本发明属于医药技术领域，具体涉及一种含有祖师麻提取物的凝胶剂及其制备方法。
背景技术
关节炎属于中医痹症范畴。痹症是一种临床常见、多发的顽症，由于风、寒、湿、热等外邪乘虚侵袭机体，闭阻经络，导致机体气血运行不畅，以肌肉、筋骨、关节等处疼痛、肿胀、麻木、屈伸不利为主症，是关节僵硬，畸形等病症的总称。痹症虽然有自愈的趋势，但病程绵长、关节内外黏连、肌肉萎缩、阻碍关节活动，导致肢体关节部位疼痛、肿胀，甚至变形。关节炎患者主要见于老年人，临床表现为关节的红、肿、热、痛、功能障碍及关节畸形，其导致的痛苦和残疾严重地损坏了患者的生活质量，给患者带来极大的不便，并成为严重的社会经济负担之一。我国的关节炎患者高达1亿，且人数还在不断增加。
目前，骨关节炎是最常见和最重要的关节疾病，也是老年人病残的主要原因。据统计我国50岁以上人群中半数患骨关节炎，65岁以上人群中90％女性和80％男性患骨关节炎。我国的患病率为0.34～0.36％，严重者寿命约缩短10～15年。骨关节炎的治疗目的是控制疼痛和其他症状，减少功能障碍。
中药祖师麻收载于《中国药典》1977年版，为瑞香科植物黄瑞香daphnegiraldiinitsche、陕甘瑞香daphnetanguticamaxim及凹叶瑞香daphneretusahemsl的茎皮和根皮。春秋两季采收剥取，干燥。味辛、苦，性温，有小毒。功能祛风湿，活血止痛。用于风湿痹痛，关节炎，类风湿性关节痛。由于祖师麻本身有较强的刺激性，使得制剂有不同程度的毒副作用，很大程度上影响了制剂的研究发展。如今，通过现代化的提取纯化工艺，能够很大限度的富集有效成分，去除药材的毒性成分，显著提高制剂的疗效。祖师麻提取物具有显著的消炎、镇痛及活血化瘀作用，可以很好的缓解骨关节炎患者的疼痛、肿胀等症状，从而减轻病人的痛苦，提高病人的生活质量。
虽然目前临床上有许多治疗关节炎、关节骨病、跌打损伤的中药制剂，但大多存在一定的缺陷。中国专利cn101168041b公开了一种治疗风湿性关节炎的中药组合物，由黑附子，白芥子，干姜，辣椒，淫羊藿，麻黄，大蒜，肉桂，威灵仙，当归等十几种中药材组成，虽然治疗效果较好，但是处方中含有刺激性较强的白芥子，辣椒，大蒜，干姜等，患者在外用时容易出现患处起泡、组织液外流的现象，并且起泡组织外流的患处容易留下色素沉着。
中国专利申请cn1739710a公开了一种治疗风湿关节炎及跌打损伤疼痛的药物，是以祖师麻，当归，赤芍，香附，羌活，细辛，白术，防风等24味中草药制备而成的传统外用膏药及巴布剂膏。传统的外用膏药，采用高温炼药，制作工艺复杂，污染环境，持粘性差，固定不稳定易脱落；巴布膏药虽然制作工艺简单，塑型快，但是吸收性差，渗透性低，致敏率高，性能稳定性差。
虽然目前临床上有许多治疗风湿骨痛、关节骨病、跌打损伤的中药制剂，但大多存在一定的缺陷，例如；药材对皮肤刺激性大，副作用大，制备工艺复杂，载药量少，药效维持时间较短等等，都严重影响了该类药物的应用。
技术实现要素：
为了克服现有技术的缺陷，本发明的目的在于提供一种含有祖师麻提取物的凝胶剂及其制备方法。本发明提供的含有祖师麻提取物的凝胶剂具有显著的消炎和镇痛效果，可用于皮肤的外用制剂治疗骨关节炎及各种原因引起的肿痛治疗，同时还不添加任何激素类药物，具有安全性高、副作用低的优点，且使用方便。另外，本发明提供的含有祖师麻提取物的凝胶剂的制备工艺简单。
本发明提供了一种含有祖师麻提取物的凝胶剂，包括以下组分及其重量百分数：
祖师麻提取物3～30％，皮肤渗透促进剂0.5～2.5％，二甲基亚砜0.5～15％，凝胶增稠剂0.1～0.5％，甘油5％～15％和去离子水10～40％。
进一步地，所述的含有祖师麻提取物的凝胶剂，由以下组分及其重量百分数组成：
