含氨基酸的HD酸浓缩物的制作方法

本发明涉及用于制备透析液的前体组合物，其包含氨基酸组分。本发明还涉及包含所述氨基酸组分的前体组合物，当其与缓冲液组合物和水性稀释剂混合时得到透析液。所述透析液可用于例如末期肾脏疗法患者的血液透析中的治疗。本发明还涉及用所述透析液治疗营养不良的透析患者。ii.发明背景在透析治疗中，透析液用作交换介质，其通过分离膜从患者的血浆中摄取代谢物质。在透析治疗中，电解质和葡萄糖的血浆浓度通过患者的血液与各自的透析液之间发生的物质交换过程来控制。透析液是水性流体，其含有与人血浆相似浓度的溶质。通常，透析液包含电解质，如氯化钠、任选存在地氯化钾、氯化镁、氯化钙、葡萄糖和缓冲剂(如乳酸钠或碳酸氢钠)。透析液以某些变型来提供，这些变型在所溶解的成分的浓度方面有差异。由于透析患者所产生的并存病(如高血压、高钙血症和低钙血症等)，用各自的透析液治疗透析患者可能是重要的。透析液可以即用型产品形式提供。例如，透析液可以在液体袋中提供。在血液透析疗法中，透析液还可以通过存在于各个透析治疗单元中的在线透析液制剂来提供。然后透析液通过自动混合和稀释过程由前体组合物制备。适合的前体组合物在本领域中是已知的。它们以包装形式提供，这使将这些前体组合物包装与各个透析治疗仪直接连接是可能的。这些透析机通过稀释并按比例混合形成所述前体组合物的各体积部分来处理所述前体组合物，以得到即用型透析液。前体组合物的商业供应具有某些缺点，因为所述前体组合物的某些组分无法在不引起有害降解过程下在一起储存。在此方面中，已表明用如碳酸氢盐的碱性缓冲剂储存葡萄糖会导致葡萄糖降解。然而，葡萄糖和碳酸氢盐是血液透析组分的选择，因为这两种物质都是透析患者很好接受的。如5-hmf的葡萄糖降解产物是有害的，并且它们在透析产品中的存在是不可接受的。因此，在前体组合物的开发和生产中，必须非常小心确保某些产品配置不会导致降解过程。因此，透析液产品和各前体组合物通常以两隔室或多隔室形式来提供，以在不同的隔室中分开提供不相容的组分，如葡萄糖和碳酸氢盐。本领域中已知，将前体组合物的组分储存在隔室中，该隔室在第一隔室中包含如葡萄糖、钠、钾、镁、钙、盐酸、柠檬酸或乙酸的组分。在有助于第一隔室的前体组合物的第二隔室中提供缓冲剂。如这里所说明的各组分的分离使提供透析前体组合物的稳定保质期成为可能。近年来目标是稳定地改善血液透析疗法的性能。因此，体外血液治疗已经变得更加高效并且已经减少治疗时间。当今，透析患者的体外血液治疗中的高效疗法包含某些血液过滤处理，其高效地从患者的血液中移除有害的代谢物。已经发现，通过前述血液治疗疗法高效地从患者的血液中移除中等分子量范围内的不需要的血浆蛋白，并且透析患者的健康状况可以得到改善。而另一方面发现了高效血液透析疗法的一些缺点。慢性血液透析患者的已知问题是营养不良。rocco等人(rocco等人；kidneyinternational，65卷(2004)，第2321-2334页)在三年的时间范围内观察到体重、血浆中的白蛋白浓度和透析患者的蛋白质摄取的下降。已经发现特别是血液中的白蛋白水平对于患者的发病率而言是显著的。据说数种病理指征会增加患有肾功能不全患者的蛋白质代谢(dukkipati等人；seminarsinnephrology，29卷，第1期，2009年1月，第39-49页)，这可能会导致各患者的蛋白质分解代谢。此外，已知血液透析治疗会从血浆中清除氨基酸(蛋白质的构建块)。氨基酸是血浆中未结合的小分子。