本发明涉及一种包含α-硫辛酸、磷酸二钙和粘结剂的固体药物制剂。该固体药物制剂具有改善的稳定性和生物利用率。此外，本发明涉及如本文所公开的固体药物制剂用于改善葡萄糖转运和代谢和/或保护身体免受自由基损伤和/或氧化性应激的用途和/或使用方法。除此之外或另选地，本发明涉及糖尿病性神经病变的治疗和/或治疗糖尿病性神经病变的方法。
背景技术：
硫辛酸(lipoicacid，la)，也称为α-硫辛酸、α-硫辛酸(ala)和硫辛酸(thiocticacid)，是由植物和动物(包括人类)少量合成的天然存在的化合物。内源性合成的硫辛酸共价结合到特定蛋白质，该蛋白质充当若干重要线粒体酶复合物的辅因子，诸如丙酮酸脱氢酶、α-酮戊二酸脱氢酶和支链氨基酸的那些。除了蛋白质结合的硫辛酸的生理功能之外，在药物剂量游离硫辛酸的潜在治疗用途中存在渐增的科学和医学兴趣。硫辛酸含有两个可被氧化或还原的硫醇(硫)基团
还原形式被称为二氢α-硫辛酸(dhla)，而氧化形式被称为la。
硫辛酸是强效抗氧化剂，它是atp产生中的关键辅因子，调节脂质和碳水化合物代谢。硫辛酸(氧化形式)和二氢硫辛酸(dhla)(还原形式)能够再生抗氧化剂(包括谷胱甘肽、抗坏血酸和α-生育酚)(间接)。la酸和dhla两者还通过与抗氧化剂-gsh以及维生素e和c相互作用来保护细胞膜的完整性。硫辛酸被发现可用于治疗ii型糖尿病；它改善了葡萄糖转运和代谢、糖尿病性神经病变、白内障、重金属中毒、口腔烧灼综合征、神经退行性疾病如阿尔茨海默氏病和帕金森氏病。它还保护身体免受自由基损伤和氧化性应激。
硫辛酸存在不同形式的两种对映体(r)-(+)-硫辛酸和(s)-(-)-硫辛酸。从最简单的有机体直至人类，(r)-(+)-硫辛酸是天然存在的纯形式。在没有它的情况下不存在生命，并且它存在于身体的每个细胞中。硫辛酸由r和s对映体的50:50外消旋混合物组成，并且是常见可商购获得的硫辛酸形式。
硫辛酸(氧化的)对化学降解不稳定，并且转化成二氢硫辛酸(dhla)，从而在配制物中产生特征性大蒜样气味。当涉及开发固体药物剂型诸如片剂时，硫辛酸具有某些缺点。具体地讲，对热和光非常不稳定并且天然吸湿。它具有60-61℃的低熔点；天然形式的r-硫辛酸在40℃以上是不稳定的。硫辛酸发生均裂并且易于形成粘性胶粘的不期望聚合物，这引起固体药物剂型的制造以及其从此类药物剂型的释放中的问题。例如，如果压制成片剂，则硫辛酸可由于压制期间产生的热而聚合，从而导致片剂中的顶裂问题，并且部分聚合的产物可引起剂型的显著稳定性问题。另外，聚合减少了溶解、gi吸收并降低了硫辛酸的生物利用率，因为硫辛酸从gi道的吸收非常差。
in1334mum2010提出通过添加表面活性剂和抗氧化剂的组合来解决这些问题。in1334mum2010中使用的优选表面活性剂为环氧乙烷:环氧丙烷:环氧乙烷的a:b:a三嵌段共聚物，诸如lutrolf127，抗氧化剂涵盖例如螯合剂、抗氧化维生素、亚硫酸盐等。在示例中，表面活性剂lutrolf127相对于硫辛酸以1比3的重量比存在。从毒理学的角度来看，如此大量的表面活性剂是不期望的，尤其是当硫辛酸以至多1000mg的剂量应用时。另外，由于固体药物制剂中的表面活性剂总是需要另外赋形剂的存在，因此大量的表面活性剂需要另外大量的另外赋形剂，这大大增加了施用形式的总体尺寸和它的商品成本。由于固体口服剂型的尺寸受其吞咽能力的限制，因此与此类制剂一起应用的硫辛酸的剂量受到限制，使得不能提供高剂量固体药物制剂。
