用于治疗败血症的化合物、组合物和方法与流程

相关专利申请的交叉引用

本申请要求2018年11月15日提交的美国临时申请62/767,889的优先权，将其全部内容通过引用并入本文。

本文描述了用于治疗败血症的化合物、组合物、和方法。

背景技术：

败血症是由宿主对感染的异常调节诱导的生理、病理、和生化异常的综合征，导致器官功能障碍。典型地，感染是细菌性的，尽管败血症可以由真菌、病毒或寄生虫感染触发。

败血症可以导致血管扩张和毛细血管通透性增加，导致低血压和组织缺氧。在更严重的情况下，尽管有足够的液体复苏，但患有败血症的患者仍可能需要血管加压药的支持，在这种情况下，存在多器官功能衰竭、长期的重症监护、和死亡的高风险。

血管加压药是提高血压的药剂。血管加压药也被称为抗低血压药、血管加压药剂或增压药。

败血性休克表示需要血管加压药治疗并且具有≥2mmol/l的血清乳酸盐浓度的患有败血症的患者的亚群。败血症和败血性休克的治疗仍然是基本未满足的医学需求。传统上，去甲肾上腺素历来一直是治疗败血症的首选血管加压药，在败血症生存指南¹中被推荐作为一线血管加压药。然而，已经使用加压素输注来代替去甲肾上腺素，以维持足够的全身动脉压(例如在去甲肾上腺素难治的患者中)。在一项大型、多中心、随机、双盲、去甲肾上腺素对照试验(加压素和败血性休克试验[vasst])中，在入组时需要5-14ug/min的去甲肾上腺素的患者中，与去甲肾上腺素相比，加压素与死亡率降低相关，尽管总死亡率没有差异²。加压素是加压素受体的三种亚型(v1a、v1b和v2)的内源性配体，并且它还激活催产素受体。

由于败血症和败血性休克的流行和严重性，不断需要化合物的新用途和用于治疗败血症和败血性休克的新方法。

技术实现要素：

本文提供了用于治疗需要血管加压药疗法的患者的败血症的包含塞莱普林(selepressin)的组合物，其中在患者需要血管加压药疗法的六个小时内，向患者施用包含塞莱普林的组合物。在一些方面中，患者在治疗之前具有或被鉴定为具有大于约200的动脉氧分压与吸入氧分数的比率(pao2/fio2)。另外地或可替代地，在一些方面中，患者在治疗之前具有或被鉴定为具有小于约2mmol/l的血清乳酸盐浓度，或在治疗之前具有小于2mmol/l的血清乳酸盐浓度或在治疗之前被鉴定为具有小于约2mmol/l的血清乳酸盐浓度。

还提供了用于治疗患者的败血症的包含塞莱普林的组合物，其中患者在治疗之前具有大于约260的动脉氧分压与吸入氧分数的比率(pao2/fio2)。在一些方面中，患者在治疗之前被鉴定为具有大于约260，或在治疗之前大于约300的动脉氧分压与吸入氧分数的比率(pao2/fio2)。

还提供了治疗需要血管加压药疗法的患者的败血症的方法，这些方法包括在患者需要血管加压药疗法的六个小时内，向患者施用包含塞莱普林的组合物。在一些方面中，患者在治疗之前具有或被鉴定为具有小于约2mmol/l的血清乳酸盐浓度，或在治疗之前具有小于2mmol/l的血清乳酸盐浓度或在治疗之前被鉴定为具有小于约2mmol/l的血清乳酸盐浓度。另外地或可替代地，在一些方面中，患者在治疗之前具有或被鉴定为具有大于约200、在治疗之前大于约260、或在治疗之前大于约300的动脉氧分压与吸入氧分数的比率(pao2/fio2)。

还提供了治疗败血症的方法，这些方法包括向有需要的患者施用包含塞莱普林的组合物，其中该患者在治疗之前具有小于2mmol/l的血清乳酸盐浓度，或在治疗之前被鉴定为具有小于约2mmol/l的血清乳酸盐浓度。

还提供了治疗败血症的方法，这些方法包括向有需要的患者施用包含塞莱普林的组合物，其中患者在治疗之前具有大于约200、在治疗之前大于约260、或大于约300的动脉氧分压与吸入氧分数的比率(pao2/fio2)，或在治疗之前被鉴定为具有大于约200、大于约260、或大于约300的动脉氧分压与吸入氧分数的比率(pao2/fio2)。

在本文描述的组合物和方法的任何方面中，败血症可以是血管加压药依赖性败血症。在本文描述的组合物和方法的任何方面中,败血症可以是败血性休克。

在本文描述的组合物和方法的一些方面中，通过以初始静脉内输注剂量速率在约1.7ng/kg/min与约5.0ng/kg/min之间；以及最大静脉内输注剂量速率在约2.5ng/kg/min与约7.5ng/kg/min之间的连续静脉内输注来施用塞莱普林。

