用于血管移植物和其他可植入装置的改进性能和抗感染性的波纹形微孔组织交界部的制作方法

本申请根据35u.s.c.§119(e)要求2016年8月26日提交的美国临时专利申请no.62/380,087和62/380,111；以及2016年11月14日提交的美国临时专利申请no.62/421,861的权益，所述申请通过引用整体并入本文。

政府利益声明

本发明是在美国国家卫生研究院授予的联邦资助no.r44dk103512和no.r44hl126256；和国防部根据美国国防卫生计划授予的合同no.w81xwh-15-c-0011的政府支持下完成的。政府拥有本发明的某些权利。

背景技术：

本发明一般涉及合成的血管移植物，诸如人造血管。它还涉及皮肤破口可植入装置。

合成的血管移植物是人造管状血液导管或贴片。它们通常用作动静脉分流器，为血液透析治疗提供合适的血管通路位点。它们还常用于替换或修复天然动脉或静脉的病变区段。

为了与天然血管形成吻合，血管移植物在移植物的末端直接连接(如，通过缝合)到天然血管的切割边缘("端-至-端")或天然血管一侧中的切口("端-至-侧")。

最常见的血管移植材料包括多孔膨体聚四氟乙烯(eptfe)和多孔聚对苯二甲酸乙二醇酯它们也可以由多孔弹性体材料制成，诸如硅酮或聚氨酯。

血管移植物最常见的并发症是狭窄，即流出吻合处的缩窄或狭窄，这导致移植物的血栓形成和闭塞。对于小口径血管(内径小于6mm)的替换，移植物的闭塞性失败可能尤其严重，这限制了假体移植物在这些情况下的使用。

血管移植物的第二个最常见的并发症(并且，当其发生时，则是最严重问题)是感染。感染血管移植物可以发展至血流感染，这可能会危及生命。

感染在血管透析通路的动静脉分流中尤为常见。这些类型的血管移植物必须每周至少三次用大直径针重复插管，以便为血液透析治疗提供具有高血流量的血管通路。每次用针刺时，细菌从皮肤被拖入移植物的壁。即使在插管前对皮肤外部进行彻底消毒，驻留在皮肤毛囊中的细菌也不可避免地转移到血管移植物的壁上，可能会传播感染。

血管移植物对感染的易感性可能会因植入后愈合的最初数周内在装置周围发生的纤维化异物响应(fbr)而进一步恶化。fbr导致移植物的外表面被致密的无血管胶原纤维组织层包裹。当装置的外表面被细菌生物膜定植时，纤维化胶囊将装置与周围组织隔离，并阻止天然免疫防御细胞到达装置表面处的细菌生物膜的通路。

fbr也对狭窄问题做出了重大贡献。纤维化胶囊在装置周围收缩以产生机械收缩效应，使移植物壁变硬。这加剧了振动的脉动血液与正在收缩的壁之间的机械不匹配，并增加了管腔表面处的振荡剪切应力。振荡壁剪切应力导致在内移植物壁上形成的新生内膜增生组织层逐渐变厚，导致狭窄。

以healionicscorporation(本申请的受让人)名义的美国公开申请no.2015/0238306(通过引用并入本文)描述了一种三层的血管移植物构造，其优于传统的血管移植物；这些设计通过采用能够大大减少纤维化封装和收缩效应的外表面层来解决流出狭窄问题。外表面层通过中间粘合剂层附接至内层(如，eptfe移植物)。然而，中间粘合剂层通常是无孔弹性体硅酮，其可降低整个移植物的抗扭结性。无孔硅酮层还限制免疫防御细胞到达内层的eptfe表面的通路。

对于具有高可靠性和高抗感染性的血管移植物，仍存在未满足的需求。

发明简述

本文公开了合成的血管移植物，其能够通过维持长期通畅和长期增强的抗感染性来解决上述限制。还公开了具有增强的抗感染性的可植入的皮肤破口装置。

本文公开的可植入装置包括具有波纹形外表面轮廓的微孔组织接触层。波纹形外表面轮廓，当与其他关键特征(诸如微孔性和柔软弹性体材料组合物的优化的几何形状)组合时，赋予了优于现有技术装置的某些性能优势，特别是对于与皮肤接合的装置(如，通过皮肤插入或离开皮肤)。目前已知的在出口位点交界处采用某些组织整合特征(诸如涤纶丝绒、编织纺织品或针织织物)的装置，在长期使用期间不可避免地产生细菌生物膜并携带感染。相比之下，本文描述的可植入装置解决了上述技术挑战。