本发明的目的在于提供一种包含硫辛酸的稳定固体药物制剂，该稳定固体药物制剂不含有不期望的赋形剂诸如表面活性剂。本发明的另一个目的在于提供一种稳定固体药物制剂，该稳定固体药物制剂仅含有允许减小制剂尺寸的最小量的赋形剂，并由此有利于其由消费者施用。本发明的另一个目的在于提供一种制剂，该制剂具有良好的溶解性，并由此即使在较长储存时间之后也提供良好的生物利用率。
技术实现要素：
本发明涉及一种固体药物制剂，该固体药物制剂包含作为活性剂的硫辛酸，以及包含磷酸二钙和粘结剂的稳定剂。
本发明还涉及一种固体药物制剂，该固体药物制剂包含作为活性剂的硫辛酸，以及包含磷酸二钙和粘结剂的稳定剂，所述硫辛酸处于用于改善葡萄糖转运和代谢和/或保护身体免受自由基损伤和/或氧化性应激的安全且有效量。
本发明还涉及一种固体药物制剂，该固体药物制剂包含作为活性剂的硫辛酸，以及包含磷酸二钙和粘结剂的稳定剂，所述硫辛酸处于用于治疗ii型糖尿病、糖尿病性神经病变、白内障、重金属中毒、口腔烧灼综合征、神经退行性疾病、阿尔茨海默氏病和帕金森氏病的安全且有效量；在一个优选的实施方案中，本发明涉及用于治疗糖尿病性神经病变的所述固体药物制剂。
本发明还涉及一种用于制备固体药物制剂的方法，所述固体药物制剂包含作为活性剂的硫辛酸，以及包含磷酸二钙和粘结剂的稳定剂，其中所述制剂为颗粒剂。在一个实施方案中，该方法包括干法制粒或湿法制粒。
在一个实施方案中，本发明还涉及一种药物制剂，该药物制剂包含作为活性剂的(±)硫辛酸；包含磷酸二钙和乙烯吡咯烷酮-乙酸乙烯酯共聚物的稳定剂，其中硫辛酸与磷酸二钙的重量比为约2:1，并且硫辛酸与所述粘结剂的重量比为约1:0.05；维生素b1、维生素b6和维生素b12，其中所述维生素b1、维生素b6和维生素b12相对于彼此以2:1:2的重量比存在；以及药学上可接受的赋形剂，所述药学上可接受的赋形剂包括40至45％的填充剂，以及各自1至5％(w/w)的崩解剂、助流剂和润滑剂。
本发明还涉及一种通过以下步骤来治疗ii型糖尿病、糖尿病性神经病变、白内障、重金属中毒、口腔烧灼综合征、神经退行性疾病、阿尔茨海默氏病和/或帕金森氏病的方法：向对该治疗有需要的个体施用安全且有效量的硫辛酸以及包含磷酸二钙和粘结剂的稳定剂。在一个实施方案中，本发明涉及一种通过以下步骤来治疗糖尿病性神经病变的方法：向对该治疗有需要的个体施用安全且有效量的硫辛酸以及包含磷酸二钙和粘结剂的稳定剂。
本发明还涉及一种通过以下步骤来改善葡萄糖转运和代谢和/或保护身体免受自由基损伤和/或氧化性应激的方法：向对该改善和/或保护有需要的个体施用安全且有效量的硫辛酸以及包含磷酸二钙和粘结剂的稳定剂。
本发明还涉及一种套盒，该套盒包含如本文所公开的固体制剂以及使用说明，所述固体制剂包含作为活性剂的安全且有效量的硫辛酸，以及包含磷酸二钙和粘结剂的稳定剂。
具体实施方式
虽然本说明书以特别指出并清楚地要求保护本发明的权利要求书作为结尾，但据信通过以下描述的实施方案可更好地理解本发明。
本文所用的单位“g”是指克；本文所用的单位“mg”是指毫克。本文所用的单位“min”是指分钟。
除非另外指明，否则如本文所用，术语“w/w”和“重量％”意指按重量计的百分比，并且通常下文所用的所有百分比和比率均按总制剂的重量计。
除非另外指明，否则本文提及成分的所有百分比、比率、水平和浓度均基于该成分的实际量，并且不包括在可商购获得的产品中可与这些成分组合使用的溶剂、填充剂或其它材料。
除非另外指明，否则本文提及的所有测量均在约22℃(即室温)下进行。