在透析治疗期间它们被从血浆中移除，在透析治疗期的开始与结束之间它们的血浆浓度显著下降。如果透析患者的食物摄取不足，氨基酸损失就未得到足够补偿并且所述透析患者的蛋白质分解代谢就会恶化。鉴于此，研发了数种手段来补偿透析患者的氨基酸损失。在第一治疗措施中，向透析患者提供富含蛋白质的食物。在另一措施中，可向透析患者补充氨基酸组合物，例如通过输注来进行。输注可以在透析治疗期间或独立于治疗期来进行。在第三措施中，提议用富含氨基酸的透析液。然而，用富含蛋白质食物的患者的营养得到了更高的个体患者护理。另一缺点是相当数量的患者不愿意在透析治疗期间摄取富含蛋白质的食物。另外，至少部分患者不会很好地接受富含蛋白质的食物。将氨基酸组合物的溶液向患者输注会给患者带来额外液体体积的负担，而这因此意味着在透析治疗期间必须从患者中移除更高的超滤体积。因而，必须不利地延长患者的治疗时间。此外，输注溶液的给药增加了治疗成本和临床工作人员的精力。迄今为止，已知包含氨基酸组分的透析液提供了较差的储存稳定性。已经提议通过在透析治疗期之前将氨基酸添加到透析液中来向透析患者提供氨基酸(us6,787,039)。然而，将氨基酸添加到透析液中总是存在生物污染和不正确配量的风险。还观察到将氨基酸组分与透析液或前体组合物的其它组分在一起储存可以诱发分解反应。众所周知的美拉德分解反应在葡萄糖与氨基酸组分之间引发。这得出透析液或透析前体组合物中的氨基酸组分必须与葡萄糖组分分开储存以避免所述美拉德反应的结论。然而，在一个隔室(与葡萄糖分开的)中将氨基酸组分与缓冲剂组分在一起储存是不可能的，因为氨基酸组分的碱性储存将不满足透析液或透析前体组合物的保质期要求。其中将氨基酸组分单独存储在第三隔室中的另外选择是不合需要的，因为本领域中的透析治疗仪的接收单元未配置为连接第三隔室。因此，在现有技术中存在克服前述缺陷的需求。因此，已成为本发明的一个目标的是提供用于制备透析液的前体组合物，其包含氨基酸组分，所述氨基酸组分是稳定的，并且可以与酸组分和葡萄糖组分一起在一个隔室中提供。已成为本发明的另一目标的是提供包含氨基酸组分的透析液，其可用于治疗患有受损肌肉代谢、营养不良或氨基酸损失的透析患者。已成为本发明的另一目标的是提供由前体组合物制备透析液的方法，所述前体组合物包含治疗有效的氨基酸组分。已成为本发明的另一目标的是提供可用于制备前体组合物的方法和材料，所述前体组合物包含用在透析液制备中治疗有效的氨基酸组合物。iii.发明简述和定义在本申请的理解内，术语“溶质”是指溶解在水性液体中的物质。在此方面，通过解离成溶剂化离子而各自溶解的如氯化钠、氯化镁、氯化钙、碳酸氢钠、氯化钾的盐被称为溶质。此外，通过解离或质子化成离子形式而溶解的如有机酸或胺的化合物被称为溶质。在此含义内，溶剂化离子本身也被称为“溶质”。如本文中所用的术语“溶质”还指溶解的非离子物质，如葡萄糖。如在本申请中所提及的术语“缓冲剂”涉及能够在某ph值范围内补偿酸性环境的化合物。透析中常用的缓冲剂是碳酸氢盐缓冲剂、乳酸盐缓冲剂、乙酸盐缓冲剂、柠檬酸盐缓冲剂，它们是生理学上可接受的。术语“酸”是指当溶解时能够将水的ph值降低至低于ph7的物质。具体地，所述术语用于指定可由透析患者代谢且是生理学上可接受的酸。透析中常见的生理学上可接受的酸是柠檬酸、盐酸和乙酸。在本申请的理解内，以它们的干燥和/或固体形式、以溶解形式、以液体形式及任何(其它)形式对酸进行处理，只要这些形式提供用于透析液制备的原料即可。