一个实施方案提供了管状可植入装置，其包括限定纵向通道的双层复合壁，其中所述双层复合壁包括内部流体接触层和具有波纹形外表面的微孔鞘层，并且其中微孔鞘层由生物相容性弹性体生物材料形成，其具有从内部流体接触层和微孔鞘层之间的交界部延伸至波纹形外表面的互连孔的开孔(open-pore)网络。如本文进一步详细讨论的，微孔鞘层的波纹形外表面促进组织整合并促进长期抗感染性。

管状可植入装置通常具有允许流体(如血液)流过的纵向通道，如血管移植物中那样。在周向上，它可以具有规则或不规则形状的横截面。横截面可以是圆形(如在大多数血管移植物中)、椭圆形、方形、梯形或不规则形的几何形状。纵向通道也可以用作血液透析通路端口，用于容纳插管(动脉和静脉)。

在一个特别有利的实施方案中，管状可植入装置是包括双层复合壁的血管移植物，所述双层复合壁包括：内部血液接触层，其可包括eptfe、多孔涤纶或适用于血管移植物的其他微孔材料孔；以及具有波纹形外表面的微孔鞘层，微孔鞘层由开孔微孔生物材料形成，其中内部流体接触层提供结构强度并且具有非常适合于将血栓形成沉积最小化并限制植入后的初始血清渗漏的孔尺寸；其中波纹形微孔鞘由生物相容性弹性体生物材料形成，并包括从血管移植物的波纹形外表面向内延伸到两层之间的边界/交界部的互连孔的开孔网络；其中微孔鞘的基本上所有的互连孔各自连接到至少2个其他孔，孔的平均直径为约5微米至约90微米，并且任何两个相邻的孔通过喉部连接，平均喉部直径至少为5微米；并且其中微孔鞘的外表面轮廓是波纹形或有棱纹的，使得鞘层厚度(作为沿血流方向纵向所测量的距离的函数)在主要层厚度和次要层厚度之间交替变化。

特别地，优化波纹形微孔鞘的孔隙几何形状以在手术植入软组织时将高浓度的巨噬细胞吸引到其孔中。特别合适的材料是(球形模板血管生成再生)生物材料，如美国专利no.8,318,193中所述，该专利通过引用整体并入本文。简言之，合适的生物材料由具有多个基本上互连孔的弹性体材料形成，如图1所示。

血管移植物包括波纹形微孔鞘作为外层，该构造赋予优于现有技术设计的若干优点。

弹性体微孔鞘的波纹形外表面轮廓使得移植物能够以环形配置或紧密弯曲半径来布线，而弹性体层不会损害移植物的抗扭结性并且不会损害移植物的脉动性。如本文所用，脉动性定义为对于给定的血压增加，管腔横截面积的可逆增加。

此外，形成血管移植物外层的波纹形微孔鞘经由多种作用机制而改善了抗感染性。

此外，鞘层采用连续多孔层构造，其具有针对浓缩巨噬细胞而优化的孔尺寸。该特征确保鞘层中的基本上所有内部孔表面都涂覆有抗微生物巨噬细胞。波纹形外部轮廓允许这种连续多孔层由弹性体材料制成而不损害移植物的抗扭结性，使得巨噬细胞具有穿过将外部组织接触表面连接到移植物的内部结构层的外表面的材料的多个连续途径。因此，不会抑制组织通过移植物壁向内生长。

由于优化的孔隙几何形状，这些通过微孔鞘层的连续途径不会被纤维化胶原组织阻塞。相反，连续路径促进了通过鞘层的稳健毛细管网络的发展。这种毛细血管网络有助于通过材料运输巨噬细胞、嗜中性粒细胞和其他免疫防御细胞，这可有助于消除细菌并防止沿着移植物表面形成细菌生物膜。

在波纹形微孔鞘层中形成的毛细管网络有助于破坏fbr并抑制纤维化封装。这种网络进一步促进免疫防御细胞通过移植物壁的运输，并改善免疫细胞从周围组织到达移植物外表面的通路。

