生物过程系统中的方法与流程

文档序号:23068220发布日期:2020-11-25 17:55阅读:99来源:国知局
生物过程系统中的方法与流程
本发明涉及生物过程系统(例如色谱系统和细胞培养系统)中的方法。
背景技术
:生物过程系统(例如色谱系统和细胞培养系统)将其过程基于通常从外部提供方所提供的原料。原料的示例是色谱树脂和细胞培养介质。原料的质量将影响生物过程,以及全部制造调查研究的重要部分与原料可变性相关。此外,当准备用于色谱系统的柱时,来自不同批量(lot)的材料(尽管落入规范之内)可被混合,并且因此与在使用来自单个供应商批量的材料时相比,柱中的树脂的性能将是不同的。性能中的变化是不合需要的,因为生物过程制造中的首要目标是要将制造过程保持在控制下。因此,存在对于引入用于降低原料特性中的变化的影响的过程的需要。技术实现要素:本公开的目的是要提供方法和装置,所述方法和装置配置成执行设法单独地或者按照任何组合来减轻、缓解或消除本领域的上述缺陷和缺点的中的一个多多个的方法和计算机程序。此目的通过用于估计生物过程材料当在生物系统中使用时的性能的方法来实现。生物过程材料包括各自具有数据性质的至少两个成分(ingredient)。该方法包括:得到用来产生生物过程材料的至少两个成分的数据性质;定义用来处理至少两个成分的规程(procedure);按照所定义的过程参数来处理至少两个成分,以得到至少一个产品(product);测量每个产品的数据性质;基于每个产品的所测量的数据性质和/或来自至少两个成分的数据性质来计算每个产品的数据性质;以及如果产品是生物过程材料,则处理所测量的数据性质和所计算的数据性质,以估计生物过程材料对生物过程系统中的目标产品的影响;或者如果产品不是生物过程材料,则将该产品看作是中间材料,并且重复进行下列步骤:处理至少两个成分;测量和计算每个产品的数据性质;并且确定该产品是否为生物过程材料。优点在于,识别生物过程材料的不可测量特性,所述不可测量特性可在用于生物过程系统中时改进产品质量和/或过程性能。可由本领域的技术人员根据详细描述来得到另外的目的和优点。附图说明图1图示适合于实现所公开方法的生物过程系统。图2图示用于从成分来产生原料的过程。图3图示用来图示通用生物过程流程的单元操作。图4图示基于图3中所述的单元操作的通用生物过程流程。图5a和图5b图示原料产生与数据性质之间的联系的示例。图6图示基于在生物过程系统中使用的原料的性能来控制过程参数的效果。图7图示批次(batch)之间的过程中混合。图8是图示估计预计用于生物过程中的材料中的性能的过程的流程图。图9是图示基于过程参数中的变化来适配(adapt)过程参数的过程的流程图。具体实施方式本描述中使用的一些术语的定义当产生用于生物过程的原料(又称作生物过程材料)时成分—是在制造原料时使用的材料物质—成分可包括一个或多个物质中间材料—包括经加工/处理的成分但不是最终产品。中间产品不总是存在,因为原料可用成分直接产生原料—包括经处理的中间材料,并且是在生物过程中使用的最终产品。在生物过程中使用原料时原料—是在生物过程中使用的生物过程材料过程中间体—每个单元操作之后的所产生的材料(如下面更详细描述)目标产品—生物过程中的产品。生物过程可包括若干不同步骤,例如生物反应器用来生长细胞并且产生目标产品、用来产生给料材料的过滤、用来纯化在给料材料中可用的目标产品的色谱等。这些步骤中的一些步骤要求不同的原料(例如给料介质、色谱树脂等),以便能够递送所要求的输出。材料性质中的任何变化能够对过程具有影响,并且因此必需具有严格规范极限,在严格规范极限内,与材料关联的不同参数可改变。这类参数的示例是:-颗粒的大小分布-浓度-材料中的物质的不同浓度之间的比率-功能特性虽然原始材料具有其在所指定的间隔之内的参数,但是在没有考虑混合物的材料性质的情况下的不同批次/批量的混合可引起产品质量和过程性能中的不合需要的下降。