双那布扶林己二酸酯和乙酰胺酚的药物制剂及治疗疼痛的方法与流程

本发明系有关一种新颖药物结合物，其中化合物具有协同(synergistic)镇痛活性。本发明亦有关一种用于治疗疼痛的药物制剂及方法，具体而言提供增进的镇痛作用。

背景技术：

现今已开发出许多用于治疗疼痛的药物。然而，必须解决副作用的问题。最近发表在美国国家科学院院刊(proceedingsofthenationalacademyofsciencesoftheunitedstatesofamerica；pnas)上的报告指出，服用非阿司匹灵非类固醇抗发炎药(non-aspirinnonsteroidalanti-inflammatorydrugs；nsaids)伊布洛芬(ibuprofen)的人，不仅每次会增加心脏病发作与中风机率(fda警告)且持续数月，还能使其生育能力受威胁。乙酰胺酚(acetaminophen)并非非阿司匹灵非类固醇抗发炎药(nsaids)，但具有肝毒性或肾毒性的副作用。

此外，高成瘾性鸦片类药物(opioids)的过度使用，造成全世界的健康危机，特别是在美国，仅2016年就有超过6万人因过量服用而死亡。在美国，每年有数万人因为鸦片类药物过量而死亡；去年有超过5万人死亡。这与美国在越战中死亡的人数一样。

现已开发出新型的鸦片类药物，例如那布扶林(nalbuphine)、丁基原啡因(buprenorphine)、美妥芬诺(butorphanol)，亦即所谓麻醉促效剂-拮抗剂镇痛药。其表现出对鸦片类受体的促效剂与拮抗剂双重作用，如schmidt,w.k.等人的报告(drugalcoholdepend.14,339,1985；britishjournalofpain.6,11-16,2012)，其中指出彼等药物的双重作用，不仅对鸦片受体具有高亲和力，还能作为拮抗剂。举例而言，那布扶林是μ受体(mureceptor)的拮抗剂及κ受体(kappareceptor)的促效剂。彼等促效剂/拮抗剂药物改进鸦片类药物的不良反应，如成瘾及呼吸抑制。那布扶林是最广泛使用的药物，具有极佳的治疗功效。连续使用那布扶林6个月后，未发现有明显成瘾与累加作用(addition)。彼等麻醉促效剂-拮抗剂镇痛药仅表现出轻微的呼吸抑制作用。在临床使用时，那布扶林比常规的麻醉镇痛药更安全，并归类为麻醉剂浆泥(narcoticsslush)(drugalcoholdepend.14,339,1985；anaesthesist.63,135-143,2014)。

那布扶林为合成型促效剂-拮抗剂，其与纳洛酮(naxloxone；麻醉拮抗剂)和羟吗啡酮(oxymorphone；强效型麻醉镇痛药)在化学上相关联。那布扶林对κ受体的作用，在疼痛的感知及对疼痛的情绪反应中交替产生，可能藉由改变传入神经对疼痛刺激敏感时神经传递物质的释放。经证实，口服那布扶林仅有肌肉注射那布扶林(作为术后镇痛药)的四分之一至五分之一药效。常规形式的那布扶林在口服投予时并不实用，系因通过口服投予的生体可用率(bioavailability)小于5％，如描述于brjclinpharmacol1988；25:264-8。

在此项双盲、随机、平行、以安慰剂为对照组的研究中，评估了单一口服剂量之那布扶林、乙酰胺酚的镇痛作用，以及其结合物对128位住院病患之术后疼痛的功效贡献。病患每小时评估且为期6小时的个别报告，可作为镇痛反应的指标。针对大多数总镇痛与尖峰镇痛的测定，单独的那布扶林与单独的乙酰胺酚，两者明显优于安慰剂。然而，针对任一镇痛测定，那布扶林与乙酰胺酚的结合物功效并不显著，表示该结合物仅具有组分的相加作用(additiveeffect)，如描述于clinpharmacolther1986；39:295-9。

双那布扶林己二酸酯(sebacoyldinalbuphine，sde)油液为药物上可接受长效剂型，其系每天投予一次，或数天投予一次。即使大量投予，亦可最小化副作用的发生。sde具有持续时间长、副作用、及安全性的优势，可改进治疗品质。针对术后病患，投剂间隔可设定为7天，而非3-5小时。针对最终癌症阶段，投予病患本发明剂型，而非住院治疗，可给予相同的治疗功效。

