EIF4E抑制剂和其用途的制作方法

本发明涉及可用于抑制真核起始因子4e(eif4e)的化合物和方法。本发明还提供了包括本发明的化合物的药学上可接受的组合物和使用所述组合物治疗各种病症的方法。
背景技术：
：：真核起始因子4e(eif4e)是在开始mrna的翻译中发挥关键作用的24kda的蛋白质。在mrna翻译起始时，eif4e在mrna的5'端处与7-甲基鸟苷帽结合并且形成具有支架蛋白eif4g和解旋酶eif4a的复合物(称为eif4f)。此复合物的形成是开始帽依赖性翻译所需要的，并且因此eif4e与eif4g的结合是此过程中至关重要的事件。许多研究已表明eif4e参与肿瘤发生，并且是肿瘤学领域中的潜在靶标。技术实现要素：现已发现，本发明的化合物和其药学上可接受的组合物作为eif4e抑制剂是有效的。一方面，本发明提供了一种式(i)的化合物：或其药学上可接受的盐，其中每个变量如本文所定义和描述。本发明的化合物和其药学上可接受的组合物可用于治疗与eif4e相关的各种疾病、病症或病状。此类疾病、病症或病状包含细胞增殖性病症(例如，癌症)，如本文所描述的病症。具体实施方式1.本发明的某些实施例的总体描述：本发明的化合物和其药物组合物可用作eif4e的抑制剂。在不希望受任何特定理论的束缚的情况下，据信，本发明的化合物和其药物组合物可以抑制eif4e的活性，从而治疗如癌症等某些疾病。现已发现，本发明的化合物和其药学上可接受的组合物作为eif4e抑制剂是有效的。一方面，本发明提供了一种式i的化合物：或其药学上可接受的盐，其中：l1为键、o或s；r1为经任选取代的选自以下的环：苯基、8到10元双环芳香族碳环、具有1到4个独立地选自氮、氧和硫的杂原子的5到6元单环杂芳香族环或具有1到4个独立地选自氮、氧和硫的杂原子的8到10元双环杂芳香族环；l2为c1-8二价直链或支链烃链，其中所述烃链的1个、2个或3个亚甲基单元任选地且独立地被-n(r)-或-cy-替代；每个r独立地选自氢或经任选取代的-c1-6脂肪族；-cy-为经任选取代的选自以下的二价环：3到6元单环、饱和或部分不饱和亚碳环基、或具有1到4个独立地选自氮、氧和硫的杂原子的3到6元单环、饱和或部分不饱和亚杂环基；r2为-coor；并且r3为r、卤素或经任选取代的选自以下的环：苯基、8到10元双环芳香族碳环、具有1到4个独立地选自氮、氧和硫的杂原子的5到6元单环杂芳香族环或具有1到4个独立地选自氮、氧和硫的杂原子的8到10元双环杂芳香族环。2.化合物和定义：本发明的化合物包含本文总体上描述的化合物，并且通过本文公开的类别、子类和种类进一步说明。除非另有指示，否则本文中使用的以下定义应适用。出于本发明的目的，化学元素是根据元素周期表(periodictableoftheelements),cas版本,化学和物理学手册(handbookofchemistryandphysics),第75版来标识的。另外，有机化学的一般原理描述于以下文献中：“有机化学(organicchemistry)”,托马斯索雷尔(thomassorrell),大学科学书籍(universitysciencebooks),索萨利托(sausalito):1999以及“玛奇高等有机化学(march'sadvancedorganicchemistry)”,第5版,编辑:史密斯,m.b.(smith,m.b.)和玛奇,j.(march,j.),约翰·威立父子出版公司(johnwiley&sons),纽约(newyork):2001，这些文献的全部内容特此通过引用并入。本文所使用的术语“脂肪族”或“脂肪族基团”意指完全饱和的或含有一或多个不饱和单元的直链(即，无支链)或支链、经取代或未经取代的烃链，或完全饱和或含有一或多个不饱和单元的但不是与分子的其余部分具有单个连接点的芳香族(在本文中也称为“碳环”、“脂环族”或“环烷基”)的单环烃或双环烃。除非另有说明，否则脂肪族基团含有1到6个脂肪族碳原子。在一些实施例中，脂肪族基团含有1到5个脂肪族碳原子。在其它实施例中，脂肪族基团含有1到4个脂肪族碳原子。在仍其它实施例中，脂肪族基团含有1到3个脂肪族碳原子，并且在又其它实施例中，脂肪族基团含有1到2个脂肪族碳原子。在一些实施例中，“脂环族”(或“碳环”或“环烷基”)是指完全饱和的或含有一或多个不饱和单元的但不是与分子的其余部分具有单个连接点的芳香族的单环c3-c6烃。合适的脂肪族基团包含但不限于：直线型或支链的、经取代的或未经取代的烷基、烯基、炔基和其杂化物，如(环烷基)烷基、(环烯基)烷基或(环烷基)烯基。本文所使用的术语“双环”或“双环体系”是指在环体系的两个环之间具有一或多个共同原子的任何双环体系，也就是说碳环或杂环，饱和的或具有一或多个不饱和单元。因此，所述术语包含任何允许的环融合，如邻位融合或螺环。本文所使用的术语“杂双环”是“双环”的子集，所述子集要求在双环的一个或两个环中存在一或多个杂原子。此类杂原子可以存在于环结处并被任选取代，并且可以选自氮(包含n-氧化物)、氧、硫(包含氧化形式，如砜和磺酸盐)、磷(包含氧化形式，如磷酸盐)、硼等。在一些实施例中，双环基团具有7-12个环成员和0到4个独立地选自氮、氧或硫的杂原子。本文所使用的术语“桥连双环”是指具有至少一个桥的任何双环体系，也就是说碳环或杂环、饱和的或部分不饱和的。如iupac所定义的，“桥”是无支链的原子链或连接两个桥头的原子或价键，其中“桥头”是环体系的与三个或三个以上骨架原子(不包含氢)结合的任何骨架原子。在一些实施例中，桥连双环基团具有7-12个环成员和0到4个独立地选自氮、氧或硫的杂原子。此类桥连双环基团在本领域中是众所周知的，并且包含下文阐述的那些基团，其中每个基团在任何可取代碳或氮原子处连接到分子的其余部分。除非另有说明，否则桥连双环基团任选地被一或多个针对脂肪族基团所阐述的取代基取代。另外或可替代地，桥连双环基团的任何可取代氮是经任选取代的。示范性双环包含：示范性桥连双环包含：术语“低级烷基”是指c1-4直链或支链烷基。示范性低级烷基是甲基、乙基、丙基、异丙基、丁基、异丁基和叔丁基。术语“低级卤代烷基”是指被一或多个卤素原子取代的c1-4直链或支链烷基。术语“杂原子”意指氧、硫、氮、磷或硅中的一或多个(包含氮、硫、磷或硅的任何氧化形式；任何碱性氮的季铵化形式或；杂环的可取代氮，例如n(如在3,4-二氢-2h-吡咯基中)、nh(如在吡咯烷基中)或nr+(如在n取代的吡咯烷基中))。本文所使用的术语“不饱和的”意指某一部分具有一或多个不饱和单元。本文所使用的术语“二价c1-8(或c1-6)饱和或不饱和、直链或支链烃链”是指如本文所定义的直链或支链的二价亚烷基、亚烯基和亚炔基链。术语“亚烷基”是指二价烷基。“亚烷基链”是聚亚甲基，也就是说，-(ch2)n-，其中n为正整数，优选地为1到6、1到4、1到3、1到2或2到3。经取代的亚烷基链是一或多个亚甲基氢原子被取代基替代的聚亚甲基。合适的取代基包含下文针对经取代的脂肪族基团描述的取代基。术语“亚烯基”是指二价烯基。经取代的亚烯基链是一或多个氢原子被取代基替代的含有至少一个双键的聚亚甲基。合适的取代基包含下文针对经取代的脂肪族基团描述的取代基。本文所使用的术语“环丙烯基”是指以下结构的二价环丙基：术语“卤素”意指f、cl、br或i。单独使用或作为较大部分的一部分使用，如在“芳烷基”、“芳烷氧基”或“芳氧基烷基”中使用的术语“芳基”是指具有共五到十四个环成员的单环或双环体系，其中所述体系中的至少一个环是芳香族的，并且其中所述体系中的每个环含有3到7个环成员。术语“芳基”可以与术语“芳基环”互换使用。在本发明的某些实施例中，“芳基”是指包含但不限于可以携带一或多个取代基的苯基、联苯基、萘基、蒽基等的芳香族环体系。本文所使用的术语“芳基”的范围还包含芳香族环与一或多个非芳香族环(如茚满基、邻苯二甲酰亚胺基、萘基亚胺基、菲啶基或四氢萘基等)融合的基团。单独使用或作为较大部分(例如，“杂芳烷基”或“杂芳烷氧基”)的一部分使用的术语“杂芳基”和“杂芳-”是指具有5到10个环原子，优选地5个、6个或9个环原子；在环阵列中共用6个、10个或14个□电子；并且除碳原子外，还具有一到五个杂原子的基团。术语“杂原子”是指氮、氧或硫，并且包含氮或硫的任何氧化形式，以及碱性氮的任何季铵化形式。杂芳基包含但不限于：噻吩基、呋喃基、吡咯基、咪唑基、吡唑基、三唑基、四唑基、恶唑基、异恶唑基、恶二唑基、噻唑基、异噻唑基、噻二唑基、吡啶基、哒嗪基、嘧啶基、吡嗪基、中氮茚基、嘌呤基、二氮杂萘基和蝶啶基。本文所使用的术语“杂芳基”和“杂芳-”还包含杂芳香族环与一或多个芳基、脂环族或杂环基环融合的基团，其中基团或连接点位于杂芳香族环上。非限制性实例包含：吲哚基、异吲哚基、苯噻嗯基、苯并呋喃基、二苯并呋喃基、吲唑基、苯并咪唑基、苯噻唑基、喹啉基、异喹啉基、噌啉基、酞嗪基、喹唑啉基、喹喔啉基、4h-喹嗪基、咔唑基、吖啶基、吩嗪基、吩噻嗪基、吩恶嗪基、四氢喹啉基、四氢异喹啉基和吡啶并[2,3-b]-1,4-恶嗪-3(4h)-酮。杂芳基可以是单环的或双环的。术语“杂芳基(heteroaryl)”可以与术语“杂芳基环”、“杂芳基(heteroarylgroup)”或“杂芳香族”互换使用，所述术语中的任何术语包含经任选取代的环。术语“杂芳烷基”是指被杂芳基取代的烷基，其中烷基和杂芳基部分独立地是经任选取代的。本文所使用的术语“杂环(heterocycle)”、“杂环基”、“杂环基团”和“杂环(heterocyclicring)”可互换使用，并且是指饱和或部分不饱和的并且除碳原子外还具有一或多个，优选地一到四个杂原子的稳定的5到7元单环或7-10元双环杂环部分，如上文所定义的。当关于杂环的环原子使用时，术语“氮”包含经取代的氮。作为实例，在具有0到3个选自氧、硫或氮的杂原子的饱和或部分不饱和环中，氮可以是n(如在3,4-二氢-2h-吡咯基中)、nh(如在吡咯烷基中)或+nr(如在n取代的吡咯烷基中)。杂环可以在产生稳定结构的任何杂原子或碳原子处与其侧基连接，并且环原子中的任何环原子可以是经任选取代的。此类饱和或部分不饱和杂环基团的实例包含但不限于：四氢呋喃基、四氢噻吩基、吡咯烷基、哌啶基、吡咯啉基、四氢喹啉基、四氢异喹啉基、十氢喹啉基、恶唑烷基、哌嗪基、二恶烷基、二氧戊环基、二氮杂环基、氧氮杂环基、硫氮杂环基、吗啉基和奎宁环基。术语“杂环”、“杂环基(heterocyclyl)”、“杂环基环”、“杂环基(heterocyclicgroup)”、“杂环部分”和“杂环基团”在本文中可互换使用，并且还包含杂环基环与一或多个芳基环、杂芳基环或脂环族环(如二氢吲哚基、3h-吲哚基、苯并二氢吡喃基、菲啶基或四氢喹啉基)融合的基团。杂环基可以是单环的或双环的。术语“杂环烷基”是指被杂环基取代的烷基，其中烷基和杂环基部分独立地是经任选取代的。本文所使用的术语“部分不饱和的”是指包含至少一个双键或三键的环部分。术语“部分不饱和的”旨在涵盖具有多个不饱和位点的环，但不旨在包含芳基或杂芳基部分，如本文所定义的。如本文所描述的，本发明的化合物可以含有“经任选取代的”部分。通常，术语“经取代的”，无论前面是否有术语“任选”，都意味着指定部分的一或多个氢被合适的取代基替代。除非另有指示，否则“经任选取代的”基团可以在所述基团的每个可取代位置处具有合适的取代基，并且在任何给定结构中的多于一个位置可以被多于一个选自指定基团的取代基取代时，在每个位置处，取代基可以相同或不同。本发明所设想的取代基组合优选地是使稳定或化学上可行的化合物形成的取代基组合。本文所使用的术语“稳定”是指这样的化合物：所述化合物在经历允许其被生产、被检测并且在某些实施例中被回收、被纯化并且用于本文所公开的目的中的一或多个目的条件时，其基本上不会发生变化。可取代碳上的每个任选取代基是独立地选自以下的一价取代基：卤素；-(ch2)0-4rο；-(ch2)0-4orο；-o(ch2)0-4rο、-o-(ch2)0-4c(o)orο；-(ch2)0-4ch(orο)2；-(ch2)0-4srο；-(ch2)0-4ph，其可以被rο取代；-(ch2)0-4o(ch2)0-1ph，其可以被rο取代；-ch＝chph，其可以被rο取代；-(ch2)0-4o(ch2)0-1-吡啶基，其可以被rο取代；-no2；-cn；-n3；-(ch2)0-4n(rο)2；-(ch2)0-4n(rο)c(o)rο；-n(rο)c(s)rο；-(ch2)0-4n(rο)c(o)nrο2；-n(rο)c(s)nrο2；-(ch2)0-4n(rο)c(o)orο；-n(rο)n(rο)c(o)rο；-n(rο)n(rο)c(o)nrο2；-n(rο)n(rο)c(o)orο；-(ch2)0-4c(o)rο；-c(s)rο；-(ch2)0-4c(o)orο；-(ch2)0-4c(o)srο；-(ch2)0-4c(o)osirο3；-(ch2)0-4oc(o)rο；-oc(o)(ch2)0-4sr-、sc(s)srο；-(ch2)0-4sc(o)rο；-(ch2)0-4c(o)nrο2；-c(s)nrο2；-c(s)srο；-sc(s)srο、-(ch2)0-4oc(o)nrο2；-c(o)n(orο)rο；-c(o)c(o)rο；-c(o)ch2c(o)rο；-c(norο)rο；-(ch2)0-4ssrο；-(ch2)0-4s(o)2rο；-(ch2)0-4s(o)2orο；-(ch2)0-4os(o)2rο；-s(o)2nrο2；-s(o)(nrο)rο；-s(o)2n＝c(nrο2)2；-(ch2)0-4s(o)rο；-n(rο)s(o)2nrο2；-n(rο)s(o)2rο；-n(orο)rο；-c(nh)nrο2；-p(o)2rο；-p(o)rο2；-op(o)rο2；-op(o)(orο)2；sirο3；-(c1-4直链或支链亚烷基)o-n(rο)2；或-(c1-4直链或支链亚烷基)c(o)o-n(rο)2。每个rο独立地为氢；c1-6脂肪族；-ch2ph；-o(ch2)0-1ph；-ch2-(5到6元杂芳基环)；或具有0到4个独立地选自氮、氧或硫的杂原子的5到6元饱和、部分不饱和或芳基环，或者尽管上文进行了定义，但是两个独立存在的rο结合其一或多个中间原子形成具有0到4个独立地选自氮、氧或硫的杂原子的3到12元饱和、部分不饱和或芳基单环或双环，所述杂原子可以被rο的饱和碳原子上的选自＝o和＝s的二价取代基取代；或者每个rο任选地被独立地选自以下的一价取代基取代：卤素、-(ch2)0-2r·、-(卤代r·)、-(ch2)0-2oh、-(ch2)0-2or·、-(ch2)0-2ch(or·)2；-o(卤代r·)、-cn、-n3、-(ch2)0-2c(o)r·、-(ch2)0-2c(o)oh、-(ch2)0-2c(o)or·、-(ch2)0-2sr·、-(ch2)0-2sh、-(ch2)0-2nh2、-(ch2)0-2nhr·、-(ch2)0-2nr·2、-no2、-sir·3、-osir·3、-c(o)sr·、-(c1-4直链或支链亚烷基)c(o)or·或-ssr·。每个r·独立地选自c1-4脂肪族；-ch2ph；-o(ch2)0-1ph；或具有0到4个独立地选自氮、氧或硫的杂原子的5到6元饱和、部分不饱和或芳基环，并且其中每个r·是未经取代的或者在前面为卤代的情况下仅被一或多个卤素取代；或其中饱和碳上的任选取代基是独立地选自以下的二价取代基：＝o、＝s、＝nnr*2、＝nnhc(o)r*、＝nnhc(o)or*、＝nnhs(o)2r*、＝nr*、＝nor*、-o(c(r*2))2-3o-或-s(c(r*2))2-3s-，或与“经任选取代的”基团的邻位可取代碳结合的二价取代基是-o(cr*2)2-3o-，其中每个独立出现的r*选自氢、c1-6脂肪族或未经取代的具有0到4个独立地选自氮、氧或硫的杂原子的5到6元饱和、部分不饱和或芳基环。当r*为c1-6脂肪族时，r*任选地被卤素、-r·、-(卤代r·)、-oh、-or·、-o(卤代r·)、-cn、-c(o)oh、-c(o)or·、-nh2、-nhr·、-nr·2或-no2取代，其中每个r·独立地选自c1-4脂肪族、-ch2ph、-o(ch2)0-1ph或具有0到4个独立地选自氮、氧或硫的杂原子的5到6元饱和、部分不饱和或芳基环，并且其中每个r·为未经取代的或者在前面为卤代的情况下仅被一或多个卤素取代。可取代氮上的任选取代基独立地为或其中每个独立地为氢、c1-6脂肪族、未经取代的-oph或未经取代的具有0到4个独立地选自氮、氧或硫的杂原子的5到6元饱和、部分不饱和或芳基环，或者两个独立出现的结合其一或多个中间原子形成未经取代的具有0到4个独立地选自氮、氧或硫的杂原子的3到12元饱和、部分不饱和或芳基单环或双环；其中当为c1-6脂肪族时，任选地被卤素、-r·、-(卤代r·)、-oh、-or·、-o(卤代r·)、-cn、-c(o)oh、-c(o)or·、-nh2、-nhr·、-nr·2或-no2取代，其中每个r·独立地选自c1-4脂肪族、-ch2ph、-o(ch2)0-1ph或具有0到4个独立地选自氮、氧或硫的杂原子的5到6元饱和、部分不饱和或芳基环，并且其中每个r·是未经取代的或者在前面为卤代的情况下仅被一或多个卤素取代。本文所使用的术语“药学上可接受的盐”是指在合理的医学判断范围内适合于与人和低等动物的组织接触而不会产生过度毒性、刺激、过敏反应等，并与合理的利益/风险比相称的那些盐。药学上可接受的盐在本领域中是众所周知的。例如，s.m.贝尔热(s.m.berge)等人在药物科学杂志(j.pharmaceuticalsciences),1977,66,1-19中详细描述了药学上可接受的盐，所述文献通过引用并入本文。本发明的化合物的药学上可接受的盐包含衍生自合适的无机和有机酸和碱的盐。药学上可接受的无毒的酸加成盐的实例是用无机酸(如盐酸、氢溴酸、磷酸、硫酸以及高氯酸)或用有机酸(如乙酸、草酸、马来酸、酒石酸、柠檬酸、琥珀酸或丙二酸)或通过使用本领域中所使用的如离子交换等其它方法形成的具有氨基的盐。其它药学上可接受的盐包含己二酸盐、藻酸盐、抗坏血酸盐、天冬氨酸盐、苯磺酸盐、苯甲酸盐、硫酸氢盐、硼酸盐、丁酸盐、樟脑、磺酸盐、樟脑磺酸盐、柠檬酸盐、环戊烷丙酸盐、二葡糖酸盐、十二烷基硫酸盐、乙磺酸盐、甲酸盐、富马酸盐、葡庚糖酸盐、甘油磷酸盐、葡糖酸盐、半硫酸盐、庚酸、己酸盐、氢碘酸、2-羟基乙磺酸盐、乳糖酸盐、乳酸盐、月桂酸盐、十二烷基硫酸盐、苹果酸盐、马来酸盐、丙二酸盐、甲磺酸盐、2-萘磺酸盐、烟酸盐、硝酸盐、油酸盐、草酸盐、棕榈酸盐、双羟萘酸盐、果胶酸盐、过硫酸盐、3-苯丙酸盐、磷酸盐、新戊酸盐、丙酸盐、硬脂酸盐、琥珀酸盐、硫酸盐、酒石酸盐、硫氰酸盐、对甲苯磺酸钠、十一酸盐、戊酸盐等。衍生自适当碱的盐包含碱金属盐、碱土金属盐、铵盐和n+(c1-4烷基)4盐。代表性碱金属或碱土金属盐包含钠、锂、钾、钙、镁等。适当的情况下，另外的药学上可接受的盐包含使用如卤化物、氢氧化物、羧酸盐、硫酸盐、磷酸盐、硝酸盐、低级烷基磺酸盐和芳基磺酸盐的抗衡离子形成的无毒铵、季铵和胺阳离子。除非另有说明，否则本文描绘的结构也意味着包含结构的所有异构(例如，对映体、非对映体和几何体(或构象))形式；例如，每个不对称中心的r和s构型、z和e双键异构体以及z和e构象异构体。因此，本发明的化合物的单一立体化学异构体以及对映体、非对映体及几何体(或构象)混合物处于本发明的范围内。除非另有说明，否则本发明的化合物的所有互变异构形式均处于本发明的范围内。另外，除非另有说明，否则本文所描绘的结构也意指包含不同之处仅为存在一或多个同位素富集原子的化合物。例如，具有包含由氘或氚替代氢或由13c-或14c-富集碳替代碳的本发明结构的化合物处于本发明的范围内。根据本发明，此类化合物可以用作例如分析工具、生物测定中的探针或治疗剂。在某些实施例中，所提供的化合物的弹头部分r1包括一或多个氘原子。本文所使用的术语“抑制剂”被定义为以可测量的亲和力与eif4e结合和/或抑制eif4e的化合物。在某些实施例中，抑制剂的ic50和/或结合常数小于约100□m、小于约50□m、小于约22.5μm、小于约15μm或小于约7.5μm。本文所使用的术语“可测量的亲和力”和“可测量的抑制”意指包括本发明的化合物或其组合物和eif4e的样品与包括eif4e而不存在所述化合物或其组合物的等效样品之间的可测量的eif4e活性变化。3.示范性实施例的描述：一方面，本发明提供了一种式i的化合物：或其药学上可接受的盐，其中：l1为键、o或s；r1为经任选取代的选自以下的环：苯基、8到10元双环芳香族碳环、具有1到4个独立地选自氮、氧和硫的杂原子的5到6元单环杂芳香族环或具有1到4个独立地选自氮、氧和硫的杂原子的8到10元双环杂芳香族环；l2为c1-8二价直链或支链烃链，其中所述烃链的1个、2个或3个亚甲基单元任选地且独立地被-n(r)-或-cy-替代；每个r独立地选自氢或经任选取代的-c1-6脂肪族；-cy-为经任选取代的选自以下的二价环：3到6元单环、饱和或部分不饱和亚碳环基、或具有1到4个独立地选自氮、氧和硫的杂原子的3到6元单环、饱和或部分不饱和亚杂环基；r2为-coor；并且r3为r、卤素或经任选取代的选自以下的环：苯基、8到10元双环芳香族碳环、具有1到4个独立地选自氮、氧和硫的杂原子的5到6元单环杂芳香族环或具有1到4个独立地选自氮、氧和硫的杂原子的8到10元双环杂芳香族环。如上文总体上所定义的，l1为键、o或s。在一些实施例中，l1为键。在一些实施例中，l1为o。在一些实施例中，l1为s。在一些实施例中，l1选自下表1中所描绘的那些。如上文总体上所定义的，r1为经任选取代的选自以下的环：苯基、8到10元双环芳香族碳环、具有1到4个独立地选自氮、氧和硫的杂原子的5到6元单环杂芳香族环或具有1到4个独立地选自氮、氧和硫的杂原子的8到10元双环杂芳香族环。在一些实施例中，r1为经任选取代的苯基。在一些实施例中，r1为经任选取代的8到10元双环芳香族碳环。在一些实施例中，r1为经任选取代的具有1到4个独立地选自氮、氧和硫的杂原子的5到6元单环杂芳香族环。在一些实施例中，r1为经任选取代的具有1到3个独立地选自氮、氧和硫的杂原子的5到6元单环杂芳香族环。在一些实施例中，r1为经任选取代的具有1到2个独立地选自氮、氧和硫的杂原子的5到6元单环杂芳香族环。在一些实施例中，r1为经任选取代的具有1到2个独立地选自氮和氧的杂原子的5到6元单环杂芳香族环。在一些实施例中，r1为经任选取代的具有1到4个独立地选自氮、氧和硫的杂原子的8到10元双环杂芳香族环。在一些实施例中，r1为经任选取代的具有1到3个独立地选自氮、氧和硫的杂原子的8到10元双环杂芳香族环。在一些实施例中，r1为经任选取代的具有1到2个独立地选自氮、氧和硫的杂原子的8到10元双环杂芳香族环。在一些实施例中，r1为经任选取代的具有1到2个氮原子的8到10元双环杂芳香族环。在一些实施例中，r1为未经取代的苯基。在一些实施例中，r1为被1到4个独立地选自以下的取代基取代的苯基：-cn、卤素、-oh、未经取代的-c1-6烷基、未经取代的-o-c1-6烷基以及未经取代的具有1到4个独立地选自氮、氧和硫的杂原子的3-8元单环饱和或部分不饱和杂环。在一些实施例中，r1为经1到2个卤素取代的苯基。在一些实施例中，r1为在一些实施例中，r1为未经取代的具有1到4个独立地选自氮、氧和硫的杂原子的5到6元单环杂芳香族环。在一些实施例中，r1为未经取代的具有1到2个独立地选自氮和氧的杂原子的5到6元单环杂芳香族环。在一些实施例中，r1为被1到4个独立地选自以下的取代基取代的具有1到4个独立地选自氮、氧和硫的杂原子的5到6元单环杂芳香族环：-cn、卤素、-oh、未经取代的-c1-6烷基、未经取代的-o-c1-6烷基以及未经取代的具有1到4个独立地选自氮、氧和硫的杂原子的3-8元单环饱和或部分不饱和杂环。在一些实施例中，r1为被1到2个卤素取代的具有1到2个独立地选自氮和氧的杂原子的5到6元单环杂芳香族环。在一些实施例中，r1为在一些实施例中，r1选自下表1中所描绘的那些。如上文总体上所定义的，l2为c1-8二价直链或支链烃链，其中所述烃链的1个、2个或3个亚甲基单元任选地且独立地被-n(r)-或-cy-替代。在一些实施例中，l2为c1-8二价直链或支链烃链，其中所述烃链的1个、2个或3个亚甲基单元任选地且独立地被-n(r)-替代。在一些实施例中，l2为c1-8二价直链或支链烃链，其中所述烃链的1个、2个或3个亚甲基单元任选地且独立地被-cy-替代。在一些实施例中，l2为c1-8二价直链或支链烃链，其中所述烃链的1个亚甲基单元任选地被-n(r)-或-cy-替代。在一些实施例中，l2为在一些实施例中，l2为在一些实施例中，l2为在一些实施例中，l2为在一些实施例中，l2选自下表1中所描绘的那些。如上文总体上所定义的，每个r独立地选自氢或经任选取代的-c1-6脂肪族。在一些实施例中，r为氢。在一些实施例中，r为经任选取代的-c1-6脂肪族。在一些实施例中，r为经任选取代的-c1-6烷基。在一些实施例中，r为经任选取代的-c1-3烷基。在一些实施例中，r为甲基。在一些实施例中，r为乙基。在一些实施例中，r为丙基或异丙基。在一些实施例中，r选自下表1中所描绘的那些。如上文总体上所定义的，每个-cy-独立地为经任选取代的选自以下的二价环：3到6元单环、饱和或部分不饱和碳环、或具有1到4个独立地选自氮、氧和硫的杂原子的3到6元单环、饱和或部分不饱和杂环。在一些实施例中，-cy-为经任选取代的3到6元单环、饱和或部分不饱和二价碳环。在一些实施例中，-cy-为经任选取代的5或6元单环、饱和或部分不饱和二价碳环。在一些实施例中，-cy-为经任选取代的具有1到4个独立地选自氮、氧和硫的杂原子的3到6元单环、饱和或部分不饱和二价杂环。在一些实施例中，-cy-为经任选取代的具有1到4个独立地选自氮、氧和硫的杂原子的5或6元单环、饱和或部分不饱和二价杂环。在一些实施例中，-cy-为经任选取代的具有1到2个独立地选自氮和氧的杂原子的5或6元单环、饱和或部分不饱和二价杂环。在一些实施例中，-cy-为被未经取代的-c1-6烷基任选地取代1到4次的3到6元单环饱和二价碳环。在一些实施例中，-cy-为被未经取代的-c1-6烷基任选地取代1到4次的具有1到4个独立地选自氮、氧和硫的杂原子的3到6元单环饱和二价杂环。在一些实施例中，-cy-为被未经取代的-c1-6烷基任选地取代1到4次的具有1到2个独立地选自氮和氧的杂原子的3到6元单环饱和二价杂环。在一些实施例中，-cy-选自下表1中所描绘的那些。如上文总体上所定义的，r2为-coor。在一些实施例中，r2为-cooh。在一些实施例中，r2为-cooc1-6烷基，其中c1-6烷基为经任选取代的。在一些实施例中，r2为-cooch3或-cooch2ch3。在一些实施例中，r2选自下表1中所描绘的那些。如上文总体上所定义的，r3为r、卤素或经任选取代的选自以下的环：苯基、8到10元双环芳香族碳环、具有1到4个独立地选自氮、氧和硫的杂原子的5到6元单环杂芳香族环或具有1到4个独立地选自氮、氧和硫的杂原子的8到10元双环杂芳香族环。在一些实施例中，r3为r。在一些实施例中，r3为h。在一些实施例中，r3为卤素。在一些实施例中，r3为br。在一些实施例中，r3为经任选取代的苯基。在一些实施例中，r3为未经取代的苯基。在一些实施例中，r3为被1到4个独立地选自-cn、卤素、-oh、未经取代的-c1-6烷基和未经取代的-o-c1-6烷基的取代基取代的苯基。在一些实施例中，r3为经任选取代的8到10元双环芳香族碳环。在一些实施例中，r3为未经取代的8到10元双环芳香族碳环。在一些实施例中，r3为被1到4个独立地选自-cn、卤素、-oh、未经取代的-c1-6烷基和未经取代的-o-c1-6烷基的取代基取代的8到10元双环芳香族碳环。在一些实施例中，r3为经任选取代的具有1到4个独立地选自氮、氧和硫的杂原子的5到6元单环杂芳香族环。在一些实施例中，r3为经任选取代的具有1到2个独立地选自氮、氧和硫的杂原子的5到6元单环杂芳香族环。在一些实施例中，r3为未经取代的具有1到4个独立地选自氮、氧和硫的杂原子的5到6元单环杂芳香族环。在一些实施例中，r3为被1到4个独立地选自-cn、卤素、-oh、未经取代的-c1-6烷基和未经取代的-o-c1-6烷基的取代基取代的具有1到4个独立地选自氮、氧和硫的杂原子的5到6元单环杂芳香族环。在一些实施例中，r3为经任选取代的具有1到4个独立地选自氮、氧和硫的杂原子的8到10元双环杂芳香族环。在一些实施例中，r3为未经取代的具有1到4个独立地选自氮、氧和硫的杂原子的8到10元双环杂芳香族环。在一些实施例中，r3为被1到4个独立地选自-cn、卤素、-oh、未经取代的-c1-6烷基和未经取代的-o-c1-6烷基的取代基取代的具有1到4个独立地选自氮、氧和硫的杂原子的8到10元双环杂芳香族环。在一些实施例中，r3为在一些实施例中，r3为在一些实施例中，r3选自下表1中所描绘的那些。下表1列出了本发明的示范性化合物。在一些实施例中，本发明提供了一种表1的化合物或其药学上可接受的盐。表1.示范性化合物4.调配物和施用4.1药学上可接受的组合物根据另一个实施例，本发明提供了一种组合物，所述组合物包括本发明的化合物或其药学上可接受的衍生物以及药学上可接受的载剂、佐剂或媒剂。本发明的组合物中的化合物的量为使得有效可测量地抑制生物样品或患者的eif4e或其突变体。在某些实施例中，本发明的组合物中的化合物的量为使得有效可测量地抑制生物样品或患者的eif4e或其突变体。在某些实施例中，本发明的组合物被调配成向需要此类组合物的患者施用。在一些实施例中，本发明的组合物被调配成向患者口服施用。在一些实施例中，本发明提供了一种药物组合物，所述药物组合物包括式(i)的化合物或其药学上可接受的盐以及药学上可接受的载剂、佐剂或媒剂。在一些实施例中，本发明提供了一种药物组合物，所述药物组合物包括表1的化合物或其药学上可接受的盐以及药学上可接受的载剂、佐剂或媒剂。在一些实施例中，本发明的化合物或其药学上可接受的衍生物或组合物在作为单一剂型的单一组合物中施用。本文所使用的术语“患者”意指动物，优选地是哺乳动物，并且最优选地是人。术语“药学上可接受的载剂、佐剂或媒剂”是指不会破坏与其一起调配的化合物的药理学活性的无毒载剂、佐剂或媒剂。可以在本发明的组合物中使用的药学上可接受的载剂、佐剂或媒剂包含但不限于：离子交换剂、氧化铝、硬脂酸铝、卵磷脂、血清蛋白(如人血清白蛋白)、缓冲物质(如磷酸盐)、甘氨酸、山梨酸、山梨酸钾、饱和植物脂肪酸的偏甘油酯混合物、水、盐或电解质(如硫酸鱼精蛋白、磷酸氢二钠、磷酸氢钾、氯化钠、锌盐)、胶体二氧化硅、三硅酸镁、聚乙烯吡咯烷酮、纤维素类物质、聚乙二醇、羧甲基纤维素钠、聚丙烯酸酯、蜡、聚乙烯-聚氧丙烯嵌段聚合物、聚乙二醇以及羊毛脂。“药学上可接受的衍生物”意指本发明的化合物的在向接受者施用后能够直接或间接提供本发明的化合物或其抑制活性代谢物或残留物的任何无毒盐、酯、酯盐或其它衍生物。本文所使用的术语“其抑制活性代谢物或残留物”意指其代谢物或残留物也是eif4e或其突变体的抑制剂。本发明的组合物可以口服施用、肠胃外施用、通过吸入喷雾施用、局部施用、经直肠施用、经鼻施用、经颊施用、经阴道施用或通过植入式储药器施用。本文所使用的术语“肠胃外”包含皮下、静脉内、肌内、关节内、滑膜内、胸骨内、鞘内、肝内、病灶内和颅内注射或输注技术。优选地，组合物口服施用、腹腔内施用或静脉内施用。本发明的组合物的无菌可注射形式可以是水性或油性的悬浮液。这些悬浮液可以使用合适的分散剂或湿润剂以及悬浮剂根据本领域中已知的技术进行调配。无菌可注射制剂还可以是无毒肠胃外可接受的稀释剂或溶剂中的例如，作为1,3-丁二醇中的溶液形式的无菌可注射溶液或悬浮液。可以采用的可接受的媒剂和溶剂有水、林格氏溶液(ringer'ssolution)和等渗氯化钠溶液。另外，无菌的固定油常规用作溶剂或悬浮介质。出于此目的，可以采用任何温和的固定油，包含合成的甘油单酯或甘油二酯。如油酸等脂肪酸和其甘油酯衍生物可用于制备可注射物，天然的药学上可接受的油类(如橄榄油或蓖麻油)，尤其是其聚氧乙烯化的形式也是如此。这些油溶液或悬浮液还可以含有长链醇稀释剂或分散剂，如羧甲基纤维素或通常用于调配药学上可接受的剂型(包含乳液和悬浮液)的类似分散剂。其它常用的表面活性剂(如吐温(tween)、司盘(span)和其它乳化剂)或通常用于制造药学上可接受的固体、液体或其它剂型的生物利用度增强剂也可以用于调配目的。本发明的药学上可接受的组合物可以以任何口服可接受的剂型口服施用，所述剂型包含但不限于胶囊、片剂、水性悬浮液或溶液。在用于口服使用的片剂的情况下，常用的载剂包含乳糖和玉米淀粉。通常还添加了润滑剂如硬脂酸镁。对于以胶囊形式口服施用，有用的稀释剂包含乳糖和干玉米淀粉。当口服使用需要水性悬浮液时，将活性成分与乳化剂和悬浮剂组合。如果期望的话，还可以添加某些甜味剂、调味剂或着色剂。可替代地，对于直肠施用，本发明的药学上可接受的组合物可以以栓剂的形式施用。可以通过将药剂与合适的非刺激性赋形剂混合来制备所述栓剂，所述赋形剂在室温下呈固体但在直肠温度下呈液体并且因此将在直肠中融化以释放药物。此类材料包含可可脂、蜂蜡和聚乙二醇。本发明的药学上可接受的组合物还可以局部施用，尤其是在治疗靶标包含易于通过局部施涂接近的包含眼部、皮肤或下部肠道的疾病的区域或器官时。用于这些区域或器官中的每个区域或器官的合适的局部调配物是易于制备的。针对下部肠道的局部施涂可以以直肠栓剂调配物(见上文)或合适的灌肠剂调配物的形式实现。还可以使用局部透皮贴剂。对于局部施涂，所提供的药学上可接受的组合物可以调配在合适的软膏中，所述软膏含有悬浮或溶解于一或多种载剂中的活性组分。