如本文所用，无论是否明确指出，“约”是指数值，包括例如整数、分数和百分比。术语“约”通常是指本领域的普通技术人员认为与所述值等同(例如，具有相同的功能或结果)的数值范围(例如，所述值的+/-1-3％)。在一些情况下，术语“约”可包括四舍五入成最近有效数字的数值。
如本文所用，词语“或”当用作两个或更多个元素的连词时，是指包括单独的所述元素或所述元素的组合；例如x或y，是指x或y或两者。
如本文所用，冠词“一个”和“一种”被理解为受权利要求书保护的或描述的一种或多种材料，例如，“活性物质”或“溶剂”。如本文所用，“另一个”是指至少第二个或以上。此外，除非上下文另有要求，否则单数术语包括复数，并且复数术语包括单数。
如本文所使用，单词“包含”及其变体旨在是非限制性的，使得列表中条目的表述不排除其它也可能在本发明的材料、制剂、套盒和方法中有用的类似条目。该术语包括“由...组成”和“基本上由...组成”。
如本文所使用，单词“包括”及其变体旨在是非限制性的，使得列表中条目的表述不排除其它也可能在本发明的材料、制剂、套盒和方法中有用的类似条目。
如本文所使用，单词“优选的”、“优选”和它们的变体是指在特定环境下能够提供特定有益效果的本发明的实施方案。然而，其它的实施方案在相同或其它的环境下也可为优选的。此外，一个或多个优选实施方案的表述并不暗示其它实施方案是不可用的，并且不旨在从本发明的范围中排除其它的实施方案。
可用于本文的“活性物质”、“活性剂”和“活性成分”可根据其治疗有益效果或其假定的作用或功能模式来在本文中分类或描述。然而，应当理解，在某些情况下，可用于本文的活性物质和其它成分可提供多于一种的治疗有益效果或功能，或通过多于一种的作用模式运行。因此，本文的分类只是为了方便起见，而并不旨在将成分限制在所列的具体指定的功能或活性。
如本文所用，“安全且有效量”是指在合理的医学判断范围内，组分的量足够高以显著(明确地)改变待治疗的病症或影响期望结果，但又足够低以避免严重副作用(处于合理的效/险比)。组分的安全且有效量将取决于待治疗的病症、待治疗患者的年龄和身体状况、病症的严重程度、治疗持续时间、协同治疗的性质、所采用的特定形式和应用组分的具体载体。
如本文所用，术语“施用”、“施予”和“施以”是指在可靠的医学实践中以提供治疗效果的方式向受试者递送制剂的任何方法。
如本文所用，“药物”是指如药剂的药物，包括处方药物、非处方药物、柜台后药物、以及它们的组合。在一些示例中，药物可为补充剂。
令人惊讶的是，已发现，可提供满足这些要求并具有改善的储存稳定性的固体药物制剂，假如该固体药物制剂除了包含硫辛酸(其作为活性剂)之外，还包含稳定剂(其包含磷酸二钙和粘结剂)。
活性剂硫辛酸(本文也缩写为ala)可以(r)-(+)-硫辛酸、(s)-(-)-硫辛酸和/或外消旋混合物(±)-硫辛酸存在。在一个优选的实施方案中，硫辛酸以外消旋混合物存在。因此，本发明的一个实施方案还涉及一种固体药物制剂，其中硫辛酸为外消旋(±)-硫辛酸。
稳定剂包含磷酸二钙和粘结剂。磷酸二钙(cahpo4)可以二水合物(cahpo4·2h2o)、半水合物(cahpo4·h2o)或无水形式(cahpo4)存在。在一个优选的实施方案中，磷酸二钙以其无水形式存在。因此，本发明的一个实施方案还涉及一种固体药物制剂，其中磷酸二钙为无水磷酸二钙。
