,9.13.

实施例15:4-{4-氰基-2-[({(1r,2r)-6'-[(1-甲基-1h-吡唑-4-基)甲氧基]-2',3'-二氢螺[环丙烷-1,1'-茚]-2-基}羰基)氨基]苯基}丁酸

具有以下物理性质值的本发明化合物通过进行与实施例1相同的步骤获得,其使用参考例21中制备的化合物代替参考例12中制备的化合物。

tlc:rf0.26(二氯甲烷:甲醇=20:1);

1h-nmr(dmso-d6):δ1.45-1.57,1.66-1.79,2.13-2.25,2.26-2.75,2.84-2.92,3.81,4.90,6.51,6.77,7.09,7.39,7.47,7.55,7.77,7.96.

参考例22:4-[4-氰基-2-({(1r,2r)-6'-[2-(甲基氨基)-2-氧代乙氧基]-2',3'-二氢螺[环丙烷-1,1'-茚]-2-羰基}氨基)苯基]丁酸乙酯

在室温,将碳酸钾(33mg)和四丁基碘化铵(4.4mg)以及随后将2-氯-n-甲基乙酰胺(25.7mg)加至参考例20中制备的化合物(50mg)的0.5mldmf溶液中。将该反应混合物在50℃搅拌过夜。将该反应混合物用乙酸乙酯稀释,以及在加入饱和氯化铵水溶液和水后,用乙酸乙酯萃取。将所得有机层用水和20%盐水洗涤,用无水硫酸钠干燥,然后减压浓缩。然后将所得残余物用硅胶柱色谱(yamazenautopurificationdevice)纯化,得到具有以下物理性质值的标题化合物(51mg)。

tlc:rf0.26(己烷:乙酸乙酯=4:1);

1h-nmr(cdcl3):δ1.19,1.39-1.44,1.68-1.84,1.86-1.89,2.27-2.70,2.84-3.08,3.79-3.93,3.95-4.06,4.07,4.44,6.38,6.55,6.70,7.13-7.20,7.26-7.30,8.75,9.07.

实施例16:4-{4-氰基-2-[({(1r,2r)-6'-[2-(甲基氨基)-2-氧代乙氧基]-2',3'-二氢螺[环丙烷-1,1'-茚]-2-基}羰基)氨基]苯基}丁酸

具有以下物理性质值的标题化合物通过进行与实施例1相同的步骤获得,其使用参考例22中制备的化合物代替参考例12中制备的化合物。

tlc:rf0.59(乙酸乙酯:甲醇=9:1);

1h-nmr(dmso-d6):δ1.44-1.51,1.56,2.07-2.34,2.66,2.87,6.54,6.76,7.12,7.41,7.56,7.92,8.01,9.75,12.12.

实施例17:4-{4-氰基-2-[({(1r,2r)-6'-[2-(二甲基氨基)-2-氧代乙氧基]-2',3'-二氢螺[环丙烷-1,1'-茚]-2-基}羰基)氨基]苯基}丁酸

具有以下物理性质值的本发明化合物通过进行与参考例22→实施例1相同的步骤获得,其使用2-氯-n,n-二甲基乙酰胺代替2-氯-n-甲基乙酰胺。

tlc:rf0.54(乙酸乙酯:甲醇=9:1);

1h-nmr(dmso-d6):δ1.47-1.58,1.71,2.08-2.32,2.33-2.70,2.82-2.91,3.00,4.74,6.49,6.70,7.10,7.41,7.57,7.91,9.79,12.16.

参考例23:4-[4-氰基-2-({(1r,2r)-6'-[(三氟甲磺酰基)氧基]-2',3'-二氢螺[环丙烷-1,1'-茚]-2-羰基}氨基)苯基]丁酸乙酯

[化学式97]

在氮气氛下,将三乙胺(0.1ml)和1,1,1-三氟-n-苯基-n-(三氟甲基磺酰基)甲磺酰胺(128mg)加至参考例20中制备的化合物(100mg)的2ml二氯甲烷溶液中,并将该混合物在室温搅拌3h。在将1,1,1-三氟-n-苯基-n-(三氟甲基磺酰基)甲磺酰胺(128mg)加至该反应液体后,将该混合物在室温进一步搅拌2h。将该反应液体用硅胶柱色谱纯化,得到具有以下物理性质值的标题化合物(130mg)。

1h-nmr(cdcl3):δ1.22-1.29,1.39-1.44,1.70-1.83,1.86-1.91,2.34-2.51,2.60-2.67,2.95-3.14,3.90-4.02,4.05-4.16,6.67,7.03,7.19,7.21-7.31,8.78,9.19.

参考例24:(1r,2r)-2-{[5-氰基-2-(4-乙氧基-4-氧代丁基)苯基]氨基甲酰基}-2',3'-二氢螺[环丙烷-1,1'-茚]-6'-甲酸

[化学式98]

将参考例23中制备的化合物(120mg)溶于dmso(3ml)中并在减压下超声排气。向该反应液体中加入1,3-双(二苯基膦基)丙烷(dppp;18mg)、醋酸钯(ii)(10mg)、氯化锂(92mg)、甲酸钠(148mg)、二异丙基乙胺(0.34ml)和醋酸酐(0.19ml)。将该混合物在90℃搅拌4h,同时将气氛用一氧化碳代替。在加入0.1n盐酸水溶液后,将该反应混合物用乙酸乙酯萃取,并将所得有机层用无水硫酸钠干燥,然后减压浓缩。将所得残余物用硅胶柱色谱纯化,得到标题化合物(40mg),其具有以下物理性质值。

1h-nmr(cdcl3):δ1.18,1.44-1.51,1.64-1.79,1.85-1.90,2.35-2.48,2.57-2.78,2.99-3.17,3.84-3.91,4.03-4.11,7.18,7.24-7.36,7.52,7.89,8.81,9.29.

实施例18

具有以下物理性质值的标题化合物通过进行与参考例12→实施例1相同的步骤获得,其使用参考例24中制备的化合物代替参考例11中制备的化合物,使用甲胺盐酸盐或相应的胺化合物。

实施例18-1:4-[4-氰基-2-({[(1r,2r)-6'-(甲基氨基甲酰基)-2',3'-二氢螺[环丙烷-1,1'-茚]-2-基]羰基}氨基)苯基]丁酸

[化学式99]

tlc:rf0.29(二氯甲烷:甲醇=20:1);

1h-nmr(cdcl3):δ1.26-1.31,1.66-1.78,1.82-1.87,2.23-2.30,2.34-2.48,2.52-2.71,2.91-3.03,3.04,3.13-3.27,6.21-6.29,7.17,7.19-7.35,7.70,8.82,9.56.

实施例18-2:4-{4-氰基-2-[({(1r,2r)-6'-[(2-甲氧基乙基)氨基甲酰基]-2',3'-二氢螺[环丙烷-1,1'-茚]-2-基}羰基)氨基]苯基}丁酸

[化学式100]

tlc:rf0.50(二氯甲烷:甲醇=20:1);

1h-nmr(cdcl3):δ1.25-1.31,1.65-1.77,1.81-1.86,2.23-2.30,2.35-2.47,2.51-2.71,2.91-3.03,3.13-3.27,3.41,3.54-3.78,6.62-6.67,7.17,7.19-7.30,7.34,7.66,8.82,9.51.