当用血液透析针对移植物进行插管时，通过限制通过移植物壁外渗到周围组织中的血液量，波纹形微孔鞘层还有助于抵抗感染。在传统的血管移植物中，通过壁外渗的血液凝结形成血肿，最终接种细菌生物膜，导致感染风险增加。波纹形微孔鞘能够像海绵一样起作用，将泄漏的血液芯吸到其互连的微孔中。芯吸或海绵效应可以防止血液逃逸到周围组织中。

波纹形微孔鞘的海绵效应可以提供额外的优点，即减少插管后达到止血所需的时间、提供自密封效应。改进的密封可以允许移植物在放置后更早地插管，从而减少了对具有高感染风险的用于临时血管通路的中心静脉导管的依赖。

虽然某些现有技术的移植物采用自密封无孔弹性体或凝胶层，诸如gore血管移植物(wlgore&associatesinc,medicalproductsdivision,flagstaffaz)，此类自密封无孔层倾向于捕获细菌生物膜，从而避免细菌受免疫防御细胞的侵害并可能导致感染。因此，与现有技术的自密封移植物相比，本文所述的血管移植物通过海绵效应实现了改善的自密封和止血。

波纹形微孔鞘还通过限制吻合处缝合孔渗漏(即，锁扣眼)的不利影响而有助于提高抗感染性。无需遮挡细菌的无孔自密封层即可减少缝合孔泄漏。

波纹形微孔鞘对fbr的抑制也有助于减少外流吻合附近的移植物管腔内的新内膜增生的进展。由于波纹形外表面轮廓，fbr被抑制而不会损害抗扭结性。

在各种实施方案中，波纹形微孔鞘可以是较小尺寸的(undersized)并在移植物的外表面上拉伸(通过压缩配合粘附)，由此移植物壁形成内部流体或血液接触层。在其他实施方案中，波纹形微孔鞘可以用胶或其他合适的粘附方法选择性地粘附到移植物的外部。

在另一个特别有利的实施方案中，血管移植物包括限定流体通道的单个弹性体波纹形微孔层，其中该层具有与上述双层实施方案的波纹形微孔鞘层相似的孔结构和特征。

单层弹性体波纹形微孔血管移植物特别有利于小口径血管的重建或修复。

单层波纹形微孔血管移植物还能够在具有挑战性的修复环境诸如受污染的创伤伤口的血管修复和冠状动脉旁路移植物中可靠地保持通畅。它具有优于现有技术血管移植物设计的数个优点。

单层波纹形微孔血管移植物的第一个优点是整个移植物可以由柔软的弹性体多孔材料制成，而不会损害抗扭结性、径向顺应性或脉动性。径向顺应性和脉动性是避免与天然血管机械不匹配的重要特性。

单层波纹形微孔血管移植物的第二个优点是它能够促进内皮化。

单层波纹形微孔血管移植物的第三个优点是它具有优异的抗感染性。

本发明的另一个特别有利的实施方案是在可植入的皮肤破口装置(诸如导管、心室辅助装置或用于血液透析通路的经皮端口)的皮肤破口组件周围使用波纹形微孔鞘。

在该实施方案中，波纹形微孔鞘具有与以上针对血管移植物所述的波纹形微孔鞘相似的严格控制的孔隙几何形状。当用作皮肤破口装置的出口组织交界部时，与早期方法相比，波纹形微孔鞘在防止出口位点感染方面具有某些优点。

波纹形微孔出口位点交界层的第一个优点是它促进血管化的向内生长。特别地，血管化的向内生长不仅发生在埋在皮肤线下的生物材料的部分中(即，在表皮边缘与生物材料的外表面相遇的交界部下方)，而且还到达皮肤线(skinline)上面的部分。换言之，连续多孔构造允许向内生长的毛细管在皮肤线下方和上方的区域中彼此连接。

