相关申请的交叉引用
根据35u.s.c.§119(e)，本申请要求2018年11月19日提交的美国临时申请号：62/769,179和2019年9月18日提交的美国临时申请号：62/902,021的优先权益，这两项申请的全部内容通过引用并入本文。
背景技术：
激酶催化磷酸基团向蛋白质底物的转移，从而改变蛋白质的功能。这些酶在调节细胞生长、增殖和存活的细胞信号转导中起着关键和复杂的作用(zhouetal.,methodsinenzymology504:317-340(2012))。抑制这些信号转导通路为靶向癌症治疗和神经退行性疾病提供了有希望的机会(giamasetal.,pharmacogenomics8(8):1005-1016(2007)和wageyetal.,prog.drugres.51:133-183(1998))。
双特异性酪氨酸磷酸化调节激酶(dyrks)是真核生物激酶的一个家族，其与细胞周期蛋白依赖性激酶(cdks)、丝裂原活化蛋白激酶(mapks)、糖原合酶激酶(gsks)和cdk样激酶(clks)相关，统称为cmgc组。所述dyrk家族由亚型1a、1b、2、3和4组成，其中只有dyrk1a位于由21号染色体编码的唐氏综合征临界区(dscr)(dierssen,naturereviewsneuroscience13(12):844-858(2012))。dyrk1a负责催化其底物中丝氨酸和苏氨酸残基的磷酸化以及正反馈回路中酪氨酸残基的自磷酸化(ryooetal.,journalofneurochemistry104(5):1333-1344(2008))。这两种功能在神经元病理机制中起着重要作用(ferrer,etal.,neurobiologyofdisease20(2):392-400(2005))。
阿尔茨海默病((ad)，以额叶皮质和海马区神经元死亡和灰质丢失为特征)和其他神经退行性疾病(包括帕金森氏病、亨廷顿氏病和皮克综合征)患者的大脑中dyrk1a水平升高(ferrer,etal.,neurobiologyofdisease20(2):392-400(2005))。由于位于dscr，dyrk1a的过度表达可能导致与唐氏综合征相关的神经异常(dierssen,naturereviewsneuroscience13(12):844-858(2012))。由于dyrk1a在ad和其他神经退行性疾病的发展和进展中起着核心作用，靶向它的抑制提供了一种新的治疗方法。
据报道，dyrk1a和dyrk1b在癌症中起着重要作用。最近的研究表明，dyrk1a可以在特定类型的细胞或特定的发育条件下诱导克隆形成和促存活特性。例如，肉叶芸香碱(harmine)可以阻止髓样白血病和神经胶质瘤中的细胞生长和肿瘤发生(fernandez-martinez,etal.,molecular&cellularoncology2(1):1-11(2015))。此外，dyrk1b是一种潜在的致癌驱动因子，因为已经发现它在某些癌症(如乳腺癌)中过度表达(chenetal.,humanpathology66:48-58(2017))。
技术实现要素：
本发明的第一方面涉及具有由式(i)表示的结构的化合物：
本发明的另一方面涉及一种药物组合物，其包含治疗有效量的式(i)的化合物或其药学上可接受的盐或立体异构体，以及药学上可接受的载体。
本发明的另一方面涉及一种治疗包含异常dyrk(例如，dyrk1a和1b)、酪氨酸受体激酶(trk)、扰动样激酶(tlk)或受体酪氨酸激酶(ret)活性的疾病或病症的方法，其需要向有此需要的受试者施用治疗有效量的式(i)的化合物或其药学上可接受的盐或立体异构体。
如工作实施例所示，本发明的化合物是dyrk1a和dyrk1b的有效抑制剂。本发明的化合物也可以抑制trk、tlk和/或ret。
具体实施方式
除非另有定义，否则本文使用的所有技术和科学术语具有与本文主题所属领域的技术人员通常理解的含义相同的含义。如在说明书和所附权利要求中所使用的，除非有相反的说明，否则下列术语具有所示的含义，以便于理解本发明。
如在说明书和所附权利要求书中所使用的，单数形式“一个”、“一种”和“该”包括复数指代物，除非上下文另有明确规定。因此，例如，“一种组合物”包括两种或多种这种组合物的混合物，“一种抑制剂”包括两种或多种这种抑制剂的混合物，等等。
除非另有说明，否则术语“大约”是指由术语“大约”修饰的特定值的10％以内(例如，在5％、2％或1％之内)。
与“包括”、“包含”或“特征在于”同义的过渡术语“包括”是包含性的或开放式的，并且不排除另外的、未记载的元素或方法步骤。相比之下，过渡短语“由...组成”排除了权利要求中未指定的任何元素、步骤或成分。过渡短语“基本上由...组成”将权利要求的范围限制为特定的材料或步骤“以及那些实质上不影响所要求保护的发明的基本和新颖特征的材料或步骤”。
关于本发明的化合物，在以下术语在本文用于进一步描述它们的范围内，适用以下定义。
如本文所用，术语“脂族”是指非环状烃基，包括支链和非支链的烷基、烯基或炔基。
如本文所用，术语“烷基”是指饱和的直链或支链单价烃基。在一个实施方案中，烷基是c1-c18基团。在其他实施方案中，烷基是c0-c6、c0-c5、c0-c3、c1-c12、c1-c8、c1-c6、c1-c5、c1-c4或c1-c3基团(其中c0烷基是指键)。烷基的例子包括甲基、乙基、1-丙基、2-丙基、1-丙基、1-丁基、2-甲基-1-丙基、2-丁基、2-甲基-2-丙基、1-戊基、正戊基、2-戊基、3-戊基、2-甲基-2-丁基、3-甲基-2-丁基、3-甲基-1-丁基、2-甲基-1-丁基、1-己基、2-己基、3-己基、2-甲基-2-戊基、3-甲基-2-戊基、4-甲基-2-戊基、3-甲基-3-戊基、2-甲基-3-戊基、2,3-二甲基-2-丁基、3,3-二甲基-2-丁基、庚基、辛基、壬基、癸基、十一烷基和十二烷基。在一些实施方案中，烷基是c1-c3烷基。在一些实施方案中，烷基是c1-c2烷基。
如本文所用，术语“亚烷基”是指将分子的其余部分连接到基团上的直链或支链二价烃链，其仅由碳和氢组成，不含不饱和键并且具有1至12个碳原子，例如亚甲基、亚乙基、亚丙基、亚丁基等。亚烷基链可以通过单键连接到分子的其余部分，并通过单键连接到基团。在一些实施方案中，亚烷基包含1至8个碳原子(c1-c8亚烷基)。在其他实施方案中，亚烷基包含1至5个碳原子(c1-c5亚烷基)。在其他实施方案中，亚烷基包含1至4个碳原子(c1-c4亚烷基)。在其他实施方案中，亚烷基包含1至3个碳原子(c1-c3亚烷基)。在其他实施方案中，亚烷基包含1至2个碳原子(c1-c2亚烷基)。在其他实施方案中，亚烷基包含一个碳原子(c1亚烷基)。
如本文所用，术语“卤代烷基”是指被一个或多个(例如1、2、3或4)个卤素基团取代的如本文所定义的烷基。
如本文所用，术语“烯基”是指具有至少一个碳-碳双键的直链或支链单价烃基。烯基包括具有“顺式”和“反式”取向，或者“e”和“z”取向的基团。在一个例子中，烯基是c2-c18基团。在其它实施方案中，烯基是c2-c12、c2-c10、c2-c8、c2-c6或c2-c3基团。例子包括乙烯基(ethenyl)或乙烯基(vinyl)、丙-1-烯基、丙-2-烯基、2-甲基丙-1-烯基、丁-1-烯基、丁-2-烯基、丁-3-烯基、丁-1,3-二烯基、2-甲基丁-1,3-二烯基、己-1-烯基、己-2-烯基、己-3-烯基、己-4-烯基和己-1,3-二烯基。
本文使用的术语“烷氧基(alkoxyl)”或“烷氧基(alkoxy)”是指如上定义的烷基，其上连接有氧基。代表性的烷氧基包括甲氧基、乙氧基、丙氧基、叔丁氧基等。“醚”是由氧共价连接的两个烃类化合物。因此，使烷基成为醚的烷基的取代基是或类似于烷氧基，例如可以由-o-烷基、-o-烯基和-o-炔基之一表示。
如本文所用，术语“卤素”(或“卤代”或“卤化物”)指氟、氯、溴或碘。
如本文所用，术语“环状基团”广义上指单独使用或作为更大部分的一部分使用的任何基团，包含饱和、部分饱和或芳环体系，例如碳环(环烷基、环烯基)、杂环(杂环烷基、杂环烯基)、芳基和杂芳基。环状基团可具有一个或多个(例如稠合的)环体系。因此，例如，环状基团可以包含一个或多个碳环、杂环、芳基或杂芳基。
如本文所用，术语“碳环”(也称为“碳环基”)是指单独使用或作为较大部分的一部分使用的基团，其包含具有3至20个碳原子的饱和、部分不饱和或芳环体系，其是单独的或作为较大部分(例如，烷基碳环基团)的一部分。术语碳环基包括单环、双环、三环、稠环、桥环和螺环体系及其组合。在一个实施方案中，碳环基包括3至15个碳原子(c3-c15)。在一个实施方案中，碳环基包括3至12个碳原子(c3-c12)。在另一个实施方案中，碳环基包括c3-c8、c3-c10或c5-c10。在另一个实施方案中，碳环基作为单环，包括c3-c8、c3-c6或c5-c6。在一些实施方案中，碳环基作为双环，包括c7-c12。在另一个实施方案中，碳环基作为螺环体系，包括c5-c12。单环碳环基的代表性例子包括环丙基、环丁基、环戊基、1-环戊-1-烯基、1-环戊-2-烯基、1-环戊-3-烯基、环己基、全氘代环己基、1-环己-1-烯基、1-环己-2-烯基、1-环己-3-烯基、环己二烯基、环庚基、环辛基、环壬基、环癸基、环十一烷基、苯基和环十二烷基；具有7至12个环原子的双环碳环基包括[4,3]、[4,4]、[4,5]、[5,5]、[5,6]或[6,6]环体系，例如双环[2.2.1]庚烷、双环[2.2.2]辛烷、萘和双环[3.2.2]壬烷。螺环碳环基的代表性例子包括螺环[2.2]戊烷、螺环[2.3]己烷、螺环[2.4]庚烷、螺环[2.5]辛烷和螺环[4.5]癸烷。术语碳环基包括本文定义的芳基环体系。术语碳环基也包括环烷基环(例如，饱和或部分不饱和的单、双或螺碳环)。术语碳环基团还包括与一个或多个(例如1、2或3个)不同的环状基团(例如芳基或杂环)稠合的碳环，其中基团或连接点在碳环环上。
因此，术语碳环也包括碳环基烷基基团，如本文所用，其是指式--rc-碳环基的基团，其中rc是亚烷基链。术语碳环也包括碳环基烷氧基基团，如本文所用，其指通过式--o--rc-碳环基的氧原子键合的基团，其中rc是亚烷基链。
如本文所用，术语“芳基”单独使用或作为更大部分的一部分使用(例如，“芳烷基”，其中烷基上的末端碳原子是连接点，例如，苄基，“芳烷氧基”，其中氧原子是连接点，或“芳氧基烷基”，其中连接点在烷基上)是指包括单环、双环或三环碳环体系的基团，其包括稠环，其中该体系中至少一个环是芳族的。在一些实施方案中，芳烷氧基是苯酰氧基。术语“芳基”可以与术语“芳基环”互换使用。在一个实施方案中，芳基包括具有6-18个碳原子的基团。在另一个实施方案中，芳基包括具有6-10个碳原子的基团。芳基的例子包括苯基、萘基、蒽基、联苯基、菲基、并四苯基、1,2,3,4-四氢萘基、1h-茚基、2,3-二氢-1h-茚基、萘啶基等，它们可以被一个或多个本文所述的取代基取代或独立地取代。一种特殊的芳基是苯基。在一些实施方案中，芳基包括与一个或多个(例如，1、2或3个)不同的环状基团(例如，碳环或杂环)稠合的芳基环，其中基团或连接点在芳基环上。
因此，术语芳基包括芳烷基基团(例如,苄基)，如上所述，它是指式--rc-芳基的基团，其中rc是亚烷基链，例如亚甲基或亚乙基。在一些实施方案中，芳烷基基团是任选取代的苄基。术语芳基也包括芳烷氧基基团，本文使用的芳烷氧基是指通过式--o—rc--芳基的氧原子键合的基团，其中rc是亚烷基链，例如亚甲基或亚乙基。
如本文所用，术语“杂环基”是指“碳环基”，其单独使用或作为更大部分的一部分使用，包含饱和、部分不饱和或芳环体系，其中一个或多个(例如,1、2、3或4个)碳原子已经被杂原子(例如，o、n、n(o)、s、s(o)或s(o)2)取代。术语杂环基包括单环、双环、三环、稠环、桥环和螺环体系及其组合。在一些实施方案中，杂环基是指3至15元杂环基环体系。在一些实施方案中，杂环基是指3至12元杂环基环体系。在一些实施方案中，杂环基是指饱和环体系，例如3至12元饱和杂环基环体系。在一些实施方案中，杂环基是指杂芳基环体系，例如5至14元杂芳基环体系。术语杂环基也包括c3-c8杂环烷基，它是含有3-8个碳和一个或多个(1、2、3或4个)杂原子的饱和或部分不饱和的单、双或螺环体系。
在一些实施方案中，杂环基包括3-12个环原子，并且包括单环、双环、三环和螺环体系，其中环原子是碳，1-5个环原子是杂原子，例如氮、硫或氧。在一些实施方案中，杂环基包括具有一个或多个选自氮、硫或氧的杂原子的3-至7-元单环。在一些实施方案中，杂环基包括具有一个或多个选自氮、硫或氧的杂原子的4-至6-元单环。在一些实施方案中，杂环基包括3元单环。在一些实施方案中，杂环基包括4元单环。在一些实施方案中，杂环基包括5-6元单环。在一些实施方案中，杂环基包括0至3个双键。在任一前述实施方案中，杂环基包括1、2、3或4个杂原子。任何氮或硫杂原子可以任选被氧化(例如，no、so、so2)，并且任何氮杂原子可以任选被季铵化(例如，[nr4]+cl-、[nr4]+oh-)。杂环基的代表性例子包括环氧乙烷基、氮丙啶基、硫杂丙啶基、氮杂环丁啶基、氧杂环丁啶基、噻吩基、1,2-二噻吩基、1,3-二噻吩基、吡咯烷基、二氢-1h-吡咯基、二氢呋喃基、四氢吡喃基、二氢噻吩基、四氢噻吩基、咪唑烷基、哌啶基、哌嗪基、吗啉基、硫代吗啉基、1,1-二氧代-硫代吗啉基、二氢吡喃基、四氢吡喃基、六氢噻喃基、六氢嘧啶基、恶嗪烷基(oxazinanyl)、噻嗪基(thiazinanyl)、噻吨基(thioxanyl)、高哌嗪基(homopiperazinyl)、高哌啶基(homopiperidinyl)、氮杂环庚烷基(azepanyl)、氧杂环庚烷基(oxepanyl)、硫杂环庚烷基(thiepanyl)、氧氮杂基(oxazepinyl)、氧杂氮杂环庚烷基(oxazepanyl)、二氮杂环庚烷基(diazepanyl)、1,4-二氮杂环庚烷基、二氮杂基(diazepinyl)、硫氮杂基(thiazepinyl)、硫氮杂环庚烷基(thiazepanyl)、四氢硫代吡喃基、唑烷基、噻唑基、异噻唑基、1,1-二氧硫代噻唑啉基、唑烷基、咪唑烷基、4，5，6，7-四氢[2h]吲唑基、四氢苯并咪唑基、4，5，6，7-四氢苯并[d]咪唑基、1，6-二氢咪唑基[4，5-d]吡咯并[2，3-b]吡啶基、噻嗪基、噻吩基、噁嗪基、噻二嗪基、噁二嗪基、二噻嗪基、二噁嗪基、噁噻嗪基、噻三嗪基、噁三嗪基、二噻二嗪基、咪唑啉基、二氢嘧啶基、四氢嘧啶基、1-吡咯基、2-吡咯基、3-吡咯基、吲哚基、噻吡喃基、2h-吡喃基、4h-吡喃基、二氧杂蒽基、1，3-二氧杂戊环基、吡唑啉基、吡唑烷基、二噻烷基、二硫杂蒽基、嘧啶壬基、嘧啶二壬基、嘧啶-2，4-二酮基、哌嗪壬基、哌嗪二壬基、吡唑烷基咪唑基、3-氮杂双环[3.1.0]己基、3,6-二氮杂双环[3.1.1]庚基、6-氮杂双环[3.1.1]庚基、3-氮杂双环[4.1.0]庚基、氮杂双环[2.2.2]己基、2-氮杂双环[3.2.1]辛基、8-氮杂双环[3.2.1]辛基、2-氮杂双环[2.2.2]辛基、8-氮杂双环[2.2.2]辛基、7-氧杂双环[2.2.1]庚烷、氮杂螺环[3.5]壬基、氮杂螺环[2.5]辛基、氮杂螺环[4.5]癸基、1-氮杂螺[4.5]癸烷-2-基、氮杂螺[5.5]十一烷基、四氢吲哚基、八氢吲哚基、四氢异吲哚基、四氢吲唑基、1,1-二氧六环氢化吡喃基。含有硫或氧原子和1-3个氮原子的5元杂环的例子是噻唑基，包括噻唑-2-基和噻唑-2-基氮氧化物，噻二唑基，包括1,3,4-噻二唑-5-基和1,2,4-噻二唑-5-基，唑基，例如唑-2-基，和噁二唑基，例如1,3,4-噁二唑-5-基，和1,2,4-噁二唑-5-基。含有2-4个氮原子的5元环杂环的例子包括咪唑基，如咪唑-2-基；三唑基，例如1,3,4-三唑-5-基；1,2,3-三唑-5-基、1,2,4-三唑-5-基和四唑基，例如1h-四唑-5-基。苯并稠合5元杂环基的代表性例子是苯并恶唑-2-基、苯并噻唑-2-基和苯并咪唑-2-基。6-元杂环基的例子包括1-3个氮原子和任选的硫或氧原子，例如吡啶基，如吡啶-2-基、吡啶-3-基和吡啶-4-基；嘧啶基，例如嘧啶-2-基和嘧啶-4-基；三嗪基，例如1,3,4-三嗪-2-基和1,3,5-三嗪-4-基；哒嗪基，特别是哒嗪-3-基和吡嗪基。吡啶氮氧化物和哒嗪氮氧化物以及吡啶基、嘧啶-2-基、嘧啶-4-基、哒嗪基和1,3,4-三嗪-2-基是杂环基的其他例子。在一些实施方案中，杂环基团包括与一个或多个(例如，1、2或3个)不同的环状基团(例如，碳环或杂环)稠合的杂环，其中基团或连接点在杂环上，并且在一些实施方案中，其中连接点是杂环中包含的杂原子。
因此，术语杂环包括氮杂环基，如本文所用，其指含有至少一个氮的杂环基，其中杂环基与分子其余部分的连接点是通过杂环基中的氮原子。氮杂环基的代表性例子包括1-吗啉基、1-哌啶基、1-哌嗪基、1-吡咯烷基、吡唑烷基、咪唑啉基和咪唑烷基。术语杂环也包括碳杂环基，如本文所用，它指含有至少一个杂原子的杂环基，其中杂环基与分子其余部分的连接点是通过杂环基中的碳原子。碳杂环基的代表性例子包括2-吗啉基、2-或3-或4-哌啶基、2-哌嗪基和2-或3-吡咯烷基。术语杂环也包括杂环基烷基基团，如上所述，它是指式--rc-杂环基的基团，其中rc是亚烷基链。术语杂环还包括杂环基烷氧基，如本文所用，它是指通过式-o-rc-杂环基的氧原子键合的基团，其中rc是亚烷基链。