实施例18-3:4-{4-氰基-2-[({(1r,2r)-6'-[(1-甲基-1h-吡唑-4-基)氨基甲酰基]-2',3'-二氢螺[环丙烷-1,1'-茚]-2-基}羰基)氨基]苯基}丁酸

[化学式101]

tlc:rf0.28(二氯甲烷:甲醇=20:1);

1h-nmr(cdcl3):δ1.26-1.34,1.68-1.78,1.81-1.88,2.25-2.31,2.43-2.72,2.95-3.06,3.17-3.23,3.92,7.16-7.33,7.42,7.52,7.75,7.86,7.99,8.83,9.54.

实施例19:4-[4-氰基-2-({[(1r,2r)-6'-(3-吡啶基)-2',3'-二氢螺[环丙烷-1,1'-茚]-2-基]羰基}氨基)苯基]丁酸

具有以下物理性质值的标题化合物通过进行与参考例15→实施例1相同的步骤获得,其使用参考例23中制备的化合物,其使用吡啶-3-硼酸代替4-氟苯基硼酸。

tlc:rf0.30(二氯甲烷:甲醇=20:1);

1h-nmr(cd3od):δ1.58-1.66,1.75-1.90,2.25-2.45,2.47-2.55,2.68-2.79,3.07-3.16,7.15,7.34-7.56,7.98,8.10,8.52,8.78.

参考例25:(2'r,4s)-2'-{[5-氰基-2-(4-乙氧基-4-氧代丁基)苯基]氨基甲酰基}-7-氟-2,3-二氢螺[1-苯并吡喃-4,1'-环丙烷]-6-甲酸

[化学式102]

具有以下物理性质值的标题化合物通过进行参考例1→参考例2→参考例3→参考例4→参考例5→参考例6→参考例10→参考例11相同的步骤获得,其使用7-氟色满-4-酮代替4-色满酮。

1h-nmr(cdcl3):δ1.13,1.66-1.78,1.84-1.90,2.25-2.35,2.42-2.47,2.58-2.67,3.60-3.73,3.78-3.90,4.10-4.22,4.35-4.44,6.60,7.19,7.26-7.33,7.50,8.71,9.37.

实施例20

具有以下物理性质值的标题化合物通过进行参考例12→实施例1相同的步骤获得,其使用参考例25中制备的化合物代替参考例11中制备的化合物,使用甲胺盐酸盐或相应的胺化合物。

实施例20-1:4-[4-氰基-2-({[(2'r,4s)-7-氟-6-(甲基氨基甲酰基)-2,3-二氢螺[色烯-4,1'-环丙烷]-2'-基]羰基}氨基)苯基]丁酸

[化学式103]

tlc:rf0.74(二氯甲烷:甲醇=10:1);

1h-nmr(cdcl3):δ1.18-1.29,1.50-1.62,1.70-1.80,2.05-2.15,2.20-2.27,2.44-2.76,3.03,3.54-3.60,4.31-4.40,4.54-4.59,6.57,6.82-6.95,7.20,7.24-7.33,8.06,8.88,9.94.

实施例20-2:4-{4-氰基-2-[({(2'r,4s)-7-氟-6-[(2-甲氧基乙基)氨基甲酰基]-2,3-二氢螺[色烯-4,1'-环丙烷]-2'-基}羰基)氨基]苯基}丁酸

[化学式104]

tlc:rf0.49(二氯甲烷:甲醇=10:1);

1h-nmr(cdcl3):δ1.19-1.26,1.58-1.64,1.68-1.84,2.05-2.29,2.45-2.77,3.39,3.53-3.64,3.65-3.72,4.31-4.43,4.54-4.62,6.57,7.17-7.34,8.05,8.88,9.93.

实施例20-3:4-[4-氰基-2-({[(2'r,4s)-6-(乙基氨基甲酰基)-7-氟-2,3-二氢螺[色烯-4,1'-环丙烷]-2'-基]羰基}氨基)苯基]丁酸

tlc:rf0.62(己烷:乙酸乙酯=1:3);

1h-nmr(dmso-d6):δ1.09,1.55,1.65-1.78,2.02-2.28,2.47,2.60-2.71,3.17-3.33,4.12,4.33,6.73,7.19,7.41,7.56,7.88,8.07,9.89,12.11.

实施例20-4:4-[4-氰基-2-({[(2'r,4s)-7-氟-6-(丙基氨基甲酰基)-2,3-二氢螺[色烯-4,1'-环丙烷]-2'-基]羰基}氨基)苯基]丁酸

tlc:rf0.56(己烷:乙酸乙酯=1:2);

1h-nmr(dmso-d6):δ0.87,1.42-1.58,1.62-1.78,2.04-2.23,2.42,2.60-2.69,3.11-3.23,4.12,4.31,6.73,7.18,7.41,7.56,7.88,8.06,9.90,12.11.

实施例20-5:4-[4-氰基-2-({[(2'r,4s)-7-氟-6-(异丙基氨基甲酰基)-2,3-二氢螺[色烯-4,1'-环丙烷]-2'-基]羰基}氨基)苯基]丁酸

[化学式105]

tlc:rf0.68(己烷:乙酸乙酯=1:3);

1h-nmr(dmso-d6):δ1.13,1.53,1.63-1.79,2.02-2.24,2.46,2.61-2.69,3.96-4.18,4.33,6.72,7.14,7.41,7.56,7.80-7.92,9.89,12.11.

实施例21:4-[4-氰基-2-({[(2'r,4s)-6-氟-2,3-二氢螺[色烯-4,1'-环丙烷]-2'-基]羰基l}氨基)苯基]丁酸

具有以下物理性质值的本发明化合物通过进行参考例1→参考例2→参考例3→参考例10→实施例1的相同步骤获得,使用6-氟-4-色满酮代替4-色满酮。

tlc:rf0.38(二氯甲烷:甲醇=10:1);

1h-nmr(cdcl3):δ1.46-1.80,2.18-2.24,2.48-2.75,4.09-4.32,6.55,6.75-6.87,7.21,7.25-7.34,8.66,9.00.

参考例26:4-(2-{[(2'r,4s)-6-苯甲酰基-2,3-二氢螺[1-苯并吡喃-4,1'-环丙烷]-2'-羰基]氨基}-4-氰基苯基)丁酸乙酯

将苯基硼酸(10mg)、碳酸钾(22mg)和[1,1'-双(二苯基膦基)二茂铁]二氯化钯(ii)二氯甲烷络合物(9mg)加至参考例10中制备的化合物(30mg)的1ml苯甲醚溶液中,并将该混合物在80℃在一氧化碳气氛中搅拌3h。将饱和碳酸氢钠水溶液倾倒至该反应混合物中,并将该混合物用乙酸乙酯萃取。将所得有机层用饱和盐水洗涤,用无水硫酸钠干燥,然后减压浓缩。将所得残余物用硅胶柱色谱(yamazenautopurificationdevice)纯化,得到具有以下物理性质值的标题化合物(18mg)。

tlc:rf0.38(己烷:乙酸乙酯=1:1);

1h-nmr(cdcl3):δ0.99,1.61-1.80,1.87,2.27-2.36,2.37-2.44,2.61,2.71,3.43-3.56,3.66,3.81,4.11-4.23,4.32-4.42,6.86,7.19,7.27,7.42-7.62,7.73,8.73,9.38.

