使用识别凝血因子IX和/或活化凝血因子IX以及凝血因子X和/或活化凝血因子X的双特异性抗体的方法与流程

本申请要求2016年9月6日提交的美国临时申请no.62/383,933、2016年12月21日提交的美国临时申请no.62/437,281和2017年4月14日提交的美国临时申请no.62/485,514的权益，这些临时申请的全部公开内容在此通过引用并入。

本申请总体上涉及治疗出血病症的领域。

背景技术：

血友病是由凝血因子viii(fviii)或凝血因子ix(fix)的先天性缺乏或功能障碍引起的出血性疾病。前者称为血友病a且后者称为血友病b。两种因子的基因均位于x染色体上，且由于遗传缺陷采用x染色体连锁隐性遗传形式，99％或更多患得此疾病的患者是男人。已知，流行率为10,000个活产男性中约有一个，血友病a和血友病b之间的比例约为5∶1。

血友病a的严重程度由血液中的fviii活性限定。具有小于1％的活性的患者被分类为重度，具有1％至5％的活性的患者被归类为中度，且具有大于5％且小于40％的活性的患者被归类为轻度。占血友病a患者大约一半的重度患者每月出现几次出血症状，这一频率与中度和轻度患者相比显著高。

针对血友病a患者的出血，一般按需施用fviii制剂(按需疗法)。在近些年，fviii制剂还被预防性地施用以预防出血事件(常规替代疗法，非专利文献1和2)。fviii制剂在血液中的半衰期约为8至19小时。因此，为了持续预防，将fviii制剂一周三次施用于患者(非专利文献3和4)。在按需疗法中，还在必要时定期额外施用fviii制剂以预防出血再发生。此外，fviii制剂主要在家中施用，但由于它们是静脉内施用的，因此固定血管的困难是个难题。因此，强烈需要比fviii制剂具有关于其施用的更少负荷的药剂。

偶尔，针对fviii的抗体(抑制剂)在血友病a患者中形成。这种抑制剂抵消了fviii制剂的效果。对于已经形成抑制剂的患者(抑制剂患者)的出血，施用旁路药剂。它们的作用机制不依赖于fviii功能，即不依赖通过活化凝血因子ix(fixa)催化凝血因子x(fx)活化的功能。因此，在一些情况下，旁路药剂不能充分阻止出血。最近，已经获得了表明旁路药剂的常规施用疗法的有效性的结果，但与fviii制剂相比，这没有产生足以抑制出血的效果。因此，强烈需要可以皮下施用的治疗剂，以及可以较少频率施用的长效治疗剂，而不管抑制剂的存在与否。

最近，作为解决这个难题的手段，功能性替代fviii的抗体艾美赛珠单抗(emicizumab)(ace910，ro5534262)及其用途已被公开(专利文献1、2、3、4和5，非专利文献5、6、7和8)。

艾美赛珠单抗是重组人源化双特异性抗体，其结合至(a)fix和/或fixa以及(b)fx和/或活化凝血因子fx(fxa)，并模拟fviii的辅因子功能。患有重度血友病a的日本患者(具有或不具有因子viii抑制剂)参加了公开标记的非随机的个体间的艾美赛珠单抗剂量递增研究。参加的患者被分配到组群1、组群2或组群3，并且在第0周(第1天)以每kg体重1.0mg(组群1)或每kg体重3mg(组群2或3)的初始剂量接受皮下艾美赛珠单抗，然后从第1周到第12周，每周一次0.3、1.0或3mg的皮下剂量(分别为组群1、2和3)。组群3的初始和后续剂量是相同的。艾美赛珠单抗降低了患有具有或不具有因子viii抑制剂的血友病a的患者的年度化出血率(abr)(非专利文献9)。在为期12周的研究完成后，符合条件的患者能够参加延长研究(非专利文献10)。

引用列表

专利文献

[专利文献1]wo2005/035754

[专利文献2]wo2005/035756

[专利文献3]wo2006/109592

[专利文献4]wo2012/067176

[专利文献5]wo2015/194233

非专利文献

[非专利文献1]blood58，1-13(1981)

[非专利文献2]nature312，330-337(1984)

[非专利文献3]nature312，337-342(1984)

[非专利文献4]biochim.biophys.acta871，268-278(1986)

[非专利文献5]naturemedicine18，1570-1574(2012)

[非专利文献6]plosone8，1-13(2013)

[非专利文献7]jthrombhaemost。12，206-213(2014)

[非专利文献8]blood127(13)，1633-1641(2016)

[非专利文献9]nengljmed.374(21)，2044-2053(2016)

[非专利文献10]xxvcongressoftheinternationalsocietyonthrombosisandhaemostasis，toronto，canada，june20-25，2015.abstras017。

发明概述

技术问题

本发明的目的是提供用于治疗由于fviii和/或活化凝血因子viii(fviiia)的活性降低或缺乏而形成和/或进展的疾病和/或降低其发病率的另一种有效的药物组合物或剂量方案。

问题的解决方案

作为专门研究的结果，本发明人成功地发现了含有识别(a)fix和/或fixa以及(b)fx和/或fxa的双特异性抗原结合分子(抗体)的药物组合物的有效的剂量方案，用于治疗由于fviii和/或fviiia的活性降低或缺乏而形成和/或进展的疾病和/或降低其发病率。

具体地，本发明涉及用于治疗由于fviii和/或fviiia的活性降低或缺乏而形成和/或进展的疾病和/或降低其发病率的有效的药物组合物或剂量方案，且具体涉及以下内容：

[1]用于治疗由于凝血因子viii和/或活化凝血因子viii(fviiia)的活性降低或缺乏而形成和/或进展的疾病和/或降低其发病率的方法，所述方法包括：向受试者施用识别(a)凝血因子ix和/或活化凝血因子ix以及(b)凝血因子x和/或活化凝血因子x的双特异性抗体，以每周3mg/kg或4.5mg/kg抗体的负荷剂量持续一周或更多周，或以每两周6mg/kg抗体的负荷剂量持续两周或更多周；并且在负荷剂量施用完成后，向受试者施用抗体的维持剂量(maintenancedose)一次或更多次，所述维持剂量为6mg/kg抗体；

[2][1]所述的方法，其中每四周或每月将所述6mg/kg抗体的维持剂量以单剂量或多个分剂量施用至所述受试者；

[3][1]或[2]所述的方法，其中将所述抗体以每周3mg/kg抗体的负荷剂量施用四周，接着是维持剂量；

[4][1]或[2]所述的方法，其中将所述抗体以每周4.5mg/kg抗体的负荷剂量施用两周，接着是维持剂量；

[5][1]或[2]所述的方法，其中将所述抗体以每两周6mg/kg抗体的负荷剂量施用四周，接着是维持剂量；

[6][1]至[5]中任意一项所述的方法，其中所述维持剂量以每月或每四周6mg/kg所述抗体的一个单剂量施用；

[7][1]至[5]中任意一项所述的方法，其中所述维持剂量以每月或每四周所述抗体的两个单剂量施用，每个为3mg/kg，其中所述3mg/kg所述抗体的维持剂量的一个单剂量每两周施用一次；

[8][1]至[5]中任意一项所述的方法，其中所述维持剂量以每月或每四周，每个为1.5mg/kg所述抗体的四个单剂量施用，其中所述1.5mg/kg所述抗体的维持剂量的一个单剂量每周施用一次；

[9][1]至[8]中任意一项所述的方法，其进一步包括，在通过施用抗体的维持剂量治疗疾病和/或降低其发病率没有效果或没有足够效果的情况下，停止施用抗体的维持剂量并开始向受试者施用抗体的备选维持剂量，备选维持剂量为每周3mg/kg的剂量或每两周6mg/kg抗体的剂量；

[10]用于治疗由于凝血因子viii和/或活化凝血因子viii(fviiia)的活性降低或缺乏而形成和/或进展的疾病和/或降低其发病率的方法，所述方法包括：向受试者施用识别(a)凝血因子ix和/或活化凝血因子ix以及(b)凝血因子x和/或活化凝血因子x的双特异性抗体，以每周4.5mg/kg抗体的负荷剂量持续四周；并且其后，向受试者施用抗体的维持剂量一次或更多次，维持剂量为9mg/kg抗体，其每四周或每月以两个或四个分剂量施用；

[11]用于治疗由于凝血因子viii和/或活化凝血因子viii(fviiia)的活性降低或缺乏而形成和/或进展的疾病和/或降低其发病率的方法，所述方法包括：向受试者施用识别(a)凝血因子ix和/或活化凝血因子ix以及(b)凝血因子x和/或活化凝血因子x的双特异性抗体，以每周6mg/kg抗体的负荷剂量持续四周；并且其后，向受试者施用抗体的维持剂量一次或更多次，维持剂量为12mg/kg抗体，其每四周或每月以两个或四个分剂量施用；

[12][10]所述的方法，其进一步包括，在通过施用所述抗体的维持剂量治疗疾病和/或降低其发病率没有效果或没有足够效果的情况下，停止施用抗体的维持剂量并开始向受试者施用抗体的备选维持剂量，备选维持剂量为每周4.5mg/kg抗体的剂量；

[13][11]所述的方法，其进一步包括，在通过施用所述抗体的维持剂量治疗疾病和/或降低其发病率没有效果或没有足够效果的情况下，停止施用抗体的维持剂量并开始向受试者施用抗体的备选维持剂量，备选维持剂量为每周6mg/kg抗体的剂量；

[14][1]至[13]中任意一项所述的方法，其中所述抗体是艾美赛珠单抗；且

[15][14]所述的方法，其中所述由于凝血因子viii和/或活化凝血因子viii的活性的降低或缺乏而形成和/或进展的疾病选自由以下各项构成的组：血友病a、获得性血友病a、冯威勒布兰特病(vonwillebranddisease)和出现了针对凝血因子viii和/或活化凝血因子viii的抑制剂的血友病a。

进一步地，本发明涉及：

[16]用于治疗由于凝血因子viii和/或活化凝血因子viii(fviiia)的活性降低或缺乏而形成和/或进展的疾病和/或降低其发病率的药物组合物，其中所述药物组合物包含识别(a)凝血因子ix和/或活化凝血因子ix以及(b)凝血因子x和/或活化凝血因子x的双特异性抗体，其中所述双特异性抗体以每周3mg/kg或4.5mg/kg抗体的负荷剂量施用一周或更多周，或以每两周6mg/kg抗体的负荷剂量施用两周或更多周并且，在负荷剂量施用完成后，施用维持剂量一次或更多次，所述维持剂量为6mg/kg抗体；

[17]用于治疗由于凝血因子viii和/或活化凝血因子viii(fviiia)的活性降低或缺乏而形成和/或进展的疾病和/或降低其发病率的药物组合物，其中所述药物组合物包含识别(a)凝血因子ix和/或活化凝血因子ix以及(b)凝血因子x和/或活化凝血因子x的双特异性抗体，其中所述双特异性抗体以每周4.5mg/kg抗体的负荷剂量施用四周，并且其后，以抗体的维持剂量施用一次或更多次，维持剂量为9mg/kg抗体，其每四周或每月以两个或四个分剂量施用；

[18]用于治疗由于凝血因子viii和/或活化凝血因子viii(fviiia)的活性降低或缺乏而形成和/或进展的疾病和/或降低其发病率的药物组合物，其中所述药物组合物包含识别(a)凝血因子ix和/或活化凝血因子ix以及(b)凝血因子x和/或活化凝血因子x的双特异性抗体，其中所述双特异性抗体以每周6mg/kg抗体的负荷剂量施用四周，并且其后，以抗体的维持剂量施用一次或更多次，维持剂量为12mg/kg抗体，其每四周或每月以两个或四个分剂量施用；

[19]产品，其包含(i)容器；(ii)容器中的药物组合物，其中所述药物组合物包含识别(a)凝血因子ix和/或活化凝血因子ix以及(b)凝血因子x和/或活化凝血因子x的双特异性抗体；和(iii)文件，其指示(a)以每周3mg/kg或4.5mg/kg抗体的负荷剂量施用双特异性抗体一周或更多周，或以每两周6mg/kg抗体的负荷剂量施用双特异性抗体两周或更多周并且(b)在负荷剂量施用完成之后，施用双特异性抗体的维持剂量一次或更多次，该维持剂量为6mg/kg抗体；

[20]产品，其包含(i)容器；(ii)容器中的药物组合物，其中所述药物组合物包含识别(a)凝血因子ix和/或活化凝血因子ix以及(b)凝血因子x和/或活化凝血因子x的双特异性抗体；和(iii)文件，其指示(a)以每周4.5mg/kg抗体的负荷剂量施用双特异性抗体四周并且(b)在负荷剂量施用完成之后，施用双特异性抗体的维持剂量一次或更多次，该维持剂量为9mg/kg抗体，其每四周或每月以两个或四个分剂量施用；

[21]产品，其包含(i)容器；(ii)容器中的药物组合物，其中所述药物组合物包含识别(a)凝血因子ix和/或活化凝血因子ix以及(b)凝血因子x和/或活化凝血因子x的双特异性抗体；和(iii)文件，其指示(a)以每周6mg/kg抗体的负荷剂量施用双特异性抗体四周并且(b)在负荷剂量施用完成之后，施用双特异性抗体的维持剂量一次或更多次，该维持剂量为12mg/kg抗体，其每四周或每月以两个或四个分剂量施用；

[22]用于治疗由于凝血因子viii和/或活化凝血因子viii(fviiia)的活性降低或缺乏而形成和/或进展的疾病和/或降低其发病率的双特异性抗体，其中所述双特异性抗体识别(a)凝血因子ix和/或活化凝血因子ix以及(b)凝血因子x和/或活化凝血因子x，并且以每周3mg/kg或4.5mg/kg抗体的负荷剂量施用一周或更多周，或以每两周6mg/kg抗体的负荷剂量施用两周或更多周并且，在负荷剂量施用完成后，施用维持剂量一次或更多次，所述维持剂量为6mg/kg抗体；

[23]用于治疗由于凝血因子viii和/或活化凝血因子viii(fviiia)的活性降低或缺乏而形成和/或进展的疾病和/或降低其发病率的双特异性抗体，其中所述双特异性抗体识别(a)凝血因子ix和/或活化凝血因子ix以及(b)凝血因子x和/或活化凝血因子x，且以每周4.5mg/kg抗体的负荷剂量施用四周，并且其后，以抗体的维持剂量施用一次或更多次，维持剂量为9mg/kg抗体，其每四周或每月以两个或四个分剂量施用；