令人惊讶的是，仅少量的磷酸二钙(相对于ala)便足以提供即使在较长储存时间之后也稳定且具有良好溶解性的固体药物制剂。除了粘结剂之外，不需要另外的赋形剂以改善即使在较长储存时间之后的所述稳定性和良好的溶解性。在本发明的适当实施方案中，硫辛酸和磷酸二钙相对于彼此以约1:1至约10:1的重量比，优选地以约1.5:1至约7:1的重量比，更优选地以约1.5:1至约3:1的重量比，并且最优选地以1.6:1至2:1的重量比存在。因此，本发明的一个实施方案还涉及一种固体药物制剂，其中硫辛酸和磷酸二钙相对于彼此以约1:1至约10:1的重量比，优选地以约1.5:1至约7:1的重量比，更优选地以约1.5:1至约3:1的重量比，并且最优选地以1.6:1至2:1的重量比存在。
此外，粘结剂作为辅助剂存在，用于制备如本文所公开的固体药物制剂以提供固体药物制剂的内聚力。可用于本发明中的适当粘结剂为例如以下项中的一项或多项：聚乙烯吡咯烷酮、聚乙酸乙烯酯、乙烯吡咯烷酮-乙酸乙烯酯共聚物、淀粉糊剂诸如玉米淀粉糊剂、纤维素衍生物诸如羟丙基甲基纤维素或羟丙基纤维素。因此，本发明的一个实施方案也涉及一种固体药物制剂，其中粘结剂为以下项中的一项或多项：聚乙烯吡咯烷酮、聚乙酸乙烯酯、乙烯吡咯烷酮-乙酸乙烯酯共聚物、淀粉糊剂诸如玉米淀粉糊剂、纤维素衍生物诸如羟丙基甲基纤维素或羟丙基纤维素。
在一个优选的实施方案中，存在于如本文所公开的固体药物制剂中的粘结剂为聚乙烯吡咯烷酮、聚乙酸乙烯酯、乙烯吡咯烷酮-乙酸乙烯酯共聚物和/或羟丙基纤维素。在另一个优选的实施方案中，存在于如本文所公开的固体药物制剂中的粘结剂为乙烯吡咯烷酮-乙酸乙烯酯共聚物或乙烯吡咯烷酮-乙酸乙烯酯共聚物与羟丙基纤维素的组合。因此，本发明的一个实施方案还涉及一种固体药物制剂，其中粘结剂为乙烯吡咯烷酮-乙酸乙烯酯共聚物或乙烯吡咯烷酮-乙酸乙烯酯共聚物与羟丙基纤维素的组合。
如本文所用，术语“羟丙基纤维素”是指羟丙基纤维素，其中羟丙基纤维素中羟丙基基团的含量(在下文中，也缩写为“hpc基团的含量”)为20至90重量％，优选地40至85重量％，更优选地53.4至80.5重量％。羟丙基基团的含量可通过欧洲药典(ph.eur.9.0)的“羟丙基纤维素”章节中所述的方法来确定。
如本文所用，术语“乙烯吡咯烷酮-乙酸乙烯酯共聚物”是指由乙烯吡咯烷酮与乙酸乙烯酯的共聚反应制得的水溶性聚合物。乙烯吡咯烷酮-乙酸乙烯酯共聚物在欧洲和美国药典(ph.eur.和usp)中引用为共聚维酮。
在本发明的适当实施方案中，硫辛酸和粘结剂相对于彼此以约1:0.1至约1:0.01的重量比，优选地以约1:0.1至约1:0.02的重量比，更优选地以约1:0.08至约1:0.03的重量比，并且最优选地以约1:0.05的重量比存在。因此，本发明的一个实施方案还涉及一种固体药物制剂，其中硫辛酸和粘结剂相对于彼此以约1:0.1至约1:0.01的重量比，优选地以约1:0.11至约1:0.02的重量比，更优选地以约1:0.08至约1:0.03的重量比，并且最优选地以约1:0.05的重量比存在。
如本文所公开的本发明固体制剂的稳定性和储存特性通过磷酸二钙和粘结剂的组合来实现。在本发明的适当实施方案中，磷酸二钙和粘结剂相对于彼此以约2:1至约1:0.01的重量比，优选地以约1:1至约1:0.05的重量比，更优选地以约1:0.5至约1:0.07的重量比，并且最优选地以约1:0.1的重量比存在。因此，本发明的一个实施方案还涉及一种固体药物制剂，其中磷酸二钙和粘结剂相对于彼此以约2:1至约1:0.01的重量比，优选地以约1:1至约1:0.05的重量比，更优选地以约1:0.0至约1:0.07的重量比，并且最优选地以约1:0.1的重量比存在。