祖师麻提取物29.13％，皮肤渗透促进剂2.43％，二甲基亚砜14.56％，凝胶增稠剂0.49％，甘油14.56％和去离子水38.83％。
进一步地，所述祖师麻提取物的制备方法，包括以下步骤：
将祖师麻药材磨碎成粗粉，加入上述粗粉7倍重量的体积分数为80％的乙醇水溶液，提取2次，每次提取8小时，收集、合并提取液，将提取液减压浓缩，干燥得祖师麻提取物。
进一步地，所述的皮肤渗透促进剂由氮酮和冰片按重量比2-7:1-4组成。
更进一步地，所述的皮肤渗透促进剂由氮酮和冰片按重量比为5:3组成。
进一步地，所述的凝胶增稠剂由卡波姆940、黄原胶和聚卡波菲按重量比2-4:1-4:1-3组成。
更进一步地，所述的凝胶增稠剂由卡波姆940、黄原胶和聚卡波菲按重量比3:1:2组成。
另外，本发明还提供了一种含有祖师麻提取物的凝胶剂的制备方法，包括以下步骤：
s1将祖师麻提取物分散在甘油中，然后添加皮肤渗透促进剂及二甲基亚砜充分搅拌混合均匀，得到基质a；
s2将凝胶增稠剂溶于去离子水中，搅拌后加热至30-50℃使其充分溶胀，得到基质b；
s3将步骤s1得到的基质a及步骤s2得到的基质b搅拌混合均匀，形成凝胶状的半固态流体，即得。
本发明中，二甲基亚砜作为增溶剂，除了能增大溶液的溶解度，同时也是一种渗透性保护剂，能够降低细胞冰点，减少冰晶的形成，减轻自由基对细胞的损害，改变生物膜对电解质、药物、毒物和代谢产物的通透性，且本身还具备消炎，快速镇痛的效果。它最独特的地方是穿透皮肤而不伤害皮肤或改变皮肤的保护膜。
本发明提供的皮肤渗透促进剂由氮酮和冰片按一定重量比组成，具有很强的皮肤渗透作用，且同时具有消炎，快速镇痛的功效。所述的氮酮对亲油、亲水性药物和活性成分均有明显的透皮助渗作用，使皮肤角质层与脂质相互作用，降低了有效物质向角质层间隙中脂质的相转移温度，增加了流动性，使药物或活性添加剂在角质层中的扩散阻力减少，故起到很强的促渗作用。同时，冰片是临床常用的中药，中医多取其醒脑开窍、清热止痛、防腐生肌的作用，现代药理研究表明冰片具有抗菌、抗炎、镇痛作用等多种药用功效，且能促进透皮吸收。
本发明提供的凝胶增稠剂不但较好的起到了增加液体稠度的作用，同时克服了凝胶在皮肤粘附性差，存留时间短的缺陷。采用卡波姆940、黄原胶和聚卡波菲按一定重量比组成的凝胶增稠剂，成胶粘附性强，延长了药物在关节皮肤处的滞留时间，提高了药效。
与现有技术相比，本发明提供的含有祖师麻提取物的凝胶剂具有以下优势：
(1)本发明提供的含有祖师麻提取物的凝胶剂具有显著的消炎和镇痛效果，可以用于骨关节炎及各种原因引起的肿痛的治疗，有效减轻关节炎患者的痛苦；
(2)本发明提供的含有祖师麻提取物的凝胶剂，以祖师麻为原材料，采用现代化的提取纯化工艺，能够很大限度的富集有效成分，去除原材料中的毒性成分，减少了对皮肤的刺激，显著提高了凝胶剂的疗效。
(3)本发明提供的含有祖师麻提取物的凝胶剂配方简单，易于制作，适合工业化生产；保湿性能好，易于吸收，并且可根据患者的需要调节使用剂量，方便携带及使用。
具体实施方式：
以下通过具体实施方式的描述对本发明作进一步说明，但这并非是对本发明的限制，本领域技术人员根据本发明的基本思想，可以做出各种修改或改进，但是只要不脱离本发明的基本思想，均在本发明的保护范围之内。
实施例1一种含有祖师麻提取物的凝胶剂
所述含有祖师麻提取物的凝胶剂，由以下组分及其重量组成：
祖师麻提取物120.0g，皮肤渗透促进剂10.0g，二甲基亚砜60.0g，凝胶增稠剂2.0g，甘油60.0g和去离子水160.0g；所述的皮肤渗透促进剂由氮酮和冰片按重量比5:3组成；所述凝胶增稠剂由卡波姆940、黄原胶和聚卡波菲按重量比3:1:2组成。