实施例22:4-[2-({[(2'r,4s)-6-苯甲酰基-2,3-二氢螺[色烯-4,1'-环丙烷]-2'-基]羰基}氨基)-4-氰基苯基]丁酸

具有以下物理性质值的标题化合物通过进行与实施例1相同的步骤获得,其使用参考例26中制备的化合物代替参考例12中制备的化合物。

tlc:rf0.42(二氯甲烷:甲醇=9:1);

1h-nmr(dmso-d6):δ1.53-1.64,1.64-1.78,2.10-2.30,2.41-2.75,3.20-3.49,4.10-4.23,4.33-4.45,6.94,7.36-7.45,7.46-7.59,7.60-7.73,7.87,9.89,12.09.

实施例23

具有以下物理性质值的标题化合物通过进行参考例26→实施例1中相同的步骤制备,不同的是将所述苯基硼酸用相应的硼酸代替。

实施例23-1:4-[4-氰基-2-({[(2'r,4s)-6-(环丙基羰基)-2,3-二氢螺[色烯-4,1'-环丙烷]-2'-基]羰基}氨基)苯基]丁酸

tlc:rf0.41(二氯甲烷:甲醇=9:1);

1h-nmr(cdcl3):δ1.02-1.38,1.67-1.83,2.06-2.38,2.45-2.78,4.33-4.45,4.53-4.67,6.89,7.19,7.25-7.30,7.87,7.98,8.88,9.85.

实施例23-2:4-[2-({[(2'r,4s)-6-乙酰基-2,3-二氢螺[色烯-4,1'-环丙烷]-2'-基]羰基}氨基)-4-氰基苯基]丁酸

tlc:rf0.40(二氯甲烷:甲醇=9:1);

1h-nmr(cdcl3):δ1.20-1.31,1.70-1.85,2.05-2.20,2.23-2.33,2.44-2.83,4.33-4.45,4.53-4.65,6.85,7.20,7.28,7.70,8.06,8.89,9.83.

参考例27:4-(4-氰基-2-{[(2'r,4s)-6-(甲磺酰基)-2,3-二氢螺[1-苯并吡喃-4,1'-环丙烷]-2'-羰基]氨基}苯基)丁酸乙酯

在氩气氛下,将氢氧化钠(2.3mg)加至l-脯氨酸(7mg)的2mldmso溶液中,并将该混合物在室温搅拌30min。向所得反应混合物中加入参考例10中制备的化合物(40mg)、碘化亚铜(11mg)和甲烷亚磺酸钠(37mg),并使用微波反应器(biotage,ltd.)将该混合物在100℃搅拌1h。将该反应混合物用硅胶柱色谱(yamazenautopurificationdevice)纯化,得到标题化合物(33mg),其具有以下物理性质值。

tlc:rf0.58(己烷:乙酸乙酯=1:3);

1h-nmr(cdcl3):δ1.13,1.66-1.80,1.91,2.20-2.45,2.53-2.64,2.67,3.01,3.45-3.60,3.73-3.86,4.11-4.20,4.40,6.96,7.20,7.30,7.40,7.63,8.71,9.44.

实施例24:4-[4-氰基-2-({[(2'r,4s)-6-(甲基磺酰基)-2,3-二氢螺[色烯-4,1'-环丙烷]-2'-基]羰基}氨基)苯基]丁酸

具有以下物理性质值的标题化合物通过进行与实施例1相同的步骤获得,其使用参考例27中制备的化合物代替参考例12中制备的化合物。

tlc:rf0.42(二氯甲烷:甲醇=9:1);

1h-nmr(dmso-d6):δ1.53-1.64,1.72,1.80-1.87,2.08-2.29,2.35-2.74,3.18,4.05-4.20,4.32-4.44,7.02,7.40,7.42,7.57,7.64,7.87,9.95,12.10.

实施例25:4-[4-氰基-2-({[(2'r,4s)-6-(环丙基磺酰基)-2,3-二氢螺[色烯-4,1'-环丙烷]-2'-基]羰基}氨基)苯基]丁酸

具有以下物理性质值的本发明化合物通过进行参考例27→实施例1相同的步骤获得,其使用环丙基亚磺酸钠代替甲烷亚磺酸钠。

tlc:rf0.40(二氯甲烷:甲醇=9:1);

1h-nmr(cdcl3):δ1.00-1.15,1.20-1.43,1.60-1.82,2.09-2.35,2.38-2.60,2.63-2.75,3.39,4.35,4.57,6.95,7.20,7.29,7.59,7.71,8.90,9.64.

参考例28:(2'r,4s)-7-(苄基氧基)-2,3-二氢螺[1-苯并吡喃-4,1'-环丙烷]-2'-甲酸

[化学式106]

具有以下物理性质值的标题化合物通过进行参考例1→参考例2→参考例3相同的步骤获得,其使用7-(苄基氧基)-2,3-二氢-4h-色烯-4-酮代替4-色满酮。

tlc:rf0.21(己烷:乙酸乙酯=1:1);

1h-nmr(cdcl3):δ1.53-1.70,2.07,2.20,4.20-4.09,4.23-4.33,5.01,6.46,6.52,6.60,7.27-7.44.

hplc保留时间:12.2分钟(chiralpakic4.6mm×250mm己烷:乙酸乙酯:甲酸=97:3:1)。

参考例29:4-(2-{[(2'r,4s)-7-(苄基氧基)-2,3-二氢螺[1-苯并吡喃-4,1'-环丙烷]-2'-羰基]氨基}-4-氰基苯基)丁酸乙酯

[化学式107]

具有以下物理性质值的标题化合物通过进行与参考例10相同的步骤获得,其使用参考例28中制备的化合物代替参考例6中制备的化合物。

1h-nmr(cdcl3):δ1.13,1.54-1.61,1.64-1.81,2.22,2.37-2.45,2.51-2.66,3.55-3.68,3.72-3.86,4.03,4.16,4.22-4.32,4.99,6.42-6.51,6.73,7.18,7.28,7.29-7.44,8.72,9.28。

实施例26:4-[2-({[(2'r,4s)-7-(苄基氧基)-2,3-二氢螺[色烯-4,1'-环丙烷]-2'-基]羰基}氨基)-4-氰基苯基]丁酸

[化学式108]

具有以下物理性质值的本发明化合物通过进行与实施例1相同的步骤获得,其使用参考例29中制备的化合物代替参考例12中制备的化合物。

tlc:rf0.42(二氯甲烷:甲醇=9:1);

1h-nmr(cdcl3):δ1.58,1.68-1.84,2.10-2.20,2.36,2.46,2.50-2.75,4.03-4.16,4.20-4.32,5.02,6.48,6.54,6.71,7.20,7.27-7.45,8.54,8.82.