此外，出口位点交界处的波纹形微孔出口位点交界层减少了过度的局部应力，否则当操作该装置时或者当患者锻炼或移动包含植入装置的身体部分时，该局部应力将存在于表皮边缘和微孔生物材料之间的皮肤线处的交界处。波纹形微孔出口位点交界部提供大的周向设置的凹槽，其为表皮边缘提供“嵌套”的位点。皮肤破口装置优选地通过皮肤上的较小尺寸的大致圆形或椭圆形开口的切口植入。植入后，皮肤的开口可能会在装置周围收缩。由于波纹成形，收缩效应导致表皮边缘更牢固地安置在凹槽的基部，从而产生加速生物整合的自稳定效应。这使得出口位点能够更快地密封，从而降低感染的可能性。

嵌套效应还通过在较宽的表面积上分布作用于皮肤线交界部的应力来避免表皮边缘受到不利的应力集中。特别地，作用在皮肤破口装置上的轴向应力可以传递到皮肤线下面的缓冲脊，该皮肤线与表皮下侧以及皮肤组织整合在一起。

此外，波纹形微孔出口位点交界部使得存活的血管化整合组织能够向外延伸到皮肤线上方的生物材料部分中。这有利地产生了对感染的额外保护，并且减少了倾向于占据常见皮肤破口装置的出口位点交界部外区域的不希望的死痂组织的量。

附图简述

图1.是具有球形模板化孔隙几何形状的已知微孔生物材料的扫描电子显微(sem)图像。

图2是扫描电子显微(sem)图像，显示了完全由弹性体硅酮组成的现有技术的三层血管移植物的壁横截面。

图3是扫描电子显微(sem)图像，显示了现有技术的三层血管移植物的壁横截面，其包括膨体聚四氟乙烯(eptfe)内层、无孔硅酮中间层和带纹理的粒状多孔硅酮外层。

图4a-图4b显示了本发明的实施方案的正交视图，其包括具有膨体聚四氟乙烯(eptfe)内层和波纹形微孔弹性体硅酮外层的双层血管移植物。图4a示出了端视图的示意图；图4b示出了侧视图。

图5是本发明的一个实施方案的扫描电子显微(sem)图像，其包括具有膨体聚四氟乙烯(eptfe)内层和波纹形微孔弹性体硅酮外层的双层血管移植物，其示出了壁横截面的纵向视图。

图6示出了对于本发明的一个实施方案，在没有扭结的情况下所实现的紧的弯曲半径，其包括具有膨体聚四氟乙烯(eptfe)内层和波纹形微孔弹性体硅酮外层的双层血管移植物。

图7显示了本发明的实施方案的正交视图，其包括包含波纹形微孔弹性体硅酮的单层血管移植物。

图8a-图8c示出了本发明的实施方案的示意图，其包括具有覆盖装置的皮肤破口组件的波纹形微孔硅酮弹性体的皮肤破口血液透析通路端口。图8a示出了等距视图；图8b示出了等距截面图，其中该装置在透析过程间被盖住；图8c示出了等距横截面视图，其中该装置被插管用以透析过程。

图9示出了本发明的实施方案的扫描电子显微(sem)图像，其包括具有覆盖装置的皮肤破口组件的波纹形微孔硅酮弹性体的皮肤破口血液透析通路端口；其示出了皮肤破口组件的纵向壁横截面。

图10示出了皮肤边缘和皮肤破口装置的波纹形微孔弹性体硅酮涂层之间交界部的组织学组织切片。

图11a-图11c示出了具有微孔性和宏观形态特征的皮肤破口装置的微孔皮肤边缘交界部。图11a示出了现有技术的具有无孔“谷”底的粒状微孔“峰”单层。图11b示出了现有技术的连续微孔“峰-和-谷”材料。图11c示出了连续多孔波纹形组织交界部，其中凹槽是连续的并且其环绕装置的皮肤破口组件的整个圆周包裹。

图12a-图12b示出了包括周向和纵向凹槽的血管移植物多孔层的替代实施方案的两个不同视图。

发明详述

迄今为止，没有合成的血管移植物可靠地保持对血流的开放，并且没有合成的血管移植物可靠地避免感染性并发症。还没有可靠的方法来避免具有大直径的皮肤破口组件的植入装置的出口位点发生感染。

本文公开了能够防止外流狭窄和感染的常见并发症的可植入血管移植物。还公开了能够防止出口位点感染的可植入皮肤破口装置。

本发明的每个实施方案包括掺入具有波纹形或具有棱纹轮廓的外表面的微孔生物材料的组织接触层的共同元件。在各种实施方案中，组织接触层可以是管状装置(如，血管移植物)的部分或全部外表面上的管状鞘层，从而形成双层复合壁构造。在其他实施方案中，组织接触层是限定流体(血液)通道的单层壁构造。