在本文描述的组合物和方法的任何方面中，可以静脉内或皮下施用塞莱普林。在本文描述的组合物和方法的任何方面中，可以通过以约1.7ng/kg/min至约7.5ng/kg/min的剂量速率的连续静脉内输注来施用塞莱普林。在本文描述的组合物和方法的任何方面中，塞莱普林可以与另外的抗低血压药剂一起施用。在本文描述的组合物和方法的任何方面中，塞莱普林可以与正性肌力药一起施用。

附图说明

图1显示了如实例中所述治疗的受试者的直到第30天的不使用血管加压药天数的基线pao2/fio2亚组的森林图。

具体实施方式

本文描述了用于治疗败血症的塞莱普林或包含塞莱普林的组合物，以及治疗败血症的方法，这些方法包括施用塞莱普林。

塞莱普林是一种环状九肽加压素类似物，其相对于v1b、v2、和催产素受体，对人加压素v1a受体具有高亲和力和选择性，并且对其他受体、离子通道、或转运蛋白没有已知的亲和力³。塞莱普林具有下式，如式1a(肽式)和1b(骨架式)所示：

根据本发明的一个方面，提供了用于治疗需要血管加压药疗法的患者的败血症的塞莱普林或包含塞莱普林的组合物，其中在患者需要血管加压药疗法的六个小时内，向modeldetergent患者施用塞莱普林或包含塞莱普林的组合物。还提供了治疗需要血管加压药疗法的患者的败血症的方法，该方法包括在患者需要血管加压药疗法的六个小时内，向患者施用塞莱普林或包含塞莱普林的组合物。还提供了用于在制造用于治疗需要血管加压药疗法的患者的败血症的药物的塞莱普林或包含塞莱普林的组合物，其中该治疗包括在患者需要血管加压药疗法的六个小时内，向患者施用塞莱普林或包含塞莱普林的组合物。申请人已经发现，在患者需要血管加压药疗法的六个小时内施用塞莱普林导致改善的死亡率和改善的患者结果，例如通过不使用增压剂和不使用机械呼吸机天数(p&vfd)进行测量。

血管加压药疗法包括施用血管加压药。如果患者对液体复苏无反应，例如，如果患者对施用约30ml/kg的静脉内液体(或认为纠正潜在的血管内血容量不足所需的另一体积)无反应，并且患者具有低于约65mmhg的平均动脉血压，则患有败血症的患者可能需要血管加压药疗法。

可以在患者对液体复苏无反应的六个小时内施用塞莱普林或包含塞莱普林的组合物。例如可以在患者对施用约30ml/kg的静脉内液体(或认为纠正潜在的血管内血容量不足所需的另一体积)无反应，并且患者具有低于约65mmhg的平均动脉血压的六个小时内，施用塞莱普林或包含塞莱普林的组合物。

败血症可以是败血性休克或血管加压药依赖性败血症。

患者可能在治疗之前具有小于2mmol/l的血清乳酸盐浓度。

在本文中，术语“在治疗之前”意指在施用塞莱普林或包含塞莱普林的组合物之前。

患者可能在治疗之前被鉴定为(例如在治疗之前)具有小于约2mmol/l的血清乳酸盐浓度。例如可以基于在治疗之前具有小于约2mmol/l的血清乳酸盐浓度来选择患者进行治疗。

申请人已经发现，在治疗之前具有小于约2mmol/l的血清乳酸盐浓度的患者表现出改善的死亡率和改善的患者结果，例如通过不使用增压剂和不使用机械呼吸机天数(p&vfd)进行测量。

患者在治疗之前可以具有大于约200，例如在治疗之前约200至约700，例如在治疗之前大于约260，例如在治疗之前约260至约700，例如在治疗之前大于约270，例如在治疗之前约270至约700，例如在治疗之前大于约280，例如在治疗之前约280至约700，例如在治疗之前大于约290，例如在治疗之前约290至约700，例如在治疗之前大于约300，例如在治疗之前约300至约700，例如在治疗之前约300至约600，例如在治疗之前约300至约500，例如在治疗之前约300至约400的动脉氧分压与吸入氧分数的比率(pao2/fio2)。患者在治疗之前可以被鉴定为(例如在治疗之前)具有大于约200，例如在治疗之前约200至约700，例如在治疗之前大于约260，例如在治疗之前约260至约700，例如在治疗之前大于约270，例如在治疗之前约270至约700，例如在治疗之前大于约280，例如在治疗之前约280至约700，例如在治疗之前大于约290，例如在治疗之前约290至约700，例如在治疗之前大于约300，例如在治疗之前约300至约700，例如在治疗之前约300至约600，例如在治疗之前约300至约500，例如在治疗之前约300至约400的动脉氧分压与吸入氧分数的比率(pao2/fio2)。例如可以基于在治疗之前具有大于约200，例如在治疗之前约200至约700，例如在治疗之前大于约260，例如在治疗之前约260至约700，例如在治疗之前大于约270，例如在治疗之前约270至约700，例如在治疗之前大于约280，例如在治疗之前约280至约700，例如在治疗之前大于约290，例如在治疗之前约290至约700，例如在治疗之前大于约300，例如在治疗之前约300至约700，例如在治疗之前约300至约600，例如在治疗之前约300至约500，例如在治疗之前约300至约400的动脉氧分压与吸入氧分数的比率(pao2/fio2)来选择患者进行治疗。