本发明的方法特别适合于其中至少两个成分或中间材料是同一材料的不同批次以及其中这些批次相对于一个或多个数据性质(例如形态数据性质)可彼此不同的过程/系统。图1图示适合于实现所公开方法的生物过程系统10。系统10在这个示例中包括一个生物过程19,所述生物过程19由控制单元或控制器11来控制。控制器有权访问数据存储装置(在这个示例中通过数据库12图示),该数据存储装置可本地布置或者例如在云实现中外部实现。生物过程如通过箭头所图示的那样要求原料13,以便用给料15产生产品(中间体或目标产品)16。给料15可以是来自另一个生物过程系统(未示出)的中间体。控制器11基于从数据库12可访问的数据来控制该过程,所述数据可包含来自先前回合(runs)、配方、生产过程描述等的历史数据。原料13还包含与相应原料关联的数据性质的详细描述,如下面更详细描述。(所测量的和所计算的)数据性质被提供给模型生成器14,其中估计每个原料对产品16的影响。这个信息由控制器11用来适配过程参数,以确保产品质量和/或过程性能。与成分、中间体和产品关联的数据性质能够包括形态数据性质,即,表示物理结构的性质。对于颗粒材料,这能够例如是颗粒大小分布(体积加权、数量加权、整体分布、分布方式、分布宽度等)、颗粒形状(形状因数、球度等)、颗粒内的物质的分布(例如磁性吸附珠内的磁性材料的分布、膨胀床吸收珠内的高密度材料的分布等)。对于多孔材料(包括多孔颗粒),形态数据性质例如能够表示总多孔性、孔大小分布、多孔网络结构、曲折、反向尺寸排除色谱数据(可访问的孔体积对探针分子大小)等。数据性质还能够包括化学组成数据性质。这些例如能够是光谱数据、滴定数据、分析色谱数据、元素分析数据、氨基酸组成数据等。第三类型的数据性质是功能数据性质。这些数据性质从成分、中间体或产品的功能测试来得出,以及这类数据性质的非限制性示例能够是填充床柱的压力-流量性能、色谱树脂的静态或动态结合容量、粉剂(powder)的溶解速率、细胞培养介质的培养性能等。功能数据性质可与形态和/或化学组成数据性质相互关连。通常,与形态数据性质的相关性更为复杂(例如非线性的),从而强调应用本发明的方法的需要,特别是当混合不同批次/批量的材料时也是如此。可选特征是传感器17、18,所述传感器17、18测量所选的过程参数,并且用来监测过程。生物过程的示例是连续色谱,该连续色谱设计用于在连续下游过程中例如使用周期逆流色谱对目标产品(例如蛋白质、来自细胞培养/发酵的生物分子、天然提取物)的纯化。本技术采用三个或四个色谱柱来创建连续纯化步骤。在装载与非装载步骤(例如洗涤和洗提)之间切换柱。连续色谱通过减少占用面积并且改进生产率来支持过程强化。另外,连续色谱特别适合于不稳定分子的纯化,因为短的过程时间帮助确保目标产品的稳定性。生物过程的另一个示例是仅具有一个色谱柱的批次类型色谱,其中柱依次执行装载和非装载步骤(例如洗涤和洗提)。生物过程的又一个示例是细胞培养,其中细胞在作为原料所提供的细胞培养介质的影响下在生物反应器中生长。图2图示用于用作为材料清单的成分24-26来产生原料20的过程。成分通常采用公开与成分批量关联的参数(例如物质及其浓度、物质之间的比率、颗粒大小分布、功能特性等)的证书(分析证书cofa))来表征和递送。原料20被提供有供与生物过程控制策略使用的数据,所述生物过程控制策略是在控制生物过程时所需的,即使这个数据在原料级未被测量也是如此。在中间级,测量潜在的关键材料属性,以及在成分级,表征成分24-26。但是,中间体21-23和成分24-26的性质在没有考虑批量混合的情况下不能向上传播(propagate)。应当强调,原料20的cofa可能不提供对于完全表征材料所必需的全部信息。要求对中间材料的测量和计算,以便能够跟踪对于原料的非预期行为的原因。图2还图示用于制造生物过程的生物过程材料20的方法,生物过程材料包括各自具有数据性质的至少两个成分24-26。