所述祖师麻提取物的制备方法为：
将祖师麻药材磨碎成粗粉，加入上述粗粉7倍重量的体积分数为80％的乙醇水溶液，提取2次，每次提取8小时，收集、合并提取液，将提取液减压浓缩，干燥得祖师麻提取物。
所述含有祖师麻提取物的凝胶剂的制备方法为：
s1将祖师麻提取物分散在甘油中，然后添加皮肤渗透促进剂及二甲基亚砜充分搅拌混合均匀，得到基质a；
s2将凝胶增稠剂溶于去离子水中，搅拌后加热至45℃使其充分溶胀，得到基质b；
s3将步骤s1得到的基质a及步骤s2得到的基质b搅拌混合均匀，形成凝胶状的半固态流体，即得。
实施例2一种含有祖师麻提取物的凝胶剂
所述含有祖师麻提取物的凝胶剂，由以下组分及其重量组成：
祖师麻提取物140.0g，皮肤渗透促进剂11.7g，二甲基亚砜70.1g，凝胶增稠剂2.3g，甘油70.1g和去离子水186.8g；所述的皮肤渗透促进剂由氮酮和冰片按重量比2:4组成；所述凝胶增稠剂由卡波姆940、黄原胶和聚卡波菲按重量比2:4:3组成。
所述祖师麻提取物的制备方法与实施例1类似。
所述含有祖师麻提取物的凝胶剂的制备方法为：
s1将祖师麻提取物分散在甘油中，然后添加皮肤渗透促进剂及二甲基亚砜充分搅拌混合均匀，得到基质a；
s2将凝胶增稠剂溶于去离子水中，搅拌后加热至40℃使其充分溶胀，得到基质b；
s3将步骤s1得到的基质a及步骤s2得到的基质b搅拌混合均匀，形成凝胶状的半固态流体，即得。
实施例3一种含有祖师麻提取物的凝胶剂
所述含有祖师麻提取物的凝胶剂，由以下组分及其重量组成：
祖师麻提取物160.0g，皮肤渗透促进剂13.3g，二甲基亚砜80.0g，凝胶增稠剂2.7g，甘油80.0g和去离子水213.2g；所述的皮肤渗透促进剂由氮酮和冰片按重量比7:1组成；所述凝胶增稠剂由卡波姆940、黄原胶和聚卡波菲按重量比4:1:1组成。
所述祖师麻提取物的制备方法与实施例1类似。
所述含有祖师麻提取物的凝胶剂的制备方法为：
s1将祖师麻提取物分散在甘油中，然后添加皮肤渗透促进剂及二甲基亚砜充分搅拌混合均匀，得到基质a；
s2将凝胶增稠剂溶于去离子水中，搅拌后加热至50℃使其充分溶胀，得到基质b；
s3将步骤s1得到的基质a及步骤s2得到的基质b搅拌混合均匀，形成凝胶状的半固态流体，即得。
实施例4一种含有祖师麻提取物的凝胶剂
所述含有祖师麻提取物的凝胶剂，由以下组分及其重量组成：
祖师麻提取物180.0g，皮肤渗透促进剂15.0g，二甲基亚砜90.0g，凝胶增稠剂3.0g，甘油90.0g和去离子水240.0g；所述的皮肤渗透促进剂由氮酮和冰片按重量比5:3组成；所述凝胶增稠剂由卡波姆940、黄原胶和聚卡波菲按重量比3:1:2组成。
所述祖师麻提取物、含有祖师麻提取物的凝胶剂的制备方法与实施例1类似。
实施例5一种含有祖师麻提取物的凝胶剂
所述含有祖师麻提取物的凝胶剂，由以下组分及其重量组成：
祖师麻提取物200.0g，皮肤渗透促进剂16.7g，二甲基亚砜100.1g，凝胶增稠剂3.3g，甘油100.1g和去离子水266.8g；所述的皮肤渗透促进剂由氮酮和冰片按重量比5:3组成；所述凝胶增稠剂由卡波姆940、黄原胶、聚卡波菲按重量比3:1:2组成。
所述祖师麻提取物、含有祖师麻提取物的凝胶剂的制备方法与实施例1类似。
实施例6一种含有祖师麻提取物的凝胶剂
所述含有祖师麻提取物的凝胶剂，由以下组分及其重量组成：
祖师麻提取物220.0g，皮肤渗透促进剂18.3g，二甲基亚砜110.0g，凝胶增稠剂3.7g，甘油110.0g，和去离子水293.2g；所述的皮肤渗透促进剂由氮酮和冰片按重量比5:3组成；所述凝胶增稠剂由卡波姆940、黄原胶和聚卡波菲按重量比3:1:2组成。