[24]用于治疗由于凝血因子viii和/或活化凝血因子viii(fviiia)的活性降低或缺乏而形成和/或进展的疾病和/或降低其发病率的双特异性抗体，其中所述双特异性抗体识别(a)凝血因子ix和/或活化凝血因子ix以及(b)凝血因子x和/或活化凝血因子x，且以每周6mg/kg抗体的负荷剂量施用四周，并且其后，以抗体的维持剂量施用一次或更多次，维持剂量为12mg/kg抗体，其每四周或每月以两个或四个分剂量施用；

[25]双特异性抗体在制备用于治疗由于凝血因子viii和/或活化凝血因子viii(fviiia)的活性降低或缺乏而形成和/或进展的疾病和/或降低其发病率的药物组合物中的用途，其中所述双特异性抗体识别(a)凝血因子ix和/或活化凝血因子ix以及(b)凝血因子x和/或活化凝血因子x，并且以每周3mg/kg或4.5mg/kg抗体的负荷剂量施用一周或更多周，或以每两周6mg/kg抗体的负荷剂量施用两周或更多周并且，在负荷剂量施用完成后，施用维持剂量一次或更多次，所述维持剂量为6mg/kg抗体；

[26]双特异性抗体在制备用于治疗由于凝血因子viii和/或活化凝血因子viii(fviiia)的活性降低或缺乏而形成和/或进展的疾病和/或降低其发病率的药物组合物中的用途，其中所述双特异性抗体识别(a)凝血因子ix和/或活化凝血因子ix以及(b)凝血因子x和/或活化凝血因子x，且以每周4.5mg/kg抗体的负荷剂量施用四周，并且其后，以抗体的维持剂量施用一次或更多次，维持剂量为9mg/kg抗体，其每四周或每月以两个或四个分剂量施用；以及

[27]双特异性抗体在制备用于治疗由于凝血因子viii和/或活化凝血因子viii(fviiia)的活性降低或缺乏而形成和/或进展的疾病和/或降低其发病率的药物组合物中的用途，其中所述双特异性抗体识别(a)凝血因子ix和/或活化凝血因子ix以及(b)凝血因子x和/或活化凝血因子x，且以每周6mg/kg抗体的负荷剂量施用四周，并且其后，以抗体的维持剂量施用一次或更多次，维持剂量为12mg/kg抗体，其每四周或每月以两个或四个分剂量施用。

附图简述

[图1]图1显示血浆艾美赛珠单抗浓度的模拟年度出血率。x轴显示血浆艾美赛珠单抗浓度(μg/ml)。y显示52周的累积出血计数。圆圈和实线显示在每个血浆艾美赛珠单抗浓度下绘制的模拟中位数。阴影区域显示模拟的第5至第95百分位数范围。

[图2]图2显示了血浆艾美赛珠单抗浓度随时间的模拟变化(每周给药)。x轴显示首次艾美赛珠单抗施用后的时间(周)。y轴显示血浆艾美赛珠单抗浓度(μg/ml)。圆圈和实线显示在每个低谷采样时间点绘制的模拟中位数。阴影区域显示模拟的第5至第95百分位数范围。虚线显示45μg/ml的目标暴露水平。应用前4周每周一次3mg/kg的负荷剂量，然后每周一次1.5mg/kg的维持剂量。

[图3]图3显示了血浆艾美赛珠单抗浓度随时间的模拟变化(每周两次给药)。x轴显示首次艾美赛珠单抗施用后的时间(周)。y轴显示血浆艾美赛珠单抗浓度(μg/ml)。圆圈和实线显示在每个低谷采样时间点绘制的模拟中位数。阴影区域显示模拟的第5至第95百分位数范围。虚线显示45μg/ml的目标暴露水平。应用前4周每周一次3mg/kg的负荷剂量，然后每两周一次3mg/kg的维持剂量。

[图4]图4显示了血浆艾美赛珠单抗浓度随时间的模拟变化(每四周一次给药)。x轴显示首次艾美赛珠单抗施用后的时间(周)。y轴显示血浆艾美赛珠单抗浓度(μg/ml)。圆圈和实线显示在每个低谷采样时间点绘制的模拟中位数。阴影区域显示模拟的第5至第95百分位数范围。虚线显示45μg/ml的目标暴露水平。应用前4周每周一次3mg/kg的负荷剂量，然后每四周一次6mg/kg的维持剂量。

[图5]图5显示了年度出血率的模拟分布(每周给药)。x轴显示52周的累积出血计数。y轴显示52周具有每个累积出血计数的患者的比例(％)。条形图显示模拟的比例。应用前4周每周一次3mg/kg的负荷剂量，然后每周一次1.5mg/kg的维持剂量。

[图6]图6显示了年度出血率的模拟分布(每周两次给药)。x轴显示52周的累积出血计数。y轴显示52周具有每个累积出血计数的患者的比例(％)。条形图显示模拟的比例。应用前4周每周一次3mg/kg的负荷剂量，然后每两周一次3mg/kg的维持剂量。

[图7]图7显示了年度出血率的模拟分布(每四周一次给药)。x轴显示52周的累积出血计数。y轴显示52周具有每个累积出血计数的患者的比例(％)。条形图显示模拟的比例。应用前4周每周一次3mg/kg的负荷剂量，然后每四周一次6mg/kg的维持剂量。

[图8]图8显示了haven1中研究a、b和c组的年度化出血率(实施例2)。abr、年度化出血率；双酚a(bpa)，旁路药剂；rr，相对风险。

[图9]图9显示了针对接受了艾美赛珠单抗预防的参与者(c组)中的经治疗的出血的参与者内部比较。将参与者接受艾美赛珠单抗预防期间的经治疗的出血与同一参与者在研究进入haven1之前24周内已经接受先前的预防性bpa治疗期间的经治疗的出血进行比较。

[图10]图10显示了在haven1中观察到的低谷艾美赛珠单抗浓度随时间的变化，每周一次给药(前4周每周一次3mg/kg的负荷剂量，然后每周一次1.5mg/kg的维持剂量)。sd，标准差。

[图11]图11显示了针对接受了艾美赛珠单抗预防的参与者(a组)中的经治疗的出血的参与者内部比较。将参与者接受艾美赛珠单抗预防期间的经治疗的出血与同一参与者在研究进入haven1之前24周内已经接受先前的间歇性bpa治疗期间的经治疗的出血进行比较。

[图12]图12显示针对haven2中经治疗的出血的个体患者-计算出的abr。参与者内部比较包括先前参加nis的患者，所述患者参加了haven2至少12周。七名患者在研究前接受了使用旁路药物的预防性治疗，一名患者接受了使用旁路药物的间歇性治疗。abr，年度化出血率；bpa，旁路药剂；nis，非介入性研究。

[图13]图13显示了在haven4的pk导入部分中每四周一次给药观察到的和预测的艾美赛珠单抗浓度随时间的变化(实施例5)。艾美赛珠单抗以每4周一次6mg/kg皮下施用。黑点和实线表示个体观察结果。灰色虚线显示预测的平均值。灰色粗实线表示95％预测间隔的上限和下限。

实施方案说明

一种双特异性抗原结合分子，其识别(a)凝血因子ix(fix)和/或活化凝血因子ix(fixa)以及(b)凝血因子x(fx)和/或活化凝血因子x(fxa)，优选具有功能性替代凝血因子viii(fviii)的活性。

在本发明中，术语“功能性替代fviii”意指识别(a)fix和/或fixa，以及(b)fx和/或fxa，并且促进藉由fixa的fx的活化(促进藉由fixa的fxa的生成)。fxa生成促进活性可使用例如包含fixa、fx、合成底物s-2222(fxa的合成底物)和磷脂的测量系统来评价。这样一种测量系统显示疾病的严重程度与在血友病a病例中的临床症状之间的相关性(rosens，anderssonm，blombackm等clinicalapplicationsofachromogenicsubstratemethodfordeterminationoffviiiactivity.thrombhaemost1985；54：811-23)。

识别(a)fix和/或fixa以及(b)fx和/或fxa的这种抗原结合分子(例如抗体)可以根据例如wo2005/035756、wo2006/109592和wo2012/067176中描述的方法获得。具体地，基于针对fix和/或fixa的抗体和针对fx和/或fxa的抗体的序列，抗体可以使用本领域技术人员已知的遗传重组技术生成。编码抗体的多核苷酸可以基于针对fix和/或fixa的抗体和针对fx和/或fxa的抗体的序列构建，并且可以将其插入表达载体中并随后在合适的宿主细胞中表达(见例如，co，m.s.等，j.immunol.(1994)152，2968-2976；better，m.和horwitz，a.h.，methodsenzymol.(1989)178，476-496；pluckthun，a.和skerra，a.，methodsenzymol.(1989)178，497-515；lamoyi，e.，methodsenzymol.(1986)121，652-663；rousseaux，j.等，methodsenzymol.(1986)121，663-669；以及bird，r.e.和walker，b.w.，trendsbiotechnol.(1991)9，132-137)。

在本发明中，术语“功能上替代fviii”和“功能上替代fviiia”可互换使用。

这种双特异性抗原结合分子可以从宿主细胞内部或从细胞外部(例如从培养基)分离，并且可以纯化为基本上纯的和同质的抗体。抗体的分离和纯化可以使用一般用于分离和纯化抗体的方法进行。该方法不受限制并且，例如，抗体可通过适当地选择和组合柱色谱柱、过滤、超滤、盐析、溶剂沉淀、溶剂萃取、蒸馏、免疫沉淀、sds-聚丙烯酰胺凝胶电泳、等电聚焦、透析、重结晶等分离和纯化。

本发明的双特异性抗原结合分子包括例如在wo2005/035756、wo2006/109592和wo2012/067176中描述的抗体。

双特异性抗原结合分子包含第一抗原结合位点和第二抗原结合位点，其可以特异性结合至少两种不同类型的抗原。而本发明的双特异性抗原结合分子的第一抗原结合位点和第二抗原结合位点没有特别限制，只要它们具有分别结合(a)fix和/或fixa以及(b)fx和/或fxa的活性，例子包括与抗原结合所必需的位点，诸如抗体、支架分子(抗体样分子)和肽，以及含有这些位点的片段。支架分子是通过与结合至靶分子而发挥功能的分子，而且可以使用任何多肽，只要它是可以结合至至少一种靶抗原的构象稳定的多肽即可。此类多肽的例子包括抗体可变区、纤连蛋白(wo2002/032925)、蛋白a结构域(wo1995/001937)、ldl受体a结构域(wo2004/044011、wo2005/040229)、锚蛋白(wo2002/020565)以及nygren等人(currentopinioninstructuralbiology，7：463-469(1997)；和journalofimmunelmethods，290：3-28(2004))，binz等(naturebiotech23：1257-1266(2005))，和hesse等(proteinscience15：14-27(2006))描述的分子。另外，如curropinmolther.2010aug；12(4)：487-95和drugs.2008；68(7)：901-12中所描述的，能结合至靶抗原的肽分子也可以使用。

双特异性抗原结合分子可以使用例如遗传重组技术产生(见例如，borrebaeckcak和larrickjw，therapeuticmonoclonalantibodies，由macmillanpublishersltd在英国公布，1990)。重组抗体可以通过从杂交瘤或产生抗体的细胞(诸如产生抗体的致敏淋巴细胞)中克隆编码抗体的dna获得，将它们插入合适的载体中，然后将它们引入宿主(宿主细胞)中以产生抗体。

另外，双特异性抗原结合分子可以是完整抗体，也可以是抗体片段和低分子量抗体，以及经修饰的抗体。

例如，抗体片段和低分子量抗体包括双抗体(dbs)、线性抗体和单链抗体(下文中也称为scfv)分子。本文中，“fv”片段是最小的抗体片段并且包含完整的抗原识别位点和结合位点。

双特异性抗体包括人抗体、小鼠抗体、大鼠抗体等，且它们的来源不受限制。它们也可以是遗传修饰的抗体，诸如嵌合抗体和人源化抗体。

用于获得人抗体的方法是已知的。例如，感兴趣的人抗体可以通过用具有感兴趣的抗原免疫携带人抗体基因的整个全集的转基因动物获得(见国际公布号wo93/12227、wo92/03918、wo94/02602、wo94/25585、wo96/34096和wo96/33735)。

遗传修饰的抗体还可以使用已知方法产生。具体地，例如，嵌合抗体是包含免疫动物抗体的h链和l链可变区，以及人抗体的h链和l链恒定区的抗体。嵌合抗体可以通过将编码源自免疫动物的抗体的可变区的dna与编码人抗体恒定区的dna连接，将其插入表达载体，然后将其导入宿主细胞以产生抗体来获得。

人源化抗体是经修饰的抗体，其通常也被称为重塑的人抗体。人源化抗体通过将源自免疫动物的抗体的cdr转移至人抗体的互补决定区来构建。用于产生它们的一般的遗传重组技术也是已知的(见欧洲专利申请公布ep239400；国际公布号wo96/02576；satok等，cancerresearch1993，53：851-856；国际公布号wo99/51743)。

更具体地，本发明的双特异性抗原结合分子是双特异性抗体，其中第一多肽和第三多肽关联，第二多肽和第四多肽关联，并且优选是下述的艾美赛珠单抗(ace910，ro5534262)：

(a)双特异性抗体，其包含第一多肽，所述第一多肽是含有h链可变区的h链，所述h链可变区分别含有seqidno：1、2和3的cdr1、2和3氨基酸序列；第二多肽，其是含有h链可变区的h链，所述h链可变区分别含有seqidno：6、7和8的cdr1、2和3氨基酸序列；第三和第四多肽，其是含有l链可变区的共享l链，所述l链可变区分别含有seqidno：11、12和13的cdr1、2和3氨基酸序列；

(b)双特异性抗体，其包含第一多肽，所述第一多肽是含有seqidno：4的h链可变区氨基酸序列的h链；

第二多肽，其是含有seqidno：9的h链可变区氨基酸序列的h链；第三和第四多肽，它们是含有seqidno：14的l链可变区氨基酸序列的共享l链；或

(c)双特异性抗体，其包含第一多肽，所述第一多肽是含有seqidno：5的氨基酸序列的h链；第二多肽，其是含有seqidno：10的氨基酸序列的h链；第三和第四多肽，其是含有seqidno：15的氨基酸序列的共享l链(q499-z121/j327-z119/l404-k)。