参考例30:4-(4-氰基-2-{[(2'r,4s)-7-羟基-2,3-二氢螺[1-苯并吡喃-4,1'-环丙烷]-2'-羰基]氨基}苯基)丁酸乙酯

[化学式109]

将asca-2(商品名;50%湿品,300mg)加至参考例29中制备的化合物(650mg)在乙醇(50ml)和乙酸乙酯(10ml)中的混合溶液中,并将该混合物在室温在氢气氛下搅拌8h。将该反应混合物使用celite过滤(商品名),然后将滤液减压浓缩。将所得残余物用硅胶柱色谱(yamazenautopurificationdevice)纯化,然后用叔丁基甲基醚和己烷洗涤,得到标题化合物(368mg),其具有以下物理性质值。

tlc:rf0.28(己烷:乙酸乙酯=1:1);

1h-nmr(cdcl3):δ1.16,1.55-1.62,1.66-1.80,2.16-2.25,2.38-2.47,2.52-2.66,3.60-3.73,3.76-3.87,4.04-4.15,4.22-4.32,4.63,6.28-6.37,6.69,7.18,7.28,8.71,9.28.

实施例27:4-[4-氰基-2-({[(2'r,4s)-7-(3-吡啶基)-2,3-二氢螺[色烯-4,1'-环丙烷]-2'-基]羰基}氨基)苯基]丁酸

具有以下物理性质值的本发明化合物通过进行参考例23→参考例15→实施例1相同的步骤获得,其使用参考例30中制备的化合物代替参考例20中制备的化合物,并且使用吡啶-3-硼酸代替4-氟苯基硼酸。

tlc:rf0.39(二氯甲烷:甲醇=9:1);

1h-nmr(dmso-d6):δ1.55-1.63,1.65-1.80,2.09-2.18,2.21,2.40-2.47,2.53-2.77,4.04-4.16,4.28-4.38,7.05,7.15,7.25,7.41,7.43-7.50,7.57,7.88,8.02-8.08,8.55,8.85,9.90,12.10.

实施例28

具有以下物理性质值的本发明化合物通过进行与参考例23→参考例24→参考例12→实施例1相同的步骤获得,使用参考例30制备的化合物代替参考例20中制备的化合物,并且使用甲胺盐酸盐或2-甲氧基乙胺。

实施例28-1:4-[4-氰基-2-({[(2'r,4s)-7-(甲基氨基甲酰基)-2,3-二氢螺[色烯-4,1'-环丙烷]-2'-基]羰基}氨基)苯基]丁酸

[化学式110]

tlc:rf0.40(二氯甲烷:甲醇=9:1);

1h-nmr(dmso-d6):δ1.56,1.63-1.80,2.02-2.15,2.20,2.42,2.57-2.69,2.74,4.01-4.13,4.23-4.37,6.99,7.24,7.36,7.40,7.56,7.86,8.34,9.89,12.11.

实施例28-2:4-{4-氰基-2-[({(2'r,4s)-7-[(2-甲氧基乙基)氨基甲酰基]-2,3-二氢螺[色烯-4,1'-环丙烷]-2'-基}羰基)氨基]苯基}丁酸

[化学式111]

tlc:rf0.40(二氯甲烷:甲醇=9:1);

1h-nmr(cdcl3):δ1.63-1.89,2.00-2.13,2.25-2.47,2.48-2.73,2.78-2.93,3.24-3.39,3.51,3.55-3.65,3.85-4.06,6.68,6.79,7.06,7.20,7.29,7.98,8.78,9.84.

实施例29:4-[2-({[(2'r,4s)-6-(苄基氧基)-2,3-二氢螺[色烯-4,1'-环丙烷]-2'-基]羰基}氨基)-4-氰基苯基]丁酸

具有以下物理性质值的标题化合物通过进行与参考例1→参考例2→参考例3→参考例4→参考例6→参考例10→实施例1相同的步骤获得,其使用6-(苄基氧基)-3,4-二氢-2h-1-苯并吡喃-4-酮代替4-色满酮,使用碘乙烷代替碘甲烷。

tlc:rf0.47(二氯甲烷:甲醇=9:1);

1h-nmr(cdcl3):δ1.46-1.55,1.62-1.80,2.12-2.18,2.43-2.48,2.51-2.76,4.18-4.26,4.95-5.07,6.62,6.75-6.80,7.18,7.28,7.31-7.45,8.68,9.14.

参考例31:4-(4-氰基-2-{[(2'r,4s)-6-羟基-2,3-二氢螺[1-苯并吡喃-4,1'-环丙烷]-2'-羰基]氨基}苯基)丁酸乙酯

具有以下物理性质值的标题化合物通过进行参考例1→参考例2→参考例3→参考例4→参考例6→参考例10→参考例30相同的步骤获得,其使用6-(苄基氧基)-3,4-二氢-2h-1-苯并吡喃-4-酮代替4-色满酮。

tlc:rf0.66(己烷:乙酸乙酯=1:2);

1h-nmr(cdcl3):δ1.16,1.52-1.58,1.66-1.83,2.21,2.41,2.55-2.73,3.65-3.78,3.84-3.98,4.02-4.13,4.17-4.27,4.54,6.33,6.55,6.68,7.19,7.28,8.74,9.38.

实施例30:4-[4-氰基-2-({[(2'r,4s)-6-羟基-2,3-二氢螺[色烯-4,1'-环丙烷]-2'-基]羰基}氨基)苯基]丁酸

具有以下物理性质值的标题化合物通过进行与实施例1相同的步骤获得,其使用参考例31中制备的化合物代替参考例12中制备的化合物。

tlc:rf0.38(二氯甲烷:甲醇=9:1);

1h-nmr(cd3od):δ1.55-1.70,1.77-1.90,2.11-2.20,2.33,2.40-2.48,2.67-2.78,4.04-4.15,4.17-4.26,6.28,6.53,6.64,7.41,7.48,7.90.

实施例31

具有以下物理性质值的标题化合物通过进行参考例21→实施例1相同的步骤获得,其使用参考例31中制备的化合物代替参考例20中制备的化合物,使用2-噁唑甲醇或甲醇代替(1-甲基吡唑-4-基)甲醇。

实施例31-1:4-[4-氰基-2-({[(2'r,4s)-6-(1,3-噁唑-2-基甲氧基)-2,3-二氢螺[色烯-4,1'-环丙烷]-2'-基]羰基}氨基)苯基]丁酸

tlc:rf0.45(二氯甲烷:甲醇=9:1);

1h-nmr(cd3od):δ1.58-1.76,1.77-1.90,2.09-2.21,2.33,2.47,2.72,4.08-4.17,4.18-4.29,5.11,6.53,6.70,6.77,7.21,7.42,7.48,7.92,7.96.

