本发明涉及医药及医药生产技术领域，具体地，涉及一种基于微环境ph调控的格列吡嗪组合物及其制备方法。
背景技术：
格列吡嗪是第二代磺酰脲类口服降糖药，其主要通过刺激胰岛β细胞分泌胰岛素，降低体内血糖水平。格列吡嗪属于bcsⅱ类药物，即低溶解度，高渗透性药物，其溶解度在水中和酸性环境中很低，并且呈ph依赖，所以其溶出速率也受ph变化的影响；不同患者口服后的血药浓度波动较大，故口服生物利用度受之影响；其pka值为5.9，半衰期较短，只有2~4小时，其普通制剂（片剂）一天需服药2-3次，使患者的依从性降低。
现有的格列吡嗪口服制剂主要包括格列吡嗪的普通片剂和缓释制剂。缓控释制剂与普通制剂相比，其可在体内长时间以恒速或缓慢速度释放药物，使体内的血药浓度波动降低，减少服药次数，提高了患者的顺应性。但是，无论是市售产品还是文献报道，很少考虑格列吡嗪溶解度呈ph依赖的特点，即在水中和酸性环境下溶解度很低，但随ph升高而升高；因此，格列吡嗪的溶出或者释放的速率受ph变化的影响，这对于稳定药物在体内的血药浓度是不利的。
因此，提供一种释放速度不受介质ph影响、释药完全的格列吡嗪组合物尤为重要。
技术实现要素：
本发明的目的在于克服现有格列吡嗪制剂的释放受介质ph影响的不足，提供一种基于微环境ph调控的格列吡嗪组合物，本发明采用微环境ph调控技术同时结合包合物技术，使格列吡嗪的释放不受ph变化影响；在不同ph介质下的释放行为相似，其释放时间可达24h，并且释药完全。
本发明的另一目的在于提供上述基于微环境ph调控的格列吡嗪组合物的制备方法。
为实现上述目的，本发明采用如下技术方案：
一种基于微环境ph调控的格列吡嗪组合物，所述格列吡嗪组合物由如下质量分数的组分组成：
ph调节剂1～20%，格列吡嗪包合物5～20%，润滑剂0.5～2%，辅料65～80%。
微环境phm，是指固体制剂的药物粒子周围饱和溶液的ph值；微环境调控是于其中加入ph调节剂，对药物离子周围饱和溶液的ph进行调控，把ph控制在合适的范围内，有助药物的溶出。本发明在组合物配方中添加的ph调节剂不仅对格列吡嗪具有增溶的作用，而且能调节格列吡嗪在不同介质环境中的释放速度，实现了格列吡嗪的ph非依赖释放，有效解决了关于格列吡嗪的溶解度和释放速度受ph影响的问题。
优选地，所述格列吡嗪组合物由如下质量分数的组分组成：
ph调节剂1～10%，格列吡嗪包合物10～20%，润滑剂0.5～1%，辅料70～80%。
优选地，所述ph调节剂为eudragite100、碳酸氢钠、碳酸钠、枸橼酸纳、氧化镁、氢氧化镁、氢氧化钠或磷酸氢钙中的一种或几种。
优选地，所述格列吡嗪包合物为格列吡嗪与β-环糊精或其衍生物的包合物。
优选地，所述润滑剂为硬脂酸镁、二氧化硅或硬脂富马酸钠中的一种或几种；所述辅料为羟丙甲基纤维素、乳糖或微晶纤维素中的一种或几种。
上述格列吡嗪组合物的制备方法，所述方法如下：
s1：制备格列吡嗪与β-环糊精或其衍生物的包合物；
s2：将s1所述包合物、辅料、ph调节剂过筛，然后混合均匀；
s3：将s2所得混合物与润滑剂混合均匀、压片即得所述格列吡嗪组合物。
优选地，s2中，所述过筛为过80目筛。
优选地，s3中，所述压片的硬度控制在4~12kg的范围内。
与现有技术相比，本发明具有如下有益效果：
本发明采用微环境ph调控技术同时结合包合物技术，通过在配方中加入ph调节剂使格列吡嗪的释放不受ph变化影响，在不同ph介质下的释放行为相似，其释放时间可达24h，并且释药完全。本发明与已有技术相比，具有工艺简单、生产成本低、易于产业化生产的特点，具有良好的市场前景。
附图说明
图1为试验例中比格犬体内血药浓度-时间曲线图。
具体实施方式