申请人已经发现，在治疗之前具有大于约200的动脉氧分压与吸入氧分数的比率(pao2/fio2)的患者表现出改善的死亡率和改善的患者结果，例如通过不使用增压剂和不使用机械呼吸机天数进行测量。

可以静脉内、腹膜内、肌内、经鼻或皮下地向患者施用塞莱普林或包含塞莱普林的组合物。典型地，静脉内或皮下地施用塞莱普林或包含塞莱普林的组合物。可以通过输注，例如连续输注，例如静脉内或皮下输注，例如静脉内或皮下连续输注来施用塞莱普林或包含塞莱普林的组合物。典型地，通过静脉内连续输注进行施用。

包含塞莱普林的组合物可以呈粉末、微粒、颗粒、悬浮液或溶液的形式，被配制用于预期的施用途径。

该组合物可以例如包含至少一种选自崩解剂、粘合剂、润滑剂、调味剂、防腐剂、着色剂及其任何混合物的另外的添加剂。此类添加剂和另外的添加剂的实例可以见于以下文献：“handbookofpharmaceuticalexcipients[药物赋形剂手册]”；编辑a.h.kibbe，第3版，美国制药协会(americanpharmaceuticalassociation,usa)和英国医药出版社(pharmaceuticalpressuk)，2000。

该组合物可以被配制用于静脉内施用，例如静脉内连续输注。因此，该组合物可以包含塞莱普林的无菌水性制剂，优选与接受者的血液等渗。这种水性制剂可以根据已知方法使用适合的分散剂或润湿剂和悬浮剂来配制。制剂还可以是在稀释剂或溶剂中的无菌可注射溶液或悬浮液，例如在1,3-丁二醇中的溶液。其他可接受的稀释剂可以包括水、林格氏溶液、和等渗氯化钠溶液。可以使用无菌不挥发性油作为溶剂或悬浮介质。也可以使用温和的不挥发性油，包括合成的甘油单酯或甘油二酯，以及脂肪酸，例如油酸。

可以按高达约7.5纳克/千克/分钟(ng/kg/min)的量施用塞莱普林，例如约1.25ng/kg/min至约7.5ng/kg/min，例如约1.25ng/kg/min至约1.7ng/kg/min或约1.7ng/kg/min至约2.5ng/kg/min，或约2.5ng/kg/min至约3.75ng/kg/min，或约3.5ng/kg/min至约5.25ng/kg/min，或约5.0ng/kg/min至约7.5ng/kg/min。

可以以随时间增加到最大输注剂量速率的初始输注剂量速率施用塞莱普林。初始输注剂量速率可以是最大输注剂量速率的三分之二。初始输注剂量速率可以是约1.7ng/kg/min至约5.0ng/kg/min，例如约1.7ng/kg/min、约2.5ng/kg/min、约3.5ng/kg/min或约5ng/kg/min。最大输注剂量速率可以是约2.5ng/kg/min至约7.5ng/kg/min，例如约2.5ng/kg/min、约3.75ng/kg/min、约5.25ng/kg/min或约7.5ng/kg/min。

输注剂量速率可以以约1.7ng/kg/min的初始输注剂量速率开始，并且增加至约2.5ng/kg/min的最大输注剂量速率；或输注剂量速率可以以约2.5ng/kg/min的初始输注剂量速率开始，并且增加至约3.75ng/kg/min的最大输注剂量速率；或输注剂量速率可以以约3.5ng/kg/min的初始输注剂量速率开始，并且增加至约5.25ng/kg/min的最大输注剂量速率；或输注剂量速率可以以约5.0ng/kg/min的初始输注剂量速率开始，并且增加至约7.5ng/kg/min的最大输注剂量速率。上述剂量速率可以用于静脉内或皮下输注，例如静脉内或皮下连续输注。