理想的镇痛药应表现出短起效时间(onsettime)、长效、高效、无成瘾、无或最小的呼吸抑制，且应具有很少的副作用。由于目前全球鸦片类药物的危机，显然需要提供用于治疗疼痛的新颖药物制剂及方法，特别是中度至重度疼痛，而无成瘾、呼吸抑制，且起效时间短、持续时间长、及副作用少，并有新的发现，包括结合更好的结果，如协同作用。

技术实现要素：

本发明提供一种用于治疗疼痛的新颖药物制剂及方法。特定而言，药物制剂包含双那布扶林己二酸酯(sebacoyldinalbuphine)或其代谢物或衍生物及/或乙酰胺酚(acetaminophen，aap)或其衍生物，连同一或多个药物上可接受赋形剂。本发明药物制剂可提供疼痛缓解的综和/协同(summation/synergistic)作用，以及改进的起效时间(更短)、作用持续时间、口服生体可用率(auc)、及最大尖峰。

在一些具体实施例中，本发明药物制剂包含治疗有效量之一第一镇痛剂，其为双那布扶林己二酸酯(sebacoyldinalbuphine)或其代谢物或衍生物，及/或治疗有效量之第二镇痛剂，其为乙酰胺酚(acetaminophen，aap)或其衍生物，连同一或多个药物上可接受赋形剂。

在一些具体实施例中，本发明药物制剂包含：

第一镇痛剂组合物，其包含治疗有效量之第一镇痛剂，其为双那布扶林己二酸酯(sebacoyldinalbuphine)或其代谢物或衍生物；以及

第二镇痛剂组合物，其包含治疗有效量之第二镇痛剂，其为乙酰胺酚或其衍生物。

在一些具体实施例中，第一镇痛剂为游离碱基形式的双那布扶林己二酸酯(sebacoyldinalbuphine)或药物上可接受盐类。

在一些具体实施例中，第一镇痛剂为双那布扶林己二酸酯(sebacoyldinalbuphine，sde)，例如，如美国专利号6,225,321所述。

在一些具体实施例中，第一镇痛剂为以一有效量作用，以作为第一镇痛剂的生体可用率增强剂。

在一些具体实施例中，第二镇痛剂为乙酰胺酚(acetaminophen，aap)，例如，如美国专利申请号14/441,317(us20170172950a1)所述。

在一些具体实施例中，本文使用的赋形剂选自于由尤特奇s100(eudragits100)、脱水磷酸二钙(dicalciumphosphatedehydrate)、普朗尼克f68(pluronicf68)、己醣醇(hexitol)、交联聚乙烯吡咯烷酮(crospovidone)、淀粉羟乙酸钠(sodiumstarchglycolate)、aerosil200、三氯蔗糖(trichlorosucrose)、薄荷醇(menthol)、糖精(saccharin)、苯甲酸钠(sodiumbenzoate)、甘油山嵛酸酯(glycerylbehenate)、硫酸月桂酯钠(sodiumlaurylsulfate)、聚维酮k30(providonek30)、及其组合之任一者组成之群组。

在一些具体实施例中，第一镇痛剂组合物配制成延长形式且第二镇痛剂组合物配制成立即释放形式。

在另一方面，本发明提供一种用于治疗有需求之个体疼痛的方法，包含投予个体镇痛剂药物制剂，或者特定而言本文所述之镇痛剂药物结合物。亦提供本文所述之此类镇痛剂药物制剂或镇痛剂药物结合物的用途，用于制造治疗有需求之个体疼痛的药剂。

下列说明中阐述本发明的一或多个具体实施例的细节。由下列数个具体实施例的详细描述及所附申请专利范围，本发明之其他特征或优势将显而易见。

附图说明

以下所示具体实施例旨在说明本发明。然而，应理解到，本发明未局限于所示之较佳具体实施例。在图式中：

图1显示利用标准掌压试验(pawpressuretest)，口服投予sde75mg/kg、aap100mg/kg、及其组合(sde+aap)后，对sd大鼠的镇痛作用。

