包含盐霉素的聚合物纳米颗粒的制作方法

相关申请本申请要求于2018年7月18日提交的美国临时申请号62/699,963的优先权权益。该申请的内容通过援引以其全文并入本文。本发明涉及纳米
技术领域：
，尤其涉及可生物降解的聚合物纳米颗粒用于递送治疗剂诸如盐霉素的用途。
背景技术：
：盐霉素，一种从白色链霉菌(streptomycesalbus)中分离出来的单羧酸聚醚抗生素，在传统上被用作抗生素。最近发现盐霉素以多种方式影响癌细胞和癌干细胞，包括引起细胞周期停滞、细胞凋亡以及克服多抗药性。体外证据已经证实，盐霉素影响多种癌症类型，包括乳腺癌、卵巢癌和胰腺癌。用盐霉素治疗可产生毒性，包括神经毒性，因此仍然需要减少此类毒性同时仍维持盐霉素的有效剂量。技术实现要素：本披露部分地基于以下发现：在治疗癌症中以相同的剂量施用时，包含盐霉素的纳米颗粒与单独的盐霉素相比毒性较小。因此，在一方面，本发明提供了一种包含以下物质的组合物：包含含有聚(乳酸)(pla)和聚(乙二醇)(peg)的嵌段共聚物的聚合物纳米颗粒；和盐霉素。本披露提供了一种包含以下物质的组合物：包含聚(乳酸)-聚(乙二醇)-聚(丙二醇)-聚(乙二醇)(pla-peg-ppg-peg)四嵌段共聚物的聚合物纳米颗粒，和盐霉素。在该组合物的各个实施例中，该pla-peg-ppg-peg四嵌段共聚物由peg-ppg-peg三嵌段共聚物与pla偶联形成。例如，该偶联是化学偶联。在另一方面，本文提供了一种降低有需要的受试者中的快速增殖细胞的增殖、存活、迁移或集落形成能力的方法，该方法包括使该细胞与治疗有效量的包含以下物质的组合物接触：包含聚(乳酸)-聚(乙二醇)-聚(丙二醇)-聚(乙二醇)(pla-peg-ppg-peg)四嵌段共聚物的聚合物纳米颗粒，和盐霉素，其中该治疗有效量在约0.025mg盐霉素/kg受试者质量(mg/kg)至约5mg/kg之间。在这些方法的一些实施例中，细胞是癌细胞。在这些方法的另一个实施例中，细胞是癌干细胞。在另一方面，本文提供了一种用于治疗有需要的受试者的癌症的方法，该方法包括向该受试者施用治疗有效量的包含以下物质的组合物：包含聚(乳酸)-聚(乙二醇)-聚(丙二醇)-聚(乙二醇)(pla-peg-ppg-peg)四嵌段共聚物的聚合物纳米颗粒，和盐霉素；其中该治疗有效量在约0.025mg/kg至约5mg/kg之间。在这些方法的一些实施例中，该癌症选自由以下组成的组：乳腺癌、卵巢癌、胰腺癌、白血病、淋巴瘤、骨肉瘤、胃癌、前列腺癌、结肠癌、肺癌、肝癌、肾癌、头颈癌和宫颈癌。在一个实施例中，该癌症是转移性的。在另一个实施例中，该方法进一步包括向受试者施用附加抗癌疗法。在这些方法的一个实施例中，该附加抗癌疗法是手术、化学疗法、放射、激素疗法、免疫疗法或它们的组合。在这些方法的一些实施例中，该癌症对化学治疗剂有抗性或是化学治疗剂难治性的。在这些方法的某些实施例中，受试者是人。在另一方面，本文提供了一种降低有需要的受试者中的癌干细胞的增殖、存活、迁移或集落形成能力的方法，该方法包括向受试者施用治疗有效量的包含以下物质的组合物：包含聚(乳酸)-聚(乙二醇)-聚(丙二醇)-聚(乙二醇)(pla-peg-ppg-peg)四嵌段共聚物的聚合物纳米颗粒，和盐霉素，其中该治疗有效量在约0.025mg/kg至约5mg/kg之间。在这些方法的实施例中，该治疗有效量在约0.03mg/kg至约0.5mg/kg之间。在这些方法的其他实施例中，该治疗有效量在约0.05mg/kg至约0.8mg/kg之间。在这些方法的实施例中，该治疗有效量在约0.08mg/kg至约1.1mg/kg之间。在这些方法的实施例中，该组合物经静脉内、瘤内或皮下施用。在这些方法的一些实施例中，施用该组合物至少每天一次、隔天一次、每周一次、每周两次、每月一次或每月两次。在这些方法的一个实施例中，施用该组合物每周一次或每周两次，持续时间为三周。在这些方法的一个实施例中，pla的分子量在约10,000道尔顿至约100,000道尔顿之间。在这些方法的另一个实施例中，pla的分子量在约20,000道尔顿至90,000道尔顿之间。在这些方法的另一个实施例中，pla的分子量在约30,000道尔顿至80,000道尔顿之间。在这些方法的另一个实施例中，pla的分子量在约50,000道尔顿至80,000道尔顿之间。在这些方法的另一个实施例中，peg-ppg-peg的分子量在约2,000道尔顿至18,000道尔顿之间。在这些方法的另一个实施例中，peg-ppg-peg的分子量在约10,000道尔顿至15,000道尔顿之间。在这些方法的另一个实施例中，共聚物中的pla的分子量为72,000道尔顿，并且peg-ppg-peg的分子量为12,500道尔顿。在这些方法的另一个实施例中，共聚物中的pla的分子量为35,000道尔顿，并且peg-ppg-peg的分子量为12,500道尔顿。在这些方法的一个实施例中，该组合物进一步包含第二治疗剂或靶向抗癌剂。在这些方法的另一个实施例中，共聚物中的pla的分子量为20,000道尔顿，并且peg-ppg-peg的分子量为2,000道尔顿。在另一方面，本文提供了一种包含以下物质的药物组合物：包含聚(乳酸)-聚(乙二醇)-聚(丙二醇)-聚(乙二醇)(pla-peg-ppg-peg)四嵌段共聚物的聚合物纳米颗粒，和盐霉素，以及药学上可接受的载体。在该药物组合物的一个实施例中，这些聚合物纳米颗粒进一步包含附着于聚合物纳米颗粒外部的靶向部分。在另一方面，本文提供了一种包含约12.5mg至约500mg药物组合物的剂型，该药物组合物包含：包含聚(乳酸)-聚(乙二醇)-聚(丙二醇)-聚(乙二醇)(pla-peg-ppg-peg)四嵌段共聚物的聚合物纳米颗粒，和盐霉素，以及药学上可接受的载体。在该组合物的各个实施例中，pla的分子量在约10,000道尔顿至约100,000道尔顿之间；在约20,000道尔顿至90,000道尔顿之间；在约30,000道尔顿至80,000道尔顿之间；在约8,000道尔顿至18,000道尔顿之间；或在约10,000道尔顿至15,000道尔顿之间。例如，pla的分子量为约10,000道尔顿、20,000道尔顿、30,000道尔顿、40,000道尔顿、50,000道尔顿、60,000道尔顿、70,000道尔顿、80,000道尔顿、90,000道尔顿或100,000道尔顿。在另一个实施例中，pla的分子量为约12,500道尔顿(即，12.5kda)或约72,000道尔顿(即，72kda)。在一个实施例中，用于产生a-b结构中的四嵌段的peg-ppg-peg的分子量为2,000至12,5000道尔顿，即具有规则的交替的a亚基和b亚基的交替共聚物为12.5kda。在该组合物的各个实施例中，聚合物纳米颗粒由基本上由聚(乳酸)-聚(乙二醇)(pla-peg)二嵌段共聚物组成的聚合物形成。在该组合物的各个实施例中，聚合物纳米颗粒由基本上由聚(乳酸)-聚(乙二醇)-聚(丙二醇)-聚(乙二醇)(pla-peg-ppg-peg)四嵌段共聚物组成的聚合物形成。在该组合物的各个实施例中，这些聚合物纳米颗粒进一步包含附着于这些聚合物纳米颗粒外部的靶向部分，并且其中该靶向部分是抗体、肽或适体。在各个实施例中，靶向部分包括免疫球蛋白分子、scfv、单克隆抗体、人源化抗体、嵌合抗体、人源化抗体、fab片段、fab'片段、f(ab')2、fv和二硫键连接的fv。在本文提供的组合物或方法的任一种的各个实施例中，纳米颗粒由以下物质形成：包含聚(乳酸)(pla)和聚(乙二醇)(peg)的嵌段共聚物；和盐霉素。在一个实施例中，纳米颗粒在一段时间内释放盐霉素。在另一个实施例中，该时间段为至少1天至20天。在该方法的各个实施例中，该时间段为约5天至10天。在另一方面，本文提供了一种在降低有需要的受试者中的快速增殖细胞的增殖、存活、迁移或集落形成能力中使用的药物组合物，其中该药物组合物包含聚(乳酸)-聚(乙二醇)-聚(丙二醇)-聚(乙二醇)(pla-peg-ppg-peg)四嵌段共聚物，和盐霉素，其中将治疗有效量的该药物组合物施用于受试者，并且其中该治疗有效量在约0.025mg/kg至约5mg/kg之间。在使用的药物组合物的一些实施例中，细胞是癌细胞。在使用的药物组合物的另一个实施例中，细胞是癌干细胞。在另一方面，本文提供了一种在治疗有需要的受试者的癌症中使用的药物组合物，其中该药物组合物包含聚(乳酸)-聚(乙二醇)-聚(丙二醇)-聚(乙二醇)(pla-peg-ppg-peg)四嵌段共聚物和盐霉素，其中将治疗有效量的该药物组合物施用于受试者，并且其中该治疗有效量在约0.025mg/kg至约5mg/kg之间。