用于局部施用本发明的化合物的载剂包含但不限于：矿物油、液体凡士林、白凡士林、丙二醇、聚氧乙烯、聚氧丙烯化合物、乳化蜡以及水。可替代地，所提供的药学上可接受的组合物可以调配在合适的洗液或乳膏中，所述洗液或乳膏含有悬浮或溶解于一或多种药学上可接受的载剂中的活性组分。合适的载剂包含但不限于：矿物油、山梨醇酐单硬脂酸酯、聚山梨醇酯60、十六烷基酯蜡、鲸蜡硬脂醇、2-辛基十二烷醇、苯甲醇和水。对于眼科使用，所提供的药学上可接受的组合物可以调配为等渗ph调节的无菌盐水中的微粒化悬浮液，或优选地等渗ph调节的无菌盐水中的溶液，具有或不具有如苯扎氯铵等防腐剂。可替代地，对于眼科使用，可以将药学上可接受的组合物调配在如凡士林等软膏中。本发明的药学上可接受的组合物还可以通过鼻用气溶胶或通过吸入施用。此类化合物根据药物调配领域中熟知的技术制备，并且可以采用苯甲醇或其它合适的防腐剂、用于增强生物利用度的吸收促进剂、氟碳化合物和/或其它常规增溶剂或分散剂作为盐水中的溶液的形式进行制备。更优选地，本发明的药学上可接受的组合物被调配用于口服施用。此类调配物可以与或不与食物一起施用。在一些实施例中，本发明的药学上可接受的组合物不与食物一起施用。在其它实施例中，本发明的药学上可接受的组合物与食物一起施用。本发明的可以与载剂材料组合以产生单一剂型的组合物的化合物的量将根据被治疗的主体、具体的施用模式而不同。优选地，所提供的组合物应当被调配为使得可以向接受这些组合物的患者施用介于每天每kg体重0.01mg与100mg之间的剂量的抑制剂。还应当理解的是，用于任何特定患者的具体剂量和治疗方案将取决于各种因素，包含所采用的具体化合物的活性、年龄、体重、总体健康状况、性别、饮食、施用时间、排泄率、药物组合和治疗医生的判断以及被治疗的特定疾病的严重程度。所述组合物中本发明的化合物的量还将取决于所述组合物中的具体化合物。4.2.与一或多种其它治疗剂共同施用根据待治疗的特定病状或疾病，本发明的组合物中还可以存在通常为了治疗所述病状而施用的另外的治疗剂。如本文所使用的，通常为了治疗特定疾病或病状而施用的另外的治疗剂被称为“适合于治疗的疾病或病状”。在一些实施例中，本发明提供了一种治疗所公开疾病或病状的方法，所述方法包括：向有需要的患者施用有效量的本文公开的化合物或其药学上可接受的盐，以及同时或依次共同施用有效量的一或多种另外的治疗剂，如本文所描述的治疗剂。在一些实施例中，所述方法包含：共同施用一种另外的治疗剂。在一些实施例中，所述方法包含：共同施用两种另外的治疗剂。在一些实施例中，所公开的化合物和一或多种另外的治疗剂的组合协同起作用。本发明的化合物还可以与已知的治疗方法，例如施用激素或放射物组合使用。在某些实施例中，所提供的化合物用作放射增敏剂，尤其用于治疗对放射疗法表现出不良敏感性的肿瘤。本发明的化合物可以单独施用或与一或多种其它治疗化合物组合施用，可能的组合疗法采取固定组合的形式或本发明的化合物与一或多种其它治疗化合物的施用交错或彼此独立给予或固定组合与一或多种其它治疗化合物的组合施用。除此之外或另外，本发明的化合物可以组合化学疗法、放射疗法、免疫疗法、光疗法、外科手术介入或这些的组合施用以特别用于肿瘤疗法。长期疗法同样是可能的，如在如上所述的其它治疗策略的背景下的辅助疗法一样。其它可能的治疗是在肿瘤消退后维持患者状态的疗法，或甚至是化学预防疗法，例如在有风险的患者中。一或多种其它治疗剂可以作为多剂量方案的一部分与本发明的化合物或组合物分开施用。可替代地，一或多种其它治疗剂可以是单一剂型的与本发明的化合物一起混合在单一组合物中的一部分。如果以多剂量方案施用，则一或多种其它治疗剂和本发明的化合物或组合物可以同时、依次或在彼此间隔的一定时间段(例如在彼此间隔1、2、3、4、5、6、7、8、9、10、11、12、13、14、15、16、17、18、18、20、21、22、23或24小时之内)内施用。在一些实施例中，一或多种其它治疗剂和本发明的化合物或组合物在间隔超过24小时内以多剂量方案的形式施用。本文所使用的术语“组合”、“组合的”和相关术语是指根据本发明的治疗剂的同时或依次施用。例如，可以将本发明的化合物与一或多种其它的治疗剂同时地或者以单独的单位剂型依次地或者以单一单位剂型一起施用。因此，本发明提供了一种单一单位剂型，包括本发明的化合物、一或多种其它的治疗剂以及药学上可接受的载剂、佐剂或媒剂。可以与载剂材料组合以产生单一剂型的本发明的化合物和一或多种其它治疗剂(在包括如上所述的另外的治疗剂的那些组合物中)的量将根据所治疗的主体和特定施用模式而变化。优选地，本发明的组合物应当被调配为使得可以施用介于每天每kg体重0.01mg与100mg之间的本发明的化合物的剂量。在那些包括一或多种其它治疗剂的组合物中，所述一或多种其它治疗剂和本发明的化合物可以协同起作用。因此，此类组合物中的所述一或多种其它治疗剂的量可以小于仅利用所述治疗剂的单一疗法中所需的量。在此类组合物中，可以施用剂量介于每天每kg体重0.01μg与1,000μg之间的所述一或多种其它治疗剂。存在于本发明的组合物中的一或多种其它治疗剂的量可以不超过通常在包括所述治疗剂作为唯一活性药剂的组合物中施用的量。优选地，本发明公开的组合物中的一或多种其它治疗剂的量的范围将为包括所述药剂作为唯一治疗活性剂的组合物中通常存在的量的约50％到100％。在一些实施例中，一或多种其它治疗剂以所述药剂的通常施用的量的约50％、约55％、约60％、约65％、约70％、约75％、约80％、约85％、约90％或约95％的剂量施用。本文所使用的短语“通常施用的”意指经fda批准的治疗剂根据fda标签插页批准的剂量。本发明的化合物或其药物组合物还可以掺入到用于涂覆可植入医疗装置如假体、人工瓣膜、血管移植物、支架和导管的组合物中。例如，血管支架已被用于克服再狭窄(损伤后血管壁的再狭窄)。然而，使用支架或其它可植入装置的患者会有形成凝块或血小板活化的风险。这些不期望的效果可以通过用包括激酶抑制剂的药学上可接受的组合物预涂覆装置从而进行防止或减轻。涂有本发明的化合物的可植入装置是本发明的另一个实施例。4.2.1.示范性的其它治疗剂在一些实施例中，一或多种其它治疗剂是聚adp核糖聚合酶(parp)抑制剂。在一些实施例中，parp抑制剂选自奥拉帕尼(olaparib)(阿斯利康(astrazeneca))；卢卡帕尼(rucaparib)(克洛维斯肿瘤(clovisoncology))；尼拉帕尼(niraparib)(特萨罗(tesaro))；他拉唑帕尼(mdv3800/bmn673/lt00673，麦迪韦逊(medivation)/辉瑞(pfizer)/拜玛林(biomarin))；维利帕尼(veliparib)(abt-888，艾伯维(abbvie))；以及bgb-290(百济神州公司(beigene,inc.))。在一些实施例中，一或多种其它治疗剂是组蛋白脱乙酰酶(hdac)抑制剂。在一些实施例中，hdac抑制剂选自伏立诺他(vorinostat)(默克(merck))；罗米地辛(romidepsin)(新基(celgene))；帕比司他(panobinostat)(诺华(novartis))；贝利司他(belinostat)(光谱制药(spectrumpharmaceuticals))；恩替司他(entinostat)(sndx-275，信达克斯制药(syndaxpharmaceuticals))(nct00866333)；以及西达本胺(chidamide)(hbi-8000，微芯生物科学(chipscreenbiosciences)，中国)。在一些实施例中，一或多种其它治疗剂是cdk抑制剂，如cdk4/cdk6抑制剂。在一些实施例中，cdk4/6抑制剂选自帕博西尼(palbociclib)(辉瑞)；瑞博西尼(ribociclib)(诺华)；玻玛西尼(abemaciclib)(ly2835219，礼来(elililly))；以及吡罗西尼(trilaciclib)(g1t28，g1医药(g1therapeutics))。在一些实施例中，一或多种其它治疗剂是磷脂酰肌醇3激酶(pi3k)抑制剂。在一些实施例中，pi3k抑制剂选自艾代拉尼西(idelalisib)(吉利德(gilead))、阿培利西(byl719，诺华)、他塞利西(taselisib)(gdc-0032，基因泰克/罗氏(genentech/roche))；皮克立西(pictilisib)(gdc-0941，基因泰克/罗氏)；库潘尼西(copanlisib)(bay806946，拜耳(bayer))；达维利西(duvelisib)(原名为ipi-145，无限制药(infinitypharmaceuticals))；pqr309(皮邱尔医药(piqurtherapeutics)，瑞士)；以及tgr1202(原名为rp5230，tg医药(tgtherapeutics))。在一些实施例中，一或多种其它治疗剂是铂类治疗剂，也称为铂类(platin)。铂类引起dna的交联，使得其抑制dna修复和/或dna合成，主要是抑制快速繁殖细胞，如癌细胞。在一些实施例中，铂类治疗剂选自顺铂(cisplatin)(百时美施贵宝(bristol-myerssquibb))；卡铂(carboplatin)(百时美施贵宝；以及梯瓦(teva)；辉瑞)；奥沙利铂(oxaliplatin)(赛诺菲-安万特(sanofi-aventis))；奈达铂(nedaplatin)(盐野义(shionogi))、吡铂(picoplatin)(波尼阿德制药(poniardpharmaceuticals))；以及赛特铂(satraplatin)(jm-216，阿根尼克斯(agennix))。在一些实施例中，一或多种其它治疗剂是紫杉烷(taxane)化合物，其引起对于细胞分裂来说是必需的微管的破裂。在一些实施例中，紫杉烷化合物选自紫杉醇(paclitaxel)(百时美施贵宝)、多西他赛(docetaxel)(赛诺菲-安万特；太阳制药(sunpharmaceutical))、白蛋白结合型紫杉醇(阿博利斯(abraxis)/新基)、卡巴他赛(cabazitaxel)(赛诺菲-安万特)以及sid530(sk化工株式会社(skchemicals,co.))(nct00931008)。在一些实施例中，一或多种其它治疗剂是核苷抑制剂或干扰正常dna合成、蛋白质合成、细胞复制或将以其它方式抑制快速增殖的细胞的治疗剂。在一些实施例中，核苷抑制剂选自曲贝替定(trabectedin)(胍烷化剂，杨森肿瘤学(janssenoncology))、二氯甲基二乙胺(烷化剂，爱可泰隆制药(aktelionpharmaceuticals))；长春新碱(礼来；梯瓦制药(tevapharmaceuticals)；塔隆医药(talontherapeutics))；替莫唑胺(temozolomide)(烷化剂5-(3-甲基三氮烯-1-基)-咪唑-4-甲酰胺(mtic)的前药，默克)；阿糖胞苷注射液(阿糖胞苷，抗代谢胞苷类似物，辉瑞)；洛莫司汀(lomustine)(烷化剂，百时美施贵宝；下源生物技术(nextsourcebiotechnology))；阿扎胞苷(azacitidine)(胞嘧啶的嘧啶核苷类似物，新基)；高三尖杉酯碱(三尖杉碱类生物碱)(蛋白质合成抑制剂，梯瓦制药)；天冬酰胺酶菊欧文氏菌(erwiniachrysanthemi)(用于耗竭天冬酰胺的酶，伦贝克(lundbeck)；eusa制药(eusapharma))；甲磺酸艾日布林(微管抑制剂，微管蛋白类抗有丝分裂剂，卫材(eisai))；卡巴他赛(微管抑制剂，微管蛋白类抗有丝分裂剂，赛诺菲-安万特)；卡培他滨(capacetrine)(胸苷酸合成酶抑制剂，基因泰克)；苯达莫司汀(bendamustine)(双官能团二氯甲基二乙胺衍生物，据信形成链间dna交联，瑟法隆(cephalon)/梯瓦)；伊沙匹隆(ixabepilone)(埃博霉素b的半合成类似物、微管抑制剂、微管蛋白类抗有丝分裂剂，百时美施贵宝)；奈拉滨(nelarabine)(脱氧鸟苷类似物的前药、核苷代谢抑制剂，诺华)；氯法拉滨(clofarabine)(核糖核苷酸还原酶抑制剂的前药、脱氧胞苷的竞争性抑制剂，赛诺菲-安万特)；以及曲氟尿苷(trifluridine)和地匹福林(tipiracil)(胸苷类核苷类似物和胸苷磷酸化酶抑制剂，大鹏肿瘤(taihooncology))。在一些实施例中，一或多种其它治疗剂是激酶抑制剂或vegf-r拮抗剂。可在本发明中使用的经批准的vegf抑制剂和激酶抑制剂包含：贝伐珠单抗(bevacizumab)(基因泰克/罗氏)，其是一种抗vegf单克隆抗体；雷莫芦单抗(ramucirumab)(礼来)，其是一种抗vegfr-2抗体，以及阿柏西普(ziv-aflibercept)，也称为阿柏西普(vegftrap)(再生元(regeneron)/赛诺菲(sanofi))；vegfr抑制剂，如瑞格菲尼(regorafenib)(拜耳)；凡德他尼(vandetanib)(阿斯利康)；阿西替尼(axitinib)(辉瑞)；以及乐伐替尼(lenvatinib)(卫材)；raf抑制剂，如索拉菲尼(sorafenib)(拜耳股份公司(bayerag)和文石(onyx))；达拉菲尼(dabrafenib)(诺华)；以及维莫菲尼(vemurafenib)(基因泰克/罗氏)；mek抑制剂，如考比替尼(cobimetanib)(伊克斯雷克斯(exelexis)/基因泰克/罗氏)；曲美替尼(trametinib)(诺华)；bcr-abl酪氨酸激酶抑制剂，如伊马替尼(imatinib)(诺华)；尼罗替尼(nilotinib)(诺华)；达沙替尼(dasatinib)(百时美施贵宝)；博舒替尼(bosutinib)(辉瑞)；以及帕纳替尼(ponatinib)(阿瑞雅德制药(ariadpharmaceuticals))；her2和egfr抑制剂，如吉非替尼(gefitinib)(阿斯利康)；埃罗替尼(erlotinib)(基因泰克/罗氏/安斯泰来(astellas))；拉帕替尼(lapatinib)(诺华)；阿法替尼(afatinib)(勃林格殷格翰(boehringeringelheim))；奥希替尼(osimertinib)(靶向激活的egfr，阿斯利康)；以及布加替尼(brigatinib)(阿瑞雅德制药)；c-met和vegfr2抑制剂，如卡博替尼(cabozantinib)(伊克斯雷克斯)；以及多激酶抑制剂，如舒尼替尼(sunitinib)(辉瑞)；帕唑帕尼(pazopanib)(诺华)；alk抑制剂，如克唑替尼(crizotinib)(辉瑞)；色瑞替尼(ceritinib)(诺华)；以及艾乐替尼(alectinib)(基因泰克/罗氏)；布鲁顿(bruton)酪氨酸激酶抑制剂，如依鲁替尼(ibrutinib)(克里克斯制药(pharmacyclics)/杨森(janssen))；以及flt3受体抑制剂，如米哚妥林(midostaurin)(诺华)。正在开发并且可以在本发明中使用的其它激酶抑制剂和vegf-r拮抗剂包含：替沃扎尼(tivozanib)(爱唯欧制药(aveopharmaecuticals))；瓦他拉尼(vatalanib)(拜耳/诺华)；德立替尼(lucitanib)(克洛维斯肿瘤)；多韦替尼(dovitinib)(tki258，诺华)；西奥罗尼(chiauanib)(微芯生物科学)；cep-11981(瑟法隆)；利尼伐尼(linifanib)(雅培实验室(abbottlaboratories))；来那替尼(neratinib)(hki-272，彪马生物技术(pumabiotechnology))；雷多替尼(radotinib)(iy5511，il-杨制药(il-yangpharmaceuticals)，韩国)；鲁索替尼(ruxolitinib)(因塞特公司(incytecorporation))；ptc299(ptc医药(ptctherapeutics))；cp-547,632(辉瑞)；弗雷替尼(foretinib)(伊克斯雷克斯，葛兰素史克(glaxosmithkline))；奎扎替尼(quizartinib)(第一三共(daiichisankyo))以及莫特塞尼(motesanib)(安进(amgen)/武田(takeda))。在一些实施例中，一或多种其它治疗剂是mtor抑制剂，其抑制细胞增殖、血管生成和葡萄糖摄取。在一些实施例中，mtor抑制剂是依维莫司(everolimus)(诺华)；替西罗莫司(temsirolimus)(辉瑞)；以及西罗莫司(sirolimus)(辉瑞)。在一些实施例中，一或多种其它治疗剂是蛋白酶体抑制剂。可在本发明中使用的经批准的蛋白酶体抑制剂中包含：硼替佐米(bortezomib)(武田)；卡非佐米(carfilzomib)(安进)；以及伊沙佐米(ixazomib)(武田)。在一些实施例中，一或多种其它治疗剂是生长因子拮抗剂，如血小板衍生生长因子(pdgf)或表皮生长因子(egf)或其受体(egfr)的拮抗剂。可以在本发明中使用的经批准的pdgf拮抗剂中包含奥拉单抗(olaratumab)(礼来)。可以在本发明中使用的经批准的egfr拮抗剂中包含：西妥昔单抗(cetuximab)(礼来)；妥珠单抗(necitumumab)(礼来)、帕尼单抗(panitumumab)(安进)；以及奥希替尼(靶向激活的egfr，阿斯利康)。在一些实施例中，一或多种其它治疗剂是芳香酶抑制剂。在一些实施例中，芳香酶抑制剂选自依西美坦(exemestane)(辉瑞)；阿那曲唑(anastazole)(阿斯利康)以及来曲唑(letrozole)(诺华)。在一些实施例中，一或多种其它治疗剂是刺猬信号途径(hedgehogpathway)拮抗剂。可以在本发明中使用的经批准的刺猬信号途径抑制剂包含索尼德吉(sonidegib)(太阳制药)；以及维莫德吉(vismodegib)(基因泰克)，两者都用于治疗基底细胞癌。在一些实施例中，一或多种其它治疗剂是叶酸抑制剂。可在本发明中使用的经批准的叶酸抑制剂包含培美曲塞(pemetrexed)(礼来)。在一些实施例中，一或多种其它治疗剂是cc趋化因子受体4(ccr4)抑制剂。可以在本发明中使用的正在研究的ccr4抑制剂包含莫加珠单抗(mogamulizumab)(协和发酵麒麟(kyowahakkokirin)，日本)。在一些实施例中，一或多种其它治疗剂是异柠檬酸脱氢酶(idh)抑制剂。可以在本发明中使用的正在研究的idh抑制剂包含：ag120(新基；nct02677922)；ag221(新基，nct02677922；nct02577406)；bay1436032(拜耳，nct02746081)；idh305(诺华，nct02987010)。在一些实施例中，一或多种其它治疗剂是精氨酸酶抑制剂。可以在本发明中使用的正在研究的精氨酸酶抑制剂包含：aeb1102(聚乙二醇化重组精氨酸酶，埃格列亚生物医药(aegleabiotherapeutics))，其处于1期临床试验研究中，用于急性髓性白血病和骨髓增生异常综合征(nct02732184)和实体瘤(nct02561234)；以及cb-1158(卡里特拉生物科学(calitherabiosciences))。在一些实施例中，一或多种其它治疗剂是谷氨酰胺酶抑制剂。可以在本发明中使用的正在研究的谷氨酰胺酶抑制剂包含cb-839(卡里特拉生物科学)。在一些实施例中，一或多种其它治疗剂是结合到肿瘤抗原的抗体，也就是说，在肿瘤细胞的细胞表面上表达的蛋白质。可以在本发明中使用的经批准的结合到肿瘤抗原的抗体包含：利妥昔单抗(rituximab)(基因泰克/百健艾迪(biogenidec))；奥法木单抗(ofatumumab)(抗cd20，葛兰素史克)；奥比妥珠单抗(obinutuzumab)(抗cd20，基因泰克)；替伊莫单抗(ibritumomab)(抗cd20和钇-90，光谱制药)；达雷木单抗(daratumumab)(抗cd38，杨森生物科技(janssenbiotech))；达妥昔单抗(dinutuximab)(抗糖脂gd2，联合医药(unitedtherapeutics))；曲妥珠单抗(trastuzumab)(抗her2，基因泰克)；曲妥珠单抗-美坦新偶联物(ado-trastuzumabemtansine)(抗her2，融合到与美坦新，基因泰克)；以及帕妥珠单抗(pertuzumab)(抗her2，基因泰克)；以及本妥昔单抗(brentuximabvedotin)(抗cd30药物共轭物，西雅图基因(seattlegenetics))。在一些实施例中，一或多种其它治疗剂是拓扑异构酶抑制剂。可在本发明中使用的经批准的拓扑异构酶抑制剂包含：伊立替康(irinotecan)(梅里麦克制药(merrimackpharmaceuticals))；拓扑替康(topotecan)(葛兰素史克)。可以在本发明中使用的正在研究的拓扑异构酶抑制剂包含匹克生琼(pixantrone)(cti生物制药(ctibiopharma))。在一些实施例中，一或多种其它治疗剂是抗凋亡蛋白的抑制剂，如bcl-2。可以在本发明中使用的经批准的抗凋亡剂包含：维奈托克斯(venetoclax)(艾伯维/基因泰克)；以及博纳吐单抗(blinatumomab)(安进)。靶向经过临床试验并且可以在本发明中使用的凋亡蛋白的其它治疗剂包含纳威托克斯(navitoclax)(abt-263，雅培)、bcl-2抑制剂(nct02079740)。在一些实施例中，一或多种其它治疗剂是雄激素受体抑制剂。可在本发明中使用的经批准的雄激素受体抑制剂包含：恩杂鲁胺(enzalutamide)(安斯泰来/麦迪韦逊)；经批准的雄激素合成抑制剂包含阿比特龙(abiraterone)(山陶克(centocor)/奥索(ortho))；经批准的促性腺激素释放激素(gnrh)受体的拮抗剂(地加瑞克(degaralix)，辉凌制药(ferringpharmaceuticals))。在一些实施例中，一或多种其它治疗剂是选择性雌激素受体调节剂(serm)，其干扰雌激素的合成或活性。可在本发明中使用的经批准的serm包含雷洛昔芬(raloxifene)(礼来)。在一些实施例中，一或多种其它治疗剂是骨吸收抑制剂。抑制骨吸收的经批准的治疗剂是狄诺塞麦(denosumab)(安进)，其是一种结合到rankl，阻止结合到在破骨细胞、其前体和破骨细胞样巨细胞表面发现的用骨转移介导实体肿瘤中的骨病理的其受体rank的抗体。抑制骨吸收的其它经批准的治疗剂包含二膦酸盐，如唑来膦酸(zoledronicacid)(诺华)。在一些实施例中，一或多种其它治疗剂是两种初级p53抑制蛋白：mdmx与mdm2之间的相互作用的抑制剂。可以在本发明中使用的正在研究的p53抑制蛋白的抑制剂包含alrn-6924(艾勒朗(aileron))，其是等效结合到并破坏mdmx和mdm2与p53的相互作用的钉合肽。alrn-6924目前正在针对aml、晚期骨髓增生异常综合征(mds)和外周t细胞淋巴瘤(ptcl)的治疗的临床试验中进行评估(nct02909972；nct02264613)。在一些实施例中，一或多种其它治疗剂是转化生长因子β(tgf-β或tgfβ)的抑制剂。可以在本发明中使用的正在研究的tgf-β蛋白抑制剂包含nis793(诺华)，其是一种抗tgf-β-抗体，正经历针对包含乳腺癌、肺癌、肝细胞癌、结肠直肠癌、胰腺癌、前列腺癌和肾癌在内的各种癌症(nct02947165)的治疗的临床测试。在一些实施例中，tgf-β蛋白的抑制剂是苏木单抗(fresolimumab)(gc1008，赛诺菲健赞(sanofi-genzyme))，其正经历针对黑素瘤(nct00923169)；肾细胞癌(nct00356460)；和非小细胞肺癌(nct02581787)的研究。另外，在一些实施例中，另外的治疗剂是tgf-β捕获剂，如康诺利(connolly)等人(2012)国际生物科学杂志(int'lj.biologicalsciences)8:964-978所述。目前在针对实体瘤治疗的临床试验中使用的一种治疗化合物是m7824(默克集团(merckkgaa)——原名为msb0011459x)，其是一种双特异性抗pd-l1/tgfβ捕获剂化合物(nct02699515)；以及(nct02517398)。m7824包含融合到人tgf-β受体ii的细胞外结构域的针对pd-l1的完全人igg1抗体，充当tgfβ“捕获剂”。在一些实施例中，一或多种其它治疗剂选自格列姆巴妥木单抗-维德汀-一甲基瑞奥西汀e(glembatumumabvedotin-monomethylauristatine)(mmae)(塞德斯(celldex))，其是一种与细胞毒性mmae连接的抗糖蛋白nmb(gpnmb)抗体(cr011)。gpnmb是由与癌细胞的转移能力相关的多种肿瘤类型过度表达的蛋白质。在一些实施例中，一或多种其它治疗剂是抗增殖化合物。此类抗增殖化合物包含但不限于：芳香酶抑制剂；抗雌激素；拓扑异构酶i抑制剂；拓扑异构酶ii抑制剂；微管活性化合物；烷化化合物；组蛋白脱乙酰酶抑制剂；诱导细胞分化过程的化合物；环氧酶抑制剂；mmp抑制剂；mtor抑制剂；抗肿瘤抗代谢物；铂化合物；靶向蛋白质或脂质激酶/降低其活性的化合物和另外的抗血管生成化合物；靶向蛋白质或脂质磷酸酶、降低或抑制其活性的化合物；促性腺激素释放激素激动剂；抗雄激素；甲硫氨酸氨肽酶抑制剂；基质金属蛋白酶抑制剂；二膦酸盐；生物反应调节剂；抗增殖抗体；乙酰肝素酶抑制剂；ras致癌同种型的抑制剂；端粒酶抑制剂；蛋白酶体抑制剂；用于治疗血液系统恶性肿瘤的化合物；靶向flt-3、降低或抑制其活性的化合物；hsp90抑制剂，如来自康福玛医药(conformatherapeutics)的17-aag(17-烯丙基氨基格尔德霉素，nsc330507)、17-dmag(17-二甲基氨基乙基氨基-17-去甲氧基-格尔德霉素，nsc707545)、ipi-504、cnf1010、cnf2024、cnf1010；替莫唑胺驱动蛋白纺锤体蛋白抑制剂，如来自葛兰素史克的sb715992或sb743921或来自康拜那托雷克斯(combinatorx)的喷他脒/氯丙嗪(pentamidine/chlorpromazine)；mek抑制剂，如来自阿莱生物制药(arraybiopharma)的arry142886、来自阿斯利康的azd6244、来自辉瑞的pd181461以及甲酰四氢叶酸(leucovorin)。本文所使用的术语“芳香酶抑制剂”涉及抑制雌激素产生，例如分别将底物雄烯二酮和睾酮转化为雌酮和雌二醇的化合物。所述术语包含但不限于：类固醇，尤其是阿他美坦(atamestane)、依西美坦和福美司坦(formestane)，并且特别是非类固醇，尤其是氨鲁米特(aminoglutethimide)、洛太米特(roglethimide)、吡啶吡多米特(pyridoglutethimide)、曲洛司坦(trilostane)、睾内酯(testolactone)、酮康唑(ketokonazole)、伏氯唑(vorozole)、法倔唑(fadrozole)、阿那曲唑(anastrozole)和来曲唑。依西美坦以商标名aromasintm销售。福美司坦以商标名lentarontm销售。法倔唑以商标名afematm销售。阿那曲唑以商标名arimidextm销售。来曲唑以商标名femaratm或femartm销售。氨鲁米特以商标名orimetentm销售。包括作为芳香酶抑制剂的化学治疗剂的本发明的组合尤其可用于治疗激素受体阳性肿瘤，如乳腺肿瘤。本文所使用的术语“抗雌激素”涉及拮抗雌激素受体水平的雌激素的作用的化合物。所述术语包含但不限于它莫西芬(tamoxifen)、氟维司群(fulvestrant)、雷洛昔芬和盐酸雷洛昔芬(raloxifenehydrochloride)。它莫西芬以商标名nolvadextm销售。盐酸雷洛昔芬以商标名evistatm销售。氟维司群以商标名faslodextm销售。包括作为抗雌激素的化学治疗剂的本发明的组合尤其可用于治疗雌激素受体阳性肿瘤，如乳腺肿瘤。本文所使用的术语“抗雄激素”涉及能够抑制雄激素的生物学作用的任何物质，并且包含但不限于比卡鲁胺(bicalutamide)(casodextm)。本文所使用的术语“促性腺激素释放激素激动剂”包含但不限于阿巴瑞克(abarelix)、戈舍瑞林(goserelin)和乙酸戈舍瑞林(goserelinacetate)。戈舍瑞林以商标名zoladextm销售。本文所使用的术语“拓扑异构酶i抑制剂”包含但不限于：拓扑替康、吉马替康(gimatecan)、伊立替康、喜树碱(camptothecian)和其类似物、9-硝基喜树碱和大分子喜树碱共轭物pnu-166148。伊立替康可以例如按照例如以商标camptosartm销售的形式施用。拓扑替康以商标名hycamptintm销售。本文所使用的术语“拓扑异构酶ii抑制剂”包含但不限于蒽环霉素(anthracyclines)，如阿霉素(doxorubicin)(包含脂质体调配物，如caelyxtm)、道诺霉素(daunorubicin)、表柔比星(epirubicin)、伊达比星(idarubicin)和奈莫柔比星(nemorubicin)、蒽醌——米托蒽醌(mitoxantrone)和洛索蒽醌(losoxantrone)以及波多菲洛毒素(podophillotoxine)——依托泊苷(etoposide)和替尼泊苷(teniposide)。依托泊苷以商标名etopophostm销售。替尼泊苷以商标名vm26-百时(vm26-bristol)销售。阿霉素以商标名acriblastintm或adriamycintm销售。表柔比星以商标名farmorubicintm销售。伊达比星以商标名zavedostm销售。米托蒽醌以商标名novantron销售。术语“微管活性剂”涉及微管稳定化合物、微管去稳定化合物和微管蛋白聚合抑制剂，包含但不限于：紫杉烷，如紫杉醇和多西他赛；长春花生物碱，如长春碱或硫酸长春碱、长春新碱或硫酸长春新碱和长春瑞滨(vinorelbine)；圆皮海绵内酯；秋水仙碱和埃坡霉素和其衍生物。紫杉醇以商标名taxoltm销售。多西他赛以商标名taxoteretm销售。硫酸长春碱以商标名vinblastinr.ptm销售。硫酸长春新碱以商标名farmistintm销售。本文所使用的术语“烷化剂”包含但不限于环磷酰胺、异环磷酰胺、美法仑(melphalan)或亚硝基脲(bcnu或gliadel)。环磷酰胺以商标名cyclostintm销售。异环磷酰胺以商标名holoxantm销售。术语“组蛋白脱乙酰酶抑制剂”或“hdac抑制剂”涉及抑制组蛋白脱乙酰酶并具有抗增殖活性的化合物。这包含但不限于辛二酰苯胺异羟肟酸(saha)。术语“抗肿瘤抗代谢物”包含但不限于：5-氟尿嘧啶或5-fu、卡培他滨(capecitabine)、吉西他滨(gemcitabine)、dna去甲基化化合物，如5-氮杂胞苷和地西他滨(decitabine)、甲氨蝶呤(methotrexate)和依达曲沙(edatrexate)和叶酸拮抗剂，如培美曲塞。卡培他滨以商标名xelodatm销售。吉西他滨以商标名gemzartm销售。本文所使用的术语“铂化合物”包含但不限于卡铂、顺铂(cis-platin)、顺铂(cisplatinum)和奥沙利铂。卡铂可以按照例如以商标carboplattm销售的形式施用。奥沙利铂可以按照例如以商标eloxatintm销售的形式施用。