图2显示利用sd大鼠的掌压试验(pawpressuretest)，口服投予nal60mg/kg、aap100mg/kg、及其组合后，对sd大鼠的镇痛作用。

具体实施方式

除非另外定义，本文使用的所有技术与科学术语具有与本发明领域技术人员通常理解的相同含义。

本文中使用的冠词“一”与“一者”意指文中语法对象之一者或一者以上(亦即，至少一者)。举例而言，“一元件”意指一元件或一元件以上。

“包含”或“含有”等词通常以包括/涵盖的含义使用，意指容许存在一或多个特征、成分、或组分。“包含”或“含有”等词涵盖术语“组成自”或“由～组成”。

本发明提供一种新颖药物制剂及用于治疗疼痛的方法。特定而言，本发明药物制剂包含那布扶林或其衍生物及/或乙酰胺酚或其衍生物，连同一或多种药物上可接受赋形剂。本发明药物制剂可提供疼痛缓解的综和/协同作用、改进的口服生体可用率、及较少的副作用。

本文中使用的“药物制剂”乙词可指任何形式的药物，例如，组合物、组合、或套组。组合物可指均质混合物，例如，以诸如，片剂、胶囊剂、丸剂、粉剂、颗粒剂、溶液、悬剂、及乳剂的形式及任何药物可接受的形式。组合可指取自结合二或多个活性成分的产物，其物理上以一或多个包装单元分开存在，以依照时间顺序投予。套组可指上述药物制剂之集合或组合，较佳地，在单一容器之内以分开的形式供应。较佳地，容器亦包含使用此类药物制剂或实施本发明方法的说明书。

本文中使用的“那布扶林(nalbuphine，nal)”乙词旨在涵盖那布扶林本身及具有同等药物效用之那布扶林结构的化学衍生物，包括游离碱基形式的那布扶林或药物上可接受盐类(那布扶林盐酸盐除外)或那布扶林之酯类(包括单酯类或聚酯类，如双那布扶林己二酸酯(sebacoyldinalbuphine)(sde)，例如，描述于美国专利号6,225,321，其整体内容在此并入本案以作为参考资料)。

本文中使用的“乙酰胺酚(acetaminophen，aap)”乙词旨在涵盖乙酰胺酚本身及具有同等药物效用之乙酰胺酚结构的化学衍生物，例如，描述于美国专利申请号14/441,317(us20170172950a1)，其整体内容在此并入本案以作为参考资料。

依据本发明，本文所述之镇痛剂药物制剂可包含一治疗有效量之第一镇痛剂，其为那布扶林或其衍生物，及/或治疗有效量之第二镇痛剂，其为乙酰胺酚(acetaminophen，aap)或其衍生物。

较佳地，本文所述之第一镇痛剂或第二镇痛剂系以组合物之形式存在，其与一或多种药物上可接受赋形剂一起配制。

在一些具体实施例中，本文中使用的赋形剂选自于由尤特奇s100、脱水磷酸二钙(dicalciumphosphatedehydrate)、普朗尼克f68、己醣醇(hexitol)、交联聚乙烯吡咯烷酮、淀粉羟乙酸钠(sodiumstarchglycolate)、aerosil200、三氯蔗糖(trichlorosucrose)、薄荷醇(menthol)、糖精(saccharin)、苯甲酸钠(sodiumbenzoate)、甘油山嵛酸酯(glycerylbehenate)、硫酸月桂酯钠(sodiumlaurylsulfate)、聚维酮k30、及其结合物之任一者组成之群组。

在一些具体实施例中，本发明药物制剂包含本文所述之第一镇痛剂(nal或其衍生物)与第二镇痛剂(aap或其衍生物)之结合物。在一些具体实施例中，第一镇痛剂之量为每剂1mg以上、5mg以上、10mg以上、20mg以上、30mg以上、50mg以上、75mg以上。在特定具体实施例中，第二镇痛剂之量为每剂100mg以上、200mg以上、300mg以上、500mg以上、750mg以上、900mg以上、1000mg以上。在一些具体实施例中，第二镇痛剂与第一镇痛剂(aap或其衍生物:nal或其衍生物)系以重量比1-1,000:1以上(如，约1.5:1、5:1、10:1、25:1、50:1、75:1；100:1、200:1、300:1、500:1、或1,000:1)

存在。

依据本发明，药物制剂提供疼痛缓解的协同镇痛作用。

本文中使用的协同作用，举例而言，意指单独因子或活性剂的同时作用，其全部效应的总和大于单独因子的效应。

在一些具体实施例中，当相较于单独的第一镇痛剂或第二镇痛剂时，含有本文所述之第一镇痛剂与第二镇痛剂的药物制剂提供更快起效的镇痛作用及/或更长的镇痛作用期间。在一些具体实施例中，更快起效的镇痛作用可指在投予30min之内，如小于25min、20min、或15min，达到镇痛作用。在一些具体实施例中，更长的镇痛作用期间可指镇痛作用持续30min以上，如40min以上、50min以上、60min以上、70min以上、80min以上、90min以上、或100min以上。

