基于血药浓度监测的药效优化方法及装置与流程

本发明实施例涉及医疗人工智能技术领域，更具体地，涉及基于血药浓度监测的药效优化方法及装置。

背景技术：

目前传统的给药方法包括：首先制定初始用药方案，制定途径包括：1)药师根据说明书进行初始给药；2)药师根据传统的药动学方程进行初始给药；3)药师凭借经验进行初始给药。病人根据初始方案进行治疗后，一般在多次给药前进行血药浓度监测(tdm)，根据测定的谷浓度，药师再根据一般性的用药指南及个人经验给出调整用药方案。但是某些药物在不同人群药代动力学个体差异性大，按照上述方法进行给药，并不能取得较好的临床疗效。已有研究表明，与传统方法相比，基于群体药动学(ppk)的方法能显著提高浓度达标率。但在适应性、功能性、易用性等方面存在一些局限性，例如采用的ppk参数来源于欧美人或仅局限于中国成年人，直接应用于中国所有不同人群的用药方案制定可能存在一定风险。

为解决基于群体药动学方法的局限性，“药学学报actapharmaceuticasinica2018,53(1):104-110”提供了一种应用群体药动学结合贝叶斯估算的最大后验贝叶斯法(mapb)给出万古霉素最佳给药剂量的计算方法。该方法通过收集中国人群的万古霉素群体药动学特征参数，对普通成人以及新生儿、老年人、神经外科患者等特殊人群进行分析，实现不同人群的个体参数的mapb估算，该方法可提供针对不同人群的制定初始方案及根据治疗药物监测结果调整方案。

但“药学学报actapharmaceuticasinica2018,53(1):104-110”所述方法，对于复杂情况患者在制定用药方案时可能不太实用，存在一定风险，比如患者患有多种疾病，分属于不同的特殊人群，该方法针对该类人群就无法给出对应的mapb估算模型，并且使用万古霉素的患者普遍存在病情复杂情况。另外，特殊人群医学定义十分广泛，如果每一类人群都要实现一种mapb估算模型，实现难度较大。

技术实现要素：

本发明实施例提供一种克服上述问题或者至少部分地解决上述问题的基于血药浓度监测的药效优化方法及装置。

第一方面，本发明实施例提供一种基于血药浓度监测的药效优化方法，包括：

建立基于血药浓度监测的药效优化样本数据库，所述药效优化样本数据库中的每个样本包括药物血药浓度正常时的用药医嘱信息和用药前时间距离最近的检验项数据；

对所述药效优化样本数据库进行缺失值处理和显著性检验，获得经过预处理的药效优化样本数据库；

根据所述经过预处理的药效优化样本数据库，利用xgboost算法进行监督学习，构建药物药效优化模型；

将待预测的检验项数据输入所述药物药效优化模型，得到与所述待预测的检验项数据相对应的药效优化方案。

第二方面，本发明实施例提供一种基于血药浓度监测的药效优化装置，包括：

样本获取模块，用于建立基于血药浓度监测的药效优化样本数据库，所述药效优化样本数据库中的每个样本包括药物血药浓度正常时的用药医嘱信息和用药前时间距离最近的检验项数据；

预处理模块，用于对所述药效优化样本数据库进行缺失值处理和显著性检验，获得经过预处理的药效优化样本数据库；

模型建立模块，用于根据所述经过预处理的药效优化样本数据库，利用xgboost算法进行监督学习，构建药物药效优化模型；

预测模块，用于将待预测的检验项数据输入所述药物药效优化模型，得到与所述待预测的检验项数据相对应的药效优化方案。

第三方面，本发明实施例提供一种电子设备，包括：

至少一个处理器；以及

与所述处理器通信连接的至少一个存储器，其中：

所述存储器存储有可被所述处理器执行的程序指令，所述处理器调用所述程序指令能够执行上述第一方面的各种可能的实现方式中任一种实现方式所提供的基于血药浓度监测的药效优化方法。

第四方面，本发明实施例提供一种非暂态计算机可读存储介质，所述非暂态计算机可读存储介质存储计算机指令，所述计算机指令使所述计算机能够执行上述第一方面的各种可能的实现方式中任一种实现方式所提供的基于血药浓度监测的药效优化方法。