术语“浓缩物”是指在将所得混合溶液向患者给药之前必须与水性稀释剂混合的组合物。浓缩物可以干燥形式出现，这意味着那些浓缩物包含固体成分。在本发明的含义内，干燥浓缩物还可以包含例如被浓缩物的固体颗粒或微粒吸收的流体成分。在本发明的含义内，浓缩物还可以液体制剂的形式出现。浓缩物通过用水或稀释的水性溶液稀释来转移到透析液中。术语“组分”是指存在于透析浓缩物或透析液中的成分。组分可包含溶质，例如氯化钠、氯化钾、氯化镁、氯化钙。组分还可以由多于一种的成分构成，例如作为透析浓缩物或透析液的一部分的氨基酸组分。如本文中所用的术语“前体组合物”是指成分的组合物，所述成分在制备透析疗法中可用作治疗液的流体的方法中充当原料。前体组合物可包含对于制备各透析液所必需的溶质的数种组分或所有组分。前体组合物可以是包含以透析治疗期中已适用的浓度存在的各组分的干燥浓缩物、液体浓缩物或溶液的形式。术语“透析液”涉及对于透析患者而言可接受的用于血液净化的治疗用途的水性制剂。透析液的组成和要求在欧洲药典的专论中有所规定。在本申请的理解内，透析液可以通过在透析治疗期间用即用形式的其它组分稀释或与之混合的步骤由前体组合物获得。令人惊奇地，已发现在本发明的第一方面中，根据本发明前述目标的问题通过包含至少葡萄糖组分、酸组分和氨基酸组分的前体组合物解决，其中所述氨基酸组分包含缬氨酸、异亮氨酸和亮氨酸。在本发明第一方面的其它实施方案中，所述前体组合物的特征在于，如果所述氨基酸组分包含甲硫氨酸或色氨酸或者甲硫氨酸和色氨酸，则对所述前体组合物进行包装和储存，使得所述前体组合物保持在环境温度下且保护其免于紫外线和氧。在本发明第一方面的其它实施方案中，所述前体组合物的特征在于所述前体组合物还包含氯化钠。在本发明第一方面的其它实施方案中，所述前体组合物的特征在于所述前体组合物为干燥形式或液体浓缩物形式，所述干燥形式例如粒状形式或粉末形式。在本发明第一方面的其它实施方案中，所述前体组合物的特征在于所述前体组合物还包含选自钾、钙和镁的至少一种阳离子和选自柠檬酸、乙酸、盐酸和琥珀酸的酸组分，所述阳离子例如钾、钙和镁。在本发明的第一方面的另一实施方案中，所述前体组合物的特征在于，所述氨基酸组分包含亮氨酸、异亮氨酸、缬氨酸，以及苯丙氨酸、甲硫氨酸、赖氨酸、苏氨酸、色氨酸和组氨酸中的至少一种，或者包含所有上述氨基酸，或者由亮氨酸、异亮氨酸、缬氨酸、苯丙氨酸、甲硫氨酸、赖氨酸、苏氨酸、色氨酸和组氨酸组成，并且以在与透析液中的稀释剂混合后得到以下的量存在：在本发明的第一方面的另一实施方案中，所述前体组合物的特征在于，所述氨基酸组分不含甲硫氨酸或色氨酸，或者所述氨基酸组分不含甲硫氨酸和色氨酸。在一个实施方案中，所述氨基酸组分存在于所述前体组合物中，其不含色氨酸，当其与透析液中的稀释剂混合后得到显示出以下氨基酸浓度范围：在本发明的第一方面的另一实施方案中，所述前体组合物的特征在于，所述氨基酸组分由八种氨基酸(亮氨酸、异亮氨酸、缬氨酸、苯丙氨酸、甲硫氨酸、赖氨酸、苏氨酸、组氨酸)组成。在本发明的第一方面的另一实施方案中，所述前体组合物的特征在于，所述氨基酸组分包含或由七种氨基酸(亮氨酸、异亮氨酸、缬氨酸、苯丙氨酸、赖氨酸、苏氨酸、组氨酸)组成。在本发明的第一方面的一个实施方案中，所述氨基酸组分存在于所述前体组合物中，其不含色氨酸和甲硫氨酸，当其与透析液中的稀释剂混合后得到显示出以下氨基酸浓度范围：在本发明的第一方面的另一实施方案中，所述前体组合物的特征在于所述氨基酸组分由缬氨酸、亮氨酸和异亮氨酸组成。