图1是已知球形模板化多孔生物材料的扫描电子显微(sem)图像，其可用于本公开中描述的微孔生物材料层。孔结构包括相连的空隙空间网络，在本文中称为孔10。相邻的孔10通过开口或“喉部”20连结或连接。孔10可以是如图1中的球形，或者它们可以是任何其他的孔形状，形成通常开孔的孔结构。喉部20可以是如图1中的圆形，或者它们可以是始终限定相邻孔10之间的开口的尺寸的任何其它形状。如果孔的喉部不是圆形的，则喉部直径d被定义为可穿过喉部20的最大球形物体的直径。

有利地，可以控制孔尺寸和喉部直径(即，相邻孔之间的开口的尺寸)以允许巨噬细胞或嗜中性粒细胞浸润，以及增强巨噬细胞和嗜中性粒细胞的可接近的表面区域。因此，在某些实施方案中，波纹形微孔生物材料中的基本上所有的互连孔(即，至少90％、或至少95％、或至少98％)各自连接到至少2个其他的孔，平均孔直径(“d”)为约5微米至约90微米，或更优选为10微米至40微米，或最优选为20微米至40微米。如本文所用，“基本上所有孔”是指所有孔的至少90％或至少95％或至少98％。另外，“约”是指±20％的数值范围，如约10微米将是8-12微米。

根据本公开，波纹形微孔生物材料中的喉部直径d足够大以允许宿主巨噬细胞和嗜中性粒细胞浸润孔结构。这些细胞能够攻击和破坏细菌并防止细菌定植。人巨噬细胞的直径通常为15-20微米，但能够挤压穿过直径小至5微米的开口。嗜中性粒细胞的尺寸与巨噬细胞相似。因此，喉部直径d应至少为5微米。在各种实施方案中，喉部直径应为至少8微米、或至少10微米。

针对在产生微孔生物材料(如，根据美国专利no.8,318,193中公开的方法)的过程中可以形成小于5微米的喉部直径，应当注意将这些较小的喉部直径的占比最小化。细菌细胞比巨噬细胞小得多，通常尺寸为1至2微米。具有1至5微米尺寸范围的喉部的孔可以允许细菌进入，同时防止接近通常会攻击和破坏细菌的大得多的巨噬细胞和嗜中性粒细胞。因此，在某些实施方案中，仅非常小百分比的喉部(小于2％，更优选小于1％)具有1至5微米尺寸范围内的直径d。

在其他实施方案中，装置的波纹形微孔层中的所有喉部中的至少90％具有至少5微米的直径。在各种其他实施方案中，微孔层中所有喉部中的至少95％或至少98％或至少99％具有至少5微米的直径。

另一个重要特征是孔结构具有高生物可接近表面积，其中“生物可接近表面积”定义为巨噬细胞可接近的表面积。表面积与孔尺寸成反比，因此孔10的尺寸是测量生物可接触表面积的重要参数。平均或均值孔直径d应小于90微米，更优选小于40微米，并且最优选小于35微米。优选地，孔尺寸是最小的可能的尺寸，其中孔可以通过最佳为8至15微米尺寸范围的喉部互连。优选地，喉部直径d应为孔直径d的约40％，即例如为30％至45％或35％至45％。当喉部尺寸与孔尺寸的比率太大(例如，大于45％)时，所得的孔结构可能变得机械上易碎。相反，小于30％的比率可能具有更大的孔并因此具有更低的生物可接近表面积，因此该装置不会以有效的抗菌防御浓度将巨噬细胞吸引到其多孔内部。

在初始的巨噬细胞潮覆盖孔表面后，大于最佳的孔直径也更可能被纤维化组织浸润。当需要更新表面粘附的巨噬细胞的初始层时，过量的纤维化组织可限制额外的免疫防御细胞到达生物材料表面的可接近性。

