IRE1α抑制剂与癌症治疗剂联合用于癌症治疗的制作方法

提供一种药物组合，其包含ire1α抑制剂以及一种或多种额外的用于治疗癌性肿瘤的癌症治疗剂，包含所述药物组合的药物组合物以及使用所述药物组合治疗癌性肿瘤的方法。
背景技术：
：癌症或癌性肿瘤是发达国家的第二大死亡原因。预计本年度在美国因癌症或癌性肿瘤死亡的人数将超过500,000人。尽管有先进的早期检测技术、新的疗法和改善的成果，仍需要新的治疗手段以改善患者的生活。一个以此为目标的领域是使用联合疗法以从多个弱点或多个致癌驱动因子靶向癌症。通常，癌症在起初会对治疗产生响应，但是由于残存癌症干细胞的耐受和更新，癌症再次发生。外科手术、化学疗法和放射疗法，这些可能不会产生完全响应或“治愈”结果的传统抗癌方法，现在可以不作为单独的疗法，而是与靶向疗法和免疫疗法联合使用，以改善患者的存活结果。肿瘤微环境代表未充分利用的影响实体瘤生长和存活的治疗目标区域。具有ire-1α激酶和rnase功能的小分子调节剂已被报道具有不同的作用机制，反映体内不同的结合位点。直接结合rnase活性位点的化合物代表一类有效、可逆和选择性地抑制ire-1αrnase活性的调节剂，包括萘(wo2008/154484a1；wo2011/056744a1)和香豆素(wo2011/127070a2)芳族体系，其可以用作治疗肿瘤的治疗剂。技术实现要素：在一方面，提供一种药物组合，其包含(a)式(i)的化合物或其药学上可接受的盐，以及(b)一种或多种额外的癌症治疗剂，其中r3和r4独立地是氢或c1-6烷氧基，其任选地被一个或多个选自以下的取代基取代：(1)包含1或2个杂原子的c1-c6烃链，所述杂原子独立地选自n、o和s，以及(2)c3-10环烷基，其任选地包含1或2个杂原子，所述杂原子独立地选自n、o和s；r5是氢、c1-6烷基、c1-6烷氧基或c1-6烷基氨基；r6是c1-6烷基，其被1、2或3个取代基取代，所述取代基独立地选自c1-6烷氧基、c1-6羟基烷基、c1-6烷氧基c1-6烷基、r9和r10独立地是氢；c1-6烷基；c1-6烷氧基c1-6烷基；全氟c1-6烷氧基c1-6烷基；或者r9和r10与它们连接的氮原子一起形成包含1、2、3或4个杂原子的3-10元杂环，所述杂原子独立地选自n、o和s，并且所述杂环任选地被1、2或3个取代基取代，所述取代基独立地选自c1-6烷基、c1-6烷基氨基、c1-6烷氧基。在本发明的一实施方案中，以药物组合物的形式提供药物组合。在本发明的一可选实施方案中，以一个或多个试剂盒的形式提供药物组合。在另一方面，提供一种治疗癌性肿瘤的方法，所述方法包括向有此需要的个体给予有效量的本发明的药物组合。在另一方面，提供本发明的药物组合在制备用于治疗癌性肿瘤的药物中的用途。在另一方面，提供一种治疗癌性肿瘤的方法，所述方法包括向有此需要的个体给予有效量的式(i)的化合物或其药学可上接受的盐，以及一种或多种额外的癌症治疗剂。在本发明的一可选实施方案中，式(i)的化合物或其药学上可接受的盐以及一种或多种额外的癌症治疗剂同时、顺序或分开给药。在另一方面，提供一种增强癌症治疗剂效力的方法，所述方法包括将式(i)的化合物或其药学上可接受的盐与癌症治疗剂联合施用。在另一方面，提供式(i)的化合物或其药学上可接受的盐在制备用于治疗癌性肿瘤的药物中的用途，其中所述药物与一种或多种癌症治疗剂联合使用。在本发明的一具体实施方案中，式(i)的化合物具有以下式(ii)(在下文中也称作化合物orin1001或化合物4485)：附图说明图1：通过rt-qpcr测量的随着来妥替尼的浓度增加(x轴)的在mm1s(圆形)、hek293(三角形)、rpmi8226(菱形)和h929(正方形)细胞中诱导的xbp1s相对于总xbp1s和xbp1u的百分比。图片为excel拟合软件生成。图2：尼洛替尼在处理mm1s细胞2小时之后(三角形)诱导大于50％的xbp1s，但是在处理mm1s细胞1小时(圆形)或4小时(正方形)之后诱导的量为中等。图3：索拉非尼在处理a549细胞1小时(圆形)或2小时(三角形)之后诱导最高水平的xbp1s，在处理a549细胞4小时(正方形)之后诱导中等水平。图4：达沙替尼在处理a549细胞1小时(圆形)之后诱导最高水平的xbp1s。图5：吉非替尼在处理a549细胞2小时之后(三角形)诱导最高水平的xbp1s，在1小时处增加(圆形)。图6：对于肝癌(hepg2，上图)、mcf-7(中图)和rpmi8226细胞(下图)，ic50曲线显示所示药物在处理1小时(圆形)、2小时(三角形)或4小时(正方形)之后诱导有效的xbp1s。图7：在所示浓度下在处理a549细胞1小时(圆形)或4小时(正方形)之后诱导高水平的xbp1s，但是在处理a549细胞2小时之后(三角形)诱导中等水平的xbp1s。图8：伏立诺他在所示浓度下在处理ht-29细胞1小时之后(圆形)诱导高水平的xbp1s，而在处理ht-29细胞2小时(三角形)或4小时(正方形)之后很少的xbp1s。图9：紫杉醇在所示浓度下在处理rpmi8226细胞1小时之后(圆形)诱导高水平的xbp1s，而在处理rpmi8226细胞4小时(正方形)或2小时(三角形)之后诱导中等水平的xbp1s。图10：吉西他滨在所示浓度下在处理rpmi8226细胞4小时之后(正方形)诱导高水平的xbp1s，但是在处理rpmi8226细胞1小时之后(圆形)或2小时之后(三角形)诱导低水平的xbp1s。图11：17-aag在所示浓度下在处理mcf-7细胞1小时之后(圆形)诱导高水平的xbp1s，而在处理mcf-7细胞2小时之后(三角形)诱导中等水平的xbp1s，并且在处理mcf-7细胞4小时(正方形)之后诱导低水平的xbp1s。图12：17-aag在所示浓度下在处理肝癌细胞1小时之后(圆形)诱导高水平的xbp1s，而在处理肝癌细胞2小时之后(三角形)诱导中等水平的xbp1s，并且在处理肝癌细胞4小时(正方形)之后诱导低水平的xbp1s。图13：ire-1化合物orin1001在处理的rpmi异种移植物中的肿瘤内对xbp-1剪接的作用。图14-21：化合物orin1001与其他癌症治疗剂的协同效应。图22：在mda-mb231-e551异种移植模型中，orin1001与艾日布林、多柔比星、环磷酰胺、5-fu或卡铂联合抑制三阴性乳腺癌。图23：po给药化合物的肝的xbp-1剪接分析。具体实施方式定义除非另有说明，本文使用的术语和短语具有以下含义。当未明确定义时，特定术语或短语不应当视为不清楚或不确定的。其应当根据本领域的一般含义来理解。本文使用的商品名是指相应的产品或活性成分。除非另外特别定义，比例(包括百分比)或份数在本文中是基于重量计算的。当与数字变量一起使用时，术语“大约”或“约”通常是指变量的值以及实验误差内(例如，在平均95％置信区间内)的变量的所有值或者在指定值的±10％内，或者更广的范围。如本文所用，单数形式“一个(a)”、“一个(an)”和“这个(the)”包括复数指代，除非上下文另有明确指定。表述“包含”或其同义词“含有”、“包括”、“具有”等是开放性的，其不排除其他未列出的元素、步骤或成分。表述“由…组成”不包括任何未列出的元素、步骤或成分。表述“基本上由…组成”是指在给定范围内的指定元素、步骤或成分，以及基本上不影响要求保护的主题的基本和新颖特征的任选存在的元素、步骤或组分。应当理解表述“包含”涵盖表述“基本上由…组成”和“由…组成”。术语“任选的”或“任选地”表示其后描述的事件可能发生或可能不发生。这个术语涵盖事件可能发生或可能不发生的情况。本文使用的术语“cm-n”或“m-n元”表示该部分具有m-n个碳原子或m-n个原子。例如，“c1-6烷基”表示所述烷基具有1-6个碳原子。同样地，c3-10环烷基表示所述环烷基具有3-10个碳原子。应当理解，当术语cm-n用于包含除含c部分以外的部分的基团时，它是指所述含c部分中的碳原子数。例如，c1-6羟基烷基或c1-6烷基氨基中的“c1-6”表示其中的烷基具有1-6个碳原子。如果存在一个以上的含c部分，则独立地定义它们，例如c1-6烷氧基c1-6烷基。如果仅定义一个cm-n，则其应当分别应用于所有含c部分，例如，c1-6烷氧基烷基表示其中的烷氧基和烷基均为c1-6部分。应当理解本文中的数值范围是指其中的每个整数以及由整数组成的任何子范围。例如，“c1-6”表示所述基团可以具有1个碳原子、2个碳原子、3个碳原子、4个碳原子、5个碳原子或6个碳原子。因此，“c1-6烷基”涵盖“c2-5烷基”、“c1-5烷基”、“c2-6烷基”以及c1烷基、c2烷基、c3烷基、c4烷基、c5烷基、c6烷基等。术语“取代”表示给定原子上的一个或多个氢原子被取代基代替，只要给定原子的化合价是正常的且取代之后的化合物是稳定的。表述“一个或多个”或者“至少一个”指一个、二个、三个、四个、五个、六个、七个、八个、九个或更多个。当化合物的结构存在超过一个变量(例如r)时，其在每种情况下独立定义。因此，例如，如果基团被0-2个r取代，则该基团可以任选地被最多2个r取代，并且r在每种情况下具有独立的选择。此外，取代基和/或其变体的组合是允许的，只要这样的组合导致稳定的化合物。除非另有说明，术语“杂”表示杂原子或杂原子自由基(即包含杂原子的自由基)，即碳和氢原子以外的原子或包含这类原子的自由基。优选地，杂原子独立地选自o、n、s等。在其中包括两个或更多个杂原子的实施方案中，两个或更多个杂原子可以相同，或者两个或更多个杂原子的一部分或全部可以不同。单独或与其他基团组合使用的术语“烷基”是指由碳和氢原子组成的线性或支化的饱和脂肪族烃基。“烷基”可以是c1-6烷基。c1-6烷基的非限制性实例包括但不限于甲基、乙基、丙基、异丙基、正丁基、异丁基、仲丁基、叔丁基、戊基、己基等。单独或与其他基团组合使用的术语“烷氧基”是指通过“-o-”连接至分子的剩余部分的“烷基”，其中“烷基”如上文所定义。“烷氧基”可以是c1-6烷氧基。c1-6烷氧基的非限制性实例包括但不限于甲氧基、乙氧基、丙氧基等。单独或与其他基团组合使用的术语“环烷基”是指由碳和氢原子组成的饱和单环或多环烃基。环烷基可以包含3-10个，例如，3-8、3-7、3-6、3-5、4-7、4-6或3-4个碳原子等，或者3、4、5、6、7、8、9或10个碳原子。c3-10环烷基的非限制性实例包括但不限于环丙基、环丁基、环戊基、环己基等。环烷基可以进一步任选地包含一个或多个(优选1或2个)杂原子，所述杂原子独立地选自n、o和s。当包括一个或多个(优选1或2个)杂原子时，环烷基也称作杂环烷基。单独或与其他基团组合使用的术语“杂环”或“杂环的”是指饱和或不饱和的单环或多环系统基团，其中部分环原子(例如1、2、3或4个)是独立地选自n、o和s的杂原子，并且其余环原子是c。例如，3-10元杂环在系统中包含3-10个环原子，其中至少一个环原子(例如1、2、3或4个，优选1或2个)是选自n、o和s的杂原子。优选地，杂环是4-8元环，更优选5-6元环。4元杂环的实例包括但不限于氮杂环丁烷基。5元杂环的实例包括但不限于吡咯烷基、异噁唑烷基、噁唑烷基、异噻唑烷基、噻唑烷基、咪唑烷基。6元杂环的实例包括但不限于哌啶基、吗啉基、哌嗪基。7元杂环的实例包括但不限于氮杂环庚烷基等。术语“药物组合”是指两种或更多种活性剂的组合形式。应当理解这些药剂可以是混合或整合形式，例如组合物或混合物，或者是分开的形式，例如在试剂盒的分隔区室中或在不同试剂盒中。例如，可以将药物组合中的药剂配制为一种药物组合物用于同时给药。或者，可以将每种药剂单独配制为独立的药物组合物，其可以同时、顺序或分开给药。可以以同时、连序、重叠、交替、平行的给药时间表给予药物组合中的药剂，或者当其中各种药剂作为一个治疗方案的一部分给药时以任何其他治疗时间表给予药物组合中的药剂。活性成分示例为一种或多种本发明的药剂，例如式(i)的化合物或其药学上可接受的盐或者一种或多种如本文提到的额外的癌症治疗剂。术语“药物组合物”是指活性成分，其任选地与一种或多种药学上可接受的组分(例如，但不限于载体)组合。活性成分示例为一种或多种本发明的药剂，例如式(i)的化合物或其药学上可接受的盐或者一种或多种额外的癌症治疗剂。除了活性成分，药物组合物可以进一步包含一种或多种药学上可接受的载体。本领域技术人员会理解可以将式(i)的化合物或其药学上可接受的盐以及一种或多种额外的癌症治疗剂配制在一种药物组合物中，其可以用于例如同时给药。或者，可以将式(i)的化合物或其药学上可接受的盐以及一种或多种额外的癌症治疗剂配制在各种药物组合物中，其可以用于例如同时、顺序或分开给药。本领域技术人员还会理解，药物组合物可以独立地且任选地包含一种或多种药学上可接受的载体。术语“药学上可接受的载体”是指没有明显刺激并且不损害活性化合物的生物活性和特性的载体。这个术语还可以理解为与活性成分一起给药且对给药有益的惰性物质。非限制性实例包括但不限于任何以下物质，其可以任选地由食品和药物管理局批准用于人或动物：助流剂、甜味剂、稀释剂、防腐剂、染料/着色剂、增香剂、表面活性剂、湿润剂、分散剂、崩解剂、悬浮剂、稳定剂、等渗剂、溶剂或乳化剂。