本文所使用的术语“靶向蛋白质或脂质激酶/降低其活性；或靶向蛋白质或脂质磷酸酶/降低其活性的化合物；或另外的抗血管生成的化合物”包含但不限于：蛋白酪氨酸激酶和/或丝氨酸和/或苏氨酸激酶抑制剂或脂质激酶抑制剂，如a)靶向血小板衍生生长因子受体(pdgfr)、降低或抑制其活性的化合物，如靶向pdgfr、降低或抑制其活性的化合物，尤其是抑制pdgf受体的化合物，如n-苯基-2-嘧啶-胺衍生物，如伊马替尼、su101、su6668和gfb-111；b)靶向成纤维细胞生长因子受体(fgfr)、降低或抑制其活性的化合物；c)靶向胰岛素样生长因子受体i(igf-ir)、降低或抑制其活性的化合物，如靶向igf-ir、降低或抑制其活性的化合物，尤其是抑制igf-i受体的激酶活性的化合物或靶向igf-i受体或其生长因子的细胞外结构域的抗体；d)靶向trk受体酪氨酸激酶家族、降低或抑制其活性的化合物或肝配蛋白b4抑制剂；e)靶向axi受体酪氨酸激酶家族、降低或抑制其活性的化合物；f)靶向ret受体酪氨酸激酶、降低或抑制其活性的化合物；g)靶向kit/scfr受体酪氨酸激酶、降低或抑制其活性的化合物，如伊马替尼；h)靶向作为pdgfr家族的一部分的c-kit受体酪氨酸激酶、降低或抑制其活性的化合物，如靶向c-kit受体酪氨酸激酶家族、降低或抑制其活性的化合物，尤其是抑制c-kit受体的化合物，如伊马替尼；i)靶向c-abl家族成员、其基因融合产物(例如，bcr-abl激酶)和突变体、降低或抑制其活性的化合物，如靶向c-abl家族成员和其基因融合产物如n-苯基-2-嘧啶-胺衍生物、降低或抑制其活性的化合物，如伊马替尼或尼罗替尼(nilotinib)(amn107)；pd180970；ag957；nsc680410；来自帕克戴维(parkedavis)的pd173955；或达沙替尼(bms-354825)；j)靶向丝氨酸/苏氨酸激酶的蛋白激酶c(pkc)和raf家族的成员；mek、src、jak/泛jak、fak、pdk1、pkb/akt、ras/mapk、pi3k、syk、tyk2、btk和tec家族的成员；和/或包含星形孢菌素衍生物的细胞周期蛋白依赖性激酶家族(cdk)的成员、降低或抑制其活性的化合物，如米哚妥林；另外的化合物的实例包含ucn-01、沙芬戈(safingol)、bay43-9006、苔藓抑素1(bryostatin1)、哌立福辛(perifosine)；伊莫福新(llmofosine)；ro318220和ro320432；go6976；lsis3521；ly333531/ly379196；异喹啉化合物；fti；pd184352或qan697(p13k抑制剂)或at7519(cdk抑制剂)；k)靶向蛋白酪氨酸激酶抑制剂、降低或抑制其活性的化合物，如靶向蛋白酪氨酸激酶抑制剂、降低或抑制其活性的化合物包含甲磺酸伊马替尼(gleevectm)或酪氨酸磷酸化抑制剂，如酪氨酸磷酸化抑制剂a23/rg-50810；ag99；酪氨酸磷酸化抑制剂ag213；酪氨酸磷酸化抑制剂ag1748；酪氨酸磷酸化抑制剂ag490；酪氨酸磷酸化抑制剂b44；酪氨酸磷酸化抑制剂b44(+)对映体；酪氨酸磷酸化抑制剂ag555；ag494；酪氨酸磷酸化抑制剂ag556、ag957和阿达弗斯汀(adaphostin)(4-{[(2,5-二羟基苯基)甲基]氨基}-苯甲酸金刚烷基酯；nsc680410，阿达弗斯汀)；l)靶向受体酪氨酸激酶(作为同源或异源二聚体的egfr1、erbb2、erbb3、erbb4)和其突变体的表皮生长因子家族、降低或抑制其活性的化合物，如靶向表皮生长因子受体家族、降低或抑制其活性的化合物尤其是抑制egf受体酪氨酸激酶家族成员，如egf受体、erbb2、erbb3和erbb4或与egf或egf相关配体结合、cp358774、zd1839、zm105180的化合物、蛋白质或抗体；曲妥珠单抗(herceptintm)、西妥昔单抗(erbituxtm)、易瑞沙(iressa)、特罗凯(tarceva)、osi-774、cl-1033、ekb-569、gw-2016、e1.1、e2.4、e2.5、e6.2、e6.4、e2.11、e6.3或e7.6.3和7h-吡咯并-[2,3-d]嘧啶衍生物；m)靶向c-met受体、降低或抑制其活性的化合物，如靶向c-met、降低或抑制其活性的化合物，尤其是抑制c-met受体的激酶活性的化合物或靶向c-met的细胞外结构域或与hgf结合的抗体；n)靶向一或多种jak家族成员(jak1/jak2/jak3/tyk2和/或泛jak)、降低或抑制其激酶活性的化合物，包含但不限于prt-062070、sb-1578、巴瑞克替尼(baricitinib)、帕克替尼(pacritinib)、莫美罗替尼(momelotinib)、vx-509、azd-1480、tg-101348、托法替尼(tofacitinib)以及鲁索替尼；o)靶向pi3激酶(pi3k)、降低或抑制其激酶活性的化合物，包含但不限于atu-027、sf-1126、ds-7423、pbi-05204、gsk-2126458、zstk-474、布帕尼西(buparlisib)、皮克特尼西(pictrelisib)、pf-4691502、byl-719、达托尼西(dactolisib)、xl-147、xl-765和艾代拉尼西；以及；以及q)靶向刺猬蛋白(hh)或平滑受体(smo)途径、降低或抑制其信号传导作用的化合物，包含但不限于环杷明(cyclopamine)、维莫德吉、伊曲康唑(itraconazole)、伊莫德吉(erismodegib)和ipi-926(萨瑞德吉(saridegib))。本文所使用的术语“pi3k抑制剂”包含但不限于对磷脂酰肌醇-3-激酶家族中的一或多种酶具有抑制活性的化合物，所述酶包含但不限于pi3kα、pi3kγ、pi3kδ、pi3kβ、pi3k-c2α、pi3k-c2β、pi3k-c2γ、vps34、p110-α、p110-β、p110-γ、p110-δ、p85-α、p85-β、p55-γ、p150、p101和p87。可在本发明中使用的pi3k抑制剂的实例包含但不限于：atu-027、sf-1126、ds-7423、pbi-05204、gsk-2126458、zstk-474、布帕尼西、皮克特尼西、pf-4691502、byl-719、达托尼西、xl-147、xl-765和艾代拉尼西。本文所使用的术语“bcl-2抑制剂”包含但不限于对b细胞淋巴瘤2蛋白(bcl-2)具有抑制活性的化合物，包含但不限于abt-199、abt-731、abt-737、阿朴棉子酚(apogossypol)、艾森塔(ascenta)的泛bcl-2抑制剂、姜黄素(和其类似物)、双bcl-2/bcl-xl抑制剂(无限制药/诺华制药(novartispharmaceuticals))、奥利默森钠(genasense)(g3139)、ha14-1(和其类似物；参见wo2008118802)、纳威托克斯(和其类似物，参见us7390799)、nh-1(沈阳药科大学(shenyangpharmaceuticaluniversity))、奥巴托克斯(obatoclax)(和其类似物，参见wo2004106328)、s-001(誉衡药业(gloriapharmaceuticals))、tw系列化合物(密歇根大学(univ.ofmichigan))和维奈托克斯。在一些实施例中，bcl-2抑制剂是小分子治疗剂。在一些实施例中，bcl-2抑制剂是拟肽。本文所使用的术语“btk抑制剂”包含但不限于对布鲁顿酪氨酸激酶(btk)具有抑制活性的化合物，包含但不限于avl-292和依鲁替尼。本文所使用的术语“syk抑制剂”包含但不限于对脾酪氨酸激酶(syk)具有抑制活性的化合物，包含但不限于prt-062070、r-343、r-333、埃克塞尔(excellair)、prt-062607和福坦替尼(fostamatinib)。btk抑制化合物的另外实例和可通过此类化合物结合本发明的化合物来治疗的病状可以在wo2008039218和wo2011090760中找到，所述文献的全部内容通过引用并入本文。syk抑制化合物的另外实例和可通过此类化合物结合本发明的化合物来治疗的病状可以在wo2003063794、wo2005007623和wo2006078846中找到，所述文献的全部内容通过引用并入本文。pi3k抑制化合物的另外实例和可通过此类化合物结合本发明的化合物来治疗的病状可以在wo2004019973、wo2004089925、wo2007016176、us8138347、wo2002088112、wo2007084786、wo2007129161、wo2006122806、wo2005113554和wo2007044729中找到，所述文献的全部内容通过引用并入本文。jak抑制化合物的另外实例和可通过此类化合物结合本发明的化合物来治疗的病状可以在wo2009114512、wo2008109943、wo2007053452、wo2000142246和wo2007070514中找到，所述文献的全部内容通过引用并入本文。另外的抗血管生成化合物包含具有针对其活性的另一种机制的化合物，例如与蛋白质或脂质激酶抑制无关，例如沙利度胺(thalidomide)(thalomidtm)和tnp-470。可用于与本发明的化合物组合使用的蛋白酶体抑制剂的实例包含但不限于：硼替佐米、双硫仑(disulfiram)、表焙儿茶素-3-没食子酸盐(epigallocatechin-3-gallate，egcg)、盐孢菌酰胺a(salinosporamidea)、卡非佐米、onx-0912、cep-18770和mln9708。靶向蛋白质或脂质磷酸酶、降低或抑制其活性的化合物是例如磷酸酶1、磷酸酶2a、或cdc25的抑制剂，如冈田酸或其衍生物。诱导细胞分化过程的化合物包含但不限于视黄酸、α-γ-或δ-生育酚或α-γ-或δ-生育三烯酚。本文所使用的术语环氧酶抑制剂包含但不限于：cox-2抑制剂、经5-烷基取代的2-芳基氨基苯乙酸和衍生物，如塞来昔布(celecoxib)(celebrextm)、罗非昔布(rofecoxib)(vioxxtm)、依托昔布(etoricoxib)、伐地昔布(valdecoxib)或5-烷基-2-芳基氨基苯乙酸，如5-甲基-2-(2'-氯-6'-氟苯氨基)苯乙酸、罗美昔布(lumiracoxib)。本文所使用的术语“二膦酸盐”包含但不限于依替膦酸(etridonicacid)、氯膦酸(clodronicacid)、替鲁膦酸(tiludronicacid)、帕米膦酸(pamidronicacid)、阿仑膦酸(alendronicacid)、伊班膦酸(ibandronicacid)、利塞膦酸(risedronicacid)和唑来膦酸。依替膦酸以商标名didroneltm销售。氯膦酸以商标名bonefostm销售。替鲁膦酸以商标名skelidtm销售。帕米膦酸以商标名arediatm销售。阿仑膦酸以商标名fosamaxtm销售。伊班膦酸以商标名bondranattm销售。利塞膦酸以商标名actoneltm销售。唑来膦酸以商标名zometatm销售。术语“mtor抑制剂”涉及抑制哺乳动物雷帕霉素靶蛋白(mtor)并具有抗增殖活性的化合物，如西罗莫司依维莫司(certicantm)、cci-779和abt578。本文所使用的术语“乙酰肝素酶抑制剂”是指靶向硫酸肝素、降低或抑制其降解的化合物。所述术语包含但不限于pi-88。本文所使用的术语“生物反应调节剂”是指淋巴因子或干扰素。本文所使用的术语“ras致癌同种型的抑制剂”如h-ras、k-ras或n-ras是指靶向ras、降低或抑制其致癌活性的化合物；例如，“法呢基转移酶抑制剂”，如l-744832、dk8g557或r115777(zarnestratm)。本文所使用的术语“端粒酶抑制剂”是指靶向端粒酶、降低或抑制其活性的化合物。靶向端粒酶、降低或抑制其活性的化合物尤其是抑制端粒酶受体的化合物，如端粒抑素。本文所使用的术语“甲硫氨酸氨肽酶抑制剂”是指靶向甲硫氨酸氨肽酶、降低或抑制其活性的化合物。靶向甲硫氨酸氨肽酶、降低或抑制其活性的化合物包含但不限于班格酰胺(bengamide)或其衍生物。本文所使用的术语“蛋白酶体抑制剂”是指靶向蛋白酶体、降低或抑制其活性的化合物。靶向蛋白酶体、降低或抑制其活性的化合物包含但不限于硼替佐米(velcadetm)和mln341。本文所使用的术语“基质金属蛋白酶抑制剂”或(“mmp”抑制剂)包含但不限于：胶原拟肽和非拟肽抑制剂、四环素衍生物，例如异羟肟酸拟肽抑制剂巴马司他(batimastat)和其可口服生物利用类似物马马司他(marimastat)(bb-2516)、普马司他(prinomastat)(ag3340)、马他司他(metastat)(nsc683551)、bms-279251、bay12-9566、taa211、mmi270b或aaj996。本文所使用的术语“用于治疗血液系统恶性肿瘤的化合物”包含但不限于fms样酪氨酸激酶抑制剂，其是靶向fms样酪氨酸激酶受体(flt-3r)、降低或抑制其活性的化合物；干扰素、1-β-d-阿拉伯呋喃糖基胞嘧啶(arabinofuransylcytosine，ara-c)和硫亚砜(bisulfan)；以及alk抑制剂，其是靶向、减少或抑制间变型淋巴瘤激酶的化合物。靶向fms样酪氨酸激酶受体(flt-3r)、降低或抑制其活性的化合物尤其是抑制flt-3r受体激酶家族的成员的化合物、蛋白质或抗体，如pkc412、米哚妥林、星形孢菌素衍生物、su11248和mln518。本文所使用的术语“hsp90抑制剂”包含但不限于靶向hsp90、降低或抑制其固有atp酶活性的化合物；通过泛素蛋白酶体途径降解、靶向、降低或抑制hsp90客户蛋白的化合物。靶向hsp90、降低或抑制其固有atp酶活性的化合物尤其是抑制hsp90的atp酶活性的化合物、蛋白质或抗体，如17-烯丙基氨基、17-去甲氧基格尔德霉素(17aag)、格尔德霉素衍生物；其它格尔德霉素相关化合物；根赤壳菌素和hdac抑制剂。本文所使用的术语“抗增殖抗体”包含但不限于：曲妥珠单抗(herceptintm)、曲妥珠单抗dm1、爱必妥(erbitux)、贝伐珠单抗(avastintm)、利妥昔单抗pro64553(抗cd40)和2c4抗体。抗体是指完整的单克隆抗体、多克隆抗体、由至少2种完整抗体形成的多特异性抗体和抗体片段，只要其表现出期望的生物活性即可。对于急性髓性白血病(aml)的治疗，本发明的化合物可以与标准白血病疗法组合使用，特别是与用于治疗aml的疗法组合使用。具体地，本发明的化合物可以与例如法呢基转移酶抑制剂和/或可用于治疗aml的如道诺霉素、亚德里亚霉素、ara-c、vp-16、替尼泊苷、米托蒽醌、伊达比星、卡钼(carboplatinum)和pkc412等其它药物组合施用。其它抗白血病化合物包含，例如，ara-c，一种嘧啶类似物，其是脱氧胞苷的2'-α-羟基核糖(阿拉伯糖苷)衍生物。还包含次黄嘌呤、6-巯基嘌呤(6-mp)和磷酸氟达拉滨的嘌呤类似物。靶向组蛋白脱乙酰酶(hdac)抑制剂、降低或抑制其活性的化合物如丁酸钠和辛二酰苯胺异羟肟酸(saha)抑制被称为组蛋白脱乙酰酶的酶的活性。特异性hdac抑制剂包含：ms275、saha、fk228(原名为为fr901228)、曲古抑菌素a和us6,552,065中公开的化合物，包含但不限于：n-羟基-3-[4-[[[2-(2-甲基-1h-吲哚-3-基)-乙基]-氨基]甲基]苯基]-2e-2-丙烯酰胺或其药学上可接受的盐和n-羟基-3-[4-[(2-羟基乙基){2-(1h-吲哚-3-基)乙基]-氨基]甲基]苯基]-2e-2-丙烯酰胺或其药学上可接受的盐，尤其是乳酸盐。本文所使用的生长抑素受体拮抗剂是指靶向、治疗或抑制生长抑素受体的化合物，如奥曲肽和som230。肿瘤细胞损伤方法指的是如电离辐射等方法。上文和下文所提及的术语“电离辐射”意指作为电磁射线(如x射线和γ射线)或粒子(如α和β粒子)产生的电离辐射。电离辐射在辐射疗法中提供，但不限于此，并且是本领域已知的。参见赫尔曼(hellman)放射疗法的原则(principlesofradiation),癌症：肿瘤学原理与实践(cancer,inprinciplesandpracticeofoncology),编辑德维塔(devita)等人,第4版,第1卷,第248-275页(1993)。还包含edg粘合剂和核糖核苷酸还原酶抑制剂。本文所使用的术语“edg粘合剂”是指一类调节淋巴细胞再循环的免疫抑制剂，如fty720。术语“核糖核苷酸还原酶抑制剂”是指嘧啶或嘌呤核苷类似物，包含但不限于：氟达拉滨(fludarabine)和/或胞嘧啶阿拉伯糖苷(ara-c)、6-硫鸟嘌呤、5-氟尿嘧啶、克拉屈滨、6-巯基嘌呤(特别是针对all与ara-c组合使用)和/或喷司他丁(pentostatin)。核糖核苷酸还原酶抑制剂特别是羟基脲或2-羟基-1h-异吲哚-1,3-二酮衍生物。还具体地包含vegf的那些化合物、蛋白质或单克隆抗体，如1-(4-氯苯胺基)-4-(4-吡啶基甲基)酞嗪或其药学上可接受的盐、1-(4-氯苯胺基)-4-(4-吡啶基甲基)酞嗪琥珀酸盐；angiostatintm；endostatintm；邻氨基苯甲酸酰胺；zd4190；zd6474；su5416；su6668；贝伐珠单抗；或抗vegf抗体或抗vegf受体抗体，如rhumab和rhufab、vegf适体如玛库刚(macugon)；flt-4抑制剂、flt-3抑制剂、vegfr-2iggi抗体、血管增生核酶(angiozyme)(rpi4610)和贝伐珠单抗(avastintm)。本文所使用的光动力疗法是指使用被称为光敏化合物的某些化学物质来治疗或预防癌症的疗法。光动力疗法的实例包含用如visudynetm和卟吩姆钠(porfimersodium)等化合物进行的治疗。本文所使用的血管生成抑制类固醇是指阻断或抑制血管生成的化合物，例如阿奈可他(anecortave)、去炎松(triamcinolone)、氢化可的松(hydrocortisone)、11-α-表氢化皮质醇(11-α-epihydrocotisol)、脱氧皮甾醇(cortexolone)、17α-羟孕酮、皮质酮、去氧皮质酮、睾酮、雌酮和地塞米松(dexamethasone)。含有皮质类固醇的植入物是指如氟轻松和地塞米松等化合物。其它化学治疗化合物包含但不限于植物生物碱、激素化合物和拮抗剂；生物反应调节剂，优选地淋巴因子或干扰素；反义寡核苷酸或寡核苷酸衍生物；shrna或sirna；或其它化合物或具有其它或未知作用机理的化合物。通过代号、通用名或商标名标识的活性化合物的结构可以取自标准纲要“默克索引(themerckindex)”的实际版本或数据库，例如国际专利(patentsinternational)(例如，ims世界出版物(imsworldpublications))。4.2.2.示范性免疫肿瘤学药剂在一些实施例中，一或多种其它治疗剂是免疫肿瘤学药剂。本文所使用的术语“免疫肿瘤学药剂”是指有效用于增强、刺激和/或上调受试者的免疫应答的药剂。在一些实施例中，施用具有本发明的化合物的免疫肿瘤学药剂在癌症的治疗中具有协同作用。免疫肿瘤学药剂可以是例如小分子药物、抗体或生物分子或小分子。生物免疫肿瘤学药剂的实例包含但不限于癌症疫苗、抗体和细胞因子。在一些实施例中，抗体是单克隆抗体。在一些实施例中，单克隆抗体是人源化的或人。在一些实施例中，免疫肿瘤学药剂是：(i)刺激(包含共刺激)受体的激动剂或(ii)t细胞上抑制(包含共抑制)信号的拮抗剂，所述药剂中的两种均导致抗原特异性t细胞应答放大。刺激分子和抑制分子中的某些刺激分子和抑制分子是免疫球蛋白超家族(igsf)的成员。与共刺激受体或共抑制受体结合的膜结合配体的一个重要家族是b7家族，其包含b7-1、b7-2、b7-h1(pd-l1)、b7-dc(pd-l2)、b7-h2(icos-l)、b7-h3、b7-h4、b7-h5(vista)和b7-h6。与共刺激受体或共抑制受体结合的膜结合配体的另一个家族是与同源tnf受体家族成员结合的分子的tnf家族，其包含cd40和cd40l、ox-40、ox-40l、cd70、cd27l、cd30、cd30l、4-1bbl、cd137(4-1bb)、trail/apo2-l、trailr1/dr4、trailr2/dr5、trailr3、trailr4、opg、rank、rankl、tweakr/fn14、tweak、baffr、edar、xedar、taci、april、bcma、ltβr、light、dcr3、hvem、vegi/tl1a、tramp/dr3、edar、eda1、xedar、eda2、tnfr1、淋巴毒素α/tnfβ、tnfr2、tnfα、ltβr、淋巴毒素α1β2、fas、fasl、relt、dr6、troy、ngfr。在一些实施例中，免疫肿瘤学药剂是抑制t细胞激活的细胞因子(例如，il-6、il-10、tgf-β、vegf和其它免疫抑制细胞因子)或刺激t细胞激活以用于刺激免疫应答的细胞因子。在一些实施例中，本发明的化合物和免疫肿瘤学药剂的组合可以刺激t细胞应答。在一些实施例中，免疫肿瘤学药剂是：(i)抑制t细胞激活的蛋白质的拮抗剂(例如，免疫检查点抑制剂)，如ctla-4、pd-1、pd-l1、pd-l2、lag-3、tim-3、半乳凝素9、ceacam-1、btla、cd69、半乳凝素-1、tigit、cd113、gpr56、vista、2b4、cd48、garp、pd1h、lair1、tim-1和tim-4；或(ii)刺激t细胞激活的蛋白质的激动剂，如b7-1、b7-2、cd28、4-1bb(cd137)、4-1bbl、icos、icos-l、ox40、ox40l、gitr、gitrl、cd70、cd27、cd40、dr3和cd28h。在一些实施例中，免疫肿瘤学药剂是nk细胞上的抑制受体的拮抗剂或nk细胞上的活化性受体的激动剂。在一些实施例中，免疫肿瘤学药剂是kir的拮抗剂，如利鲁单抗(lirilumab)。在一些实施例中，免疫肿瘤学药剂是抑制或耗竭巨噬细胞或单核细胞的药剂，包含但不限于csf-1r拮抗剂，如包含rg7155(wo11/70024、wo11/107553、wo11/131407、wo13/87699、wo13/119716、wo13/132044)或fpa-008(wo11/140249；wo13169264；wo14/036357)的csf-1r拮抗剂抗体。在一些实施例中，免疫肿瘤学药剂选自连接阳性共刺激受体的激动剂、通过抑制受体减弱信号传导的阻断剂、拮抗剂和系统性地增加抗肿瘤t细胞频率的一或多种药剂、克服肿瘤微环境内的不同免疫抑制途径(例如，阻断抑制受体接合(例如，pd-l1/pd-1相互作用)、耗竭或抑制treg(例如，使用抗cd25单克隆单体(例如，达克珠单抗(daclizumab))或通过离体抗cd25珠耗竭)、抑制如ido等代谢酶或逆转/防止t细胞能量或耗竭)的药剂以及触发肿瘤部位处先天免疫激活和/或炎症的药剂。在一些实施例中，免疫肿瘤学药剂是ctla-4拮抗剂。在一些实施例中，ctla-4拮抗剂是拮抗ctla-4抗体。在一些实施例中，拮抗ctla-4抗体是yervoy(伊匹单抗(ipilimumab))或替西利姆单抗(tremelimumab)。在一些实施例中，免疫肿瘤学药剂是pd-1拮抗剂。在一些实施例中，pd-1拮抗剂通过输注进行施用。在一些实施例中，免疫肿瘤学药剂是与程序性死亡-1(pd-1)受体特异性结合并抑制pd-1活性的抗体或其抗原结合部分。在一些实施例中，pd-1拮抗剂是拮抗pd-1抗体。在一些实施例中，拮抗pd-1抗体是opdivo(纳武单抗(nivolumab))、keytruda(派姆单抗(pembrolizumab))或medi-0680(amp-514；wo2012/145493)。在一些实施例中，免疫肿瘤学药剂可以是皮地利珠单抗(pidilizumab)(ct-011)。在一些实施例中，免疫肿瘤学药剂是重组蛋白，所述重组蛋白(被称为amp-224)由pd-l2(b7-dc)的与igg1的fc部分融合的细胞外结构域构成。在一些实施例中，免疫肿瘤学药剂是pd-l1拮抗剂。在一些实施例中，pd-l1拮抗剂是拮抗pd-l1抗体。在一些实施例中，pd-l1抗体是mpdl3280a(rg7446；wo2010/077634)、度伐鲁单抗(durvalumab)(medi4736)、bms-936559(wo2007/005874)和msb0010718c(wo2013/79174)。在一些实施例中，免疫肿瘤学药剂是lag-3拮抗剂。在一些实施例中，lag-3拮抗剂是拮抗lag-3抗体。在一些实施例中，lag3抗体是bms-986016(wo10/19570、wo14/08218)或imp-731或imp-321(wo08/132601、wo009/44273)。在一些实施例中，免疫肿瘤学药剂是cd137(4-1bb)激动剂。在一些实施例中，cd137(4-1bb)激动剂是激动性cd137抗体。在一些实施例中，cd137抗体是乌瑞鲁单抗(urelumab)或pf-05082566(wo12/32433)。在一些实施例中，免疫肿瘤学药剂是gitr激动剂。在一些实施例中，gitr激动剂是激动性gitr抗体。在一些实施例中，gitr抗体是bms-986153、bms-986156、trx-518(wo006/105021、wo009/009116)或mk-4166(wo11/028683)。在一些实施例中，免疫肿瘤学药剂是吲哚胺(2,3)-二氧化酶(ido)拮抗剂。在一些实施例中，ido拮抗剂选自艾卡哚司他(epacadostat)(incb024360，因塞特公司)；多西莫特(indoximod)(nlg-8189，新联基因公司(newlinkgeneticscorporation))；卡帕替尼(capmanitib)(inc280，诺华)；gdc-0919(基因泰克/罗氏)；pf-06840003(辉瑞)；bms:f001287(百时美施贵宝)；phy906/kd108(惠德制药(hytoceutica))；分解犬尿氨酸的酶(激酶，kyn医药(kyntherapeutics))；以及nlg-919(wo09/73620、wo009/1156652、wo11/56652、wo12/142237)。在一些实施例中，免疫肿瘤学药剂是ox40激动剂。在一些实施例中，ox40激动剂是激动性ox40抗体。在一些实施例中，ox40抗体是medi-6383或medi-6469。在一些实施例中，免疫肿瘤学药剂是ox40l拮抗剂。在一些实施例中，ox40l拮抗剂是拮抗ox40抗体。在一些实施例中，ox40l拮抗剂是rg-7888(wo06/029879)。在一些实施例中，免疫肿瘤学药剂是cd40激动剂。在一些实施例中，cd40激动剂是激动性cd40抗体。在一些实施例中，免疫肿瘤学药剂是cd40拮抗剂。在一些实施例中，cd40拮抗剂是拮抗cd40抗体。在一些实施例中，cd40抗体是卢卡珠单抗(lucatumumab)或达西珠单抗(dacetuzumab)。在一些实施例中，免疫肿瘤学药剂是cd27激动剂。在一些实施例中，cd27激动剂是激动性cd27抗体。在一些实施例中，cd27抗体是万利鲁单抗(varlilumab)。在一些实施例中，免疫肿瘤学药剂是mga271(到b7h3)(wo11/109400)。在一些实施例中，免疫肿瘤学药剂是阿巴伏单抗(abagovomab)、阿德木单抗(adecatumumab)、阿夫土珠单抗(afutuzumab)、阿仑单抗(alemtuzumab)、麻安莫单抗(anatumomabmafenatox)、阿泊珠单抗(apolizumab)、阿替利单抗(atezolizumab)、阿维鲁单抗(avelumab)、博纳吐单抗(blinatumomab)、bms-936559、卡妥索单抗(catumaxomab)、度伐鲁单抗、艾卡哚司他、依帕珠单抗(epratuzumab)、多西莫特、奥英妥珠单抗(inotuzumabozogamicin)、伊特鲁单抗(intelumumab)、伊匹单抗、伊沙妥昔单抗(isatuximab)、兰伯丽珠单抗(lambrolizumab)、med14736、mpdl3280a、纳武单抗、奥比妥珠单抗、奥卡鲁单抗(ocaratuzumab)、奥法木单抗、奥拉单抗(olaratumab)、派姆单抗、皮地利珠单抗、利妥昔单抗、替西木单抗(ticilimumab)、沙马珠单抗(samalizumab)或替西利姆单抗。在一些实施例中，免疫肿瘤学药剂是免疫刺激药剂。例如，阻断pd-1和pd-l1抑制轴的抗体可以释放活化的肿瘤反应性t细胞并且已经在临床试验中显示出在越来越多的肿瘤组织学中诱导持久的抗肿瘤反应，包含一些传统上未被认为对免疫疗法敏感的肿瘤类型。参见冈崎,t.(okazaki,t.)等人(2013)自然免疫学(nat.immunol.)14,1212-1218；zou(邹)等人(2016)科学转化医学(sci.transl.med.)8。抗pd-1抗体纳武单抗(百时美施贵宝，也称为ono-4538、mdx1106和bms-936558)已经示出改善在先前的抗血管生成疗法期间或之后经历疾病进展的rcc患者的总体存活的潜力。在一些实施例中，免疫调节治疗剂特异性地诱导肿瘤细胞的凋亡。可以在本发明中使用的经批准的免疫调节治疗剂包含：泊马度胺(pomalidomide)(新基)；来那度胺(lenalidomide)(新基)；巨大戟醇甲基丁烯酸酯(leo制药(leopharma))。在一些实施例中，免疫肿瘤学药剂是癌症疫苗。在一些实施例中，癌症疫苗选自西普鲁塞t(sipuleucel-t)(丹德里昂(dendreon)/威朗制药(valeantpharmaceuticals))，其已被批准用于治疗无症状或最低症状的转移性去势抵抗(激素难治性)前列腺癌；和泰利莫齐拉赫帕雷(talimogenelaherparepvec)(威克斯生物(biovex)/安进，以前称为t-vec)，其是一种被批准用于治疗黑素瘤中不可切除的皮肤、皮下和淋巴结病变的经基因修饰的溶瘤病毒疗法。在一些实施例中，免疫肿瘤学药剂选自溶瘤病毒疗法，如培沙得瓦(pexastimogenedevacirepvec)(pexavec/jx-594，西拉詹(sillajen)/原名为詹尼勒克斯生物医药(jennerexbiotherapeutics))，其是一种被工程化为表达gm-csf的胸苷激酶-(tk-)缺陷型痘苗病毒，用于肝细胞癌(nct02562755)和黑素瘤(nct00429312)；佩拉瑞普(pelareorep)(溶瘤生物科技(oncolyticsbiotech))，其是一种不会在非ras激活的细胞中复制的呼吸道肠孤儿病毒(呼肠孤病毒)变体，用于许多癌症，包含结肠直肠癌(nct01622543)；前列腺癌(nct01619813)；头颈部鳞状细胞癌(nct01166542)；胰腺癌(nct00998322)；和非小细胞肺癌(nsclc)(nct00861627)；埃纳纳图图里耶夫(enadenotucirev)(ng-348，皮斯奥克斯(psioxus)，以前称为coload1)，其是一种被工程化为表达全长cd80和对t细胞受体cd3蛋白具有特异性的抗体片段的腺病毒，用于卵巢癌(nct02028117)；转移性或晚期上皮肿瘤，如结肠直肠癌、膀胱癌、头颈部鳞状细胞癌和唾液腺癌(nct02636036)；oncos-102(塔尔沃克斯(targovax)/原名为昂克斯(oncos))，其是一种被工程化为表达gm-csf的腺病毒，用于黑素瘤(nct03003676)；以及腹膜疾病、结肠直肠癌或卵巢癌(nct02963831)；gl-onc1(glv-1h68/glv-1h153，吉尼卢克斯股份有限公司(geneluxgmbh))，其是一种被工程化为分别表达β半乳糖苷酶(β-gal)/β葡萄糖醛酸酶或β-gal/人碘化钠同向转运体(hnis)的痘苗病毒，在腹膜转移癌(nct01443260)；输卵管癌、卵巢癌(nct02759588)中进行研究；或cg0070(冷吉尼斯(coldgenesys))，其是一种被工程化为表达gm-csf的腺病毒，用于膀胱癌(nct02365818)。在一些实施例中，免疫肿瘤学药剂选自jx-929(西拉詹/原名为詹尼勒克斯生物医药)，其是一种被工程化为表达胞嘧啶脱氨酶的tk-和痘苗生长因子缺陷型痘苗病毒，其能够将前药5-氟胞嘧啶转化为细胞毒性药物5-氟尿嘧啶；tg01和tg02(塔尔沃克斯/原名为昂克斯)，其是靶向难治疗的ras突变的肽类免疫治疗剂；和tilt-123(tilt生物医药(tiltbiotherapeutics))，其是一种工程化的腺病毒，命名为：ad5/3-e2f-δ24-htnfα-ires-hil20；以及vsv-gp(维拉医药(viratherapeutics))，其是一种被工程化为表达淋巴细胞脉络丛脑膜炎病毒(lcmv)的糖蛋白(gp)的水泡性口炎病毒(vsv)，其可以被进一步工程化为表达被设计成提高抗原特异性cd8+t细胞应答的抗原。在一些实施例中，免疫肿瘤学药剂是被工程化为表达嵌合抗原受体或car的t细胞。被工程化为表达此嵌合抗原受体的t细胞称为car-t细胞。已经构建了由结合结构域组成的car，其可以衍生自天然配体、衍生自对细胞表面抗原具有特异性的单克隆抗体的单链可变片段(scfv)、融合到作为t细胞受体(tcr)的功能末端的内结构域，如来自tcr的cd3-ζ信号传导结构域，其能够在t淋巴细胞中产生激活信号。在抗原结合后，此类car与效应细胞中的内源信号传导途径连接，并产生与由tcr复合物启动的激活信号类似的激活信号。例如，在一些实施例中，car-t细胞是美国专利8,906,682(6月；其全部内容通过引用特此并入)中描述的细胞之一，所述专利公开了car-t细胞，所述细胞被工程化为包括细胞外结构域，所述细胞外结构域具有抗原结合结构域(如结合到cd19的结构域)，融合到与t细胞抗原受体复合物ζ链(如cd3ζ)的细胞内信号传导结构域。当在t细胞中表达时，car能够基于抗原结合特异性重定向抗原识别。在cd19的情况下，抗原在恶性b细胞上表达。目前正在进行200多项临床试验，其将car-t用于各种适应症。[https://clinicaltrials.gov/ct2/results？term＝chimeric+antigen+receptors&pg＝1]。在一些实施例中，免疫刺激药剂是视黄酸受体相关孤儿受体γ(rorγt)的激活剂。rorγt是一种转录因子，在cd4+(th17)和cd8+(tc17)t细胞的17型效应子亚群的分化和维持以及表达先天免疫细胞亚群如nk细胞的il-17的分化中起关键作用。在一些实施例中，rorγt的激活剂是lyc-55716(lycera公司(lycera))，其当前正处于实体瘤(nct02929862)治疗的临床试验评估当中。在一些实施例中，免疫刺激药剂是toll样受体(tlr)的激动剂或激活剂。合适的tlr激活剂包含tlr9的激动剂或激活剂，如sd-101(德纳维(dynavax))。sd-101是免疫刺激性cpg，正针对b细胞、滤泡和其它淋巴瘤(nct02254772)对其进行研究。可以在本发明中使用的tlr8激动剂或激活剂包含莫托莫德(motolimod)(vtx-2337，ventirx制药(ventirxpharmaceuticals))，正针对头颈部鳞状细胞癌(nct02124850)和卵巢癌(nct02431559)对其进行研究。