在一些具体实施例中，当相较于第一镇痛剂组合物中之第一镇痛剂或第二镇痛剂组合物中之第二镇痛剂的个别值时，含有本文所述第一镇痛剂与第二镇痛剂之药物制剂，使得该药物制剂之第一镇痛剂与第二镇痛剂之一或多个药物动力学参数(如，auc、tmax)的量增加。举例而言，含有本文所述第一镇痛剂与第二镇痛剂之药物制剂的特定药物动力学参数数值可比第一镇痛剂组合物之第一镇痛剂或第二镇痛剂组合物之第二镇痛剂的高至少20％以上(如，30％以上、50％以上、1倍以上、2倍以上、或更高)。

在一些具体实施例中，副作用包括第一镇痛剂及/或第二镇痛剂造成的肾毒性及/或肝毒性。在一些具体实施例中，副作用包括呼吸抑制或成瘾风险。

相较于对照组(或正常组)的量，毒性指数或条件的量增加，可视为毒性(毒性状态)之诱导或发生的指标。本文中使用的“正常量”或“对照组量”等词意指所描述之数值位于可接受之数值范围内，其中本领域普通技术人员及/或医学专业人员(如，医生)期望健康个体或具有相似身体特征与病史之群体具有该值。当与相应的毒性状态相比时，毒性指数或条件的量“降低”，可视为毒性减少或消除的指标。特别的是，当毒性指数或条件的降低量接近或甚至低于正常量或对照组量时，则该毒性可视为“根除”。

本文中使用的毒性(如肾毒性及/或肝毒性)可由aap过量造成。过量可指所投予之剂量大于有用或标准剂量，其系药物管理机构(如食品和药物管理局)批准或由医师处方用于治疗或预防疾病状况或缓解其症状的有效剂量。举例而言，乙酰胺苯酚(paracetamol)片剂为现今市场上批准的口服投予aap药物，针对成人，视需求，其标准剂量为每4-6小时服用500mg至1g乙酰胺苯酚，每天最多4g。aap过量系指一剂量可大于aap之有用或标准剂量达，例如，5％、10％、20％、30％、50％、75％、100％或以上。

本文中使用的“治疗”乙词意指疾病的治疗措施或疾病的症状或病况，包括但不局限于，施加或投予患有疾病或疾病症状或病况或疾病恶化的个体一或多个活性剂。治疗措施之目的在于治疗、治愈、减轻、缓解、改变、补救、改善、改进、或影响疾病、疾病的症状或病况、疾病引起的残疾、或疾病的恶化。特定而言，本发明提供一药物结合物及用于治疗疼痛的方法。

本文中使用的“个体”或“受试者”等词包括人类或非人类动物，具体而言为哺乳类动物，例如，伴侣动物(如狗、猫及其类似物)、农场动物(如牛、羊、猪、马等)、或实验动物(如大鼠、小鼠、天竺鼠等)。

本文中使用的“有效量”乙词意指一活性成分之量在欲治疗(如缓解疼痛)之个体身上达到所需生物功效或治疗效果。

针对传输与摄取的目的，有效量之本发明活性成分可与药物上可接受赋形剂一起配制，以形成合适形式的药物制剂。依据投予途径，本发明药物组合物较佳地包含约0.1至约100重量％的活性成分，其以组合物之总重量为基准。本文中使用的“药物上可接受”乙词意指载体兼容于组合物之活性成分(且不影响活性成分的作用)，且较佳地，载体可稳定活性成分并使欲治疗之个体安全。此类载体可为活性成分的稀释剂、载具、赋形剂、或基质。适用之赋形剂的一些实例包括乳糖、葡萄糖、淀粉、阿拉伯胶、明胶、硅酸钙、微晶纤维素、无菌水、糖浆、及甲基纤维素。组合物可额外包含润滑剂，如滑石、硬脂酸镁、及矿物油；润湿剂；乳化剂与悬浮剂；防腐剂，如羟基苯甲酸甲酯与羟基苯甲酸丙酯；甜味剂；以及调味剂。本发明组合物在投予病患后，可提供活性成分快速、持续、或延迟释放的效果。依据本发明，该组合物之形式可为片剂、丸剂、粉剂、口含锭、小包、锭剂、酏剂、悬浮液、乳液、溶液、糖浆、软和硬明胶胶囊、栓剂、灭菌注射液、及包装粉剂。