术语“给药(administration)”或“给药(administrating)”是指使得能够将化合物、组合物或组合递送至期望的生物作用部位的方法。这类方法包括但不限于口服、肠胃外(包括静脉内、皮下、腹腔内、肌肉内、血管内注射或输注)、局部、直肠给药等。如本文所用，术语“有效量”是指足以实现期望效应的药物或药剂或组合的量。有效量可以单独确定，并且取决于受体的年龄和一般状况以及特定活性物质。在特定情况下的有效量可以由本领域技术人员通过常规测试确定。当两种或更多种药剂组合使用时，例如，以要求保护的药物组合的形式，有效量还指每种药剂发挥协同效应的有效量。术语“活性成分”、“治疗剂”、“活性物质”或“活性剂”是指可用于治疗或预防目标病症、疾病或疾病状况的化学实体。除非另有说明，药物组合中的药剂(例如额外的癌症治疗剂)可商购，或者可以根据本领域中的常规手段容易地合成或获得。术语“药学上可接受的”是指化合物、材料、组合物、组合和/或剂型，其在可靠的医学判断范围内，适合与人和动物组织接触，没有过度的毒性、刺激性、过敏反应或者其他问题或并发症，并且具有可接受的利益/风险比。本文中使用的术语“组合制品”特别定义为“部件试剂盒”，在这种意义上，组合搭配物可以单独给药，或者给药不同固定组合，其具有不同量的组合搭配物，如同时或在不同时间点给药。部件试剂盒的部件可以例如同时或在不同时间点给药，且对于部件试剂盒的任何部件而言具有相同或不同的时间间隔。术语“癌症”和“癌性肿瘤”在本文中具有相同含义，并且包括但不限于实体瘤和血液癌症。示例性实体瘤包括但不限于乳腺肿瘤、骨肿瘤、前列腺肿瘤、肺肿瘤、肾上腺肿瘤(例如肾上腺皮质瘤)、胆管肿瘤、膀胱肿瘤、支气管肿瘤、神经组织肿瘤(包括神经元和神经胶质瘤)、胆囊肿瘤、胃肿瘤、唾液腺肿瘤、食道肿瘤、小肠肿瘤、子宫颈肿瘤、结肠肿瘤、直肠肿瘤、肝肿瘤、卵巢肿瘤、胰腺肿瘤、垂体腺瘤和分泌腺瘤。示例性血液癌症包括但不限于淋巴瘤和白血病。示例性淋巴瘤包括但不限于多发性骨髓瘤、霍奇金淋巴瘤、非霍奇金淋巴瘤(例如，皮肤t细胞淋巴瘤例如塞扎里综合征和蕈样肉芽肿病、弥漫性大细胞淋巴瘤、htlv-1相关t细胞淋巴瘤、淋巴结外周性t细胞淋巴瘤、结外外周性t细胞淋巴瘤、中枢神经系统淋巴瘤和aids相关淋巴瘤)。示例性白血病包括但不限于急性和慢性类型的淋巴细胞和髓性白血病(例如急性淋巴细胞或淋巴母细胞白血病、急性髓性白血病、急性髓样白血病、慢性髓性白血病、慢性淋巴细胞白血病、t细胞幼淋巴细胞白血病、成人t细胞白血病和毛细胞白血病)。在一特别优选的实施方案中，“癌性肿瘤”包括三阴性乳腺癌、雌激素阳性乳腺癌、卵巢癌、胰腺癌、头颈癌、非小细胞肺癌、胶质母细胞瘤、食道癌、前列腺癌或多发性骨髓瘤。例如，本文中的“有益效果”是指获得额外的有利治疗效果，减少副作用或毒性作用(例如，腹泻或恶心)的发生率，延迟或减慢癌症的发展，减小癌症患者中的肿瘤体积，延长癌症患者的存活率，防止或延迟肿瘤转移，降低死亡率和发病率；或者在ire-1α抑制剂与癌症治疗剂组合时使癌症患者对癌症治疗剂敏感；或者改善主要对这类癌症治疗剂耐受的癌症患者的癌症治疗剂耐受。在一实施方案中，有益效果是指与单独使用的任一组合搭配物相比均发挥协同效应。本文中使用的术语“个体”或“患者”是指哺乳动物个体或患者，优选人类个体或患者。药物组合本发明人出乎意料地发现，当将ire1α抑制剂如式(i)的化合物或其药学上可接受的盐用于联合疗法时，例如与本文列举的一种或多种额外的癌症治疗剂联合时，观察到至少一种治疗癌症的有益效果。因此，在本发明的一方面，提供一种药物组合，其包含：(a)式(i)的化合物或其药学上可接受的盐其中r3和r4独立地是氢或c1-6烷氧基，其任选地被一个或多个选自以下的取代基取代：(1)包含1或2个杂原子的c1-c6烃链，所述杂原子独立地选自n、o和s，以及(2)c3-10环烷基，其任选地包含1或2个杂原子，所述杂原子独立地选自n、o和s；r5是氢、c1-6烷基、c1-6烷氧基或c1-6烷基氨基；r6是c1-6烷基，其被1、2或3个取代基取代，所述取代基独立地选自c1-6烷氧基、c1-6羟基烷基、c1-6烷氧基c1-6烷基、r9和r10独立地是氢；c1-6烷基；c1-6烷氧基c1-6烷基；全氟c1-6烷氧基c1-6烷基；或者r9和r10与它们连接的氮原子一起形成包含1、2、3或4个杂原子的3-10元杂环，所述杂原子独立地选自n、o和s，并且所述杂环任选地被1、2或3个取代基取代，所述取代基独立地选自c1-6烷基、c1-6烷基氨基、c1-6烷氧基；以及(b)一种或多种额外的癌症治疗剂。根据一优选实施方案，在本文的式(i)的化合物中，r3是c1-6烷氧基。根据一优选实施方案，在本文的式(i)的化合物中，r4是h。根据一优选实施方案，在本文的式(i)的化合物中，r5是c1-6烷基。根据一优选实施方案，在本文的式(i)的化合物中，r6是c1-6烷基(特别是c1烷基)，其被取代，并且r9和r10与它们连接的氮原子一起形成包含1或2个杂原子的6元杂环，所述杂原子独立地选自n和o(特别是吗啉)。在本发明的一具体实施方案中，式(i)的化合物具有以下式(ii)：应当理解在本发明的组合中使用的额外的癌症治疗剂是指除了作为ire1α抑制剂的式(i)的化合物或其药学上可接受的盐以外的治疗剂。或者换句话说，式(i)的化合物或其药学上可接受的盐用作ire1α抑制剂，而额外的癌症治疗剂不是ire1α抑制剂。肌醇需求酶-1α(ire1α)是跨膜应激感应和信号传导分子，其控制未折叠蛋白应答(upr)。许多蛋白折叠扰动导致内质网(er)应激。在细胞应激时，主要是在疾病状态期间，下游酶促活性被选择性地激活，因此，对这种途径的抑制可能影响肿瘤生长。此外，x-box蛋白1(xbp1)在某些癌症类型中被激活，并且可能调节疾病的发展。体外数据显示xbp1的消耗抑制肿瘤生长和复发。xbp1剪接激活在癌症中被上调并且其在化疗后增加，因此其被怀疑在耐药性中起关键作用。本发明人出乎意料地发现，各种生理应激诱导未折叠蛋白质应答，所述应答包括但不限于导致突变型或过量表达的错误折叠的蛋白(致癌应激)的缺氧、营养饥饿、酸中毒和遗传损伤。癌细胞中显示了一种或多种这些情况，这可能部分是由肿瘤的微环境介导的。不希望受理论束缚，据信未折叠蛋白应答(upr)的细胞保护作用在肿瘤存活中起到抗凋亡作用。此外，生物和化学治疗药物以及放射治疗可能进一步影响er中的蛋白折叠和降解周期，从而诱导upr作为保护性耐受机制。患者死于癌症是因为肿瘤对常规疗法耐受，或者在对治疗起初响应之后以耐受性形式复发。尽管式(i)的化合物或其药学上可接受的盐作为ire1α抑制剂本身可以用作癌症治疗剂，但是当与其他癌症治疗剂联合使用时，治疗癌症的效力可以增强。化疗剂、靶向小分子肿瘤化合物、生物分子等可以直接诱导er应激并导致upr。ire1α抑制剂可以抑制这种激活，因此当联合使用时可以协同作用抑制细胞增殖。因此，在本发明的一实施方案中，额外的癌症治疗剂具有以下特征中的至少一种：(1)诱导er应激；(2)诱导或上调ire-1α表达；(3)诱导或上调xbp1剪接；以及(4)当ire-1α表达时有效性降低。在本发明的一实施方案中，一种或多种额外的癌症治疗剂选自：细胞毒性化疗剂；抗代谢药；抗有丝分裂剂；烷化剂；dna损伤剂；抗肿瘤抗生素；铂配合物；蛋白酶体抑制剂；hsp90抑制剂；激素和激素类似物；芳香化酶抑制剂；纤维蛋白溶解剂；抗迁移剂；抗分泌剂，例如布雷菲德菌素；免疫抑制剂；抗血管生成化合物和血管内皮生长因子(vegf)抑制剂；成纤维细胞生长因子受体(fgf/fgfr)抑制剂；表皮生长因子受体(egfr)抑制剂；抗体；检查点抑制剂；细胞周期抑制剂和分化诱导剂；mtor抑制剂；皮质类固醇；生长因子信号转导激酶抑制剂；线粒体功能障碍诱导剂；胱天蛋白酶激活剂；染色质破坏剂和dna修复酶抑制剂；hdac抑制剂；bcr-abl抑制剂；fms样酪氨酸激酶3(flt3)抑制剂或其组合。(一种或多种额外的)癌症治疗剂的一些非限制性实例如下：1)细胞毒性化疗剂，包括微管破坏剂例如紫杉烷(例如紫杉醇、多西他赛、卡巴他赛、白蛋白结合型紫杉醇)、艾日布林、长春新碱、长春碱、诺考达唑、埃博霉素和诺维本，以及表鬼臼毒素(例如，替尼泊苷)；2)抗代谢药例如嘧啶类似物(例如，5-氟尿嘧啶、氟尿苷、卡培他滨、吉西他滨和阿糖胞苷)，嘌呤类似物，叶酸拮抗剂和相关抑制剂(例如，巯嘌呤、硫代鸟嘌呤、喷司他丁和2-氯脱氧腺苷)，以及叶酸类似物(例如，甲氨蝶呤)；3)抗有丝分裂剂例如长春花生物碱(例如，艾日布林、长春碱、长春新碱和长春瑞滨)；4)烷化剂例如氮芥类(例如，氮芥、环磷酰胺和类似物、美法仑、苯丁酸氮芥)，乙撑亚胺和甲基三聚氰胺(例如，六甲三聚氰胺和塞替派)，烷基磺酸盐-白消安，亚硝基脲(例如，卡莫司汀(bcnu)和类似物、链佐星)，三氮烯(trazene)-氮烯咪胺(dtic)以及替莫唑胺；5)dna损伤剂，例如安吖啶、白消安、喜树碱、伊立替康(cpt-11)、托泊替康、苯丁酸氮芥、环磷酰胺、癌得星(cytoxan)、六甲三聚氰胺奥沙利铂、异环磷酰胺、甲氯乙胺、丝裂霉素、米托蒽醌、亚硝基脲、普卡霉素、丙卡巴肼、替尼泊苷、三亚乙基硫代磷酰胺和依托泊苷(vp16)；6)抗肿瘤抗生素，例如放线菌素、放线菌素d(actinomycind)、柔红霉素、多柔比星(阿霉素)、表柔比星、伊达比星、蒽环类、米托蒽醌、博来霉素、普卡霉素(光神霉素)和丝裂霉素；7)铂配合物，例如顺铂、卡铂和奥沙利铂；8)蛋白酶体抑制剂，包括硼替佐米([(1r)-3-甲基-1-[[(2s)-1-氧代-3-苯基-2-[(吡嗪基羰基)氨基]丙基]氨基]丁基]硼酸；mg-341；)、mg-132(n-[(苯基甲氧基)羰基]-l-亮氨酰-n-[(1s)-1-甲酰基-3-甲基丁基]-l-亮氨酰胺)、卡非佐米和伊沙佐米9)hsp90抑制剂，包括格尔德霉素、根赤壳菌素、17aag和gamitrinib；10)激素和激素类似物，包括雌激素、戈舍瑞林、雌激素受体抑制剂(例如雷洛昔芬、他莫昔芬、巴多昔芬)、雄激素受体抑制剂(例如比卡鲁胺、尼鲁米特、恩杂鲁胺)和雄激素生物合成酶抑制剂(例如阿比特龙)；11)芳香化酶抑制剂，例如来曲唑、阿那曲唑；12)纤维蛋白溶解剂(例如组织纤溶酶原激活物、链激酶和尿激酶)，包括阿司匹林、cox-2抑制剂、双嘧达莫、噻氯匹定、氯吡格雷、阿昔单抗；13)抗迁移剂，例如生长抑素、渥曼青霉素和pd98059；14)抗分泌剂，例如布雷菲德菌；15)免疫抑制剂，包括环孢素、他克莫司(fk-506)、西罗莫司(雷帕霉素(rapamycin))、硫唑嘌呤、霉酚酸酯；16)抗血管生成化合物(例如，tnp470、染料木黄酮)以及血管内皮生长因子(vegf)抑制剂例如zd6474、舒尼替尼、伐他拉尼、索拉非尼、贝伐单抗；17)成纤维细胞生长因子受体(fgf/fgfr)抑制剂例如bgj398、azd4547、多韦替尼、乐伐替尼、jnj-42756493、gp369、bay1187982；18)表皮生长因子受体(egfr)抑制剂例如阿法替尼、吉非替尼、厄洛替尼；19)抗体，包括曲妥珠单抗贝伐单抗西妥昔单抗利妥昔单抗20)检查点抑制剂，包括ctla4抑制剂；21)细胞周期抑制剂和分化诱导剂，例如维甲酸、瑞博西尼、帕博西尼；22)mtor抑制剂，包括雷帕霉素(rapamycin)、依维莫司、西罗莫司、坦罗莫司(temsirolimus)、地磷莫司；23)皮质类固醇，包括可的松、地塞米松、氢化可的松、甲泼尼松、泼尼松和泼尼松龙；24)生长因子信号转导激酶抑制剂例如伊马替尼、厄洛替尼、索拉非尼、舒尼替尼、拉帕替尼、曲美替尼、替莫唑胺；25)线粒体功能障碍诱导剂例如α-生育酚，bcl-2和bcl-xl抑制剂例如维奈托克、abt-737、navitoclax、甲磺酸奥巴克拉；26)胱天蛋白酶激活剂例如25-羟基胆固醇、丝裂霉素c、proscillaridina、玉米赤霉烯酮、伏马菌素b1、garcinol；27)染色质破坏剂和dna修复酶抑制剂，包括parp抑制剂例如3-氨基苯甲酰胺、奥拉帕利、talazoparib、尼拉帕尼、维利帕尼、卢卡帕尼；28)hdac抑制剂，例如17-aag辛二酰苯胺异羟肟酸29)bcr-abl抑制剂，包括伊马替尼、尼洛替尼、达沙替尼、波舒替尼、泊那替尼；30)fms样酪氨酸激酶3(flt3)抑制剂，包括吉列替尼、来妥替尼、米哚妥林、尼达尼布。