如本文所公开的固体药物制剂可为颗粒剂、小丸剂、胶囊或片剂形式。虽然胶囊、片剂和栓剂提供旨在每种情况下作为明确定义的单独剂量服用的活性化合物的量，但是在每种情况下所需的活性化合物的量可借助于小丸剂和颗粒剂以简单的方式调整。在一个优选的实施方案中，如本文所公开的固体药物制剂为片剂形式。
栓剂为通过压制或模塑或者技术人员熟知的任何其它技术制备的固体单剂量制剂，其含有一种或多种以合适的基础分散或溶解的活性物质和任选地赋形剂，所述活性物质可溶于或可分散于水中或者可在体温下熔融。
颗粒剂为粉末的可流动颗粒状聚集体，其可通过制粒而制备。小丸剂为具有非常窄粒度范围的固体小球形药物形式，诸如细粒或微片剂。小丸剂可通过制粒和随后的圆化(滚圆化)来制备，例如通过板式制粒，或者另选地，通过压制粉末或颗粒剂以得到微片剂。
颗粒剂和小丸剂代表独立的药物形式，但也可用作片剂制备的中间产品。如果旨在借助于颗粒剂或小丸剂来施用预定量的活性化合物，则这些是为了确保足够的剂量准确性，也作为分份的颗粒剂提供或引入到胶囊中。根据本发明的固体药物制剂优选地为颗粒剂、小丸剂、胶囊、栓剂或片剂形式，特别优选地为胶囊或片剂形式，非常特别优选地为片剂形式。
因此，本发明的另一个实施方案涉及一种固体药物制剂，其为颗粒剂、小丸剂、胶囊、栓剂或片剂形式，特别优选地为胶囊或片剂形式。本发明的一个非常特别优选的实施方案涉及一种如本文所公开的固体药物制剂，其为片剂。
根据本发明的适当实施方案，固体药物制剂为片剂，其还任选地包含一种或多种药学上可接受的赋形剂，所述一种或多种药学上可接受的赋形剂选自填充剂、崩解剂、助流剂和润滑剂。
如本文所用，术语“填充剂”是通过提供形成此类药物制剂所需的材料的量来增加药物制剂的体积的试剂。填充剂还用于在片剂和胶囊填充剂的制备中产生期望的流动特性和压制特征。可用于本发明的填充剂可为：糖醇，诸如山梨糖醇或甘露糖醇、半乳糖醇、木糖醇或核糖醇，优选地山梨糖醇或甘露糖醇，特别优选地甘露糖醇；糖，诸如葡萄糖、果糖、甘露糖、乳糖、蔗糖或麦芽糖，优选地乳糖、蔗糖或麦芽糖，特别优选地乳糖；淀粉，诸如马铃薯淀粉、稻米淀粉、玉米淀粉或预胶凝化淀粉，优选地玉米淀粉或预胶凝化淀粉，特别优选地玉米淀粉；纤维素，诸如粉末状纤维素或微晶纤维素，优选地微晶纤维素；或它们的混合物。在本发明的一个特别优选的实施方案中，药物制剂包含微晶纤维素作为填充剂。填充剂以0至约55％(w/w)，优选地约20％至约50％(w/w)，特别优选地约30％至48％(w/w)，更优选地约40％至约45％(w/w)的比例存在于根据本发明的一个实施方案的药物制剂中。
如本文所用，术语“崩解剂”是指当润湿时膨胀并溶解以引起片剂或颗粒剂崩解以分解并释放活性药剂的化合物。崩解剂还起到确保化合物与溶剂(诸如水)接触的作用。崩解剂用于使片剂或颗粒剂等崩解，从而在与液体溶解介质接触时增强固体剂型的溶解。合适的崩解剂包括交聚维酮(交联聚乙烯n-吡咯烷酮)、低取代羟丙基纤维素、羧甲基纤维素及其盐和衍生物诸如交联衍生物、交联羧甲基纤维素钠(羧甲基纤维素钠的交联聚合物)、羧甲基乙醇酸钠、羧甲淀粉钠、角叉菜胶、琼脂和果胶。交聚维酮、低取代羟丙基纤维素和交联羧甲基纤维素钠是尤其优选的。崩解剂以0至约20％(w/w)，优选地约0.1％至约15％(w/w)，特别优选地约0.5％至约10％(w/w)，最优选地约1％至约5％(w/w)的比例存在于根据本发明的药物制剂中。