在本发明的第一方面的另一实施方案中，所述前体组合物的特征在于，所述氨基酸组分由缬氨酸、亮氨酸和异亮氨酸组成，并且以在与透析液中的稀释剂混合后得到以下各氨基酸浓度范围的量存在：在本发明的第一方面的另一实施方案中，所述前体组合物的特征在于，所述氨基酸组分由缬氨酸、亮氨酸和异亮氨酸组成，并且以在与透析液中的稀释剂混合后得到以下各氨基酸浓度范围的量存在：在本发明的第一方面的另一实施方案中，所述前体组合物的特征在于，所述氨基酸组分由缬氨酸、亮氨酸和异亮氨酸组成，并且以在与透析液中的稀释剂混合后得到以下各氨基酸浓度范围的量存在：在本发明的第一方面的另一实施方案中，所述前体组合物以包装的形式存在，并且在暴露于40℃的温度和25％的相对空气湿度9个月之后，当制备以得到透析液时得到低于18mg/l的5-hmf浓度。在本发明的第一方面的另一实施方案中，所述前体组合物的特征在于，所述前体组合物的各组分以得到显示出以下浓度范围的透析液的量存在：在本发明的第一方面的另一实施方案中，所述前体组合物的特征在于，所述前体组合物的各组分以得到显示出以下浓度范围的透析液的量存在：在本发明的第二方面中，已发现根据本发明前述目标的问题通过制备透析液的方法解决，其包括以下步骤：i.提供本发明第一方面的任意上述实施方案的前体组合物，ii.提供缓冲剂组合物，iii.任选地提供稀释剂，iv.通过按比例混合步骤i和ii的所述组合物的液体体积部分以及任选的iii来混合所述前体组合物、所述缓冲剂组合物以及任选的所述稀释剂，以得到透析液。在本发明的第三方面中，已发现根据本发明前述目标的问题通过用于制备本发明的第一方面的任意实施方案的前体组合物的预造颗粒解决，所述预造颗粒为包含缬氨酸、亮氨酸和异亮氨酸的氨基酸组分和氯化钠组分的复合，其中所述预造颗粒中的氯化钠含量为10重量％-80重量％，优选60重量％-50重量％。在本发明的第四方面中，已发现根据本发明前述目标的问题通过制备本发明的第一方面的任意前述实施方案的前体组合物的方法解决，所述方法包括以下步骤：i.提供包含至少缬氨酸、亮氨酸和异亮氨酸的氨基酸组分，ii.提供干燥盐形式的氯化钠组分，iii.将所述氨基酸组分和所述氯化钠组分复合，以得到复合物，iv.进行所述复合物的造粒以形成包含所述氨基酸组分和所述氯化钠组分的混合物的预造颗粒，v.提供作为另外的组分的葡萄糖和酸，vi.将步骤v的组分和步骤iv中所获得的所述预造颗粒混合或复合且进行进一步造粒，以获得干燥形式的前体组合物，或者将步骤v的所述组分和步骤iv中所获得的所述预造颗粒在水中溶解，以获得液体形式的所述前体组合物。在本发明的第四方面的另一实施方案中，所述用于制备前体组合物的方法的特征在于调节所述预造颗粒中的氯化钠浓度以得到占所获得的预造颗粒的总重量的10重量％-80重量％，优选20重量％-60重量％的比率。在本发明的第五方面中，已发现根据本发明前述目标的问题通过透析液来解决，所述透析液包含以下量的氨基酸缬氨酸、亮氨酸、异亮氨酸，所述透析液用于治疗患有受损肌肉代谢的透析患者。iv.发明详述令人惊讶地，在本发明的第一方面中，上述目的可以通过包含氨基酸组分的前体组合物来实现，所述前体组合物在与缓冲剂组合物混合并稀释后得到透析液。所述前体组合物包含至少葡萄糖组分、酸组分和氨基酸组分，所述氨基酸组分包含缬氨酸、亮氨酸和异亮氨酸。本发明人已发现，在葡萄糖和酸的存在下，缬氨酸、亮氨酸和异亮氨酸的组合不会导致不利的氨基酸分解或葡萄糖降解。