本发明实施例提出的基于血药浓度监测的药效优化方法及装置，能够根据患者的临床检验检查结果，通过机器学习的方法智能预测出实用性更强的药物药效优化方案，无须根据不同的人群制定相应地预测模型，解决了复杂情况患者的用药问题，实现个体化药效优化。

附图说明

图1为本发明实施例提供的基于血药浓度监测的药效优化方法的流程示意图；

图2为本发明实施例提供的基于血药浓度监测的药效优化装置的结构示意图；

图3为本发明实施例提供的电子设备的结构示意图。

具体实施方式

为使本发明实施例的目的、技术方案和优点更加清楚，下面将结合本发明实施例中的附图，对本发明实施例中的技术方案进行清楚、完整地描述，显然，所描述的实施例是本发明一部分实施例，而不是全部的实施例。基于本发明中的实施例，本领域普通技术人员在没有作出创造性劳动前提下所获得的所有其他实施例，都属于本发明保护的范围。

如图1所示，为本发明实施例提供的基于血药浓度监测的药效优化方法的流程示意图，包括：

s1、建立基于血药浓度监测的药效优化样本数据库，所述药效优化样本数据库中的每个样本包括药物血药浓度正常时的用药医嘱信息和用药前时间距离最近的检验项数据。

具体地，本发明实施例的目的是采用监督学习的方法构建药物药效优化模型，然后将患者的检验项数据输入至构建完成的药物药效优化模型中，输出相应的药效优化方案，因此，在使用监督学习方法之前，需要获取药效优化样本数据。在本发明实施例中，药效优化样本数据来自于基于血药浓度监测的患者临床数据，其中血药浓度监测是以药代动力学原理为指导，分析测定药物在血液中的浓度，用以评价疗效或确定给药方案，以提高药物治疗水平，达到临床安全、有效、合理的用药。其中，每个样本包含两个方面的信息，一方面是某个患者使用了药物后血药浓度监测结果正常时的用药医嘱信息，包括给药剂量、给药间隔和给药途径等信息，另一方面是与所述用药医嘱信息相对应的该患者用药前时间距离最近的各检验项数据，例如包括：肌酐、尿酸、谷丙转氨酶、总胆红素等。

为了使本发明实施例所构建的药物药效优化模型具有较高的预测精度，在实现时，需要采集大量的患者数据，通常来自不同医院，因此在本发明实施例中，将所采集的数据用数据库的形式进行存储，同时采用数据库的形式也便于对数据进行处理。

需要说明的是，根据不同治疗时期的需要，用药医嘱信息通常划分为初始用药医嘱信息和调整用药医嘱信息，药效优化样本数据库的构建也需要相应地进行划分。

药效优化样本数据库中所包含的数据并不是直接就能用于监督学习的，还需要进行预处理。

s2、对所述药效优化样本数据库进行缺失值处理和显著性检验，获得经过预处理的药效优化样本数据库。

具体地，缺失值处理是指针对所述药效优化样本数据库中各个检验项所对应的数据，将数据缺失率超过预设预设阈值的检验项删除，并对剩余的检验项数据进行缺失值的填补，从而能够保证样本的有效性。

显著性检验是指采用统计学方法对药效优化样本数据中的各个检验项所对应的数据进行检验，保留与药物药效具有显著关系的检验项，实现对检验项的预筛选和数据降维。

通过对药效优化样本数据库进行缺失值处理和显著性检验，可以提高后续机器学习的计算速度和预测精度。

s3、根据所述经过预处理的药效优化样本数据库，利用xgboost算法进行监督学习，构建药物药效优化模型。

xgboost算法是基于gbdt(梯度提升树)原理进行改进的算法，是目前最快最好的boostedtree(提升树)算法，可实现并行运算和增量学习，能处理大规模数据。

