本发明属于医药制剂领域，涉及一种甲基多巴药物组合物、片剂及其制备方法。
背景技术：
：甲基多巴为脱羧酶抑制剂，适用于治疗轻、中度高血压，肾性高血压，伴左室肥厚，心力衰竭的高血压，老年人及妊娠高血压等患者。甲基多巴降压作用温和、持久、可靠，副作用小，且有降低外周血管阻力和增加肾血流量的优点，适用于肾功能不全的高血压患者。甲基多巴为无色或近乎于无色晶体或白色至淡黄色-白色细粉末，粉体塑性强，韧性差，流动性差，压片时可压性较差，粘冲，片剂硬度低，易发生裂片等现象。豪斯纳比（hausnerratio）和卡尔指数（carrindex）是由两种用于多种行业，作为说明粉末或颗粒材料流动性和可压缩性评价数值，表1中注明了不同的豪斯纳比和卡尔指数范围与可压性之间的关系。其计算方式为：豪斯纳比=振实密度/堆密度；卡尔指数=（振实密度-堆密度）/振实密度×100%。经实验测定甲基多巴的豪斯纳比范围为1.35-1.45，卡尔指数＞25%，这也表明了粉末的流动性和可压性均比较差。而甲基多巴的治疗规格均比较大，药物在处方组成中所占的重量分数一般在60%以上，利用其它填充辅料改善可压性的空间有限，因此甲基多巴药物特性是影响制备工艺和片剂质量的最主要因素，而甲基多巴原料粉体成形性差，中间体颗粒可压性差，易产生粘冲现象，对于制粒工艺的要求比较高，生产工艺参数难以控制。例如，本领域的工作人员所熟知的是，在片剂的制备过程中，为了改善中间体颗粒的粉体性能、压片粘冲的现象，一般需要在中间体颗粒中加入一定量硬脂酸镁、滑石粉和二氧化硅等润滑剂，然而，由于滑石粉和二氧化硅的抗粘作用有限，在实际使用过程中，一般会使用硬脂酸镁或将硬脂酸镁与滑石粉、二氧化硅等并用，而发明人经过大量的实验发现，制备甲基多巴片时，硬脂酸镁的用量在3%以上才能消除粘冲现象，但是这样的用量会带来片剂硬度低的缺陷，甚至会降低药物的溶出度。表1卡尔指数与豪斯纳比关系表卡尔指数豪斯纳比评价≤10%1.00-1.11非常好11-15%1.12-1.18好16-20%1.19-1.25良好或中等21-25%1.26-1.34尚可26-31%1.35-1.45差32-37%1.46-1.59非常差＞38%＞1.60非常非常差此外，甲基多巴分子中有两个邻酚羟基，易发生氧化变色，尤其在高湿条件或碱性条件下更易被氧化，变成灰色或黑色。因此，在现有的上市制剂中，处方中会加入依地酸钠、酒石酸、维生素c作为螯合剂，从而起到抗氧化的作用；抑或在工艺中尽量避免引入水分——采用无水乙醇制粒，或减少与金属容器的接触，同时增加薄膜包衣或者糖衣等方法以增加稳定性，处方组成复杂，生产条件苛刻。然而，经过对几种已有上市品种的稳定性实验考察，上述方法并不能很好的改善甲基多巴药物氧化变色现象。甚至在加速实验中，放置一个月的国外市售品种均有变灰甚至变黑的现象。硬脂醇属于长链高碳脂肪醇类，硬脂醇主要应用在化妆品、局部药物乳膏剂和软膏剂中作为硬化剂，也有文献报道用于栓剂和微球以及透皮穿透促进剂，然而我们在实验中惊喜的发现，由于硬脂醇含有活性羟基（-oh）基团，甲基多巴分子结构中有相同的基团，两者可以连接聚合形成甲基多巴和硬脂醇聚合物，这种作用使得甲基多巴粉体的成形性得以提高。