如本文所用，术语“杂芳基”单独使用或作为更大部分(例如，“杂芳基烷基”(也称为“杂芳烷基”)或“杂芳基烷氧基”(也称为“杂芳烷氧基”))的一部分使用，是指具有5至14个环原子的单环、双环或三环环体系，其中至少一个环是芳族的并含有至少一个杂原子。在一个实施方案中，杂芳基包括5-6元单环芳族基团，其中一个或多个环原子是氮、硫或氧。杂芳基基团的代表性例子包括噻吩基、呋喃基、咪唑基、吡唑基、噻唑基、异噻唑基、唑基、异唑基、三唑基、噻二唑基、噁二唑基、四唑基、噻三唑基、噁三唑基、吡啶基、嘧啶基、咪唑基、吡嗪基、哒嗪基、三嗪基、四嗪基、四唑基[1,5-b]哒嗪基、嘌呤基、去氮杂嘌呤基、苯并噁唑基、苯并呋喃基、苯并噻唑基、苯并噻二唑基、苯并三唑基、苯并咪唑基、吲哚基、1,3-噻唑-2-基、1,3,4-三唑-5-基、1,3-唑-2-基、1,3,4-噁二唑-5-基、1,2,4-噁二唑-5-基、1,3,4-噻二唑-5-基、1h-四唑-5-基、1,2,3-三唑-5-基和吡啶-2-基氮氧化物。术语“杂芳基”还包括其中杂芳基被稠合至一个或多个环状(例如碳环基或杂环基)环的基团，其中基团或连接点在杂芳基环上。非限制性的例子包括吲哚基、吲哚嗪基、异吲哚基、苯并噻吩基、苯并硫代苯基、亚甲二氧基苯基、苯并呋喃基、二苯并呋喃基、吲唑基、苯并咪唑基、苯并二氧杂唑基、苯并噻唑基、喹啉基、异喹啉基、噌啉基、酞嗪基、喹唑啉基、喹喔啉基、4h-喹啉基、咔唑基、吖啶基、苯并嗪基、吩噻嗪基、苯并噁嗪基、四氢喹啉基、四氢异喹啉基和吡啶并[2,3-b]-1,4-噁嗪-3(4h)-酮。杂芳基可以是单环、双环或三环的。在一些实施方案中，杂芳基包括与一个或多个(例如1、2或3个)不同的环状基团(例如碳环或杂环)稠合的杂芳基环，其中基团或连接点在杂芳基环上，并且在一些实施方案中，其中连接点是杂环中包含的杂原子。
因此，术语杂芳基包括氮杂芳基，如本文所用，其是指如上定义的含有至少一个氮的杂芳基基团，其中杂芳基基团与分子其余部分的连接点是通过杂芳基基团中的氮原子。术语杂芳基也包括碳杂芳基基团，如本文所用，其是指如上定义的杂芳基基团，并且其中杂芳基与分子其余部分的连接点是通过杂芳基基团中的碳原子。术语杂芳基也包括杂芳基烷基基团，如上文所公开的，其是指式--rc-杂芳基的基团，其中rc是如上所定义的亚烷基链。术语杂芳基也包括杂芳烷氧基(或杂芳基烷氧基)基团，如本文所用，其指通过式--o--rc-杂芳基的氧原子键合的基团，其中rc是如上定义的亚烷基。
本文所述的任何基团可以是取代的或未取代的。如本文所用，术语“取代的”广义上指所有允许的取代基，隐含的条件是此类取代是依照取代原子和取代基的允许化合价的，并且该取代产生稳定的化合物，即，一种不会自发发生转化(如重排、环化、消除等)的化合物。代表性的取代基包括卤素、羟基和含有任意数量碳原子(例如，1-14个碳原子)的任何其它有机基团，并且其可以包括一个或多个(例如，1、2、3或4)杂原子(例如氧、硫和氮)，以线性、支化或环状结构形式化合的。
取代基的代表性例子可以包括烷基、取代的烷基(例如，c1-c6、c1-5、c1-4、c1-3、c1-2、c1)、烷氧基(例如，c1-c6、c1-5、c1-4、c1-3、c1-2、c1)、取代的烷氧基(例如，c1-c6、c1-5、c1-4、c1-3、c1-2、c1)、卤代烷基(例如，cf3)、烯基(例如，c2-c6、c2-5、c2-4、c2-3、c2)、取代的烯基(例如，c2-c6、c2-5、c2-4、c2-3、c2)、炔基(例如，c2-c6、c2-5、c2-4、c2-3、c2)、取代的炔基(例如，c2-c6、c2-5、c2-4、c2-3、c2)、环(例如，c3-c12，c5-c6)，取代的环(例如，c3-c12，c5-c6)，碳环(例如，c3-c12，c5-c6)，取代的碳环(例如，c3-c12，c5-c6)，杂环(例如，c3-c12，c5-c6)，取代的杂环(例如，c3-c12，c5-c6)，芳基(例如，苄基和苯基)、取代的芳基(例如，取代的苄基或苯基)、杂芳基(例如，吡啶基或嘧啶基)、取代的杂芳基(例如，取代的吡啶基或嘧啶基)、芳烷基(例如，苄基)、取代的芳烷基(例如，取代的苄基)、卤素、羟基、芳氧基(例如，c6-c12，c6)，取代的芳氧基(例如，c6-c12，c6)，烷硫基(例如，c1-c6)，取代的烷硫基(例如，c1-c6)、芳硫基(例如，c6-c12，c6)，取代的芳硫基(例如，c6-c12，c6)，氰基，羰基，取代的羰基，羧基，取代的羧基，氨基，取代的氨基，酰氨基，取代的酰氨基，磺酰基，取代的磺酰基，脲，取代的脲，氨基甲酸酯，取代的氨基甲酸酯，氨基酸和肽基。
广义而言，本发明的化合物具有由式(i)表示的结构:
其中：
x1表示c或n；
x2表示c或n；
前提是x1和x2中只有一个表示n；
x3表示c或n；
x4表示c或n；
前提是x3和x4中只有一个表示n；
x5表示c或n，前提是如果x5表示n，则r5不存在，x3表示c，并且x4表示c或n；
r1表示ch、c1-c3烷基、卤代烷基、任选取代的烷氧基、卤素或氰基；
r2表示n、ch、任选取代的c1-c3烷基、卤代烷基或任选取代的杂环基；
或者当x1表示c，x2表示n，并且r2表示ch或n时，r1和r2与它们所结合的原子一起形成吡啶或嘧啶环，所述吡啶或嘧啶环任选地被r6取代，所述r6表示c1-c3烷基、任选取代的c1-c3烷氧基、卤素或氰基，并且其中n是0或1；
r3表示h、＝o、任选取代的c1-c3烷基或烷基胺；
r3’表示h、＝o、任选取代的c1-c3烷基或烷基胺；
r4表示h，是任选取代的c1–c3烷基、任选取代的c1–c3烷氧基、卤素、卤代烷基、或氰基；
r5不存在或表示h、任选取代的c1–c3烷基、卤素或氰基；
l表示c2-c5亚烷基，其任选被-o-中断，并且任选被羟基、烷氧基或任选取代的氨基取代；
x6表示c或n，前提是如果r3表示＝o，则x6是c，并且如果r3表示h、任选取代的c1-c3烷基或烷基胺，则x6是n；
x7表示c或n，前提是如果r3’表示＝o，则x7是c，并且如果r3’表示h、任选取代的c1-c3烷基或烷基胺，则x7是n；
前提是x6和x7中只有一个表示n；并且
p是0或1；或其药学上可接受的盐或立体异构体。
在一些实施方案中，p是1，x6是c，r3是＝o，x7是n，并且本发明的化合物具有由式ia表示的结构:
或其药学上可接受的盐或立体异构体。
在一些实施方案中，p是0，x6是c，r3是＝o，x7是n，并且本发明的化合物具有由式ib表示的结构:
或其药学上可接受的盐或立体异构体。
在一些实施方案中，p是0，并且x6是n，x7是c，并且r3是＝o，并且本发明的化合物具有由式ic表示的结构:
或其药学上可接受的盐或立体异构体。
在一些实施方案中，x3、x4和x5各自表示c，并且本发明的化合物具有由式ia1表示的结构:
或其药学上可接受的盐或立体异构体。
在一些实施方案中，x1是n，并且x2是c，并且本发明的化合物具有由式ia1a表示的结构:
或其药学上可接受的盐或立体异构体。
在某些实施方案中，x1是c，x2是n，r1和r2与它们所结合的原子一起形成嘧啶环，所述嘧啶环任选地被r6取代，并且本发明的化合物可以由式ia1b的结构表示:
或其药学上可接受的盐或立体异构体。
在某些实施方案中，x1是c，x2是n，并且r1和r2与它们所结合的原子一起形成吡啶环，所述吡啶环任选地被r6取代，并且本发明的化合物可以由式ia1c的结构表示:
或其药学上可接受的盐或立体异构体。
在一些实施方案中，x4和x5表示c，x3表示n，并且本发明的化合物具有由式ia2表示的结构:
或其药学上可接受的盐或立体异构体。
在某些实施方案中，x1是n，并且x2是c，并且本发明的化合物具有由式ia2a表示的结构:
或其药学上可接受的盐或立体异构体。
在某些实施方案中，x1是c，x2是n，并且r1和r2与它们所结合的原子一起形成嘧啶环，所述嘧啶环任选地被r6取代，并且本发明的化合物可以由式ia2b的结构表示:
或其药学上可接受的盐或立体异构体。同样在本文
在某些实施方案中，x1是c，x2是n，并且r1和r2与它们所结合的原子一起形成吡啶环，所述吡啶环任选地被r6取代，并且本发明的化合物可以由式ia2c的结构表示:
或其药学上可接受的盐或立体异构体。
在一些实施方案中，x3和x5表示c，x4表示n，并且本发明的化合物具有由式ia3表示的结构:
或其药学上可接受的盐或立体异构体。
在某些实施方案中，x1是n，并且x2是c，并且本发明的化合物具有由式ia3a表示的结构:
或其药学上可接受的盐或立体异构体。
在某些实施方案中，x1是c，x2是n，并且r1和r2与它们所结合的原子一起形成嘧啶环，所述嘧啶环任选地被r6取代，并且本发明的化合物可以由式ia3b的结构表示:
或其药学上可接受的盐或立体异构体。
在某些实施方案中，x1是c，x2是n，并且r1和r2与它们所结合的原子一起形成吡啶环，所述吡啶环任选地被r6取代，并且本发明的化合物可以由式ia3c的结构表示:
或其药学上可接受的盐或立体异构体。
在一些实施方案中，x3和x4表示c，x5表示n，并且本发明的化合物具有由式ia4表示的结构:
或其药学上可接受的盐或立体异构体。
在某些实施方案中，x1是n，并且x2是c，并且本发明的化合物具有由式ia4a表示的结构:
或其药学上可接受的盐或立体异构体。
在某些实施方案中，x1是c，x2是n，并且r1和r2与它们所结合的原子一起形成嘧啶环，所述嘧啶环任选地被r6取代，并且本发明的化合物可以由式ia4b的结构表示:
或其药学上可接受的盐或立体异构体。
在某些实施方案中，x1是c，x2是n，并且r1和r2与它们所结合的原子一起形成吡啶环，所述吡啶环任选地被r6取代，并且本发明的化合物可以由式ia4c的结构表示:
或其药学上可接受的盐或立体异构体。
在一些实施方案中，x3表示c，x4和x5表示n，并且本发明的化合物具有由式ia5表示的结构:
或其药学上可接受的盐或立体异构体。
在某些实施方案中，x1是n，并且x2是c，并且本发明的化合物具有由式ia5a表示的结构:
或其药学上可接受的盐或立体异构体。
在某些实施方案中，x1是c，x2是n，r1和r2与它们所结合的原子一起形成嘧啶环，所述嘧啶环任选地被r6取代，并且本发明的化合物可以由式ia5b的结构表示:
或其药学上可接受的盐或立体异构体。
在某些实施方案中，x1是c，x2是n，r1和r2与它们所结合的原子一起形成吡啶环，所述吡啶环任选地被r6取代，并且本发明的化合物可以由式ia5c的结构表示:
或其药学上可接受的盐或立体异构体。
在一些实施方案中，x3、x4和x5各自表示c，并且本发明的化合物具有由式ib1表示的结构:
或其药学上可接受的盐或立体异构体。
在某些实施方案中，x1是n，并且x2是c，并且本发明的化合物具有由式ib1a表示的结构:
或其药学上可接受的盐或立体异构体。
在某些实施方案中，x1是c，x2是n，并且r1和r2与它们所结合的原子一起形成嘧啶环，所述嘧啶环任选地被r6取代，并且本发明的化合物可以由式ib1b的结构表示:
或其药学上可接受的盐或立体异构体。
在某些实施方案中，x1是c，x2是n，并且r1和r2与它们所结合的原子一起形成吡啶环，所述吡啶环任选地被r6取代，并且本发明的化合物可以由式ib1c的结构表示:
或其药学上可接受的盐或立体异构体。
在一些实施方案中，x4和x5各自表示c，x3表示n，并且本发明的化合物具有由式ib2表示的结构:
或其药学上可接受的盐或立体异构体。
在某些实施方案中，x1是n，并且x2是c，并且本发明的化合物具有由式ib2a表示的结构:
或其药学上可接受的盐或立体异构体。
在某些实施方案中，x1是c，x2是n，r1和r2与它们所结合的原子一起形成嘧啶环，所述嘧啶环任选地被r6取代，并且本发明的化合物可以由式ib2b的结构表示:
或其药学上可接受的盐或立体异构体。
在某些实施方案中，x1是c，x2是n，r1和r2与它们所结合的原子一起形成吡啶环，所述吡啶环任选地被r6取代，并且本发明的化合物可以由式ib2c的结构表示:
或其药学上可接受的盐或立体异构体。
在一些实施方案中，x3和x5表示c，x4表示n，并且本发明的化合物具有由式ib3表示的结构:
或其药学上可接受的盐或立体异构体。
在某些实施方案中，x1是n，并且x2是c，并且本发明的化合物具有由式ib3a表示的结构:
或其药学上可接受的盐或立体异构体。
在某些实施方案中，x1是c，x2是n，r1和r2与它们所结合的原子一起形成嘧啶环，所述嘧啶环任选地被r6取代，并且本发明的化合物可以由式ib3b的结构表示:
或其药学上可接受的盐或立体异构体。
在某些实施方案中，x1是c，x2是n，r1和r2与它们所结合的原子一起形成吡啶环，所述吡啶环任选地被r6取代，并且本发明的化合物可以由式ib3c的结构表示:
或其药学上可接受的盐或立体异构体。
在一些实施方案中，x3和x4表示c，x5表示n，并且本发明的化合物具有由式ib4表示的结构:
或其药学上可接受的盐或立体异构体。
在某些实施方案中，x1是n，并且x2是c，并且本发明的化合物具有由式ib4a表示的结构:
或其药学上可接受的盐或立体异构体。
在某些实施方案中，x1是c，x2是n，r1和r2与它们所结合的原子一起形成嘧啶环，所述嘧啶环任选地被r6取代，并且本发明的化合物可以由式ib4b的结构表示:
或其药学上可接受的盐或立体异构体。
在某些实施方案中，x1是c，x2是n，r1和r2与它们所结合的原子一起形成吡啶环，所述吡啶环任选地被r6取代，并且本发明的化合物可以由式ib4c的结构表示:
或其药学上可接受的盐或立体异构体。
在一些实施方案中，x3表示c，x4和x5表示n，并且本发明的化合物具有由式ib5表示的结构:
或其药学上可接受的盐或立体异构体。
在某些实施方案中，x1是n，并且x2是c，并且本发明的化合物具有由式ib5a表示的结构:
或其药学上可接受的盐或立体异构体。
在某些实施方案中，x1是c，x2是n，r1和r2与它们所结合的原子一起形成嘧啶环，所述嘧啶环任选地被r6取代，并且本发明的化合物可以由式ib5b的结构表示:
或其药学上可接受的盐或立体异构体。
在某些实施方案中，x1是c，x2是n，r1和r2与它们所结合的原子一起形成吡啶环，所述吡啶环任选地被r6取代，并且本发明的化合物可以由式ib5c的结构表示:
或其药学上可接受的盐或立体异构体。
在一些实施方案中，x3、x4和x5各自表示c，并且本发明的化合物具有由式ic1表示的结构:
或其药学上可接受的盐或立体异构体。
在某些实施方案中，x1是n，并且x2是c，并且本发明的化合物具有由式ic1a表示的结构:
或其药学上可接受的盐或立体异构体。
在某些实施方案中，x1是c，x2是n，r1和r2与它们所结合的原子一起形成嘧啶环，所述嘧啶环任选地被r6取代，并且本发明的化合物可以由式ic1b的结构表示:
或其药学上可接受的盐或立体异构体。
在某些实施方案中，x1是c，x2是n，r1和r2与它们所结合的原子一起形成吡啶环，所述吡啶环任选地被r6取代，并且本发明的化合物可以由式ic1c的结构表示:
或其药学上可接受的盐或立体异构体。
在一些实施方案中，x4和x5表示c，x3表示n，并且本发明的化合物具有由式ic2表示的结构:
或其药学上可接受的盐或立体异构体。
在某些实施方案中，x1是n，并且x2是c，并且本发明的化合物具有由式ic2a表示的结构:
或其药学上可接受的盐或立体异构体。
在某些实施方案中，x1是c，x2是n，r1和r2与它们所结合的原子一起形成嘧啶环，所述嘧啶环任选地被r6取代，并且本发明的化合物可以由式ic2b的结构表示:
或其药学上可接受的盐或立体异构体。
在某些实施方案中，x1是c，x2是n，r1和r2与它们所结合的原子一起形成吡啶环，所述吡啶环任选地被r6取代，并且本发明的化合物可以由式ic2c的结构表示:
或其药学上可接受的盐或立体异构体。
在一些实施方案中，x3和x5各自表示c，x4表示n，并且本发明的化合物具有由式ic3表示的结构:
或其药学上可接受的盐或立体异构体。
在某些实施方案中，x1是n，并且x2是c，并且本发明的化合物具有由式ic3a表示的结构:
或其药学上可接受的盐或立体异构体。
在某些实施方案中，x1是c，x2是n，r1和r2与它们所结合的原子一起形成嘧啶环，所述嘧啶环任选地被r6取代，并且本发明的化合物可以由式ic3b的结构表示:
或其药学上可接受的盐或立体异构体。
在某些实施方案中，x1是c，x2是n，r1和r2与它们所结合的原子一起形成吡啶环，所述吡啶环任选地被r6取代，并且本发明的化合物可以由式ic3c的结构表示:
或其药学上可接受的盐或立体异构体。
在一些实施方案中，x3和x4表示c，x5表示n，并且本发明的化合物具有由式ic4表示的结构:
或其药学上可接受的盐或立体异构体。
在某些实施方案中，x1是n，并且x2是c，并且本发明的化合物具有由式ic4a表示的结构:
或其药学上可接受的盐或立体异构体。
在某些实施方案中，x1是c，x2是n，r1和r2与它们所结合的原子一起形成嘧啶环，所述嘧啶环任选地被r6取代，并且本发明的化合物可以由式ic4b的结构表示:
或其药学上可接受的盐或立体异构体。
在某些实施方案中，x1是c，x2是n，r1和r2与它们所结合的原子一起形成吡啶环，所述吡啶环任选地被r6取代，并且本发明的化合物可以由式ic4c的结构表示:
或其药学上可接受的盐或立体异构体。
在一些实施方案中，x3表示c，x4和x5表示n，并且本发明的化合物具有由式ic5表示的结构:
或其药学上可接受的盐或立体异构体。
在某些实施方案中，x1是n，并且x2是c，并且本发明的化合物具有由式ic5a表示的结构:
或其药学上可接受的盐或立体异构体。
在某些实施方案中，x1是c，x2是n，r1和r2与它们所结合的原子一起形成嘧啶环，所述嘧啶环任选地被r6取代，并且本发明的化合物可以由式ic5b的结构表示:
或其药学上可接受的盐或立体异构体。
在某些实施方案中，x1是c，x2是n，r1和r2与它们所结合的原子一起形成吡啶环，所述吡啶环任选地被r6取代，并且本发明的化合物可以由式ic5c的结构表示:
或其药学上可接受的盐或立体异构体。
在关于式i的化合物的一些实施方案中，r1是h、me、et、ipr、环丙基、ome、ocf3、ochf2、c1或cn。
在关于式i的化合物的一些实施方案中，r2是me、et、ipr、环丙基、chf2、ch2cf3、ch2chf2、cf3、ch2oh、ch2ome、ch2ch2ome或
在关于式i的化合物的一些实施方案中，r3是h、me、et、ipr、环丙基、
在关于式i的化合物的一些实施方案中，r3’是h、me、et、ipr、环丙基、
在关于式i的化合物的一些实施方案中，r4是h、c1、cf3、chf2、cn、me、et、环丙基、ome、oet、oipr或o-环丙基。
在关于式i的化合物的一些实施方案中，r5是h、me、et、ipr、环丙基、cl、cn、cf3或chf2。
在关于式i的化合物的一些实施方案中，r6是me、et、ipr、环丙基、ome、ocf3、ochf2、c1或cn。
在关于式i的化合物的一些实施方案中，l是c2亚烷基，其任选地被-o-中断，并且其中所述接头任选地被羟基、烷氧基或任选地取代的氨基所取代。
在关于式i的化合物的一些实施方案中，l是c3亚烷基，其任选地被-o-中断，并且其中所述接头任选地被羟基、烷氧基或任选地取代的氨基所取代。
在关于式i的化合物的一些实施方案中，l是c4亚烷基，其任选地被-o-中断，并且其中所述接头任选地被羟基、烷氧基或任选地取代的氨基所取代。
在关于式i的化合物的一些实施方案中，l是c5亚烷基，其任选地被-o-中断，并且其中所述接头任选地被羟基、烷氧基或任选地取代的氨基所取代。
在关于式i的化合物的某些实施方案中，l是
在某些实施方案中，化合物是式ia1a的化合物，其中r1是h。
在某些实施方案中，化合物是式ia1a的化合物，其中r1是cn。
在某些实施方案中，化合物是式ia1a的化合物，其中r1是ome。
在某些实施方案中，化合物是式ia1a的化合物，其中r1是me。
在某些实施方案中，化合物是式ia1a的化合物，其中r2是me。
在某些实施方案中，化合物是式ia1a的化合物，其中r2是ch2ch2ome。
在某些实施方案中，化合物是式ia1a的化合物，其中r2是
在某些实施方案中，化合物是式ia1a的化合物，其中r3’是h。
在某些实施方案中，化合物是式ia1a的化合物，其中r3’是me。
在某些实施方案中，化合物是式ia1a的化合物，其中r3’是et。
在某些实施方案中，化合物是式ia1a的化合物，其中r3’是异丙基。
在某些实施方案中，化合物是式ia1a的化合物，其中r3’是环丙基。
在某些实施方案中，化合物是式ia1a的化合物，其中r4是h。
在某些实施方案中，化合物是式ia1a的化合物，其中r4是cf3。
在某些实施方案中，化合物是式ia1a的化合物，其中r4是环丙基。
在某些实施方案中，化合物是式ia1a的化合物，其中r5是h。
在某些实施方案中，化合物是式ia1a的化合物，其中r5是me。
在某些实施方案中，化合物是式ia1a的化合物，其中r5是cf3。
在某些实施方案中，化合物是式ia3a的化合物，其中r1是h。
在某些实施方案中，化合物是式ia3a的化合物，其中r1是cn。
在某些实施方案中，化合物是式ia3a的化合物，其中r2是me。
在某些实施方案中，化合物是式ia3a的化合物，其中r2是ch2ch2ome。
在某些实施方案中，化合物是式ia3a的化合物，其中r2是
在某些实施方案中，化合物是式ia3a的化合物，其中r3’是me。
在某些实施方案中，化合物是式ia3a的化合物，其中r5是h。
在某些实施方案中，化合物是式ia3a的化合物，其中r5是cf3。
在某些实施方案中，化合物是式ib1a的化合物，其中r1是h。
在某些实施方案中，化合物是式ib1a的化合物，其中r1是cn。
在某些实施方案中，化合物是式ib1a的化合物，其中r2是me。
在某些实施方案中，化合物是式ib1a的化合物，其中r2是ch2ch2ome。
在某些实施方案中，化合物是式ib1a的化合物，其中r2是
在某些实施方案中，化合物是式ib1a的化合物，其中r3’是me。
在某些实施方案中，化合物是式ib1a的化合物，其中r5是h。
在某些实施方案中，化合物是式ib1a的化合物，其中r5是cf3。
在某些实施方案中，化合物是式ic1a的化合物，其中r1是h。
在某些实施方案中，化合物是式ic1a的化合物，其中r1是cn。
在某些实施方案中，化合物是式ic1a的化合物，其中r2是me。
在某些实施方案中，化合物是式ic1a的化合物，其中r2是ch2ch2ome。
在某些实施方案中，化合物是式ic1a的化合物，其中r2是
在某些实施方案中，化合物是式ic1a的化合物，其中r3’是me。
在某些实施方案中，化合物是式ic1a的化合物，其中r5是h。
在某些实施方案中，化合物是式ic1a的化合物，其中r5是cf3。
在一些实施方案中，所述化合物选自由以下组成的组：
本发明的化合物可以是游离酸或游离碱或药学上可接受的盐的形式。如本文所用，术语“药学上可接受的”是指一种材料，例如载体或稀释剂，其不会消除化合物的生物活性或性质，并且相对无毒，即，所述材料可以施用于受试者，而不会引起不希望的生物学效应(如头晕或胃部不适)或以有害的方式与包含它的组合物的任何组分相互作用。术语“药学上可接受的盐”是指通过本发明的化合物与合适的酸或碱反应获得的产物。本发明化合物的药学上可接受的盐的例子包括衍生自合适的无机碱如锂、钠、钾、钙、镁、铁、铜、铝、锌和锰盐的那些盐。药学上可接受的无毒的酸加成盐的例子是与无机酸形成的氨基的盐，例如盐酸盐、氢溴酸盐、氢碘化物、硝酸盐、硫酸盐、硫酸氢盐、磷酸盐、异烟酸盐、乙酸盐、乳酸盐、水杨酸盐、柠檬酸盐、酒石酸盐、泛酸盐、酒石酸氢盐、抗坏血酸盐、琥珀酸盐、马来酸盐、龙胆酸盐、富马酸盐、葡萄糖酸盐、葡聚糖盐、蔗糖盐、甲酸盐、苯甲酸盐、谷氨酸盐、甲磺酸盐、乙磺酸盐、苯磺酸盐、4-甲基苯磺酸盐或对甲苯磺酸盐等。本发明的某些化合物可以与各种有机碱如赖氨酸、精氨酸、胍、二乙醇胺或二甲双胍形成药学上可接受的盐。
在一些实施方案中，所述化合物是同位素衍生物，因为它具有至少一个原子的期望的同位素取代，其取代度高于同位素的自然丰度，即，被富集。在一个实施方案中，该化合物包括氘或多个氘原子。用较重的同位素(例如氘(即2h))替代，可提供由于更高的代谢稳定性而产生的某些治疗优势，例如体内半衰期增加或剂量需求减少，因此在某些情况下可能是有利的。
本发明的化合物可以具有至少一个手性中心，并因此可以是立体异构体的形式，如本文所用，其包括单个化合物的所有异构体，这些异构体的不同之处仅在于其原子在空间中的取向不同。术语立体异构体包括镜像异构体(包括化合物的(r-)或(s-)构型的对映异构体)、化合物的镜像异构体的混合物(对映异构体的物理混合物和外消旋物或外消旋混合物)、化合物的几何(顺式/反式或e/z，r/s)异构体和具有一个以上手性中心但彼此不是镜像的化合物的异构体(非对映异构体)。化合物的手性中心可能在体内发生差向异构化；因此，对于这些化合物来说，施用(r-)形式的化合物被认为等同于施用(s-)形式的化合物。因此，本发明的化合物可以以单独异构体的形式制备和使用，并且基本上不含其他异构体，或者以各种异构体的混合物的形式，例如，立体异构体的外消旋混合物。
合成方法
另一方面，本发明涉及制备本发明化合物或其药学上可接受的盐或立体异构体的方法。广义而言，本发明的化合物或其药学上可接受的盐或立体异构体可以通过任何已知适用于制备化学相关化合物的方法来制备。结合在各种工作实施方案中描述的合成方案，将更好地理解本发明的化合物，这些合成方案说明了可以制备本发明化合物的非限制性方法。
药物组合物
本发明的另一方面涉及一种药物组合物，其包含治疗有效量的式(i)的化合物或其药学上可接受的盐或立体异构体，以及药学上可接受的载体。如本领域已知的，术语“药学上可接受的载体”是指适于向哺乳动物施用本发明化合物的药学上可接受的材料、成分或媒介物。合适的载体可以包括，例如，液体(水性和非水性的，及其组合)、固体、封装材料、气体及其组合(例如，半固体)、和气体，其功能是将化合物从一个器官或身体的一部分运送或输送到另一个器官或身体的另一部分。载体是“可接受的”，意思是对制剂的其它成分呈生理惰性并与之相容，且对受试者或患者无害。根据制剂的类型，组合物还可以包括一种或多种药学上可接受的赋形剂。
广义而言，式(i)的化合物及其药学上可接受的盐和立体异构体可根据常规制药实践如常规混合、溶解、制粒、制糖衣丸、磨细、乳化、包封、包埋和压缩方法(参见，例如，remington:thescienceandpracticeofpharmacy(20thed.),ed.a.r.gennaro,lippincottwilliams&wilkins,2000andencyclopediaofpharmaceuticaltechnology,eds.j.swarbrickandj.c.boylan,1988-1999,marceldekker,newyork)配制成给定类型的组合物。制剂的类型取决于施用方式，所述施用方式可以包括肠内(例如，口、颊、舌下和直肠)、肠胃外(例如，皮下(s.c.)、静脉注射(i.v.)、肌内注射(i.m.)、和胸骨内注射、或输注技术、眼内、动脉内、髓内、鞘内、心室内、透皮、真皮内、阴道内、腹膜内、粘膜、鼻腔、气管内滴注、支气管滴注和吸入)和局部(例如透皮)。一般来说，最合适的施用途径取决于多种因素，包括例如药剂的性质(例如，其在胃肠道环境中的稳定性)和/或受试者的状况(例如，受试者是否能够耐受口服给药)。例如，肠胃外的(例如，静脉内)施用也是有利的，因为例如在单剂量治疗和/或急性病况的情况下，化合物可以相对快速地施用。
在一些实施方案中，本发明的化合物被配制用于口服或静脉施用(例如，全身静脉注射)。
因此，本发明的化合物可以配制成固体组合物(例如，粉末、片剂、可分散颗粒、胶囊、扁囊剂和栓剂)、液体组合物(例如，化合物溶解于其中的溶液、化合物固体颗粒分散于其中的悬浮液、乳液和含有脂质体、胶束或纳米颗粒的溶液、糖浆和酏剂)；半固体组合物(例如，凝胶、悬浮液和乳膏)；和气体(例如，气溶胶组合物的推进剂)。化合物也可以配制成用于快速、中间或延时释放。
口服固体剂型包括胶囊、片剂、丸剂、粉末剂和颗粒剂。在这样的固体剂型中，所述化合物与载体(如柠檬酸钠或磷酸二钙)和另外的载体或赋形剂如a)填充剂或增量剂(如淀粉、乳糖、蔗糖、葡萄糖、甘露醇和硅酸)，b)粘合剂(如甲基纤维素、微晶纤维素、羟丙基甲基纤维素、羧甲基纤维素、羧甲基纤维素钠、藻酸盐、明胶、聚乙烯吡咯烷酮、蔗糖和阿拉伯胶)，c)湿润剂(如甘油)，d)崩解剂(如交联聚合物(例如，交联的聚乙烯吡咯烷酮(交聚维酮)、交联的羧甲基纤维素钠(交联羧甲基纤维素钠)、羧甲淀粉钠、琼脂、碳酸钙、马铃薯或木薯淀粉、海藻酸、某些硅酸盐和碳酸钠)，e)溶液阻滞剂(如石蜡)，f)吸收促进剂(如季铵化合物)，g)润湿剂(如鲸蜡醇和单硬脂酸甘油酯)，h)吸收剂(如高岭土和膨润土)，和i)润滑剂(如滑石、硬脂酸钙、硬脂酸镁、固体聚乙二醇、十二烷基硫酸钠)及其混合物。在胶囊、片剂和丸剂的情况下，剂型也可以包括缓冲剂。类似类型的固体组合物也可用作软和硬填充明胶胶囊中的填充剂，使用诸如乳糖或牛奶糖以及高分子量聚乙二醇等赋形剂。片剂、糖衣丸、胶囊、丸剂和颗粒剂的固体剂型可以用包衣和壳(如肠溶衣和其它包衣)来制备。它们可以进一步包含遮光剂。
在一些实施方案中，本发明的化合物可以配制在硬或软明胶胶囊中。可以使用的代表性赋形剂包括预胶化淀粉、硬脂酸镁、甘露醇、硬脂酰富马酸钠、无水乳糖、微晶纤维素和交联羧甲基纤维素钠。明胶壳可以包括明胶、二氧化钛、氧化铁和着色剂。
口服液体剂型包括溶液剂、混悬剂、乳剂、微乳剂、糖浆剂和酏剂。除了化合物之外，液体剂型可以包含本领域常用的水性或非水性载体(取决于化合物的溶解度)，例如水或其他溶剂、增溶剂和乳化剂，例如乙醇、异丙醇、碳酸乙酯、乙酸乙酯、苯甲醇、苯甲酸苄酯、丙二醇、1，3-丁二醇、二甲基甲酰胺、油(特别是棉籽油、花生油、玉米油、胚芽油、橄榄油、蓖麻油和芝麻油)、甘油、四氢糠醇、聚乙二醇和脱水山梨糖醇的脂肪酸酯及其混合物。口服组合物还可包括赋形剂，如润湿剂、悬浮剂、着色剂、甜味剂、调味剂和加香剂。
注射制剂可包括无菌水溶液或油质悬浮液。它们可以根据标准技术使用合适的分散剂或湿润剂和悬浮剂来配制。无菌注射制剂还可以是在无毒的肠胃外可接受的稀释剂或溶剂中的无菌注射溶液、悬浮液或乳剂，例如在1，3-丁二醇中的溶液。可以使用的可接受的媒介物和溶剂包括水、林格氏溶液、u.s.p.和等渗氯化钠溶液。此外，无菌固定油通常用作溶剂或悬浮介质。为此，可以使用任何温和的固定油，包括合成的甘油一酯或甘油二酯。此外，脂肪酸(如油酸)用于制备注射剂。可注射制剂可被灭菌，例如，通过细菌保留过滤器过滤，或通过以无菌固体组合物的形式掺入灭菌剂，其可在使用前溶解或分散在无菌水或其它无菌注射介质中。该化合物的效果可以通过减缓其吸收来延长，这可以通过使用液体悬浮液或水溶性差的结晶或无定形材料来实现。该化合物从肠胃外施用制剂中的延长吸收也可以通过将该化合物悬浮在油性媒介物中来实现。
在某些实施方案中，式(i)的化合物可以以局部而非全身的方式施用，例如，通过将缀合物直接注射到器官中，通常以贮库制剂或持续释放制剂的形式。在具体实施方案中，长效制剂通过植入(例如皮下或肌内)或肌内注射施用。可注射贮库形式是通过在可生物降解的聚合物中形成该化合物的微胶囊基质来制备的，所述可生物降解的聚合物例如，聚交酯-聚乙交酯、聚(原酸酯)和聚(酸酐)。化合物的释放速率可以通过改变化合物与聚合物的比例和所用特定聚合物的性质来控制。可注射贮库制剂也是通过将化合物包埋在与身体组织相容的脂质体或微乳剂中来制备的。此外，在其他实施方案中，化合物在靶向药物递送系统中递送，例如在涂有器官特异性抗体的脂质体中。在这样的实施方案中，脂质体靶向器官并被器官选择性吸收。
所述化合物可以配制成用于颊内或舌下施用，其例子包括片剂、锭剂和凝胶。
所述化合物可以配制成用于吸入施用。适于吸入施用的各种形式包括气溶胶、薄雾或粉末。药物组合物可以通过使用合适的推进剂(例如，二氯二氟甲烷、三氯氟甲烷、二氯四氟乙烷、二氧化碳或其他合适的气体)，以气雾剂形式，从加压包装或喷雾器中递送。在一些实施方案中，加压气雾剂的剂量单位可以通过提供阀门以递送经计量的量来确定。在一些实施方案中，例如用于吸入器或吹入器的包含明胶的胶囊和药筒(cartridge)可以被配制成包含化合物和合适的粉末基质(如乳糖或淀粉)的粉末混合物。
式(i)的化合物可配制成用于局部施用，如本文所用，其是指通过将制剂施用于表皮的皮内施用。这些类型的组合物通常是软膏、糊剂、乳膏、洗液、凝胶、溶液和喷雾剂的形式。
用于配制局部应用的组合物的载体的代表性例子包括溶剂(例如，醇、多元醇、水)、乳膏、洗液、软膏、油、膏药、脂质体、粉末、乳液、微乳液和缓冲溶液(例如，低渗或缓冲盐水)。乳膏，例如，可以使用饱和或不饱和脂肪酸(如硬脂酸、棕榈酸、油酸、棕榈油酸、鲸蜡醇或油醇)来配制。乳膏也可以含有非离子表面活性剂，如聚氧乙烯(40)硬脂酸酯。
在一些实施方案中，局部制剂还可以包括赋形剂，其一个例子是渗透增强剂。这些剂能够将药理活性化合物输送通过角质层并进入表皮或真皮，优选地，具有很少或没有全身吸收。已经评价了多种化合物在提高通过皮肤的药物渗透率方面的效力。参见，例如，percutaneouspenetrationenhancers,maibachh.i.andsmithh.e.(eds.),crcpress,inc.,bocaraton,fla.(1995)，其调查了各种皮肤渗透增强剂的使用和测试，以及buyuktimkinetal.,chemicalmeansoftransdermaldrugpermeationenhancementintransdermalandtopicaldrugdeliverysystems,gosht.k.,pfisterw.r.,yums.i.(eds.),interpharmpressinc.,buffalogrove,ill.(1997)。渗透增强剂的代表性例子包括甘油三酯(例如，大豆油)、芦荟组合物(例如，芦荟汁凝胶)、乙醇、异丙醇、聚乙二醇辛基苯基醚、油酸、聚乙二醇400、丙二醇、n-癸基甲基亚砜、脂肪酸酯(例如，肉豆蔻酸异丙酯、月桂酸甲酯、单油酸甘油酯和丙二醇单油酸酯)和n-甲基吡咯烷酮。