从所述经过预处理的药效优化样本数据库中提取样本数据构成数据集，将数据集划分为训练集和测试集。

本发明实施例根据所述经过预处理的药效优化样本数据库，利用xgboost算法快速构建药物药效优化模型步骤具体为：

步骤一、输入训练集，以各个检验项为自变量，药效优化方案为因变量；

步骤二、定义目标函数，目标函数包括损失+正则化项两部分；

其中，损失＝上一颗树的误差(梯度)，正则化项＝树的复杂度。需要优化目标函数，使目标函数预测误差尽可能小，数的复杂度尽可能低。

步骤三、利用贪心法进行切分点查找，构建决策树；

具体地，可枚举所有不同的树结构，选取gain(增益)值最大且超过阈值的方案，如果max(gain)小于阈值则剪枝终止分裂。

步骤四、决策树结构确定后，计算叶子结点的分数；

步骤五、更新决策树序列，保存构建好的所有决策树及其得分；

步骤六、计算训练集中各个样本的预测结果，即每棵树的得分之和，得到样本属于各个类别的概率；

步骤七、计算每一个变量的重要性得分，挑选对模型影响显著的重要变量；

具体地，可计算各个变量的gini(基尼)系数，其gini系数平均值即该变量的重要性得分。

步骤八、利用重要变量构建药物药效优化模型。

s4、将待预测的检验项数据输入所述药物药效优化模型，得到与所述待预测的检验项数据相对应的药效优化方案。

具体地，待预测的检验项数据输入到构建完成的药物药效优化模型，输出为与所述待预测的检验项数据相对应的药效优化方案。药效优化方案是指使药物药效能够得到优化的方案，包括预测的单次给药剂量、较佳的给药间隔和给药途径等信息。

本发明实施例提供的基于血药浓度监测的药效优化方法，能够根据患者的检验检查结果，通过机器学习的方法智能预测出实用性更强的药物药效优化方案，无须根据不同的人群制定相应地预测模型，解决了复杂情况患者的药效优化问题，从而实现个体化的药效优化。

进一步地，基于上述实施例的内容，所述建立基于血药浓度监测的药效优化样本数据库的步骤，具体为：

获取使用血药浓度监测药物的患者临床数据并进行数据清洗；

将经过数据清洗后的所述患者临床数据按时间排序，从中提取第一次用药后血药浓度监测结果为正常的用药医嘱及用药前时间距离最近的检验项数据，构成初始方案数据库；

提取药物血药浓度监测次数超过一次且最后一次药物血药浓度监测结果正常的用药医嘱及用药前时间距离最近的检验项数据，构成调整方案数据库，其中调整方案数据库加入药物血药浓度监测次数变量。

具体地，采集真实使用血药浓度监测药物的患者临床数据，患者临床数据包括：患者生理特征、临床诊断数据、检验数据和用药医嘱。其中，患者生理特征包括：身高、体重、年龄等；临床诊断数据与患者所患疾病有关，检验数据是指能够影响凝血功能的各种检查的检验结果数据，用药医嘱信息即医生给出的用药医嘱信息，包括单次给药剂量、给药间隔和给药途径等。

数据清洗是对所获取的使用血药浓度监测药物的患者临床数据进行重新审查和检验的过程，目的是删除重复信息、纠正明显错误信息、保证数据一致性，具体包括：数据规范化处理、异常值处理、数据转置、数据分组、数据去重、数据排序、数据合并、独热编码等。

根据不同治疗时期的需要，用药医嘱信息通常划分为初始用药医嘱信息和调整用药医嘱信息，因此，将经过数据清洗后的所述患者临床数据按时间排序，然后按照不同的治疗时期对所采集的患者临床数据进行划分，划分标准如下：

将第一次用药后血药浓度监测结果为正常的用药医嘱及用药前时间距离最近的检验项数据提取出来，构成初始方案数据库。

将药物血药浓度监测次数超过一次且最后一次药物血药浓度监测结果正常的用药医嘱及用药前时间距离最近的检验项数据，构成调整方案数据库，构成调整方案数据库。

初始方案数据库和调整方案数据库共同构成药效优化样本数据库。

本发明实施例将样本数据库的建立按照治疗时间进行划分，可以获得符合实际治疗阶段的药效优化方案。

进一步地，基于上述实施例，所述对所述药效优化样本数据库进行缺失值处理和显著性检验，获得经过预处理的药效优化样本数据库的步骤，具体为：

删除所述药效优化样本数据库中数据缺失率大于预设阈值的检验项，并对剩余的检验项利用相似病例方法插补缺失的数据；

采用统计学方法从经过缺失数据插补后的所述剩余的检验项中筛选出影响用药医嘱信息的显著变量，获得经过预处理的药效优化样本数据库。

具体地，缺失值处理包括删除缺失率较高的检验项，然后对剩余的检验项进行缺失值的插补，采用相似病例的方法插补缺失值。相似病例认定采用k最近邻(k-nearestneighbor，knn)分类算法，这是一个理论成熟且相对简单的机器学习算法。