胶态二氧化硅（sio2·xh2o）是采用气相法制备的亚微米大小硅胶，粒径大约为15nm，是一种无定型粉末，微结构呈絮状或网状，据文献报道，微粉硅胶比表面积大，相应的表面静电荷多，表面自由能高，表面活性大，且具有一定的微孔，易与周围的物质发生物理结合；另外，微粉硅胶表面存在诸多羟基，能与含酚羟基的甲基多巴发生反应，在物理结合和反应的双重作用下，对甲基多巴的粉体状态进行改性，这样的改性可以极大改善原料的可压性，使得片剂硬度增加而崩解时限缩短。又因为胶态二氧化硅是无机化合物，其化学、物理性能均比较稳定，与药物相容性好，在改变甲基多巴的粉体状态的同时又不会影响其治疗效果。此外，胶态二氧化硅大的表面积和较多的空隙，以及其表面的羟基与水通过氢键结合，使得二氧化硅具有强吸水性，因此在与药物结合后，二氧化硅基团会主动吸附水分，可以有效防止药物部分与水结合后，易发生氧化而变色，改善了制剂的贮存稳定性。本发明主要解决的问题是，通过制备药物组合物改变甲基多巴的粉体状态，降低豪斯纳比和卡尔指数，进而改善颗粒的可压性，并同时提高药物的贮藏稳定性。技术实现要素：本发明涉及一种甲基多巴-二氧化硅-硬脂醇药物组合物及其制备方法，该药物组合物主要应用于制备甲基多巴片。具体的，所述的甲基多巴-二氧化硅-硬脂醇药物组合物是由甲基多巴、硬脂醇与二氧化硅经过流化干燥工艺制备而成，制备成片剂在片剂中所占的重量分数为60%~96.5%。所述的甲基多巴-二氧化硅-硬脂醇药物组合物豪斯纳比范围为1.10~1.18，卡尔指数范围10~15%，而这样的豪斯纳比和卡尔指数均证明了颗粒的具有良好的流动性和可压性。其中，甲基多巴占组合物的重量分数为96%~98%；其中，二氧化硅占组合物的重量分数为1.4%~3.0%；进一步地，所述的二氧化硅为胶态二氧化硅，其比表面积范围为150~300m2/g；其中，硬脂醇占组合物的重量分数为0.6%~1.4%。本发明中所述的甲基多巴-二氧化硅-硬脂醇药物组合物的制备方法，具体步骤如下：步骤a：将处方量的硬脂醇溶解于95~98%乙醇中，配制成硬脂醇溶液，备用；步骤b：称取处方量的甲基多巴和胶态二氧化硅，置于流化床中，混合均匀。步骤c：喷入硬脂醇溶液，保持喷液期间物料温度在25~35℃，喷液结束后在进风温度30~35℃条件下干燥5~10min。。步骤d：干燥结束后将物料过24目~30目筛网即可得到甲基多巴-二氧化硅-硬脂醇药物组合物。发明人考察了不同处方与工艺条件下制备的含有甲基多巴药物的颗粒的可压性，可压性主要通过颗粒的豪斯纳比和卡尔指数以及压片状态进行评价，具体评价标准见表1。结果表明普通的物理混合方法和常规湿法制粒方法制备得到的组合物的卡尔系数和豪斯纳比没有显著性的降低，同时在压片时会有不同程度的涩冲、粘冲或者裂片的现象，没有能够解决可压性差的问题，而通过对甲基多巴、胶态二氧化硅和硬脂酸用量范围进行优选，表明了在本发明公开的处方用量范围内制备的甲基多巴-二氧化硅-硬脂醇药物组合物颗粒可压性好，详细评价结果见表2。表2不同处方的甲基多巴-二氧化硅-硬脂醇药物组合物颗粒的豪斯纳比和卡尔指数编号处方工艺豪斯纳比卡尔指数（%）评价可压性1甲基多巴96%，胶态二氧化硅3%，硬脂醇1%，混合得到物理混合物。1.46531.8差或非常差压片粘冲，有裂片2甲基多巴96%，胶态二氧化硅3%，硬脂醇1%，喷雾干燥法制备药物组合物1.11310.2非常好或好片面光洁，平整。