波纹形微孔层可由任何聚合物制成。尤其合适的聚合物是硅酮橡胶。nusilmed-4830、med-4840、med-4850和med-4860(nusiltechnologyllc,carpinteria,ca)是特别合适的组合物。其他可能的生物稳定材料包括聚氨酯、聚丙烯、聚乙烯、硝酸纤维素、乙酸纤维素、聚四氟乙烯(ptfe)或水凝胶。在一些实施方案中，波纹形微孔层可由可生物降解的聚合物制成。

最优选地，波纹形微孔生物材料应当由当以其无孔形式测量时具有硬度计值(理想地约为30邵氏a)的低硬度计弹性体制成。低硬度计值与孔隙率相结合相较于更有刚性的材料对组织的刺激性较小且对组织的炎性较少。并且优选地，弹性体聚合物应具有大于100％的最大伸长应变，更优选大于300％，并且最优选大于500％。在一些实施方案中，高伸长和高弹性有利于针插管穿过血管移植物装置的壁，而使波纹形微孔层的劣化最小化。在针被推过波纹形微孔层的实施方案中，高伸长和高弹性对于确保良好的止血密封性质也是优选的。

图2是扫描电子显微(sem)图像，显示完全由弹性体硅酮组成的现有技术的三层血管移植物200的壁横截面(参见美国公开申请no.2015/0238306)。血管移植物包括微孔内层210，其包括限定管腔240的血液接触表面、无孔中间层220和带纹理的微孔外层230。带纹理的外层230包括由谷230b分隔的粘附的单层微孔颗粒230a。外部带纹理的微孔层230通过消除来自外部胶囊的收缩力来解决外流狭窄的问题。然而，仅使用弹性体材料使得该血管移植物构造易于沿着移植物的长度形成扭结。

图3是扫描电子显微(sem)图像，显示另一个现有技术的三层血管移植物300的壁横截面，其包括限定内腔330的膨体聚四氟乙烯(eptfe)内层305、无孔硅酮中间层320和带纹理的微孔硅酮外层310。与全弹性体设计相比，使用eptfe芯层改善了抗扭结性，但是无孔弹性体硅酮层320仍然产生扭结风险，即使该层相较于其他层非常薄。无孔层320还具有避免eptfe层305中的细菌的潜力，因为免疫细胞只能从一个方向(即，从管腔330)接近无孔层320的内表面，并且因缺氧和/或细胞-营养-饥饿条件，可以在无孔层320的表面附近的eptfe层305中发展。

图4示出了根据本公开的一个实施方案的正交视图。如所示，双层血管移植物400包括限定内腔440的膨体聚四氟乙烯(eptfe)内层410和波纹形微孔弹性体硅酮外层420。当从侧面观察时，如图4b所示，波纹形轮廓的脊435由凹槽430隔开。以这种规则放置的脊-和-凹槽的轮廓层一直延伸围绕设备周围，或者至少基本上一直延伸围绕设备周围。该实施方案克服了与掺入弹性体层相关的抗扭结性的常见限制。

重要的是，波纹形轮廓特征仅应用于柔软的微孔海绵层，而不应用于任何的无孔层。将波纹形特征限制在柔软的微孔层中将保留血管移植物的径向脉动和壁柔韧性。

图5是根据本公开的一个实施方案的扫描电子显微(sem)图像。如所示，在限定管腔440的壁截面的纵向视图中，双层血管移植物400包括膨体聚四氟乙烯(eptfe)的内层410和波纹形微孔弹性体硅酮的外层420。波纹形轮廓的每两个相邻的脊435由凹槽430分隔开。为了增加该实施方案的抗扭结性，优选但非必要的是，波纹形轮廓的脊的高度h(即，从脊的基底到脊的最高点的垂直距离)大于波纹形层的基底厚度b。还优选但非必要的是，基底厚度b小于内部eptfe层的中心移植物厚度g。波纹形轮廓的两个相邻脊之间的间距p或重复距离优选地类似于脊的高度h，以便平衡抗扭结性和耐久性。

脊的高度h优选为0.1至2mm，更优选为0.3至1mm。波纹形轮廓的间距p(即，两个相邻脊的尖端之间或相邻凹槽的相应最低点之间的距离)，优选地类似于脊的高度。

图6示出了根据本公开的实施方案的没有扭结的紧弯曲半径。如所示，双层血管移植物400包括膨体聚四氟乙烯(eptfe)的内层和波纹形微孔弹性体硅酮的外层。由于微孔外层的波纹形轮廓，脊之间的间距在弯曲内侧收缩并且在弯曲外侧扩大，从而减轻了在没有波纹形轮廓的情况下在血管移植物中引起扭结的应力。