可以在本发明中使用的其它免疫肿瘤学药剂包含：乌瑞鲁单抗(bms-663513，百时美施贵宝)，其是一种抗cd137单克隆抗体；万利鲁单抗(cdx-1127，塞德斯医药(celldextherapeutics))，其是一种抗cd27单克隆抗体；bms-986178(百时美施贵宝)，其是一种抗ox40单克隆抗体；利鲁单抗(iph2102/bms-986015，因内特制药(innatepharma)、百时美施贵宝)，其是一种抗kir单克隆抗体；莫纳利珠单抗(monalizumab)(iph2201，因内特制药、阿斯利康)，其是一种抗nkg2a单克隆抗体；安卡利昔单抗(andecaliximab)(gs-5745，吉利德科学(gileadsciences))，其是一种抗mmp9抗体；mk-4166(默克公司(merck&co.))，其是一种抗gitr单克隆抗体。在一些实施例中，免疫刺激药剂选自埃罗妥珠单抗(elotuzumab)、米伐木肽(mifamurtide)、toll样受体的激动剂或激活剂或rorγt的激活剂。在一些实施例中，免疫刺激治疗剂是重组人白介素15(rhil-15)。已在临床中将rhil-15作为用于黑素瘤和肾细胞癌(nct01021059和nct01369888)和白血病(nct02689453)的疗法进行了测试。在一些实施例中，免疫刺激药剂是重组人白介素12(rhil-12)。在一些实施例中，il-15类免疫治疗剂是异二聚体il-15(hetil-15，诺华/奥德姆(admune))，其是一种由络合到可溶性il-15结合蛋白il-15受体α链(il15:sil-15ra)的内源性il-15的合成形式构成的融合复合物，已经在黑素瘤、肾细胞癌、非小细胞肺癌和头颈部鳞状细胞癌的1期临床试验中进行了测试(nct02452268)。在一些实施例中，重组人白介素12(rhil-12)是nm-il-12(诺伊医学公司(neumedicines,inc.))、nct02544724或nct02542124。在一些实施例中，免疫肿瘤学药剂选自杰瑞l.(jerryl.)、亚当斯et.al.(adamset.al.)“小分子在免疫肿瘤学中的大机遇(bigopportunitiesforsmallmoleculesinimmuno-oncology)”,癌症疗法(cancertherapy)2015,第14卷,第603-622页中所描述的免疫肿瘤学药剂，所述文献的内容通过引用以其整体并入本文。在一些实施例中，免疫肿瘤学药剂选自杰瑞l.、亚当斯et.al.的表1中所描述的实例。在一些实施例中，免疫肿瘤学药剂是靶向选自杰瑞l.、亚当斯et.al.的表2中列出的免疫肿瘤学靶标的免疫肿瘤学靶标的小分子药剂。在一些实施例中，免疫肿瘤学药剂是选自杰瑞l.、亚当斯et.al.的表2中列出的免疫肿瘤学靶标的免疫肿瘤学靶标的小分子药剂。在一些实施例中，免疫肿瘤学药剂选自彼得l.图古德(peterl.toogood),“小分子免疫肿瘤学治疗剂(smallmoleculeimmuno-oncologytherapeuticagents)”,生物有机与医药化学快报(bioorganic&medicinalchemistryletters)2018,第28卷,第319-329页中所描述的小分子免疫肿瘤学药剂，所述文献的内容通过引用以其整体并入本文。在一些实施例中，免疫肿瘤学药剂是靶向如彼得l.图古德中所描述的途径的药剂。在一些实施例中，免疫肿瘤学药剂选自桑德拉l.罗斯(sandral.ross)等人,“双特异性t细胞衔接子抗体构建体可以介导旁观者肿瘤细胞杀伤(bispecifictcellengagerantibodyconstructscanmediatebystandertumorcellkilling)”,公共科学图书馆：综合(plosone)12(8):e0183390中所描述的免疫肿瘤学药剂，所述文献的内容通过引用以其整体并入本文。在一些实施例中，免疫肿瘤学药剂是双特异性t细胞衔接子抗体构建体。在一些实施例中，双特异性t细胞衔接子抗体构建体为cd19/cd3双特异性抗体构建体。在一些实施例中，双特异性t细胞衔接子抗体构建体为egfr/cd3双特异性抗体构建体。在一些实施例中，双特异性t细胞衔接子抗体构建体激活t细胞。在一些实施例中，双特异性t细胞衔接器抗体构建体激活t细胞，其释放诱导旁观者细胞上的细胞间粘附分子1(icam-1)和fas的上调的细胞因子。在一些实施例中，双特异性t细胞衔接子抗体构建体激活t细胞，从而引起诱导的旁观者细胞裂解。在一些实施例中，旁观者细胞位于实体瘤中。在一些实施例中，被裂解的旁观者细胞接近激活的t细胞。在一些实施例中，旁观者细胞包括肿瘤相关抗原(taa)阴性癌细胞。在一些实施例中，旁观者细胞包括egfr阴性癌细胞。在一些实施例中，免疫肿瘤学药剂是阻断pd-l1/pd1轴和/或ctla4的抗体。在一些实施例中，免疫肿瘤学药剂是离体扩张的肿瘤浸润性t细胞。在一些实施例中，免疫肿瘤学药剂是使t细胞与肿瘤相关表面抗原(taa)直接连接的双特异性抗体构建体或嵌合抗原受体(car)。示范性免疫检查点抑制剂在一些实施例中，免疫肿瘤学药剂是如本文所描述的免疫检查点抑制剂。本文所使用的术语“检查点抑制剂”涉及可用于阻止癌细胞逃避患者免疫系统的药剂。抗肿瘤免疫颠覆的主要机制之一被称为“t细胞耗竭”，其由已经导致抑制受体的上调的持续抗原暴露引起。这些抑制受体充当免疫检查点以防止不受控制的免疫反应。pd-1和共抑制受体如细胞毒性t淋巴细胞抗原4(ctla-4、b和t淋巴细胞衰减因子(btla；cd272)、t细胞免疫球蛋白和粘蛋白结构域-3(tim-3)、淋巴细胞活化基因-3(lag-3；cd223)等通常被称为检查点调节子。所述受体充当允许细胞外信息命令是否应当进行细胞周期进展和其它细胞内信号传导过程的分子“门卫”。在一些实施例中，免疫检查点抑制剂是pd-1的抗体。pd-1与程序性细胞死亡1受体(pd-1)结合以阻止受体结合到抑制性配体pdl-1，从而阻碍肿瘤抑制宿主抗肿瘤免疫应答的能力。在一方面，检查点抑制剂是生物治疗剂或小分子。在另一方面，检查点抑制剂是单克隆抗体、人源化抗体、完全人抗体、融合蛋白或其组合。在另外一个方面，检查点抑制剂抑制选自ctla-4、pdl1、pdl2、pd1、b7-h3、b7-h4、btla、hvem、tim3、gal9、lag3、vista、kir、2b4、cd160、cgen-15049、chk1、chk2、a2ar、b-7家族配体或其组合的检查点蛋白。在另外的方面，检查点抑制剂与选自ctla-4、pdl1、pdl2、pd1、b7-h3、b7-h4、btla、hvem、tim3、gal9、lag3、vista、kir、2b4、cd160、cgen-15049、chk1、chk2、a2ar、b-7家族配体或其组合的检查点蛋白的配体相互作用。在一方面，检查点抑制剂是免疫刺激药剂、t细胞生长因子、白介素、抗体、疫苗或其组合。在另外一个方面，白介素是il-7或il-15。在具体的方面，白介素是糖基化的il-7。在另外的方面，疫苗是树突细胞(dc)疫苗。检查点抑制剂包含以统计学上显著的方式阻断或抑制免疫系统的抑制途径的任何药剂。此类抑制剂可以包含小分子抑制剂或可以包含与免疫检查点受体结合并阻断或抑制免疫检查点受体的抗体或其抗原结合片段或与免疫检查点受体配体结合并阻断或抑制免疫检查点受体配体的抗体。可以针对阻断或抑制的说明性检查点分子包含但不限于：ctla-4、pdl1、pdl2、pd1、b7-h3、b7-h4、btla、hvem、gal9、lag3、tim3、vista、kir、2b4(属于cd2分子家族，并在所有nk、γδ和记忆cd8+(αβ)t细胞上表达)、cd160(也称为by55)、cgen-15049、chk1和chk2激酶、a2ar和各种b-7家族配体。b7家族配体包含但不限于：b7-1、b7-2、b7-dc、b7-h1、b7-h2、b7-h3、b7-h4、b7-h5、b7-h6和b7-h7。检查点抑制剂包含与以下中的一或多种结合并阻断或抑制其活性的抗体或其抗原结合片段、其它结合蛋白、生物治疗剂或小分子：ctla-4、pdl1、pdl2、pd1、btla、hvem、tim3、gal9、lag3、vista、kir、2b4、cd160和cgen-15049。说明性免疫检查点抑制剂包含替西利姆单抗(ctla-4阻断抗体)、抗ox40、pd-l1单克隆抗体(抗b7-h1；medi4736)、mk-3475(pd-1阻断剂)、纳武单抗(抗pd1抗体)、ct-011(抗pd1抗体)、by55单克隆抗体、amp224(抗pdl1抗体)、bms-936559(抗pdl1抗体)、mpldl3280a(抗pdl1抗体)、msb0010718c(抗pdl1抗体)以及伊匹单抗(抗ctla-4检查点抑制剂)。检查点蛋白配体包含但不限于：pd-l1、pd-l2、b7-h3、b7-h4、cd28、cd86和tim-3。在某些实施例中，免疫检查点抑制剂选自pd-1拮抗剂、pd-l1拮抗剂和ctla-4拮抗剂。在一些实施例中，检查点抑制剂选自由以下组成的组：纳武单抗伊匹单抗和派姆单抗在一些实施例中，检查点抑制剂选自纳武单抗(抗pd-1抗体，百时美施贵宝)；派姆单抗(抗pd-1抗体，默克)；伊匹单抗(抗ctla-4抗体，百时美施贵宝)；度伐鲁单抗(抗pd-l1抗体，阿斯利康)；以及阿替利单抗(抗pd-l1抗体，基因泰克)。在一些实施例中，检查点抑制剂选自由以下组成的组：兰伯丽珠单抗(mk-3475)、纳武单抗(bms-936558)、皮地利珠单抗(ct-011)、amp-224、mdx-1105、medi4736、mpdl3280a、bms-936559、伊匹单抗、利利单抗(lirlumab)、iph2101、派姆单抗和替西利姆单抗。在一些实施例中，免疫检查点抑制剂是：regn2810(再生元(regeneron))，其为在患有以下的患者中测试的抗pd-1抗体：基底细胞癌(nct03132636)；nsclc(nct03088540)；皮肤鳞状细胞癌(nct02760498)；淋巴瘤(nct02651662)；以及黑素瘤(nct03002376)；皮地利珠单抗(治愈技术(curetech))，也称为ct-011，其是一种与pd-1结合的抗体，处于针对弥漫性大b细胞淋巴瘤和多发性骨髓瘤的临床试验中；阿维鲁单抗(辉瑞/默克)，也称为msb0010718c)，其是一种完全人igg1抗pd-l1抗体，处于针对非小细胞肺癌、梅克尔(merkel)细胞癌、间皮瘤、实体瘤、肾癌、卵巢癌、膀胱癌、头颈癌和胃癌的临床试验中；或pdr001(诺华)，其是一种与pd-1结合的抑制性抗体，处于针对非小细胞肺癌、黑素瘤、三阴性乳腺癌和晚期或转移性实体瘤的临床试验中。替西利姆单抗(cp-675,206，阿斯利康)是一种针对ctla-4的完全人单克隆抗体，其已在针对多种适应症的临床试验中进行研究，所述适应症包含：间皮瘤、结直肠癌、肾癌、乳腺癌、肺癌和非小细胞肺癌、胰腺导管腺癌、胰腺癌、生殖细胞癌、头颈部鳞状细胞癌、肝细胞癌、前列腺癌、子宫内膜癌、肝转移癌、肝癌、大b细胞淋巴瘤、卵巢癌、宫颈癌、转移性甲状腺未分化癌、尿路上皮癌、输卵管癌、多发性骨髓瘤、膀胱癌、软组织肉瘤和黑素瘤。agen-1884(安帝君斯(agenus))是一种抗ctla4抗体，正在针对晚期实体瘤(nct02694822)的1期临床试验中对其进行研究。在一些实施例中，检查点抑制剂是含有t细胞免疫球蛋白粘蛋白的蛋白-3(tim-3)的抑制剂。可以在本发明中使用的tim-3抑制剂包含tsr-022、ly3321367和mbg453。tsr-022(特萨罗)是抗tim-3抗体，正在实体瘤(nct02817633)中对其进行研究。ly3321367(礼来)是抗tim-3抗体，正在实体瘤(nct03099109)中对其进行研究。mbg453(诺华)是抗tim-3抗体，正在晚期恶性肿瘤(nct02608268)中对其进行研究。在一些实施例中，检查点抑制剂是具有ig和itim结构域的t细胞免疫受体或tigit即某些t细胞和nk细胞上的免疫受体的抑制剂。可以在本发明中使用的tigit抑制剂包含bms-986207(百时美施贵宝)，其是一种抗tigit单克隆抗体(nct02913313)；omp-313m32(安可医疗(oncomed))；和抗tigit单克隆抗体(nct03119428)。在一些实施例中，检查点抑制剂是淋巴细胞活化基因-3(lag-3)的抑制剂。可以在本发明中使用的lag-3抑制剂包含bms-986016和regn3767以及imp321。bms-986016(百时美施贵宝)，其是一种抗lag-3抗体，正在胶质母细胞瘤和胶质肉瘤(nct02658981)中对其进行研究。regn3767(再生元)也是一种抗lag-3抗体，并且正在恶性肿瘤(nct03005782)中对其进行研究。imp321(immutep股份公司(immuteps.a.))是一种lag-3-ig融合蛋白，正在黑素瘤(nct02676869)；腺癌(nct02614833)；以及转移性乳腺癌(nct00349934)中对其进行研究。可以在本发明中使用的检查点抑制剂包含ox40激动剂。正在临床试验中研究的ox40激动剂包含：pf-04518600/pf-8600(辉瑞)，其是一种激动性抗ox40抗体，用于转移性肾癌(nct03092856)和晚期癌症和肿瘤(nct02554812；nct05082566)；gsk3174998(默克)，其是一种激动性抗ox40抗体，处于1期癌症试验(nct02528357)；medi0562(医学免疫(medimmune)/阿斯利康)，其是一种激动性抗ox40抗体，用于晚期实体瘤(nct02318394和nct02705482)；medi6469，其是一种激动性抗ox40抗体(医学免疫/阿斯利康)，用于结肠直肠癌(nct02559024)、乳腺癌(nct01862900)、头颈癌(nct02274155)和转移性前列腺癌(nct01303705)患者；以及bms-986178(百时美施贵宝)，其是一种激动性抗ox40抗体，用于晚期癌症(nct02737475)。可以在本发明中使用的检查点抑制剂包含cd137(也称为4-1bb)激动剂。正在临床试验中研究的cd137激动剂包含：乌托米鲁单抗(utomilumab)(pf-05082566，辉瑞)，其是一种激动性抗cd137抗体，用于弥漫性大b细胞淋巴瘤(nct02951156)和晚期癌症和肿瘤(nct02554812和nct05082566)；乌瑞鲁单抗(bms-663513，百时美施贵宝)，其是一种激动性抗cd137抗体，用于黑素瘤和皮肤癌(nct02652455)和胶质母细胞瘤和胶质肉瘤(nct02658981)。可以在本发明中使用的检查点抑制剂包含cd27激动剂。正在临床试验中研究的cd27激动剂包含：万利鲁单抗(varlilumab)(cdx-1127，塞德斯医药(celldextherapeutics))，其是一种激动性抗cd27抗体，用于鳞状细胞头颈癌、卵巢癌、结肠直肠癌、肾细胞癌和胶质母细胞瘤(nct02335918)；淋巴瘤(nct01460134)；以及神经胶质瘤和星形细胞瘤(nct02924038)。可以在本发明中使用的检查点抑制剂包含糖皮质激素诱导的肿瘤坏死因子受体(gitr)激动剂。正在临床试验中研究的gitr激动剂包含：trx518(锐璞生物医药(leaptherapeutics))，其是一种激动性抗gitr抗体，用于恶性黑素瘤和其它恶性实体瘤(nct01239134和nct02628574)；gwn323(诺华)，其是一种激动性抗gitr抗体，用于实体瘤和淋巴瘤(nct02740270)；incagn01876(因塞特公司/安帝君斯)，其是一种激动性抗gitr抗体，用于晚期癌症(nct02697591和nct03126110)；mk-4166(默克)，其是一种激动性gitr抗体，用于实体瘤(nct02132754)，以及medi1873(医学免疫/阿斯利康)，其是一种具有人igg1fc结构域的激动性六聚体gitr配体分子，用于晚期实体瘤(nct02583165)。可以在本发明中使用的检查点抑制剂包含诱导型t细胞共刺激剂(icos，也称为cd278)激动剂。正在临床试验中研究的icos激动剂包含：medi-570(医学免疫)，其是激动性抗icos抗体，用于淋巴瘤(nct02520791)；gsk3359609(默克)，其是一种激动性抗icos抗体，处于1期(nct02723955)；jtx-2011(强司医药(jouncetherapeutics))，其是一种激动性抗icos抗体，处于1期(nct02904226)。可以在本发明中使用的检查点抑制剂包含杀伤igg样受体(kir)抑制剂。正在临床试验中研究的kir抑制剂包含：利瑞鲁单抗(lirilumab)(iph2102/bms-986015，因内特制药(innatepharma)/百时美施贵宝)，其是一种抗kir抗体，用于白血病(nct01687387、nct02399917、nct02481297、nct02599649)、多发性骨髓瘤(nct02252263)和淋巴瘤(nct01592370)；iph2101(1-7f9，因内特制药)，用于骨髓瘤(nct01222286和nct01217203)；以及iph4102(因内特制药)，其是一种与结合到长胞质尾区(kir3dl2)的三个结构域的抗kir抗体，用于淋巴瘤(nct02593045)。可以在本发明中使用的检查点抑制剂包含cd47与信号调节蛋白α(sirpa)之间的相互作用的cd47抑制剂。正在临床试验中研究的cd47/sirpa抑制剂包含：alx-148(阿列索医药(alexotherapeutics))，其是(sirpa)的拮抗变体，结合到cd47并阻止cd47/sirpa介导的信号传导，处于1期(nct03013218)；tti-621(sirpa-fc，延龄草医药(trilliumtherapeutics))，其是一种通过将sirpa的n末端cd47结合结构域与人igg1的fc结构域连接而产生的可溶性重组融合蛋白，通过结合人cd47并阻止其向巨噬细胞传递“不吃”信号而起作用，处于1期临床试验(nct02890368和nct02663518)；cc-90002(新基(celgene))，其是一种抗cd47抗体，用于白血病(nct02641002)；以及hu5f9-g4(四七公司(fortyseven,inc.))，用于结肠直肠肿瘤和实体瘤(nct02953782)、急性髓性白血病(nct02678338)和淋巴瘤(nct02953509)。可以在本发明中使用的检查点抑制剂包含cd73抑制剂。正在临床试验中研究的cd73抑制剂包含：medi9447(医学免疫)，其是一种抗cd73抗体，用于实体瘤(nct02503774)；以及bms-986179(百时美施贵宝)，其是一种抗cd73抗体，用于实体瘤(nct02754141)。可以在本发明中使用的检查点抑制剂包含：干扰素基因蛋白刺激因子(sting，也称为跨膜蛋白173或tmem173)的激动剂。正在临床试验中研究的sting激动剂包含：mk-1454(默克)，其是一种激动性合成环状二核苷酸，用于淋巴瘤(nct03010176)；以及adu-s100(miw815，阿杜罗生物技术(adurobiotech)/诺华)，其是一种激动性合成环状二核苷酸，处于1期(nct02675439和nct03172936)。可以在本发明中使用的检查点抑制剂包含csf1r抑制剂。正在临床试验中研究的csf1r抑制剂包含：吡昔替尼(pexidartinib)(plx3397，普莱克西康(plexxikon))，其是一种csf1r小分子抑制剂，用于结肠直肠癌、胰腺癌、转移性和晚期癌症(nct02777710)以及黑素瘤、非小细胞肺癌、鳞状细胞头颈癌、胃肠道间质瘤(gist)和卵巢癌(nct02452424)；以及imc-cs4(ly3022855，礼来)，其是一种抗csf-1r抗体，用于胰腺癌(nct03153410)、黑素瘤(nct03101254)和实体瘤(nct02718911)；以及blz945(4-[2((1r,2r)-2-羟基环己基氨基)-苯并噻唑-6-基氧基]-吡啶-2-羧酸甲酰胺，诺华)，其是一种可口服csf1r抑制剂，用于晚期实体瘤(nct02829723)。可以在本发明中使用的检查点抑制剂包含nkg2a受体抑制剂。正在临床试验中研究的nkg2a受体抑制剂包含：莫纳利珠单抗(iph2201，因内特制药)，其是一种抗nkg2a抗体，用于头颈部肿瘤(nct02643550)和慢性淋巴细胞性白血病(nct02557516)。在一些实施例中，免疫检查点抑制剂选自纳武单抗、派姆单抗、伊匹单抗、阿维鲁单抗、度伐单抗(durvalumab)、阿特朱单抗或皮地利珠单抗。5.用途本文所描述的化合物和组合物总体上可用于抑制eif4e或其突变体。本发明中用作eif4e或其突变体的抑制剂的化合物的活性可以在体外、体内或细胞系中进行测定。体外测定包含确定对eif4e或其突变体的抑制的测定。交替的体外测定对抑制剂与eif4e结合的能力进行量化。下文的实例中阐述了用于测定在本发明中用作eif4e或其突变体的抑制剂的化合物的详细条件。所提供化合物是eif4e的抑制剂，并且因此可用于治疗一或多种与eif4e活性相关的病症。因此，在某些实施例中，本发明提供了一种用于治疗eif4e介导的病症的方法，所述方法包括以下步骤：向有需要的患者施用本发明的化合物或其药学上可接受的组合物。本文所使用的术语“治疗(treatment、treat和treating)”是指逆转、缓解如本文所描述的疾病或病症或其一或多种症状、延迟其发作或抑制其进展。在一些实施例中，可以在产生一或多种症状后施用治疗。在其它实施例中，可以在不存在症状的情况下施用治疗。例如，可以在症状发作之前(例如，根据症状历史和/或根据遗传或其它易感因素)向易感个体施用治疗。还可以在症状消退后继续治疗，例如以预防或延缓其复发。如本文所使用的，本文所使用的术语“eif4e介导的”病症、疾病和/或病状意指已知eif4e或其突变体在其中发挥作用的任何疾病或其它有害病状，包含但不限于细胞增殖性病症。在一些实施例中，细胞增殖性病症是如本文所描述的癌症。癌症在一些实施例中，癌症包含但不限于：白血病(例如，急性白血病、急性淋巴细胞性白血病、急性髓细胞性白血病、急性成髓细胞性白血病、急性早幼粒细胞性白血病、急性髓单核细胞性白血病、急性单核细胞性白血病、急性红白血病、慢性白血病、慢性髓细胞性白血病、慢性淋巴细胞性白血病)、真性红细胞增多症、淋巴瘤(例如，霍奇金氏病(hodgkin'sdisease)或非霍奇金氏病(non-hodgkin'sdisease))、华氏巨球蛋白血症(waldenstrom'smacroglobulinemia)、多发性骨髓瘤、重链病以及实体瘤，如肉瘤和癌(例如，纤维肉瘤、粘液肉瘤、脂肪肉瘤、软骨肉瘤、成骨性肉瘤、脊索瘤、血管肉瘤、内皮肉瘤、淋巴管肉瘤、淋巴管内皮肉瘤、滑膜瘤、间皮瘤、尤文氏瘤(ewing'stumor)、平滑肌肉瘤、横纹肌肉瘤、结肠癌、胰腺癌、乳腺癌、卵巢癌、前列腺癌、鳞状细胞癌、基底细胞癌、腺癌、汗腺癌、皮脂腺癌、乳头状癌、乳头状腺癌、囊腺癌、髓样癌、支气管癌、肾细胞癌、肝癌、胆管癌、绒毛膜癌、精原细胞瘤、胚胎癌、维尔姆斯氏瘤(wilm'stumor)、宫颈癌、子宫癌、睾丸癌、肺癌、小细胞肺癌、膀胱癌、上皮癌、胶质瘤、星形细胞瘤、多形性成胶质细胞瘤(gbm，也称为胶质母细胞瘤)、成神经管细胞瘤、颅咽管瘤、室管膜瘤、松果体瘤、血管母细胞瘤、听神经瘤、少突神经胶质瘤、神经鞘瘤、神经纤维肉瘤、脑膜瘤、黑素瘤、神经母细胞瘤和视网膜母细胞瘤)。在一些实施例中，癌症是胶质瘤、星形细胞瘤、多形性成胶质细胞瘤(gbm，也称为胶质母细胞瘤)、成神经管细胞瘤、颅咽管瘤、室管膜瘤、松果体瘤、血管母细胞瘤、听神经瘤、少突神经胶质瘤、神经鞘瘤、神经纤维肉瘤、脑膜瘤、黑素瘤、神经母细胞瘤或视网膜母细胞瘤。在一些实施例中，癌症是听神经瘤、星形细胞瘤(例如，i级-毛细胞型星形细胞瘤、ii级-低级星形细胞瘤、iii级-间变型星形细胞瘤或iv级-胶质母细胞瘤(gbm))、脊索瘤、cns淋巴瘤、颅咽管瘤、脑干胶质瘤、室管膜瘤、混合型胶质瘤、视神经胶质瘤、室管膜下瘤、成神经管细胞瘤、脑膜瘤、转移性脑肿瘤、少突神经胶质瘤、垂体瘤、原始神经外胚层(pnet)肿瘤或神经鞘瘤。在一些实施例中，癌症是相比成人中，在儿童中更常见的类型，如脑干胶质瘤、颅咽管瘤、室管膜瘤、青少年毛细胞型星形细胞瘤(jpa)、成神经管细胞瘤、视神经胶质瘤、松果体肿瘤、原始神经外胚层肿瘤(pnet)或横纹肌样瘤。在一些实施例中，患者是成人。在一些实施例中，患者是儿童或小儿患者。在另一个实施例中，癌症包含但不限于：间皮瘤、肝细胞(肝和胆管)癌、骨癌、胰腺癌、皮肤癌、头颈癌、皮肤或眼内黑素瘤、卵巢癌、结肠癌、直肠癌、肛门癌、胃癌、胃肠癌(胃癌，结肠直肠癌和十二指肠癌)、子宫癌、输卵管癌、子宫内膜癌、子宫颈癌、阴道癌、外阴癌、霍奇金病、食道癌、小肠癌、内分泌系统癌、甲状腺癌、甲状旁腺癌、肾上腺癌、软组织肉瘤、尿道癌、阴茎癌、前列腺癌、睾丸癌、慢性或急性白血病、慢性粒细胞白血病、淋巴细胞性淋巴瘤、膀胱癌、肾或输尿管癌、肾细胞癌、肾盂癌、非霍奇金淋巴瘤、脊髓轴肿瘤、脑干胶质瘤、垂体腺瘤、肾上腺皮质癌、胆囊癌、多发性骨髓瘤、胆管癌、纤维肉瘤、神经母细胞瘤、视网膜母细胞瘤或前述癌症中的一或多种的组合。在一些实施例中，癌症选自肝细胞癌、卵巢癌、卵巢上皮癌或输卵管癌；乳头状浆液性囊腺癌或子宫乳头状浆液性癌(upsc)；前列腺癌；睾丸癌；胆囊癌；胆管肝癌；软组织和骨滑膜肉瘤；横纹肌肉瘤；骨肉瘤；软骨肉瘤；尤文肉瘤；甲状腺未分化癌；肾上腺皮质腺瘤；胰腺癌；胰腺导管癌或胰腺癌；胃肠/胃(gist)癌；淋巴瘤；头颈部鳞状细胞癌(scchn)；唾液腺癌；胶质瘤或脑癌；1型神经纤维瘤病相关恶性周围神经鞘瘤(mpnst)；华氏巨球蛋白血症；或成神经管细胞瘤。在一些实施例中，癌症选自肝细胞癌(hcc)、肝母细胞癌、结肠癌、直肠癌、卵巢癌、卵巢上皮癌、输卵管癌、乳头状浆液性囊腺癌、子宫乳头状浆液性癌(upsc)、胆管肝癌、软组织和骨滑膜肉瘤、横纹肌肉瘤、骨肉瘤、甲状腺未分化癌、肾上腺皮质腺瘤、胰腺癌、胰腺导管癌、胰脏腺癌、胶质瘤、1型神经纤维瘤病相关恶性周围神经鞘瘤(mpnst)、华氏巨球蛋白血症或成神经管细胞瘤。在一些实施例中，癌症是如肉瘤、癌或淋巴瘤等实体瘤。实体瘤通常包括异常组织质量，其通常不包含囊肿或液体区域。在一些实施例中，癌症选自：肾细胞癌或肾癌；肝细胞癌(hcc)或肝母细胞癌或肝癌；黑素瘤；乳腺癌；结肠直肠癌(colorectalcarcinoma或colorectalcancer)；结肠癌；直肠癌；肛门癌；如非小细胞性肺癌(nsclc)或小细胞性肺癌(sclc)等肺癌；卵巢癌(ovariancancer、ovariancarcinoma)、卵巢上皮癌或输卵管癌；乳头状浆液性囊腺癌或子宫乳头状浆液性癌(upsc)；前列腺癌；睾丸癌；胆囊癌；胆管肝癌；软组织和骨滑膜肉瘤；横纹肌肉瘤；骨肉瘤；软骨肉瘤；尤文肉瘤；甲状腺未分化癌；肾上腺皮质癌；胰腺癌；胰腺导管癌或胰腺癌；胃肠/胃(gist)癌；淋巴瘤；头颈部鳞状细胞癌(scchn)；唾液腺癌；胶质瘤或脑癌；1型神经纤维瘤病相关恶性周围神经鞘瘤(mpnst)；华氏巨球蛋白血症；或成神经管细胞瘤。在一些实施例中，癌症选自：肾细胞癌、肝细胞癌(hcc)、肝母细胞癌、结肠直肠癌(colorectalcarcinoma、colorectalcancer)、结肠癌、直肠癌、肛门癌、卵巢癌(ovariancancer)、卵巢上皮癌、卵巢癌(ovariancarcinoma)、输卵管癌、乳头状浆液性囊腺癌、子宫乳头状浆液性癌(upsc)、胆管肝癌、软组织和骨滑膜肉瘤、横纹肌肉瘤、骨肉瘤、软骨肉瘤、甲状腺未分化癌、肾上腺皮质癌、胰腺癌、胰腺导管癌、胰脏腺癌、胶质瘤、脑癌、1型神经纤维瘤病相关恶性周围神经鞘瘤(mpnst)、华氏巨球蛋白血症或成神经管细胞瘤。在一些实施例中，癌症选自：肝细胞癌(hcc)、肝母细胞癌、结肠癌、直肠癌、卵巢癌(ovariancancer)、卵巢上皮癌、卵巢癌(ovariancarcinoma)、输卵管癌、乳头状浆液性囊腺癌、子宫乳头状浆液性癌(upsc)、胆管肝癌、软组织和骨滑膜肉瘤、横纹肌肉瘤、骨肉瘤、甲状腺未分化癌、肾上腺皮质癌、胰腺癌、胰腺导管癌、胰脏腺癌、胶质瘤、1型神经纤维瘤病相关恶性周围神经鞘瘤(mpnst)、华氏巨球蛋白血症或成神经管细胞瘤。在一些实施例中，癌症是肝细胞癌(hcc)。在一些实施例中，癌症是肝母细胞癌。在一些实施例中，癌症是结肠癌。在一些实施例中，癌症是直肠癌。在一些实施例中，癌症是卵巢癌(ovariancancer或ovariancarcinoma)。在一些实施例中，癌症是卵巢上皮癌。在一些实施例中，癌症是输卵管癌。在一些实施例中，癌症是乳头状浆液性囊腺癌。在一些实施例中，癌症是子宫乳头状浆液性癌(upsc)。在一些实施例中，癌症是胆管肝癌(hepatocholangiocarcinoma)。在一些实施例中，癌症是软组织和骨滑膜肉瘤。在一些实施例中，癌症是横纹肌肉瘤。在一些实施例中，癌症是骨肉瘤。在一些实施例中，癌症是甲状腺未分化癌。在一些实施例中，癌症是肾上腺皮质癌。在一些实施例中，癌症是胰腺癌或胰腺导管癌。在一些实施例中，癌症是胰脏腺癌。在一些实施例中，癌症是胶质瘤。在一些实施例中，癌症是恶性外周神经鞘瘤(mpnst)。在一些实施例中，癌症是1型神经纤维瘤病相关mpnst。在一些实施例中，癌症是华氏巨球蛋白血症。在一些实施例中，癌症是成神经管细胞瘤。在一些实施例中，癌症是急性成淋巴细胞性白血病(all)、急性髓性白血病(aml)、肾上腺皮质癌、肛门癌、阑尾癌、非典型畸胎瘤样/横纹肌样瘤、基底细胞癌、胆管癌、膀胱癌、骨癌、脑肿瘤、星形细胞瘤、脑和脊髓肿瘤、脑干胶质瘤、中枢神经系统非典型畸胎瘤样/横纹肌样瘤、中枢神经系统胚胎瘤、乳腺癌、支气管肿瘤、伯基特淋巴瘤(burkittlymphoma)、类癌瘤、原发灶不明的转移癌、中枢神经系统癌、宫颈癌、儿童期癌症、脊索瘤、慢性淋巴细胞性白血病(cll)、慢性髓细胞性白血病(cml)、慢性骨髓增殖性病症、结肠癌、结肠直肠癌、颅咽管瘤、皮肤t细胞淋巴瘤、原位癌(dcis)、胚胎瘤、子宫内膜癌、成室管膜细胞瘤、室管膜瘤、食管癌、鼻腔神经胶质瘤、尤文肉瘤、颅外生殖细胞瘤、性腺外生殖细胞瘤、肝外胆管癌、眼癌、骨纤维组织细胞瘤、胆囊癌、胃癌、胃肠类癌瘤、胃肠道间质瘤(gist)、生殖细胞瘤、卵巢生殖细胞瘤、妊娠滋养细胞瘤、胶质瘤、毛细胞白血病、头颈癌、心脏癌、肝细胞癌、组织细胞增生症、朗格汉斯细胞癌(langerhanscellcancer)、霍奇金淋巴瘤、下咽癌、眼内黑素瘤、胰岛细胞瘤、卡波西肉瘤(kaposisarcoma)、肾癌、朗格汉斯细胞组织细胞增生症(langerhanscellhistiocytosis)、喉癌、白血病、唇和口腔癌、肝癌、小叶原位癌(lcis)、肺癌、淋巴瘤、aids相关淋巴瘤、巨球蛋白血症、男性乳腺癌、成神经管细胞瘤、髓质上皮瘤、黑素瘤、梅克尔细胞癌、恶性间皮瘤、原发灶隐匿转移性颈部鳞状细胞癌、涉及nut基因的中线道癌、口癌、多发性内分泌瘤综合征、多发性骨髓瘤/浆细胞肿瘤、蕈样肉芽肿(mycosisfungoides)、骨髓增生异常综合征、骨髓增生异常/骨髓增殖性肿瘤、慢性髓细胞性白血病(cml)、急性髓性白血病(aml)、骨髓瘤、多发性骨髓瘤、慢性骨髓增殖性病症、鼻腔癌、副鼻窦癌、鼻咽癌、成神经细胞瘤、非霍奇金淋巴瘤、非小细胞肺癌、口腔癌(oralcancer，oralcavitycancer)、唇癌、口咽癌、骨肉瘤、卵巢癌、胰腺癌、乳头瘤病、副神经节瘤、副鼻窦癌、鼻腔癌、甲状旁腺癌、阴茎癌、咽癌、嗜铬细胞瘤、中度分化的松果体实质肿瘤、松果体母细胞瘤、垂体瘤、浆细胞瘤、胸膜肺母细胞瘤、乳腺癌、原发性中枢神经系统(cns)淋巴瘤、前列腺癌、直肠癌、肾细胞癌、透明细胞肾细胞癌、肾盂癌、输尿管癌、移行细胞癌、视网膜母细胞瘤、横纹肌肉瘤、唾液腺癌、肉瘤、塞扎里综合征(sezarysyndrome)、皮肤癌、小细胞肺癌、小肠癌、软组织肉瘤、鳞状细胞癌、原发灶隐匿鳞状颈癌、头颈部鳞状细胞癌(hnscc)、胃癌、幕上原始神经外胚层肿瘤、t细胞淋巴瘤、睾丸癌、喉癌、胸腺瘤、胸腺癌、甲状腺癌、肾盂和输尿管移行细胞癌、三阴性乳腺癌(tnbc)、妊娠滋养细胞瘤、未知原发灶、儿童期罕见癌症、尿道癌、子宫癌、子宫肉瘤、华氏巨球蛋白血症或威尔姆氏瘤(wilmstumor)。在某些实施例中，癌症选自膀胱癌、乳腺癌(包含tnbc)、宫颈癌、结肠直肠癌、慢性淋巴细胞性白血病(cll)、弥漫性大b细胞淋巴瘤(dlbcl)、食管腺癌、胶质母细胞瘤、头颈癌、白血病(急性和慢性)、低级胶质瘤、肺癌(包含腺癌、非小细胞肺癌和鳞状细胞癌)、霍奇金氏淋巴瘤、非霍奇金淋巴瘤(nhl)、黑素瘤、多发性骨髓瘤(mm)、卵巢癌、胰腺癌、前列腺癌、肾癌(包含肾透明细胞癌和肾乳头状细胞癌)和胃癌。在一些实施例中，癌症是小细胞肺癌、非小细胞肺癌、结肠直肠癌、多发性骨髓瘤、急性髓性白血病(aml)、急性成淋巴细胞性白血病(all)、胰腺癌、肝癌、肝细胞癌、成神经细胞瘤、其它实体瘤或其它血液学癌症。在一些实施例中，癌症是小细胞肺癌、非小细胞肺癌、结肠直肠癌、多发性骨髓瘤或aml。