该方法包括:使用预定义的过程参数来处理至少两个成分24-26以产生至少两个中间材料21-23;得到每个中间材料的数据性质;反复处理至少两个中间材料以得到生物过程材料20;并且识别与生物过程材料的性能相关的成分和中间材料的数据性质。图3图示用来图示通用生物过程流程40的单元操作uo-230。中间体i-1(来自生物过程系统中的先前步骤的结果)连同原料r和缓冲剂/液体一起被馈入uo-2中。过程参数p-2确定uo-2的操作以递送所产生的材料pm-2,所述所产生的材料pm-2可以是生物过程系统的中间体或目标产品。此外,uo的传感器监测和测量过程参数,以估计中间体和/或目标产品的产品质量。备选地,uo估计过程性能,以优化过程。与产品质量(例如纯度或宿主细胞蛋白质杂质能级)相关和/或与过程性能(例如产率)相关的数据从uo或某个其他数据源被提供给控制器,该控制器可使用该信息来调整过程参数,以便补偿产品质量和/或过程性能中的非预期偏差。对“过程中(in-process)”材料来测量质量属性。与uo的功能性对应的每个步骤具有其特定的关键质量属性cqa。cqa对趋势分析是有价值的。性能属性通常是产率、体积等。图4图示基于结合图3所述的若干连接的单元操作30的通用生物过程流程40。这是相当复杂的过程模型的简化图示。示出定向(以及在大多数情况下为非循环)过程流程,该定向过程流程在特殊情况下可包括循环路径(如通过uo-3与uo-2之间的虚线箭头41所图示)。为了分析的目的,先前步骤(上游步骤)的输出被认为是对下游步骤的输入,如结合图3所述。uo-1没有任何输入,并且是例如工作细胞库(小瓶)。接种(inoculates)是来自uo-1的输出,并且连同原料r-x一起被引入到uo-2中。uo-2根据uo的目的可以是种子生物反应器和/或生产生物反应器,以及过程参数作为对uo-2的输入来提供。原料r-x也被提供给uo-y,其中产生中间体i-y。中间体i-y以及来自uo-2的输出被提供给uo-3,其中产生i-3。在每个步骤中提供与产品质量和/或过程性能有关的数据,以及控制器(未示出)接收用于控制过程流程的数据。目标产品42作为来自最后一个uo-n的输出来提供。图5a和图5b图示原料产生与数据性质之间的联系的示例。在这个示例中,提供来自四个不同批量和两个供应商的成分。批量g1-g3来自供应商1,而批量g4来自供应商2。测量相关数据性质,即,针对批量g1...gc的r1...rn等,以及计算相关数据性质,即,针对批量g1...gc的cr1...crm。这些属性被继承给具有中间材料(表示为批量m1-m4)的下一级。级之间的混合比在图5a中被指示。混合比的一些在这个示例中为1.0,这意味着没有执行从成分到中间材料的混合。但是,成分可经受不同的加工,例如洗涤、筛分、研磨、稀释等,与成分的特性相比,所述不同的加工改变材料的特性。测量相关数据性质,即,针对批量m1...mb的b1...bk等,以及计算相关数据性质,即,针对批量m1...mb的cb1...cbk。原料的第一批量(表示为r1)在这个示例中包括来自两个中间材料批量m1和m2的材料,其具有60%m1和40%m2的混合比,m1和m2均具有来自供应商1的成分。原料的第二批量(表示为r2)包括具有来自供应商1的成分的批量m3的100%,以及原料的第三批量(表示为r3)包括具有来自供应商2的成分的批量m4的100%。在将原料用于生物反应器中之前,用户混合全部三个批量的原料(取第一批量的30%、第二批量的60%和第三批量的10%),以获得用于生物反应器的原料的正确量。图5b中所图示的测量和计算属性帮助最终用户确定混合原料的特性,并且查找生物过程中潜在非预期行为的原因。如前面所述,这不是直接求平均,因为它是具有处理步骤期间被继承的性能参数的树。为了说明这个,提供中间材料批量的批量混合示例。示例1—混合中间材料的批量假定存在均包括成分a和b的两个散装粉剂(bulkpowder)批量bp1和bp2。