因此，可以提供前体组合物，其在一个隔室中包含所述葡萄糖酸和氨基酸组分，而在保存期期间没有不可接受的有害反应。在根据本发明的第一方面的本发明的一个实施方案中，所述前体组合物作为浓缩组合物的形式提供。透析浓缩组合物可以作为轻重量产品分配。配备各透析设施和透析治疗仪以提供纯化的反渗透水或简单的自来水源，以为各透析治疗仪供应用于制备透析液的所需体积的水。在根据第一方面的本发明的另一实施方案中，以干燥浓缩物(粉末或粒状形式)形式提供所述前体组合物，或作为包含所述氨基酸组分、酸组分、葡萄糖组分和氯化钠组分的液体浓缩物形式提供。发明人已发现，可将所述氨基酸组分在制备所述前体组合物的方法期间添加到其它前体组合物组分中。优选地，可将所述氨基酸组分在造粒处理中与其它前体组合物组分复合在一起，而无有害的分解反应。发现当与氯化钠复合时，所得的干燥粒状形式的前体组合物可以在短时间内有效地溶解于水中。由此，造粒与氯化钠盐一起提供颗粒，其中前体组合物组分在各个颗粒内混合并分配。由于快速溶解氯化钠，所述颗粒的溶出在短时间内有效地进行。在根据第一方面的本发明的另一方面，所述液体浓缩物形式的前体组合物还包含溶解形式的氯化钠。钠是透析液中的相关组分。用含有氯化钠的透析液进行透析治疗显示出对透析患者血浆的钠平衡的影响，且可因此用于控制所治疗的透析患者的血压。在本发明的第一方面的另一实施方案中，所述前体组合物包含与透析相关的其它物质。其它组分可以是钾、镁和钙，例如在前体组合物的各个干燥形式或液体形式中，以它们各自的氯化物盐形式或以溶解的电解质形式。钾、钙和镁对于维持透析患者的生理电解质平衡是重要的。此外，患有某些并存病(如高钾血症或低钙血症等)的透析患者可通过前体组合物中各个组分的适应性组合物来治疗。在第一方面的另一实施方案中，所述酸组分选自柠檬酸、乙酸、盐酸和琥珀酸。盐酸通常用于液体前体组合物，因为盐酸是以液体形式获得的，并且是透析患者生理上良好接受的。柠檬酸也是被广泛接受的酸组分。柠檬酸是固体酸。因此其可以容易地在可以是制备前体组合物的一部分的造粒方法中应用。另外，当在透析治疗期间与患者的血液接触时，柠檬酸对透析患者的血液凝固趋势具有有益作用。表明为与根据本发明的氨基酸组分相容的另一有用的酸组分是乙酸。乙酸在环境温度下是液体，并且可适合于制备包含所述氨基酸组合物的固体和液体前体组合物。在干燥的前体组合物中，保持乙酸的量尽量低，以被存在于所述组合物中的其他固体组分如氯化钠吸收。这样的颗粒或粉末的整体外观仍为固体，但特征在于由乙酸产生的特定含湿量。在本发明的第一方面的另一实施方案中，所述前体组合物的稳定性通过从所述氨基酸组分中移除任何氧化和温度敏感性氨基酸来进一步增强。在这方面，提供不含色氨酸或甲硫氨酸或者不含色氨酸和甲硫氨酸的氨基酸组分是特定的目的。在本发明的第一方面的另一实施方案中，发现如果氨基酸组分由干燥或液体形式的缬氨酸、亮氨酸和异亮氨酸组成，则可获得包含氨基酸组分、酸组分、葡萄糖组分和任选的如本文前面所述的其它组分的甚至更稳定的前体组合物。对于受损肌肉代谢的医学适应症，根据该实施方案的前体组合物还有效地有助于治疗患有氨基酸损失、肌肉代谢疾病或营养不良的透析患者。在本发明的第一方面的又一实施方案中，根据任意前述实施方案的所述前体组合物配置为在与其他缓冲剂组分混合并用水稀释后得到显示出以下浓度范围的透析液：表1使即用型透析液中的氨基酸的浓度适于血浆浓度范围。根据该实施方案的透析液旨在防止透析治疗期间的氨基酸损失。