治疗持续时间可以一直到从需要血管加压药治疗恢复为止。如果对血管加压药治疗的需求消退并复发，则可以重新开始治疗。

可以将塞莱普林或包含塞莱普林的组合物与另外的抗低血压药剂(血管加压药)，例如儿茶酚胺，例如去甲肾上腺素一起施用。

可以将塞莱普林或包含塞莱普林的组合物与正性肌力药，例如米力农、多巴酚丁胺、和/或左西孟旦一起施用。

根据本发明的另一个方面，提供了用于治疗患者的败血症的塞莱普林或包含塞莱普林的组合物，其中该患者在治疗之前具有小于约2mmol/l的血清乳酸盐浓度。还提供了治疗患者的败血症的方法，该方法包括向患者施用塞莱普林或包含塞莱普林的组合物，其中该患者在治疗之前具有小于约2mmol/l的血清乳酸盐浓度。还提供了塞莱普林或包含塞莱普林的组合物在制造用于治疗患者的败血症的药物中的用途，其中该患者在治疗之前具有小于约2mmol/l的血清乳酸盐浓度。

在本文中，术语“在治疗之前”意指在施用塞莱普林或包含塞莱普林的组合物之前。

例如患者可能在治疗之前被鉴定为(例如在治疗之前)具有小于约2mmol/l的血清乳酸盐浓度。例如可以基于在治疗之前具有小于约2mmol/l的血清乳酸盐浓度来选择患者进行治疗。

申请人已经发现，在治疗之前具有小于约2mmol/l的血清乳酸盐浓度的患者表现出改善的死亡率和改善的患者结果，例如通过不使用增压剂和不使用机械呼吸机天数进行测量。

败血症可以是血管加压药依赖性败血症。

塞莱普林或包含塞莱普林的组合物可以在患者需要血管加压药疗法的六个小时内施用。

如果患者对液体复苏无反应，则患有败血症的患者可能需要血管加压药疗法，例如施用血管加压药。例如，如果患者对施用约30ml/kg的静脉内液体(或认为纠正潜在的血管内血容量不足所需的另一体积)无反应，并且患者具有低于约65mmhg的平均动脉血压。

可以在患者对液体复苏无反应的六个小时内施用塞莱普林或包含塞莱普林的组合物。例如可以在患者对施用约30ml/kg的静脉内液体(或认为纠正潜在的血管内血容量不足所需的另一体积)无反应，并且患者具有低于约65mmhg的平均动脉血压的六个小时内，施用塞莱普林或包含塞莱普林的组合物。

塞莱普林或包含塞莱普林的组合物可以在败血症发作的六个小时内施用。

患者在治疗之前可以具有大于约200，例如在治疗之前约200至约700，例如在治疗之前大于约260，例如在治疗之前约260至约700，例如在治疗之前大于约270，例如在治疗之前约270至约700，例如在治疗之前大于约280，例如在治疗之前约280至约700，例如在治疗之前大于约290，例如在治疗之前约290至约700，例如在治疗之前大于约300，例如在治疗之前约300至约700，例如在治疗之前约300至约600，例如在治疗之前约300至约500，例如在治疗之前约300至约400的动脉氧分压与吸入氧分数的比率(pao2/fio2)。患者在治疗之前可以被鉴定为(例如在治疗之前)具有大于约200，例如在治疗之前约200至约700，例如在治疗之前大于约260，例如在治疗之前约260至约700，例如在治疗之前大于约270，例如在治疗之前约270至约700，例如在治疗之前大于约280，例如在治疗之前约280至约700，例如在治疗之前大于约290，例如在治疗之前约290至约700，例如在治疗之前大于约300，例如在治疗之前约300至约700，例如在治疗之前约300至约600，例如在治疗之前约300至约500，例如在治疗之前约300至约400的动脉氧分压与吸入氧分数的比率(pao2/fio2)。例如可以基于在治疗之前具有大于约200，例如在治疗之前约200至约700，例如在治疗之前大于约260，例如在治疗之前约260至约700，例如在治疗之前大于约270，例如在治疗之前约270至约700，例如在治疗之前大于约280，例如在治疗之前约280至约700，例如在治疗之前大于约290，例如在治疗之前约290至约700，例如在治疗之前大于约300，例如在治疗之前约300至约700，例如在治疗之前约300至约600，例如在治疗之前约300至约500，例如在治疗之前约300至约400的动脉氧分压与吸入氧分数的比率(pao2/fio2)来选择患者进行治疗。

可以静脉内、腹膜内、肌内、经鼻或皮下地向患者施用塞莱普林或包含塞莱普林的组合物。典型地，静脉内或皮下地施用塞莱普林或包含塞莱普林的组合物。可以通过输注，例如连续输注，例如静脉内或皮下输注，例如静脉内或皮下连续输注来施用塞莱普林或包含塞莱普林的组合物。典型地，通过静脉内连续输注进行施用。

包含塞莱普林的组合物可以呈粉末、微粒、颗粒、悬浮液或溶液的形式，被配制用于预期的施用途径。

该组合物可以例如包含至少一种选自崩解剂、粘合剂、润滑剂、调味剂、防腐剂、着色剂及其任何混合物的另外的添加剂。此类添加剂和另外的添加剂的实例可以见于以下文献：“handbookofpharmaceuticalexcipients[药物赋形剂手册]”；编辑a.h.kibbe，第3版，美国制药协会(americanpharmaceuticalassociation,usa)和英国医药出版社(pharmaceuticalpressuk)，2000。