可以包含在局部制剂以及其他类型制剂中的其他赋形剂的代表性例子(在它们相容的程度上)包括防腐剂、抗氧化剂、保湿剂、润肤剂、缓冲剂、增溶剂、皮肤保护剂和表面活性剂。合适的防腐剂包括醇、季胺、有机酸、对羟基苯甲酸酯和酚类。合适的抗氧化剂包括抗坏血酸及其酯、亚硫酸氢钠、丁基化羟基甲苯、丁基化羟基茴香醚、生育酚和螯合剂如乙二胺四乙酸和柠檬酸。合适的保湿剂包括甘油、山梨醇、聚乙二醇、尿素和丙二醇。合适的缓冲剂包括柠檬酸、盐酸和乳酸缓冲剂。合适的增溶剂包括季铵氯化物、环糊精、苯甲酸苄酯、卵磷脂和聚山梨醇酯。合适的皮肤保护剂包括维生素e油、尿囊素(allatoin)、二甲基硅油、甘油、凡士林和氧化锌。
透皮制剂通常采用透皮施用装置和透皮施用贴片，其中化合物被配制成亲脂性乳液或缓冲水溶液，溶解和/或分散在聚合物或粘合剂中。贴片可以构造成用于连续、脉动式(pulsatile)或按需递送药剂。化合物的透皮递送可以通过离子电渗贴片来完成。透皮贴片可以提供化合物的受控递送，其中通过使用速率控制膜或通过将化合物捕获在聚合物基质或凝胶中来减缓吸收速率。吸收增强剂可用于增加吸收，其例子包括可吸收的药学上可接受的溶剂，其有助于通过皮肤。
眼科制剂包括滴眼剂。
用于直肠施用的制剂包括灌肠剂、直肠凝胶剂、直肠泡沫剂、直肠气雾剂和滞留灌肠剂，其可包含常规栓剂基质(如可可脂或其他甘油酯)，以及合成聚合物(如聚乙烯吡咯烷酮、聚乙二醇)等。用于直肠或阴道施用的组合物也可以配制成栓剂，其可以通过将化合物与合适的非刺激性载体和赋形剂(如可可脂、脂肪酸甘油酯的混合物、聚乙二醇、栓剂蜡及其组合)混合来制备，所有这些物质在环境温度下是固体，但在体温下是液体，因此在直肠或阴道腔中融化并释放化合物。
剂量
如本文所用，术语“治疗有效量”是指在患有疾病或病症的特定患者中有效产生所需治疗反应的化合物或其药学上可接受的盐或立体异构体的量。术语“治疗有效量”包括本发明化合物或其药学上可接受的盐或立体异构体的这样的量，当施用时，其可诱导待治疗的疾病或病症的积极改变(例如，抑制和/或减少dyrk、trk、tlk和/或ret的表达)，或足以防止疾病或病症的发展或进展，或在某种程度上减轻受试者中正在治疗的疾病或病症的一种或多种症状，或简单地杀死或抑制患病细胞的生长，或减少患病细胞中dyrk、trk、tlk和/或ret的量。就所述化合物的治疗量而言，用于治疗受试者的化合物的量足够低，以避免过度或严重的副作用，在合理的医学判断范围内也可以考虑。
所述化合物的总日剂量及其用法可根据标准医学实践决定，例如，由主治医师运用合理的医学判断。任何特定受试者的具体的治疗有效剂量可取决于多种因素，包括所治疗的疾病或病症及其严重程度(例如，其现状)；受试者的年龄、体重、一般健康状况、性别和饮食；所用特定化合物的施用时间、施用途径和排泄速率；治疗的持续时间；与使用的特定化合物组合使用或同时使用的药物；以及医学领域众所周知的因素(参见，例如，goodmanandgilman's,"thepharmacologicalbasisoftherapeutics,"10thedition,a.gilman,j.hardmanandl.limbird,eds.,mcgraw-hillpress,155-173(2001))。
本发明的化合物及其药学上可接受的盐和立体异构体可以在宽剂量范围内有效。在一些实施方案中，所述总日剂量(例如，对于成年人来说)可以在约0.001至约1600mg、0.01至约1000mg、0.01至约500mg、约0.01至约100mg、约0.5至约100mg、1至约100-400mg每天、约1至约50mg每天、以及约5至约40mg每天的范围内，并且在其他实施方案中为约10至约30mg每天。举例来说，胶囊可以用约1至约200mg(例如，1、2、2.5、3、4、5、10、15、20、25、50、100、150和200mg)的化合物配制。在一些实施方案中，根据化合物每天施用的次数，可以将单个剂量配制成包含所需的剂量。
使用方法
在一些方面，本发明涉及以相对于非病理状态异常的(例如，相对于非病理状态，蛋白质水平升高或其他功能异常的)dyrk、trk、tlk和/或ret活性为特征或由其介导的癌症和非癌性疾病和病症的治疗，这需要向有此需要的受试者施用治疗有效量的式(i)的化合物或其药学上可接受的盐或立体异构体。“疾病”通常被认为是受试者的健康状况，其中受试者不能保持体内平衡，并且其中如果疾病没有改善，则受试者的健康继续恶化。相比之下，受试者的“病症”是指受试者能够保持体内平衡，但受试者的健康状况不如没有病症时的健康状况好的健康状况。如果不治疗，病症不一定会导致受试者健康状况的进一步下降。
本文使用的术语“受试者”(或“患者”)包括动物王国中易患或患有所述疾病或病症的所有成员。在一些实施方案中，受试者是哺乳动物，例如，人类或非人类哺乳动物。这些方法也适用于伴侣动物，如狗和猫，以及家畜，如牛、马、绵羊、山羊、猪和其他家养和野生动物。“需要”治疗的受试者可能患有或疑似患有特定疾病或病症，受试者可能已被确诊或以其他方式呈现有足够数量的风险因素或足够数量的或组合的体征或症状，使得医学专业人员可以诊断或怀疑该受试者患有该疾病或病症。因此，患有和疑似患有特定疾病或病症的受试者不一定是两个不同的群体。
在一些实施方案中，本发明化合物可用于治疗细胞增殖性疾病和病症(例如，癌症或良性肿瘤)。如本文所用，术语“细胞增殖性疾病或病症”是指以异常细胞生长或两者兼有为特征的病况，包括非癌性病况(如瘤)、癌前病况、良性肿瘤和癌症。
可以用式(i)的化合物治疗的非癌性(例如，细胞增殖性)疾病或病症的示例性类型包括炎性疾病和病况、自身免疫性疾病、神经退行性疾病、心脏病、病毒性疾病、慢性和急性肾脏疾病或损伤、代谢性疾病以及过敏性和遗传性疾病。
特定非癌性疾病和病症的代表性例子包括类风湿性关节炎、斑秃、淋巴组织增生性病况、自身免疫性血液病症(例如，溶血性贫血、再生障碍性贫血、无汗性外胚层发育不良、纯红细胞性贫血和特发性血小板减少症)、胆囊炎、肢端肥大症、类风湿性脊椎炎、骨关节炎、痛风、硬皮病、脓毒症、脓毒性休克、泪腺炎、蛋白相关周期性综合征(caps)、内毒素休克、子宫内膜炎、革兰氏阴性脓毒症、干燥性角膜结膜炎、中毒性休克综合征、哮喘、成人呼吸窘迫综合征、慢性阻塞性肺疾病、慢性肺部炎症、慢性移植排斥、化脓性汗腺炎、炎症性肠病、克罗恩病、白塞氏综合征、系统性红斑狼疮、肾小球性肾炎、多发性硬化症、幼年型糖尿病、自身免疫性葡萄膜视网膜炎、自身免疫性血管炎、甲状腺炎、爱迪生氏病、扁平苔藓、阑尾炎、大疱性天疱疮、寻常型天疱疮、叶状天疱疮、副肿瘤性天疱疮、重症肌无力、免疫球蛋白a肾病、桥本氏病、干燥综合征、白癜风、韦格纳肉芽肿病、肉芽肿性睾丸炎、自身免疫性卵巢炎、结节病、风湿性心脏炎、强直性脊柱炎、格雷夫斯病、自身免疫性血小板减少性紫癜、银屑病、银屑病关节炎、湿疹、疱疹样皮炎、溃疡性结肠炎、胰腺纤维化、肝炎、肝纤维化、cd14介导的脓毒症、非cd14介导的脓毒症、急性和慢性肾病、肠易激综合征、发热、再狭窄、宫颈炎、中风和缺血性损伤、神经损伤、急性和慢性疼痛、过敏性鼻炎、过敏性结膜炎、慢性心力衰竭、充血性心力衰竭、急性冠状动脉综合征、恶病质、疟疾、急性和慢性心力衰竭、充血性心力衰竭、急性冠状动脉综合征、恶病质、疟疾、麻风病、利什曼病、莱姆病、雷特氏综合征、急性滑膜炎、肌肉退化、滑囊炎、肌腱炎、腱鞘炎、椎间盘突出、破裂或脱垂综合征、骨硬化、鼻腔鼻窦炎、血栓形成、矽肺、肺肌病、骨吸收疾病(如骨质疏松症)、纤维肌痛、aids和其他病毒性疾病(如带状疱疹、单纯疱疹i或ii、流感病毒和巨细胞病毒)、i型和ii糖尿病、肥胖症、胰岛素抵抗和糖尿病性视网膜病变、22q11.2缺失综合征、angelman综合征、canavan病、腹腔疾病、charcot-marie-tooth病、色盲、criduchat、唐氏综合征、囊性纤维化、duchenne肌营养不良、血友病、klinefleter综合征、神经纤维瘤病、苯丙酮尿症、prader-willi综合征、镰状细胞病、tay-sachs病、turner综合征、尿素循环障碍、地中海贫血、中耳炎、胰腺炎、腮腺炎、心包炎、腹膜炎、咽炎、胸膜炎、静脉炎、肺炎、葡萄膜炎、多发性肌炎、直肠炎、间质性肺纤维化、皮肌炎、动脉粥样硬化、动脉硬化、肌萎缩性侧索硬化、血管性痴呆、静脉曲张、阴道炎、抑郁症和婴儿猝死综合征。
在一些实施方案中，所述化合物可用于治疗非癌性神经退行性疾病和病症。如本文所用，术语“神经退行性疾病和病症”是指以神经细胞进行性退化或死亡或两者兼有为特征的病况，包括运动问题(共济失调)或精神功能问题(痴呆)。此类疾病和病症的代表性例子包括阿尔茨海默病(ad)和ad相关的痴呆、帕金森病(pd)和pd相关的痴呆、朊病毒病、运动神经元病(mnd)、亨廷顿病(hd)、皮克氏综合征、脊髓小脑性共济失调(sca)、脊髓性肌萎缩(sma)、原发性进行性失语(ppa)、肌萎缩性侧索硬化(als)、创伤性脑损伤(tbi)、多发性硬化(ms)、痴呆(例如，血管性痴呆(vad)、路易体痴呆(lbd)、语义性痴呆和额颞叶痴呆(ftd)。在一些实施方案中，所述神经退行性疾病是ad。
在一些实施方案中，所述化合物可用于治疗遗传性疾病。如本文所用，术语“遗传性疾病”是指由基因组中形成的一种或多种异常(例如，dna序列偏离正常序列的变化)引起的疾病或病症。此类病症的代表性例子包括22q11.2缺失综合征、angelman综合征、canavan病、囊性纤维化、duchenne肌营养不良症、家族性高胆固醇血症、klinefelter综合征、神经纤维瘤病、苯丙酮尿症、多囊肾病、唐氏综合征、prader-willi综合征、镰状细胞病、脊髓性肌萎缩症、tay-sachs病和特纳综合征。在一些实施方案中，所述遗传性疾病是唐氏综合症。
在其他实施方案中，该方法针对治疗患有癌症的受试者。概括地说，本发明的化合物可有效治疗癌(实体瘤，包括原发性和转移性肿瘤)、肉瘤、黑素瘤和血液学癌症(影响血液(包括淋巴细胞、骨髓和/或淋巴结)的癌症))，如白血病、淋巴瘤和多发性骨髓瘤。包括成人肿瘤/癌症和儿童肿瘤/癌症。癌症可以是血管化的，或者还没有实质上血管化的，或者是非血管化的肿瘤。
癌症的代表性例子包括肾上腺皮质癌、aids相关性癌症(例如，卡波西氏和aids相关的淋巴瘤)、阑尾癌、儿童癌(例如，儿童小脑星形细胞瘤、儿童脑星形细胞瘤)、基底细胞癌、皮肤癌(非黑色素瘤)、胆管癌、肝外胆管癌、肝内胆管癌、膀胱癌、尿膀胱癌、脑癌(例如，胶质瘤和胶质母细胞瘤(如脑干胶质瘤、妊娠滋养细胞肿瘤胶质瘤、小脑星形细胞瘤、脑星形细胞瘤/恶性胶质瘤、室管膜瘤、髓母细胞瘤、幕上原始神经外胚瘤、视觉通路和下丘脑胶质瘤)、乳腺癌、支气管腺瘤/类癌、类癌瘤、神经系统癌(例如，中枢神经系统癌症、中枢神经系统淋巴瘤)、宫颈癌、慢性骨髓增生性疾病、结肠直肠癌(例如，结肠癌、直肠癌)、真性红细胞增多症、淋巴肿瘤、蕈样真菌病、sezary综合征、子宫内膜癌、食道癌、颅外生殖细胞瘤、性腺外生殖细胞瘤、肝外胆管癌、眼癌、眼内黑色素瘤、视网膜母细胞瘤、胆囊癌、胃肠癌(例如，胃癌、小肠癌、胃肠道类癌、胃肠道间质瘤(gist))、生殖细胞瘤、卵巢生殖细胞瘤、头颈癌、霍奇金淋巴瘤、白血病、淋巴瘤、多发性骨髓瘤、肝细胞癌、下咽癌、眼内黑色素瘤、眼癌、胰岛细胞瘤(内分泌胰腺)、肾癌(例如，肾母细胞瘤、透明细胞肾细胞癌)、肝癌、肺癌(例如，非小细胞肺癌和小细胞肺癌)、waldenstrom氏巨球蛋白瘤、黑色素瘤、眼内(眼)黑色素瘤、默克尔细胞癌、间皮瘤、伴隐匿性原发性转移性鳞状颈癌、多发性内分泌瘤(men)、骨髓增生异常综合征、原发性血小板增多症、骨髓增生异常/骨髓增生性疾病、鼻咽癌、神经母细胞瘤、口腔癌(例如，口腔癌、唇癌、口腔癌、舌癌、口咽癌、喉癌、咽癌)、卵巢癌(例如，卵巢上皮癌、卵巢生殖细胞瘤、卵巢低恶性潜能肿瘤)、胰腺癌、胰岛细胞胰腺癌、副鼻窦和鼻腔癌、甲状旁腺癌、阴茎癌、鼻咽癌、嗜铬细胞瘤、松果体细胞瘤、垂体肿瘤、浆细胞瘤/多发性骨髓瘤、胸膜肺母细胞瘤、前列腺癌、视网膜母细胞瘤、横纹肌肉瘤、唾液腺癌、子宫癌(例如，子宫内膜癌、子宫肉瘤、子宫体癌)、鳞状细胞癌、睾丸癌、胸腺瘤、胸腺癌、甲状腺癌、肾盂和输尿管及其他泌尿器官的移行细胞癌、尿道癌、妊娠滋养细胞肿瘤、阴道癌和外阴癌。
可用本发明化合物治疗的肉瘤包括软组织癌和骨癌，其代表性例子包括骨肉瘤或成骨性肉瘤(骨)(例如，尤因氏肉瘤)、软骨肉瘤(软骨)、平滑肌肉瘤(平滑肌)、横纹肌肉瘤(骨骼肌)、间皮肉瘤或间皮瘤(体腔的膜性内层)、纤维肉瘤(纤维组织)、血管肉瘤或血管内皮瘤(血管)、脂肪肉瘤(脂肪组织)、神经胶质瘤或星形细胞瘤(发现于大脑中的神经源性结缔组织)、粘液肉瘤(原始胚胎结缔组织)、间叶或混合中胚叶肿瘤(混合结缔组织类型)和组织细胞肉瘤(免疫癌)。
在一些实施方案中，本发明的方法能够治疗患有血液系统、肝、脑、肺、结肠、胰腺、前列腺、皮肤、卵巢、乳房、皮肤和子宫内膜的细胞增殖性疾病或病症的受试者。
可用本发明化合物治疗的肉瘤包括软组织癌和骨癌，其代表性例子包括骨肉瘤或成骨性肉瘤(骨)(例如，尤因氏肉瘤)、软骨肉瘤(软骨)、平滑肌肉瘤(平滑肌)、横纹肌肉瘤(骨骼肌)、间皮肉瘤或间皮瘤(体腔的膜性内层)、纤维肉瘤(纤维组织)、血管肉瘤或血管内皮瘤(血管)、脂肪肉瘤(脂肪组织)、神经胶质瘤或星形细胞瘤(发现于大脑中的神经源性结缔组织)、粘液肉瘤(原始胚胎结缔组织)、和间叶或混合中胚叶肿瘤(混合结缔组织类型)。
在一些实施方案中，本发明的方法能够治疗患有血液系统、肝、脑、肺、结肠、胰腺、前列腺、卵巢、乳房、皮肤和子宫内膜的细胞增殖性疾病或病症的受试者。
如本文所用，“血液系统的细胞增殖性疾病或病症”包括淋巴瘤、白血病、髓样肿瘤、肥大细胞肿瘤、脊髓发育不良、良性单克隆丙种球蛋白病、真性红细胞增多症、慢性髓细胞白血病、特发性髓样化生、和原发性血小板增多症。因此，血液学癌症的代表性例子可以包括多发性骨髓瘤、淋巴瘤(包括t细胞淋巴瘤、霍奇金淋巴瘤、非霍奇金淋巴瘤(弥漫性大b细胞淋巴瘤(dlbcl)、滤泡性淋巴瘤(fl)、套细胞淋巴瘤(mcl)和alk+间变性大细胞淋巴瘤(例如，选自弥漫性大b细胞淋巴瘤的b细胞非霍奇金淋巴瘤(例如，生发中心b细胞样弥漫性大b细胞淋巴瘤或活化的b细胞样弥漫性大b细胞淋巴瘤)、伯基特淋巴瘤/白血病、套细胞淋巴瘤、纵隔(胸腺)大b细胞淋巴瘤、滤泡性淋巴瘤、边缘区淋巴瘤、淋巴浆细胞性淋巴瘤/waldenstrom巨球蛋白血症、转移性胰腺癌、难治性b细胞非霍奇金淋巴瘤、和复发的b细胞非霍奇金淋巴瘤、儿童淋巴瘤以及淋巴细胞和皮肤来源的淋巴瘤，例如，小淋巴细胞淋巴瘤、白血病(包括儿童白血病)、毛细胞白血病、急性淋巴细胞白血病、急性粒细胞性白血病、急性髓细胞白血病(例如，急性单核细胞白血病)、慢性淋巴细胞白血病、小淋巴细胞白血病、慢性粒细胞白血病、慢性髓细胞白血病和肥大细胞白血病、髓样肿瘤和肥大细胞肿瘤。
如本文所用，“肝脏的细胞增殖性疾病或病症”包括影响肝脏的所有形式的细胞增殖性病症。肝脏的细胞增殖性病症可以包括肝癌(例如，肝细胞癌、肝内胆管细胞癌和肝母细胞瘤)、肝脏的癌前或癌前期病况、肝脏的良性生长或病变、肝脏的恶性生长或病变以及除肝脏以外的体内组织和器官的转移性病变。肝脏的细胞增殖性病症可能包括肝脏的增生、化生和发育不良。
如本文所用，“脑的细胞增殖性疾病或病症”包括影响脑的所有形式的细胞增殖性病症。大脑的细胞增殖性病症可以包括脑癌(例如，胶质细胞瘤、胶质母细胞瘤、脑膜瘤、垂体腺瘤、前庭神经鞘瘤和原始神经外胚层肿瘤(髓母细胞瘤))、脑的癌前或癌前期病况、脑的良性生长或病变、脑的恶性生长或病变以及除脑以外的身体组织和器官的转移性病变。大脑的细胞增殖性病症可能包括大脑的增生、化生和发育不良。
如本文所用，“肺的细胞增殖性疾病或病症”包括影响肺细胞的所有形式的细胞增殖性病症。肺的细胞增殖性病症包括肺癌、肺的癌前和癌前期病况、肺的良性生长或病变、肺的增生、化生和发育不良以及除肺以外的身体组织和器官的转移性病变。肺癌包括所有形式的肺的癌症，例如，恶性肺肿瘤、原位癌、典型类癌瘤和非典型类癌瘤。肺癌包括小细胞肺癌(“slcl”)、非小细胞肺癌(“nsclc”)、腺癌、小细胞癌、大细胞癌、鳞状细胞癌和间皮瘤。肺癌可包括“疤痕癌”、细支气管癌、巨细胞癌、梭形细胞癌和大细胞神经内分泌癌。肺癌还包括具有组织学和超微结构异质性的肺肿瘤(例如，混合细胞类型)。在一些实施方案中，本发明的化合物可用于治疗非转移性或转移性肺癌(例如，nsclc、alk阳性nsclc、含有ros1重排的nsclc、肺腺癌和鳞状细胞肺癌)。
如本文所用，“结肠的细胞增殖性疾病或病症”包括影响结肠细胞的所有形式的细胞增殖性病症，包括结肠癌、结肠癌前或癌前期病况、结肠腺瘤性息肉和结肠异时病变。结肠癌包括散发性和遗传性结肠癌、恶性结肠瘤、原位癌、典型类癌瘤和非典型类癌瘤、腺癌、鳞状细胞癌和鳞状细胞癌。结肠癌可能与遗传性综合征有关，如遗传性非息肉病性结肠直肠癌、常见的腺瘤性息肉病、myh相关的息肉病、gardner氏综合征、peutz-jeghers综合征、turcot氏综合征和青少年息肉病。结肠的细胞增殖性病症也可以以结肠的增生、化生或发育不良为特征。
如本文所用，“胰腺的细胞增殖性疾病或病症”包括影响胰腺细胞的所有形式的细胞增殖性病症。胰腺的细胞增殖性病症可包括胰腺癌、胰腺的癌前或癌前期病况、胰腺的增生、胰腺的发育不良、胰腺的良性生长或病变、胰腺的恶性生长或病变以及除胰腺之外的身体组织和器官的转移性病变。胰腺癌包括所有形式的胰腺癌，包括导管腺癌、腺鳞癌、多形性巨细胞癌、粘液腺癌、破骨细胞样巨细胞癌、粘液性囊腺癌、腺泡癌、未分类的大细胞癌、小细胞癌、胰腺母细胞瘤、乳头状肿瘤、粘液性囊腺瘤、乳头状囊性肿瘤和浆液性囊腺瘤，以及具有组织学和超微结构异质性的胰腺肿瘤(例如，混合细胞类型)。