实施例31-2:4-(4-氰基-2-{[(2'r,4s)-6-甲氧基-2,3-二氢螺[1-苯并吡喃-4,1'-环丙烷]-2'-羰基]氨基}苯基)丁酸

tlc:rf0.35(乙酸乙酯);

1h-nmr(dmso-d6)δ1.50-1.56,1.65-1.80,2.00-2.09,2.20,2.35-2.47,2.55-2.60,2.61-2.69,2.70-2.75,3.69,3.92-4.04,4.15-4.26,6.43,6.71,7.40,7.56,7.85,9.86,12.11.

实施例32:4-[4-氰基-2-({[(2'r,4s)-7-(1,3-噁唑-2-基甲氧基)-2,3-二氢螺[色烯-4,1'-环丙烷]-2'-基]羰基}氨基)苯基]丁酸

具有以下物理性质值的标题化合物通过进行参考例21至实施例1相同的步骤获得,其使用参考例30中制备的化合物代替参考例20中制备的化合物,使用2-噁唑甲醇代替(1-甲基吡唑-4-基)甲醇。

tlc:rf0.47(二氯甲烷:甲醇=9:1);

1h-nmr(cdcl3):δ1.58-1.68,1.68-1.80,2.03-2.15,2.18-2.46,2.41-2.50,2.50-2.63,2.64-2.83,4.00-4.13,4.20-4.31,5.05,5.17,6.33,6.48,6.63,7.10,7.20,7.28,7.73,8.62,8.91.

参考例32:(2'r,4s)-7-甲氧基-2,3-二氢螺[1-苯并吡喃-4,1'-环丙烷]-2'-甲酸乙酯

[化学式112]

使用参考例28中制备的化合物代替参考例3中制备的化合物进行与参考例4相同的步骤,使用碘乙烷代替碘甲烷。将氢氧化钯/炭(10%湿,0.2g)加至所得化合物(2.1g)的5ml乙酸乙酯溶液中,并将该混合物在室温在氢气氛下搅拌30min。将该反应混合物使用celite过滤(商品名),然后将滤液减压浓缩。将碳酸钾(1.46g)加至所得残余物(1.31g)的5mldmf溶液后,滴加碘甲烷(1.5g),并将该混合物在室温搅拌过夜。将该反应混合物倾倒至冰水中,并用己烷-乙酸乙酯混合溶液萃取。将所得有机层用水和饱和盐水洗涤,用无水硫酸钠干燥,然后减压浓缩,得到标题化合物(1.38g),其具有以下物理性质值。

tlc:rf0.69(己烷:乙酸乙酯=1:1);

1h-nmr(cdcl3):δ1.25,1.55-1.60,2.05,2.13-2.20,3.75,4.05-4.20,4.23-4.31,6.38,6.45,6.59.

实施例33

具有以下物理性质值的标题化合物通过进行参考例5→参考例6→参考例10→参考例11→参考例12→实施例1相同的步骤获得,其使用参考例32中制备的化合物代替参考例4中制备的化合物,并且使用甲胺盐酸盐或相应的胺化合物。

实施例33-1:4-[4-氰基-2-({[(2'r,4s)-7-甲氧基-6-(甲基氨基甲酰基)-2,3-二氢螺[色烯-4,1'-环丙烷]-2'-基]羰基}氨基)苯基]丁酸

[化学式113]

tlc:rf0.39(二氯甲烷:甲醇=9:1);

1h-nmr(dmso-d6):δ1.42-1.60,1.65-1.79,2.00-2.29,2.32-2.74,2.77,3.83,4.05-4.17,4.24-4.38,6.54,7.35-7.45,7.55,7.89,7.98,9.88,12.12.

实施例33-2:4-{4-氰基-2-[({(2'r,4s)-7-甲氧基-6-[(2-甲氧基乙基)氨基甲酰基]-2,3-二氢螺[色烯-4,1'-环丙烷]-2'-基}羰基)氨基]苯基}丁酸

[化学式114]

tlc:rf0.39(二氯甲烷:甲醇=9:1);

1h-nmr(dmso-d6):δ1.46-1.60,1.64-1.81,2.00-2.29,2.36-2.76,3.27,3.38-3.48,3.85,4.06-4.18,4.25-4.36,6.56,7.40,7.41,7.55,7.89,8.09,9.87,12.10.

实施例33-3:4-[4-氰基-2-({[(2'r,4s)-6-(乙基氨基甲酰基)-7-甲氧基-2,3-二氢螺[色烯-4,1'-环丙烷]-2'-基]羰基}氨基)苯基]丁酸

tlc:rf0.54(己烷:乙酸乙酯=1:3);

1h-nmr(dmso-d6):δ1.09,1.47-1.58,1.65-1.78,2.04-2.23,2.47,2.60-2.69,3.21-3.30,3.84,4.11,4.30,6.54,7.35-7.44,7.56,7.89,8.04,9.88,12.11.

实施例33-4:4-[4-氰基-2-({[(2'r,4s)-7-甲氧基-6-(丙基氨基甲酰基)-2,3-二氢螺[色烯-4,1'-环丙烷]-2'-基]羰基}氨基)苯基]丁酸

tlc:rf0.70(己烷:乙酸乙酯=1:3);

1h-nmr(dmso-d6):δ0.87,1.41-1.58,1.63-1.76,2.00-2.23,2.43,2.59-2.70,3.13-3.28,3.84,4.11,4.29,6.55,7.32-7.42,7.56,7.90,8.02,9.88,12.11.

实施例33-5:4-[4-氰基-2-({[(2'r,4s)-6-(异丙基氨基甲酰基)-7-甲氧基-2,3-二氢螺[色烯-4,1'-环丙烷]-2'-基]羰基}氨基)苯基]丁酸

tlc:rf0.68(己烷:乙酸乙酯=1:3);

1h-nmr(dmso-d6):δ1.14,1.46-1.58,1.63-1.78,2.01-2.22,2.46,2.58-2.69,3.84,3.97-4.16,4.31,6.55,7.34-7.43,7.56,7.74,7.89,9.87,12.09.

实施例34:4-[4-氰基-2-({[(2'r,4s)-7-甲氧基-6-(5-甲基-1,3,4-噁二唑-2-基)-2,3-二氢螺[色烯-4,1'-环丙烷]-2'-基]羰基}氨基)苯基]丁酸

具有以下物理性质值的标题化合物通过进行参考例5→参考例6→参考例10→参考例11→参考例13→实施例1相同的步骤获得,其使用参考例32中制备的化合物代替参考例4中制备的化合物。

tlc:rf0.38(二氯甲烷:甲醇=9:1);

1h-nmr(cdcl3):δ1.16-1.27,1.50-1.58,1.66-1.85,2.09-2.30,2.42-2.83,3.46,3.85,4.35,4.55,6.48,7.19,7.27,7.68,8.88,9.90.