该组合物可以被配制用于静脉内施用，例如静脉内连续输注。因此，该组合物可以包含塞莱普林的无菌水性制剂，优选与接受者的血液等渗。这种水性制剂可以根据已知方法使用适合的分散剂或润湿剂和悬浮剂来配制。制剂还可以是在稀释剂或溶剂中的无菌可注射溶液或悬浮液，例如在1,3-丁二醇中的溶液。其他可接受的稀释剂可以包括水、林格氏溶液、和等渗氯化钠溶液。可以使用无菌不挥发性油作为溶剂或悬浮介质。也可以使用温和的不挥发性油，包括合成的甘油单酯或甘油二酯，以及脂肪酸，例如油酸。

可以按高达约7.5ng/kg/min的量施用塞莱普林，例如约1.25ng/kg/min至约7.5ng/kg/min，例如约1.25ng/kg/min至约1.7ng/kg/min或约1.7ng/kg/min至约2.5ng/kg/min，或约2.5至约3.75ng/kg/min，或约3.5至约5.25ng/kg/min，或约5.0至约7.5ng/kg/min。

可以以随时间增加到最大输注剂量速率的初始输注剂量速率施用塞莱普林。初始输注剂量速率可以是最大输注剂量速率的三分之二。初始输注剂量速率可以是约1.7ng/kg/min至约5.0ng/kg/min，例如约1.7ng/kg/min、约2.5ng/kg/min、约3.5ng/kg/min或约5ng/kg/min。最大输注速率(例如静脉内输注速率)可以是约2.5ng/kg/min至约7.5ng/kg/min，例如约2.5ng/kg/min、约3.75ng/kg/min、约5.25ng/kg/min或约7.5ng/kg/min。

输注剂量速率可以以约1.7ng/kg/min的初始输注剂量速率开始，并且增加至约2.5ng/kg/min的最大输注剂量速率；或输注剂量速率可以以约2.5ng/kg/min的初始输注剂量速率开始，并且增加至约3.75ng/kg/min的最大输注剂量速率；或输注剂量速率可以以约3.5ng/kg/min的初始输注剂量速率开始，并且增加至约5.25ng/kg/min的最大输注剂量速率；或输注剂量速率可以以约5.0ng/kg/min的初始输注剂量速率开始，并且增加至约7.5ng/kg/min的最大输注剂量速率。

上述剂量速率可以用于静脉内或皮下输注，例如静脉内或皮下连续输注。

治疗持续时间可以一直到从需要血管加压药治疗恢复为止。如果对血管加压药治疗的需求消退并复发，则可以重新开始治疗。

可以将塞莱普林或包含塞莱普林的组合物与另外的抗低血压药剂(血管加压药)，例如儿茶酚胺，例如去甲肾上腺素一起施用。

可以将塞莱普林或包含塞莱普林的组合物与正性肌力药例如米力农、多巴酚丁胺、和/或左西孟旦一起施用。

根据本发明的另外的方面，提供了用于治疗患者的败血症的塞莱普林或包含塞莱普林的组合物，其中患者在治疗之前具有大于约260，例如在治疗之前约260至700的动脉氧分压与吸入氧分数的比率(pao2/fio2)。还提供了治疗患者的败血症的方法，该方法包括向患者施用塞莱普林或包含塞莱普林的组合物，其中患者在治疗之前具有大于约260，例如在治疗之前约260至700的动脉氧分压与吸入氧分数的比率(pao2/fio2)。还提供了塞莱普林或包含塞莱普林的组合物在制造用于治疗患者的败血症的药物中的用途，其中该患者在治疗之前具有大于约260，例如在治疗之前约260至700的动脉氧分压与吸入氧分数的比率(pao2/fio2)。

在本文中，术语“在治疗之前”意指在施用塞莱普林或包含塞莱普林的组合物之前。

例如患者可以在治疗之前被鉴定为(例如在治疗之前)具有大于约260的动脉氧分压与吸入氧分数的比率(pao2/fio2)。例如可以基于在治疗之前具有大于约260的动脉氧分压与吸入氧分数的比率(pao2/fio2)来选择患者进行治疗。

申请人已经发现，在治疗之前具有大于约260的动脉氧分压与吸入氧分数的比率(pao2/fio2)的患者表现出改善的死亡率和改善的患者结果，例如通过不使用增压剂和不使用机械呼吸机天数进行测量。