本发明药物制剂可经由任何生理学上可接受的途径递送，如口服、非经口(如肌肉、静脉、皮下、及腹腔)、透皮、栓剂、及鼻内方法。关于非经口投予，较佳为以无菌水溶液的形式使用，其可包含其他物质，如盐类或葡萄糖，足以使溶液对血液等张。可以本领域技术人员习知之标准药理学技术，完成无菌条件下合适之非经口组合物的制备，且毋需额外的创造性劳动。

在一些具体实施例中，药物制剂为，例如，选自于由片剂、胶囊剂、丸剂、粉剂、颗粒剂、溶液、悬剂、及乳液所组成群组之形式的组合物，较佳为口服投予。

在一些具体实施例中，组合物系以凝胶、喷雾剂、乳剂、锭剂、分散片剂、片剂、肠内包衣剂、胶囊剂、软胶囊剂、颗粒剂、悬剂、微球、口腔植入物、肌内注射剂、静脉注射剂、可植入注射剂、改良释放剂形式及其他药物上可接受形式投予。

在一些具体实施例中，较佳为提供延长释放部分的第一镇痛剂及立即释放部分的第二镇痛剂，其可提供快速起效的镇痛作用及延长时间的镇痛作用。

本发明亦提供一用于治疗有需求个体之疼痛的方法，包含投予个体本文所述之镇痛剂药物制剂。具体而言，本发明方法提供缓解疼痛的协同作用、改进的口服生体可用率、及较小的副作用。

特定而言，本发明之方法适用于治疗中度至重度/深度疼痛，例如，与癌症、肾脏或胆道绞痛、偏头痛或血管性头痛、手术疼痛、及烧伤相关的疼痛。

在一些具体实施例中，第一镇痛剂与第二镇痛剂可同时或先后投予。

本发明可进一步利用以下实例说明，其之提供旨在说明而非局限。

实施例

1.材料与方法

1.1动物

体重介于260至330克间之雄性sprague-dawley大鼠购自biolasco(台北，中国台湾)。将大鼠饲养在受控条件下(自由取得食物与水)；包含12小时光-暗循环、温度22℃、及湿度60％。所有实验均按照iacuc之动物照护与使用方案(protocolforthecareanduseofanimals)进行，并以符合法律规定的道德及人道方式对待动物。

1.2药物与试剂

那布扶林由yung-shinpharmaceuticalind.co.,ltd.(台中县，中国台湾)供应。sde由yung-shinpharmaceuticalind.co.,ltd.(台中县，中国台湾)供应。aap产品(一药物制剂)由chinachemical&pharmaceuticalco.,ltd.(新竹县，中国台湾)供应。乙酰胺酚粉剂购自sigma-aldrich(st.louis，mo，usa)。异戊醇购自mallinckrodtbaker.lnc.(phillipsburg，nj，usa)。己烷购自avantorperformancematerials,lnc.(centervalley，pa，usa)。乙腈与甲醇购自merck(darmstadt，germany)。以液相层析-质谱(lc-ms)等级进行分析。

1.3药效动力学研究

镇痛作用研究采用randall与selitto的爪压试验。疼痛阈值(nociceptivethreshold)以公克表示，并以痛觉仪(analgesimeter)(iitcinc.lifescience，ca)测定，其应用于大鼠左后爪。在药物治疗前15、30、及45分钟测试所有动物，以获得一平均基线。其结果以最大可能效果百分比表示(％mpe)，系依据公式％mpa＝(测试值–基线值)/(截止值–基线值)x100，截止值：750g。auc(曲线下面积)与各个体无关，将各时间点之检测值减去本身的基线值并积分，接着计算平均值。负值(％mpa与auc)视为0。各个体的％mpa与tmax最大尖峰值无关，接着计算平均值。以20％mpa作为有效镇痛作用的基线值，分析达到20％mpa的作用起效时间，及20％mpa的作用持续时间。进行药效动力学研究，比较口服投予单独的sde75mg/kg、单独的aap产品(100mg/kg)、及sde75mg/kg与aap产品(100mg/kg)的结合物，或单独的nal60mg/kg、单独的aap产品(100mg/kg)、及nal60mg/kg与aap产品(100mg/kg)的结合物对大鼠的镇痛作用。在药物投予30、60、90、120、150、180、210、240、270、及300分钟之后，测定抗疼痛阈值(anti-nociceptivethresholds)。