在一优选的实施方案中，额外的癌症治疗剂选自：bcr-abl抑制剂，例如伊马替尼、尼洛替尼、达沙替尼、波舒替尼、泊那替尼，特别是尼洛替尼、达沙替尼；fms样酪氨酸激酶3(flt3)抑制剂，包括吉列替尼、来妥替尼、米哚妥林、尼达尼布，特别是来妥替尼；抗血管生成化合物和血管内皮生长因子(vegf)抑制剂，例如tnp470、染料木黄酮、zd6474、舒尼替尼、伐他拉尼、索拉非尼、贝伐单抗、伐他拉尼；特别是索拉非尼、瓦他利尼(vatalinib)；表皮生长因子受体(egfr)抑制剂，例如阿法替尼、吉非替尼、厄洛替尼，特别是吉非替尼；mtor抑制剂，例如雷帕霉素(apamycin)、依维莫司、西罗莫司、坦罗莫司(temsirolimus)、地磷莫司，特别是坦罗莫司；hdac抑制剂，例如17-aag伏立诺他特别是伏立诺他；细胞毒性化疗剂，例如微管破坏剂如紫杉烷(例如紫杉醇、多西他赛、卡巴他赛、白蛋白结合型紫杉醇)、艾日布林、长春新碱、长春碱、诺考达唑、埃博霉素和诺维本、以及表鬼臼毒素(例如，替尼泊苷)，特别是紫杉烷(例如紫杉醇、多西他赛、卡巴他赛)和艾日布林；抗代谢药例如嘧啶类似物(例如，5-氟尿嘧啶、氟尿苷、卡培他滨、吉西他滨和阿糖胞苷)，嘌呤类似物，叶酸拮抗剂和相关抑制剂(例如，巯嘌呤、硫代鸟嘌呤、喷司他丁和2-氯脱氧腺苷)，以及叶酸类似物(例如，甲氨蝶呤)，特别是吉西他滨和5-氟尿嘧啶；蛋白酶体抑制剂，例如硼替佐米、mg-132、卡非佐米、伊沙佐米，特别是硼替佐米；激素和激素类似物，包括雌激素、戈舍瑞林、雌激素受体抑制剂(例如雷洛昔芬、他莫昔芬、巴多昔芬)、雄激素受体抑制剂(例如比卡鲁胺、尼鲁米特、恩杂鲁胺)和雄激素生物合成酶抑制剂(例如阿比特龙)，特别是他莫昔芬、恩杂鲁胺和阿比特龙；烷化剂，包括氮芥类(例如，氮芥、环磷酰胺和类似物、美法仑、苯丁酸氮芥)，乙撑亚胺和甲基三聚氰胺(例如，六甲三聚氰胺和塞替派)，烷基磺酸盐-白消安，亚硝基脲(例如，卡莫司汀(bcnu)和类似物、链佐星)，三氮烯(trazene)-氮烯咪胺(dtic)以及替莫唑胺，特别是环磷酰胺和替莫唑胺；抗肿瘤抗生素，例如放线菌素、放线菌素d(actinomycind)、柔红霉素、多柔比星(阿霉素)、表柔比星、伊达比星、蒽环类、米托蒽醌、博来霉素、普卡霉素(光神霉素)和丝裂霉素，特别是多柔比星；铂配合物，例如顺铂、卡铂和奥沙利铂，特别是卡铂；芳香化酶抑制剂如来曲唑和阿那曲唑，特别是来曲唑。在一优选实施方案中，额外的癌症治疗剂选自细胞毒性化疗剂、蛋白酶体抑制剂、激素类似物、烷化剂、铂配合物、抗代谢药、抗肿瘤抗生素、芳香化酶抑制剂、vegf抑制剂或其组合。更优选地，所述细胞毒性化疗剂选自微管破坏剂，例如紫杉烷或艾日布林，并且所述紫杉烷选自紫杉醇、多西他赛或卡巴他赛。更优选地，所述蛋白酶体抑制剂是硼替佐米。更优选地，所述激素类似物是抗雌激素剂，例如他莫昔芬，雄激素受体，例如恩杂鲁胺，或者雄激素生物合成酶抑制剂，例如阿比特龙。更优选地，所述烷化剂是环磷酰胺或替莫唑胺。更优选地，所述铂配合物是卡铂。更优选地，所述抗代谢药是吉西他滨或5-氟尿嘧啶。更优选地，所述抗肿瘤抗生素是多柔比星。更优选地，所述芳香化酶抑制剂是来曲唑。更优选地，所述vegf抑制剂是索拉非尼。关于本发明的药物组合，包含式(i)的化合物(例如，式ii)或其药学可上接受的盐以及(一种或多种)额外的癌症治疗剂，涵盖并以以下实施方案举例说明。●额外的癌症治疗剂是索拉非尼。例如，所述药物组合可用于治疗肝肿瘤，特别是肝细胞癌。●额外的癌症治疗剂是微管破坏剂，其中所述微管破坏剂是紫杉烷或艾日布林，并且所述紫杉烷选自紫杉醇、多西他赛、卡巴他赛和白蛋白结合型紫杉醇，优选紫杉醇和多西他赛，更优选紫杉醇。例如，所述药物组合可用于治疗乳腺癌，特别是三阴性乳腺癌。●额外的癌症治疗剂是环磷酰胺、5-氟尿嘧啶、卡铂或多柔比星；优选多柔比星或卡铂。例如，所述药物组合可用于治疗乳腺癌，特别是三阴性乳腺癌。●额外的癌症治疗剂是紫杉烷，其中所述紫杉烷选自紫杉醇、多西他赛、卡巴他赛和白蛋白结合型紫杉醇，优选紫杉醇和多西他赛，更优选紫杉醇。例如，所述药物组合可用于治疗乳腺癌，特别是雌激素阳性乳腺癌，更特别是her2阴性和雌激素阳性转移性乳腺癌。●额外的癌症治疗剂是芳香化酶抑制剂，其中所述芳香化酶抑制剂选自来曲唑和阿那曲唑。例如，所述药物组合可用于治疗乳腺癌，特别是雌激素阳性乳腺癌，更特别是her2阴性和雌激素阳性转移性乳腺癌。●额外的癌症治疗剂是他莫昔芬。例如，所述药物组合可用于治疗乳腺癌，特别是雌激素阳性乳腺癌，更特别是her2阴性和雌激素阳性转移性乳腺癌。●额外的癌症治疗剂是紫杉烷，其中所述紫杉烷选自紫杉醇、多西他赛、卡巴他赛和白蛋白结合型紫杉醇，优选紫杉醇和多西他赛，更优选紫杉醇。例如，所述药物组合可用于治疗食道癌，特别是食道鳞状细胞癌。●额外的癌症治疗剂是紫杉烷，其中所述紫杉烷选自紫杉醇、多西他赛、卡巴他赛和白蛋白结合型紫杉醇，优选紫杉醇和多西他赛，更优选紫杉醇。例如，所述药物组合可用于治疗卵巢癌。●额外的癌症治疗剂是多柔比星。例如，所述药物组合可用于治疗卵巢癌。●额外的癌症治疗剂是紫杉烷，其中所述紫杉烷选自紫杉醇、多西他赛、卡巴他赛和白蛋白结合型紫杉醇，优选紫杉醇和多西他赛，更优选紫杉醇。例如，所述药物组合可用于治疗肺癌，特别是非小细胞肺癌。●额外的癌症治疗剂是紫杉烷，其中所述紫杉烷选自紫杉醇、多西他赛、卡巴他赛和白蛋白结合型紫杉醇，优选紫杉醇和多西他赛，更优选紫杉醇。例如，所述药物组合可用于治疗胶质母细胞瘤。●额外的癌症治疗剂是紫杉烷，其中所述紫杉烷选自紫杉醇、多西他赛、卡巴他赛和白蛋白结合型紫杉醇，优选卡巴他赛。例如，所述药物组合可用于治疗前列腺癌。例如，所述前列腺癌选自雄激素依赖性前列腺癌、激素难治性前列腺癌和去势抵抗性前列腺癌，优选所述去势抵抗性前列腺癌是转移性的。●额外的癌症治疗剂是阿比特龙或恩杂鲁胺。例如，所述药物组合可用于治疗前列腺癌。例如，所述前列腺癌选自雄激素依赖性前列腺癌、激素难治性前列腺癌和去势抵抗性前列腺癌，优选所述去势抵抗性前列腺癌是转移性的。●额外的癌症治疗剂是吉西他滨。例如，所述药物组合可用于治疗胰腺癌。●额外的癌症治疗剂是替莫唑胺。例如，所述药物组合可用于治疗多形性胶质母细胞瘤(gbm)。更优选地，所述多形性胶质母细胞瘤是转移性、复发性、难治性或晚期的。上文提到的实施方案可以独立应用或组合应用。在本文提到的本发明的药物组合的优选实施方案中，式(i)的化合物具有式(ii)：因此，在一优选实施方案中，提供一种药物组合，其包含式(ii)的化合物或其药学上可接受的盐以及细胞毒性化疗剂。在一更优选的实施方案中，提供一种药物组合，其包含式(ii)的化合物或其药学上可接受的盐以及微管破坏剂。在一进一步优选的实施方案中，提供一种药物组合，其包含式(ii)的化合物或其药学上可接受的盐以及选自紫杉烷或艾日布林的微管破坏剂。在一进一步优选的实施方案中，提供一种药物组合，其包含式(ii)的化合物或其药学上可接受的盐以及选自紫杉醇或多西他赛，或者选自卡巴他赛或艾日布林的一种微管破坏剂。在一最优选的实施方案中，提供一种药物组合，其包含式(ii)的化合物或其药学上可接受的盐以及紫杉醇。在一最优选的实施方案中，提供一种药物组合，其包含式(ii)的化合物或其药学上可接受的盐以及卡巴他赛。在一最优选的实施方案中，提供一种药物组合，其包含式(ii)的化合物或其药学上可接受的盐以及艾日布林。在一优选实施方案中，提供一种药物组合，其包含式(ii)的化合物或其药学上可接受的盐以及蛋白酶体抑制剂。在一更优选的实施方案中，提供一种药物组合，其包含式(ii)的化合物或其药学上可接受的盐以及硼替佐米。在一优选实施方案中，提供一种药物组合，其包含式(ii)的化合物或其药学上可接受的盐以及激素类似物。在一更优选的实施方案中，提供一种药物组合，其包含式(ii)的化合物或其药学上可接受的盐以及雌激素受体抑制剂。在一更优选的实施方案中，提供一种药物组合，其包含式(ii)的化合物或其药学上可接受的盐以及雄激素受体抑制剂。在一更优选的实施方案中，提供一种药物组合，其包含式(ii)的化合物或其药学上可接受的盐以及雄激素生物合成酶抑制剂。在一进一步优选的实施方案中，提供一种药物组合，其包含式(ii)的化合物或其药学上可接受的盐以及选自他莫昔芬的雌激素受体抑制剂。在一进一步优选的实施方案中，提供一种药物组合，其包含式(ii)的化合物或其药学上可接受的盐以及选自恩杂鲁胺的雄激素受体抑制剂。在一进一步优选的实施方案中，提供一种药物组合，其包含式(ii)的化合物或其药学上可接受的盐以及选自阿比特龙的雄激素生物合成酶抑制剂。在一优选实施方案中，提供一种药物组合，其包含式(ii)的化合物或其药学上可接受的盐以及vegf抑制剂。在一更优选的实施方案中，提供一种药物组合，其包含式(ii)的化合物或其药学上可接受的盐以及索拉非尼。在一优选实施方案中，提供一种药物组合，其包含式(ii)的化合物或其药学上可接受的盐以及抗代谢药。在一更优选的实施方案中，提供一种药物组合，其包含式(ii)的化合物或其药学上可接受的盐以及5-氟尿嘧啶。在一更优选的实施方案中，提供一种药物组合，其包含式(ii)的化合物或其药学上可接受的盐以及吉西他滨。在一优选实施方案中，提供一种药物组合，其包含式(ii)的化合物或其药学上可接受的盐以及铂配合物。在一更优选的实施方案中，提供一种药物组合，其包含式(ii)的化合物或其药学上可接受的盐以及卡铂。在一优选实施方案中，提供一种药物组合，其包含式(ii)的化合物或其药学上可接受的盐以及抗肿瘤抗生素。在一更优选的实施方案中，提供一种药物组合，其包含式(ii)的化合物或其药学上可接受的盐以及多柔比星。在一优选实施方案中，提供一种药物组合，其包含式(ii)的化合物或其药学上可接受的盐以及芳香化酶抑制剂。在一更优选的实施方案中，提供一种药物组合，其包含式(ii)的化合物或其药学上可接受的盐以及来曲唑。在一优选实施方案中，提供一种药物组合，其包含式(ii)的化合物或其药学上可接受的盐以及烷化剂。在一更优选的实施方案中，提供一种药物组合，其包含式(ii)的化合物或其药学上可接受的盐以及替莫唑胺。在一更优选的实施方案中，提供一种药物组合，其包含式(ii)的化合物或其药学可上接受的盐以及环磷酰胺。上文提到的实施方案可以独立应用或组合应用。应当理解本发明的药物组合中的药剂，式(i)的化合物或额外的癌症治疗剂，涵盖它们的其他形式例如立体异构体、盐、前药以及晶体修饰，例如溶剂合物和多晶型物，并且这类形式在本发明的范围内。优选地，这些形式是药学上可接受的。本发明的药物组合中采用的式(i)的化合物或其药学上可接受的盐以及一种或多种额外的癌症治疗剂的有效量或剂量可以根据采用的特定化合物或药剂、给药模式、治疗的疾病状况和治疗的疾病状况的严重程度而变化，因此，根据各种因素选择剂量方案，包括给药途径、个体的肾和肝功能等。具有普通技能的医师、临床医生或兽医可以容易地确定并开出预防、抵抗或阻止疾病状况发展所需要的有效量。通常，对于约70kg体重的温血动物例如人，每天使用的式(i)的化合物或其药学上可接受的盐的有效剂量是约10-2000mg，优选50-1000mg。当所述药剂作为市售药物提供时，包括人在内的温血动物中每天使用的一种或多种额外的癌症治疗剂的有效剂量可以通过说明书确定。还可能根据物种、年龄、个体状况、给药模式、所讨论的临床情况等调整一种或多种额外的癌症治疗剂的有效剂量。在一特定实施方案中，本发明的药物组合包含1)式(ii)的化合物或其药学上可接受的盐以及2)一种或多种额外的癌症治疗剂。在本发明的一实施方案中，额外的癌症治疗剂如上文所定义。关于本发明的药物组合，包含式(ii)的化合物或其药学上可接受的盐以及(一种或多种)额外的癌症治疗剂，涵盖并举例说明关于额外的癌症治疗剂的以下实施方案。●额外的癌症治疗剂是索拉非尼。例如，所述药物组合可用于治疗肝肿瘤，特别是肝细胞癌。●额外的癌症治疗剂是微管破坏剂，其中所述微管破坏剂是紫杉烷或艾日布林，并且所述紫杉烷选自紫杉醇、多西他赛、卡巴他赛和白蛋白结合型紫杉醇，优选紫杉醇和多西他赛，更优选紫杉醇。例如，所述药物组合可用于治疗乳腺癌，特别是三阴性乳腺癌。●额外的癌症治疗剂是环磷酰胺、5-氟尿嘧啶、卡铂或多柔比星；优选多柔比星或卡铂。例如，所述药物组合可用于治疗乳腺癌，特别是三阴性乳腺癌。●额外的癌症治疗剂是紫杉烷，其中所述紫杉烷选自紫杉醇、多西他赛、卡巴他赛和白蛋白结合型紫杉醇，优选紫杉醇和多西他赛，更优选紫杉醇。例如，所述药物组合可用于治疗乳腺癌，特别是雌激素阳性乳腺癌，更特别是her2阴性和雌激素阳性转移性乳腺癌。额外的癌症治疗剂是芳香化酶抑制剂，其中所述芳香化酶抑制剂选自来曲唑和阿那曲唑。例如，所述药物组合可用于治疗乳腺癌，特别是雌激素阳性乳腺癌，更特别是her2阴性和雌激素阳性转移性乳腺癌。●额外的癌症治疗剂是他莫昔芬。例如，所述药物组合可用于治疗乳腺癌，特别是雌激素阳性乳腺癌，更特别是her2阴性和雌激素阳性转移性乳腺癌。●额外的癌症治疗剂是紫杉烷，其中所述紫杉烷选自紫杉醇、多西他赛、卡巴他赛和白蛋白结合型紫杉醇，优选紫杉醇和多西他赛，更优选紫杉醇。例如，所述药物组合可用于治疗食道癌，特别是食道鳞状细胞癌。●额外的癌症治疗剂是紫杉烷，其中所述紫杉烷选自紫杉醇、多西他赛、卡巴他赛和白蛋白结合型紫杉醇，优选紫杉醇和多西他赛，更优选紫杉醇。例如，所述药物组合可用于治疗卵巢癌。●额外的癌症治疗剂是多柔比星。例如，所述药物组合可用于治疗卵巢癌。●额外的癌症治疗剂是紫杉烷，其中所述紫杉烷选自紫杉醇、多西他赛、卡巴他赛和白蛋白结合型紫杉醇，优选紫杉醇和多西他赛，更优选紫杉醇。