其中，对剩余的检验项利用相似病例方法插补缺失的数据的步骤，具体为：

对于所述剩余的检验项中每个存在数据缺失的检验项，将所述剩余的检验项所构成的数据集，以该检验项所对应的样本数据是否存在缺失为依据，划分为检验项无数据缺失子集和检验项数据缺失子集；

计算所述检验项数据缺失子集中的每个样本与所述检验项无数据缺失子集中各个样本间的欧氏距离，从所述检验项无数据缺失子集中挑选距离最近的前k个相似样本；

判断该检验项的类型，若该检验项为连续变量，则以每个所述相似样本的欧氏距离的倒数作为权重，对所述k个相似样本进行加权平均，得到缺失值的替代值；或者，若该检验项为分类变量，则采用所述k个相似样本中该检验项对应的所占比重最大的取值作为缺失值的替代值。

具体地，首先确定所述剩余的检验项中存在数据缺失的检验项，对于所述剩余的检验项中每个存在数据缺失的检验项，将所述剩余的检验项所构成的数据集，划分为该检验项数据缺失子集和无数据缺失子集，例如，以尿酸存在缺失值为例，进行数据插补时，以尿酸为目标变量，其余变量为特征变量，将数据集拆分为尿酸无缺失数据集tran和尿酸缺失数据集test。

然后找到与所述检验项数据缺失子集中的每个样本的欧式距离最近的无数据缺失子集中的k个样本，即计算test数据集中每个样本距离tran数据集中各个样本的欧氏距离，挑选tran数据集中距离最近的k个样本作为test数据集中样本的相似样本。

最后，判断该检验项的类型，若该检验项为连续变量，则以每个所述相似样本的欧氏距离的倒数作为权重，对所述k个相似样本进行加权平均，得到检验项数据缺失子集中每个样本缺失值的替代值；或者，若该检验项为分类变量，则采用所述k个相似样本中该检验项对应的所占比重最大的取值作为缺失值的替代值。

由于检验项数据较多，为了更好地获得构建药物药效优化模型的训练输入数据，采用统计学方法从经过缺失数据插补后的所述剩余的检验项中筛选出影响药物药效的显著变量。

其中，所述采用统计学方法从经过缺失数据插补后的所述剩余的检验项中筛选出影响药物药效的显著变量的步骤，具体为：

判断经过缺失数据插补后的所述剩余的检验项中各个检验项的类型；

若检验项为连续型变量，将检验项与目标变量进行独立样本t检验，保留与目标变量关系显著的检验项；或者，

若检验项为分类型变量，将检验项与目标变量进行卡方检验，保留与目标变量关系显著的检验项；

其中，所述目标变量为经过编码的药物血药浓度正常时的用药医嘱信息。

具体地，目标变量为经过编码的药物血药浓度正常时的用药医嘱信息，比如：“万古霉素，一天三次，剂量200”被编码为0，“万古霉素，一天一次，剂量100”被编码为1等，用药医嘱信息总数是固定的，需要对每个用药医嘱信息进行编码，用药医嘱信息可以看作是一个多分类变量。

由于不同类型的变量所适用的校验方法不同，因此，需要判断经过缺失数据插补后的所述剩余的检验项中各个检验项的类型。

若检验项为连续性变量，则通过与目标变量进行独立样本t检验，判断连续型自变量与目标变量的关系是否显著，t检验原假设为：连续型自变量与目标变量之间没有显著关系。如果拒绝原假设则认为连续型自变量与目标变量关系显著，保留该变量，否则剔除。

若检验项为分类型变量，则通过与目标变量进行卡方检验，判断分类型自变量与目标变量的关系是否显著，卡方检验原假设为：分类型自变量与目标变量之间没有显著关系。如果拒绝原假设则认为分类型自变量与目标变量关系显著，保留该变量，否则剔除。