在其它供选择的实施方案中，提供前体组合物以得到透析液，其显示出前述浓度的约三倍量的氨基酸浓度：表2发现为血浆中浓度的量的约三倍的透析液中的亮氨酸、异亮氨酸和缬氨酸的氨基酸浓度有效改善患有受损肌肉代谢患者的体质。在本发明的第一方面的另一实施方案中，选择根据任意前述实施方案的前体组合物的组成，以当与缓冲剂和任选地稀释剂混合时，得到如下所示的浓度范围：表3在根据表3的组合物的其它供选择的实施方案中，缬氨酸、异亮氨酸和亮氨酸可以根据表2的三倍浓度存在，同时维持根据表3的其他成分的浓度。还应理解，酸浓度涉及可通过解离而存在的[h+]浓度，即对于多元酸如柠檬酸(其为三元酸)，表3中的浓度是指解离的[h+]离子的量而不是柠檬酸盐浓度。发现上述组分可以一起形成前体组合物，其在葡萄糖或氨基酸诱导的副反应方面是稳定的。在本发明的第二方面，目的是提供制备透析液的方法，所述透析液含有适用于治疗患有代谢紊乱和/或营养不良的透析患者的氨基酸组分。在根据本发明第二方面的本发明的一实施方案中，所述目的通过在第一方法步骤中提供包含根据本发明第一方面的任意前述实施方案的氨基酸组分的前体组合物来实现。在一个实施方案中，将所述前体组合物装在容器中，并通过透析治疗仪与流体连接。在第二步中，使包含缓冲组合物的第二容器与所述透析处理单元流体连接。任选地，将所述前体组合物和所述缓冲剂组合物用控制比例的稀释剂(其为超纯水)稀释，以得到具有所需ph值、所需浓度的电解质、葡萄糖、缓冲剂和氨基酸的透析液。随后，所得透析液即可使用。本发明第二方面的优选实施方案的特征在于所述透析液包含浓度如下所列浓度的组分：表4根据本发明第一方面的前体组合物可通过添加溶解在水中的氨基酸组分来制备，所述氨基酸组分包含至少缬氨酸、亮氨酸和异亮氨酸的氨基酸。溶解的氨基酸组合物可以在对应于例如表5和表6的透析液的液体前体组合物的制备期间加入。作为另外的选择，所述氨基酸组分可在液体前体组合物灌装过程中注射入流体袋包装中，以形成根据本发明的前体组合物。然而，溶解的氨基酸易受生物污染，并且可能需要额外的消毒步骤以便以必须的纯化形式提供它们。另外，由于溶解的氨基酸在溶解状态下降解的趋势，溶解的氨基酸在未稳定化下的储存可能会有问题。虽然氨基酸的特点是在干燥状态下具有足够的储存稳定性，但由于给药粉状氨基酸的过程十分费力，在透析前体组合物的生产中使用干燥氨基酸非常麻烦。这种给药技术存在产生给药失败的风险。在本发明的第三方面中，上述目的可通过用于制备根据本发明第一方面的任意实施方案的前体组合物的预造颗粒来实现。所述预造颗粒由复合物制得，所述复合物包含比率为颗粒总重量的10重量％至80重量％的氯化钠组分以及含有缬氨酸、亮氨酸和异亮氨酸的氨基酸组分。在优选的实施方案中，所述预造颗粒的特征在于氯化钠含量为20重量％至60重量％。在本发明的第四方面中，已发现上文提及的缺点可在制备根据本发明第一方面的前体组合物的新方法中克服。所述制备方法的特征在于将干燥氨基酸组分与氯化钠盐组分一起复合的第一步。本发明中的复合是指将至少两种组分(即氨基酸组分和氯化钠盐组分)以干燥或液体溶液状态混合，以形成混合物。当所述混合物为液体或湿润形式时，通过已知技术将其干燥，以形成所述组分(即所述氨基酸组分和所述氯化钠盐)的固体聚集体。随后，在造粒过程中使所得聚集体形成预造颗粒。优选的是，基于复合预造颗粒的总重量，所述预造颗粒中氯化钠的比率为约30重量％。然而，对于预造颗粒选择氯化钠比率为10重量％至80重量％或者20重量％至60重量％也在本发明的范围内。