患者可以在治疗之前具有大于约270，例如在治疗之前约270至约700，例如在治疗之前大于约280，例如在治疗之前约280至约700，例如在治疗之前大于约290，例如在治疗之前约290至约700，例如在治疗之前大于约300，例如在治疗之前约300至约700，例如在治疗之前约300至约600，例如在治疗之前约300至约500，例如在治疗之前约300至约400的动脉氧分压与吸入氧分数的比率(pao2/fio2)。患者可以在治疗之前被鉴定为(例如在治疗之前)具有大于约270，例如在治疗之前约270至约700，例如在治疗之前大于约280，例如在治疗之前约280至约700，例如在治疗之前大于约290，例如在治疗之前约290至约700，例如在治疗之前大于约300，例如在治疗之前约300至约700，例如在治疗之前约300至约600，例如在治疗之前约300至约500，例如在治疗之前约300至约400的动脉氧分压与吸入氧分数的比率(pao2/fio2)。例如可以基于在治疗之前具有大于约270，例如在治疗之前约270至约700，例如在治疗之前大于约280，例如在治疗之前约280至约700，例如在治疗之前大于约290，例如在治疗之前约290至约700，例如在治疗之前大于约300，例如在治疗之前约300至约700，例如在治疗之前约300至约600，例如在治疗之前约300至约500，例如在治疗之前约300至约400的动脉氧分压与吸入氧分数的比率(pao2/fio2)来选择患者进行治疗。

败血症可以是血管加压药依赖性败血症或败血性休克。

塞莱普林或包含塞莱普林的组合物可以在患者需要血管加压药疗法的六个小时内施用。

如果患者对液体复苏无反应，则患有败血症的患者可能需要血管加压药疗法，例如施用血管加压药。例如，如果患者对施用约30ml/kg的静脉内液体(或认为纠正潜在的血管内血容量不足所需的另一体积)无反应，并且患者具有低于约65mmhg的平均动脉血压。

可以在患者对液体复苏无反应的六个小时内施用塞莱普林或包含塞莱普林的组合物。例如可以在患者对施用约30ml/的静脉内液体(或认为纠正潜在的血管内血容量不足所需的另一体积)无反应，并且患者具有低于约65mmhg的平均动脉血压的六个小时内，施用塞莱普林或包含塞莱普林的组合物。

塞莱普林或包含塞莱普林的组合物可以在败血症发作的六个小时内施用。

患者可能在治疗之前具有小于约2mmol/l的血清乳酸盐浓度。患者可能在治疗之前被鉴定为(例如在治疗之前)具有小于约2mmol/l的血清乳酸盐浓度。例如可以基于在治疗之前具有小于约2mmol/l的血清乳酸盐浓度来选择患者进行治疗。

可以静脉内、腹膜内、肌内、经鼻或皮下地向患者施用塞莱普林或包含塞莱普林的组合物。典型地，静脉内或皮下地施用塞莱普林或包含塞莱普林的组合物。可以通过输注，例如连续输注，例如静脉内或皮下输注，例如静脉内或皮下连续输注来施用塞莱普林或包含塞莱普林的组合物。典型地，通过静脉内连续输注进行施用。

包含塞莱普林的组合物可以呈粉末、微粒、颗粒、悬浮液或溶液的形式，被配制用于预期的施用途径。

该组合物可以例如包含至少一种选自崩解剂、粘合剂、润滑剂、调味剂、防腐剂、着色剂及其任何混合物的另外的添加剂。此类添加剂和另外的添加剂的实例可以见于以下文献：“handbookofpharmaceuticalexcipients[药物赋形剂手册]”；编辑a.h.kibbe，第3版，美国制药协会(americanpharmaceuticalassociation,usa)和英国医药出版社(pharmaceuticalpressuk)，2000。

优选地该组合物用于静脉内施用，例如静脉内连续输注。因此，该组合物可以包含塞莱普林的无菌水性制剂，优选与接受者的血液等渗。这种水性制剂可以根据已知方法使用适合的分散剂或润湿剂和悬浮剂来配制。制剂还可以是在稀释剂或溶剂中的无菌可注射溶液或悬浮液，例如在1,3-丁二醇中的溶液。其他可接受的稀释剂可以包括水、林格氏溶液、和等渗氯化钠溶液。可以使用无菌不挥发性油作为溶剂或悬浮介质。也可以使用温和的不挥发性油，包括合成的甘油单酯或甘油二酯，以及脂肪酸，例如油酸。

可以按高达约7.5ng/kg/min的量施用塞莱普林，例如约1.25ng/kg/min至约7.5ng/kg/min，例如约1.25ng/kg/min至约1.7ng/kg/min或约1.7ng/kg/min至约2.5ng/kg/min，或约2.5至约3.75ng/kg/min，或约3.5至约5.25ng/kg/min，或约5.0至约7.5ng/kg/min。