本发明进一步描述用于病毒相关癌症的诊断、预后和治疗的方法和组合物，所述病毒相关癌症包含：人体免疫缺损病毒(hiv)相关实体瘤、人乳头瘤病毒(hpv)-16阳性无法治愈实体瘤和成人t细胞白血病，其由人t细胞白血病病毒i型(htlv-i)引起，并且是一种特征在于htlv-i在白血病细胞中的克隆整合的cd4+t细胞白血病的高度侵袭性形式(参见https://clinicaltrials.gov/ct2/show/study/nct02631746)；以及胃癌、鼻咽癌、宫颈癌、阴道癌、外阴癌、头颈部鳞状细胞癌和梅克尔细胞癌中的病毒相关肿瘤。(参见https://clinicaltrials.gov/ct2/show/study/nct02488759；还参见https://clinicaltrials.gov/ct2/show/study/nct0240886；https://clinicaltrials.gov/ct2/show/nct02426892)在一些实施例中，本发明提供了一种用于治疗有需要的患者的肿瘤的方法，所述方法包括：向患者施用如本文所描述的化合物ii或其药用盐或药物组合物以及免疫肿瘤学药剂。在一些实施例中，肿瘤包括本文所描述的癌症中的任何癌症。在一些实施例中，肿瘤包括黑素瘤癌。在一些实施例中，肿瘤包括乳腺癌。在一些实施例中，肿瘤包括肺癌。在一些实施例中，肿瘤包括小细胞肺癌(sclc)。在一些实施例中，肿瘤包括非小细胞肺癌(nsclc)。在一些实施例中，通过阻止肿瘤的进一步生长来治疗肿瘤。在一些实施例中，通过相对于治疗前肿瘤的大小将肿瘤的大小(例如，体积或质量)减小至少5％、10％、25％、50％、75％、90％或99％来治疗肿瘤。在一些实施例中，通过相对于治疗前肿瘤的量将患者的肿瘤的量减少至少5％、10％、25％、50％、75％、90％或99％来治疗肿瘤。根据本发明的方法，可以使用用于有效治疗或减轻癌症严重程度的任何量以及任何施用途径来施用化合物和组合物。所要求的精确量根据受试者的种类、年龄和总体状况、疾病或病状的严重程度、具体药剂、其施用模式等而在受试者之间有所不同。根据本发明方法，化合物和组合物优选地以剂量单位形式调配以便于施用和剂量均一性。本文所使用的表达“剂量单位形式”是指适用于待治疗患者的物理上离散的药剂单位。然而，应理解的是，化合物和组合物的总日用量将在合理的医学判断的范围内由主治医师决定。任何特定患者或生物体的具体有效剂量水平将取决于多种因素，包含所治疗的病症和病症的严重程度；所采用的特定化合物的活性；所采用的特定组合物；患者的年龄、体重、总体健康状况、性别和饮食；施用时间、施用途径和所采用的特定化合物的排泄率；治疗的持续时间；与所采用的特定化合物组合或同时使用的药物以及医学领域熟知的类似因素。本文所使用的术语“患者”意指动物，优选地是哺乳动物，并且最优选地是人。本发明的药学上可接受的组合物可以经口、经直肠、肠胃外、脑池内、阴道内、腹腔内、局部(如通过粉末、软膏或滴剂)、经颊、作为口腔喷雾或鼻用喷雾等向人和其它动物施用，这取决于所治疗的疾病或病症的严重程度。在某些实施例中，本发明的化合物可以以受试者体重的约0.01mg/kg到约50mg/kg并且优选地约1mg/kg到约25mg/kg的剂量水平每天口服或肠胃外施用，每天一或多次，以获得期望治疗效果。用于口服施用的液体剂型包含但不限于药学上可接受的乳剂、微乳剂、溶液、悬浮液、糖浆和酏剂。除了活性化合物以外，液体剂型可以含有本领域中常用的惰性稀释剂，例如水或其它溶剂、增溶剂和乳化剂，如乙醇、异丙醇、碳酸乙酯、乙酸乙酯、苯甲醇、苯甲酸苄酯、丙二醇、1,3-丁二醇、二甲基甲酰胺、油(具体地，棉籽油、花生油、玉米油、胚芽油、橄榄油、蓖麻油和芝麻油)、甘油、四氢糠醇、聚乙二醇和山梨醇酐的脂肪酸酯和其混合物。除了惰性稀释剂，口服组合物还可以包含佐剂，如湿润剂、乳化剂和悬浮剂、甜味剂、调味剂以及芳香剂。可注射制剂，例如无菌可注射水性或油性悬浮液，可以使用合适的分散剂或湿润剂和悬浮剂根据已知技术进行调配。无菌可注射制剂还可以是无毒的肠胃外可接受的稀释剂或溶剂中的无菌可注射溶液、悬浮液或乳液，例如像1,3-丁二醇中的溶液。可采用的可接受的媒剂和溶剂有水、林格氏溶液、u.s.p.和等渗氯化钠溶液。另外，无菌的固定油常规用作溶剂或悬浮介质。出于此目的，可以采用任何温和的固定油，包含合成的甘油单酯或甘油二酯。另外，使用脂肪酸(如油酸)来制备可注射剂。可注射调配物可以例如通过滤过细菌截留过滤器，或通过并入呈无菌固体组合物形式的灭菌剂来灭菌，这些无菌固体组合物可以在使用前溶解或分散于无菌水或其它无菌可注射介质中。为了延长如本文所描述的化合物的效果，通常期望减缓来自皮下或肌内注射的化合物的吸收。这可以通过使用水溶性差的晶体或无定形材料的液体悬浮液来实现。由此，化合物的吸收速率取决于其溶解速率，所述溶解速率进而可以取决于晶体大小和晶型。可替代地，通过将化合物溶解或悬浮在油性媒剂中来实现肠胃外施用的化合物形式的延迟吸收。通过在可生物降解的聚合物如聚丙交酯-聚乙交酯中形成化合物的微囊基质来制备可注射储库型(depot)形式。根据化合物与聚合物的比率以及所采用的特定聚合物的性质，可以对化合物释放速率进行控制。其它可生物降解的聚合物的实例包含聚(原酸酯)和聚(酸酐)。储库型可注射调配物还通过将化合物截留在与人体组织相容的脂质体或微乳液中来制备。用于直肠或阴道施用的组合物优选地是栓剂，其可通过将本发明的化合物与合适的非刺激性赋形剂或载剂(如可可脂、聚乙二醇或栓剂蜡)相混合来制备，所述赋形剂或载剂在室温下为固体但在体温下为液体并且因此可在直肠或阴道腔中融化并释放活性化合物。用于口服施用的固体剂型包含胶囊、片剂、丸剂、粉末以及颗粒剂。在此类固体剂型中，活性化合物与以下混合：至少一种惰性的药学上可接受的赋形剂或载剂，如柠檬酸钠或磷酸二钙和/或a)填充剂或增充剂，如淀粉、乳糖、蔗糖、葡萄糖、甘露醇以及硅酸；b)粘合剂，例如，羧甲纤维素、海藻酸盐、明胶、聚乙烯吡咯烷酮、蔗糖以及阿拉伯胶；c)保湿剂，如甘油；d)崩解剂，如琼脂-琼脂、碳酸钙、马铃薯或木薯淀粉、海藻酸、某些硅酸盐以及碳酸钠；e)溶液阻滞剂，如石蜡；f)吸收促进剂，如季铵化合物；g)湿润剂，例如，鲸蜡醇和甘油单硬脂酸酯；h)吸附剂，如高岭土和膨润土；以及i)润滑剂，如滑石、硬脂酸钙、硬脂酸镁、固体聚乙二醇、月桂基硫酸钠和其混合物。在胶囊、片剂和丸剂的情况下，剂型还可以包括缓冲剂。类似类型的固体组合物也可以用作软填充明胶胶囊和硬填充明胶胶囊中的填充剂，所述明胶胶囊使用如乳糖或奶糖以及高分子量聚乙二醇等赋形剂。片剂、糖衣丸、胶囊、丸剂以及颗粒剂的固体剂型可以制备有包衣和外壳，如肠溶包衣和药物调配领域中所熟知的其它包衣。所述剂型可以任选地含有乳浊剂并且其组成还可以使得所述剂型仅或者优先在肠道的特定部分中任选地以延迟的方式释放一或多种活性成分。可以使用的包埋组合物的实例包含聚合物质和蜡。类似类型的固体组合物也可以用作软填充明胶胶囊和硬填充明胶胶囊中的填充剂，所述明胶胶囊使用如乳糖(lactose或milksugar)以及高分子量聚乙二醇等赋形剂。活性化合物还可以与如上所述的一或多种赋形剂一起呈微包囊形式。片剂、糖衣丸、胶囊、丸剂以及颗粒剂的固体剂型可以用包衣和外壳(如肠溶包衣、释放控制包衣和药物调配领域中所熟知的其它包衣)来制备。在此类固体剂型中，活性化合物可以与至少一种惰性稀释剂(如蔗糖、乳糖或淀粉)混合。在正常的情况下，除了惰性稀释剂以外，此类剂型还可以包括另外的物质，例如，压片润滑剂和其它压片助剂，如硬脂酸镁和微晶纤维素。在胶囊、片剂和丸剂的情况下，所述剂型还可以包括缓冲剂。所述剂型可以任选地含有乳浊剂并且其组成还可以使得所述剂型仅或者优先在肠道的特定部分中任选地以延迟的方式释放一或多种活性成分。可以使用的包埋组合物的实例包含聚合物质和蜡。用于本发明的化合物的局部或经皮施用的剂型包含软膏、糊剂、霜剂、洗剂、凝胶、粉末、溶液、喷雾剂、吸入剂或贴剂。活性组分在无菌条件下与药学上可接受的载剂和任何所需要的防腐剂或可能需要的缓冲液混合。眼科调配物、滴耳剂和滴眼剂也被考虑处于本发明的范围内。另外，本发明考虑了透皮贴剂的用途，所述透皮贴剂具有使化合物以受控方式递送到身体的附加优点。此类剂型可以通过将化合物溶解或分散于适当介质中来制备。还可以使用吸收促进剂来增加所述化合物穿过皮肤的流量。速率可以通过提供速率控制膜或将所述化合物分散于聚合物基质或凝胶中来控制。以下实例仅出于说明目的提供并且不应被解释为以任何方式限制本发明。例示如在以下实例中描绘的，在某些示范性实施例中，根据以下一般程序制备化合物。将理解的是，尽管一般方法描绘了本发明的某些化合物的合成，但是以下一般方法以及本领域的普通技术人员已知的其它方法可以应用于如本文所描述的所有化合物和这些化合物中的每一种的子类和类别。所有的操纵都是在配备有磁性搅拌棒的玻璃反应管中在氮气氛下进行。除非另有提及，否则溶剂和试剂均从商业来源购得并按原样使用。反应通过在硅胶板上进行的薄层色谱法进行监测，并在uv光(254nm)下进行观察。分析lc-ms在与安捷伦(agilent)6110四极质谱仪和xbrigec18色谱法(4.6×50mm，3.5μm)偶联的安捷伦1200无限lc-ms体系上执行。分析如以下进行：以2.0毫升/分钟的流动速率，在1.3分钟内使用5％到95％的b的线性梯度，温度：50℃，(缓冲液a：0.01％含有tfa的h2o；缓冲液b：0.01％含有tfa的乙腈)；或以1.8毫升/分钟的流动速率，在1.5分钟内使用10％到95％的b的线性梯度，温度：50℃(缓冲液a：10mmol含有nh4hco3的h2o；缓冲液b：乙腈)。nmr光谱以cdcl3或dmso-d6记录在布鲁克(bruker)400mhz仪器上，以四甲基硅烷(tms)为内标。nmr数据表示如下：化学位移(ppm)、多重性(s＝单重态、d＝双重态、t＝三重态、q＝四重态、m＝多重态)、以赫兹(hz)为单位的耦合常数以及积分。缩略词dma：二甲基乙酰胺pe：戊烷ea：乙酸乙酯etoac：乙酸乙酯esi-ms：电喷雾电离质谱法tea：三乙胺dcm：二氯甲烷nbs：n-溴琥珀酰亚胺rt：室温rp-hplc：反相高效液相色谱法tfa：三氟乙酸实例1.某些示范性化合物的合成1.1方案1.1.1的合成100℃下在密封管中搅拌4-溴苯乙酮(112g，565.6mmol)、恶唑(85.8g，1244.4mmol)、四丁基乙酸铵(170.5g，565.6mmol)和钯(ii)乙酸盐(pd(oac)2；6.3g,28.3mmol)于dma(1.2l)中的混合物，持续48小时。在冷却到室温后，混合物通过快速硅胶色谱法(pe/ea＝20:1到5:1)进行纯化，浓缩并用水(500ml)进行稀释，用etoac(3×500ml)进行萃取，经na2so4干燥，浓缩并用pe/ea(10:1)进行洗涤，以得到呈黄色固体形式的中间体1.1(43.2g，y：40％)。esi-ms(m+h)+：188.1。1.2的合成向中间体1.1(43.2g，231.0mmol)和tea(70.0g，693.0mmol)于dcm(1.2l)中的混合物(其中在n2下在0℃下进行搅拌)中逐滴添加tmsotf(102.6g，462.0mmol)。使混合物升温到室温并搅拌16小时，倒入水(500ml)中，用dcm(3×500ml)进行萃取，经na2so4干燥并浓缩以得到黄色的油。将油溶解在thf(500ml)中，随后添加nbs(49.3g，277.2mmol)并在室温下反应搅拌4小时。将混合物浓缩并通过快速硅胶色谱法(dcm100％)进行纯化，以得到呈黄色固体(45.9g，y：77％)形式的中间体1.2。esi-ms(m+h)+：266.0。1hnmr:(400mhz,cdcl3)δ:8.06(d,j＝8.8hz,2h),7.99(s,1h),7.78(d,j＝8.8hz,2h),7.52(s,1h),4.45(s,2h)。1.3的合成将中间体1.2(45.9g，173.2mmol)和硫氰酸钠(16.8g，207.8mmol)于etoh(340ml)中的溶液在室温下搅拌16小时。在冷却到室温后，添加冰水。通过过滤收集固体并干燥以得到呈黄色固体形式的中间体1.3(36g，y：85％)。esi-ms(m+h)+：245.0。1hnmr:(400mhz,cdcl3)δ:8.02-8.00(m,3h),7.81(d,j＝8.4hz,2h),7.55(s,1h),4.74(s,2h)。1.4的合成向中间体1.3(2.1g,8.6mmol)和2-吡咯烷乙酸、盐酸盐(2.1g，12.9mmol)于t-buoh(50ml)中的溶液中添加acoh(5ml)。将混合物在100℃下搅拌2天。将混合物浓缩并在真空中干燥以得到呈粗黄色油形式的中间体1.4(4.2g)。在无需进行任何纯化的情况下将油状物用于下一步骤。esi-ms(m+h)+：356.1。1hnmr:(400mhz,meod)δ:8.27(s,1h),7.96(d,j＝8.4hz,2h),7.75(d,j＝8.4hz,2h),7.54(s,1h),7.02(s,1h),4.42-4.37(m,1h),3.60-3.55(m,1h),3.46-3.40(m,1h),3.22-3.18(m,1h),2.48-2.42(m,1h),2.31-1.99(m,4h)。1.5和1.6的合成向中间体1.4(4.2g，8.6mmol)于meoh(100ml)中的溶液中添加浓缩的h2so4(1ml)并回流搅拌16小时。然后将混合物浓缩并通过硅胶色谱法(pe/ea＝5:1)进行纯化以得到中间体1.5(600mg)。向中间体1.5(600mg，1.6mmol)于thf(60ml)中的溶液中添加nbs(202mg，1.1mmol)。将所得混合物在室温下搅拌20分钟。将混合物浓缩并通过硅胶色谱法(pe/ea＝10:1)进行纯化以得到呈绿色固体形式的中间体1.6(500mg，y：13％，两步)。esi-ms(m+h)+：448.0。1hnmr:(400mhz,cdcl3)δ:8.03(d,j＝8.4hz,2h),7.93(s,1h),7.69(d,j＝8.4hz,2h),7.38(s,1h),4.40-4.36(m,1h),3.68(s,3h),3.50-3.45(m,1h),3.37-3.33(m,1h),3.18-3.13(m,1h),2.48-2.41(m,1h),2.26-2.20(m,1h),2.09-2.02(m,2h),1.96-1.91(m,1h)。i-36-i-39的合成铃木(suzuki)偶联的一般程序向中间体1.6(1.0当量)和硼酸(1.5当量)于二噁烷/h2o(10:1)中的溶液中添加pd(dppf)cl2(0.1当量)和k3po4(3当量)。将混合物在n2气氛下在80℃下搅拌16小时。去除溶剂，并将残留物溶解于meoh(10ml)中。添加lioh(10当量)，并将混合物在室温下搅拌16小时。将混合物浓缩并将残留物通过制备型rphplc(含0.05％tfa的mecn/h2o作为流动相)进行纯化以得到期望的化合物i-36、i-37、i-38和i-39。i-36：黄色固体。esi-ms(m+h)+：434.1。1hnmr:(400mhz,dmso-d6)δ:12.3(brs,1h),8.43(s,1h),7.77(d,j＝8.4hz,1h),7.66-7.61(m,3h),7.48(d,j＝8.8hz,2h),7.35-7.24(m,5h),3.92(brs,1h),2.52-2.50(m,1h),2.49-2.42(m,1h),1.98-1.97(m,1h),0.94-0.91(m,6h)。i-37：黄色固体。esi-ms(m+h)+：436.1。1hnmr:(400mhz,dmso-d6)δ:12.29(brs,1h),9.03(s,1h),8.62(s,2h),8.46(s,1h),8.07(d,j＝8.4hz,1h),7.70-7.67(m,3h),7.49(d,j＝8.0hz,2h),3.98(brs,1h),2.60-2.52(m,1h),2.45-2.39(m,1h),1.98-1.97(m,1h),0.94-0.91(m,6h)。i-38：黄色固体。esi-ms(m+h)+：435.1。1hnmr:(400mhz,dmso-d6)δ:8.44-8.41(m,3h),7.95(d,j＝8.0hz,1h),7.68-7.63(m,4h),7.47(d,j＝8.4hz,2h),7.36-7.33(m,1h),3.96(brs,1h),2.43-2.32(m,2h),1.99-1.97(m,1h),0.94-0.91(m,6h)。i-39：黄色固体。esi-ms(m+h)+：473.1。1hnmr:(400mhz,dmso-d6)δ:12.17(m,1h),11.21(s,1h),8.39(s,1h),7.69-7.68(m,1h),7.58(s,1h),7.50-7.43(m,4h),7.37(d,j＝8.0hz,1h),7.29-7.27(m,1h),7.07-7.04(m,1h),6.93-6.91(m,1h),6.13(s,1h),3.98(brs,1h),2.50-2.42(m,2h),2.02-1.97(m,1h),0.96-0.91(m,6h)。i-5：白色固体。esi-ms(m+h)+：420.1。1hnmr:(400mhz,dmso-d6)δ:12.46(brs,1h),8.44(s,1h),7.66-7.61(m,4h),7.48(d,j＝8.4hz,2h),7.33-7.24(m,5h),3.47(d,j＝4.4hz,2h),1.17(s,6h)。i-6：黄色固体。esi-ms(m+h)+：422.1。1hnmr:(400mhz,dmso-d6)δ:12.43(brs,1h),9.04(s,1h),8.62(s,2h),8.46(s,1h),8.01(s,1h),7.71-7.67(m,3h),7.49(d,j＝8.4hz,2h),3.51(d,j＝5.2hz,2h),1.18(s,6h)。i-7：黄色固体。esi-ms(m+h)+：421.1。1hnmr:(400mhz,dmso-d6)δ:12.62(brs,1h),8.45-8.41(m,3h),7.86(s,1h),7.68-7.63(m,4h),7.47(d,j＝8.0hz,2h),7.37-7.33(m,1h),3.48(s,2h),1.18(s,6h)。i-8：黄色固体。esi-ms(m+h)+：459.1。1hnmr:(400mhz,dmso-d6)δ:12.41(brs,1h),11.22(s,1h),8.39(s,1h),7.62-7.58(m,2h),7.50-7.43(m,4h),7.38(d,j＝8.0hz,1h),7.28(t,j＝2.4hz,1h),7.06(t,j＝7.6hz,1h),6.92(d,j＝7.2hz,1h),6.13(s,1h),3.51(d,j＝5.6hz,2h),1.20(s,6h)。i-9：白色固体。esi-ms(m+h)+：404.2。1hnmr:(400mhz,dmso-d6)δ:12.91(brs,1h),8.44(s,1h),7.68-7.63(m,3h),7.48(d,j＝8.4hz,2h),7.37-7.27(m,5h),4.26(t,j＝8.4hz,2h),4.12(t,j＝6.8hz,2h),3.65(m,1h)。i-10：白色固体。esi-ms(m+h)+：406.2。1hnmr:(400mhz,dmso-d6)δ:12.95(brs,1h),9.07(s,1h),8.66(s,2h),8.47(s,1h),7.72-7.69(m,3h),7.49(d,j＝8.4hz,2h),4.30(t,j＝8.4hz,2h),4.17-4.14(m,2h),3.67(m,1h)。i-11：黄色固体。esi-ms(m+h)+：405.2。1hnmr:(400mhz,dmso-d6)δ:13.16(brs,1h),8.48-8.44(m,3h),7.70-7.66(m,4h),7.47(d,j＝8.4hz,2h),7.39-7.36(m,1h),4.27(t,j＝8.0hz,2h),4.14(t,j＝6.8hz,2h),3.64(m,1h)。i-12：黄色固体。esi-ms(m+h)+：443.2。1hnmr:(400mhz,dmso-d6)δ:11.27(s,1h),8.40(s,1h),7.59(s,1h),7.50(d,j＝8.0hz,2h),7.45-7.39(m,3h),7.29(t,j＝2.8hz,1h),7.07-7.05(m,1h),6.93(d,j＝7.2hz,1h),6.13(s,1h),4.22-4.13(m,4h),3.33(m,1h)。i-13：浅棕色固体。esi-ms(m+h)+：418.1。1hnmr:(400mhz,dmso-d6)δ:12.98(brs,1h),8.44(s,1h),7.68-7.63(m,3h),7.48(d,j＝8.4hz,2h),7.35-7.26(m,5h),4.27(d,j＝7.6hz,2h),3.88(d,j＝8.0hz,2h),1.54(s,3h)。i-14：黄色固体。esi-ms(m+h)+：420.1。1hnmr:(400mhz,dmso-d6)δ:9.06(s,1h),8.65-8.64(m,2h),8.46(s,1h),7.71-7.68(m,3h),7.49(d,j＝8.4hz,2h),4.30(d,j＝7.6hz,2h),3.89(d,j＝7.6hz,2h),1.53(s,3h)。i-15：黄色固体。esi-ms(m+h)+：419.1。1hnmr:(400mhz,dmso-d6)δ:8.40-8.35(m,3h),7.62-7.58(m,4h),7.39(d,j＝8.4hz,2h),7.31-7.28(m,1h),4.21(d,j＝7.6hz,2h),3.82(d,j＝8.0hz,2h),1.46(s,3h)。i-16：黄色固体。esi-ms(m+h)+：457.1。1hnmr:(400mhz,dmso-d6)δ:11.25(s,1h),8.39(s,1h),7.59(s,1h),7.50(d,j＝8.4hz,2h),7.45-7.39(m,3h),7.29(t,j＝2.4hz,1h),7.09-7.05(m,1h),6.93(d,j＝7.2hz,1h),6.13(s,1h),4.29(d,j＝7.6hz,2h),3.87(d,j＝7.6hz,2h),1.54(s,3h)。i-17：白色固体。esi-ms(m+h)+：358.1。1hnmr:(400mhz,dmso-d6)δ:8.45(s,1h),8.23(s,1h),7.93(d,j＝8.0hz,2h),7.80(m,1h),7.74-7.70(m,3h),7.17(s,1h),3.46-3.38(m,2h),2.74-2.71(m,1h),1.54-1.50(m,2h),1.37-1.33(m,2h),0.90(t,j＝7.2hz,3h)。i-18：白色固体。esi-ms(m+h)+：434.1。1hnmr:(400mhz,dmso-d6)δ:12.36(brs,1h),8.43(s,1h),7.88(brs,1h),7.66(s,1h),7.62(d,j＝8.4hz,2h),7.49(d,j＝8.4hz,2h),7.35-7.25(m,5h),3.47-3.39(m,2h),2.74-2.71(m,1h),1.54-1.49(m,2h),1.38-1.33(m,2h),0.90(t,j＝7.2hz,3h)。i-19：黄色固体。esi-ms(m+h)+：436.1。1hnmr:(400mhz,dmso-d6)δ:9.04(s,1h),8.63(s,2h),8.46(s,1h),8.17(brs,1h),7.71-7.68(m,3h),7.50(d,j＝8.8hz,2h),3.49-3.43(m,2h),2.74-2.71(m,1h),1.54-1.50(m,2h),1.38-1.32(m,2h),0.90(t,j＝7.2hz,3h)。i-20：黄色固体。esi-ms(m+h)+：435.1。1hnmr:(400mhz,dmso-d6)δ:8.45-8.41(m,3h),8.01-8.00(m,1h),7.68-7.64(m,4h),7.48(d,j＝8.4hz,2h),7.37-7.34(m,1h),3.47-3.40(m,2h),2.70-2.69(m,1h),1.53-1.48(m,2h),1.38-1.31(m,2h),0.90(t,j＝6.8hz,3h)。i-21：黄色固体。esi-ms(m+h)+：473.1。1hnmr:(400mhz,dmso-d6)δ:8.39(s,1h),7.76(brs,1h),7.59(s,1h),7.51-7.45(m,4h),7.39(d,j＝8.0hz,1h),7.29(t,j＝2.8hz,1h),7.07(t,j＝7.6hz,1h),6.93(d,j＝7.2hz,1h),6.13(s,1h),3.49-3.40(m,2h),2.73-2.70(m,1h),1.54-1.53(m,2h),1.39-1.35(m,2h),0.92(t,j＝7.2hz,3h)。i-22：黄色固体。esi-ms(m+h)+：406.1。1hnmr:(400mhz,dmso-d6)δ:12.36(brs,1h),8.43(s,1h),7.76-7.61(m,4h),7.49(d,j＝8.4hz,2h),7.35-7.24(m,5h),4.10-4.09(m,1h),2.64-2.59(m,1h),2.46-2.44(m,1h),1.24(t,j＝6.0hz,3h)。i-23：黄色固体。esi-ms(m+h)+：408.0。1hnmr:(400mhz,dmso-d6)δ:12.39(brs,1h),9.04(s,1h),8.63(s,2h),8.46(s,1h),8.10-8.08(m,1h),7.70-7.68(m,3h),7.50(d,j＝8.8hz,2h),4.10-4.09(m,1h),2.64-2.59(m,1h),2.49-2.43(m,1h),1.25(d,j＝6.4hz,3h)。i-24：黄色固体。esi-ms(m+h)+：407.1。1hnmr:(400mhz,dmso-d6)δ:12.54(brs,1h),8.45-8.41(m,3h),7.95-7.93(m,1h),7.68-7.63(m,4h),7.47(d,j＝8.4hz,2h),7.37-7.34(m,1h),4.10-4.07(m,1h),2.64-2.59(m,1h),2.42-2.36(m,1h),1.25(d,j＝6.4hz,3h)。i-25：黄色固体。esi-ms(m+h)+：445.2。1hnmr:(400mhz,dmso-d6)δ:11.22(s,1h),8.39(s,1h),7.67(d,j＝8.0hz,1h),7.58(s,1h),7.51-7.44(m,4h),7.38(d,j＝8.4hz,1h),7.28(t,j＝2.4hz,1h),7.06(t,j＝7.6hz,1h),6.93(m,1h),6.13(s,1h),4.16-4.10(m,1h),2.72-2.66(m,1h),2.45-2.39(m,1h),1.27(d,j＝6.4hz,3h)。i-26：黄色固体。esi-ms(m+h)+：330.1。1hnmr:(400mhz,meod)δ:8.27(s,1h),7.92(d,j＝8.4hz,2h),7.75(d,j＝8.4hz,2h),7.54(s,1h),6.94(s,1h),3.67-3.62(m,2h),3.49-3.44(m,2h),2.94-2.89(m,1h),1.26(d,j＝7.2hz,3h)。i-27：黄色固体。esi-ms(m+h)+：406.0。1hnmr:(400mhz,dmso-d6)δ:12.31(brs,1h),8.43(s,1h),7.88(t,j＝5.6hz,1h),7.66(s,1h),7.62(d,j＝8.4hz,2h),7.49(d,j＝8.4hz,2h),7.33-7.24(m,5h),3.56-3.50(m,1h),3.35-3.28(m,1h),2.83-2.74(m,1h),1.14(d,j＝7.2hz,3h)。i-28：黄色固体。esi-ms(m+h)+：408.0。1hnmr:(400mhz,dmso-d6)δ:9.04(s,1h),8.63(s,2h),8.46(s,1h),8.19-8.13(m,1h),7.71-7.68(m,3h),7.50(d,j＝8.4hz,2h),3.57-3.51(m,1h),3.39-3.35(m,1h),2.78-2.73(m,1h),1.13(d,j＝6.4hz,3h)。i-29：黄色固体。esi-ms(m+h)+：407.0。1hnmr:(400mhz,dmso-d6)δ:12.34(brs,1h),8.45-8.41(m,3h),8.04-8.01(m,1h),7.68-7.63(m,4h),7.49-7.46(m,2h),7.37-7.34(m,1h),3.58-3.51(m,1h),3.37-3.35(m,1h),2.83-2.74(m,1h),1.14(d,j＝7.2hz,3h)。i-30：黄色固体。esi-ms(m+h)+：445.1。1hnmr:(400mhz,dmso-d6)δ:11.22(s,1h),8.39(s,1h),7.76(brs,1h),7.58(s,1h),7.50-7.44(m,4h),7.38(d,j＝7.6hz,1h),7.29-7.28(m,1h),7.06(t,j＝7.6hz,1h),6.92(d,j＝6.8hz,1h),6.13(s,1h),3.55-3.53(m,1h),3.40-3.35(m,1h),2.80-2.75(m,1h),1.16(d,j＝7.2hz,3h)。i-35:黄色固体。esi-ms(m+h)+：356.1。1hnmr:(400mhz,meod)δ:8.27(s,1h)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m,2h),3.42-3.35(m,2h)。i-59：黄色固体。esi-ms(m+h)+：472.8。1hnmr:(400mhz,dmso-d6)δ:13.14(brs,1h),11.26(s,1h),8.39(s,1h),7.59(s,1h),7.52-7.46(m,4h),7.42(d,j＝8.0hz,1h),7.30(s,1h),7.09(t,j＝7.6hz,1h),6.96(d,j＝7.2hz,1h),6.13(s,1h),4.34-4.31(m,1h),4.04-3.91(m,2h),3.76-3.70(m,1h),3.60-3.57(m,1h),3.43-3.38(m,2h)。i-60：白色固体。esi-ms(m+h)+：446.1。1hnmr:(400mhz,dmso-d6)δ:8.43(s,1h),7.67-7.62(m,3h),7.49(d,j＝8.4hz,2h),7.36-7.26(m,5h),3.91(d,j＝12.0hz,1h),3.74-3.71(m,1h),3.21-3.11(m,2h),2.07-2.04(m,1h),1.69-1.62(m,2h),1.47-1.45(m,1h),1.17(s,3h)。i-61：黄色固体。esi-ms(m+h)+：448.1。1hnmr:(400mhz,dmso-d6)δ:9.06(s,1h),8.64(s,2h),8.46(s,1h),7.71-7.68(m,3h),7.50(d,j＝8.4hz,2h),3.93(d,j＝12.0hz,1h),3.78-3.75(m,1h),3.26-3.16(m,2h),2.07-2.05(m,1h),1.71-1.64(m,2h),1.49-1.46(m,1h),1.18(s,3h)。i-62：黄色固体。esi-ms(m+h)+：447.1。1hnmr:(400mhz,dmso-d6)δ:8.47-8.43(m,3h),7.69-7.65(m,4h),7.48(d,j＝8.8hz,2h),7.38-7.35(m,1h),3.90(d,j＝12.0hz,1h),3.74-3.71(m,1h),3.25-3.13(m,2h),2.07-2.03(m,1h),1.69-1.64(m,2h),1.47-1.44(m,1h),1.16(s,3h)。i-63：绿色固体。esi-ms(m+h)+：485.1。1hnmr:(400mhz,dmso-d6)δ:11.24(s,1h),8.39(s,1h),7.59(s,1h),7.51-7.45(m,4h),7.40(d,j＝8.0hz,1h),7.29-7.28(m,1h),7.08(t,j＝7.6hz,1h),6.94(d,j＝7.2hz,1h),6.13(s,1h),3.94(d,j＝12.0hz,1h),3.77-3.74(m,1h),3.23-3.12(m,2h),2.08-2.05(m,1h),1.72-1.64(m,2h),1.48-1.43(m,1h),1.19(s,3h)。方案2.2.1的合成向1-(4-溴苯基)乙酮(12g,60.6mmol)于二噁烷/h2o(120ml，10/1)中的溶液中添加4-氟苯硼酸(12.7g，90.9mmol)、pd(dppf)cl2(4.9g，6.06mmol)和k2co3(25g，181.8mmol)。在80℃下搅拌混合物持续16小时。在冷却到室温后，去除溶剂。将残留物通过硅胶色谱法(pe/ea＝100/1)进行纯化以得到呈白色固体形式的化合物2.1(12g，y：92％)。esi-ms(m+h)+：215.1。