实施例35:4-[4-氰基-2-({[(2'r,4s)-6-(4-吗啉基)-2,3-二氢螺[色烯-4,1'-环丙烷]-2'-基]羰基}氨基)苯基]丁酸

将碳酸铯(129mg)、[(2-二环己基膦基-2',4',6'-三异丙基-1,1'-联苯)[2-(2-氨基乙基)苯基]氯化钯(ii)(9mg)和吗啉(34mg)加至参考例10中制备的化合物(72mg)的1mldmf溶液中,并使用微波反应器(biotage,ltd.)将该混合物在110℃搅拌1h。将碳酸钾水溶液倾倒至该反应混合物中,并将该混合物用乙酸乙酯萃取。将所得有机层用饱和盐水洗涤,用无水硫酸钠干燥,然后减压浓缩。将所得残余物用硅胶柱色谱(yamazenautopurificationdevice)纯化,得到乙酯(46mg)。标题化合物通过进行实施例1相同的反应获得,并且使用所得乙酯代替参考例12中制备的化合物。

tlc:rf0.36(二氯甲烷:甲醇=9:1);

1h-nmr(dmso-d6):δ1.45-1.55,1.62-1.80,2.00-2.10,2.16-2.26,2.32-2.77,2.89-3.06,3.65-3.78,3.90-4.05,4.13-4.26,6.39,6.67,6.74,7.40,7.56,7.84,9.87,12.08.

参考例33:4-(4-氰基-2-{[(2'r,3s)-5-碘-2h-螺[1-苯并呋喃-3,1'-环丙烷]-2'-羰基]氨基}苯基)丁酸乙酯

[化学式115]

具有以下物理性质值的标题化合物通过进行参考例1→参考例2→参考例3→参考例4→参考例5→参考例6→参考例10相同的步骤获得,其使用3-香豆冉酮代替4-色满酮,并且使用碘乙烷代替碘甲烷。

1h-nmr(cdcl3):δ1.32,1.57,1.66-1.82,2.36-2.70,2.79,3.95-4.22,4.70,6.60,7.02,7.20,7.24-7.32,7.38,8.74,9.40.

实施例36:4-[4-氰基-2-({[(2'r,3s)-5-(3-吡啶基)-2h-螺[1-苯并呋喃-3,1'-环丙烷]-2'-基]羰基}氨基)苯基]丁酸

[化学式116]

具有以下物理性质值的标题化合物通过进行参考例15→实施例1相同的步骤获得,其使用参考例33中制备的化合物代替参考例10中制备的化合物,并且使用吡啶-3-硼酸代替4-氟苯基硼酸。

tlc:rf0.42(二氯甲烷:甲醇=9:1);

1h-nmr(cdcl3):δ1.06,1.62-1.92,2.58,2.78,2.94,4.85,6.47,6.87,7.01-7.40,8.41,8.61,8.79,9.75.

实施例37

具有以下物理性质值的标题化合物通过进行参考例11→参考例12→实施例1的相同步骤获得,其使用参考例33中制备的化合物代替参考例10中制备的化合物,并且使用甲胺盐酸盐或2-甲氧基乙胺。

实施例37-1:4-[4-氰基-2-({[(2'r,3s)-5-(甲基氨基甲酰基)-2h-螺[1-苯并呋喃-3,1'-环丙烷]-2'-基]羰基}氨基)苯基]丁酸

[化学式117]

tlc:rf0.47(二氯甲烷:甲醇=9:1);

1h-nmr(cdcl3):δ1.57,1.61-1.86,2.30-2.73,3.02,3.22,4.59,4.73,6.18,6.76,7.18,7.20-7.32,7.59,8.70,9.51.

实施例37-2:4-{4-氰基-2-[({(2'r,3s)-5-[(2-甲氧基乙基)氨基甲酰基]-2h-螺[1-苯并呋喃-3,1'-环丙烷]-2'-基}羰基)氨基]苯基}丁酸

[化学式118]

tlc:rf0.57(二氯甲烷:甲醇=9:1);

1h-nmr(cdcl3):δ1.58,1.60-1.85,2.30-2.75,3.19,3.41,3.50-3.73,4.61,4.74,6.47-6.62,6.77,7.19,7.21-7.40,7.56,8.72,9.47.

参考例34:6-碘-3,3-二甲基-2,3-二氢-1h-茚-1-酮

[化学式119]

在冰冷却下将亚硝酸钠水溶液(4.5mol/l,4ml)滴加至6-氨基-3,3-二甲基-茚满-1-酮(2.1g)的盐酸水溶液(5mol/l,15ml)中,然后将该混合物搅拌30min。确认原料消失后,在冰冷却下将碘化钾水溶液(4mol/l,6ml)滴加至该混合物中。然后在加入乙腈(20ml)后,将该混合物在室温搅拌1h。在冰冷却下将饱和碳酸氢钠水溶液加至该反应混合物中,然后将该混合物用乙酸乙酯萃取。将所得有机层用饱和硫代硫酸钠水溶液洗涤,用无水硫酸钠干燥,然后减压浓缩。将所得残余物用硅胶柱色谱纯化,得到标题化合物(2.66g),其具有以下物理性质值。

tlc:rf0.86(己烷:乙酸乙酯=1:1);

1h-nmr(cdcl3):δ1.38-1.44,2.59,7.25-7.30,7.90,8.03.

参考例35:4-(4-氰基-2-{[(1s,2r)-6'-碘-3',3'-二甲基-2',3'-二氢螺[环丙烷-1,1'-茚]-2-羰基]氨基}苯基)丁酸乙酯

[化学式120]

具有以下物理性质值的标题化合物通过进行参考例1→参考例2→参考例3→参考例10相同的步骤获得,其使用参考例34中制备的化合物代替4-色满酮。

1h-nmr(cdcl3):δ1.14-1.35,1.44,1.64-1.79,1.79-1.88,2.17,2.28-2.50,2.50-2.71,3.83,4.05,6.91,7.11,7.19,7.22-7.31,7.45-7.53,8.79,9.28.

实施例38

具有以下物理性质值的标题化合物通过进行参考例11→参考例12→实施例1相同的步骤获得,其使用参考例35中制备的化合物代替参考例10中制备的化合物,并且使用甲胺盐酸盐或2-甲氧基乙胺。

实施例38-1:4-[4-氰基-2-({[(1s,2r)-6'-[(2-甲氧基乙基)氨基甲酰基]-3',3'-二甲基-2',3'-二氢螺[环丙烷-1,1'-茚]-2-基]羰基}氨基)苯基]丁酸

[化学式121]

tlc:rf0.64(乙酸乙酯:甲醇=9:1);

1h-nmr(cdcl3):δ1.28-1.40,1.72,1.86,2.01-2.10,2.14-2.23,2.63,3.16,3.40,3.53-3.81,6.64,7.17,7.22-7.31,7.33-7.44,7.70,8.82,9.51.

实施例38-2:4-[4-氰基-2-({[(1s,2r)-3',3'-二甲基-6'-(甲基氨基甲酰基)-2',3'-二氢螺[环丙烷-1,1'-茚]-2-基]羰基}氨基)苯基]丁酸

[化学式122]

tlc:rf0.55(乙酸乙酯:甲醇=9:1);

1h-nmr(cdcl3):δ1.29-1.42,1.63-1.80,1.83-1.90,1.98-2.11,2.11-2.24,2.32-2.56,2.57-2.69,3.04,3.19,6.24,7.11-7.19,7.21-7.34,7.72,8.82,9.57.