用于治疗或预防目的的本发明的药物组合物可以通过将治疗剂(如果需要)与合适的药学上可接受的载体、媒介物等混合并制成冷冻干燥制剂或溶液制剂来制备。

“治疗剂”在本文中是指本发明的双特异性抗原结合分子。

合适的药学上可接受的载体和媒介物的例子包括无菌水、生理盐水、稳定剂、赋形剂、抗氧化剂(诸如抗坏血酸)、缓冲剂(诸如磷酸盐、柠檬酸盐、组氨酸和其他有机酸)、防腐剂、表面活性剂(诸如peg和吐温(tween))、螯合剂(诸如edta)和粘合剂。它们还可含有其他低分子量多肽、蛋白质(诸如血清白蛋白、明胶和免疫球蛋白)、氨基酸(诸如甘氨酸、谷氨酰胺、天冬酰胺、谷氨酸、天冬氨酸、甲硫氨酸、精氨酸和赖氨酸)、糖和碳水化合物(诸如多糖和单糖)以及糖醇(诸如甘露糖醇和山梨糖醇)。当制备注射用水溶液时，可以使用例如生理盐水和含有葡萄糖和其他佐剂诸如d-山梨糖醇、d-甘露糖、d-甘露糖醇和氯化钠的等渗溶液，且可组合使用适当的增溶剂诸如醇(例如，乙醇)、多元醇(诸如丙二醇和peg)和非离子表面活性剂(诸如聚山梨醇酯80、聚山梨醇酯20、泊洛沙姆188和hco-50)。通过将透明质酸酶混合到制剂中，可以皮下施用更大的液体体积(expertopindrugdeliv.2007jul；4(4)：427-40)。此外，本发明的药物组合物可以预先装入注射器中。同时，溶液制剂可以根据wo201i/090088中描述的方法制备。

如果有必要，本发明的抗原结合分子可以包封在微胶囊(例如，由羟甲基纤维素、明胶和聚(甲基丙烯酸甲酯)制成的那些)中，或者制备成胶体药物递送系统(例如脂质体、白蛋白微球体、微乳剂、纳米颗粒和纳米胶囊)中(见，例如，″remington′spharmaceuticalscience16thedition″，oslo编(1980))。制备作为控释药剂的药剂的方法也是公知的，且这些方法可以应用于本发明的抗原结合分子(langer等，j.biomed.mater.res.15：267-277(1981)；langer，chemtech.12：98-105(1982)；美国专利号3,773,919；欧洲专利申请公布号ep58,481；sidman等，biopolymers22：547-556(1983)；ep133,988)。

优选的液体制剂如下。

20mg/ml至180mg/ml艾美赛珠单抗，

0.2mg/ml至1mg/ml泊洛沙姆188，

10mm至40mm的组氨酸-天冬氨酸缓冲液，

100mm至300mm的精氨酸，在约4.5至6.5的ph。

本发明的药物组合物可以通过任何适当的途径给予患者，例如，藉由推注或连续输注持续给定的一段时间的静脉内、肌肉内、腹膜内、脑内(intracerebrospinally)、透皮、皮下、关节内、舌下、滑膜内、口服给药，通过吸入、局部或外部。静脉内施用或皮下施用是优选的。

如本文所用的术语“4周”或“一个月”可互换使用，并且如本文所用的术语“每4周(every4weeks)”、“每4周(4-weekly)”、“每月(everymonth)”或“每月(monthly)”可互换使用。

本文所用的术语“每2周(every2weeks)”、“每2周(2-weekly)”或“双周”可互换使用。

本文的“维持”剂量是指在治疗期间施用至患者的一个或更多个剂量的治疗剂。不同的维持剂量和不同的施用间隔可以组合。

在一个方面，维持剂量为0.3mg/kg至24mg/kg抗体。

在一个方面，施用间隔在一周至24周或6个月之间。

在一个方面，维持剂量为6mg/kg抗体。6mg/kg的维持剂量是指，例如，在4周或每月内以单剂量或多个分剂量施用总共6mg/kg抗体。

在某个实施方案中，维持剂量为6mg/kg抗体，且其以单剂量施用，并且施用间隔为4周(每月)。在这种情况下，在一个月或4周内施用一个单剂量。

在另一个实施方案中，维持剂量为6mg/kg抗体，且其以两个分开的剂量施用，每个含有3mg/kg抗体，并且施用间隔为两周(每2周)。在这种情况下，在一个月或4周内施用两个剂量。

在另一个实施方案中，维持剂量为6mg/kg抗体，且其以四个分开的剂量施用，每个含有1.5mg/kg抗体，并且施用间隔是一周(每周)。在这种情况下，在一个月或4周内施用四个剂量。

在某个实施方案中，维持剂量为单剂量的6mg/kg抗体，且施用间隔为4周(每月)，并且在这种情况下，在一个月或4周内施用一个剂量。

在另一个实施方案中，维持剂量为单剂量的3mg/kg抗体，且施用间隔为两周(每2周)，并且在这种情况下，在一个月或4周内给予两个剂量。

在另一个实施方案中，维持剂量为单剂量的1.5mg/kg抗体，且施用间隔为一周(每周)，并且在这种情况下，在一个月或4周内给予四个剂量。

在另一方面，维持剂量为9mg/kg抗体。9mg/kg的维持剂量是指，例如，在4周或每月内以单剂量或多个分剂量施用总共9mg/kg抗体。这适用于儿科患者或可能表现出较低暴露的特殊患者群体。

在某个实施方案中，维持剂量为9mg/kg抗体，且其以两个分开的剂量施用，每个含有4.5mg/kg抗体，并且施用间隔为两周(每2周)。在这种情况下，在一个月或4周内施用两个剂量。

在另一个实施方案中，维持剂量为9mg/kg抗体，且其以四个分开的剂量施用，每个含有2.25mg/kg抗体，并且施用间隔是一周(每周)。在这种情况下，在一个月或4周内施用四个剂量。

在某个另一个实施方案中，维持剂量为单剂量的4.5mg/kg抗体，且施用间隔为两周(每2周)，并且在这种情况下，在一个月或4周内施用两个剂量。

在另一个实施方案中，维持剂量为单剂量的2.25mg/kg抗体，且施用间隔为一周(每周)，并且在这种情况下，在一个月或4周内施用四个剂量。

在另一个方面，维持剂量为12mg/kg抗体。12mg/kg的维持剂量是指，例如，在4周或每月内以单剂量或多个分剂量施用总共12mg/kg抗体。这适用于儿科患者或可能表现出较低暴露的特殊患者群体。

在某个实施方案中，维持剂量为12mg/kg抗体，并且其以两个分开的剂量施用，每个含有6mg/kg抗体，并且施用间隔为两周(每2周)。在这种情况下，在一个月或4周内施用两个剂量。

在另一个实施方案中，维持剂量为12mg/kg抗体，且其以四个分开的剂量施用，每个含有3mg/kg抗体，并且施用间隔是一周(每周)。在这种情况下，在一个月或4周内施用四个剂量。

在某个实施方案中，维持剂量为单剂量的6mg/kg抗体，且施用间隔为两周(每2周)，并且在这种情况下，在一个月或4周内施用两个剂量。

在另一个实施方案中，维持剂量为单剂量的3mg/kg抗体，且施用间隔为一周(每周)，并且在这种情况下，在一个月或4周内给予四个剂量。

在另一个方面，可以应用不同的或备选的维持剂量和施用间隔。

在某些实施方案中，在上述初始维持剂量和施用间隔之后，可以应用不同的或备选的维持剂量和施用间隔。更具体地，可以修改上述每4周6mg/kg抗体维持剂量方案，每4周9mg/kg抗体维持剂量方案，和/或每4周12mg/kg抗体维持方案以应用不同的、备选的或修改的维持剂量和给药间隔。例如，以上述每4周6mg/kg抗体维持剂量方案、每4周9mg/kg抗体维持剂量方案、以及每4周12mg/kg维持剂量方案中的任何一个进行施用后，可评定维持剂量的施用是否足以治疗受试者。如果证明维持剂量的施用不足以或不引起或引起不足的治疗效果和/或预防效果，则可以停止施用维持剂量的抗体并开始施用修改维持剂量。可以在维持剂量施用开始后至少1、2、3、4、5、6、7、8、9、10、11、12、16、20、24、36、48、60周或更多周评定维持剂量的施用效果。对可以改变维持剂量的次数没有特别限制。维持剂量的变化可以进行几次，例如一次至四次。换句话说，可以以顺序方式应用一个至几个，例如一至五个，不同的维持剂量，例如(0)施用维持剂量，(1)停止施用维持剂量并开始施用第一修改维持剂量，(2)停止施用第一修改维持剂量维持剂量和开始施用第二修改维持剂量，(3)停止施用第二修改维持剂量并开始施用第三修改维持剂量，(4)停止施用第三修改维持剂量并开始施用第四修改维持剂量。

在一些实施方案中，可以从一开始就应用修改维持剂量，而不使用上述每4周6mg/kg抗体维持剂量方案、每4周9mg/kg抗体维持剂量方案和/或每4周12mg/kg维持剂量方案。

在某个实施方案中，修改维持剂量为6mg/kg抗体。6mg/kg的修改维持剂量是指，例如，在2周或每2周内以单剂量或多个分剂量施用总共6mg/kg抗体。

在某个实施方案中，修改维持剂量为6mg/kg抗体，且其以单剂量施用，并且施用间隔为2周(每2周)。在这种情况下，在2周内施用一个单剂量。

在另一个实施方案中，修改维持剂量为6mg/kg抗体，且其以两个分开的剂量施用，每个含有3mg/kg抗体，并且施用间隔是一周(每周)。在这种情况下，在2周内施用两个剂量。

在某个实施方案中，修改维持剂量为单剂量的6mg/kg抗体，且修改施用间隔为两周(每2周)，并且在这种情况下，在一个月或4周内施用两个剂量，或换句话说在2周内施用一个单个剂量。

在另一个实施方案中，修改维持剂量为单剂量的3mg/kg抗体，且施用间隔为一周(每周)，并且在这种情况下，在2周内给予两个剂量。

在某个实施方案中，修改维持剂量为9mg/kg抗体。9mg/kg的修改维持剂量是指，例如，在2周或每2周内以单剂量或多个分剂量施用总共9mg/kg抗体。这适用于儿科患者或可能表现出较低暴露的特殊患者群体。

在另一个实施方案中，修改维持剂量为9mg/kg抗体，且其以两个分开的剂量施用，每个含有4.5mg/kg抗体，并且施用间隔是一周(每周)。在这种情况下，在2周内施用两个剂量。

在另一个实施方案中，修改维持剂量为单剂量的4.5mg/kg抗体，并且修改给药间隔是一周(每周)，并且在这种情况下，在一个月或4周内施用四个剂量，或换句话说在2周内给予两个剂量。

在某个实施方案中，修改维持剂量为12mg/kg抗体。12mg/kg的修改维持剂量是指，例如，在2周或每2周内以单剂量或多个分剂量施用总共12mg/kg抗体。这适用于儿科患者或可能表现出较低暴露的特殊患者群体。

在另一个实施方案中，修改维持剂量为12mg/kg抗体，且其以两个分开的剂量施用，每个含有6mg/kg抗体，并且施用间隔是一周(每周)。在这种情况下，在2周内施用两个剂量。

在另一个实施方案中，将上述每个分开的剂量称为修改维持剂量，修改维持剂量为单剂量的6mg/kg抗体，并且修改给药间隔是一周(每周)，并且在这种情况下，在一个月或4周内施用四个剂量，或换句话说在2周内给予两个剂量。

本文的“负荷”剂量一般包含施用至患者的治疗剂的初始剂量，然后是其一个或更多个维持剂量。在一个方面，负荷剂量是指在每次单独施用(individualadministrations)时给予的量，并且施用可以在零次至24次之间进行，优选至少一次、至少两次、至少三次、至少四次、或更多次、最好是两次或四次。通常，负荷剂量以隔开的治疗间隔施用，例如间隔一周至4周之间，且优选大约每周、大约每2周、大约每3周或大约每4周(每月)。在一个方面，负荷剂量为0.3mg/kg至30mg/kg之间，优选3mg/kg、4.5mg/kg或6mg/kg抗体。负荷剂量旨在尽早达到稳态治疗血浆浓度。

在某个实施方案中，负荷剂量为3mg/kg，且施用间隔为一周(每周)，并且施用重复四次。

在另一个实施方案中，负荷剂量为4.5mg/kg，且施用间隔为一周(每周)，并且施用重复两次或四次。

在另一个实施方案中，负荷剂量为6mg/kg，且施用间隔为一周(每周)，并且施用重复四次。

在另一个实施方案中，负荷剂量为6mg/kg，且施用间隔为两周(每2周)，并且施用重复两次。

施用维持剂量的次数没有特别限制，且该数量为例如至少一次、至少两次、至少三次、至少四次、至少五次、至少六次、至少七次、至少八次、至少九次、至少十次、至少15次、至少20次、至少25次、至少35次、至少40次、至少50次、至少60次、至少70次、至少80次、至少90次、至少100次、至少500次、至少1000次、至少10000次或更多次。

“施用间隔”(单独施用之间的间隔)表示在施用第n次(n为1或更大的整数)负荷剂量和施用第(n+1)次负荷剂量之间的间隔，以及在施用第n次(n为1或更大的整数)维持剂量和施用第(n+1)次维持剂量之间的间隔。

在某个实施方案中，抗体施用如下。

方案a：以每周一次3mg/kg抗体的负荷剂量施用四周，然后以每周一次(每周一次)1.5mg/kg抗体的维持剂量施用。

方案b：以每周一次3mg/kg抗体的负荷剂量施用四周，然后以每周一次(每周一次)1.5mg/kg抗体的维持剂量施用，然后以每周一次3mg/kg抗体的修改维持剂量施用。

方案c：以每周一次3mg/kg抗体的负荷剂量施用四周，然后以每周一次(每周一次)1.5mg/kg抗体的维持剂量施用，然后以每两周一次6mg/kg抗体的修改维持剂量施用。

