本申请要求于2016年5月23日提交的美国临时申请62/340,187的优先权，其全部内容通过援引全部并入本文。
本发明涉及抑制凝血因子xiia的2-酰基吲唑类化合物。这些化合物可用于治疗自身免疫性疾病。
背景技术：
趋化性是响应特定化学梯度的定向运动。这种细胞能力对于免疫稳态和对炎症的反应以及其他关键的生物过程是必需的。已经鉴定了几种趋化因子及其受体，提供了分子机制以协调响应各种刺激物的不同细胞类型的运动。例如，趋化因子受体7(ccr7)及其配体，ccl19和ccl21，包含t细胞趋化于淋巴器官内和在淋巴器官内所需的信号轴。ccr7介导的趋化性在研究适应性免疫以及维持耐受性和记忆方面是重要的。
趋化因子大致分为稳态或炎症性的。对于后者，急剧增加的生成可能足以控制趋化反应。对于稳态趋化因子，例如ccl19/21，通过改变受体密度或有效配体浓度发生信号调节。这可以直接实现(例如增加受体表达)或间接实现(例如配体的非典型趋化因子受体清除)。实际上，对于ccr7，暴露于血清中会促进细胞迁移，并且在血清存在下t细胞对ccl19/21的趋化响应增强，尽管这种加速的基础之前并未在文献中描述过。
技术实现要素：
现已发现，来自高分子量激肽原(hk)的片段是一种有效的辅因子，可加速ccl19介导的趋化性。该hk片段对于加速对ccl19的趋化性是必需且充分的，并且对于血清或血浆，活性取决于凝血因子xiia。高分子量激肽原(hk)在炎症中的作用是众所周知的，特别是作为九肽缓激肽的母体分子。
从机理上看，血清加速的趋化性依赖于活性凝血因子xii(fxiia)，已知其促进hk的裂解。现已发现用这种源于hk的片段肽预处理天然鼠淋巴细胞增强了体内t细胞向淋巴结的归位。在炎症和损伤部位激活以增强淋巴细胞趋化性的循环辅因子代表将炎症与适应性免疫相结合的新型且有说服力的机制。特别是，可以调节fxiia功能-从而产生hk片段-而不显著影响凝血酶活化的小分子治疗剂提供通过体液辅因子安全调节免疫细胞趋化性的方法。抑制fxiia和凝血酶的小分子治疗剂可用于治疗血栓形成。
一个方面，本发明涉及下式i或式ii的化合物：
其中，
r1是通过碳与羰基连接的任选被取代的双环系统，或者当r2是氨基时，r1还可以是间位取代的或对位取代的苯基，或者是任选被取代的单环杂芳基环；
r2选自氢，氨基和甲基；以及
r3和r4独立地选自氢、卤素、羟基、氨基、氰基、(c1-c4)烷基、(c1-c4)烷氧基，(c1-c4)烷基氨基，二(c1-c4)烷基氨基、(c1-c7)酰氨基、((c1-c7)烃氧基)羰基氨基、(c1-c4)氟烷基、(c1-c4)氟烷氧基和(c1-c6)氧杂烷基，或者相邻碳上的r3和r4形成双键。
另一方面，本发明涉及一种抑制受试者中的因子xiia的方法，包括例如向受试者施用抑制量的上述式i或式ii化合物。
另一方面，本发明涉及一种在凝血酶和激肽释放酶存在下选择性抑制因子xiia的方法，包括例如使抑制量的上述式i或式ii化合物与因子xiia接触。
另一方面，本发明涉及一种治疗患者炎症的方法，包括例如给患者施用治疗有效量的如上所述的式i或式ii化合物。
另一方面，本发明涉及一种治疗患者免疫性疾病的方法，包括例如给患者施用治疗有效量的如上所述的式i或式ii化合物。
另一方面，本发明涉及一种治疗患者血管舒张的方法，包括例如给患者施用治疗有效量的如上所述的式i或式ii化合物。
另一方面，本发明涉及一种治疗患者血栓形成的方法，包括例如给患者施用治疗有效量的如上所述的式i或式ii化合物。
根据以下对本发明各个方面的详细描述，本发明的这些和其他目的，特征和优点将变得明显。
具体实施方式
一个方面，本发明涉及下式i或式ii的化合物：
在式i或式ii的化合物中，r1可以是任选被取代的双环系统。可任选被取代的双环系统的实例包括吲哚，异吲哚，羟吲哚，四氢吲哚，四氢化萘，二氢吲哚，异二氢吲哚，四氢喹啉，四氢异喹啉，3,4-二氢-1h-异色烯，3,4-二氢-2h-色烯，苯并呋喃，二氢苯并呋喃，四氢苯并呋喃，苯并噻吩，四氢苯并噻吩，吲唑，四氢吲唑，2,3-二氢-1h-茚，萘，四氢化萘和异色满。例如，在一些实施方案中，r1可以是任选被取代的吲哚，苯并呋喃或苯并噻吩。
在一些实施方案中，r1可以是任选地被卤素，羟基，氨基，氰基，(c1-c8)烃基，(c1-c8)烃氧基，(c1-c4)烷基氨基，二(c1-c4)烷基氨基，(c1-c4)酰氨基，(c1-c4)氟烷基，(c1-c4)氟烷氧基，(c1-c6)氧杂烷基，(c3-c6)碳环和(c1-c4)烯基中的一个或多个取代的双环体系。在某些实施方案中，所述(c1-c8)烃基取代基可选自直链(c1-c8)烷基，支链(c1-c8)烷基，(c3-c6)环烷基和(c3-c6)环烷基(c1-c3)烷基。
任选被取代的双环系统的示例性实施方案包括式i或式ii的化合物，其中：r1可以是
任选被取代的双环系统的另一个示例性实施方案包括式i或式ii的化合物，其中：r1可以是
在一些实施方案中，其中r1是任选被取代的双环系统，r1可以是任选被取代的萘，四氢化萘，四氢苯并呋喃，苯并噻吩，四氢喹啉或3,4-二氢-1h-异色烯。
在式i或式ii化合物中，r2可以是-nh2。
在式i或式ii化合物中，当r2是氨基时，r1还可以是取代的苯基或任选被取代的单环杂芳基环。例如，在一些实施方案中，r2可以是-nh2，和r1可以是任选地被-(c1-c8)烃基、-o(c1-c8)烃基或卤素取代的噻吩或呋喃。
在式i或式ii化合物中，r2可选自氢，氨基或甲基。例如，在一些实施方案中，r2可以是-nh2。
在式i或式ii化合物中，r3和r4可独立地选自氢，卤素，羟基，氨基，氰基，(c1-c4)烷基，(c1-c4)烷氧基，(c1-c4)烷基氨基，二(c1-c4)烷基氨基，(c1-c4)酰氨基，(c1-c4)氟烷基，(c1-c4)氟烷氧基或(c1-c6)氧杂烷基。优选地，r3和r4可以独立地选自氢，卤素，羟基，氨基，(c1-c4)烷氧基，(c1-c4)烷基氨基，二(c1-c4)烷基氨基，(c1-c4)酰氨基，(c1-c4)氟代烷基，(c1-c4)氟代烷氧基和(c1-c6)氧杂烷基。在其他实施方案中，相邻碳上的r3和r4形成双键，和得到的吲唑是二氢吲唑而不是四氢吲唑，如下面的实施例194-196。
在一些实施方案中，二氢吲唑是式iii化合物：
在式i或式ii的化合物的一些实施方案中，r2可以是-nh2，并且r1可以是任选地被-(c1-c8)烃基，-o(c1-c8)烃基或卤素取代的噻吩或呋喃。
在式i化合物的一些实施方案中，r2可以是-nh2，并且化合物具有下式
其中(1)r3是氢，和r4选自氟，羟基和氨基；或者(2)r3和r4均为羟基，或者(3)r3和r4一起形成如iii中的双键。在这些化合物中，r1可以是
其中r15和r16独立地选自氢，卤素，羟基，氨基，氰基，(c1-c4)烷基，(c1-c4)烷氧基，(c1-c4)氟烷基和(c1-c4)氟烷氧基。
在一些实施方案中，取代基r1可以是任选被取代的6,5-双环ab、5,6-双环ab或6,6双环ab，其中环a是非芳香性的并且其连接点处的碳是如图所示的特定的绝对构型：
手性中心*的构型使得环a位于纸的平面内，并且取代基h和羰基位于该平面的上方和下方。(如本领域技术人员所理解的，命名法(r)或(s)可根据与环中的手性碳相邻的原子的等级而变化。)
本文使用的外消旋，双非外消旋(ambiscalemic)和非外消旋(scalemic)或光学纯化合物的图示根据maehrj.chem.ed.62，114-120(1985)获得:实线和虚线的楔形被用来表示手性元素的绝对构型；波浪线代表其所表示的键不可能产生任何立体化学含义；粗实线和粗虚线是表明所显示的相对构型的几何描述符，且表现出外消旋特征；而楔形轮廓和点线或虚线表示具有不确定的绝对构型的光学纯化合物。对于对应于楔形轮廓和虚线或虚线的文本中的命名法，我们将r*和s*定义为指示具有不确定绝对构型的单一对映异构体。因此，例如，在下面的实施例125中，描述了((5r*)-3-氨基-5-羟基-4,5,6,7-四氢吲唑-2-基)((4r*)-2-氯-4,5,6,7-四氢-1h-吲哚-4-基)甲酮的合成。(5r*)和(4r*)旨在表明该产物是具有所述特征的单一对映异构体(例如nmr，hplc保留时间等)，其中是基于所示构型的间接证据而确认每个手性中心，但在吲唑组分的5-位或吲哚组分的4-位并未确认绝对构型。因此，所述：
意味着该产品是以下四种异构体中的一种，可能是第一种：
当化合物具有不对称中心时，其在本专利的权利要求中用简单的线描述(例如
在整个说明书中，术语和取代基保留其定义。
c1-c20烃包括烷基，环烷基，多环烷基，烯基，炔基，芳基，以及它们的组合。实例包括苄基，苯乙基，环己基甲基，金刚烷基，樟脑基和萘基乙基。烃基是指由氢和碳作为唯一元素组分的任何取代基。脂肪烃是非芳香性的烃；它们可以是饱和的或不饱和的，环状的，直链的或支链的烃。脂肪烃的实例包括异丙基，2-丁烯基，2-丁炔基，环戊基，降冰片基等。芳烃包括苯(苯基)，萘(萘基)，蒽等。
除非另有说明，烷基(或亚烷基)旨在包括直链或支链的饱和烃结构及其组合。烷基是指具有1至20个碳原子，优选1至10个碳原子，更优选1至6个碳原子的烷基。烷基的实例包括甲基，乙基，丙基，异丙基，正丁基，仲丁基，叔丁基等。
环烷基是烃的子集，并且是包括3-8个碳原子的环烃基。环烷基的实例包括环丙基，环丁基，环戊基，降冰片基等。
除非另有说明，术语“碳环”旨在包括其中环原子全部是碳但具有任何氧化态的环系统。因此，(c3-c10)碳环是指非芳族体系和芳族体系，包括这样的体系例如环丙烷，苯和环己烯；(c8-c12)碳环是指这样的体系例如降冰片烷，十氢化萘，茚满和萘。如果没有其他限制，碳环是指单环，双环和多环。
杂环是指脂肪族或芳香族碳环残基，其中1-4个碳原子被选自n，o和s的杂原子取代。氮和硫杂原子可任选被氧化，并且氮杂原子可任选地被季铵化。除非另有说明，杂环可以是非芳族(杂脂族)或芳族(杂芳基)。杂环的实例包括吡咯烷，吡唑，吡咯，吲哚，喹啉，异喹啉，四氢异喹啉，苯并呋喃，苯并二噁烷，苯并二氧杂环戊烯(当作为取代基时通常被称为亚甲基二氧基苯基)，四唑，吗啉，噻唑，吡啶，哒嗪，嘧啶，噻吩，呋喃，噁唑，噁唑啉，异噁唑，二噁烷，四氢呋喃等。杂环残基的实例包括哌嗪基，哌啶基，吡唑烷基，咪唑基，咪唑啉基，咪唑烷基，吡嗪基，噁唑烷基，异噁唑烷基，噻唑烷基，异噻唑基，奎宁环基，异噻唑烷基，苯并咪唑基，噻二唑基，苯并吡喃基，苯并噻唑基，四氢呋喃基，四氢吡喃基，噻吩基(thienyl)(曾经也称为噻吩基(thiophenyl))，苯并噻吩基，硫代吗啉基，噁二唑基，三唑基和四氢喹啉基。
烃氧基是指通过氧与母体结构连接的具有1至20个碳原子，优选1至10个碳原子，更优选1至6个碳原子的基团。烷氧基是烃氧基的子集，并且包括直链或支链构型的基团。实例包括甲氧基，乙氧基，丙氧基，异丙氧基等。低级烷氧基是指含有一至四个碳的基团。术语“卤素”表示氟，氯，溴或碘原子。
除非另有说明，否则酰基是指甲酰基和通过羰基官能团连接到母体结构上的具有1、2、3、4、5、6、7和8个碳原子的直链，支链，环状构型，饱和的，不饱和的和芳族的及其组合的基团。实例包括乙酰基，苯甲酰基，丙酰基，异丁酰基等。低级酰基是指含有一至四个碳的基团。当被称为取代基时，双键氧本身被称为“氧代”。
如本文所用，术语“任选被取代的”可与“未被取代的或被取代的”互换使用。术语“取代的”是指用特定的基团取代特定基团中的一个或多个氢原子。例如，取代的烷基，芳基，环烷基，杂环基等是指其中每个残基中的一个或多个h原子被选自以下基团的取代基取代的烷基，芳基，环烷基或杂环基，其中所述取代基为：卤素，卤代烷基，烃基，酰基，烷氧基烷基，羟基低级烷基，羰基，苯基，杂芳基，苯磺酰基，羟基，烃氧基，卤代烷氧基，氧杂烷基，羧基，烷氧基羰基[-c(＝o)o-烷基]，烷氧基羰基氨基[hnc(＝o)o-烷基]，氨基羰基(也称为甲酰胺基)[-c(＝o)nh2]，烷基氨基羰基[-c(＝o)nh-烷基]，氰基，乙酰氧基，硝基，氨基，烷基氨基，二烷基氨基，(烷基)(芳基)氨基烷基，烷基氨基烷基(包括环烷基氨基烷基)，二烷基氨基烷基，二烷基氨基烷氧基，杂环基烷氧基，巯基，烷硫基，亚砜，砜，磺酰氨基，烷基亚磺酰基，烷基磺酰基，酰氨基烷基，酰基氨基烷氧基，酰氨基，脒基，芳基，苄基，杂环基，杂环基烷基，苯氧基，苄氧基，杂芳氧基，肟基，烷氧基亚氨基，氧杂烷基，氨基磺酰基，三苯甲基，脒基，胍基，脲基，苄氧基苯基和苄氧基。“氧代”也包括在“任选被取代的”中提及的取代基中；本领域技术人员会理解，由于氧代是二价基团，因此存在不适合作为取代基(例如在苯基上)的情况。在一个实施方案中，1、2或3个氢原子被特定的基团取代。在烷基和环烷基的情况下，可以用氟取代三个以上的氢原子；实际上，所有可用的氢原子都可以被氟取代。在特定的实施方案中，取代基是卤素，卤代(c1-c4)烃基，卤代(c1-c4)烃氧基，氰基，氰硫基，(c1-c4)烃基亚磺酰基，(c1-c4)烃基-磺酰基，氨基磺酰基，硝基，乙酰基和乙酰氨基。优选的取代基是卤素，(c1-c4)烷基，(c1-c4)烷氧基，(c1-c4)氟烷基，(c1-c4)氟烷氧基，羟基，氨基，(c1-c4)烷基氨基，二(c1-c4)烷基氨基，(c1-c4)酰氨基，(c1-c4)氟烷基和(c1-c4)氟烷氧基。
氧杂烷基是指其中一个或多个碳(及其相关的氢)已被氧取代的烷基残基。实例包括甲氧基丙氧基，3,6,9-三氧杂癸基等。术语氧杂烷基是指本领域中所理解的[参看namingandindexingofchemicalsubstancesforchemicalabstracts(化学文摘的化学物质的命名和索引)，由美国化学学会出版，
取代基rn通常在引入时定义，并在整个说明书和权利要求书中保留该定义。
化合物的制备可涉及各种化学基团的保护和去保护。本领域技术人员可以容易地确定需要保护和去保护以及适当保护基团的选择。用于该目的的合适基团在化学领域的标准教科书中已讨论，例如twgreene和pgmwuts的protectivegroupsinorganicsynthesis[johnwiley&sons，newyork，1999]，protectinggroupchemistry，第一版，牛津大学出版社，2000年；和march’sadvancedorganicchemistry:reactions,mechanisms,andstructure，第5版，wiley-interscience出版物，2001年。
通常，式i或式ii的化合物可按如下所示制备。用于制备本发明化合物的合适的被取代的起始原料和中间体可商购获得或通过本领域技术人员已知的文献中的方法容易地制备。
在大多数情况下，本文所述的化合物将含有不对称中心，并因此可产生对映异构体，非对映异构体和其他立体异构形式。本发明旨在包括所有这些可能的异构体，例如外消旋体、光学纯形式和中间体混合物。光学活性(r)-和(s)-异构体可以使用同型手性合成子或同型手性试剂制备，或者使用如下所述的常规技术光学拆分。旨在包括所有互变异构形式。
如本文所用，并且如本领域技术人员所理解的，“化合物”的叙述--除非明确进一步限制--还要包括该化合物的盐。在一个具体实施方案中，术语“通式化合物”是指该化合物或其药学上可接受的盐。
术语“药学上可接受的盐”是指由药学上可接受的无毒酸或碱制备的盐，包括无机酸和碱以及有机酸和碱。当本发明的化合物是碱性时，所述盐可以由药学上可接受的无毒酸制备，包括无机酸和有机酸。用于本发明化合物的合适的药学上可接受的酸加成盐包括乙酸，己二酸，海藻酸，抗坏血酸，天冬氨酸，苯磺酸(苯磺酸盐)，苯甲酸，硼酸，丁酸，樟脑酸，樟脑磺酸，碳酸，柠檬酸，乙二磺酸，乙磺酸，乙二胺四乙酸，甲酸，富马酸，葡庚糖酸，葡萄糖酸，谷氨酸，氢溴酸，盐酸，氢碘酸，羟基萘甲酸，羟乙基，乳酸，乳糖醛酸，月桂基磺酸，马来酸，苹果酸，扁桃酸，甲磺酸，粘液酸，萘磺酸，硝酸，油酸，双羟萘酸，泛酸，磷酸，新戊酸，聚半乳糖醛酸，水杨酸，硬脂酸，琥珀酸，硫酸，单宁酸，酒石酸，茶氯酸(teoclatic)，对甲苯磺酸等。当化合物含有酸性侧链时，适用于本发明化合物的药学上可接受的碱加成盐包括但不限于由铝，钙，锂，镁，钾，钠和锌制成的金属盐，或者由赖氨酸，精氨酸，n,n'-二苄基乙二胺，氯普鲁卡因，胆碱，二乙醇胺，乙二胺，葡甲胺(n-甲基葡糖胺)和普鲁卡因制成的有机盐。在适当时，其它药学上可接受的盐包括无毒的铵阳离子和与具有1-20个碳原子的烷基连接的羧酸根，磺酸根和膦酸根阴离子。
本文还提供一种药物组合物，其包含上文公开的化合物或其药学上可接受的盐形式，和药学上可接受的载体或稀释剂。
尽管式i或式ii化合物可以作为原料化学品给药，但优选将它们作为药物组合物给药。根据另一方面，本发明提供一种药物组合物，其包含式i或式ii化合物或其药学上可接受的盐，以及一种或多种其药学载体和任选存在的一种或多种其他治疗成分。在与制剂的其他成分相容并且对其接受者无害的意义上，载体必须是“可接受的”。
制剂包括适于口服，肠胃外(包括皮下，皮内，肌肉内，静脉内和关节内)，直肠和局部(包括皮肤，口腔，舌下和眼内)给药的那些制剂。最合适的途径可取决于接受者的情况和病症。制剂可以方便地以单位剂型存在，并且可以通过药学领域熟知的任何方法制备。所有方法包括使式i或式ii化合物或其药学上可接受的盐(“活性成分”)与构成一种或多种辅助成分的载体结合的步骤。通常，制剂通过将活性成分与液体载体或细微的固体载体或两者均匀且紧密地结合在一起制备，然后，如果需要，将产物成型为所需的制剂。
适合于口服给药的本发明制剂可以作为离散单位存在，例如胶囊，扁囊剂或片剂，每个含有预定量的活性成分；作为粉末或颗粒；作为水性液体或非水性液体中的溶液或悬浮液；或者作为水包油液体乳液或油包水液体乳液。活性成分也可以以大丸剂，药糖剂或糊剂形式存在。
所述片剂可以通过压制或模制制备，任选地含有一种或多种辅助成分。压制片剂可以通过在合适的机器中压制自由流动形式的活性成分(如粉末或颗粒)，任选地与粘合剂，润滑剂，惰性稀释剂，润滑剂，表面活性剂或分散剂混合来制备。模制片剂可以通过在合适的机器中模制用惰性液体稀释剂润湿的粉末化合物的混合物来制备。片剂可任选地包衣或刻痕，并可配制成使得其中的活性成分提供持续，延迟或控制的释放。
用于肠胃外给药的制剂包括水性和非水性的无菌注射溶液，其可含有抗氧化剂，缓冲剂，抑菌剂和溶质，使制剂与预期接受者的血液等渗。用于肠胃外给药的制剂还包括水性和非水性的无菌悬浮液，其可包括悬浮剂和增稠剂。制剂可以多剂量容器的单位剂量存在，例如密封的安瓿和小瓶，并且可以在冷冻干燥(冻干)条件下储存，仅需要在即将使用前添加无菌液体载体，例如盐水，磷酸盐缓冲盐水(pbs)等。临时注射溶液和悬浮液可以由前述类型的无菌粉末，颗粒和片剂制备。
一般方法。
所用的所有溶剂均可商购获得，并且无需进一步纯化即可使用。通常在惰性氮气氛下使用无水溶剂进行反应。
在配备有bruker400bbo探针的brukermercuryplus400nmr光谱仪上，在300或400mhz下记录质子的1h光谱。所有氘代溶剂通常含有0.03％至0.05％v/v四甲基硅烷，其用作参比信号(1h和13c均设定为0.00)。
lcms分析在由uflc20-ad和lcms2020ms检测器组成的shimadzulcms上进行。使用的柱是shim-packxr-ods，2.2μm，3.0×50mm。施加线性梯度，在2.2分钟内从95％a开始(a：0.05％tfa水溶液)并终止于100％b(b：0.05％tfa的mecn溶液)，总运行时间为3.6分钟。柱温为40℃，流速为1.0ml/min。二极管阵列检测器在190-400nm之间扫描。质谱仪配备有以正模式或负模式操作的电喷雾离子源(esi)。质谱仪在m/z90-900之间扫描，扫描时间为0.5至0.7秒。
在具有两个lc20ad泵和spd-m20a光电二极管阵列检测器的shimadzuuflc上进行hplc分析。使用的柱是xbridgec18，3.5μm，460×100mm。施加线性梯度，在10分钟内从90％a(a：0.05％tfa水溶液)开始，并以95％b(b：0.05％tfa的mecn溶液)结束，总运行时间为15分钟。柱温为40℃，流速为1.5ml/min。二极管阵列检测器在200-400nm之间扫描。
采用mancherey-nagel的alugram(硅胶60f254)上进行薄层色谱分析(tlc)，并通常使用uv使斑点可见。在某些情况下还采用其他可视化方法。在这些情况下，tlc板用碘(通过加入约1gi2至10g硅胶并充分混合产生)，茚三酮(可从aldrich商购)或magicstain(通过在450ml水和50ml浓h2so4中充分混合25g(nh4)6mo7o24.4h2o，5g(nh4)2ce(iv)(no3)6产生)显影，以显现化合物。使用来自silicycle的40-63μm(230-400目)硅胶，按照still,w.c.；kahn,m.；和mitra,m.journaloforganicchemistry,1978,43,2923中公开的那些类似的技术进行快速色谱分析。用于快速色谱分析或薄层色谱分析的典型溶剂是氯仿/甲醇，二氯甲烷/甲醇，乙酸乙酯/甲醇和己烷/乙酸乙酯的混合物。
实施例1和2：(3-氨基-4,5,6,7-四氢-2h-吲唑-2-基)(1h-吲哚-4-基)甲酮和(3-氨基-4,5,6,7-四氢吲唑-1-基)(1h-吲哚-4-基)甲酮。
向50ml的圆底烧瓶中加入1h-吲哚-4-羧酸(40mg，0.25mmol，1.00当量)，n,n-二甲基甲酰胺(3ml)，hatu(143mg，0.38mmol，1.50当量)和diea(97mg，0.75mmol，3.00当量)。将混合物搅拌30分钟。然后加入4,5,6,7-四氢-2h-吲唑-3-胺(79.8mg，0.38mmol，1.20当量)。将得到的溶液在室温下搅拌过夜。将反应混合物用dcm(50ml)稀释，用水(50ml×3)和盐水(50ml×3)洗涤，经无水硫酸钠干燥，过滤并在真空下浓缩。通过pre-tlc用dcm/meoh(20:1)纯化残余物。通过prep-hplc纯化粗产物，条件如下：柱，xbridgeshieldrp18obd柱，5μm，19×150mm；流动相，水(0.1％fa)和acn(30％acn在7分钟内达到60.0％)；检测器，uv254nm，得到标题化合物。
馏分a(实施例1):rt＝6.45分钟；收率:1.7mg(2％)淡黄色固体。ms(es,m/z)[m+h]+:281；1hnmr(dmso-d6,400mhz,ppm):δ11.42(s,1h),7.66-7.58(m,2h),7.49-7.48(m,1h),7.18-7.14(m,1h),6.40-6.21(m,3h),2.37-2.30(m,4h),1.66(m,4h)。
馏分b(实施例2):rt＝5.35分钟；收率:4.3mg(6％)灰色固体。ms(es,m/z)[m+h]+:281；1hnmr(dmso-d6,400mhz,ppm):δ11.30(s,1h),7.55(d,j＝8.0hz,1h),7.47(d,j＝6.8hz,1h),7.42-7.41(m,1h),7.15-7.11(m,1h),6.46(s,1h),5.34(s,2h),2.97-2.94(m,2h),2.33-2.26(s,2h),1.76-1.69(m,4h)。
实施例3和4：(1h-吲哚-4-基)(3-甲基-4,5,6,7-四氢吲唑-2-基)甲酮和(1h-吲哚-4-基)(3-甲基-4,5,6,7-四氢吲唑-1-基)甲酮
步骤1.1h-吲哚-4-碳酰肼
向100ml圆底烧瓶中加入1h-吲哚-4-羧酸甲酯(500mg，2.85mmol，1.00当量)和水合肼(10ml)。将所得溶液在80℃下搅拌过夜。冷却至室温后，将反应混合物真空浓缩，得到500mg(粗品)标题化合物，为黄色固体。ms(es，m/z)[m+h]+：176。
步骤2.(3-羟基-3-甲基-3,3a,4,5,6,7-六氢吲唑-2-基)(1h-吲哚-4-基)甲酮和(7a-羟基-3-甲基-3,4,4,5,6,7-六氢吲唑-1-基)(1h-吲哚-4-基)甲酮。
向100ml圆底烧瓶中加入1h-吲哚-4-碳酰肼(500mg，2.85mmol，1.20当量)，2-乙酰基环己-1-酮(333mg，2.38mmol，1.00当量)和甲苯(40ml)。将所得溶液在120℃下搅拌过夜。将反应混合物冷却至室温。滤出固体。将滤液真空浓缩。这样得到150mg(22％)标题化合物的混合物，为黄色油状物。ms(es，m/z)[m+h]+：298。
步骤3.(1h-吲哚-4-基)(3-甲基-4,5,6,7-四氢吲唑-2-基)甲酮(实施例3)和(1h-吲哚-4-基)(3-甲基-4,5,6,7-四氢吲唑-1-基)甲酮(实施例4)。
向100ml圆底烧瓶中加入1-[(1h-吲哚-4-基)羰基]-3-甲基-3α,4,5,6,7,7a-六氢-1h-吲唑-7a-醇和2-[(1h-吲哚-4-基)羰基]-3-甲基-3,3a,4,5,6,7-六氢-2h-吲唑-3-醇(150mg，0.25mmol，1.00当量)的乙醇(3ml)溶液和盐酸(催化量，12m)的混合物。将所得溶液在84℃下搅拌1.5小时，冷却至室温并减压浓缩。通过prep-hplc纯化粗产物，条件如下：柱，xbridgeshieldrp18obd柱，5μm，19×150nm；流动相，水(0.05％fa)和can(30％acn在8分钟内达到60.0％)；检测器，245nm。通过chiral-prep-hplc分离混合物，条件如下：柱，chiralpakib4.6x250nm5umhplc手性(alib)001ib00ce-la026；流动相，hex(0.1％dea)：etoh＝85:15；检测器，254nm，得到标题化合物。
馏分a(实施例3):rt＝5.20分钟；收率:14.2mg(20％)，为灰白色固体。ms(es,m/z)[m+h]+:280；1hnmr(dmso-d6,400mhz,ppm):δ11.42(s,1h),7.72-7.63(m,1h),7.53-7.47(m,2h),7.19-7.15(m,1h),6.49(s,1h),2.58-2.51(m,4h),2.49(s,3h),1.72-1.71(m,4h)。
馏分b(实施例4):rt＝6.26分钟；收率:3mg(4％)，为灰白色固体。ms(es,m/z)[m+h]+:280；1hnmr(dmso-d6,400mhz,ppm):δ11.41(s,1h),7.64(d,j＝8.0hz,1h),7.54(d,j＝7.2hz,1h),7.49-7.48(m,1h),7.20-7.16(m,1h),6.51(s,1h),3.01-2.98(m,2h),2.41-2.39(m,2h),2.08(s,3h),1.79-1.73(m,4h)。
实施例5和6：(s*)-(3-氨基-4,5,6,7-四氢吲唑-2-基)(1,2,3,4-四氢萘-1-基)甲酮和(r*)-(3-氨基-4,5,6,7-四氢吲唑-2-基)(1,2,3,4-四氢萘-1-基)甲酮
向50ml圆底烧瓶中加入1,2,3,4-四氢化萘-1-羧酸(54.6mg，0.31mmol，0.90当量)，n,n-二甲基甲酰胺(3ml)，hatu(193mg，0.51mmol，1.50当量)和diea(132mg，1.02mmol，3.00当量)。在环境温度下搅拌30分钟后，加入4,5,6,7-四氢-2h-吲唑-3-胺盐酸盐(73.5mg，0.35mmol，1.00当量)。将反应在环境温度下搅拌过夜，用ea(30ml)稀释，用盐水(100ml×2)洗涤，经无水硫酸钠干燥，过滤并在真空下浓缩。通过prep-hplc纯化粗产物，条件如下：柱，xbridgeshieldrp18obd柱，5μm，19×150mm；流动相，水(0.1％fa)和acn(45％acn在7分钟内达到65.0％)；检测器，uv254nm。将收集的馏分冻干，得到15mg外消旋混合物。通过chiral-prep-hplc分离外消旋产物，条件如下：柱：chiralartcellulose-sb，250*20mmi.d；流动相a：hex-hplc，流动相b：ipa-hplc；流速：20ml/min；梯度：9.5分钟内从30b至30b；用254/220nm得到两种单一对映异构体。
对映异构体a(实施例6):rt:6.28分钟；收率:7.7mg(8％)白色固体；ms(es,m/z):[m+h]+296；1hnmr(300mhz,dmso-d6,ppm):δ7.15-7.02(m,3h),6.91(d,j＝9.9hz,1h),6.35(s,2h),5.13-5.08(m,1h),2.84-2.61(m,2h),2.49(d,j＝1.5hz,2h),2.28-2.34(m,2h),2.11-1.86(m,3h),1.70(s,5h)。
对映异构体b(实施例5):rt:8.54分钟；收率:2.8mg(3％)白色固体；ms(es,m/z):[m+h]+296；1hnmr(300mhz,dmso-d6,ppm):δ7.15-7.02(m,3h),6.91(d,j＝9.9hz,1h),6.35(s,2h),5.13-5.08(m,1h),2.84-2.61(m,2h),2.49(d,j＝1.5hz,2h),2.28-2.34(m,2h),2.11-1.86(m,3h),1.70(s,5h)。
实施例7和8：(3-氨基-4,5,6,7-四氢吲唑-2-基)(1-甲基-1h-吲哚-4-基)甲酮和(3-氨基-4,5,6,7-四氢吲唑-1-基)(1-甲基-1h-吲哚-4-基)甲酮。
步骤1.1-甲基-1h-吲哚-4-羧酸甲酯
向40ml小瓶中加入1h-吲哚-4-羧酸甲酯(400mg，2.28mmol，1.00当量)在n,n-二甲基甲酰胺(10ml)中的溶液。然后在0℃下分几次加入氢化钠(275mg，6.88mmol，3.00当量，60％)。在0℃下搅拌0.5小时后，在0℃搅拌下滴加碘甲烷(1.298g，9.14mmol，4.00当量)。在25℃下搅拌15小时后，将反应混合物倒入冰水(50ml)中，用乙酸乙酯(50ml×3)萃取，用盐水(100ml)洗涤，经无水硫酸钠干燥，过滤并在真空下浓缩。这样得到429mg(99％)标题化合物，为红色油状物。ms：(es，m/z)[m+h]+：190。
步骤2：1-甲基-1h-吲哚-4-羧酸
向250ml圆底烧瓶中加入1-甲基-1h-吲哚-4-羧酸甲酯(429mg，2.27mmol，1.00当量)的四氢呋喃(50ml)和meoh溶液(10ml)。加入lioh(水溶液2mol/l，22.7ml，45.4mmol，20.0当量)。将所得溶液在30℃下搅拌18小时。在减压下除去溶剂并用乙酸乙酯(60ml)萃取后，用hcl(1n)将溶液的ph值调节至5-6。过滤收集固体并真空干燥。这样得到373mg(94％)标题化合物，为白色固体。ms：(es，m/z)[m+h]+：176。
步骤3.(3-氨基-4,5,6,7-四氢吲唑-2-基)(1-甲基-1h-吲哚-4-基)甲酮(实施例7)和(3-氨基-4,5,6,7-四氢吲唑-1-基)(1-甲基-1h-吲哚-4-基)甲酮(实施例8)。
向40-ml小瓶中加入1-甲基-1h-吲哚-4-羧酸(100mg，0.57mmol，1.00当量)在n,n-二甲基甲酰胺(6ml)中的溶液，hatu(325mg，0.86mmol，1.50当量)和diea(368mg，2.85mmol，5.00当量)。在25℃下搅拌1小时后，加入4,5,6,7-四氢-2h-吲唑-3-胺盐酸盐(119.7mg，0.57mmol，1.00当量)。将所得溶液在25℃下搅拌18小时。将反应混合物用水(40ml)稀释，用乙酸乙酯(40ml×3)萃取，用盐水(100mlx2)洗涤，经无水硫酸钠干燥，过滤并在真空下浓缩。通过prep-hplc纯化粗产物，条件如下：柱，xbridgeshieldrp18obd柱，5μm，19×150mm；流动相，水(0.1％fa)和acn(30.0％acn，12分钟内达到55.0％)；检测器，uv254nm，得到两种异构体。
馏分a(实施例7):rt＝10.40分钟；收率:15.4mg(9％)淡黄色固体。(es,m/z)[m+h]+:295；1hnmr(dmso-d6,400mhz,ppm):δ7.65(d,j＝8.0hz,1h),7.61-7.59(m,1h),7.44(d,j＝2.8hz,1h),7.24-7.21(m,1h),6.49-6.48(m,1h),6.40(s,2h),3.84(s,3h),2.36-2.30(m,4h),1.69-1.66(m,4h)。
馏分b(实施例8):rt＝8.35分钟；收率:21.2mg(13％)白色固体。(es,m/z)[m+h]+:295；1hnmr(dmso-d6,400mhz,ppm):δ7.60(d,j＝8.0hz,1h),7.49-7.47(m,1h),7.39(d,j＝2.8hz,1h),7.21-7.18(m,1h)；6.42-6.41(m,1h),5.35(s,2h)；3.83-3.81(m,3h),2.96-2.94(m,2h),2.28-2.26(m,2h),1.74-1.69(m,4h)。
实施例9和10：(3-氨基-4,5,6,7-四氢吲唑-2-基)(2-甲基-1h-吲哚-4-基)甲酮和(3-氨基-3a,4,5,6,7,7a-六氢吲唑-1-基)(2-甲基-1h-吲哚-4-基)甲酮
步骤1.2-甲基-1h-吲哚-4-羧酸酯
向30-ml压力罐反应器(60atm)中加入4-溴-2-甲基-1h-吲哚(300mg，1.43mmol，1.00当量)，甲醇(5ml)，tea(720)mg，7.12mmol，5.00当量)和pd(dppf)cl2ch2cl2(585mg，0.50当量)。向上述混合物中加入co(g)。将所得混合物在120℃下搅拌5天。冷却至室温后，滤出固体。将滤液真空浓缩。通过pre-tlc用乙酸乙酯/石油醚(1:1)纯化残余物。得到0.3g(粗品)标题化合物，为红色固体。ms(es，m/z)[m+h]+：190。
步骤2.2-甲基-1h-吲哚-4-羧酸
向100ml圆底烧瓶中加入2-甲基-1h-吲哚-4-羧酸甲酯(0.3g，粗品)，乙醇(10ml)，氢氧化钾(0.445g，7.93mmol)。和水(5ml)。将所得溶液在80℃下搅拌过夜。冷却至室温后，将反应混合物用水(100ml)稀释，并用乙酸乙酯(60ml)萃取。用hcl(1n)将水相的ph值调节至5-6。用乙酸乙酯(60ml)萃取所得溶液。有机相用无水硫酸钠干燥，过滤并真空浓缩。通过pre-tlc用乙酸乙酯/石油醚(1/1)纯化残余物。得到106mg标题化合物，为红色固体。ms(es，m/z)[m+h]+：176。
步骤3.(3-氨基-4,5,6,7-四氢吲唑-2-基)(2-甲基-1h-吲哚-4-基)甲酮和(3-氨基-3a,4,5,6,7,7a-六氢吲唑-1-基)(2-甲基-1h-吲哚-4-基)甲酮
向50ml圆底烧瓶中加入2-甲基-1h-吲哚-4-羧酸(40mg，0.23mmol，0.90当量)，n,n-二甲基甲酰胺(3ml)，hatu(143mg，0.38mmol，1.50当量)和diea(97mg，0.75mmol，3.00当量)。在室温下搅拌30分钟后。加入4,5,6,7-四氢-2h-吲唑-3-胺盐酸盐(52.5mg，0.25mmol，1.00当量)。将所得溶液在室温下搅拌过夜，用ea(50ml)稀释，用盐水(100mlx2)洗涤，经无水硫酸钠干燥，过滤并在真空下浓缩。通过prep-hplc纯化粗产物，条件如下：柱，xbridgeshieldrp18obd柱，5μm，19×150mm；流动相，水(0.1％fa)和acn(在7分钟内35.0％can达到65.0％)；检测器，uv254nm，得到以下两种异构体。
馏分a(实施例9):rt＝6.20分钟；收率:5.7mg(8％)灰白色固体。ms(es,m/z)[m+1]+:295；1hnmr(400mhz,dmso-d6,ppm):δ11.20(s,1h),7.63(d,j＝7.6hz,1h),7.55(d,j＝7.6hz,1h),7.07-7.03(m,1h),6.37(s,2h),6.27(s,1h),2.40-2.36(m,5h),2.33-2.24(m,2h),1.66(m,4h)。
馏分b(实施例10):rt＝5.12分钟；收率:7.0mg(10％)灰白色固体。ms(es,m/z)[m+1]+:295；1hnmr(400mhz,dmso-d6,ppm):δ11.10(s,1h),7.42-7.39(m,2h),7.04-7.00(m,1h),6.18(s,1h),5.32(s,2h),2.95-2.92(m,2h),2.38(s,3h),2.27(d,j＝5.6hz,2h),1.75-1.70(m,4h)。
实施例11和12：(3-氨基-4,5,6,7-四氢吲唑-2-基)(4-乙基噻吩-3-基)甲酮和(3-氨基-4,5,6,7)-四氢吲唑-1-基)(4-乙基噻吩-3-基)甲酮。
步骤1：4-乙烯基噻吩-3-羧酸
在用惰性氮气氛吹扫并保持的100ml圆底烧瓶中，加入4-溴噻吩-3-羧酸(900mg，4.35mmol，1.00当量)，pd(dppf)cl2.ch2cl2(357mg，0.44mmol，0.10当量)，碳酸钾(1.8g，13.02mmol，3.00当量)，1,4-二噁烷(40ml)，水(4ml)和乙烯基硼酸(1.566g，21.75mmol，5.0当量。将所得混合物在100℃下搅拌过夜，然后冷却至室温。滤出固体。用hcl(1n)将滤液的ph值调节至5-6。用二氯甲烷(100ml×2)萃取所得溶液，用无水硫酸钠干燥，过滤并真空浓缩。残余物通过硅胶柱色谱纯化，用乙酸乙酯/石油醚(0-25％)洗脱。浓缩所收集的馏分，得到240mg(36％)标题化合物，为黄色固体。gcms(es，m/z)：154。
步骤2：4-乙基噻吩-3-羧酸
在钯碳(120mg，10％)存在下，将5-乙烯基噻吩-2-羧酸(240mg，1.56mmol，1.00当量)的甲醇(10ml)溶液在室温下氢化过夜。将反应混合物通过硅藻土过滤，并将滤液真空浓缩。通过pre-tlc用乙酸乙酯/石油醚(1:20)纯化残余物。浓缩收集的馏分，得到180mg(74％)标题化合物，为白色固体。ms(es，m/z)[m+h]+：157。
步骤3：(3-氨基-4,5,6,7-四氢吲唑-2-基)(4-乙基噻吩-3-基)甲酮(11)和(3-氨基-4,5,6,7-四氢吲唑-1-基)-(4-乙基噻吩-3-基)甲酮(12)。
向50ml圆底烧瓶中加入4-乙基噻吩-3-羧酸(70mg，0.45mmol，0.90当量)，hatu(284.2mg，0.75mmol，1.50当量)，n,n-二甲基甲酰胺(5ml)和diea(289.4mg，2.24mmol，5.00当量)。在室温下搅拌30分钟后，加入4,5,6,7-四氢-2h-吲唑-3-胺盐酸盐(105mg，0.50mmol，1.00当量)。将所得混合物在室温下搅拌过夜，用ea(100ml)稀释，用盐水(120ml×2)洗涤，经无水硫酸钠干燥，过滤并在真空下浓缩。通过prep-hplc纯化粗产物，条件如下：柱，xbridgeshieldrp18obd柱，5μm，19×150mm；流动相，水(0.1％fa)和acn(45％acn，7分钟内达到70.0％)；检测器，254&220nm得到以下两种异构体。
馏分a(实施例11):rt＝8.35分钟；收率:14.2mg(10％)，为灰色固体。ms(es,m/z)[m+h]+:276；1h-nmr(dmso-d6,400mhz,ppm):δ8.24(d,j＝3.2hz,1h)；7.25(d,j＝2.8hz,1h)；2.74-2.69(m,2h)；2.44-2.41(m,2h)；2.31-2.28(m,2h)；1.66(d,j＝5.6hz,4h)；1.17-1.13(m,3h)。
馏分b(实施例12):rt＝6.90分钟；收率:15.7mg(11％)，为灰色固体。(es,m/z)[m+h]+:276；1h-nmr(dmso-d6,400mhz,ppm):δ8.05(d,j＝3.2hz,1h)；7.21(d,j＝3.2hz,1h)；2.91-2.89(m,2h)；2.69-2.64(m,2h)；2.28-2.25(m,2h)；1.74-1.67(m,4h)；1.18-1.11(m,3h)。
实施例13,14和15：(3-氨基-4,5,6,7-四氢吲唑-2-基)(异苯并二氢吡喃-1-基)甲酮；n-(4,5,6,7-四氢-2h-吲唑-3-基)异苯并二氢吡喃-1-甲酰胺和(3-氨基-4,5,6,7-四氢吲唑-1-基)(异苯并二氢吡喃-1)-基)甲酮
向50ml圆底烧瓶中加入3,4-二氢-1h-2-苯并吡喃-1-羧酸(304mg，1.71mmol，3.00当量)和n,n-二甲基甲酰胺(4ml)。在0℃下加入dmt-mm(382mg，3.00当量)。将混合物在35℃下搅拌30分钟后，加入4,5,6,7-四氢-2h-吲唑-3-胺盐酸盐(80mg，0.46mmol，1.00当量)。将所得混合物在室温下搅拌过夜，用ea(30ml)稀释，用盐水(50ml×2)洗涤，经无水硫酸钠干燥，过滤并在真空下浓缩。通过prep-hplc纯化粗产物，条件如下：柱，xbridgeshieldrp18obd柱，5μm，19×150mm；流动相，水(10mmol/lnh4hco3)和acn(40min％acn，7min内达65.0％)；检测器，uv254nm得到以下三种异构体。
馏分a(实施例13):rt＝6.73分钟；收率:8.3mg(6％)，为白色固体。ms(es,m/z)[m+h]+:298；1hnmr(400mhz,dmso-d6,ppm):δ7.15(d,j＝3.2hz,2h),7.07(d,j＝3.2hz,1h),6.98(d,j＝7.6hz,1h),6.48(s,1h),6.33(s,2h),4.28-4.27(m,1h),3.88-3.85(m,1h),2.79-2.77(m,2h),2.46-2.43(m,2h),2.23-2.20(m,2h),1.65-1.58(m,4h)。
馏分b(实施例15):rt＝5.62分钟；收率:5.6mg(4％)，为灰白色固体。ms(es,m/z):298[m+h]+；1hnmr(400mhz,dmso-d6,ppm):(400mhz,dmso-d6,ppm):δ718-713(m,2h),7.11-7.07(m,1h),7.05-6.99(m,1h),6.41(s,1h),5.64(s,2h),4.34-4.29(m,1h),3.86-3.81(m,1h),2.78-2.64(m,4h),2.20(s,2h),1.62-1.58(m,4h)。
馏分c(实施例14):rt＝6.10分钟；收率:0.2mg(0.14％)黄色油状。ms(es,m/z):298[m+h]+；1hnmr(400mhz,dmso-d6,ppm):δ11.94(s,1h),9.63(s,1h),7.28-7.26(m,1h),7.17-7.09(m,3h),5.19(s,1h),4.19-4.14(m,1h),3.79-3.71(m,1h),3.40(m,2h),2.93-2.87(m,1h),2.70-2.64(m,1h),2.19-2.07(m,2h),1.68-1.32(m,4h)。
实施例16和17：(3-氨基-4,5,6,7-四氢吲唑-2-基)(2,4-二甲基噻吩-3-基)甲酮和(3-氨基-4,5,6,7-四氢吲唑-1-基)(2,4-二甲基噻-3-基)甲酮。
向40ml小瓶中加入含有2,4-二甲基噻吩-3-羧酸(90mg，0.58mmol，1.00当量)的n,n-二甲基甲酰胺(5.0ml)溶液，hatu(329mg，0.87mmol，1.50当量)，和diea(372mg，2.88mmol，5.00当量)。在室温下搅拌0.5小时后，加入4,5,6,7-四氢-2h-吲唑-3-胺盐酸盐(121.8mg，0.58mmol，1.00当量)。将反应混合物在室温下搅拌24小时，倒入水(40ml)中，用乙酸乙酯(40ml×4)萃取，用盐水(100mlx2)洗涤，经无水硫酸钠干燥，过滤并在真空下浓缩。通过prep-hplc纯化粗产物，条件如下：柱，xbridgeshieldrp18obd柱，5um，19×150mm；流动相，水(0.1％fa)和acn(在9分钟内35.0％acn达到60.0％)；检测器，uv254nm，得到两种异构体。
馏分a(实施例16):rt＝8.17分钟；收率:4.7mg(3％)，为白色固体。ms(es,m/z)[m+h]+:276；1hnmr(400mhz,dmso-d6,ppm):δ6.94(d,j＝0.8hz,1h)；2.39-2.33(m,2h)；2.29-2.27(m,5h)；2.03(s,3h)；1.64-1.63(m,4h)。
馏分b(实施例17):rt＝6.38分钟；收率:10.9mg(7％)，为白色固体。ms(es,m/z)[m+h]+:276；1hnmr(400mhz,dmso-d6,ppm):δ6.90(s,1h)；2.89(s,2h)；2.33-2.24(m,5h)；2.02(s,3h),1.74-1.67(m,4h)。
实施例18和19：(3-氨基-4,5,6,7-四氢吲唑-2-基)(4-乙基-2-甲基噻吩-3-基)甲酮和(3-氨基-4,5,6,7-四氢吲唑-1-基)(4-乙基-2-甲基噻吩-3-基)甲酮。
向40ml小瓶中加入含有4-乙基-2-甲基噻吩-3-羧酸(100mg，0.59mmol，1.00当量)的n,n-二甲基甲酰胺(6ml)溶液，hatu(335mg，0.88mmol，1.50当量)和diea(380mg，2.95mmol，5.00当量)。在室温下搅拌0.5小时后，加入4,5,6,7-四氢-2h-吲唑-3-胺盐酸盐(102mg，0.59mmol，1.00当量)。将反应在室温下搅拌18小时，倒入水(40ml)中，并用乙酸乙酯(40ml×3)萃取。将合并的有机层用盐水(100ml×2)洗涤，用无水硫酸钠干燥，过滤并真空浓缩。通过prep-hplc纯化粗产物，条件如下：柱，xbridgeshieldrp18obd柱，5um，19×150mm；流动相，水(0.1％fa)和acn(40％acn在7分钟内达到60.0％，在3分钟内达到75.0％)；检测器，uv254nm，得到两种异构体。
馏分a(实施例18):rt＝8.00分钟；收率7.4mg(4％)，为灰白色固体。ms(es,m/z)[m+h]+:290；1hnmr(400mhz,dmso-d6,ppm):6.95(s,1h)；6.41(s,2h)；2.44-2.33(m,4h)；2.32-2.28(m,5h)；1.64(d,j＝5.2hz,4h),1.07-1.03(m,3h)。
馏分b(实施例19):rt＝6.30分钟；收率21.8mg(13％)，为灰白色固体。ms(es,m/z)[m+h]+:290；1hnmr(400mhz,dmso-d6,ppm):6.91(s,1h)；5.52(s,2h)；2.88(d,j＝6.0hz,2h),2.43-2.37(m,2h)；2.26-2.23(m,5h)；1.74-1.66(m,4h)；1.07-1.03(m,3h)。
实施例20和21：(3-氨基-4,5,6,7-四氢吲唑-2-基)(1-苯基-1h-吲哚-4-基)甲酮和(3-氨基-4,5,6,7-四氢吲唑-1-基)(1-苯基-1h-吲哚-4-基)甲酮。
步骤1.1-苯基-1h-吲哚-4-羧酸甲酯
向15ml密封管中加入1h-吲哚-4-羧酸甲酯(874mg，4.99mmol，1.50当量)，碘苯(500mg，2.45mmol，1.00当量)，pd2(dba)3.chcl3(296mg，0.29mmol，0.10当量)，xantphos(4,5-双二苯基膦-9,9-二甲基氧杂蒽)(330mg，0.57mmol，0.20当量)，t-buok(960mg，8.57mmol，3.00当量)和甲苯(5ml)。将所得混合物用微波辐射在120℃下照射1.5小时。冷却至室温后，将反应混合物真空浓缩。将残余物用水(25ml)稀释。用hcl(1n)将溶液的ph值调节至8。用二氯甲烷(50ml×3)萃取所得溶液。将合并的有机相用盐水(100ml×3)洗涤，用na2so4干燥，过滤并在真空下浓缩。通过pre-tlc用ea:：pe(1:3)纯化粗产物，得到180mg(29％)标题化合物，为红色固体。ms(es，m/z)[m+h]+：252。
步骤2.1-苯基-1h-吲哚-4-羧酸
向100ml圆底烧瓶中加入1-苯基-1h-吲哚-4-羧酸甲酯(125mg，0.50mmol，1.00当量)，四氢呋喃(20ml)，lioh(238mg，9.94mmol，20.00当量)的水(10ml)溶液。在环境温度下搅拌过夜后，将反应混合物用水(30ml)稀释，并用dcm(20mlx2)萃取。用hcl(1n)将水层的ph值调节至5-6。用ea(30ml×3)萃取所得溶液。合并有机层并在真空下浓缩。通过pre-tlc用乙酸乙酯/石油醚(1/1)纯化残余物，得到55mg(47％)标题化合物，为黄色固体。ms(es，m/z)[m+h]+：238。
步骤3.(3-氨基-4,5,6,7-四氢吲唑-2-基)(1-苯基-1h-吲哚-4-基)甲酮和(3-氨基-4,5,6,7-四氢吲唑-1-基)(1-苯基-1h-吲哚-4-基)甲酮
向5ml圆底烧瓶中加入1-苯基-1h-吲哚-4-羧酸(55mg，0.23mmol，1.00当量)，hatu(131mg，0.34mmol，1.50当量)，diea(89mg，0.69mmol，3.00当量)和n,n-二甲基甲酰胺(5l)。在室温下搅拌30分钟后，加入4,5,6,7-四氢-2h-吲唑-3-胺二盐酸盐(53.1mg，0.253mmol，1.10当量)。将反应混合物在室温下搅拌过夜，用dcm(80ml)稀释，用水(50ml×3)和盐水(50ml×3)洗涤，经na2so4干燥，过滤并在真空下浓缩。通过prep-hplc纯化粗产物，条件如下：柱，xbridgeshieldrp18obd柱，5um，19×150mm；流动相，水(0.1％fa)和acn(在7分钟内55.0％acn高达70.0％)；检测器，uv254/220nm，得到两种异构体。
馏分a(实施例20):rt＝7.60分钟；收率：5.3mg(6.4％)，为黄色固体。ms(es,m/z)[m+h]+:357；1hnmr(dmso-d6,400mhz,ppm):δ7.77-7.72(m,2h),7.65-7.59(m,5h),7.48-7.43(m,1h),7.30-7.26(m,1h),6.71(d,j＝3.2,1h),2.38-2.33(m,4h),1.72-1.66(m,4h)。
馏分b(实施例21):rt＝5.85分钟；收率：10.2mg(12.4％)，为黄色固体。ms(es,m/z)[m+h]+:357；1hnmr(dmso-d6,400mhz,ppm):δ7.73-7.72(m,1h),7.69-7.67(m,1h),7.62-7.61(m,4h),7.58-7.52(m,1h),7.47-7.42(m,1h),7.27-7.70(m,1h),6.65(d,j＝2.8,1h),2.99-2.98(m,2h),2.33-2.29(m,2h),1.78-1.71(m,4h)。
实施例22：(3-氨基-4,5,6,7-四氢吲唑-2-基)(1,2-二甲基-1h-吲哚-4-基)甲酮
步骤1：1,2-二甲基-1h-吲哚-4-羧酸
向100ml三颈圆底烧瓶中加入4-溴-1,2-二甲基-1h-吲哚(100mg，0.45mmol，1.00当量)和四氢呋喃(10ml)。在-78℃下滴加正丁基锂(0.25ml，1.40当量)。将混合物在-78℃下搅拌30分钟，然后加入co2。将得到的溶液在室温下搅拌过夜。然后通过加入冰水(40ml)淬灭反应。用乙酸乙酯(30ml×2)萃取所得溶液。用hcl(1n)将水相的ph值调节至5-6。用乙酸乙酯(50ml×2)萃取水相。将合并的有机层用无水硫酸钠干燥，过滤，过滤并真空浓缩。通过prep-tlc用乙酸乙酯/石油醚(1/3)纯化粗产物。得到50mg(58.8％)标题化合物，为黄色固体。ms(es，m/z)[m+h]+：190。