3甲基多巴96%，胶态二氧化硅3%，硬脂醇1%，湿法制粒法制备药物组合物1.35626.2差片剂表面无光泽，压片粘冲4甲基多巴96%，胶态二氧化硅3.5%，硬脂醇0.5%，喷雾干燥法制备药物组合物1.27521.6尚可片剂表面光洁有光泽，压片涩冲。5甲基多巴98%，硬脂醇2%，喷雾干燥法制备药物组合物1.26821.1尚可片剂表面光洁有光泽，压片涩冲。6甲基多巴98%，胶态二氧化硅1.4%，硬脂醇0.6%，喷雾干燥法制备药物组合物1.17214.7好片面光洁，平整。7甲基多巴97%，胶态二氧化硅1.6%，硬脂醇1.4%，喷雾干燥法制备药物组合物1.18315.4好片面光洁，平整。8甲基多巴95%，胶态二氧化硅4%，硬脂醇1%，喷雾干燥法制备药物组合物。1.25820.5良好片面光洁，平整，但有涩冲。9甲基多巴99%，胶态二氧化硅0.5%，硬脂醇0.5%，喷雾干燥法制备药物组合物。1.32424.5尚可压片涩冲，有裂片。所述的药物组合物与填充剂，崩解剂，粘合剂，润滑剂以及其它可添加的药物辅料，经过混合或者制粒工艺，最后经过压片得到甲基多巴片。其中，填充剂可以为微晶纤维素或者乳糖或者两者的混合组分，在甲基多巴片中所占的重量分数为0%~25%；其中，崩解剂可以为交联羧甲基纤维素钠或者交联聚维酮，在甲基多巴片中所占的重量分数为2~4%；其中，粘合剂可以为羟丙甲纤维素或者羟丙基纤维素或者聚维酮，在甲基多巴片中所占的重量分数为1~3%；其中，润滑剂为硬脂酸镁，在甲基多巴片中所占的重量分数为0.5~2%；其中，其它可添加药物辅料包括螯合剂，溶剂，助流剂和包衣材料，在处方中所占的重量分数合计不超过6%。进一步地，所述的粘合剂的加入方式为，与其他成分混合或者用溶剂配制成粘合剂溶液；进一步地，所述的溶剂可以为水，乙醇，或者乙醇和水的任意比溶液。所述的甲基多巴片的规格包括但不限于250mg和500mg。以规格为250mg的甲基多巴片为例，发明人考察了不同处方工艺条件下制备的含有甲基多巴药物的颗粒的可压性，可压性主要通过颗粒的豪斯纳比和卡尔指数，以及压片状态及片剂硬度进行评价。详细处方工艺见实施例4~实施例9，评价标准见表1。结果表明领域常规的改善可压性的方法需要显著提高填充剂的用量（实施例9），并采用湿法制粒或者流化制粒工艺。但由于临床用药规格大，增加填充剂用量会带来单剂量片剂的片重增加进而造成患者吞服不便，导致顺应性差的缺陷，而采用本发明中药物组合物可显著减少填充剂的用量，甚至无需加入填充剂即可压制成片。另外，为了提高产品的贮藏稳定性，防止片面氧化变色，实际生产中常对甲基多巴片进行包衣，为了保证包衣过程片剂的完整性，片剂的硬度应在10kg以上为宜。此外，由组2组4和组5的结果可以看出，将甲基多巴、胶态二氧化硅和硬脂醇与填充剂等其它辅料共同制粒时，颗粒可压性并不理想，因此可以看出，改善可压性的直接原因是甲基多巴-二氧化硅-硬脂醇药物组合物，而不是处方组成本身。评价结果见表2和表3。表3不同工艺制备的甲基多巴片颗粒的可压性比较组号处方工艺豪斯纳比卡尔指数（%）硬度（kg）可压性/片剂外观1实施例41.14212.412~15片面光洁，平整2实施例51.13812.111~15片面光洁，平整3实施例61.15713.616~20片面光洁，平整4实施例71.38427.78~11压片时粘冲，有裂片5实施例81.34725.810~12压片发生粘冲6实施例91.15313.314~16片面光洁，平整所述的甲基多巴片制备方法包括直接压片、制粒压片法；所述的制粒压片法，其制粒方法包括湿法制粒法、流化制粒法、干法制粒法。