例如，所述药物组合可用于治疗肺癌，特别是非小细胞肺癌。●额外的癌症治疗剂是紫杉烷，其中所述紫杉烷选自紫杉醇、多西他赛、卡巴他赛和白蛋白结合型紫杉醇，优选紫杉醇和多西他赛，更优选紫杉醇。例如，所述药物组合可用于治疗胶质母细胞瘤。●额外的癌症治疗剂是紫杉烷，其中所述紫杉烷选自紫杉醇、多西他赛、卡巴他赛和白蛋白结合型紫杉醇，优选卡巴他赛。例如，所述药物组合可用于治疗前列腺癌。例如，所述前列腺癌选自雄激素依赖性前列腺癌、激素难治性前列腺癌和去势抵抗性前列腺癌，优选所述去势抵抗性前列腺癌是转移性的。●额外的癌症治疗剂是阿比特龙或恩杂鲁胺。例如，所述药物组合可用于治疗前列腺癌。例如，所述前列腺癌选自雄激素依赖性前列腺癌、激素难治性前列腺癌和去势抵抗性前列腺癌，优选所述去势抵抗性前列腺癌是转移性的。●额外的癌症治疗剂是吉西他滨。例如，所述药物组合可用于治疗胰腺癌。●额外的癌症治疗剂是替莫唑胺。例如，所述药物组合可用于治疗多形性胶质母细胞瘤(gbm)。更优选地，所述多形性胶质母细胞瘤是转移性、复发性、难治性或晚期的。上文提到的实施方案可以独立应用或组合应用。药物组合物和试剂盒本发明的药物组合可以进一步包含一种或多种药学上可接受的载体。在一实施方案中，其中以独特形式例如药物组合物或混合物提供药物组合，将其中包含的化合物或药剂与相同的药学可接受的载体组合，用于同时、分开或顺序使用。因此，提供一种药物组合物，其包含本发明的药物组合。本发明的药物组合物可以以本身已知的方式制备，并且是那些适合向包括人在内的哺乳动物(温血动物)肠内例如口服或直肠以及肠胃外给药的药物组合物，其包含治疗有效量的式(i)的化合物和至少一种治疗有效量的癌症治疗剂，或者进一步与一种或多种药学上可接受的载体组合，特别适合肠内或肠胃外应用。在一可选实施方案中，其中以分开的形式例如试剂盒中的不同隔室或不同试剂盒提供药物组合，其中包含的药剂无论是式(i)的化合物或额外的癌症治疗剂都独立地与药学上可接受的载体组合。根据实践要求，每种药剂的药学上可接受的载体可以相同或不同。因此，还提供一种试剂盒，其包含(a)式(i)的化合物或其药学上可接受的盐以及任选存在的一种或多种药学上可接受的载体；(b)一种或多种额外的癌症治疗剂以及任选存在的一种或多种药学上可接受的载体；以及(c)使用(a)和(b)的说明书。式(i)的化合物或其药学上可接受的盐以及额外的癌症治疗剂如上文所定义。因此，提供一种试剂盒，其包含本发明的药物组合。本发明的药物组合中式(i)的化合物或其药学上可接受的盐的总量与一种或多种额外的癌症治疗剂的比例可以变化，例如以便应对待治疗的患者亚群体的需求或单个患者的需求，不同需求可能是由于特定疾病、年龄、性别、体重等。本发明的方法和用途本发明的另一方面，提供一种治疗癌性肿瘤的方法，所述方法包括向有此需要的个体给予有效量的本发明的药物组合，其中药物组合中包含的活性剂如上文所定义。还提供一种治疗癌性肿瘤的方法，所述方法包括向有此需要的个体给予有效量的本发明的药物组合物或试剂盒，其中所述药物组合物或试剂盒包含如上文定义的药物组合。在本发明的方法的一实施方案中，所述药物组合包含(a)式(i)的化合物或其药学上可接受的盐其中r3、r4、r5和r6如上文所定义；以及(b)一种或多种额外的癌症治疗剂。在本发明的一个具体方面，提供一种治疗癌性肿瘤的方法，所述方法包括向有此需要的个体给药有效量的式(i)的化合物或其药学上可接受的盐其中r3、r4、r5和r6如上文所定义；以及一种或多种额外的癌症治疗剂。在以上方法的一实施方案中，所述一种或多种额外的癌症治疗剂如上文所定义。在一具体实施方案中，所述癌症治疗剂具有以下特征中的至少一种：(1)诱导er应激；(2)诱导或上调ire-1α表达；(3)诱导或上调xbp1剪接；以及(4)当ire-1α表达时有效性降低。在一些实施方案中，所述治疗是治愈疾病或者对疾病消退或对疾病发展的延迟有影响。在一实施方案中，所述治疗是抑制肿瘤的生长，例如，减小肿瘤体积，延迟肿瘤的生长，逆转肿瘤的生长或其组合。在另一实施方案中，所述治疗是杀死肿瘤，例如，将生长维持在非常低的水平。当给药本发明的药物组合时，其中包含的试剂(式(i)的化合物或其药学上可接受的盐或者一种或多种额外的癌症治疗剂)旨在用于同时、分开或顺序使用。或者，当给药式(i)的化合物或其药学上可接受的盐以及一种或多种额外的治疗剂时，这类药剂旨在同时、分开或顺序使用。例如，式(i)的化合物或其药学上可接受的盐以及一种或多种额外的治疗剂可以例如作为组合制品或药物组合物/混合物使用，从而它们可以基本上同时给药。或者，式(i)的化合物或其药学上可接受的盐以及一种或多种额外的治疗剂可以在试剂盒的不同隔室或不同试剂盒中，从而它们可以在不同时间给药。对于在不同时间给药，可以根据实际需要提及顺序。式(i)的化合物或其药学上可接受的盐可以在额外的癌症治疗剂之前、之后或与其一起给药。根据实际需要，给药这些药剂之间的时间间隔可以是几分钟、几小时、几天、几个月或甚至更长时间。此外，当本发明的组合中的药剂在不同时间点给药时，时间间隔使得组合使用中对治疗的癌症的作用大于仅使用组合搭配物中任一种获得的作用。如果需要，本发明的药物组合中的药剂可以以相同或不同途径给药。例如，式(i)的化合物或其药学上可接受的盐以及额外的癌症治疗剂可以口服或静脉内给药。或者，式(i)的化合物或其药学上可接受的盐可以口服给药，而额外的癌症治疗剂可以静脉内给药，反之亦然。应当理解当使用一种以上额外的癌症治疗剂时，它们的给药途径是独立选择的，即相同或不同。在根据以上方法的一具体实施方案中，式(i)的化合物具有以下式(ii)：在本发明的另一方面，提供一种增强癌症治疗剂效力的方法，所述方法包括将式(i)的化合物或其药学上可接受的盐与癌症治疗剂组合施用；其中，r3、r4、r5和r6如上文所定义。在另一方面，提供式(i)的化合物或其药学上可接受的盐或者包含这类药剂的药物组合在制备用于治疗癌性肿瘤的药物中的用途，其中所述药物与一种或多种癌症治疗剂组合使用；其中，r3、r4、r5和r6如上文所定义。在本发明的一具体实施方案中，式(i)的化合物具有以下式(ii)：在本发明的一实施方案中，癌症治疗剂具有以下特征中的至少一种：(1)诱导er应激；(2)诱导或上调ire-1α表达；(3)诱导或上调xbp1剪接；以及(4)当ire-1α表达时有效性降低。在本发明的一实施方案中，效力的增强体现在抑制肿瘤的生长，例如，减小肿瘤体积，延迟肿瘤的生长，逆转肿瘤的生长或其组合。或者，效力的增强体现在杀死肿瘤，例如，将生长维持在非常低的水平。在本发明的一实施方案中，一种或多种额外的癌症治疗剂或其效力待增强的癌症治疗剂，或者与式(i)的化合物组合用于制造治疗癌性肿瘤的药物的癌症治疗剂选自：细胞毒性化疗剂；抗代谢药；抗有丝分裂剂；烷化剂；dna损伤剂；抗肿瘤抗生素；铂配合物；蛋白酶体抑制剂；hsp90抑制剂；激素和激素类似物；芳香化酶抑制剂；纤维蛋白溶解剂；抗迁移剂；抗分泌剂，例如布雷菲德菌素；免疫抑制剂；抗血管生成化合物和血管内皮生长因子(vegf)抑制剂；成纤维细胞生长因子受体(fgf/fgfr)抑制剂；表皮生长因子受体(egfr)抑制剂；抗体；检查点抑制剂；细胞周期抑制剂和分化诱导剂；mtor抑制剂；皮质类固醇；生长因子信号转导激酶抑制剂；线粒体功能障碍诱导剂；胱天蛋白酶激活剂；染色质破坏剂和dna修复酶抑制剂；hdac抑制剂；bcr-abl抑制剂；fms样酪氨酸激酶3(flt3)抑制剂或其组合。一些癌症治疗剂的实例如下：1)细胞毒性化疗剂，包括微管破坏剂例如紫杉烷(例如紫杉醇、多西他赛、卡巴他赛、白蛋白结合型紫杉醇)、艾日布林、长春新碱、长春碱、诺考达唑、埃博霉素和诺维本、以及表鬼臼毒素(例如，替尼泊苷)；2)抗代谢药，例如嘧啶类似物(例如，5-氟尿嘧啶、氟尿苷、卡培他滨、吉西他滨和阿糖胞苷)，嘌呤类似物，叶酸拮抗剂和相关抑制剂(例如，巯嘌呤、硫代鸟嘌呤、喷司他丁和2-氯脱氧腺苷)，以及叶酸类似物(例如，甲氨蝶呤)；3)抗有丝分裂剂，例如长春花生物碱(例如，艾日布林、长春碱、长春新碱和长春瑞滨)；4)烷化剂，例如氮芥类(例如，氮芥、环磷酰胺和类似物、美法仑、苯丁酸氮芥)，乙撑亚胺和甲基三聚氰胺(例如，六甲三聚氰胺和塞替派)，烷基磺酸盐-白消安，亚硝基脲(例如，卡莫司汀(bcnu)和类似物、链佐星)，三氮烯(trazene)-氮烯咪胺(dtic)以及替莫唑胺；5)dna损伤剂，例如安吖啶、白消安、喜树碱、伊立替康(cpt-11)、托泊替康、苯丁酸氮芥、环磷酰胺、癌得星(cytoxan)、六甲三聚氰胺奥沙利铂、异环磷酰胺、甲氯乙胺、丝裂霉素、米托蒽醌、亚硝基脲、普卡霉素、丙卡巴肼、替尼泊苷、三亚乙基硫代磷酰胺和依托泊苷(vp16)；6)抗肿瘤抗生素，例如放线菌素、放线菌素d(actinomycind)、柔红霉素、多柔比星(阿霉素)、表柔比星、伊达比星、蒽环类、米托蒽醌、博来霉素、普卡霉素(光神霉素)和丝裂霉素；7)铂配合物，例如顺铂、卡铂和奥沙利铂；8)蛋白酶体抑制剂，包括硼替佐米([(1r)-3-甲基-1-[[(2s)-1-氧代-3-苯基-2-[(吡嗪基羰基)氨基]丙基]氨基]丁基]硼酸；mg-341；)、mg-132(n-[(苯基甲氧基)羰基]-l-亮氨酰-n-[(1s)-1-甲酰基-3-甲基丁基]-l-亮氨酰胺)、卡非佐米和伊沙佐米9)hsp90抑制剂，包括格尔德霉素、根赤壳菌素、17aag和gamitrinib；10)激素和激素类似物，包括雌激素、戈舍瑞林、雌激素受体抑制剂(例如雷洛昔芬、他莫昔芬、巴多昔芬)、雄激素受体抑制剂(例如比卡鲁胺、尼鲁米特、恩杂鲁胺)和雄激素生物合成酶抑制剂(例如阿比特龙)；11)芳香化酶抑制剂，例如来曲唑、阿那曲唑；12)纤维蛋白溶解剂(例如组织纤溶酶原激活物、链激酶和尿激酶)，包括阿司匹林、cox-2抑制剂、双嘧达莫、噻氯匹定、氯吡格雷、阿昔单抗；13)抗迁移剂，例如生长抑素、渥曼青霉素和pd98059；14)抗分泌剂，例如布雷菲德菌；15)免疫抑制剂，包括环孢素、他克莫司(fk-506)、西罗莫司(雷帕霉素,rapamycin)、硫唑嘌呤、霉酚酸酯；16)抗血管生成化合物(例如，tnp470、染料木黄酮)以及血管内皮生长因子(vegf)抑制剂例如zd6474、舒尼替尼、伐他拉尼、索拉非尼、贝伐单抗；17)成纤维细胞生长因子受体(fgf/fgfr)抑制剂例如bgj398、azd4547、多韦替尼、乐伐替尼、jnj-42756493、gp369、bay1187982；18)表皮生长因子受体(egfr)抑制剂例如阿法替尼、吉非替尼、厄洛替尼；19)抗体，包括曲妥珠单抗贝伐单抗西妥昔单抗利妥昔单抗20)检查点抑制剂，包括ctla4抑制剂，21)细胞周期抑制剂和分化诱导剂，例如维甲酸、瑞博西尼、帕博西尼；22)mtor抑制剂，包括雷帕霉素(rapamycin)、依维莫司、西罗莫司、坦罗莫司(temsirolimus)、地磷莫司；23)皮质类固醇，包括可的松、地塞米松、氢化可的松、甲泼尼松、泼尼松和泼尼松龙；24)生长因子信号转导激酶抑制剂，例如伊马替尼、厄洛替尼、索拉非尼、舒尼替尼、拉帕替尼、曲美替尼、替莫唑胺；25)线粒体功能障碍诱导剂，例如α-生育酚，bcl-2和bcl-xl抑制剂例如维奈托克、abt-737、navitoclax、甲磺酸奥巴克拉；26)胱天蛋白酶激活剂，例如25-羟基胆固醇、丝裂霉素c、proscillaridina、玉米赤霉烯酮、伏马菌素b1、garcinol；27)染色质破坏剂和dna修复酶抑制剂，包括parp抑制剂例如3-氨基苯甲酰胺、奥拉帕利、talazoparib、尼拉帕尼、维利帕尼、卢卡帕尼；28)hdac抑制剂，例如17-aag辛二酰苯胺异羟肟酸29)bcr-abl抑制剂，包括伊马替尼、尼洛替尼、达沙替尼、波舒替尼、泊那替尼；30)fms样酪氨酸激酶3(flt3)抑制剂，包括吉列替尼、来妥替尼、米哚妥林、尼达尼布。