步骤2：(3-氨基-4,5,6,7-四氢吲唑-2-基)(1,2-二甲基-1h-吲哚-4-基)甲酮
向50ml圆底烧瓶中加入1,2-二甲基-1h-吲哚-4-羧酸(49mg，0.26mmol，1.00当量)，n,n-二甲基甲酰胺(3ml)，diea(112mg，0.87mmol，3.60当量)和hatu(165mg，0.43mmol，1.65当量)。将混合物搅拌30分钟后，加入4,5,6,7-四氢-2h-吲唑-3-胺二盐酸盐(50mg，0.24mmol，0.90当量)。将得到的溶液在室温下搅拌过夜。将反应混合物用ea(30ml)稀释，用盐水(100mlx2)洗涤，经无水硫酸钠干燥，过滤并在真空下浓缩。通过pre-tlc用乙酸乙酯/石油醚(2/1)纯化粗产物。通过prep-hplc纯化粗产物，条件如下：柱，xbridgec18obd制备柱，5μm，19mm×250mm；流动相，沃特世(0.1％fa)和acn(50％acn在8分钟内达到70.0％)；检测器，uv254nm。rt：6.74；将收集的馏分冻干，得到11.5mg(14％)标题化合物，为黄色固体。ms(es，m/z)：309[m+h]+；1hnmr(400mhz,dmso-d6,ppm):δ7.60-7.56(m,2h),7.14-7.10(m,1h),6.37(s,2h),6.33(s,1h),3.71(s,3h),2.46-2.31(m,7h),1.66(s,4h)。
实施例23和24：(3-氨基-4,5,6,7-四氢吲唑-2-基)(2-甲基苯并[b]噻吩-3-基)甲酮和(3-氨基-4,5,6,7-四氢吲唑-1-基)(2-甲基苯并[b]噻吩-3-基)甲酮。
步骤1：2-甲基苯并[b]噻吩-3-羧酸
在用氮气惰性气氛吹扫并保持的50ml三颈圆底烧瓶中，加入1-苯并噻吩-3-羧酸(270mg，1.52mmol，1.00当量)的四氢呋喃(10ml)溶液。然后在-78℃搅拌下滴加n-buli(2.5m，2.12ml，5.3mmol，3.50当量)。将所得溶液在-78℃下搅拌30分钟。在-78℃搅拌下向该溶液滴加碘甲烷(863mg，6.08mmol，4.00当量)的四氢呋喃(5ml)溶液。将温度自然升至室温，并使所得溶液再反应15小时。然后将反应混合物倒入40ml饱和nh4cl(水溶液)中。用hcl(1n)将溶液的ph值调节至2。用乙酸乙酯(40ml×4)萃取所得溶液。将合并的有机层用无水硫酸钠干燥，过滤并真空浓缩。通过prep-tlc用meoh/ch2cl2(1/12)纯化残余物。得到270mg(93％)标题化合物，为黄色固体。(es，m/z)[m+h]+：193。
步骤2：(3-氨基-4,5,6,7-四氢吲唑-2-基)(2-甲基苯并[b]噻吩-3-基)甲酮和(3-氨基-4,5,6,7-四氢吲唑-1-基)(2-甲基苯并[b]噻吩-3-基)甲酮。
向40ml小瓶中加入2-甲基-1-苯并噻吩-3-羧酸(150mg，0.78mmol，1.00当量)的n,n-二甲基甲酰胺(10ml)溶液，hatu(593mg，1.56mmol，2.00当量)和diea(503mg，3.90mmol，5.00当量)。在35℃下搅拌1小时后，加入4,5,6,7-四氢-2h-吲唑-3-胺盐酸盐(163.8mg，0.78mmol，1.00当量)。将所得溶液在35℃下搅拌48小时，用水(40ml)稀释，并用乙酸乙酯(40ml×3)萃取。将合并的有机相用盐水(100mlx2)洗涤，用无水硫酸钠干燥，过滤并真空浓缩。通过prep-hplc纯化粗产物，条件如下：柱，xbridgec18obd制备柱；5μm，19mmx250mm；流动相，水(0.1％fa)和acn(在8分钟内45.0％acn达到70.0％)；检测器，uv254nm，得到两种异构体。
馏分a(实施例23):rt＝5.14分钟；收率5.5mg(2％)，为白色固体。ms(es,m/z):312[m+h]+；1hnmr(dmso-d6,400mhz,ppm):δ7.95-7.92(m,1h)；7.45-7.43(m,1h)；7.38-7.32(m,2h)；6.48(s,2h)；2.50-2.48(m,3h)；2.38(s,4h)；1.64(s,4h)。
馏分a(实施例24):rt＝4.35分钟；收率24.8mg(10％)，为白色固体。ms(es,m/z):312[m+h]+；1hnmr(dmso-d6,400mhz,ppm):δ7.91-7.88(m,1h)；7.43-7.40(m,1h)；7.35-7.29(m,2h)；5.48(s,2h)；2.98(d,j＝6.0hz,2h)；2.50-2.47(m,3h)；2.33-2.26(m,2h)；1.78-1.70(m,4h)。
实施例25和26：(3-氨基-4,5,6,7-四氢吲唑-2-基)(1-甲基-1,2,3,4-四氢喹啉-4-基)甲酮和(3-氨基-4,5,6,7-四氢吲唑-1-基)(1-甲基-1,2,3,4-四氢喹啉-4-基)甲酮。
步骤1.1-甲基-1,2,3,4-四氢喹啉-4-羧酸
向100ml圆底烧瓶中加入1,2,3,4-四氢喹啉-4-羧酸(200mg，1.13mmol，1.00当量)，hcho(37％，458mg，253mmol，5.00当量)和甲醇/acoh(10ml，20/1)。将混合物在室温下搅拌30分钟，然后加入na(cn)bh3(214mg，3.40mmol，3.00当量)。将得到的溶液在室温下搅拌过夜。将反应混合物倒入水(80ml)中，并用乙酸乙酯(100ml×3)萃取。将合并的有机相用无水硫酸钠干燥，过滤并真空浓缩。这样得到180mg(粗品)标题化合物，为黄色油状物。ms(es，m/z)[m+h]+：192。
步骤2.(3-氨基-4,5,6,7-四氢吲唑-2-基)(1-甲基-1,2,3,4-四氢喹啉-4-基)甲酮和(3-氨基-4,5,6,7-四氢吲唑-1-基)(1-甲基-1,2,3,4-四氢喹啉-4-基)甲酮
向50ml圆底烧瓶中加入1-甲基-1,2,3,4-四氢喹啉-4-羧酸(50mg，0.26mmol，1.00当量)，hobt(53mg，0.39mmol，1.50当量)，edci(75mg，0.39mmol，1.50当量)，diea(101mg，0.78mmol，3.00当量)和n,n-二甲基甲酰胺(5ml)。在室温下搅拌30分钟后，加入4,5,6,7-四氢-2h-吲唑-3-胺二盐酸盐(60.1mg，0.286mmol，1.10当量)。将所得溶液在25℃下搅拌过夜。将反应混合物用dcm(80ml)稀释，用水(50ml×3)和盐水(50ml×3)洗涤，并用na2so4干燥。过滤后，将滤液真空浓缩。通过prep-hplc纯化粗产物，条件如下：柱，xbridgeshieldrp18obd柱，5um，19×150mm；流动相，水(0.1％fa)和acn(在7分钟内25.0％acn达到55.0％)；检测器，uv254/220nm，得到两种异构体。
馏分a(实施例25):rt＝5.77分钟；收率21.1mg(26.1％)，为灰白色固体。ms(es,m/z)[m+h]+:311；1hnmr(dmso-d6,400mhz,ppm):δ7.07-7.03(m,1h),6.81(d,j＝7.2,1h),6.64(d,j＝8.4,1h),6.55-6.49(m,1h),6.37(s,2h),5.07-5.04(m,1h),3.31-3.28(m,1h),3.21-3.15(m,1h),2.85(s,3h),2.47-2.44(m,2h),2.28-2.25(m,2h),2.14-2.10(m,2h),1.71-1.64(m,4h)。
馏分b(实施例26):rt＝5.15分钟；收率8.0mg(9.9％)，为灰白色固体。ms(es,m/z)[m+h]+:311；1hnmr(dmso-d6,400mhz,ppm):δ7.05-7.01(m,1h),6.80(d,j＝7.2,1h),6.63(d,j＝8.0,1h),6.55-6.48(m,1h),5.57(s,2h),5.00-4.98(m,1h),3.32-3.28(m,1h),3.19-3.13(m,1h),2.85(s,3h),2.79-2.75(m,2h),2.26-2.24(m,2h),2.10-2.06(m,2h),1.66-1.65(m,4h)。
表1：通过与上文实施例1-26中描述的那些类似的方法并且是本领域技术人员公知的制备表1中的下列化合物(实施例27-46)。
实施例47：(3-氨基-4,5,6,7-四氢吲唑-2-基)(1h-吲唑-4-基)甲酮。
向50ml圆底烧瓶中加入1h-吲唑-4-羧酸(3g，18.50mmol，1.20当量)，4,5,6,7-四氢-2h-吲唑-3-胺二盐酸盐(3.25g，15.47mmol，1.00当量)，hobt(3.75g，27.75mmol，1.80当量)，edci(5.35g，27.91mmol，1.80当量)，tea(5.5g，54.35mmol，3.00当量)，n,n-二甲基甲酰胺(100ml)。将所得溶液在25℃下搅拌过夜。将反应混合物用dcm(500ml)稀释，用h2o(500ml×3)和盐水(500ml×3)洗涤，并用na2so4干燥。过滤后，将滤液真空浓缩。粗产物通过prep-hplc纯化，条件如下(analyzehplc-shimadzu)：柱，sunfireprepc18,19*150mm；流动相，a相：水(0.1％fa)，b相：ch3cn(10％ch3cn至40％)；检测器，uv220&254nm。将收集的馏分冻干，得到1.2141g(28％)(3-氨基-4,5,6,7-四氢吲唑-2-基)(1h-吲唑-4-基)甲酮(实施例47)，黄色固体。rt＝37.5分钟；ms(es，m/z)[m+h]+：282；1hnmr(dmso-d6,300mhz，ppm)：δ13.32(s，1h)；8.07(s，1h)；7.81-7.75(m，2h)；7.47-7.42(m，1h)；6.47(s，2h)；2.38-2.31(m，4h)；1.26-1.45(m，4h)。
实施例48：(3-氨基-4,5,6,7-四氢吲唑-2-基)(1h-苯并[d]咪唑-4-基)甲酮。
向50ml圆底烧瓶中加入1h-1,3-苯并二唑-4-羧酸(42mg，0.26mmol，1.00当量)，hatu(164mg，0.43mmol，1.50当量)，diea(111mg，0.86mmol，3.00当量)，4,5,6,7-四氢-2h-吲唑-3-胺二盐酸盐(60.6mg，0.29mmol，1.10当量)，n,n-二甲基甲酰胺(5ml)。将所得溶液在25℃下搅拌过夜。将反应混合物用dcm(50ml)稀释，用h2o(50ml×3)和盐水(50ml×3)洗涤，并用na2so4干燥。过滤后，将滤液真空浓缩。粗产物通过prep-hplc纯化，条件如下(analyzehplc-shimadzu)：柱：xbridgeshieldrp18obd柱，5um，19×150mm；流动相a：水(0.1％fa)，流动相b：acn；流速：20ml/min；梯度：17分钟内从3％b到20％b；254nm。将收集的馏分冻干，得到18.5mg(25％)(3-氨基-4,5,6,7-四氢吲唑-2-基)(1h-苯并[d]咪唑-4-基)甲酮(实施例48)，为灰白色固体。rt＝15.5分钟；ms(es，m/z)[m+h]+：282；1hnmr(dmso-d6,400mhz，ppm)：δ11.57(s,1h)；8.71(s,1h)；8.02(d,j＝7.6,1h)；7.87(d,j＝8.0,1h)；7.47-7.43(m,1h)；2.61-2.58(m,2h)；2.45-2.46(m,2h)；1.76-1.67(m,4h)。
实施例49：(3-氨基-4,5,6,7-四氢吲唑-2-基)(1-异丙基-2-甲基-1h-吲哚-4-基)甲酮。
步骤1.4-溴-1-异丙基-2-甲基-1h-吲哚
向50ml三颈圆底烧瓶中加入4-溴-2-甲基-1h-吲哚(200mg，0.95mmol，1.00当量)，n,n-二甲基甲酰胺(8ml)。然后在0℃下加入氢化钠(60％在油中)(58mg，1.45mmol，1.50当量)。将混合物在该温度下搅拌30分钟。在0℃下向上述溶液中加入2-碘丙烷(326mg，1.92mmol，2.00当量)。将所得溶液在室温(19℃)下搅拌过夜。通过加入水(10ml)淬灭反应。将所得溶液用二氯甲烷(50ml×2)萃取并用na2so4干燥。过滤后，将滤液真空浓缩。将残余物加到乙酸乙酯/石油醚(1/10)的硅胶柱上。浓缩收集的馏分，得到130mg(54％)的4-溴-1-异丙基-2-甲基-1h-吲哚，为黄色油状物。ms(es,m/z)[m+h]+:252，254。
步骤2.1-异丙基-2-甲基-1h-吲哚-4-羧酸
向用氮气惰性气氛吹扫并保持的100ml三颈圆底烧瓶中加入4-溴-1-异丙基-2-甲基-1h-吲哚(130mg，0.52mmol，1.00当量)，四氢呋喃(10ml)。然后在-78℃下滴加n-buli(在己烷中2.5mol/l，0.33ml)。将上述混合物在-78℃下搅拌30分钟。在-78℃下向上述混合物中加入co2(0.5g)。将得到的溶液在室温(20℃)下搅拌过夜。然后通过加入水/冰(10ml)淬灭反应。用ea(60mlx2)洗涤所得混合物。用hcl(1mol/l)将水层的ph值调节至4。用二氯甲烷(60ml×2)萃取所得溶液，并用无水硫酸钠干燥。滤出固体。真空浓缩滤液，得到54mg(48％)1-异丙基-2-甲基-1h-吲哚-4-羧酸，为棕色油状物。ms(es,m/z):[m+h]+:218。
步骤3.(3-氨基-4,5,6,7-四氢吲唑-2-基)(1-异丙基-2-甲基-1h-吲哚-4-基)甲酮
向50ml圆底烧瓶中加入2-甲基-1-(丙烷-2-基)-1h-吲哚-4-羧酸(50mg，0.23mmol，0.90当量)的n,n-二甲基甲酰胺(3ml)，hobt(88mg，0.65mmol，2.50当量)，edci(75mg，0.39mmol，1.50当量)，tea(131mg，1.29mmol，5.00当量)。将上述混合物在室温(20℃)下搅拌30分钟。向上述溶液中加入4,5,6,7-四氢-2h-吲唑-3-胺二盐酸盐(54.3mg，0.26mmol，1.00当量)。将所得溶液在室温(20℃)下搅拌过夜。将所得溶液用ea(30ml)稀释，用h2o(50ml×3)和盐水(50ml×3)洗涤，用na2so4干燥并在真空下浓缩。通过prep-tlc用乙酸乙酯/石油醚(1/1.5)纯化粗产物。粗产物通过prep-hplc纯化，条件如下(analysehplc-shimadzu)：柱，xbridgec18obd制备柱，100a，5μm，19×250mm；流动相，水(0.1％fa)和acn(50％acn，7分钟内达到70.0％)；检测器，uv254nm。将收集的馏分冻干，得到11.6mg(13％)(3-氨基-4,5,6,7-四氢吲唑-2-基)(1-异丙基-2-甲基-1h-吲哚-4-基)甲酮(49)，为黄色固体。rt＝7.85min；ms(es,m/z)[m+h]+:337；1hnmr(400mhz,dmso-d6,ppm):δ7.73(d,j＝8.4hz,1h)；7.47(d,j＝7.2hz,1h)；7.08-7.04(m,1h)；6.37(s,2h)；6.27(s,1h)；4.77-4.20(m,1h)；2.43(s,3h)；2.35-2.29(m,4h)；1.64(s,4h)；1.55-1.52(m,6h)。
实施例50：(3-氨基-4,5,6,7-四氢吲唑-2-基)(2-乙基-1h-吲哚-4-基)甲酮。
步骤1：2-溴-1h-吲哚-4-羧酸甲酯
向250ml三颈圆底烧瓶中加入2-氧代-2,3-二氢-1h-吲哚-4-羧酸甲酯(3.0g，15.69mmol，1.00当量)在dce中的溶液(50ml)。然后在0℃下加入pobr3(7.36g，25.92mmol，1.65当量)在dce(30ml)中的溶液。将所得溶液在0℃下搅拌1小时并加热至80℃保持2小时。然后在80℃下加入1h-咪唑(2.135g，31.36mmol，2.00当量)。使所得溶液在搅拌下在80℃下再反应15小时。将反应混合物冷却至室温(25℃)并缓慢倒入150ml饱和碳酸氢钠溶液中。将所得溶液用二氯甲烷(200ml×3)萃取，用盐水(500ml)洗涤，经无水硫酸钠干燥，过滤并在真空下浓缩。将残余物加到乙酸乙酯/己烷(0-10％)的硅胶柱上。浓缩所收集的馏分，得到2.0g(50％)2-溴-1h-吲哚-4-羧酸甲酯，为浅黄色固体。ms(es,m/z)[m+h]+:254,256。
步骤2：2-乙烯基-1h-吲哚-4-羧酸甲酯
向用惰性氮气氛吹扫并保持的250ml圆底烧瓶中加入2-溴-1h-吲哚-4-羧酸甲酯(2g，7.87mmol，1.00当量)，pd(dppf)cl2.ch2cl2(1.29g，0.20当量)，碳酸钾(3.27g，23.66mmol，3.00当量)，1.4-二噁烷(60ml)，乙烯基硼酸(6.09g，43.50mmol，5.00当量)，水(20ml)。将所得混合物在80℃下搅拌过夜。将所得混合物冷却至室温。然后在真空下浓缩溶剂，用乙酸乙酯(200ml)稀释，用水(50ml×3)和盐水(50ml×3)洗涤，经无水硫酸钠干燥并在真空下浓缩。将残余物加到硅胶柱上，用乙酸乙酯/石油醚(0-20％)洗脱。浓缩所收集的馏分，得到1.0g(63％)2-乙烯基-1h-吲哚-4-羧酸甲酯，为浅黄色固体。ms(es,m/z)[m+h]+:202。
步骤3：2-乙基-1h-吲哚-4-羧酸甲酯
向100ml圆底烧瓶中加入2-乙烯基-1h-吲哚-4-羧酸甲酯(1g，4.97mmol，1.00当量)，甲醇(25ml)，钯碳(10％，200mg)。将混合物抽空并用氢气吹扫三次。将所得溶液在20℃，氢气气氛(4atm)下搅拌过夜。滤出固体。真空浓缩滤液，得到0.9g(89％)2-乙基-1h-吲哚-4-羧酸甲酯，为黄色固体。ms(es,m/z)[m+h]+:204。
步骤4：2-乙基-1h-吲哚-4-羧酸
向100ml圆底烧瓶中加入2-乙基-1h-吲哚-4-羧酸甲酯(600mg，2.95mmol，1.00当量)，四氢呋喃(20ml)，甲醇(5ml)，lioh(490mg，20.46mmol，6.00当量)的h2o(15ml)溶液。将所得溶液在35℃下搅拌过夜。将所得混合物真空浓缩。用40ml乙酸乙酯萃取所得溶液，收集水层。用hcl(1mol/l)将ph值调节至6。用乙酸乙酯(60ml×3)萃取所得溶液，用无水硫酸钠干燥，过滤并真空浓缩。得到470mg(84％)2-乙基-1h-吲哚-4-羧酸，为浅黄色固体。ms(es,m/z)[m+h]+:190。
步骤5：(3-氨基-4,5,6,7-四氢吲唑-2-基)(2-乙基-1h-吲哚-4-基)甲酮
向100ml圆底烧瓶中加入在dmf(35ml)中的2-乙基-1h-吲哚-4-羧酸(1.2g，6.34mmol，1.00当量)，hobt(1.29g，9.55mmol，1.50当量)，edci(1.83g，9.55mmol，1.50当量)，tea(3.0g，29.65mmol，5.00当量)和4,5,6,7-四氢-2h-吲唑-3-胺二盐酸盐(1.62g，7.57mmol，1.20当量)。将得到的溶液在室温(25℃)下搅拌过夜。将所得溶液用乙酸乙酯(150ml)稀释，用盐水(200ml×2)洗涤，经无水硫酸钠干燥并在真空下浓缩。将残余物加到具有乙酸乙酯/石油醚(1:1)的硅胶柱上。通过prep-hplc用以下条件(analysehplc-shimadzu)再次纯化粗产物：柱，xbridgeprepc18obd柱，5um，19×150mm；流动相，水(10mmol/lnh4hco3)和acn(30.0％acn12分钟内达到60.0％)；检测器，uv254nm。将收集的馏分冻干，得到378mg(19％)(3-氨基-4,5,6,7-四氢吲唑-2-基)(2-乙基-1h-吲哚-4-基)甲酮，为黄色固体。rt＝10.25min；ms(es,m/z)[m+h]+:309；1hnmr(dmso-d6,400mhz,ppm):δ11.21(s,1h)；7.55(d,j＝6.8hz,1h)；7.47(d,j＝7.6hz,1h)；7.08-7.04(m,1h)；6.38(s,2h)；6.29(s,1h)；2.79-2.73(m,2h)；2.38-2.36(m,2h)；2.33-2.31(m,2h)；1.66(s,4h)；1.29-1.25(m,3h)。
实施例51和52：(3-氨基-4,5,6,7-四氢吲唑-2-基)(2-异丙基-1h-吲哚-4-基)甲酮和(3-氨基-4,5,6,7-四氢吲唑-1-基)(2-异丙基-1h-吲哚-4-基)甲酮
步骤1.2-(丙-1-烯-2-基)-1h-吲哚-4-羧酸甲酯
向用氮气惰性气氛吹扫并保持的100ml圆底烧瓶中加入2-溴-1h-吲哚-4-羧酸甲酯(120mg，0.47mmol，1.00当量)，4,4,5,5-四甲基-2-(丙-1-烯-2-基)-1,3,2-二氧杂戊硼烷(796mg，4.74mmol，10.00当量)，pd(dppf)cl2.ch2cl2(39mg，0.05mmol，0.10当量)，碳酸钾(196mg，1.42mmol，3.00当量)，二噁烷(10ml)，水(1ml)。将所得溶液在100℃下搅拌过夜。冷却至室温后，将所得混合物真空浓缩。通过制备型tlc(ea:pe＝1:3)纯化残余物。得到86mg(85％)2-(丙-1-烯-2-基)-1h-吲哚-4-羧酸甲酯，为黄色固体。ms(es,m/z)[m+h]+:215。
步骤2.2-(丙-1-烯-2-基)-1h-吲哚-4-羧酸
向100ml圆底烧瓶中加入2-(丙-1-烯-2-基)-1h-吲哚-4-羧酸甲酯(86mg，0.40mmol，1.00当量)，氢氧化钠(80mg)，2.00mmol，5.00当量)，甲醇(20ml)和水(5ml)。将得到的溶液在室温下搅拌过夜。真空除去甲醇。将残余物用水(20ml)稀释。将所得混合物用dcm(20mlx2)洗涤。用hcl(1mol/l)将水层的ph值调节至5-6。用ea(30ml×3)萃取所得溶液并在真空下浓缩。通过制备型tlc(ea:pe＝1:1)纯化残余物。得到35mg(44％)2-(丙-1-烯-2-基)-1h-吲哚-4-羧酸，为浅黄色固体。ms(es,m/z)[m+h]+:202。
步骤3.2-(丙-1-烯-2-基)-1h-吲哚-4-羧酸
向50ml圆底烧瓶中加入2-(丙-1-烯-2-基)-4,5,6,7-四氢-1h-吲哚-4-羧酸(35mg，0.17mmol，1.00当量)，甲醇(5ml)，钯碳(10％，35mg)。向其中引入氢气。将所得溶液在20℃下搅拌4小时。滤出固体。将滤液真空浓缩，得到30mg(85％)2-(丙-2-基)-4,5,6,7-四氢-1h-吲哚-4-羧酸，为黄色固体。ms(es,m/z)[m+h]+:204。
步骤4.(3-氨基-4,5,6,7-四氢吲唑-2-基)(2-异丙基-1h-吲哚-4-基)甲酮和(3-氨基-4,5,6,7-四氢吲唑-1-基)(2-异丙基-1h-吲哚-4-基)甲酮。
向50ml圆底烧瓶中加入在dmf(5ml)中的2-(丙-2-基)-1h-吲哚-4-羧酸(30mg，0.15mmol，1.00当量)，hatu(84mg，0.22mmol，1.50当量)和diea(57mg，0.44mmol，3.00当量)。将混合物在室温(25℃)下搅拌30分钟。然后加入4,5,6,7-四氢-2h-吲唑-3-胺二盐酸盐(33.4mg，0.16mmol，1.10当量)。将所得溶液在室温(25℃)下搅拌过夜。将反应混合物用dcm(80ml)稀释，用h2o(50ml×3)和盐水(50ml×3)洗涤，用无水硫酸钠干燥并在真空下浓缩。粗产物通过prep-hplc纯化，条件如下(analyzehplc-shimadzu)：柱：xbridgeshieldrp18obd柱，5um，19×150mm；流动相a：水(0.1％fa)，流动相b：acn；流速：20ml/min；梯度：12分钟内从30％b至60％b；254nm。将收集的馏分冻干。
馏分a(实施例51):3.3mg(7％)的2-[[2-(丙烷-2-基)-1h-吲哚-4-基]羰基]-4,5,6,7-四氢-2h-吲唑-3-胺，为黄色固体。rt＝11.1min；ms(es,m/z)[m+h]+:323；1hnmr(dmso-d6,400mhz,ppm):δ11.21(s,1h)；7.55(d,j＝7.2,1h)；7.47(d,j＝8.0,1h)；7.09-7.05(m,1h)；6.28(s,1h)；3.10-3.03(m,1h)；2.38-2.36(m,2h)；2.33-2.31(m,2h)；1.67-1.66(m,4h)；1.33-1.23(m,6h)。
馏分b(实施例52):2.0mg(4％)的1-[[2-(丙烷-2-基)-1h-吲哚-4-基]羰基]-4,5,6,7-四氢-1h-吲唑-3-胺，为黄色固体。rt＝8.25min；ms(es,m/z)[m+h]+:323；1hnmr(dmso-d6,400mhz,ppm):δ11.12(s,1h)；7.44-7.41(m,2h)；7.07-6.95(m,1h)；6.22(s,1h)；3.08-3.01(m,1h)；2.94-2.93(m,2h)；2.33-2.27(m,2h)；1.75-1.70(m,4h)；1.30-1.23(m,6h)。
实施例53和54：(3-氨基-4,5,6,7-四氢吲唑-2-基)(2-环丙基-1h-吲哚-4-基)甲酮和(3-氨基-4,5,6,7-四氢吲唑-1-基)(2-环丙基-1h-吲哚-4-基)甲酮
步骤1：2-环丙基-1h-吲哚-4-羧酸
在用氮气惰性气氛吹扫并保持的100ml圆底烧瓶中加入在1,4-二噁烷(10ml)中的2-溴-1h-吲哚-4-羧酸甲酯(150mg，0.59mmol，1.00当量)，环丙基硼酸(254.9mg，2.97mmol，5.00当量)，pd(dppf)cl2.ch2cl2(48.4mg，0.10当量)，碳酸钾(245mg，1.77mmol，3.00当量)，csf(225.3mg，2.50当量)和水(2ml)。将所得溶液在110℃下搅拌过夜。将反应混合物冷却至室温。在真空下除去溶剂。将残余物用水(80ml)稀释并用乙酸乙酯(40mlx2)洗涤。用hcl(1mol/l)将水层的ph值调节至5。用乙酸乙酯(60ml×2)萃取所得溶液，经无水硫酸钠干燥并真空浓缩，得到110mg(粗品)2-环丙基-1h-吲哚-4-羧酸，为棕色油状物。ms(es,m/z)[m+h]+:202。
步骤2：(3-氨基-4,5,6,7-四氢吲唑-2-基)(2-环丙基-1h-吲哚-4-基)甲酮和(3-氨基-4,5,6,7)-四氢吲唑-1-基)(2-环丙基-1h-吲哚-4-基)甲酮。
向50ml圆底烧瓶中加入在dmf(5ml)中的2-环丙基-1h-吲哚-4-羧酸(110mg，0.55mmol，1.00当量)，hobt(111mg，0.82mmol，1.50当量)，edci(156mg，0.82mmol，1.50当量)，tea(275.5mg，2.72mmol，5.00当量)和4,5,6,7-四氢-2h-吲唑-3-胺二盐酸盐(137mg，0.66mmol，1.20当量)。将所得溶液在室温(25℃)下搅拌过夜。将所得溶液用乙酸乙酯(100ml)稀释，用盐水(150ml×2)洗涤，经无水硫酸钠干燥并在真空下浓缩。粗制产物通过prep-hplc纯化，条件如下(analysehplc-shimadzu)：柱，xbridgeshieldrp18obd柱，5um，19×150mm；流动相，水(0.1％fa)和acn(45％acn在7分钟内达到75.0％)；检测器，uv254nm，得到两种馏分。将收集的馏分冻干。
馏分a(实施例53):15.4mg(9％)的(3-氨基-4,5,6,7-四氢吲唑-2-基)(2-环丙基-1h-吲哚-4-基)甲酮，为黄色固体。rt＝6.1min；ms(es,m/z)[m+h]+:321；1hnmr(dmso-d6,400mhz,ppm):δ11.17(s,1h)；7.62(d,j＝7.2hz,1h)；7.55(d,j＝7.6hz,1h)；7.48-7.42(m,1h)；6.37(s,2h)；6.22(s,1h)；2.43-2.36(m,2h)；2.35-2.28(m,2h)；2.08-2.02(m,1h)；1.66(s,4h)；1.06-0.96(m,2h)；0.85-0.75(m,2h)。
馏分b(实施例54):11.9mg(7％)的(3-氨基-4,5,6,7-四氢吲唑-1-基)(2-环丙基-1h-吲哚-4-基)甲酮，为深黄色固体。rt＝5.0min；ms(es,m/z)[m+h]+:321；1hnmr(dmso-d6,400mhz,ppm):δ11.07(s,1h)；7.43-7.36(m,2h)；7.02-6.99(m,1h)；6.16(s,1h)；5.34(s,2h)；2.93-2.92(m,2h)；2.31-2.19(m,2h)；2.08-2.00(m,1h)；1.75-1.70(m,4h)；1.04-0.95(m,2h)；0.81-0.75(m,2h)。
实施例55和56：(3-氨基-4,5,6,7-四氢吲唑-2-基)(2-氯-1h-吲哚-4-基)甲酮和(3-氨基-4,5,6,7-四氢吲唑-1-基)(2-氯-1h-吲哚-4-基)甲酮。
步骤1.2-氯-1h-吲哚-4-羧酸甲酯
向100ml圆底烧瓶中加入2-吲哚二酮-4-羧酸甲酯(300mg，1.57mmol，1.00当量)和甲苯(10ml)。然后在0℃、搅拌下滴加pocl3(0.25ml)。向其中加入二乙胺(0.25ml)。将所得溶液在110℃下搅拌过夜。冷却至室温后，将所得混合物真空浓缩。然后将混合物用水(20ml)淬灭。溶液用二氯甲烷(30ml×3)萃取，用盐水洗涤，经无水硫酸钠干燥，过滤并真空浓缩，得到150mg(46％)2-氯-1h-吲哚-4-羧酸甲酯，为黄色固体。ms(es,m/z)[m+h]+:210,212。
步骤2.2-氯-1h-吲哚-4-羧酸
向100ml圆底烧瓶中加入2-氯-1h-吲哚-4-羧酸甲酯(150mg，0.72mmol，1.00当量)，甲醇(10ml)，氢氧化钠(586mg，14.65mmol，20.00当量)的水(10ml)溶液。将所得溶液在室温(20℃)下搅拌过夜。将所得溶液用dcm(20ml×2)洗涤。用hcl(6mol/l)将水层的ph值调节至5-6。用乙酸乙酯(30ml×3)萃取所得溶液并真空浓缩。得到100mg(71％)2-氯-1h-吲哚-4-羧酸，为黄色固体。ms(es,m/z)[m+h]+:196，198。
步骤3.(3-氨基-4,5,6,7-四氢吲唑-2-基)(2-氯-1h-吲哚-4-基)甲酮(实施例55)和(3-氨基-4,5.6,7-四氢吲唑-1-基)(2-氯-1h-吲哚-4-基)甲酮(实施例56)。
向50ml圆底烧瓶中加入在dmf(5ml)中的2-甲基-1-苯并呋喃-4-羧酸；2-甲基-1-苯并呋喃-6-羧酸(60mg，0.17mmol，1.00当量)，hobt(69mg，0.51mmol，1.50当量)，edci(98mg，0.51mmol，1.50当量)，diea(132mg，1.02mmol，3.00当量)。将混合物在室温(25℃)下搅拌30分钟。然后加入4,5,6,7-四氢-2h-吲唑-3-胺二盐酸盐(79.4mg，0.38mmol，1.10当量)。将所得溶液在室温(25℃)下搅拌过夜。将反应混合物用dcm(80ml)稀释，用h2o(50ml×3)和盐水(50ml×3)洗涤，经无水硫酸钠干燥并在真空下浓缩。通过prep-hplc纯化粗产物，条件如下(analyzehplc-shimadzu)：柱：xbridgeprepc18obd柱19×150mm5um；流动相a：水(0.1％fa)，流动相b：acn；流速：20ml/min；梯度：7分钟内从25％b至55％b；254/220nm。将收集的馏分冻干。
馏分a(实施例55):8.5mg(13％)(3-氨基-4,5,6,7-四氢吲唑-2-基)(2-氯-1h-吲哚-4-基)甲酮，为灰白色固体。rt＝6.3min；ms(es,m/z)[m+h]+:315,317；1hnmr(dmso-d6,400mhz,ppm):δ12.20(s,1h)；7.65(d,j＝7.6,1h)；7.51(d,j＝8.0,1h)；7.23-7.18(m,1h)；6.49(s,1h)；6.41(s,2h)；2.38-2.37(m,2h)；2.32-2.31(m,2h)；1.68-1.66(m,4h)。
馏分b(实施例56):7.1mg(11％)(3-氨基-4,5,6,7-四氢吲唑-1-基)(2-氯-1h-吲哚-4-基)甲酮，为灰白色固体。rt＝5.1min；ms(es,m/z)[m+h]+:315,317；1hnmr(dmso-d6,400mhz,ppm):δ12.10(s,1h)；7.52(d,j＝7.6,1h)；7.45(d,j＝8.0,1h)；7.19-7.15(m,1h)；6.41(s,1h)；6.40(s,2h)；2.95-2.94(m,2h)；2.28-2.27(m,2h)；1.76-1.71(m,4h)。
实施例57：(3-氨基-4,5,6,7-四氢吲唑-2-基)-(2-甲基-苯并[b]噻吩-4-基)-甲酮。
步骤1.苯并[b]噻吩-4-羧酸甲酯
在用co的惰性气氛吹扫并保持的30ml压力罐反应器(60atm)中加入4-溴-1-苯并噻吩(3g，14.08mmol，1.00当量)，pd(dppf)cl2.ch2cl2(5.8g，0.50当量)，tea(7.2g，71.15mmol，5.00当量)，甲醇(15ml)。将所得溶液在120℃下搅拌过夜。将所得混合物冷却至室温并真空浓缩。将残余物加到硅胶柱上，用乙酸乙酯/石油醚(1/10)洗脱。将收集的馏分浓缩，得到1.18g(44％)苯并[b]噻吩-4-羧酸甲酯，为黄色固体。ms(es,m/z):[m+h]+:193。
步骤2.2-甲基苯并[b]噻吩-4-羧酸甲酯
向用氮气惰性气氛吹扫并保持的100ml三颈圆底烧瓶中加入1-苯并噻吩-4-羧酸甲酯(311mg，1.62mmol，1.00当量)，四氢呋喃(10ml)。将混合物冷却至-78℃，然后在-78℃下滴加lda(0.9ml，1.10当量2mol/l)。将混合物在-78℃下搅拌30分钟，然后加入mei(253mg，1.10当量)。将得到的溶液在室温下搅拌过夜。然后通过加入水/冰(10ml)淬灭反应。用乙酸乙酯(50ml×2)萃取所得溶液，经无水硫酸钠干燥并真空浓缩。通过制备型tlc用乙酸乙酯/石油醚(1/1)纯化粗产物。将收集的馏分浓缩，得到200mg(60％)2-甲基苯并[b]噻吩-4-羧酸甲酯，为黄色固体。ms(es,m/z):[m+h]+:207。
步骤3.2-甲基苯并[b]噻吩-4-羧酸
向100ml圆底烧瓶中加入在甲醇(10ml)，氢氧化钠(97mg，2.42mmol，5.00当量)，四氢呋喃(2.5ml)，水(2.5ml)中的2-甲基-1-苯并噻吩-4-羧酸甲酯(100mg，0.48mmol，1.00当量)。将得到的溶液在室温下搅拌过夜。将所得溶液用水(10ml)稀释。用hcl(1mol/l)将溶液的ph值调节至4。过滤收集固体。得到90mg(97％)2-甲基苯并[b]噻吩-4-羧酸，为白色固体。ms(es,m/z):[m+h]+：193。
步骤4.(3-氨基-4,5,6,7-四氢吲唑-2-基)(2-甲基苯并[b]噻吩-4-基)甲酮
向50ml圆底烧瓶中加入在dmf(3ml)中的2-甲基-1-苯并噻吩-4-羧酸(50mg，0.26mmol，0.90当量)，hobt(88mg，0.65mmol，2.00当量)，edci(75mg，0.48mmol，1.50当量)，tea(131.3mg，1.30mmol，5.00当量)。将混合物在室温(20℃)下搅拌30分钟。然后加入4,5,6,7-四氢-2h-吲唑-3-胺二盐酸盐(61mg，0.29mmol，1.00当量)。将所得溶液在室温(20℃)下搅拌过夜。将所得溶液用ea(30ml)稀释，用h2o(50ml×3)和盐水(50ml×3)洗涤，经na2so4干燥并在真空下浓缩。粗产物通过prep-hplc纯化，条件如下(analysehplc-shimadzu)：柱，xbridgeprepc18obd柱，5um，19×150mm；流动相，水(0.1％fa)和acn(40.0％acn10分钟内达到51.0％)；检测器，uv254nm。将收集的馏分冻干，得到2.6mg(4％)(3-氨基-4,5,6,7-四氢吲唑-2-基)(2-甲基苯并[b]噻吩-4-基)甲酮(实施例57))，为白色固体。rt＝8.9min；ms(es,m/z):[m+h]+:312。1hnmr(300mhz,dmso-d6,ppm):δ8.06(d,j＝8.1hz,1h)；7.64-7.62(m,1h)；7.38-7.33(m,1h)；7.09(s,1h)；6.50(s,2h)；2.58(d,j＝0.9hz,3h)；2.33(d,j＝5.7hz,4h)；1.65(s,4h)。
实施例58、59、60和61：(3-氨基-4,5,6,7-四氢吲唑-2-基)(2-甲基苯并呋喃-4-基)甲酮和(3-氨基-4,5,6,7-四氢吲唑-1-基)(2-甲基苯并呋喃-4-基)甲酮和(3-氨基-4,5,6,7-四氢吲唑-2-基)(2-甲基苯并呋喃-6-基)甲酮和(3-氨基-4,5,6,7-四氢吲唑-1-基)(2-甲基苯并呋喃-6-基)甲酮。
步骤1.3-(丙-2-炔氧基)苯甲酸甲酯。
向100ml圆底烧瓶中加入在dmf(20ml)中的3-羟基苯甲酸甲酯(4.44g，29.18mmol，1.00当量)，3-溴丙-1-炔(5.0g，42.03mmol，1.45当量)，碳酸钾(6.29g，45.58mmol，1.56当量)。将得到的混合物在室温(25℃)下搅拌18小时。将所得溶液用乙酸乙酯(50ml)稀释，用h2o(100ml×3)和盐水(100ml×3)洗涤，经na2so4干燥并减压浓缩。将残余物加到硅胶柱上，用乙酸乙酯/石油醚(0-10％)洗脱。将收集的馏分浓缩，得到5.4g(97％)3-(丙-2-炔-1-基氧基)苯甲酸甲酯，为浅黄色液体。ms(es，m/z)[m+h]+：191。
步骤2.2-甲基苯并呋喃-4-羧酸甲酯和2-甲基苯并呋喃-6-羧酸甲酯。
向100ml圆底烧瓶中加入在n,n-二乙基苯胺(15ml)中的3-(丙-2-炔-1-基-氧基)苯甲酸甲酯(1.0g，5.26mmol，1.00当量)，csf(1.06g，6.97mmol，1.32当量)。将所得溶液在270℃下搅拌5.0小时。将反应混合物冷却至25℃。用ea(150ml)稀释所得溶液。用hcl(3.0mol/l，150ml×4)洗涤所得混合物。将混合物用无水硫酸钠干燥。滤出固体。将滤液真空浓缩。将残余物加到硅胶柱上并用乙酸乙酯/石油醚(0-10％)洗脱。将收集的馏分浓缩，得到660mg(66％)2-甲基苯并呋喃-4-羧酸甲酯和2-甲基苯并呋喃-6-羧酸甲酯的混合物，为浅黄色固体。ms(es，m/z)[m+h]+：191。
步骤3.2-甲基苯并呋喃-4-羧酸和2-甲基苯并呋喃-6-羧酸。
向100ml圆底烧瓶中加入2-甲基-1-苯并呋喃-4-羧酸甲酯和2-甲基苯并呋喃-6-羧酸甲酯(300mg，1.58mmol，1.00当量)的混合物，氢氧化钠(1.2g，30.00mmol，20.00当量)的水(10ml)溶液，四氢呋喃(2ml)，甲醇(8ml)。将所得溶液在室温(20℃)下搅拌过夜。将所得溶液用dcm(20ml×2)洗涤。用hcl(1mol/l)将水层的ph值调节至5-6。用ea(30ml×3)萃取所得溶液并在真空下浓缩。通过制备型tlc用乙酸乙酯/石油醚(1/1)纯化残余物，得到250mg(89％)2-甲基-1-苯并呋喃-4-羧酸和2-甲基苯并呋喃-6-羧酸的混合物，为灰白色固体。ms(es，m/z)[m+h]+：177。
步骤4.(3-氨基-4,5,6,7-四氢吲唑-2-基)(2-甲基苯并呋喃-4-基)甲酮(实施例58)和(3-氨基-4,5,6,7-)四氢吲唑-1-基)(2-甲基苯并呋喃-4-基)甲酮(实施例59)和(3-氨基-4,5,6,7-四氢吲唑-2-基)(2-甲基苯并呋喃-6-基)甲酮(实施例60)和(3-氨基-4,5,6,7-四氢吲唑-1-基)(2-甲基苯并呋喃-6-基)甲酮(实施例61)。
向50ml圆底烧瓶中加入2-甲基-1-苯并呋喃-4-羧酸和2-甲基-1-苯并呋喃-6-羧酸在dmf(5ml)中的混合物(60mg，0.34mmol，1.00当量)，hobt(69mg，0.51mmol，1.50当量)，edci(98mg，0.51mmol，1.50当量)和diea(132mg，1.02mmol，3.00当量)中。将混合物在25℃下搅拌30分钟。然后加入4,5,6,7-四氢-2h-吲唑-3-胺二盐酸盐(79.4mg，0.38mmol，1.10当量)。将所得溶液在室温(25℃)下搅拌过夜。将反应混合物用dcm(80ml)稀释，用h2o(50mlx3)和盐水(50mlx3)洗涤，并经na2so4干燥。过滤后，将滤液真空浓缩。通过prep-hplc纯化粗产物，条件如下(analyzehplc-shimadzu)：柱：xbridgeprepc18obd柱19×150mm5um；流动相a：水(0.1％fa)，流动相b：acn；流速：20ml/min；梯度：12分钟内从40％b至60％b；254/220nm。将收集的馏分冻干。
馏分a(实施例58)：6.0mg(12％)的(3-氨基-4,5,6,7-四氢吲唑-2-基)(2-甲基苯并呋喃-4-基)甲酮，为灰白色固体。rt＝8.57min；ms(es,m/z)[m+h]+:295；1hnmr(dmso-d6,400mhz,ppm):δ7.77(d,j＝7.6,1h)；7.70(d,j＝8.0,1h)；7.32-7.28(m,1h)；6.62-6.56(m,1h)；6.44(s,2h)；2.42(s,3h)；2.40-2.37(m,2h)；2.33-2.30(m,2h)；1.66-1.65(m,4h)。
馏分b(实施例59):13.5mg(27％)的(3-氨基-4,5,6,7-四氢吲唑-1-基)(2-甲基苯并呋喃-4-基)甲酮，为灰白色固体。rt＝7.00min；ms(es,m/z)[m+h]+:295；1hnmr(dmso-d6,400mhz,ppm):δ7.65-7.63(m,2h)；7.29-7.25(m,1h)；6.56(s,1h)；5.47(s,2h)；2.97-2.94(m,2h)；2.46(s,3h)；2.28-2.26(m,2h)；1.76-1.69(m,4h)。
馏分c(实施例60):2.1mg(4％)的(3-氨基-4,5,6,7-四氢吲唑-2-基)(2-甲基苯并呋喃-6-基)甲酮，为灰白色固体。rt＝9.63min；ms(es,m/z)[m+h]+:295；1hnmr(dmso-d6,400mhz,ppm):δ8.18(s,1h)；7.81(d,j＝9.2,1h)；7.61(d,j＝8.0,1h)；6.71(s,1h)；6.44(s,2h)；2.48(s,3h)；2.45-2.43(m,2h)；2.32-2.29(m,2h)；1.67-1.66(m,4h)。
馏分d(实施例61):2.8mg(5％)的(3-氨基-4,5,6,7-四氢吲唑-1-基)(2-甲基苯并呋喃-6-基)甲酮，为灰白色固体。rt＝7.66min；ms(es,m/z)[m+h]+:295；1hnmr(dmso-d6,400mhz,ppm):δ8.11(s,1h)；7.74(d,j＝9.6,1h)；7.67(d,j＝8.0,1h)；6.68(s,1h)；5.48(s,2h)；2.94-2.92(m,2h)；2.46(s,3h)；2.29-2.26(m,2h)；1.72-1.69(m,4h)。
实施例62和63：(3-氨基-4,5,6,7-四氢吲唑-2-基)(2-溴-1h-吲哚-4-基)甲酮和(3-氨基-4,5,6,7-四氢吲唑-1-基)(2-溴-1h-吲哚-4-基)甲酮。
步骤1：2-溴-1h-吲哚-4-羧酸
向50ml圆底烧瓶中加入2-溴-1h-吲哚-4-羧酸甲酯(100mg，0.39mmol，1.00当量)，甲醇(10ml)，氢氧化钠(158.1mg，3.95mmol，10.00当量)的水(5ml)溶液。将所得溶液在20℃下搅拌过夜。将所得溶剂真空浓缩。将残余物用水(20ml)稀释并用乙酸乙酯(30ml)洗涤。使用hcl(1mol/l)将ph调节至6。将所得溶液用乙酸乙酯(40ml×2)萃取，经无水硫酸钠干燥并在真空下浓缩，得到75mg(粗品)的2-溴-1h-吲哚-4-羧酸，为淡黄色固体。ms(es,m/z)[m+h]+：240,242。
步骤2：(3-氨基-4,5,6,7-四氢吲唑-2-基)(2-溴-1h-吲哚-4-基)甲酮(实施例62)和(3-氨基-4,5,6,7-四氢吲唑-1-基)(2-溴-1h-吲哚-4-基)甲酮(实施例63)。
向50ml圆底烧瓶中加入在dmf(4ml)中的2-溴-1h-吲哚-4-羧酸(75mg，0.31mmol，1.00当量)，hobt(63.5mg，0.47mmol，1.50当量)，edci(90.4mg，0.47mmol，1.50当量)，tea(158.5mg，1.57mmol，5.00当量)，4,5,6,7-四氢-2h-吲唑-3-胺二盐酸盐(77.3mg，0.37mmol，1.20当量)。将所得溶液在室温(25℃)下搅拌过夜。将所得溶液用80ml乙酸乙酯稀释，用2x120ml饱和盐水洗涤，经无水硫酸钠干燥并在真空下浓缩。粗产物通过prep-hplc纯化，条件如下(analysehplc-shimadzu)：柱，xbridgeprepc18obd柱，19×150mm5um；流动相，水(0.1％fa)和acn(在7分钟内从25.0％acn达到55.0％)；检测器，uv254和220nm。将收集的馏分冻干。
馏分a(实施例62)：11.8mg(11％)的(3-氨基-4,5,6,7-四氢吲唑-2-基)(2-溴-1h-吲哚-4-基)甲酮，为灰白色固体。rt＝5.83min；ms(es,m/z)[m+h]+:359,361；1hnmr(dmso-d6,400mhz,ppm):δ12.18(s,1h)；7.64(d,j＝7.2hz,1h)；7.52(d,j＝8.0hz,1h)；7.20-7.16(m,1h)；6.58(s,1h)；6.41(s,2h)；2.42-2.36(m,2h)；2.35-2.29(m,2h)；1.66(s,4h)。
馏分b(实施例63)：10.3mg(9％)的(3-氨基-4,5,6,7-四氢吲唑-1-基)(2-溴-1h-吲哚-4-基)甲酮，为灰白色固体。rt＝5.07min；ms(es,m/z)[m+h]+:359,361；1hnmr(dmso-d6,400mhz,ppm):δ12.07(s,1h)；7.52-7.46(m,2h)；7.17-7.13(m,1h)；6.52(s,1h)；5.54(s,2h)；2.98-2.92(m,2h)；2.29-2.24(m,2h)；2.76-2.65(m,4h)。
实施例64和65：4-(3-氨基-4,5,6,7-四氢-2h-吲唑-2-羰基)二氢吲哚-2-酮和4-(3-氨基-4,5,6,7)-四氢-1h-吲唑-1-羰基)二氢吲哚-2-酮。
步骤1：2-吲哚二酮-4-羧酸。
向50ml圆底烧瓶中加入2-氧代-2,3-二氢-1h-吲哚-4-羧酸甲酯(150mg，0.78mmol，1.00当量)，甲醇(2ml)，四氢呋喃(8ml)，lioh(150.8mg，6.30mmol，8.00当量)的水(5ml)溶液。将所得溶液在25℃下搅拌过夜。将所得溶剂真空浓缩。将残余物用水(20ml)稀释并用乙酸乙酯(30ml)洗涤。用hcl(1mol/l)将ph调节至6。用2×40ml乙酸乙酯萃取所得溶液，经无水硫酸钠干燥并浓缩，得到85mg(61％)的2-氧代-2,3-二氢-1h-吲哚-4-羧酸，为浅棕色固体。ms(es，m/z)[m+h]+：178。
步骤2：4-(3-氨基-4,5,6,7-四氢-2h-吲唑-2-羰基)吲哚-2-酮(实施例64)和4-(3-氨基-4,5,6,7-四氢-1h-吲唑-1-羰基)吲哚-2-酮(实施例65)。
向50ml圆底烧瓶中加入在dmf(5ml)中的2-氧代-2,3-二氢-1h-吲哚-4-羧酸(80mg，0.45mmol，1.00当量)，hobt(91.5mg，0.68mmol，1.50当量)，edci(130.2mg，0.68mmol，1.50当量)，tea(228.2mg，2.26mmol，5.00当量)，4,5,6,7-四氢-2h-吲唑-3-胺二盐酸盐(112.9mg，0.54mmol，1.20当量)。将所得溶液在室温(25℃)下搅拌过夜。将所得溶液用乙酸乙酯(90ml)稀释，用盐水(130mlx2)洗涤，经无水硫酸钠干燥并在真空下浓缩。粗产物通过prep-hplc纯化，条件如下(analysehplc-shimadzu)：柱，xbridgeshieldrp18obd柱，5um，19×150mm；流动相，水(0.1％fa)和acn(20.0％acn，7分钟内达45.0％)；检测器，uv254nm，得到两种馏分。将收集的馏分冻干。
馏分a(实施例64)：12.5mg(9％)的4-(3-氨基-4,5,6,7-四氢-2h-吲唑-2-羰基)二氢吲哚-2-酮，为淡黄色固体。rt＝6.03min；ms(es,m/z)[m+h]+:297；1hnmr(dmso-d6,300mhz,ppm):δ10.53(s,1h)；7.28(d,j＝3.9hz,2h)；6.99-6.96(m,1h)；6.42(s,2h)；3.53(s,2h)；2.41-2.37(m,2h)；2.31-2.27(m,2h)；1.65(s,4h)。
馏分b(实施例65)：18.2mg(14％)的4-(3-氨基-4,5,6,7-四氢-1h-吲唑-1-羰基)二氢吲哚-2-酮，为黄色固体。rt＝4.95min；ms(es,m/z)[m+h]+:297；1hnmr(dmso-d6,300mhz,ppm):δ10.49(s,1h)；7.28-7.18(m,2h)；6.94-6.91(m,1h)；5.52(s,2h)；3.50(s,2h)；2.94-2.89(m,2h)；2.28-2.25(m,2h)；1.77-1.67(m,4h)。
实施例66和67：(3-氨基-4,5,6,7-四氢吲唑-2-基)(2-乙基-1-甲基-1h-吲哚-4-基)甲酮和(3-氨基-4,5,6,7-四氢吲唑-1-基)(2-乙基-1-甲基-1h-吲哚-4-基)甲酮。
步骤1：2-乙基-1-甲基-1h-吲哚-4-羧酸甲酯。
向50ml三颈圆底烧瓶中加入在dmf(5ml)中的2-乙基-1h-吲哚-4-羧酸甲酯(100mg，0.49mmol，1.00当量)，nah(25.6mg，0.64mmol，1.30当量，60％)。然后在0℃、搅拌下滴加mei(83.9mg，1.20当量)。将所得溶液在室温(20℃)下搅拌3小时。然后通过加入水/冰(20ml)淬灭反应。将所得溶液用乙酸乙酯(40ml×2)萃取，用盐水(100ml×2)洗涤，经无水硫酸钠干燥并在真空下浓缩，得到95mg(89％)的2-乙基-1-甲基-1h-吲哚-4-羧酸甲酯，为灰白色固体。ms(es，m/z)[m+h]+：218。
步骤2：2-乙基-1-甲基-1h-吲哚-4-羧酸。
向50ml圆底烧瓶中加入2-乙基-1-甲基-1h-吲哚-4-羧酸甲酯(95mg，0.44mmol，1.00当量)，四氢呋喃(6ml)，甲醇(2ml)，lioh(63mg，2.63mmol，6.00当量)的h2o(4ml)溶液。将所得溶液在35℃下搅拌过夜。将所得溶剂真空浓缩。将残余物用水(20ml)稀释并用乙酸乙酯(30ml)洗涤。用hcl(1mol/l)将ph调节至6。用乙酸乙酯(40ml×2)萃取所得溶液，经无水硫酸钠干燥并浓缩，得到55mg(62％)的2-乙基-1-甲基-1h-吲哚-4-羧酸，为淡黄色固体。ms(es,m/z)[m+h]+:204。
步骤3：(3-氨基-4,5,6,7-四氢吲唑-2-基)(2-乙基-1-甲基-1h-吲哚-4-基)甲酮(实施例66)和(3-氨基-4,5,6,7-四氢吲唑-1-基)(2-乙基-1-甲基-1h-吲哚-4-基)甲酮(实施例67)。