可以以随时间增加到最大输注剂量的初始输注剂量速率施用塞莱普林。初始输注剂量速率可以是最大输注剂量速率的三分之二。初始输注剂量速率可以是约1.7ng/kg/min至约5.0ng/kg/min，例如约1.7ng/kg/min、约2.5ng/kg/min、约3.5ng/kg/min或约5ng/kg/min。最大输注速率可以是约2.5ng/kg/min至约7.5ng/kg/min，例如约2.5ng/kg/min、约3.75ng/kg/min、约5.25ng/kg/min或约7.5ng/kg/min。

输注剂量速率可以以约1.7ng/kg/min的初始输注剂量速率开始，并且增加至约2.5ng/kg/min的最大输注剂量速率；或输注剂量速率可以以约2.5ng/kg/min的初始输注剂量速率开始，并且增加至约3.75ng/kg/min的最大输注剂量速率；或输注剂量速率可以以约3.5ng/kg/min的初始输注剂量速率开始，并且增加至约5.25ng/kg/min的最大输注剂量速率；或输注剂量速率可以以约5.0ng/kg/min的初始输注剂量速率开始，并且增加至约7.5ng/kg/min的最大输注剂量速率。

上述剂量速率可以用于静脉内或皮下输注，例如静脉内或皮下连续输注。

治疗持续时间可以一直到从需要血管加压药治疗恢复为止。如果对血管加压药治疗的需求消退并复发，则可以重新开始治疗。

可以将塞莱普林或包含塞莱普林的组合物与另外的抗低血压药剂(血管加压药)，例如儿茶酚胺，例如去甲肾上腺素一起施用。

可以将塞莱普林或包含塞莱普林的组合物与正性肌力药，例如米力农、多巴酚丁胺、和/或左西孟旦一起施用。

可以通过本领域已知的方法合成塞莱普林，例如，如wo2006020491，例如第9至第14页中所述，其内容通过引用并入本文。

现在将仅通过举例参考以下实例和图1来描述本发明的具体实施例。

实例

实例1

体内研究的一般描述

以下实例中描述的研究是随机、安慰剂对照、无缝的两部分、适应性临床研究。这项研究的主要目的是证明在患有血管加压药依赖性败血症和败血性休克的患者中，在不使用血管加压药和不使用机械呼吸机天数(对死亡率具有罚分)方面，塞莱普林加标准护理相对于安慰剂加标准护理的优越性。术语“血管加压药依赖性败血症”包括所有需要血管加压药疗法的患有败血症的患者。败血性休克包括需要血管加压药疗法并且具有≥2mmol/l的血清乳酸盐浓度的患有败血症的患者。

用于试验的纳入和排除标准列出如下。

纳入标准

·18岁或以上

·经证实或疑似感染

·败血性休克定义为低血压(收缩压小于90mmhg或平均动脉压小于65mmhg，需要血管加压药治疗(即，大于5mg/min的任何剂量的去甲肾上腺素/去甲肾上腺素碱)，尽管有足够的液体复苏(对于低血压，至少1升)

·根据当地法规获得知情同意书

排除标准

·无法在败血性休克的血管加压药治疗开始的12h内开始用塞莱普林或安慰剂治疗

·低血压的主要原因不是败血症

·在此住院期间曾接受重症监护的先前严重的败血症

·已知/疑似急性肠系膜缺血

·基于败血性休克的这一发作期间的临床症状和/或心电图结果，怀疑伴发急性冠状动脉综合征

·出于任何原因的慢性机械通气或严重的慢性阻塞性肺病(copd)，在前30天内需要连续每天使用氧气或在前30天内需要机械通气(用于copd急性加重)

·在前6个月内接受了骨髓移植或在前30天内接受了化疗以治疗淋巴瘤或白血病

·已知怀孕

·在获得知情同意书之前决定限制进行充分护理

·在开始塞莱普林或安慰剂之前的12小时内使用加压素，或在开始塞莱普林或安慰剂的7天内使用特利加压素(terlipressin)

·既往入组研究

·在上个月内既往使用过研究药品，或计划或同时参加任何研究药物或研究装置的临床试验

在开始输注塞莱普林或安慰剂时必须满足的另外的标准

·从低血压发作开始总共接受最少30ml/kg的液体(如果有足够的液体补充或超负荷的证据，则不需要这样做)

·接受大于5mg/min的去甲肾上腺素/去甲肾上腺素碱的连续输注持续至少1h，并且仍接受至少5mg/min的去甲肾上腺素/去甲肾上腺素碱

·自开始败血性休克的血管加压药治疗起不到12h

目标研究人群是表现为血管加压药依赖性败血症的患者的典型样品，其定义为对静脉内补液无反应且需要血管加压药持续至少1小时，其中可以在开始血管加压药的12小时内开始使用塞莱普林或安慰剂进行治疗。