如本文所用，术语“低取代羟丙基纤维素”是指其中羟丙基纤维素中羟丙基基团的含量(在下文中，也缩写为“hpc基团的含量”)为约5.0至9.9重量％的低取代羟丙基纤维素。羟丙基基团的含量可通过欧洲药典(ph.eur.9.0)的“低取代羟丙基纤维素”章节中所述的方法来确定。低取代羟丙基纤维素为例如hpc基团含量为约5.0至7.0重量％的lh-22、lh-32，或hpc基团含量为约7.0至9.9重量％的lh-23、lh-33。
如本文所用，术语“润滑剂”是指用于防止成分在胶囊填充机或片剂压制机中彼此粘连的非活性成分。润滑剂降低制片操作期间制片材料和柱塞在模具中的滑动摩擦，并且防止粘连到柱塞。合适的润滑剂为：脂肪酸的碱土金属盐，诸如硬脂酸镁或硬脂酸钙；脂肪酸，诸如硬脂酸；高级脂肪醇，诸如鲸蜡醇或硬脂醇；脂肪，诸如二棕榈酰硬脂酸甘油酯、二硬脂酸甘油酯、硬脂精或二山嵛酸甘油酯；c16-c18烷基取代的二碳酸的碱土金属盐，诸如硬脂富马酸钠；水合植物油，诸如水合蓖麻油或水合棉籽油；或者矿物质，诸如滑石。优选的润滑剂为硬脂酸镁、硬脂酸或硬脂富马酸钠作为润滑剂，特别优选的是硬脂酸镁。润滑剂以0至约5％(w/w)，优选地约0.1％至约3％(w/w)，特别优选地约0.5％至约2.5％(w/w)，最优选地约2.0％(w/w)的比例存在于根据本发明的药物制剂中。
如本文所用，术语“助流剂”是指用作流动助剂的非活性成分，其改善颗粒诸如粉末或颗粒剂的流动特征。在本发明中，复合材料或含有复合材料的混合物在进一步加工诸如包封或制片期间的流动特征。用于本发明的助流剂的非限制性示例包括胶态二氧化硅(aerosil200，cab-o-sil)、滑石、碳酸镁、以及它们的组合。助流剂以0至约7.5％(w/w)，优选地约0.1％至约5％(w/w)，特别优选地约0.5％至约4％(w/w)，最优选地约3％(w/w)的比例存在于根据本发明的药物制剂中。
根据本发明的适当实施方案，固体药物制剂为片剂，所述片剂包含25至100％(w/w)，优选地30至80％(w/w)，更优选地35至70％(w/w)的药学上可接受的赋形剂，所述药学上可接受的赋形剂包括基于片剂的总重量计0至55％(w/w)的填充剂、0至20％(w/w)的崩解剂、0至5％(w/w)的润滑剂、0至7.5％(w/w)的助流剂，优选地，所述药学上可接受的赋形剂还包括基于片剂的总重量计总共0至20％(w/w)，优选地0.1至20％(w/w)的一种或多种另外的药学上可接受的赋形剂。
除了硫辛酸之外，固体药物制剂还可包含一种或多种另外的活性成分，诸如维生素，优选地水溶性维生素，更优选地b族维生素，最优选地维生素b1、维生素b6和/或维生素b12。因此，本发明还涉及一种固体药物制剂，其还包含一种或多种维生素，优选地一种或多种水溶性维生素，更优选地一种或多种b族维生素，最优选地维生素b1、维生素b6和/或维生素b12。如果制剂旨在用于预防或治疗神经疾病诸如糖尿病性周围神经病变，则b族维生素的存在特别有价值。
在本发明的适当实施方案中，硫辛酸和一种或多种维生素相对于彼此以约1:0.01至约1:1的重量比，优选地以约1:0.1至约1:0.5的重量比，更优选地以约1:0.2至约1:0.3的重量比存在。因此，本发明的一个实施方案还涉及一种固体药物制剂，其中硫辛酸和一种或多种维生素相对于彼此以约1:0.01至约1:1的重量比，优选地以约1:0.1至约1:0.5的重量比，更优选地以约1:0.2至约1:0.3的重量比存在。
如果固体药物制剂为颗粒剂，则其可通过干法制粒或湿法制粒，优选地湿法制粒来制备。因此，本发明的一个实施方案还涉及一种用于制备固体药物制剂的方法，该固体药物制剂为颗粒剂，该方法包括干法制粒或湿法制粒，优选地湿法制粒。