方案d：以每周一次3mg/kg抗体的负荷剂量施用四周，然后以每两周一次3mg/kg抗体的维持剂量施用。

方案e：以每周一次3mg/kg抗体的负荷剂量施用四周，然后以每两周一次3mg/kg抗体的维持剂量施用，然后以每周一次3mg/kg抗体的修改维持剂量施用。

方案f：以每周一次3mg/kg抗体的负荷剂量施用四周，然后以每两周一次3mg/kg抗体的维持剂量施用，然后以每两周一次6mg/kg抗体的修改维持剂量施用。

方案g：以每周一次3mg/kg抗体的负荷剂量施用四周，然后以每四周(每月)一次6mg/kg抗体的维持剂量施用。

方案h：以每周一次3mg/kg抗体的负荷剂量施用四周，然后以每四周(每月)一次6mg/kg抗体的维持剂量施用，然后以每周一次3mg/kg抗体的修改维持剂量施用。

方案i：以每周一次3mg/kg抗体的负荷剂量施用四周，然后以每四周(每月)一次6mg/kg抗体的维持剂量施用，然后以每两周一次6mg/kg抗体的修改维持剂量施用。

方案j：以每周一次4.5mg/kg抗体的负荷剂量施用两周，然后以每周一次(每周一次)1.5mg/kg抗体的维持剂量施用。

方案k：以每周一次4.5mg/kg抗体的负荷剂量施用两周，然后以每周一次(每周一次)1.5mg/kg抗体的维持剂量施用，然后以每周一次3mg/kg抗体的修改维持剂量施用。

方案l：以每周一次4.5mg/kg抗体的负荷剂量施用两周，然后以每周一次(每周一次)1.5mg/kg抗体的维持剂量施用，然后以每两周一次6mg/kg抗体的修改维持剂量施用。

方案m：以每周一次4.5mg/kg抗体的负荷剂量施用两周，然后以每两周一次3mg/kg抗体的维持剂量施用。

方案n：以每周一次4.5mg/kg抗体的负荷剂量施用两周，然后以每两周一次3mg/kg抗体的维持剂量施用，然后以每周一次3mg/kg抗体的修改维持剂量施用。

方案o：以每周一次4.5mg/kg抗体的负荷剂量施用两周，然后以每两周一次3mg/kg抗体的维持剂量施用，然后以每两周一次6mg/kg抗体的修改维持剂量施用。

方案p：以每周一次4.5mg/kg抗体的负荷剂量施用两周，然后以每四周(每月)一次6mg/kg抗体的维持剂量施用。

方案q：以每周一次4.5mg/kg抗体的负荷剂量施用两周，然后以每四周(每月)一次6mg/kg抗体的维持剂量施用，然后以每周一次3mg/kg抗体的修改维持剂量施用。

方案r：以每周一次4.5mg/kg抗体的负荷剂量施用两周，然后以每四周(每月)一次6mg/kg抗体的维持剂量施用，然后以每两周一次6mg/kg抗体的修改维持剂量施用。

方案s：以每两周一次6mg/kg抗体的负荷剂量施用四周，然后以每周一次(每周一次)1.5mg/kg抗体的维持剂量施用。

方案t：以每两周一次6mg/kg抗体的负荷剂量施用四周，然后以每周一次(每周一次)1.5mg/kg抗体的维持剂量施用，然后以每周一次3mg/kg抗体的修改维持剂量施用。

方案u：以每两周一次6mg/kg抗体的负荷剂量施用四周，然后以每周一次(每周一次)1.5mg/kg抗体的维持剂量施用，然后以每两周一次6mg/kg抗体的修改维持剂量施用。

方案v：以每两周一次6mg/kg抗体的负荷剂量施用四周，然后以每两周一次3mg/kg抗体的维持剂量施用。

方案w：以每两周一次6mg/kg抗体的负荷剂量施用四周，然后以每两周一次3mg/kg抗体的维持剂量施用，然后以每周一次3mg/kg抗体的修改维持剂量施用。

方案x：以每两周一次6mg/kg抗体的负荷剂量施用四周，然后以每两周一次3mg/kg抗体的维持剂量施用，然后以每两周一次6mg/kg抗体的修改维持剂量施用。

方案y：以每两周一次6mg/kg抗体的负荷剂量施用四周，然后以每四周(每月)一次6mg/kg抗体的维持剂量施用。

方案z：以每两周一次6mg/kg抗体的负荷剂量施用四周，然后以每四周(每月)一次6mg/kg抗体的维持剂量施用，然后以每周一次3mg/kg抗体的修改维持剂量施用。

方案aa：以每两周一次6mg/kg抗体的负荷剂量施用四周，然后以每四周(每月)一次6mg/kg抗体的维持剂量施用，然后以每两周一次6mg/kg抗体的修改维持剂量施用。

方案ab：以每周一次(每周一次)4.5mg/kg抗体的负荷剂量施用四周，然后以每周一次(每周一次)2.25mg/kg抗体的维持剂量施用。

方案ac：以每周一次4.5mg/kg抗体的负荷剂量施用四周，然后以每周一次(每周一次)2.25mg/kg抗体的维持剂量施用，然后以每周一次(每周一次)4.5mg/kg抗体的修改维持剂量施用。

方案ad：以每周一次(每周一次)4.5mg/kg抗体的负荷剂量施用四周，然后以每两周一次4.5mg/kg抗体的维持剂量施用。

方案ae：以每周一次(每周一次)4.5mg/kg抗体的负荷剂量施用四周，然后以每两周一次4.5mg/kg抗体的维持剂量施用，然后以每周一次(每周一次)4.5mg/kg抗体的修改维持剂量施用。

方案af：以每周一次(每周一次)6mg/kg抗体的负荷剂量施用四周，然后以每周一次(每周一次)3mg/kg抗体的维持剂量施用。

方案ag：以每周一次(每周一次)6mg/kg抗体的负荷剂量施用四周，然后以每周一次(每周一次)3mg/kg抗体的维持剂量施用，然后以每周一次(每周一次)6mg/kg抗体的修改维持剂量施用。

方案ah：以每周一次(每周一次)6mg/kg抗体的负荷剂量施用四周，然后以每两周一次6mg/kg抗体的维持剂量施用。

方案ai：以每周一次(每周一次)6mg/kg抗体的负荷剂量施用四周，然后以每两周一次6mg/kg抗体的维持剂量施用，然后以每周一次(每周一次)6mg/kg抗体的修改维持剂量施用。

方案aj：以每周一次(每周一次)4.5mg/kg抗体的负荷剂量施用四周，然后以每周一次(每周一次)2.25mg/kg抗体的维持剂量施用，然后以每两周一次9mg/kg抗体的修改维持剂量施用。

方案ak：以每周一次(每周一次)4.5mg/kg抗体的负荷剂量施用四周，然后以每两周一次4.5mg/kg抗体的维持剂量施用，然后以每两周一次9mg/kg抗体的修改维持剂量施用。

方案al：以每周一次(每周一次)4.5mg/kg抗体的负荷剂量施用四周，然后以每四周(每月)一次9mg/kg抗体的维持剂量施用。

方案am：以每周一次(每周一次)4.5mg/kg抗体的负荷剂量施用四周，然后以每四周(每月)一次9mg/kg抗体的维持剂量施用，然后以每周一次(每周一次)4.5mg/kg抗体的修改维持剂量施用。

方案an：以每周一次(每周一次)4.5mg/kg抗体的负荷剂量施用四周，然后以每四周(每月)一次9mg/kg抗体的维持剂量施用，然后以每两周一次9mg/kg抗体的修改维持剂量施用。

方案ao：以每周一次(每周一次)6.75mg/kg抗体的负荷剂量施用两周，然后以每周一次(每周一次)2.25mg/kg抗体的维持剂量施用。

方案ap：以每周一次(每周一次)6.75mg/kg抗体的负荷剂量施用两周，然后以每周一次(每周一次)2.25mg/kg抗体的维持剂量施用，然后以每周一次(每周一次)4.5mg/kg抗体的修改维持剂量施用。

方案aq：以每周一次(每周一次)6.75mg/kg抗体的负荷剂量施用两周，然后以每周一次(每周一次)2.25mg/kg抗体的维持剂量施用，然后以每两周一次9mg/kg抗体的修改维持剂量施用。

方案ar：以每周一次(每周一次)6.75mg/kg抗体的负荷剂量施用两周，然后以每两周一次4.5mg/kg抗体的维持剂量施用。

方案as：以每周一次(每周一次)6.75mg/kg抗体的负荷剂量施用两周，然后以每两周一次4.5mg/kg抗体的维持剂量施用，然后以每周一次(每周一次)4.5mg/kg抗体的修改维持剂量施用。

方案at：以每周一次(每周一次)6.75mg/kg抗体的负荷剂量施用两周，然后以每两周一次4.5mg/kg抗体的维持剂量施用，然后以每两周一次9mg/kg抗体的修改维持剂量施用。

方案au：以每周一次(每周一次)6.75mg/kg抗体的负荷剂量施用两周，然后以每四周(每月)一次9mg/kg抗体的维持剂量施用。

方案av：以每周一次(每周一次)6.75mg/kg抗体的负荷剂量施用两周，然后以每四周(每月)一次9mg/kg抗体的维持剂量施用，然后以每周一次(每周一次)4.5mg/kg抗体的修改维持剂量施用。

方案aw：以每周一次(每周一次)6.75mg/kg抗体的负荷剂量施用两周，然后以每四周(每月)一次9mg/kg抗体的维持剂量施用，然后以每两周一次9mg/kg抗体的修改维持剂量施用。

方案ax：以每两周一次9mg/kg抗体的负荷剂量施用四周，然后以每周一次(每周一次)2.25mg/kg抗体的维持剂量施用。

方案ay：以每两周一次9mg/kg抗体的负荷剂量施用四周，然后以每周一次(每周一次)2.25mg/kg抗体的维持剂量施用，然后以每周一次(每周一次)4.5mg/kg抗体的修改维持剂量施用。

方案az：以每两周一次9mg/kg抗体的负荷剂量施用四周，然后以每周一次(每周一次)2.25mg/kg抗体的维持剂量施用，然后以每两周一次9mg/kg抗体的修改维持剂量施用。

方案ba：以每两周一次9mg/kg抗体的负荷剂量施用四周，然后以每两周一次4.5mg/kg抗体的维持剂量施用。

方案bb：以每两周一次9mg/kg抗体的负荷剂量施用四周，然后以每两周一次4.5mg/kg抗体的维持剂量施用，然后以每周一次(每周一次)4.5mg/kg抗体的修改维持剂量施用。

方案bc：以每两周一次9mg/kg抗体的负荷剂量施用四周，然后以每两周一次4.5mg/kg抗体的维持剂量施用，然后以每两周一次9mg/kg抗体的修改维持剂量施用。

方案bd：以每两周一次9mg/kg抗体的负荷剂量施用四周，然后以每四周(每月)一次9mg/kg抗体的维持剂量施用。

方案be：以每两周一次9mg/kg抗体的负荷剂量施用四周，然后以每四周(每月)一次9mg/kg抗体的维持剂量施用，然后以每周一次(每周一次)4.5mg/kg抗体的修改维持剂量施用。

方案bf：以每两周一次9mg/kg抗体的负荷剂量施用四周，然后以每四周(每月)一次9mg/kg抗体的维持剂量施用，然后以每两周一次9mg/kg抗体的修改维持剂量施用。

方案bg：以每周一次(每周一次)6mg/kg抗体的负荷剂量施用四周，然后以每周一次(每周一次)3mg/kg抗体的维持剂量施用，然后以每两周一次12mg/kg抗体的修改维持剂量施用。

方案bh：以每周一次(每周一次)6mg/kg抗体的负荷剂量施用四周，然后以每两周一次6mg/kg抗体的维持剂量施用，然后以每两周一次12mg/kg抗体的修改维持剂量施用。

方案bi：以每周一次(每周一次)6mg/kg抗体的负荷剂量施用四周，然后以每四周(每月)一次12mg/kg抗体的维持剂量施用。

方案bj：以每周一次(每周一次)6mg/kg抗体的负荷剂量施用四周，然后以每四周(每月)一次12mg/kg抗体的维持剂量施用，然后以每周一次(每周一次)6mg/kg抗体的修改维持剂量施用。

方案bk：以每周一次(每周一次)6mg/kg抗体的负荷剂量施用四周，然后以每四周(每月)一次12mg/kg抗体的维持剂量施用，然后以每两周一次12mg/kg抗体的修改维持剂量施用。

方案bl：以每周一次(每周一次)9mg/kg抗体的负荷剂量施用两周，然后以每周一次(每周一次)3mg/kg抗体的维持剂量施用。

方案bm：以每周一次(每周一次)9mg/kg抗体的负荷剂量施用两周，然后以每周一次(每周一次)3mg/kg抗体的维持剂量施用，然后以每周一次(每周一次)6mg/kg抗体的修改维持剂量施用。

方案bn：以每周一次(每周一次)9mg/kg抗体的负荷剂量施用两周，然后以每周一次(每周一次)3mg/kg抗体的维持剂量施用，然后以每两周一次12mg/kg抗体的修改维持剂量施用。

方案bo：以每周一次(每周一次)9mg/kg抗体的负荷剂量施用两周，然后以每两周一次6mg/kg抗体的维持剂量施用。

方案bp：以每周一次(每周一次)9mg/kg抗体的负荷剂量施用两周，然后以每两周一次6mg/kg抗体的维持剂量施用，然后以每周一次(每周一次)6mg/kg抗体的修改维持剂量施用。

方案bq：以每周一次(每周一次)9mg/kg抗体的负荷剂量施用两周，然后以每两周一次6mg/kg抗体的维持剂量施用，然后以每两周一次12mg/kg抗体的修改维持剂量施用。

方案br：以每周一次(每周一次)9mg/kg抗体的负荷剂量施用两周，然后以每四周(每月)一次12mg/kg抗体的维持剂量施用。

方案bs：以每周一次(每周一次)9mg/kg抗体的负荷剂量施用两周，然后以每四周(每月)一次12mg/kg抗体的维持剂量施用，然后以每周一次(每周一次)6mg/kg抗体的修改维持剂量施用。

方案bt：以每周一次(每周一次)9mg/kg抗体的负荷剂量施用两周，然后以每四周(每月)一次12mg/kg抗体的维持剂量施用，然后以每两周一次12mg/kg抗体的修改维持剂量施用。

方案bu：以每两周一次12mg/kg抗体的负荷剂量施用四周，然后以每周一次(每周一次)3mg/kg抗体的维持剂量施用。

方案bv：以每两周一次12mg/kg抗体的负荷剂量施用四周，然后以每周一次(每周一次)3mg/kg抗体的维持剂量施用，然后以每周一次(每周一次)6mg/kg抗体的修改维持剂量施用。