图7a和图7b示出了本公开的一个实施方案的正交视图，显示为包含波纹形微孔弹性体硅酮的单层血管移植物500。特别地，图7a示出了端视示意图，其包括具有基底厚度b的层的基底部分525，以及具有脊高度“h”的层(限定内腔540的单层)的波纹形部分520。图7b示出了侧视图照片，表示由凹槽530分隔开的脊535。对于该实施方案，优选的是，基底厚度b大于脊高度h，以确保耐久性。

图8a示出了根据本公开的一个实施方案的等距视图示意图。如所示，用于提供血液透析通路的可植入经皮端口(700)包括皮肤破口组件(710)和围绕皮肤破口组件的波纹形微孔鞘720。经皮端口(700)被配置为连接到动静脉血管移植物(740)，由此，皮肤破口组件(710)与动静脉血管移植物740相交以提供流体连通。如本文所用，皮肤破口组件被配置成延伸穿过皮肤并在透析期间以及透析之间保持所述配置。波纹形微孔鞘(720)包括多个脊，每两个相邻的脊由凹槽隔开。在特定的实施方案中，脊有规律地隔开，即任何两个相邻脊之间的间距基本相同。在另一个实施方案中，脊的方向(从基底到尖端)被配置成当皮肤破口组件插入皮肤中时与皮肤线对齐或基本平行。因此，凹槽(也彼此平行)环绕皮肤破口组件(710)的圆周包裹。

与图8a类似，图8b示出了处于“加盖”配置(在透析过程之间)和等距剖视图中的端口700。如图8a和图8b所示，皮肤线730的边缘与波纹形微孔鞘720接合。端口的皮肤破口组件710的孔用弹性体塞760保护。第二波纹形微孔鞘750覆盖刚性端口基底715，其中端口基底围绕动静脉血管移植物740。血流748的方向由动静脉血管移植物740的管腔745中的箭头指示。通过自密封弹性体阀770提供通向管腔745的钝插管通路，其中该阀由插管引导件765保持。

图8c示出了与插管组件800啮合的处于“插管”构造(在透析期间)的端口700。当与插管组件800啮合时，插管毂810插入端口700的孔中，并且双插管820穿过弹性体自密封阀770。动脉插管820a提供从移植物管腔745至动脉血液线830a的血流，并且静脉插管820b提供从静脉血液线到移植物管腔745的返回血流。

图9示出了本发明的实施方案的纵向壁横截面的扫描电子显微(sem)图像，其包括具有波纹形微孔硅酮弹性体鞘720的皮肤破口血液透析通路端口700，所述鞘覆盖该设备的刚性皮肤破口组件710。

根据该实施方案，波纹形微孔硅酮弹性体鞘720包括具有厚度(b)的基底部分和从基底部分延伸并具有高度(h)的脊。脊的高度优选为0.5至4mm，更优选为1至3mm或1至2mm。基底部分的厚度通常为脊高度的0.8至3倍。鞘的最厚部分具有厚度(t)，其为b和h的总和。相邻波纹之间的间距p优选地类似于脊的高度(即，0.5至4mm)。

图10示出了皮肤边缘和皮肤破口装置的波纹形微孔弹性体硅酮鞘之间交界部的组织学组织切片。表皮900的边缘嵌在波纹的脊725之间的凹槽723的基底内。由于有利的几何形状，表皮900的尖端900a显示出最小的向下生长，其中脊725位于真皮910的边缘的下方并支撑真皮910的边缘。微孔生物材料930被血管化的向内生长940(即微孔内的毛细管)所浸润。血管化的向内生长有利地向上延伸超过皮肤交界部(图10上的表皮900上方)。活的血管化生长向内延伸超过皮肤线有助于将痂组织920最小化，从而将其限制为小的体积。结痂组织包含死宿主细胞并为细菌提供驻留环境。重要的是，本公开的该实施方案将痂组织限制到皮肤线外部的区域。