在本发明的一优选实施方案中，额外的癌症治疗剂选自：bcr-abl抑制剂，例如伊马替尼、尼洛替尼、达沙替尼、波舒替尼、泊那替尼，特别是尼洛替尼、达沙替尼；fms样酪氨酸激酶3(flt3)抑制剂，包括吉列替尼、来妥替尼、米哚妥林、尼达尼布，特别是来妥替尼；抗血管生成化合物和血管内皮生长因子(vegf)抑制剂，例如tnp470、染料木黄酮、zd6474、舒尼替尼、伐他拉尼、索拉非尼、贝伐单抗、伐他拉尼；特别是索拉非尼、瓦他利尼；表皮生长因子受体(egfr)抑制剂，例如阿法替尼、吉非替尼、厄洛替尼，特别是吉非替尼；mtor抑制剂，例如雷帕霉素(apamycin)、依维莫司、西罗莫司、坦罗莫司(temsirolimus)、地磷莫司，特别是坦罗莫司；hdac抑制剂，例如17-aag伏立诺他特别是伏立诺他；细胞毒性化疗剂，例如微管破坏剂例如紫杉烷(例如紫杉醇、多西他赛、卡巴他赛、白蛋白结合型紫杉醇)、艾日布林、长春新碱、长春碱、诺考达唑、埃博霉素和诺维本、以及表鬼臼毒素(例如，替尼泊苷)，特别是紫杉烷(紫杉醇、多西他赛、卡巴他赛)和艾日布林；抗代谢药例如嘧啶类似物(例如，5-氟尿嘧啶、氟尿苷、卡培他滨、吉西他滨和阿糖胞苷)，嘌呤类似物，叶酸拮抗剂和相关抑制剂(例如，巯嘌呤、硫代鸟嘌呤、喷司他丁和2-氯脱氧腺苷)，以及叶酸类似物(例如，甲氨蝶呤)，特别是吉西他滨和5-氟尿嘧啶；蛋白酶体抑制剂，例如硼替佐米、mg-132、卡非佐米、伊沙佐米，特别是硼替佐米；激素和激素类似物，包括雌激素、戈舍瑞林、雌激素受体抑制剂(例如雷洛昔芬、他莫昔芬、巴多昔芬)、雄激素受体抑制剂(例如比卡鲁胺、尼鲁米特、恩杂鲁胺)和雄激素生物合成酶抑制剂(例如阿比特龙)，特别是他莫昔芬、恩杂鲁胺和阿比特龙；烷化剂，包括氮芥类(例如，氮芥、环磷酰胺和类似物、美法仑、苯丁酸氮芥)，乙撑亚胺和甲基三聚氰胺(例如，六甲三聚氰胺和塞替派)，烷基磺酸盐-白消安，亚硝基脲(例如，卡莫司汀(bcnu)和类似物、链佐星)，三氮烯(trazene)-氮烯咪胺(dtic)以及替莫唑胺，特别是环磷酰胺和替莫唑胺；抗肿瘤抗生素例如放线菌素、放线菌素d(actinomycind)、柔红霉素、多柔比星(阿霉素)、表柔比星、伊达比星、蒽环类、米托蒽醌、博来霉素、普卡霉素(光神霉素)和丝裂霉素，特别是多柔比星；铂配合物例如顺铂、卡铂和奥沙利铂，特别是卡铂；芳香化酶抑制剂例如来曲唑和阿那曲唑，特别是来曲唑。在本发明的一个优选实施方案中，治疗癌性肿瘤的方法中使用的额外的癌症治疗剂，或者其效力待增强的癌症治疗剂，或者与式(i)的化合物组合用于制造治疗癌性肿瘤的药物的癌症治疗剂，选自细胞毒性化疗剂、蛋白酶体抑制剂、激素类似物、烷化剂、铂配合物、抗代谢药、抗肿瘤抗生素、芳香化酶抑制剂、vegf抑制剂或其组合。更优选地，所述细胞毒性化疗剂选自微管破坏剂，例如紫杉烷或艾日布林，并且所述紫杉烷选自紫杉醇、多西他赛或卡巴他赛。更优选地，所述蛋白酶体抑制剂是硼替佐米。更优选地，所述激素类似物是抗雌激素剂，例如他莫昔芬，雄激素受体，例如恩杂鲁胺，或者雄激素生物合成酶抑制剂，例如阿比特龙。更优选地，所述烷化剂是环磷酰胺或替莫唑胺。更优选地，所述铂配合物是卡铂。更优选地，所述抗代谢药是吉西他滨或5-氟尿嘧啶。更优选地，所述抗肿瘤抗生素是多柔比星。更优选地，所述芳香化酶抑制剂是来曲唑。更优选地，所述vegf抑制剂是索拉非尼。关于本发明的方法，涵盖并以以下实施方案举例说明。●一种治疗肝肿瘤的方法，所述方法包括向有此需要的个体给药有效量的式(i)的化合物或其药学上可接受的盐以及索拉非尼，或者包含这类药剂的药物组合。所述肝肿瘤是例如肝细胞癌。●一种治疗乳腺癌的方法，所述方法包括向有此需要的个体给药有效量的式(i)的化合物或其药学上可接受的盐以及微管破坏剂，或者包含这类药剂的药物组合，其中所述微管破坏剂选自紫杉烷和艾日布林，并且所述紫杉烷选自紫杉醇、多西他赛、卡巴他赛和白蛋白结合型紫杉醇，优选紫杉醇和多西他赛，更优选紫杉醇。所述乳腺癌是例如三阴性乳腺癌。●一种治疗乳腺癌的方法，所述方法包括向有此需要的个体给药有效量的式(i)的化合物或其药学上可接受的盐以及选自环磷酰胺、5-氟尿嘧啶、卡铂和多柔比星的药剂；优选多柔比星或卡铂，或者包含这类药剂的药物组合。所述乳腺癌是例如三阴性乳腺癌。●一种治疗乳腺癌的方法，所述方法包括向有此需要的个体给药有效量的式(i)的化合物或其药学上可接受的盐以及紫杉烷，或者包含这类药剂的药物组合，其中所述紫杉烷选自紫杉醇、多西他赛、卡巴他赛和白蛋白结合型紫杉醇，优选紫杉醇和多西他赛，更优选紫杉醇。所述乳腺癌是例如雌激素阳性乳腺癌，特别是her2阴性和雌激素阳性转移性乳腺癌。●一种治疗乳腺癌的方法，所述方法包括向有此需要的个体给药有效量的式(i)的化合物或其药学上可接受的盐以及芳香化酶抑制剂，或者包含这类药剂的药物组合，其中所述芳香化酶抑制剂选自来曲唑和阿那曲唑。所述乳腺癌是例如雌激素阳性乳腺癌，特别是her2阴性和雌激素阳性转移性乳腺癌。●一种治疗乳腺癌的方法，所述方法包括向有此需要的个体给药有效量的式(i)的化合物或其药学上可接受的盐以及他莫昔芬，或者包含这类药剂的药物组合。所述乳腺癌是例如雌激素阳性乳腺癌，特别是her2阴性和雌激素阳性转移性乳腺癌。●一种治疗食道癌的方法，所述方法包括向有此需要的个体给药有效量的式(i)的化合物或其药学上可接受的盐以及紫杉烷，或者包含这类药剂的药物组合，其中所述紫杉烷选自紫杉醇、多西他赛、卡巴他赛和白蛋白结合型紫杉醇，优选紫杉醇和多西他赛，更优选紫杉醇。所述食道癌例如是食道鳞状细胞癌。●一种治疗卵巢癌的方法，所述方法包括向有此需要的个体给药有效量的式(i)的化合物或其药学上可接受的盐以及紫杉烷，或者包含这类药剂的药物组合，其中所述紫杉烷选自紫杉醇、多西他赛、卡巴他赛和白蛋白结合型紫杉醇，优选紫杉醇和多西他赛，更优选紫杉醇。●一种治疗卵巢癌的方法，所述方法包括向有此需要的个体给药有效量的式(i)的化合物或其药学上可接受的盐以及多柔比星，或者包含这类药剂的药物组合。●一种治疗肺癌的方法，所述方法包括向有此需要的个体给药有效量的式(i)的化合物或其药学上可接受的盐以及紫杉烷，或者包含这类药剂的药物组合，其中所述紫杉烷选自紫杉醇、多西他赛、卡巴他赛和白蛋白结合型紫杉醇，优选紫杉醇和多西他赛，更优选紫杉醇。所述肺癌例如是非小细胞肺癌。●一种治疗胶质母细胞瘤的方法，所述方法包括向有此需要的个体给药有效量的式(i)的化合物或其药学上可接受的盐以及紫杉烷，或者包含这类药剂的药物组合，其中所述紫杉烷选自紫杉醇、多西他赛、卡巴他赛和白蛋白结合型紫杉醇，优选紫杉醇和多西他赛，更优选紫杉醇。●一种治疗前列腺癌的方法，所述方法包括向有此需要的个体给药有效量的式(i)的化合物或其药学上可接受的盐以及紫杉烷，或者包含这类药剂的药物组合，其中所述紫杉烷选自紫杉醇、多西他赛、卡巴他赛和白蛋白结合型紫杉醇，优选卡巴他赛。例如，所述前列腺癌选自雄激素依赖性前列腺癌、激素难治性前列腺癌和去势抵抗性前列腺癌，优选所述去势抵抗性前列腺癌是转移性的。●一种治疗前列腺癌的方法，所述方法包括向有此需要的个体给药有效量的式(i)的化合物或其药学上可接受的盐以及阿比特龙或恩杂鲁胺，或者包含这类药剂的药物组合。例如，所述前列腺癌选自雄激素依赖性前列腺癌、激素难治性前列腺癌和去势抵抗性前列腺癌，优选所述去势抵抗性前列腺癌是转移性的。●一种治疗胰腺癌的方法，所述方法包括向有此需要的个体给药有效量的式(i)的化合物或其药学上可接受的盐以及吉西他滨，或者包含这类药剂的药物组合。●一种治疗多形性胶质母细胞瘤(gbm)的方法，所述方法包括向有此需要的个体给药有效量的式(i)的化合物或其药学上可接受的盐以及替莫唑胺，或者包含这类药剂的药物组合。所述多形性胶质母细胞瘤是例如转移性、复发性、难治性或晚期的。上文提到的实施方案可以独立应用或组合应用。如上文提到的，式(i)的化合物可以具有式(ii)。在通过将式(i)的化合物或其药学上可接受的盐与癌症治疗剂联合应用来增强癌症治疗剂效力的方法中，关于癌症治疗剂和癌症的一些具体实施方案可以参考治疗肿瘤的以上和以下实施方案。在一优选实施方案中，提供一种治疗癌性肿瘤的方法，所述方法包括向有此需要的个体给药有效量的式(ii)的化合物或其药学上可接受的盐以及一种细胞毒性化疗剂。在一更优选的实施方案中，提供一种治疗癌性肿瘤的方法，所述方法包括向有此需要的个体给药有效量的式(ii)的化合物或其药学上可接受的盐以及一种微管破坏剂。在一进一步优选的实施方案中，提供一种治疗癌性肿瘤的方法，所述方法包括向有此需要的个体给药有效量的式(ii)的化合物或其药学上可接受的盐以及选自紫杉烷或艾日布林的微管破坏剂。在一进一步优选的实施方案中，提供一种治疗癌性肿瘤的方法，所述方法包括向有此需要的个体给药有效量的式(ii)的化合物或其药学上可接受的盐以及一种微管破坏剂，所述微管破坏剂选自紫杉醇或多西他赛，或者选自卡巴他赛或艾日布林。在一最优选的实施方案中，提供一种治疗癌性肿瘤的方法，所述方法包括向有此需要的个体给药有效量的式(ii)的化合物或其药学上可接受的盐以及紫杉醇。在一最优选的实施方案中，提供一种治疗癌性肿瘤的方法，所述方法包括向有此需要的个体给药有效量的式(ii)的化合物或其药学上可接受的盐以及卡巴他赛。在一最优选的实施方案中，提供一种治疗癌性肿瘤的方法，所述方法包括向有此需要的个体给药有效量的式(ii)的化合物或其药学上可接受的盐以及艾日布林。在一优选实施方案中，提供一种治疗癌性肿瘤的方法，所述方法包括向有此需要的个体给药有效量的式(ii)的化合物或其药学上可接受的盐以及蛋白酶体抑制剂。在一更优选的实施方案中，提供一种治疗癌性肿瘤的方法，所述方法包括向有此需要的个体给药有效量的式(ii)的化合物或其药学上可接受的盐以及硼替佐米。在一优选实施方案中，提供一种治疗癌性肿瘤的方法，所述方法包括向有此需要的个体给药有效量的式(ii)的化合物或其药学上可接受的盐以及激素类似物。在一更优选的实施方案中，提供一种治疗癌性肿瘤的方法，所述方法包括向有此需要的个体给药有效量的式(ii)的化合物或其药学上可接受的盐以及雌激素受体抑制剂。在一更优选的实施方案中，提供一种治疗癌性肿瘤的方法，所述方法包括向有此需要的个体给药有效量的式(ii)的化合物或其药学上可接受的盐以及雄激素受体抑制剂。在一更优选的实施方案中，提供一种治疗癌性肿瘤的方法，所述方法包括向有此需要的个体给药有效量的式(ii)的化合物或其药学上可接受的盐以及雄激素生物合成酶抑制剂。在一进一步优选的实施方案中，提供一种治疗癌性肿瘤的方法，所述方法包括向有此需要的个体给药有效量的式(ii)的化合物或其药学上可接受的盐以及选自他莫昔芬的雌激素受体抑制剂。在一进一步优选的实施方案中，提供一种治疗癌性肿瘤的方法，所述方法包括向有此需要的个体给药有效量的式(ii)的化合物或其药学上可接受的盐以及选自恩杂鲁胺的雄激素受体抑制剂。在一进一步优选的实施方案中，提供一种治疗癌性肿瘤的方法，所述方法包括向有此需要的个体给药有效量的式(ii)的化合物或其药学上可接受的盐以及选自阿比特龙的雄激素生物合成酶抑制剂。在一优选实施方案中，提供一种治疗癌性肿瘤的方法，所述方法包括向有此需要的个体给药有效量的式(ii)的化合物或其药学上可接受的盐以及vegf抑制剂。在一更优选的实施方案中，提供一种治疗癌性肿瘤的方法，所述方法包括向有此需要的个体给药有效量的式(ii)的化合物或其药学上可接受的盐以及索拉非尼。在一优选实施方案中，提供一种治疗癌性肿瘤的方法，所述方法包括向有此需要的个体给药有效量的式(ii)的化合物或其药学上可接受的盐以及抗代谢药。在一更优选的实施方案中，提供一种治疗癌性肿瘤的方法，所述方法包括向有此需要的个体给药有效量的式(ii)的化合物或其药学上可接受的盐以及5-氟尿嘧啶。在一更优选的实施方案中，提供一种治疗癌性肿瘤的方法，所述方法包括向有此需要的个体给药有效量的式(ii)的化合物或其药学上可接受的盐以及吉西他滨。在一优选实施方案中，提供一种治疗癌性肿瘤的方法，所述方法包括向有此需要的个体给药有效量的式(ii)的化合物或其药学上可接受的盐以及铂配合物。在一更优选的实施方案中，提供一种治疗癌性肿瘤的方法，所述方法包括向有此需要的个体给药有效量的式(ii)的化合物或其药学上可接受的盐以及卡铂。在一优选实施方案中，提供一种治疗癌性肿瘤的方法，所述方法包括向有此需要的个体给药有效量的式(ii)的化合物或其药学上可接受的盐以及抗肿瘤抗生素。在一更优选的实施方案中，提供一种治疗癌性肿瘤的方法，所述方法包括向有此需要的个体给药有效量的式(ii)的化合物或其药学上可接受的盐以及多柔比星。在一优选实施方案中，提供一种治疗癌性肿瘤的方法，所述方法包括向有此需要的个体给药有效量的式(ii)的化合物或其药学上可接受的盐以及芳香化酶抑制剂。在一更优选的实施方案中，提供一种治疗癌性肿瘤的方法，所述方法包括向有此需要的个体给药有效量的式(ii)的化合物或其药学上可接受的盐以及来曲唑。在一优选实施方案中，提供一种治疗癌性肿瘤的方法，所述方法包括向有此需要的个体给药有效量的式(ii)的化合物或其药学上可接受的盐以及烷化剂。在一更优选的实施方案中，提供一种治疗癌性肿瘤的方法，所述方法包括向有此需要的个体给药有效量的式(ii)的化合物或其药学上可接受的盐以及替莫唑胺。在一更优选的实施方案中，提供一种治疗癌性肿瘤的方法，所述方法包括向有此需要的个体给药有效量的式(ii)的化合物或其药学上可接受的盐以及环磷酰胺。还涵盖并以以下实施方案举例说明。●一种治疗肝肿瘤的方法，所述方法包括向有此需要的个体给药有效量的包含式(ii)的化合物或其药学上可接受的盐以及索拉非尼的药物组合。所述肝肿瘤例如是肝细胞癌。●一种治疗乳腺癌的方法，所述方法包括向有此需要的个体给药有效量的包含式(ii)的化合物或其药学上可接受的盐以及微管破坏剂的药物组合，其中所述微管破坏剂选自紫杉烷和艾日布林，并且所述紫杉烷选自紫杉醇、多西他赛、卡巴他赛和白蛋白结合型紫杉醇，优选紫杉醇和多西他赛，更优选紫杉醇。所述乳腺癌是例如三阴性乳腺癌。●一种治疗乳腺癌的方法，所述方法包括向有此需要的个体给药有效量的药物组合，所述药物组合包含式(ii)的化合物或其药学上可接受的盐以及选自环磷酰胺、5-氟尿嘧啶、卡铂和多柔比星的药剂；优选多柔比星或卡铂。