方案bw：以每两周一次12mg/kg抗体的负荷剂量施用四周，然后以每周一次(每周一次)3mg/kg抗体的维持剂量施用，然后以每两周一次12mg/kg抗体的修改维持剂量施用。

方案bx：以每两周一次12mg/kg抗体的负荷剂量施用四周，然后以每两周一次6mg/kg抗体的维持剂量施用。

方案by：以每两周一次12mg/kg抗体的负荷剂量施用四周，然后以每两周一次6mg/kg抗体的维持剂量施用，然后以每周一次(每周一次)6mg/kg抗体的修改维持剂量施用。

方案bz：以每两周一次12mg/kg抗体的负荷剂量施用四周，然后以每两周一次6mg/kg抗体的维持剂量施用，然后以每两周一次12mg/kg抗体的修改维持剂量施用。

方案ca：以每两周一次12mg/kg抗体的负荷剂量施用四周，然后以每四周(每月)一次12mg/kg抗体的维持剂量施用。

方案cb：以每两周一次12mg/kg抗体的负荷剂量施用四周，然后以每四周(每月)一次12mg/kg抗体的维持剂量施用，然后以每周一次(每周一次)6mg/kg抗体的修改维持剂量施用。

方案cc：以每两周一次12mg/kg抗体的负荷剂量施用四周，然后以每四周(每月)一次12mg/kg抗体的维持剂量施用，然后以每两周一次12mg/kg抗体的修改维持剂量施用。

方案cd：以每周一次(每周一次)3mg/kg抗体的维持剂量施用。

方案ce：以每周一次(每周一次)3mg/kg抗体的维持剂量施用，然后以每周一次(每周一次)4.5mg/kg抗体的修改维持剂量施用。

方案cf：以每周一次(每周一次)3mg/kg抗体的维持剂量施用，然后以每两周一次9mg/kg抗体的修改维持剂量施用。

方案cg：以每周一次(每周一次)3mg/kg抗体的维持剂量施用，然后以每周一次(每周一次)4.5mg/kg抗体的第一修改维持剂量施用，然后以每周一次(每周一次)6mg/kg抗体的第二修改维持剂量施用。

方案ch：以每周一次(每周一次)3mg/kg抗体的维持剂量施用，然后以每周一次(每周一次)4.5mg/kg抗体的第一修改维持剂量施用，然后以每两周一次12mg/kg抗体的第二修改维持剂量施用。

方案ci：以每周一次(每周一次)3mg/kg抗体的维持剂量施用，然后以每两周一次9mg/kg抗体的第一修改维持剂量施用，然后以每周一次(每周一次)6mg/kg抗体的第二修改维持剂量施用。

方案cj：以每周一次(每周一次)3mg/kg抗体的维持剂量施用，然后以每两周一次9mg/kg抗体的第一修改维持剂量施用，然后以每两周一次12mg/kg抗体的第二修改维持剂量施用。

方案ck：以每周一次(每周一次)3mg/kg抗体的维持剂量施用，然后以每周一次(每周一次)6mg/kg抗体的修改维持剂量施用。

方案cl：以每周一次(每周一次)3mg/kg抗体的维持剂量施用，然后以每两周一次12mg/kg抗体的修改维持剂量施用。

方案cm：以每两周一次6mg/kg抗体的维持剂量施用。

方案cn：以每两周一次6mg/kg抗体的维持剂量施用，然后以每周一次(每周一次)4.5mg/kg抗体的修改维持剂量施用。

方案co：以每两周一次6mg/kg抗体的维持剂量施用，然后以每两周一次9mg/kg抗体的修改维持剂量施用。

方案cp：以每两周一次6mg/kg抗体的维持剂量施用，然后以每周一次(每周一次)4.5mg/kg抗体的第一修改维持剂量施用，然后以每周一次(每周一次)6mg/kg抗体的第二修改维持剂量施用。

方案cq：以每两周一次6mg/kg抗体的维持剂量施用，然后以每周一次(每周一次)4.5mg/kg抗体的第一修改维持剂量施用，然后以每两周一次12mg/kg抗体的第二修改维持剂量施用。

方案cr：以每两周一次6mg/kg抗体的维持剂量施用，然后以每两周一次9mg/kg抗体的第一修改维持剂量施用，然后以每周一次(每周一次)6mg/kg抗体的第二修改维持剂量施用。

方案cs：以每两周一次6mg/kg抗体的维持剂量施用，然后以每两周一次9mg/kg抗体的第一修改维持剂量施用，然后以每两周一次12mg/kg抗体的第二修改维持剂量施用。

方案ct：以每两周一次6mg/kg抗体的维持剂量施用，然后以每周一次(每周一次)6mg/kg抗体的修改维持剂量施用。

方案cu：以每两周一次6mg/kg抗体的维持剂量施用，然后以每两周一次12mg/kg抗体的修改维持剂量施用。

方案cv：以每四周(每月)一次12mg/kg抗体的维持剂量施用。

方案cw：以每四周(每月)一次12mg/kg抗体的维持剂量施用，然后以每周一次(每周一次)4.5mg/kg抗体的修改维持剂量施用。

方案cx：以每四周(每月)一次12mg/kg抗体的维持剂量施用，然后以每两周一次9mg/kg抗体的修改维持剂量施用。

方案cy：以每四周(每月)一次12mg/kg抗体的维持剂量施用，然后以每周一次(每周一次)4.5mg/kg抗体的第一修改维持剂量施用，然后以每周一次(每周一次)6mg/kg抗体的第二修改维持剂量施用。

方案cz：以每四周(每月)一次12mg/kg抗体的维持剂量施用，然后以每周一次(每周一次)4.5mg/kg抗体的第一修改维持剂量施用，然后以每两周一次12mg/kg抗体的第二修改维持剂量施用。

方案da：以每四周(每月)一次12mg/kg抗体的维持剂量施用，然后以每两周一次9mg/kg抗体的第一修改维持剂量施用，然后以每周一次(每周一次)6mg/kg抗体的第二修改维持剂量施用。

方案db：以每四周(每月)一次12mg/kg抗体的维持剂量施用，然后以每两周一次9mg/kg抗体的第一修改维持剂量施用，然后以每两周一次12mg/kg抗体的第二修改维持剂量施用。

方案dc：以每四周(每月)一次12mg/kg抗体的维持剂量施用，然后以每周一次(每周一次)6mg/kg抗体的修改维持剂量施用。

方案dd：以每四周(每月)一次12mg/kg抗体的维持剂量施用，然后以每两周一次12mg/kg抗体的修改维持剂量施用。

方案de：以每周一次(每周一次)4.5mg/kg抗体的维持剂量施用。

方案df：以每周一次(每周一次)4.5mg/kg抗体的维持剂量施用，然后以每周一次(每周一次)6mg/kg抗体的修改维持剂量施用。

方案dg：以每周一次(每周一次)4.5mg/kg抗体的维持剂量施用，然后以每两周一次12mg/kg抗体的修改维持剂量施用。

方案dh：以每两周一次9mg/kg抗体的维持剂量施用。

方案di：以每两周一次9mg/kg抗体的维持剂量施用，然后以每周一次(每周一次)6mg/kg抗体的修改维持剂量施用。

方案dj：以每两周一次9mg/kg抗体的维持剂量施用，然后以每两周一次12mg/kg抗体的修改维持剂量施用。

方案dk：以每周一次(每周一次)6mg/kg抗体的维持剂量施用。

方案dl：以每两周一次12mg/kg抗体的维持剂量施用。

方案dm：以每周一次(每周一次)3mg/kg抗体的负荷剂量施用四周，然后以每周一次(每周一次)1.5mg/kg抗体的维持剂量施用，然后以每周一次(每周一次)2.25mg/kg抗体的修改维持剂量施用。

方案dn：以每周一次(每周一次)3mg/kg抗体的负荷剂量施用四周，然后以每周一次(每周一次)1.5mg/kg抗体的维持剂量施用，然后以每周一次(每周一次)2.25mg/kg抗体的第一修改维持剂量施用，然后以每周一次(每周一次)3mg/kg抗体的第二修改维持剂量施用。

方案do：以每周一次(每周一次)3mg/kg抗体的负荷剂量施用四周，然后以每周一次(每周一次)1.5mg/kg抗体的维持剂量施用，然后以每周一次(每周一次)2.25mg/kg抗体的第一修改维持剂量施用，然后以每周一次(每周一次)3mg/kg抗体的第二修改维持剂量施用，然后以每周一次(每周一次)4.5mg/kg抗体的第三修改维持剂量施用。

方案dp：以每周一次(每周一次)3mg/kg抗体的负荷剂量施用四周，然后以每周一次(每周一次)1.5mg/kg抗体的维持剂量施用，然后以每周一次(每周一次)2.25mg/kg抗体的第一修改维持剂量施用，然后以每周一次(每周一次)3mg/kg抗体的第二修改维持剂量施用，然后以每周一次(每周一次)4.5mg/kg抗体的第三修改维持剂量施用，然后以每周一次(每周一次)6mg/kg抗体的第四修改维持剂量施用。

方案dq：以每周一次(每周一次)3mg/kg抗体的负荷剂量施用四周，然后以每周一次(每周一次)1.5mg/kg抗体的维持剂量施用，然后以每周一次(每周一次)2.25mg/kg抗体的第一修改维持剂量施用，然后以每周一次(每周一次)3mg/kg抗体的第二修改维持剂量施用，然后以每周一次(每周一次)6mg/kg抗体的第三修改维持剂量施用。

方案dr：以每周一次(每周一次)3mg/kg抗体的负荷剂量施用四周，然后以每周一次(每周一次)1.5mg/kg抗体的维持剂量施用，然后以每周一次(每周一次)2.25mg/kg抗体的第一修改维持剂量施用，然后以每周一次(每周一次)4.5mg/kg抗体的第二修改维持剂量施用。

方案ds：以每周一次(每周一次)3mg/kg抗体的负荷剂量施用四周，然后以每周一次(每周一次)1.5mg/kg抗体的维持剂量施用，然后以每周一次(每周一次)2.25mg/kg抗体的第一修改维持剂量施用，然后以每周一次(每周一次)4.5mg/kg抗体的第二修改维持剂量施用，然后以每周一次(每周一次)6mg/kg抗体的第三修改维持剂量施用。

方案dt：以每周一次(每周一次)3mg/kg抗体的负荷剂量施用四周，然后以每周一次(每周一次)1.5mg/kg抗体的维持剂量施用，然后以每周一次(每周一次)3mg/kg抗体的第一修改维持剂量施用，然后以每周一次(每周一次)4.5mg/kg抗体的第二修改维持剂量施用。

方案du：以每周一次(每周一次)3mg/kg抗体的负荷剂量施用四周，然后以每周一次(每周一次)1.5mg/kg抗体的维持剂量施用，然后以每周一次(每周一次)3mg/kg抗体的第一修改维持剂量施用，然后以每周一次(每周一次)4.5mg/kg抗体的第二修改维持剂量施用，然后以每周一次(每周一次)6mg/kg抗体的第三修改维持剂量施用。

方案dv：以每周一次(每周一次)3mg/kg抗体的负荷剂量施用四周，然后以每周一次(每周一次)1.5mg/kg抗体的维持剂量施用，然后以每周一次(每周一次)3mg/kg抗体的第一修改维持剂量施用，然后以每周一次(每周一次)6mg/kg抗体的第二修改维持剂量施用。

方案dw：以每周一次(每周一次)3mg/kg抗体的负荷剂量施用四周，然后以每周一次(每周一次)2.25mg/kg抗体的维持剂量施用。

方案dx：以每周一次(每周一次)3mg/kg抗体的负荷剂量施用四周，然后以每周一次(每周一次)2.25mg/kg抗体的维持剂量施用，然后以每周一次(每周一次)3mg/kg抗体的修改维持剂量施用。

方案dy：以每周一次(每周一次)3mg/kg抗体的负荷剂量施用四周，然后以每周一次(每周一次)2.25mg/kg抗体的维持剂量施用，然后以每周一次(每周一次)3mg/kg抗体的第一修改维持剂量施用，然后以每周一次(每周一次)4.5mg/kg抗体的第二修改维持剂量施用。

方案dz：以每周一次(每周一次)3mg/kg抗体的负荷剂量施用四周，然后以每周一次(每周一次)2.25mg/kg抗体的维持剂量施用，然后以每周一次(每周一次)3mg/kg抗体的第一修改维持剂量施用，然后以每周一次(每周一次)4.5mg/kg抗体的第二修改维持剂量施用，然后以每周一次(每周一次)6mg/kg抗体的第三修改维持剂量施用。

方案ea：以每周一次(每周一次)3mg/kg抗体的负荷剂量施用四周，然后以每周一次(每周一次)2.25mg/kg抗体的维持剂量施用，然后以每周一次(每周一次)3mg/kg抗体的第一修改维持剂量施用，然后以每周一次(每周一次)6mg/kg抗体的第二修改维持剂量施用。

方案eb：以每周一次(每周一次)3mg/kg抗体的负荷剂量施用四周，然后以每周一次(每周一次)2.25mg/kg抗体的维持剂量施用，然后以每周一次(每周一次)4.5mg/kg抗体的修改维持剂量施用。

方案ec：以每周一次(每周一次)3mg/kg抗体的负荷剂量施用四周，然后以每周一次(每周一次)2.25mg/kg抗体的维持剂量施用，然后以每周一次(每周一次)4.5mg/kg抗体的第一修改维持剂量施用，然后以每周一次(每周一次)6mg/kg抗体的第二修改维持剂量施用。

方案ed：(i)以如下负荷剂量施用：(i-i)每周一次(每周一次)3mg/kg抗体，持续四周，(i-ii)每周一次(每周一次)4.5mg/kg抗体，持续两周，或(i-iii)每两周一次6mg/kg抗体，持续四周，接着(ii)以如下维持剂量施用：(ii-i)每周一次(每周一次)1.5mg/kg抗体，(ii-ii)每两周一次3mg/kg抗体，或(ii-iii)每四周(每月)一次6mg/kg抗体，接着(iii)以如下修改维持剂量施用：(iii-i)每周一次(每周一次)2.25mg/kg抗体，(iii-ii)每两周一次4.5mg/kg抗体，或(iii-iii)每四周(每月)一次9mg/kg抗体。