在使用的药物组合物的一些实施例中，该癌症选自由以下组成的组：乳腺癌、卵巢癌、胰腺癌、白血病、淋巴瘤、骨肉瘤、胃癌、前列腺癌、结肠癌、肺癌、肝癌、肾癌、头颈癌和宫颈癌。在一个实施例中，该癌症是转移性的。在另一个实施例中，使用的药物组合物进一步包括向受试者施用附加抗癌疗法。在使用的药物组合物的一个实施例中，该附加抗癌疗法是手术、化学疗法、放射、激素疗法、免疫疗法或它们的组合。在使用的药物组合物的一些实施例中，该癌症对化学治疗剂有抗性或是化学治疗剂难治性的。在使用的药物组合物的某些实施例中，受试者是人。在另一方面，本文提供了一种在降低有需要的受试者中的癌干细胞的增殖、存活、迁移或集落形成能力中使用的药物组合物，其中该药物组合物包含聚(乳酸)-聚(乙二醇)-聚(丙二醇)-聚(乙二醇)(pla-peg-ppg-peg)四嵌段共聚物和盐霉素，其中将治疗有效量的该药物组合物施用于受试者，并且其中该治疗有效量在约0.025mg/kg至约5mg/kg之间。在使用的药物组合物的实施例中，治疗有效量在约0.03mg/kg至约0.5mg/kg之间。在使用的药物组合物的其他实施例中，该治疗有效量在约0.05mg/kg至约0.8mg/kg之间。在使用的药物组合物的实施例中，治疗有效量在约0.08mg/kg至约1.1mg/kg之间。在使用的药物组合物的实施例中，该组合物经静脉内、瘤内或皮下施用。在使用的药物组合物的一些实施例中，施用该组合物至少每天一次、隔天一次、每周一次、每周两次、每月一次或每月两次。在使用的药物组合物的一个实施例中，施用该组合物每周一次或每周两次，持续时间为三周。在使用的药物组合物的一个实施例中，pla的分子量在约10,000道尔顿至约100,000道尔顿之间。在使用的药物组合物的另一个实施例中，pla的分子量在约20,000道尔顿至90,000道尔顿之间。在使用的药物组合物的另一个实施例中，pla的分子量在约30,000道尔顿至80,000道尔顿之间。在使用的药物组合物的另一个实施例中，pla的分子量在约50,000道尔顿至80,000道尔顿之间。在使用的药物组合物的另一个实施例中，peg-ppg-peg的分子量在约8,000道尔顿至18,000道尔顿之间。在使用的药物组合物的另一个实施例中，peg-ppg-peg的分子量在约10,000道尔顿至15,000道尔顿之间。在使用的药物组合物的另一个实施例中，共聚物中的pla的分子量为72,000道尔顿，并且peg-ppg-peg的分子量为12,500道尔顿。在使用的药物组合物的另一个实施例中，共聚物中的pla的分子量为35,000道尔顿，并且peg-ppg-peg的分子量为12,500道尔顿。在使用的药物组合物的一个实施例中，该组合物进一步包含第二治疗剂或靶向抗癌剂。本领域的技术人员将意识到，可对本文描述的发明加以除具体所描述的那些之外的变化和修改。应理解的是，本文描述的发明包括所有此类变化和修改。本发明还包括在本说明书中单独地或共同地提及或指示的所有此类步骤、特征、组合物和化合物，以及这些步骤或特征中的任意两个或更多个的任何组合。附图说明以下附图构成本说明书的一部分，并且被包括在内以进一步说明本发明的各方面。图1a、图1b和图1c是用h&e染色的小鼠肝脏切片的显微图像，这些显微图像显示了对照组小鼠的健康肝脏切片(图1a)，sal12.5mg/kg组小鼠的脂肪变化和细胞质糖原的混合现象(图1b)，以及sal12.5mg/kg组小鼠的张力性脂肪沉积(图1c)。图2a和图2b是用h&e染色的小鼠肾脏切片的显微图像，这些显微图像显示了对照组小鼠的健康肾脏切片，其具有正常的肾小球(g)、近端(pt)小管和远端(dt)小管(图2a)，以及12.5mg/kgsal组小鼠的小管间隔(星形)，其内衬上皮萎缩、腔内网状管型(箭头)和肾小体明显萎缩(黑色箭头)(图2b)。图3a和图3b是用h&e染色的小鼠睾丸切片的显微图像，这些显微图像显示了对照组小鼠的健康睾丸(图3a)以及12.5mg/kgsal组小鼠的收缩的生精小管和生殖上皮中的空泡形成(图3b)。图4a和图4b是用h&e染色的小鼠附睾切片的显微图像，这些显微图像显示了对照组小鼠的健康附睾(图4a)以及12.5mg/kgsal组小鼠中的上皮破坏且伴随出现空泡形成和坏死细胞(图4b)。图5a和图5b是盐霉素-纳米颗粒的电子显微照片。图5a显示了盐霉素-纳米颗粒的扫描电子显微照片。图5b显示了盐霉素-纳米颗粒的扫描电子显微照片。图6a和图6b显示了盐霉素-纳米颗粒的大小分布(图6a)和ζ电势(图6b)。图7是显示盐霉素从盐霉素-纳米颗粒的释放的图表。图8是用盐霉素-纳米颗粒处理后h358细胞中细胞存活的剂量反应曲线。图9a和图9b是用盐霉素-纳米颗粒处理后nci-h526细胞中细胞存活的剂量反应曲线(图9a)。图9b是用两种不同的盐霉素-纳米颗粒制剂处理后的剂量反应曲线。图10是用盐霉素-纳米颗粒处理后nci-h69细胞中细胞存活的剂量反应曲线。图11是用盐霉素-纳米颗粒处理后mda-mb-231细胞中细胞存活的剂量反应曲线。图12是用盐霉素-纳米颗粒处理后sum149细胞中细胞存活的剂量反应曲线。图13是用盐霉素-纳米颗粒处理后mcf7细胞中细胞存活的剂量反应曲线。图14是用盐霉素-纳米颗粒处理后mda-mb-468细胞中细胞存活的剂量反应曲线。图15a和图15b是显示在用盐霉素纳米颗粒或媒介物对照处理后，小鼠中的h69细胞的肿瘤体积(图15a)和相同小鼠的体重(图15b)的图表。图16a、图16b、图16c、图16d和图16e是显示在用5mg/kg(图16a)、7.5mg/kg(图16b)、10mg/kg(图16c)、12.5mg/kg(图16d)和15mg/kg(图16e)的单独的盐霉素或盐霉素-纳米颗粒处理后野生型小鼠的体重和死亡率的图表。图17a、图17b和图17c是显示在3d抗增殖测定中，盐霉素(图17a)、盐霉素纳米颗粒(图17b)对mda-mb231细胞的抑制百分比的剂量反应曲线。图17c比较了来自图17a和图17b的数据。图18显示了从tnbc患者中分离并用pbs、盐霉素、盐霉素-np或紫杉醇处理的癌干细胞的图片，以及cd44+/cd24低细胞的定量。具体实施方式本披露提供了包含盐霉素的纳米颗粒，这些纳米颗粒尤其可用于治疗或预防癌症。纳米颗粒降低盐霉素的毒性。定义为了方便起见，在进一步描述本发明之前，在此收集了在说明书、实例和所附权利要求中使用的某些术语。这些定义应该根据本披露的其余部分来阅读，并且应该像本领域技术人员那样理解。除非另有定义，否则本文所使用的全部科技术语都具有如本领域普通技术人员通常理解的相同含义。除非在特定情况下另有限制，否则本说明书全篇中使用的术语定义如下。冠词“一”、“一个(种)”和“该(这些)”用于指该冠词的一个或一个以上(即，至少一个)语法宾语。术语“包含”、“包括”、“含有”、“其特征在于”及其语法等同形式以包括性、开放性的含义使用，意指可以包括另外的要素。并非旨在将其解释为“仅由……组成”。如本文所用，“由……组成”及其语法等同形式不包括权利要求中未指定的任何要素、步骤或成分。如本文所用，术语“约”或“大约”意指在给定值或范围的5％以内。如本文所用，术语“可生物降解的”是指聚合物结构的酶促和非酶促分解或降解。术语“阳离子型”是指在相应的环境条件下具有净正电荷或正ζ电势的任何试剂、组合物、分子或材料。在各个实施例中，本文描述的纳米颗粒包括阳离子型聚合物、肽、蛋白质载体或脂质。如本文所用，术语“多抗药性的”是指对两种或更多种化疗药物产生抗性的癌细胞。癌细胞可以通过多种机制变成多抗药性的，包括减少药物吸收和增加药物外排。如本文所用，当指癌症患者时，对治疗剂的术语“抗性”或“难治性”意指由于与治疗剂接触，癌症对治疗剂具有先天的或获得的抗性。换句话说，癌症对与特定治疗剂相关的普通标准护理有抗性。如本文所用，术语“纳米颗粒”是指直径在10nm至1000nm之间的范围内的颗粒，其中直径是指与该颗粒具有相同体积的理想球体的直径。术语“一个纳米颗粒”可互换地用作“多个纳米颗粒”。在一些情况下，颗粒的直径在约1-1000nm、10-500nm、20-300nm或100-300nm的范围内。在各个实施例中，直径为约30-170nm。在某些实施例中，纳米颗粒的直径为约1nm、5nm、10nm、25nm、50nm、75nm、100nm、125nm、150nm、175nm、200nm、225nm、250nm、275nm、300nm、325nm、350nm、375nm、400nm、425nm、450nm、475nm、500nm、525nm、550nm、575nm、600nm、625nm、650nm、675nm、700nm、725nm、750nm、775nm、800nm、825nm、850nm、875nm、900nm、925nm、950nm、975nm或1000nm。