2.2的合成在80℃下搅拌中间体2.1(14g，65.4mmol)、cubr2(29.2g，130mmol)和tsoh(1.23g，6.5mmol)于ea(200ml)中的溶液，持续16小时。使混合物冷却到室温、过滤并用ea(200ml)洗涤沉淀物，并且将滤液浓缩到干燥。将粗产物通过硅胶色谱法(pe/ea＝200/1)进行纯化以得到呈黄色固体形式的化合物2.2(7g，y：36％)。esi-ms(m+h)+：293.1。1hnmr:(400mhz,meod-d4)δ:8.12(d,j＝8.8,2h),7.80(t,j＝8.4,2h),7.76-7.73(m,2h),7.24(d,j＝8.8,2h),5.00(s,2h)。2.3的合成将2.2(7g，23.1mmol)和硫氰酸钠(9.3g，66.4mmol)于etoh(60ml)中的溶液在30℃下搅拌16小时。在冷却到室温后，添加冰水。收集固体并干燥以得到呈黄色固体形式的化合物2.3(5g，y：78％)。esi-ms(m+h)+：272.1。1hnmr:(400mhz,meod-d4)δ:8.13(d,j＝8.8,2h),7.81(t,j＝8.4,2h),7.76-7.75(m,2h),7.27(d,j＝8.2,2h),5.25(s,2h)。2.4的合成向化合物2.3(1.7g，6.3mmol)和2-(氨甲基)戊酸乙脂(1.2g，7.5mmol)于t-buoh(50ml)中的溶液中添加acoh(5ml)。将混合物在70℃下搅拌16小时。去除溶剂。将残留物通过硅胶色谱法(pe/ea＝10/1)进行纯化以得到呈黄色固体形式的期望化合物2.4(1.7g，y：63％)。esi-ms(m+h)+：413.1。2.5的合成向化合物2.4(1.7g，4.1mmol)于acoh(50ml)中的溶液中分批添加溴(650mg，4.1mmol)。将所得混合物在室温下搅拌5分钟。用水(100ml)淬灭反应混合物，用nahco3(饱和(淬灭))调节到ph6-7，用ea(3×100ml)进行萃取。将组合的有机层用盐水(100ml)进行洗涤，干燥并浓缩。将粗品通过硅胶色谱法(pe/ea＝10/1)进行纯化以得到呈绿色固体形式的期望化合物2.5(1.2g，y：60％)。esi-ms(m+h)+：491.1。i-87的合成向化合物2.4(230mg，0.56mmol)于meoh(10ml)中的溶液中添加lioh(134mg，5.58mmol)和水(1ml)。将混合物在70℃下搅拌2小时。去除溶剂。将残留物溶解于水(10ml)中，用hcl(1n)调节到ph5-6，用dcm(3×10ml)进行萃取。将组合的有机层干燥并浓缩。将粗品通过制备型rphplc(含0.05％tfa的mecn/h2o作为流动相)进行纯化以得到呈白色固体形式的期望化合物i-87(180mg，y：84％)。esi-ms(m+h)+：385.1。1hnmr:(400mhz,dmso-d6)δ:7.91(d,j＝8.4hz,2h),7.77-7.72(m,3h),7.66(d,j＝8.8hz,2h),7.31-7.27(m,2h),7.12(s,1h),3.47-3.41(m,2h),2.74-2.71(m,1h),1.54-1.49(m,2h),1.39-1.33(m,2h),0.90(t,j＝7.2hz,3h)。i-88的合成向化合物i-87(100mg，0.26mmol)于acoh(5ml)中的溶液中分批添加溴(40mg，0.26mmol)。将所得混合物在室温下搅拌5分钟。将反应混合物用水(10ml)进行淬灭，用dcm(100ml×3)进行萃取。将组合的有机层干燥并浓缩。将粗品通过制备型hplc(含0.05％tfa的mecn/h2o作为流动相)进行纯化以得到呈白色固体形式的期望化合物i-88(40mg，y：33％)。esi-ms(m+h)+：464.1。1hnmr:(400mhz,dmso-d6)δ:12.32(s,1h),8.00-7.94(m,3h),7.78-7.71(m,4h),7.33-7.28(m,2h),3.46-3.38(m,2h),2.71-2.68(m,1h),1.52-1.47(m,2h),1.37-1.30(m,2h),0.89(t,j＝7.2hz,3h)。i-89-i-92的合成铃木偶联的一般程序向化合物i-88(1当量)和芳基硼酸(1.5当量)于二噁烷/h2o(5/1)中的溶液中添加pd(dppf)cl2(0.1当量)和k3po4(3当量)。将混合物在n2保护下在80℃下搅拌16小时。去除溶剂。将残留物溶解于meoh(10ml)中，添加lioh(10当量)。将混合物在70℃下搅拌2小时。去除溶剂。将残留物溶解于水(10ml)中，用hcl(1n)调节ph到5-6，用dcm(10ml×3)进行萃取。将组合的有机层干燥并浓缩。将粗品通过制备型hplc(含0.05fa的mecn/h2o作为流动相)进行纯化以得到期望的化合物i-89、i-90、i-91和i-92。i-64：白色固体。esi-ms(m+h)+：385.1。1hnmr:(400mhz,dmso-d6)δ:12.18(s,1h),7.90-7.88(m,2h),7.76-7.65(m,5h),7.31-7.27(m,2h),7.08(s,1h),4.01-3.96(m,1h),2.44-2.40(m,2h),1.99-1.97(m,1h),0.94-0.90(m,6h)。i-65：白色固体。esi-ms(m+h)+：463.1。1hnmr:(400mhz,dmso-d6)δ:12.21(s,1h),7.94-7.87(m,3h),7.78-7.71(m,4h),7.33-7.29(m,2h),4.01-3.96(m,1h),2.54-2.36(m,2h),1.96-1.93(m,1h),0.92-0.90(m,6h)。i-66：白色固体。esi-ms(m+h)+：461.1。1hnmr:(400mhz,dmso-d6)δ:12.23(s,1h),7.75-7.69(m,3h),7.57-7.55(m,2h),7.49-7.47(m,2h),7.32-7.24(m,7h),4.01-3.96(m,1h),2.54-2.40(m,2h),2.01-1.96(m,1h),0.94-0.92(m,6h)。i-67：白色固体。esi-ms(m+h)+：463.1。1hnmr:(400mhz,dmso-d6)δ:9.03(s,1h),8.64(s,2h),8.07-8.05(m,1h),7.75-7.71(m,2h),7.64-7.62(m,2h),7.49-7.47(m,2h),7.31-7.26(m,2h),4.01-3.96(m,1h),2.54-2.40(m,2h),1.99-1.97(m,1h),0.94-0.92(m,6h)。i-68：白色固体。esi-ms(m+h)+：462.1。1hnmr:(400mhz,dmso-d6)δ:8.44-8.43(m,2h),7.92-7.90(m,1h),7.73-7.70(m,2h),7.68-7.65(m,1h),7.61-7.59(m,2h),7.47-7.45(m,2h),7.37-7.33(m,1h),7.30-7.25(m,2h),4.01-3.96(m,1h),2.54-2.44(m,2h),1.99-1.97(m,1h),0.94-0.91(m,6h)。i-69：白色固体。esi-ms(m+h)+：500.1。1hnmr:(400mhz,dmso-d6)δ:11.23(s,1h),7.67-7.63(m,3h),7.47-7.45(m,4h),7.38-7.21(m,4h),7.07-7.03(m,1h),6.94-6.92(m,1h),6.19-6.18(m,1h),4.01-3.96(m,1h),2.54-2.44(m,2h),2.02-1.99(m,1h),0.96-0.93(m,6h)。i-70：白色固体。esi-ms(m+h)+：371.1。1hnmr:(400mhz,dmso-d6)δ:12.33(s,1h),7.91-7.89(m,2h),7.75-7.60(m,5h),7.32-7.27(m,2h),7.09(s,1h),3.52-3.50(m,2h),1.18(s,6h)。i-71：白色固体。esi-ms(m+h)+：449.1。1hnmr:(400mhz,dmso-d6)δ:12.35(s,1h),7.95-7.93(m,2h),7.84-7.71(m,5h),7.33-7.29(m,2h),3.49-3.47(m,2h),1.16(s,6h)。i-72：黄色固体。esi-ms(m+h)+：447.1。1hnmr:(400mhz,dmso-d6)δ:7.73-7.63(m,3h),7.597-7.57(m,2h),7.51-7.49(m,2h),7.34-7.25(m,7h),2.94(s,2h),1.50(s,6h)。i-73：白色固体。esi-ms(m+h)+：449.1。1hnmr:(400mhz,dmso-d6)δ:9.06(s,1h),8.67(s,2h),8.01(brs,1h),7.75-7.72(m,2h),7.65-7.63(m,2h),7.51-7.49(m,2h),7.31-7.27(m,2h),2.91(s,2h),1.50(s,6h)。i-74：白色固体。esi-ms(m+h)+：448.1。1hnmr:(400mhz,dmso-d6)δ:8.44-8.43(m,2h),7.83-7.82(m,1h),7.73-7.70(m,2h),7.67-7.65(m,1h),7.61-7.59(m,2h),7.47-7.45(m,2h),7.37-7.34(m,1h),7.30-7.26(m,2h),3.50-3.49(m,2h),1.18(s,6h)。i-75：白色固体。esi-ms(m+h)+：486.1。1hnmr:(400mhz,dmso-d6)δ:12.38(s,1h),11.22(s,1h),7.67-7.59(m,3h),7.47-7.45(m,4h),7.38-7.21(m,4h),7.08-7.04(m,1h),6.93-6.91(m,1h),6.19-6.18(m,1h),3.53-3.52(m,2h),1.21(s,6h)。i-76：白色固体。esi-ms(m+h)+：355.1。1hnmr:(400mhz,dmso-d6)δ:12.83(s,1h),7.93-7.91(m,2h),7.76-7.67(m,4h),7.38(s,1h),7.32-7.28(m,2h),4.27-4.23(m,2h),4.13-4.09(m,2h),3.66-3.62(m,1h)。i-77：黄色固体。esi-ms(m+h)+：431.1。1hnmr:(400mhz,dmso-d6)δ:7.73-7.70(m,2h),7.60-7.58(m,2h),7.49-7.47(m,2h),7.36-7.26(m,7h),4.30-4.26(m,2h),4.15-4.12(m,2h),3.69-3.67(m,1h)。i-78：白色固体。esi-ms(m+h)+：433.1。1hnmr:(400mhz,dmso-d6)δ:9.08(s,1h),8.69(s,2h),7.76-7.72(m,2h),7.66-7.64(m,2h),7.49-7.47(m,2h),7.32-7.27(m,2h),4.34-4.27(m,2h),4.18-4.15(m,2h),3.72-3.67(m,1h)。i-79：黄色固体。esi-ms(m+h)+：432.1。1hnmr:(400mhz,dmso-d6)δ:8.55(s,2h),7.88-7.86(m,1h),7.75-7.71(m,2h),7.64-7.62(m,2h),7.55-7.47(m,3h),7.31-7.27(m,2h),4.33-4.29(m,2h),4.18-4.14(m,2h),3.71-3.68(m,1h)。i-80：黄色固体。esi-ms(m+h)+：470.1。1hnmr:(400mhz,dmso-d6)δ:11.25(s,1h),7.67-7.64(m,2h),7.48-7.31(m,6h),7.26-7.22(m,2h),7.10-7.06(m,1h),6.96-6.94(m,1h),6.19(s,1h),4.32-4.28(m,2h),4.17-4.14(m,2h),3.71-3.69(m,1h)。i-81：白色固体。esi-ms(m+h)+：369.1。1hnmr:(400mhz,dmso-d6)δ:7.93-7.91(m,2h),7.76-7.72(m,2h),7.69-7.67(m,2h),7.37(s,1h),7.32-7.28(m,2h),4.27-4.25(m,2h),3.89-3.87(m,2h),1.54(s,3h)。i-82：白色固体。esi-ms(m+h)+：447.1。1hnmr:(400mhz,dmso-d6)δ:12.99(s,1h),7.94-7.92(m,2h),7.78-7.73(m,4h),7.34-7.29(m,2h),4.26-4.24(m,2h),3.88-3.86(m,2h),1.53(s,3h)。i-83：黄色固体。esi-ms(m+h)+：445.1。1hnmr:(400mhz,dmso-d6)δ:12.96(s,1h),7.73-7.70(m,2h),7.59-7.57(m,2h),7.49-7.47(m,2h),7.37-7.25(m,7h),4.29-4.27(m,2h),3.91-3.89(m,2h),1.55(s,3h)。i-84：黄色固体。esi-ms(m+h)+：447.1。1hnmr:(400mhz,dmso-d6)δ:13.09(s,1h),9.07(s,1h),8.68(s,2h),7.75-7.72(m,2h),7.66-7.64(m,2h),7.49-7.47(m,2h),7.32-7.27(m,2h),4.30-4.32(m,2h),3.93-3.91(m,2h),1.55(s,3h)。i-85：白色固体。esi-ms(m+h)+：446.1。1hnmr:(400mhz,dmso-d6)δ:8.53(s,2h),7.81-7.79(m,1h),7.75-7.71(m,2h),7.64-7.62(m,2h),7.48-7.46(m,3h),7.31-7.27(m,2h),4.31-4.29(m,2h),3.94-3.92(m,2h),1.56(s,3h)。i-86：黄色固体。esi-ms(m+h)+：484.1。1hnmr:(400mhz,dmso-d6)δ:13.07(s,1h),11.27(s,1h),7.67-7.64(m,2h),7.46-7.39(m,5h),7.32-7.31(m,1h),7.26-7.22(m,2h),7.09-7.06(m,1h),6.96-6.94(m,1h),6.19(s,1h),4.30-4.28(m,2h),3.91-3.89(m,2h),1.56(s,3h)。i-87：淡白色固体。esi-ms(m+h)+：385.1。1hnmr:(400mhz,dmso-d6)δ:7.92-7.89(m,2h),7.77-7.72(m,3h),7.67-7.65(m,2h),7.31-7.27(m,2h),7.12(s,1h),3.47-3.41(m,2h),2.74-2.71(m,1h),1.54-1.49(m,2h),1.39-1.33(m,2h),0.90(t,j＝7.2hz,3h)。i-88：白色固体。esi-ms(m+h)+：463.1。1hnmr:(400mhz,dmso-d6)δ:12.32(s,1h),8.00-7.94(m,3h),7.78-7.71(m,4h),7.33-7.28(m,2h),3.46-3.38(m,2h),2.71-2.68(m,1h),1.52-1.47(m,2h),1.37-1.30(m,2h),0.89(t,j＝7.2hz,3h)。i-89：淡白色固体。esi-ms(m+h)+：461.1。1hnmr:(400mhz,dmso-d6)δ:12.54(s,1h),7.88-7.85(m,1h),7.73-7.69(m,2h),7.58-7.56(m,2h),7.50-7.47(m,2h),7.35-7.31(m,2h),7.28-7.25(m,5h),3.51-3.33(m,2h),2.75-2.72(m,1h),1.55-1.49(m,2h),1.39-1.29(m,2h),0.90(t,j＝7.2hz,3h)。i-90：黄色固体。esi-ms(m+h)+：463.1。1hnmr:(400mhz,dmso-d6)δ:9.04(s,1h),8.64(s,2h),8.14(brs,1h),7.75-7.71(m,2h),7.64-7.62(m,2h),7.49-7.47(m,2h),7.30-7.26(m,2h),3.50-3.48(m,2h),2.73-2.70(m,1h),1.54-1.48(m,2h),1.38-1.33(m,2h),0.90(t,j＝7.2hz,3h)。i-91：淡白色固体。esi-ms(m+h)+：462.1。1hnmr:(400mhz,dmso-d6)δ:8.45-8.43(m,2h),8.08-8.01(m,1h),7.74-7.70(m,2h),7.68-7.65(m,1h),7.61-7.59(m,2h),7.48-7.46(m,2h),7.38-7.34(m,1h),7.29-7.25(m,2h),3.49-3.43(m,2h),2.76-2.72(m,1h),1.53-1.51(m,2h),1.36-1.32(m,2h),0.90(t,j＝7.2hz,3h)。i-92：黄色固体。esi-ms(m+h)+：500.1。1hnmr:(400mhz,dmso-d6)δ:12.35(s,1h),11.22(s,1h),7.76(brs,1h),7.67-7.63(m,2h),7.47-7.45(m,4h),7.39-7.37(m,1h),7.30-7.29(m,1h),7.25-7.20(m,2h),7.08-7.04(m,1h),6.94-6.92(m,1h),6.19-6.18(m,1h),3.49-3.33(m,2h),2.74-2.72(m,1h),1.57-1.54(m,2h),1.38-1.35(m,2h),0.91(t,j＝7.2hz,3h)。i-93：白色固体。esi-ms(m+h)+：357.1。1hnmr:(400mhz,dmso-d6)δ:12.29(s,1h),7.91-7.89(m,2h),7.76-7.72(m,3h),7.68-7.66(m,2h),7.32-7.27(m,2h),7.12(s,1h),4.10-4.06(m,1h),2.69-2.65(m,1h),2.40-2.36(m,1h),1.25(d,j＝6.4hz,3h)。i-94：白色固体。esi-ms(m+h)+：435.1。1hnmr:(400mhz,dmso-d6)δ:12.27(s,1h),7.95-7.88(m,3h),7.78-7.72(m,4h),7.33-7.29(m,2h),4.11-4.07(m,1h),2.65-2.60(m,1h),2.44-2.38(m,1h),1.23(d,j＝6.4hz,3h)。i-95：白色固体。esi-ms(m+h)+：433.1。1hnmr:(400mhz,dmso-d6)δ:7.76-7.70(m,3h),7.58-7.56(m,2h),7.50-7.48(m,2h),7.35-7.25(m,7h),4.00-3.97(m,1h),2.44-2.43(m,1h),2.25-2.23(m,1h),1.23(d,j＝6.4hz,3h)。i-96：白色固体。esi-ms(m+h)+：435.1。1hnmr:(400mhz,d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。1hnmr:(400mhz,dmso-d6)δ:11.25(s,1h),7.67-7.64(m,2h),7.50-7.38(m,5h),7.31-7.21(m,3h),7.09-7.05(m,1h),6.95-6.93(m,1h),6.19(s,1h),3.68-3.66(m,2h),3.58-3.56(m,2h),3.27-3.25(m,1h),2.30-2.22(m,2h)。i-120：白色固体。esi-ms(m+h)+：369.1。1hnmr:(400mhz,dmso-d6)δ:7.90-7.88(m,2h),7.75-7.71(m,3h),7.66-7.64(m,2h),7.31-7.26(m,2h),7.08(s,1h),3.53-3.51(m,2h),1.02-0.90(m,4h)。i-121：白色固体。esi-ms(m+h)+：447.1。1hnmr:(400mhz,dmso-d6)δ:7.94-7.92(m,3h),7.77-7.70(m,4h),7.33-7.28(m,2h),3.49-3.47(m,2h),1.04-0.91(m,4h)。i-122：白色固体。esi-ms(m+h)+：445.1。1hnmr:(400mhz,dmso-d6)δ:12.26(s,1h),7.81-7.69(m,3h),7.57-7.55(m,2h),7.48-7.46(m,2h),7.34-7.24(m,7h),3.55-3.54(m,2h),1.10-1.03(m,4h)。i-123：黄色固体。esi-ms(m+h)+：447.1。1hnmr:(400mhz,dmso-d6)δ:12.41(s,1h),9.03(s,1h),8.64(s,2h),8.12(brs,1h),7.75-7.71(m,2h),7.64-7.62(m,2h),7.48-7.46(m,2h),7.31-7.26(m,2h),3.57-3.56(m,2h),1.10-1.03(m,4h)。i-124：白色固体。esi-ms(m+h)+：446.1。1hnmr:(400mhz,dmso-d6)δ:8.44-8.42(m,2h),7.95-7.94(m,1h),7.73-7.64(m,3h),7.61-7.59(m,2h),7.46-7.44(m,2h),7.37-7.25(m,3h),3.56-3.55(m,2h),1.09-1.01(m,4h)。i-125：白色固体。esi-ms(m+h)+：484.1。1hnmr:(400mhz,dmso-d6)δ:11.21(s,1h),7.70-7.63(m,3h),7.44-7.36(m,5h),7.29-7.20(m,3h),7.08-7.04(m,1h),6.93-6.91(m,1h),6.18(s,1h),3.58-3.56(m,2h),1.10-1.04(m,4h)。i-126：白色固体。esi-ms(m+h)+：383.1。1hnmr:(400mhz,dmso-d6)δ:12.06(brs,1h),7.91-7.89(m,2h),7.75-7.65(m,5h),7.31-7.27(m,2h),7.10(s,1h),3.40-3.26(m,2h),3.10-2.92(m,1h),2.61-2.55(m,1h),2.28-2.20(m,2h),2.02-1.89(m,2h)。i-127：白色固体。esi-ms(m+h)+：461.1。1hnmr:(400mhz,dmso-d6)δ:7.94-7.92(m,3h),7.77-7.71(m,4h),7.33-7.29(m,2h),3.34-3.27(m,2h),3.08-2.90(m,1h),2.61-2.55(m,1h),2.25-2.19(m,2h),1.98-1.87(m,2h)。i-128：白色固体。esi-ms(m+h)+：459.1。1hnmr:(400mhz,dmso-d6)δ:12.09(s,1h),7.81-7.69(m,3h),7.57-7.55(m,2h),7.49-7.47(m,2h),7.32-7.25(m,7h),3.39-3.24(m,2h),3.09-2.91(m,1h),2.65-2.56(m,1h),2.29-2.21(m,2h),2.00-1.89(m,2h)。i-129：黄色固体。esi-ms(m+h)+：461.1。1hnmr:(400mhz,dmso-d6)δ:12.09(brs,1h),9.03(s,1h),8.64(s,2h),8.13-8.08(m,1h),7.75-7.71(m,2h),7.64-7.62(m,2h),7.49-7.47(m,2h),7.31-7.26(m,2h),3.42-3.29(m,2h),3.12-2.90(m,1h),2.61-2.54(m,1h),2.29-2.21(m,2h),2.02-1.87(m,2h)。i-130：白色固体。esi-ms(m+h)+：460.1。1hnmr:(400mhz,dmso-d6)δ:8.44-8.43(m,2h),7.98-7.93(m,1h),7.74-7.64(m,3h),7.61-7.59(m,2h),7.47-7.45(m,2h),7.37-7.26(m,3h),3.41-3.27(m,2h),3.09-2.89(m,1h),2.62-2.54(m,1h),2.29-2.20(m,2h),2.02-1.85(m,2h)。i-131：白色固体。esi-ms(m+h)+：498.1。1hnmr:(400mhz,dmso-d6)δ:12.08(s,1h),11.22(s,1h),7.74-7.63(m,3h),7.45-7.36(m,5h),7.30-7.20(m,3h),7.07-7.04(m,1h),6.94-6.92(m,1h),6.18(s,1h),3.43-3.29(m,2h),3.12-2.92(m,1h),2.62-2.57(m,1h),2.31-2.26(m,2h),2.03-1.90(m,2h)。i-136：白色固体。esi-ms(m+h)+：459.1。1hnmr:(400mhz,cdcl3)δ:7.58-7.51(m,4h),7.44-7.41(m,2h),7.33-7.24(m,5h),7.12-7.07(m,2h),4.05-4.02(m,2h),3.21-3.14(m,2h),2.63-2.61(m,1h),2.09-2.06(m,2h),1.94-1.89(m,2h)。i-137：黄色固体。esi-ms(m+h)+：461.1。1hnmr:(400mhz,cdcl3)δ:9.03(s,1h),8.63(s,2h),7.55-7.48(m,6h),7.15-7.10(m,2h),4.07-4.03(m,2h),3.28-3.21(m,2h),2.69-2.61(m,1h),2.12-2.08(m,2h),1.97-1.86(m,2h)。i-138：黄色固体。esi-ms(m+h)+：460.1。1hnmr:(400mhz,cdcl3)δ:8.58(s,1h),8.47(d,j＝4.4hz,1h),7.60(d,j＝8.0hz,1h),7.54-7.44(m,6h),7.23-7.19(m,1h),7.13-7.08(m,2h),4.06-4.03(m,2h),3.24-3.18(m,2h),2.63-2.60(m,1h),2.10-2.08(m,2h),1.95-1.86(m,2h)。i-139：浅黄色固体。esi-ms(m+h)+：498.1。1hnmr:(400mhz,cdcl3)δ:8.20(s,1h),7.56-7.54(m,2h),7.49-7.45(m,2h),7.37-7.31(m,3h),7.15-7.03(m,5h),6.44(s,1h),4.10-4.06(m,2h),3.22-3.16(m,2h),2.65-2.62(m,1h),2.13-2.09(m,2h),1.98-1.88(m,2h)。i-140：白色固体。esi-ms(m+h)+：461.1。1hnmr:(400mhz,dmso-d6)δ:13.16(s,1h),7.72-7.69(m,2h),7.59-7.57(m,2h),7.51-7.49(m,2h),7.38-7.25(m,7h),4.33-4.30(m,1h),4.02-3.90(m,2h),3.74-3.55(m,2h),3.41-3.35(m,2h)。i-141：黄色固体。esi-ms(m+h)+：463.1。1hnmr:(400mhz,dmso-d6)δ:13.18(s,1h),9.09(s,1h),8.70(s,2h),7.75-7.71(m,2h),7.65-7.63(m,2h),7.51-7.49(m,2h),7.31-7.27(m,2h),4.35-4.32(m,1h),4.03-3.92(m,2h),3.75-3.59(m,2h),3.46-3.36(m,2h)。i-142：白色固体。esi-ms(m+h)+：462.1。1hnmr:(400mhz,dmso-d6)δ:8.49-8.48(m,2h),7.73-7.70(m,3h),7.62-7.60(m,2h),7.49-7.47(m,2h),7.41-7.38(m,1h),7.30-7.26(m,2h),4.30-4.28(m,1h),4.00-3.91(m,2h),3.71-3.57(m,2h),3.46-3.38(m,2h)。i-143：浅黄色固体。esi-ms(m+h)+：500.1。1hnmr:(400mhz,dmso-d6)δ:11.26(s,1h),7.65-7.62(m,2h),7.47-7.41(m,5h),7.31-7.20(m,3h),7.10-7.07(m,1h),6.97-6.96(m,1h),6.19(s,1h),4.25-4.23(m,1h),4.08-3.95(m,2h),3.71-3.60(m,2h),3.37-3.31(m,2h)。i-144：白色固体。esi-ms(m+h)+：473.1。1hnmr:(400mhz,dmso-d6)δ:12.49(s,1h),7.72-7.69(m,2h),7.58-7.56(m,2h),7.50-7.48(m,2h),7.35-7.25(m,7h),3.92(d,j＝12.0hz,1h),3.74-3.71(m,1h),3.21-3.18(m,1h),3.13(d,j＝12.4hz,1h),2.07-2.03(m,1h),1.73-1.60(m,2h),1.47-1.43(m,1h),1.18(s,3h)。i-145：黄色固体。esi-ms(m+h)+：475.1。1hnmr:(400mhz,dmso-d6)δ:9.06(s,1h),8.67(s,2h),7.75-7.71(m,2h),7.65-7.63(m,2h),7.50-7.48(m,2h),7.31-7.27(m,2h),3.94(d,j＝12.4hz,1h),3.78-3.75(m,1h),3.25-3.22(m,1h),3.18(d,j＝12.8hz,1h),2.08-2.05(m,1h),1.73-1.60(m,2h),1.50-1.44(m,1h),1.18(s,3h)。i-146：白色固体。esi-ms(m+h)+：474.1。1hnmr:(400mhz,dmso-d6)δ:12.52(s,1h),8.47-8.45(m,2h),7.73-7.67(m,3h),7.62-7.60(m,2h),7.48-7.46(m,2h),7.39-7.36(m,1h),7.30-7.26(m,2h),3.94(d,j＝12.8hz,1h),3.76-3.73(m,1h),3.32-3.23(m,1h),3.19(d,j＝12.8hz,1h),2.08-2.04(m,1h),1.73-1.60(m,2h),1.49-1.43(m,1h),1.18(s,3h)。i-147：浅黄色固体。esi-ms(m+h)+：512.1。1hnmr:(400mhz,dmso-d6)δ:11.24(s,1h),7.66-7.63(m,2h),7.45-7.38(m,5h),7.30-7.21(m,3h),7.09-7.05(m,1h),6.95-6.94(m,1h),6.18(s,1h),3.95(d,j＝12.4hz,1h),3.76-3.72(m,1h),3.23-3.18(m,1h),3.13(d,j＝12.0hz,1h),2.09-2.05(m,1h),1.71-1.61(m,2h),1.47-1.42(m,1h),1.19(s,3h)。方案3.3.1的合成在80℃下搅拌1-(4-苯氧基苯基)乙-1-酮(2.0g，9.0mmol)、cubr2(2.1g，9.1mmol)和tsoh(162mg，0.9mmol)于ea(20ml)中的溶液，持续16小时。将混合物冷却到室温并且进行过滤。将沉淀物用ea(200ml)进行洗涤。将滤液浓缩并且将粗产物通过硅胶色谱法(pe/ea＝200/1)进行纯化以得到呈黄色固体形式的化合物3.1(1.2g，y：44％)。esi-ms(m+h)+：291.1。1hnmr:(400mhz,dmso-d6)δ:8.03(d,j＝8.8,2h),7.47(t,j＝7.6,2h),7.28-7.25(m,1h),7.15(d,j＝7.6,2h),7.15(d,j＝8.8,2h),4.87(s,2h)。3.2的合成将3.1(1.2g，4.1mmol)和硫氰酸钠(402mg，4.96mmol)于etoh(15ml)中的溶液在30℃下搅拌16小时。在冷却到室温后，添加冰水。收集固体并干燥以得到呈黄色固体形式的化合物3.2(1.0g，y：90％)。esi-ms(m+h)+：270.1。