得到片剂后，可以任选用如本领域已知的功能性或非功能性包衣将它们进行包衣。包衣技术包括但不限于糖包衣和薄膜包衣，包衣的类型包括但不限于肠溶包衣、缓释包衣、控释包衣。本发明将甲基多巴与硬脂醇和胶态二氧化硅在经过喷雾干燥工艺进行聚合得到的组合物，使颗粒的豪斯纳比范围为1.10~1.18，卡尔指数范围10~15%，而这样的豪斯纳比和卡尔指数均证明了颗粒具有良好的流动性和可压缩性，进而提高了压片时的可压性和片剂成形性，因此在制备成片剂时，可以选择混合直压、制粒压片，制粒方法包括湿法制粒、干法制粒、流化制粒等多种制粒方式，无需特殊的制粒和压片工艺即可达到压片要求，故而对生产设备的要求低。制备组合物时物料温度范围为25~35℃，容易控制，制备条件温和。提高了片剂的贮存稳定性后，片剂无特殊的包装要求，有利于同时适应实验室研究和工业化生产。此外，由于药物组合物中的二氧化硅的基团会主动吸附水分，可以有效防止药物部分与水结合后发生氧化变色，十分显著的改善了制剂的贮存稳定性。为了进一步说明本发明与现有技术相比在贮存稳定性上的优势，我们采用微晶纤维素作为填充剂，同时与胶态二氧化硅、硬脂醇与原料共同混合，并加入螯合剂依地酸钠进行制粒压片同时进行薄膜包衣（自制161211），与本发明中的采用甲基多巴-二氧化硅-硬脂醇药物组合物制备的甲基多巴片（实施例5），并与几种市售甲基多巴片同时进行稳定性试验，进行比较。试验结果表明采用将胶态二氧化硅和硬脂醇作为填充剂的一部分加入处方中制备的甲基多巴片和几组市售甲基多巴片在加速条件下放置6月，片面颜色明显变灰，溶出度呈明显下降趋势。而本发明中采用甲基多巴-二氧化硅-硬脂醇药物组合物制备的甲基多巴药片在加速条件下放置6月的样品的溶出度与0月相比，无显著性变化，进而保证了其溶出度的稳定性，详细结果参见实施例10。具体实施方式下面结合实施例对本发明做进一步的描述，但以下实施例不作为对本发明的限制。实施例1甲基多巴-二氧化硅-硬脂醇药物组合物1甲基多巴（含水）……960.0g胶态二氧化硅…………30.0g硬脂醇…………………10.0g98%乙醇………………490g——共制成1000g将处方量的硬脂醇溶解于98%乙醇中，配制成硬脂醇溶液，备用；称取处方量的甲基多巴和胶态二氧化硅，置于流化床中，混合均匀。喷入硬脂醇溶液，保持喷液期间物料温度在25~35℃，喷液结束后在进风温度30~35℃条件下干燥5~10min。干燥结束后将物料过30目筛网即可得到甲基多巴-二氧化硅-硬脂醇药物组合物。实施例2甲基多巴-二氧化硅-硬脂醇药物组合物2甲基多巴（含水）……980.0g胶态二氧化硅…………14.0g硬脂醇…………………6.0g95%乙醇………………300g——共制成1000g制备工艺：将处方量的硬脂醇溶解于95%乙醇中，配制成硬脂醇溶液，备用；称取处方量的甲基多巴和胶态二氧化硅，置于流化床中，混合均匀。喷入硬脂醇溶液，保持喷液期间物料温度在25~35℃，喷液结束后在进风温度30~35℃条件下干燥5~10min。干燥结束后将物料过24目筛网即可得到甲基多巴-二氧化硅-硬脂醇药物组合物。