向50ml圆底烧瓶中加入在dmf(4ml)中的2-乙基-1-甲基-1h-吲哚-4-羧酸(55mg，0.27mmol，1.00当量)，hobt(54.9mg，0.41mmol，1.50当量)，edci(78mg，0.41mmol，1.50当量)，tea(136.8mg，1.35mmol，5.00当量)和4,5,6,7-四氢-2h-吲唑-3-胺二盐酸盐(64.8mg，0.31mmol，1.20当量)。将所得溶液在室温(25℃)下搅拌过夜。将所得溶液用ea(80ml)稀释，用盐水(120mlx2)洗涤，经无水硫酸钠干燥并在真空下浓缩。通过prep-hplc纯化粗产物，条件如下(analysehplc-shimadzu)：柱，xbridgec18obd制备柱，5μm，19mm×250mm；流动相，水(0.1％fa)和acn(50.0％acn，10分钟内高达70.0％)；检测器，uv254nm，得到两种馏分。将收集的馏分冻干。
馏分a(实施例66)：16.3mg(19％)的(3-氨基-4,5,6,7-四氢吲唑-2-基)(2-乙基-1-甲基-1h-吲哚-4-基)甲酮，为灰白色固体。rt＝9.93min；ms(es,m/z)[m+h]+:323；1hnmr(dmso-d6,400mhz,ppm):δ7.62-7.57(m,2h)；7.15-7.11(m,1h)；6.39(s,2h)；6.33(s,1h)；3.72(s,3h)；2.82-2.76(m,2h)；2.37-2.35(m,2h)；2.33-2.30(m,2h)；1.65(s,4h)；1.29-1.25(s,3h)。
馏分b(实施例67)：17.4mg(20％)的(3-氨基-4,5,6,7-四氢吲唑-1-基)(2-乙基-1-甲基-1h-吲哚-4-基)甲酮，为灰白色固体。rt＝7.86min；ms(es,m/z)[m+h]+:323；1hnmr(dmso-d6,400mhz,ppm):δ7.54(d,j＝8.0hz,1h)；7.45(d,j＝6.8hz,1h)；7.12-7.08(m,1h)；6.27(s,1h)；5.34(s,2h)；3.70(s,3h)；2.96-2.93(m,2h)；2.80-2.75(m,2h)；2.28-2.26(m,2h)；1.76-1.69(m,4h)；1.28-1.24(m,3h)。
实施例68和69：(3-氨基-4,5,6,7-四氢吲唑-2-基)(1,2-二乙基-1h-吲哚-4-基)甲酮和(3-氨基-4,5,6,7-四氢吲唑-1-基)(1,2-二乙基-1h-吲哚-4-基)甲酮。
步骤1：1,2-二乙基-1h-吲哚-4-羧酸甲酯
向50ml三颈圆底烧瓶中加入在n,n-二甲基甲酰胺(5ml)中的2-乙基-1h-吲哚-4-羧酸甲酯(100mg，0.49mmol，1.00当量)，nah(25.6mg，0.64mmol，1.30当量，60％)。然后在0℃、搅拌下滴加eti(92.2mg，0.59mmol，1.20当量)。将所得溶液在室温(20℃)下搅拌4小时。然后通过加入水/冰(20ml)淬灭反应。用乙酸乙酯(40ml×2)萃取所得溶液，用盐水(100ml×2)洗涤，用无水硫酸钠干燥并浓缩。通过制备型tlc用乙酸乙酯/石油醚(1:1)纯化残余物。得到60mg(53％)的1,2-二乙基-1h-吲哚-4-羧酸甲酯，为淡黄色固体。ms(es,m/z)[m+h]+：232。
步骤2：1,2-二乙基-1h-吲哚-4-羧酸
向50ml圆底烧瓶中加入1,2-二乙基-1h-吲哚-4-羧酸甲酯(60mg，0.26mmol，1.00当量)，四氢呋喃(6ml)，甲醇(3ml)，lioh(37.4mg，1.56mmol，6.00当量)的h2o(3ml)溶液。将所得溶液在35℃下搅拌过夜。将所得混合物真空浓缩。用乙酸乙酯(20ml)萃取所得溶液，收集水层。用hcl(1mol/l)将ph值调节至6。用乙酸乙酯(40ml×2)萃取所得溶液，经无水硫酸钠干燥并浓缩，得到35mg(62％)的1,2-二乙基-1h-吲哚-4-羧酸，为浅黄色固体。ms(es,m/z)[m+h]+：218。
步骤3：(3-氨基-4,5,6,7-四氢吲唑-2-基)(1,2-二乙基-1h-吲哚-4-基)甲酮(实施例68)和(3-氨基-4，5,6,7-四氢吲唑-1-基)(1,2-二乙基-1h-吲哚-4-基)甲酮(实施例69)。
向50ml圆底烧瓶中加入在dmf(4ml)中的1,2-二乙基-1h-吲哚-4-羧酸(35mg，0.16mmol，1.00当量)，hobt(32.7mg，0.24mmol，1.50当量)，edci(46.5mg，0.24mmol，1.50当量)，tea(81.5mg，0.81mmol，5.00当量)和4,5,6,7-四氢-2h-吲唑-3-胺二盐酸盐(39.7mg，0.19mmol，1.20当量)。将所得溶液在室温(25℃)下搅拌过夜。将所得溶液用ea(80ml)稀释，用盐水(120ml×2)洗涤，经无水硫酸钠干燥并浓缩。通过prep-hplc纯化粗产物，条件如下(analysehplc-shimadzu)：柱，xbridgec18obd制备柱，5μm，19×250mm；流动相，水(0.1％fa)和acn(acn，7分钟从55.0％至75.0％)；检测器，uv254nm，得到两种馏分。将收集的馏分冻干。
馏分a(实施例68)：13.5mg(25％)的(3-氨基-4,5,6,7-四氢吲唑-2-基)(1,2-二乙基-1h-吲哚-4-基)甲酮，为淡黄色固体。rt＝5.8min；ms(es,m/z)[m+h]+:337；1hnmr(dmso-d6,400mhz,ppm):δ7.62(d,j＝8.0hz,1h)；7.56(d,j＝8.4hz,1h)；7.15-7.11(m,1h)；6.39(s,2h)；6.33(s,1h)；4.24-4.19(m,2h)；2.82-2.76(m,2h)；2.40-2.35(m,2h)；2.34-2.28(m,2h)；1.66(s,4h)；1.31-1.24(m,6h)。
馏分b(实施例69)：4.6mg(9％)的(3-氨基-4,5,6,7-四氢吲唑-1-基)(1,2-二乙基-1h-吲哚-4-基)甲酮，为白色固体。rt＝4.71min；ms(es,m/z)[m+h]+:337；1hnmr(dmso-d6,400mhz,ppm):δ7.55(d,j＝8.0hz,1h)；7.44(d,j＝6.8hz,1h)；7.12-7.08(m,1h)；6.27(s,1h)；5.34(s,2h)；4.22-4.17(m,2h)；2.97-2.94(m,2h)；2.80-2.75(m,2h)；2.32-2.26(m,2h)；1.76-1.69(m,4h)；1.32-1.23(m,6h)。
实施例70和71：(3-氨基-4,5,6,7-四氢吲唑-2-基)(2-乙烯基-1h-吲哚-4-基)甲酮和(3-氨基-4,5,6,7-四氢吲唑-1-基)(2-乙烯基-1h-吲哚-4-基)甲酮。
步骤1：2-乙烯基-1h-吲哚-4-羧酸
向50ml圆底烧瓶中加入2-乙烯基-1h-吲哚-4-羧酸甲酯(80mg，0.40mmol，1.00当量)，四氢呋喃(6ml)，甲醇(2ml)，lioh(57.3mg，2.39mmol，6.00当量)的h2o(4ml)溶液。将所得溶液在30℃下搅拌过夜。将所得溶剂真空浓缩。将残余物用水(20ml)稀释，并用乙酸乙酯(30ml)洗涤。使用hcl(1mol/l)将ph调节至6。将所得溶液用2x30ml乙酸乙酯萃取，经无水硫酸钠干燥并浓缩，得到65mg(87％)的2-乙烯基-1h-吲哚-4-羧酸，为淡黄色固体。ms(es，m/z)[m+h]+：188。
步骤2：(3-氨基-4,5,6,7-四氢吲唑-2-基)(2-乙烯基-1h-吲哚-4-基)甲酮(实施例70)和(3-氨基-4,5,6,7-四氢吲唑-1-基)(2-乙烯基-1h-吲哚-4-基)甲酮(实施例71)。
向50ml圆底烧瓶中加入在dmf(4ml)中的2-乙烯基-1h-吲哚-4-羧酸(65mg，0.35mmol，1.00当量)，hobt(70.4mg，0.52mmol，1.50当量)，edci(100mg，0.52mmol，1.50当量)，4,5,6,7-四氢-2h-吲唑-3-胺二盐酸盐(87.8mg，0.42mmol，1.20当量)和tea(175.5mg，1.73mmol，5.00当量)。将所得溶液在25℃下搅拌过夜。将所得溶液用80mlea稀释，用饱和盐水(120mlx2)洗涤，经无水硫酸钠干燥并在真空下浓缩。通过prep-hplc纯化粗产物，条件如下(analysehplc-shimadzu)：柱，xbridgec18obd制备柱，5μm，19×250mm；流动相，水(0.1％fa)和acn(50％can在7分钟内达到70.0％)；检测器，uv254nm，得到两种馏分。将收集的馏分冻干。
馏分a(实施例70)：6.1mg(6％)的(3-氨基-4,5,6,7-四氢吲唑-2-基)(2-乙烯基-1h-吲哚-4-基)甲酮，为黄色固体。rt＝5.3min；ms(es,m/z)[m+h]+:307；1hnmr(dmso-d6,400mhz,ppm):δ11.58(s,1h)；7.58(d,j＝6.8hz,1h)；7.53(d,j＝8.0hz,1h)；7.19-7.15(m,1h)；6.81-6.74(m,1h)；6.58(s,1h)；6.40(s,2h)；5.88(d,j＝18hz,1h)；5.33(d,j＝12.0hz,1h)；2.38-2.36(m,2h)；2.33-2.31(m,2h)；1.66(m,4h)。
馏分b(实施例71)：2.4mg(2％)的(3-氨基-4,5,6,7-四氢吲唑-1-基)(2-乙烯基-1h-吲哚-4-基)甲酮，为黄色固体。rt＝4.21min；ms(es,m/z)[m+h]+:307；1hnmr(dmso-d6,400mhz,ppm):δ11.5(s,1h)；7.48-7.44(m,2h)；7.16-7.12(m,1h)；6.79-6.72(m,1h)；7.50(s,1h)；5.85(d,j＝17.6hz,1h)；5.38(s,2h)；5.30(d,j＝11.6hz,1h)；2.95-2.93(m,2h)；2.28-2.25(m,2h)；1.76-1.71(m,4h)。
实施例72和73：(s*)-(3-氨基-4,5,6,7-四氢吲唑-2-基)(1-甲基-1,2,3,4-四氢喹啉-4-基)甲酮和(r*)-(3-氨基-4,5,6,7-四氢吲唑-2-基)(1-甲基-1,2,3,4-四氢喹啉-4-基)甲酮。
通过制备型-手性-hplc分离260mg的实施例25，条件如下：柱：chiralpakic，2×25cm，5um；流动相a：co2：70，流动相b：ipa：30；流速：40ml/min；220nm。将收集的馏分冻干。
馏分a(实施例72)：104mg(40％)的(s*)-(3-氨基-4,5,6,7-四氢吲唑-2-基)(1-甲基-1,2,3,4)-四氢喹啉-4-基)甲酮，为灰白色固体。rt＝7.7min；ms(es,m/z):311[m+h]+；1hnmr(dmso-d6,400mhz,ppm):δ7.08-7.04(m,1h)；6.82(d,j＝7.2,1h)；6.65(d,j＝8.0,1h)；6.53-6.49(m,1h)；6.37(s,2h)；5.08-5.05(m,1h)；3.32-3.27(m,1h)；3.21-3.16(m,1h)；2.86(s,3h)；2.50-2.48(m,2h)；2.29-2.26(m,2h)；2.15-2.11(m,2h)；1.71-1.64(m,4h)。
馏分b(实施例73)：107mg(41.2％)的(r*)-(3-氨基-4,5,6,7-四氢吲唑-2-基)(1-甲基-1,2,3,4)-四氢喹啉-4-基)甲酮，为灰白色固体。rt＝5.94min；ms(es,m/z):311[m+h]+；1hnmr(dmso-d6,400mhz,ppm):δ7.08-7.03(m,1h)；6.82(d,j＝6.8,1h)；6.65(d,j＝7.6,1h)；6.53-6.49(m,1h)；6.37(s,2h)；5.08-5.05(m,1h)；3.33-3.27(m,1h)；3.21-3.16(m,1h)；2.86(s,3h)；2.50-2.48(m,2h)；2.28-2.26(m,2h)；2.15-2.08(m,2h)；1.71-1.65(m,4h)。
实施例74和75：(3-氨基-4,5,6,7-四氢吲唑-2-基)(1-乙基-1,2,3,4-四氢喹啉-4-基)甲酮和(3-氨基-4,5,6,7-四氢吲唑-1-基)(1-乙基-1,2,3,4-四氢喹啉-4-基)甲酮。
步骤1.1-乙基-1,2,3,4-四氢喹啉-4-羧酸
向50ml圆底烧瓶中加入在乙醇(8ml)中的1,2,3,4-四氢喹啉-4-羧酸(150mg，0.85mmol，1.00当量)，碘乙烷(160mg，1.03mmol，1.20当量)，碳酸钾(352mg，2.55mmol，3.00当量)。将得到的混合物在室温下搅拌过夜。将所得溶液用h2o(8ml)稀释。用hcl(1mol/l)将ph值调节至4。用乙酸乙酯(80ml×2)萃取所得溶液并真空浓缩。通过硅胶柱，用乙酸乙酯/石油醚(1/2)纯化残余物。浓缩收集的部分，得到45mg(26％)的1-乙基-1,2,3,4-四氢喹啉-4-羧酸，为棕色油状物。
步骤2.(3-氨基-4,5,6,7-四氢吲唑-2-基)(1-乙基-1,2,3,4-四氢喹啉-4-基)甲酮(实施例74)和(3-氨基-4,5,6,7-四氢吲唑-1-基)(1-乙基-1,2,3,4-四氢喹啉-4-基)甲酮(实施例75)。
向50ml圆底烧瓶中加入在dmf(5ml)中的1-乙基-1,2,3,4-四氢喹啉-4-羧酸(45mg，0.22mmol，1.00当量)，hobt(45mg，0.33mmol，1.50当量)，edci(64mg，0.33mmol，1.50当量)，tea(67mg，0.66mmol，3.00当量)。搅拌30分钟后，加入4,5,6,7-四氢-2h-吲唑-3-胺二盐酸盐(55mg，0.26mmol，1.20当量)。将得到的溶液在室温下搅拌过夜。将所得溶液用ea(30ml)稀释，用盐水(100ml×2)洗涤，经na2so4干燥并在真空下浓缩。粗产物通过prep-hplc纯化，条件如下(analysehplc-shimadzu)：柱，xbridgeshieldrp18obd柱，5um，19×150mm；流动相，水(0.1％fa)和acn(45％acn在7分钟内达到65.0％，在3分钟内达到70.0％)；检测器，uv254nm。将收集的馏分冻干。
馏分a(实施例74)：13.6mg(19％)的(3-氨基-4,5,6,7-四氢吲唑-2-基)(1-乙基-1,2,3,4-四氢喹啉-4-)基)甲酮，为白色固体。rt＝7.5min；ms(es,m/z)[m+h]+:325；1hnmr(400mhz,dmso-d6,ppm):δ7.05-7.01(m,1h)；6.80(d,j＝6.8hz,1h)；6.67(d,j＝8.0hz,1h)；6.47-6.43(m,1h)；6.37(s,2h)；5.05-5.02(m,1h)；3.45-3.41(m,2h)；3.37-3.18(m,2h)；2.51-2.50(m,2h)；2.28-2.25(s,2h)；2.15-2.06(m,2h)；1.79-1.54(m,4h)；1.11-1.02(m,3h)。
馏分b(实施例75)：5.4mg(8％)的(3-氨基-4,5,6,7-四氢吲唑-1-基)(1-乙基-1,2,3,4-四氢喹啉-4-)基)甲酮，为白色固体。rt＝6.35min；ms(es,m/z)[m+h]+:325；1hnmr(400mhz,dmso-d6,ppm):δ7.03-6.99(m,1h)；6.79(d,j＝6.8hz,1h)；6.52(d,j＝8.0hz,1h)；6.45-6.42(m,1h)；5.56(s,2h)；4.97-4.94(m,1h)；3.41-3.39(m,2h)；3.31-3.16(m,2h)；2.80(m,2h)；2.25(d,j＝5.6hz,2h)；2.09-2.02(m,2h)；1.79-1.54(m,4h)；1.11-1.02(m,3h)。
实施例76和77：(3-氨基-4,5,6,7-四氢吲唑-2-基)(1,2,3,4-四氢喹啉-4-基)甲酮和(3-氨基-1h-吲唑-哌嗪-1-基)(1,2,3,4-四氢喹啉-4-基)甲酮。
向50ml圆底烧瓶中加入1,2,3,4-四氢喹啉-4-羧酸(56mg，0.32mmol，1.00当量)，dmf(10ml)，hobt(65mg，0.48mmol，1.50当量)，edci(92mg，0.48mmol，1.50当量)，tea(97mg，0.96mmol，3.00当量)。将混合物搅拌30分钟。加入4,5,6,7-四氢-2h-吲唑-3-胺二盐酸盐(80mg，0.38mmol，1.20当量)。将所得溶液在室温(20℃)下搅拌过夜。将得到的溶液用dcm(30ml)稀释，用h2o(50ml×3)和盐水(50ml×3)洗涤，经na2so4干燥并在真空下浓缩。通过prep-hplc纯化粗产物，条件如下(analysehplc-shimadzu)：柱，xbridgec18obd制备柱；5μm，19mmx250mm；流动相，水(0.1％fa)和acn(40％acn在7分钟内达到60.0％)；检测器，uv254nm。将收集的馏分冻干。
馏分a(实施例76)：26.8mg(29％)的(3-氨基-4,5,6,7-四氢吲唑-2-基)(1,2,3,4-四氢喹啉-4-基)甲酮，为白色固体。rt＝6.5min；ms(es,m/z):297[m+h]+；1hnmr-(400mhz,dmso-d6,ppm):δ6.92-6.81(m,1h)；6.76(d,j＝7.2hz,1h)；6.51-6.37(m,4h)；5.84(s,1h)；5.05-5.02(m,1h)；3.31-3.17(s,2h)；2.48(s.2h)；2.29-2.27(m,2h)；2.09-2.00(m,2h)；2.00-1.66(m,4h)。
馏分b(实施例77)：15.2mg(16.4％)的(3-氨基-1h-吲唑-1-基)(1,2,3,4-四氢喹啉-4-基)甲酮，为白色固体。rt＝5.1min；ms(es,m/z):297[m+h]+；1hnmr(400mhz,dmso-d6,ppm):δ6.90-6.86(m,1h)；6.76(d,j＝7.2hz,1h)；6.49(d,j＝8.4hz,1h)；6.40-6.38(m,1h)；5.80(s,1h)；5.50(s,2h)；4.97-4.94(m,1h)；3.29-3.13(m,2h)；2.80(s,2h)；2.25(s,2h)；2.04-1.92(m,2h)；1.69(m,4h)。
实施例78和79：(s*)-(3-氨基-4,5,6,7-四氢吲唑-2-基)(1,2,3,4-四氢喹啉-4-基)甲酮和(r*)-(3-氨基-4,5,6,7-四氢吲唑-2-基)(1,2,3,4-四氢喹啉-4-基)甲酮
通过手性-制备型-hplc分离外消旋实施例76(20mg，0.07mmol，1.00当量)，条件如下(prep-hplc-009)：柱：chiralpakib，2×25cm，5um，流动相a：(0.1％)dea(hplc)，流动相b：etoh(hplc)，流速：20ml/min，梯度：30b至30b，12分钟，220/254nm。
对映异构体a：将收集的馏分冻干，得到5.7mg的(r*)-(3-氨基-4,5,6,7-四氢吲唑-2-基)(1,2,3,4-四氢喹啉-4-基)甲酮(78)：rt1:7.41min,ms(es,m/z)[m+h]+:297,(300mhz,dmso-d6,ppm):δ6.93-6.88(m,1h),6.76(d,j＝7.2hz,1h),6.52-6.50(m,1h),6.42-5.37(m,3h),5.83(s,1h),5.06-5.02(m,1h),3.32-3.20(s,2h),2.48(s.2h),2.29-2.26(m,2h),2.05-2.00(m,2h),1.70-1.68(m,4h)。
对映异构体b：将收集的馏分冻干，得到6mg(30％)的(s*)-(3-氨基-4,5,6,7-四氢吲唑-2-基)(1,2,3,4-四氢喹啉-4-基)甲酮(79)：rt2:10.22,ms(es,m/z)[m+h]+:297min,(300mhz,dmso-d6,ppm):δ6.93-6.88(m,1h),6.76(d,j＝7.2hz,1h),6.52-6.50(m,1h),6.42-5.37(m,3h),5.83(s,1h),5.06-5.02(m,1h),3.32-3.20(s,2h),2.48(s.2h),2.29-2.26(m,2h),2.05-2.00(m,2h),1.70-1.68(m,4h)。
实施例80：(3-氨基-4,5,6,7-四氢吲唑-2-基)(7-甲氧基-1h-吲哚-4-基)甲酮
步骤1.7-甲氧基-1h-吲哚-4-羧酸甲酯
在用co的惰性气氛吹扫并保持的20ml压力罐反应器(60atm)中加入4-溴-7-甲氧基-1h-吲哚(300mg，1.33mmol，1.00当量)，乙醇(5ml))，tea(670mg，6.62mmol，5.00当量)，pd(dppf)cl2.ch2cl2(543mg，0.50当量)。将所得溶液在120℃下搅拌5天。将所得混合物冷却至室温。并在真空下浓缩。将残余物加到乙酸乙酯/石油醚(1:1)的硅胶柱上。滤出固体，真空浓缩滤液。得到1g(粗品)7-甲氧基-1h-吲哚-4-羧酸乙酯，为红色固体。ms:(es,m/z)[m+h]+:206。
步骤2.7-甲氧基-1h-吲哚-4-羧酸
向50ml圆底烧瓶中加入7-甲氧基-1h-吲哚-4-羧酸乙酯(1g，4.56mmol，1.00当量)，乙醇(20ml)，koh(1.28g，22.81mmol，5.00当量)，水(4ml)。将所得溶液在80℃下搅拌过夜。将所得溶液冷却至室温并用二氯甲烷(250ml×2)萃取，收集水层。用盐酸(1mol/l)将水层的ph值调节至5-6。将所得溶液用乙酸乙酯(100ml×2)萃取，合并有机层并在真空下浓缩。得到63mg(7％)7-甲氧基-1h-吲哚-4-羧酸，为黄色固体。ms:(es,m/z)[m+h]+:192。
步骤3.(3-氨基-4,5,6,7-四氢吲唑-2-基)(7-甲氧基-1h-吲哚-4-基)甲酮
向50ml圆底烧瓶中加入7-甲氧基-1h-吲哚-4-羧酸(30mg，0.16mmol，0.90当量)，n,n-二甲基甲酰胺(3ml)，hatu(97mg，0.26mmol，1.50当量)，diea(66mg，0.51mmol，3.00当量)。将混合物在室温(20℃)下搅拌30分钟。然后加入4,5,6,7-四氢-2h-吲唑-3-胺盐酸盐(30mg，0.17mmol，1.00当量)。将所得溶液在室温(20℃)下搅拌过夜。用ea(30ml)稀释所得溶液。将所得混合物用盐水(100ml×2)洗涤。将所得混合物真空浓缩。通过prep-hplc纯化粗产物，条件如下：柱，xbridgeshieldrp18obd柱，19×250mm，10μm，流动相，水(0.1％fa)和acn(35.0％acn在7分钟内达到65.0％)，检测器，uv254/220nm。将收集的馏分冻干，得到3.5mg(7％)的(3-氨基-4,5,6,7-四氢吲唑-2-基)(7-甲氧基-1h-吲哚-4-基)甲酮(80)，为白色固体。rt:6.65min,ms(es,m/z)[m+h]+:311,(400mhz,dmso-d6,ppm):δ11.50(s,1h),7.87(d,j＝8.0hz,1h),7.37-7.35(m,1h),6.76(d,j＝8.4hz,1h),6.68-6.67(m,1h),6.31(s,2h),4.00(s,3h),2.43-2.40(m,2h),2.33-2.30(m,2h),1.67(d,j＝5.6hz,4h)。
实施例81：(3-氨基-4,5,6,7-四氢吲唑-2-基)(2-甲基-4,5,6,7-四氢-1h-吲哚-4-基)甲酮
步骤1.2-甲基-4,5,6,7-四氢-1h-吲哚-4-羧酸
向用氮气惰性气氛吹扫并保持的100ml圆底烧瓶中加入1-(甲基磺酰基)-4,5,6,7-四氢-1h-吲哚-4-羧酸(157mg，0.65mmol，1.00当量)[参看实施例90用于合成]，1,4-二噁烷(16ml)，水(8ml)，氢氧化钾(724mg，12.92mmol，20.00当量)。将所得溶液在130℃下搅拌过夜。用二氯甲烷(80ml×2)洗涤所得混合物。用盐酸(6mol/l)将溶液的ph值调节至4。将所得溶液用二氯甲烷(80ml×3)萃取并真空浓缩。通过pre-tlc用二氯甲烷/甲醇(20/1)纯化残余物。得到70mg(61％)的2-甲基-4,5,6,7-四氢-1h-吲哚-4-羧酸，为棕色油状物。ms(es,m/z)[m+h]+:180。
步骤2.(3-氨基-4,5,6,7-四氢吲唑-2-基)(2-甲基-4,5,6,7-四氢-1h-吲哚-4-基)甲酮
向50ml圆底烧瓶中加入2-甲基-4,5,6,7-四氢-1h-吲哚-4-羧酸(71mg，0.40mmol，1.0当量)，4,5,6,7-四氢-2h-吲唑-3-胺二盐酸盐(75mg，0.44mmol，1.1当量)，hobt(80mg，0.60mmol，1.50当量)，edci(114mg，0.60mmol，1.50当量)，n,n-二甲基甲酰胺(5ml)，tea(200mg，2.0mmol，5.00当量)。将所得溶液在25℃下搅拌过夜。将反应混合物用dcm(80ml)稀释，用h2o(50ml×3)和盐水(50ml×3)洗涤并用na2so4干燥。过滤后，将滤液减压浓缩。通过prep-hplc纯化粗产物，条件如下：柱：xselectcshprepc18obd柱，5μm，19×150mm，流动相a：水(0.1％fa)，流动相b：acn，流速：20ml/min，梯度：在7分钟内从40％b至70％b，254nm。将收集的馏分冻干，得到2mg(1.7％)的(3-氨基-4,5,6,7-四氢吲唑-2-基)(2-甲基-4,5,6,7-四氢-1h-)吲哚-4-基)甲酮(81)，为粉红色固体。r.t:6min,ms(es,m/z)[m+h]+:299,(300mhz,dmso-d6,ppm):δ10.05(s,1h),6.28(s,2h),5.25(d,j＝1.5hz,1h),4.73-4.69(m,1h),2.49-2.47(m,4h),2.28-2.26(m,2h),2.05(s,3h),1.99-1.96(m,2h),1.84-1.66(m,6h)。
实施例82和83和84：(3-氨基-4,5,6,7-四氢吲唑-2-基)(2-乙基-4,5,6,7-四氢-1h-吲哚-4-基)甲酮(82)；(s*)-(3-氨基-4,5,6,7-四氢吲唑-2-基)(2-乙基-4,5,6,7-四氢-1h-吲哚-4-基)甲酮(83)和(r*)-(3-氨基-4,5,6,7-四氢吲唑-2-基)(2-乙基-4,5,6,7-四氢-1h-吲哚-4-基)甲酮(84)
步骤1.2-乙基-5-甲酰基-1h-吡咯-1-羧酸叔丁酯。
在用惰性氮气氛吹扫并保持的250ml三颈圆底烧瓶中加入5-乙基-1h-吡咯-2-甲醛(2.0g，16.24mmol，1.00当量)，n,n-二甲基甲酰胺(150ml)。然后在0℃下分几批加入氢化钠(780mg，19.50mmol，1.20当量，60％)。在搅拌下于5℃向其中滴加(boc)2o(3.9g，17.87mmol，1.10当量)的n,n-二甲基甲酰胺(8ml)溶液。将所得溶液在25℃下搅拌过夜。然后通过加入冰/水(250ml)淬灭反应。用乙酸乙酯(250ml×2)萃取所得溶液，合并有机层。将所得混合物用饱和盐水(200ml×3)洗涤。将混合物用无水硫酸钠干燥。滤出固体。将所得混合物真空浓缩。将残余物加到硅胶柱上并用乙酸乙酯/石油醚(1:10)洗脱。将收集的馏分浓缩，得到3.7g(97.2％)2-乙基-5-甲酰基-1h-吡咯-1-羧酸叔丁酯，为黄色油状物。ms(es,m/z)[m+h]+：224。
步骤2.2-乙基-5-乙烯基-1h-吡咯-1-羧酸叔丁酯。
在用惰性氮气氛吹扫并保持的250ml三颈圆底烧瓶中加入四氢呋喃(80ml)。然后在5℃下加入氢化钠(1.0g，41.67mmol，1.50当量)。在5℃下向其中加入甲基三苯基溴化鏻(8.9g，24.91mmol，1.50当量)。将混合物在70℃下搅拌1.5小时，然后冷却至35℃以下，向混合物中加入2-乙基-5-甲酰基-1h-吡咯-1-羧酸叔丁酯(3.7g，16.57mmol，1.00当量)的四氢呋喃(8ml)溶液。将所得溶液在70℃下搅拌3小时。冷却至室温后，滤出固体。将残余物加到乙酸乙酯/石油醚(1/7)的硅胶柱上。这样得到2.6g(71％)2-乙烯基-5-乙基-1h-吡咯-1-羧酸叔丁酯，为黄色油状物。ms(es,m/z)[m+h]+：222。
步骤3.1-叔丁基-4-甲基2-乙基-4,5,6,7-四氢吲哚-1,4-二羧酸酯。
将2-乙烯基-5-乙基-1h-吡咯-1-羧酸叔丁酯(2.0g，9.04mmol，1.00当量)，1,4-二噁烷(60ml)，丙-2-烯酸甲酯(3.1g，36.01mmol，4.00当量)放入8个25ml密封管中，用惰性氮气气氛吹扫并保持。将所得溶液在120℃下搅拌过夜。冷却至室温后，将所得混合物真空浓缩。得到500mg(18％)的1-叔丁基4-甲基-2-乙基-4,5,6,7-四氢-1h-吲哚-1,4-二羧酸酯，为黄色油状物。ms(es,m/z)[m+h]+:308。
步骤4.2-乙基-4,5,6,7-四氢-1h-吲哚-4-羧酸甲酯。
向100ml圆底烧瓶中加入1-叔丁基-4-甲基2-乙基-4,5,6,7-四氢-1h-吲哚-1,4-二羧酸酯(300mg，0.98mmol，1.00当量)，二氯甲烷(10g，117.74mmol，120.64当量)，cf3cooh(1.5g，13.16mmol，13.48当量)。将所得溶液在25℃下搅拌2小时。然后通过加入水(80ml)淬灭反应。用二氯甲烷(80ml×2)萃取所得溶液并合并有机层，和用无水硫酸钠干燥。滤出固体。将滤液真空浓缩。得到200mg(99％)的2-乙基-4,5,6,7-四氢-1h-吲哚-4-羧酸甲酯，为浅黄色原油。ms(es,m/z)[m+h]+:208。
步骤5.2-乙基-4,5,6,7-四氢-1h-吲哚-4-羧酸。
向50ml圆底烧瓶中加入2-乙基-4,5,6,7-四氢-1h-吲哚-4-羧酸甲酯(200mg，0.96mmol，1.00当量)，四氢呋喃(8ml)，甲醇(4ml)，lioh(139.1mg，5.81mmol，6.00当量)的h2o(3ml)溶液。将所得溶液在15℃下搅拌过夜。将所得混合物真空浓缩。将所得溶液用h2o(3ml)稀释。用乙酸乙酯(40ml)萃取所得溶液并合并水层。使用hcl(1mol/l)将ph调节至5-6。用乙酸乙酯(80ml×2)萃取所得溶液并合并有机层，和用无水硫酸钠干燥。滤出固体。将所得混合物真空浓缩。这样得到170mg(91％)的2-乙基-4,5,6,7-四氢-1h-吲哚-4-羧酸，为红色晶体。(es,m/z)[m+h]+:194。
步骤6.(3-氨基-4,5,6,7-四氢吲唑-2-基)(2-乙基-4,5,6,7-四氢-1h-吲哚-4-基)甲酮(82)
向10ml小瓶中加入2-乙基-4,5,6,7-四氢-1h-吲哚-4-羧酸(30mg，0.16mmol，1.00当量)，hobt(32mg，0.24mmol，1.50当量)，edci(45mg，0.23mmol，1.50当量)，n,n-二甲基甲酰胺(3ml)，tea(78.6mg，0.78mmol，5.00当量)，4,5,6,7-四氢-2h-吲唑-3-胺盐酸盐(40.6mg，0.23mmol，1.50当量)。将所得溶液在20℃下搅拌过夜。然后通过加入水(15ml)淬灭反应。用乙酸乙酯(40ml×2)萃取所得溶液并合并有机层，和用无水硫酸钠干燥。滤出固体。通过prep-hplc纯化粗产物，条件如下：柱，xselectcshprepc18obd柱，5μm，19×150mm，流动相，水(0.1％fa)和acn(38.0％acn在7分钟内达到75.0％))，检测器，uv254220nm。将收集的馏分冻干，得到5.2mg(10.4％)的(3-氨基-4,5,6,7-四氢-2h-吲唑-2-基)(2-乙基-4,5,6,7-)四氢-1h-吲哚-4-基)甲酮(82)，为粉红色固体。rt:6.78min,ms(es,m/z)[m+h]+:313,(dmso-d6,400mhz,ppm):δ10.09(s,1h),6.30(s,2h),5.28(d,j＝2.4hz,1h),4.75-4.72(m,1h),2.52-5.48(m,4h),2.46-2.39(m,2h),2.28-2.23(m,2h),2.01-1.92(m,3h),2.71-2.63(m,5h),1.09-1.05(m,3h)。
步骤7.(s*)-(3-氨基-4,5,6,7-四氢-2h-吲唑-2-基)(2-乙基-4,5,6,7-四氢-1h-吲哚-4-(甲基)甲酮和(r*)-(3-氨基-4,5,6,7-四氢-2h-吲唑-2-基)(2-乙基-4,5,6,7-四氢-1h)-吲哚-4-基)甲酮
将2-[(2-乙基-4,5,6,7-四氢-1h-吲哚-4-基)羰基]-4,5,6,7-四氢-2h-吲唑-3-胺(65mg，0.21mmol，1.00当量)通过制备型-手性-hplc纯化：柱：chiralpakif，2*25cm，5um，流动相a：hex-hplc，流动相b：etoh-hplc，流速：20ml/min，梯度：在9分钟内从20b至20b，220/254nm。将所得混合物在低温下真空浓缩。
对映异构体a：24.6mg(38％)的(s*)-(3-氨基-4,5,6,7-四氢-2h-吲唑-2-基)(2-乙基-4,5,6,7-四氢-1h-吲哚-4-基)甲酮(83)，为粉红色固体，rt2＝7.071min,ms(es,m/z)[m+h]+:313,(dmso-d6,400mhz,ppm):δ10.10(s,1h),6.31(s,2h),5.27(s,1h),4.74-4.71(m,1h),2.50-2.41(m,6h),2.29-2.24(m,2h),2.01-1.79(m,3h),2.71-2.63(m,5h),1.09-1.04(m,3h)。
对映异构体b：25.4mg(39％)的(r*)-(3-氨基-4,5,6,7-四氢-2h-吲唑-2-基)(2-乙基-4,5,6,7-四氢-1h-吲哚-4-基)甲酮(84)，为粉红色固体，rt1＝5.419min,ms(es,m/z)[m+h]+:313,(dmso-d6,300mhz,ppm):δ10.10(s,1h),6.30(s,2h),5.27(s,1h),4.74-4.70(m,1h),2.48-2.39(m,6h),2.29-2.24(m,2h),2.02-1.95(m,1h),1.93-1.78(m,2h),1.74-1.63(m,5h),1.09-1.02(m,3h)。
实施例85：(3-氨基-4,5,6,7-四氢-2h-吲唑-2-基)(2-甲基-4,5,6,7-四氢苯并呋喃-4-基)甲酮
步骤1.2-乙烯基-5-甲基呋喃
在氮气惰性气氛下吹扫并保持的250ml圆底烧瓶中加入四氢呋喃(30ml)，0℃下加入氢化钠(2.72g，113.5mmol，1.50当量，60％)，0℃下加入(ph)3pbrme(22.31g，1.40当量)，5-甲基呋喃-2-甲醛(5g，45.41mmol，1.00当量)。将所得溶液在70℃下搅拌3小时。冷却至室温后，然后通过加入水/冰(30ml)淬灭反应。用二氯甲烷(150ml×3)萃取所得溶液，合并有机层。将混合物在70℃下蒸馏。这样得到4.5g(92％)2-乙烯基-5-甲基呋喃，为黄色油状物。ms(es,m/z)[m+h]+:112。
步骤2.2-甲基-4,5,6,7-四氢-1-苯并呋喃-4-羧酸甲酯
向20ml密封管中加入2-乙烯基-5-甲基呋喃(1g，9.25mmol，1.00当量)，丙-2-烯酸甲酯(3.19g，37.05mmol，4.00当量)，四氢呋喃(10ml)。将所得溶液在120℃下搅拌过夜。冷却至室温后，将所得混合物真空浓缩。这样得到1g(56％)的2-甲基-4,5,6,7-四氢-1-苯并呋喃-4-羧酸甲酯，为黄色油状物。ms(es,m/z)[m+h]+:195。
步骤3.2-甲基-4,5,6,7-四氢-1-苯并呋喃-4-羧酸
向50ml圆底烧瓶中加入2-甲基-4,5,6,7-四氢-1-苯并呋喃-4-羧酸甲酯(500mg，2.57mmol，1.00当量)，lioh(309mg，12.90mmol，5.00当量)，四氢呋喃(10ml)，水(2.5ml)，甲醇(2.5ml)。将得到的溶液在室温下搅拌过夜。将所得溶液用h2o(35ml)稀释。将得到的混合物用dcm(60ml×2)洗涤。用盐酸(1mol/l)将溶液的ph值调节至5-6。用二氯甲烷(60ml×4)萃取所得溶液并合并有机层和在真空下浓缩。这样得到300mg(65％)的2-甲基-4,5,6,7-四氢-1-苯并呋喃-4-羧酸，为黄色油状物。ms(es,m/z)[m+h]+:181。
步骤4.(3-氨基-4,5,6,7-四氢-2h-吲唑-2-基)(2-甲基-4,5,6,7-四氢苯并呋喃-4-基)甲酮(85)
向50ml圆底烧瓶中加入2-甲基-4,5,6,7-四氢-1-苯并呋喃-4-羧酸(50mg，0.28mmol，1.00当量)，hobt(57mg，0.42mmol，1.50当量)，edci(81mg，0.42mmol，1.50当量)，二氯甲烷(5ml)，tea(85mg，0.84mmol，3.00当量)。将混合物搅拌30分钟。加入4,5,6,7-四氢-2h-吲唑-3-胺二盐酸盐(57.6mg，0.33mmol，1.20当量)。将所得溶液在25℃下搅拌过夜。将反应混合物用ea(80ml)稀释，用h2o(50ml×3)和盐水(100ml×2)洗涤并用na2so4干燥。过滤后，将滤液减压浓缩。通过prep-hplc纯化粗产物，条件如下：柱，xselectcshprepc18obd柱，5μm，19×150mm，流动相，水(0.1％fa)和acn(45.0％acn在7分钟内达到80.0％)，检测器，uv254220nm。将收集的馏分冻干，得到14.6mg(18％)的(3-氨基-4,5,6,7-四氢-2h-吲唑-2-基)(2-甲基-4,5,6,7-四氢苯并呋喃-4-基)甲酮(85)，为白色固体。rt2:6.62min,ms(es,m/z)[m+h]+:300,(300mhz,dmso-d6,ppm):δ6.34(s,2h),5.72(s,1h),4.68(s,1h)2.50-2.45(m,3h),2.28-2.24(m,2h),2.08(s,3h),1.83-1.79(m,2h),1.77-1.66(m,7h)。
实施例86：(3-氨基-4,5,6,7-四氢吲唑-2-基)(2-甲基-4,5,6,7-四氢苯并[b]噻吩-4-基)甲酮
步骤1.2-甲基-5-乙烯基噻吩
在用惰性氮气氛吹扫并保持的250ml圆底烧瓶中加入四氢呋喃(80g，1.11mol，28.00当量)。然后在0℃下分几批加入氢化钠(2.06g，85.87mmol，1.30当量，60％)。在5℃下分批加入甲基三苯基溴化铵(17g，47.59mmol，1.20当量)。在25℃搅拌下向混合物中滴加5-甲基噻吩-2-甲醛(5g，39.63mmol，1.00当量)的四氢呋喃(10ml)溶液。将所得溶液在70℃下搅拌4小时。冷却至室温后，滤出固体。将残余物加到乙酸乙酯/石油醚(1:10)的硅胶柱上。这样得到3.5g(71％)2-乙烯基-5-甲基噻吩，为无色油状物。ms(es,m/z)[m+h]+:125。
步骤2.2-甲基-4,5,6,7-四氢苯并[b]噻吩-4-羧酸甲酯。
向20ml压力罐反应器中加入2-乙烯基-5-甲基噻吩(200mg，1.61mmol，1.00当量)，1,4-二噁烷(5ml)，丙-2-烯酸甲酯(554.8mg，6.44mmol，4.00当量)。将所得溶液在120℃下搅拌3小时。冷却至室温后，将所得混合物真空浓缩。得到300mg(89％)的2-甲基-4,5,6,7-四氢-1-苯并噻吩-4-羧酸甲酯，为浅黄色原油。ms(es,m/z)[m+h]+:211。
步骤3.2-甲基-4,5,6,7-四氢苯并[b]噻吩-4-羧酸
向25ml圆底烧瓶中加入2-甲基-4,5,6,7-四氢-1-苯并噻吩-4-羧酸甲酯(300mg，1.43mmol，1.00当量)。然后加入四氢呋喃(6ml)和甲醇(4ml)。向其中加入lioh(3ml，1mol/l)。将所得溶液在25℃下搅拌过夜。将所得混合物真空浓缩。用乙酸乙酯(30ml)萃取所得溶液并合并水层。使用盐酸(1mol/l)将ph调节至4。用乙酸乙酯(40ml×3)萃取所得溶液并合并有机层，和用无水硫酸钠干燥。滤出固体。将所得混合物真空浓缩。这样得到30mg(11％)的2-甲基-4,5,6,7-四氢-1-苯并噻吩-4-羧酸，为黄色固体。ms(es,m/z)[m+h]+:197。
步骤4.(3-氨基-4,5,6,7-四氢吲唑-2-基)(2-甲基-4,5,6,7-四氢苯并[b]噻吩-4-基)甲酮
向10ml小瓶中加入2-甲基-4,5,6,7-四氢-1-苯并噻吩-4-羧酸(30mg，0.15mmol，1.00当量)，hobt(31mg，0.23mmol，1.50当量)，edci(44mg，0.23mmol，1.50当量)，n,n-二甲基甲酰胺(3ml)，tea(77.3mg，0.76mmol，5.00当量)，4,5,6,7-四氢-2h-吲唑-3-胺盐酸盐(39.7mg，0.23mmol，1.50当量)。将所得溶液在25℃下搅拌过夜。然后通过加入水(15ml)淬灭反应。用乙酸乙酯(40ml×2)萃取所得溶液并合并有机层，和用无水硫酸钠干燥。滤出固体。将所得混合物真空浓缩。通过prep-hplc纯化粗产物，条件如下：柱，xbridgec18obd制备柱，100a，5μm，19mm×250mm，流动相：水(0.1％fa)和acn(55.0％can在7分钟内达到75.0％)，检测器，uv254nm。将收集的馏分冻干，得到4.5mg(9％)的2-[(2-甲基-4,5,6,7-四氢-1-苯并噻吩-4-基)羰基]-4,5,6,7-四氢-2h-吲唑-3-胺(86)，为浅黄色固体。rt2:6.58min,ms(es,m/z)[m+h]+:315,(dmso-d6,400mhz,ppm):δ6.36(s,2h),6.31(s,1h),4.86-4.83(m,1h),2.68-2.65(m,2h),2.49-2.46(m,2h),2.31(s,3h),2.26-2.22(m,2h),2.08-1.83(m,3h),1.79-1.62(m,5h)。
实施例87：(3-氨基-4,5,6,7-四氢吲唑-2-基)(1-甲基-1,2,3,4-四氢-1,8-萘啶-4-基)甲酮
步骤1.3-(甲基(吡啶-2-基)氨基)丙酸乙酯
向250ml三颈圆底烧瓶中加入在甲醇(60ml)中的3-[(吡啶-2-基)氨基]丙酸乙酯(10g，51.49mmol，1.00当量)，甲醛溶液(37％在水中，50.16g，618.10mmol，12.00当量)和乙酸(20ml)。将所得溶液在30℃下搅拌2.0小时。在0℃下分几批加入nabh3cn(16.24g，257.78mmol，5.0当量)。使所得溶液在搅拌下在30℃下再反应18小时。然后将反应物倒入饱和的na2co3水溶液(60ml)中。将所得混合物真空浓缩。将残余物用h2o(100ml)稀释。用乙酸乙酯(100ml×3)萃取所得溶液并合并有机层，和用无水硫酸钠干燥。滤出固体。将滤液真空浓缩。得到9.0g(84％)的3-[甲基(吡啶-2-基)氨基]丙酸乙酯，为黄色固体。ms(es,m/z)[m+h]+:209。
步骤2.3-(甲基(吡啶-2-基)氨基)丙酸
向250ml三颈圆底烧瓶中加入在乙醇(40ml)，水(40ml)，氢氧化钠(4.33g，108.25mmol，5.0当量)中的3-[甲基(吡啶-2-基)氨基]丙酸乙酯(4.5g，21.61mmol，1.00当量)溶液。将所得溶液在30℃下搅拌8.0小时。将所得混合物真空浓缩。将残余物用h2o(40ml)稀释。用乙酸乙酯(40ml)萃取所得溶液并合并水层。用盐酸(6mol/l)将溶液的ph值调节至7。将所得溶液用乙酸乙酯(30ml)萃取三次，用水洗涤，用无水na2so4干燥并在真空下浓缩。通过反相柱纯化粗产物，条件如下：柱，c18硅胶，120g，20-45μm，100a，流动相，含0.05％fa的水和acn(20分钟内从1％至15％acn)，检测器，uv220/254nm。这样得到3.8g(97％)的3-[甲基(吡啶-2-基)氨基]丙酸，为浅黄色固体。ms(es,m/z)[m+h]+:181。
步骤3.1-甲基-2,3-二氢-1,8-萘啶-4(1h)-酮
向250ml三颈圆底烧瓶中加入3-[甲基(吡啶-2-基)氨基]丙酸(3.0g，16.65mmol，1.00当量)，硫酸(100ml)。将所得溶液在60℃下搅拌15小时。用水浴将反应混合物冷却至30℃。然后将反应物倒入水/冰(1000ml)中。用氢氧化钠(6mol/l)将溶液的ph值调节至12。用乙酸乙酯(1000ml×3)萃取所得溶液并合并有机层，和用无水硫酸钠干燥。滤出固体。将滤液真空浓缩。通过制备型tlc(meoh:ch2cl2＝1:35)纯化残余物。得到661mg(24％)的1-甲基-1,2,3,4-四氢-1,8-萘啶-4-酮，为黄色油状物。ms(es,m/z)[m+h]+:163。
步骤4.1-甲基-4-(三甲基甲硅烷氧基)-1,2,3,4-四氢-1,8-二氮杂萘-4-腈
在用惰性氮气氛吹扫并保持的100ml圆底烧瓶中加入在ch3cn(20ml，3.08mmol，1.00当量)中的1-甲基-1,2,3,4-四氢-1,8-萘啶-4-酮(500mg)，三甲基硅烷腈(3.05g，30.85mmol，10.00当量)，zni2(1.0g，3.1mmol，1.0当量)。使所得溶液在搅拌下在30℃下再反应15小时。然后将反应物倒入水(50ml)中。用乙酸乙酯(50ml×3)萃取所得溶液并合并有机层。将所得混合物用盐水(150ml×2)洗涤。将混合物用无水硫酸钠干燥。滤出固体。将滤液真空浓缩。得到727.5mg(粗品)的1-甲基-4-[(三甲基甲硅烷基)氧基]-1,2,3,4-四氢-1,8-二氮杂萘-4-腈，为黄色固体。ms(es,m/z)[m+h]+:262。
步骤5.1-甲基-1,2,3,4-四氢-1,8-二氮杂萘-4-羧酸。
向50ml圆底烧瓶中加入在氯化氢(5ml)，乙酸(5ml)中的1-甲基-4-[(三甲基甲硅烷基)氧基]-1,2,3,4-四氢-1,8-二氮杂萘-4-腈(420mg，1.61mmol，1.00当量)，sncl2·2h2o(1.455g，6.44mmol，4.0当量)。将所得溶液在115℃下搅拌3.0小时。用水浴将反应混合物冷却至30℃。将所得混合物真空浓缩。通过prep-hplc纯化粗产物，条件如下：柱，xbridgec18obd制备柱，10μm，19mm×250mm，流动相，水(0.1％fa)和acn(21.0％acn在7分钟内达到41.0％)，检测器，uv254nm。得到306mg(99％)的1-甲基-1,2,3,4-四氢-1,8-二氮杂萘-4-羧酸，为白色固体。ms(es,m/z)[m+h]+:193。
步骤6.(3-氨基-4,5,6,7-四氢吲唑-2-基)(1-甲基-1,2,3,4-四氢-1,8-萘啶-4-基)甲酮
向40ml小瓶中加入在n,n-二甲基甲酰胺(5ml)中的1-甲基-1,2,3,4-四氢-1,8-萘啶-4-羧酸(150mg，0.78mmol，1.00当量)，hobt(211mg，1.56mmol，2.00当量)，edci(298mg，1.56mmol，2.00当量)，tea(394mg，3.90mmol，5.00当量)。将所得溶液在30℃下搅拌0.5小时。加入4,5,6,7-四氢-2h-吲唑-3-胺二盐酸盐(162mg，0.94mmol，1.20当量)。使所得溶液在搅拌下在30℃下再反应18小时。然后将反应物倒入水(40ml)中。用乙酸乙酯(40ml×3)萃取所得溶液并合并有机层。将所得混合物用盐水(150ml×2)洗涤。将混合物用无水硫酸钠干燥。滤出固体。将滤液真空浓缩。通过prep-hplc纯化粗产物，条件如下：柱，xselectcshprepc18obd柱，5μm，19×150mm，流动相，水(0.1％fa)和acn(保持5.0％acn6分钟，9分钟内达到30.0％)，检测器，uv254nm。收集的馏分冻干，得到2.4mg(1％)的(3-氨基-4,5,6,7-四氢吲唑-2-基)(1-甲基-1,2,3,4-四氢-1,8-萘啶-4-基)甲酮(87)，为白色固体。rt2:8.56min,ms(es,m/z)[m+h]+:312,(dmso-d6,400mhz,ppm):δ7.94-7.93(m,1h),7.13(d,j＝6.4hz,1h),6.48-6.43(m,1h),6.38(s,2h),5.05-5.02(m,1h),3.40-3.35(m,2h),3.04(s,3h),2.50-2.47(m,2h),2.28-2.25(m,2h),2.15-2.10(m,2h),1.70-1.64(m,4h)。
实施例88：(3-氨基-4,5,6,7-四氢吲唑-2-基)(2-甲基-4,5,6,7-四氢-2h-吲唑-4-基)甲酮
步骤1.4,5,6,7-四氢-2h-吲唑-4-酮
向250ml圆底烧瓶中加入[(叔丁氧基)(二甲基氨基)甲基]二甲胺(20.55g，117.91mmol，0.60当量)，环己烷-1,3-二酮(22.4g，199.77mmol，1.00当量)并搅拌5分钟，加入nh2nh2.2hcl(23.1g，1.10当量)并搅拌1小时，加入甲酸(50ml)。将所得溶液在100℃下搅拌2小时。冷却至室温后，将所得溶液用水(40ml)稀释。用氯仿/ipa(100ml×4)萃取所得溶液并合并有机层，和用无水硫酸钠干燥。滤出固体。将所得混合物真空浓缩。将残余物加到乙酸乙酯的硅胶柱上。得到1.74g(6％)的4,5,6,7-四氢-2h-吲唑-4-酮，为黄色固体。ms:(es,m/z)[m+h]+:137。
步骤2.2-甲基-4,5,6,7-四氢-2h-吲唑-4-酮
向250ml圆底烧瓶中加入4,5,6,7-四氢-2h-吲唑-4-酮(1.74g，12.78mmol，1.00当量)，碳酸钾(5.3g，38.35mmol，3.00当量)，乙醇(25ml)，mei(2.73g，1.50当量)。将得到的溶液在室温下搅拌过夜。将所得溶液用h2o(25ml)稀释。用二氯甲烷(150ml×3)萃取所得溶液并合并有机层且在真空下浓缩。得到500mg(26％)2-甲基-4,5,6,7-四氢-2h-吲唑-4-酮，为黄色固体。ms:(es,m/z)[m+h]+:151。
步骤3.2-甲基-6,7-二氢-2h-吲唑-4-基三氟甲磺酸酯
在用氮气惰性气氛吹扫并保持的100ml三颈圆底烧瓶中加入2-甲基-4,5,6,7-四氢-2h-吲唑-4-酮(300mg，2.00mmol，1.00当量)，四氢呋喃(10ml)。然后在-78℃下加入lihmds(4ml，2.00当量1m的四氢呋喃溶液)。将混合物在-78℃下搅拌1小时。在-78℃下向其中加入1,1,1-三氟-n-苯基-n-(三氟甲烷)磺酰基甲磺酰胺(1.36g，3.81mmol，1.90当量)。将所得溶液在20℃下搅拌过夜。然后通过加入nh4cl(10ml)淬灭反应。用乙酸乙酯(30ml×2)萃取所得溶液并合并有机层。将残余物加到乙酸乙酯/石油醚(1/3)的硅胶柱上。这样得到260mg(46％)的2-甲基-6,7-二氢-2h-吲唑-4-基三氟甲磺酸酯，为黄色油状物。ms:(es,m/z)[m+h]+：283。
步骤4.甲基2-甲基-6,7-二氢-2h-吲唑-4-羧酸甲酯