但是,相应成分的浓度在散装粉剂批量中是不同的,参见下表1:散装粉剂批量浓度[a]浓度[b]比率[a]/[b]bp1201000.2bp240500.8表1通过使用300kg的bp1和600kg的bp2来混合细胞培养液体介质ccm。如果只有浓度比[a]/[b]用来计算ccm中的[a]/[b]的比率,则基于下列计算,体积加权平均将为0.6:但是,这不是真实比率,因为不同散装粉剂批量中的实际浓度的知识将产生ccm中的[a]/[b]的真实比率:成分a的浓度:成分b的浓度:比率[a]/[b]:因此,本公开提供包括混合中间批量的系谱学(genealogy)可溯性引擎。它还提供由最终用户所混合的批量的属性的计算,如结合图5a和图5b所图示。示例2—色谱树脂另一个示例涉及色谱树脂数据,其说明当制造色谱系统的原料(树脂)时提供来自成分的继承数据的重要性。树脂在这个示例中是phenylsepharose™6ffhs,并且通常被提供有包括下列方面的分析证书cofa:配体密度溶菌酶保持(retention)rnasea保持树脂用称作sepharose™6fastflow基体(basematrix)的基体(中间材料)的一个或多个批量来产生。对于每个基体,在制造期间测量相关参数,例如:颗粒大小分布(psd)多孔性流率这些相关参数作为用于树脂的继承属性来提供。此外,由具有也经由基体被继承给树脂的物理化学性质的成分琼脂糖制造基体。这种类型的数据性质在调查对于生产问题的根本原因(例如产率变化)时是至关重要的,但是也可用来调整过程参数,以补偿与预定过程(即,标准过程)的偏差。图6图示基于在生物过程系统中使用的原料的性能来控制过程参数的效果。控制器监测特定过程参数60(例如以恒定流率在色谱柱之上的压力降),该过程参数60在最大值61与最小值62之间改变。监测压力降,以检测柱降级的征兆(sign)。事件63发生,例如采用新树脂批量来替代柱树脂,以及过程参数被改变成由树脂颗粒大小分布中的差所引起的新等级,并且在最大值64与最小值66之间改变。控制器分析新树脂的数据性质,并且以新等级来调整压力监测的基线,以允许持续监测。图7图示批次之间的过程中加工(例如混合),其中继承数据性质可以是重要的,以便能够在后续步骤中使用控制器74来适配过程参数,同时保持产品质量和/或过程性能。在这个示例中,色谱系统中的捕获步骤70产生批次a72和b73,它们在精加工(polishing)步骤71之前被混合。为了限定中间体以用于进一步处理,混合物的特性必须被确定。一些参数在混合之后被测量和计算,以及一些参数从批次a和b来继承,与结合图5a和图5b所公开的内容类似。即使批次a没有落入预定规范之内,也许有可能将它与其他批次混合,以便使混合物落入规范之内。这将会减少废料(scrap),并且还可能改进系统的产率,并且因此改进生产效率。说明性示例批次a具有2000ng/ml的宿主细胞蛋白质浓度以及20mg/ml的目标产品浓度,而批次b具有3000ng/ml的宿主细胞蛋白质浓度以及10mg/ml的目标产品浓度。宿主细胞蛋白质水平通常相对于目标产品浓度来表达,在这里,批次a为2000/20=100ng/mg,以及批次b为3000/10=300ng/mg。验证后续单元操作,以纯化具有最大240ng/mg的宿主细胞蛋白质的材料,因此批次b不可能按原样使用。通过混合两个批次,也许有可能限定材料以用于进一步处理。如果取批次a的25%和批次b的75%,则相对宿主细胞蛋白质浓度的体积加权平均将为250ng/ml,其通过0.25*100+0.75*300来计算。这个值高于用于后续步骤的接受极限。但是,对于改为必须通过在确定相对宿主细胞蛋白质浓度之前按照下式单独估计宿主细胞蛋白质浓度和目标产品浓度来计算的混合物,这不是正确值:宿主细胞蛋白质浓度=0.25*2000+0.75*3000=2750ng/ml目标产品浓度=0.25*20+0.75*10=12.5mg/ml相对宿主细胞蛋白质浓度=2750/12.5=220ng/mg,这限定混合物以用于进一步处理。