如本文所用，“前列腺的细胞增殖性疾病或病症”包括影响前列腺的所有形式的细胞增殖性病症。前列腺的细胞增殖性病症可包括前列腺癌、前列腺的癌前或癌前期病况、前列腺的良性生长或病变、前列腺的恶性生长或病变，以及除前列腺之外的体内组织和器官的转移性病变。前列腺细胞增生性疾病可能包括前列腺增生、化生和发育不良。
如本文所用，“卵巢的细胞增殖性疾病或病症”包括影响卵巢细胞的所有形式的细胞增殖性病症。卵巢的细胞增殖性病症可包括卵巢的癌前或癌前期病况、卵巢的良性生长或病变、卵巢癌以及除卵巢之外的体内组织和器官的转移性病变。卵巢的细胞增殖性病症可能包括卵巢增生、化生和发育不良。
如本文所用，“乳腺的细胞增殖性疾病或病症”包括影响乳腺细胞的所有形式的细胞增殖性病症。乳腺的细胞增殖性病症可以包括乳腺癌、乳腺的癌前或癌前期病况、乳腺的良性生长或病变以及除乳腺之外的身体组织和器官中的转移性病变。乳腺的细胞增殖性病症可能包括乳腺增生、化生和发育不良。
如本文所用，“皮肤的细胞增殖性疾病或病症”包括影响皮肤细胞的所有形式的细胞增殖性病症。皮肤的细胞增殖性病症可以包括皮肤的癌前或癌前期病况、皮肤的良性生长或病变、黑色素瘤、恶性黑色素瘤或皮肤的其他恶性生长或病变，以及除皮肤之外的身体组织和器官中的转移性病变。皮肤的细胞增殖性病症可能包括皮肤增生、化生和发育不良。
如本文所用，“子宫内膜的细胞增殖性疾病或病症”包括影响子宫内膜细胞的所有形式的细胞增殖性病症。子宫内膜的细胞增殖性病症可包括子宫内膜的癌前或癌前期病况、子宫内膜的良性生长或病变、子宫内膜癌以及除子宫内膜之外的体内组织和器官的转移性病变。子宫内膜的细胞增殖性病症可能包括子宫内膜的增生、化生和发育不良。
本发明的化合物可施用于患者(例如，癌症患者)，作为单一疗法或通过联合疗法，以及作为一线疗法或对一线疗法无反应的患者的后续疗法。疗法可以是“一线的”，即，作为没有接受过先前抗癌治疗方案的患者的初始治疗，单独或与其他治疗组合；或“二线的”，作为对已经经历过先前抗癌治疗方案的患者的治疗，单独或与其它治疗组合；或作为“三线的”、“四线的”等治疗，单独治疗或与其他治疗联合治疗。也可以对以前接受过部分成功治疗但对特定治疗变得不耐受的患者进行治疗。也可以作为辅助治疗来给予疗法，即，以在当前未检测到疾病的患者中或在手术切除肿瘤之后防止癌症的再次发生。因此，在一些实施方案中，所述化合物可以给予已经接受另一种疗法(例如化疗、放射免疫疗法、外科疗法、免疫疗法、放射疗法、靶向疗法或其任意组合)的患者。
本发明的方法可能需要以单剂量或多剂量(例如，1、2、3、4、5、6、7、8、10、15、20或更多剂量)向患者施用本发明的化合物或其药物组合物。例如，施用频率可以从每天一次到大约每八周一次。在一些实施方案中，施用的频率范围约为每天一次，持续1、2、3、4、5或6周，在其他实施方案中需要28天的周期，其包括3周(21天)的每天施用，然后是7天的休息期。在其他实施方案中，所述化合物可以在两天半的过程中每天给药两次(bid)(总共5次剂量)，或者在两天的过程中每天施用一次(qd)(总共2次剂量)。在其他实施方案中，所述化合物可以在五天内每天施用一次(qd)。
组合疗法
式(i)的化合物及其药学上可接受的盐和立体异构体可以与至少一种其它活性剂(例如，抗癌剂)或疗法组合或同时使用，用于治疗疾病和病症。术语“组合”和“同时”在本文中是指药剂共同施用，其包括基本上同时施用，通过同一剂型或单独的剂型，和通过相同或不同的施用模式，或依次施用，例如，作为相同治疗方案的一部分，或者通过连续治疗方案。因此，如果连续施用，则在开始施用第二种化合物时，在某些情况下，两种化合物中的第一种仍可以在治疗部位以有效浓度检测到。可以确定顺序和时间间隔，使得它们可以一起起作用(例如，协同作用以提供比以其他方式施用时增加的益处)。例如，可以同时施用或在不同的时间点以任何顺序依次施用治疗剂；然而，如果不同时施用，则它们可以在足够接近的时间施用，以提供期望的治疗效果，这可以是协同方式。因此，这些术语不限于在完全相同的时间施用活性剂。
在一些实施方案中，治疗方案可包括将式(i)的化合物或其药学上可接受的盐或立体异构体与一种或多种已知用于治疗疾病或病症(例如癌症)的其他治疗剂组合施用。另外的抗癌治疗剂的剂量可以与已知或推荐的剂量相同或甚至更低。参见，hardmanetal.,eds.,goodman&gilman'sthepharmacologicalbasisofbasisoftherapeutics,10thed.,mcgraw-hill,newyork,2001；physician'sdeskreference,60thed.,2006。例如，可与本发明化合物联合使用的抗癌剂是本领域已知的。参见，例如，美国专利9,101,622(其中第5.2节)和美国专利9,345,705b2(其中第12-18栏)。另外的活性剂和治疗方案的代表性例子包括放射疗法、化学疗法(例如，有丝分裂抑制剂、血管生成抑制剂、抗激素、自噬抑制剂、烷化剂、嵌入型抗生素(intercalatingantibiotics)、生长因子抑制剂、抗雄激素、信号转导途径抑制剂、抗微管剂、铂配位络合物、hdac抑制剂、蛋白酶体抑制剂和拓扑异构酶抑制剂)、免疫调节剂、治疗性抗体(例如，单特异性和双特异性抗体)和car-t疗法。
在一些实施方案中，本发明的化合物和另外的抗癌治疗剂可以间隔小于5分钟、间隔小于30分钟、间隔小于1小时、间隔约1小时、间隔约1至约2小时、间隔约2小时至约3小时、间隔约3小时至约4小时、间隔约4小时至约5小时，间隔约5小时至约6小时，间隔约6小时至约7小时，间隔约7小时至约8小时，间隔约8小时至约9小时，间隔约9小时至约10小时，间隔约10小时至约11小时，间隔约11小时至约12小时，间隔约12小时至18小时，间隔18小时至24小时，间隔24小时至36小时，间隔36小时至48小时，间隔48小时至52小时，间隔52小时至60小时，间隔60小时至72小时，间隔72小时至84小时，间隔84小时至96小时，或间隔96小时至120小时施用。两种或更多种抗癌治疗剂可以在同一次患者就诊中施用。
在一些实施方案中，式(i)的化合物和另外的药剂或治疗剂(例如，抗癌治疗剂)循环施用。举例来说，在癌症治疗的情况下，循环疗法包括施用一种抗癌治疗剂一段时间，随后施用第二种抗癌治疗剂一段时间，并重复这种顺序施用(即，该循环)，以减少对一种或两种抗癌治疗剂的耐药性的发展，避免或减少一种或两种抗癌治疗剂的副作用，和/或提高疗法的疗效。在一个实施例中，循环疗法包括施用第一种抗癌治疗剂一段时间，随后施用第二种抗癌治疗剂一段时间，任选地，随后施用第三种抗癌治疗剂一段时间等，并重复这种顺序施用(即，该循环)，以便减少对所述抗癌剂之一的耐药性的发展，避免或减少所述抗癌剂之一的副作用，和/或提高所述抗癌剂的疗效。
在一些实施方案中，本发明的化合物可以与至少一种其他抗癌剂组合使用，所述其他抗癌剂的例子包括紫杉醇(paclitaxel)(例如，卵巢癌、乳腺癌、肺癌、卡波济肉瘤、宫颈癌和胰腺癌)、拓扑替康(topotecan)(例如，卵巢癌和肺癌)、伊立替康(irinotecan)(例如，结肠癌和小细胞肺癌)、依托泊苷(etoposide)(例如，睾丸癌、肺癌、淋巴瘤和非淋巴细胞白血病)、长春新碱(vincristine)(例如，白血病)、亚叶酸(leucovorin)(例如，结肠癌)、六甲蜜胺(altretamine)(例如，卵巢癌)、柔红霉素(daunorubicin)(例如，急性髓细胞性白血病(aml)、急性淋巴细胞性白血病(all)、慢性髓细胞性白血病(cml)和卡波西肉瘤)、曲妥珠单抗(trastuzumab)(例如，乳腺癌、胃癌和食道癌)、利妥昔单抗(rituximab)(例如，非霍奇金淋巴瘤)、西妥昔单抗(cetuximab)(例如，结肠直肠癌、转移性非小细胞肺癌和头颈癌)、帕妥珠单抗(pertuzumab)(例如，转移性her2阳性乳腺癌)，阿仑单抗(alemtuzumab)(例如，慢性淋巴细胞白血病(cll)、皮肤t细胞淋巴瘤(ctcl)和t细胞淋巴瘤)、帕尼单抗(panitumumab)(例如，结肠癌和直肠癌)、他莫昔芬(tamoxifen)(例如，乳腺癌)、氟维司群(fulvestrant)(例如，乳腺癌)、来曲唑(letrazole)(例如，乳腺癌)、依西美坦(exemestane)(例如，乳腺癌)、氮杂胞苷(azacytidine)(例如，骨髓增生异常综合征)、丝裂霉素c(例如，胃肠癌、肛门癌和乳腺癌)、更生霉素(dactinomycin)(例如，威尔姆氏瘤、横纹肌肉瘤、尤因氏肉瘤、滋养层肿瘤、睾丸癌和卵巢癌)、埃罗替尼(erlotinib)(例如，非小细胞肺癌和胰腺癌)、索拉非尼(sorafenib)(例如，肾癌和肝癌)、替西罗莫司(temsirolimus)(例如，肾癌)、硼替佐米(bortezomib)(例如，多发性骨髓瘤和套细胞淋巴瘤)、培门冬酶(pegaspargase)(例如，急性淋巴细胞白血病)、卡博美司(cabometyx)(例如，肝细胞癌，甲状腺髓样癌和肾细胞癌)、可瑞达(keytruda)(例如，宫颈癌、胃癌、肝细胞癌、霍奇金淋巴瘤、黑色素瘤、默克尔细胞癌、非小细胞肺癌、尿路上皮癌和头颈部鳞状细胞癌)、纳武利尤单抗(nivolumab)(例如，结直肠癌、肝细胞癌、黑色素瘤、非小细胞肺癌、肾细胞癌、小细胞肺癌和尿路上皮癌)和瑞戈非尼(regorafenib)(例如大肠癌、胃肠道间质瘤和肝细胞癌)。
在本发明的化合物和方法用于治疗神经退行性疾病的一些实施方案中，本发明的化合物可以单独使用或与左旋多巴、西乃美(sinemet)、沙芬胺(safinamide)、罗匹尼罗(ropinirole)、普拉克索(pramipexole)、罗替戈汀(rotigotine)、金刚烷胺(amantadine)、阿坦(artane)、强的松(cogentin)、接骨木素(eldepryl)、泽拉帕(zelapar)和阿齐力克(azilect)中的一种或多种组合使用(例如，用于帕金森氏病)。在一些实施方案中，本发明的化合物可以单独使用或与安理申(aricept)、艾塞隆(exelon)、拉扎丁尼(razadyne)、那美达(namenda)和纳姆扎里克(namzaric)中的一种或多种组合使用(例如，用于阿尔茨海默氏病)。在一些实施方案中，本发明的化合物可以单独使用或与xenazine、haldol、氯丙嗪(chlorpromazine)、利培酮(risperdal)、思瑞康(seroquel)、开浦兰(keppra)、克诺平(klonopin)、西酞普兰(celexa)、百忧解(prozac)、epitol和depacon中的一种或多种组合使用(例如，用于亨廷顿氏病)。
在一些实施方案中，本发明的化合物可以单独使用或与曲唑酮、左洛复、鲁沃克斯(luvox)、再普乐(zyprexa)和思瑞康中的一种或多种组合使用(例如，用于皮克综合症)。已知用于治疗神经退行性疾病和病症的其它活性剂的代表性例子包括多巴胺能的疗法(例如，卡比多巴-左旋多巴(carbidopa-levodopa)、普拉克索(mirapex)、罗匹尼罗(requip)和罗替戈汀(neupro，作为贴剂施用))。阿朴吗啡(apomorphine)和单胺氧化酶b(mao-b)抑制剂(例如，司来吉兰(eldepryl，zelapar)、雷沙吉兰(azilect)和沙芬胺(xadago))用于pd和运动病症，胆碱酯酶抑制剂用于认知病症(例如，苯托品(cogentin)或苯海索(trihexyphenidyl)，用于痴呆的行为和心理症状的抗精神病药物，以及旨在减缓疾病发展的药物，如用于als、小脑共济失调和亨廷顿氏病的利鲁唑(riluzole)，用于阿尔茨海默氏病的非甾体抗炎药，以及用于帕金森氏病神经保护的咖啡因a2a受体拮抗剂和cere-120(腺相关病毒血清型2-神经秩蛋白)。术语“同时”不限于在完全相同的时间施用抗神经退行性治疗剂。相反，这意味着将它们作为相同疗程的一部分给予受试者，例如以一定的顺序并在一定的时间间隔内施用，使得它们可以一起起作用(例如，协同作用)，以提供比以其他方式施用时增加的益处。
在本发明的化合物和方法用于治疗遗传性疾病的一些实施方案中，本发明的化合物可以单独使用或与spinraza和zolgensma中的一种或多种组合使用(例如，用于脊髓性肌萎缩)。在一些实施方案中，本发明的化合物可以单独使用或与kynamro、tobi和juxtapid中的一种或多种组合使用(例如，用于家族性高胆固醇血症)。在一些实施方案中，本发明的化合物可以单独使用或与zenpep和pulmozyme中的一种或多种组合使用(例如，用于囊性纤维化)。在一些实施方案中，本发明的化合物可以单独使用或与saizen组合使用(例如，用于特纳综合征)。在一些实施方案中，本发明的化合物可以单独使用或与加兰他敏(galantamine)、利伐斯的明(rivastigmine)和多奈哌齐(donepezil)中的一种或多种组合使用(例如，用于唐氏综合症)。
药物试剂盒
本发明的组合物可以组装成试剂盒或药物系统。根据本发明的这一方面的试剂盒或药物系统包括载体或包装，例如盒、箱、管等，在其中具有严密限制的一个或多个容器，例如小瓶、管、安瓿或瓶，其包含本发明的化合物，或药物组合物，所述药物组合物包含所述化合物和药学上可接受的载体，其中所述化合物和所述载体可以置于相同的或单独的容器中。本发明的试剂盒或药物系统还可以包括使用所述化合物和组合物的印刷说明书。
本发明的这些和其他方面将在考虑以下实施例后得到进一步理解，这些实施例旨在说明本发明的某些特定实施方案，但不旨在限制由权利要求限定的本发明的范围。
实施例
本发明的这些和其他方面将在考虑以下实施例后得到进一步理解，这些实施例旨在说明本发明的某些特定实施方案，但不旨在限制由权利要求限定的本发明的范围。
实施例1：吡唑中间体的代表性合成
(4-溴-5-甲氧基-1-甲基-1h-吡唑-3-基)甲基磺酸甲酯(5)
将tea(0.95ml，6.79mmol)加入到(4-溴-5-甲氧基-1-甲基-1h-吡唑-3-基)甲醇(1g，4.52mmol)在dcm中的溶液中，然后在0℃下加入甲磺酰氯(0.53ml，6.79mmol)。混合物在室温下搅拌2小时，然后用饱和nahco3水溶液猝灭，并用dcm萃取。合并的有机层用mgso4干燥，真空浓缩，得到黄色固体(1.2g，89％产率)，无需进一步纯化即可使用。
1-(4-溴-5-甲氧基-1-甲基-1h-吡唑-3-基)-n-甲基甲胺(6)
将2m甲胺在thf(4.01ml，8.02mmol)中的溶液和n,n-二异丙基乙胺(diea)(1.4ml，8.02mmol)加入到(4-溴-5-甲氧基-1-甲基-1h-吡唑-3-基)甲基磺酸甲酯(1.2g，4.01mmol)在thf(10ml)中的溶液中。将反应混合物加热至60℃持续1小时。用h2o猝灭反应，用etoac萃取。合并的有机层用mgso4干燥，真空浓缩，得到棕色油状物，无需进一步纯化即可使用。ms(esi)m/z235.62(m+h)+。
n-((4-溴-5-甲氧基-1-甲基-1h-吡唑-3-基)甲基)丙烷基-2-胺(7)
使用异丙胺，按照与6相同的步骤制备该化合物，收率为90％，为浅棕色油。ms(esi)m/z:263.28(m+h)+.
叔丁基((4-溴-5-甲氧基-1-甲基-1h-吡唑-3-基)甲基)(甲基)氨基甲酸酯(8)
将boc酸酐(344μl，1.5mmol)、tea(208μl，1.5mmol)以及催化量的4-(二甲氨基)吡啶(dmap)加入到1-(4-溴-5-甲氧基-1-甲基-1h-吡唑-3-基)-n-甲基甲胺(250mg，1.07mmol)在thf(5ml)中的溶液中。将反应混合物搅拌1小时，用h2o猝灭，并用etoac萃取。合并的有机层用mgso4干燥，真空浓缩，得到棕色油状物，用快速色谱法使用(20％-70％etoac∶己烷)纯化，得到标题化合物，为透明油状物(324mg，91％产率)。1hnmr(500mhz,dmso)δ4.25(s,2h),3.98(s,3h),3.62(s,3h),2.71(s,3h)1.40(s,9h).ms(esi)m/z335.27(m+h)+.
叔丁基((4-溴-5-甲氧基-1-甲基-1h-吡唑-3-基)甲基)(异丙基)氨基甲酸酯(9)
该化合物通过以下方式制备：使用与8相同的步骤，使用n-((4-溴-5-甲氧基-1-甲基-1h-吡唑-3-基)甲基)丙-2-胺，得到标题化合物，产率为91％，为透明油状物。ms(esi)m/z:363.78(m+h)+.
叔丁基((4-溴-1,5-二甲基-1h-吡唑-3-基)甲基)(甲基)氨基甲酸酯(10)
该化合物通过以下方式制备：使用与8相同的步骤，使用1-(4-溴-1,5-二甲基-1h-吡唑-3-基)甲基)(甲胺)，得到标题化合物，产率为94％，为透明油状物。1hnmr(500mhz,dmso)δ4.25(s,2h),3.73(s,3h),2.70(s,3h),2.21(s,3h)1.40(s,9h).ms(esi)m/z319.56(m+h)+.