在用co惰性气氛吹扫并保持的20ml压力罐反应器(60atm)中加入2-甲基-6,7-二氢-2h-吲唑-4-基三氟甲磺酸盐(266mg，0.94mmol，1.00当量)，pd(dppf)cl2.ch2cl2(385mg，0.50当量)，tea(475mg，4.69mmol，5.00当量)，甲醇(10ml)。将所得溶液在120℃下搅拌过夜。冷却至室温后，滤出固体。将所得混合物真空浓缩。将残余物加到乙酸乙酯/石油醚(1/1)的硅胶柱上。这样得到150mg(83％)的2-甲基-6,7-二氢-2h-吲唑-4-羧酸甲酯，为黄色油状物。ms:(es,m/z)[m+h]+:193。
步骤5.2-甲基-4,5,6,7-四氢-2h-吲唑-4-羧酸甲酯
在用惰性h2气氛吹扫并保持的100ml圆底烧瓶中加入2-甲基-6,7-二氢-2h-吲唑-4-羧酸甲酯(160mg，0.83mmol，1.00当量)，钯碳(160mg)，甲醇(8ml)，乙酸(1ml)。将得到的溶液在室温下搅拌过夜。滤出固体。将所得混合物真空浓缩。得到160mg(99％)的2-甲基-4,5,6,7-四氢-2h-吲唑-4-羧酸甲酯，为棕色油状物。ms:(es,m/z)[m+h]+:195。
步骤6.2-甲基-4,5,6,7-四氢-2h-吲唑-4-羧酸
向100ml圆底烧瓶中加入2-甲基-4,5,6,7-四氢-2h-吲唑-4-羧酸甲酯(160mg，0.82mmol，1.00当量)，lioh(619mg，25.85mmol，5.00当量)，水(2.5ml)，甲醇(10ml)，四氢呋喃(2.5ml)。将得到的溶液在室温下搅拌过夜。将所得溶液用h2o(30ml)稀释。将得到的混合物用dcm(60ml×2)洗涤。使用盐酸(1mol/l)将ph调节至5-6。用二氯甲烷(60ml×4)萃取所得溶液，并合并有机层且在真空下浓缩。得到110mg(74％)的2-甲基-4,5,6,7-四氢-2h-吲唑-4-羧酸，为棕色油状物。ms:(es，m/z)[m+h]+：181。
步骤7.(3-氨基-4,5,6,7-四氢吲唑-2-基)(2-甲基-4,5,6,7-四氢-2h-吲唑-4-基)甲酮
向50ml圆底烧瓶中加入2-甲基-4,5,6,7-四氢-2h-吲唑-4-羧酸(50mg，0.28mmol，1.00当量)，hobt(57mg，0.42mmol，1.50当量)，edci(81mg，0.42mmol，1.50当量)，tea(85mg，0.84mmol，3.00当量)，二氯甲烷(5ml)。将混合物搅拌30分钟。加入4,5,6,7-四氢-2h-吲唑-3-胺二盐酸盐(57.7mg，0.33mmol，1.20当量)。将所得溶液在25℃下搅拌过夜。将反应混合物用ea(60ml)稀释，用h2o(100ml×2)和盐水(50ml×3)洗涤，并用na2so4干燥。过滤后，将滤液减压浓缩。通过prep-hplc纯化粗产物，条件如下：柱，xselectcshprepc18obd柱，5μm，19×150mm，流动相，水(0.1％fa)和acn(15.0％acn在15分钟内达到40.0％))，检测器，uv254220nm。将收集的馏分冻干，得到7.3mg(9％)的(3-氨基-4,5,6,7-四氢吲唑-2-基)(2-甲基-4,5,6,7-四氢-2h-吲唑-4-基)甲酮(88)，为白色固体。rt2:14.23min,ms(es,m/z)[m+h]+:300。(300mhz,dmso-d6,ppm):δ7.21(s,1h),6.34(s,2h),4.77-4.73(m,1h)3.70(s,3h),2.51-2.50(m,2h),2.49-2.47(m,2h),2.28-2.24(m,2h),1.94-1.66(m,8h)。
实施例89：(3-氨基-4,5,6,7-四氢吲唑-2-基)(2-甲基-4,5,6,7-四氢苯并[d]噻唑-7-基)甲酮
步骤1.2-溴-3-环己酮羧酸乙酯
向100ml圆底烧瓶中加入3-环己酮-1-羧酸乙酯(500mg，2.94mmol，1.00当量)，乙酸乙酯(10ml)。然后在0℃加入1-溴吡咯烷-2,5-二酮(572mg，3.21mmol，1.10当量)。将所得溶液在25℃下搅拌48小时。将得到的溶液用ea(10ml)稀释。将所得混合物用h2o(20ml×3)洗涤。将混合物用无水硫酸钠干燥并真空浓缩。这样得到570mg(78％)的2-溴-3-环己酮-1-羧酸乙酯，为黄色油状物。ms(es,m/z)[m+h]+:249。
步骤2.2-甲基-4,5,6,7-四氢苯并[d]噻唑-7-羧酸乙酯
向250ml圆底烧瓶中加入2-溴-3-环己酮-1-羧酸乙酯(570mg，2.29mmol，1.00当量)，乙醇(20ml)，乙硫基酰胺(1.38g，18.35mmol，8.00当量)。将所得溶液在80℃下搅拌15小时。将反应冷却至20℃。将所得混合物真空浓缩。通过制备型tlc(ea：pe＝1：4)纯化残余物。得到350mg(68％)的2-甲基-4,5,6,7-四氢-1,3-苯并噻唑-7-羧酸乙酯，为黄色油状物。ms(es,m/z)[m+h]+:226。
步骤3.2-甲基-4,5,6,7-四氢苯并[d]噻唑-7-羧酸
向100ml圆底烧瓶中加入2-甲基-4,5,6,7-四氢-1,3-苯并噻唑-7-羧酸乙酯(350mg，1.55mmol，1.00当量)，甲醇(10ml)，氢氧化钠(1238mg，31.01mmol，20.00当量)的水(10ml)溶液。将所得溶液在20℃下搅拌过夜。用乙酸乙酯(20ml×2)萃取所得溶液，收集水层。用盐酸(6mol/l)将水层的ph值调节至5-6。用乙酸乙酯(50ml×3)萃取所得溶液，和合并有机层并真空浓缩。得到215mg(71％)的2-甲基-4,5,6,7-四氢-1,3-苯并噻唑-7-羧酸，为黄色固体。ms(es,m/z)[m+h]+:198。
步骤4.(3-氨基-4,5,6,7-四氢吲唑-2-基)(2-甲基-4,5,6,7-四氢苯并[d]噻唑-7-基)甲酮
向50ml圆底烧瓶中加入2-甲基-4,5,6,7-四氢-1,3-苯并噻唑-7-羧酸(40mg，0.20mmol，1.00当量)，4,5,6,7-四氢-2h-吲唑-3-胺二盐酸盐(40mg，0.67mmol，1.00当量)，hobt(135mg，1.00mmol，1.50当量)，edci(190mg，0.99mmol，1.50当量)，tea(200mg，1.98mmol，3.00当量)，n,n-二甲基甲酰胺(5ml)。将得到的溶液在室温下搅拌过夜。然后通过加入水(40ml)淬灭反应。用乙酸乙酯(50ml×3)萃取所得溶液，并合并有机层。将所得混合物用盐水(100ml×3)洗涤。将混合物用无水硫酸钠干燥。滤出固体。将所得混合物真空浓缩。通过制备型tlc(dcm:meoh＝10:1)纯化残余物。产物通过prep-hplc纯化，条件如下：柱：xbridgec18obd制备柱，100a，5μm，19mm×250mm，流动相a：水(10mmol/lnh4hco3)，流动相b：acn，流速：20ml/min，梯度：7分钟内从34％b至53％b，254nm。将收集的馏分冻干，得到14.8mg(23％)的2-[(2-甲基-4,5,6,7-四氢-1,3-苯并噻唑-7-基)羰基]-4,5,6,7-四氢-2h-吲唑-3-胺(89)，为灰白色固体。rt2:7min,ms(es,m/z)[m+h]+:317,(dmso-d6,400mhz,ppm):δ6.38(s,2h),3.92-3.85(m,1h),3.02-2.96(m,1h),2.91-2.73(m,3h),2.54(s,3h),2.46-2.39(m,2h),2.32-2.24(m,2h),2.21-2.15(m,1h),1.91-1.81(m,1h),1.68-1.62(m,4h)。
实施例90和91：(3-氨基-4,5,6,7-四氢吲唑-2-基)(2-甲基-1-(甲基磺酰基)-4,5,6,7-四氢-1h-吲哚-4-基)甲酮(90)和(3-氨基-4,5,6,7-四氢吲唑-1-基)(2-甲基-1-(甲基磺酰基)-4,5,6,7-四氢-1h-吲哚-4-基)甲酮(91)
步骤1.1-甲磺酰基-2-甲基-4,5,6,7-四氢-1h-吲哚-4-酮
在用氮气惰性气氛吹扫并保持的100ml三颈圆底烧瓶中加入2-甲基-4,5,6,7-四氢-1h-吲哚-4-酮(3g，20.11mmol，1.00当量)，n,n-二甲基甲酰胺(30ml)，氢化钠(1.2g，50.28mmol，1.50当量，60％)。然后在0℃下分批加入mscl(2.75g，1.20当量)。将所得溶液在25℃下搅拌过夜。然后通过加入水/冰(40ml)淬灭反应。用二氯甲烷(80ml×4)萃取所得溶液，并合并有机层。将残余物加到乙酸乙酯/石油醚(3/1)的硅胶柱上。得到2.7g(59％)的1-甲磺酰基-2-甲基-4,5,6,7-四氢-1h-吲哚-4-酮，为白色固体。ms(es,m/z)[m+1]:228。
步骤2.1-甲磺酰基-2-甲基-4-[(三甲基甲硅烷基)氧基]-4,5,6,7-四氢-1h-吲哚-4-腈
向100ml圆底烧瓶中加入1-甲磺酰基-2-甲基-4,5,6,7-四氢-1h-吲哚-4-酮(1.5g，6.60mmol，1.00当量)，acn(30ml)，tmscn(6.51g，1.20当量)，zni2(2.52g，7.89mmol，10.00当量)。将所得溶液在25℃下搅拌过夜。将所得溶液用h2o(40ml)稀释。用乙酸乙酯(80ml×3)萃取所得溶液，合并有机层并真空浓缩。得到1.5g(70％)的1-甲磺酰基-2-甲基-4-[(三甲基甲硅烷基)氧基]-4,5,6,7-四氢-1h-吲哚-4-腈，为棕色固体。ms(es,m/z)[m+h]+:327。
步骤3.1-甲磺酰基-2-甲基-6,7-二氢-1h-吲哚-4-腈
向100ml圆底烧瓶中加入1-甲磺酰基-2-甲基-4-[(三甲基甲硅烷基)氧基]-4,5,6,7-四氢-1h-吲哚-4-腈(1.5g，4.59mmol，1.00当量)，tsoh(79mg，0.46mmol，0.10当量)，甲苯(30ml)。将所得溶液在130℃下搅拌1小时。将所得混合物真空浓缩。将残余物加到乙酸乙酯/石油醚(1/5)的硅胶柱上。这样得到600mg(55％)的1-甲磺酰基-2-甲基-6,7-二氢-1h-吲哚-4-腈，为黄色油状物。ms(es，m/z)[m+h]+：237。
步骤4.1-甲磺酰基-2-甲基-4,5,6,7-四氢-1h-吲哚-4-腈
向100ml圆底烧瓶中加入1-甲磺酰基-2-甲基-6,7-二氢-1h-吲哚-4-腈(610mg，2.58mmol，1.00当量)，乙醇(20ml)，在0℃下加入nabh3(491mg，5.00当量)。将所得溶液在85℃下搅拌4小时。然后通过加入水(10ml)淬灭反应。用二氯甲烷(80ml×3)萃取所得溶液，并合并有机层。将残余物加到乙酸乙酯/石油醚(1/1)的硅胶柱上。这样得到500mg(81％)的1-甲磺酰基-2-甲基-4,5,6,7-四氢-1h-吲哚-4-腈，为黄色油状物。ms(es，m/z)[m+h]+：239。
步骤5.1-甲磺酰基-2-甲基-4,5,6,7-四氢-1h-吲哚-4-羧酸甲酯
向100ml圆底烧瓶中加入1-甲磺酰基-2-甲基-4,5,6,7-四氢-1h-吲哚-4-腈(500mg，2.10mmol，1.00当量)，甲醇(20ml)。然后在0℃搅拌下滴加亚硫酰氯(10ml)。将所得溶液在85℃下搅拌4小时。将所得混合物真空浓缩。将残余物加到具有乙酸乙酯/石油醚(1/2)的硅胶柱上。得到260mg(46％)的1-甲磺酰基-2-甲基-4,5,6,7-四氢-1h-吲哚-4-羧酸甲酯，为白色油状物。ms(es，m/z)[m+h]+：272。
步骤6.1-甲磺酰基-2-甲基-4,5,6,7-四氢-1h-吲哚-4-羧酸
向100ml圆底烧瓶中加入1-甲磺酰基-2-甲基-4,5,6,7-四氢-1h-吲哚-4-羧酸甲酯(160mg，0.59mmol，1.00当量)，甲醇(10ml)，水(2.5ml)，氢氧化钾(330mg，5.88mmol，10.00当量)。将所得溶液在25℃下搅拌7小时。将所得混合物真空浓缩。将所得溶液用h2o(30ml)稀释。用dcm(80ml×3)洗涤所得混合物。用氯化氢(6mol/l)将溶液的ph值调节至4。用二氯甲烷(80ml×3)萃取所得溶液，并合并有机层。将有机相干燥并浓缩，得到130mg(86％)的1-甲磺酰基-2-甲基-4,5,6,7-四氢-1h-吲哚-4-羧酸，为粉红色固体。ms(es，m/z)[m+h]+：258。
步骤7.(3-氨基-4,5,6,7-四氢-2h-吲唑-2-基)(2-甲基-1-(甲基磺酰基)-4,5,6,7-四氢-1h-吲哚-4-基)甲酮和(3-氨基-4,5,6,7-四氢-1h-吲唑-1-基)(2-甲基-1-(甲基磺酰基)-4,5,6,7-四氢)-1h-吲哚-4-基)甲酮
向100ml圆底烧瓶中加入1-甲磺酰基-2-甲基-4,5,6,7-四氢-1h-吲哚-4-羧酸(50mg，0.19mmol，1.00当量)，4,5,6,7-四氢-2h-吲唑-3-胺(60.1mg，0.44mmol，1.20当量)，hobt(39.5mg，0.29mmol，1.50当量)，edct(56.3mg，0.29mmol，1.50当量)，n,n-二甲基甲酰胺(5ml)和tea(98.5mg，0.97mmol，5.00当量)。将得到的溶液在室温下搅拌12小时。将所得混合物用水(20ml×2)洗涤。用乙酸乙酯(50ml×3)萃取所得溶液，并合并有机层，和用无水硫酸钠干燥，并真空浓缩。通过prep-hplc纯化粗产物，条件如下：柱：xbridgec18obd制备柱，
实施例92,93,94和95：(3-氨基-4,5,6,7-四氢吲唑-2-基)(4,5,6,7-四氢-1h-吲哚-4-基)甲酮(92)和(3-氨基-4,5,6,7-四氢吲唑-1-基)(4,5,6,7-四氢-1h-吲哚-4-基)甲酮(93)和(s*)-(3-氨基-4,5,6,7-四氢吲唑-2-基)(4,5,6,7-四氢-1h-吲哚-4-基)甲酮(94)和(r*)-(3-氨基-4,5,6,7-四氢吲唑-2-基)(4,5,6,7-四氢-1h-吲哚-4-基)甲酮(95)
步骤1.(3-氨基-4,5,6,7-四氢吲唑-2-基)(4,5,6,7-四氢-1h-吲哚-4-基)甲酮和(3-氨基-4,5,6,7-四氢吲唑-1-基)(4,5,6,7-四氢-1h-吲哚-4-基)甲酮
向4ml小瓶中加入在n,n-二甲基甲酰胺(10ml)中的4,5,6,7-四氢-1h-吲哚-4-羧酸(80mg，0.48mmol，1.00当量)，4,5,6,7-四氢-2h-吲唑-3-胺二盐酸盐(100mg，0.58mmol，1.20当量)，hobt(98mg，0.73mmol，1.50当量)，edci(139mg，0.73mmol，1.50当量)，tea(245mg，2.43mmol，5.00当量)。将所得溶液在25℃下搅拌18小时。将所得溶液用h2o(50ml)稀释。用乙酸乙酯(50ml×4)萃取所得溶液，并合并有机层。将所得混合物用盐水(200ml×2)洗涤。将混合物用无水硫酸钠干燥。滤出固体。将滤液真空浓缩。通过prep-hplc在以下条件下纯化粗产物：柱，xselectcsh制备c18obd柱，5um，19x150mm，流动相，水(0.1％fa)和acn(在7分钟内35.0％acn达到60.0％)，检测器，uv254220nm。将收集的馏分冻干，得到3.4mg(2％)的(3-氨基-4,5,6,7-四氢吲唑-2-基)(4,5,6,7-四氢-1h-吲哚-4-基)甲酮(92)，为灰白色固体。rt2:6.85min,ms(es,m/z)[m+h]+:285,(dmso-d6,400mhz,ppm):δ10.36(s,1h),6.46-6.45(m,1h),6.30(s,2h),5.59-5.58(m,1h),4.79-4.75(m,1h),2.50-2.46(m,4h),2.28-2.25(m,2h),2.02-1.81(m,3h),1.70(s,5h)。和12.8mg(9％)的(3-氨基-4,5,6,7-四氢吲唑-1-基)(4,5,6,7-四氢-1h-吲哚-4-基)甲酮(93)，为灰白色的固体。rt1:5.25min,ms(es,m/z)[m+h]+:285,(dmso-d6,400mhz,ppm):δ10.31(s,1h),6.45-6.44(m,1h),5.60-5.59(m,1h),5.43(s,2h),4.71-4.68(m,1h),2.79-2.73(m,2h),2.50(s,2h),2.24(s,2h),2.01-1.97(m,1h),1.92-1.78(m,2h),1.67-1.66(m,5h)。
步骤2.(s*)-(3-氨基-4,5,6,7-四氢吲唑-2-基)(4,5,6,7-四氢-1h-吲哚-4-基)甲酮(94)和(r*)-(3-氨基-4,5,6,7-四氢吲唑-2-基)(4,5,6,7-四氢-1h-吲哚-4-基)甲酮(95)。
通过手性-prep-hplc分离2-[(4,5,6,7-四氢-1h-吲哚-4-基)羰基]-4,5,6,7-四氢-2h-吲唑-3-胺，使用以下条件：柱，chiralpak-ib，20x250mm，流动相，hex和etoh(在16.5min内保持36％etoh)，检测器，uv220/254nm。
对映异构体a：13.9mg(10％)的(s*)-(3-氨基-4,5,6,7-四氢吲唑-2-基)(4,5,6,7-四氢-1h-吲哚-4)-甲基)甲酮(94)，为灰白色固体。rt2:13.25min,ms(es,m/z)[m+h]+:285,(dmso-d6,400mhz,ppm):δ10.36(s,1h),6.46-6.45(m,1h),6.30(s,2h),5.59-5.58(m,1h),4.79-4.75(m,1h),2.51-2.46(m,4h),2.28-2.25(m,2h),2.02-1.81(m,3h),1.70(s,5h)。
对映异构体b：16.0mg(12％)的(r*)-(3-氨基-4,5,6,7-四氢吲唑-2-基)(4,5,6,7-四氢-1h-吲哚-4)-甲基)甲酮(95)，为灰白色固体。rt1:9.24min,ms(es,m/z)[m+h]+:285,(dmso-d6,400mhz,ppm):δ10.36(s,1h),6.46-6.45(m,1h),6.30(s,2h),5.59-5.58(m,1h),4.79-4.76(m,1h),2.50-2.46(m,4h),2.28-2.25(m,2h),2.02-1.85(m,3h),1.70(s,5h)。
实施例96,97和98：(3-氨基-4,5,6,7-四氢吲唑-2-基)(1-甲基-4,5,6,7-四氢-1h-吲哚-4-基)甲酮(96)和(s*)-(3-氨基-4,5,6,7-四氢吲唑-2-基)(1-甲基-4,5,6,7-四氢-1h-吲哚-4-基)甲酮(97)和(r*)-(3-氨基-4,5,6,7-四氢吲唑-2-基)(1-甲基-4,5,6,7-四氢-1h-吲哚-4)-甲基)甲酮(98)
步骤1.2-甲酰基-1h-吡咯-1-羧酸叔丁酯
向100ml三颈圆底烧瓶中加入1h-吡咯-2-甲醛(2.5g，26.29mmol，1.00当量)，n,n-二甲基甲酰胺(50ml)。然后在5℃下加入氢化钠(1.58g，65.72mmol，1.50当量，60％在油中)。10分钟后，滴加(boc)2o(6.3g，28.87mmol，1.10当量)在n,n-二甲基甲酰胺(10ml)中的溶液。将所得溶液在20℃下搅拌过夜。然后将反应混合物倒入水/冰(150ml)中。用乙酸乙酯(100ml×3)萃取所得溶液，并合并有机层。将所得混合物用盐水(200ml×3)洗涤，经无水硫酸钠干燥并浓缩，得到4.0g(78％)的2-甲酰基-1h-吡咯-1-羧酸叔丁酯，为黄色固体。ms:(es，m/z)[m+h]+：196。
步骤2.2-乙烯基-1h-吡咯-1-羧酸叔丁酯
向100ml三颈圆底烧瓶中加入在干燥thf(20ml)中的氢化钠(742mg，30.90mmol，1.20当量，60％在油中)，甲基三苯基溴化膦(5.5g，15.45mmol，1.0当量)。将所得混合物加热至70℃保持1小时。在35℃下向上述溶液中加入2-甲酰基-1h-吡咯-1-羧酸叔丁酯(3.0g，15.37mmol，1.0当量)的干燥thf(10ml)溶液。将所得混合物加热至70℃，保持3小时。将反应混合物冷却至室温并过滤，将澄清的黄色滤液真空浓缩，得到浅黄色半固体残余物，将其溶于石油醚中，并在中性氧化铝上通过硅藻土滤饼过滤。这样得到2.5g(84％)的2-乙烯基-1h-吡咯-1-羧酸叔丁酯，为微红色粗油。ms：(es，m/z)[m+h]+：194。
步骤3.1-叔丁基4-甲基-4,5,6,7-四氢吲哚-1,4-二羧酸酯
向100ml圆底烧瓶中加入2-乙烯基-1h-吡咯-1-羧酸叔丁酯(8.41g，43.52mmol，1.00当量)，丙-2-烯酸甲酯(7.49g，87.00mmol，2.00当量)。将所得溶液在80℃下搅拌3.0小时。将反应混合物冷却至25℃，并然后真空浓缩。将残余物加到硅胶柱上，并用乙酸乙酯/石油醚(0-4％)洗脱。将收集的馏分浓缩，得到0.902g(7.4％)的1-叔丁基4-甲基-4,5,6,7-四氢-1h-吲哚-1,4-二羧酸酯，为浅黄色油状物。ms：(es，m/z)[m+h]+：280。
步骤4.4,5,6,7-四氢-1h-吲哚-4-羧酸甲酯。
向50ml圆底烧瓶中加入在二氯甲烷(15ml)和cf3cooh(3ml)中的4-甲基-4,5,6,7-四氢-1h-吲哚-1,4-二羧酸1-叔丁酯(600mg，2.15mmol，1.00当量)溶液。将所得溶液在25℃下搅拌1.5小时。然后将反应物倒入50ml饱和的碳酸氢钠水溶液中。用二氯甲烷(50ml×3)萃取所得溶液，并合并有机层。将所得混合物用盐水(200ml)洗涤，经无水硫酸钠干燥并在真空下浓缩。将残余物加到硅胶柱上，并用meoh/ch2cl2(0-5％)洗脱。将收集的馏分浓缩，得到100mg(26％)的4,5,6,7-四氢-1h-吲哚-4-羧酸甲酯，为浅黄色油状物。ms：(es，m/z)[m+h]+：180。
步骤5.1-甲基-4,5,6,7-四氢-1h-吲哚-4-羧酸甲酯
向用氮气惰性气氛吹扫并保持的50ml圆底烧瓶中加入4,5,6,7-四氢-1h-吲哚-4-羧酸甲酯(70mg，0.39mmol，1.00当量)，n,n-二甲基甲酰胺(4ml)，氢化钠(18.0mg，0.78mmol，1.20当量，60％在油中)。然后在0℃搅拌下滴加mei(61mg，1.10当量)。将所得溶液在25℃下搅拌4小时。然后通过加入水/冰(15ml)淬灭反应。用乙酸乙酯(30ml×2)萃取所得溶液，并合并有机层。将所得混合物用饱和盐水(60ml×2)洗涤。将混合物用无水硫酸钠干燥。滤出固体。得到65mg(86％)的1-甲基-4,5,6,7-四氢-1h-吲哚-4-羧酸甲酯，为黄色油状物。(es，m/z)[m+h]+：194。
步骤6.1-甲基-4,5,6,7-四氢-1h-吲哚-4-羧酸
向50ml圆底烧瓶中加入1-甲基-4,5,6,7-四氢-1h-吲哚-4-羧酸甲酯(65mg，0.34mmol，1.00当量)，甲醇(2ml)，四氢呋喃(8ml)，lioh(48.5mg，2.03mmol，6.00当量)的h2o(3ml)溶液。将所得溶液在20℃下搅拌过夜。将所得混合物真空浓缩。用乙酸乙酯(30ml)萃取所得溶液，并合并水层。使用盐酸(1mol/l)将ph调节至6。用乙酸乙酯(40ml×2)萃取所得溶液，并合并有机层，和用无水硫酸钠干燥。滤出固体。得到45mg(75％)的1-甲基-4,5,6,7-四氢-1h-吲哚-4-羧酸，为浅黄色固体。(es，m/z)[m+h]+：180。
步骤7.(3-氨基-4,5,6,7-四氢吲唑-2-基)(1-甲基-4,5,6,7-四氢-1h-吲哚-4-基)甲酮
向10ml小瓶中加入1-甲基-4,5,6,7-四氢-1h-吲哚-4-羧酸(45mg，0.25mmol，1.00当量)，hobt(50.9mg，0.38mmol，1.50当量)，n,n-二甲基甲酰胺(4ml)，edci(72.4mg，0.38mmol，1.50当量)，tea(126.9mg，1.25mmol，5.00当量)，4,5,6,7-四氢-2h-吲唑-3-胺盐酸盐(65.2mg，0.38mmol，1.50当量)。将所得溶液在20℃下搅拌过夜。用ea(80ml)稀释所得溶液。将所得混合物用饱和盐水(120ml×2)洗涤。将混合物用无水硫酸钠干燥。滤出固体。将滤液真空浓缩。通过prep-hplc纯化粗产物，条件如下：柱，xbridgeshieldrp18obd柱，5μm，19×150mm，流动相，水(0.1％fa)和acn(40.0％acn在7分钟内达到65.0％)，检测器，uv254nm。将收集的馏分冻干，得到10mg(13％)的(3-氨基-4,5,6,7-四氢吲唑-2-基)(1-甲基-4,5,6,7-四氢-1h-吲哚-4-基)甲酮(96)，为粉红色固体。rt2:6.8min,ms(es,m/z)[m+h]+:299,(cdcl3,400mhz,ppm):δ6.49(s,1h),5.85(s,1h),4.96-4.91(m,1h),3.47(s,3h),2.68-2.65(m,2h),2.59-2.49(m,2h),2.31-2.27(m,2h),2.19-2.11(m,1h),2.09-1.98(m,2h),1.91-1.84(m,1h),1.80-1.74(m,4h)。
步骤4.(s*)-(3-氨基-4,5,6,7-四氢吲唑-2-基)(1-甲基-4,5,6,7-四氢-1h-吲哚-4-基)甲酮和(r*)-(3-氨基-4,5,6,7-四氢吲唑-2-基)(1-甲基-4,5,6,7-四氢-1h-吲哚-4-基)甲酮
向100ml圆底烧瓶中加入2-[(1-甲基-4,5,6,7-四氢-1h-吲哚-4-基)羰基]-4,5,6,7-四氢-2h-吲唑-3-胺(10mg，0.03mmol，1.00当量)。制备型-手性-hplc：柱：chiralpakib，2×25cm，5μm，流动相a：hex-hplc，流动相b：etoh-hplc，流速：20ml/min，梯度：12.5分钟内从30b至30b，220/254nm，收集的馏分在真空、低温下浓缩。
对映异构体a：4.3mg(43％)的(s*)-(3-氨基-4,5,6,7-四氢吲唑-2-基)(1-甲基-4,5,6,7-四氢-1h)-吲哚-4-基)甲酮(97)，为粉红色固体。rt2:10.83min,(es,m/z)[m+h]+:299,(cdcl3,400mhz,ppm):δ6.49(s,1h),5.85(s,1h),4.96-4.91(m,1h),3.47(s,3h),2.68-2.65(m,2h),2.59-2.49(m,2h),2.31-2.27(m,2h),2.19-2.11(m,1h),2.09-1.98(m,2h),1.91-1.84(m,1h),1.80-1.74(m,4h)。
对映异构体b：3.8mg(38％)的(r*)-(3-氨基-4,5,6,7-四氢吲唑-2-基)(1-甲基-4,5,6,7-四氢-1h)-吲哚-4-基)甲酮(98)，为粉红色固体。rt1:6.43min,ms(es,m/z)[m+h]+:299,(cdcl3,400mhz,ppm):δ6.49(s,1h),5.85(s,1h),4.96-4.91(m,1h),3.47(s,3h),2.68-2.65(m,2h),2.59-2.49(m,2h),2.31-2.27(m,2h),2.19-2.11(m,1h),2.09-1.98(m,2h),1.90-1.83(m,1h),1.80-1.74(m,4h)。
实施例99和100：(3-氨基-4,5,6,7-四氢吲唑-2-基)(1-(甲基磺酰基)-1,2,3,4-四氢喹啉-4-基)甲酮和(3-氨基-4,5,6,7-四氢吲唑-1-基)(1-(甲基磺酰基)-1,2,3,4-四氢喹啉-4-基)甲酮
步骤1.喹啉-4-羧酸甲酯
在用氮气惰性气氛吹扫并保持的100ml圆底烧瓶中、0℃下加入喹啉-4-羧酸(1g，5.77mmol，1.00当量)，甲醇(25ml)，亚硫酰氯(1.38g，2.00当量)。将所得溶液在60℃下搅拌过夜。冷却至室温后，将所得混合物真空浓缩。这样得到1g(93％)的喹啉-4-羧酸甲酯，为黄色油状物。ms：(es，m/z)[m+h]+：188。
步骤2.1,2,3,4-四氢喹啉-4-羧酸甲酯
在用惰性h2气氛吹扫并保持的100ml圆底烧瓶中加入喹啉-4-羧酸甲酯(2g，10.68mmol，1.00当量)，钯碳(2g)，甲醇(15ml)，乙酸(5ml)。将所得溶液在室温下搅拌1小时。滤出固体。将所得混合物真空浓缩。这样得到2g(98％)的1,2,3,4-四氢喹啉-4-羧酸甲酯，为黄色油状物。ms(es，m/z)[m+h]+：180。
步骤3.1-甲磺酰基-1,2,3,4-四氢喹啉-4-羧酸甲酯
在0℃下向100ml圆底烧瓶中加入1,2,3,4-四氢喹啉-4-羧酸甲酯(1.4g，7.32mmol，1.00当量)，二氯甲烷(18ml)，tea(2.22g，21.94mmol，3.00当量)，mscl(1g，1.20当量)。将所得溶液在室温下搅拌3小时。将所得溶液用h2o(20ml)稀释。用二氯甲烷(150ml×2)萃取所得溶液，并合并有机层且在真空下浓缩。将残余物加到乙酸乙酯/石油醚(1/2)的硅胶柱上。得到400mg(20％)的1-甲磺酰基-1,2,3,4-四氢喹啉-4-羧酸甲酯，为黄色油状物。ms(es，m/z)[m+h]+：270。
步骤4.1-甲磺酰基-1,2,3,4-四氢喹啉-4-羧酸
向100ml圆底烧瓶中加入1-甲磺酰基-1,2,3,4-四氢喹啉-4-羧酸甲酯(240mg，0.89mmol，1.00当量)，lioh(107mg，4.47mmol，5.00当量)，四氢呋喃(2.5ml)，甲醇(2.5ml)，四氢呋喃(10ml)。将所得溶液在室温(20℃)下搅拌过夜。将所得溶液用h2o(30ml)稀释。将得到的混合物用dcm(60ml×2)洗涤。用盐酸(1mol/l)将溶液的ph值调节至5-6。用二氯甲烷(60ml×4)萃取所得溶液，并合并有机层，和用无水硫酸钠干燥。滤出固体。将所得混合物真空浓缩。这样得到200mg(88％)的1-甲磺酰基-1,2,3,4-四氢喹啉-4-羧酸，为黄色油状物。ms：(es，m/z)：256[m+h]+。
步骤5.(3-氨基-4,5,6,7-四氢吲唑-2-基)(1-(甲基磺酰基)-1,2,3,4-四氢喹啉-4-基)甲酮和(3-氨基-4,5,6,7-四氢吲唑-1-基)(1-(甲基磺酰基)-1,2,3,4-四氢喹啉-4-基)甲酮
向50ml圆底烧瓶中加入1-甲磺酰基-1,2,3,4-四氢喹啉-4-羧酸(75mg，0.29mmol，1.00当量)，hobt(57mg，0.42mmol，1.50)当量)，edci(81mg，0.42mmol，1.50当量)，二氯甲烷(5ml)，tea(85mg，0.84mmol，3.00当量)。将混合物搅拌30分钟。加入4,5,6,7-四氢-2h-吲唑-3-胺盐酸盐(60.6mg，0.35mmol，1.20当量)。将得到的溶液在室温下搅拌过夜。将所得溶液在25℃下搅拌过夜。将反应混合物用dcm(80ml)稀释，用h2o(50ml×3)和盐水(50ml×3)洗涤，并用na2so4干燥。过滤后，将滤液减压浓缩。通过prep-hplc纯化粗产物，条件如下：柱，xselectcshprepc18obd柱，5um，19x150mm，流动相，水(0.1％fa)和acn(35.0％acn在7分钟内达到70.0％)，检测器，uv254220nm。将收集的馏分冻干，得到15.4mg(14％)的(3-氨基-4,5,6,7-四氢吲唑-2-基)(1-(甲基磺酰基)-1,2,3,4-四氢喹啉-4-(甲基)甲酮(99)，为白色固体。rt2:6.59min,ms(es,m/z)[m+h]+:375,(300mhz,dmso-d6,ppm):δ7.63(d,j＝8.1hz,1h),7.26-7.25(m,1h),7.10-7.08(m,2h)6.41(s,2h),5.23-5.21(m,1h),3.80-3.76(m,2h),3.08(s,3h),2.51-2.50(m,2h),2.27-2.20(m,4h),1.67-1.65(m,4h)。和32.4mg(29％)的(3-氨基-4,5,6,7-四氢吲唑-1-基)(1-(甲基磺酰基)-1,2,3,4-四氢喹啉-4-基)甲酮(100)，为白色固体。rt1:5.87min,ms(es,m/z)[m+h]+:375,(300mhz,dmso-d6,ppm):δ7.62(d,j＝8.1hz,1h),7.24-7.23(m,1h),7.09-7.07(m,2h),5.62(s,2h),5.15-5.11(m,1h),3.80-3.75(m,2h),3.08(s,3h),2.80(s,2h),2.52-2.18(m,4h),1.67-1.66(m,4h)。
实施例101和102：(3-氨基-4,5,6,7-四氢吲唑-2-基)(7-甲基-1,2,3,4-四氢喹啉-4-基)甲酮(101)和(3-氨基-4,5,6,7-四氢吲唑-1-基)(7-甲基-1,2,3,4-四氢喹啉-4-基)甲酮(102)
步骤1.7-羟基喹啉-4-羧酸甲酯
向用惰性氮气气氛吹扫并保持的250ml三颈圆底烧瓶中加入7-甲氧基喹啉-4-羧酸甲酯(1.5g，6.91mmol，1.00当量)，二氯甲烷(30ml)。然后在0℃搅拌下滴加bbr3的dcm(1m)溶液(34.56ml，5.00当量)。将所得溶液在25℃下搅拌16小时。通过lcms监测反应进程。然后通过加入水/冰(100ml)淬灭反应。用盐酸(1mol/l)将溶液的ph值调节至7-8。用二氯甲烷(50ml×3)萃取所得溶液，用无水硫酸钠干燥并真空浓缩。得到200mg(14％)的7-羟基喹啉-4-羧酸甲酯，为灰白色固体。ms(es，m/z)[m+h]+：204。
步骤2.7-(三氟甲基磺酰氧基)喹啉-4-羧酸甲酯
向用氮气惰性气氛吹扫并保持的50ml三颈圆底烧瓶中加入7-羟基喹啉-4-羧酸甲酯(200mg，0.98mmol，1.00当量)，吡啶(5ml)，三乙胺(497.5mg，4.92mmol，5.00当量)，4-二甲基氨基吡啶(2mg，0.02mmol，0.01当量)。然后在0℃搅拌下滴加(tf)2o(416.7mg，1.50当量)。将所得溶液在25℃下搅拌16小时。通过lcms监测反应进程。将所得混合物真空浓缩。将残余物加到乙酸乙酯/石油醚(1:4)的硅胶柱上。得到225mg(68％)的7-[(三氟甲烷)磺酰氧基]喹啉-4-羧酸甲酯，为淡黄色固体。ms(es，m/z)[m+h]+：336。
步骤3.7-甲基喹啉-4-羧酸甲酯
向用氮气惰性气氛吹扫并保持的50ml圆底烧瓶中加入7-[(三氟甲烷)磺酰氧基]喹啉-4-羧酸甲酯(393mg，1.17mmol，1.00当量)，1,4-二噁烷:h2o＝4:1(5ml)，甲基硼酸(105.6mg，1.76mmol，1.50当量)，碳酸钾(485.7mg，3.51mmol，3.00当量)，pd(dppf)cl2.ch2cl2(95.8mg，0.10当量)。将所得溶液在80℃下搅拌16小时。通过lcms监测反应进程。用水浴将反应混合物冷却至25℃。滤出固体。将所得混合物真空浓缩。将残余物加到乙酸乙酯/石油醚(1:3)的硅胶柱上。得到143mg(61％)的7-甲基喹啉-4-甲酸甲酯，为浅黄色固体。ms(es，m/z)[m+h]+：202。
步骤4.7-甲基-1,2,3,4-四氢喹啉-4-羧酸甲酯
向25ml圆底烧瓶中加入7-甲基喹啉-4-羧酸甲酯(143mg，0.71mmol，1.00当量)，甲醇:hoac＝10:1(3.3ml)，钯碳(10％)(14mg)。引入h2(g)。将所得溶液在25℃下搅拌16小时。通过lcms监测反应进程。将所得溶液用甲醇(20ml)稀释。滤出固体。将所得混合物真空浓缩。得到140mg(粗品)的7-甲基-1,2,3,4-四氢喹啉-4-羧酸甲酯，为浅黄色油状物。ms(es，m/z)[m+h]+：206。
步骤5.7-甲基-1,2,3,4-四氢喹啉-4-羧酸
向25ml圆底烧瓶中加入7-甲基-1,2,3,4-四氢喹啉-4-羧酸甲酯(140mg，0.70mmol，1.00当量)，甲醇(10ml)，lioh(290mg，7.02mmol，10.00当量)和h2o(2ml)。将所得溶液在25℃下搅拌2小时。通过lcms监测反应进程。用盐酸(1mol/l)将溶液的ph值调节至6。将所得混合物真空浓缩。将残余物分散在meoh:dcm＝1:10(100ml)中并搅拌10分钟。滤出固体。将滤液真空浓缩。得到210mg(72％)的7-甲基-1,2,3,4-四氢喹啉-4-羧酸，为灰白色粗固体。ms(es，m/z)[m+h]+：191。
步骤6.(3-氨基-4,5,6,7-四氢吲唑-2-基)(7-甲基-1,2,3,4-四氢喹啉-4-基)甲酮和(3-氨基-4,5,6,7-四氢吲唑-1-基)(7-甲基-1,2,3,4-四氢喹啉-4-基)甲酮
向50ml圆底烧瓶中加入7-甲基-1,2,3,4-四氢喹啉-4-羧酸(50mg，0.26mmol，1.00当量)，4,5,6,7-四氢-2h-吲唑-3-胺二盐酸盐(55mg，0.26mmol，1.00当量)，hobt(53mg，0.39mmol，1.50当量)，edci(75mg，0.39mmol，1.50当量)，tea(80mg，0.79mmol，3.00当量)，n,n-二甲基甲酰胺(5ml)。将得到的溶液在室温下搅拌过夜。然后通过加入水(40ml)淬灭反应。将所得溶液用乙酸乙酯(40ml×3)萃取，和合并有机层并在真空下浓缩。通过prep-hplc纯化粗产物，条件如下：柱：xselectcshprepc18obd柱，5μm，19×150mm，流动相a：水(0.1％fa)，流动相b：acn，流速：20ml/min，梯度：7分钟内从40％b至75％b，254nm。将收集的馏分冻干，得到2.8mg(3％)的(3-氨基-4,5,6,7-四氢吲唑-2-基)(7-甲基-1,2,3,4-四氢喹啉-4-基)甲酮(101)，为灰白色固体。rt2:6.68min,ms(es,m/z)[m+h]+:311,(dmso-d6,300mhz,ppm):δ6.63(d,j＝7.8hz,1h),6.32(d,j＝7.8hz,1h),6.31(s,2h),6.22-6.20(m,1h),5.73(s,1h),5.00-4.98(m,1h),3.27-3.26(m,1h),3.16-3.12(m,1h),2.46-2.43(m,2h),2.28-2.24(m,2h),2.11(s,3h),2.01-1.99(m,2h),1.68-1.66(m,4h)。以及1.9mg(2％)的(3-氨基-4,5,6,7-四氢吲唑-1-基)(7-甲基-1,2,3,4-四氢喹啉-4-基)甲酮(102)，为灰白色固体。rt1:6min,ms(es,m/z)[m+h]+:311,(dmso-d6,300mhz,ppm):δ6.63(d,j＝7.8hz,1h),6.20(d,j＝8.1hz,1h),6.18-6.12(m,1h),5.68(s,1h),5.55(s,2h),4.96-4.91(m,1h),3.29-3.26(m,1h),3.13-3.09(m,1h),2.78-2.73(m,2h),2.27-2.24(m,2h),2.03(s,3h),1.98-1.90(m,2h),1.67-1.64(m,4h)。
实施例103和104：(3-氨基-4,5,6,7-四氢吲唑-2-基)(7-氯-1,2,3,4-四氢喹啉-4-基)甲酮(103)和(3-氨基-4,5,6,7-四氢吲唑-1-基)(7-氯-1,2,3,4-四氢喹啉-4-基)甲酮(104)
步骤1.7-氯-4-碘喹啉
向250ml圆底烧瓶中加入4,7-二氯喹啉(5g，25.25mmol，1.00当量)，hi(45％)(50ml)。将所得溶液在125℃下搅拌16小时。通过lcms监测反应进程。用冰/盐浴将反应混合物冷却至10℃。过滤收集固体。将所得溶液用h2o(100ml)稀释。用饱和的碳酸钠/h2o将溶液的ph值调节至7-8。用乙酸乙酯(50ml×3)萃取所得溶液，和合并有机层，并用无水硫酸钠干燥且真空浓缩。这样得到5.5g(75％)的7-氯-4-碘喹啉，为灰白色固体。ms(es，m/z)[m+h]+：290和292。
步骤2.7-氯喹啉-4-腈
向100ml圆底烧瓶中加入7-氯-4-碘喹啉(1g，3.45mmol，1.00当量)，zn(cn)2(200mg，1.72mmol，0.50当量)，pd(pph3)4(800mg，0.69mmol，0.20当量)，n,n-二甲基甲酰胺(10ml)。将所得溶液在120℃下搅拌过夜。通过lcms监测反应进程。将反应混合物冷却至室温。滤出固体。将混合物用水(50ml)稀释，并用ea(40ml×3)萃取，和合并有机层并在真空下浓缩。将残余物加到乙酸乙酯/石油醚(0-10％)的硅胶柱上。得到250mg(38％)的7-氯喹啉-4-腈，为黄色固体。
步骤3.7-氯喹啉-4-羧酸
向100ml圆底烧瓶中加入7-氯喹啉-4-腈(250mg，1.33mmol，1.00当量)，氢氧化钠(4n)(2ml)，甲醇(10ml)。将所得溶液在68℃下搅拌过夜。将反应混合物冷却至10℃。将所得混合物真空浓缩。将所得溶液用h2o(50ml)稀释。用乙酸乙酯(50ml×3)萃取所得溶液，并合并水层。用盐酸(3mol/l)将溶液的ph值调节至6。过滤收集固体。这样得到165mg(60％)的7-氯喹啉-4-羧酸，为灰色固体。ms(es，m/z)[m+h]+：208。
步骤4.7-氯-1,2,3,4-四氢喹啉-4-羧酸
向50ml圆底烧瓶中加入6-氯萘-1-羧酸(400mg，1.94mmol，1.00当量)，pto2(400mg)，甲醇(10ml)。向其中引入氢气。将所得溶液在室温下搅拌30分钟。滤出固体。将所得混合物真空浓缩。通过prep-hplc纯化粗产物，条件如下：柱：xbridgeshieldrp18obd柱，5μm，19×150mm，流动相a：水(0.1％fa)，流动相b：acn，流速：20ml/min，梯度：7分钟内从25％b至50％b，254nm，rt：6min。将收集的馏分在真空下浓缩。这样得到120mg(29％)的6-氯-1,2,3,4-四氢化萘-1-羧酸，为黄色固体。ms(es，m/z)[m+h]+：212和214。
步骤5.(3-氨基-4,5,6,7-四氢吲唑-2-基)(7-氯-1,2,3,4-四氢喹啉-4-基)甲酮(103)和(3-氨基)-4,5,6,7-四氢吲唑-1-基)(7-氯-1,2,3,4-四氢喹啉-4-基)甲酮(104)
向50ml圆底烧瓶中加入7-氯-1,2,3,4-四氢喹啉-4-羧酸(50mg，0.24mmol，1.00当量)，4,5,6,7-四氢-2h-吲唑-3-胺二盐酸盐(41mg，0.24mmol，1.00当量)，hobt(48mg，0.36mmol，1.50当量)，edci(68mg，0.35mmol，1.50当量)，tea(75mg，0.74mmol，3.00当量)，n,n-二甲基甲酰胺(5ml)。将得到的溶液在室温下搅拌过夜。然后通过加入水(30ml)淬灭反应。用乙酸乙酯(30ml×3)萃取所得溶液，并合并有机层。用盐水(60ml×2)洗涤所得混合物。将所得混合物真空浓缩。通过反相柱纯化产物，条件如下：柱：xselectcshprepc18obd柱，5μm，19×150mm，流动相a：水(0.1％fa)，流动相b：acn，流速：20ml/min，梯度：7分钟内从40％b至75％b，254nm。.将收集的馏分冻干，得到4.7mg(6％)的(3-氨基-4,5,6,7-四氢吲唑-2-基)(7-氯-1,2,3,4-四氢喹啉-4-基)甲酮(103)，为灰白色固体。rt:6.80min,ms(es,m/z)[m+h]+:331和333，(dmso-d6,300mhz,ppm):δ6.78(d,j＝8.1hz,1h),6.55-6.54(m,1h),6.45-6.42(m,1h),5.03-5.01(m,1h),3.38-3.35(m,1h),3.31-3.25(m,1h),2.59-2.55(m,2h),2.35-2.31(m,2h),2.16-2.07(m,2h),1.81-1.76(m,4h)。以及2.2mg(3％)的(3-氨基-4,5,6,7-四氢吲唑-1-基)(7-氯-1,2,3,4-四氢喹啉-4-基)甲酮(104)，为灰白色固体。rt:6min,ms(es,m/z)[m+1]:331和333,(dmso-d6,300mhz,ppm):δ6.78(d,j＝8.1hz,1h),6.54-6.53(m,1h),6.42(d,j＝8.1hz,1h),5.01-4.98(m,1h),3.38-3.35(m,1h),3.31-3.25(m,1h),2.89-2.86(m,2h),2.35-2.32(m,2h),2.12-2.09(m,2h),1.77-1.29(m,4h)。
实施例105：(3-氨基-4,5,6,7-四氢-2h-吲唑-2-基)(7-(三氟甲基)-1,2,3,4-四氢喹啉-4-基)甲酮
步骤1.7-(三氟甲基)喹啉-4-基三氟甲磺酸酯
向用氮气惰性气氛吹扫并保持的100ml三颈圆底烧瓶中加入7-(三氟甲基)喹啉-4-醇(1g，4.69mmol，1.00当量)，二氯甲烷(25ml)。在0℃下加入tea(1.42g，14.03mmol，3.00当量)，4-二甲基氨基吡啶(100mg，0.82mmol，0.17当量)，(tf)2o(1.83g，1.50当量)。将得到的溶液在室温下搅拌过夜。将所得混合物真空浓缩。将残余物用h2o(100ml)稀释。用乙酸乙酯(100ml×3)萃取所得溶液，并用无水硫酸钠干燥且真空浓缩。将残余物加到硅胶柱上，并用乙酸乙酯/石油醚(1/8)洗脱。将收集的馏分浓缩，得到1g(62％)的7-(三氟甲基)喹啉-4-基三氟甲磺酸酯，为白色固体。ms(es，m/z)[m+h]+：346。
步骤2.7-(三氟甲基)喹啉-4-羧酸酯
在用co的惰性气氛吹扫并保持的30ml压力罐反应器(60atm)中加入7-(三氟甲基)喹啉-4-基三氟甲磺酸酯(360mg，1.04mmol，1.00当量)，pd(dppf)cl2.ch2cl2(426mg，0.50当量)，tea(526mg，5.20mmol，5.00当量)，甲醇(10ml)。将所得溶液在120℃下搅拌过夜。冷却至室温后，滤出固体。将所得混合物真空浓缩。将残余物加到乙酸乙酯/石油醚(1/3)的硅胶柱上。这样得到50mg(19％)的7-(三氟甲基)喹啉-4-羧酸甲酯，为黄色油状物。ms(es，m/z)[m+h]+：256。
步骤3.7-(三氟甲基)-1,2,3,4-四氢喹啉-4-羧酸酯
在用惰性h2气氛吹扫并保持的100ml圆底烧瓶中加入7-(三氟甲基)喹啉-4-羧酸甲酯(50mg，0.20mmol，1.00当量)，钯碳(50mg)，甲醇(9ml)，乙酸(3ml)。将所得溶液在室温下搅拌3小时。滤出固体。将所得混合物真空浓缩。这样得到50mg(98％)的7-(三氟甲基)-1,2,3,4-四氢喹啉-4-羧酸甲酯，为黄色油状物。ms(es，m/z)[m+h]+：260。
步骤4.7-(三氟甲基)-1,2,3,4-四氢喹啉-4-羧酸
向10ml圆底烧瓶中加入7-(三氟甲基)-1,2,3,4-四氢喹啉-4-羧酸甲酯(50mg，0.19mmol，1.00当量)，lioh(23mg，0.96mmol，5.00当量)，水(1ml)，甲醇(4ml)和四氢呋喃(1ml)。将得到的溶液在室温下搅拌过夜。将所得溶液用h2o(10ml)稀释。将得到的混合物用dcm(60ml×2)洗涤。使用盐酸(1mol/l)将ph调节至5-6。用二氯甲烷(60ml×2)萃取所得溶液，并合并有机层并真空浓缩。这样得到45mg(95％)的7-(三氟甲基)-1,2,3,4-四氢喹啉-4-羧酸，为黄色油状物。ms：(es，m/z)[m+h]+：268。
步骤5.(3-氨基-4,5,6,7-四氢-2h-吲唑-2-基)(7-(三氟甲基)-1,2,3,4-四氢喹啉-4-基)甲酮
向50ml圆底烧瓶中加入7-甲基-1,2,3,4-四氢喹啉-4-羧酸(45mg，0.24mmol，1.00当量)，二氯甲烷(5ml)，4,5,6,7-四氢-2h-吲唑-3-胺二盐酸盐(46mg，0.22mmol，1.20当量)，hobt(38mg，0.28mmol，1.50当量)，edci(54mg，0.28mmol，1.50当量)，tea(56mg，0.55mmol，3.00当量)。将所得溶液在25℃下搅拌过夜。将反应混合物用dcm(80ml)稀释，用h2o(50ml×3)和盐水(50ml×3)洗涤，并用na2so4干燥。过滤后，将滤液减压浓缩。通过prep-hplc纯化粗产物，条件如下：柱，xbridgeprepphenylobd柱，19×150mm，5μm13nm，流动相，水(0.1％fa)和acn(40.0％acn在7分钟内达到80.0)％，检测器，uv254nm。将收集的馏分冻干，得到10.2mg(14％)的(3-氨基-4,5,6,7-四氢-2h-吲唑-2-基)(7-(三氟甲基)-1,2,3,4-四氢喹啉-4-基)甲酮(105)，为白色固体。rt:6.58min,ms(es,m/z)[m+h]+:365。(400mhz,dmso-d6,ppm):δ6.83(d,j＝7.6hz,1h),6.81(s,1h),6.67(d,j＝8.0hz,1h),6.39(s,1h),6.38(s,2h),5.08-5.06(m,1h),3.27-3.25(m,2h),2.50-2.48(m,2h),2.28-2.25(m,2h),2.12-2.01(m,2h),2.00-1.66(m,4h)。
实施例106和107：(s*)-(3-氨基-4,5,6,7-四氢-2h-吲唑-2-基)(2-氯-4,5,6,7-四氢-1h-)吲哚-4-基)甲酮(106)和(r*)-(3-氨基-4,5,6,7-四氢-2h-吲唑-2-基)(2-氯-4,5,6,7-四氢-1h-吲哚-4-基)甲酮(107)
步骤1.1-[(4-甲基苯)磺酰基]-4,5,6,7-四氢-1h-吲哚-4-酮
向5000ml圆底烧瓶中加入在二氯甲烷(3000ml)中的4,5,6,7-四氢-1h-吲哚-4-酮(200g，1.48mol，1.00当量)，4-甲基苯-1-磺酰氯(290g，1.52mol，1.03当量)，tea(600ml)，4-二甲基氨基吡啶(18g，147.34mmol，0.10当量)。将所得溶液在25℃下搅拌16小时。然后通过加入水淬灭反应。用乙酸乙酯(4000ml)萃取所得溶液。用盐水(1000ml×4)洗涤有机层并在真空下浓缩。收集分离的固体并通过用pe/ea结晶纯化。得到130g(30％)的1-[(4-甲基苯)磺酰基]-4,5,6,7-四氢-1h-吲哚-4-酮，为白色固体。ms[m+h]+(es，m/z)：290。
步骤2.1-[(4-甲基苯)磺酰基]-4-[(三甲基甲硅烷基)氧基]-4,5,6,7-四氢-1h-吲哚-4-腈
在用惰性氮气氛吹扫并保持的2000ml圆底烧瓶中加入1-[(4-甲基苯)磺酰基]-4,5,6,7-四氢-1h-吲哚-4-酮(130g，449.28mmol，1.00当量)的ch3cn(1000ml)溶液，tmscn(120ml)，zni2(13g，40.72mmol，0.09当量)。将所得溶液在25℃下搅拌3小时。然后通过加入水淬灭反应。用乙酸乙酯(4000ml)萃取所得溶液。将所得混合物用盐水(1000ml×4)洗涤。将混合物用无水硫酸钠干燥。滤出固体。浓缩所得混合物。得到170g的1-[(4-甲基苯)磺酰基]-4-[(三甲基甲硅烷基)氧基]-4,5,6,7-四氢-1h-吲哚-4-腈，为黄色油状物。ms[m+h]+(es，m/z)：389。
步骤3.1-[(4-甲基苯)磺酰基]-6,7-二氢-1h-吲哚-4-腈