结合图7所述的以上过程可被描述为生物过程系统中用于处理作为来自先前过程步骤的结果的至少两个中间体(例如批次a72和批次b73)的方法。生物过程系统包括控制器74,该控制器74配置成控制生物过程系统的过程参数,以及该方法包括下列多个步骤:-得到来自先前过程步骤的至少两个中间体中的每个中间体的数据性质,-执行至少两个中间体72和73的过程中加工(例如混合),以产生所产生的中间体76,-通过测量和计算加工后的一些参数并且使用来自中间体72和73的继承数据性质来得到所产生的中间体76的数据性质,以及估计所产生的中间体76当在后面的过程步骤71中使用时的性能,-识别指示目标产品的质量和/或过程性能的生物过程系统的过程参数的变化,这可在控制器74中执行,以及-基于来自先前过程步骤70的每个中间体72和73的数据性质以及所产生的中间体76的数据性质来适配后面的过程步骤71的过程参数,以补偿过程参数的变化。按照一些实施例,至少两个中间体72和73被选择为在先前过程步骤70中所产生的不同批次。按照一些实施例,生物过程系统被选择为色谱系统,以及先前过程步骤70是捕获步骤,而后面的步骤71是精加工步骤。图8是图示估计当在生物过程中使用时的材料中的性能的过程的流程图。生物过程材料包括各自具有数据性质的至少两个成分。按照一些实施例,生物过程材料是色谱树脂。按照另一个实施例,生物过程材料是细胞培养介质。该过程在步骤80中开始,以及在步骤81中,得到用来产生生物过程材料的至少两个成分的数据性质。这可来自由成分的制造商所提供的cofa(分析证书),或者性质在使用之前被测量和计算。按照一些实施例,步骤81包括对至少一个成分(例如每个成分)来得到颗粒大小分布。按照一些实施例,每个成分包括至少一个物质,以及过程进一步包括选择每个成分的数据性质,以包括批号、成分的供应商以及表征至少一个物质的数据。按照一些实施例,对于具有至少两个物质的成分,该过程进一步包括选择每个成分的数据性质,以进一步包括至少两个物质之间的比率。其他数据性质可包括表示药物(例如同种型)的分子种类。在步骤82中,定义用来产生生物过程材料的规程。所述规程包括不同步骤,以及在一些情况下还包括产生中间材料,所述中间材料在后续过程步骤中用作成分,如下面在步骤87中所述。按照一些实施例,所述规程包括下列编组的任何组合:过滤;反应;冷却;激发;混合;稀释;筛分;洗涤;研磨;和加热。当定义所述规程时,流程继续进行到步骤83,其中至少两个成分按照所定义的规程来处理,以得到至少一个产品。该产品可以是中间材料或者是生物过程材料(又称作用户的原料)。在步骤84中,测量每个产品的数据性质,以及在步骤85中,基于每个产品的所测量的数据性质和/或来自至少两个成分的数据性质来计算每个产品的数据性质。在一些实施例中,步骤84包括至少得到与每个中间材料的颗粒大小分布和/或多孔性和/或流率相关的数据性质。在步骤86中,进行关于所产生的产品的状态的判定。如果产品是生物过程材料,则该流程继续进行到步骤88,而如果产品不是生物过程材料,则该流程继续进行到步骤87。在步骤88中,所测量的数据性质和所计算的数据性质被处理,以估计生物过程材料对生物过程系统中的目标产品的影响。按照一些实施例,步骤88进一步包括检索生物过程系统中的目标产品的制造过程的信息,以及在制造过程上映射生物过程材料的估计性能,以估计生物过程材料对目标产品的影响。在步骤87中,产品被看作是中间材料,以及在每个产品作为至少两个成分中的一个成分的情况下重复进行步骤83-86。因此,上述方法描述如何由至少两个成分来制造原料(即,生物过程材料)。在一些实施例中,原料经由中间材料来产生。