叔丁基((4-溴-1-甲基-1h-吡唑-3-基)甲基)(甲基)氨基甲酸酯(11)
该化合物通过以下方式制备：使用与8相同的步骤，使用1-(4-溴-1-甲基-1h-吡唑-3-基)甲基)(甲胺)，得到标题化合物，产率为90％，为透明油状物。1hnmr(500mhz,dmso)δ7.97(s,1h),4.26(s,2h),3.86(s,3h),2.72(s,3h),1.40(s,9h).ms(esi)m/z305.63(m+h)+.
叔丁基((4-溴-1-甲基-1h-吡唑-3-基)甲基)(乙基)氨基甲酸酯(12)
该化合物通过以下方式制备：使用与8相同的步骤，使用11-(4-溴-1-甲基-1h-吡唑-3-基)甲基)(乙胺)，得到标题化合物，产率为88％，为黄色固体。ms(esi)m/z319.26(m+h)+.
叔丁基((4-溴-1-甲基-1h-吡唑-3-基)甲基)(环丙基)氨基甲酸酯(13)
该化合物通过以下方式制备：使用与8相同的步骤，使用1-(4-溴-1-甲基-1h-吡唑-3-基)甲基)(环丙胺)，得到标题化合物，产率为92％，为黄色油状物。ms(esi)m/z331.19(m+h)+.
叔丁基((4-溴-1-甲基-1h-吡唑-3-基)甲基)(异丙基)氨基甲酸酯(14)
该化合物通过以下方式制备：使用与8相同的步骤，使用1-(4-溴-1-甲基-1h-吡唑-3-基)甲基)(异丙胺)，得到标题化合物，产率为90％，为透明油状物。ms(esi)m/z333.41(m+h)+.
叔丁基((4-溴-1-甲基-1h-吡唑-3-基)甲基)氨基甲酸酯(15)
该化合物通过以下方式制备：使用与8相同的步骤，使用1-(4-溴-1-甲基-1h-吡唑-3-基)甲基)(异丙胺)，得到标题化合物，产率为88％，为透明油状物。ms(esi)m/z291.36(m+h)+.
实施例2：(z)-31,5-二甲基-11h,21h,31h-5-氮杂-2(3,5)-吡咯并[2,3-b]吡啶-1(4,1),3(4,3)-二吡唑并环壬芬(dipyrazolacyclononaphan)-6-酮(41)的合成
乙基4-(4-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧杂硼烷-2-基)-1h-吡唑-1-基)丁酸酯(1)
将4-溴丁酸乙酯(0.98ml，6.18mmol)加入到4-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧杂硼烷-2-基)-1h-吡唑(1g，5.15mmol)在dmf(30ml)中的溶液中，然后加入k2co3(1.8g，12.9mmol)。将反应混合物加热至80℃，持续16小时。用h2o猝灭反应，用etoac萃取。合并的有机提取物用盐水洗涤，用mgso4干燥并浓缩，得到浅棕色油状物，无需进一步纯化即可使用(1.42g，90％产率)。ms(esi)m/z:309.42(m+h)+.
乙基5-(4-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧杂硼烷-2-基)-1h-吡唑-1-基)戊酸酯(2)
该化合物通过以下方式制备：使用与1相同的步骤，使用5-溴戊酸乙酯，得到标题化合物，产率为95％，为浅棕色油状物。ms(esi)m/z:323.61(m+h)+.
乙基4-(4-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧杂硼烷-2-基)-3-(三氟甲基)-1h-吡唑-1-基)丁酸酯(3)
该化合物通过以下方式制备：使用与1相同的步骤，使用4-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧杂硼烷-2-基)-3-(三氟甲基)-1h-吡唑，得到标题化合物，产率为84％，为浅棕色油状物。ms(esi)m/z:377.34(m+h)+.
乙基4-(3-环丙基-4-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧杂硼烷-2-基)-1h-吡唑-1-基)丁酸酯(4)
该化合物通过以下方式制备：使用与1相同的步骤，使用3-环丙基-4-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧杂硼烷-2-基)-1h-吡唑，得到标题化合物，产率为78％，为浅棕色油状物。ms(esi)m/z:349.27(m+h)+.
乙基4-(4-(5-溴-1-甲苯磺酰基-1h-吡咯并[2,3-b]吡啶-3-基)-1h-吡唑-1-基)丁酸酯(16)
将2mna2co3(3.15ml，6.3mmol)加入到5-溴-3-碘-1-甲苯磺酰基-1h-吡咯并[2,3-b]吡啶(1g，2.1mmol)和乙基4-(4-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧杂硼烷-2-基)-1h-吡唑-1-基)丁酸酯(976mg，3.14mmol)在ch3cn(15ml)中的溶液中。使用超声波发生器将该溶液脱气2分钟，然后加入pd(pph3)2cl2(74mg，0.105mmol)。将反应混合物在80℃搅拌1小时，用h2o猝灭，并用etoac萃取。合并的萃取物用盐水洗涤，用mgso4干燥，真空浓缩。残留物通过快速色谱(10％-40％etoac∶己烷)纯化，得到标题化合物，为黄色固体(780mg，70％产率)。ms(esi)m/z532.71(m+h)+.
乙基5-(4-(5-溴-1-甲苯磺酰基-1h-吡咯并[2,3-b]吡啶-3-基)-1h-吡唑-1-基)戊酸酯(17)
该化合物通过以下方式制备：使用与14相同的步骤，使用2，得到标题化合物，产率为71％，为透明油状物。ms(esi)m/z:545.52(m+h)+.
乙基4-(4-(5-溴-1-甲苯磺酰基-1h-吡咯并[2,3-b]吡啶-3-基)-3-(三氟甲基)-1h-吡唑-1-基)丁酸酯(18)
该化合物通过以下方式制备：使用与14相同的步骤，使用3，得到标题化合物，产率为78％，为透明油状物。ms(esi)m/z:600.82(m+h)+.
乙基4-(4-(5-溴-1-甲苯磺酰基-1h-吡咯并[2,3-b]吡啶-3-基)-3-环丙基-1h-吡唑-1-基)丁酸酯(19)
该化合物通过以下方式制备：使用与14相同的步骤，使用4，得到标题化合物，产率为72％，为黄色固体。ms(esi)m/z:572.65(m+h)+.
乙基4-(4-(5-溴-2-甲基-1-甲苯磺酰基-1h-吡咯并[2,3-b]吡啶-3-基)-3-(三氟甲基)-1h-吡唑-1-基)丁酸酯(20)
该化合物通过以下方式制备：使用与14相同的步骤，使用3和5-溴-3-碘-2-甲基-1-甲苯磺酰基-1h-吡咯并[2,3-b]吡啶，得到标题化合物，产率为70％，为透明油状物。ms(esi)m/z:614.47(m+h)+.
5-(4-(5-(3-(((叔丁氧基羰基)(甲基)氨基)甲基)-1-甲基-1h-吡唑-4-基)-1-甲苯磺酰基-1h-吡咯并[2,3-b]吡啶-3-基)-1h-吡唑-1-基)戊酸(21)
向乙基4-(4-(5-溴-1-甲苯磺酰基-1h-吡咯并[2,3-b]吡啶-3-基)-1h-吡唑-1-基)丁酸酯(300mg，0.55mmol)、叔丁基((4-溴-1-甲基-1h-吡唑-3-基)甲基)(甲基)氨基甲酸酯(220mg,0.71mmol)、双(频那醇合)二硼(210mg,0.82mmol)和cs2co3(896mg,2.75mmol)在1,4-二氧六环(9ml)和h2o(1ml)中的脱气溶液中加入catacxiuma[(60mg,0.16mmol)和pd(oac)2(19mg,0.08mmol)。反应在95℃搅拌1小时。将反应混合物冷却至室温，加入在h2o(1ml)中的氢氧化钠(44mg，1.1mmol)，并将所得混合物搅拌2小时。过滤混合物，滤液用hplc(0％-70％mecn:h2o)纯化，得到标题化合物，为米色固体(124mg，35％产率)。ms(esi)m/z:648.46(m+h)+.
4-(4-(5-(3-(((叔丁氧基羰基)(乙基)氨基)甲基)-1-甲基-1h-吡唑-4-基)-1-甲苯磺酰基-1h-吡咯并[2,3-b]吡啶-3-基)-1h-吡唑-1-基)丁酸(22)
该化合物通过以下方式制备：使用与21相同的步骤，使用12和16，得到标题化合物，产率为36％，为米色固体。ms(esi)m/z:662.74(m+h)+.
4-(4-(5-(3-(((叔丁氧基羰基)(异丙基)氨基)甲基)-1-甲基-1h-吡唑-4-基)-1-甲苯磺酰基-1h-吡咯并[2,3-b]吡啶-3-基)-1h-吡唑-1-基)丁酸(23)
该化合物通过以下方式制备：使用与21相同的步骤，使用14和16，得到标题化合物，产率为32％，为米色固体。ms(esi)m/z:676.36(m+h)+.
4-(4-(5-(3-(((叔丁氧基羰基)(环丙基)氨基)甲基)-1-甲基-1h-吡唑-4-基)-1-甲苯磺酰基-1h-吡咯并[2,3-b]吡啶-3-基)-1h-吡唑-1-基)丁酸(24)
该化合物通过以下方式制备：使用与21相同的步骤，使用13和16，得到标题化合物，产率为35％，为黄色固体。ms(esi)m/z:674.29(m+h)+.
4-(4-(5-(3-(((叔丁氧基羰基)(甲基)氨基)甲基)-1-甲基-1h-吡唑-4-基)-1-甲苯磺酰基-1h-吡咯并[2,3-b]吡啶-3-基)-1h-吡唑-1-基)丁酸(25)
该化合物通过以下方式制备：使用与21相同的步骤，使用11和16，得到标题化合物，产率为36％，为棕色固体。ms(esi)m/z:648.62(m+h)+.
4-(4-(5-(3-(((叔丁氧基羰基)(甲基)氨基)甲基)-1-甲基-1h-吡唑-4-基)-1-甲苯磺酰基-1h-吡咯并[2,3-b]吡啶-3-基)-3-(三氟甲基)-1h-吡唑-1-基)丁酸(26)
该化合物通过以下方式制备：使用与21相同的步骤，使用11和18，得到标题化合物，产率为34％，为白色固体。ms(esi)m/z:716.32(m+h)+.
4-(4-(5-(3-(((叔丁氧基羰基)(乙基)氨基)甲基)-1-甲基-1h-吡唑-4-基)-1-甲苯磺酰基-1h-吡咯并[2,3-b]吡啶-3-基)-3-(三氟甲基)-1h-吡唑-1-基)丁酸(27)
该化合物通过以下方式制备：使用与21相同的步骤，使用12和18，得到标题化合物，产率为35％，为白色固体。ms(esi)m/z:730.73(m+h)+.
4-(4-(5-(3-(((叔丁氧基羰基)(异丙基)氨基)甲基)-1-甲基-1h-吡唑-4-基)-1-甲苯磺酰基-1h-吡咯并[2,3-b]吡啶-3-基)-3-(三氟甲基)-1h-吡唑-1-基)丁酸(28)
该化合物通过以下方式制备：使用与21相同的步骤，使用14和18，得到标题化合物，产率为37％，为白色固体。ms(esi)m/z:744.65(m+h)+.
4-(4-(5-(3-(((叔丁氧基羰基)(环丙基)氨基)甲基)-1-甲基-1h-吡唑-4-基)-1-甲苯磺酰基-1h-吡咯并[2,3-b]吡啶-3-基)-3-(三氟甲基)-1h-吡唑-1-基)丁酸(29)
该化合物通过以下方式制备：使用与21相同的步骤，使用13和18，得到标题化合物，产率为38％，为黄色固体。ms(esi)m/z:742.21(m+h)+.
4-(4-(5-(3-(((叔丁氧基羰基)(甲基)氨基)甲基)-5-氰基-1-甲基-1h-吡唑-4-基)-1-甲苯磺酰基-1h-吡咯并[2,3-b]吡啶-3-基)-3-(三氟甲基)-1h-吡唑-1-基)丁酸(30)
该化合物通过以下方式制备：使用与21相同的步骤，使用18和叔丁基((4-溴-5-氰基-1-甲基-1h-吡唑-3-基)甲基)(甲基)氨基甲酸酯，得到标题化合物，产率为29％，为白色固体。ms(esi)m/z:741.84(m+h)+.
4-(4-(5-(3-(((叔丁氧基羰基)(异丙基)氨基)甲基)-1,5-二甲基-1h-吡唑-4-基)-1-甲苯磺酰基-1h-吡咯并[2,3-b]吡啶-3-基)-3-(三氟甲基)-1h-吡唑-1-基)丁酸(31)
该化合物通过以下方式制备：使用与21相同的步骤，使用18和叔丁基((4-溴-1,5-二甲基-1h-吡唑-3-基)甲基)(异丙基)氨基甲酸酯，得到标题化合物，产率为28％，为白色固体。ms(esi)m/z:758.32(m+h)+.
4-(4-(5-(3-(((叔丁氧基羰基)(异丙基)氨基)甲基)-5-甲氧基-1-甲基-1h-吡唑-4-基)-1-甲苯磺酰基-1h-吡咯并[2,3-b]吡啶-3-基)-3-(三氟甲基)-1h-吡唑-1-基)丁酸(32)
该化合物通过以下方式制备：使用与21相同的步骤，使用9和18，得到标题化合物，产率为31％，为白色固体。ms(esi)m/z:774.41(m+h)+.
4-(4-(5-(3-(((叔丁氧基羰基)(甲基)氨基)甲基)-5-氰基-1-甲基-1h-吡唑-4-基)-2-甲基-1-甲苯磺酰基-1h-吡咯并[2,3-b]吡啶-3-基)-3-(三氟甲基)-1h-吡唑-1-基)丁酸(33)
该化合物通过以下方式制备：使用与21相同的步骤，使用20和叔丁基((4-溴-5-氰基-1-甲基-1h-吡唑-3-基)甲基)(甲基)氨基甲酸酯，得到标题化合物，产率为29％，为白色固体。ms(esi)m/z:755.61(m+h)+.
4-(4-(5-(3-(((叔丁氧基羰基)(异丙基)氨基)甲基)-5-甲氧基-1-甲基-1h-吡唑-4-基)-2-甲基-1-甲苯磺酰基-1h-吡咯并[2,3-b]吡啶-3-基)-3-(三氟甲基)-1h-吡唑-1-基)丁酸(34)
该化合物通过以下方式制备：使用与21相同的步骤，使用9和20，得到标题化合物，产率为28％，为白色固体。ms(esi)m/z:788.43(m+h)+.
4-(4-(5-(3-(((叔丁氧基羰基)(甲基)氨基)甲基)-1-甲基-1h-吡唑-4-基)-1-甲苯磺酰基-1h-吡咯并[2,3-b]吡啶-3-基)-3-环丙基-1h-吡唑-1-基)丁酸(35)
该化合物通过以下方式制备：使用与21相同的步骤，使用11和19，得到标题化合物，产率为26％，为黄色固体。ms(esi)m/z:688.23(m+h)+.
4-(4-(5-(3-(((叔丁氧基羰基)(乙基)氨基)甲基)-1-甲基-1h-吡唑-4-基)-1-甲苯磺酰基-1h-吡咯并[2,3-b]吡啶-3-基)-3-环丙基-1h-吡唑-1-基)丁酸(36)
该化合物通过以下方式制备：使用与21相同的步骤，使用12和19，得到标题化合物，产率为24％，为黄色固体。ms(esi)m/z:702.49(m+h)+.
4-(4-(5-(3-(((叔丁氧基羰基)(异丙基)氨基)甲基)-1-甲基-1h-吡唑-4-基)-1-甲苯磺酰基-1h-吡咯并[2,3-b]吡啶-3-基)-3-环丙基-1h-吡唑-1-基)丁酸(37)
该化合物通过以下方式制备：使用与21相同的步骤，使用14和19，得到标题化合物，产率为27％，为黄色固体。ms(esi)m/z:716.36(m+h)+.
4-(4-(5-(3-(((叔丁氧基羰基)(环丙基)氨基)甲基)-1-甲基-1h-吡唑-4-基)-1-甲苯磺酰基-1h-吡咯并[2,3-b]吡啶-3-基)-3-环丙基-1h-吡唑-1-基)丁酸(38)
该化合物通过以下方式制备：使用与21相同的步骤，使用13和19，得到标题化合物，产率为28％，为黄色固体。ms(esi)m/z:714.24(m+h)+.
4-(4-(5-(3-(((叔丁氧基羰基)氨基)甲基)-1-甲基-1h-吡唑-4-基)-1-甲苯磺酰基-1h-吡咯并[2,3-b]吡啶-3-基)-3-环丙基-1h-吡唑-1-基)丁酸(39)
该化合物通过以下方式制备：使用与21相同的步骤，使用15和19，得到标题化合物，产率为22％，为黄色固体。ms(esi)m/z:674.71(m+h)+.
4-(4-(5-(3-(((叔丁氧基羰基)氨基)甲基)-1-甲基-1h-吡唑-4-基)-1-甲苯磺酰基-1h-吡咯并[2,3-b]吡啶-3-基)-3-(三氟甲基)-1h-吡唑-1-基)丁酸(40)
该化合物通过以下方式制备：使用与21相同的步骤，使用15和18，得到标题化合物，产率为21％，为白色固体。ms(esi)m/z:702.27(m+h)+.
实施例3：(z)-31,5-二甲基-11h,21h,31h-5-氮杂-2(3,5)-吡咯并[2,3-b]吡啶-1(4,1),3(4,3)-二吡唑并环壬芬-6-酮(41)的合成
将4-(4-(5-(3-(((叔丁氧基羰基)(甲基)氨基)甲基)-1-甲基-1h-吡唑-4-基)-1-甲苯磺酰基-1h-吡咯并[2,3-b]吡啶-3-基)-1h-吡唑-1-基)丁酸(100mg，0.154mmol)溶解在dcm(10ml)中。加入三氟乙酸(tfa)(1ml)，并将反应搅拌1小时。将反应混合物真空浓缩成棕色残余物，将其溶解在dmf(4ml)和diea(135μl，0.772mmol)中。在30分钟内，将该溶液滴加到1-[双(二甲氨基)亚甲基]-1h-1,2,3-三唑并[4,5-b]吡啶鎓3-氧化六氟磷酸盐(hatu)(117mg，0.308mmol)在dmf(20ml)中的0℃溶液中。室温下，将反应混合物再搅拌15分钟，然后用h2o猝灭，用etoac萃取。合并的有机萃取物用水、盐水洗涤，用mgso4干燥，真空浓缩，得到棕色油状物，将其溶解在meoh(3ml)、丙酮(3ml)和naoh3m(3ml)中。将反应混合物加热至65℃持续30分钟，然后冷却至室温，用etoac萃取。合并的有机层用h2o、盐水洗涤，用mgso4干燥，真空浓缩，得到棕色油状物，所得棕色油状物用反相hplc(0％-60％mecn:h2o)纯化，得到标题化合物，为白色固体(28mg，3个步骤的产率为48％)。1hnmr(500mhz,dmso)δ11.67(s,1h),8.49(s,1h),7.79(s,1h),7.75(s,1h),7.51(m,2h),4.49(t,j＝6hz,2h),4.34(m,2h),3.89(s,3h),2.74,(s,3h),2.61(m,2h),2.16(m,2h).ms(esi)m/z376.47(m+h)+.
实施例4：(z)-31,5-二甲基-11h,21h,31h-5-氮杂-2(3,5)-吡咯并[2,3-b]吡啶-1(4,1),3(4,3)-二吡唑并环十芬(dipyrazolacyclodecaphan)-6-酮(42)的合成
该化合物通过以下方式制备：使用与41相同的步骤，使用21，得到标题化合物，产率为46％，为白色固体。1hnmr(500mhz,dmso)δ11.71(s,1h),8.25(s,1h),8.09(s,1h),7.98(s,1h),7.72(s,1h),7.68(s,1h),4.38(m,2h),4.28(t,j＝6hz,2h),3.91(s,3h),2.98(s,3h),2.52,(m,2h),1.81(m,2h),1.0(m,2h).ms(esi)m/z390.71(m+h)+.