在其他实施例中，纳米颗粒的直径为1nm、5nm、10nm、25nm、50nm、75nm、100nm、125nm、150nm、175nm、200nm、225nm、250nm、275nm、300nm、325nm、350nm、375nm、400nm、425nm、450nm、475nm、500nm、525nm、550nm、575nm、600nm、625nm、650nm、675nm、700nm、725nm、750nm、775nm、800nm、825nm、850nm、875nm、900nm、925nm、950nm、975nm或1000nm。在一些情况下，可存在颗粒群体。如本文所用，纳米颗粒的直径是特定群体中分布的平均值。如本文所用，术语“聚合物”被给予其在本领域中所使用的普通含义，即，包含一个或多个通过共价键连接的重复单元(单体)的分子结构。重复单元可以全部相同，或者在一些情况下，聚合物内可存在一种以上类型的重复单元。“化学治疗剂”、“治疗剂”和“药物”是可用于治疗癌症的生物(大分子)或化学(小分子)化合物，而与作用机理无关。化学治疗剂的类别包括但不限于：烷化剂、抗代谢物、纺锤体毒素植物生物碱、细胞毒性/抗肿瘤抗生素、拓扑异构酶抑制剂、蛋白质、抗体、光敏剂和激酶抑制剂。化学治疗剂包括在“靶向疗法”和非靶向常规化疗中使用的化合物。“靶向部分”是将选择性结合至靶细胞表面的分子。例如，靶向部分可以是与在特定类型的细胞上发现的或在靶细胞上以比在其他细胞上更高的频率表达的细胞表面受体结合的配体。靶向部分或治疗剂可以是肽或蛋白质。“蛋白质”和“肽”是本领域中众所周知的术语，并且如本文所用，这些术语被给予其本领域中的普通含义。通常，肽是长度小于约100个氨基酸的氨基酸序列，并且通常认为蛋白质是至少100个氨基酸的分子。氨基酸可以是d-构型或l-构型。蛋白质可以是，例如蛋白质药物、抗体、重组抗体、重组蛋白质、酶等。在一些情况下，肽或蛋白质中的一个或多个氨基酸可以是经修饰的，例如通过添加化学实体，诸如碳水化合物基团、磷酸基团、法呢基基团、异法呢基基团、脂肪酸基团，添加用于偶联的接头，官能化，或其他修饰诸如环化、副环化和旨在赋予肽和蛋白质更多有利特性的众多其他修饰中的任何一种修饰。在其他情况下，肽或蛋白质中的一个或多个氨基酸可以通过用一种或多种非天然存在的氨基酸取代来修饰。肽或蛋白质可以选自组合文库，诸如噬菌体文库、酵母文库或体外组合文库。如本文所用，术语“组合”、“治疗组合”或“药物组合”是指两种或更多种治疗剂的组合施用(例如，共同递送)。组合疗法的组分可以同时或依次地施用，即，组合的至少一种组分在时间上不同于一种或多种其他组分的时间施用。在实施例中，一种或多种组分在一种或多种其他组分的一个月、一周、1-6天、18h、12h、10h、9h、8h、7h、6h、5h、4h、3h、2h、1h或30min、20min、15min、10min或5min内施用。如本文所用，术语“药学上可接受的”是指在合理的医学判断的范围内，适合接触温血动物(例如哺乳动物或人)的组织，没有过度毒性、刺激过敏反应和其他问题或并发症，同时具有相称的合理受益/风险比的那些化合物、材料、组合物和/或剂型。包含一种或多种治疗剂的聚合物纳米颗粒的“治疗有效量”是相对于用该组合治疗的病症的基线临床可观察到的体征和症状，足以提供可观察到的或临床上显著的改善的量。如本文所用，术语“受试者”或“患者”旨在包括能够患有或患上癌症或直接或间接地涉及癌症的任何病症的动物。受试者的实例包括哺乳动物，例如人、猿、猴、狗、牛、马、猪、绵羊、山羊、猫、小鼠、兔、大鼠和转基因非人动物。在一个实施例中，受试者是人，例如患有癌症的人。如本文所用，术语“治疗”包括缓解、减轻或缓和受试者中的至少一种症状或引起疾病进展延迟的治疗。例如，治疗可以是病症的一种或几种症状的减少或病症(诸如癌症)的完全根除。在本披露的含义内，术语“治疗”还表示阻止和/或降低疾病恶化的风险。如本文所用，术语“预防”包括预防与所预防的状态、疾病或病症相关或由其引起的至少一种症状。如本文所用，术语“人体等效剂量”是指根据动物研究中使用的特定剂量计算出的要施用于人的组合物的剂量。如本文所用，术语“快速增殖细胞”是指具有自主生长能力的细胞(例如，癌细胞)。如本文所用，术语“癌干细胞”是指具有干细胞的特征，诸如在特定肿瘤类型内产生所有细胞类型以及自我更新的能力的癌细胞。在一些实施例中，癌干细胞对化学疗法具有抗性或是化学疗法难治性的。包含盐霉素的聚合物纳米颗粒本文提供了用于递送盐霉素的可生物降解的聚合物纳米颗粒。可以使用例如us2015-0353676a1、pct/us2016/060276(于2017年5月11日发布)以及pct/us2017/059542(于2017年11月1日提交)中描述的方法，制备包含盐霉素的纳米颗粒。在一个实施例中，本文提供的聚合物纳米颗粒包含含有聚(乳酸)(pla)和聚(乙二醇)(peg)的嵌段共聚物。聚乳酸(pla)是疏水性聚合物，并且是用于合成聚合物纳米颗粒的优选聚合物。然而，也可以使用聚(乙醇酸)(pga)和聚乳酸-共-乙醇酸(plga)的嵌段共聚物。疏水性聚合物也可以是生物衍生的或是生物聚合物。所用pla的分子量通常在约2,000g/mol至80,000g/mol的范围内。因此，在一个实施例中，所用pla在约10,000g/mol至80,000g/mol的范围内。pla的平均分子量也可为约70,000g/mol。peg是用于形成聚合物纳米颗粒的聚合物的另一优选组分，因为它赋予亲水性、对巨噬细胞的抗吞噬作用和对免疫识别的抵抗力。嵌段共聚物如聚(乙二醇)-聚(丙二醇)-聚(乙二醇)(peg-ppg-peg)是可用于本发明的亲水性或亲水性-疏水性共聚物。嵌段共聚物可具有两个、三个、四个或更多数量的不同嵌段。如本文所用，1g/mol相当于1“道尔顿”(即，当涉及聚合物的分子量时，道尔顿和g/mol是可互换的)。如本文所用，“千道尔顿”是指1,000道尔顿。在另一个实施例中，本文提供的聚合物纳米颗粒包含聚(乳酸)-聚(乙二醇)(pla-peg)二嵌段共聚物。在又一个实施例中，本文提供的聚合物纳米颗粒包含聚(乳酸)-聚(乙二醇)-聚(丙二醇)-聚(乙二醇)(pla-peg-ppg-peg)四嵌段共聚物。在各个实施例中，纳米颗粒包括nanoprotm，其是可生物降解的、长血液循环的、隐形的四嵌段聚合物纳米颗粒平台(纳米珀特伊根公司(nanoproteageninc.)；马萨诸塞州(massachusetts))。pla-peg-ppg-peg四嵌段共聚物可由peg-ppg-peg三嵌段共聚物与pla化学偶联形成。在特此通过援引以其全文并入的pct公开号wo2013/160773中描述了包含聚(乳酸)-聚(乙二醇)-聚(丙二醇)-聚(乙二醇)(pla-peg-ppg-peg)四嵌段共聚物的纳米颗粒的合成和表征。已证实包含聚(乳酸)-聚(乙二醇)-聚(丙二醇)-聚(乙二醇)(pla-peg-ppg-peg)四嵌段共聚物的聚合物纳米颗粒是安全、稳定且无毒的。用于形成这种四嵌段共聚物的方法包括将peg-ppg-peg共价附接到聚乳酸(pla)基质上，从而使嵌段共聚物成为基质(即纳米颗粒递送系统)的一部分。这样可以防止乳化剂浸出到介质中。在某些实施例中，分子量可以表示为数均分子量或重均分子量。数均分子量(mn)定义为：其中mi是链的分子量，而ni是具有该分子量的链的数量。重均分子量(mw)定义为：与mn相比，mw在确定对分子量平均值的贡献时考虑了链的分子量。链越重，链对mw的贡献就越大。在一些实施例中，亲水性-疏水性嵌段共聚物(例如，peg-ppg-peg)的数均分子量(mn)通常在1,000至20,000g/mol的范围内。在另一个实施例中，亲水性-疏水性嵌段共聚物的平均分子量(mn)为约4,000g/mol至15,000g/mol。在一些情况下，亲水性-疏水性嵌段共聚物的平均分子量(mn)为4,400g/mol、8,400g/mol或14,600g/mol。在某些实施例中，peg-ppg-peg的mn为1,100-15,000g/mol，例如为4,000至13,000g/mol。在某些实施例中，peg-ppg-peg的mn为10,000-13,000g/mol。在其他实施例中，peg-ppg-peg的mn为约12,500g/mol。在一些实施例中，本发明的嵌段共聚物基本上由聚(乳酸)(pla)区段和聚(乙二醇)-聚(丙二醇)-聚(乙二醇)(peg-ppg-peg)区段组成。在一个实施例中，一种特定的可生物降解的聚合物纳米颗粒由嵌段共聚物聚(乳酸)-聚(乙二醇)-聚(丙二醇)-聚(乙二醇)(pla-peg-ppg-peg)形成。