在整个前体组合物的制备中使用复合的预造颗粒是有利的。所述预造颗粒在自动化生产过程中允许更精确的剂量，因为颗粒提供了改善的散装浇注和处理性质。此外，与提供纯粉末状氨基酸作为原料相比，所述预造颗粒提供了分布在更高的总体积的所需量的氨基酸组分。因此，可以更精确地进行所需量的所述氨基酸的称重。此外，所述预造颗粒在生产过程中对湿度更不敏感，并且其特征在于当与本发明的液体前体组合物混合时溶解时间短。随后，所获得的干燥预造颗粒可用于制备根据本发明第一方面的任意前述实施方案的液体或干燥前体组合物。在示例性情况下，透析液的组合物可含有柠檬酸根离子(其源自柠檬酸前体)、碳酸氢根离子(其源自包含碳酸氢钠的缓冲组合物)、电解质和葡萄糖，其浓度如表5中所列：表5表5列出了溶解的组分的不同浓度组合。在本发明的理解范围内，表5中的规格没有列出所有可能的透析液溶质浓度。出于治疗原因，可能有必要涵盖其它溶质浓度。其他示例性透析液可包含乙酸根离子(其源自乙酸前体)和碳酸氢根离子(其源自包含氯化钠的缓冲剂组合物)，如表6中所列：表6表5和表6中所示的透析液浓度可由干燥或液体浓缩组合物获得。所述浓缩组合物通常以流体袋或刚性盒提供。液体浓缩物以例如45倍或35倍浓度获得。这意味着一体积份的液体浓缩物分别用44或34体积份的稀释液(如水)稀释。在本文中应理解，稀释流体也可为其他透析液组分的水溶液。透析中提供的常见缓冲剂可为例如碳酸氢盐溶液，其在与各前体组合物成比例混合并任选地稀释后，得到具有所需组成的即用型透析液，如表5和表6所不。v.实施例实施例1将得到如表5或表6中所列的透析液的前体组合物与含有缬氨酸、亮氨酸和异亮氨酸的氨基酸组分混合。以得到以下透析液中的浓度(对应于表5或表6所列浓度)的量加入氨基酸组分：表7相应地，以45倍浓度提供的液体前体组合物表现出以下浓度：表8如上所列的组合物被配置为与碳酸氢钠和水(作为稀释剂)一起稀释，以得到具有表6第1行中列出的电解质、葡萄糖、缓冲剂和乙酸盐浓度的透析溶液。实施例2在该实施例中，氨基酸组分包含对人类蛋白质代谢而言必需的九种氨基酸，特别是对营养不良的透析患者而言必需的氨基酸。根据该实施例，前体组合物可包含在稀释且与缓冲剂组分混合后得到显示出下列各氨基酸浓度的透析液的量的亮氨酸、异亮氨酸、缬氨酸、苯丙氨酸、甲硫氨酸、赖氨酸、苏氨酸、色氨酸、组氨酸：表9在浓缩组合物中存在酸和葡萄糖的情况下，在剩余的氨基酸中甲硫氨酸和色氨酸的储存是关键的。然而，发明人发现液体或干燥前体组合物中存在的适当比例的氨基酸阻止了所述氨基酸的分解反应。可以获得根据本发明的包装的浓缩组合物的保质期产品，其包含上文所列必需氨基酸，以将浓缩组合物保持在室温下，避开紫外线和氧气。在第一试验中，包含乙酸作为酸组分的前体组合物(其在稀释并与碳酸氢盐组分混合后，得到表6中所列的透析液)与含有9种氨基酸(缬氨酸、亮氨酸和异亮氨酸、苯丙氨酸、甲硫氨酸、赖氨酸、苏氨酸、色氨酸和组氨酸)的氨基酸组分组合。相应地，以45倍浓度制备的液体前体组合物表现出以下浓度：以得到即用型透析液的表9的浓度的量加入氨基酸组分。进行稳定性测试以认可前体组合物的稳定性。将前体组合物包装并在老化条件下储存。将包装的前体组合物储存在实施例4中描述的气候条件下。将样品暴露于所述气候6个月。在稳定性测试期间，检查样品的氨基酸降解。氨基酸稳定性通过各氨基酸的减少百分比来测定。前体组合物中的减少百分比如图1所示。图1显示了根据第二试验的前体组合物中的时间依赖性氨基酸减少。