1hnmr:(400mhz,dmso-d6)δ:8.04(d,j＝8.8,2h),7.48(t,j＝8,2h),7.29(t,j＝8,1h),7.15(d,j＝7.2,2h),7.08(d,j＝8.8,2h),5.07(s,2h)。3.3的合成向化合物3.2(2.5g,9.2mmol)和胺(1.54g，9.2mmol)于etoh(120ml)中的溶液中添加nahco3(1.56g，18.6mmol)。将混合物在50℃下搅拌16小时。去除溶剂并将残留物通过硅胶色谱法(pe/ea＝10/1)进行纯化以得到呈黄色固体形式的期望化合物3.3(1.7g，y：48％)。esi-ms(m+h)+：381.1。1hnmr:(400mhz,dmso-d6)δ:7.84(d,j＝8.8,2h),7.34(t,j＝8,2h),7.13-7.10(m,5h),3.70(s,3h),3.51(d,j＝6.4,2h),5.07(s,2h),1.33-1.30(m,2h),1.27-1.24(m,2h)。3.4的合成向化合物3.3(1.7g，4.5mmol)于thf(85ml)中的溶液中分批添加nbs(396mg，2.2mmol)。将所得混合物在室温下搅拌20分钟。将反应混合物浓缩以得到粗品，将所述粗品通过硅胶色谱法(pe/ea＝10/1)进行纯化以得到呈黄色固体形式的期望化合物3.4(1.14g，y：57％)。esi-ms(m+h)+：459.1。i-196-i-199的合成向化合物3.4(285mg，1.0当量)和芳基硼酸(1.5当量)于二噁烷/h2o(10/1)中的溶液中添加pd(dppf)cl2(0.1当量)和k3po4(3当量)。将混合物在n2气氛下在80℃下搅拌16小时。去除溶剂。将残留物溶解于meoh/h2o(5:1；5ml)中，并添加lioh(5.0当量)。将混合物在室温下搅拌16小时。去除溶剂。将残留物溶解于水(10ml)中，用水性hcl(1n)调节ph到5-6，用ea(10ml×3)进行萃取。将组合的有机层干燥并浓缩。将粗品通过制备型rphplc(含0.05％tfa的mecn/h2o作为流动相)进行纯化以得到期望的化合物i-196、i-197、i-198和i-199。i-148：白色固体。esi-ms(m+h)+：383.1。1hnmr:(400mhz,dmso-d6)δ:12.2(s,1h),7.81(d,j＝8.0hz,2h),7.62(d,j＝7.6hz,1h),7.39(t,j＝8.0hz,2h),7.14(t,j＝7.2hz,1h),7.01(t,j＝9.2hz,4h),6.92(s,1h),4.92(s,1h),2.46-2.41(m,2h),1.92-1.91(m,1h),0.92-0.88(m,6h)。i-149：白色固体。esi-ms(m+h)+：459.1。1hnmr:(400mhz,dmso-d6)δ:12.30(s,1h),7.72(d,j＝8.4hz,1h),7.32-7.26(m,5h),7.14(t,j＝7.6hz,1h),7.03(d,j＝7.6hz,2h),6.88(d,j＝8.8hz,2h),3.94(s,1h),2.49-2.41(m,2h),1.99-1.96(m,1h),0.93-0.90(m,6h)。i-150：白色固体。esi-ms(m+h)+：461.1。1hnmr:(400mhz,dmso-d6)δ:12.31(s,1h),9.00(s,1h),8.60(s,2h),8.03(d,j＝8.4hz,1h),7.41(t,j＝6.0hz,4h),7.18-6.93(m,5h),3.98(s,1h),2.50-2.49(m,1h),1.97-1.95(m,1h),0.93-0.90(m,6h)。i-151：白色固体。esi-ms(m+h)+：460.1。1hnmr:(400mhz,dmso-d6)δ:8.44-8.39(m,2h),7.91-7.89(m,1h),7.63-7.60(m,1h),7.42-7.31(m,5h),7.15(t,j＝8.4hz,2h),7.13-7.03(m,2h),6.93-6.90(m,2h),3.92(s,1h),2.49-2.40(m,2h),1.98-1.96(m,1h),0.93-0.90(m,6h.i-152：白色固体。esi-ms(m+h)+：498.1。1hnmr:(400mhz,dmso-d6)δ:11.19(s,1h),7.60(d,j＝8.4hz,1h),7.37-7.28(m,6h),7.12-6.78(m,5h),6.77(d,j＝8.8hz,2h),6.12(s,1h),3.97-3.95(m,1h),2.49-2.32(m,2h),2.03-2.00(m,1h),0.95-0.92(m,6h)。i-153：白色固体。esi-ms(m+h)+：369.1。1hnmr:(400mhz,dmso-d6)δ:7.84-7.81(m,2h),7.60-7.58(m,1h),7.41-7.37(m,2h),7.14(t,j＝7.2hz,2h),6.94(s,1h),3.47-3.46(m,2h),1.15(s,6h)。i-154：黄色固体。esi-ms(m+h)+：445.1。1hnmr:(400mhz,dmso-d6)δ:7.68-7.65(m,1h),7.41-7.37(m,4h),7.33-7.29(m,2h),7.25-7.21(m,3h),7.16-7.12(t,j＝8.0hz,2h),7.02(d,j＝8.0hz,2h),6.89(d,j＝8.0hz,2h),3.47-3.46(m,2h),1.17(s,6h)。i-155：白色固体。esi-ms(m+h)+：447.1。1hnmr:(400mhz,dmso-d6)δ:9.01(s,1h),8.61(s,2h),7.97(brs,1h),7.43-7.40(m,4h),7.19-7.15(m,1h),7.04(d,j＝8.0hz,2h),6.95(d,j＝8.0hz,2h),3.51-3.50(m,2h),1.17(s,6h)。i-156：白色固体。esi-ms(m+h)+：446.1。1hnmr:(400mhz,dmso-d6)δ:8.41-8.39(m,2h),7.85(brs,1h),7.62-7.60(m,1h),7.40-7.33(m,5h),7.15(t,j＝6.8hz,2h),7.04(d,j＝8.0hz,2h),6.91(d,j＝8.8hz,1h),3.43-3.31(m,2h),1.15(s,6h)。i-157：白色固体。esi-ms(m+h)+：486.1。1hnmr:(400mhz,dmso-d6)δ:11.20(s,1h),7.54(s,1h),7.38-7.33(m,5h),7.28(s,1h),7.12-7.02(m,2h),6.95-6.90(m,3h),6.77(d,j＝8.8hz,2h),6.12(s,1h),3.51(s,2h),1.17(s,6h)。i-158：白色固体。esi-ms(m+h)+：429.1。1hnmr:(400mhz,dmso-d6)δ:7.41-7.38(m,4h),7.35-7.31(m,2h),7.29-7.25(m,3h),7.17-7.13(m,1h),7.04-7.01(m,2h),6.90(d,j＝8.8hz,1h),2.23(t,j＝8.0hz,2h),4.11-4.07(m,2h),3.65-3.57(m,1h)。i-159：白色固体。esi-ms(m+h)+：431.1。1hnmr:(400mhz,dmso-d6)δ:7.40(t,j＝6.8hz,4h),7.33(t,j＝6.8hz,2h),7.29-7.25(m,3h),7.17-7.123(m,1h),7.04-7.01(m,2h),6.90(d,j＝8.8hz,2h),4.23(t,j＝8.4hz,2h),4.11-4.07(m,2h),3.65-3.57(m,1h)。i-160：白色固体。esi-ms(m+h)+：430.1。1hnmr:(400mhz,dmso-d6)δ:8.55-8.51(m,2h),7.86-7.84(m,1h),7.56-7.53(m,1h),7.43-7.39(m,4h),7.19-7.15(m,1h),7.06-6.96(m,2h),6.95-6.92(m,2h),4.31-4.27(m,2h),4.16-3.12(m,2h),3.70-3.64(m,1h)。i-161：白色固体。esi-ms(m+h)+：468.1。1hnmr:(400mhz,dmso-d6)δ:11.24(s,1h),8.31(s,1h),7.37-7.33(m,5h),7.31-7.29(m,1h),7.12-7.03(m,2h),6.95-6.91(m,3h),6.79-6.77(m,2h),6.12(s,1h),6.22-6.10(m,4h),3.49-3.44(m,1h)。i-162：淡白色固体。esi-ms(m+h)+：367.1。1hnmr:(400mhz,dmso-d6)δ:12.88(s,1h),7.84(d,j＝8.8hz,2h),7.61(t,j＝7.6hz,2h),7.21(s,1h),7.15-7.13(m,1h),7.04-7.00(m,4h),4.23(d,j＝7.6hz,2h),3.86(d,,j＝7.6hz,2h),1.54(s,3h)。i-163：白色固体。esi-ms(m+h)+：443.1。1hnmr:(400mhz,dmso-d6)δ:13.12(s,1h),7.42-7.35(m,4h),7.35-7.31(m,2h),7.28-7.24(m,3h),7.15(t,j＝7.6hz,1h),7.17-7.01(m,2h),6.92-6.88(m,2h),4.23(d,j＝7.6hz,2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.76(m,1h),1.67-1.62(m,2h)。i-186：黄色固体。esi-ms(m+h)+：457.1。1hnmr:(400mhz,dmso-d6)δ:7.39-7.31(m,4h),7.26-7.22(m,5h),7.13-7.09(m,1h),7.04-7.02(m,2h),6.90-6.88(m,2h),4.37-4.32(m,1h),3.55-3.49(m,1h),3.38-3.32(m,1h),3.09-3.04(m,1h),2.63-2.58(m,1h),2.37-2.31(m,1h),2.13-2.09(m,2h),1.98-1.94(m,1h)。i-187：黄色固体。esi-ms(m+h)+：459.1。1hnmr:(400mhz,dmso-d6)δ:9.01(s,1h),8.61(s,2h),7.43-7.39(m,4h),7.16(t,j＝7.2hz,1h),7.06(d,j＝7.6hz,2h),6.96(d,j＝7.6hz,2h),4.27-4.18(m,1h),3.49-3.44(m,2h),2.99-2.94(m,1h),2.42-2.36(m,1h),2.21-2.05(m,2h),2.00-1.85(m,2h)。i-188：黄色固体。esi-ms(m+h)+：458.1。1hnmr:(400mhz,dmso-d6)δ:8.52(s,1h),8.45-8.44(m,1h),7.52(d,j＝7.6hz,1h),7.37-7.32(m,4h),7.20-7.17(m,1h),7.14-7.10(m,1h),7.05-7.03(m,2h),6.91-6.89(m,2h),4.39-4.33(m,1h),3.58-3.52(m,1h),3.42-3.33(m,1h),3.11-3.06(m,1h),2.64-2.57(m,1h),2.38-2.11(m,1h),2.06-1.95(m,1h)。i-189：黄色固体。esi-ms(m+h)+：496.1。1hnmr:(400mhz,dmso-d6)δ:12.34(s,1h),11.20(s,1h),7.39-7.33(m,5h),7.30-7.29(m,1h),7.12-7.03(m,2h),6.96-6.91(m,3h),6.80-6.78(m,2h),6.13(s,1h),4.27-4.21(m,1h),3.48-3.43(m,1h),3.36-3.35(m,1h),3.08-3.04(m,1h),2.43-2.37(m,1h),2.16-1.84(m,4h)。i-190：黄色固体。esi-ms(m+h)+：367.1。1hnmr:(400mhz,dmso-d6)δ:7.87-7.85(m,2h),7.42-7.38(m,2h),7.16-7.13(m,1h),7.09(s,1h),7.04-7.00(m,4h),3.64-3.61(m,2h),3.48-3.44(m,2h),(s,1h),3.26-3.22(m,1h),2.25-2.20(m,2h)。i-191：黄色固体。esi-ms(m+h)+：443.1。1hnmr:(400mhz,dmso-d6)δ:7.42-7.40(m,4h),7.37(s,1h),7.34-7.30(m,2h),7.26-7.23(m,3h),7.15(t,j＝7.2hz,1h),7.03(d,j＝7.6hz,2h),6.90(d,j＝8.4hz,2h),3.63-3.61(m,2h),3.48-3.44(m,2h),3.28-3.23(m,1h),2.29-2.18(m,2h)。i-192：黄色固体。esi-ms(m+h)+：445.1。1hnmr:(400mhz,dmso-d6)δ:9.02(s,1h),8.62(s,2h),7.44-7.39(m,4h),7.17(t,j＝7.6hz,1h),7.07-7.05(m,2h),6.97-6.95(m,2h),3.67-3.65(m,2h),3.51-3.48(m,2h),3.32-3.25(m,1h),2.32-2.20(m,2h)。i-193：黄色固体。esi-ms(m+h)+：444.1。1hnmr:(400mhz,dmso-d6)δ:12.63(s,1h),8.43-8.41(m,2h),7.64-7.62(m,1h),7.42-7.33(m,5h),7.16(t,j＝7.2hz,1h),7.05-7.03(m,2h),6.94-6.92(m,2h),3.68-3.60(m,2h),3.50-3.46(m,2h),3.33-3.24(m,1h),2.33-2.17(m,2h)。i-194：黄色固体。esi-ms(m+h)+：482.1。1hnmr:(400mhz,dmso-d6)δ:11.25(s,1h),7.40-7.34(m,4h),7.30(m,1h),7.09-7.05(m,2h),6.96-6.94(m,2h),6.80-6.78(m,2h),6.13(s,1h),4.27(s,1h),3.66-3.64(m,2h),3.50-3.46(m,2h),2.26-2.22(m,2h)。i-195：黄色固体。esi-ms(m+h)+：367.1。1hnmr:(400mhz,dmso-d6)δ:7.82-7.78(m,2h),7.66-7.64(m,1h),7.39-7.37(m,2h),7.16-7.10(m,1h),7.03-6.92(m,5h),3.64-3.58(s,2h),1.06(s,2h),1.98(s,2h)。i-196：黄色固体。esi-ms(m+h)+：443.1。1hnmr:(400mhz,dmso-d6)δ:7.77(s,1h),7.44-7.37(m,4h),7.32-7.29(m,2h),7.25-7.20(m,3h),7.16(t,j＝13.6hz,1h),7.03-7.00(m,2h),6.89-6.87(m,2h),3.51-3.47(s,2h),1.11-1.04(s,2h),1.00-0.96(s,2h)。i-197：黄色固体。esi-ms(m+h)+：445.1。1hnmr:(400mhz,dmso-d6)δ:12.40(s,1h),9.00(s,1h),8.59(s,2h),8.09(s,1h),7.43-7.38(m,4h),7.16(t,j＝7.6hz,1h),7.06-7.04(m,2h),6.95-6.93(m,2h),3.55-3.54(s,2h),1.10-1.09(s,2h),1.01-1.00(s,2h)。i-198：黄色固体。esi-ms(m+h)+：444.1。1hnmr:(400mhz,dmso-d6)δ:8.41-8.39(m,2h),7.90(m,1h),7.62-7.60(m,1h),7.42-7.31(m,5h),7.15(t,j＝7.2hz,1h),7.04(d,j＝8.0hz,2h),6.95-6.93(d,j＝8.8hz,2h),3.52-3.47(s,2h),1.60(s,2h),0.95(s,2h)。i-199：黄色固体。esi-ms(m+h)+：482.1。1hnmr:(400mhz,dmso-d6)δ:11.18(s,1h),7.66(s,1h),7.36-7.33(m,5h),7.29(s,1h),7.12-7.02(m,2h),6.95-6.89(m,3h),6.77(d,j＝8.8hz,2h),6.12(s,1h),3.54(s,2h),1.09(s,2h),1.01(s,2h)。i-200：黄色固体。esi-ms(m+h)+：381.1。1hnmr:(400mhz,dmso-d6)δ:7.82(d,j＝8.8hz,2h),7.70-7.66(m,1h),7.42-7.38(m,2h),7.14(t,j＝7.6hz,1h),7.04-6.95(m,5h),7.37-3.33(m,1h),3.26-3.23(m,1h),3.06-2.89(m,1h),2.60-2.51(m,1h),2.25-2.18(m,2h),1.98-1.83(m,2h)。i-201：黄色固体。esi-ms(m+h)+：457.1。1hnmr:(400mhz,dmso-d6)δ:12.00(s,1h),7.80-7.73(m,1h),7.41-7.37(m,4h),7.32-7.29(m,2h),7.25-7.22(m,3h),7.06-7.04(m,1h),7.03(d,j＝8.0hz,2h),6.88(d,j＝8.8hz,2h),3.37-3.34(m,1h),3.26-3.24(m,1h),3.11-2.88(m,2h),2.66-2.54(m,1h),2.24-2.20(m,2h),2.01-1.83(m,2h)。i-202：黄色固体。esi-ms(m+h)+：459.1。1hnmr:(400mhz,dmso-d6)δ:9.00-8.99(m,1h),8.56-8.54(m,2h),7.38-7.28(m,4h),7.16-7.12(m,1h),7.07-7.05(m,2h),6.94-6.91(m,2h),3.32-3.25(m,2h),3.13-3.04(m,1h),2.84-2.65(m,1h),2.53-2.50(m,1h),2.35-2.27(m,2h),2.12-2.10(m,1h)。i-203：黄色固体。esi-ms(m+h)+：458.1。1hnmr:(400mhz,dmso-d6)δ:8.41-8.39(m,2h),7.94-7.88(m,1h),7.62-7.60(m,1h),7.42-7.31(m,5h),7.17-7.13(m,1h),7.04(d,j＝8.0hz,2h),6.91(d,j＝8.0hz,2h),3.38-3.37(m,1h),3.28-3.24(m,1h),3.06-2.90(m,1h),2.66-2.53(m,1h),2.26-2.22(m,2h),1.99-1.85(m,2h)。i-204：黄色固体。esi-ms(m+h)+：496.1。1hnmr:(400mhz,dmso-d6)δ:12.11(s,1h),11.19(s,1h),7.72-7.66(m,1h),7.37-7.33(m,5h),7.30-7.28(m,1h),7.12-7.03(m,2h),6.95-6.90(m,3h),6.45(d,j＝8.8hz,2h),6.12(s,1h),3.40-3.37(m,1h),3.30-3.27(m,1h),3.11-2.91(m,1h),2.62-2.51(m,1h),2.29-2.22(m,2h),2.03-1.86(m,2h)。i-209：黄色固体。esi-ms(m+h)+：457.1。1hnmr:(400mhz,cdcl3)δ:7.48-7.45(m,2h),7.34-7.28(m,6h),7.25-7.23(m,1h),6.90(d,j＝8.4hz,2h),4.04-4.00(m,2h),3.18-3.12(m,2h),2.61-2.59(m,1h),2.09-2.06(m,2h),1.91-1.88(m,2h)。i-210：黄色固体。esi-ms(m+h)+：459.1。1hnmr:(400mhz,cdcl3)δ:9.01(s,1h),8.61(s,2h),7.43-7.40(m,2h),7.37-7.34(m,2h),7.14-7.10(m,1h),7.03(d,j＝8.4hz,2h),6.94(d,j＝8.4hz,2h),4.06-4.01(m,2h),3.26-3.19(m,2h),2.68-2.60(m,1h),2.08-2.04(m,2h),1.96-1.85(m,2h)。i-211：黄色固体。esi-ms(m+h)+：458.1。1hnmr:(400mhz,cdcl3)δ:8.55(s,2h),8.54-8.43(m,1h),7.57(d,j＝8.4hz,1h),7.43(d,j＝8.4hz,2h),7.35-7.31(m,2h),7.21-7.18(m,1h),7.12-7.18(t,j＝7.6hz,1h),7.01(d,j＝8.4hz,2h),7.00-6.89(d,j＝8.0hz,2h),4.13(d,j＝13.2hz,2h),3.19(t,j＝7.6hz,1h),2.10-2.07(m,2h),1.89-1.86(m,2h)。i-212：黄色固体。esi-ms(m+h)+：496.1。1hnmr:(400mhz,cdcl3)δ:8.17(s,1h),7.45(d,j＝8.4hz,2h),7.34-7.29(m,1h),7.12-7.02(m,4h),6.93(d,j＝8.8hz,2h),6.77(d,j＝7.6hz,1h),6.38(s,1h),4.08-4.04(t,j＝8.0hz,2h),3.17(t,j＝7.6hz,1h),2.62-2.61(m,1h),2.11-2.08(m,2h),1.95-1.86(m,2h)。i-213：黄色固体。esi-ms(m+h)+：459.1。1hnmr:(400mhz,cdcl3)δ:7.46(d,j＝8.8hz,2h),7.34-7.28(m,7h),7.11-7.07(m,1h),7.01(d,j＝8.0hz,2h),6.88(d,j＝8.4hz,2h),4.37-4.33(m,1h),4.23-4.16(m,2h),3.90-3.81(m,2h),3.34-3.23(m,2h)。i-214：黄色固体。esi-ms(m+h)+：461.1。1hnmr:(400mhz,cdcl3)δ:9.05(s,1h),8.64(s,2h),7.42(d,j＝8.8hz,2h),7.35(t,j＝7.6hz,2h),7.12(t,j＝7.2hz,1h),7.03(d,j＝8.0hz,2h),6.93(d,j＝8.2hz,2h),4.37-4.34(m,1h),4.21-4.28(m,2h),3.89-3.82(m,2h),3.42-3.36(m,2h)。i-215：黄色固体。esi-ms(m+h)+：460.1。1hnmr:(400mhz,cdcl3)δ:8.60(s,2h),8.49-8.48(m,1h),7.65(d,j＝8.0hz,1h),7.42(t,j＝8.4hz,2h),7.12-7.08(m,1h),7.02(d,j＝8.0hz,2h),6.91(d,j＝8.2hz,2h),4.36-4.33(m,1h),4.19-4.09(m,2h),3.88-3.81(m,2h),3.43-3.35(m,2h)。i-216：黄色固体。esi-ms(m+h)+：498.1。1hnmr:(400mhz,dmso-d6)δ:11.23(s,1h),7.39-7.31(m,7h),7.12-7.06(m,2h),6.94(d,j＝8.0hz,2h),6.79(d,j＝8.2hz,2h),4.16-4.05(m,1h),3.96-3.91(m,2h),3.70-3.56(m,2h),3.27-3.22(m,2h)。i-217：黄色固体。esi-ms(m+h)+：471.1。1hnmr:(400mhz,dmso-d6)δ:7.41-7.37(m,4h),7.34-7.31(m,2h),7.27-7.24(m,2h),7.16-7.15(m,1h),7.02(d,j＝8.0hz,2h),6.90(d,j＝8.2hz,2h),3.91-3.88(m,1h),3.70-3.56(m,2h),3.21-3.09(m,2h),2.09-2.07(m,1h),1.69-1.65(m,2h),2.09-2.07(m,1h),1.49-1.40(m,1h),1.18-1.15(m,1h)。i-218：黄色固体。esi-ms(m+h)+：473.1。1hnmr:(400mhz,dmso-d6)δ:12.52(s,1h),8.62(s,1h),7.42-7.38(m,4h),7.18-7.15(m,1h),7.05(d,j＝8.0hz,2h),6.95(d,j＝8.2hz,2h),3.94-3.91(m,1h),3.76-3.73(m,2h),3.24-3.15(m,2h),2.07-2.04(m,1h),1.70-1.61(m,2h),1.49-1.46(m,1h),1.17(s,3h)。i-219：黄色固体。esi-ms(m+h)+：472.1。1hnmr:(400mhz,dmso-d6)δ:12.60(s,1h),8.44(s,1h),7.65-7.63(m,1h),7.40-7.34(m,5h),7.14-7.13(m,1h),7.04(d,j＝8.0hz,2h),6.93(d,j＝7.8hz,2h),3.93-3.90(m,1h),3.73-3.70(m,1h),3.23-3.12(m,2h),2.07-2.03(m,1h),1.70-1.68(m,2h),1.49-1.44(m,1h),1.17(s,3h)。i-220：黄色固体。esi-ms(m+h)+：510.1。1hnmr:(400mhz,dmso-d6)δ:11.21(s,1h),7.38-7.30(m,6h),7.12-7.04(m,2h),6.92(d,j＝8.0hz,2h),6.78(d,j＝8.8hz,2h),6.12(s,1h),3.94-3.91(m,1h),3.73-3.70(m,1h),3.34-3.27(m,2h),2.07-2.03(m,1h),1.72-1.64(m,2h),1.46-1.44(m,1h),1.18(s,3h)。1.2化合物i-229到i-240的合成一般信息：用旋转蒸发器在真空中进行所有蒸发。在室温下真空(1-5mmhg)干燥分析样品。在硅胶板上执行薄层色谱法(tlc)，通过uv光(214nm和254nm)使斑点可视化。使用硅胶(200-300目)进行通过柱色谱法和快速色谱法进行的纯化。按体积将溶剂体系报告为混合物。在布鲁克400(400mhz)分光仪上记录所有nmr光谱。以氘代溶剂作为内标，以ppm的δ值报告1h化学位移。数据报告如下：化学位移，多重性(s＝单重态，d＝双重态，t＝三重态，q＝四重态，br＝宽，m＝多重态)，耦合常数(hz)，积分。在安捷伦1200系列6110或6120质谱仪上用电喷雾电离获得lcms光谱，并且除非另有指示，否则一般lcms条件如下：方法a(安捷伦lcms1200-6110，柱：沃特世x型桥(watersx-bridge)c18(50mm×4.6mm×3.5μm)；柱温：40℃；流动速率：3.0毫升/分钟；流动相：在0.8分钟内从95％[水+0.05％tfa]和5％[ch3cn+0.05％tfa]到0％[水+0.05％tfa]和100％[ch3cn+0.05％tfa]，然后在此条件下持续0.4分钟，最后在0.01分钟内改变为95％[水+0.05％tfa]和5％[ch3cn+0.05％tfa])。方法b(安捷伦lcms1200-6110，柱：沃特世x型桥c18(50mm×4.6mm×3.5μm)；柱温：40℃；流动速率：2.0毫升/分钟；流动相：在1.6分钟内从95％[水+0.05％tfa]和5％[ch3cn+0.05％tfa]到0％[水+0.05％tfa]和100％[ch3cn+0.05％tfa]，然后在此条件下持续1.4分钟，最后在0.05分钟内变为95％[水+0.05％tfa]和5％[ch3cn+0.05％tfa]并且在此条件下持续0.7分钟)。方法c(安捷伦lcms1200-6120，柱：沃特世x型桥c18(50mm×4.6mm×3.5μm)；柱温：40℃；流动速率：2.0毫升/分钟；流动相：在1.6分钟内从95％[水+10mmnh4hco3]和5％[ch3cn]到0％[水+10mmnh4hco3]和100％[ch3cn]，然后在此条件下持续1.4分钟，最后在0.1分钟内变为95％[水+10mmnh4hco3]和5％[ch3cn]并且在此条件下持续0.7分钟)。化合物i-240的合成方案240-01的合成向2-溴-1-苯乙酮(240-0，1.98g，10.0mmol)于etoh(40ml)中的溶液中添加硫氰酸钠(0.82g，10.0mmol)，然后将混合物在80℃下搅拌过夜。在由lcms指示的反应完成后，将反应混合物在减压下浓缩以得到残留物，所述残留物通过硅胶柱色谱法进行纯化以得到呈黄色固体形式的1-苯基-2-硫代氰酸酯邻-乙酮(1-phenyl-2-thiocyanatoethanone)(240-01，1.2g，68％产率)。ms计算值：177.0；ms实测值：178.2[m+h]+。240-02的合成向1-苯基-2-硫代氰酸酯邻-乙酮(240-01，354.0mg，2.0mmol)于etoh(10ml)中的溶液中添加吗啉-2-羧酸甲酯(292.5mg，2.0mmol)，然后将混合物在60℃下搅拌过夜。在由lcms指示的反应完成后，将反应混合物在减压下浓缩以得到残留物，所述残留物通过硅胶柱色谱法进行纯化以得到呈黄色固体形式的240-02:4-(4-苯基噻唑-2-基)吗啉-2-羧酸甲酯(400.5mg，66％产率)。ms计算值：304.1；ms实测值：305.1[m+h]+。240-03的合成向4-(4-苯基噻唑-2-基)吗啉-2-羧酸甲酯240-02，(304.0mg，1.0mmol)于dcm(10ml)中的溶液中添加nbs(267.5mg，1.5mmol)，然后将混合物在-60℃下搅拌0.3小时。在由lcms指示的反应完成后，将反应混合物用饱和na2s2o3(10ml)进行淬灭，用水(10ml)进行稀释并用dcm(20ml×3)进行萃取。将组合的有机层用盐水(10ml)进行洗涤，经na2so4干燥，过滤并在减压下浓缩以得到残留物，所述残留物通过硅胶色谱法进行纯化以得到呈黄色固体形式的4-(5-溴-4-苯基噻唑-2-基)吗啉-2-羧酸甲酯240-03，(350.5mg，92％产率)。ms计算值：382.0；ms实测值：383.0[m+h]+。240-04的合成向4-(5-溴-4-苯基噻唑-2-基)吗啉-2-羧酸甲酯240-03(191.0mg，0.5mmol)、4'-氟联苯-4-基硼酸(324.2mg，1.5mmol)和k3po4(318.9mg，1.5mmol)于二噁烷(10ml)中的溶液中添加1,1'-双(二-叔丁基膦基)二茂铁二氯化钯(38.2mg，20％w/w)，然后将混合物在60℃的微波下搅拌2小时。在由lcms指示的反应完成后，将反应混合物在减压下浓缩以得到残留物，所述残留物通过硅胶柱色谱法进行纯化以得到呈浅黄色固体形式的4-(5-(4'-氟联苯-4-基)-4-苯基噻唑-2-基)吗啉-2-羧酸甲酯240-04(200.2mg，84％产率)。ms计算值：474.1；ms实测值：475.0[m+h]+。i-240的合成向4-(5-(4'-氟联苯-4-基)-4-苯基噻唑-2-基)吗啉-2-羧酸甲酯(240-04，118.5mg，0.25mmol)于thf(5ml)和h2o(1ml)中的溶液中添加lioh·h2o(21.5mg，0.50mmol)，然后将混合物在室温下搅拌0.5小时。在由lcms指示的反应完成后，将反应混合物在减压下浓缩以得到残留物，所述残留物用0.05mhcl溶液(10ml)进行稀释，过滤并通过过滤收集固体并用水洗涤以得到呈灰白色固体形式的4-(5-(4'-氟联苯-4-基)-4-苯基噻唑-2-基)吗啉-2-羧酸(i-240，51.2mg，44％产率)。ms计算值：460.1；ms实测值：461.2[m+h]+。1hnmr(400mhz,dmso-d6)δ13.15(s,1h),7.75-7.71(m,2h),7.62(d,j＝8.4hz,2h),7.46(dd,j＝8.0,2.0hz,2h),7.35-7.26(m,7h),4.32(dd,j＝8.8,3.2hz,1h),4.03-4.00(m,1h),3.91(dd,j＝12.4,3.2hz,1h),3.75-3.67(m,1h),3.59-3.55(m,1h),3.41-3.32(m,2h)。