向3000ml圆底烧瓶中加入1-[(4-甲基苯)磺酰基]-4-[(三甲基甲硅烷基)氧基]-4,5,6,7-四氢-1h-吲哚-4-腈(170g，粗品)的甲苯(2000ml)溶液，4-甲基苯-1-磺酸(5g)。将所得溶液在110℃下搅拌5小时。然后通过加入水淬灭反应。用乙酸乙酯(4000ml)萃取所得溶液。将所得混合物用盐水(1000ml×4)洗涤。将混合物用无水硫酸钠干燥。滤出固体。浓缩所得混合物。收集分离的固体并通过用pe/ea结晶纯化。得到110g的(粗品)1-[(4-甲基苯)磺酰基]-6,7-二氢-1h-吲哚-4-腈，为黄色固体。ms[m+h]+(es，m/z)：
步骤4.1-[(4-甲基苯)磺酰基]-4,5,6,7-四氢-1h-吲哚-4-腈
向2000ml圆底烧瓶中加入1-[(4-甲基苯)磺酰基]-6,7-二氢-1h-吲哚-4-腈(110g，粗品)的乙醇溶液(1000ml)，硼烷钠(45g，1.22mol)。将所得溶液在80℃下搅拌6小时。然后通过加入水/冰淬灭反应。用乙酸乙酯(4000ml)萃取所得溶液。用盐水(1000ml×4)洗涤有机层，并用无水硫酸钠干燥。滤出固体并在真空下浓缩。收集分离的固体并通过用pe/ea结晶纯化。得到89g1-[(4-甲基苯)磺酰基]-4,5,6,7-四氢-1h-吲哚-4-腈，为白色固体。ms[m+h]+(es，m/z)：301。
步骤5.1-[(4-甲基苯)磺酰基]-4,5,6,7-四氢-1h-吲哚-4-羧酸酯
向2000ml圆底烧瓶中加入1-[(4-甲基苯)磺酰基]-4,5,6,7-四氢-1h-吲哚-4-腈(89g，296.30mmol，1.00当量)的乙醇(1000ml)溶液，硫酰二氯(350g，2.94mol，9.93当量)。将所得溶液在90℃下搅拌16小时。然后通过加入水/冰淬灭反应。用乙酸乙酯(4000ml)萃取所得溶液。将所得混合物用盐水(1000ml×4)洗涤。将所得混合物真空浓缩。将残余物施加到硅胶柱(pe/ea)上，得到70g(68％)1-[(4-甲基苯)磺酰基]-4,5,6,7-四氢-1h-吲哚-4-羧酸乙酯，为白色固体。ms[m+h]+(es，m/z)：348。
步骤6.4,5,6,7-四氢-1h-吲哚-4-羧酸
向2000ml圆底烧瓶中加入1-[(4-甲基苯)磺酰基]-4,5,6,7-四氢-1h-吲哚-4-羧酸乙酯(60g，172.70mmol，1.00当量)，甲醇(240ml)，四氢呋喃(240ml)，氢氧化钾(5n)(420ml)。将所得溶液在85℃下搅拌26小时。将所得混合物在真空下浓缩以除去meoh和thf。用乙酸乙酯(1000ml×3)萃取所得溶液。用hcl(1n)将水相的ph值调节至6。将所得混合物用盐水(1000ml×4)洗涤，并经无水硫酸钠干燥。滤出固体并在真空下浓缩。收集分离的固体并通过用pe/ea结晶纯化。得到26g(91％)4,5,6,7-四氢-1h-吲哚-4-羧酸，为白色固体。ms[m+h]+(es，m/z)：166。
步骤7.2-氯-4,5,6,7-四氢-1h-吲哚-4-羧酸
在用氮气惰性气氛吹扫并保持的500ml圆底烧瓶中加入4,5,6,7-四氢-1h-吲哚-4-羧酸(7.5g，45.40mmol，1.00当量)的四氢呋喃(210ml)溶液。然后在-78℃搅拌下滴加1-氯吡咯烷-2,5-二酮(6.6g，49.43mmol，1.09当量)的thf(20ml)溶液。将所得溶液在-78℃下搅拌3小时。然后通过加入水淬灭反应。用乙酸乙酯(800ml×3)萃取所得溶液并合并有机层，和用无水硫酸钠干燥。滤出固体。用dmf(150ml)稀释所得溶液。将所得混合物在真空下浓缩(ea外)。得到9g(转化)的2-氯-4,5,6,7-四氢-1h-吲哚-4-羧酸。ms[m+h]+(es，m/z)：200和202。
步骤8.(s*)-(3-氨基-4,5,6,7-四氢-2h-吲唑-2-基)(2-氯-4,5,6,7-四氢-1h-吲哚-4-基)甲酮和(r*)-(3-氨基-4,5,6,7-四氢-2h-吲唑-2-基)(2-氯-4,5,6,7-四氢-1h--吲哚-4-基)甲酮
向2000ml圆底烧瓶中加入2-氯-4,5,6,7-四氢-1h-吲哚-4-羧酸(40g，201mmol，1.00当量)的n,n-二甲基甲酰胺(500ml)溶液，4,5,6,7-四氢-2h-吲唑-3-胺盐酸盐(40g，231mmol，1.15当量)，hobt(40g，296.03mmol，1.48当量)，edci(60g，312.99mmol，1.56当量)，tea(120ml)。将所得溶液在25℃下搅拌16小时。然后通过加入水/冰(3500ml)淬灭反应。用乙酸乙酯(1000ml×4)萃取所得溶液并合并有机层和真空浓缩。将残余物施加到硅胶柱(pe/ea，50:1–1:1)上，得到15g混合物。柱：chiralpakad-hsfc，5×25cm，5um，流动相a：co2：50，流动相b：meoh--制备：50，流速：150ml/min，240nm。
对映异构体a：5.5151g(9％)(s*)-(3-氨基-4,5,6,7-四氢-2h-吲唑-2-基)(2-氯-4,5,6,7-四氢-1h-吲哚-4-基)甲酮(106)，为白色固体。rt2:5.84min，ms[m+h]+(es,m/z):319和321，(dmso-d6,400mhz,ppm)δ11.07(s,1h),6.32(s,2h),5.54(d,j＝2.4hz,1h),4.70(m,1h),2.41-2.51(m,4h),2.22-2.33(m,2h),1.78-2.03(m,3h),1.59-1.75(m,5h)。
对映异构体b：6.7178g(11％)(r*)-(3-氨基-4,5,6,7-四氢-2h-吲唑-2-基)(2-氯-4,5,6,7-四氢-1h-吲哚-4-基)甲酮(107)，为粉红色固体。rt1:4.27min，ms[m+h]+(es,m/z):319和321,(dmso-d6,400mhz,ppm)δ11.07(s,1h),6.32(s,2h),5.54(d,j＝2.4hz,1h),4.70(m,1h),2.41-2.51(m,4h),2.22-2.33(m,2h),1.78-2.03(m,3h),1.59-1.75(m,5h)。
实施例108和109：(s*)-(3-氨基-4,5,6,7-四氢吲唑-2-基)(2-溴-4,5,6,7-四氢-1h-吲哚-4-基)甲酮(108)和(r*)-(3-氨基-4,5,6,7-四氢吲唑-2-基)(2-溴-4,5,6,7-四氢-1h-吲哚-4-基)甲酮(109)
步骤1.2-溴-4,5,6,7-四氢-1h-吲哚-4-羧酸
在用氮气惰性气氛吹扫并保持的100ml三颈圆底烧瓶中加入4,5,6,7-四氢-1h-吲哚-4-羧酸(240mg，1.45mmol，1.00当量)，四氢呋喃(10ml)。然后在-78℃搅拌下滴加nbs(209mg，1.17mmol，0.80当量)的四氢呋喃(5ml)溶液。将所得溶液在-78℃下搅拌1小时。然后通过加入盐水(50ml)淬灭反应。用乙酸乙酯(50ml×3)萃取所得溶液并合并有机层和用无水硫酸钠干燥。滤出固体。将所得混合物真空浓缩。得到150mg(42％)的2-溴-4,5,6,7-四氢-1h-吲哚-4-羧酸，为黄色油状物。ms(es，m/z)[m+1]：244和246。
步骤2.(3-氨基-4,5,6,7-四氢吲唑-2-基)(2-溴-4,5,6,7-四氢-1h-吲哚-4-基)甲酮
向50ml圆底烧瓶中加入2-溴-4,5,6,7-四氢-1h-吲哚-4-羧酸(150mg，0.61mmol，1.00当量)，4,5,6,7-四氢-2h-吲唑-3-胺二盐酸盐(130mg，0.62mmol，1.00当量)，hobt(125mg，0.93mmol，1.50当量)，edci(180mg，0.94mmol，1.50当量)，tea(190mg，1.88mmol，3.00当量)，n,n-二甲基甲酰胺(5ml)。将得到的溶液在室温下搅拌过夜。然后通过加入盐水(40ml)淬灭反应。用乙酸乙酯(50ml×3)萃取所得溶液并合并有机层和用无水硫酸钠干燥。滤出固体。将所得混合物真空浓缩。通过pre-tlc用meoh/dcm(1:50～1:20)纯化粗产物。得到95mg(43％)2-[(2-溴-4,5,6,7-四氢-1h-吲哚-4-基)羰基]-4,5,6,7-四氢-2h-吲唑-3-胺，为粉红色固体。ms(es，m/z)[m+1]：363和365。
步骤3.(s*)-(3-氨基-4,5,6,7-四氢吲唑-2-基)(2-溴-4,5,6,7-四氢-1h-吲哚-4-基)甲酮和(r*)-(3-氨基-4,5,6,7-四氢吲唑-2-基)(2-溴-4,5,6,7-四氢-1h-吲哚-4-基)甲酮
将2-[(2-溴-4,5,6,7-四氢-1h-吲哚-4-基)羰基]-4,5,6,7-四氢-2h-吲唑-3-胺(95mg)通过制备型-手性-hplc分离，条件如下：柱：手性art纤维素-sb，2×25cm，5μm，流动相a：hex-hplc，流动相b：etoh-hplc，流速：20ml/min，梯度：11分钟内从20b至20b，220/254nm。
对映异构体a：27.2mg(29％)(s*)-(3-氨基-4,5,6,7-四氢吲唑-2-基)(2-溴-4,5,6,7-四氢-1h)-吲哚-4-基)甲酮(108)，为粉红色固体。rt2:9.192min,ms(es,m/z)[m+h]+:363和365,(dmso-d6,300mhz,ppm):δ11.05(s,1h),6.30(s,2h),5.60(s,1h),4.71-4.68(m,1h),2.48-2.46(m,4h),2.45-2.43(m,2h),1.92-1.77(m,3h),1.66-1.64(m,5h)。
对映异构体b：30.6mg(32％)(r*)-(3-氨基-4,5,6,7-四氢吲唑-2-基)(2-溴-4,5,6,7-四氢-1h)-吲哚-4-基)甲酮(109)，为粉红色固体。rt1:6.259min,ms(es,m/z)[m+1]:363和365,(dmso-d6,300mhz,ppm):δ11.05(s,1h),6.30(s,2h),5.60(s,1h),4.71-4.67(m,1h),2.49-2.45(m,4h),2.45-2.44(m,2h),1.92-1.81(m,3h),1.65-1.64(m,5h)。
实施例110和111：(3-氨基-4,5,6,7-四氢吲唑-2-基)(7-甲氧基-1,2,3,4-四氢喹啉-4-基)甲酮(110)和(3-氨基-4,5,6,7-四氢吲唑-1-基)(7-甲氧基-1,2,3,4-四氢喹啉-4-基)甲酮(111)
步骤1.7-甲氧基喹啉-4-基三氟甲磺酸酯
向50ml三颈圆底烧瓶中加入7-甲氧基喹啉-4-醇(1.0g，5.71mmol，1.00当量)，吡啶(20ml)，4-二甲基氨基吡啶(10mg，0.08mmol，0.01当量)，dcm(50ml)。然后在0℃搅拌下滴加tf2o(2.42g，1.50当量)。将所得溶液在25℃下搅拌16小时。将所得混合物真空浓缩。将残余物用h2o(100ml)稀释。用乙酸乙酯(100ml×3)萃取所得溶液，并用无水硫酸钠干燥且真空浓缩。将残余物加到硅胶柱上并用乙酸乙酯/石油醚(0-30％)洗脱。浓缩收集的馏分，得到1.28g(73％)7-甲氧基喹啉-4-基三氟甲磺酸酯，为黄色油状物。ms(es，m/z)[m+h]+：308。
步骤2.7-甲氧基喹啉-4-羧酸甲酯
向150ml压力罐反应器(90atm)中加入7-甲氧基喹啉-4-基三氟甲磺酸酯(7.7g，25.06mmol，1.00当量)，甲醇(70ml)，三乙胺(12.67g，125.21mmol，5.00当量)，pd(dppf)cl2.ch2cl2(4.09g，0.20当量)，co(气体，50atm)。将所得溶液在80℃下搅拌16小时。将反应冷却至20℃。滤出固体。将所得混合物真空浓缩。将残余物加到乙酸乙酯/石油醚(1:4)的硅胶柱上。得到3.1g(57％)7-甲氧基喹啉-4-羧酸甲酯，为灰白色固体。ms(es，m/z)[m+h]+：218。
步骤3.7-甲氧基-1,2,3,4-四氢喹啉-4-羧酸甲酯
向100ml圆底烧瓶中加入7-甲氧基喹啉-4-羧酸甲酯(150mg，0.69mmol，1.00当量)，甲醇:乙酸＝10:1(5.5ml)，钯碳(10％)(15mg)。将烧瓶抽空并用氮气吹扫三次，然后用氢气吹扫。将所得溶液在25℃下搅拌16小时。通过lc-ms监测反应进程。滤出固体。将所得混合物真空浓缩。得到120mg(79％)7-甲氧基-1,2,3,4-四氢喹啉-4-羧酸甲酯，为灰白色固体。ms(es，m/z)[m+h]+：222。
步骤4.7-甲氧基-1,2,3,4-四氢喹啉-4-羧酸
向50ml圆底烧瓶中加入7-甲氧基-1,2,3,4-四氢喹啉-4-羧酸甲酯(120mg，0.54mmol，1.00当量)，甲醇(5ml)，lioh(228mg，5.43mmol，10.00当量)和水(1ml)。将所得溶液在25℃下搅拌2小时。通过lcms监测反应进程。用hcl(1mol/l)将溶液的ph值调节至5-6。用乙酸乙酯(10ml×3)萃取所得溶液，经无水硫酸钠干燥并真空浓缩。得到75mg(67％)7-甲氧基-1,2,3,4-四氢喹啉-4-羧酸，为灰白色固体。ms(es，m/z)[m+h]+：208。
步骤5.(3-氨基-4,5,6,7-四氢吲唑-2-基)(7-甲氧基-1,2,3,4-四氢喹啉-4-基)甲酮和(3-氨基-4,5,6,7-四氢吲唑-1-基)(7-甲氧基-1,2,3,4-四氢喹啉-4-基)甲酮
向8ml小瓶中加入7-甲氧基-1,2,3,4-四氢喹啉-4-羧酸(75mg，0.36mmol，1.00当量)，n,n-二甲基甲酰胺(3ml)，hobt(73.4mg，0.54mmol，1.50当量)，三乙胺(182.97mg，1.81mmol，5.00当量)，edci(104.3mg，0.54mmol，1.50当量)，4,5,6,7-四氢-2h-吲唑-3-胺(63.04mg，0.46mmol，1.00当量)。将所得溶液在25℃下搅拌2小时。通过lcms监测反应进程。将所得溶液用h2o(40ml)稀释。用乙酸乙酯(50ml×3)萃取所得溶液并合并有机层和用无水硫酸钠干燥并真空浓缩。通过prep-hplc纯化粗产物，条件如下：柱，xbridgeshieldrp18obd柱，5μm，19×150mm，流动相，水(10mmol/lnh4hco3)和acn(5.0％acn在7分钟内达到60.0％)，检测器，uv254nm。将收集的馏分冻干，得到3mg(3％)(3-氨基-4,5,6,7-四氢吲唑-2-基)(7-甲氧基-1,2,3,4-四氢喹啉-4-基)甲酮(110)，为灰白色固体。rt:6.89min,ms(es,m/z)[m+h]+:327,(dmso-d6,300mhz,ppm):δ6.68-6.65(m,1h),6.52(s,2h),6.39(s,1h),6.07-5.98(m,1h),5.85(s,1h),4.97-4.93(m,1h),3.62(s,3h),3.32-3.25(m,1h),3.24-3.18(m,1h),2.46-2.43(m,2h),2.27-2.24(m,2h),2.01-1.93(m,2h),1.68-1.66(m,4h)。和4mg(3％)(3-氨基-4,5,6,7-四氢吲唑-1-基)(7-甲氧基-1,2,3,4-四氢喹啉-4-基)甲酮(111)，为灰白色固体。rt:6.0min,ms(es,m/z)[m+h]+:327,(dmso-d6,300mhz,ppm):δ6.65(d,j＝8.4hz,1h),6.59-6.01(m,1h),5.99(d,j＝8.4hz,1h),5.81(s,1h),5.51(s,2h),4.89-4.85(m,1h),3.62(s,3h),3.32-3.30(m,1h),3.15-3.08(m,1h),2.84-2.79(m,2h),2.27-2.24(m,2h),1.97-1.85(m,2h),1.66-1.64(m,4h)。
实施例112：(3-氨基-4,5,6,7-四氢吲唑-2-基)(2-氯-1-甲基-4,5,6,7-四氢-1h-吲哚-4-基)甲酮
步骤1.2-氯-1-甲基-4,5,6,7-四氢-1h-吲哚-4-羧酸
向用惰性氮气氛吹扫并保持的50ml三颈圆底烧瓶中加入1-甲基-4,5,6,7-四氢-1h-吲哚-4-羧酸(50mg，0.28mmol，1.00当量)，四氢呋喃(5ml)，ncs(37.4mg，0.28mmol，1.10当量)的四氢呋喃(2ml)溶液。将所得溶液在-78℃下搅拌30分钟。然后通过加入饱和盐水(25ml)淬灭反应。用乙酸乙酯(80ml×2)萃取所得溶液并合并有机层和用无水硫酸钠干燥。滤出固体。将所得混合物真空浓缩。得到50mg(84％)2-氯-1-甲基-4,5,6,7-四氢-1h-吲哚-4-羧酸，为深绿色粗固体。ms(es，m/z)[m+h]+：214。
步骤2.(3-氨基-4,5,6,7-四氢吲唑-2-基)(2-氯-1-甲基-4,5,6,7-四氢-1h-吲哚-4-基)甲酮
向10ml圆底烧瓶中加入2-氯-1-甲基-4,5,6,7-四氢-1h-吲哚-4-羧酸(50mg，0.23mmol，1.00当量)，hobt(47.3mg，0.35mmol，1.50当量)，edci(67.3mg，0.35mmol，1.50当量)，n,n-二甲基甲酰胺(3ml)，tea(118mg，1.17mmol，5.00当量)，4,5,6,7-四氢-2h-吲唑-3-胺盐酸盐(48.8mg，0.28mmol，1.20当量)。将所得溶液在25℃下搅拌过夜。用ea(80ml)稀释所得溶液。将所得混合物用饱和盐水(60ml×3)洗涤。将混合物用无水硫酸钠干燥。滤出固体。将所得混合物真空浓缩。通过制备型tlc(ea:pe＝1:1)纯化残余物。通过prep-hplc纯化粗产物，条件如下：柱：xbridgeshieldrp18obd柱，5μm，19×150mm，流动相a：水(0.1％fa)，流动相b：acn，流速：20ml/min，梯度：7分钟内从25％b至85％b，254nm，将收集的馏分冻干，得到8.0mg(10％)(3-氨基-4,5,6,7-四氢吲唑-2基)-(2-氯-1-甲基-4,5,6,7-四氢-1h-吲哚-4-基)甲酮(112)，为粉红色固体。rt:6.66min,ms(es,m/z)[m+h]+:333,(dmso-d6,400mhz,ppm):δ6.32(s,2h),5.66(s,1h),4.73-4.68(m,1h),3.37(s,3h),2.48-2.43(m,4h),2.28-2.22(m,2h),2.03-1.62(m,8h)。
实施例113和114：(3-氨基-4,5,6,7-四氢-2h-吲唑-2-基)(2-乙基-1h-吡咯并[2,3-b]吡啶-4-基)甲酮(113)和(3-氨基-4,5,6,7-四氢-1h-吲唑-1-基)(2-乙基-1h-吡咯并[2,3-b]吡啶-4-基)甲酮(114)
步骤1.4-氯-1-甲苯磺酰基-1h-吡咯并[2,3-b]吡啶
向用惰性氮气氛吹扫并保持的250ml三颈圆底烧瓶中加入4-氯-1h-吡咯并[2,3-b]吡啶(10g，65.54mmol，1.00当量)，四氢呋喃(150ml)，在0℃下加入氢化钠(3.9g，162.50mmol，1.50当量，60％)。将混合物搅拌30分钟。在0℃下加入tscl(18.8g，98.61mmol，1.50当量)。将所得溶液在室温(25℃)下搅拌过夜。然后通过加入水/冰(30ml)淬灭反应。将得到的溶液用二氯甲烷(100ml×3)萃取并合并有机层。将合并的有机相用无水na2so4干燥并在真空下浓缩。将残余物加到乙酸乙酯/石油醚(1/3)的硅胶柱上。得到18g(90％)的4-氯-1-[(4-甲基苯)磺酰基]-1h-吡咯并[2,3-b]吡啶，为白色固体。ms：(es，m/z)[m+h]+：307和309。
步骤2.4-氯-2-乙基-1-甲苯磺酰基-1h-吡咯并[2,3-b]吡啶
向用氮气惰性气氛吹扫并保持的100ml三颈圆底烧瓶中加入4-氯-1-[(4-甲基苯)磺酰基]-1h-吡咯并[2,3-b]吡啶(3g，9.78mmol，1.00当量)，四氢呋喃(20ml)。然后在-78℃下加入lda(7.4ml，1.50当量，2m)。将混合物在-78℃下搅拌40分钟。在-78℃下向其中加入eti(3.06g，2.00当量)。将所得溶液在室温(20℃)下搅拌过夜。然后通过加入饱和nh4cl溶液(15ml)淬灭反应。用二氯甲烷(100ml×3)萃取所得溶液，合并有机层。将合并的有机相用无水na2so4干燥并在真空下浓缩。将残余物加到乙酸乙酯/石油醚(1/4)的硅胶柱上。得到2g(61％)4-氯-2-乙基-1-甲苯磺酰基-1h-吡咯并[2,3-b]吡啶，为黄色固体。ms：(es，m/z)[m+h]+：335和337。
步骤3.2-乙基-1-甲苯磺酰基-1h-吡咯并[2,3-b]吡啶-4-羧酸甲酯
在用co惰性气氛吹扫并保持的30ml压力罐反应器(60atm)中加入4-氯-2-乙基-1-[(4-甲基苯)磺酰基]-1h-吡咯并[2,3]-b]吡啶(1g，2.99mmol，1.00当量)，pd(dppf)cl2.ch2cl2(1.2g，0.50当量)，tea(1.52g，15.02mmol，5.00当量)，甲醇(20ml)。将所得溶液在120℃下搅拌过夜。将所得混合物真空浓缩。将残余物加到乙酸乙酯/石油醚(1/5)的硅胶柱上。得到880mg(82％)2-乙基-1-甲苯磺酰基-1h-吡咯并[2,3-b]吡啶-4-羧酸甲酯，为黄色固体。ms：(es，m/z)[m+h]+：359。
步骤4.2-乙基-1-甲苯磺酰基-1h-吡咯并[2,3-b]吡啶-4-羧酸
向100ml圆底烧瓶中加入2-乙基-1-[(4-甲基苯)磺酰基]-1h-吡咯并[2,3-b]吡啶-4-羧酸甲酯(440mg，1.23mmol，1.00当量)，甲醇(25ml)，水(5ml)，氢氧化钠(492mg，12.30mmol，10.00当量)。将所得溶液在75℃下搅拌2天。将所得溶液用h2o(15ml)稀释。用dcm(100ml×3)洗涤所得混合物。用盐酸(1mol/l)将溶液的ph值调节至3-4。过滤收集固体。得到150mg(64％)2-乙基-1-甲苯磺酰基-1h-吡咯并[2,3-b]吡啶-4-羧酸，为黄色固体。ms：(es，m/z)[m+h]+：345。
步骤5.(3-氨基-4,5,6,7-四氢-2h-吲唑-2-基)(2-乙基-1h-吡咯并[2,3-b]吡啶-4-基)甲酮和(3-氨基-4,5,6,7-四氢-1h-吲唑-1-基)(2-乙基-1h-吡咯并[2,3-b]吡啶-4-基)甲酮
向50ml圆底烧瓶中加入2-乙基-1h-吡咯并[2,3-b]吡啶-4-羧酸(60mg，0.32mmol，1.00当量)，4,5,6,7-四氢-2h-吲唑-3-胺二盐酸盐(65.6mg，0.38mmol，1.20当量)，hobt(64mg，0.47mmol，1.50当量)，edci(91mg，0.47mmol，1.50当量)，n,n-二甲基甲酰胺(3ml)，tea(159mg，1.57mmol，5.00当量)。将所得溶液在25℃下搅拌过夜。将所得溶液在25℃下搅拌过夜。用ea(100ml)稀释所得溶液。将所得混合物用盐水(60ml×3)洗涤。将混合物用无水硫酸钠干燥。滤出固体。将所得混合物真空浓缩。通过prep-hplc纯化粗产物，条件如下：柱，xselectcshprepc18obd柱，5um，19x150mm，流动相，水(0.1％fa)和acn(45.0％acn在7分钟内达到65.0％)，检测器，uv254nm。将收集的馏分冻干，得到7.8mg(8％)的(3-氨基-4,5,6,7-四氢-2h-吲唑-2-基)(2-乙基-1h-吡咯并[2,3-]b]吡啶-4-基)甲酮(113)，为白色固体。rt:6.89min,ms(es,m/z)[m+h]+:310,(dmso-d6,400mhz,ppm):δ11.78(s,1h),8.19(d,j＝5.2hz,1h),7.37(d,j＝5.2hz,1h),6.49(s,2h),6.18(s,1h),2.79-2.74(m,2h),2.36-2.31(m,4h),1.65(s,4h),1.29-1.25(m,3h)。和8.1mg(8％)的(3-氨基-4,5,6,7-四氢-1h-吲唑-1-基)(2-乙基-1h-吡咯并[2,3-b]吡啶-4-基)甲酮(114)，为白色固体。rt:6.14min,ms(es,m/z)[m+h]+:310,(dmso-d6,400mhz,ppm):δ11.70(s,1h),8.16(d,j＝4.8hz,1h),7.26(d,j＝5.2hz,1h),6.12(s,1h),5.49(s,2h),2.97(s,2h),2.76-2.74(m,2h),2.26(s,2h),1.81-1.59(m,4h),1.28-1.24(m,3h)。
实施例115和116：(3-氨基-4,5,6,7-四氢吲唑-2-基)(7-氟-1,2,3,4-四氢喹啉-4-基)甲酮(115)和(3-氨基-4,5,6,7-四氢吲唑-1-基)(7-氟-1,2,3,4-四氢喹啉-4-基)甲酮(116)
步骤1.7-氟-1,2,3,4-四氢喹啉-4-羧酸
向100ml圆底烧瓶中加入7-氟喹啉-4-羧酸(100mg，0.52mmol，1.00当量)，甲醇(10ml)，pto2(100mg)。向其中引入氢气。将所得溶液在室温下搅拌2小时。滤出固体。将所得混合物真空浓缩。得到90mg(88％)7-氟-1,2,3,4-四氢喹啉-4-羧酸，为红色固体。ms(es，m/z)[m+h]+：196。
步骤2.(3-氨基-4,5,6,7-四氢吲唑-2-基)(7-氟-1,2,3,4-四氢喹啉-4-基)甲酮和(3-氨基-4,5,6,7-四氢吲唑-1-基)(7-氟-1,2,3,4-四氢喹啉-4-基)甲酮
向50ml圆底烧瓶中加入7-氟-1,2,3,4-四氢喹啉-4-羧酸(40mg，0.20mmol，1.00当量)，4,5,6,7-四氢-2h-吲唑-3-胺二盐酸盐(44mg，0.21mmol，1.00当量)，hobt(42mg，0.31mmol，1.50当量)，edci(60mg，0.31mmol，1.50当量)，tea(62mg，0.61mmol，3.00当量)，n,n-二甲基甲酰胺(5ml)。将得到的溶液在室温下搅拌过夜。然后通过加入水(30ml)淬灭反应。用乙酸乙酯(30ml×3)萃取所得溶液并合并有机层。用盐水(60ml×2)洗涤所得混合物。将所得混合物真空浓缩。通过prep-hplc纯化粗产物，条件如下：柱：xselectcshprepc18obd柱，5μm，19×150mm，流动相a：水(0.1％fa)，流动相b：acn，流速：20ml/min，梯度：7分钟内从40％b到70％b，254nm。将收集的馏分冻干，得到5.7mg(9％)(3-氨基-4,5,6,7-四氢吲唑-2-基)(7-氟-1,2,3,4-四氢喹啉-4-基)甲酮(115)，为灰白色固体。rt:6.85min,ms(es,m/z)[m+h]+:315,(dmso-d6,300mhz,ppm):δ6.81-6.76(m,1h),6.35(s,2h),6.29-6.24(m,1h),6.19-6.13(m,2h),4.99-4.96(m,1h),3.28-3.18(m,2h),2.48-2.47(m,2h),2.27-2.24(m,2h),2.07-1.95(m,2h),1.68-1.66(m,4h)。和1.7mg(3％)(3-氨基-4,5,6,7-四氢吲唑-1-基)(7-氟-1,2,3,4-四氢喹啉-4-基)甲酮(116)，为灰白色固体。rt:6min,ms(es,m/z)[m+h]+:315,(dmso-d6,300mhz,ppm):δ6.80-6.75(m,1h),6.27-6.22(m,1h),6.18-6.12(m,2h),5.48(s,2h),4.92-4.88(m,1h),3.29-3.14(m,1h),3.18-3.13(m,1h),2.79-2.71(m,2h),2.24-2.22(m,2h),2.08-1.93(m,2h),1.66-1.64(m,4h)。
实施例117和118：(3-氨基-5-(苄氧基)-4,5,6,7-四氢吲唑-2-基)(2-甲基-1h-吲哚-4-基)甲酮(117)和(3-氨基-5-(苄氧基)-4,5,6,7-四氢吲唑-1-基)(2-甲基-1h-吲哚-4-基)甲酮(118)
向40ml小瓶中加入2-甲基-1h-吲哚-4-羧酸(40mg，0.23mmol，1.00当量)，n,n-二甲基甲酰胺(5ml)，hobt(46.28mg，0.34mmol，1.50当量)，edci(65.48mg，0.34mmol，1.50当量)，tea(115.39mg，1.14mmol，5.00当量)，将得到的溶液在25℃下搅拌10分钟。然后加入5-(苄氧基)-4,5,6,7-四氢-2h-吲唑-3-胺(66.65mg，0.27mmol，1.20当量)。使所得溶液在搅拌下反应，在25℃下过夜。将所得溶液用水(20ml)稀释，并用ea(20ml×3)萃取且合并有机层。用盐水(50ml×3)洗涤所得混合物。将混合物用无水硫酸钠干燥并真空浓缩。通过制备型tlc(dcm：meoh＝30：1)纯化残余物。通过prep-hplc纯化粗产物，条件如下：柱：xbridgeshieldrp18obd柱，5μm，19×150mm，流动相a：水(0.1％fa)，流动相b：acn，流速：20ml/min，梯度：7分钟内从25％b至50％b，254nm。合并收集的馏分并冷冻干燥，得到8.2mg(9％)的(3-氨基-5-(苄氧基)-4,5,6,7-四氢吲唑-2-基)(2-甲基-1h-吲哚-4-基)甲酮(117)，为黄色固体。rt:6.56min,ms(es,m/z)[m+h]+:401,(dmso,ppm):11.19(s,1h),7.55(d,j＝8.1hz,1h),7.46(d,j＝8.1hz,1h),7.35(d,j＝4.2hz,5h),7.07-7.02(m,1h),6.40(s,2h),6.27(s,1h),4.56(d,j＝2.4hz,2h),3.82(s,1h),2.73(s,1h),2.66(d,j＝4.8hz,1h),2.44-2.36(m,5h),1.91-1.87(m,2h)。和4.9mg(5％)的(3-氨基-5-(苄氧基)-4,5,6,7-四氢吲唑-1-基)(2-甲基-1h-吲哚-4-基)甲酮(118)，为白色固体。rt:5.5min,ms(es,m/z)[m+h]+:401,(dmso,ppm):11.10(s,1h),7.42-7.35(m,7h),7.04-6.99(m,1h),6.19(s,1h),5.35(s,2h),4.59(d,j＝3.3hz,2h),3.89(d,j＝4.8hz,1h),3.06-2.98(m,2h),2.73-2.68(m,1h),2.50-2.38(m,4h),1.98-1.94(m,2h)。
实施例119和120：(3-氨基-5-甲氧基-4,5,6,7-四氢-2h-吲唑-2-基)(2-甲基-1h-吲哚-4-基)甲酮(119)和(3-氨基-5-甲氧基-4,5,6,7-四氢-2h-吲唑-1-基)(2-甲基-1h-吲哚-4-基)甲酮(120)
步骤1.5-甲氧基-2-环己酮-1-甲醛
向250ml三颈圆底烧瓶中加入4-甲氧基环己-1-酮(5g，39.01mmol，1.00当量)的甲苯(100ml)溶液，甲氧基钠(6.3g，116.62mmol，3.00当量)。然后在0℃搅拌下滴加甲酸乙酯(17.2g，232.19mmol，6.00当量)。将得到的溶液在室温下搅拌过夜。将得到的混合物真空浓缩。用hcl(1mol/l)将溶液的ph值调节至6。用乙酸乙酯(500ml×3)萃取所得溶液并合并有机层和用无水硫酸钠干燥且真空浓缩。得到4.88g(粗品)5-甲氧基-2-环己酮-1-甲醛，为黑色油状物。ms(es，m/z)[m+h]+：157。
步骤2.2-[(1z)-(肟基)甲基]-4-甲氧基环己-1-酮
向100ml圆底烧瓶中加入5-甲氧基-2-环己酮-1-甲醛(4.88g，31.25mmol，1.00当量)，盐酸羟胺(2.37g，34.11mmol，1.10当量)，乙酸(50ml)。将所得溶液在100℃下搅拌3小时。将所得混合物真空浓缩。用饱和na2co3水溶液将溶液的ph值调节至7-8。用二氯甲烷(200ml×3)萃取所得溶液并合并有机层，和用无水硫酸钠干燥以及真空浓缩。得到3.3g(粗品)2-[(1z)-(肟基)甲基]-4-甲氧基环己-1-酮，为黑色油状物。ms(es，m/z)[m+h]+：172。
步骤3.5-甲氧基-2-环己酮-1-腈
向100ml圆底烧瓶中加入2-[(1z)-(肟基)甲基]-4-甲氧基环己-1-酮(3.3g，19.28mmol，1.00当量)，meona(2.08g，38.52mmol，2.00当量)，甲苯(60ml)，甲醇(5ml)。将得到的溶液在室温下搅拌过夜。用hcl(1mol/l)将溶液的ph值调节至5。用二氯甲烷(200ml×3)萃取所得溶液并合并有机层和真空浓缩。得到2.3g(粗品)5-甲氧基-2-环己酮-1-腈，为黑色油状物。ms(es，m/z)[m+h]+：154。
步骤4.5-甲氧基-4,5,6,7-四氢-2h-吲唑-3-胺
向100ml圆底烧瓶中加入5-甲氧基-2-环己酮-1-腈(2.3g，15.02mmol，1.00当量)的乙醇(3ml)溶液，水合肼(3ml)。将得到的溶液在室温下搅拌过夜。将得到的混合物真空浓缩。将残余物加到二氯甲烷/甲醇(100-90％)的硅胶柱上。得到0.7g(28％)的5-甲氧基-4,5,6,7-四氢-2h-吲唑-3-胺，为黄色油状物。ms(es，m/z)[m+h]+：168。
步骤5.(3-氨基-5-甲氧基-4,5,6,7-四氢-2h-吲唑-2-基)(2-甲基-1h-吲哚-4-基)甲酮和(3-氨基-5-甲氧基-4,5,6,7-四氢-2h-吲唑-1-基)(2-甲基-1h-吲哚-4-基)甲酮
向100ml圆底烧瓶中加入5-甲氧基-4,5,6,7-四氢-2h-吲唑-3-胺(70mg，0.42mmol，1.00当量)，2-甲基-3h-吲哚-4-羧酸(73.35mg，0.42mmol，1.20当量)，hobt(85mg，0.63mmol，1.50当量)，edct(121mg，0.63mmol，1.50当量)，n,n-二甲基甲酰胺(20ml)，tea(212mg，2.10mmol，5.00当量)。将所得溶液在室温下搅拌12分钟。将所得混合物用水(40ml)洗涤。用乙酸乙酯(40ml×2)萃取所得溶液并合并有机层和用无水硫酸钠干燥以及真空浓缩。通过flash-prep-hplc在以下条件下纯化粗产物：柱：xselectcshprepc18obd柱，5um，19*150mm，流动相a：水(0.1％fa)，流动相b：acn，流速：20ml/min，梯度：7分钟内从35％b至70％b，254nm。将收集的馏分冷冻干燥，得到7.5mg(5.5％)的(3-氨基-5-甲氧基-4,5,6,7-四氢-2h-吲唑-2-基)(2-甲基-1h-吲哚-4-基)甲酮(119)，为白色固体。rt2:6.9minms(es,m/z)[m+h]+:325,(dmso-d6,400mhz,ppm):δ7.61-7.62(m,1h),7.45(d,j＝8.0hz,1h),7.06-7.02(m,1h),6.42(m,2h),6.26(s,1h),3.59(s,1h),3.35-3.28(m,3h),2.67-2.60(m,1h),2.50-2.40(m,3h),2.38-2.32(m,4h),2.29-2.28(m,2h),1.86-1.85(m,1h),1.79-1.77(m,1h)。和7.9mg(5.8％)的(3-氨基-5-甲氧基-4,5,6,7-四氢-2h-吲唑-1-基)(2-甲基-1h-吲哚-4-基)甲酮(120)，为白色固体。rt:6min,ms(es,m/z)[m+h]+:325,(dmso-d6,400mhz,ppm):δ11.10(s,1h),7.43-7.39(m,2h),7.03-6.99(m,1h),6.18(m,1h),5.34(s,2h),3.67-3.65(m,1h),3.32-3.29(m,3h),3.08-2.92(m,2h),2.67-2.57(m,1h),2.40(s,3h),2.32-2.24(m,1h),1.95-1.93(m,1h),1.86-1.81(m,1h)。
实施例121和122：(3-氨基-5,5-二氟-4,5,6,7-四氢-2h-吲唑-2-基)(2-甲基-1h-吲哚-4-基)甲酮(121)和(3-氨基-5,5-二氟-4,5,6,7-四氢-2h-吲唑-1-基)(2-甲基-1h-吲哚-4-基)甲酮
步骤1.5,5-二氟-2-环己酮-1-甲醛
向250ml三颈圆底烧瓶中加入4,4-二氟环己-1-酮(10g，74.56mmol，1.00当量)，甲苯(80ml)。然后在0℃下分若干批加入meona(12g，222.22mmol，3.00当量)。在0℃搅拌下向其中滴加甲酸乙酯(33g，445.47mmol，6.00当量)。将得到的溶液在室温下搅拌过夜。将所得溶液用h2o(100ml)稀释。用hcl(1mol/l)将溶液的ph值调节至5。用二氯甲烷(200ml×3)萃取所得溶液并合并有机层和真空浓缩。得到13g(粗品)5,5-二氟-2-环己酮-1-甲醛，为黑色油状物。ms(es，m/z)[m+h]+：163。
步骤2.4,4-二氟-2-[(1e)-(肟基)甲基]环己-1-酮
向250ml圆底烧瓶中加入5,5-二氟-2-环己酮-1-甲醛(12g，74.01mmol，1.00当量)，乙酸(100ml)，nh2oh·hcl(5.6g，81.16mmol，1.10当量)。将所得溶液在100℃下搅拌过夜。将所得混合物真空浓缩。将所得溶液用h2o(100ml)稀释。用饱和的na2co3水溶液将溶液的ph值调节至7-8。用乙酸乙酯(200ml×4)萃取所得溶液并合并有机层和用无水硫酸钠干燥。滤出固体。将所得混合物真空浓缩。得到12g(粗品)4,4-二氟-2-[(1e)-(肟基)甲基]环己-1-酮，为黑色油状物。ms(es，m/z)[m+h]+：178。
步骤3.5,5-二氟-2-环己酮-1-腈
向250ml圆底烧瓶中加入4,4-二氟-2-[(1e)-(肟基)甲基]环己-1-酮(12g，67.74mmol，1.00当量)，甲苯(100ml)，甲醇(20ml)，meona(4.4g，81.48mmol，1.20当量)。将得到的溶液在室温下搅拌过夜。将所得混合物真空浓缩。将所得溶液用水(100ml)稀释。用hcl(1mol/l)将溶液的ph值调节至4。用乙酸乙酯(200ml×4)萃取所得溶液并合并有机层。过滤所得混合物并真空浓缩。得到10g(粗品)5,5-二氟-2-环己酮-1-腈，为黑色油状物。ms(es，m/z)[m+h]+：160。
步骤4.5,5-二氟-4,5,6,7-四氢-2h-吲唑-3-胺
向250ml圆底烧瓶中加入5,5-二氟-2-环己酮-1-腈(8.0g，50.27mmol，1.00当量)的乙醇(50ml)溶液，水合肼(10ml)。将得到的溶液在室温下搅拌过夜。将所得混合物真空浓缩。将残余物加到二氯甲烷/甲醇(100-90％)的硅胶柱上。通过pre-tlc用二氯甲烷/甲醇(20:1)进一步纯化粗产物。得到374mg(4％)的5,5-二氟-4,5,6,7-四氢-2h-吲唑-3-胺，为黄色固体。ms(es，m/z)[m+h]+：174。
步骤5.(3-氨基-5,5-二氟-4,5,6,7-四氢-2h-吲唑-2-基)(2-甲基-1h-吲哚-4-基)甲酮和(3-氨基-5,5-二氟-4,5,6,7-四氢-2h-吲唑-1-基)(2-甲基-1h-吲哚-4-基)甲酮
向100ml圆底烧瓶中加入5,5-二氟-4,5,6,7-四氢-2h-吲唑-3-胺(40mg，0.23mmol，1.00当量)，2-甲基-1h-吲哚-4-羧酸(40.5mg，0.23mmol，1.00当量)，edci(66mg，0.34mmol，1.50当量)，hobt(46.6mg，0.34mmol，1.50当量)，tea(101mg，1.00mmol)，5.00当量)，n,n-二甲基甲酰胺(10ml)。将所得溶液在室温下搅拌3小时。将所得混合物用h2o(40ml)洗涤。用乙酸乙酯(40ml×2)萃取所得溶液并合并有机层和真空浓缩。通过prep-hplc在以下条件下纯化粗产物：柱：xselectcshprepc18obd柱，5um，19*150mm，流动相a：水(0.1％fa)，流动相b：acn，流速：20ml/min，梯度：7分钟内从45％b至48％b，254/220nm。将收集的馏分冷冻干燥，得到1.9mg(2％)(3-氨基-5,5-二氟-4,5,6,7-四氢-2h-吲唑-2-基)(2-甲基-1h)-吲哚-4-基)甲酮(121)，为黄色固体。rt2:5.95min,ms(es,m/z)[m+1]:331,(dmso-d6,400mhz,ppm):δ11.21(s,1h),7.57(d,j＝7.6hz,1h),7.47(d,j＝8.0hz,1h),7.06(d,j＝7.6hz,1h),6.59(s,2h),6.28(s,1h),2.95-2.88(m,2h),2.62-2.59(m,2h),2.40(s,3h),2.22(s,2h)。和3.2mg(4.2％)的(3-氨基-5,5-二氟-4,5,6,7-四氢-2h-吲唑-1-基)(2-甲基-1h-吲哚-4-基)甲酮(122)，为黄色固体。rt1:4.90min,ms(es,m/z)[m+1]:331,(dmso-d6,400mhz,ppm):δ11.13(s,1h),7.48-7.41(m,2h),7.05-7.01(m,1h),6.22(s,1h),5.47(s,2h),3.18-3.15(m,2h),2.94-2.87(m,2h),2.60-2.50(m,1h),2.38(s,3h),2.30-2.26(m,1h)。
实施例123和124：(3-氨基-4,5,6,7-四氢-2h-吲唑-2-基)(7-氯喹啉-4-基)甲酮(123)和(3-氨基-4,5,6,7-四氢-2h-吲唑-1-基)(7-氯喹啉-4-基)甲酮(124)
向50ml圆底烧瓶中加入7-氯喹啉-4-羧酸(50mg，0.24mmol，1.00当量)(根据实施例103制备)，4,5,6,7-四氢-2h-吲唑-3-胺(40.5mg，0.24mmol，1.00当量)，hobt(48mg，0.36mmol，1.50当量)，edci(68mg，0.35mmol，1.50当量)，tea(75mg，0.74mmol，3.00当量)，n,n-二甲基甲酰胺(5.0ml)。将所得溶液在20℃下搅拌过夜。然后通过加入100ml水淬灭反应。用乙酸乙酯(50ml×3)萃取所得溶液并合并有机层。将所得混合物用盐水(150ml×2)洗涤。将混合物用无水硫酸钠干燥。滤出固体。将滤液真空浓缩。通过prep-hplc纯化粗产物，条件如下(2#-analysehplc-shimadzu(hplc-10))：柱，xbridgeshieldrp18obd柱，5um，19*150mm，流动相，水(0.1％fa)和acn(在7分钟内从24.0％can达到54.0％)，检测器，uv254nm。冷冻干燥后，收集4.2mg(5％)的(3-氨基-4,5,6,7-四氢吲唑-2-基)(7-氯喹啉-4-基)甲酮(123)，为白色固体。rt:6.58min,ms(es,m/z)[m+h]+:327,(dmso-d6,400mhz,ppm):δ9.05(d,j＝4.4hz,1h),8.19(s,1h),7.76-7.67(m,3h),6.63(s,2h),2.31(s,2h),2.24(s,2h),1.61(s,4h)。和5.2mg(6％)的(3-氨基-4,5,6,7-四氢吲唑-1-基)(7-氯喹啉-4-基)甲酮(124)，为白色固体。rt1:5.26min,ms(es,m/z)[m+h]+:327,(dmso-d6,400mhz,ppm):δ9.03(d,j＝4.4hz,1h),8.16(s,1h),7.75-7.64(m,3h),5.62(s,2h),3.06(s,2h),2.27(d,j＝5.6hz,2h),1.82-1.70(m,4h)。
实施例125和126：((5r*)-3-氨基-5-羟基-4,5,6,7-四氢吲唑-2-基)((4r*)-2-氯-4,5,6,7-四氢-1h-吲哚-4-基)甲酮(125)和((5r*)-3-氨基-5-羟基-4,5,6,7-四氢吲唑-2-基)((4s*)-2-氯-4,5,6,7-四氢-1h-吲哚-4-基)甲酮(126)
步骤1.8-(苄氧基)-1,4-二氧杂螺[4.5]癸烷
在用氮气惰性气氛吹扫并保持的500ml三颈圆底烧瓶中加入1,4-二氧杂螺[4.5]癸烷-8-醇(20g，126.43mmol，1.00当量)，氧戊环(加入150ml)，氢化钠(6.1g，253.86mmol，1.20当量，60％)，在0℃搅拌5分钟。在0℃下缓慢加入(溴甲基)苯(33.5g，195.87mmol，1.50当量)的溶液。温度自然升至室温。将得到的溶液在室温下搅拌15小时。然后通过加入水/冰(200ml)淬灭反应。用乙酸乙酯(200ml×3)萃取所得溶液并合并有机层和用无水硫酸钠干燥以及真空浓缩。得到40g(粗品)8-(苄氧基)-1,4-二氧杂螺[4.5]癸烷，为棕色油状物。ms(es，m/z)[m+h]+：249。
步骤2.4-(苄氧基)环己-1-酮
向1l圆底烧瓶中加入8-(苄氧基)-1,4-二氧杂螺[4.5]癸烷(40g，161.08mmol，1.00当量)，hcl(6n，400ml，2.50当量)，四氢呋喃(300ml)。将得到的溶液在室温下搅拌18小时。将所得溶液用乙酸乙酯(200ml×3)萃取并合并有机层并在真空下浓缩。将残余物加到乙酸乙酯/己烷(1:10)的硅胶柱上。得到19.2g(58％)4-(苄氧基)环己烷-1-酮，为黄色油状物。ms(es，m/z)[m+h]+：205。
步骤3.5-(苄氧基)-2-环己酮-1-甲醛
向用氮气惰性气氛吹扫并保持的500ml三颈圆底烧瓶中加入4-(苄氧基)环己-1-酮(19g，93.02mmol，1.00当量)，甲苯(150ml)。在0℃搅拌下加入meona(15.1g，3.00当量)。将上述混合物在0℃下搅拌5分钟。在0℃缓慢加入甲酸乙酯(41.4g，558.87mmol，6.00当量)的溶液。温度自然升至室温。将得到的溶液在室温下搅拌12小时。然后通过加入水/冰(300ml)淬灭反应。用氯化氢(1mol/l)将溶液的ph值调节至4。用乙酸乙酯(300ml×3)萃取所得溶液并合并有机层，用无水硫酸钠干燥并真空浓缩。得到25g(粗品)5-(苄氧基)-2-环己酮-1-甲醛，为黄色油状物。ms(es，m/z)[m+h]+：233。
步骤4.4-(苄氧基)-2-[(1z)-(肟基)甲基]环己-1-酮
向500ml圆底烧瓶中加入5-(苄氧基)-2-环己酮-1-甲醛(25g，107.63mmol，1.00当量)，盐酸羟胺(8.25g，118.72mmol，1.10当量)和乙酸(150ml)。将所得溶液在100℃下搅拌3.5小时。用碳酸氢钠将溶液的ph值调节至7。将所得溶液用二氯甲烷(300ml×3)萃取，经无水硫酸钠干燥并在真空下浓缩。得到27.7g(粗品)4-(苄氧基)-2-[(1z)-(肟基)甲基]环己-1-酮，为黄色油状物。ms(es，m/z)[m+h]+：248。
步骤5.5-(苄氧基)-2-环己酮-1-腈
向500ml圆底烧瓶中加入4-(苄氧基)-2-[(1e)-(肟基)甲基]环己-1-酮(27.7g，112.01mmol，1.00当量)，甲苯(200ml)，甲氧基钠(7.7g，142.53mmol，1.30当量)，甲醇(15ml)。将得到的溶液在室温下搅拌15小时。然后通过加入水(200ml)淬灭反应。用hcl(1mol/l)将溶液的ph值调节至4。用乙酸乙酯(300ml×3)萃取所得溶液并浓缩所得溶液，得到20g(粗品)5-(苄氧基)-2-环己酮-1-腈，为黄色油状物。ms(es，m/z)[m+h]+：230。
步骤6.5-(苄氧基)-4,5,6,7-四氢-2h-吲唑-3-胺
向500ml圆底烧瓶中加入5-(苄氧基)-2-环己酮-1-腈(20g，87.23mmol，1.00当量)，水合肼(200ml)，乙醇(20ml)。将得到的溶液在室温下搅拌15小时。将所得溶液真空浓缩。将残余物加到二氯甲烷/甲醇(10:1)的硅胶柱上。得到3.8g(18％)的5-(苄氧基)-4,5,6,7-四氢-2h-吲唑-3-胺，为黄色油状物。ms(es，m/z)[m+h]+：244。
步骤7.3-氨基-4,5,6,7-四氢-2h-吲唑-5-醇
向250ml圆底烧瓶中加入5-(苄氧基)-4,5,6,7-四氢-2h-吲唑-3-胺(3.6g，14.80mmol，1.00当量)，二氯甲烷(150ml)，甲磺酸(2.13g，22.16mmol，1.50当量)。将所得溶液在室温下搅拌15小时并然后在真空下浓缩。将残余物加到二氯甲烷/甲醇(5：1)的硅胶柱上。得到1.1g(49％)3-氨基-4,5,6,7-四氢-2h-吲唑-5-醇，为黄色固体。ms(es，m/z)[m+h]+：154。
步骤8.(5r*)-3-氨基-4,5,6,7-四氢-2h-吲唑-5-醇(125i)和(5s*)-3-氨基-4,5,6,7-四氢-2h-吲唑-5-醇(127i)
通过手性l-prep-hplc纯化3-氨基-4,5,6,7-四氢-2h-吲唑-5-醇(1.1g)，条件如下(prep-hplc-009)：柱：chiralpakic，2*25cm，5um，流动相a：hex(0.1％dea)-hplc，流动相b：etoh-hplc，流速：20ml/min，梯度：15.5min内30b-30b，220/254nm。得到330mg(30％)的(5r*)-3-氨基-4,5,6,7-四氢-2h-吲唑-5-醇(125i)，为白色固体，rt2：12.84min，ms(es，m/z)[m+1]：154。和299mg(30％)的(5s*)-3-氨基-4,5,6,7-四氢-2h-吲唑-5-醇(127i)，为白色固体。rt1：9.96min，ms(es，m/z)[m+1]：154。
步骤9.((5r*)-3-氨基-5-羟基-4,5,6,7-四氢吲唑-2-基)(r/s)(2-氯-4,5,6,7-四氢)-1h-吲哚-4-基)甲酮
向50ml圆底烧瓶中加入3-氨基-4,5,6,7-四氢-2h-吲唑-5-醇(对映异构体b)(130mg，0.85mmol，1.00当量)，2-氯-4,5,6,7-四氢-1h-吲哚-4-羧酸(240mg，1.20mmol，0.90当量)，hobt(170mg，1.26mmol，1.50当量)，edci(240mg，1.25mmol，1.50当量)，tea(255mg，2.52mmol，3.00当量)，n,n-二甲基甲酰胺(5ml)。将所得溶液在室温下搅拌5小时。然后通过加入水(30ml)淬灭反应。用乙酸乙酯(30ml×3)萃取所得溶液并合并有机层。用盐水(100ml×2)洗涤所得混合物。将所得混合物真空浓缩。通过prep-hplc纯化粗产物，条件如下：柱：xbridgec18obd制备柱10μm，19mm×250mm，流动相a：水(0.1％fa)，流动相b：acn，流速：20ml/min，梯度：7分钟内从15％b至35％b，254nm，rt2：7min。将收集的馏分冻干，得到35mg的((5r*)-3-氨基-5-羟基-4,5,6,7-四氢吲唑-2-基)(r/s)(2-氯-4,5,6,7-四氢-1h-吲哚-4-基)甲酮，为粉红色固体。ms(es，m/z)[m+h]+：335和337。
步骤10.((5r*)-3-氨基-5-羟基-4,5,6,7-四氢吲唑-2-基)((4r*)-2-氯-4,5,6,7-四氢-1h-吲哚-4-基)甲酮(125)和((5r*)-3-氨基-5-羟基-4,5,6,7-四氢吲唑-2-基)((4s*)-2-氯-4,5,6,7-四氢-1h-吲哚-4-基)甲酮(126)
将(5r)-3-氨基-2-[[2-氯-4,5,6,7-四氢-1h-吲哚-4-基]羰基]-4,5,6,7-四氢-2h-吲唑-5-醇(35mg)通过chiral-hplc分离，条件如下：柱：phenomenexlux5u纤维素-axia包装，2.12×25cm，5μm，流动相a：hex-hplc，流动相b：etoh-hplc，流速：20ml/min，梯度：13.5min内30b至30b，220/254nm。