实施例39:4-[4-氰基-2-({[(1s,2r)-3',3'-二甲基-6'-(3-吡啶基)-2',3'-二氢螺[环丙烷-1,1'-茚]-2-基]羰基}氨基)苯基]丁酸

[化学式123]

具有以下物理性质值的标题化合物通过进行参考例15至实施例1相同的步骤获得,其使用参考例35中制备的化合物代替参考例10中制备的化合物,并且使用吡啶-3-硼酸代替4-氟苯基硼酸。

tlc:rf0.62(乙酸乙酯:甲醇=9:1);

1h-nmr(cdcl3):δ0.59,1.27-1.43,1.55-1.69,1.79,2.18-2.38,2.52-2.64,2.64-2.91,6.53,7.16-7.35,7.54,8.39-8.50,8.75-8.84,9.35.

药理学实施例:

药理学实施例1:使用表达前列腺素受体亚型的细胞的ep4拮抗活性测定实验

根据nishigaki等人的方法(非专利文献4)制备表达大鼠ep4受体亚型的cho细胞并用于实验。分离所培养的分汇合细胞,并以1×106个细胞/ml的浓度悬浮于测定培养基中(含1mmol/libmx的mem,1%hsa)。为了引发反应,将pge2以10nmol/l的终浓度加至所述细胞混悬液(25μl)中,其中pge2单独或作为包含测试化合物的25-μlpge2溶液加入。在室温反应30分钟后,根据在camp测试试剂盒(cisbio)的说明书中的方法对细胞中camp的量进行定量。

计算测试化合物的拮抗作用(ic50值),其值表示对次最大camp产生作用的抑制率,该camp产生作用是由10nm的pge2单独产生的。

结果,用于本发明的化合物显示出具有强的ep4受体拮抗活性。例如,用于本发明的一些化合物的ic50值如下表1中所示。专利文献2的实施例8-128的ep4受体拮抗活性非常弱,为2,800nm。

[表1]

使用4-[4-氰基-2-({[(2'r,4s)-6-(异丙基氨基甲酰基)-2,3-二氢螺[色烯-4,1'-环丙烷]-2'-基]羰基}氨基)苯基]丁酸(实施例2-13的化合物)作为式(i)表示的ep4受体拮抗剂进行以下测试。

药理实施例2-1:实施例2-13的化合物和抗小鼠pd-1抗体的组合疗法在小鼠结肠直肠癌细胞系mc38的同种异体移植模型中的效果

实施例2-13的化合物和抗小鼠pd-1抗体的组合疗法的效果在小鼠结肠直肠癌细胞系mc38的同种异体移植物模型中进行评估(cancerres.(1975),35(9),p2434-9)。将mc38细胞在含有10体积%fbs、100单位/ml青霉素和100μg/ml链霉素的dmem培养基中在co2培养箱中培养。在移植当天,除去培养上清液,然后用pbs洗涤mc38细胞并收集。将收集的mc38细胞悬浮于pbs中并用作移植细胞。在麻醉下,将200,000个移植细胞皮下移植到雌性c57bl/6小鼠的右侧腹部区域。在移植后第7天,将小鼠分成四组:媒介物组、实施例2-13化合物-单一治疗组、抗小鼠pd-1抗体-单一治疗组和组合治疗组(实施例2-13的化合物和抗小鼠pd-1抗体),每组含有10只小鼠。将实施例2-13的化合物以3mg/kg的剂量重复口服给予至实施例2-13化合物单一治疗组和组合治疗组的小鼠,移植后第7天一次,从移植后第8天至移植后第28天每天两次。将抗小鼠pd-1抗体在移植后第7天以20mg/kg的剂量腹膜内给予至抗小鼠pd-1抗体-单一治疗组和组合治疗组的小鼠,并且在移植后第13天和第19天以10mg/kg剂量给予。对媒介物组和抗小鼠pd-1抗体组的小鼠重复口服给予蒸馏水,其给予时间与针对实施例2-13的化合物的时间相同。以与抗小鼠pd-1抗体相同的时间安排将pbs腹膜内给予媒介物组和实施例2-13化合物组的小鼠。肿瘤体积(mm3)通过以下等式从沿着短轴和长轴的肿瘤长度计算,所述长度是使用数字卡尺测量的。

[算法1]

肿瘤体积=[(短轴)2×长轴]/2

各组肿瘤体积随时间的变化如图1所示。肿瘤消失的案例的结果如表2所示。

[表2]

上述结果表明,实施例2-13的化合物单独抑制肿瘤生长,并且当与抗小鼠pd-1抗体组合使用时进一步强烈抑制肿瘤生长。

药理实施例2-2:实施例2-2的化合物和抗小鼠pd-1抗体的组合疗法在小鼠结肠直肠癌细胞系mc38的同种异体移植模型中的效果

实施例2-2的化合物和抗小鼠pd-1抗体的组合疗法的效果在小鼠结肠直肠癌细胞系mc38的同种异体移植物模型中进行评估(cancerres.(1975),35(9),p2434-9)。将mc38细胞在含有10体积%fbs、100单位/ml青霉素和100μg/ml链霉素的dmem培养基中在co2培养箱中培养。在移植当天,除去培养上清液,然后用pbs洗涤mc38细胞并收集。将收集的mc38细胞悬浮于pbs中并用作移植细胞。在麻醉下,将1,000,000个移植细胞皮下移植到雌性c57bl/6小鼠的右侧腹部区域。在移植后第8天,将小鼠分成四组:媒介物组、实施例2-2化合物-单一治疗组、抗小鼠pd-1抗体-单一治疗组和组合治疗组(实施例2-2的化合物和抗小鼠pd-1抗体),每组含有10只小鼠。实施例2-2的化合物以3mg/kg的剂量重复口服给予至实施例2-2化合物单一治疗组和组合治疗组的小鼠,从移植后第8天至移植后第24天每天两次。抗小鼠pd-1抗体在移植后第8天以20mg/kg的剂量腹膜内给予至抗小鼠pd-1抗体-单一治疗组和组合治疗组的小鼠,并且在移植后第14天和第20天以10mg/kg剂量给予。对媒介物组和抗小鼠pd-1抗体组的小鼠重复口服给予蒸馏水,其给予时间与针对实施例2-2的化合物的时间相同。以与抗小鼠pd-1抗体相同的时间安排将pbs腹膜内给予媒介物组和实施例2-2化合物组的小鼠。肿瘤体积(mm3)通过以下等式从沿着短轴和长轴的肿瘤长度计算,所述长度是使用数字卡尺测量的。

[算法2]