i-239的合成方案239-01的合成在n2气氛下向239-0(24g，121mmol)、01-r(18.6g，133mmol)和k2co3(33.6g，242mmol)于与水(100ml)混合的二噁烷(400ml)二噁烷(400ml)中的溶液中添加pd(dppf)cl2(4.9g，6mmol)，将反应混合物加热到80℃并搅拌3小时。在由lcms指示的反应完成后，将反应混合物过滤并在减压下浓缩以得到残留物，将所述残留物溶解于水(200ml)中并用ea(2×100ml)进行萃取。将组合的有机层用盐水进行洗涤，经na2so4干燥，过滤并浓缩以得到残留物，所述残留物通过硅胶柱色谱法进行纯化以得到呈黄色固体形式的239-01(20g，77.2％产率)。ms计算值：214.1；ms实测值：215.2[m+h]+。239-02的合成向239-01(14g，65.4mmol)于dcm(140ml)中的溶液中添加pybr3(20.8g，65.4mmol)，将反应混合物在室温下搅拌过夜。在由lcms指示的反应完成后，将反应混合物在减压下浓缩以得到残留物，所述残留物通过硅胶柱色谱法进行纯化以得到呈黄色固体形式的239-02(15g，78.5％产率)。ms计算值：292.0；ms实测值：293.0[m+h]+。239-03的合成向239-02(10.4g，35.6mmol)于etoh(100ml)中的溶液中添加nascn(2.9g，35.6mmol)，将反应混合物在室温下搅拌4小时。在由lcms指示的反应完成后，将反应混合物在减压下浓缩以得到残留物，所述残留物通过硅胶柱色谱法进行纯化以得到呈黄色固体形式的239-03(7.5g，77.7％产率)。ms计算值：271.0；ms实测值：272.0[m+h]+。239-04的合成向239-03(4g，14.7mmol)于meoh(250ml)中的溶液中添加a(2.7g，14.7mmol)，将反应混合物加热到60℃并搅拌过夜。在由lcms指示的反应完成后，将反应混合物过滤，将固体用meoh(5ml)进行洗涤以得到呈黄色固体形式的239-04(3.4g，58.1％产率)。ms计算值：398.1；ms实测值：399.0[m+h]+。239-05的合成向239-04(400mg，1mmol)于与水(5ml)混合的mecn(20ml)中的溶液中添加na2s2o4(174mg，1mmol)、nahco3(84mg，1mmol)和cf3i(1.96g，10mmol)，将反应混合物在室温下搅拌过夜。在由lcms指示的反应完成后，将反应混合物用dcm稀释并用水洗涤，经na2so4干燥，过滤并浓缩以得到残留物，所述残留物通过制备型hplc进行纯化以得到成呈白色固体形式的239-05(190g，40.8％产率)。ms计算值：466.1；ms实测值：467.0[m+h]+。i-239的合成向239-05(100mg，0.21mmol)于与meoh(1ml)混合的thf(5ml)中的溶液中添加饱和lioh(2m，1ml)，将反应混合物在室温下搅拌1小时。在由lcms指示的反应完成后，将反应混合物在减压下浓缩以得到残留物，用2nhcl调节混合物ph到6，通过过滤收集固体以得到粗品，将所述粗品通过制备型hplc进行纯化以得到呈白色固体形式的i-239(40mg，42.1％产率)。ms计算值：452.1；ms实测值：453.0[m+h]+。1hnmr(400mhz,dmso-d6)δ:13.20(s,1h),7.79-7.75(m,4h),7.68(d,j＝8.0hz,2h),7.32(t,j＝8.8hz,2h),4.35-4.32(m,1h),4.02-3.94((m,2h),3.74-3.60(m,2h),3.50-3.41(m,2h)。i-238的合成方案238-01的合成在-60℃下向238-0(1.0g，2.53mmol)于ch2cl2(20ml)中的溶液中添加nbs(434mg。2.53mmol)。将混合物在-60℃下搅拌1小时，并且然后用饱和na2s2o3(50ml)进行淬灭，用水(50ml)进行稀释。将所得混合物用dcm(200ml×3)进行萃取。将组合的有机层用盐水(100ml)进行洗涤，经na2so4干燥、过滤并浓缩。将粗产物通过硅胶柱色谱法进行纯化以得到呈黄色固体形式的238-01(650mg，y：50.0％)。ms计算值：474.0；ms实测值：475.0[m+h]+。238-02的合成在n2下向238-01(240mg，0.5mmol)和pd(pph)3cl2(70mg，0.1mmol)于dmf(9ml)中的混合物中添加mezncl(2.0m于thf中，1.5ml，3.0mmol)并在100℃下搅拌2小时。在过滤并浓缩后，将残留物通过制备型hplc进行纯化以得到呈白色固体形式的238-02(90mg，y：43％)。ms计算值：410.1；ms实测值：411.0[m+h]+。i-238的合成向238-02(90mg，0.22mmol)于与meoh(1ml)混合的thf(3ml)中的溶液中添加饱和lioh(2m，1ml)，将反应混合物在室温下搅拌1小时。在由lcms指示的反应完成后，将反应混合物在减压下浓缩以得到残留物，用2nhcl调节混合物ph到6，通过过滤收集固体以得到粗品，将所述粗品通过制备型hplc进行纯化以得到呈白色固体形式的i-238(44.6mg，28％产率)。ms计算值：396.1；ms实测值：397.0[m+h]+。1hnmr(400mhz,dmso-d6)δ:7.78-7.67(m,4h),7.34-7.29(m,2h),3.98-3.94(m,1h),7.67(d,j＝13.2hz,1h),3.30-3.22(m,2h),2.62-2.60(m,1h),2.41(s,3h),2.00-1.97(m,1h),1.75-1.62(m,3h)。i-237的合成方案237-02的合成向2-溴-4-甲基噻唑237-01(356.4mg，2.0mmol)、吗啉-2-羧酸甲酯(291.0mg，2.0mmol)、cs2co3(1.3g，4.0mmol)和xphos(185.6mg，0.4mmol)于甲苯(30ml)中的溶液中添加pd2(dba)3，(71.2mg，20％w/w)，然后将混合物在113℃下搅拌过夜。在由lcms指示的反应完成后，将反应混合物在减压下浓缩以得到残留物，所述残留物通过硅胶柱色谱法进行纯化以得到呈浅黄色固体形式的4-(4-甲基噻唑-2-基)吗啉-2-羧酸甲酯237-02(404.5mg，83％产率)。ms计算值：242.1；ms实测值：243.2[m+h]+。237-03的合成向4-(4-甲基噻唑-2-基)吗啉-2-羧酸甲酯237-02(242.2mg，1.0mmol)于dcm(10ml)中的溶液中添加nbs(176.2mg，0.99mmol)，然后将混合物在-60℃下搅拌0.2小时。在由lcms指示的反应完成后，将反应混合物用饱和na2s2o3(10ml)进行淬灭，用水(10ml)进行稀释并用dcm(20ml×3)进行萃取。将组合的有机层用盐水(10ml)进行洗涤，经na2so4干燥，过滤并在减压下浓缩以得到残留物，所述残留物通过硅胶柱色谱法进行纯化以得到呈浅黄色固体形式的4-(5-溴-4-甲基噻唑-2-基)吗啉-2-羧酸甲酯237-03(140.2mg，44％产率)。ms计算值：320.0；ms实测值：321.0[m+h]+。237-04的合成向4-(5-溴-4-甲基噻唑-2-基)吗啉-2-羧酸甲酯237-03(140.2mg，0.44mmol)、4'-氟联苯-4-基硼酸(280.8mg，1.3mmol)和k3po4(275.6mg，1.3mmol)于二噁烷(10ml)中的溶液中添加1,1'-双(二-叔丁基膦基)二茂铁二氯化钯(28.0mg，20％w/w)，然后将混合物在60℃的微波下搅拌2小时。在由lcms指示的反应完成后，将反应混合物在减压下浓缩以得到残留物，所述残留物通过硅胶柱色谱法进行纯化以得到呈浅黄色固体形式的4-(5-(4'-氟联苯-4-基)-4-甲基噻唑-2-基)吗啉-2-羧酸甲酯237-04(120.0mg，66％产率)。ms计算值：412.1；ms实测值：413.0[m+h]+。i-237的合成向4-(5-(4'-氟联苯-4-基)-4-甲基噻唑-2-基)吗啉-2-羧酸甲酯237-04(120.0mg，0.29mmol)于thf(5ml)和h2o(1ml)中的溶液中添加lioh·h2o(24.4mg，0.58mmol)，然后将混合物在室温下搅拌0.5小时。在由lcms指示的反应完成后，将反应混合物用0.05mhcl溶液(5ml)进行稀释并在减压下浓缩以得到残留物，所述残留物通过制备型hplc进行纯化以得到呈白色固体形式的4-(5-(4'-氟联苯-4-基)-4-甲基噻唑-2-基)吗啉-2-羧酸i-237(26.5mg，23％产率)。ms计算值：398.1；ms实测值：399.1[m+h]+。1hnmr(400mhz,dmso-d6)δ13.14(br,1h),7.76-7.69(m,4h),7.47(d,j＝8.0hz,2h),7.33-7.28(m,2h),4.33-4.29(m,1h),4.01-3.97(m,1h),3.85(dd,j＝12.4,3.2hz,1h),3.72-3.66(m,1h),3.52(dd,j＝9.2,3.6hz,1h),3.36-3.25(m,2h),2.32(s,3h)。i-236的合成方案236-01的合成向4-(5-溴-4-(4'-氟联苯-4-基)噻唑-2-基)吗啉-2-羧酸甲酯236-01(238.0mg，0.5mmol)、甲基三氟硼酸钾(183.0mg，1.5mmol)和k3po4(318.9mg，1.5mmol)于二噁烷(10ml)中的溶液中添加1,1'-双(二-叔丁基膦基)二茂铁二氯化钯(47.6mg，20％w/w)，然后将混合物在60℃的微波下搅拌2小时。在由lcms指示的反应完成后，将反应混合物在减压下浓缩以得到残留物，所述残留物通过硅胶柱色谱法和制备型hplc进行纯化以得到呈浅黄色固体形式的4-(4-(4'-氟联苯-4-基)-5-甲基噻唑-2-基)吗啉-2-羧酸甲酯236-02(45.8mg，22％产率)。ms计算值：412.1；ms实测值：413.0[m+h]+。i-236的合成向4-(4-(4'-氟联苯-4-基)-5-甲基噻唑-2-基)吗啉-2-羧酸甲酯236-02(45.8mg，0.11mmol)于thf(5ml)和h2o(1ml)中的溶液中添加lioh·h2o(10.0mg，0.22mmol)，然后将混合物在室温下搅拌0.3小时。在由lcms指示的反应完成后，将反应混合物在减压下浓缩以得到残留物，所述残留物用0.05mhcl溶液(5ml)进行稀释，过滤并通过过滤收集固体并用水洗涤以得到呈灰白色固体形式的4-(4-(4'-氟联苯-4-基)-5-甲基噻唑-2-基)吗啉-2-羧酸i-236(21.75mg，50％产率)。ms计算值：398.1；ms实测值：413.2[m+h]+。1hnmr(400mhz,dmso-d6)δ13.11(s,1h),7.76-7.71(m,6h),7.33-7.29(m,2h),4.29(dd,j＝8.8,3.2hz,1h),4.00-3.97(m,1h),3.82(dd,j＝12.8,3.2hz,1h),3.72-3.66(m,1h),3.51-3.47(m,1h),3.29-3.21(m,2h),2.45(s,3h)。i-235的合成方案235-01的合成在冰冷却下将4-氯-4-氧桥丁酸乙酯235-0(10.0g，6.1mmol)溶液逐滴添加到28％氨水溶液(100ml)，并且然后使混合物升温到室温并在此温度下搅拌0.5小时，将混合物在真空中浓缩。将残留物用thf进行稀释并过滤混合物。使滤液经na2so4干燥、在真空中浓缩以得到呈浅黄色油形式的4-氨基-4-氧桥丁酸乙酯235-01(4.9g，55.4％产率)。235-02的合成向4-氨基-4-氧桥丁酸乙酯235-01，(4.35g，30.0mmol)于thf(150ml)中的溶液中添加五硫化二磷(5.73g，30.0mmol)，然后将混合物在室温下搅拌过夜。在由lcms指示的反应完成后，将反应混合物过滤并在减压下浓缩以得到残留物，所述残留物通过硅胶柱色谱法进行纯化以得到呈浅黄色油形式的4-氨基-4-硫代丁酸乙酯235-02(1.63g，33.7％产率)。ms计算值：161.05；ms实测值：162.2[m+h]+。235-04的合成将2-溴-1-(4'-氟联苯-4-基)乙酮235-03(1.8g，6.16mmol)和4-氨基-4-硫代丁酸乙酯235-02(992.5mg，6.16mmol)于etoh(40ml)中的混合物回流2小时，蒸发溶剂以得到粗品235-04，将所述粗品通过硅胶柱色谱法进行纯化以得到呈白色固体形式的3-(4-(4'-氟联苯-4-基)噻唑-2-基)丙酸乙酯235-04(1.9g，87.2％产率)。ms计算值：355.10；ms实测值：356.2[m+h]+。235-05的合成向3-(4-(4'-氟联苯-4-基)噻唑-2-基)丙酸乙酯235-04(500.0mg，1.41mmol)于dmso(7.5ml)中的溶液中添加cf3i(827.9mg，4.22mmol)，然后通过n2将混合物脱气。然后添加dppf(150.0mg，0.27mmol)，随后添加30％h2o2(3.4ml)。将以上混合物在45℃下搅拌1小时，然后添加水(20ml)。将所得混合物用etoac(10ml×3)进行萃取。将组合的有机层用盐水(30ml)进行洗涤，经na2so4干燥、过滤并浓缩。将粗产物通过硅胶柱色谱法进行纯化以得到呈淡黄色固体形式的3-(4-(4'-氟联苯-4-基)-5-(三氟甲基)噻唑-2-基)丙酸乙酯235-05(260.0mg，产率：43.6％)。ms计算值：423.09；ms实测值：424.0[m+h]+。i-235的合成向3-(4-(4'-氟联苯-4-基)-5-(三氟甲基)噻唑-2-基)丙酸乙酯235-05(260.0mg，0.61mmol)于etoh(5ml)和h2o(1ml)中的溶液中添加lioh·h2o(103.2mg，2.45mmol)，然后将混合物在室温下搅拌1小时。在由lcms指示的反应完成后，将反应混合物在减压下浓缩以得到残留物，将所述残留物用1nhcl溶液(5ml)进行稀释，将所得混合物用etoac(5ml×3)进行萃取。将组合的有机层用盐水(30ml)进行洗涤，经na2so4干燥、过滤并浓缩。将粗产物通过制备型hplc进行纯化以得到呈白色固体形式的3-(4-(4'-氟联苯-4-基)-5-(三氟甲基)噻唑-2-基)丙酸i-235(63.0mg，产率：26.0％)。ms计算值：395.06；ms实测值：396.0[m+h]+。1hnmr(400mhz,dmso-d6)δ12.40(s,1h),7.82-7.78(m,4h),7.72(d,j＝8.4hz,2h),7.33(t,j＝8.8hz,2h),3.32(t,j＝7.0hz,2h),2.82(t,j＝7.0hz,2h)。i-234的合成方案234-01的合成向3-(4-(4'-氟联苯-4-基)噻唑-2-基)丙酸乙酯234-0(1.0g，2.8mmol)于dcm(50ml)中的溶液中添加nbs(602.0mg，3.4mmol)。将混合物在室温下搅拌过夜，并且然后用饱和na2s2o3(5ml)进行淬灭，用水(10ml)进行稀释。将所得混合物用dcm(20ml×3)进行萃取。将组合的有机层用盐水(30ml)进行洗涤，经na2so4干燥、过滤并浓缩。将粗产物通过硅胶柱色谱法进行纯化以得到呈淡黄色固体形式的3-(5-溴-4-(4'-氟联苯-4-基)噻唑-2-基)丙酸乙酯234-01(816.0mg，产率：66.9％)。ms计算值：433.01；ms实测值：433.8[m+h]+。234-02的合成向3-(5-溴-4-(4'-氟联苯-4-基)噻唑-2-基)丙酸乙酯234-01(400.0mg，0.92mmol)和苯硼酸(338.0mg，2.77mmol)于1,4-二噁烷(6ml)中的混合物中添加1,1'-双(二-叔丁基膦基)二茂铁二氯化钯(60.0mg，0.09mmol)、k3po4(587.0mg，2.77mmol)和水(1ml)。将混合物在微波60℃下搅拌2小时。在过滤并浓缩后，将残留物通过硅胶柱色谱法进行纯化以得到呈淡黄色固体形式的3-(4-(4'-氟联苯-4-基)-5-苯基噻唑-2-基)丙酸乙酯234-02(350.0mg，产率：87.9％)。ms计算值：431.14；ms实测值：432.1[m+h]+。i-234的合成向3-(4-(4'-氟联苯-4-基)-5-苯基噻唑-2-基)丙酸乙酯234-02(200.0mg，0.46mmol)于etoh(4ml)和h2o(1ml)中的溶液中添加lioh·h2o(77.8mg，1.86mmol)，然后将混合物在室温下搅拌1小时。在由lcms指示的反应完成后，将反应混合物在减压下浓缩以得到残留物，将所述残留物用1nhcl溶液(5ml)进行稀释，将所得混合物用etoac(5ml×3)进行萃取。将组合的有机层用盐水(15ml)进行洗涤，经na2so4干燥、过滤并浓缩。将粗产物通过制备型hplc进行纯化以得到呈灰白色固体形式的3-(4-(4'-氟联苯-4-基)-5-苯基噻唑-2-基)丙酸i-234(47.1mg，产率：25.1％)。ms计算值：403.10；ms实测值：404.1[m+h]+。1hnmr(400mhz,dmso-d6)δ12.35(s,1h),7.74-7.71(m,2h),7.62-7.60(m,2h),7.53-7.51(m,2h),7.42-7.36(m,5h),7.28(t,j＝9.0hz,2h),3.26(t,j＝7.0hz,2h),2.81(t,j＝7.0hz,2h)。i-233的合成方案233-01的合成向233-0(3.1g，11.4mmol)于etoh(250ml)中的溶液中添加a(1.6g，14.7mmol)，将反应混合物加热到85℃过夜。在由lcms指示的反应完成后，在真空中除去溶剂并通过cc进行纯化以获得呈黄色固体形式的233-01(2.4g，53％产率)。ms计算值：396.1；ms实测值：397.1[m+h]+。233-02的合成向233-01(340mg，0.86mmol)于与水(5ml)混合的mecn(20ml)中的溶液中添加na2s2o4(149mg，0.86mmol)、nahco3(72mg，0.86mmol)和cf3i(1.7g，8.6mmol)，将反应混合物在室温下搅拌过夜。在由lcms指示的反应完成后，将反应混合物用dcm稀释并用水洗涤，经na2so4干燥，过滤并浓缩以得到残留物，所述残留物通过制备型hplc进行纯化以得到成呈白色固体形式的233-02(300mg，75％产率)。ms计算值：464.1；ms实测值：465.0[m+h]+。i-233的合成向233-02(120mg，0.26mmol)于与meoh(1ml)混合的thf(5ml)中的溶液中添加饱和lioh(2m，1ml)，将反应混合物在室温下搅拌1小时。在由lcms指示的反应完成后，将反应混合物在减压下浓缩以得到残留物，用2nhcl调节混合物ph到6，通过过滤收集固体以得到粗品，将所述粗品通过制备型hplc进行纯化以得到呈白色固体形式的i-233(33mg，28％产率)。ms计算值：450.1；ms实测值：451.1[m+h]+。1hnmr(400mhz,dmso-d6)δ:12.53(s,1h),7.94-7.74(m,4h),7.67(d,j＝8.4hz,2h),7.32(m,2h),4.03-3.99(m,1h),3.71-3.67(m,1h),3.40-3.34((m,2h),2.65-2.59(m,1h),2.01-1.96(m,1h),1.77-1.63(m,3h)。i-232的合成方案232-01的合成在n2下向232-0(240mg，0.5mmol)、环丙基硼酸(129mg，1.5mmol)、k3po4(211mg，1.5mmol)和pd118(65mg，0.1mmol)于dmf(9ml)中的混合物在微波下加热到80℃，持续1小时。在过滤并浓缩后，将残留物通过cc进行纯化以得到呈白色固体形式的232-01(110mg，产率：50％)。ms计算值：436.2；ms实测值：437.0[m+h]+。i-232的合成向232-01(110mg，0.25mmol)于与meoh(1ml)混合的thf(3ml)中的溶液中添加lioh(2m，1ml)，将反应混合物在室温下搅拌1小时。在由lcms指示的反应完成后，将反应混合物在减压下浓缩以得到残留物，用2nhcl调节混合物ph到6，通过过滤收集固体以得到粗品，将所述粗品通过制备型hplc进行纯化以得到呈白色固体形式的i-232(40.1mg，38％产率)。ms计算值：422.1；ms实测值：423.1[m+h]+。1hnmr(400mhz,dmso-d6)δ:12.49(s,1h),7.91(d,j＝8.4hz,2h),7.77-7.69(m,4h),7.33-3.28(m,2h),3.96-3.91(m,1h),3.65-3.61(m,1h),3.21-3.10(m,2h),2.55-2.50(m,1h),2.15-2.10(m,1h),1.99-1.95(m,1h),1.60-1.57(m,3h),1.07-1.01(m,2h),0.57-0.50(m,2h)。i-231的合成方案231-02的合成向231-01(1.00g，3.69mmol)于etoh(10ml)中的溶液中添加吗啉-3-羧酸甲酯(0.54g，3.72mmol)，然后将混合物在回流下搅拌过夜。在由lcms指示的反应完成后，将反应混合物在减压下浓缩以得到残留物，所述残留物通过硅胶柱色谱法进行纯化以得到呈黄色固体形式的231-02(0.74g，50％产率)。ms计算值：398.1；ms实测值：399.2[m+h]+。231-03的合成向231-02(430mg，1.08mmol)于dcm(5ml)中的溶液中添加nbs(150mg，2.64mmol)，然后将混合物在室温下搅拌5小时。在由lcms指示的反应完成后，将反应混合物用饱和na2s2o3(5ml)进行淬灭，用水(5ml)进行稀释并用dcm(20ml×3)进行萃取。将组合的有机层用盐水(10ml)进行洗涤，经na2so4干燥，过滤并在减压下浓缩以得到残留物，所述残留物通过硅胶柱色谱法进行纯化以得到呈黄色固体形式的231-03(372mg，72％产率)。ms计算值：476.0；ms实测值：477.0[m+h]+。231-04的合成向231-03(410mg，0.86mmol)、苯硼酸(315mg，2.58mmol)和k3po4(547mg，2.58mmol)于二噁烷(6ml)中的溶液中添加1,1'-双(二-叔丁基膦基)二茂铁二氯化钯(70mg，0.09mmol)，然后将混合物在50℃下搅拌过夜。在由lcms指示的反应完成后，将反应混合物在减压下浓缩以得到残留物，所述残留物通过硅胶柱色谱法进行纯化以得到呈浅黄色固体形式的231-04(316mg，77％产率)。ms计算值：474.1；ms实测值：475.1[m+h]+。i-231的合成向231-04(156mg，0.33mmol)于thf/meoh/h2o(4ml/1ml/1ml)中的溶液中添加lioh·h2o(24mg，1.00mmol)，然后将混合物在室温下搅拌3小时。在由lcms指示的反应完成后，将反应混合物在减压下浓缩以得到残留物，所述残留物通过1nhcl酸化到ph＝6并过滤。将沉淀物通过制备型hplc(基本方法)进行纯化以得到呈白色固体形式的i-231(49mg，32％产率)。ms计算值：460.1；ms实测值：461.2[m+h]+。1hnmr(400mhz,dmso-d6)δ7.72-7.68(m,2h),7.57-7.51(m,2h),7.50-7.47(m,2h),7.37-7.32(m,2h),7.30-7.24(m,5h),4.37(d,j＝10.8hz,1h),4.23-4.17(m,1h),3.91-3.85(m,1h),3.68-3.61(m,2h),3.47-3.41(m,2h)。i-230的合成方案230-1的合成在0℃下向1-(4'-氟联苯-4-基)丙-1-酮(1.0g，4.38mmol)于dcm(20ml)中的溶液中添加br2(0.77g，4.82mmol)。然后使反应升温到室温并搅拌3小时。将反应用nahco3溶液(30ml)进行淬灭。分离有机层并用盐水(30ml)进行洗涤，经硫酸钠干燥，过滤并浓缩。获得呈黄色固体形式的期望产物(580mg，产率：43.1％)。230-2的合成向2-溴-1-(4'-氟联苯-4-基)丙-1-酮(580mg，1.89mmol)于etoh(20ml)中的溶液中添加nascn(306mg，3.78mmol)。将反应加热到90℃并在90℃下搅拌3小时。浓缩溶剂。将固体溶解于etoac(50ml)中。将混合物用废物(40ml)进行洗涤。将有机层用盐水(30ml)进行洗涤，经硫酸钠干燥，过滤并浓缩。获得呈黄色固体形式的期望产物(570mg，粗品产率：约100％)。230-3的合成向1-(4'-氟联苯-4-基)-2-氰硫基丙-1-酮(570mg，1.99mmol)于etoh(10ml)中的溶液中添加3-氨基-2-甲基丙酸乙酯(524mg，3.99mmol)。将反应加热到90℃并在90℃下搅拌过夜。浓缩溶剂。将粗产物通过柱色谱法进行纯化。获得呈黄色固体形式的期望产物(77mg，产率：9.7％)。i-230的合成向3-(4-(4'-氟联苯-4-基)-5-甲基噻唑-2-基氨基)-2-甲基丙酸乙酯(77mg，0.19mmol)中添加meoh(4ml)、thf(1ml)和水(1ml)。将lioh(9mg，0.38mmol)添加到反应中。将混合物在室温下搅拌5小时。用1nhcl溶液(20ml)使反应淬灭，并将混合物搅拌1小时。将混合物过滤。对湿饼进行干燥。获得呈白色固体形式的期望产物(70mg，产率：97.8％)。ms计算值：370.1；ms实测值：371.0[m+h]+。1hnmr(400mhz,dmso-d6)δ:1.28(3h,d,j＝7.2hz),2.34(3h,s),2.94(1h,dd,j＝7.6,7.6hz),3.33-3.36(1h,m),3.55-3.62(1h,m),7.06(2h,t,j＝8.8,8.8hz),7.46-7.58(6h,m),9.43(1h,s),13.56(1h,s)。i-229的合成方案229-1的合成将1-(4-溴苯基)乙酮(5.0g，25.12mmol)、4-氟苯硼酸(4.6g，32.66mmol)、k2co3(6.9g，50.24mmol)pd(pph3)4(0.5g)、二噁烷(20ml)和水(2ml)装到用n2保护的反应器中。将反应升温到90℃，并搅拌2小时。将混合物通过硅藻土进行过滤并用etoac(50ml)洗涤饼。将混合物用水(20ml)进行洗涤。将有机层浓缩。将粗产物通过柱色谱法进行纯化。获得呈白色固体形式的期望产物(5.3g，产率：98.5％)。229-2的合成向1-(4'-氟联苯-4-基)乙酮(500mg，2.33mmol)于etoac(20ml)中的溶液中添加cubr2(1.04g，4.67mmol)。将反应加热以回流并搅拌过夜。将混合物冷却到室温。将混合物过滤并用etoac(20ml)洗涤滤饼。将滤液用nh4cl溶液(30ml*3)和盐水(30ml)进行洗涤，经硫酸钠干燥，过滤并浓缩。获得呈黄色固体形式的期望产物(680mg，产率：99.4％)。229-3的合成向2-溴-1-(4'-氟联苯-4-基)乙酮(680mg，2.32mmol)于etoh(20ml)中的溶液中添加nascn(376mg，4.64mmol)。将反应加热到90℃并在90℃下搅拌3小时。浓缩溶剂。将固体溶解于etoac(50ml)中。将混合物用废物(40ml)进行洗涤。将有机层用盐水(30ml)进行洗涤，经硫酸钠干燥，过滤并浓缩。获得呈黄色固体形式的期望产物(600mg，产率：95.3％)。229-4的合成向1-(4'-氟联苯-4-基)-2-氰硫基乙酮(500mg，1.84mmol)于i-proh(20ml)中的溶液中添加3-氨基-2-甲基丙酸(285mg，2.76mmol)和acoh(223mg，3.68mmol)。将反应加热到90℃并在90℃下搅拌过夜。浓缩溶剂。获得呈黄色油形式的期望粗产物(1.4g，产率：200％)。229-5的合成在0℃下向3-(4-(4'-氟联苯-4-基)噻唑-2-基氨基)-2-甲基丙酸(1.3g，3.65mmol)于meoh(30ml)中的溶液中添加socl2(0.87g，7.29mmol)。将混合物在0℃下搅拌3小时。浓缩溶剂。将粗产物通过柱色谱法进行纯化。获得呈黄色固体形式的期望产物(540mg，产率：39.9％)。229-6的合成将3-(4-(4'-氟联苯-4-基)噻唑-2-基氨基)-2-甲基丙酸甲酯(540mg，1.46mmol)、na2s2o4(507mg，2.91mmol)、nahco3(245mg，2.91mmol)、mecn(10ml)和水(5ml)装到压力箱反应器中。将cf3i(约5g)装到混合物中。将反应在室温下搅拌过夜。用etoac(30ml)萃取反应。将混合物用废物(40ml)进行洗涤。将有机层用盐水(30ml)进行洗涤，经硫酸钠干燥，过滤并浓缩。获得呈黄色固体形式的期望产物(400mg，产率：62.6％)。i-229的合成向3-(4-(4'-氟联苯-4-基)-5-(三氟甲基)噻唑-2-基氨基)-2-甲基丙酸甲酯(200mg，0.46mmol)中添加thf(2ml)和水(2ml)。将lioh(13mg，0.55mmol)添加到反应中。将混合物在室温下搅拌直到材料在tlc中消失(0.5～1小时)。用1nhcl溶液(20ml)使反应淬灭，并将混合物用etoac(20ml)进行萃取。浓缩溶剂。通过制备型hplc对粗产物进行纯化。获得呈橙红色固体形式的期望产物(25mg，产率：12.9％)。ms计算值：424.1；ms实测值：424.9[m+h]+。1hnmr(400mhz,cdcl3)δ:1.06(3h,d,j＝6.8hz),2.72-2.78(1h,m),3.33-3.40(2h,m),7.32(2h,t,j＝8.8,8.8hz),7.59(2h,d,j＝8.0hz),7.74-7.80(4h,m),8.48-8.51(1h,m)。实例2.人eif4e/4g2结合测定中的化合物测试具有c端his-标签的人eif4e(aa28-217)以包涵体的形式在大肠杆菌中表达。将蛋白质用8m脲溶解，并在变性条件下使用带镍的histraphp柱(通用电气医疗集团(gehealthcare))进行纯化。经纯化的蛋白质然后通过在20mmhepesph7.0、0.5mnacl、1mmdtt、1mmedta、0.5m精氨酸加6m脲中稀释而重新折叠，并且然后透析过夜到不含脲的相同的缓冲液中。将蛋白质进一步透析到20mmhepes，ph6.5、50mmnacl、1mmedta、1mmdtt中，并使用hitrapsp琼脂糖ff柱(通用电气医疗集团)进行浓缩。将经浓缩蛋白质透析到20mmhepes，ph7.0、0.5mnacl、5mmdtt和10％甘油中，并在-80℃下储存直到使用。将测试化合物(于dmso中的3.43mm储备液)在dmso中连续稀释2倍(10个浓度点)。将化合物溶液(1.2微升/孔)添加到黑色384孔聚丙烯微孔板(矩阵(matrix)，赛默飞世尔科技(thermalscientific))中。添加二十二微升每孔的测定缓冲液(50mmnapi，ph6.5、50mmkcl、1mmdtt和0.5mg/mlγ球蛋白)和八微升每孔的含82.5nm经纯化eif4e的测定缓冲液。将样品在室温(20-23℃)下温育15分钟。将生物素标记的4g2肽(ac-lys-gln-tyr-asp-arg-glu-phe-leu-leu-asp-phe-gln-phe-met-pro-lys(aha-bio)-nh2，于dmso中的1.75μm储备液)在测定缓冲液(不含dtt)中稀释到0.14μm并添加5微升/孔。在室温下将样品温育15分钟。然后添加五微升每孔的含6.4nmeu-链霉亲和素(eu-sa，珀金埃尔默(perkinelmer))和80nm别藻蓝蛋白(apc)-抗his抗体(哥伦比亚生物科学(columbiabiosciences))的测定缓冲液(不含dtt)并且将样品在室温下温育20分钟。通过读取envision读板仪(envisionreader)(珀金埃尔默)上的位于340nm处的激发以及615nm和665nm处的发射荧光对测定信号进行监测。通过下式对经归一化tr-fret(时间分辨荧光共振能量转移)测定信号(rn)进行计算：rn＝[(a-ba-cxd)/(d-bd)]x(dc-bd)其中a为样品在665nm处的荧光强度，d为样品在615nm处的荧光强度，ba和bd分别为665nm和615nm处的板背景，dc为0.78nmeu-sa在测定缓冲液中在615nm处的荧光强度通过下式确定串音因数(c)：c＝(ac-ba)/(dc-bd)其中ac为0.78nmeu-sa在测定缓冲液中在665nm处的荧光强度。使用xlfit程序(idbs)计算ic50值。下表2列出了一些化合物的ic50，其中a表示ic50<5μm；b表示ic50介于5-25μm之间；并且c表示ic50>25μm。表2.某些示范性化合物的ic50。当前第1页12当前第1页12