1.4药物动力学研究

大鼠以口服方式接受单独的sde75mg/kg、单独的aap产品(100mg/kg)、及sde75mg/kg与aap产品(100mg/kg)的结合物，之后在不同时间点收集血液样本。将样本置于含有20μl的20iu肝素的微离心管中，在4℃下，以13300rpm离心10min分离血浆，并保存在-80℃直到试验。

利用液体-液体萃取法，萃取血浆样品中的各nal浓度。取出0.1ml等分试样的大鼠血浆样本，在添加50μl的1nna2co3之前，先添加50μl的is(那若松(naloxone)：2μg/ml)。将萃取溶剂(2ml的正己烷:异戊醇＝9:1)加入，样本震荡5min并置于-80℃中30min。将上层有机相倒入新的玻璃管中，且在40℃的温和氮气流下(ma，usa)，将溶剂蒸干。残余物在100μl移动相中重构并震荡30秒。随后，将样本移至自动进样仪小瓶中，并利用超高效液相层析-串联质谱术(uplc-ms/ms)分析。

利用uplc(watersacquitytmmilford，ma，usa)耦联一电洒游离化(esi)界面至biosystems-sciexapi3000系列三重四极杆质谱仪(triple-quadrupolemassspectrometer)(fostercity，ca，usa)的方式分析nal。层析分离术则使用watersacquityuplcbehhilic，2.1×100mm，1.7μm管柱。移动相溶剂a为含有2mm甲酸铵与0.1％甲酸的水溶液，且溶剂b为含有2mm甲酸铵与0.1％甲酸的乙腈溶液。总运行时间为5min，且管柱温度维持在35℃。移动相组合物如下：13％a与87％b。nal的滞留时间分别为2.89与2.65min。nal的q1与q3为358.1→340.1与328.3→310.3。利用analyst1.4.2软体(appliedbiosystems-sciex；fostercity，ca)收集及处理ms/ms数据。利用winnonlin5.3软体(pharsight，mountainview，ca)分析nal血浆浓度。利用prism软体的单因子变异数分析(one-wayanova)，确定从药物动力学与药效动力学研究所得数据的统计学显著性。

2.结果

2.1药物制剂的镇痛作用(测试1)

图1显示口服投予单独的aap、单独的sde、及aap与sde的结合物之抗疼痛作用量化结果(其中最大可能镇痛作用(mpa)％之阈值为100％)。利用计算auc(％mpa对上时间)及各组mpa大于20％的持续时间，评估抗疼痛反应(表1)。数据的统计分析显示，相较于单独的aap或sde，aap与sde的结合物呈现协同镇痛作用，且相较于单独的aap或sde，aap与sde的结合物呈现协同镇痛作用(p<0.005)，其中aap与sde的结合物呈现相对最长的作用持续时间与最高的auc值，代表优越的生体可用率(p<0.005)。重要的是，aap与sde的结合物分别具有显著优于单独的sde与aap的协同作用(p<0.005)。aap与sde的结合物确实具有缓解疼痛的协同作用，无需调整药物配方。

表1.单独的aap、单独的sde、及aap与sde的结合物对sd大鼠镇痛作用的参数。

auc：曲线下面积为各时间点的检测值基线与积分。

％mpa：最大可能镇痛百分比。

数据以平均值±se表示。

统计：单因子变异数分析。

^ap<0.005，相对于单独的aap；^bp<0.005，相对于单独的sde；^ep<0.01，相对于单独的aap；^dp<0.01，相对于单独的sde；^ep<0.05，相对于单独的aap；^fp<0.05，相对于单独的sde。

2.2多个药物制剂的镇痛作用(测试2)

图2显示口服投予nal、aap、及nal+aap的抗疼痛作用量化结果(其中最大可能镇痛(mpa)％之阈值为100％)。利用计算auc(％mpa对上时间)及各组mpa大于50％的持续时间，评估抗疼痛反应(表2)。数据的统计分析显示，相较于单独的nal或aap，nal与aap的结合物呈现协同镇痛作用(p<0.0001)。

表2

数据以平均值±se表示。

auc：曲线下面积为各时间点的检测值基线与积分。

％mpa：最大可能镇痛百分比。

统计：单因子变异数分析，**p<0.01，***p<0.005，****p<0.0001，分别相较于aap与nal。