实施例5：(z)-31,5-二甲基-13-(三氟甲基)-11h,21h,31h-5-氮杂-2(3,5)-吡咯并[2,3-b]吡啶-1(4,1),3(4,3)-二吡唑并环壬芬-6-酮(43)的合成
该化合物通过以下方式制备：使用与41相同的步骤，使用26，得到标题化合物，产率为39％，为白色固体。1hnmr(500mhz,dmso)δ11.87(s,1h),8.51(s,1h),8.27(s,1h),8.04(s,1h),7.67(s,1h),7.41(s,1h),4.56(t,j＝6hz,2h),4.41(m,2h),3.89(s,3h),2.80(s,3h),2.60,(m,2h),2.15(m,2h).ms(esi)m/z444.27(m+h)+.
实施例6：(z)-5-乙基-31-甲基-13-(三氟甲基)-11h,21h,31h-5-氮杂-2(3,5)-吡咯并[2,3-b]吡啶-1(4,1),3(4,3)-二吡唑并环壬芬-6-酮(44)的合成
该化合物通过以下方式制备：使用与41相同的步骤，使用27，得到标题化合物，产率为52％，为白色固体。1hnmr(500mhz,dmso)δ11.88(s,1h),8.52(s,1h),8.28(s,1h),7.97(s,1h),7.67(s,1h),7.41(s,1h),4.59(t,j＝6hz,2h),4.42(m,2h),4.03(q,j＝8hz,2h),3.89(s,3h),2.63(m,2h),2.18,(m,2h),0.98(t,j＝7hz,3h).ms(esi)m/z458.53(m+h)+.
实施例7：(z)-5-异丙基-31-甲基-13-(三氟甲基)-11h,21h,31h-5-氮杂-2(3,5)-吡咯并[2,3-b]吡啶-1(4,1),3(4,3)-二吡唑并环壬芬-6-酮(45)的合成
该化合物通过以下方式制备：使用与41相同的步骤，使用28，得到标题化合物，产率为54％，为白色固体。1hnmr(500mhz,dmso)δ11.86(s,1h),8.53(s,1h),8.27(s,1h)8.01(s,1h),7.69(s,1h),7.41(s,1h),4.41(t,j＝6hz,2h),4.23(m,2h),3.89(s,3h),2.68(m,2h),2.26,(m,2h),1.99(m,1h),1.06(s,6h).ms(esi)m/z472.42(m+h)+.
实施例8：(z)-5-环丙基-31-甲基-13-(三氟甲基)-11h,21h,31h-5-氮杂-2(3,5)-吡咯并[2,3-b]吡啶-1(4,1),3(4,3)-二吡唑并环壬芬-6-酮(46)的合成
该化合物通过以下方式制备：使用与41相同的步骤，使用29，得到标题化合物，产率为52％，为黄色固体。1hnmr(500mhz,dmso)δ11.88(s,1h),8.56(s,1h),8.30(s,1h)8.00(s,1h),7.67(s,1h),7.42(s,1h),4.62(m,2h),4.46(t,j＝6hz,2h),3.89(s,3h),2.62(m,2h),2.29,(m,2h),2.17(m,1h),0.71(m,2h),0.58(m,2h).ms(esi)m/z470.57(m+h)+.
实施例9：(z)-31-甲基-13-(三氟甲基)-11h,21h,31h-5-氮杂-2(3,5)-吡咯并[2,3-b]吡啶-1(4,1),3(4,3)-二吡唑并环壬芬-6-酮(47)的合成
该化合物通过以下方式制备：使用与41相同的步骤，使用39，得到标题化合物，产率为57％，为白色固体。ms(esi)m/z440.47(m+h)+.
实施例10：(z)-31,5-二甲基-6-氧代-13-(三氟甲基)-11h,21h,31h-5-氮杂-2(3,5)-吡咯并[2,3-b]吡啶-1(4,1),3(4,3)-二吡唑并环壬芬-35-甲腈(48)的合成
该化合物通过以下方式制备：使用与41相同的步骤，使用30，得到标题化合物，产率为57％，为白色固体。1hnmr(500mhz,dmso)δ12.01(s,1h),8.61(s,1h),8.14(s,1h)7.71(s,1h),7.53(s,1h),4.55(m,2h),4.34(t,j＝6hz,2h),4.13(s,3h),2.83(s,3h),2.71,(m,2h),2.22(m,2h).ms(esi)m/z469.26(m+h)+.
实施例11：(z)-5-异丙基-31,35-二甲基-13-(三氟甲基)-11h,21h,31h-5-氮杂-2(3,5)-吡咯并[2,3-b]吡啶-1(4,1),3(4,3)-二吡唑并环壬芬-6-酮(49)的合成
该化合物通过以下方式制备：使用与41相同的步骤，使用31，得到标题化合物，产率为50％，为白色固体。1hnmr(500mhz,dmso)δ11.93(s,1h),8.23(s,1h),8.16(s,1h)7.52(s,1h),7.45(s,1h),4.66(m,2h),4.35(t,j＝6hz,2h),3.83(s,3h),2.70(m,2h),2.43,(m,2h),2.39(s,3h),1.92(m,1h),1.09(s,6h).ms(esi)m/z486.29(m+h)+.
实施例12：(z)-5-异丙基-35-甲氧基-31-甲基-13-(三氟甲基)-11h,21h,31h-5-氮杂-2(3,5)-吡咯并[2,3-b]吡啶-1(4,1),3(4,3)-二吡唑并环壬芬-6-酮(50)的合成
该化合物通过以下方式制备：使用与41相同的步骤，使用32，得到标题化合物，产率为46％，为白色固体。1hnmr(500mhz,dmso)δ11.90(s,1h),8.58(s,1h),8.05(s,1h)7.61(s,1h),7.42(s,1h),4.64(m,2h),4.38(t,j＝6hz,2h),3.75(s,3h),3.73(s,3h),2.70(m,2h),2.31,(m,2h),2.0(m,1h),1.10(s,6h).ms(esi)m/z502.37(m+h)+.
实施例13：(z)-5-异丙基-35-甲氧基-22,31-二甲基-13-(三氟甲基)-11h,21h,31h-5-氮杂-2(3,5)-吡咯并[2,3-b]吡啶-1(4,1),3(4,3)-二吡唑并环壬芬-6-酮(51)的合成
该化合物通过以下方式制备：使用与41相同的步骤，使用34，得到标题化合物，产率为52％，为白色固体。1hnmr(500mhz,dmso)δ11.71(s,1h),8.43(s,1h),7.90(s,1h)7.31(s,1h),4.58(m,2h),4.38(t,j＝6hz,2h),3.74(s,3h),3.72(s,3h),2.70(m,2h),2.33(s,3h),2.30,(m,2h),1.81(m,1h),1.05(s,6h).ms(esi)m/z516.74(m+h)+.
实施例14：(z)-22,31,5-三甲基-6-氧代-13-(三氟甲基)-11h,21h,31h-5-氮杂-2(3,5)-吡咯并[2,3-b]吡啶-1(4,1),3(4,3)-二吡唑并环壬芬-35-甲腈(52)的合成
该化合物通过以下方式制备：使用与41相同的步骤，使用33，得到标题化合物，产率为48％，为白色固体。1hnmr(500mhz,dmso)δ11.94(s,1h),8.47(s,1h),7.93(s,1h)7.32(s,1h),4.52(m,2h),4.37(t,j＝6hz,2h),4.08(s,3h),2.75(s,3h),2.60(m,2h),2.36(s,3h),2.26,(m,2h).ms(esi)m/z483.28(m+h)+.
实施例15：(z)-13-环丙基-31-甲基-11h,21h,31h-5-氮杂-2(3,5)-吡咯并[2,3-b]吡啶-1(4,1),3(4,3)-二吡唑并环壬芬-6-酮(53)的合成
使用与41相同的步骤，使用36，制备该化合物。ms(esi)m/z402.83(m+h)+.
实施例16：(z)-13-环丙基-31,5-二甲基-11h,21h,31h-5-氮杂-2(3,5)-吡咯并[2,3-b]吡啶-1(4,1),3(4,3)-二吡唑并环壬芬-6-酮(54)的合成
使用与41相同的步骤，使用37，制备该化合物。ms(esi)m/z416.41(m+h)+.
实施例17：(z)-13,5-二环丙基-31-甲基-11h,21h,31h-5-氮杂-2(3,5)-吡咯并[2,3-b]吡啶-1(4,1),3(4,3)-二吡唑并环壬芬-6-酮(55)的合成
使用与41相同的步骤，使用38，制备该化合物。ms(esi)m/z442.52(m+h)+.
实施例18：(z)-13-环丙基-31-甲基-11h,21h,31h-5-氮杂-2(3,5)-吡咯并[2,3-b]吡啶-1(4,1),3(4,3)-二吡唑并环壬芬-6-酮(56)的合成
使用与41相同的步骤，使用39，制备该化合物。ms(esi)m/z402.83(m+h)+.
实施例19：(z)-13-环丙基-31,5-二甲基-11h,21h,31h-5-氮杂-2(3,5)-吡咯并[2,3-b]吡啶-1(4,1),3(4,3)-二吡唑并环壬芬-6-酮(57)的合成
使用与41相同的步骤，使用35，制备该化合物。ms(esi)m/z416.41(m+h)+.
实施例20：(z)-31-甲基-13-(三氟甲基)-11h,21h,31h-5-氮杂-2(3,5)-吡咯并[2,3-b]吡啶-1(4,1),3(4,3)-二吡唑并环壬芬-6-酮(58)的合成
使用与41相同的步骤，使用39，制备该化合物。ms(esi)m/z430.47(m+h)+.
实施例21：(z)-31-(2-甲氧基乙基)-5-甲基-13-(三氟甲基)-11h,21h,31h-5-氮杂-2(3,5)-吡咯并[2,3-b]吡啶-1(4,1),3(4,3)-二吡唑并环壬芬-6-酮(59)的合成
甲基4-(4-(5-溴-1-甲苯磺酰基-1h-吡咯并[2,3-b]吡啶-3-基)-3-(三氟甲基)-1h-吡唑-1-基)丁酸酯
将双(三苯基膦)氯化钯(ii)(0.25g，0.36mmol)加入到sm1(1g，3.57mmol)、sm2(1.71g，3.57mmol)和碳酸钠(1.90g，17.86mmol)在thf(30ml)和h2o(6ml)的混合物中。黄色混合物用氮气x3脱气，并在80℃下搅拌16小时。将反应混合物倒入水(100ml)中，用etoac(100ml×3)萃取。用水、盐水(200ml)洗涤合并的有机层，用na2so4干燥，真空浓缩。粗化合物通过硅胶柱纯化(pe/etoac＝2∶1，v/v)，得到1.3g黄色固体形式的标题化合物。
4-(4-(5-溴-1-甲苯磺酰基-1h-吡咯并[2,3-b]吡啶-3-基)-3-(三氟甲基)-1h-吡唑-1-基)丁酸
将三甲基氢氧化锡(167.1mg，0.924mmol)加入到4-(4-(5-溴-1-甲苯磺酰基-1h-吡咯并[2,3-b]吡啶-3-基)-3-(三氟甲基)-1h-吡唑-1-基)丁酸甲酯(132mg，0.231mmol)在dce(5ml)的溶液中。混合物在氮气气氛下于80℃搅拌过夜。混合物在真空下浓缩，粗化合物通过硅胶柱(dcm/meoh＝10:1,v/v)纯化，得到120mg黄色固体形式的标题化合物。
4-溴-1-(2-甲氧基乙基)-1h-吡唑-3-羧酸甲酯
室温下，将cs2co3(2.2g，6.89mmol)和ki(572mg，3.445mmol)加入到4-溴-1h-吡唑-3-羧酸甲酯(658mg，3.445mmol)和1-溴-2-甲氧基乙烷(718mg，5.167mmol)在dmf(4ml)中的溶液中，然后加热至130℃。将反应混合物搅拌16小时。冷却至室温后，用水(20ml)稀释反应混合物，用etoac(15ml×3)萃取。用水(50ml)、盐水(50ml)洗涤合并的有机层，用na2so4干燥，然后真空浓缩。粗产物用硅胶柱(石油醚∶etoac＝5∶1，v/v)纯化，得到174mg油状的标题化合物。
(4-溴-1-(2-甲氧基乙基)-1h-吡唑-3-基)甲醇
在0℃下，向4-溴-1-(2-甲氧基乙基)-1h-吡唑-3-羧酸甲酯(167mg，0.544mmol)在thf(2ml)中的溶液中缓慢加入libh4(1.6ml，3.26mmol，2m在thf中)。反应混合物在室温下搅拌16小时。用nh4cl水溶液(10ml)、水(20ml)稀释反应混合物，用etoac(15mlx3)萃取。合并的有机层用盐水(50ml)洗涤，用na2so4干燥，真空浓缩。粗化合物通过硅胶柱(dcm/meoh＝40:1,v/v)纯化，得到100mg无色油状的标题化合物。
(4-溴-1-(2-甲氧基乙基)-1h-吡唑-3-基)甲磺酸甲酯
在0℃下，将tea(63mg，0.63mmol)和mscl(72mg，0.63mmol)缓慢加入到(4-溴-1-(2-甲氧基乙基)-1h-吡唑-3-基)甲醇(98mg，0.42mmol)在dcm(2ml)中的溶液中，然后将反应混合物在室温下搅拌1小时。用水(20ml)稀释反应混合物，用dcm(15ml×3)萃取。用水(50ml)、盐水(50ml)洗涤合并的有机层，用na2so4干燥，然后真空浓缩，得到123mg黄色油。粗材料在下一步中使用，无需进一步纯化。
1-(4-溴-1-(2-甲氧基乙基)-1h-吡唑-3-基)-n-甲基甲胺
将粗制(4-溴-1-(2-甲氧基乙基)-1h-吡唑-3-基)甲磺酸甲酯(123mg，0.39mmol)在menh2/thf(10ml)中的溶液在密封管中室温搅拌16小时。混合物在真空下浓缩，然后用硅胶柱(dcm/meoh＝40:1,v/v)纯化，得到58mg黄色油状的标题化合物。
n-((4-溴-1-(2-甲氧基乙基)-1h-吡唑-3-基)甲基)-4-(4-(5-溴-1-甲苯磺酰基-1h-吡咯并[2，3-b]吡啶-3-基)-3-(三氟甲基)-1h-吡唑-1-基)-n-甲基丁酰胺
室温下，将hatu(200mg，0.525mmol)和diea(113mg，0.875mmol)加入到4-(4-(5-溴-1-甲苯磺酰基-1h-吡咯并[2,3-b]吡啶-3-基)-3-(三氟甲基)-1h-吡唑-1-基)丁酸(100mg，0.175mmol)在dmf(2ml)中的溶液中，并搅拌30分钟。室温下向反应混合物中加入1-(4-溴-1-(2-甲氧基乙基)-1h-吡唑-3-基)-n-甲基甲胺(43mg，0.175mmol，1.0当量)，然后搅拌16小时。用水(20ml)稀释反应混合物，用etoac(15ml×3)萃取。用水(50ml)、盐水(50ml)洗涤合并的有机层，用na2so4干燥，然后真空浓缩。通过硅胶柱(dcm/meoh＝50:1,v/v)纯化粗产物，得到100mg淡黄色固体形式的标题化合物。
(z)-31-(2-甲氧基乙基)-5-甲基-21-甲苯磺酰基-13-(三氟甲基)-11h,21h,31h-5-氮杂-2(3,5)-吡咯并[2,3-b]吡啶-1(4,1),3(4,3)-二吡唑并环壬芬-6-酮
室温下，向n-((4-溴-1-(2-甲氧基乙基)-1h-吡唑-3-基)甲基)-4-(4-(5-溴-1-甲苯磺酰基-1h-吡咯并[2,3-b]吡啶-3-基)-3-(三氟甲基)-1h-吡唑-1-基)-n-甲基丁酰胺(100mg,0.125mmol)、双(频那醇合)二硼(34.8mg,0.137mmol)和k2co3(86mg,0.624mmol)在thf(15ml)中的溶液中加入pd(oac)2(2.8mg,0.013mmol)和catacxiuma(9mg,0.025mmol)，然后在氮气氛下于80℃搅拌16小时。反应混合物在真空下浓缩。粗化合物通过硅胶柱(dcm/meoh＝50:1,v/v)纯化，得到46mg的黄色固体形式的标题化合物。
(z)-31-(2-甲氧基乙基)-5-甲基-13-(三氟甲基)-11h,21h,31h-5-氮杂-2(3,5)-吡咯并[2,3-b]吡啶-1(4,1),3(4,3)-二吡唑并环壬芬-6-酮(59)
室温下，将lioh.h2o(9mg,0.215mmol)加入到(z)-31-(2-甲氧基乙基)-5-甲基-21-甲苯磺酰基-13-(三氟甲基)-11h,21h,31h-5-氮杂-2(3,5)-吡咯并[2,3-b]吡啶-1(4,1),3(4,3)-二吡唑并环壬芬-6-酮(46mg，0.072mmol)在meoh/h2o(4.5ml/1.5ml)中的溶液中，并搅拌16h。用水(10ml)稀释反应混合物，用etoac(5ml×3)萃取。合并的有机层用盐水(20ml)洗涤，用na2so4干燥，并真空浓缩。通过prep-tlc(dcm/meoh＝20:1,v/v)纯化粗产物，得到13mg的白色固体形式的标题化合物。1hnmr(400mhz,dmso)δ11.83(s,1h),8.50(s,1h),8.27(s,1h),8.04(s,1h),7.65(s,1h),7.39(s,1h),4.35(br,2h),4.3(t,j＝5.2hz,2h),3.75(t,j＝5.2hz,2h),3.34(br,2h),3.25(s,3h),2.78(s,3h),2.62(br,2h),2.13(br,2h).ms(esi)m/z488.2(m+h)+.
实施例22：(z)-5-甲基-31-(哌啶-4-基)-13-(三氟甲基)-11h,21h,31h-5-氮杂-2(3,5)-吡咯并[2,3-b]吡啶-1(4,1),3(4,3)-二吡唑并环壬芬-6-酮(60)的合成
以类似于59的方式制备该化合物，得到标题化合物，为黄色固体。1hnmr(400mhz,dmso)δ12.06(s,1h),9.59(s,1h),9.25(s,1h),8.60(s,1h),8.40(s,1h),8.08(s,1h),7.72(s,1h),7.42(s,1h),4.56(br,2h),4.36(br,3h),3.38(br,2h),3.09(br,2h),2.79(s,3h),2.66(s,2h),2.27(s,4h),2.14(brs,2h).ms(esi)m/z513.3(m+h)+.
实施例23：(z)-31-(2-甲氧基乙基)-5-甲基-6-氧代-13-(三氟甲基)-11h,21h,31h-5-氮杂-2(3,5)-吡咯并[2,3-b]吡啶-1(4,1),3(4,3)-二吡唑并环壬芬-35-甲腈(61)的合成
以类似于59的方式制备该化合物，得到标题化合物，为白色固体。1hnmr(400mhz,dmso)δ9.67(s,1h),8.80(s,1h),7.85(s,1h),7.69(s,1h),4.80(br,2h),4.66(br,2h),4.53(5,j＝4.0hz,2h),3.85(t,j＝4.0hz,2h),3.38(s,3h),2.78(s,3h),2.44(br,2h),2.36(br,2h).ms(esi)m/z513.5(m+h)+.
实施例24：(z)-5-甲基-6-氧代-31-(哌啶-4-基)-13-(三氟甲基)-11h,21h,31h-5-氮杂-2(3,5)-吡咯并[2,3-b]吡啶-1(4,1),3(4,3)-二吡唑并环壬芬-35-甲腈(62)的合成
以类似于59的方式制备该化合物。ms(esi)m/z538.2(m+h)+.