方案ee：(i)以如下负荷剂量施用：(i-i)每周一次(每周一次)3mg/kg抗体，持续四周，(i-ii)每周一次(每周一次)4.5mg/kg抗体，持续两周，或(i-iii)每两周一次6mg/kg抗体，持续四周，接着(ii)以如下维持剂量施用：(ii-i)每周一次(每周一次)1.5mg/kg抗体，(ii-ii)每两周一次3mg/kg抗体，或(ii-iii)每四周(每月)一次6mg/kg抗体，接着(iii)以如下第一修改维持剂量施用：(iii-i)每周一次(每周一次)2.25mg/kg抗体，(iii-ii)每两周一次4.5mg/kg抗体，或(iii-iii)每四周(每月)一次9mg/kg抗体，接着(iv)以如下第二修改维持剂量施用：(iv-i)每周一次(每周一次)3mg/kg抗体，(iv-ii)每两周一次6mg/kg抗体，或(iv-iii)每四周(每月)一次12mg/kg抗体。

方案ef：(i)以如下负荷剂量施用：(i-i)每周一次(每周一次)3mg/kg抗体，持续四周，(i-ii)每周一次(每周一次)4.5mg/kg抗体，持续两周，或(i-iii)每两周一次6mg/kg抗体，持续四周，接着(ii)以如下维持剂量施用：(ii-i)每周一次(每周一次)1.5mg/kg抗体，(ii-ii)每两周一次3mg/kg抗体，或(ii-iii)每四周(每月)一次6mg/kg抗体，接着(iii)以如下第一修改维持剂量施用：(iii-i)每周一次(每周一次)2.25mg/kg抗体，(iii-ii)每两周一次4.5mg/kg抗体，或(iii-iii)每四周(每月)一次9mg/kg抗体，接着(iv)以如下第二修改维持剂量施用：(iv-i)每周一次(每周一次)3mg/kg抗体，(iv-ii)每两周一次6mg/kg抗体，或(iv-iii)每四周(每月)一次12mg/kg抗体，接着(v)以如下第三修改维持剂量施用：(v-i)每周一次(每周一次)4.5mg/kg抗体，或(v-ii)每两周一次9mg/kg抗体。

方案eg：(i)以如下负荷剂量施用：(i-i)每周一次(每周一次)3mg/kg抗体，持续四周，(i-ii)每周一次(每周一次)4.5mg/kg抗体，持续两周，或(i-iii)每两周一次6mg/kg抗体，持续四周，接着(ii)以如下维持剂量施用：(ii-i)每周一次(每周一次)1.5mg/kg抗体，(ii-ii)每两周一次3mg/kg抗体，或(ii-iii)每四周(每月)一次6mg/kg抗体，接着(iii)以如下第一修改维持剂量施用：(iii-i)每周一次(每周一次)2.25mg/kg抗体，(iii-ii)每两周一次4.5mg/kg抗体，或(iii-iii)每四周(每月)一次9mg/kg抗体，接着(iv)以如下第二修改维持剂量施用：(iv-i)每周一次(每周一次)3mg/kg抗体，(iv-ii)每两周一次6mg/kg抗体，或(iv-iii)每四周(每月)一次12mg/kg抗体，接着(v)以如下第三修改维持剂量施用：(v-i)每周一次(每周一次)4.5mg/kg抗体，(v-ii)每两周一次9mg/kg抗体，接着(vi)以如下第四修改维持剂量施用：(vi-i)每周一次(每周一次)6mg/kg抗体，或(vi-ii)每两周一次12mg/kg抗体。

方案eh：(i)以如下负荷剂量施用：(i-i)每周一次(每周一次)3mg/kg抗体，持续四周，(i-ii)每周一次(每周一次)4.5mg/kg抗体，持续两周，或(i-iii)每两周一次6mg/kg抗体，持续四周，接着(ii)以如下维持剂量施用：(ii-i)每周一次(每周一次)1.5mg/kg抗体，(ii-ii)每两周一次3mg/kg抗体，或(ii-iii)每四周(每月)一次6mg/kg抗体，接着(iii)以如下第一修改维持剂量施用：(iii-i)每周一次(每周一次)2.25mg/kg抗体，(iii-ii)每两周一次4.5mg/kg抗体，或(iii-iii)每四周(每月)一次9mg/kg抗体，接着(iv)以如下第二修改维持剂量施用：(iv-i)每周一次(每周一次)3mg/kg抗体，(iv-ii)每两周一次6mg/kg抗体，或(iv-iii)每四周(每月)一次12mg/kg抗体，接着(v)以如下第三修改维持剂量施用：(v-i)每周一次(每周一次)6mg/kg抗体，或(v-ii)每两周一次12mg/kg抗体。

方案ei：(i)以如下负荷剂量施用：(i-i)每周一次(每周一次)3mg/kg抗体，持续四周，(i-ii)每周一次(每周一次)4.5mg/kg抗体，持续两周，或(i-iii)每两周一次6mg/kg抗体，持续四周，接着(ii)以如下维持剂量施用：(ii-i)每周一次(每周一次)1.5mg/kg抗体，(ii-ii)每两周一次3mg/kg抗体，或(ii-iii)每四周(每月)一次6mg/kg抗体，接着(iii)以如下第一修改维持剂量施用：(iii-i)每周一次(每周一次)2.25mg/kg抗体，(iii-ii)每两周一次4.5mg/kg抗体，或(iii-iii)每四周(每月)一次9mg/kg抗体，接着(iv)以如下第二修改维持剂量施用：(iv-i)每周一次(每周一次)4.5mg/kg抗体，或(iv-ii)每两周一次9mg/kg抗体。

方案ej：(i)以如下负荷剂量施用：(i-i)每周一次(每周一次)3mg/kg抗体，持续四周，(i-ii)每周一次(每周一次)4.5mg/kg抗体，持续两周，或(i-iii)每两周一次6mg/kg抗体，持续四周，接着(ii)以如下维持剂量施用：(ii-i)每周一次(每周一次)1.5mg/kg抗体，(ii-ii)每两周一次3mg/kg抗体，或(ii-iii)每四周(每月)一次6mg/kg抗体，接着(iii)以如下第一修改维持剂量施用：(iii-i)每周一次(每周一次)2.25mg/kg抗体，(iii-ii)每两周一次4.5mg/kg抗体，或(iii-iii)每四周(每月)一次9mg/kg抗体，接着(iv)以如下第二修改维持剂量施用：(iv-i)每周一次(每周一次)4.5mg/kg抗体，或(iv-ii)每两周一次9mg/kg抗体，接着(v)以如下第三修改维持剂量施用：(v-i)每周一次(每周一次)6mg/kg抗体，或(v-ii)每两周一次12mg/kg抗体。

方案ek：(i)以如下负荷剂量施用：(i-i)每周一次(每周一次)3mg/kg抗体，持续四周，(i-ii)每周一次(每周一次)4.5mg/kg抗体，持续两周，或(i-iii)每两周一次6mg/kg抗体，持续四周，接着(ii)以如下维持剂量施用：(ii-i)每周一次(每周一次)1.5mg/kg抗体，(ii-ii)每两周一次3mg/kg抗体，或(ii-iii)每四周(每月)一次6mg/kg抗体，接着(iii)以如下第一修改维持剂量施用：(iii-i)每周一次(每周一次)3mg/kg抗体，(iii-ii)每两周一次6mg/kg抗体，或(iii-iii)每四周(每月)一次12mg/kg抗体，接着(iv)以如下第二修改维持剂量施用：(iv-i)每周一次(每周一次)4.5mg/kg抗体，或(iv-ii)每两周一次9mg/kg抗体。

方案el：(i)以如下负荷剂量施用：(i-i)每周一次(每周一次)3mg/kg抗体，持续四周，(i-ii)每周一次(每周一次)4.5mg/kg抗体，持续两周，或(i-iii)每两周一次6mg/kg抗体，持续四周，接着(ii)以如下维持剂量施用：(ii-i)每周一次(每周一次)1.5mg/kg抗体，(ii-ii)每两周一次3mg/kg抗体，或(ii-iii)每四周(每月)一次6mg/kg抗体，接着(iii)以如下第一修改维持剂量施用：(iii-i)每周一次(每周一次)3mg/kg抗体，(iii-ii)每两周一次6mg/kg抗体，或(iii-iii)每四周(每月)一次12mg/kg抗体，接着(iv)以如下第二修改维持剂量施用：(iv-i)每周一次(每周一次)4.5mg/kg抗体，或(iv-ii)每两周一次9mg/kg抗体，接着(v)以如下第三修改维持剂量施用：(v-i)每周一次(每周一次)6mg/kg抗体，或(v-ii)每两周一次12mg/kg抗体。

方案em：(i)以如下负荷剂量施用：(i-i)每周一次(每周一次)3mg/kg抗体，持续四周，(i-ii)每周一次(每周一次)4.5mg/kg抗体，持续两周，或(i-iii)每两周一次6mg/kg抗体，持续四周，接着(ii)以如下维持剂量施用：(ii-i)每周一次(每周一次)1.5mg/kg抗体，(ii-ii)每两周一次3mg/kg抗体，或(ii-iii)每四周(每月)一次6mg/kg抗体，接着(iii)以如下第一修改维持剂量施用：(iii-i)每周一次(每周一次)3mg/kg抗体，(iii-ii)每两周一次6mg/kg抗体，或(iii-iii)每四周(每月)一次12mg/kg抗体，接着(iv)以如下第二修改维持剂量施用：(iv-i)每周一次(每周一次)6mg/kg抗体，或(iv-ii)每两周一次12mg/kg抗体。

方案en：(i)以如下负荷剂量施用：(i-i)每周一次(每周一次)3mg/kg抗体，持续四周，(i-ii)每周一次(每周一次)4.5mg/kg抗体，持续两周，或(i-iii)每两周一次6mg/kg抗体，持续四周，接着(ii)以如下维持剂量施用：(ii-i)每周一次(每周一次)2.25mg/kg抗体，(ii-ii)每两周一次4.5mg/kg抗体，或(ii-iii)每四周(每月)一次9mg/kg抗体。

方案eo：(i)以如下负荷剂量施用：(i-i)每周一次(每周一次)3mg/kg抗体，持续四周，(i-ii)每周一次(每周一次)4.5mg/kg抗体，持续两周，或(i-iii)每两周一次6mg/kg抗体，持续四周，接着(ii)以如下维持剂量施用：(ii-i)每周一次(每周一次)2.25mg/kg抗体，(ii-ii)每两周一次4.5mg/kg抗体，或(ii-iii)每四周(每月)一次9mg/kg抗体，接着(iii)以如下修改维持剂量施用：(iii-i)每周一次(每周一次)3mg/kg抗体，(iii-ii)每两周一次6mg/kg抗体，或(iii-iii)每四周(每月)一次12mg/kg抗体。

方案ep：(i)以如下负荷剂量施用：(i-i)每周一次(每周一次)3mg/kg抗体，持续四周，(i-ii)每周一次(每周一次)4.5mg/kg抗体，持续两周，或(i-iii)每两周一次6mg/kg抗体，持续四周，接着(ii)以如下维持剂量施用：(ii-i)每周一次(每周一次)2.25mg/kg抗体，(ii-ii)每两周一次4.5mg/kg抗体，或(ii-iii)每四周(每月)一次9mg/kg抗体，接着(iii)以如下第一修改维持剂量施用：(iii-i)每周一次(每周一次)3mg/kg抗体，(iii-ii)每两周一次6mg/kg抗体，或(iii-iii)每四周(每月)一次12mg/kg抗体，接着(iv)以如下第二修改维持剂量施用：(iv-i)每周一次(每周一次)4.5mg/kg抗体，或(iv-ii)每两周一次9mg/kg抗体。

方案eq：(i)以如下负荷剂量施用：(i-i)每周一次(每周一次)3mg/kg抗体，持续四周，(i-ii)每周一次(每周一次)4.5mg/kg抗体，持续两周，或(i-iii)每两周一次6mg/kg抗体，持续四周，接着(ii)以如下维持剂量施用：(ii-i)每周一次(每周一次)2.25mg/kg抗体，(ii-ii)每两周一次4.5mg/kg抗体，或(ii-iii)每四周(每月)一次9mg/kg抗体，接着(iii)以如下第一修改维持剂量施用：(iii-i)每周一次(每周一次)3mg/kg抗体，(iii-ii)每两周一次6mg/kg抗体，或(iii-iii)每四周(每月)一次12mg/kg抗体，接着(iv)以如下第二修改维持剂量施用：(iv-i)每周一次(每周一次)4.5mg/kg抗体，或(iv-ii)每两周一次9mg/kg抗体，接着(v)以如下第三修改维持剂量施用：(v-i)每周一次(每周一次)6mg/kg抗体，或(v-ii)每两周一次12mg/kg抗体。

方案er：(i)以如下负荷剂量施用：(i-i)每周一次(每周一次)3mg/kg抗体，持续四周，(i-ii)每周一次(每周一次)4.5mg/kg抗体，持续两周，或(i-iii)每两周一次6mg/kg抗体，持续四周，接着(ii)以如下维持剂量施用：(ii-i)每周一次(每周一次)2.25mg/kg抗体，(ii-ii)每两周一次4.5mg/kg抗体，或(ii-iii)每四周(每月)一次9mg/kg抗体，接着(iii)以如下第一修改维持剂量施用：(iii-i)每周一次(每周一次)3mg/kg抗体，(iii-ii)每两周一次6mg/kg抗体，或(iii-iii)每四周(每月)一次12mg/kg抗体，接着(iv)以如下第二修改维持剂量施用：(iv-i)每周一次(每周一次)6mg/kg抗体，或(iv-ii)每两周一次12mg/kg抗体。

方案es：(i)以如下负荷剂量施用：(i-i)每周一次(每周一次)3mg/kg抗体，持续四周，(i-ii)每周一次(每周一次)4.5mg/kg抗体，持续两周，或(i-iii)每两周一次6mg/kg抗体，持续四周，接着(ii)以如下维持剂量施用：(ii-i)每周一次(每周一次)2.25mg/kg抗体，(ii-ii)每两周一次4.5mg/kg抗体，或(ii-iii)每四周(每月)一次9mg/kg抗体，接着(iii)以如下修改维持剂量施用：(iii-i)每周一次(每周一次)4.5mg/kg抗体，或(iii-ii)每两周一次9mg/kg抗体。