进一步，基于上述实施例，所述根据所述经过预处理的药效优化样本数据库，利用xgboost算法进行监督学习，构建药物药效优化模型的步骤，具体为：

初始化xgboost算法参数，所述算法参数包括：最大决策树数量、学习率、最大规则层深、决策树生长所需达到的最小增益值和决策树复杂度衡量参数；

基于所述初始方案数据库，利用xgboost算法筛选影响药物初始药效的重要变量，并根据所述影响药物初始药效的重要变量构建初始药效优化模型；

基于所述调整方案数据库，利用xgboost算法筛选影响药物调整药效的重要变量，并根据所述影响药物调整药效的重要变量构建调整药效优化模型；

将所述初始药效优化模型与所述调整药效优化模型进行组合，生成药物药效优化模型。

具体地，在一个实施例中，可将xgboost算法参数配置为：最大决策树数量＝2000；学习率＝0.01；最大规则层深＝4；决策树生长所需达到的最小gain值＝0；决策树复杂度衡量参数＝1。

将经过预处理的初始方案数据库输入到配置好的xgboost算法模型中，定义目标函数包括损失和正则化项，利用贪心法进行切分点查找，构建决策树，计算叶子结点的分数，更新决策树序列，保存构建好的所有决策树及其得分，计算各个样本的预测结果，即每棵树的得分之和，得到样本属于各个类别的概率，计算每一个变量的重要性得分，选出对药物初始药效影响显著的重要变量，并根据所述影响药物初始药效的重要变量构建决策树序列，从而获得初始药效优化模型。

将经过预处理的调整方案数据库输入至配置好的xgboost算法模型中，采用上述同样的构建过程，最终获得调整药效优化模型。

将所述初始药效优化模型与所述调整药效优化模型组合起来，从而获得训练完成的药物药效优化模型。

进一步，基于上述实施例，所述将待预测的检验项数据输入所述药物药效优化模型，得到与所述待预测的检验项数据相对应的药效优化方案的步骤，具体为：

将待预测的检验项数据输入所述初始药效优化模型，获得初始药效优化方案，将待预测的检验项数据输入所述调整药效优化模型，获得调整药效优化方案。

具体地，由于药效优化模型由两部分——初始药效优化模型和调整药效优化模型组成，因此，可以根据患者不同治疗阶段的检验项数据，分别代入具体的模型，得到患者在相应治疗阶段的药效优化方案。即如果患者处于初始治疗阶段，则将待预测的检验项数据输入到初始药效优化方案中，获得初始药效优化方案。如果患者处于调整治疗阶段，则将待预测的检验项数据输入到调整药效优化模型中，获得调整药效优化方案。

如图2所示，为本发明实施例提供的基于血药浓度监测的药效优化装置的结构示意图，该装置用于实现在前述各实施例中所述的基于血药浓度监测的药效优化方法。因此，在前述各方法实施例中的描述和定义，可以用于本发明实施例中各执行模块的理解。

如图所示，该装置包括：

样本获取模块201，用于建立基于血药浓度监测的药效优化样本数据库，所述药效优化样本数据库中的每个样本包括药物血药浓度正常时的用药医嘱信息和用药前时间距离最近的检验项数据；

预处理模块202，用于对所述药效优化样本数据库进行缺失值处理和显著性检验，获得经过预处理的药效优化样本数据库；

模型建立模块203，用于根据所述经过预处理的药效优化样本数据库，利用xgboost算法进行监督学习，构建药物药效优化模型；

预测模块204，用于将待预测的检验项数据输入所述药物药效优化模型，得到与所述待预测的检验项数据相对应的药效优化方案。

本发明实施例提供的基于血药浓度监测的药效优化装置，能够根据患者的检验检查结果，通过机器学习的方法智能预测出实用性更强的药物药效优化方案，无须根据不同的人群制定相应的预测模型，解决了复杂情况患者的药效优化问题，可为临床医生更好地制定药物药效优化方案提供参考。

进一步地，基于上述实施例的内容，所述样本获取模块201具体用于：

获取使用血药浓度监测药物的患者临床数据并进行数据清洗；

将经过数据清洗后的所述患者临床数据按时间排序，从中提取第一次用药后血药浓度监测结果为正常的用药医嘱信息及用药前时间距离最近的检验项数据，构成初始方案数据库；

提取药物血药浓度监测次数超过一次且最后一次药物血药浓度监测结果正常的用药医嘱信息及用药前时间距离最近的检验项数据，构成调整方案数据库，其中调整方案数据库加入药物血药浓度监测次数变量。