实施例25：(z)-31,5-二甲基-13-(三氟甲基)-11h,21h,31h-5-氮杂-2(3,5)-吡咯并[2,3-b]吡啶-1(4,1),3(4,3)-二吡唑并环辛芬(dipyrazolacyclooctaphan)-6-酮(63)的合成
以类似于59的方式制备该化合物，得到标题化合物，为白色固体。1hnmr(400mhz,dmso)δ11.83(s,1h),8.50(d,j＝2.0hz,1h),8.25(s,1h),8.10(s,1h),7.51(d,j＝2.0hz,1h),7.45(d,j＝1.6hz,1h),5.15(d,j＝14.4hz,1h),4.78(t,j＝24.4hz,1h),4.44(d,j＝13.6hz,1h),3.96(d,j＝14.4hz,1h),3.89(s,3h),3.25(d,j＝14.8hz,1h),2.84(d,j＝14.8hz,1h),2.82(s,3h).ms(esi)m/z430.0(m+h)+.
实施例26：(z)-31-(2-甲氧基乙基)-5-甲基-13-(三氟甲基)-11h,21h,31h-5-氮杂-2(3,5)-吡咯并[2,3-b]吡啶-1(4,1),3(4,3)-二吡唑并环辛芬-6-酮(64)的合成
以类似于59的方式制备该化合物，得到标题化合物，为白色固体。1hnmr(400mhz,dmso)δ11.84(s,1h),8.51(d,j＝2.0hz,1h),8.28(s,1h),8.12(s,1h),7.52(d,j＝2.0hz,1h),7.47(d,j＝2.4hz,1h),5.15(d,j＝14.4hz,1h),4.78(t,j＝24.4hz,1h),4.48(m,1h),4.30(t,j＝5.6,2h),3.96(d,j＝14.4hz,1h),3.74(m,2h),3.25(m,4h),2.82(m,4h).ms(esi)m/z474.1(m+h)+.
实施例27：(z)-5-甲基-31-(哌啶-4-基)-13-(三氟甲基)-11h,21h,31h-5-氮杂-2(3,5)-吡咯并[2,3-b]吡啶-1(4,1),3(4,3)-二吡唑并环辛芬-6-酮(65)的合成
以类似于59的方式制备该化合物，得到标题化合物，为白色固体。1hnmr(400mhz,dmso)δ11.85(s,1h),8.78(br,1h),8.57(s,1h),8.47(br,1h),8.36(s,1h),8.10(s,1h),7.51(s,1h),7.47(s,1h),5.21(d,j＝14.4,1h),4.77(t,j＝13.21h),4.43-4.56(m,2h),3.97(d,j＝14.4,1h),3.46(br,2h),3.28(m,1h),3.10(q,j＝11.2hz,2h),2.81(s,3h),2.28-2.13(m,4h).ms(esi)m/z499.0(m+h)+.
实施例28：(z)-31,5-二甲基-6-氧代-13-(三氟甲基)-11h,21h,31h-5-氮杂-2(3,5)-吡咯并[2,3-b]吡啶-1(4,1),3(4,3)-二吡唑并环辛芬-35-甲腈(66)的合成
以类似于59的方式制备该化合物，得到标题化合物，为白色固体。1hnmr(400mhz,dmso)δ12.11(s,1h),8.64(s,1h),8.07(s,1h),7.58(s,1h),7.52(s,1h),5.18(d,j＝14.4hz,1h),4.83(br,1h),4.47(d,j＝13.6hz,1h),4.10(s,3h),4.03(br,1h),3.22-3.11(m,2h),2.81(br,3h).ms(esi)m/z455.0(m+h)+.
实施例29：(z)-31-(2-甲氧基乙基)-5-甲基-6-氧代-13-(三氟甲基)-11h,21h,31h-5-氮杂-2(3,5)-吡咯并[2,3-b]吡啶-1(4,1),3(4,3)-二吡唑并环辛芬-35-甲腈(67)的合成
以类似于59的方式制备该化合物。ms(esi)m/z499.2(m+h)+.
实施例30：(z)-5-甲基-6-氧代-31-(哌啶-4-基)-13-(三氟甲基)-11h,21h,31h-5-氮杂-2(3,5)-吡咯并[2,3-b]吡啶-1(4,1),3(4,3)-二吡唑并环辛芬-35-甲腈(68)的合成
以类似于59的方式制备该化合物。ms(esi)m/z524.2(m+h)+.
实施例31：(z)-31,4-二甲基-13-(三氟甲基)-11h,21h,31h-4-氮杂-2(3,5)-吡咯并[2,3-b]吡啶-1(4,1),3(4,3)-二吡唑并环辛芬-5-酮(69)的合成
以类似于59的方式制备该化合物。ms(esi)m/z430.2(m+h)+.
实施例32：(z)-31-(2-甲氧基乙基)-4-甲基-13-(三氟甲基)-11h,21h,31h-4-氮杂-2(3,5)-吡咯并[2,3-b]吡啶-1(4,1),3(4,3)-二吡唑并环辛芬-5-酮(70)的合成
以类似于59的方式制备该化合物。ms(esi)m/z474.2(m+h)+.
实施例33：(z)-4-甲基-31-(哌啶-4-基)-13-(三氟甲基)-11h,21h,31h-4-氮杂-2(3,5)-吡咯并[2,3-b]吡啶-1(4,1),3(4,3)-二吡唑并环辛芬-5-酮(71)的合成
以类似于59的方式制备该化合物。ms(esi)m/z499.2(m+h)+.
实施例34：(z)-31,4-二甲基-5-氧代-13-(三氟甲基)-11h,21h,31h-4-氮杂-2(3,5)-吡咯并[2,3-b]吡啶-1(4,1),3(4,3)-二吡唑并环辛芬-35-甲腈(72)的合成
以类似于59的方式制备该化合物。ms(esi)m/z455.2(m+h)+.
实施例35：(z)-31-(2-甲氧基乙基)-4-甲基-5-氧代-13-(三氟甲基)-11h,21h,31h-4-氮杂-2(3,5)-吡咯并[2,3-b]吡啶-1(4,1),3(4,3)-二吡唑并环辛芬-35-甲腈(73)的合成
以类似于59的方式制备该化合物。ms(esi)m/z499.2(m+h)+.
实施例36：(z)-4-甲基-5-氧代-31-(哌啶-4-基)-13-(三氟甲基)-11h,21h,31h-4-氮杂-2(3,5)-吡咯并[2,3-b]吡啶-1(4,1),3(4,3)-二吡唑并环辛芬-35-甲腈(74)的合成
以类似于59的方式制备该化合物。ms(esi)m/z524.2(m+h)+.
实施例37：(z)-31,5-二甲基-13-(三氟甲基)-11h,21h,31h-5-氮杂-2(3,5)-吡咯并[2,3-b]吡啶-1(4,1),3(4,3)-二吡唑环壬芬-4-酮(75)的合成
以类似于59的方式制备该化合物，得到标题化合物，为白色固体。1hnmr(400mhz,dmso)δ12.29(s,1h),8.45(s,1h),8.14(s,1h),7.76(s,1h),7.46(s,1h),6.77(s,1h),4.39(br,2h),3.89(s,3h),2.77(s,3h),2.60(br,2h),2.15(br,2h),1.23(br,2h).ms(esi)m/z444.1(m+h)+.
实施例38：(z)-31-(2-甲氧基乙基)-5-甲基-13-(三氟甲基)-11h,21h,31h-5-氮杂-2(3,5)-吡咯并[2,3-b]吡啶-1(4,1),3(4,3)-二吡唑并环壬芬-4-酮(76)的合成
以类似于59的方式制备该化合物，得到标题化合物，为白色固体。1hnmr(400mhz,dmso)δ12.30(s,1h),8.48(s,1h),8.19(s,1h),7.77(d,j＝2.4hz,1h),7.48(s,1h),6.79(s,1h),4.31(t,j＝5.6hz,2h),4.23(t,j＝10.4hz,1h),4.09-3.97(m,1h),3.89(m,1h),3.75(t,j＝5.2hz,2h),3.26(m,4h),2.69(br,1h),1.84-1.70(br,2h),1.56(br,1h),1.29(br,1h).ms(esi)m/z488.1(m+h)+.
实施例39：(z)-5-甲基-31-(哌啶-4-基)-13-(三氟甲基)-11h,21h,31h-5-氮杂-2(3,5)-吡咯并[2,3-b]吡啶-1(4,1),3(4,3)-二吡唑并环壬芬-4-酮(77)的合成
以类似于59的方式制备该化合物，得到标题化合物，为白色固体。1hnmr(400mhz,dmso)δ12.36(s,1h),9.16(s,1h),8.91(s,1h),8.52(s,1h),8.30(s,1h),7.78(s,1h),7.48(s,1h),6.78(s,1h),4.55(br,1h),4.22(br,1h),4.00(m,1h),3.71(m,1h),3.37(br,2h),3.10(q,j＝2.0hz,2h),2.69(br,1h),2.26-2.19(m,5h)1.98(br,1h),1.76(br,2h),1.52(br,2h).ms(esi)m/z513.1(m+h)+.
实施例40：(z)-31,5-二甲基-4-氧代-13-(三氟甲基)-11h,21h,31h-5-氮杂-2(3,5)-吡咯并[2,3-b]吡啶-1(4,1),3(4,3)-二吡唑并环壬芬-35-甲腈(78)的合成
以类似于59的方式制备该化合物，得到标题化合物，为白色固体。1hnmr(400mhz,dmso)δ12.54(s,1h),8.56(s,1h),7.87(s,1h),7.53(s,1h),6.81(s,1h),4.22-4.17(m,1h),4.10(s,3h),4.04-3.96(m,1h),3.86-3.79(m,1h),2.73-2.69(m,1h),2.54(s,3h),2.03-1.95(m,1h),1.71(t,j＝15.2hz,2h),1.55-1.44(m,1h).ms(esi)m/z469.1(m+h)+.
实施例41：(z)-31-(2-甲氧基乙基)-5-甲基-4-氧代-13-(三氟甲基)-11h,21h,31h-5-氮杂-2(3,5)-吡咯并[2,3-b]吡啶-1(4,1),3(4,3)-二吡唑并环壬芬-35-甲腈(79)的合成
以类似于59的方式制备该化合物，得到标题化合物，为白色固体。1hnmr(400mhz,dmso)δ12.54(s,1h),8.55(d,j＝2.0hz,1h),7.87(d,j＝2.4hz,1h),7.53(d,j＝1.6hz,1h),6.80(s,1h),4.52(m,2h),4.18(t,j＝4.0hz,1h),3.99(m,1h),3.83(m,1h),3.77(t,j＝10.4hz,2h),3.26(s,3h),2.72(m,1h),2.55(s,3h),1.71(m,2h),1.51(m,1h),1.33(m,1h).ms(esi)m/z513.1(m+h)+.
实施例42：(z)-5-甲基-4-氧代-31-(哌啶-4-基)-13-(三氟甲基)-11h,21h,31h-5-氮杂-2(3,5)-吡咯并[2,3-b]吡啶-1(4,1),3(4,3)-二吡唑并环壬芬-35-甲腈(80)的合成
以类似于59的方式制备该化合物。ms(esi)m/z538.2(m+h)+.
实施例43：(z)-31,5-二甲基-13-(三氟甲基)-11h,21h,31h-5-氮杂-2(3,5)-吡咯并[2,3-b]吡啶-1(4,1),3(4,3)-二吡唑并环辛芬-4-酮(81)的合成
以类似于59的方式制备该化合物。ms(esi)m/z430.2(m+h)+.
实施例44：(z)-31-(2-甲氧基乙基)-5-甲基-13-(三氟甲基)-11h,21h,31h-5-氮杂-2(3,5)-吡咯并[2,3-b]吡啶-1(4,1),3(4,3)-二吡唑并环辛芬-4-酮(82)的合成
以类似于59的方式制备该化合物。ms(esi)m/z474.2(m+h)+.
实施例45：(z)-5-甲基-31-(哌啶-4-基)-13-(三氟甲基)-11h,21h,31h-5-氮杂-2(3,5)-吡咯并[2,3-b]吡啶-1(4,1),3(4,3)-二吡唑并环辛芬-4-酮(83)的合成
以类似于59的方式制备该化合物。ms(esi)m/z499.2(m+h)+.
实施例46：(z)-31,5-二甲基-4-氧代-13-(三氟甲基)-11h,21h,31h-5-氮杂-2(3,5)-吡咯并[2,3-b]吡啶-1(4,1),3(4,3)-二吡唑并环辛芬-35-甲腈(84)的合成
以类似于59的方式制备该化合物。ms(esi)m/z455.2(m+h)+.
实施例47：(z)-31-(2-甲氧基乙基)-5-甲基-4-氧代-13-(三氟甲基)-11h,21h,31h-5-氮杂-2(3,5)-吡咯并[2,3-b]吡啶-1(4,1),3(4,3)-二吡唑并环辛芬-35-甲腈(85)的合成
以类似于59的方式制备该化合物。ms(esi)m/z499.2(m+h)+.
实施例48：(z)-5-甲基-4-氧代-31-(哌啶-4-基)-13-(三氟甲基)-11h,21h,31h-5-氮杂-2(3,5)-吡咯并[2,3-b]吡啶-1(4,1),3(4,3)-二吡唑并环辛芬-35-甲腈(86)的合成
以类似于59的方式制备该化合物。ms(esi)m/z524.2(m+h)+.
实施例49：(z)-31,5-二甲基-13-(三氟甲基)-11h,25h,31h-5-氮杂-2(7,2)-吡咯并[2,3-b]吡嗪-1(4,1),3(4,3)-二吡唑并环壬芬-6-酮(87)的合成
以类似于59的方式制备该化合物。ms(esi)m/z445.2(m+h)+.
实施例50：(z)-31-(2-甲氧基乙基)-5-甲基-13-(三氟甲基)-11h,25h,31h-5-氮杂-2(7,2)-吡咯并[2,3-b]吡嗪-1(4,1),3(4,3)-二吡唑并环壬芬-6-酮(88)的合成
以类似于59的方式制备该化合物。ms(esi)m/z489.2(m+h)+.
实施例51：(z)-5-甲基-31-(哌啶-4-基)-13-(三氟甲基)-11h,25h,31h-5-氮杂-2(7,2)-吡咯并[2,3-b]吡嗪-1(4,1),3(4,3)-二吡唑并环壬芬-6-酮(89)的合成
以类似于59的方式制备该化合物。ms(esi)m/z514.2(m+h)+.
实施例52：(z)-31,5-二甲基-6-氧代-13-(三氟甲基)-11h,25h,31h-5-氮杂-2(7,2)-吡咯并[2,3-b]吡嗪-1(4,1),3(4,3)-二吡唑并环壬芬-35-甲腈(90)的合成
以类似于59的方式制备该化合物。ms(esi)m/z470.2(m+h)+.
实施例53：(z)-31-(2-甲氧基乙基)-5-甲基-6-氧代-13-(三氟甲基)-11h,25h,31h-5-氮杂-2(7,2)-吡咯并[2,3-b]吡嗪-1(4,1),3(4,3)-二吡唑并环壬芬-35-甲腈(91)的合成
以类似于59的方式制备该化合物。ms(esi)m/z514.2(m+h)+.
实施例54：(z)-5-甲基-6-氧代-31-(哌啶-4-基)-13-(三氟甲基)-11h,25h,31h-5-氮杂-2(7,2)-吡咯并[2,3-b]吡嗪-1(4,1),3(4,3)-二吡唑并环壬芬-35-甲腈(92)的合成
以类似于59的方式制备该化合物。ms(esi)m/z539.2(m+h)+.
实施例55：对于多种其他激酶的ic50值的测定
针对ret、retv804m、retv804l、trka、trkb和trkc的ic50值是由invitrogentm使用zlytetm检测格式生成的。tlk1和tlk2使用lanthascreentm检测格式。表1中显示的结果表明，测试的本发明化合物对trka、trkb和trkc非常有效。
表1化合物44及其类似物的ic50
实施例56：对于dyrk1a和dyrk1b的ic50值的测定
ic50值由invitrogentm使用zlytetm检测格式生成。表2中显示的数据表明，测试的本发明化合物针对dyrk1a和dyrk1b非常有效。
表2化合物48及其类似物的ic50
实施例57：对于多种酶的ic50值的测定
根据制造商的说明，由eurofins(前身为discoverx)进行了范围分析(ambitprofiling)。下面表3中给出的数据表明化合物48对dyrk1a具有极高的选择性。
表3对于多种酶的ic50值
表3(续)
表3(续)
表3(续)
表3(续)
表3(续)
表3(续)
表3(续)
表3(续)
实施例58：对于多种酶的ic50值的测定
根据制造商的说明进行范围分析。下表4中显示的数据表明，化合物45和50对dyrk1a的选择性不如化合物48。
表4对于多种酶的ic50值的测定
表4(续)
表4(续)
表4(续)
表4(续)
表4(续)
表4(续)
表4(续)
表4(续)
实施例59：dyrk1a、clk1和lrrk2(g2019s)抑制
dyrk1a酶测定
所有dyrk1a激酶抑制测定均使用promegatmadp-glotm激酶测定体系(catno.v9102)进行。用3倍连续稀释系列中的12种浓度，测试抑制剂(最终浓度:10μm、3.3μm、1.1μm、370nm、123nm、41nm、13.7nm、4.6nm、1.5nm、500pm、170pm和dmso对照)。
对于dyrk1a酶测定，在384孔板中将每种抑制剂与0.2μg/μl的底物(mbp，signalchem，m42-51n)、3μmatp(promegatm,catno.v9102)、3ng的dyrk1a酶(thermofisherscience，pr7189b)混合。所有样品用激酶反应缓冲液(40mmtrishcl、10mmmgcl2和0.1μg/μlbsa(牛血清白蛋白)、0.05mmdtt)稀释。在25℃反应1小时后，加入adp-glotm(promegatm,v9102)试剂，室温孵育40分钟。最后，加入激酶检测试剂(promegatm,catno.v6930)，并在25℃下反应10分钟。使用synergytmneo2microplatereader
clk1酶测定
所有clk1激酶抑制测定均使用promegatmadp-glotm激酶测定体系(catno.v9102)进行。用3倍连续稀释系列中的12种浓度测试抑制剂(最终浓度:10μm、3.3μm、1.1μm、370nm、123nm、41nm、13.7nm、4.6nm、1.5nm、500pm、170pm和dmso对照)。
对于dyrk1a酶测定，在384孔板中将每种抑制剂与0.1μg/μl的底物(mbp，signalchem，m42-51n)、10μmatp(promegatm,catno.v9102)、1.6ng的clk1酶(signalchem,c57-11g)混合。所有样品用激酶反应缓冲液(40mmtrishcl、10mmmgcl2和0.1μg/μlbsa、0.05mmdtt)稀释。在25℃反应1小时后，加入adp-glotm(promegatm,catno.v9102)试剂，室温孵育40分钟。最后，加入激酶检测试剂(promegatm,catno.v6930)，并在25℃下反应10分钟。使用synergytmneo2酶标仪
lrrk2(g2019s)酶测定
所有lrrk2激酶抑制测定均使用promegatmadp-glotm激酶测定体系(catno.v4475)。用5倍连续稀释系列中的12种浓度测试抑制剂(最终浓度:10μm、3.3μm、1.1μm、370nm、123nm、41nm、13.7nm、4.6nm、1.5nm、500pm、170pm和dmso对照)，pf06447475作为阳性对照。
对于lrrkg2019s，每种化合物与0.2μg/μl的底物、25μmatp、16ng的lrrk2g2019s酶(signalchem,l10-12gg)混合。所有样品用激酶反应缓冲液(40mmol/ltrishcl、10mmol/lmgcl2、和0.1μg/μlbsa、0.05mmdtt)稀释。在25℃反应2小时后，加入adp-glotm(promegatm,v9102)试剂，室温孵育40分钟。最后，加入激酶检测试剂(promegatm,catno.v6930)，并在25℃下反应10分钟。使用synergytmneo2酶标仪
表5针对dyrk1a、clk1和lrrk2的酶活性(g2019s)
a:<0.05μm；b:0.05–0.100μm；c:>0.100μm
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尽管本文已经参照特定实施方案描述了本发明，但是应当理解，这些实施方案仅仅是本发明的原理和应用的说明。因此，应当理解，在不脱离由所附权利要求限定的本发明的精神和范围的情况下，可以对说明性实施方案进行许多修改，并且可以设计出其他配置。