以下结合具体实施例和附图来进一步说明本发明，但实施例并不对本发明做任何形式的限定。除非特别说明，本发明采用的试剂、方法和设备为本技术领域常规试剂、方法和设备。
除非特别说明，本发明所用试剂和材料均为市购。
实施例1
制备工艺：（1）制备格列吡嗪包合物；（2）将（1）所得的包合物粉末、处方比例的辅料过80目筛；（3）将（2）所得的原辅料混合均匀；（4）向（3）所得固体混合物加入处方比例润滑剂，再次混合均匀，所得粉末直接压片，片剂硬度控制在4~12kg的范围内。
实施例2
制备工艺：（1）制备格列吡嗪包合物；（2）将（1）所得的包合物粉末、处方比例的辅料过80目筛；（3）将（2）所得的原辅料混合均匀；（4）向（3）所得固体混合物加入处方比例润滑剂，再次混合均匀，所得粉末直接压片，片剂硬度控制在4~12kg的范围内。
实施例3
制备工艺：（1）制备格列吡嗪包合物；（2）将（1）所得的包合物粉末、处方比例的辅料过80目筛；（3）将（2）所得的原辅料混合均匀；（4）向（3）所得固体混合物加入处方比例润滑剂，再次混合均匀，所得粉末直接压片，片剂硬度控制在4~12kg的范围内。
对比例1
制备工艺：（1）格列吡嗪粉末、处方比例的辅料过80目筛；（3）将（1）所得的原辅料混合均匀；（3）向（2）所得固体混合物加入处方比例润滑剂，再次混合均匀，所得粉末直接压片，片剂硬度控制在4~12kg的范围内。
对比例2
制备工艺：（1）制备格列吡嗪包合物；（2）将（1）所得的包合物粉末、处方比例的辅料过80目筛；（3）将（2）所得的原辅料混合均匀；（4）向（3）所得固体混合物加入处方比例润滑剂，再次混合均匀，所得粉末直接压片，片剂硬度控制在4~12kg的范围内。
性能测试：上述各实施例和对比例提供的格列吡嗪组合物的体外释放度测定
取本品，参考中国药典2015版释放度测定法，采用溶出度测定法的第二法（桨法）进行评价；释放条件：分别在ph1.2稀盐酸及ph4.5、6.8磷酸盐缓冲液900ml（含0.5%十二烷基硫酸钠），转速50rpm，温度为37±0.5℃下进行；在预设的时间点，1、2、4、8、16、24h分别取样5ml，0.45μm微孔滤膜过滤，取续滤液备用；同时在相应的溶出杯中补充相同温度、体积的相应介质。照紫外-可见分光光度法，续滤液于275nm处测定其吸光值，代入标准曲线，计算药物在各时间点的累积释放量。
表1实施例1在不同介质下的释放度测定结果
表2实施例2在不同介质下的释放度测定结果
表3实施例3在不同介质下的释放度测定结果
表4对比例1在不同介质下的释放度测定结果
表5对比例2在不同介质下的释放度测定结果
试验例基于微环境ph调控的格列吡嗪组合物在比格犬体内药动学实验
受试动物：成年比格犬6只，雌雄各半，体重8.0-12.0kg。给药前禁食过夜，禁食时间不低于12h，给药后4小时重新给食，自由饮水。6只比格犬分别口服实施例1制备得到的格列吡嗪组合物，分别于0,1,2,4,5,6,8,10,12,16,24,32和36h取血1ml于肝素预处理的试管中；离心后得血浆，测定血药浓度；得到的药动学参数见表6。
表6.格列吡嗪组合物在比格犬体内药动学参数
表6数据表明，该组合物在比格犬体内血药浓度达峰时间tmax约4h，半衰期t1/2约6h，与药物原本的半衰期（2~4h）相比，半衰期有了延长；从附图1的药时曲线可知，组合物能在比格犬体内缓慢释放，体内外相关性良好。
以上所述的具体实施方式，对本发明的目的、技术方案和有益效果进行了进一步详细说明，所应理解的是，以上所述仅为本发明的具体实施方式而已，并不用于限定本发明的保护范围，凡在本发明的精神和原则之内，所做的任何修改、等同替换、改进等，均应包含在本发明的保护范围之内。