方案et：(i)以如下负荷剂量施用：(i-i)每周一次(每周一次)3mg/kg抗体，持续四周，(i-ii)每周一次(每周一次)4.5mg/kg抗体，持续两周，或(i-iii)每两周一次6mg/kg抗体，持续四周，接着(ii)以如下维持剂量施用：(ii-i)每周一次(每周一次)2.25mg/kg抗体，(ii-ii)每两周一次4.5mg/kg抗体，或(ii-iii)每四周(每月)一次9mg/kg抗体，接着(iii)以如下第一修改维持剂量施用：(iii-i)每周一次(每周一次)4.5mg/kg抗体，或(iii-ii)每两周一次9mg/kg抗体，接着(iv)以如下第二修改维持剂量施用：(iv-i)每周一次(每周一次)6mg/kg抗体，或(iv-ii)每两周一次12mg/kg抗体。

在一些实施方案中，本发明的方案可适用于遭受出血或过度出血的患者。本发明的方案可适用于预防和/或治疗此类患者的出血，或用于增加此类患者的凝血活性，或用于减少此类患者的过度出血的方法。这里，“预防”或“治疗”出血是指降低患者出血的发生率或降低患者出血的可能性。在某些实施方案中，此类患者中的过度出血是由fviii和/或fviiia活性的降低或缺乏引起的。在某个实施方案中，遭受出血的患者患有血友病，其可以是血友病a或重度血友病a。

在一些实施方案中，本发明的方案可适用于患有血友病a的患者，优选患有具有fviii抑制剂的血友病a的患者，和/或患有不具有fviii抑制剂的血友病a的患者。

在一些实施方案中，本发明的方案可适用于患有重度血友病a的患者。

在一些实施方案中，本发明的方案可适用于成年患者和/或儿科患者和/或可能表现出较低暴露的特定患者群体。

剂量方案例如通过考虑效果和安全性来确定。另外，剂量方案通过在其不损害有效性和安全性的范围内考虑患者的便利性来确定。例如，血友病a患者的剂量方案可以通过考虑预防患者出血的效果和临床上可接受的安全性来确定。

伴随出血的疾病或由出血引起的疾病可包括由于fviii和/或fviiia的活性降低或缺乏而形成和/或进展的疾病。

由于fviii和/或fviiia活性降低或缺乏而形成和/或进展的疾病是例如血友病a、出现针对fviii/fviiia的抑制剂的血友病a、获得性血友病a和冯威勒布兰特病，但疾病并不特别限于此。

在一些实施方案中，本发明的方案可适用于在具有抑制剂的先天性fviii缺陷患者中预防出血发作和降低出血发作频率。

在一些实施方案中，本发明的方案可适用于在不具有抑制剂的先天性fviii缺陷患者中预防出血发作和降低出血发作频率。

在一些实施方案中，本发明的方案可适用于在具有抑制剂的获得性fviii缺陷患者中预防出血发作和降低出血发作频率。

在一些实施方案中，本发明的方案可适用于在不具有抑制剂的获得性fviii缺陷患者中预防出血发作和降低出血发作频率。

在一些实施方案中，本发明的方案可适用于在先天性冯威勒布兰特因子缺陷患者中预防出血发作和降低出血发作频率。

在一些实施方案中，本发明的方案可适用于在获得性冯威勒布兰特因子缺陷患者中预防出血发作和降低出血发作频率。

如本文所用的术语“抑制剂患者”是指患有具有fviii抑制剂的血友病a的患者。

如本文所用的术语“非抑制剂患者”是指患有不具有fviii抑制剂的血友病a的患者。

本发明提供一种产品，其至少包含(i)容器；(ii)容器中的药物组合物，其包含识别(a)fix和/或fixa以及(b)fx和/或fxa的双特异性抗原结合分子；和(iii)文件，指示根据上述任一种剂量方案施用抗原结合分子。此外，标签、注射器、注射器针头、药学上可接受的介质、浸有酒精的棉花、胶布绷带等可以包装在产品中。容器例如是瓶子、玻璃瓶或注射器，并且可以由各种材料制成，例如玻璃或塑料。施用支持设备可以附在产品上。将药物组合物储存在容器中，并用橡胶塞等密封容器的口。例如，将指示药物组合物将用于预防或治疗选定病理状况的标签贴在容器上。(iii)的文件可包括根据如上所述的剂量方案详细说明负荷剂量、维持剂量、施用频率或间隔的说明书。

血友病的治疗是指，例如，通过将组合物施用至实际上出现出血症状的血友病患者而停止出血(出血的治疗)和/或通过将组合物施用至已显示出血的患者而减少出血频率以提前预防出血症状的表现(出血的预防)，但不限于此。出血的治疗和预防可以理解为在某些情况下具有相同的含义，并且这种出血的治疗和预防可以称为治疗剂(本发明的双特异性抗原结合分子)的预防疗法或常规施用疗法。

血友病的预防是指，例如，降低血友病的发病率或降低血友病的可能性。

在本文中，检查并计数为患者中出血事件的次数的出血是例如需要通过凝血因子制剂进行止血治疗的出血。凝血因子制剂是指例如fviii制剂和旁路药剂(活化的凝血酶原复合制剂、重组fviia制剂等)。

每年的出血次数(年度化出血率(abr))计算为，例如：(出血事件的次数×365.25)/观察天数。

本发明提供一种药物组合物，其包含识别(a)fix和/或fixa以及(b)fx和/或fxa的双特异性抗原结合分子，作为用于预防和/或治疗出血、疾病伴随出血或由出血引起的疾病的更有效的药物组合物，该疾病包括由于fviii和/或fviiia活性降低或缺乏而形成和/或进展的疾病，或其剂量方案。

本文引用的所有现有技术参考文献通过引用结合到本说明书中。

实施例

以下参考实施例具体说明本发明，但其不应解释为限于此。

实施例1

具有施用间隔延长和/或剂量上调滴定(doseup-titration)的有效剂量方案

剂量-暴露-反应模型开发

使用来自42名健康受试者(非专利文献8)和18名患有具有或不具有fviii抑制剂的血友病a的患者(非专利文献9和10)的可定量血浆艾美赛珠单抗浓度数据开发了艾美赛珠单抗的群体药代动力学(poppk)模型。此外，使用来自相同的18名患者的出血发作数据，基于重复次数-事件(arepeatedtime-to-event)(rtte)建模方法，定量表征了艾美赛珠单抗的出血预防功效的暴露-反应关系(非专利文献9和10)。

采用具有一级吸收和一级消除的一室模型作为结构poppk模型来描述血浆艾美赛珠单抗浓度-时间曲线。包括协变量效应的poppk模型的参数估计值列于表1中。

[表1]

群体药代动力学模型的参数估计值

cl/f：表观总清除率，vd/f：表观分布容积，t1/2，abs：一级吸收半衰期，ada：有影响的抗药物抗体，bw：体重，pat：患者。

^a)使用nonmem软件版本7.2.0(icondevelopmentsolutions，ellicottcity，md，usa)估计，^b)通过70kg的典型体重标准化，^c)参数化为对数变换几何平均值比率，^d)参数化为异速生长指数(假设以功率方式工作)，^e)假定遵循指数误差模型，^f)假定遵循组合的添加物加比例误差模型(acombinedadditiveplusproportionalerrormodel)，^g)参数化为标准偏差，^h)参数化为变异系数。

rtte建模处理在艾美赛珠单抗施用开始之前(即，持续约6个月)和之后发生的出血事件，并且需要按需使用凝血因子产品，而不管出血部位。作为结构rtte模型的随时间变化的危险模型包括恒定的基线危险(λ)以解释使用凝血因子产品用按需疗法治疗时的出血率，以及作为血浆艾美赛珠单抗浓度的函数(function)的emax模型以解释艾美赛珠单抗的出血-预防效果。rtte模型的典型方程如下所示，参数估计值列于表2。

[公式1]

h(t)：在时间t时出血发作的危险，cp(t)：在时间t时群体药代动力学模型-估计的血浆艾美赛珠单抗浓度，λ：出血发作的基线危险(年度出血率)，ec50：达到出血发作最大预防效果的一半的血浆艾美赛珠单抗浓度，eplx：当正在使用凝血因子产品时的预防性疗法的效果。

[表2]

重复次数-事件模型的参数估计值

λ：出血发作的基线危险(年度出血率)，ec50：达到出血发作最大预防效果的一半的血浆艾美赛珠单抗浓度，eplx：当正在使用凝血因子产品时的预防性疗法的效果。

^a)使用nonmem软件版本7.2.0(icondevelopmentsolutions，ellicottcity，md，usa)估计，^b)假定遵循指数误差模型。

有效暴露的确定和剂量上调滴定的合理性

年度出血率(abr)和血浆艾美赛珠单抗浓度之间的rtte模型模拟关系如图1所示。预计45μg/ml或更高的血浆艾美赛珠单抗浓度为可使中位数abr为零，其表明在50％或更多的患者中一年内没有出血发作。

就中位abr而言，在45μg/ml或更高的血浆艾美赛珠单抗浓度，不期望出血-预防功效进一步改善的结果。然而，由于药物效果和基线abr的个体间差异，即使在这样的血浆艾美赛珠单抗浓度下，仍有相当大比例的abr＞0的患者。因此，增加血浆艾美赛珠单抗浓度(艾美赛珠单抗剂量)可能导致在具有不完全出血控制的患者中abr进一步降低。此外，在可能表现出较低暴露的特殊人群情况下(例如，儿科患者)，增加的艾美赛珠单抗剂量应该有助于提供增加的血浆艾美赛珠单抗浓度并因此进一步降低abr。

有效剂量的确定及施用间隔延长的合理性

作为达到45μg/ml的目标暴露水平的剂量，建议前4周每周一次3mg/kg的负荷剂量，然后每周一次1.5mg/kg的维持剂量或每两周一次3mg/kg的维持剂量。重复的负荷剂量旨在尽早达到稳态血浆浓度。在所建议的剂量方案中，poppk模型模拟的血浆艾美赛珠单抗浓度-时间曲线显示在图2和图3中。该模拟表明，在两种剂量方案中，一半以上的患者应在稳态(即，4周后(after4weeksonwards))达到45μg/ml的目标暴露水平。

前4周每周一次3mg/kg的负荷剂量，然后每4周一次6mg/kg的维持剂量的另一个建议的剂量方案，预计不会达到作为中位数稳态低谷水平的45μg/ml的目标暴露水平，而是由于峰谷波动较大而提供更高的峰值水平(图4)。然而，就功效而言，预测poppk/rtte模型模拟的abr分布在剂量方案之间是相似的(图5、图6和图7)。这表明，使用针对维持剂量的每次施用的给定剂量(其高于针对负荷剂量的每次施用的剂量)，延长施用间隔将导致与具有每次施用维持剂量低于或等于负荷剂量的其他剂量方案类似的出血预防功效。

实施例2

随机多中心公开标记的iii期临床试验，用以评价具有抑制剂的血友病a患者(haven1)中的预防性艾美赛珠单抗与无预防的功效、安全性和药代动力学

这项多中心公开标记的研究评价在之前用间歇性或预防性旁路药剂治疗的患者中预防性艾美赛珠单抗治疗或常规艾美赛珠单抗施用疗法的安全性、功效和药代动力学。间歇性旁路药剂患者以2∶1的方式随机接受艾美赛珠单抗预防(a组)(arma)与无预防(b组)，并根据他们在研究进入之前最近的24周内已经经历的出血次数(小于[＜]9或大于或等于[＞＝]9次出血)在a组和b组进行分层；在研究24周后，b组患者有机会转为艾美赛珠单抗预防。预防性旁路药物患者从试验开始就转为艾美赛珠单抗预防(c组)；招募延长24周，在最后一名患者参加a组或b组或直至大约50名参加c组的患者后，以先发生者为准。直到24周在最后一名患者参加了a组或b组后，或直到大约35名患者参加了d组，以先发生者为准，之前参加过非介入性研究(nis)bh29768但未能在a组或b组结束前参加a组或b组的间歇性或预防性旁路药剂患者才有机会参加d组。像a组和c组患者一样，d组患者从试验开始就接受了艾美赛珠单抗预防。根据需要，所有患者继续接受护理标准/背景治疗(standardofcare/backgroundtreatment)，使用常规的间歇性旁路药剂疗法治疗突破性出血。

-a组：间歇性治疗+研究药物(艾美赛珠单抗预防)

使具有抑制剂的患者(符合任何严重程度的先天性血友病a的诊断的入选标准和高效价抑制剂的记录史(即5个或更多bethesda单位[bu])的患者)，其在研究前接受了用旁路药剂的间歇性治疗，在他们开始试验时随机接受艾美赛珠单抗预防。

-b组：间歇性治疗(无预防)

使在研究进入前接受了用旁路药剂的间歇性治疗的具有抑制剂的患者在他们开始试验时随机继续间歇性旁路药剂治疗；在研究24周后，他们有机会转为艾美赛珠单抗预防。

-c组：研究药物(艾美赛珠单抗预防)+间歇性治疗

在研究进入前接受了用旁路药剂的预防性治疗的具有抑制剂的患者在他们开始试验时接受了艾美赛珠单抗预防。

-d组：研究药物(艾美赛珠单抗预防)+间歇性治疗

之前参加过非介入性研究bh29768但未能在a组或b组结束前参加a组或b组的间歇性或预防性旁路药剂患者有机会参加d组，在其中当他们在开始试验时接受了艾美赛珠单抗预防。

皮下施用艾美赛珠单抗，以3mg/kg/周的剂量持续4周，然后以1.5mg/kg/周的剂量直至研究结束。

主要终点是，与没有药物的患者相比，接受以3mg/kg/周的剂量皮下施用艾美赛珠单抗4周，然后以1.5mg/kg/周的剂量皮下施用艾美赛珠单抗的患者的出血频率降低。如下文更详细描述的，具有药物的患者的出血次数显著减少。

研究群体

招募了109名参与者。所有参与者均为男性，且具有28岁的中位数年龄(范围，12-75；表3)；c组的中位数年龄较低，这与此年轻组中预防性bpa的较高事先使用一致。虽然大多数人患有重度血友病，但7/109名参与者患有轻度或中度疾病。在a组、b组和d组中的大约40％的参与者接受过事先免疫耐受诱导(iti)，而c组中67％的参与者之前经历过iti。大多数参与者(69.7％)有目标关节，69.7％有＞1个目标关节。中位数(范围)艾美赛珠单抗治疗暴露为总共24.0周(3.0-47.9)。阿米单抗治疗暴露的中位数(范围)持续时间为a组，29.5(3.3-47.9)周；b组，8.0(4.0-16.0)周；c组，19.0(5.9-45.0)周以及d组，5.8(3.0-14.0)周。