所述乳腺癌是例如三阴性乳腺癌。●一种治疗乳腺癌的方法，所述方法包括向有此需要的个体给药有效量的包含式(ii)的化合物或其药学上可接受的盐以及紫杉烷的药物组合，其中所述紫杉烷选自紫杉醇、多西他赛、卡巴他赛和白蛋白结合型紫杉醇，优选紫杉醇和多西他赛，更优选紫杉醇。所述乳腺癌是例如雌激素阳性乳腺癌，特别是her2阴性和雌激素阳性转移性乳腺癌。●一种治疗乳腺癌的方法，所述方法包括向有此需要的个体给药有效量的包含式(ii)的化合物或其药学上可接受的盐以及芳香化酶抑制剂的药物组合，其中所述芳香化酶抑制剂选自来曲唑和阿那曲唑。所述乳腺癌例如是雌激素阳性乳腺癌，特别是her2阴性和雌激素阳性转移性乳腺癌。●一种治疗乳腺癌的方法，所述方法包括向有此需要的个体给药有效量的包含式(ii)的化合物或其药学上可接受的盐以及他莫昔芬的药物组合。所述乳腺癌是例如雌激素阳性乳腺癌，特别是her2阴性和雌激素阳性转移性乳腺癌。●一种治疗食道癌的方法，所述方法包括向有此需要的个体给药有效量的包含式(ii)的化合物或其药学上可接受的盐以及紫杉烷的药物组合，其中所述紫杉烷选自紫杉醇、多西他赛、卡巴他赛和白蛋白结合型紫杉醇，优选紫杉醇和多西他赛，更优选紫杉醇。所述食道癌是例如食道鳞状细胞癌。●一种治疗卵巢癌的方法，所述方法包括向有此需要的个体给药有效量的包含式(ii)的化合物或其药学上可接受的盐以及紫杉烷的药物组合，其中所述紫杉烷选自紫杉醇、多西他赛、卡巴他赛和白蛋白结合型紫杉醇，优选紫杉醇和多西他赛，更优选紫杉醇。●一种治疗卵巢癌的方法，所述方法包括向有此需要的个体给药有效量的包含式(ii)的化合物或其药学上可接受的盐以及多柔比星的药物组合。●一种治疗肺癌的方法，所述方法包括向有此需要的个体给药有效量的包含式(ii)的化合物或其药学上可接受的盐以及紫杉烷的药物组合，其中所述紫杉烷选自紫杉醇、多西他赛、卡巴他赛和白蛋白结合型紫杉醇，优选紫杉醇和多西他赛，更优选紫杉醇。所述肺癌例如是非小细胞肺癌。●一种治疗胶质母细胞瘤的方法，所述方法包括向有此需要的个体给药有效量的包含式(ii)的化合物或其药学上可接受的盐以及紫杉烷的药物组合，其中所述紫杉烷选自紫杉醇、多西他赛、卡巴他赛和白蛋白结合型紫杉醇，优选紫杉醇和多西他赛，更优选紫杉醇。●一种治疗前列腺癌的方法，所述方法包括向有此需要的个体给药有效量的包含式(ii)的化合物或其药学上可接受的盐以及阿比特龙的药物组合。例如，所述前列腺癌选自雄激素依赖性前列腺癌、激素难治性前列腺癌和去势抵抗性前列腺癌，优选所述去势抵抗性前列腺癌是转移性的。●一种治疗前列腺癌的方法，所述方法包括向有此需要的个体给药有效量的包含式(ii)的化合物或其药学上可接受的盐以及紫杉烷的药物组合，其中所述紫杉烷选自紫杉醇、多西他赛、卡巴他赛和白蛋白结合型紫杉醇，优选卡巴他赛。例如，所述前列腺癌选自雄激素依赖性前列腺癌、激素难治性前列腺癌和去势抵抗性前列腺癌，优选所述去势抵抗性前列腺癌是转移性的。●一种治疗胰腺癌的方法，所述方法包括向有此需要的个体给药有效量的包含式(ii)的化合物或其药学上可接受的盐以及吉西他滨的药物组合。●一种治疗多形性胶质母细胞瘤(gbm)的方法，所述方法包括向有此需要的个体给药有效量的包含式(ii)的化合物或其药学上可接受的盐以及替莫唑胺的药物组合。所述多形性胶质母细胞瘤是例如转移性、复发性、难治性或晚期的。上文提到的实施方案可以独立应用或组合应用。应当理解给予的药剂可以存在于本发明的药物组合中。在另一方面，提供本发明的药物组合用于治疗癌性肿瘤。在另一方面，提供本发明的药物组合在制备用于治疗癌性肿瘤的药物中的用途。在一实施方案中，所述药物组合包含(a)式(i)的化合物或其药学上可接受的盐其中r3、r4、r5和r6如上文所定义；以及(b)一种或多种额外的癌症治疗剂。优选地，式(i)的化合物具有以下式(ii)：优选地，额外的癌症治疗剂如上文所定义。癌性肿瘤也优选如上文所定义。癌性肿瘤可以用本发明的药物组合治疗或者可以根据本发明增强癌症治疗剂对其效力的癌性肿瘤包括但不限于实体瘤和血癌。示例性实体瘤包括但不限于乳腺、胶质母细胞瘤、骨、前列腺、肺、肾上腺(例如，肾上腺皮质肿瘤)、胆管、膀胱、支气管、神经组织(包括神经元和神经胶质肿瘤)、胆囊、胃、唾液腺、食道、小肠、子宫颈、结肠、直肠、肝、卵巢、胰腺、垂体腺瘤和分泌性腺瘤的肿瘤。血癌包括淋巴瘤和白血病。示例性淋巴瘤包括但不限于多发性骨髓瘤、霍奇金淋巴瘤、非霍奇金淋巴瘤(例如，皮肤t细胞淋巴瘤例如塞扎里综合征和蕈样肉芽肿病、弥漫性大细胞淋巴瘤、htlv-1相关t细胞淋巴瘤、淋巴结周围性t细胞淋巴瘤、淋巴结外周围性t细胞淋巴瘤、中枢神经系统淋巴瘤和aids相关淋巴瘤)。示例性白血病包括但不限于急性和慢性类型的淋巴细胞和髓性白血病(例如急性淋巴细胞或淋巴母细胞白血病、急性髓性白血病、急性髓样白血病、慢性髓性白血病、慢性淋巴细胞白血病、t细胞幼淋巴细胞白血病、成人t细胞白血病和毛细胞白血病)。在一些实施方案中，所述癌症选自肝癌、乳腺癌、肺癌、卵巢癌、食道癌、前列腺癌、胰腺癌、头颈癌、胶质母细胞瘤和多发性骨髓瘤。在一优选实施方案中，所述肝癌是肝细胞癌。更优选地，所述肝细胞癌是转移性、复发性、难治性或晚期的。在一优选实施方案中，所述乳腺癌是三阴性乳腺癌。更优选地，三阴性乳腺癌是转移性、复发性、难治性或晚期的。在一优选实施方案中，所述乳腺癌是雌激素阳性乳腺癌。更优选地，雌激素阳性乳腺癌是her2阴性的。更优选地，所述雌激素阳性乳腺癌是转移性、复发性、难治性或晚期的。进一步优选地，所述雌激素阳性乳腺癌是her2阴性和转移性的。在一优选实施方案中，所述肺癌是非小细胞肺癌(nsclc)。更优选地，非小细胞肺癌是转移性、复发性、难治性或晚期的。在一优选实施方案中，所述肺癌是小细胞肺癌(sclc)。更优选地，小细胞肺癌是转移性、复发性、难治性或晚期的。在一优选实施方案中，所述卵巢癌是转移性、复发性、难治性或晚期的。在一优选实施方案中，所述食道癌是食道鳞状细胞癌。更优选地，所述食道鳞状细胞癌是转移性、复发性、难治性或晚期的。在一优选实施方案中，所述前列腺癌选自雄激素依赖性、激素难治性或去势抵抗性前列腺癌。更优选地，所述前列腺癌是转移性去势抵抗性前列腺癌。在一优选实施方案中，所述胰腺癌是转移性、复发性、难治性或晚期的。在一优选实施方案中，所述头颈癌是转移性、复发性、难治性或晚期的。在一优选实施方案中，胶质母细胞瘤是多形性胶质母细胞瘤(gbm)。更优选地，多形性胶质母细胞瘤是转移性、复发性、难治性或晚期的。在一优选实施方案中，多发性骨髓瘤是转移性、复发性、难治性或晚期的。有益效果通过使用式(i)的化合物或其药学上可接受的盐以及一种或多种额外的癌症治疗剂的药物组合，可以实现治疗癌症的协同效应。此外，本发明人采用食蟹猴模型进行了7-天毒性研究，表明作为式(i)的化合物orin1001或其药学上可接受的盐的未见明显毒性反应剂量水平(noael)为150mg/kg/d，并且5-倍安全范围为750mg/kg/d，这表明此类化合物具有良好的安全性，因此其可以单独使用或与其他癌症治疗剂组合使用，以相对高的剂量使用而没有显著副作用例如毒性。因此，本发明的药物组合可以显示协同效应和良好的安全性，通过抑制肿瘤生长或杀死肿瘤来例如延迟、阻滞或逆转肿瘤生长，从而有效地治疗癌症/肿瘤。实施例一些缩写：po：口服；sc：皮下；iv：静脉内；qod：隔日一次；qwk：每周一次；qd：每天一次。除了通过包括遗传毒性和微环境应激效应在内的大量细胞损伤激活upr导致xbp1剪接来激活ire1以外，ire1可以通过许多小分子间接激活。在实施例中，我们探索了fda批准或临床中的许多不同机理的肿瘤学化合物，并且出乎意料地发现许多化合物可以诱导xpb1剪接。实施例中使用的材料和试剂可商购。细胞可获得自atcc(美国典型培养物保藏中心)。mm.1s(crl-2974tm)是人浆细胞瘤/骨髓瘤细胞；hek-293(crl-1573tm)是人胚肾细胞；h929(crl-9068tm)是人浆细胞瘤/骨髓瘤；rpmi8226(ccl-155tm)是人浆细胞瘤/骨髓瘤细胞；a549(ccl-185tm)是人肺上皮癌细胞；ht-29(htb-38tm)是人结肠直肠腺癌；mcf7(htb-22tm)是人上皮性乳腺腺癌；并且hepg2(hb-8065tm)是“肝癌”，人肝细胞癌。除非另有说明，装置和试剂可获得自invitrogen。化合物orin1001可以根据wowo2011/127070中描述的方法合成。实施例1-12通过下文描述的方法进行。各种化合物诱导的xbp1s水平的确定：本方法应用于任何哺乳动物细胞系，但是通常应用于人mm1s骨髓瘤细胞以获得ec50以及应用于rpmi8826浆细胞瘤细胞以验证所选化合物。简单地说，使细胞在标准条件下生长并扩散至96孔组织培养板中。细胞用通过连续稀释至指定浓度的化合物进行处理。同时添加dtt(二硫苏糖醇)或化合物，并且在处理指定的小时之后收获细胞。将单独用dtt处理的细胞用作100％xbp1s阳性对照，并且将未处理的细胞用作基线xbp1s水平。剪接试验：利用appliedbiosystemsrnaqueous试剂盒从用化合物处理的细胞分离总rna。利用oligodt(12-18)(invitrogen)将1μg总rna逆转录。在95℃下8分30秒后，然后以在95℃下15秒和在63℃下1分钟进行40个循环，来扩增cdna。针对剪接和未剪接的xbp1的纯化的标准曲线运行样品，并且进一步归一化至内部看家基因gapdh。探针和引物：人xbp1正向-ggaagccaaggggaatgaagtg(seqidno.1)人xbp1反向-ggagatgttctggaggggtgac(seqidno.2)gapdh正向-atcgtggaaggactcatgacca(seqidno.3)gapdh反向-agggatgatgttctggagagcc(seqidno.4)人未剪接的xbp1探针-5’calflurored-cacgtagtctgagtgctgcggact-bhq23’(seqidno.5)人剪接的xbp1探针-5’fam-cctgcacctgctgcggact-bhq13’(seqidno.6)gapdh探针-5’hex-tccatgccatcactgccaccca-bhq13’(seqidno.7)实施例1-12在实施例1-12中，测试xbp1s水平以测量各化合物分别对细胞系er应激的诱导作用，结果分别在图1-12中示出。因为几种fda批准的激酶抑制剂可以诱导xbp1s，我们对这些化合物进行了测试：尼洛替尼、索拉非尼、吉非替尼、达沙替尼以及临床晚期激酶抑制剂瓦他利尼和来妥替尼；以及fda批准的天然产物mtor抑制剂化合物坦罗莫司(temsirolimus,)；fda批准的hdac抑制剂伏立诺他；已知的微管破坏剂紫杉醇；核苷类似物吉西他滨；以及hsp90抑制剂17-aag，并且结果表明它们都能够以时间、细胞或浓度依赖性地诱导xbp1s。实施例1：通过测量xbp1s水平，显示来妥替尼增强多种细胞系的er应激(图1)。实施例2：通过测量xbp1s水平，显示尼洛替尼增强mm1s细胞的er应激(图2)。使用与以上来妥替尼相同的方法。实施例3：通过测量xbp1s水平，显示索拉非尼增强a549细胞系的er应激(图3)。使用与以上来妥替尼相同的方法。实施例4：通过测量xbp1s水平，显示达沙替尼增强a549细胞系的er应激(图4)。使用与以上来妥替尼相同的方法。实施例5：通过测量xbp1s水平，显示吉非替尼增强a549细胞系的er应激(图5)。使用与以上来妥替尼相同的方法。实施例6：通过测量xbp1s水平，显示来妥替尼、坦罗莫司(temisirolimus)、瓦他利尼增强几种细胞系的er应激(图6)。使用与以上来妥替尼相同的方法。实施例7：通过测量xbp1s水平，显示(坦罗莫司，temsirolimus)增强a549细胞系的er应激(图7)。使用与以上来妥替尼相同的方法。实施例8：通过测量xbp1s水平，显示伏立诺他增强ht-29细胞系的er应激(图8)。使用与以上来妥替尼相同的方法。实施例9：通过测量xbp1s水平，显示紫杉醇增强rpmi8226细胞系的er应激(图9)。使用与以上来妥替尼相同的方法。实施例10：通过测量xbp1s水平，显示吉西他滨增强rpmi8226细胞系的er应激(图10)。使用与以上来妥替尼相同的方法。实施例11：通过测量xbp1s水平，显示17-aag增强mcf-7细胞系的er应激(图11)。使用与以上来妥替尼相同的方法。实施例12：通过测量xbp1s水平，显示17-aag增强肝癌细胞系的er应激(图12)。使用与以上来妥替尼相同的方法。实施例13显示ire-1化合物orin1001在处理的rpmi异种移植物中的肿瘤内对xbp-1剪接的作用(图13)。如图13所示，在肿瘤形成21天后，以0.8mg/kg通过静脉注射处理具有用rpmi8226肿瘤细胞形成异种移植物的裸鼠。在第24天再次用处理所述小鼠。