本发明的另一种特定的可生物降解的聚合物纳米颗粒由嵌段共聚物聚(乳酸)-聚(乙二醇)-聚(丙二醇)-聚(乙二醇)-聚(乳酸)(pla-peg-ppg-peg-pla)形成。本发明的可生物降解的聚合物可以通过使用共价键用亲水性-疏水性嵌段共聚物对pla进行化学改性来形成。在各个实施例中，本发明的可生物降解的聚合物纳米颗粒具有在约1-1000nm范围内的大小，在约30-300nm范围内的大小，在约100-300nm范围内的大小，或在约100-250nm范围内的大小，或至少约100nm的大小。在各个实施例中，本发明的可生物降解的聚合物纳米颗粒具有在约30-120nm范围内的大小，约120-200nm的大小，或约200-260nm的大小，或至少约260nm的大小。在一个实施例中，本发明的可生物降解的聚合物基本上不含乳化剂，或者可以包含按重量计约0.5％至5％的量的外部乳化剂。在一个实施例中，本发明的可生物降解的聚合物纳米颗粒是pla-peg-ppg-peg，并且聚(乳酸)嵌段的平均分子量为约60,000g/mol，peg-ppg-peg嵌段的平均重量为约8,400g/mol或约14,600g/mol，并且外部乳化剂按重量计为约0.5％至5％。在另一个实施例中，本发明的可生物降解的聚合物纳米颗粒是pla-peg-ppg-peg，并且聚(乳酸)嵌段的平均分子量小于或等于大约16,000g/mol，peg-ppg-peg嵌段的平均重量为约8,400g/mol或约14,600g/mol，并且其中组合物基本上不含乳化剂。在一个实施例中，可生物降解的聚合物纳米颗粒是pla-peg-ppg-peg，并且聚(乳酸)嵌段的平均分子量在约10,000道尔顿至约100,000道尔顿之间，在约20,000道尔顿至90,000道尔顿之间，在约30,000道尔顿至80,000道尔顿之间，在约50,000道尔顿至80,000道尔顿之间，以及为约72,000道尔顿，peg-ppg-peg嵌段的平均重量在约8,000道尔顿至18,000道尔顿之间，在约12,000道尔顿至17,000道尔顿之间，以及在约8,400g/mol或约14,600g/mol之间，并且外部乳化剂按重量计为约0.5％至5％。在另一个实施例中，可生物降解的聚合物纳米颗粒是pla-peg-ppg-peg，并且聚(乳酸)嵌段的平均分子量小于或等于大约100,000道尔顿，peg-ppg-peg嵌段的平均重量为约12,000道尔顿或约17,000道尔顿，并且其中组合物基本上不含乳化剂。在另一个实施例中，本文提供的聚合物纳米颗粒进一步包含阳离子肽。在另一方面，本文提供了由聚合物形成的聚合物纳米颗粒，该聚合物基本上由pla-peg-ppg-peg四嵌段共聚物或pla-peg二嵌段共聚物组成，其中这些聚合物纳米颗粒负载有盐霉素和(任选地)第二治疗剂。纳米颗粒(在本文中也称为“np”)可以制成纳米胶囊或纳米球。盐霉素在纳米颗粒中的负载可以通过吸附过程或包封过程来进行(spada等人,2011；proteindeliveryofpolymericnanoparticles[聚合物纳米颗粒的蛋白质递送]；世界科学、工程与技术学会(worldacademyofscience,engineeringandtechnology):76，通过援引以其全文并入本文)。通过使用被动和主动靶向策略，纳米颗粒可以提高癌细胞中药物的细胞内浓度，同时避免对正常细胞的毒性。当纳米颗粒与特定受体结合并进入细胞时，它们通常经由受体介导的内吞作用而被内体包裹，从而绕过p-糖蛋白的识别，这是主要抗药机制之一(cho等人，2008,therapeuticnanoparticlesfordrugdeliveryincancer[癌症中用于药物递送的治疗性纳米颗粒],clin.cancerres.[临床癌症研究],2008,14:1310-1316，通过援引以其全文并入本文)。通过调理素作用和吞噬作用将纳米颗粒从体内去除(sosnik等人,2008；polymericnanocarriers:newendeavorsfortheoptimizationofthetechnologicalaspectsofdrugs[聚合物纳米载体：优化药物技术方面的新努力]；recentpatentsonbiomedicalengineering[生物医学工程的最新专利],1:43-59，通过援引以其全文并入本文)。基于纳米载体的系统可用于有效的药物递送，具有以下优势：改善的细胞内渗透，局部递送，避免药物过早降解，受控的药代动力学和药物组织分布状况，较低的剂量需求和成本效益(farokhzadoc等人；targetednanoparticle-aptamerbioconjugatesforcancerchemotherapyinvivo[用于体内癌症化疗的靶向纳米适体生物偶联物].proc.natl.acad.sci.usa[美国国家科学院院刊]2006,103(16):6315-20；fonsecac等人，paclitaxel-loadedplgananoparticles:preparation,physicochemicalcharacterizationandinvitroanti-tumoralactivity[载有紫杉醇的plga纳米颗粒：制备、物理化学表征和体外抗肿瘤活性].j.controlledrelease[控释杂志]2002；83(2):273-86；hood等人，nanomedicine[纳米医学],2011,6(7):1257-1272，通过援引以其全文并入本文)。纳米颗粒的摄取与它们的小尺寸间接成比例。由于其尺寸小，已发现聚合物纳米颗粒可避开网状内皮系统(res)的识别和吸收，因此可在血液中循环更长的时间(borchard等人,1996,pharm.res.[药学研究]7:1055-1058，通过援引以其全文并入本文)。纳米颗粒还能够在病理部位如实体瘤的渗漏性脉管系统扩散，从而提供被动靶向机制。由于表面积越高导致溶解速率越快，因此纳米级结构通常显示出较高的血浆浓度和曲线下面积(auc)值。较低的粒度有助于避开宿主防御机制并延长血液循环时间。纳米颗粒的大小会影响药物释放。颗粒越大，药物扩散到系统中越慢。颗粒越小提供的表面积越大，但会导致药物快速释放。较小的颗粒在纳米颗粒分散体的储存和运输过程中易于聚集。因此，需要在纳米颗粒的小尺寸和最大稳定性之间折衷。用于药物递送系统中的纳米颗粒的尺寸应足够大，以防止其快速渗入毛细血管，但又应足够小，以逃避被网状内皮系统(诸如肝脏和脾脏)中寄存的巨噬细胞捕获。除了其尺寸外，纳米颗粒的表面特征也是决定循环寿命和命运的重要因素。理想地，纳米颗粒应具有亲水性表面以逃避巨噬细胞的捕获。由具有亲水性和疏水性结构域的嵌段共聚物形成的纳米颗粒满足这些条件。受控的聚合物降解还允许增加针对病情递送的药剂的水平。聚合物降解也可受粒度的影响。降解速率在体外随粒度的增加而增加(biopolymericnanoparticles[生物聚合物纳米颗粒]；sundar等人,2010,scienceandtechnologyofadvancedmaterials[先进材料科学与技术]；doi:10.1088/1468-6996/11/1/014104，通过援引以其全文并入本文)。聚(乳酸)(pla)已获得美国fda的批准应用于组织工程、医用材料和药物载体中，并且基于聚(乳酸)-聚(乙二醇)pla-peg的药物递送系统是本领域已知的。通过援引以其全文并入本文的us2006/0165987a1描述了一种隐形的可生物降解的聚合物纳米球，该纳米球包含聚(酯)-聚(乙烯)多嵌段共聚物和用于赋予纳米球刚性且将药物化合物掺入的任选组分。通过援引以其全文并入本文的us2008/0081075a1披露了由接枝大分子和一种或多种嵌段共聚物自组装的具有功能性内核和亲水性外壳的新型混合胶束结构。通过援引以其全文并入本文的us2010/0004398a1描述了具有相间区域的壳/核构型的聚合物纳米颗粒及其制备方法。在各个实施例中，本发明进一步包括与治疗分子相互作用以形成稳定的纳米复合物和/或用作细胞穿透肽的阳离子分子。在各个实施例中，阳离子分子细胞包含穿透肽或蛋白转导结构域。在各个实施例中，阳离子分子是促进治疗剂向细胞核转导的阳离子肽。本文提供了用于制备包含盐霉素和附加治疗剂的聚合物纳米颗粒的方法。所得的聚合物纳米颗粒不但无毒、安全且可生物降解，而且在体内也稳定，具有高储存稳定性，并且可以安全地用于医学领域的纳米载体系统或药物递送系统中。在实施例中，本文提供的聚合物纳米颗粒可以增加可递送的药物或治疗剂在体内的半衰期。