对映异构体a：将收集的馏分在真空下浓缩，得到10.9mg(4％)的((5r*)-3-氨基-5-羟基-4,5,6,7-四氢吲唑-2-基)((4r*)-2-氯-4,5,6,7-四氢-1h-吲哚-4-基)甲酮(125)，为灰白色固体。rt2:10.38min,ms(es,m/z)[m+h]+:335和337，(dmso-d6,400mhz,ppm):δ11.06(s,1h),6.33(s,2h),5.54(s,1h),4.79-4.78(m,1h),4.69-4.67(m,1h),3.87-3.86(m,1h),2.63-2.55(m,1h),2.47-2.41(m,4h),2.16-2.10(m,1h),1.95-1.91(m,2h),1.84-1.80(m,2h),1.72-1.68(m,2h)。
对映异构体b：9.6mg(3％)的((5r*)-3-氨基-5-羟基-4,5,6,7-四氢吲唑-2-基)((4s*)-2-氯-4,5,6,7-四氢-1h-吲哚-4-基)甲酮(126)，为粉红色固体。rt1:7.38min,ms(es,m/z)[m+h]+:335和337，(dmso-d6,400mhz,ppm):δ11.06(s,1h),6.33(s,2h),5.53(s,1h),4.78-4.76(m,1h),4.69-4.67(m,1h),3.89-3.78(m,1h),2.67-2.56(m,1h),2.47-2.29(m,4h),2.15-2.07(m,1h),1.95-1.89(m,2h),1.86-1.80(m,2h),1.72-1.61(m,2h)。
实施例127和128：((5s*)-3-氨基-5-羟基-4,5,6,7-四氢吲唑-2-基)((4s*)-2-氯-4,5,6,7-四氢-1h-吲哚-4-基)甲酮(127)和((5s*)-3-氨基-5-羟基-4,5,6,7-四氢吲唑-2-基)((4r*)-2-氯-4,5,6,7-四氢-1h-吲哚-4-基)甲酮(128)
步骤1.((5s*)-3-氨基-5-羟基-4,5,6,7-四氢吲唑-2-基)((4r/s)(2-氯-4,5,6,7-四氢-1h-吲哚-4-基)甲酮
向50ml圆底烧瓶中加入(5s)-3-氨基-4,5,6,7-四氢-2h-吲唑-5-醇(假定)(70mg，0.46mmol，1.00当量)，2-氯-4,5,6,7-四氢-1h-吲哚-4-羧酸(114mg，0.57mmol，0.90当量)，hobt(116mg，0.86mmol，1.50当量)，edci(164mg，0.86mmol，1.50当量)，tea(173mg，1.72mmol，3.00当量)，n,n-二甲基甲酰胺(5ml)。将所得溶液在室温下搅拌5小时。然后通过加入水(30ml)淬灭反应。用乙酸乙酯(30ml×3)萃取所得溶液并合并有机层。将所得混合物用盐水(100ml×2)洗涤。将所得混合物真空浓缩。通过prep-hplc纯化粗产物，条件如下：柱：xbridgec18obd制备柱10μm，19mm×250mm，流动相a：水(0.1％fa)，流动相b：acn，流速：20ml/min，梯度：7分钟内从24％b至40％b，254nm，rt2：7min。将收集的馏分冻干，得到13mg的((5s*)-3-氨基-5-羟基-4,5,6,7-四氢吲唑-2-基)((4s/r)-2-氯-4,5,6,7-四氢-1h-吲哚-4-基)甲酮，为粉红色固体。ms(es，m/z)[m+h]+：335和337。
步骤2.((5s*)-3-氨基-5-羟基-4,5,6,7-四氢吲唑-2-基)((4s*)-2-氯-4,5,6,7-四氢-1h-吲哚-4-基)甲酮和((5s*)-3-氨基-5-羟基-4,5,6,7-四氢吲唑-2-基)((4r*)-2-氯-4,5,6,7-四氢-1h-吲哚-4-基)甲酮
将((5s*)-3-氨基-5-羟基-4,5,6,7-四氢吲唑-2-基)((4s/r)-2-氯-4,5,6,7-四氢-1h-吲哚-4-基)甲酮(13mg)通过chiral-hplc分离，条件如下：柱：phenomenexlux5ucellulose-axiapacked，2.12×25cm，5μm，流动相a：hex-hplc，流动相b：etoh-hplc，流速：20ml/min，梯度：13.5min内30b至30b，220/254nm。
对映异构体a：将收集的馏分在真空下浓缩，得到2.5mg(4％)的((5s*)-3-氨基-5-羟基-4,5,6,7-四氢吲唑-2-基)((4s*)-2-氯-4,5,6,7-四氢-1h-吲哚-4-基)甲酮(127)，为灰白色固体。rt2:10.3，ms(es,m/z)[m+h]+:335和337，(dmso-d6,400mhz,ppm):δ11.06(s,1h),6.32(s,2h),5.53(s,1h),4.78-4.77(m,1h),4.69-4.67(m,1h),3.91-3.86(m,1h),2.63-2.54(m,1h),2.46-2.41(m,4h),2.16-2.10(m,1h),1.95-1.91(m,2h),1.84-1.81(m,2h),1.71-1.61(m,2h)。
对映异构体b：3.1mg(3％)((5s*)-3-氨基-5-羟基-4,5,6,7-四氢吲唑-2-基)((4r*)-2-氯-4,5,6,7-四氢-1h-吲哚-4-基)甲酮(128)，为粉红色固体。rt1:7.38min，ms(es,m/z)[m+h]+:335和337，(dmso-d6,400mhz,ppm):δ11.05(s,1h),6.32(s,2h),5.54(s,1h),4.77-4.76(m,1h),4.69-4.67(m,1h),3.89-3.87(m,1h),2.62-2.55(m,1h),2.49-2.45(m,4h),2.15-2.09(m,1h),1.95-1.80(m,4h),1.70-1.66(m,2h)。
实施例129-132：((5r*)-3-氨基-5-羟基-4,5,6,7-四氢-2h-吲唑-2-基)(4(s*)-6-氟-1,2,3,4-四氢喹啉-4-基)甲酮(129)；((5r*)-3-氨基-5-羟基-4,5,6,7-四氢-2h-吲唑-2-基)(4(r*)-6-氟-1,2,3,4--四氢喹啉-4-基)甲酮(130)；((5r*)-3-氨基-5-羟基-4,5,6,7-四氢-2h-吲唑-1-基)((4s*)-6-氟-1,2,3,4-四氢喹啉-4-基)甲酮(131)和((5r*)-3-氨基-5-羟基-4,5,6,7-四氢-2h-吲唑-1-基)((4r*)-6-氟-1,2,3,4-四氢喹啉-4-基)甲酮(132)；
向40ml小瓶中加入6-氟-1,2,3,4-四氢喹啉-4-羧酸(81.6mg，0.42mmol，1.00当量)的n,n-二甲基甲酰胺(5ml)溶液，hobt(85mg，0.63mmol，1.50当量)，edci(120mg，0.63mmol，1.50当量)，tea(211mg，2.09mmol，5.00当量)。将所得溶液在25℃下搅拌10分钟。然后加入(5r*)-3-氨基-4,5,6,7-四氢-2h-吲唑-5-醇(125i，64mg，0.42mmol，1.00当量)。使所得溶液在搅拌下在25℃下再反应1.5小时。然后将反应物倒入30ml水中。用乙酸乙酯(30ml×3)萃取所得溶液并合并有机层。将所得混合物用盐水(100ml×2)洗涤。将混合物用无水硫酸钠干燥。滤出固体。将滤液真空浓缩。通过prep-hplc纯化粗产物，条件如下：柱，xbridgec18obd制备柱，100a，10μm，19mm×250mm，流动相：水(10mmol/lnh4hco3)和acn(22.0％acn在20分钟内达到23.0％)，检测器，uv254nm。
对映异构体a：将收集的馏分冻干，得到3.2mg(2.3％)((5r*)-3-氨基-5-羟基-4,5,6,7-四氢吲唑-2-基)((4s*)-6-氟-1,2,3,4-四氢喹啉-4-基)甲酮(129)，为白色固体。rt4:15.6min,ms(es,m/z)[m+h]+:331,(dmso-d6,400mhz,ppm):δ6.80-6.75(m,1h),6.66-6.63(m,1h),6.52-6.48(m,1h),6.37(s,2h),5.78(s,1h),4.99-4.97(m,1h),4.78(s1h),3.89(s,1h),3.26-3.15(m,2h),2.64-2.51(m,2h),2.16-1.98(m,4h),1.85-1.82(m,1h),1.70-1.65(m,1h)。
对映异构体b：将收集的馏分冻干，得到5.1mg(4％)((5r*)-3-氨基-5-羟基-4,5,6,7-四氢吲唑-2-基)((4r*)-6-氟-1,2,3,4-四氢喹啉-4-基)甲酮(130)，为白色固体。rt3:11.6min,ms(es,m/z)[m+h]+:331,(dmso-d6,400mhz,ppm):δ6.80-6.75(m,1h),6.66-6.63(m,1h),6.52-6.48(m,1h),6.38(s,2h),5.78(s,1h),4.99-4.97(m,1h),4.79(d,j＝3.6hz,1h),3.89(s,1h),3.26-3.16(m,2h),2.67-2.60(m,1h),2.56-2.51(m,1h),2.17-1.98(m,4h),1.84-1.81(m,1h),1.71-1.66(m,1h)。
对映异构体c：将收集的馏分冻干，得到4.2mg(3％)((5r*)-3-氨基-5-羟基-4,5,6,7-四氢吲唑-1-基)((4s*)-6-氟-1,2,3,4-四氢喹啉-4-基)甲酮(131)，为白色固体。rt2:10.1min,ms(es,m/z)[m+h]+:331,(dmso-d6,400mhz,ppm):δ6.78-6.73(m,1h),6.66-6.63(m,1h),6.50-6.45(m,1h),5.74(s,1h),5.56(s,2h),4.93-4.90(m,1h),4.79(d,j＝4.0hz,1h),3.90(s,1h),3.29-3.24(m,2h),3.13-3.12(m,1h),2.95-2.89(m,1h),2.81-2.79(m,1h),2.17-2.11(m,1h),2.03-1.91(m,2h),1.81-1.79(m,1h),1.69-1.65(m,1h)。
对映异构体d：将收集的馏分冻干，得到4.0mg(2.9％)((5r*)-3-氨基-5-羟基-4,5,6,7-四氢吲唑-1-基)((4r*)-6-氟-1,2,3,4-四氢喹啉-4-基)甲酮(132)，为淡黄色固体。rt1:8.96min,ms(es,m/z)[m+h]+:331,(dmso-d6,400mhz,ppm):δ6.78-6.73(m,1h),6.65-6.62(m,1h),6.50-6.47(m,1h),5.74(s,1h),5.58(s,2h),4.93-4.90(m,1h),4.79(d,j＝4.0hz,1h),3.92-3.91(m,1h),3.29-3.23(m,1h),3.14-3.11(m,1h),2.94-2.89(m,1h),2.82-2.79(m,1h),2.54-2.51(m,1h),2.16-2.10(m,1h),2.02-1.94(m,2h),1.81-1.78(m,1h),1.68-1.63(m,1h)。
实施例133-136：((5s*)-3-氨基-5-羟基-4,5,6,7-四氢吲唑-2-基)((4s*)-6-氟-1,2,3,4-四氢喹啉-4-基)甲酮(133)；((5s*)-3-氨基-5-羟基-4,5,6,7-四氢-1h-吲唑-2-基)((4r*)-6-氟-1,2,3,4-四氢喹啉-4-基)甲酮(134)；((5s*)-3-氨基-5-羟基-4,5,6,7-四氢-1h-吲唑-1-基)((4s*)-6-氟-1,2,3,4-四氢喹啉-4-基)甲酮(135)和((5s*)-3-氨基-5-羟基-4,5,6,7-四氢吲唑-1-基)((4r*)-6-氟-1,2,3,4-四氢喹啉-4-基)甲酮(136)。
向50ml圆底烧瓶中加入(5s*)-3-氨基-4,5,6,7-四氢-2h-吲唑-5-醇(127i，80mg，0.52mmol，1.00当量)，6-氟-1,2,3,4-四氢喹啉-4-羧酸(122mg，0.63mmol，1.20当量)，hobt(105mg，0.78mmol，1.50当量)，edci(150mg，0.78mmol，1.50当量)，n,n-二甲基甲酰胺(5ml)，tea(158mg，1.56mmol，3.00当量)。将所得溶液在25℃下搅拌1小时。将反应混合物用dcm(80ml)稀释，用h2o(50ml×3)和盐水(50ml×3)洗涤，并用na2so4干燥。过滤后，将滤液减压浓缩。通过prep-hplc纯化粗产物，条件如下(analyzehplc-shimadzu)：柱：xbridgeshieldrp18obd柱，5um，19x150mm，流动相a：水(10mmol/lnh4hco3)，流动相b：acn，流速：20ml/min，梯度：16分钟内从23％b至24％b，254/220nm。
对映异构体a：将收集的馏分冻干，得到11mg(6％)((5s*)-3-氨基-5-羟基-4,5,6,7-四氢吲唑-2-基)((4s*)-6-氟-1,2,3,4-四氢喹啉-4-基)甲酮(133)。rt4:13.18min,ms(es,m/z)[m+h]+:331，(dmso-d6,300mhz,ppm):δ6.81-6.80(m,1h)6.78-6.77(m,1h),6.76-6.74(m,1h),6.38(s,2h),6.06(s,1h),5.78(s,1h),5.00-4.96(m,1h),3.91-3.88(m,1h),3.30-3.16(m,4h),2.65-2.59(m,1h),2.45-1.98(m,3h),1.96-1.45(m,2h)。
对映异构体b：将收集的馏分冻干，得到19mg(10％)((5s*)-3-氨基-5-羟基-4,5,6,7-四氢吲唑-2-基)((4r*)-6-氟-1,2,3,4-四氢喹啉-4-基)甲酮(134)。rt3:12.07min,ms(es,m/z)[m+h]+:331，(dmso-d6,300mhz,ppm):δ6.81-6.80(m,1h)6.79-6.78(m,1h),6.76-6.71(m,1h),6.38(s,2h),6.05(s,3h),5.78(s,1h),5.00-4.96(m,1h),3.90-3.81(m,1h),3.27-3.16(m,2h),2.66-2.58(m,1h),2.45-1.98(m,3h),1.96-1.45(m,2h)。
对映异构体c：将收集的馏分冻干，得到5mg(2.7％)((5s*)-3-氨基-5-羟基-4,5,6,7-四氢吲唑-1-基)((4s*)-6-氟-1,2,3,4-四氢喹啉-4-基)甲酮(135)。rt2:10.30min,ms(es,m/z)[m+h]+:331，(dmso-d6,300mhz,ppm):δ6.79-6.75(m,1h)6.75-6.73(m,1h),6.66-6.61(m,1h),5.75(s,1h),5.59(s,2h),4.93-4.89(m,1h),4.81(s,1h),3.94-3.88(m,1h),3.33-3.23(m,1h),3.14-3.05(m,1h),2.89-2.75(m,2h),2.16-1.89(m,4h),1.88-1.69(m,2h)。
对映异构体d：将收集的馏分冻干，得到5mg(2.7％)((5s*)-3-氨基-5-羟基-4,5,6,7-四氢吲唑-1-基)((4r*)-6-氟-1,2,3,4-四氢喹啉-4-基)甲酮(136)。rt1:9.40min,ms(es,m/z)[m+h]+:331,(dmso-d6,300mhz,ppm):δ6.77-6.76(m,1h),6.67-6.66(m,1h),6.51-6.46(m,1h),5.75(s,1h),5.59(s,2h),4.91-4.79(m,1h),4.81-4.78(s,1h),3.94-3.88(m,1h),3.33-3.30(m,2h),3.14-3.05(m,1h),2.89-2.75(m,2h),2.18-1.79(m,3h),1.78-1.69(m,2h)。
实施例137-139((5r*)-3-氨基-5-氟-4,5,6,7-四氢吲唑-2-基)((4s*)-6-氟-1,2,3,4-四氢喹啉-4-基)甲酮(137)；((5r*)-3-氨基-5-氟-4,5,6,7-四氢吲唑-2-基)((4r*)-6-氟-1,2,3,4-四氢喹啉-4-基)甲酮(138)和((5r*)-3-氨基-5-氟-4,5,6,7-四氢吲唑-1-基)((4rs)-6-氟-1,2,3,4-四氢喹啉-4-基)甲酮(139)
步骤1.5-氟-2-环己酮-1-甲醛
向100ml三颈圆底烧瓶中加入4-氟环己-1-酮(1g，8.61mmol，1.00当量)，甲苯(20ml)，meona(1.4g，25.93mmol，3.00当量)。然后在0℃搅拌下滴加甲酸乙酯(3.83g，51.70mmol，6.00当量)。将得到的溶液在室温下搅拌过夜。用hcl(1mol/l)将溶液的ph值调节至4。用乙酸乙酯(300ml×3)萃取所得溶液并合并有机层和在真空下浓缩。得到1.0g(粗品)5-氟-2-环己酮-1-甲醛，为黑色油状物。ms(es，m/z)[m+h]+：145。
步骤2.4-氟-2-[(1z)-(肟基)甲基]环己-1-酮
向100ml圆底烧瓶中加入5-氟-2-环己酮-1-甲醛(1.0g，6.94mmol，1.00当量)，盐酸羟胺(481mg，6.92mmol，1.10当量)，乙酸(20ml)。将所得溶液在100℃下搅拌过夜。将所得混合物真空浓缩。用饱和的碳酸氢钠溶液将该溶液的ph值调节至7-8。将所得溶液用(100ml×4)乙酸乙酯萃取，经无水硫酸钠干燥并在真空下浓缩。得到0.8g(粗品)4-氟-2-[(1z)-(肟基)甲基]环己-1-酮，为黑色油状物。ms(es，m/z)[m+h]+：160。
步骤3.5-氟-2-环己酮-1-腈
向100ml圆底烧瓶中加入4-氟-2-[(1z)-(肟基)甲基]环己-1-酮(800mg，5.03mmol，1.00当量)，meona(299mg，5.54mmol，1.10当量)，甲苯(20ml)，甲醇(2ml)。将得到的溶液在室温下搅拌过夜。用hcl(1mol/l)将溶液的ph值调节至5。将所得溶液用乙酸乙酯(100ml×4)萃取，用无水硫酸钠干燥并真空浓缩。得到0.6g(粗品)5-氟-2-环己酮-1-腈，为黑色油状物。ms(es，m/z)[m+h]+：142。
步骤4.(5r*)-5-氟-4,5,6,7-四氢-2h-吲唑-3-胺(137i)和(5s)-5-氟-4,5,6,7-四氢-2h-吲唑-3-胺(140i)
向100ml圆底烧瓶中加入5-氟-2-环己酮-1-腈(600mg，4.25mmol，1.00当量)的乙醇(20ml)溶液，水合肼(2ml)。将得到的溶液在室温下搅拌过夜。将所得混合物真空浓缩。通过pre-tlc用二氯甲烷/甲醇(20:1)纯化残余物。通过chiral-prep-hplc分离外消旋体5-氟-4,5,6,7-四氢-2h-吲唑-3-胺(120mg)，条件如下(prep-hplc-004)：柱：chiralpakic，2*25cm，5um，流动相a：hex，流动相b：etoh，流速：20ml/min，梯度：13分钟内从30b至30b，220/254nm。收集第一个洗脱异构体(rt1＝8.512分钟)并浓缩，得到36mg(5％)的(5s)-5-氟-4,5,6,7-四氢-2h-吲唑-3-胺(140i))，为黄色油状物。ms(es，m/z)[m+h]+：156。收集第二洗脱异构体(rt2＝10.72min)并浓缩，得到53mg(8％)(5r*)-5-氟-4,5,6,7-四氢-2h-吲唑-3-胺(137i)，为黄色油状物。ms(es，m/z)[m+h]+：156。
步骤5.((5r*)-3-氨基-5-氟-4,5,6,7-四氢吲唑-2-基)(4r/s)(6-氟-1,2,3,4-四氢喹啉)-4-基)甲酮(实施例237)和((5r*)-3-氨基-5-氟-4,5,6,7-四氢吲唑-1-基)(4r/s)(6-氟-1,2,3,4-四氢喹啉-4-基)甲酮(实施例139)
向40ml小瓶中加入6-氟-1,2,3,4-四氢喹啉-4-羧酸(70.5mg，0.36mmol，1.00当量)的n,n-二甲基甲酰胺(8ml)溶液，hobt(73mg，0.54mmol，1.50当量)，edci(104mg，0.54mmol，1.50当量)，tea(182.3mg，1.80mmol，5.00当量)。将所得溶液在25℃下搅拌20分钟。然后加入5-氟-4,5,6,7-四氢-2h-吲唑-3-胺(假设)(56mg，0.36mmol，1.00当量)。使所得溶液在搅拌下在25℃下再反应2.0小时。然后将反应物倒入40ml水中。用乙酸乙酯(40ml×3)萃取所得溶液并合并有机层。将所得混合物用盐水(100ml×2)洗涤。将混合物用无水硫酸钠干燥。滤出固体。将滤液真空浓缩。通过prep-hplc纯化粗产物，条件如下：柱，xbridgec18obd制备柱，5μm，19mm×250mm，流动相，水(10mmol/l，nh4hco3)和acn(20.0％acn在7分钟内达到40.0％)，检测器，uv254/220nm。将收集的馏分冻干，得到10.1mg(9％)((5r*)-3-氨基-5-氟-4,5,6,7-四氢吲唑-1-基)(4r/s)(6-氟-1,2,3,4-四氢喹啉-4-基)甲酮(139)，为白色固体。rt1:5.75min,ms(es,m/z)[m+h]+:333,(dmso-d6,400mhz,ppm):δ6.79-6.74(m,1h),6.67-6.63(m,1h),6.51-6.47(m,1h),5.75(s,1h),5.66(s,2h),5.18-5.05(m,1h),4.93-4.89(m,1h),3.27-3.25(m,1h),3.14-3.11(m,1h),3.02-2.96(m,1h),2.87-2.79(m,1h),2.68-2.55(m,2h),2.08-1.98(m,4h)。和16mg(15％)的((5r*)-3-氨基-5-氟-4,5,6,7-四氢吲唑-2-基)(4r/s)(6-氟-1,2,3,4-四氢喹啉-4-基)甲酮(237)，rt2:6.56min。
步骤6.((5r*)-3-氨基-5-氟-4,5,6,7-四氢吲唑-2-基)((4s*)-6-氟-1,2,3,4-四氢喹啉-4-基)甲酮(137)和((5r*)-3-氨基-5-氟-4,5,6,7-四氢吲唑-2-基)((4r*)-6-氟-1,2,3,4-四氢喹啉-4-基)甲酮(138)
通过手性hplc分离外消旋产物(16mg)，条件如下：柱：chiralpakia，2×25cm，5um，流动相a：hex，流动相b：etoh，流速：20ml/min，梯度：16分钟内15b至15b，254/220nm。
对映异构体a：将收集的馏分冻干，得到3.9mg(49％)((5r*)-3-氨基-5-氟-4,5,6,7-四氢吲唑-2-基)((4s*)-6-氟-1,2,3,4-四氢喹啉-4-基)甲酮(137)，为白色固体。rt2:13.112min,ms(es,m/z)[m+h]+:333,(dmso-d6,400mhz,ppm):δ6.82-6.77(m,1h),6.67-6.64(m,1h),6.54-6.50(m,3h),5.83(s,1h),5.19-5.02(m,1h),5.00-4.99(m,1h),3.28-3.15(m,2h),2.70-2.51(m,4h),2.12-1.92(m,4h)。
对映异构体b：将收集的馏分冻干，得到5.4mg(67.5％)((5r*)-3-氨基-5-氟-4,5,6,7-四氢吲唑-2-基)((4r*)-6-氟-1,2,3,4-四氢喹啉-4-基)甲酮(138)，为白色固体。rt1:10.758min,ms(es,m/z)[m+h]+:333,(dmso-d6,400mhz,ppm):δ6.82-6.76(m,1h),6.69-6.66(m,1h),6.53-6.50(m,3h),5.79(s,1h),5.18-5.05(m,1h),5.00-4.98(m,1h),3.26-3.14(m,2h),2.73-2.51(m,4h),2.15-1.88(m,4h)。
实施例140-142：((5s*)-3-氨基-5-氟-4,5,6,7-四氢吲唑-2-基)((4s*)-6-氟-1,2,3,4-四氢喹啉-4-基)甲酮(140)；((5s*)-3-氨基-5-氟-4,5,6,7-四氢吲唑-2-基)((4r*)-6-氟-1,2,3,4-四氢喹啉-4-甲基)甲酮(141)和((5s*)-3-氨基-5-氟-4,5,6,7-四氢吲唑-1-基)((4r/s)-6-氟-1,2,3,4-四氢喹啉-4-基)甲酮(142)
步骤1：((5s*)-3-氨基-5-氟-4,5,6,7-四氢吲唑-2-基)(4r/s)(6-氟-1,2,3,4-四氢喹啉)-4-基)甲酮(240)和((5s*)-3-氨基-5-氟-4,5,6,7-四氢吲唑-1-基)(4r/s)(6-氟-1,2,3,4-四氢喹啉-4-基)甲酮(142)
向50ml圆底烧瓶中加入6-氟-1,2,3,4-四氢喹啉-4-羧酸(54mg，0.28mmol，1.20当量)，(5s*)-5-氟-4,5,6,7-四氢-2h-吲唑-3-胺(140i)(36mg，0.23mmol，1.00当量)，hobt(47mg，0.35mmol，1.50当量)，edci(67mg，0.35mmol，1.50当量)，n,n-二甲基甲酰胺(5ml)，tea(71mg，0.70mmol，3.00当量)。将所得溶液在25℃下搅拌3小时。将反应混合物用dcm(80ml)稀释，用h2o(50ml×3)和盐水(50ml×3)洗涤并用na2so4干燥。过滤后，将滤液减压浓缩。通过prep-hplc纯化粗产物，条件如下：柱：xbridgeprepc18obd柱19×150mm5um，流动相a：水(10mmol/lnh4hco3)，流动相b：acn，流速：30ml/min，梯度：在8分钟内从33％b至45％b，254.220nm，将收集的馏分冻干，得到4.1mg(5.4％)((5s*)-3-氨基-5-氟-4,5,6,7-四氢吲唑-1-基)(4r/s)(6-氟-1,2,3,4-四氢喹啉-4-基)甲酮(142)，为白色固体。rt1:6.2min,ms(es,m/z)[m+h]+:333,(dmso-d6,400mhz,ppm):δ6.79-6.74(m,1h),6.68-6.63(m,1h),6.51-6.48(m,1h),5.77(s,1h),5.68(s,2h),5.18-5.01(m,1h),4.92-4.90(m,1h),3.27-3.14(m,2h),2.97-2.54(m,4h),2.16-1.81(m,4h)。和5mg(6.5％)的((5s*)-3-氨基-5-氟-4,5,6,7-四氢吲唑-2-基)(r/s)(6-氟-1,2,3,4-四氢喹啉-4-基)甲酮(240)。rt2：6.85分钟。
步骤2.((5s*)-3-氨基-5-氟-4,5,6,7-四氢吲唑-2-基)((4s*)-6-氟-1,2,3,4-四氢喹啉-4-基)甲酮(140)和((5s*)-3-氨基-5-氟-4,5,6,7-四氢吲唑-2-基)(4(r*)-6-氟-1,2,3,4-四氢喹啉-4-基)甲酮(141)
通过chiral-prep-hplc分离外消旋产物240(5mg)，条件如下(制备-hplc-032)：柱，chiralpakia，2×25cm，5um，流动相a：hex，流动相b：乙醇(在24分钟内保持20.0％乙醇)，检测器，uv254/220nm。
对映异构体a：将收集的馏分冻干，得到1.6mg(64％)((5s*)-3-氨基-5-氟-4,5,6,7-四氢吲唑-2-基)((4s*)-6-氟-1,2,3,4-四氢喹啉-4-基)甲酮(140)，为白色固体。rt2:15.6min,ms(es,m/z)[m+h]+:333,(dmso-d6,400mhz,ppm):δ6.81-6.78(m,1h),6.77-6.52(m,1h),6.52-6.49(m,3h),5.80(s,1h),5.17-5.04(m,1h),4.99-4.96(m,1h),3.21-3.16(m,2h),2.59-2.51(m,4h),2.14-1.91(m,4h)。
对映异构体b：将收集的馏分冻干，得到1.6mg(64％)的((5s*)-3-氨基-5-氟-4,5,6,7-四氢吲唑-2-基)((4r*)-6-氟-1,2,3,4-四氢喹啉-4-基)甲酮(141)，为白色固体。rt1:11.3min,ms(es,m/z)[m+h]+:333,(dmso-d6,400mhz,ppm):δ6.81-6.78(m,1h),6.77-6.52(m,1h),6.52-6.49(m,3h),5.81(s,1h),5.18-5.05(m,1h),5.00-4.97(m,1h),3.27-3.14(m,2h),2.68-2.61(m,4h),2.16-1.81(m,4h)。
实施例143-146：((5s*)-3-氨基-5-羟基-4,5,6,7-四氢吲唑-2-基)(4s*)-6-氯-1,2,3,4-四氢喹啉-4-基)甲酮(143)；((5s*)-3-氨基-5-羟基-4,5,6,7-四氢吲唑-2-基)((4r*)-6-氯-1,2,3,4-四氢喹啉-4-基)甲酮(144)；((5s*)-3-氨基-5-羟基-4,5,6,7-四氢吲唑-1-基)((4r*)-6-氯-1,2,3,4-四氢喹啉-4-基)甲酮(145)；和((5s*)-3-氨基-5-羟基-4,5,6,7-四氢吲唑-1-基)((4s*)-6-氯-1,2,3,4-四氢喹啉-4-甲基)甲酮(146)
向50ml圆底烧瓶中加入(5s*)-3-氨基-4,5,6,7-四氢-2h-吲唑-5-醇(假定)(100mg，0.65mmol，1.00当量)，6-氯-1,2,3,4-四氢喹啉-4-羧酸(170mg，0.80mmol，1.10当量)，hobt(135mg，1.00mmol，1.50当量)，edci(190mg，0.99mmol，1.50当量)，tea(200mg，1.98mmol，3.00当量)，n,n-二甲基甲酰胺(5ml)。将所得溶液在室温下搅拌2.5小时。然后通过加入水(30ml)淬灭反应。将所得溶液用乙酸乙酯(30ml×3)萃取并合并有机层和在真空下浓缩。将粗产物通过prep-hplc纯化，条件如下：柱：xbridgeprepobdc18柱30×150毫米5微米，流动相a：水(10mmol/lnh4hco3)，流动相b：acn，流速：60ml/min，梯度：在17分钟内从10％b至35％b，220nm。
对映异构体a：将收集的馏分冻干，得到12.4mg(5％)((5s*)-3-氨基-5-羟基-4,5,6,7-四氢吲唑-2-基)((4s*)-6-氯-1,2,3,4-四氢喹啉-4-基)甲酮(143)，为白色固体。rt3:16.13min,ms(es,m/z)[m+h]+:347和349，(dmso-d6,300mhz,ppm):δ6.95-6.91(m,1h),6.82-6.81(m,1h),6.53-6.50(m,1h),6.38(s,2h),6.07(s,1h),5.00-4.96(m,1h),4.79-4.78(m,1h),3.92-3.88(m,1h),3.24-3.17(m,2h),2.66-2.51(m,2h),2.47-2.43(m,1h),2.18-1.96(m,3h),1.85-1.81(m,1h),1.72-1.65(m,1h)。
对映异构体b：9.6mg(4％)((5s*)-3-氨基-5-羟基-4,5,6,7-四氢吲唑-2-基)((4r*)-6-氯-1,2,3,4-四氢喹啉-4-基)甲酮(144)，为白色固体。rt4:15.42min,ms(es,m/z)[m+h]+:347和349，(dmso-d6,300mhz,ppm):δ6.95-6.91(m,1h),6.81-6.80(m,1h),6.53-6.50(m,1h),6.38(s,2h),6.07(s,1h),5.00-4.96(m,1h),4.79-4.77(m,1h),3.90-3.88(m,1h),3.28-3.20(m,2h),2.65-2.51(m,2h),2.46-2.43(m,1h),2.17-1.96(m,3h),1.88-1.83(m,1h),1.73-1.64(m,1h)。
对映异构体c：5.4mg(2％)((5s*)-3-氨基-5-羟基-4,5,6,7-四氢吲唑-1-基)((4r*)-6-氯-1,2,3,4-四氢喹啉-4-基)甲酮(145)，为白色固体。rt1:14.65min,ms(es,m/z)[m+h]+:347和349，(dmso-d6,300mhz,ppm):δ6.93-6.89(m,1h),6.82-6.81(m,1h),6.52-6.49(m,1h),6.04(s,1h),5.58(s,2h),4.93-4.89(m,1h),4.79-4.78(m,1h),3.91-3.89(m,1h),3.26-3.17(m,2h),2.89-2.79(m,2h),2.47-2.46(m,1h),2.17-2.13(m,1h),2.09-1.89(m,2h),1.78-1.65(m,2h)。
对映异构体d：7.1mg(3％)((5s*)-3-氨基-5-羟基-4,5,6,7-四氢吲唑-1-基)((4s*)-6-氯-1,2,3,4-四氢喹啉-4-基)甲酮(146)，为白色固体。rt2:13.9min,ms(es,m/z)[m+h]+:347和349，(dmso-d6,300mhz,ppm):δ6.93-6.89(m,1h),6.81-6.80(m,1h),6.52-6.49(m,1h),6.04(s,1h),5.58(s,2h),4.93-4.89(m,1h),4.80-4.78(m,1h),3.92-3.89(m,1h),3.27-3.18(m,2h),2.90-2.83(m,2h),2.55-2.54(m,1h),2.16-1.93(m,3h),1.80-1.79(m,1h),1.69-1.66(m,1h)。
实施例147-150：((5r*)-3-氨基-5-羟基-4,5,6,7-四氢吲唑-2-基)((4r*)-6-氯-1,2,3,4-四氢喹啉-4-基)甲酮(147)；((5r*)-3-氨基-5-羟基-4,5,6,7-四氢吲唑-2-基)((4s*)-6-氯-1,2,3,4-四氢喹啉-4-基)甲酮(148)；((5r*)-3-氨基-5-羟基-4,5,6,7-四氢吲唑-1-基)((4r*)-6-氯-1,2,3,4-四氢喹啉-4-基)甲酮(149)；和((5r*)-3-氨基-5-羟基-4,5,6,7-四氢吲唑-1-基)((4s*)-6-氯-1,2,3,4-四氢喹啉-4-基)甲酮
向50ml圆底烧瓶中加入6-氯-1,2,3,4-四氢喹啉-4-羧酸(140mg，0.66mmol，1.00当量)，(5r*)-3-氨基-4,5,6,7-四氢-2h-吲唑-5-醇(假定)(100mg，0.65mmol，1.00当量)，hobt(135mg，1.00mmol，1.50当量)，edci(190mg，0.99mmol，1.50当量)，tea(200mg，1.98mmol，2.00当量)，n,n-二甲基甲酰胺(5ml)。将所得溶液在室温下搅拌2.5小时。然后通过加入水(30ml)淬灭反应。将所得溶液用乙酸乙酯(30ml×3)萃取并合并有机层和在真空下浓缩。通过prep-hplc纯化粗产物，条件如下：柱：xbridgeprepc18obd柱，5μm，19×150mm，流动相a：水(10mmol/lnh4hco3)，流动相b：acn，流动速率：20ml/min，梯度：15分钟内15％b至28％b，254nm。
对映异构体a：将收集的馏分冻干，得到13.8mg(6％)((5r*)-3-氨基-5-羟基-4,5,6,7-四氢吲唑-2-基)((4s*)-6-氯-1,2,3,4-四氢喹啉-4-基)甲酮(148)，为白色固体。rt4:23.58min,ms(es,m/z)[m+h]+:347和349，(dmso-d6,400mhz,ppm):δ6.94-6.92(m,1h),6.81-6.80(m,1h),6.53-6.50(m,1h),6.38(s,2h),6.07(s,1h),4.99-4.97(m,1h),4.79-4.78(m,1h),3.92-3.90(m,1h),3.26-3.20(m,2h),2.67-2.56(m,2h),2.46-2.45(m,1h),2.16-1.93(m,3h),1.85-1.82(m,1h),1.72-1.62(m,1h)。
对映异构体b：15.9mg(7％)((5r*)-3-氨基-5-羟基-4,5,6,7-四氢吲唑-2-基)((4r*)-6-氯-1,2,3,4-四氢喹啉-4-基)甲酮(147)，为白色固体。rt3:21.23min,ms(es,m/z)[m+h]+:347和349，(dmso-d6,400mhz,ppm):δ6.95-6.92(m,1h),6.82-6.81(m,1h),6.53-6.51(m,1h),6.38(s,2h),6.07(s,1h),4.99-4.96(m,1h),4.79-4.78(m,1h),3.91-3.89(m,1h),3.26-3.20(m,2h),2.67-2.54(m,2h),2.47-2.44(m,1h),2.17-2.11(m,1h),2.08-1.94(m,2h),1.84-1.79(m,1h),1.71-1.68(m,1h)。
对映异构体c：2.1mg(1％)((5r*)-3-氨基-5-羟基-4,5,6,7-四氢吲唑-1-基)((4r*)-6-氯-1,2,3,4-四氢喹啉-4-基)甲酮(149)，为白色固体。rt1:19.42min,ms(es,m/z)[m+h]+:347和349，(dmso-d6,400mhz,ppm):δ6.93-6.90(m,1h),6.82-6.81(m,1h),6.51-6.49(m,1h),6.04(s,1h),5.59(s,2h),4.93-4.89(m,1h),4.80-4.79(m,1h),3.90-3.89(m,1h),3.29-3.25(m,1h),3.16-3.12(m,1h),2.95-2.89(m,1h),2.83-2.76(m,1h),2.56-2.55(m,1h),2.17-2.11(m,1h),2.05-2.00(m,1h),1.96-1.93(m,1h),1.88-1.78(m,1h),1.72-1.65(m,1h)。
对映异构体d：2.9mg(1％)((5r*)-3-氨基-5-羟基-4,5,6,7-四氢吲唑-1-基)((4s*)-6-氯-1,2,3,4-四氢喹啉-4-基)甲酮(150)，为白色固体。rt2:17.75min,ms(es,m/z)[m+h]+:347和349，(dmso-d6,400mhz,ppm):δ6.93-6.90(m,1h),6.81-6.80(m,1h),6.51-6.49(m,1h),6.04(s,1h),5.59(s,2h),4.92-4.89(m,1h),4.80-4.79(m,1h),3.90-3.89(m,1h),3.30-3.24(m,1h),3.17-3.14(m,1h),2.94-2.76(m,2h),2.54-2.53(m,1h),2.15-2.10(m,1h),2.06-1.90(m,2h),1.85-1.81(m,1h),1.71-1.62(m,1h)。
表2：通过类似于上述和本领域技术人员熟知的方法制备表2中的下列化合物(实施例152-164)。
表2
实施例165-168：((5r*)-3-氨基-5-羟基-4,5,6,7-四氢吲唑-2-基)((4s*)-1,2,3,4-四氢喹啉-4-甲基)甲酮(165)；((5r*)-3-氨基-5-羟基-4,5,6,7-四氢吲唑-2-基)((4r*)-1,2,3,4-四氢喹啉-4-基)甲酮(166)；((5r*)-3-氨基-5-羟基-4,5,6,7-四氢吲唑-1-基)((4s*)-1,2,3,4-四氢喹啉-4-基)甲酮(167)；和((5r*)-3-氨基-5-羟基-4,5,6,7-四氢吲唑-1-基)((4r*)-1,2,3,4-四氢喹啉-4-基)甲酮(168)
向50ml圆底烧瓶中加入1,2,3,4-四氢喹啉-4-羧酸(135mg，0.76mmol，1.20当量)，(5r*)-3-氨基-4,5,6,7-四氢-2h-吲唑-5-醇(96mg，0.63mmol，1.00当量)，hobt(130mg，0.96mmol，1.50当量)，edci(180mg，0.94mmol，1.50当量)，tea(190mg，1.88mmol，3.00当量)，n,n-二甲基甲酰胺(7ml)。将得到的溶液在室温下搅拌过夜。然后通过加入水(30ml)淬灭反应。用3×30ml乙酸乙酯萃取所得溶液并合并有机层。用2×60ml盐水洗涤所得混合物。将固体在减压下在烘箱中干燥。滤出固体。将所得混合物真空浓缩。通过prep-hplc纯化粗产物，条件如下：柱：xbridgeprepc18obd柱19×150mm，5μm，流动相a：水(10mmol/lnh4hco3)，流动相b：acn，流速：20ml/min，梯度：15分钟内从5％b至35％b，254nm。
对映异构体a：将收集的馏分冻干，得到20.3mg(10％)((5r*)-3-氨基-5-羟基-4,5,6,7-四氢吲唑-2-基)((4s*)-1,2,3,4-四氢喹啉-4-基)甲酮(实施例165)，为灰白色固体。rt4:14min,ms(es,m/z)[m+h]+:313,(dmso-d6,300mhz,ppm):δ6.92-6.87(m,1h),6.75(d,j＝7.2hz,1h),6.59(d,j＝7.8hz,1h),6.40-6.36(m,3h),5.82(s,1h),5.03-4.99(m,1h),4.78-4.77(m,1h),3.92-3.89(m,1h),3.27-3.22(m,1h),3.18-3.16(m,1h),2.61-2.56(m,2h),2.49-2.48(m,1h),2.17-2.02(m,3h),1.88-1.81(m,1h),1.75-1.68(m,1h)。
对映异构体b：21.6mg(11％)((5r*)-3-氨基-5-羟基-4,5,6,7-四氢吲唑-2-基)((4r*)-1,2,3,4-四氢喹啉-4-基)甲酮(166)，为灰白色固体。rt3:13.1min,ms(es,m/z)[m+h]+:313,(dmso-d6,300mhz,ppm):δ6.89-6.88(m,1h),6.76(d,j＝7.2hz,1h),6.50(d,j＝6.9hz,1h),6.41-6.36(m,3h),5.82(s,1h),5.03-5.00(m,1h),4.80-4.78(m,1h),3.89-3.87(m,1h),3.28-3.25(m,1h),3.18-3.14(m,1h),2.67-2.55(m,2h),2.49-2.43(m,1h),2.18-2.10(m,1h),2.03-1.97(m,2h),1.84-1.81(m,1h),1.71-1.67(m,1h)。
对映异构体c：10.7mg(5％)((5r*)-3-氨基-5-羟基-4,5,6,7-四氢吲唑-1-基)((4s*)-1,2,3,4-四氢喹啉-4-基)甲酮(167)，为灰白色固体。rt2:11.6min,ms(es,m/z)[m+h]+:313,(dmso-d6,300mhz,ppm):δ6.90-6.85(m,1h),6.74(d,j＝7.5hz,1h),6.47(d,j＝7.2hz,1h),6.39-6.34(m,1h),5.78(s,1h),5.53(s,2h),4.96-4.92(m,1h),4.79-4.78(m,1h),3.92-3.90(m,1h),3.29-3.26(m,1h),3.16-3.14(m,1h),2.92-2.90(m,1h),2.83-2.72(m,1h),2.51-2.50(m,1h),2.16-1.92(m,3h),1.82-1.64(m,2h)。
对映异构体d：9.3mg(6％)((5r*)-3-氨基-5-羟基-4,5,6,7-四氢吲唑-1-基)((4r*)-1,2,3,4-四氢喹啉-4-基)甲酮(168)，为灰白色固体。rt1:10.5min,ms(es,m/z)[m+h]+:313,(dmso-d6,300mhz,ppm):δ6.90-6.85(m,1h),6.75(d,j＝7.2hz,1h),6.48(d,j＝7.2hz,1h),6.40-6.35(m,1h),5.78(s,1h),5.53(s,2h),4.97-4.93(m,1h),4.80-4.77(m,1h),3.90-3.88(m,1h),3.30-3.26(m,1h),3.16-3.14(m,1h),2.90-2.78(m,1h),2.51-2.50(m,1h),2.14-1.97(m,3h),1.82-1.62(m,2h)。
实施例169-172：((5s*)-3-氨基-5-羟基-4,5,6,7-四氢吲唑-2-基)((4r*)-1,2,3,4-四氢喹啉-4-甲基)甲酮(169)；((5s*)-3-氨基-5-羟基-4,5,6,7-四氢吲唑-2-基)((4s*)-1,2,3,4-四氢喹啉-4-基)甲酮(170)；((5s*)-3-氨基-5-羟基-4,5,6,7-四氢吲唑-1-基)((4s*)-1,2,3,4-四氢喹啉-4-基)甲酮(171)；((5s*)-3-氨基-5-羟基-4,5,6,7-四氢吲唑-1-基)((4r*)-1,2,3,4-四氢喹啉-4-基)甲酮(172)
向50ml圆底烧瓶中加入(5s*)-3-氨基-4,5,6,7-四氢-2h-吲唑-5-醇(85mg，0.55mmol，1.00当量)，n,n-二甲基甲酰胺(5ml)，1,2,3,4-四氢喹啉-4-羧酸(118mg，0.67mmol，1.20当量)，hobt(113mg，0.84mmol，1.50当量)，edci(160mg)，0.83mmol，1.50当量)，tea(281mg，2.78mmol，5.00当量)。将所得溶液在室温下搅拌16小时。然后通过加入水(30ml)淬灭反应。用乙酸乙酯(30ml×3)萃取所得溶液并合并有机层。用盐水(100ml×3)洗涤所得混合物。将混合物真空浓缩。通过pre-tlc用etoac纯化残余物。通过prep-hplc纯化粗产物，条件如下：柱，xselectcsh制备c18obd柱，5um，19×150mm，流动相，水(0.1％fa)和acn(5.0％acn在12分钟内达到25.0％)，检测器，254nm。
对映异构体a：14.1mg(8％)((5s*)-3-氨基-5-羟基-4,5,6,7-四氢吲唑-2-基)((4r*)-1,2,3,4-四氢喹啉-4-基)甲酮(169)，为白色固体。rt4:11min,ms(es,m/z):[m+h]+:313,(dmso-d6,300mhz,ppm):δ6.97-6.86(m,1h),6.75(d,j＝7.5hz,1h),6.50(d,j＝7.2hz,1h),6.41-3.63(m,3h),5.82(s,1h),5.03-5.00(m,1h),4.77(d,j＝3.9hz,1h),3.90(s,1h),3.32-3.19(m,1h),3.15(s,1h),2.73-2.49(m,3h),2.28-1.97(m,3h),1.85-1.82(m,1h),1.70-1.61(m,1h)。
对映异构体b：13.1mg(8％)的((5s*)-3-氨基-5-羟基-4,5,6,7-四氢吲唑-2-基)((4s*)-1,2,3,4-四氢喹啉-4-基)甲酮(170)，为白色固体。rt3:10.3min,ms(es,m/z):[m+h]+:313,(dmso-d6,300mhz,ppm):δ6.92-6.90(m,1h),6.87-6.86(m,1h),6.76(d,j＝7.2hz,1h),6.51-6.48(m,3h),5.82(s,1h),5.03-5.00(m,1h),4.78(d,j＝3.9hz,1h),3.89(s,1h),3.31-3.25(m,1h),3.18(s,1h),2.60-2.51(m,2h),2.51-2.47(m,1h),2.21-2.00(m,3h),1.89-1.80(m,1h),1.79-1.62(m,1h)。
对映异构体c：9.1mg(9％)的((5s*)-3-氨基-5-羟基-4,5,6,7-四氢吲唑-1-基)((4s*)-1,2,3,4-四氢喹啉-4-基)甲酮(171)，为白色固体。rt2:9.1min,ms(es,m/z):[m+h]+:313,(dmso-d6,300mhz,ppm):δ6.90-6.89(m,1h),6.75(d,j＝7.2hz,1h),6.37(d,j＝0.9hz,1h),6.34-6.33(m,1h),5.78(s,1h),5.53(s,2h),4.94-4.90(m,1h),4.78(d,j＝4.2hz,1h),3.90(s,1h),3.31-3.16(m,1h),3.12(s,1h),2.96-2.73(m,2h),2.49(s,1h),2.17-1.99(m,3h),1.97-1.78(m,1h),1.78-1.77(m,1h)。
对映异构体d：8.5mg(8％)的((5s*)-3-氨基-5-羟基-4,5,6,7-四氢吲唑-1-基)((4r*)-1,2,3,4-四氢喹啉-4-基)甲酮(172)，为白色固体。rt1:8.0min,ms(es,m/z):[m+h]+:313,(dmso-d6,400mhz,ppm)；δ6.90-6.89(m,1h),7.76(d,j＝7.6hz,1h),6.48(d,j＝8.0hz,1h),6.45-6.37(m,1h),5.79(s,1h),5.55(s,2h),4.94-4.90(m,1h),4.79(d,j＝4.0hz,1h),3.89(s,1h),3.32-3.14(m,1h),3.12(s,1h),2.93-2.77(m,2h),2.50(s,1h),2.33-2.32(m,1h),2.12-1.99(m,2h),1.98-1.96(m,1h),1.96-1.95(m,1h)。
实施例173-175：(s*)-(3-氨基-5,5-二氟-4,5,6,7-四氢吲唑-2-基)(6-氟-1,2,3,4-四氢喹啉-4-基)甲酮(173)；(r*)-(3-氨基-5,5-二氟-4,5,6,7--四氢吲唑-2-基)(6-氟-1,2,3,4-四氢喹啉-4-基)甲酮(174)和(3-氨基-5,5-二氟-4,5,6,7-四氢吲唑-1-基)(6-氟-1,2,3,4-四氢喹啉-4-基)甲酮(175)
步骤1.(3-氨基-5,5-二氟-4,5,6,7-四氢吲唑-2-基)(6-氟-1,2,3,4-四氢喹啉-4-基)甲酮
向100ml圆底烧瓶中加入5,5-二氟-4,5,6,7-四氢-2h-吲唑-3-胺(88.7mg，0.51mmol，1.00当量)，6-氟-1,2,3,4-四氢喹啉-4-羧酸(100mg，0.51mmol，1.00当量)，hobt(104mg，0.77mmol，1.50当量)，edci(147.8mg，0.77mmol，1.50当量)，tea(260mg，2.57mmol，5.00当量)，n,n-二甲基甲酰胺(10ml)。将所得溶液在室温下搅拌3小时。将所得混合物用h2o(60ml)洗涤。用乙酸乙酯(60ml×3)萃取所得溶液并合并有机层和真空浓缩。通过prep-hplc在以下条件下纯化粗产物：柱：xselectcshprepc18obd柱，5um，19*150mm，流动相a：水(0.1％fa)，流动相b：acn，流速：20ml/min，梯度：8分钟内从30％b至60％b，254nm。7mg的(3-氨基-5,5-二氟-4,5,6,7-四氢吲唑-2-基)(6-氟-1,2,3,4-四氢喹啉-4-基)甲酮(275)。rt2：7.30分钟。和4.8mg(3％)的(3-氨基-5,5-二氟-4,5,6,7-四氢吲唑-1-基)(6-氟-1,2,3,4-四氢喹啉-4-基)甲酮(175)，为白色固体。rt:5.97min,ms(es,m/z)[m+h]+:351,(dmso-d6,300mhz,ppm):δ6.76(s,1h),6.70-6.64(m,1h),6.51-6.48(m,1h),5.76(d,j＝8.4hz,2h),4.90(s,1h),3.32(s,1h),3.30-2.88(m,6h),2.30-2.18(m,2h),2.10-1.90(m,2h)。