在第27天，将所述小鼠以30mg/kgpo的orin1001处理，4小时后如实施例25中将小鼠处死，并且分离肿瘤组织。以与实施例25中肝pd测试所述相似的方式，rna提取和rt-pcr分析结果如图13所示。该实验清楚地证实增加了肿瘤中xbp1s的水平(凝胶图像中较低的条带)，这表明ire1激活，并且orin1001可以抑制激活的ire1的活性。结果提示联合使用和orin1001(本文中式ii的化合物)治疗癌症患者的策略。实施例14-24实施例14-24是orin1001与其他癌症治疗剂联合的效力的体内测试，过程总结如下。ire-1α抑制剂与细胞毒性剂或激素拮抗剂、vegf抑制剂、抗肿瘤抗生素、抗代谢药、铂配合物或烷化剂联合给药能够更有效地抑制肿瘤生长和预防肿瘤复发。在charlesriverlaboratories、crownbio或wuxiapptecr&d中心开发的小鼠肿瘤异种移植物模型中评价新的、首创的ire-1α抑制剂orin1001与紫杉醇、他莫昔芬、索拉非尼、艾日布林、多柔比星、5-fu、卡铂或环磷酰胺的联合使用。该研究由charlesriverlaboratories、crownbio或wuxiapptecr&d中心作为合同服务进行。所述模型包括三阴性乳腺癌、雌激素阳性乳腺癌、卵巢癌、胰腺癌、头颈癌、非小细胞肺癌、胶质母细胞瘤、多发性骨髓瘤和肝癌。所有治疗剂例如紫杉醇、他莫昔芬和均由charlesriver、crownbio或wuxiapptecr&d购自商业来源。实施例14：orin1001与紫杉醇联合在不同肿瘤生长阶段抑制三阴性乳腺癌在皮下注射人乳腺腺癌mda-mb231肿瘤细胞的雌性ncrnu/nu小鼠的异种移植小鼠模型中，通过口服管饲法给药orin1001，与紫杉醇联合。在肿瘤生长的第1天(当肿瘤达到225-250mm3时)、第14天或第28天开始给药，以评价orin1001与紫杉醇联合对早期、中期或晚期肿瘤生长的影响。将orin1001通过口服管饲法以300mg/kg/天给药，联合10mg/kg静脉注射紫杉醇，每周一次(n＝10/组)，长达60天。orin1001没有毒性临床表现。结果如图14所示。与紫杉醇联合，orin1001在肿瘤生长的所有阶段与单独的紫杉醇相比均表现出显著的肿瘤抑制作用。具体地，orin1001(300mg/kg)分别在第1天、第14天和第28天与紫杉醇(10mg/kg)联合应用，显示orin1001在肿瘤生长的任何阶段的干预作用。与对照和单独的紫杉醇相比，联合使用orin1001和紫杉醇可以延迟肿瘤的生长，并且在每个介入阶段例如早期、中期或晚期，甚至晚至第28天开始联合使用orin1001和紫杉醇，都显示协同效应。此外，还与对照和单独使用紫杉醇相比，在每个干预阶段，甚至晚至第28天开始联合使用orin1001与紫杉醇都可以逆转肿瘤的生长。并且，长达连续60天的orin1001延长口服给药的耐受性良好，还对肿瘤抑制产生显著的协同效应。实施例15：orin1001与紫杉醇联合与剂量成比例地抑制三阴性乳腺癌在皮下注射人乳腺腺癌mda-mb231肿瘤细胞的雌性ncrnu/nu小鼠(每组中n＝10)的异种移植小鼠模型中，通过口服管饲法给药orin1001，与紫杉醇联合。为了评价orin1001与紫杉醇联合的效果，将orin1001通过口服管饲法以75、150或300mg/kg/天给药，联合10mg/kg静脉注射紫杉醇，每周一次(n＝10/组)，长达60天。orin1001没有毒性临床表现。结果如图15所示。与紫杉醇联合，orin1001在肿瘤生长的所有阶段与单独的紫杉醇相比均表现出显著的肿瘤抑制作用。用300mg/kgorin1001联合紫杉醇处理导致3例部分消退和1例无肿瘤生存，而单独使用紫杉醇组中有1例部分消退。特别地，当以150mg/kg/天或更多的剂量应用orin1001时，抑制作用非常明显。在联合使用orin1001的每个剂量水平，肿瘤的生长均可以被逆转。特别地，当以300mg/kg的剂量应用orin1001时，肿瘤生长几乎阻滞。而且长达连续60天的orin1001延长口服给药的耐受性良好，并且对肿瘤抑制产生显著的协同效应。实施例16：orin1001与他莫昔芬联合抑制雌激素阳性乳腺癌在注射了人乳腺腺癌mcf-7肿瘤细胞的雌性ncrnu/nu小鼠的小鼠原位异种移植模型中，将orin1001通过口服管饲法单独给药或与他莫昔芬联合给药。在肿瘤细胞植入前3天，皮下植入雌激素颗粒。在对数期生长期间收获用于植入的肿瘤细胞，并将其植入乳腺脂肪垫中。当平均大小接近225-250mm3的目标范围时，监测肿瘤生长。将orin1001通过口服管饲法以300mg/kg/天并联合30μgmg/kg皮下给药的他莫昔芬，每隔一天一次给药(n＝12/组)。结果如图16所示。与单独的他莫昔芬相比，orin1001与他莫昔芬联合表现出显著的肿瘤抑制作用。实施例17：orin1001与紫杉醇联合抑制雌激素阳性乳腺癌在注射了人乳腺腺癌mcf-7肿瘤细胞的雌性ncrnu/nu小鼠的小鼠原位异种移植模型中，将orin1001通过口服管饲法单独给药或与紫杉醇联合给药。在肿瘤细胞植入前3天，皮下植入雌激素颗粒。在对数期生长期间收获用于植入的肿瘤细胞，并将其植入乳腺脂肪垫中。当平均大小接近225–250mm3的目标范围时，监测肿瘤生长。将orin1001通过口服管饲法以300mg/kg/天并联合10mg/kg静脉注射紫杉醇，每周一次给药(n＝11/组)。结果如图17所示。与单独的紫杉醇相比，orin1001与紫杉醇联合对肿瘤生长抑制表现出显著的协同效应。特别地，当orin1001与紫杉醇联合使用时，与单独的orin1001或紫杉醇相比显示协同效应，特别是在联合使用时，肿瘤的生长几乎阻滞，然后逆转。实施例18：orin1001与紫杉醇联合抑制卵巢癌在皮下注射了人卵巢癌a2780肿瘤细胞的雌性ncrnu/nu小鼠的异种移植小鼠模型中，将orin1001通过口服管饲法给药。将动物分为4组(n＝6/组)；媒介物对照，通过口服管饲法给药28天；orin1001，通过口服管饲法以300mg/kg/天连续28天给药；紫杉醇，通过静脉注射以15mg/kg每周一次给药；或者orin1001，与紫杉醇联合给药。研究终点是肿瘤体积2000mm3或第60天，以先达到者为准，并且结果如图18所示。使用以下方程式计算肿瘤生长延迟百分比：tgd(％)＝[t-c/c]x100，其中t-c是治疗(t)和对照(c)到达肿瘤终点的时间差。对于单独的orin1001、单独的紫杉醇以及orin1001联合紫杉醇，百分比tgd分别为29、40和68％。根据图18，可以看到与单独的紫杉醇相比，与紫杉醇联合，300mg/kgorin1001表现出增加的肿瘤抑制作用，并且在联合使用orin1001和紫杉醇时观察到肿瘤生长的逆转。实施例19：orin1001与紫杉醇联合抑制胶质母细胞瘤在皮下注射了人胶质母细胞瘤u-87mg肿瘤细胞(多形性胶质母细胞瘤(gbm)细胞系)的雌性ncrnu/nu小鼠的异种移植小鼠模型中，将orin1001通过口服管饲法给药。将动物分为4组(n＝6/组)；媒介物对照，通过口服管饲法给药28天；orin1001，通过口服管饲法以300mg/kg/天连续28天给药；紫杉醇，通过静脉注射以15mg/kg每周一次给药；或者orin1001，与紫杉醇联合给药。研究终点是肿瘤体积2000mm3或第60天，以先达到者为准，并且结果如图19所示。使用以下方程式计算肿瘤生长延迟百分比：tgd(％)＝[t-c/c]x100，其中t-c是治疗(t)和对照(c)到达肿瘤终点的时间差。对于单独的orin1001、单独的紫杉醇以及orin1001联合紫杉醇，百分比tgd分别为13、17和50％。使用以下方程式进一步计算每只动物到达肿瘤终点的时间(tte)：tte(天)＝log10(终点体积，mm3)-b/m，其中b是截距，m是通过对数转化的肿瘤生长数据集的线性回归获得的直线的斜率。对于媒介物对照、单独的orin1001、单独的紫杉醇、orin1001联合紫杉醇，tte分别为25.9、29.3、30.2和38.0。orin1001联合紫杉醇与单独的紫杉醇相比，肿瘤生长延迟和生存率显著提高(p<0.01，卡方检验和gehan-breslow-wilcoxon检验)。与单独的紫杉醇相比，与紫杉醇联合的300mg/kgorin1001表现出明显增加的肿瘤抑制作用，其中2只动物表现出部分消退，而其他治疗组中为0只动物。具体地，对于单独的orin1001或紫杉醇，与对照相比，肿瘤延迟效应不是很明显，并且肿瘤体积在大约第30天达到最大值。相反地，当它们联合使用时，肿瘤生长显著延迟，并且还观察到生长逆转的效果，如图19所示。实施例20：orin1001与紫杉醇联合抑制非小细胞肺癌在皮下注射了a549人肺癌肿瘤细胞的雌性ncrnu/nu小鼠的异种移植小鼠模型中，将orin1001通过口服管饲法给药。将动物分为4组(n＝10/组)；媒介物对照，通过口服管饲法给药28天；orin1001，通过口服管饲法以300mg/kg/天连续28天给药；紫杉醇，通过静脉注射以15mg/kg每周一次给药；或者orin1001，与紫杉醇联合给药。结果如图20所示。如图20所示，与紫杉醇联合。当orin1001与紫杉醇一起使用时，与单独的orin1001或紫杉醇相比，表现出对肿瘤抑制作用的适度增加。实施例21：在皮下hep3b模型中orin1001与索拉非尼联合抑制肝癌在用雌性balb/c-nu/nu小鼠的皮下hep3b(atcc,manassas,va,cat#hb-8064)人肝癌异种移植模型中测试orin1001与索拉非尼联合对肝癌生长的抑制作用。动物接受用matrigel皮下植入的10x106hep3b细胞并分为6组(n＝10/组)。索拉非尼购自bidepharmatechltd并配制为溶液el/乙醇(50:50)。用含有微晶纤维素和蔗糖的纯净水将orin1001配制为悬浮液。将索拉非尼通过口服管饲法以22mg/kg的剂量给药15天，将orin1001通过口服管饲法以75mg/kg或150mg/kg给药15天，或者将orin1001与索拉非尼联合给药。使用卡尺测量肿瘤体积。根据图21，与任一单一治疗剂组相比，两个联合给药组从第8天至第15天均显示显著的统计结果。当与索拉非尼单一治疗组比较时，orin1001(150mg/kg)联合组的p值是0.004(<0.01)，而orin1001(75mg/kg)联合组的p值<0.0001。实施例22：在原位hep3b-luc模型中orin1001与索拉非尼联合抑制肝癌测试了在雌性balb/c裸鼠中的原位hep3b-luc人肝异种移植模型中，orin1001联合索拉非尼的体内抗肿瘤效力。通过将与bdmatrigel混合的hep3b-luc细胞(由wuxiapptecr&d中心建立)以20μl(pbs:matrigel＝1:1)注射至肝的左叶中接种肿瘤。将orin1001用1％(w/v)微晶纤维素的50％(w/v)蔗糖纯净水溶液溶解，将orin1001配制为16mg/ml。将索拉非尼用el/乙醇(1:1)和纯净水配制以形成9mg/ml的溶液。将动物分为4组(n＝10/组)：通过口服管饲法给药28天的媒介物对照，通过口服管饲法分别以80mg/kg/天或45mg/kg/天的剂量给药orin1001或索拉非尼，或者与索拉非尼联合给药orin1001，连续给药28天。在研究终止时测量肿瘤重量。使用下式计算t/cweight值(以百分比计)：t/cweight％＝tweight/cweightx100％，tweight和cweight分别为治疗和媒介物对照组的平均肿瘤重量。通过双向anova分析orin1001和索拉非尼之间的潜在协同效应。认为组合物具有协同效应的条件是：联合组的t/cweight％必须小于两个单一药物组，并且p值(双向anova)小于0.05。表1中示出的结果显示orin1001和索拉非尼之间的协同效应。表1在原位hep3b-luc肝异种移植模型中orin1001和索拉非尼的协同效应实施例23：在皮下huh-7模型中orin1001与索拉非尼联合抑制肝癌将雌性balb/c裸鼠用人肝huh-7细胞(来自jcrb)皮下接种以建立肝癌的异种移植模型。计划的给药周期是28天。将动物分为4组(n＝10/组)：一个媒介物组，两个单一治疗组(以80mg/kg/天q.d.给药28天的orin1001；索拉非尼，按照18.25mg/kg/天q.d.给药5天，然后25mg/kg/天q.d.给药3天，然后45mg/kg/天q.d.给药20天的剂量方案连续给药)以及一个联合治疗组(索拉非尼，按照18.25mg/kg/天q.d.给药5天，然后25mg/kg/天q.d.给药3天，然后45mg/kg/天q.d.给药20天的剂量方案连续给药，同时联合以80mg/kg/天的剂量给药28天的orin1001)。所有媒介物或给药治疗均通过口服管饲法给予。用el/乙醇(2/1,v/v)和水配制索拉非尼。用含有微晶纤维素和蔗糖的纯净水溶解orin1001以形成悬浮液。