在第二试验中，将产生表5中所列的透析液的前体组合物与含有9种氨基酸(缬氨酸、亮氨酸和异亮氨酸、苯丙氨酸、甲硫氨酸、赖氨酸、苏氨酸、色氨酸和组氨酸)的氨基酸组分混合。相应地，以45倍浓度制备的液体前体组合物表现出以下浓度：以得到表9的浓度的量加入氨基酸组分。进行稳定性测试以认可前体组合物的稳定性。将前体组合物包装并在老化条件下储存。将包装的前体组合物储存在实施例4中描述的气候条件下。将样品暴露于所述气候6个月。在稳定性测试期间，检查样品的氨基酸降解。氨基酸稳定性通过各氨基酸的减少百分比来测定。前体组合物中的减少百分比如图2所示。图2显示了根据第二试验的前体组合物中的时间依赖性氨基酸减少。实施例3将产生如表6中所列的透析液的前体组合物与含有缬氨酸、亮氨酸和异亮氨酸、苯丙氨酸、甲硫氨酸、赖氨酸、苏氨酸和组氨酸的氨基酸组分混合。以得到对应于表6所列浓度的透析液中的浓度的量加入氨基酸组分：相应地，具有45倍浓度的液体前体组合物表现出以下浓度：实施例4进行稳定性测试以认可前体组合物的稳定性。将包含氨基酸组分的前体组合物的样品包装并在老化条件下储存，所述氨基酸组分包含缬氨酸、亮氨酸和异亮氨酸。将包装的前体组合物在40℃和25％相对空气湿度的调节气候条件下、环境大气压下储存。将样品暴露于所述气候9个月。在稳定性测试期间，就以下不稳定性的指征检查样品：·就前体组合物的组分的着色、团聚和沉淀的视觉指标对样品进行检查·监测前体组合物各组分的浓度和比率，并记录数值是否偏移到规定的公差范围之外·浓度公差定义为以下范围a.偏离电解质/盐的初始离子浓度/比率的±5％(钠离子除外)b.偏离初始钠离子/盐浓度/比率的±2.5％c.偏离氨基酸初始浓度/比率的±10％进一步监测在由上述包装制备的透析液样品中测量的5-羟甲基糠醛(5-hmf)的浓度是否保持低于18mg/l。5-hmf为产生葡萄糖分解的指标。从上述样品的稳定性研究中获得以下结果。表10：包含缬氨酸、亮氨酸、异亮氨酸、葡萄糖和乙酸(3mmole/l，在即用型透析液中)的液体浓缩组合物的稳定性测试结果组分暴露＝0暴露＝6个月暴露＝9个月氨基酸okokok离子浓度okokok葡萄糖降解okokok表1：包含缬氨酸、亮氨酸、异亮氨酸、葡萄糖和柠檬酸(1mmole/l，在即用型透析液中)的液体浓缩组合物的稳定性测试结果组分暴露＝0暴露＝6个月暴露＝9个月氨基酸okokok离子浓度okokok葡萄糖降解okok可接受表2：包含缬氨酸、亮氨酸/异亮氨酸/(三氨基酸浓度)、葡萄糖和柠檬酸(1mmole/l，在即用型透析液中)的液体浓缩组合物的稳定性测试结果组分暴露＝0暴露＝6个月暴露＝9个月氨基酸okokok离子浓度okokok葡萄糖降解ok可接受nok在上表10至表12中，当稳定性研究的各个结果被指明为“ok”时，实现了各个前体组合物的所需稳定性规格。当发现结果是可接受的，则仍然可以认可各所需稳定性规格。当结果被指明为“nok”，则未实现各稳定性规格。实施例5进行稳定性测试以认可包含氨基酸组分的前体组合物的稳定性，所述氨基酸组分包含8种氨基酸：亮氨酸、异亮氨酸、缬氨酸、苯丙氨酸、甲硫氨酸、赖氨酸、苏氨酸和组氨酸。将前体组合物包装并在老化条件下储存。将包装的前体组合物储存在与实施例4中描述的相同气候条件下。将样品暴露于所述气候1个月。在稳定性测试期间，如实施例4中所说明的那样，检查样品的不稳定性：组分暴露＝0暴露＝1个月氨基酸okok离子浓度okok葡萄糖降解okok当前第1页12