制备方法可以包括提供盐霉素，将嵌段聚合物溶于溶剂中以形成嵌段共聚物溶液；并且将复合物添加到嵌段共聚物溶液中以形成包含复合物和嵌段共聚物的溶液。在一个实施例中，嵌段共聚物是pla-peg二嵌段共聚物。在一个实施例中，嵌段共聚物是pla-peg-ppg-peg四嵌段共聚物。在一个实施例中，制备浓度为约2mg/ml至10mg/ml的嵌段共聚物溶液。在另一个实施例中，制备浓度为约6mg/ml的嵌段共聚物溶液。在一个实施例中，该方法进一步包括将包含盐霉素的溶液添加到包含表面活性剂的溶液中。在另一个实施例中，搅拌由组合盐霉素和嵌段聚合物溶液得到的溶液，直到形成稳定的纳米颗粒。在各个实施例中，聚合物纳米颗粒在溶胀或收缩时可呈非球形构型。在各个实施例中，纳米颗粒本质上是两亲性的。可以计算出纳米颗粒的ζ电势和pdi(多分散指数)(参见美国专利号9,149,426，通过援引以其全文并入本文)。聚合物纳米颗粒具有可以使用透射电子显微镜测量的尺寸。在合适的实施例中，本文提供的聚合物纳米颗粒的直径将在约100至350nm直径之间或在约100至30nm直径之间或在约100至250nm之间。在另一个实施例中，本文提供的聚合物纳米颗粒的直径为约100nm、110nm、120nm、130nm、140nm、150nm、160nm、170nm、180nm、190nm、200nm、210nm、220nm、230nm、240nm或250nm。在一个实施例中，包含复合物的聚合物纳米颗粒的ζ电势在约+5至-90mv之间，例如+4至-75mv、+3至-30mv、+2至-25mv、+1至-40mv。在另一个实施例中，复合物的ζ电势为约-30mv。为了参考的目的，本文提供了用于形成聚合物纳米颗粒的特定方法及其在药物组合物中的用途。这些方法和用途可以通过本领域技术人员显而易见的各种方法来进行。药物组合物本文还提供了一种药物组合物，该药物组合物包含用在使用载体系统或纳米颗粒的储器或储库的医学领域和其他领域中的盐霉素聚合物纳米颗粒。纳米颗粒可以用于预后、治疗、诊断和/或治疗诊断性组合物中。适当地，本发明的纳米颗粒用于药物和药剂的递送(例如，在肿瘤细胞内)，以及用于人和动物的疾病诊断和医学成像。因此，本发明提供了使用进一步包含如本文所述的治疗剂的纳米颗粒治疗疾病的方法。本发明的纳米颗粒还可以用于其他应用，诸如需要储器或储库的化学或生物反应中，用作生物传感器，用作固定化酶的试剂等。因此，在一方面，本文提供了一种药物组合物，该药物组合物包含：a)包含含有聚(乳酸)(pla)和聚(乙二醇)(peg)的嵌段共聚物的聚合物纳米颗粒；和b)盐霉素。在一个实施例中，聚合物纳米颗粒包含聚(乳酸)-聚(乙二醇)(pla-peg)二嵌段共聚物。在一个实施例中，聚合物纳米颗粒包含聚(乳酸)-聚(乙二醇)-聚(丙二醇)-聚(乙二醇)(pla-peg-ppg-peg)四嵌段共聚物。在另一个实施例中，pla-peg-ppg-peg四嵌段共聚物由peg-ppg-peg三嵌段共聚物与pla化学偶联形成。在一个实施例中，pla的分子量在约10,000道尔顿至约100,000道尔顿之间。在本文提供的组合物的一个实施例中，聚合物纳米颗粒由基本上由聚(乳酸)-聚(乙二醇)(pla-peg)二嵌段共聚物组成的聚合物形成。在本文提供的组合物的一个实施例中，聚合物纳米颗粒由基本上由聚(乳酸)-聚(乙二醇)-聚(丙二醇)-聚(乙二醇)(pla-peg-ppg-peg)四嵌段共聚物组成的聚合物形成。在本文提供的组合物的一个实施例中，这些聚合物纳米颗粒进一步包含附着于这些聚合物纳米颗粒外部的靶向部分，并且其中该靶向部分是抗体、肽或适体。合适的药物组合物或制剂可以含有例如约0.1％至约99.9％，优选约1％至约60％的一种或多种活性成分。用于肠内或肠胃外施用的药物制剂是例如呈单位剂型的药物制剂，诸如糖衣片剂、片剂、胶囊或栓剂或安瓿。如果没有另外说明，则这些以本身已知的方式制备，例如借助常规混合、制粒、包糖衣、溶解或冻干方法。应当理解，每种剂型的单个剂量中所含的组合伴侣的单位含量本身不必构成有效量，因为可以通过施用多个剂量单位来达到必要的有效量。药物组合物可以含有与一种或多种药学上可接受的载体(赋形剂)组合的一种或多种纳米颗粒作为活性成分。在制备本发明的组合物中，典型地将活性成分与赋形剂混合，用赋形剂稀释或封装在此类载体之内，呈例如胶囊、药袋(sachet)、纸或其他容器的形式。当赋形剂充当稀释剂时，它可以是固体的、半固体的或液体的材料，它可以作为活性成分的媒介物、载体或介质。因此，这些组合物可以呈片剂、丸剂、粉剂、锭剂、药袋、扁囊剂、酏剂、悬浮液、乳液、溶液、糖浆剂、气溶胶(作为固体或在液体介质中)、含有例如按重量计多达10％的活性化合物的软膏剂、软明胶和硬明胶胶囊剂、栓剂、无菌可注射溶液以及无菌包装粉剂的形式。合适的赋形剂的一些实例包括乳糖(例如乳糖一水合物)、右旋糖、蔗糖、山梨糖醇、甘露糖醇、淀粉(例如羟乙酸淀粉钠)、阿拉伯胶、磷酸钙、藻酸盐、黄蓍胶、明胶、硅酸钙、胶体二氧化硅、微晶纤维素、聚乙烯吡咯烷酮(例如聚维酮)、纤维素、水、糖浆、甲基纤维素和羟丙基纤维素。制剂可以另外包括：润滑剂，诸如滑石、硬脂酸镁和矿物油；润湿剂；乳化剂和助悬剂；防腐剂，诸如苯甲酸甲酯和苯甲酸丙基羟基酯；甜味剂；以及调味剂。本发明的化合物和组合物可以掺入其中以用于口服或通过注射施用的液体形式包括水溶液、适当调味的糖浆、水性或油悬浮液以及用食用油(诸如棉籽油、芝麻油、椰子油或花生油)调味的乳液，以及酏剂和类似的药物媒介物。治疗方法本文披露的纳米颗粒可用于治疗或预防已知或疑似受益于盐霉素治疗的任何病状或病症。在一方面，含盐霉素的纳米颗粒用于治疗或预防癌症或癌前病状。在一些实施例中，癌症选自由以下组成的组：乳腺癌、卵巢癌、胰腺癌、白血病、淋巴瘤、骨肉瘤、胃癌、前列腺癌、结肠癌、肺癌、肝癌、肾癌、头颈癌和宫颈癌。在一个实施例中，癌症是乳腺癌。在另一个实施例中，乳腺癌是三阴性乳腺癌。在另一个实施例中，乳腺癌是激素依赖性乳腺癌。在一个实施例中，癌症是肺癌。在另一个实施例中，肺癌是非小细胞肺癌。在另一个实施例中，肺癌是小细胞肺癌。在一个实施例中，该癌症对化学治疗剂有抗性或是化学治疗剂难治性的。在另一个实施例中，该癌症是多抗药性的。在一方面，本文提供了一种用于治疗有需要的受试者的疾病的方法，该方法包括向该受试者施用治疗有效量的药物组合物，该药物组合物包含：a)由包含pla-peg二嵌段共聚物的聚合物形成的聚合物纳米颗粒；和盐霉素。在本文提供的方法的一个实施例中，药物组合物进一步包含化学治疗剂或靶向抗癌剂，该化学治疗剂或靶向抗癌剂选自由以下组成的组：来那度胺(lenalidomide)、克唑替尼(crizotinib)、格列卫(gleevec)、赫赛汀(herceptin)、阿瓦斯汀(avstin)、pd-1检查点抑制剂、pdl-1检查点抑制剂、ctla-4检查点抑制剂、阿霉素(doxorubicin)、柔红霉素(daunorubicin)、地西他滨(decitabine)、伊立替康(irinotecan)、sn-38、阿糖胞苷、多西他赛(docetaxel)、雷公藤内酯(triptolide)、格尔德霉素(geldanamycin)、17-aag、5-fu、奥沙利铂(oxaliplatin)、卡铂(carboplatin)、泰索帝(taxotere)、甲氨蝶呤(methotrexate)、紫杉醇和茚并异喹啉。在本文提供的方法的一个实施例中，该疾病是癌症、自身免疫性疾病、炎性疾病、代谢性病症、发育性病症、心血管疾病、肝脏疾病、肠道疾病、传染性疾病、内分泌疾病和神经系统病症。在本文提供的方法的一个实施例中，纳米颗粒由基本上由pla-peg二嵌段共聚物组成的聚合物形成。在本文提供的方法的一个实施例中，纳米颗粒由基本上由pla-peg-ppg-peg四嵌段共聚物组成的聚合物形成。在一个实施例中，聚合物纳米颗粒由基本上由pla-peg二嵌段共聚物组成的聚合物形成。在一个实施例中，聚合物纳米颗粒由基本上由pla-peg-ppg-peg四嵌段共聚物组成的聚合物形成。施用本文提供的药物组合物不但可以产生关于缓和疾病或病症，延迟疾病或病症的进展或抑制疾病或病症的症状方面的有益效果，而且还可以产生令人惊讶的有益效果，例如，与例如不使用本文描述的聚合物纳米颗粒系统或通过任何其他常规方式递送药剂相比，副作用更少，反应更持久，生活质量提高或发病率降低。剂量和施用在一方面，本披露涉及治疗有需要的受试者的癌症的方法，这些方法包括向该受试者施用治疗有效量的包含以下物质的组合物：包含聚(乳酸)-聚(乙二醇)-聚(丙二醇)-聚(乙二醇)(pla-peg-ppg-peg)四嵌段共聚物的聚合物纳米颗粒，和盐霉素；其中该治疗有效量在约0.025mg/kg至约5mg/kg之间。