如果肿瘤体积超过2000mm3，则将小鼠安乐死。否则，实验在最后一次给药之后第6天结束。动物存活时间的结果在表2中示出。与对照组相比，orin1001(80mg/kg)联合索拉非尼(18.25/25/45mg/kg)显著延长生存期(ils(寿命延长)＝35％,p＝0.035)。表2orin1001和索拉非尼在huh-7模型中动物存活时间的协同效应a:通过kaplan-meier方法计算中位存活时间(mst)和相应的95％置信区间，并且进行logrank检验。认为p<0.05是显著差异。b:ils％＝(1-cmst/tmst)×100％；cmst：媒介物组(第1组)的中位存活时间，tmst：每个给药组，即第2-4组的中位存活时间。实施例24：orin1001与艾日布林、多柔比星、环磷酰胺、5-fu或卡铂联合抑制三阴性乳腺癌在实施例24，orin1001与艾日布林、多柔比星、环磷酰胺、5-fu或卡铂联合用于治疗三阴性乳腺癌。在mda-mb231-e551异种移植模型上进行测试。方案在表3中列出。表3方案设计在实施例24的测试中，将5-fu(5-氟尿嘧啶)用无菌盐水(0.9％nacl)稀释至浓度为10mg/ml；将卡铂用5％葡萄糖的水溶液稀释至10mg/ml；将orin1001配制为在1％微晶纤维素的蔗糖水溶液中的15mg/ml的悬浮液；将环磷酰胺用无菌盐水稀释至浓度为10mg/ml；将艾日布林用无菌盐水(0.9％nacl)稀释至浓度为0.01mg/ml；将多柔比星用无菌盐水(0.9％nacl)稀释至浓度为0.5mg/ml。在使用雌性无胸腺裸鼠(crl:nu(ncr)-foxn1nu,charlesriver)的mda-mb231-e551人三阴性乳腺癌异种移植模型中测试orin1001与艾日布林、多柔比星、环磷酰胺、5-fu或卡铂联合的效力。用在包含10％胎牛血清、100单位/ml青霉素g、100g/ml硫酸链霉素、2mm谷氨酰胺和25μg/ml庆大霉素的rpmi-1640培养基中培养的mda-mb-231人乳腺癌细胞开始肿瘤异种移植。将细胞在加湿培养箱中的组织培养瓶中于37℃、5％co2和95％空气的气氛中培养。在对数生长期期间收获用于植入的肿瘤细胞并以5x107个细胞/ml的浓度重悬于磷酸盐缓冲盐水(pbs)中。在植入当天，每只测试小鼠接受右侧皮下植入的5x106个mda-mb231细胞(0.1ml细胞悬浮液)，并且在平均大小接近225–275mm3的目标范围时监测肿瘤生长。29天后，指定为研究的第1天，将动物分为11组(n＝11/组)。根据表3中示出的方法对小鼠给药。第1组是媒介物，第2-6组给药单剂量，而第7-11组是联合给药：orin1001分别与艾日布林、多柔比星、环磷酰胺、5-fu或卡铂一起给药。所有媒介物和orin1001剂量均通过口服管饲法(p.o.)每天给药，进行28天(qdx28)。艾日布林每隔一天以0.1mg/kg静脉内(i.v.)给药，总计5个剂量(qodx5)。多柔比星每周一次以5mg/kgi.v.给药3周(qwkx3)。环磷酰胺每天一次以100mg/kg腹腔内(i.p.)给药5天(qdx5)。5-fu以100mg/kgi.p.给药qwkx3。卡铂以100mg/kgi.p.给药qwkx3。使用卡尺每周两次测量肿瘤，并且当每只动物的肿瘤达到2000mm3的终点体积或研究结束(第30天)时将其安乐死，以先达到者为准。mtv(n)定义为在研究的最后一天肿瘤尚未达到终点体积的剩余动物数量(n)中的中位肿瘤体积。肿瘤生长抑制(tgi)分析用来评价治疗和对照动物的中位肿瘤体积(mtv)的差异。对于这个研究，确定tgi的终点是第20天，这是所有可评价的对照小鼠保留在研究中的最后一天。对每组确定mtv(n)，即在tgi分析当天组中动物数量n的中位肿瘤体积。肿瘤生长抑制百分比(％tgi)定义为指定对照组的mtv和药物治疗组的mtv之间的差异，表示为对照组mtv的百分比：用于tgi分析的数据集包括组中的所有动物，除了在tgi分析日之前由于治疗相关(tr)或非治疗相关(ntr)原因死亡的那些动物。在这个测定中，认为至少60％的tgi是具有潜在治疗活性的。利用mann-whitneyu-检验完成对照和治疗组的第20天中位肿瘤体积(mtvs)之间的差异的统计分析。为了统计分析，在差异水平p＝0.05进行两尾检验。prism总结测试结果在p>0.05时不显著(ns)，在0.01<p<＝0.05时显著(用“*”表示)，在0.001<p<＝0.01时非常显著(“**”)，而在p<＝0.001时极其显著(“***”)。根据图22，与相应的单剂量给药组相比，第7组(orin1001/艾日布林)、第8组(orin1001/多柔比星)和第11组(orin1001/卡铂)表现出累加作用或协同效应，表明orin1001的添加显著增强每种药剂的抗肿瘤效应。例如，对于tgi或mtv结果，当与相应的单一治疗组(第3组、第6组)相比时，第8组(orin1001/多柔比星)和第11组(orin1001/卡铂)分别表现出显著改善。当与第2组相比时，对于tgi结果，第7组(orin1001/艾日布林)表现出累加作用，对于mtv结果，其表现出协同效应。实施例25：orin1001与其他治疗剂联合使用实施例25涉及orin1001与化合物4315的比较pd/pk数据，其结构如下所示，是该系列化合物中较早的产物。衣霉素在本文中用来激活ire1，然后给予orin1001(也称作4485)或4315以抑制激活效应。在肝pd筛选测定中，orin1001证实较强的体内抑制ire1α的能力。结果如图23所示。每个凝胶图代表如图所示的一个小鼠肝样品。将balb/c小鼠腹腔内注射100微升等效剂量为1mg/kg的衣霉素溶液。注射衣霉素之后2小时，将小鼠用待测化合物po或iv给药。化合物po递送2小时后，根据iacuc方案使用来自压缩空气源的co2将小鼠安乐死。收集1cm3的肝脏片段用于匀浆和rna提取，用于进一步分析。根据制造商的方法，使用trizol从细胞或组织收获总rna。rna的乙醇沉淀和重悬之后，将ribogreen(invitrogen)用来定量收率并归一化包含分离的rna的来源管中的rna浓度。根据制造商的方案，使用amplitaqgoldkit(appliedbiosystems)通过oligo(dt)引发和superscriptii(invitrogen)转录进行rt-pcr。人xbp-1的引物是5_-cctggttgctgaagaggagg-3_(正向，seqidno.8)和5_-ccatggggagatgttctggag-3_(反向，seqidno.9)，而小鼠的引物是5_-acacgcttgggaatggacac-3_(正向，seqidno.10)和5_-ccatgggaagatgttctggg-3(seqidno.11)。所有dnaoligo均购自idtdnatechnologies。在bio-radptc-10096-孔热循环仪上进行pcr，在94℃下加热30s，在58℃下退火30s，并且在72℃下聚合30s，进行35个循环。在来自cambrex的4％预制nusieve凝胶上进行反应，并且通过溴化乙锭染色和uv激发使其可见。accuprime试剂盒(12339-024,invitrogen)mxbp-14585’-gaggccaaggggagtgga-3’(定制，idt)(seqidno.12)mxbp-15725’-agatgttctggggaggtgacaact-3’(定制，idt)(seqidno.13)mgapdh548(定制，idt)mxbp-1524unsp5’tex-cacatagtctgagtgtgctg-3’bhq-2(定制，biosearchtechnologies)(seqidno.14)mxbp-1580sp5’fam-cctgcacctgctgcggact-3’bhq-1(定制，biosearchtechnologies)(seqidno.15)mgapdh6085’hex/3’bhq-1(定制，biosearchtechnologies)酵母trna(54016,invitrogen)薄壁96孔rtqpcr板。所有pk实验都是在wuxipharmatech或charelsriverlaboratory进行的标准测试。将4315和4485(orin1001)以1％微纤维素(sigma)和50％sucrouse(sigma)中的悬浮液形式po给药。如图23所示，作为实例，orin1001具有小于2mg/kgpo的ed50，而4315具有>10mg/kg的ed50。在单独的实验中4315ed50确定为50mg/kg。化合物4315在wo2011/127070a2中公开为化合物b，是优选的ire1α抑制剂。在图中，上图在标记为pbs/4315或tun/4315时，它们表示将小鼠给药pbs缓冲液或衣霉素(tunicamycin)以激活ire1α，从而如下图所示观察xbp1s，然后给药4315以测试其对ire1α的抑制作用。在中图中，对所有4485给药组的小鼠首先给药衣霉素。如表4所示，在所有测试物种中，orin1001(4485)的口服生物利用度均大大提高。表4口服生物利用度测试4315口服生物利用度orin1001口服生物利用度小鼠23％(5mg/kg剂量)63％(10mg/kg剂量)大鼠36％(10mg/kg剂量)52％(10mg/kg剂量)狗17％(10mg/kg剂量)68.5％(4mg/kg剂量)序列表<110>复星弘创（苏州）医药科技有限公司<120>ire1α抑制剂与癌症治疗剂联合用于癌症治疗<130>p2020tc4689cs<160>15<170>patentinversion3.5<210>1<211>22<212>dna<213>artificialsequence<220><223>人xbp1正向引物<400>1ggaagccaaggggaatgaagtg22<210>2<211>22<212>dna<213>artificialsequence<220><223>人xbp1反向引物<400>2ggagatgttctggaggggtgac22<210>3<211>22<212>dna<213>artificialsequence<220><223>gapdh正向引物<400>3atcgtggaaggactcatgacca22<210>4<211>22<212>dna<213>artificialsequence<220><223>gapdh反向引物<400>4agggatgatgttctggagagcc22<210>5<211>24<212>dna<213>artificialsequence<220><223>人未剪接的xbp1探针<400>5cacgtagtctgagtgctgcggact24<210>6<211>19<212>dna<213>artificialsequence<220><223>人剪接的xbp1探针<400>6cctgcacctgctgcggact19<210>7<211>22<212>dna<213>artificialsequence<220><223>gapdh探针<400>7tccatgccatcactgccaccca22<210>8<211>20<212>dna<213>artificialsequence<220><223>人xbp-1正向引物<400>8cctggttgctgaagaggagg20<210>9<211>21<212>dna<213>artificialsequence<220><223>人xbp-1反向引物<400>9ccatggggagatgttctggag21<210>10<211>20<212>dna<213>artificialsequence<220><223>小鼠正向引物<400>10acacgcttgggaatggacac20<210>11<211>20<212>dna<213>artificialsequence<220><223>小鼠反向引物<400>11ccatgggaagatgttctggg20<210>12<211>18<212>dna<213>artificialsequence<220><223>mxbp-1458<400>12gaggccaaggggagtgga18<210>13<211>24<212>dna<213>artificialsequence<220><223>mxbp-1572<400>13agatgttctggggaggtgacaact24<210>14<211>20<212>dna<213>artificialsequence<220><223>mxbp-1524<400>14cacatagtctgagtgtgctg20<210>15<211>19<212>dna<213>artificialsequence<220><223>mxbp-1580<400>15cctgcacctgctgcggact19当前第1页12