研究药物是连续静脉内输注实验药剂或匹配的安慰剂。在所有情况下，受试者均接受研究输注和标准护理。可能的治疗组是：安慰剂；塞莱普林起始输注速率1.7ng/kg/min至最大2.5ng/kg/min；塞莱普林起始2.5ng/kg/min至最大3.75ng/kg/min；塞莱普林起始3.5ng/kg/min至最大5.25ng/kg/min；以及塞莱普林起始5.0ng/kg/min至7.5ng/kg/min。所有组的初始输注速率为最大值的三分之二，其中在详细的施用指南的指导下进行研究药物的滴定，以确保滴定至特定的血压目标。这后一种方法试图尽快并且以指定的顺序中断所有其他血管活性剂，从除去甲肾上腺素以外的任何开放标签血管加压药开始，随后是去甲肾上腺素，并且最后是盲法研究输注。所有患者均接受研究输注，直到从需要血管加压药治疗中恢复或持续30天(以先到者为准)。如果在30天的治疗期内对血管加压药治疗的需要消退并复发，则应重新开始最初分配的治疗。

该试验的主要终点是直至第30天的不使用增压剂和不使用机械呼吸机天数(p&vfd)。此复合终点定义为从开始使用塞莱普林或安慰剂治疗到此后30天的天数(以十分之一记录)，在此期间患者存活，没有使用包括研究药物在内的静脉内血管升压药进行治疗，并且没有任何侵入性机械通气。在这30天内死亡的任何患者均被分配为零p&vfd，即使在一段时间内患者没有接受血管加压药治疗和机械通气。如果需要重新启动血管加压药或需要启动或重新启动机械通气，并且在24小时内使用任一种超过60分钟，则将时钟重置为零，并且直到再次停止这些治疗后，才认为患者没使用血管加压药和机械通气。在手术或程序(包括床旁程序)期间以及之后高达3个小时内使用血管加压药或进行机械通气均不受此规则约束，并且不重置p&vfd的计算。

为了定义p&vfd，将血管加压药的使用定义为去甲肾上腺素、去氧肾上腺素、多巴胺、肾上腺素、加压素、和研究药物(即，塞莱普林或安慰剂)的任何静脉内给药。将机械通气定义为使用气管内或气管切开插管辅助通气(在气管切开术的患者中，来自呼吸机的大于5cmh2o的持续气道正压和大于5cmh2o的压力支持)。

随后对在实例1的研究中产生的数据进行分析，得出以下在实例2至5中描述的发现。

实例2.从患者需要施用血管加压药的六小时内，使用塞莱普林进行治疗的效果

评估了与在六个小时或更晚时开始塞莱普林治疗相比，从零直到六个小时开始塞莱普林治疗的效果。将用任意剂量的塞莱普林治疗的所有患者的结果合并，并且将其与相同时间治疗队列中安慰剂治疗的患者进行比较。与安慰剂相比，从患者需要施用血管加压药的时间起零直到六小时内的塞莱普林治疗导致估计的p&vfd(增加2.08)和死亡率(减少6.57％)的改善；而在六个小时或更晚时的塞莱普林治疗导致与安慰剂治疗类似的结果，如下表1中所列出。

表1

实例3.由基线时血清乳酸盐进行分层的患者中使用塞莱普林治疗的效果

相对于各自的乳酸盐分层的队列中安慰剂治疗的患者，将在施用塞莱普林之前在基线时血清乳酸盐<2mmol/l的塞莱普林治疗的患者的结果与在基线时血清乳酸盐≥2mmol/l的患者的结果进行比较。将用任意剂量的塞莱普林治疗的所有患者的结果合并，并且将其与相同乳酸盐队列中安慰剂治疗的患者进行比较。与安慰剂相比，在基线时具有血清乳酸盐<2mmol/l的患者中的塞莱普林治疗导致与安慰剂相比，评估的p&vfd(增加2.34)和死亡率(减少6.32％)的改善；而如表2所示，在基线时具有血清乳酸盐≥2mmol/l的患者中的塞莱普林治疗导致与安慰剂治疗类似的结果。

表2

实例4.由基线时pao2/fio2进行分层的患者中使用塞莱普林治疗的效果

相对于各自的pao2/fio2分层的队列中安慰剂治疗的患者，将在基线时pao2/fio2≥200mmhg的塞莱普林治疗的患者的结果与在基线时pao2/fio2<200mmhg的患者的结果进行比较。将用任意剂量的塞莱普林治疗的所有患者的结果合并，并且将其与相同pao2/fio2队列中安慰剂治疗的患者进行比较。如图1中所示，与安慰剂相比，在基线时具有pao2/fio2≥200mmhg的患者中的塞莱普林治疗导致与安慰剂相比，评估的vfd(对于pao2/fio2200-300mmhg，增加2.1；对于≥300mmhg，增加4.8)的改善；而在基线时具有pao2/fio2<200mmhg的患者中的塞莱普林治疗导致与安慰剂治疗类似的结果(100-200mmhg)或略微更坏的结果(<100mmhg)。

参考文献

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