在另一方面，本文提供了一种降低受试者中的癌干细胞的增殖、存活、迁移或集落形成能力的方法，该方法包括向受试者施用治疗有效量的包含以下物质的组合物：包含聚(乳酸)-聚(乙二醇)-聚(丙二醇)-聚(乙二醇)(pla-peg-ppg-peg)四嵌段共聚物的聚合物纳米颗粒，和盐霉素，其中该治疗有效量在约0.025mg/kg至约5mg/kg之间。在这些方法的实施例中，该治疗有效量在约0.1mg/kg至约2.5mg/kg之间。在这些方法的实施例中，该治疗有效量在约0.5mg/kg至约5mg/kg之间。在这些方法的实施例中，该治疗有效量在约1mg/kg至约5mg/kg之间。在这些方法的实施例中，该治疗有效量在约2.5mg/kg至约5mg/kg之间。在这些方法的实施例中，该治疗有效量在约0.025mg/kg至约0.5mg/kg之间。在这些方法的实施例中，该治疗有效量在约0.025mg/kg至约0.1mg/kg之间。在这些方法的其他实施例中，该治疗有效量在约0.025mg/kg至约1mg/kg之间。在这些方法的实施例中，该治疗有效量在约1mg/kg至约2mg/kg之间。在这些方法的实施例中，该治疗有效量在约2mg/kg至约3mg/kg之间。在这些方法的实施例中，该治疗有效量在约3mg/kg至约4mg/kg之间。在这些方法的实施例中，该治疗有效量在约4mg/kg至约5mg/kg之间。在这些方法的实施例中，该治疗有效量在约0.03mg/kg至约0.5mg/kg之间。在这些方法的一个实施例中，该治疗有效量为约0.35mg/kg。在这些方法的一个实施例中，该治疗有效量为约0.4mg/kg。在这些方法的其他实施例中，该治疗有效量在约0.05mg/kg至约0.8mg/kg之间。在这些方法的一个实施例中，该治疗有效量为约0.61mg/kg。在这些方法的一个实施例中，该治疗有效量为约0.69mg/kg。在这些方法的实施例中，该治疗有效量在约0.08mg/kg至约1.1mg/kg之间。在这些方法的一个实施例中，该治疗有效量为约0.89mg/kg。在这些方法的一个实施例中，该治疗有效量为约1.0mg/kg。在这些方法的实施例中，该组合物经静脉内、瘤内或皮下施用。在这些方法的一些实施例中，施用该组合物至少每天一次、隔天一次、每周一次、每周两次、每月一次或每月两次。在这些方法的一个实施例中，该组合物每天至少施用一次。在这些方法的一个实施例中，该组合物隔天至少施用一次。在这些方法的一个实施例中，该组合物每周至少施用一次。在这些方法的一个实施例中，该组合物每周至少施用两次。在这些方法的一个实施例中，该组合物每月至少施用一次。在这些方法的一个实施例中，该组合物每月至少施用两次。在另一个实施例中，该组合物每天施用一次以上。在这些方法的一些实施例中，该组合物在三周的时间段内施用。在这些方法的其他实施例中，该组合物在30天的时间段内施用。在这些方法的其他实施例中，该组合物在60天的时间段内施用。在这些方法的其他实施例中，该组合物在90天的时间段内施用。在这些方法的其他实施例中，该组合物在120天的时间段内施用。在这些方法的其他实施例中，该组合物在150天的时间段内施用。在这些方法的其他实施例中，该组合物在6个月的时间段内施用。在这些方法的其他实施例中，该组合物在约6个月至约1年的时间段内施用。在这些方法的其他实施例中，该组合物在约1年至约2年的时间段内施用。已经发现本文披露的方法和剂量降低了盐霉素在体内的毒性。此外，本文描述的组合物允许将盐霉素纳米颗粒以比单独的盐霉素更高的剂量施用于受试者。在某些实施例中，治疗有效量是从动物实验确定的人体等效剂量。在该药物组合物的一个实施例中，这些聚合物纳米颗粒进一步包含附着于聚合物纳米颗粒外部的靶向部分。在另一方面，本文提供了一种包含约12.5mg至约500mg药物组合物的剂型，该药物组合物包含：包含聚(乳酸)-聚(乙二醇)-聚(丙二醇)-聚(乙二醇)(pla-peg-ppg-peg)四嵌段共聚物的聚合物纳米颗粒，和盐霉素，以及药学上可接受的载体。本文提供的聚合物纳米颗粒的有效剂量可以根据所使用的特定蛋白质、核酸和/或其他治疗剂，施用模式，所治病状和所治病状的严重程度而变化。因此，聚合物纳米颗粒的剂量方案根据多种因素来选择，包括施用途径以及患者的肾功能和肝功能。为了确定功效，治疗可进一步包括将治疗前或治疗后的一种或多种表型与标准表型进行比较。标准表型是参考细胞或参考细胞群体中的相应表型。参考细胞是以下的一种或多种：来自于未怀疑患有蛋白质降解病症的人或受试者的细胞，来自于受试者的细胞，培养的细胞，培养的来自于受试者的细胞或来自于受试者治疗前的细胞。来自于受试者的细胞可包括，例如，骨髓基质细胞(bmsc)、外周血单核细胞(pbmc)、淋巴细胞、毛囊细胞、血细胞、其他上皮细胞、骨髓浆细胞、原代癌细胞、患者来源的肿瘤细胞、正常或癌性造血干细胞、神经干细胞、实体瘤细胞、星形胶质细胞、癌干细胞等。组合治疗本文提供的组合物任选地进一步包含连同盐霉素一起施用于受试者的附加治疗形式，例如，治疗剂(例如，化学治疗剂)、辐射剂、激素剂、生物剂或抗炎剂。可用于与盐霉素的组合疗法中的治疗剂可包括，例如来那度胺、克唑替尼或组蛋白脱乙酰酶抑制剂(hdac)，诸如美国专利号8,883,842中披露的那些，该专利通过援引以其全文并入本文。附加治疗剂包括例如，格列卫、赫赛汀、阿瓦斯汀、pd-1检查点抑制剂、pdl-1检查点抑制剂、ctla-4检查点抑制剂、他莫昔芬(tamoxifen)、曲妥珠单抗(trastuzamab)、雷洛昔芬(raloxifene)、阿霉素、氟尿嘧啶/5-fu、帕米膦酸二钠、阿那曲唑(anastrozole)、依西美坦(exemestane)、环磷酰胺(cyclophos-phamide)、表柔比星(epirubicin)、来曲唑(letrozole)、托瑞米芬(toremifene)、氟维司群(fulvestrant)、氟甲睾酮、曲妥珠单抗、甲氨蝶呤、醋酸甲地孕酮(megastrolacetate)、多西他赛(docetaxel)、紫杉醇(paclitaxel)、睾内酯(testolactone)、氮丙啶(aziridine)、长春花碱(vinblastine)、卡培他滨(capecitabine)、醋酸戈舍瑞林(goselerinacetate)、唑来膦酸(zoledronicacid)、紫杉醇(taxol)、长春花碱和/或长春新碱(vincristine)。有用的非甾体抗炎剂包括但不限于阿司匹林(aspirin)、布洛芬(ibuprofen)、双氯芬酸(diclofenac)、萘普生(naproxen)、苯噁洛芬(benoxaprofen)、氟比洛芬(flurbiprofen)、非诺洛芬(fenoprofen)、氟布芬(flubufen)、酮洛芬(ketoprofen)、吲哚洛芬(indoprofen)、吡罗芬(piroprofen)、咔洛芬(carprofen)、奥沙普嗪(oxaprozin)、普拉莫芬(pramoprofen)、莫罗洛芬(muroprofen)、曲美洛芬(trioxaprofen)、舒洛芬(suprofen)、氨布洛芬(aminoprofen)、噻洛芬酸(tiaprofenicacid)、氟洛芬(fluprofen)、布氯酸(bucloxicacid)、吲哚美辛(indomethacin)、舒林酸(sulindac)、托美丁(tolmetin)、佐美酸(zomepirac)、硫平酸(tiopinac)、齐多美辛(zidometacin)、阿西美辛(acemetacin)、芬替酸(fentiazac)、环氯茚酸(clidanac)、奥品酸(oxpinac)、甲芬那酸(mefenamicacid)、甲氯芬那酸(meclofenamicacid)、氟芬那酸(flufenamicacid)、尼氟酸(niflumicacid)、托芬那酸(tolfenamicacid)、二氟尼柳(diflurisal)、氟苯柳(flufenisal)、吡罗昔康(piroxicam)、舒多昔康(sudoxicam)、伊索昔康(isoxicam)；水杨酸衍生物，包括阿司匹林、水杨酸钠、三水杨酸胆碱镁、双水杨酯、二氟尼柳、水杨酰水杨酸、柳氮磺吡啶和奥沙拉秦(olsalazin)；对氨基酚衍生物，包括醋胺酚和非那西汀(phenacetin)；吲哚和茚乙酸，包括消炎痛(indomethacin)、舒林酸(sulindac)和依托度酸(etodolac)；杂芳基乙酸，包括托美汀(tolmetin)、双氯芬酸和酮咯酸(ketorolac)；邻氨基苯甲酸(芬那酯(fenamate))，包括甲芬那酸和甲氯芬那酸；烯醇酸，包括昔康类(吡罗昔康、替诺昔康(tenoxicam))和吡唑烷二酮类(保泰松、氧吩嗒松(oxyphenthartazone))；以及烷酮类，包括萘丁美酮及其药学上可接受的盐及其混合物。