实施例3甲基多巴-二氧化硅-硬脂醇药物组合物3甲基多巴（含水）………970.0g胶态二氧化硅……………16.0g硬脂醇……………………14.0g95%乙醇…………………450g——共制成1000g制备工艺：将处方量的硬脂醇溶解于95%乙醇中，配制成硬脂醇溶液，备用；称取处方量的甲基多巴和胶态二氧化硅，置于流化床中，混合均匀。喷入硬脂醇溶液，保持喷液期间物料温度在25~35℃，喷液结束后在进风温度30~35℃条件下干燥5~10min。干燥结束后将物料过24目筛网即可得到甲基多巴-二氧化硅-硬脂醇药物组合物。实施例4甲基多巴片（规格250mg/片）甲基多巴-二氧化硅-硬脂醇药物组合物1（实施例1）……294g羟丙甲纤维素…………………………………………………3.05g交联羧甲基纤维素钠…………………………………………6.1g硬脂酸镁………………………………………………………1.52g——共制成1000片制备工艺：称取处方量的甲基多巴-二氧化硅-硬脂醇药物组合物与羟丙甲纤维素、交联羧甲基纤维素钠、硬脂酸镁混合10~15min，压片即得。实施例5甲基多巴片（规格：250mg/片）甲基多巴-二氧化硅-硬脂醇药物组合物1（实施例1）……294g微晶纤维素……………………………………………………99g羟丙甲纤维素…………………………………………………8.6g交联羧甲基纤维素钠…………………………………………13g硬脂酸镁………………………………………………………4.3g欧巴代®………………………………………………………13g纯化水…………………………………………………………117g——共制成1000片制备工艺：称取处方量的甲基多巴-二氧化硅-硬脂醇药物组合物与微晶纤维素、羟丙甲纤维素、1/2处方量的交联羧甲基纤维素钠混合，加入无水乙醇作为润湿剂，采用湿法制粒法制粒，50℃干燥，24目筛网整粒，加入剩余处方量的交联羧甲基纤维素钠以及硬脂酸镁混合10~15min，得到素片后，用欧巴代®配制成的10%（w/w）的包衣液进行薄膜包衣，即得。实施例6甲基多巴片（规格：500mg）甲基多巴-二氧化硅-硬脂醇药物组合物3（实施例3）……575.5g微晶纤维素……………………………………………………240g交联聚维酮……………………………………………………38.4g聚维酮k30……………………………………………………28.8g硬脂酸镁………………………………………………………19.2g胶态二氧化硅…………………………………………………19.2g欧巴代®（亮黄色）…………………………………………38.4g无水乙醇……………………………………………………550g纯化水…………………………………………………………345.6g——共制成1000片将处方量的聚维酮k30溶解于无水乙醇中，配制成粘合剂，备用；将处方量的甲基多巴-二氧化硅-硬脂醇药物组合物与微晶纤维素、交联聚维酮混合置于流化床中，喷入粘合剂采用流化制粒工艺进行制粒并干燥，过24目筛网整粒，加入硬脂酸镁和胶态二氧化硅混合10~15min，压片，得到素片后，用欧巴代和水配制成的10%（w/w）的包衣液进行薄膜包衣，即得。