肿瘤体积=[(短轴)2×长轴]/2

各组肿瘤体积随时间的变化如图2所示。结果表明,实施例2-2的化合物单独抑制肿瘤生长,并且当与抗小鼠pd-1抗体组合使用时进一步强烈抑制肿瘤生长。

药理实施例3:实施例2-13的化合物和抗小鼠ctla-4抗体的组合疗法在小鼠结肠直肠癌细胞系mc38的同种异体移植模型中的效果

实施例2-13的化合物和抗小鼠ctla-4抗体的组合疗法的效果在小鼠结肠直肠癌细胞系mc38的同种异体移植物模型中进行评估。将mc38细胞使用含有10体积%fbs、2mmol/lglutamax、100单位/ml青霉素和100μg/ml链霉素的dmem培养基中在co2培养箱中培养。在移植当天,除去培养上清液,然后用pbs洗涤mc38细胞并收集。将收集的mc38细胞悬浮于pbs中并用作移植细胞。在麻醉下,将1,000,000个移植细胞皮下移植到雌性c57bl/6小鼠的右侧腹部区域。在移植后第7天,将小鼠分成四组:媒介物组、实施例2-13化合物-单一治疗组、抗小鼠ctla-4抗体-单一治疗组和组合治疗组(实施例2-13的化合物和抗小鼠ctla-4抗体),每组含有15只小鼠。实施例2-13的化合物以5mg/kg的剂量重复口服给予至实施例2-13化合物单一治疗组和组合治疗组的小鼠,从移植后第7天至移植后第28天每天两次。抗小鼠ctla-4抗体在移植后第7天、第10天、第14天和第17天以10mg/kg的剂量腹膜内给予至抗小鼠ctla-4抗体-单一治疗组和组合治疗组的小鼠。对媒介物组和抗小鼠ctla-4抗体组的小鼠重复口服给予蒸馏水,其给予时间与针对实施例2-13的化合物的时间相同。以与抗小鼠ctla-4抗体相同的时间安排将小鼠igg1抗体腹膜内给予媒介物组的小鼠。肿瘤体积(mm3)通过以下等式从沿着短轴和长轴的肿瘤长度和肿瘤高度计算,所述长度和高度是使用数字卡尺测量的。

[算法3]

肿瘤体积=短轴×长轴×高度×0.52

各组肿瘤体积随时间的变化如图3所示。结果表明,实施例2-13的化合物单独抑制肿瘤生长,并且当与抗小鼠ctla-4抗体组合使用时进一步强烈抑制肿瘤生长。

药理实施例4:实施例2-13的化合物和抗小鼠pd-1抗体的组合疗法在小鼠纤维肉瘤细胞系sa1n的同种异体移植模型中的效果

实施例2-13的化合物和抗小鼠pd-1抗体的组合疗法的效果在小鼠纤维肉瘤细胞系sa1n的同种异体移植物模型中进行评估(cancerres.(2012),72(4),p917-27)。将sa1n细胞使用含有10体积%fbs、2mmol/lglutamax、100单位/ml青霉素和100μg/ml链霉素的dmem培养基中在co2培养箱中培养。在移植当天,除去培养上清液,然后用pbs洗涤sa1n细胞并收集。将收集的sa1n细胞悬浮于pbs中并用作移植细胞。在麻醉下,将2,000,000个移植细胞皮下移植到雌性a/j小鼠的右侧腹部区域。在移植后第7天,将小鼠分成四组:媒介物组、实施例2-13化合物-单一治疗组、抗小鼠pd-1抗体-单一治疗组和组合治疗组(实施例2-13的化合物和抗小鼠pd-1抗体),每组含有15只小鼠。从移植后第7天至移植后第21天,将实施例2-13的化合物以5mg/kg口服重复给予至实施例2-13化合物-单一治疗组和联合治疗组,每天两次。在移植后第7天、第10天、第14天和第17天,以3mg/kg的剂量将抗小鼠pd-1抗体腹膜内给予至抗小鼠pd-1抗体-单一治疗组和联合治疗组的小鼠。对媒介物组小鼠和抗小鼠pd-1抗体单一治疗组重复口服给予蒸馏水,其给予时间与针对实施例2-13的化合物的时间相同。以与抗小鼠pd-1抗体相同的时间安排将小鼠igg1抗体腹膜内给予至媒介物组和实施例2-13化合物单一治疗组的小鼠。肿瘤体积(mm3)通过以下等式从沿着短轴和长轴的肿瘤长度和肿瘤高度计算,所述长度和高度是使用数字卡尺测量。

[算法4]

肿瘤体积=短轴×长轴×高度×0.52

各组肿瘤体积随时间的变化如图4所示。结果表明,实施例2-13的化合物单独抑制肿瘤生长,并且当与抗小鼠pd-1抗体组合使用时进一步强烈抑制肿瘤生长。

药理实施例5:实施例2-13的化合物和抗小鼠pd-1抗体的组合疗法在小鼠结肠直肠癌细胞系ct26的同种异体移植模型中的效果

实施例2-13的化合物和抗小鼠pd-1抗体的组合疗法的效果在小鼠结肠直肠癌细胞系ct26的同种异体移植物模型中进行评估(cancerres.(2013),73(12),p3591-603)。将ct26细胞使用含有10体积%fbs、2mmol/lglutamax、100单位/ml青霉素和100μg/ml链霉素的rpmi培养基中在co2培养箱中培养。在移植当天,除去培养上清液,然后用pbs洗涤ct26细胞并收集。将收集的ct26细胞悬浮于pbs中并用作移植细胞。在麻醉下,将1,000,000个移植细胞皮下移植到雌性balb/c小鼠的右侧腹部区域。在移植后第7天,将小鼠分成四组:对照组、实施例2-13化合物-单一治疗组、抗小鼠pd-1抗体-单一治疗组和组合治疗组(实施例2-13的化合物和抗小鼠pd-1抗体),每组含有15至18只小鼠。从移植后第7天至移植后第21天,将实施例2-13的化合物以5mg/kg口服重复给予至实施例2-13化合物-单一治疗组和联合治疗组,每天两次。在移植后第7天、第10天、第14天和第17天,以3mg/kg的剂量将抗小鼠pd-1抗体腹膜内给予至抗小鼠pd-1抗体-单一治疗组和联合治疗组的小鼠。对媒介物组小鼠和抗小鼠pd-1抗体单一治疗组口服重复给予蒸馏水,其给予时间与针对实施例2-13的化合物的时间相同。以与抗小鼠pd-1抗体相同的时间安排将小鼠igg1抗体腹膜内给予至媒介物组和实施例2-13化合物单一治疗组的小鼠。肿瘤体积(mm3)通过以下等式从沿着短轴和长轴的肿瘤长度和肿瘤高度计算,所述长度和高度是使用数字卡尺测量的。

[算法5]

肿瘤体积=短轴×长轴×高度×0.52

各组肿瘤体积随时间的变化如图5所示。

结果表明,实施例2-13的化合物单独抑制肿瘤生长,并且当与抗小鼠pd-1抗体组合使用时进一步强烈抑制肿瘤生长。

工业应用

本发明的组合显示强的抗肿瘤作用,因此可用于治疗癌症。

序列表

<110>小野药品工业株式会社(onopharmaceuticalco.,ltd.)

<120>包含ep4拮抗剂和免疫检查点抑制剂的组合

<130>p17-073wo

<150>us62/359504

<151>2016-07-07

<160>8

<210>1

<211>113

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15

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