步骤2.(s*)-(3-氨基-5,5-二氟-4,5,6,7-四氢吲唑-2-基)(6-氟-1,2,3,4-四氢喹啉-4-基)甲酮(173)和(r*)-(3-氨基-5,5-二氟-4,5,6,7-四氢吲唑-2-基)(6-氟-1,2,3,4-四氢喹啉-4-基)甲酮(174)
将外消旋(3-氨基-5,5-二氟-4,5,6,7-四氢吲唑-2-基)(6-氟-1,2,3,4-四氢喹啉-4-基)甲酮通过以下条件的手性prep-hplc(prep-hplc-009)分离：柱：chiralart纤维素-sb，2*25cm，5um，流动相a：hex-hplc，流动相b：etoh-hplc，流速：20ml/min，梯度：10分钟内50b至50b，220/254nm。
对映异构体a：1.3mg(37％)的(s*)-(3-氨基-5,5-二氟-4,5,6,7-四氢吲唑-2-基)(6-氟-1,2,3,4-四氢喹啉-4-基)甲酮(173)，为白色固体。rt2:8.54,ms(es,m/z)[m+h]+:351,(dmso-d6,300mhz,ppm):δ6.87-6.80(m,1h),6.74-6.70(m,1h),6.61-6.57(m,1h),4.99(s,1h),3.20(d,j＝4.8hz,2h),3.90-2.80(m,2h),2.73-2.72(m,2h),2.38-2.20(m,3h),2.14-1.98(m,2h),1.23-1.18(m,2h)。
对映异构体b：3.3mg(94％)的(r*)-(3-氨基-5,5-二氟-4,5,6,7-四氢吲唑-2-基)(6-氟-1,2,3,4-四氢喹啉-4-基)甲酮(174)，为白色固体。rt1:6.73min,ms(es,m/z)[m+h]+:351,(dmso-d6,300mhz,ppm):δ6.82-6.75(m,1h),6.68-6.61(m,3h),6.52-6.48(m,1h),5.80(s,1h),4.98-4.95(m,1h),3.32-3.17(m,2h),2.93-2.82(m,2h),2.74-2.69(m,2h),2.30-2.22(m,2h),2.07-1.99(m,2h)。
实施例176-178：((5s*)-3-氨基-5-甲氧基-4,5,6,7-四氢吲唑-2-基)((4r*)-6-氟-1,2,3,4-四氢喹啉-4-基)甲酮(176)；((5s*)-3-氨基-5-甲氧基-4,5,6,7-四氢吲唑-2-基)((4s*)-6-氟-1,2,3,4-四氢喹啉-4-基)甲酮(177)和((5s*)-3-氨基-5-甲氧基-4,5,6,7-四氢吲唑-1-基)((4r/s)-6-氟-1,2,3,4-四氢喹啉-4-基)甲酮(178)
步骤1.(5r*)-5-甲氧基-4,5,6,7-四氢-2h-吲唑-3-胺和(5s*)-5-甲氧基-4,5,6,7-四氢-2h-吲唑-3-胺
向100ml圆底烧瓶中放入5-甲氧基-4,5,6,7-四氢-2h-吲唑-3-胺(700mg，4.19mmol，1.00当量)的溶液，通过prep-chral-hplc分离，条件如下。柱：chiralpakic，2×25cm，5um，流动相a：hex(0.1％dea)hplc，流动相b：etoh，流速：20ml/min，梯度：18分钟内从30b到30b，254/220nm。得到249mg(36％)的(5s*)-5-甲氧基-4,5,6,7-四氢-2h-吲唑-3-胺(176i)，为黄色溶液。rt1：10.096分钟。和250mg(36％)的(5r*)-5-甲氧基-4,5,6,7-四氢-2h-吲唑-3-胺(179i)，为黄色油状物。rt2:13.279min。
步骤2.((5s*)-3-氨基-5-甲氧基-4,5,6,7-四氢吲唑-2-基)((4r/s)-6-氟-1,2,3,4-四氢喹啉-4-基)甲酮(276)和((5s*)-3-氨基-5-甲氧基-4,5,6,7-四氢吲唑-1-基)((4r/s)-6-氟-1,2,3,4-四氢喹啉-4-基)甲酮(178)
向100ml圆底烧瓶中加入(5s)-5-甲氧基-4,5,6,7-四氢-2h-吲唑-3-胺(240mg，1.44mmol，1.00当量)，6-氟-1,2,3,4-四氢喹啉-4-羧酸(309mg，1.58mmol，1.10当量)，hobt(294mg，2.18mmol，1.50当量)，edci(415mg，2.16mmol，1.50当量)。将所得溶液在室温下搅拌2小时。将所得混合物用h2o(60ml)洗涤。用乙酸乙酯(60ml×3)萃取所得溶液并合并有机层和真空浓缩。通过prep-hplc纯化粗产物，条件如下：柱：xbridgeshieldrp18obd柱，5um，19*150mm，流动相a：水(0.1％fa)，流动相b：acn，流速：20ml/min，梯度：10分钟内从20％b至50％b，254/220nm。得到23.9mg(5％)的((s*)-3-氨基-5-甲氧基-4,5,6,7-四氢吲唑-1-基)((4rs)-6-氟-1,2,3,4-四氢喹啉-4-基)甲酮(178)，为白色固体。rt1:7.98min,ms(es,m/z)[m+h]+:345,(dmso-d6,300mhz,ppm):δ6.79-6.72(m,1h),6.67-6.61(m,1h),6.51-6.46(m,1h),5.74(s,1h),5.60(s,2h),4.92-4.89(m,1h),3.64-3.61(m,1h),3.32-3.28(m,3h),3.25-3.23(m,1h),3.14-3.10(m,1h),2.80(s,2h),2.60-2.49(m,1h),2.29-2.27(m,1h),2.07-1.77(m,4h)。和150.0mg(30％)的((s*)-3-氨基-5-甲氧基-4,5,6,7-四氢吲唑-2-基)((4rs)-6-氟-1,2,3,4-四氢喹啉-4-基)甲酮(276)。rt2：9.73分钟。
步骤2.((5s*)-3-氨基-5-甲氧基-4,5,6,7-四氢吲唑-2-基)((4r*)-6-氟-1,2,3,4-四氢喹啉-4-基)甲酮(176)和((5s*)-3-氨基-5-甲氧基-4,5,6,7-四氢吲唑-2-基)((4s*)-6-氟-1,2,3,4-四氢喹啉-4-基)甲酮(177)
将((s)-3-氨基-5-甲氧基-4,5,6,7-四氢吲唑-2-基)(6-氟-1,2,3,4-四氢喹啉-4-基)甲酮(假定)通过chiral-prep-hplc分离，条件如下(prep-hplc-009)：柱：chiralpakia，2.12*15cm，5um，流动相a：hex，流动相b：ipa，流速：20ml/min，梯度：14.5内从25b至25b，220/254nm。
对映异构体a：58.8mg(78.4％)的((5s*)-3-氨基-5-甲氧基-4,5,6,7-四氢吲唑-2-基)((4r*)-6-氟-1,2,3,4-四氢喹啉-4-基)甲酮(176)，为白色固体。rt2:11.66min,ms(es,m/z)[m+h]+:345,(dmso-d6,300mhz,ppm):δ6.81-6.75(m,1h),6.68-6.64(m,1h),6.53-6.48(m,1h),6.40(s,2h),5.82(s,1h),4.99-4.95(m,1h),3.60(d,j＝3.6hz,1h),2.28(d,j＝7.6hz,3h),2.23-2.12(m,2h),2.62-2.49(m,2h),2.44(s,1h),2.32-2.24(m,1h),2.07-1.79(m,4h)。
对映异构体b：60.3mg(80.4％)的((5s*)-3-氨基-5-甲氧基-4,5,6,7-四氢吲唑-2-基)((4s*)-6-氟-1,2,3,4-四氢喹啉-4-基)甲酮(177)，为白色固体。rt1:9.35min,ms(es,m/z)[m+h]+:345,(dmso-d6,300mhz,ppm):δ6.81-6.75(m,1h),6.68-6.64(m,1h),6.53-6.48(m,1h),6.40(s,2h),5.82(s,1h),4.99-4.95(m,1h),3.60(d,j＝3.6hz,1h),2.28(d,j＝7.6hz,3h),2.23-2.12(m,2h),2.62-2.49(m,2h),2.44(s,1h),2.32-2.24(m,1h),2.07-1.80(m,4h)。
实施例179-181：((5r*)-3-氨基-5-甲氧基-4,5,6,7-四氢吲唑-2-基)((4s*)-6-氟-1,2,3,4-四氢喹啉-4-基)甲酮(179)；((5r*)-3-氨基-5-甲氧基-4,5,6,7-四氢吲唑-2-基)((4r*)-6-氟-1,2,3,4-四氢喹啉-4-基)甲酮(180)和((5r*)-3-氨基-5-甲氧基-4,5,6,7-四氢吲唑-1-基)((4rs)-6-氟-1,2,3,4-四氢喹啉-4-基)甲酮(181)
步骤1.((5r*)-3-氨基-5-甲氧基-4,5,6,7-四氢吲唑-1-基)((4rs)-6-氟-1,2,3,4-四氢喹啉-4-基)甲酮(181)和((5r*)-3-氨基-5-甲氧基-4,5,6,7-四氢吲唑-2-基)((4rs)-6-氟-1,2,3,4-四氢喹啉-4-基)甲酮(279)
向50ml圆底烧瓶中加入(5r*)-5-甲氧基-4,5,6,7-四氢-2h-吲唑-3-胺(130mg，0.78mmol，1.10当量)，6-氟-1,2,3,4-四氢喹啉-4-羧酸(100mg，0.51mmol，1.00当量)，hobt(120mg，0.89mmol，1.50当量)，edci(170mg，0.89mmol，1.50当量)，tea(180mg，1.78mmol，3.00当量)，n,n-二甲基甲酰胺(5ml)。将所得溶液在室温下搅拌2小时。然后通过加入水(30ml)淬灭反应。将所得溶液用乙酸乙酯(30ml×3)萃取并合并有机层和在真空下浓缩。通过flash-prep-hplc纯化粗产物，条件如下(intelflash-1)：柱，c18硅胶，流动相a：水(0.1％fa)，流动相b：acn，流速：40ml/min，梯度：10分钟内从20％b至47％b，254nm。将收集的馏分冻干，得到50mg(28％)((5r*)-3-氨基-5-甲氧基-4,5,6,7-四氢吲唑-2-基)((4r/s)-6-氟-1,2,3,4-四氢喹啉-4-基)甲酮(279)，为白色固体。rt2：9.5分钟，ms(es，m/z)[m+h]+：345。和12.7mg(7％)的((5r*)-3-氨基-5-甲氧基-4,5,6,7-四氢吲唑-1-基)((4r/s)-6-氟-1,2,3,4-四氢喹啉-4-基)甲酮(181)，为白色固体。rt1:8.56min,ms(es,m/z)[m+h]+:345,(dmso-d6,400mhz,ppm):δ6.79-6.75(m,1h),6.67-6.62(m,1h),6.51-6.47(m,1h),5.76(s,1h),5.60(s,2h),4.91-4.89(m,1h),3.62-3.61(m,1h),3.28(s,3h),3.26-3.23(m,1h),3.14-3.11(m,1h),2.89-2.84(m,2h),2.59-2.55(m,1h),2.33-2.24(m,1h),2.05-1.79(m,4h)。
步骤2.((5r*)-3-氨基-5-甲氧基-4,5,6,7-四氢吲唑-2-基)((4s*)-6-氟-1,2,3,4-四氢喹啉-4-基)甲酮(179)和((5r*)-3-氨基-5-甲氧基-4,5,6,7-四氢吲唑-2-基)((4r*)-6-氟-1,2,3,4-四氢喹啉-4-基)甲酮(180)
通过制备型手性-hplc使用以下条件下分离((5r*)-3-氨基-5-甲氧基-4,5,6,7-四氢吲唑-2-基)((4r/s)-6-氟-1,2,3,4-四氢喹啉—4-基)甲酮(279)(50mg，0.15mmol，1.00当量)：柱：chiralpakid-03，2.0cm×25cm，5μm，流动相a：hexmobilephaseb：etoh，流速：20ml/min，梯度：20分钟内从20b至20b，254/220nm。将收集的馏分在真空下浓缩。
对映异构体a：15.5mg(62％)((5r*)-3-氨基-5-甲氧基-4,5,6,7-四氢吲唑-2-基)((4s*)-6-氟-1,2,3,4-四氢喹啉-4-基)甲酮(179)，为白色固体。rt2:16.828min,ms(es,m/z)[m+h]+:345,(dmso-d6,300mhz,ppm):δ6.82-6.75(m,1h),6.67-6.63(m,1h),6.53-6.48(m,1h),6.41(s,2h),5.82(s,1h),4.99-4.96(m,1h),3.63-3.61(m,1h),3.30(s,3h),3.28-3.15(m,2h),2.61-2.51(m,2h),2.50-2.49(m,1h),2.31-2.26(m,1h),2.01-1.79(m,4h)。
对映异构体b：17.3mg(69.2％)的((5r*)-3-氨基-5-甲氧基-4,5,6,7-四氢吲唑-2-基)((4r*)-6-氟-1,2,3,4-四氢喹啉-4-基)甲酮(180)，为白色固体。rt1:12.092min,ms(es,m/z)[m+h]+:345,(dmso-d6,300mhz,ppm):δ6.88-6.81(m,1h),6.74-6.70(m,1h),6.62-6.58(m,1h),6.41(s,2h),5.82(s,1h),4.99-4.95(m,1h),3.62-3.60(m,1h),3.29(s,3h),3.27-3.15(m,2h),2.63-2.54(m,2h),2.48-2.45(m,1h),2.32-2.26(m,1h),2.11-2.02(m,2h),1.91-1.79(m,2h)。
实施例182和183.((6s*)-3-氨基-6-羟基-4,5,6,7-四氢吲唑-2-基)((4r*)-6-氟-1,2,3,4-四氢喹啉-4-基)甲酮和((6s*)-3-氨基-6-羟基-4,5,6,7-四氢吲唑-2-基)((4s*)-6-氟-1,23,4-四氢喹啉-4-基)甲酮
步骤1.4-乙氧基-2-氧代环己-3-烯甲醛
在用氮气惰性气氛吹扫并保持的500ml三颈圆底烧瓶中，加入乙醚(300ml)，氢化钠(11.52g，288.00mmol，1.60当量，60％)，乙醇(1.32g，28.65mmol，0.16当量)。将混合物搅拌20分钟，加入3-乙氧基环己-2-烯-1-酮(25g，178.34mmol，1.00当量)和甲酸乙酯(26.64g，359.62mmol，2.00当量)。将所得溶液在35℃搅拌过夜。将所得混合物真空浓缩。将所得溶液用水(200ml)稀释。用hcl(1mol/l)将溶液的ph值调节至4-5。将所得溶液用二氯甲烷(200ml×3)萃取并真空浓缩。将残余物加到硅胶柱上，并用乙酸乙酯/石油醚(1/10)洗脱。得到17g(57％)的4-乙氧基-2-氧代环己-3-烯-1-甲醛，为白色固体。ms(es，m/z)[m+h]+：169。
步骤2.4,5-二氢苯并[d]异噁唑-6(7h)-酮
向250ml圆底烧瓶中加入4-乙氧基-2-氧代环己-3-烯-1-甲醛(5g，29.73mmol，1.00当量)，nh2oh·hcl(2.05g，29.71mmol，1.00当量)，水(45ml)，乙醇(45ml)。将所得溶液在90℃下搅拌过夜。将混合物冷却至室温(25℃)。将所得混合物在真空下浓缩以除去乙醇。将残余物用二氯甲烷(80ml×3)萃取并真空浓缩。将残余物加到硅胶柱上，用乙酸乙酯/石油醚(1/1)洗脱。得到2.8g(69％)的4,5-二氢苯并[d]异噁唑-6(7h)-酮，为黄色液体。ms(es，m/z)[m+h]+：138。
步骤3.4,5,6,7-四氢苯并[d]异噁唑-6-醇
向250ml圆底烧瓶中加入4,5,6,7-四氢-1,2-苯并噁唑-6-酮(2.53g，18.45mmol，1.00当量)，甲醇(50ml)。然后在20℃下分批加入nabh4(1.38g，2.00当量)。将所得溶液在25℃下搅拌1小时。将所得混合物真空浓缩。将所得溶液用水(80ml)稀释。将所得溶液用二氯甲烷(100ml×6)萃取并合并有机层和在真空下浓缩。得到1.8g(70％)4,5,6,7-四氢-1,2-苯并噁唑-6-醇，为黄色油状物。ms(es，m/z)[m+h]+：140。
步骤4.6-(叔丁基二苯基甲硅烷氧基)-4,5,6,7-四氢苯并[d]异噁唑
向250ml圆底烧瓶中加入4,5,6,7-四氢-1,2-苯并噁唑-6-醇(1.8g，12.94mmol，1.00当量)，二氯甲烷(30ml)，tea(3.92g，38.74mmol，3.00当量)，tbdpscl(7.1g，25.91mmol，2.00当量)。将所得溶液在25℃下搅拌过夜。将所得混合物真空浓缩。将残余物加到乙酸乙酯/石油醚(1/20)的硅胶柱上。得到4g(82％)6-(叔丁基二苯基甲硅烷氧基)-4,5,6,7-四氢苯并[d]异噁唑，为黄色油状物。ms(es，m/z)[m+h]+：378。
步骤5.4-(叔丁基二苯基甲硅烷氧基)-2-环己酮腈
向250ml三颈圆底烧瓶中加入6-[(叔丁基二苯基甲硅烷基)氧基]-4,5,6,7-四氢-1,2-苯并噁唑(4g，10.59mmol，1.00当量))，乙醚(50ml)，甲醇(30ml)和naome(3.44g，63.70mmol，6.00当量)。将所得溶液在室温(25℃)下搅拌过夜。将所得混合物真空浓缩。将所得溶液用水(40ml)稀释。用hcl(1mol/l)将ph值调节至5。将所得溶液用二氯甲烷(100ml×5)萃取并真空浓缩。将残余物加到硅胶柱上并用乙酸乙酯/石油醚(1/5)洗脱。得到1.8g(45％)的4-(叔丁基二苯基甲硅烷氧基)-2-环己酮腈，为黄色油状物。ms(es，m/z)[m+h]+：378。
步骤6.6-(叔丁基二苯基甲硅烷氧基)-4,5,6,7-四氢-2h-吲唑-3-胺
向100ml圆底烧瓶中加入4-[(叔丁基二苯基甲硅烷基)氧基]-2-环己酮-1-腈(1.7g，4.50mmol，1.00当量)，乙醇(20ml)，nh2nh2.h2o(8ml)。将所得溶液在室温(25℃)下搅拌2天。将所得混合物真空浓缩。得到1.7g(96％)的6-(叔丁基二苯基甲硅烷氧基)-4,5,6,7-四氢-2h-吲唑-3-胺，为黄色油状物。ms(es，m/z)[m+h]+：392。
步骤7.(r*)-3-氨基-4,5,6,7-四氢-2h-吲唑-6-醇和(s*)-3-氨基-4,5,6,7-四氢-2h-吲唑-6-醇
向250ml圆底烧瓶中加入6-[(叔丁基二苯基甲硅烷基)氧基]-4,5,6,7-四氢-2h-吲唑-3-胺(1.7g，4.34mmol，1.00当量)，四氢呋喃(20ml)，tbaf(2.85g，9.02mmol，2.00当量)。将所得溶液在35℃下搅拌过夜。将所得混合物真空浓缩。将残余物加到硅胶柱上并用二氯甲烷/甲醇(10/1)洗脱。得到450mg(68％)的3-氨基-4,5,6,7-四氢-2h-吲唑-6-醇，为黄色固体。通过制备-手性-hplc分离外消旋产物，条件如下(analyzehplc-shimadzu)：柱：chiralpakig，20×250mm，5um；流动相a：hex，流动相b：etoh；流速：20ml/min；梯度：25分钟内从20b至20b；220/254nm。将所得混合物真空浓缩。收集第一洗脱异构体(rt1：16.5分钟)并浓缩，得到200mg(89％)的(r*)-3-氨基-4,5,6,7-四氢-2h-吲唑-6-醇。(es，m/z)：154[m+h]+。收集第二洗脱异构体(rt2：19分钟)并浓缩，得到200mg(89％)(s*)-3-氨基-4,5,6,7-四氢-2h-吲唑-6-醇。(es，m/z)：154[m+h]+。
步骤8.((6s*)-3-氨基-6-羟基-4,5,6,7-四氢吲唑-2-基)((4r*)-6-氟-1,2,3,4-四氢喹啉-4-基)甲酮和((6s*)-3-氨基-6-羟基-4,5,6,7-四氢吲唑-2-基)((4s*)-6-氟-1,2,3,4-四氢喹啉-4-基)甲酮
向100ml圆底烧瓶中加入(s*)-3-氨基-4,5,6,7-四氢-2h-吲唑-6-醇(180mg，1.18mmol，1.00当量)，6-氟-1,2,3,4-四氢喹啉-4-羧酸(275mg，1.41mmol，1.20当量)，hobt(239mg，1.77mmol，1.50当量)，edci(340mg，1.77mmol，1.50当量)，n,n-二甲基甲酰胺(8ml)，tea(357mg，3.53mmol，3.00当量)。将所得溶液在室温(25℃)下搅拌2小时。将反应混合物用dcm(80ml)稀释，用水(50ml×3)和盐水(50ml×3)洗涤并用na2so4干燥。过滤后，将滤液减压浓缩。通过prep-hplc纯化粗产物，条件如下：(analyzehplc-shimadzu)：柱：xselectcshprepc18obd柱，5um，19×150mm；流动相a：水(0.1％fa)，流动相b：acn；流速：20ml/min；梯度：8.9分钟内从3％b至33％b；254nm。
对映异构体a(182)：将收集的馏分冻干，得到12.8mg(3％)的((6s*)-3-氨基-6-羟基-4,5,6,7-四氢吲唑-2-基)((4r*)-6-氟-1,2,3,4-四氢喹啉-4-基)甲酮，为白色固体。rt4:8.78min；ms(es,m/z)[m+h]+:331；(300mhz,dmso-d6,ppm):δ6.81-6.78(m,1h),6.77-6.74(m,1h),6.66-6.62(m,1h),6.38(s,2h),5.79(s,1h),4.99-4.97(m,1h),4.83-4.82(m,1h),3.96-3.92(m,1h),3.32-3.19(m,2h),2.76-2.69(m,1h),2.51-1.92(m,5h),1.89-1.55(m,2h)。
对映异构体b(183)：将收集的馏分冻干，得到12.8mg(3％)的((6s*)-3-氨基-6-羟基-4,5,6,7-四氢吲唑-2-基)((4s*)-6-氟-1,2,3,4-四氢喹啉-4-基)甲酮，为白色固体。rt3:8.27min；ms(es,m/z)[m+h]+:331；(300mhz,dmso-d6,ppm):δ6.82-6.78(m,1h),6.76-6.73(m,1h),6.66-6.63(m,1h),6.38(s,2h),5.78(s,1h),4.99-4.97(m,1h),4.83-4.79(m,1h),3.96-3.94(m,1h),3.23-3.19(m,2h),2.74-2.69(m,1h),2.51-1.92(m,5h),1.81-1.61(m,2h)。
实施例184和185.((6r*)-3-氨基-6-羟基-4,5,6,7-四氢吲唑-2-基)((4r*)-6-氟-1,2,3,4-四氢喹啉-4-基)甲酮和((6r*)-3-氨基-6-羟基-4,5,6,7-四氢吲唑-2-基)((4s*)-6-氟-1,2,3,4-四氢喹啉-4-基)甲酮
向100ml圆底烧瓶中加入(6r)-3-氨基-4,5,6,7-四氢-2h-吲唑-6-醇(180mg，1.18mmol，1.00当量)，edci(334mg，1.74mmol，1.50当量)，tea(238mg，2.35mmol，3.00当量)，1h-1,2,3-苯并三唑-1-醇(339mg，2.51mmol，1.50当量)，6-氟-1,2,3,4-四氢喹啉-4-羧酸(356mg，1.82mmol，1.50当量)，dmf(10ml)。将所得溶液在室温下搅拌1小时。然后通过加入水(50ml)淬灭反应。用二氯甲烷(100ml×3)萃取所得溶液并合并有机层和用无水硫酸钠干燥以及真空浓缩。通过prep-hplc纯化粗产物(4ml)，条件如下(2#-analysehplc-shimadzu(hplc-10))：柱，xselectcshprepc18obd柱，5um，19×150mm；流动相，水(0.1％fa)和can(0.1％dea)(5.0％acn(0.1％dea)14分钟内达到33.0％)；检测器，uv254nm。
对映异构体a(184)：将收集的馏分冻干，得到33mg(8.5％)((6r*)-3-氨基-6-羟基-4,5,6,7-四氢吲唑-2-基)((4r*)-6-氟-1,2,3,4-四氢喹啉-4-基)甲酮，为白色固体。rt4:13.10min；ms(es,m/z)[m+h]+:331；(dmso,400mhz,ppm):δ6.806-6.755(m,1h)；6.666-6.634(m,1h)；6.519-6.4484(m,1h)；6.379(s,2h)；5.786(s,1h)；4.999-4.971(m,1h)；4.839-4.830(m,1h)；3.951(s,1h)；3.326-3.145(m,2h)；2.730-2.678(m,1h)；2.510-2.38(m,2h)；2.371-2.184(m,1h)；2.075-1.980(m,2h)；1.798-1.771(m,1h)；1.642-1.609(m,1h)。
对映异构体b(185)：将收集的馏分冻干，得到23.1mg(5.9％)的((6r*)-3-氨基-6-羟基-4,5,6,7-四氢吲唑-2-基)((4s*)-6-氟-1,2,3,4-四氢喹啉-4-基)甲酮，为白色固体。rt3:11.38min；ms(es,m/z)[m+h]+:331；(dmso,400mhz,ppm):δ6.804-6.753(m,1h)；6.657-6.626(m,1h)；6.517-6.4483(m,1h)；6.381(s,2h)；5.789(s,1h)；4.999-4.971(m,1h)；4.833-4.824(m,1h)；3.957(s,1h)；3.326-3.145(m,2h)；2.735-2.694(m,1h)；2.510-2.376(m,2h)；2.255-2.197(m,1h)；2.075-1.983(m,2h)；1.808-1.780(m,1h)；1.630-1.597(m,1h)。
实施例186,187,188和189.苄基(5r*)-3-氨基-2-(6-氟-1,2,3,4-四氢喹啉-4-羰基)-4,5,6,7-四氢-2h-吲唑-5-基氨基甲酸酯；苄基(5r*)-3-氨基-1-(6-氟-1,2,3,4-四氢喹啉-4-羰基)-4,5,6,7-四氢-1h-吲唑-5-基氨基甲酸苄酯；((5r*)-3,5-二氨基-4,5,6,7-四氢吲唑-2-基)((4r*)-6-氟-1,2,3,4-四氢喹啉-4-基)甲酮和((5r*)-3,5-二氨基-4,5,6,7-四氢吲唑-2-基)((4s*)-6-氟-1,2,3,4-四氢喹啉-4-基)甲酮
步骤1.苄基-3-甲酰基-4-氧代环己基氨基甲酸酯
在用氮气惰性氛吹扫并保持的250ml三颈圆底烧瓶中加入n-(4-氧代环己基)氨基甲酸苄酯(5g，20.22mmol，1.00当量)和甲苯(100ml)。然后在5分钟内加入甲氧基钠(3.27g，60.53mmol，3.00当量)。在2小时内向其中加入甲酸乙酯(8.98g，121.22mmol，6.00当量)。将所得溶液在0℃下在水/冰浴中搅拌5分钟，并然后在室温下搅拌过夜。然后通过加入水/冰(200ml)淬灭反应。用hcl(1mol/l)将溶液的ph值调节至4～5。用乙酸乙酯(100ml×3)萃取所得溶液，用无水硫酸钠干燥并真空浓缩。得到8.11g(粗品)n-(3-甲酰基-4-氧代环己基)氨基甲酸苄酯，为黑色原油。ms(es，m/z)[m+h]+：276。
步骤2.(e)-3-((肟基)甲基)-4-氧代环己基氨基甲酸苄酯
向250ml圆底烧瓶中加入n-(3-甲酰基-4-氧代环己基)氨基甲酸苄酯(8.11g，29.46mmol，1.00当量)，盐酸羟胺(2.44g，35.11mmol，1.20当量)，乙酸(0mg)。将所得溶液在100℃下搅拌12小时。冷却反应混合物。将所得混合物真空浓缩。将残余物溶于dcm(50ml)中。将所得溶液用h2o(200ml)稀释。用nahco3将溶液的ph值调节至6-7。得到10.2g(粗品)n-[3-[(1e)-(肟基)甲基]-4-氧代环己基]氨基甲酸苄酯，为黑色油状物。ms(es，m/z)[m+h]：291。
步骤3.3-氰基-4-氧代环己基氨基甲酸苄酯
向250ml圆底烧瓶中加入n-[3-[(1e)-(肟基)甲基]-4-氧代环己基]氨基甲酸苄酯(7.5g，25.83mmol，1.00当量)，甲苯(150ml)，甲醇(15ml)，甲氧基钠(4.19g，77.56mmol，3.00当量)。将得到的溶液在室温下搅拌12小时。然后通过加入水/冰(200ml)淬灭反应。用hcl(1mol/l)将溶液的ph值调节至5～6。用乙酸乙酯(100ml×3)萃取所得溶液并合并有机层，和用无水硫酸钠干燥，并真空浓缩。得到5.9g(粗品)n-(3-氰基-4-氧代环己基)氨基甲酸苄酯，为黑色原油。ms(es，m/z)[m+h]+：273。
步骤4.3-氨基-4,5,6,7-四氢-2h-吲唑-5-基氨基甲酸苄酯
向250ml圆底烧瓶中加入n-(3-氰基-4-氧代环己基)氨基甲酸苄酯(4.91g，18.03mmol，1.00当量)，乙醇(100ml)，水合肼(4.91g，98.08mmol，5.00当量)。将得到的溶液在室温下搅拌12小时。将所得混合物真空浓缩。将残余物加到硅胶柱上，用二氯甲烷/甲醇(10:1)洗脱。得到0.9g(17％)的n-(3-氨基-4,5,6,7-四氢-2h-吲唑-5-基)氨基甲酸苄酯，为棕色油状物。ms(es，m/z)[m+h]+：286。
步骤5.(s*)-3-氨基-4,5,6,7-四氢-2h-吲唑-5-基氨基甲酸苄酯和(r*)-3-氨基-4,5,6,7-四氢-2h-吲唑-5-基氨基甲酸苄酯。
通过制备型手性-hplc分离外消旋n-(3-氨基-4,5,6,7-四氢-2h-吲唑-5-基)氨基甲酸苄酯(1.5g)，条件如下：柱：chiralart纤维素-sb，2×25cm，5μm；流动相a：hex，流动相b：etoh；流速：20ml/min；梯度：13分钟内从30b至30b；220/254nm；收集第一洗脱异构体(rt1：8.38分钟)并浓缩，得到400mg(19％)的(r*)-3-氨基-4,5,6,7-四氢-2h-吲唑-5-基氨基甲酸苄酯，为黄色固体。ms(es，m/z)[m+h]+：286。收集第二洗脱异构体(rt2：9.56min)并浓缩，得到450mg(19％)的(s*)-3-氨基-4,5,6,7-四氢-2h-吲唑-5-基氨基甲酸苄酯，为黄色固体。ms(es，m/z)[m+h]+：286。
步骤6.(5r*)-3-氨基-2-(6-氟-1,2,3,4-四氢喹啉-4-羰基)-4,5,6,7-四氢-2h-吲唑-5-氨基甲酸苄酯和(5r*)-3-氨基-1-(6-氟-1,2,3,4-四氢喹啉-4-羰基)-4,5,6,7-四氢-1h-吲唑-5-氨基甲酸苄酯。
向50ml圆底烧瓶中加入n-[(5r*)-3-氨基-4,5,6,7-四氢-2h-吲唑-5-基]氨基甲酸苄酯(200mg，0.70mmol，1.00当量)，6-氟-1,2,3,4-四氢喹啉-4-羧酸(205mg，1.05mmol，1.50当量)，hobt(145mg，1.07mmol，1.50当量)，edci(200mg，1.04mmol，1.50当量)，tea(210mg，2.08mmol，3.00当量)，n,n-二甲基甲酰胺(8ml)。将所得溶液在室温下搅拌3小时。然后通过加入水(50ml)淬灭反应。将所得溶液用乙酸乙酯(50ml×3)萃取并真空浓缩。通过prep-hplc纯化粗产物，条件如下：柱：xbridgeprepc18obd柱，5μm，19×150mm；流动相a：水(10mmol/lnh4hco3)，流动相b：acn；流速：20ml/min；梯度：7分钟内从15％b至32％b；220纳米。
馏分a(186)：将收集的馏分冻干，得到60mg(19％)(5r*)-3-氨基-2-(6-氟-1,2,3,4-四氢喹啉-4-羰基)-4,5,6,7-四氢-2h-吲唑-5-基氨基甲酸苄酯，为白色固体。rt2:6.4min；ms(es,m/z)[m+h]+:464；(dmso-d6,400mhz,ppm):δ7.48-7.45(m,1h),7.38-7.31(m,5h),6.81-6.76(m,1h),6.68-6.63(m,1h),6.52-6.48(m,1h),6.45(s,2h),5.79(s,1h),5.04(s,2h),4.98-4.96(m,1h),3.74-3.65(m,1h),3.22-3.16(m,2h),2.68-22.63(m,2h),2.56-2.51(m,1h),2.17-1.90(m,4h),1.71-1.66(m,1h)。
馏分b(187)：将收集的馏分冻干，得到50mg(15％)(5r*)-3-氨基-1-(6-氟-1,2,3,4-四氢喹啉-4-羰基)-4,5,6,7-四氢-1h-吲唑-5-基氨基甲酸苄酯，为白色固体。rt1:5.5min；ms(es,m/z)[m+h]+:464；(dmso-d6,400mhz,ppm):δ7.47-7.44(m,1h),7.39-7.31(m,5h),6.79-6.74(m,1h),6.65-6.63(m,1h),6.50-6.47(m,1h),5.76(s,1h),5.63(s,2h),5.03(s,2h),4.91-4.89(m,1h),3.74-3.71(m,1h),3.27-3.24(m,1h),3.13-3.11(m,1h),3.04-2.99(m,1h),2.83-2.79(m,1h),2.59-2.51(m,1h),2.16-2.12(m,1h),2.01-1.88(m,3h),1.68-1.66(m,1h)。
步骤7.(5r*)-3-氨基-2-((4r*)-6-氟-1,2,3,4-四氢喹啉-4-羰基)-4,5,6,7-四氢-2h-吲唑-5-基氨基甲酸苄酯和(5r*)-3-氨基-2-((4s*)-6-氟-1,2,3,4-四氢喹啉-4-羰基)-4,5,6,7-四氢-2h-吲唑-5-基氨基甲酸苄酯
通过制备型手性-hplc分离n-[(5r*)-3-氨基-2-[(6-氟-1,2,3,4-四氢喹啉-4-基)羰基]-4,5,6,7-四氢-2h-吲唑-5-基]氨基甲酸酯(100mg，0.22mmol，1.00当量)，条件如下：柱：chiralpakid-2,2×25cm，5μm；流动相a：hex，流动相b：etoh；流速：15ml/min；梯度：35.5分钟内从50b至50b；220/254nm。收集第一个洗脱异构体(rt1：11.26分钟)并浓缩，得到30mg(30％)的n-[(5r*)-3-氨基-2-[[(4r)-6-氟-1-苄基-1,2,3,4-四氢喹啉-4-基]羰基]-4,5,6,7-四氢-2h-吲唑-5-基]氨基甲酸苄酯，为白色固体。ms(es，m/z)[m+h]：464。收集第二洗脱异构体(rt2：29.79分钟)并浓缩，得到32mg(32％)的苄基n-[(5r*)-3-氨基-2-[[(4s)-6-氟-1,2,3,4-四氢喹啉-4-基]羰基]-4,5,6,7-四氢-2h-吲唑-5-基]氨基甲酸苄酯，为白色固体。ms(es，m/z)[m+h]：464。
步骤8.((5r*)-3,5-二氨基-4,5,6,7-四氢吲唑-2-基)((4r*)-6-氟-1,2,3,4-四氢喹啉-4-基)甲酮
向50ml圆底烧瓶中加入n-[(5r*)-3-氨基-2-[[(4s*)-6-氟-1,2,3,4-四氢喹啉-4-苄基]羰基]-4,5,6,7-四氢-2h-吲唑-5-基]氨基甲酸苄酯(32mg，0.07mmol，1.00当量)，甲醇(5ml)，钯碳(10％)(20mg)。向其中引入上述氢气。将所得溶液在室温下搅拌1小时。滤出固体。将滤液真空浓缩。通过prep-hplc纯化粗产物，条件如下：柱：xbridgeprepc18obd柱，5μm，19×150mm；流动相a：水(10mmol/lnh4hco3)，流动相b：acn；流速：20ml/min；梯度：7分钟内从15％b至32％b；220nm。
将收集的馏分冻干，得到5.2mg(23％)(5r*)-2-[[(4r*)-6-氟-1,2,3,4-四氢喹啉-4-基]羰基]-4,5,6,7-四氢-2h-吲唑-3,5-二胺，为白色固体。rt:6.4min.ms(es,m/z)[m+h]+:330；(dmso-d6,400mhz,ppm):δ6.81-6.76(m,1h),6.66-6.62(m,1h),6.52-6.47(m,1h),6.44(s,2h),5.80(s,1h),4.99-4.98(m,1h),3.25-3.14(m,3h),2.68-2.51(m,3h),2.09-1.91(m,4h),1.60-1.56(m,1h)。
步骤9.((5r*)-3,5-二氨基-4,5,6,7-四氢吲唑-2-基)((4s*)-6-氟-1,2,3,4-四氢喹啉-4-基)甲酮
向50ml圆底烧瓶中加入n-[(5r*)-3-氨基-2-[[(4r*)-6-氟-1,2,3,4-四氢喹啉-4-苄基]羰基]-4,5,6,7-四氢-2h-吲唑-5-基]氨基甲酸苄酯(30mg，0.06mmol，1.00当量)，甲醇(5ml)，钯碳(10％)(20mg)。向其中引入上述氢气。将所得溶液在室温下搅拌1小时。滤出固体。将滤液真空浓缩。粗制产物通过prep-hplc纯化，条件如下：柱：xbridgeprepc18obd柱，5μm，19×150mm；流动相a：水(10mmol/lnh4hco3)，流动相b：acn；流速：20ml/min；梯度：7分钟内从15％至30％b；220nm；将收集的馏分冻干，得到5.0mg(23％)的((5r*)-3,5-二氨基-4,5,6,7-四氢吲唑-2-基)((4s*)-6-氟-1,2,3,4-四氢喹啉-4-基)甲酮(189)，为白色固体。rt:6.5min.ms(es,m/z)[m+h]+:330。(dmso-d6,400mhz,ppm):δ6.81-6.75(m,1h),6.66-6.63(m,1h),6.52-6.48(m,1h),6.38(s,2h),5.79(s,1h),4.99-4.96(m,1h),3.22-3.16(m,2h),2.95-2.94(m,1h),2.63-2.54(m,2h),2.47-2.41(m,1h),2.08-1.84(m,4h),1.51-1.48(m,1h)。
实施例190、191、192和193.n-[(5s*)-3-氨基-2-[(6-氟-1,2,3,4-四氢喹啉-4-基)羰基]-4,5,6,7-四氢-2h-吲唑-5-基]氨基甲酸苄酯；n-[(5s*)-3-氨基-1-[(6-氟-1,2,3,4-四氢喹啉-4-基)羰基]-4,5,6,7-四氢-1h-吲唑-5-基]氨基甲酸苄酯；((5s*)-3,5-二氨基-4,5,6,7-四氢吲唑-2-基)((4s*)-6-氟-1,2,3,4-四氢喹啉-4-基)甲酮；和((5s*)-3,5-二氨基-4,5,6,7-四氢吲唑-2-基)((4r*)-6-氟-1,2,3,4-四氢喹啉-4-基)甲酮
步骤1.n-[(5s*)-3-氨基-2-[(6-氟-1,2,3,4-四氢喹啉-4-基)羰基]-4,5,6,7-四氢-2h-吲唑-5-基]氨基甲酸苄酯和n-[(5s*)-3-氨基-1-[(6-氟-1,2,3,4-四氢喹啉-4-基)羰基]-4,5,6,7-四氢-1h-吲唑-5-基]氨基甲酸苄酯
向100ml圆底烧瓶中加入n-[(5r)-3-氨基-4,5,6,7-四氢-2h-吲唑-5-基]氨基甲酸苄酯(320mg，1.12mmol，1.00当量)，6-氟-1,2,3,4-四氢喹啉-4-羧酸(240mg，1.23mmol，1.10当量)，edci(323mg，1.68mmol，1.50当量)，hobt(227mg，1.68mmol，1.50当量)，tea(566mg，5.60mmol，5.00当量)，n,n-二甲基甲酰胺(20ml)。将所得溶液在室温下搅拌2小时。然后通过加入水(40ml)淬灭反应。用乙酸乙酯(40ml×3)萃取所得溶液并真空浓缩。通过flash-prep-hplc纯化粗产物，条件如下(intelflash-1)：柱：xbridgec18obd制备柱
馏分a：将收集的馏分冻干，得到110.2mg(21.2％)的n-[(5s*)-3-氨基-2-[(6-氟-1,2,3,4-四氢喹啉-4-基)羰基]-4,5,6,7-四氢-2h-吲唑-5-基]氨基甲酸苄酯，为白色固体。rt2:6.45min；ms(es,m/z)[m+h]+:464。(dmso-d6,400mhz,ppm):δ7.46-7.43(m,1h),7.38-7.31(m,5h),6.81-6.74(m,1h),6.67-6.62(m,1h),6.52-6.44(m,3h),5.79(s,1h),5.04-4.95(m,3h),3.74-3.65(m,1h),3.22-3.16(m,2h),2.68-2.63(m,3h),2.17-1.90(m,4h),1.71-1.66(m,1h)。n-[(5s*)-3-氨基-1-[(6-氟-1,2,3,4-四氢喹啉-4-基)羰基]-4,5,6,7-四氢-1h-吲唑-5-基]氨基甲酸苄酯，为白色固体。rt1:5.45min；ms(es,m/z)[m+h]+:464。(dmso-d6,400mhz,ppm):δ7.44-7.30(m,6h),6.79-6.74(m,1h),6.65-6.63(m,1h),6.50-6.47(m,1h),5.59(s,1h),5.74(s,2h),5.03(s,2h),4.93-4.89(m,1h),3.74-3.71(m,1h),3.27-3.24(m,1h),3.13-3.11(m,1h),3.04-2.99(m,1h),2.83-2.79(m,1h),2.59-2.51(m,1h),2.16-2.12(m,1h),2.01-1.88(m,3h),1.68-1.66(m,1h)。
步骤2.n-[(5s*)-3-氨基-2-[[(4s*)-6-氟-1,2,3,4-四氢喹啉-4-基]羰基]-4,5,6,7-四氢-2h-吲唑-5-基]氨基甲酸苄酯和n-[(5s*)-3-氨基-2-[[(4r*)-6-氟-1,2,3,4-四氢喹啉-4-基]羰基]-4,5,6,7-四氢-2h-吲唑-5-基]氨基甲酸苄酯
通过制备型手性-hplc分离n-[(5s*)-3-氨基-2-[(6-氟-1,2,3,4-四氢喹啉-4-基)羰基]-4,5,6,7-四氢-2h-吲唑-5-基]氨基甲酸苄酯(100mg，0.22mmol，1.00当量)，条件如下：柱：chiralpakid-2,2×25cm，5μm；流动相a：hex，流动相b：etoh；流速：15ml/min；梯度：35.5分钟内从50b至50b；220/254nm；收集第一个洗脱异构体(rt1：11.26分钟)并在真空下浓缩，得到40mg(40％)n-[(5s)-3-氨基-2-[[(4r)-6-氟-1-,2,3,4-四氢喹啉-4-基]羰基]-4,5,6,7-四氢-2h-吲唑-5-基]氨基甲酸苄酯(假定)，为白色固体。ms(es，m/z)[m+h]+：464。收集第二洗脱异构体(rt2：29.79分钟)并在真空下浓缩，得到40mg(40％)n-[(5s*)-3-氨基-2-[[(4s*)-6-氟-1,2,3,4-四氢喹啉-4-基]羰基]-4,5,6,7-四氢-2h-吲唑-5--氨基甲酸苄酯，为白色固体。ms(es，m/z)[m+h]+：464。
步骤3.((5s*)-3,5-二氨基-4,5,6,7-四氢吲唑-2-基)((4s*)-6-氟-1,2,3,4-四氢喹啉-4-基)甲酮
向100ml圆底烧瓶中加入n-[(5s*)-3-氨基-2-[[(4s*)-6-氟-1,2,3,4-四氢喹啉-4-基]羰基]-4,5,6,7-四氢-2h-吲唑-5-基]氨基甲酸苄酯(40mg，0.09mmol，1.00当量)，甲醇(15ml)，钯碳(10％)(30mg)。将烧瓶抽空并用氮气冲洗三次，然后用氢气冲洗。将混合物在室温下在氢气氛(气球)下搅拌2小时。滤出固体。将滤液真空浓缩。(2#-analysehplc-shimadzu(hplc-10))：柱，xbridgeprepc18obd柱，19×150mm×5um；流动相，水(10mmol/lnh4hco3)和acn(20.0％acn在5分钟内达到39.0％)；检测器，uv254/220nm。得到6.2mg(22％)((5s*)-3,5-二氨基-4,5,6,7-四氢吲唑-2-基)((4s*)-6-氟-1,2,3,4-四氢喹啉-4-基)甲酮，为白色固体。ms(es,m/z)[m+h]+:330；(dmso-d6,300mhz,ppm):δ6.78-6.77(m,1h),6.66-6.62(m,1h),6.52-6.47(m,1h),6.36(s,2h),5.78(s,1h),4.98-4.96(m,1h),3.31-3.26(m,2h),3.01-2.94(m,1h),2.58-2.56(m,2h),2.51-2.48(m,1h),2.05-1.87(m,6h),1.51-1.48(m,1h)。
步骤4.((5s*)-3,5-二氨基-4,5,6,7-四氢吲唑-2-基)((4r*)-6-氟-1,2,3,4-四氢喹啉-4-基)甲酮
向100ml圆底烧瓶中加入n-[(5s*)-3-氨基-2-[[(4r*)-6-氟-1,2,3,4-四氢喹啉-4-基]羰基]-4,5,6,7-四氢-2h-吲唑-5-基]氨基甲酸苄酯(40mg，0.09mmol，1.00当量)，甲醇(15ml)，钯碳(10％)(30mg)。将烧瓶抽空并用氮气冲洗三次，然后用氢气冲洗。将混合物在室温下在氢气氛(气球)下搅拌2小时。滤出固体。将滤液真空浓缩。粗产物通过prep-hplc纯化，条件如下(2#-analysehplc-shimadzu(hplc-10))：柱，xbridgeprepc18obd柱，19×150mm5um；流动相，水(10mmol/lnh4hco3)和acn(20.0％acn在5分钟内达到39.0％)；检测器，uv254/220nm。获得ml产物。得到9.9mg(35％)((5s*)-3,5-二氨基-4,5,6,7-四氢吲唑-2-基)((4r*)-6-氟-1,2,3,4-四氢喹啉-4-基)甲酮，为白色固体。ms(es,m/z)[m+1]:330。(dmso-d6,300mhz,ppm):δ6.81-6.74(m,1h),6.66-6.62(m,1h),6.52-6.47(m,1h),6.36(s,2h),5.78(s,1h),4.98-4.96(m,1h),3.31-3.14(m,2h),3.01-2.94(m,1h),2.58-2.56(m,2h),2.51-2.48(m,1h),2.07-1.81(m,6h),1.51-1.48(m,1h)。
实施例194、195和196.(r*)-(3-氨基-6,7-二氢吲唑-2-基)(8-甲基-1,2,3,4-四氢喹啉-4-基)甲酮；(s*)-(3-氨基-6,7-二氢吲唑-2-基)(8-甲基-1,2,3,4-四氢喹啉-4-基)甲酮；和(3-氨基-6,7-二氢吲唑-1-基)(8-甲基-1,2,3,4-四氢喹啉-4-基)甲酮
步骤1.4-溴-8-甲基喹啉
向100ml圆底烧瓶中加入8-甲基喹啉-4-醇(500mg，3.14mmol，1.00当量)，n,n-二甲基甲酰胺(20ml)。然后在室温下搅拌滴加三溴磷烷(851mg，3.14mmol，1.20当量)。将所得溶液在室温下搅拌15小时。然后通过加入水/冰(100ml)淬灭反应。用naoh(2mol/l)将溶液的ph值调节至10。过滤收集沉淀的固体。得到660mg(95％)的4-溴-8-甲基喹啉，为浅黄色固体。ms(es，m/z)[m+1]：222和224。
步骤2.8-甲基喹啉-4-羧酸甲酯
向50ml压力罐反应器中加入4-溴-8-甲基喹啉(600mg，2.70mmol，1.00当量)，pd(dppf)cl2(444mg，0.54mmol，0.20当量)，tea(1.4g，13.86mmol，5.00当量)，甲醇(15ml)。将烧瓶抽空并用氮气冲洗三次，然后用一氧化碳(60atm)冲洗。将所得溶液在80℃下搅拌16小时。冷却至室温后，真空除去溶剂，将残余物重新溶于乙酸乙酯(20ml)中，用盐水(20ml×3)洗涤，并然后施加到己烷/乙酸乙酯(0-30％)的硅胶柱上。得到350mg(64％)的8-甲基喹啉-4-羧酸甲酯，为白色固体。ms(es，m/z)[m+1]：202。
步骤3.8-甲基喹啉-4-羧酸
向100ml圆底烧瓶中加入8-甲基喹啉-4-羧酸甲酯(350mg，1.74mmol，1.00当量)，naoh(209mg，5.23mmol，3.00当量)，水(20ml)，甲醇(20ml)。将所得溶液在室温下搅拌14小时。将所得混合物真空浓缩。用乙酸乙酯(20ml×2)萃取所得溶液。用盐酸(6mol/l)将水相的ph值调节至5-6。用乙酸乙酯(30ml×3)萃取所得溶液并合并有机相。将所得混合物真空浓缩。得到250mg(77％)8-甲基喹啉-4-羧酸，为黄色固体。ms(es，m/z)[m+1]：188。
步骤4.8-甲基-1,2,3,4-四氢喹啉-4-羧酸
向100ml圆底烧瓶中加入8-甲基喹啉-4-羧酸(250mg，1.34mmol，1.00当量)，pto2(40mg)，甲醇(20ml)。将烧瓶抽空并用氮气冲洗三次，然后用氢气冲洗。将混合物在室温和氢气氛下搅拌1小时。滤出固体。将所得混合物真空浓缩。得到220mg(86％)8-甲基-1,2,3,4-四氢喹啉-4-羧酸，为黄色固体。ms(es，m/z)[m+1]：192。
步骤5.3-氨基-5-羟基-4,5,6,7-四氢-2h-吲唑-2-羧酸叔丁酯
向500ml圆底烧瓶中加入5-(苄氧基)-4,5,6,7-四氢-2h-吲唑-3-胺(10g，41.00mmol，1.00当量)，dcm(200ml)，甲磺酸(10g，104.06mmol，2.50当量)。将得到的溶液在室温下搅拌15小时。将反应液直接用于下一步骤。ms(es，m/z)[m+h]+：154。用tea将反应混合物调节至ph9。缓慢加入二碳酸二叔丁酯(10.5g，48.1mmol，1.20当量)的溶液。将得到的溶液在室温下搅拌12小时。粗产物用反相柱纯化，条件如下：柱，c18硅胶，120g，20-45μm，100a；流动相，水(0.05％fa)和acn(45分钟内从5％到85％acn)；检测器，uv220/254nm。得到1g(10％)的3-氨基-5-羟基-4,5,6,7-四氢-2h-吲唑-2-羧酸叔丁酯，为黄色固体。ms(es，m/z)[m+1]：254。
步骤6.3-氨基-6,7-二氢-2h-吲唑-2-羧酸叔丁酯
在用氮气惰性气氛吹扫并保持的100ml三颈圆底烧瓶中放入dast(1.1g，29.65mmol，3.00当量)，二氯甲烷(15ml)，3-氨基-5-羟基-4,5,6,7-四氢-2h-吲唑-2-羧酸叔丁酯(600mg，2.37mmol，1.00当量)的二氯甲烷(15ml)溶液。将所得溶液在室温下搅拌5小时。粗产物用反相柱纯化，条件如下：柱，c18硅胶，120g，20-45μm，100a；流动相，水(0.05％nh4hco3)和acn(在45分钟内从5％到95％acn)；检测器，uv220/254nm。得到170mg(31％)的3-氨基-6,7-二氢-2h-吲唑-2-羧酸叔丁酯，为黄色固体。ms(es，m/z)[m+1]：236。
步骤7.6,7-二氢-2h-吲唑-3-胺