[表3-1]

参与者人口统计和基线特性

[表3-2]

*％基于具有目标关节的参与者数量，所有数量均基于ecrf而非nis数据。

apcc，活化凝血酶原复合物浓缩物；nis，非介入性研究；rfviia，重组因子viia。

功效

a组(艾美赛珠单抗预防)与b组(无预防)之间的出血率有统计学上有意义的和临床上有意义的87％的降低；abr(95％ci)2.9(1.69；5.02)与23.3(12.33；43.89)，p＜0.0001(图8和表4)。在所有次要出血相关终点中也观察到统计学上有意义的和临床上有意义的降低，包括自发性的、关节和目标关节出血，以及所有出血。总体而言，随机(接受)艾美赛珠单抗预防的62.9％(22/35)参与者经历了零出血(图8和表4)。

[表4]

跨研究组出血

^a负二项式模型。

abr，年度化出血率；bpa，旁路药剂；ci，置信区间；iqr，四分位数范围；rr，相对风险

之前已经参与了nis的患者的参与者内部比较显示，与之前的bpa预防相对，艾美赛珠单抗预防显著降低了出血率(79％：rr0.21；p＝0.0003[c组])；个体参与者数据显示在图9中，并且与事先间歇性bpa(a组)相对的参与者内部比较的对应数据显示在图11中。艾美赛珠单抗预防与事先间歇性bpa治疗的参与者内部比较显示经治疗的出血的风险显著降低(92％：rr0.08；p＜0.0001[a组])。

与无预防相比，艾美赛珠单抗预防与在统计学上显著的和临床上有意义的健康相关的生活质量(hrqol)和健康状况的改善相关。在研究中观察到的经调整的平均值的差异和从已发表的文献(wyrwich等interpretingimportanthealth-relatedqualityoflifechangeusingthehaem-a-qol.haemophilia.2015；21(5)：578-584.；walters和brazier.comparisonoftheminimallyimportantdifferencefortwohealthstateutilitymeasures：eq-5dandsf-6d.qualliferes.2005；14(6)：1523-1532.；pickard等estimationofminimallyimportantdifferencesineq-5dutilityandvasscoresincancer.healthquallifeoutcomes.2007；5：70.)确定的临床重要差异，分别为如下：haem-a-qol身体健康分量表，21.55(p＝0.0029)和10分；haem-a-qol总得分，14.01(p＝0.0019)和7分；eq-5d-5lvas，-9.72(p＝0.0171)和7分；和eq-5d-5l指数效用得分，-0.16(p＝0.0014)和0.07分。

药代动力学和药效结果

血液中＞50μg/ml的平均低谷艾美赛珠单抗浓度在施用3mg/kg/周的负荷剂量4周后达到，且在研究过程中施用1.5mg/kg/周的维持剂量维持(图10)。d-二聚体和凝血酶原片段1.2不受艾美赛珠单抗处理的影响。

实施例3

每周一次的预防性(px)艾美赛珠单抗(ace910)在患有具有抑制剂的血友病a的儿科(＜12岁)人(pwhawi)中的功效、安全性和药代动力学(pk)：单组多中心开放标记的中期分析，第3阶段研究(haven2)

该研究招募了之前用旁路药剂(bpa)治疗的年龄＜12岁(或如果＜40kg，年龄为12-17岁)的pwhawi以接受艾美赛珠单抗预防52周或更多周。功效目标包括年度化出血率(abr)以及与历史出血率(非介入性研究)相对的出血降低。

参与者每周接受艾美赛珠单抗的皮下(sc)施用52周的指定期间。根据需要，所有参与者继续接受护理标准/背景治疗，使用常规的间歇性旁路药剂疗法治疗突破性出血。

艾美赛珠单抗每周一次sc施用52周，每周每千克3毫克(mg/kg/周)，持续4周，其后1.5mg/kg/周。该方案将根据功效/出血控制进行调整。

中期分析包括20名年龄在3-12岁(中位数为8.5)的pwhawi；19名＜12岁包括在功效分析中(表5)。中位观察时间为12.1周(范围7.1-14.1)。总共，18/19(94.7％)pwhawi具有经治疗的出血为零，且12/19(63.2％)在研究时未出血。总体而言，在7例pwhawi中报告了14次出血；没有发生在关节或肌肉中。在参与者内部比较中包括的8个pwhawi中，观察到与来自nis的abr相对的研究中的abr的实质的降低(图12)；8/8在经治疗的出血次数上具有100％的降低，5/8在所有出血次数上具有100％的降低，且所有pwhawi具有所有出血的＞75％的降低。＞50μg/ml的平均低谷艾美赛珠单抗浓度4周后持续达到，并维持。

艾美赛珠单抗px(预防)在儿科pwhawi中是安全的，且预防/降低出血，与历史abr相比，显示abr的临床意义上的降低。pk与成年pwha(具有血友病a的患者)中见到的pk相似。这些中期数据显示艾美赛珠单抗减少儿科pwhawi的治疗和疾病负担的潜能。

[表5]

haven2研究中的出血事件

^a出血/药物问卷由护理人员通过电子手持设备完成。出血定义基于isth标准(blanchettevs，等jthrombhaemost2014；12：1935-39)。经治疗的出血：用bpa治疗的出血。所有出血：使用以及未使用bpa治疗的出血。^babr针对在haven2研究中12周或更多周的人计算。

实施例4

在12岁或以上参与者中的随机的多中心开放标记的第3阶段临床研究，用以评价与无预防相对的预防性艾美赛珠单抗在患有不具有针对fviii的抑制剂的重度血友病a的参与者中的功效、安全性和药代动力学(haven3)

这是一项在12岁或以上参与者中的随机的多中心开放标记的3期临床研究，用以评价与无预防相对的预防性艾美赛珠单抗在患有不具有针对fviii的抑制剂的重度血友病a的参与者中的功效、安全性和药代动力学(haven3)。

参与者以指定剂量皮下接受艾美赛珠单抗预防，直至研究结束(最长2年)。

-实验的：艾美赛珠单抗(研究前fviii预防)

在研究进入前接受了fviii预防的参与者接受艾美赛珠单抗预防，以3mg/kg/周剂量皮下施用4周，接着以每周每千克1.5mg(mg/kg/周)艾美赛珠单抗皮下施用直至研究结束(最长可达2年)。

-实验的：艾美赛珠单抗1.5mg/kg/周

在研究进入前接受了用fviii的间歇治疗的参与者接受艾美赛珠单抗预防，以3mg/kg/周的剂量皮下施用4周，接着以1.5mg/kg/周艾美赛珠单抗皮下施用直至研究结束(最长可达2年)。

-实验的：艾美赛珠单抗3mg/kg/2周

在研究进入前接受了用fviii的间歇治疗的参与者接受艾美赛珠单抗预防，以3mg/kg/周的剂量皮下施用4周，接着以每两周一次3mg/kg/2周(3mg/kg/2周)艾美赛珠单抗皮下施用直至研究结束(最长可达2年)。

-活性药物对照组(activecomparator)：无预防

使在研究开始前接受了fviii间歇性治疗的参与者在他们开始试验时随机继续间歇fviii治疗；他们有机会在研究24周后转为艾美赛珠单抗预防。

主要结果测量：

随着时间的出血次数

次要结果测量：

随着时间推移的出血次数的降低[时间范围(timeframe)：基线，24周]

随着时间推移的关节出血次数的降低[时间范围：基线，24周]

随着时间推移的目标关节出血次数的降低[时间范围：基线，24周]

健康相关的生活质量评分[时间范围：24周]

艾美赛珠单抗的低谷血浆浓度(c低谷)[时间范围：(前剂量(pre-dose))在第1-4周期间每周一次，在第5-8周期间每2周一次，在第9-24周期间每4周一次，在第25-48周期间每8周一次，此后每12周一次(最长2年)]

实施例5

多中心开放标记的非随机研究，用以评定在患有具有不具有针对fviii的抑制剂的血友病a的参与者中以每4周每千克6毫克(mg/kg)的剂量施用艾美赛珠单抗的功效、安全性、药代动力学和药效学(haven4)

这项多中心开放标记的非随机研究已经评定了在患有具有不具有针对因子viii(fviii)的抑制剂的血友病a的参与者中以每4周一次(q4w)每千克6毫克(mg/kg)的剂量施用艾美赛珠单抗的功效、安全性、药代动力学和药效学。该研究包含2部分：药代动力学(pk)导入(run-in)部分，然后是扩展部分。

根据各组中描述的剂量和日程表施用艾美赛珠单抗。

-实验的：艾美赛珠单抗：扩展部分

参与者以每周一次3mg/kg的负荷剂量接受艾美赛珠单抗皮下施用最初4周，然后每4周一次维持剂量6mg/kg，皮下施用至少24周。

-实验的：艾美赛珠单抗：pk导入部分

参与者以每4周一次6mg/kg的剂量接受艾美赛珠单抗皮下施用至少24周。

主要结果测量：

扩展部分：随着时间的推移的出血事件的次数[时间范围：扩展部分：第1天到研究完成(至少24周，最多约20个月)]

在2017年4月10日的数据截止时，7名患有重度血友病a的患者已经参加了pk导入组群，4名不具有抑制剂的患者和3名具有抑制剂的患者(其中6名患者年龄在18岁及以上)随后参加了至少6周。个体的观察到的pk曲线由基于来自1.5mg/kgqw方案的临床数据的群体pk模型计算而来的95％预测间隔内(图13：灰色粗实线表示95％预测间隔的上限和下限)。在6mg/kg艾美赛珠单抗的单次sc施用后得到的艾美赛珠单抗pk参数(表6)与先前使用艾美赛珠单抗的研究中观察到的值一致(uchida等blood2016；127(13)：1633-1641)。在观察期间(中位数，8周)，在数据截止时在5例患者中报告了14例不良事件(ae)，包括1例3级重度ae(高血压恶化)；认为ae与研究药物无关。未检测到抗药物抗体。而且，7名患者中有6名在接受q4w艾美赛珠单抗时没有出血；1名患者在研究第12、14和21天经历了3次自发性鼻出血，其不需要治疗。

[表6]

在6mg/kg艾美赛珠单抗的单次sc剂量后的pk参数小结

*tmax的中位数(范围)以及所有其他参数的几何平均值(cv％)。

来自haven4研究的初步数据显示，每次施用6mg/kg的艾美赛珠单抗的q4w给药表现出与先前预测一致的pk行为，导致与临床确认的剂量方案相似的预期的稳态浓度平均值(即，1.5mg/kg/qw)。来自该pk导入组群的安全性和有效性结果使得haven4扩展组群开放，并为用于血友病a的管理的q4w艾美赛珠单抗预防方案提供了有希望的支持，haven4研究是充分招募的(n＝48，包括pk导入组群患者)。

实施例6

多中心开放标记的iii期临床试验，用以评价在具有抑制剂的血友病a儿科患者中艾美赛珠单抗的皮下施用的功效、安全性和药代动力学

已将haven2的研究规程(参见实施例3)修改用以评价额外两个艾美赛珠单抗给药日程表(每2周一次[q2w]和每4周一次[q4w])以及最初计划的给药日程表(每周一次[qw])。

总体而言，这项非随机的多中心开放标记的iii期临床研究招募了患有具有针对fviii的抑制剂的血友病a的儿童。患有血友病a和具有记录的历史fviii抑制剂滴度(5bu或更高)的儿童目前必须正在接受旁路药剂治疗。该研究招募至少40名年龄小于12岁的患者且招募最多约80名患者，允许12至17岁的患者在知情同意时体重不足40kg。

参加组群a的患者接受艾美赛珠单抗施用，用前4周每周一次(qw)每次施用3mg/kg的负荷剂量，且其后qw每次施用1.5mg/kg的维持剂量持续总共至少52周。参加组群b和组群c的患者接受艾美赛珠单抗施用，用前4周qw3mg/kg的相同负荷剂量，且其后q2w3mg/kg(组群b)或q4w6mg/kg(组群c)的维持剂量持续总共至少52周。在52周的治疗期间，如果个体患者经历了用艾美赛珠单抗的不理想的(suboptimal)出血控制，其可使其剂量上调(individualpatientsmayhavetheirdoseup-titrated)。

功效分析评价预防性艾美赛珠单抗对出血次数随着时间的推移(即出血率)的临床效果，并表征上调滴定对患者内部水平的功效。分别分析具有不同出血定义的出血，例如经治疗的出血、所有出血、经治疗的自发性出血、经治疗的关节出血和经治疗的目标关节出血。主要分析是在主要组群中的最后一名患者之后52周进行的，其由在针对2岁以上患者的招募结束之前参与组群a中的所有患者组成，已经被提前招募或撤回，以先发生者为准。该研究未计划进行正式的假设检验。

实施例3中给出了组群a中的中期分析的结果。

实施例7

多中心开放标记的iii期研究，其评价在不具有因子viii抑制剂的血友病a的小于12岁的儿科患者中每2或4周施用艾美赛珠单抗的功效、安全性和药代动力学

这项研究是一项多中心开放标记的非随机研究，旨在评价在患有不具有抑制剂的血友病a的儿科患者中以每2周一次每次施用3mg/kg的剂量(q2w组群)或以每4周一次每次施用6mg/kg的剂量(q4w组)皮下施用艾美赛珠单抗的功效、安全性和药代动力。该研究在每个组群中招募至少6名12岁以下患有不具有抑制剂的血友病a患者。

该研究的q2w组群接受每周一次(qw)皮下施用3mg/kg的负荷剂量的艾美赛珠单抗，接着每2周一次(q2w)皮下施用3mg/kg的维持剂量持续总共至少24周。q4w组群接受每周一次(qw)皮下施用3mg/kg的负荷剂量的艾美赛珠单抗，持续前4个剂量，接着每4周一次(q4w)皮下施用6mg/kg的维持剂量持续总共至少24周。在艾美赛珠单抗治疗的第12周后，可以为符合不足的出血控制标准的患者选择更高的剂量。

功效分析评价基于在指定时期内的出血频率(出血率)的艾美赛珠单抗预防的临床效果。分别分析具有多种不同定义的出血，例如需要使用凝血因子用于止血的出血、自发性出血、关节出血、目标关节出血和所有出血的出血。当所有患者已经完成24周治疗或已从研究中撤回时(以先发生者为准)，在每个组群中进行主要功效分析。没有计划进行统计假设检验。