图11a-图11c示出了本公开的实施方案优于在皮肤边缘交界部处具有类似但不同的微孔材料的现有技术设计的优点。图11a示意性地示出了表皮900与用于抗感染性出口位点交界部的现有技术设计之间的连接，其包括由层782粘附并形成无孔“谷”底板781的单层颗粒状微孔“峰”780。在微孔颗粒之间缺乏连通性意味着在皮肤线外部的生物材料的外化部分不能维持活组织。结果，这些可能会被死痂组织占据，这可能难以保持灭菌。

图11b示意性地示出了现有技术的连续微孔“峰-和-谷”材料之间的连接，其中每个峰785在所有侧面(与相邻峰分隔开)被谷786包围。根据该设计，表皮边缘交替地与峰的顶部和谷的基底接合。图11b示出了表皮的边缘与这些峰中的一个的顶部相交，但是应当理解，表皮的边缘还在图的平面之外的某些点处与谷的基底接合。该设计可导致交界部在沿着表皮边缘的各个点处经受过度的局部应力。

图11c示意性地示出了根据本公开的一个实施方案的连续多孔波纹形出口位点交界部720的横截面，其中凹槽是连续的并且围绕装置的皮肤破口组件的整个圆周包裹。应理解，表皮边缘基本上整个圆周嵌套在波纹形轮廓的脊之间的凹槽中。

用于本发明的各种实施方案的外轮廓的开槽或波纹可以设计成各种配置，包括但不限于以下中的一个或多个，其也可以组合使用：螺旋波纹(类似于螺纹刀(screwthreading))、交叉螺旋、非螺旋波纹诸如以纵向间隔周向切割的平行环或凹槽、由圆周和纵向凹槽组成的剖面线，或提供本文提到的一个或多个优点的其它规则间隔的脊和凹槽图案。

特别地，对于一些实施方案，特别是在使用波纹形微孔弹性体作为血管移植物的外层或单层的情况下，将周向对齐的脊和凹槽波纹与纵向对齐的凹槽或凹口组合可能是有利的。

图12a和图12b分别示出了与图4类似的实例的端视图和侧视图，但具有组合的凹槽。如图4中那样，外多孔层450在脊435和凹槽430中成型，并且轮廓还包括纵向延伸的凹槽460。应当理解，类似的图案也可以应用于诸如图8a-图8c所示的装置。

对于这些实施方案，周向对齐的凹槽提供抗扭结性，而纵向对齐的凹槽有助于在fbr的早期阶段期间在移植物外部周围沉积的胶原晶格中提供额外松弛，导致进一步减小来自胶原蛋白晶格收缩后的包膜挛缩的约束力。周向定向脊的高度可以与纵向定向脊的高度不同。

虽然各个图示出了特定的凹槽轮廓，但是在本发明的范围内可以应用其它形式，包括正弦曲线、梯形、锯齿形、方形和其他大致周期性的形状。如本文所用，“周期性形状”是指具有任何重复图案的几何形状。例如，由凹槽规则地分隔开的脊可以是以规则间隔隔开的基本上相同尺寸的正弦曲线、梯形、锯齿形或方形形状的脊进行配置。通常对于皮肤破口组件，周期性沿着装置的插入方向发生，从而确保在凹槽处发生“嵌套”效应。

开槽或波纹可以以各种方式形成，包括模制、激光切割、水射流、3d打印或机械加工。在一个实施方案中，微孔生物材料的大部分间隙填充有使结构充分硬化以允许机械加工的材料，之后移除填充材料以恢复柔韧性。在一个优选的实施方案中，用于在材料中形成孔的珠粒或致孔剂直到机械加工凹槽或波纹之后才被移除。在另一个实施方案中，移除珠粒，但在凹槽切割之前用蜡浸渍大部分孔，然后移除蜡。

在某些实施方案中，添加剂、药物或填充剂可以掺入波纹形微孔层中，诸如抗生素、防腐剂、抗凝血剂、抗血小板剂、抗炎药、促血管生成剂、凝结剂、聚合物保护剂、亲水涂层、疏水涂层、不透射线元素、染料、荧光化学物质、传感分子、代谢物响应分子、增塑剂、加强剂或其它治疗剂。

从前述内容可以理解，尽管出于说明的目的在本文描述了所公开技术的特定实施方案，但是在不脱离所公开技术的精神和范围的情况下可以进行各种修改。