所述祖师麻提取物、含有祖师麻提取物的凝胶剂制备方法与实施例1类似。
实施例7一种含有祖师麻提取物的凝胶剂
所述含有祖师麻提取物的凝胶剂，由以下组分及其重量组成：
祖师麻提取物15.0g，皮肤渗透促进剂2.5g，二甲基亚砜2.5g，凝胶增稠剂0.5g，甘油25.0g和去离子水50.0g；所述的皮肤渗透促进剂由氮酮和冰片按重量比5:3组成；所述凝胶增稠剂由卡波姆940、黄原胶、聚卡波菲按重量比3:1:2组成。
所述祖师麻提取物、含有祖师麻提取物的凝胶剂的制备方法与实施例1类似。
实施例8一种含有祖师麻提取物的凝胶剂
所述含有祖师麻提取物的凝胶剂，由以下组分及其重量组成：
祖师麻提取物150.0g，皮肤渗透促进剂12.5g，二甲基亚砜75.0g，凝胶增稠剂2.5g，甘油75.0g和去离子水200.0g；所述的皮肤渗透促进剂由氮酮和冰片按重量比5:3组成；所述凝胶增稠剂由卡波姆940、黄原胶和聚卡波菲按重量比3:1:2组成。
所述祖师麻提取物、含有祖师麻提取物的凝胶剂的制备方法与实施例1类似。
对比例1一种含有祖师麻提取物的凝胶剂
所述含有祖师麻提取物的凝胶剂，由以下组分及其重量组成：
祖师麻提取物120.0g，皮肤渗透促进剂10.0g，二甲基亚砜60.0g，凝胶增稠剂2.0g，甘油60.0g和去离子水160.0g；所述的皮肤渗透促进剂由氮酮和冰片按重量比1:1组成；所述凝胶增稠剂由卡波姆940、黄原胶和聚卡波菲按重量比3:1:2组成。
所述祖师麻提取物、含有祖师麻提取物的凝胶剂的制备方法与实施例1类似。
与实施例1的区别在于，所述的皮肤渗透促进剂由氮酮和冰片按重量比1:1组成。
对比例2一种含有祖师麻提取物的凝胶剂
所述含有祖师麻提取物的凝胶剂，由以下组分及其重量组成：
祖师麻提取物120.0g，皮肤渗透促进10.0g，二甲基亚砜60.0g，凝胶增稠剂2.0g，甘油60.0g，和去离子水160.0g；所述的皮肤渗透促进剂由氮酮和冰片按重量比5:3组成；所述凝胶增稠剂由卡波姆940、黄原胶和聚卡波菲按重量比1:1:1组成。
所述含有祖师麻提取物的凝胶剂的制备方法与实施例1类似。
与实施例1的区别在于，所述的凝胶增稠剂由卡波姆940、黄原胶和聚卡波菲按重量比1:1:1组成。
试验例一、热板致小鼠疼痛实验
1.试验材料：实施例1、对比例1、对比例2制备的凝胶剂；扶他林软膏，国药准字h19990291；祖师麻贴膏，国药准字z62020521。
2.试验对象：适龄小鼠80只，体重28-34g，雌性。广东省医学实验动物中心提供。
3.试验方法：
1)选取健康适龄、基础痛阈在5～30s的小鼠80只(放置于预热至(55±0.5)℃的热板上，自小鼠后足接触热板开始计时，至小鼠初次舔后足的时间为基础痛阈值)。按上法测定3次，间隔30min，取平均值为给药前痛阈值；
2)分组方法：将小鼠随机分为8组，分别为基质对照组(生理盐水)、扶他林组、祖师麻贴膏组、对比例1组、对比例2组、本发明实施例1分为低、中、高3个剂量组，每组10只。
3)给药方法：于试验前24h将小鼠背部脱毛，脱毛面积4cm2。在脱毛部位分别给予受试药物和对照药物，基质对照组敷贴面积为1.5cm2；扶他林组给药0.2g/次；祖师麻贴膏组剪脱毛部位相应大小的贴膏于小鼠脱毛区进行给药涂抹面积为1.5cm2，对比例1组和对比例2组涂抹面积为1.5cm2；本发明实施例1组低、中、高3个剂量组，低剂量组0.2g/次，中剂量组0.5g/次，高剂量组1.0g/次，涂抹面积为1.5cm2。保持药物和动物皮肤直接接触7h，1次/天，连续3天。
4)于末次给药后测定60min、90min、120min的痛阈值。比较给药前后痛阈值的变化，并按公式(1)计算痛阈提高百分率。