基于上述实施例，所述预处理模块202具体用于：

除所述药效优化样本数据库中数据缺失率大于预设阈值的检验项，并对剩余的检验项利用相似病例方法插补缺失的数据；

采用统计学方法从经过缺失数据插补后的所述剩余的检验项中筛选出影响药物药效的显著变量，获得经过预处理的药效优化样本数据库。

基于上述实施例，所述模型建立模块203具体用于：

初始化xgboost算法参数，所述算法参数包括：最大决策树数量、学习率、最大规则层深、决策树生长所需达到的最小增益值和决策树复杂度衡量参数；

基于所述初始方案数据库，利用xgboost算法筛选影响药物初始药效的重要变量，并根据所述影响药物初始药效的重要变量构建初始药效优化模型；

基于所述调整方案数据库，利用xgboost算法筛选影响药物调整药效的重要变量，并根据所述影响药物调整药效的重要变量构建调整药效优化模型；

将所述初始药效优化模型与所述调整药效优化模型进行组合，生成药物药效优化模型。

基于上述实施例，所述预测模块204具体用于：

将待预测的检验项数据输入所述初始药效优化模型，获得初始药效优化方案，将待预测的检验项数据输入所述调整药效优化模型，获得调整药效优化方案。

本发明的另一个方面，如图3所示，为本发明实施例提供的电子设备的结构示意图，包括：处理器(processor)301、存储器(memory)302和总线303；

其中，处理器301及存储器302分别通过总线303完成相互间的通信；处理器301用于调用存储302中的程序指令，以执行上述实施例所提供的基于血药浓度监测的药效优化方法，例如包括：建立基于血药浓度监测的药效优化样本数据库，所述药效优化样本数据库中的每个样本包括药物血药浓度正常时的用药医嘱信息和用药前时间距离最近的检验项数据；对所述药效优化样本数据库进行缺失值处理和显著性检验，获得经过预处理的药效优化样本数据库；根据所述经过预处理的药效优化样本数据库，利用xgboost算法进行监督学习，构建药物药效优化模型；将待预测的检验项数据输入所述药物药效优化模型，得到与所述待预测的检验项数据相对应的药效优化方案。

本发明的又一个方面，本发明实施例提供一种非暂态计算机可读存储介质，该非暂态计算机可读存储介质存储计算机指令，该计算机指令使计算机执行上述实施例所提供的基于血药浓度监测的药效优化方法，例如包括：建立基于血药浓度监测的药效优化样本数据库，所述药效优化样本数据库中的每个样本包括药物血药浓度正常时的用药医嘱信息和用药前时间距离最近的检验项数据；对所述药效优化样本数据库进行缺失值处理和显著性检验，获得经过预处理的药效优化样本数据库；根据所述经过预处理的药效优化样本数据库，利用xgboost算法进行监督学习，构建药物药效优化模型；将待预测的检验项数据输入所述药物药效优化模型，得到与所述待预测的检验项数据相对应的药效优化方案。

以上所描述的装置实施例仅仅是示意性的，其中作为分离部件说明的单元可以是或者也可以不是物理上分开的，作为单元显示的部件可以是或者也可以不是物理单元，即可以位于一个地方，或者也可以分布到多个网络单元上。可以根据实际的需要选择其中的部分或者全部模块来实现本实施例方案的目的。本领域普通技术人员在不付出创造性的劳动的情况下，即可以理解并实施。

通过以上的实施方式的描述，本领域的技术人员可以清楚地了解到各实施方式可借助软件加必需的通用硬件平台的方式来实现，当然也可以通过硬件。基于这样的理解，上述技术方案本质上或者说对现有技术做出贡献的部分可以以软件产品的形式体现出来，该计算机软件产品可以存储在计算机可读存储介质中，如rom/ram、磁碟、光盘等，包括若干指令用以使得一台计算机设备(可以是个人计算机，服务器，或者网络设备等)执行各个实施例或者实施例的某些部分的方法。

最后应说明的是：以上实施例仅用以说明本发明的技术方案，而非对其限制；尽管参照前述实施例对本发明进行了详细的说明，本领域的普通技术人员应当理解：其依然可以对前述各实施例所记载的技术方案进行修改，或者对其中部分技术特征进行等同替换；而这些修改或者替换，并不使相应技术方案的本质脱离本发明各实施例技术方案的精神和范围。