有关nsaid更详细的描述，参见paula.insel,analgesicantipyreticandantiinflammatoryagentsanddrugsemployedinthetreatmentofgout[用于治疗痛风的止痛、退热、抗炎药剂和药物]，见于goodman和gilman的thepharmacologicalbasisoftherapeutics[治疗学的药理学基础]617-57perryb.molinhoff和raymondw.ruddon编辑，1996年第9版，glenr.hanson,analgesic,antipyreticandanti-inflammatorydrugsinremington[雷明顿止痛、退热和抗炎药物]:thescienceandpracticeofpharmacy[药学的科学与实践]第ii卷1196-1221以及a.r.gennaro编辑，1995年第19版，其特此通过援引以其全文并入。在一个实施例中，附加化学治疗剂或靶向抗癌剂选自由以下组成的组：阿霉素、柔红霉素、地西他滨、伊立替康、sn-38、阿糖胞苷、多西他赛、雷公藤内酯、格尔德霉素、17-aag、5-fu、奥沙利铂、卡铂、泰索帝、甲氨蝶呤、紫杉醇和茚并异喹啉。尽管已经参考本主题的某些实施例相当详细地描述了本主题，但是其他实施例也是可能的。因而，所附权利要求的精神和范围不应该限于其中所含的特定实施例的描述。实例现在将通过工作实例来说明本披露，并且旨在说明本披露的工作，而并非旨在限制性地对本披露的范围加以限制。除非另外定义，否则本文使用的所有技术和科学术语均具有与本披露所属领域中的普通技术人员通常所理解的相同含义。尽管可以在所披露的方法和组合物的实践中使用与本文所描述的那些方法和材料类似或等效的任何方法和材料，但是本文描述了示例性方法、装置和材料。实例1.pla-peg-ppg-peg嵌段共聚物的聚合物纳米颗粒的制备聚(乳酸)(mw.-45,000-60,000g/mol)、peg-ppg-peg和组织培养试剂获自西格玛奥德里奇(sigma-aldrich)(密苏里州圣路易斯(st.louis,mo))。除非另有说明，否则所有试剂均为分析等级或以上，可按原样使用。细胞系获自印度普纳nccs(nccspune,india)或美国马里兰州atcc(atcc,maryland,usa)在250ml圆底烧瓶中，将5g平均分子量为60,000g/mol的聚(乳酸)(pla)溶解在100mlch2cl2(二氯甲烷)中。向该溶液中添加0.7g的peg-ppg-peg聚合物(分子量范围为1100-8400mn)。将溶液在0℃下搅拌10-12h。向该反应混合物中添加5ml的1％ν,ν-二环己基碳二亚胺(dcc)溶液，然后在-4℃至0℃/零下温度下缓慢添加5ml的0.1％4-二甲基氨基吡啶(dmap)。接下来的24h搅拌反应混合物，然后用乙醚使pla-peg-ppg-peg嵌段共聚物沉淀，并使用whatman1号滤纸过滤。将如此获得的pla-peg-ppg-peg嵌段共聚物沉淀物在低真空下干燥并于2℃至8℃下储存直至进一步使用。通过乳液沉淀法制备pla-peg-ppg-peg纳米颗粒。将100mg通过上述方法获得的pla-peg-ppg-peg共聚物分别溶解在有机溶剂例如乙腈、二甲基甲酰胺(dmf)或二氯甲烷中以获得聚合物溶液。通过将该聚合物溶液滴加到20ml蒸馏水的水相中来制备纳米颗粒。将该溶液在室温下磁力搅拌10至12h，以使残留的溶剂蒸发并使纳米颗粒稳定。然后通过以25,000rpm离心10min来收集纳米颗粒，并使用蒸馏水洗涤三次。将纳米颗粒进一步冻干并于2℃至8℃下储存直至进一步使用。通过上述方法获得的纳米颗粒的形状基本上为球形。粒度范围为约30nm至120nm。使用动态光散射(dls)仪器测量纳米颗粒的流体力学半径，该流体力学半径在110-120nm的范围内。实例2.盐霉素包封的纳米颗粒的制备本发明的纳米颗粒本质上是两亲性的，并且能够负载疏水性药物和亲水性药物两种。将100mg使用实例1的方法制备的pla-peg-ppg-peg纳米颗粒溶解在5ml有机溶剂如乙腈(ch3cn)、二甲基甲酰胺(dmf；c3h7no)、丙酮或二氯甲烷(ch2c12)中。将1-10mg盐霉素溶解在水溶液中，并将其添加到上述聚合物溶液中。通常以聚合物的约10重量％-20重量％的重量范围取盐霉素。将该溶液以250-400rpm短暂超声处理10-15秒，以产生精细的初级乳液。使用注射器/微量移液管将精细的初级乳液滴加到20ml含f-127泊洛沙姆(poloxomer)的蒸馏水的水相中，并在25℃至30℃下以250至400rpm磁力搅拌10至12h以便使溶剂蒸发和纳米颗粒稳定。水相进一步包含糖类添加剂。使所得纳米颗粒悬浮液在开放的、无遮盖的条件下搅拌过夜，以使残留的有机溶剂蒸发。通过10,000g离心10min或通过3000g超滤15min收集盐霉素包封的聚合物纳米颗粒。(amiconultra，具有100,000nmwl的ultracel膜，美国密理博(millipore,usa))。将纳米颗粒重悬于蒸馏水中，洗涤三次并冻干。将它们于2℃至8℃储存，直至进一步使用。这些聚合物纳米颗粒是高度稳定的。实例3.盐霉素-纳米颗粒(sal-np)在cd2雄性小鼠中的初步毒性研究的概念验证以及与等剂量sal的头对头比较在野生型cd2雄性小鼠中进行了一项研究，以评价和比较盐霉素(sal)在三种不同浓度下的作用，并与可生物降解的四嵌段聚合物纳米颗粒中的sal制剂进行了比较。小鼠使用来自塔康(taconic)的6至8周龄的20-25g雄性cd2小鼠。在开始研究之前，使动物适应五天。剂量根据下面的表1，为动物静脉内注射5.0mg/kg、8.5mg/kg或12.5mg/kg的sal或sal-np一次。对照动物用pbs处理。表1.实验设计。方法每天观察所有动物的变化(体重、食物和水的摄入量)，持续七天。经由临床、重量和行为变化来测量动物对药物的耐受性。在第1天施用一次化合物。施用后七天，对所有动物施安乐死并收集血液以进行全血化学和血液学分析(参见下面的表2和表3)。进行验尸以检查所有动物。还分离了不同的器官(脑、心脏、肺、肝、脾、胃、肠、肾和皮肤)，以通过h&e染色进行组织病理学评价。结果在研究过程中，单独密切地观察每只实验动物的任何临床和行为变化，包括它们的水和食物摄入量、排尿、排便和任何其他可观察到的变化。接受12.5mg/kgsal的组的体重存在可观察到的变化。而且，在以8.5mg/kgsal给药的一组动物中，也观察到重量略微减轻。在5mg/kgsal组中没有可观察到的变化。有趣的是，在所有剂量下施用sal-np的组中动物的体重均没有可观察到的变化。除了12.5mg/kgsal组在第7天之外，所有组的食物和水摄入量均处于恒定水平。体重数据，参见下面的表4；而验尸发现，参见表5。表4.体重观察结果。表5.验尸观察结果。在所有组的动物中均未观察到排尿和排便的变化。第6天，在12.5mg/kgsal组中，在2号和3号动物上观察到皮毛略微粗糙。第7天在这组动物中，毛皮粗糙度略有恶化。第6天在12.5mg/kgsal组中的1号动物存在有明显的后腿滞后和运动减少的迹象，在第7天恶化。第7天，在2号和3号动物(12.5mg/kg的sal组)中也看到这种后肢滞后现象。在sal8.5mg/kg组中，看到后腿滞后程度较小。在12.5mg/kgsal组、8.5mg/kgsal组和5mg/kgsal组中的所有动物均运动迟钝。重要的是，接受sal-np的组中的动物均未显示出任何后腿滞后症状，并且没有运动损伤。该数据显示，纳米颗粒和盐霉素的制剂惊人地比单独的盐霉素毒性低。在研究的第7天，对每只动物进行验尸检查。在所检查的11个器官中的任一个中，接受5mg/kgsal的组在解剖显微镜下均未显示出任何可观察到的变化。8.5mg/kgsal组的2号动物的睾丸略微发红且略微肿大。与正常动物相比，该组的所有动物的睾丸重量均减轻。在睾丸周围的筋膜上观察到略微肿大。没有观察到创伤，并且发现附睾无任何变化。接受12.5mg/kgsal的组中的所有动物的睾丸和附睾重量减轻，睾丸周围的筋膜变红，因此看起来好像肿大一样。这些动物均未显示出任何创伤迹象。接受sal-np(5mg/kg、8.5mg/kg和12.5mg/kg)的组中的所有动物均未显示出任何此类变化，并且看起来正常。除盐霉素12.5mg/kg组外，所有动物在研究中均表现良好。通过h&e染色对脑、心脏、肺、肝、脾、胃、肠、肾、肌肉和皮肤组织进行了组织病理学研究。