来自数据性质的测量和数据性质的计算的结果被存储在数据存储装置中,并且对于在控制生物过程(例如色谱或细胞培养过程)时使用的控制单元是可访问的。图9是图示基于生物过程系统(例如色谱系统或细胞培养系统)中的过程参数中的变化来适配过程参数的过程的流程图。(生物过程)配置成控制色谱系统的过程参数的控制器包括配置成控制生物过程系统的过程参数的控制器。该流程在步骤90中开始,以及在步骤91中,基于按照结合图8所述的过程所得到的生物过程材料的估计性能来生成模型,该模型是由控制器可访问的。该过程包括可选步骤92,其中目标产品的纯化在预定义的过程中执行,以及该系统进一步配置成测量生物过程系统中的操作之前和/或之后的参数值。该可选步骤进一步包括识别所测量的参数值与预定义的过程中得到的参数值之间的偏差,以及在步骤98中适配过程参数,以补偿所识别的偏差。该流程继续进行到步骤93,其中识别指示目标产品的质量和/或过程性能的生物过程系统的过程参数的变化。按照一些实施例,生物过程系统进一步包括配置成测量参数值的至少一个传感器,以及步骤93进一步包括用来得到传感器读数以识别过程参数的变化的附加步骤95。按照一些实施例,步骤93进一步包括监测生物过程性能的附加步骤96。该流程继续进行到步骤94,其中基于模型来适配生物过程系统的过程参数,以补偿过程参数的变化。按照一些实施例,模型是外部生成的和/或在控制器中生成。对于色谱系统,可在生物过程系统是具有至少一个柱的色谱系统的情况下来描述图9中的流程图,其中柱材料适合于来自给料的目标产品的纯化,色谱系统进一步包括控制器,该控制器配置成控制色谱系统的过程参数,其中该方法包括:在步骤91中基于按照图8中所述的过程所得到的柱材料的估计性能来生成由控制器可访问的模型;在步骤93中识别指示目标产品的质量和/或过程性能的色谱系统的过程参数的变化;以及在步骤94中基于模型来适配色谱系统的过程参数,以补偿过程参数的变化。按照一些实施例,柱材料按批次(或批量)来提供,每个批次/批量具有单独的估计性能。该方法进一步包括在步骤97中基于批次/批量之间的估计性能中的差来适配模型。按照一些实施例,色谱系统进一步包括配置成测量参数值的至少一个传感器,以及步骤93进一步包括在步骤95中得到传感器读数以识别过程参数的变化。按照一些实施例,步骤93进一步包括在步骤96中监测至少一个柱性能。按照一些实施例,该过程包括可选步骤92,其中目标产品的纯化在预定义的过程中执行,并且该系统进一步配置成测量至少一个柱之前和/或之后的参数值,以及该过程进一步包括识别所测量的参数值与在预定义的过程中得到的参数值之间的偏差,并且适配(步骤98)过程参数以补偿所识别的偏差。按照一些实施例,柱材料是下列中的任何:色谱树脂;膜;纳米纤维;整体材料(monolith)。对于细胞培养系统,可在生物过程系统是包括控制器的细胞培养系统的情况下来描述图9中的流程图,该控制器配置成馈送细胞培养介质并且控制细胞培养系统的过程参数。该方法包括:在步骤91中基于按照结合图8所述的过程所得到的细胞培养介质的估计性能来生成由控制器可访问的模型;在步骤93中识别指示细胞培养的质量和/或过程性能的细胞培养系统的过程参数的变化;以及在步骤94中基于模型来适配细胞培养系统的过程参数,以补偿过程参数的变化。按照一些实施例,细胞培养介质按批次(或批量)来提供,每个批次/批量具有单独的估计性能,该方法进一步包括在步骤97中基于批次/批量之间的估计性能中的差来适配模型。按照一些实施例,模型是外部生成的和/或在控制器中生成。上述方法可按照用于控制生物过程系统(例如色谱系统或细胞培养系统)中的过程参数的计算机程序来实现,该计算机程序包括指令,所述指令在至少一个处理器上被执行时使所述至少一个处理器执行结合图9所述的方法。计算机可读存储介质可承载用于控制生物过程系统中的过程参数的计算机程序。当前第1页12
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