向100ml圆底烧瓶中加入3-氨基-6,7-二氢-2h-吲唑-2-羧酸叔丁酯(170mg，0.72mmol，1.00当量)，二氯甲烷(20ml)，三氟乙酸(244mg，2.16mmol，3.00当量)。将得到的溶液在室温下搅拌12小时。将粗产物在真空下浓缩。通过加入acn和hcl(2mol/l)将反应混合物冷冻干燥。得到120mg(粗品)6,7-二氢-2h-吲唑-3-胺盐酸盐，为黄色固体。
ms(es，m/z)[m+1]：136。
步骤8.(3-氨基-6,7-二氢吲唑-2-基)(8-甲基-1,2,3,4-四氢喹啉-4-基)甲酮和(3-氨基-6,7-二氢吲唑-1-基)(8-甲基-1,2,3,4-四氢喹啉-4-基)甲酮
向100ml圆底烧瓶中加入6,7-二氢-2h-吲唑-3-胺盐酸盐(110mg，0.64mmol，1.00当量)，8-甲基-1,2,3,4-四氢喹啉-4-羧酸(172mg，0.90mmol，1.40当量)，edci(234mg，1.22mmol，1.88当量)，hobt(165mg，1.22mmol，1.88当量)，tea(409mg，4.04mmol，6.3当量))，n,n-二甲基甲酰胺(10ml)。将所得溶液在室温下搅拌2小时。然后通过加入30ml水淬灭反应。用3×30ml乙酸乙酯萃取所得溶液，并合并有机层和在真空下浓缩。粗产物通过prep-hplc纯化，条件如下(2#-analysehplc-shimadzu(hplc-10))：柱：xbridgeshieldrp18obd柱，5um，19×150mm；流动相a：水(0.1％fa)，流动相b：acn；流速：20ml/mi；梯度：9分钟内从33％b至61％b；254nm。
得到28.22mg(11％)的(3-氨基-6,7-二氢吲唑-1-基)(8-甲基-1,2,3,4-四氢喹啉-4-基)甲酮(196)，白色固体。rt1:6.73min.ms(es,m/z)[m+h]+:309。(dmso-d6,300mhz,ppm):δ6.80(d，j＝7.2,1h)；6.66(d,j＝7.2,1h)；6.36-6.31(m,1h)；5.85-5.75(m,2h)；5.61(s,2h)；5.17(s,1h)；5.00-4.96(m,1h)；3.51-3.46(m,2h)；3.39-3.31(m,1h)；3.27-3.24(m,1h)；3.00-2.94(m,2h)；2.07-1.93(m,5h)。和55mg(22％)的(3-氨基-6,7-二氢吲唑-2-基)(8-甲基-1,2,3,4-四氢喹啉-4-基)甲酮(296)，为白色固体。rt2：8.10分钟。
步骤9.(r*)-(3-氨基-6,7-二氢吲唑-2-基)(8-甲基-1,2,3,4-四氢喹啉-4-基)甲酮和(s*)-(3-氨基-6,7-二氢吲唑-2-基)(8-甲基-1,2,3,4-四氢喹啉-4-基)甲酮
通过手性-prep-hplc分离(3-氨基-6,7-二氢吲唑-2-基)(8-甲基-1,2,3,4-四氢喹啉-4-基)甲酮(296)，条件如下：(制备-hplc-032)：柱：chiralpakigul001，20×250mm，5μm；流动相a：hex，流动相b：etoh；流速：20ml/min；梯度：14分钟内从30b至30b；254/220纳米。
对映异构体a(194)：得到14.5mg(6％)的(r*)-(3-氨基-6,7-二氢吲唑-2-基)(8-甲基-1,2,3,4-四氢喹啉)-4-基)甲酮，为白色固体。rt2:5.318min；ms(es,m/z)[m+h]+:309。(dmso-d6,400mhz,ppm):δ6.82(d，j＝7.2,1h)；6.66(d,j＝7.2,1h)；6.48(s,2h)；6.36-6.33(m,1h)；5.90-5.83(m,2h)；5.21(s,1h)；5.07(d,j＝4.8,1h)；3.38-3.35(m,1h)；3.28(s,1h)；3.16(s,2h)；2.94(s,2h)；2.07-2.03(m,5h)。
对映异构体b(195)：得到18.7mg(7％)的(s*)-(3-氨基-6,7-二氢吲唑-2-基)(8-甲基-1,2,3,4-四氢喹啉)-4-基)甲酮，为白色固体。rt1:4.983min；ms(es,m/z)[m+h]+:309；(dmso-d6,400mhz,ppm):δ6.82(d，j＝7.2,1h)；6.66(d,j＝7.2,1h)；6.48(s,2h)；6.36-6.33(m,1h)；5.90-5.83(m,2h)；5.23(s,1h)；5.07(d,j＝4.8,1h)；3.38-3.35(m,1h)；3.28(s,1h)；3.16(s,2h)；2.94(s,2h)；2.07-1.88(m,5h)。
实施例197和198.((6s*)-3-氨基-6-羟基-4,5,6,7-四氢吲唑-2-基)((4r*)-8-甲基-1,2,3,4-四氢喹啉-4-基)甲酮和((6s*)-3-氨基-6-羟基-4,5,6,7-四氢吲唑-2-基)((4s*)-8-甲基-1,2,3,4-四氢喹啉-4-基)甲酮
向100ml圆底烧瓶中加入8-甲基-1,2,3,4-四氢喹啉-4-羧酸(194mg，1.01mmol，1.20当量)，(6s*)-3-氨基-4,5,6,7-四氢-2h-吲唑-6-醇(130mg，0.85mmol，1.00当量)，hobt(172mg，1.27mmol，1.50当量)，edci(246mg，1.28mmol，1.50当量)，n,n-二甲基甲酰胺(6ml)，tea(258mg，2.55mmol，3.00当量)。将所得溶液在25℃下搅拌2小时。将反应混合物用dcm(80ml)稀释，用h2o(50ml×3)和盐水(50ml×3)洗涤，并用na2so4干燥。过滤后，将滤液减压浓缩。通过prep-hplc纯化粗产物，条件如下(analyzehplc-shimadzu)：柱：xbridgeshieldrp18obd柱，5um，19×150mm；流动相a：水(0.1％fa)，流动相b：acn；流速：20ml/min；梯度：13分钟内从5％b至30％b；254nm。
对映异构体a(197)：将收集的馏分冻干，得到20.9mg(8％)的((6s*)-3-氨基-6-羟基-4,5,6,7-四氢吲唑-2-基)((4r*)-8-甲基-1,2,3,4-四氢喹啉-4-基)甲酮，为白色固体。rt4:12.25min；ms(es,m/z)[m+h]+:327；(400mhz,dmso-d6,ppm):δ6.81(d,j＝7.2hz,1h),6.64(d,j＝7.2hz,1h),6.36-6.33(m,3h),5.20(s,1h),5.06-5.03(m,1h),4.81-4.80(m,1h),3.96(s,1h),3.34-3.25(m,2h),2.75-2.71(m,1h),2.50-2.39(m,2h),2.35-2.19(m,1h),2.18-1.98(m,5h),1.81-1.78(m,1h),1.63-1.58(m,1h)。
对映异构体b(198)：将收集的馏分冻干，得到20.3mg(7％)的((6s*)-3-氨基-6-羟基-4,5,6,7-四氢吲唑-2-基)((4s*)-8-甲基-1,2,3,4-四氢喹啉-4-基)甲酮，为白色固体。rt3:11.15min；ms(es,m/z)[m+h]+:327；(400mhz,dmso-d6,ppm):δ6.81(d,j＝7.2hz,1h),6.65(d,j＝7.2hz,1h),6.37-6.33(m,3h),5.19(s,1h),5.06-5.03(m,1h),4.82-4.81(m,1h),3.96(s,1h),3.33-3.25(m,2h),2.73-2.72(m,1h),2.50-2.39(m,2h),2.38-2.19(m,1h),2.19-1.97(m,5h),1.80-1.77(m,1h),1.64-1.60(m,1h)。
实施例199、200、201和202：((6r*)-3-氨基-6-羟基-4,5,6,7-四氢吲唑-2-基)((4s*)-8-甲基-1,2,3,4-四氢喹啉-4-基)甲酮；((6r*)-3-氨基-6-羟基-4,5,6,7-四氢吲唑-2-基)((4r*)-8-甲基-1,2,3,4-四氢喹啉-4-基)甲酮；((6r*)-3-氨基-6-羟基-4,5,6,7-四氢吲唑-1-基)((4s*)-8-甲基-1,2,3,4-四氢喹啉-4-基)甲酮；和((6r*)-3-氨基-6-羟基-4,5,6,7-四氢吲唑-1-基)((4r*)-8-甲基-1,2,3,4-四氢喹啉-4-基)甲酮
向50ml圆底烧瓶中加入(6r*)-3-氨基-4,5,6,7-四氢-2h-吲唑-6-醇(150mg，0.98mmol，1.00当量)，8-甲基-1,2,3,4-四氢喹啉-4-羧酸(200mg，1.05mmol，1.20当量)，tea(300mg，2.97mmol，3.00当量)，n,n-二甲基甲酰胺(5ml)，hobt(200mg，1.48mmol，1.50当量)，edci(280mg，1.46mmol，1.50当量)。将所得溶液在室温下搅拌2小时。然后通过加入水(40ml)淬灭反应。用乙酸乙酯(40ml×3)萃取所得溶液并合并有机层。用盐水(100ml×2)洗涤所得混合物。将混合物用无水硫酸钠干燥。滤出固体。将所得混合物真空浓缩。通过prep-hplc纯化粗产物，条件如下：柱：xbridgeshieldrp18obd柱，5μm，19×150mm；流动相a：水(0.1％fa)，流动相b：acn；流速：20ml/min；梯度：13分钟内从5％b至30％b；254nm。
对映异构体a(199)：将收集的馏分冻干，得到28.2mg(9％)的((6r*)-3-氨基-6-羟基-4,5,6,7-四氢吲唑-2-基)((4s*)-8-甲基-1,2,3,4-四氢喹啉-4-基)甲酮，为白色固体。rt4:12.25min；ms(es,m/z)[m+h]+:327；(dmso-d6,400mhz,ppm):δ6.81-6.80(m,1h),6.65-6.63(m,1h),6.36-6.33(m,3h),5.20(s,1h),5.06-5.03(m,1h),4.81-4.80(m,1h),3.96-3.95(m,1h),3.37-3.34(m,1h),3.31-3.25(m,1h),2.75-2.69(m,1h),2.42-2.33(m,2h),2.25-2.18(m,1h),2.09-1.97(m,5h),1.81-1.78(m,1h),1.65-1.58(m,1h)。
对映异构体b(200)：26.5mg(8％)的((6r*)-3-氨基-6-羟基-4,5,6,7-四氢吲唑-2-基)((4r*)-8-甲基-1,2,3,4-四氢喹啉-4-基)甲酮，为白色固体。rt3:11.15min；ms(es,m/z)[m+h]+:327；(dmso-d6,400mhz,ppm):δ6.81-6.80(m,1h),6.66-6.64(m,1h),6.37-6.33(m,3h),5.19(s,1h),5.06-5.03(m,1h),4.82-4.81(m,1h),3.96-3.94(m,1h),3.33-3.31(m,1h),3.27-3.25(m,1h),2.73-2.68(m,1h),2.43-2.35(m,2h),2.25-2.17(m,1h),2.08-1.96(m,5h),1.80-1.77(m,1h),1.64-1.60(m,1h)。
对映异构体c(201)：13.7mg(4％)的((6r*)-3-氨基-6-羟基-4,5,6,7-四氢吲唑-1-基)((4s*)-8-甲基-1,2,3,4-四氢喹啉-4-基)甲酮，为白色固体。rt2:9.78min；ms(es,m/z)[m+h]+:327；(dmso-d6,400mhz,ppm):δ6.79-6.78(m,1h),6.65-6.63(m,1h),6.36-6.32(m,1h),5.53(m,2h),5.16(s,1h),4.99-4.96(m,1h),4.79-4.78(m,1h),3.96-3.95(m,1h),3.38-3.35(m,1h),3.24-3.21(m,1h),3.07-3.01(m,1h),2.73-2.67(m,1h),2.37-2.31(m,1h),2.27-2.21(m,1h),2.05-1.98(m,4h),1.97-1.93(m,1h),1.74-1.64(m,2h)。
对映异构体d(202)：13.9mg(4％)的((6r*)-3-氨基-6-羟基-4,5,6,7-四氢吲唑-1-基)((4r*)-8-甲基-1,2,3,4-四氢喹啉-4-基)甲酮，为白色固体。rt1:9.12min；ms(es,m/z)[m+h]+:327；(dmso-d6,400mhz,ppm):δ6.79-6.78(m,1h),6.66-6.64(m,1h),6.36-6.32(m,1h),5.52(m,2h),5.16(s,1h),4.99-4.96(m,1h),4.78-4.77(m,1h),3.97-3.95(m,1h),3.38-3.35(m,1h),3.24-3.21(m,1h),3.08-3.03(m,1h),2.71-2.65(m,1h),2.37-2.33(m,1h),2.26-2.19(m,1h),2.04-1.97(m,4h),1.95-1.90(m,1h),1.73-1.63(m,2h)。
实施例203、204和205：((5r*)-3-氨基-5-羟基-4,5,6,7-四氢吲唑-2-基)((4r*)-8-氯-1,2,3,4-四氢喹啉-4-基)甲酮；((5r*)-3-氨基-5-羟基-4,5,6,7-四氢吲唑-2-基)((4s*)-8-氯-1,2,3,4-四氢喹啉-4-基)甲酮；和((5r*)-3-氨基-5-羟基-4,5,6,7-四氢吲唑-1-基)(8-氯-1,2,3,4-四氢喹啉-4-基)甲酮
8-氯-1,2,3,4-四氢喹啉-4-羧酸的制备
步骤1.8-氯喹啉-4-羧酸甲酯
向250ml压力罐反应器中加入4-溴-8-氯喹啉(4g，16.49mmol，1.00当量)，pd(dppf)cl2(2g，2.45mmol，0.15当量)，tea(5g，49.50mmol，3.00当量)，甲醇(70ml)。将烧瓶抽空并用氮气冲洗三次，然后用一氧化碳(60atm)冲洗。将所得溶液在80℃下搅拌38小时。将反应冷却至室温。将所得混合物真空浓缩。将残余物冷却至室温后，真空除去溶剂，将残余物重新溶于乙酸乙酯(20ml)中，用盐水(20ml×3)洗涤，并然后施加到乙酸乙酯/石油醚(0-30％)的硅胶柱上。得到3.5g(96％)8-氯喹啉-4-羧酸甲酯，为黄色固体。ms(es，m/z)[m+1]：222。
步骤2.8-氯-1,2,3,4-四氢喹啉-4-羧酸甲酯
向100ml圆底烧瓶中加入8-氯喹啉-4-羧酸甲酯(400mg，1.80mmol，1.00当量)，pto2(200mg)，甲醇(20ml)。将烧瓶抽空并用氮气冲洗三次，然后用氢气冲洗。将所得溶液在室温下搅拌1小时。滤出固体。将所得混合物真空浓缩。得到320mg(79％)8-氯-1,2,3,4-四氢喹啉-4-羧酸甲酯，为白色固体。ms(es，m/z)[m+1]：226。
步骤3.8-氯-1,2,3,4-四氢喹啉-4-羧酸
向100ml圆底烧瓶中加入8-氯-1,2,3,4-四氢喹啉-4-羧酸甲酯(320mg，1.42mmol，1.00当量)，甲醇(15ml)，氢氧化钠(175mg，4.38mmol，3.00当量)的水(10ml)溶液。将得到的溶液在室温下搅拌过夜。将所得混合物真空浓缩。将所得溶液用h2o(20ml)稀释。用乙酸乙酯(30ml×2)萃取所得溶液。用盐酸(6mol/l)将水相的ph值调节至5-6。用乙酸乙酯(40ml×3)萃取所得溶液并合并有机相。将所得混合物真空浓缩。得到220mg(73％)的8-氯-1,2,3,4-四氢喹啉-4-羧酸，为黄色固体。ms(es，m/z)[m+1]：212。
步骤4.((5r*)-3-氨基-5-羟基-4,5,6,7-四氢吲唑-2-基)(8-氯-1,2,3,4-四氢喹啉-4-基)甲酮和((5r*)-3-氨基-5-羟基-4,5,6,7-四氢吲唑-1-基)(8-氯-1,2,3,4-四氢喹啉-4-基)甲酮
向100ml圆底烧瓶中加入(5r*)-3-氨基-4,5,6,7-四氢-2h-吲唑-5-醇(120mg，0.78mmol，1.00当量)，8-氯-1,2,3,4-四氢喹啉-4-羧酸(181mg，0.86mmol，1.10当量)，edci(225mg，1.17mmol，1.50当量)，hobt(159mg，1.18mmol，1.50当量))，tea(101mg，1.00mmol，5.00当量)，n,n-二甲基甲酰胺。将所得溶液在室温下搅拌2小时。然后通过加入水(30ml)淬灭反应。用乙酸乙酯(30ml×3)萃取所得溶液。合并有机层并在真空下浓缩。通过prep-hplc纯化粗产物，条件如下(2#-analysehplc-shimadzu(hplc-10))：柱：xbridgeprepc18obd柱19×150mm5um；流动相a：水(10mmol/lnh4hco3)，流动相b：acn；流速：20ml/min；梯度：12分钟内从25％b至50％b；254/220nm；得到11.2mg(4％)的((5r*)-3-氨基-5-羟基-4,5,6,7-四氢吲唑-1-基)(8-氯-1,2,3,4)-四氢喹啉-4-基)甲酮(205)，为白色固体。rt1:9.00；ms(es,m/z)[m+h]+:347&349；(dmso-d6,300mhz,ppm):δ7.09(d,j＝7.8,1h)；6.79(d,j＝4.8,1h)；6.44-6.39(m,1h)；5.69(s,1h)；5.56(s,2h)；5.00-4.96(m,1h)；4.78(s,1h)；3.89(s,1h)；3.30(s,2h)；2.94-2.72(m,2h)；2.50-2.49(m,1h)；2.09-1.94(m,3h)；1.81-1.62(m,2h)。和35mg的((5r*)-3-氨基-5-羟基-4,5,6,7-四氢吲唑-2-基)((4r*)-8-氯-1,2,3,4-四氢喹啉-4-基)甲酮(305)，为白色固体。rt2：10.08分钟。
步骤5.((5r*)-3-氨基-5-羟基-4,5,6,7-四氢吲唑-2-基)((4r*)-8-氯-1,2,3,4-四氢喹啉-4-基)甲酮和((5r*)-3-氨基-5-羟基-4,5,6,7-四氢吲唑-2-基)((4s*)-8-氯-1,2,3,4-四氢喹啉-4-基)甲酮
通过chiral-prep-hplc纯化(5r*)-3-氨基-2-[(8-氯-1,2,3,4-四氢喹啉-4-基)羰基]-4,5,6,7-四氢-2h-吲唑-5-醇(305)，条件如下(prep-hplc-032)：柱：chiralpakig，20×250mm，5μm；流动相a：hex-hplc，流动相b：etoh--hplc；流速：20ml/min；梯度：20分钟内从50b至50b；254/220纳米。
对映异构体a(203)：得到9.8mg(4％)的((5r*)-3-氨基-5-羟基-4,5,6,7-四氢吲唑-2-基)((4r*)-8-氯-1,2,3,4-四氢喹啉-4-基)甲酮，为白色固体。rt2:13.194min；ms(es,m/z)[m+h]+:347&349；(dmso-d6,300mhz,ppm):δ7.10(d，j＝6.9,1h)；6.81(d,j＝7.2,1h)；6.45-6.36(m,3h)；5.73(s,1h)；5.07-5.04(m,1h)；4.78(d,j＝3.9,1h)；3.89(s,1h)；3.31(s,2h)；2.67-2.60(m,2h)；2.50-2.41(m,1h)；2.17-1.95(m,3h)；1.87-1.80(s,1h)；1.80-1.70(m,1h)。
对映异构体b(204)：11.2mg(4％)的((5r*)-3-氨基-5-羟基-4,5,6,7-四氢吲唑-2-基)((4s*)-8-氯-1,2,3,4-四氢喹啉-4-基)甲酮，为白色固体。rt1:8.66min；ms(es,m/z)[m+h]+:347&349；(dmso-d6,300mhz,ppm):δ7.10(d，j＝6.9,1h)；6.81(d,j＝7.2,1h)；6.45-6.36(m,3h)；5.73(s,1h)；5.07-5.04(m,1h)；4.78(d,j＝3.9,1h)；3.89(s,1h)；3.31(s,2h)；2.67-2.60(m,2h)；2.50-2.41(m,1h)；2.17-1.95(m,3h)；1.87-1.80(s,1h)；1.80-1.68(m,1h)。
实施例206、207和208：((6s*)-3-氨基-6-羟基-4,5,6,7-四氢吲唑-2-基)((4r*)-8-氯-1,2,3,4-四氢喹啉-4-基)甲酮；((6s*)-3-氨基-6-羟基-4,5,6,7-四氢吲唑-2-基)((4s*)-8-氯-1,2,3,4-四氢喹啉-4-基)甲酮和((6s*)-3-氨基-6-羟基-4,5,6,7-四氢吲唑-1-基)(8-氯-1,2,3,4-四氢喹啉-4-基)甲酮
向50ml圆底烧瓶中加入(6s*)-3-氨基-4,5,6,7-四氢-2h-吲唑-6-醇(100mg，0.65mmol，1.00当量)，hobt(132mg，0.98mmol，1.50当量)，edci(188mg，0.98mmol，1.50当量)，8-氯-1,2,3,4-四氢喹啉-4-羧酸(165mg，0.78mmol，1.20当量))，n,n-二甲基甲酰胺(8ml)，tea(196mg，1.94mmol，3.00当量)。将所得溶液在25℃下搅拌3小时。将反应混合物用dcm(80ml)稀释，用水(50ml×3)和盐水(50ml×3)洗涤，并用na2so4干燥。过滤后，将滤液减压浓缩。粗产物通过prep-hplc纯化，条件如下(analyzehplc-shimadzu)：柱：xbridgeprepc18obd柱19x150mm5um；流动相a：水(10mmol/lnh4hco3)，流动相b：acn；流速：20ml/min；梯度：12分钟内从25％b至40％b；254/220nm。
对映异构体a(206)：将收集的馏分冻干，得到4.1mg(2％)的((6s*)-3-氨基-6-羟基-4,5,6,7-四氢吲唑-2-基)((4r*)-8-氯-1,2,3,4-四氢喹啉-4-基)甲酮，为白色固体。rt3:11.93min；ms(es,m/z)[m+h]+:347&349；(300mhz,dmso-d6,ppm):δ7.11(d,j＝7.8hz,1h),6.80(d,j＝7.5hz,1h),6.45-6.36(m,3h),5.74(s,1h),5.08-5.04(m,1h),4.81(d,j＝3.6hz,1h),3.97(s,1h),3.30-3.28(m,2h),2.75-2.70(m,1h),2.50-1.81(m,5h),1.78-1.53(m,2h)。
对映异构体b(207)：将收集的馏分冻干，得到2.4mg(1％)的((6s*)-3-氨基-6-羟基-4,5,6,7-四氢吲唑-2-基)((4s*)-8-氯-1,2,3,4-四氢喹啉-4-基)甲酮，为白色固体。rt2:11.50min；ms(es,m/z)[m+h]+:347&349；(300mhz,dmso-d6,ppm):δ7.11(d,j＝7.8hz,1h),6.81(d,j＝7.5hz,1h),6.46-6.36(m,3h),5.73(s,1h),5.08-5.05(m,1h),4.82(d,j＝3.6hz,1h),3.97(s,1h),3.30-3.28(m,2h),2.74-2.67(m,1h),2.50-1.92(m,5h),1.90-1.50(m,2h)。
对映异构体c(208)：将收集的馏分冻干，得到3.7mg(1.8％)的((6s*)-3-氨基-6-羟基-4,5,6,7-四氢吲唑-1-基)(8)-氯-1,2,3,4-四氢喹啉-4-基)甲酮，为白色固体。rt1:10.37min；ms(es,m/z)[m+h]+:347&349；(300mhz,dmso-d6,ppm):δ7.09(d,j＝7.5hz,1h),6.79(d,j＝7.2hz,1h),6.45-6.42(m,1h),5.70(s,1h),5.57(s,2h),5.02-4.98(m,1h),4.78(d,j＝3.6hz,1h),3.97(s,1h),3.10-3.00(m,1h),2.50-1.88(m,6h),1.70-1.55(m,2h)。
实施例209、210、211和212((6r*)-3-氨基-6-羟基-4,5,6,7-四氢吲唑-2-基)((4s*)-8-氯-1,2,3,4-四氢喹啉-4-基)甲酮；((6r*)-3-氨基-6-羟基-4,5,6,7-四氢吲唑-2-基)((4r*)-8-氯-1,2,3,4-四氢喹啉-4-基)甲酮；((6r*)-3-氨基-6-羟基-4,5,6,7-四氢吲唑-1-基)((4s*)-8-氯-1,2,3,4-四氢喹啉-4-基)甲酮；和((6r*)-3-氨基-6-羟基-4,5,6,7-四氢吲唑-1-基)((4r*)-8-氯-1,2,3,4-四氢喹啉-4-基)甲酮
向50ml圆底烧瓶中加入(6r*)-3-氨基-4,5,6,7-四氢-2h-吲唑-6-醇(130mg，0.85mmol，1.00当量)，8-氯-1,2,3,4-四氢喹啉-4-羧酸(200mg，0.94mmol，1.10当量)，hobt(170mg，1.26mmol，1.50当量)，edci(240mg，1.25mmol，1.50当量)，tea(260mg，2.57mmol，3.00当量)，n,n-二甲基甲酰胺(5ml)。将所得溶液在室温下搅拌2小时。然后通过加入水(40ml)淬灭反应。用乙酸乙酯(40ml×3)萃取所得溶液并合并有机层。用盐水(100ml×2)洗涤所得混合物。将混合物用无水硫酸钠干燥。滤出固体。将所得混合物真空浓缩。通过prep-hplc纯化粗产物，条件如下：柱：xbridgeprepc18obd柱19×150mm×5μm；流动相a：水(10mmol/lnh4hco3)，流动相b：acn；流速：20ml/min；梯度：7分钟内从5％b至25％b；254nm。
对映异构体a(209)：将收集的馏分冻干，得到24.8mg(8％)的((6r*)-3-氨基-6-羟基-4,5,6,7-四氢吲唑-2-基)((4s*)-8-氯-1,2,3,4-四氢喹啉-4-基)甲酮，为白色固体。rt4:17.98min；ms(es,m/z)[m+h]+:347和349；(dmso-d6,300mhz,ppm):δ7.11(d,j＝7.8hz,1h),6.80(d,j＝7.5hz,1h),6.45-6.40(m,1h),6.36(s,2h),5.74(s,1h),5.08-5.04(m,1h),4.82-4.81(m,1h),3.97-3.96(m,1h),3.35-3.34(m,1h),3.28-3.26(m,1h),2.76-2.69(m,1h),2.44-2.33(m,2h),2.26-1.94(m,3h),1.85-1.79(m,1h),1.65-1.59(m,1h)。
对映异构体b(210)：24.7mg(8％)的((6r*)-3-氨基-6-羟基-4,5,6,7-四氢吲唑-2-基)((4r*)-8-氯-1,2,3,4-四氢喹啉-4-基)甲酮，为白色固体。rt3；17.40min；ms(es,m/z)[m+h]+:347和349；(dmso-d6,300mhz,ppm):δ7.11(d,j＝7.8hz,1h),6.80(d,j＝7.2hz,1h),6.46-6.41(m,1h),6.36(s,2h),5.74(s,1h),5.08-5.05(m,1h),4.83-4.82(m,1h),3.96-3.95(m,1h),3.29-3.26(m,2h),2.74-2.67(m,1h),2.44-2.34(m,2h),2.26-1.96(m,3h),1.85-1.78(m,1h),1.68-1.60(m,1h)。
对映异构体c(211)：10.0mg(3％)的((6r*)-3-氨基-6-羟基-4,5,6,7-四氢吲唑-1-基)((4s*)-8-氯-1,2,3,4-四氢喹啉-4-基)甲酮，为白色固体。rt2:16.02min；ms(es,m/z)[m+h]+:347和349；(dmso-d6,300mhz,ppm):δ7.09(d,j＝7.8hz,1h),6.79(d,j＝7.5hz,1h),6.44-6.39(m,1h),5.70(s,1h),5.57(s,2h),5.00-4.96(m,1h),4.80-4.78(m,1h),3.96-3.95(m,1h),3.38-3.36(m,1h),3.28-3.25(m,1h),3.08-3.00(m,1h),2.73-2.65(m,1h),2.39-2.20(m,2h),2.09-1.95(m,2h),1.70-1.68(m,2h)。
对映异构体d(212)：9.8mg(3％)((6r*)-3-氨基-6-羟基-4,5,6,7-四氢吲唑-1-基)((4r*)-8-氯-1,2,3,4-四氢喹啉-4-基)甲酮，为白色固体。rt1:15.37min；ms(es,m/z)[m+h]+:347和349；(dmso-d6,300mhz,ppm):δ7.09(d,j＝7.2hz,1h),6.79(d,j＝7.2hz,1h),6.45-6.39(m,1h),5.70(s,1h),5.57(s,2h),5.00-4.97(m,1h),4.80-4.78(m,1h),3.95-3.94(m,1h),3.37-3.35(m,1h),3.29-3.25(m,1h),3.09-3.02(m,1h),2.72-2.64(m,1h),2.38-2.17(m,2h),2.10-1.91(m,2h),1.71-1.65(m,2h)。
实施例213和214.((5s*)-3,5-二氨基-4,5,6,7-四氢吲唑-2-基)((4s*)-8-甲基-1,2,3,4-四氢喹啉-4-基)甲酮和((5s*)-3,5-二氨基-4,5,6,7-四氢吲唑-2-基)((4r*)-8-甲基-1,2,3,4-四氢喹啉-4-基)甲酮
步骤1.(s*)-3-氨基-1-(8-甲基-1,2,3,4-四氢喹啉-4-羰基)-4,5,6,7-四氢-1h-吲唑-5-基氨基甲酸苄酯和(s*)-3-氨基-2-(8-甲基-1,2,3,4-四氢喹啉-4-羰基)-4,5,6,7-四氢-2h-吲唑-5-基氨基甲酸苄酯
向50ml圆底烧瓶中加入n-[(5s*)-3-氨基-4,5,6,7-四氢-2h-吲唑-5-基]氨基甲酸苄酯(150mg，0.52mmol，1.00当量)，8-甲基-1,2,3,4-四氢喹啉-4-羧酸(100mg，0.52mmol，1.00当量)，hobt(106mg，0.78mmol，1.50当量)，edci(150mg，0.78mmol，1.50当量)，diea(160mg，1.24mmol，3.00当量)，n,n-二甲基甲酰胺(5ml)。将所得溶液在室温下搅拌4小时。然后通过加入水(40ml)淬灭反应。将所得溶液用乙酸乙酯(40ml×3)萃取，用盐水(100ml×2)洗涤，经无水硫酸钠干燥并在真空下浓缩。通过prep-hplc纯化粗产物，条件如下：柱：xselectcshprepc18obd柱，5μm，19×150mm；流动相a：水(0.1％fa)，流动相b：acn；流速：20ml/min；梯度：7分钟内从40％b至70％b；254nm；将收集的馏分冻干，得到50mg(21％)的(s*)-3-氨基-1-(8-甲基-1,2,3,4-四氢喹啉-4-羰基)-4,5,6,7-四氢-1h-吲唑-5-基氨基甲酸苄酯，为白色固体。rt1：5.68分钟；ms(es，m/z)[m+h]+：460。和25mg(10％)的(s*)-3-氨基-2-(8-甲基-1,2,3,4-)四氢喹啉-4-羰基)-4,5,6,7-四氢-1h-吲唑-5-基氨基甲酸苄酯，为白色固体。rt2：6.63分钟；ms(es，m/z)[m+h]：460。
步骤2.(s*)-3-氨基-2-((s*)-8-甲基-1,2,3,4-四氢喹啉-4-羰基)-4,5,6,7-四氢-2h-吲唑-5-基氨基甲酸苄酯和(s*)-3-氨基-2-((r*)-8-甲基-1,2,3,4-四氢喹啉-4-羰基)-4,5,6,7-四氢-2h-吲唑-5-基氨基甲酸苄酯
通过制备型手性-hplc分离n-[(5s*)-3-氨基-2-[(8-甲基-1,2,3,4-四氢喹啉-4-基)羰基]-4,5,6,7-四氢-2h-吲唑-5-基]氨基甲酸苄酯(50mg，0.11mmol，1.00当量)，条件如下：柱：chiralpakia，2×25cm，5μm；流动相a：meoh-hplc，流动相b：dcm-hplc；流速：20ml/min；梯度：10分钟内从10b至10b；254/220nm；得到20mg(40％)的(5s*)-3-氨基-2-((4s*)-8-甲基-1,2,3,4-四氢喹啉-4-羰基)-4,5,6,7-四氢-2h-吲唑-5-基氨基甲酸苄酯，为白色固体。rt1：6.101分钟；ms(es，m/z)[m+h]+：460。和17mg(34％)的(5s*)-3-氨基-2-((4r*)-8-甲基-1,2,3,4-四氢喹啉-4-羰基)-4,5,6,7-四氢-2h-吲唑-5-基氨基甲酸苄酯，为白色固体。rt2：7.29分钟；ms(es，m/z)[m+h]+：460。
步骤3.((5s*)-3,5-二氨基-4,5,6,7-四氢吲唑-2-基)((4s*)-8-甲基-1,2,3,4-四氢喹啉-4-基)甲酮
向50ml圆底烧瓶中加入n-[(5s*)-3-氨基-2-[[(4s*)-8-甲基-1,2,3,4-四氢喹啉-4-苄基]羰基]-4,5,6,7-四氢-2h-吲唑-5-基]氨基甲酸苄酯(20mg，0.04mmol，1.00当量)，甲醇(5ml)，钯碳(10％，20mg)。向其中引入氢气。将所得溶液在室温下搅拌1.5小时。滤出固体。将所得混合物真空浓缩。通过prep-hplc纯化粗产物，条件如下：柱：xbridgeshieldrp18obd柱30×150mm，5μm；流动相a：水(10mmol/lnh4hco3)，流动相b：acn；流速：60ml/min；梯度：在7分钟内从15％b至34％b；254.220nm；将收集的馏分冻干，得到5.6mg(40％)的((5s*)-3,5-二氨基-4,5,6,7-四氢吲唑-2-基)((4s*)-8-甲基-1,2,3,4-四氢喹啉-4-基)甲酮(213)，为白色固体。rt:6.03min；ms(es,m/z)[m+h]+:326。(dmso-d6,400mhz,ppm):δ6.82-6.81(m,1h),6.65-6.63(m,1h),6.39-6.33(m,3h),5.19(s,1h),5.05-5.03(m,1h),3.36-3.34(m,1h),3.27-3.26(m,1h),2.97-2.95(m,1h),2.67-2.57(m,2h),2.44-2.43(m,1h),2.08-2.00(m,5h),1.99-1.92(m,2h),1.50-1.47(m,1h)。
步骤4.((5s*)-3,5-二氨基-4,5,6,7-四氢吲唑-2-基)((4r*)-8-甲基-1,2,3,4-四氢喹啉-4-基)甲酮
向50ml圆底烧瓶中加入n-[(5s*)-3-氨基-2-[[(4r)-8-甲基-1,2,3,4-四氢喹啉-4-基]羰基]-4,5,6,7-四氢-2h-吲唑-5-基]氨基甲酸苄酯(17mg，0.04mmol，1.00当量)，甲醇(5ml)，钯碳(10％，17mg)。向其中引入氢气。将所得溶液在室温下搅拌1.5小时。滤出固体。将所得混合物真空浓缩。通过prep-hplc纯化粗产物，条件如下：柱：xbridgeshieldrp18obd柱，5μm，19×150mm；流动相a：水(10mmol/lnh4hco3)，流动相b：acn；流速：20ml/min；梯度：7分钟内从20％b至50％b；254nm；rt：6.4分钟。将收集的馏分冻干，得到5.8mg(48％)的((5s*)-3,5-二氨基-4,5,6,7-四氢吲唑-2-基)((4r*)-8-甲基-1,2,3,4-四氢喹啉-4-基)甲酮(214)，为白色固体。ms(es,m/z)[m+h]+:326。(dmso-d6,300mhz,ppm):δ6.81-6.80(m,1h),6.65-6.63(m,1h),6.40-6.32(m,3h),5.20(s,1h),5.06-5.02(m,1h),3.28-3.22(m,2h),2.98-2.95(m,1h),2.65-2.54(m,2h),2.46-2.42(m,1h),2.03-1.91(m,6h),1.88-1.82(m,1h),1.56-1.43(m,1h)。
实施例215和216.((4s*)-8-氯-1,2,3,4-四氢喹啉-4-基)((5s*)-3,5-二氨基-4,5,6,7-四氢吲唑-2-基)甲酮和((4r*)-8-氯-1,2,3,4-四氢喹啉-4-基)((5s*)-3,5-二氨基-4,5,6,7-四氢吲唑-2-基)甲酮
步骤1.(s*)-3-氨基-1-(8-氯-1,2,3,4-四氢喹啉-4-羰基)-4,5,6,7-四氢-1h-吲唑-5-氨基甲酸苄酯和(s*)-3-氨基-2-(8-氯-1,2,3,4-四氢喹啉-4-羰基)-4,5,6,7-四氢-2h-吲唑-5-基氨基甲酸苄酯
向50ml圆底烧瓶中加入n-[(5s*)-3-氨基-4,5,6,7-四氢-2h-吲唑-5-基]氨基甲酸苄酯(270mg，0.94mmol，1.00当量)，8-氯-1,2,3,4-四氢喹啉-4-羧酸(200mg，0.94mmol，1.00当量)，n,n-二甲基甲酰胺(5ml)，hobt(140mg，1.04mmol，1.50当量)，edci(270mg，1.41mmol，1.50当量)，tea(290mg，2.87mmol，3.00当量)。将所得溶液在室温下搅拌2小时。然后通过加入水(40ml)淬灭反应。用乙酸乙酯(40ml×3)萃取所得溶液并合并有机层。将所得混合物用盐水(100ml×2)洗涤。将固体在减压下在烘箱中干燥。滤出固体。将所得混合物真空浓缩。通过prep-hplc纯化粗产物，条件如下：柱：xselectcshprepc18obd柱，5μm，19×150mm；动相a：水(0.1％fa)，流动相b：acn；流速：20ml/min；梯度：7分钟内从45％b至80％b；254nm；将收集的馏分冻干，得到110mg(24％)的(5s*)-3-氨基-2-(8-氯-1,2,3,4-四氢喹啉-4-羰基)-4,5,6,7-四氢-2h-吲唑-5-基氨基甲酸苄酯，为白色固体。rt2：6.4分钟；ms(es，m/z)[m+h]+：480和482。和70mg(15％)的(s*)-3-氨基-1-(8-氯-1,2,3,4-四氢喹啉-4-羰基)-4,5,6,7-四氢-1h-吲唑-5-基氨基甲酸苄酯，为白色固体。rt1：5.68分钟；ms(es，m/z)[m+h]+：480和482。
步骤2.(5s*)-3-氨基-2-((4s*)-8-氯-1,2,3,4-四氢喹啉-4-羰基)-4,5,6,7-四氢-2h-吲唑-5-基氨基甲酸苄酯和(5s*)-3-氨基-2-((4r*)-8-氯-1,2,3,4-四氢喹啉-4-羰基)-4,5,6,7-四氢-2h-吲唑-5-基氨基甲酸苄酯
通过制备型手性-hplc分离n-[(5s*)-3-氨基-2-[(8-氯-1,2,3,4-四氢喹啉-4-基)羰基]-4,5,6,7-四氢-2h-吲唑-5-基]氨基甲酸酯(110mg，0.23mmol，1.00当量)，条件如下：柱：chiralpakia，2×25cm，5μm；流动相a：meoh-hplc，流动相b：dcm-hplc；流速：20ml/min；梯度：9分钟内从10b至10b；254/220nm。得到42mg(38％)的(5s*)-3-氨基-2-((4s*)-8-氯-1,2,3,4-四氢喹啉-4-羰基)-4,5,6,7-四氢-2h-吲唑-5-基氨基甲酸苄酯，为白色固体。rt2：7.219分钟。ms(es，m/z)[m+h]+：480和482。和38mg(35％)的(5s*)-3-氨基-2-((4r*)-8-氯-1,2,3,4-四氢喹啉-4-羰基)-4,5,6,7-四氢-2h-吲唑-5-基氨基甲酸酯，为白色固体。rt1：6.299分钟。ms(es，m/z)[m+h]+：480和482。
步骤3.((4s*)-8-氯-1,2,3,4-四氢喹啉-4-基)((5s*)-3,5-二氨基-4,5,6,7-四氢吲唑-2-基)甲酮
向50ml圆底烧瓶中加入n-[(5s)-3-氨基-2-[[(4s)-8-氯-1,2,3,4-四氢喹啉-4-基]羰基]-4,5,6,7-四氢-2h-吲唑-5-基]氨基甲酸苄酯(42mg，0.09mmol，1.00当量)，甲醇(10ml)，钯碳(10％，20mg)。向其中引入氢气。将所得溶液在室温下搅拌40分钟。滤出固体。将所得混合物真空浓缩。通过prep-hplc纯化粗产物，条件如下：柱：xbridgeprepc18obd柱19×150mm×5μm；流动相a：水(10mmol/lnh4hco3)，流动相b：acn；流速：20ml/min；梯度：5分钟内从30％b至50％b；254/220nm；rt：4.67分钟。将收集的馏分冻干，得到6.9mg(23％)的((4s*)-8-氯-1,2,3,4-四氢喹啉-4-基)((5s*)-3,5-二氨基-4,5,6,7-四氢吲唑-2-基)甲酮(215)，为白色固体。ms(es,m/z)[m+h]+：346和348。(dmso-d6,300mhz,ppm):δ7.12-7.09(m,1h),6.81-6.79(m,1h),6.45-6.40(m,1h),6.36(s,2h),5.74(s,1h),5.07-5.04(m,1h),2.99-2.96(m,1h),2.65-2.55(m,2h),2.44-2.40(m,1h),2.27-1.82(m,6h),1.54-1.47(m,1h)。
步骤4.((4r*)-8-氯-1,2,3,4-四氢喹啉-4-基)((5s*)-3,5-二氨基-4,5,6,7-四氢吲唑-2-基)甲酮
向50ml圆底烧瓶中加入n-[(5s)-3-氨基-2-[[(4r)-8-氯-1,2,3,4-四氢喹啉-4-基]苄基羰基]-4,5,6,7-四氢-2h-吲唑-5-基]氨基甲酸苄酯(42mg，0.09mmol，1.00当量)，甲醇(10ml)，钯碳(10％，20mg)。向其中引入上述氢气。将所得溶液在室温下搅拌40分钟。滤出固体。将所得混合物真空浓缩。通过prep-hplc纯化粗产物，条件如下：柱：xbridgeprepc18obd柱19×150mm×5μm；流动相a：水(10mmol/lnh4hco3)，流动相b：acn；流速：20ml/min；梯度：5分钟内从30％b至50％b；254/220nm；rt：4.65分钟。将收集的馏分冻干，得到10.4mg(34％)的((4r*)-8-氯-1,2,3,4-四氢喹啉-4-基)((5s*)-3,5-二氨基-4,5,6,7-四氢吲唑-2-基)甲酮(216)，为白色固体。ms(es,m/z)[m+h]+:346和348。(dmso-d6,300mhz,ppm):δ7.12-7.09(m,1h),6.82-6.79(m,1h),6.46-6.40(m,1h),6.35(s,2h),5.74(s,1h),5.07-5.04(m,1h),2.96-2.95(m,1h),2.66-2.54(m,2h),2.46-2.42(m,1h),2.13-1.82(m,6h),1.53-1.44(m,1h)。
实施例217和218.((5r*)-3-氨基-5-羟基-4,5,6,7-四氢-2h-吲唑-2-基)((4r*)-8-甲基-1,2,3,4-四氢喹啉-4-基)甲酮和((5r*)-3-氨基-5-羟基-4,5,6,7-四氢-2h-吲唑-2-基)((4s*)-8-甲基-1,2,3,4-四氢喹啉-4-基)甲酮
向100ml圆底烧瓶中加入(5r*)-3-氨基-4,5,6,7-四氢-2h-吲唑-5-醇(400mg，2.61mmol，1.00当量)，8-甲基-1,2,3,4-四氢喹啉-4-羧酸(1当量)，edci(752mg，3.92mmol，1.50当量)，hobt(527mg，3.90mmol，1.50当量)，tea(1.3g，12.85mmol，5.00当量)，n,n-二甲基甲酰胺(20ml)。将所得溶液在室温下搅拌2小时。然后通过加入水(100ml)淬灭反应。用乙酸乙酯(60ml×3)萃取所得溶液并合并有机层和真空浓缩。粗产物通过prep-hplc纯化，条件如下(2#-analysehplc-shimadzu(hplc-10))：柱，xbridgeshieldrp18obd柱，5um，19×150mm；流动相，水(0.1％fa)和acn(在15分钟内从5.0％acn到30.0％)；检测器，uv254nm。将收集的馏分冻干，得到200mg(25％)的((r*)-3-氨基-5-羟基-4,5,6,7-四氢-2h-吲唑-2-基)(8-甲基)-1,2,3,4-四氢喹啉-4-基)甲酮。rt2：14.50分钟；通过chiral-prep-hplc分离外消旋产物，条件如下(制备型-hplc-032)：柱，chiralpakid-2,2×25cm，5um；流动相，hex和乙醇(20分钟内保持30.0％乙醇)；检测器，uv254/220nm。
对映异构体a(217)：得到81.2mg(10％)的((5r*)-3-氨基-5-羟基-4,5,6,7-四氢-2h-吲唑-2-基)((4r*)-8-甲基-1,2,3,4-四氢喹啉-4-基)甲酮，为白色固体。rt2:15.07min；ms(es,m/z)[m+h]+:327；(dmso-d6,400mhz,ppm):δ6.82(d,j＝7.2hz,1h),6.65(d,j＝7.6hz,1h),6.37-6.33(m,3h),5.19(s,1h),5.06-5.03(m,1h),4.78(d,j＝4.0hz,1h),3.89(m,1h),3.36-3.33(m,1h),3.26-3.25(m,1h),2.66-2.50(m,2h),2.66-2.50(m,2h),2.16-2.11(m,1h),2.08-1.97(m,5h),1.90-1.77(m,1h),1.72-1.58(m,1h)。
对映异构体b(218)：得到84.9mg(10％)的((5r*)-3-氨基-5-羟基-4,5,6,7-四氢-2h-吲唑-2-基)((4s*)-8-甲基-1,2,3,4-四氢喹啉-4-基)甲酮，为白色固体。rt1:12.58min；ms(es,m/z)[m+h]+:327；(dmso-d6,400mhz,ppm):δ6.82(d,j＝7.2hz,1h),6.64(d,j＝7.2hz,1h),6.36-6.33(m,3h),5.19(s,1h),5.06-5.03(m,1h),4.77(d,j＝4.0hz,1h),3.89(m,1h),2.65-2.50(m,2h),2.47-2.45(m,1h),2.15-2.11(m,1h),2.09-1.99(m,5h),1.90-1.77(m,1h),1.72-1.58(m,1h)。
可以类似的方式合成表3中的化合物。
表3
按照以下筛选方法测试本发明的化合物。
因子xiia(fxiia)抑制活性：
在96孔透明底板中，向每个孔中加入80μl测试缓冲液。测试缓冲液由0.5xhank's平衡盐溶液(invitrogen)，用25mmhepesph7.4(invitrogen)和0.5xtris缓冲的具有tween-200.05％(santacruzbiotechnology)的盐水组成。首先将受试化合物溶解在dmso(sigma)中，并然后将4μl加入到含有测试缓冲液的测试孔中。使用自动多通道移液管的系列稀释液产生约1-100μm的浓度范围。将人fxiia(enzymeresearchlabs)在测试缓冲液中稀释至终浓度12.5nm。将80μl该酶溶液加入到测试孔中。将酶/化合物的混合物在室温下温育10分钟。将显色底物(pefachromexiia；enzymeresearchlabs)加入到测试孔中，终浓度为400μm。将测试板在1500g下旋转1分钟，并然后在spectramaxm2读板仪(λ＝405nm)中于37℃读数。将活性定量为吸光度的变化率，其对应于底物裂解的速率。将没有任何抑制剂的对照孔产生50％变化率的抑制剂浓度确定为ic50值。对于活性<1μm的化合物，使用较低浓度范围(通常为10-1000nm)重复测试。
选择性复筛：
凝血酶。在96孔白色不透明板中，向每个孔中加入80μl测试缓冲液。加入受试化合物，并如上连续稀释，以产生约1-100μm的浓度范围。将人α-凝血酶(enzymeresearchlabs)在测试缓冲液中稀释至终浓度为12.5nm。将80μl该酶溶液加入到测试孔中。将酶/化合物的混合物在室温下培育10分钟。将荧光底物(boc-val-pro-arg-7-氨基-4-甲基香豆素；sigma)加入到测试孔中，终浓度为20μm。将测试板在1500g下旋转1分钟，然后在37℃下在spectramaxm2读板仪中读数(λex＝380nm和λem＝460nm)。将活性定量为荧光变化率，其对应于底物裂解的速率。将没有任何抑制剂的对照孔抑制剂产生50％的变化率的抑制剂浓度确定为ic50值。对于活性<1μm的化合物，使用较低浓度范围(通常为10-1000nm)重复测试。
因子xa。在96孔白色不透明板中，向每个孔中加入80μl测试缓冲液。加入受试化合物，并如上连续稀释，以产生约1-100μm的浓度范围。将人fxa(酶研究实验室)在测试缓冲液中稀释至终浓度为12.5nm。将80μl该酶溶液加入到测试孔中。将酶/化合物的混合物在室温下培育10分钟。将荧光底物(pefafluorfxa；enzymeresearchlabs)加入到测试孔中，终浓度为80μm。将测试板在1500g下旋转1分钟，然后在37℃下在spectramaxm2读板仪中读数(λex＝380nm和λem＝460nm)。将活性定量为荧光变化率，其对应于底物裂解的速率。将没有任何抑制剂的对照孔产生50％变化率的抑制剂浓度确定为ic50值。
因子xia。在96孔透明底板中，向每个孔中加入80μl测试缓冲液。加入受试化合物，并如上连续稀释，以产生约1-100μm的浓度范围。将人fxia(酶研究实验室)在测试缓冲液中稀释至终浓度为12.5nm。将80μl该酶溶液加入到测试孔中。将酶/化合物的混合物在室温下培育10分钟。将显色底物(pefachromefxia3371；enzymeresearchlabs)加入到测试孔中，终浓度为100μm。将测试板在1500g下旋转1分钟，然后在spectramaxm2读板仪(λ＝405)中于37℃读数。将活性定量为吸光度的变化率，其对应于底物裂解的速率。将没有任何抑制剂的对照孔产生50％变化率的抑制剂浓度确定为ic50值。
血浆激肽释放酶。在96孔白色不透明板中，向每个孔中加入80μl测试缓冲液。加入受试化合物，并如上连续稀释，以产生约1-100μm的浓度范围。将人血浆激肽释放酶(酶研究实验室)在测试缓冲液中稀释至终浓度为12.5nm。将80μl该酶溶液加入到测试孔中。将酶/化合物混合物在室温下温育10分钟。将荧光底物(z-phe-arg7-酰氨基-4-甲基香豆素；sigma)加入到测试孔中，终浓度为50μm。将测试板在1500g下旋转1分钟，然后在37℃下在spectramaxm2读板仪中读数(λex＝380nm和λem＝460nm)。将活性定量为荧光变化率，其对应于底物裂解的速率。将没有任何抑制剂的对照孔产生50％变化率的抑制剂浓度确定为ic50值。
表4中示出了前述筛选中的一些实施方案的测试结果，其中ic50以μm得到：
表4
受试化合物与mog接种(预防模型)一起施用，或者从疾病的最早征兆(治疗模型)开始施用。通过在接种后4周确定eae严重性评分，以及通过测定与比较物和/或对照组相关的eae发作和峰值严重性来评价化合物功效。在该测试中评价显示ic50对fxiia为0.055μm的化合物，结果如下：
*无法计算发病的中位数，因为50％或更少的小鼠患上了疾病。
本文提供的化合物可用于治疗炎症，用于治疗免疫性疾病，用于治疗与血管舒张相关的病理，或者用于治疗血栓形成。该方法包括，例如，给予患者治疗有效量的式i或式ii化合物。