痛阈提高率(％)＝(各组给药后平均痛阈值-给药前各组平均痛阈值)/给药前各组平均痛阈值×100％(1)
4.试验结果：
试验结果如表1所示。
表1含有祖师麻提取物的凝胶剂对小鼠热板法镇痛的影响(n＝10，x±s)
注：与基质对照组比较，*p<0.05，**p<0.01；与祖师麻贴膏组比较，△r<0.05。
由表1可知，本发明与基质对照组比较，低、中、高剂量给药后不同时间段的痛阈值(p<0.05或0.01)都有所提高；本发明的痛阈提高率与扶他林组的差异不明显(p>0.05)，无统计学意义；与祖师麻贴膏组对比中，本发明的痛阈提高率在中、高剂量中均高于祖师麻贴膏组，部分时间段有明显的差异(p<0.05)；本发明实施例1中，中剂量组的痛阈提高率明显高于对比例1组与对比例2组。
试验例二、二甲苯致小鼠耳廓肿胀实验
1.试验材料：实施例1、对比例1、对比例2制备的凝胶剂；扶他林软膏，国药准字h19990291；祖师麻贴膏，国药准字z62020521。
2.试验对象：适龄小鼠80只，体重28-34g，雌雄各半。由广东省医学实验动物中心提供。
3.试验方法：
分组方法与给药方法与试验例一相同。于末次给药3h后，将实验组每只小鼠的左耳廓涂二甲苯(0.06ml/只)致耳廓肿胀，右耳廓涂生理盐水作对照。1h后将处死的小鼠双耳同部位的同等面积切下，用电子天平称重。肿胀度为左右两耳间的质量差，按公式(2)计算肿胀抑制率。
肿胀抑制率＝(基质组平均肿胀度-给药组平均肿胀度)/基质组平均肿胀度×100％(2)
4.试验结果
试验结果如表2所示。
表2含有祖师麻提取物的凝胶剂对二甲苯致小鼠耳廓肿胀的影响(n＝10，x±s)
注：与基质对照组比较，*p<0.05，**p<0.01；与祖师麻贴膏组比较，△p<0.05。
由表2可知，与基质对照组比较，本发明的中、高剂量可明显减轻小鼠耳廓肿胀度(p<0.05或0.01)，而不论是哪个剂量组均可抑制耳廓肿胀，肿胀抑制率分别为27.36％、39.42％和46.0％，有一定的量效关系；与扶他林组比较，本发明高剂量组的肿胀抑制率较高，但差异无显著(p>0.05)；与祖师麻贴膏组相比，低、中剂量组无显著差异(p>0.05)，而高剂量的肿胀抑制率高于祖师麻贴膏组(p<0.05)；本发明中剂量组的肿胀抑制率明显高于对比例1组与对比例2组。
试验例三、醋酸致小鼠扭体实验
1.试验材料：实施例1、对比例1、对比例2制备的凝胶剂；扶他林软膏，国药准字h19990291；祖师麻贴膏，国药准字z62020521。
2.试验对象：适龄小鼠80只，体重28-34g，雌雄各半。由广东省医学实验动物中心提供。
3.试验方法：
分组及给药方法与试验例一相同。于末次给药后1h，向小鼠腹腔注射0.6％醋酸溶液0.1ml/10g，并立即观察记录小鼠扭体反应出现时间及1min内扭体反应次数并观察每只小鼠的疼痛反应。扭体的观察指标是后肢伸展、腹部贴板扭曲及腹肌间歇收缩，观察记录20min内扭体出现时间(潜伏期)与扭体次数。
4.试验结果
试验结果如表3所示。
表3含有祖师麻提取物的凝胶剂对醋酸致小鼠扭体反应的影响(x±s)
注:与基质对照组比较，*p<0.05，**p<0.01；与祖师麻贴膏组比较，△p<0.05。
由表3可知，对比基质对照组，本发明的3个剂量均可延长疼痛潜伏期并减少扭体反应次数(p<0.05或0.01)；与扶他林组对比，本发明在中、高剂量的疼痛潜伏期较长，且高剂量组扭体次数较少，但由于数据差异不明显(p>0.05)，无统计学意义；与祖师麻贴膏对比，本发明无论是在哪个剂量组的疼痛潜伏期都有所延长，且扭体次数较少(p<0.05)；本发明剂量组的疼痛潜伏期与扭体次数明显低于比例1组与对比例2组。