实施例7甲基多巴片（规格：250mg/片）甲基多巴……………………282g胶态二氧化硅………………8.82g硬脂醇………………………2.94g微晶纤维素…………………99g羟丙甲纤维素………………8.6g交联羧甲基纤维素钠………13g硬脂酸镁……………………4.3g95%乙醇……………………160g欧巴代®……………………13g纯化水………………………117g——共制成1000片制备工艺：将处方量的甲基多巴、胶态二氧化硅、硬脂醇、微晶纤维素、羟丙甲纤维素、交联羧甲基纤维素钠混合，加入无水乙醇作为润湿剂，采用湿法制粒法制粒，50℃干燥，24目筛网整粒，加入硬脂酸镁混合10~15min，得到素片后，用欧巴代®配制成的10%（w/w）的包衣液进行薄膜包衣，即得。实施例8甲基多巴片（规格：250mg/片）甲基多巴……………………282g胶态二氧化硅………………8.82g硬脂醇………………………2.94g微晶纤维素ph102…………99g羟丙甲纤维素………………8.6g交联羧甲基纤维素钠………13g硬脂酸镁……………………4.3g95%乙醇……………………160g欧巴代®……………………13g纯化水……………………117g——共制成1000片制备工艺：将处方量的羟丙甲纤维素分散于95%乙醇中，配制成粘合剂，备用；将处方量的甲基多巴、胶态二氧化硅、硬脂醇、交联羧甲基纤维素钠混合，喷入粘合剂采用流化制粒工艺制备颗粒，加入微晶纤维素ph102，硬脂酸镁混合10~15min，得到素片后，用欧巴代®配制成的10%（w/w）的包衣液进行薄膜包衣，即得。实施例9甲基多巴片（规格：250mg/片）甲基多巴……282g微晶纤维素……282g羟丙甲纤维素……12g交联羧甲基纤维素钠……18g硬脂酸镁……3g胶态二氧化硅……3g95%乙醇……588g——共制成1000片制备工艺：将处方量的羟丙甲纤维素分散于95%乙醇中，配制成粘合剂，备用；将处方量的甲基多巴、微晶纤维素、交联羧甲基纤维素钠混合，喷入粘合剂采用流化制粒工艺制备颗粒，加入硬脂酸镁、二氧化硅混合10~15min，即得。实施例10为了充分说明本发明中甲基多巴药物组合物的稳定性，我们将自制甲基多巴片与几种现有市售产品同时进行稳定性试验，加速试验（40℃±2℃，75%rh±5%rh）及长期试验（30℃±2℃，60%rh±10%rh），比较外观性状、溶液颜色、含量、溶出度、有关物质及异构体含量。表4自制甲基多巴片与几种市售片的处方对比厂家actaviseuropharmmylan自制161211实施例5填充剂微晶纤维素微晶纤维素微晶纤维素微晶纤维素+二氧化硅+硬脂醇实施例1药物组合物抗氧剂/螯合剂依地酸钠依地酸钠/依地酸钠/溶剂未知未知未知无水乙醇纯化水包衣颜色日落黄色土黄色肉粉色橙黄色无包衣包装铝塑hdpe瓶hdpe瓶hdpe瓶hdpe瓶表5自制甲基多巴片与几种市售片加速试验（40℃±2℃，75%rh±5%rh）考察结果表6自制甲基多巴片与几种市售片长期试验（30℃±2℃，60%rh±10%rh）考察结果由以上实验结果可以看出，自制161211批与几种市售制剂在加速（40℃±2℃，75%rh±5%rh）条件下放置1月，长期（30℃±2℃，60%rh±10%rh）条件放置3月后，外观颜色即有变暗甚至变色的现象产生，加速条件放置3月后片剂表面明显变灰暗，而自制片在加速条件放置6月，长期条件放置9后，表面才略有变暗，但不显著。采用甲基多巴-二氧化硅-硬脂醇药物组合物制备的自制片在加速条件下放置2月即有片剂表面氧化变色和溶出度下降的现象，而采用甲基多巴-二氧化硅-硬脂醇药物组合物制备的自制片在加速、长期试验中，其有关物质、含量、溶出度、异构体与0月相比，均无显著性变化。当前第1页12