第7天收集组织，并使其通过浓度递增的酒精，然后保存在buoyins溶液中以便进行切片。在显微镜检查所有组织时，在研究中接受sal-np的所有动物的脑、心脏、肺、脾、胃、睾丸、附睾、坐骨神经、肠、肌肉和皮肤中均未观察到变化。然而，在接受12.5mg/kgsal的组的肾、肝、睾丸和附睾中观察到了变化。在接受12.5mg/kgsal的动物肝脏中存在脂肪变化、细胞质糖原和张力性脂肪沉积的混合现象。在12.5mg/kgsal剂量下，在所有三只动物中均看到这些变化。在接受12.5mg/kgsal-np的动物中未观察到肝的变化。接受12.5mg/kgsal的所有三只动物的睾丸的生精小管收缩且生殖上皮中有空泡形成。在接受12.5mg/kgsal的动物的附睾的横切面观察到上皮破坏且伴随出现空泡形成和坏死细胞。该处理在睾丸的生精小管和间质组织中引起各种结构变化(收缩)。还观察到上皮间隙、上皮脱落和生殖细胞变性。令人惊讶地，用12.5mg/kgsal-np处理的动物在其附睾中没有变化。以12.5mg/kgsal给药的所有三只动物均显示出小管间隔以及肾内衬上皮萎缩。观察到其腔内网状管型并且存在肾小体明显萎缩。用12.5mg/kg的sal-np处理的动物在肾脏中没有变化。结论有明确的迹象表明，用sal处理的动物对肝、肾、睾丸和附睾具有毒性，而即使在最高浓度的sal-np组中也没有观察到变化。这项研究表明，动物对所有三种浓度的sal-np都耐受良好。实例4.盐霉素-纳米颗粒(sal-np)的人体等效剂量(hed)的计算小鼠研究中使用的盐霉素-纳米颗粒(sal-np)剂量的人体等效剂量(hed)是根据如nair和jacob,“asimplepracticeguidefordoseconversionbetweenanimalsandhuman[动物与人之间剂量转换的简单实践指南]”(2016)和j.basicclin.pharma.[基础与临床药学杂志]27-31中所披露的；还有在fda的“guidanceforindustry[行业指南]”(2005年7月)(通过援引以其全文并入本文)中披露的两种不同方程式计算的。下面的表6中披露了sal-np的hed的具体实施例。表6.实例3中使用的sal-np剂量的hed。本文引用的每个专利、专利申请以及出版物的披露内容特此通过援引以其全文并入本文。虽然已经参照具体实施例披露了本发明，但是显然本领域技术人员可以设计出本发明的其他实施例以及变化，而不偏离本发明的真实精神以及范围。所附权利要求旨在理解为包括所有此类实施例以及等效变化。实例5.含盐霉素的纳米颗粒对多种癌细胞系的细胞存活率的影响使用alamarblue测定法评估含盐霉素的纳米颗粒对癌细胞存活率的影响。基于每种细胞系的生长速率，以1500至4000个细胞/孔接种在96孔板中，并使其在37℃、5％co2下生长过夜。用不同浓度的含盐霉素的纳米颗粒处理细胞三天，连续稀释三倍，稀释成八种浓度。然后将alamarblue试剂(在培养基中1:10稀释)添加到孔中，并孵育2-4h。在570nm的激发和600nm的发射下测量吸收率的变化。与未经处理的对照相比，计算出存活百分比为100％。细支气管肺泡癌(非小细胞肺癌)细胞系的结果示于图8(nci-h358)。小细胞肺癌细胞系的结果示于图9a(nci-h526)、图9b(nci-h526，sal-np的两种不同制剂)和图10(nci-h69)。三阴性乳腺癌细胞系的结果示于图11(mda-mb-231)、图12(sum149)和图14(mda-mb-468)。激素依赖性乳腺癌细胞的结果示于图13(mcf-7)。所有图表中均显示的是随纳米颗粒浓度(x轴)变化的存活率百分比(y轴)。从细胞存活率数据计算出每个细胞系的ic50值(参见下面的表7)。表7.癌细胞系中sal-np的ic50值细胞系ic50(μm)nci-h3580.228nci-h5261.165nci-h690.546mda-mb-2312.406sum1490.3mcf-71.5mda-mb-4680.91实例6.含盐霉素的纳米颗粒对乳腺球(mammosphere)的影响。癌干细胞介导的乳腺球是在无血清的肿瘤球生长的特殊培养基中以3d培养物的形式从mda-mb-231三阴性乳腺癌(tnbc)细胞产生的。成功产生后，使用一式两份的孔，用八种不同浓度的盐霉素或盐霉素-np处理乳腺球72h。孵育后，添加wst-1试剂并将这些板再孵育60min，并读取630nm处的发光或吸光度。用sal和sal-np在3d乳腺球中进行的抗增殖测定的结果示于图17a-图17c。实例7.含盐霉素的纳米颗粒对从tnbc患者分离的癌干细胞的影响。通过cd24-pe和cd44-fitc抗体染色对三阴性乳腺癌(tnbc)患者肿瘤来源的细胞中的癌干细胞(csc)进行流式细胞术鉴定，以球体培养物的形式培养，然后用指定药物处理72h。处理乳腺球72h后，用蕲蛇酶(acutase)处理将细胞解离。洗涤后，将细胞用cd24-pe和cd44-fitc抗体进行染色，洗涤并通过facs分析。对cd44+/cd24-低细胞的亚群进行门控和定量。用盐霉素和盐霉素-np，在cd44+/cd24低细胞上观察到显著影响；用紫杉醇未观察到太大的影响(参见图18)。实例8.盐霉素-np对动物异种移植小鼠模型中肿瘤生长抑制作用的影响检查了含盐霉素的纳米颗粒抑制植入小鼠中的h69小细胞肺癌细胞生长的能力。向四至六周龄的balb/cnu/nu小鼠左胁腹皮下注射5x106个h69小细胞肺癌细胞。将具有已建立的h69肿瘤(90-120mm3)的小鼠随机分组，每组6只小鼠，并进行腹膜内处理：(i)每天用媒介物对照处理；或(ii)每周一次用5mg/kg盐霉素纳米颗粒处理3周。隔天用卡尺测量一次肿瘤，并使用公式(axb2)/0.5计算肿瘤体积，其中a和b分别是最长和最短的肿瘤直径。使用origin8.0(起源实验室(originlab))通过单因素方差分析(one-wayanova)和dunnett检验进行肿瘤体积的统计分析。结果示于图15a。显示的是随时间(x轴)变化的肿瘤体积(y轴)。用媒介物对照处理的小鼠的肿瘤体积达到2000mm3。相比之下，用含盐霉素的纳米颗粒处理的小鼠的肿瘤体积不超过1000mm3。实例9：用含盐霉素的纳米颗粒处理的h69异种移植小鼠的体重评估检查了如上面实例6中所讨论的，用盐霉素-纳米颗粒处理的h69异种移植小鼠的体重和对照小鼠的体重，并将其与在21天内用媒介物处理的小鼠的体重进行了比较。结果示于图15b。在研究期间，两组的体重保持稳定或略有增加。这些结果证明，含盐霉素的纳米颗粒不会对体重产生不利影响。实例10.在野生型小鼠中不同剂量的盐霉素和含盐霉素的纳米颗粒的比较毒性检查了在野生型小鼠中纳米颗粒减轻盐霉素毒性的作用。向野生型小鼠体内注射不同剂量的单独的盐霉素(5mg/kg、7.5mg/kg、10mg/kg、12.5mg/kg和15mg/kg)或盐霉素-纳米颗粒(sal-np)(5mg/kg、7.5mg/kg、10mg/kg、12.5mg/kg和15mg/kg)。单独的盐霉素组和盐霉素-np组中的每个组使用三只小鼠，每天测量一次体重、食物和水的摄入量，持续22天。结果示于图16a-16e。结果示出了用单独的盐霉素和盐霉素-np处理的小鼠中的重量变化或致死率。在最低剂量下，在研究结束时，相对于用单独的盐霉素处理的小鼠，在用盐霉素-纳米颗粒处理的小鼠中体重明显更高(图16a和图16b；分别为5mg/kg和7.5mg/kg剂量)。在接下来测试的两个较高剂量下，在用单独的盐霉素处理的小鼠中测试观察到致死现象；用单独的盐霉素处理的小鼠均未存活长于五天(图16c；10mg/kg剂量)或三天(图16d；12.5mg/kg剂量)。相比之下，以这些浓度用含盐霉素的纳米颗粒处理的小鼠在研究持续期间存活，体重基本不变。在最高的盐霉素浓度下两个组中均观察到致死现象(图16e；15mg/kg)。然而，含盐霉素的纳米颗粒组中的小鼠存活到研究第10-12天，而用单独的盐霉素处理的组的成员在第3天后全部死亡。这些结果证明纳米颗粒减轻了在小鼠中增加盐霉素剂量时的毒性作用。实例11.含盐霉素的纳米颗粒的表征图5a和图5b提供了透射电子显微照片，这些显微照片提供了在上面的实例中使用的盐霉素-纳米颗粒的大小和形状。图7是显示在体外无细胞缓冲液系统中，盐霉素在30天内从纳米颗粒中缓慢且持续释放的图表。图6a和图6b是显示盐霉素-纳米颗粒的大小分布和ζ电势分布的图表。在下面的表8中详述了盐霉素-纳米颗粒的物理化学特征，并且在下面的表9中披露了所用共聚物的凝胶渗透色谱(gpc)。表8.sal-np的物理化学特征表9.纳米颗粒的gpc当前第1页12