制粒是指通过药物物质和药物添加剂的共混和紧密混合以及能量输入来形成颗粒的方法。术语“湿法制粒”是指借助于水或溶剂由活性成分和药学上可接受的赋形剂的共混物形成颗粒的方法。术语“干法制粒”是指借助于压力由活性成分和药学上可接受的赋形剂形成颗粒的方法。
在湿法制粒的情况下，例如，将优选地包含粘结剂的制粒液体添加到粉末混合物(其包含活性化合物以及赋形剂和任意另外合适的辅助剂)中，使该混合物转化成合适尺寸的聚集体(颗粒剂)并随后干燥。活性化合物也可通过悬浮在制粒液体中而引入到颗粒剂中。使粉末混合物转化成合适尺寸的聚集体可例如通过所谓的积聚制粒来进行，例如在包衣锅中借助板式制粒或在流化床处理机中，例如通过glatt或wurster方法来进行；或者通过所谓的还原制粒来进行，其中首先使粉末混合物润湿并且转化成可塑性模制的团块且随后转化成期望尺寸的聚集体，例如通过挤出通过网目为合适尺寸的筛网来进行。
在干法制粒的情况下，例如，借助在两个反转压实辊之间的压实来压制粉末混合物以得到薄片，该薄片随后被研磨以得到颗粒剂，例如通过压碎、碾磨或切割成干燥的颗粒状颗粒来得到颗粒剂。任选地，颗粒剂可被进一步加工。压碎、碾磨或切割工艺涉及减小压制材料的尺寸的操作，诸如通过研磨或通过本领域技术人员已知的其它操作来实现。
根据一个优选的实施方案，用于制备颗粒剂的方法包括以下步骤：(a)将粘结剂和任选地一种或多种药学上可接受的赋形剂溶解于溶剂中；(b)将通过步骤(a)获得的溶液在流化床制粒中喷雾到硫辛酸和磷酸二钙上并且干燥以形成颗粒；以及(c)收集通过步骤(b)获得的颗粒。因此，本发明还涉及一种用于制备颗粒剂的方法，该方法包括以下步骤：(a)将粘结剂和任选地一种或多种药学上可接受的赋形剂溶解于溶剂中；(b)将通过步骤(a)获得的溶液在流化床制粒中喷雾到硫辛酸和磷酸二钙上并且干燥以形成颗粒；以及(c)收集通过步骤(b)获得的颗粒。
根据另一个优选的实施方案，用于制备颗粒剂的方法包括以下步骤：(a)将粘结剂、磷酸二钙和硫辛酸混合；(b)将溶剂在流化床制粒中喷雾到步骤a中获得的混合物上并且干燥以形成颗粒；以及(c)收集通过步骤(b)获得的颗粒。因此，本发明还涉及一种用于制备颗粒剂的方法，该方法包括以下步骤：(a)将粘结剂、磷酸二钙和硫辛酸混合；(b)将溶剂在流化床制粒中喷雾到步骤a中获得的混合物上并且干燥以形成颗粒；以及(c)收集通过步骤(b)获得的颗粒。
此外，对于另一个优选的实施方案，本发明涉及用于制备药物制剂的方法，该药物制剂为片剂，该方法包括以下步骤：(a)将通过如上公开的方法步骤获得的颗粒与崩解剂和任选地润滑剂和/或一种或多种另外的赋形剂混合；(b)压制通过步骤(a)获得的混合物以得到片剂；以及(c)任选地对通过步骤(b)制备的片剂进行膜包衣。因此，本发明还涉及一种用于制备药物制剂的方法，该药物制剂为片剂，该方法包括以下步骤：(a)将通过如上公开的方法获得的颗粒剂与崩解剂和任选地润滑剂和/或一种或多种另外的赋形剂混合；(b)压制通过步骤(a)获得的混合物以得到片剂；以及(c)任选地对通过步骤(b)制备的片剂进行膜包衣。
硫辛酸和如本文所公开的稳定固体药物制剂可用于任何生理和医学治疗，并且指示硫辛酸是已知的。在一个实施方案中，硫辛酸和如本文所公开的稳定固体药物制剂用于改善葡萄糖转运和代谢，这可特别有助于治疗ii型糖尿病，特别地糖尿病性神经病变。另外，硫辛酸和如本文所公开的稳定固体药物制剂旨在用于保护身体免受自由基损伤和/或氧化性应激。其它合适的医学用途可用于重金属中毒、口腔烧灼综合征、神经退行性疾病、阿尔茨海默氏病或帕金森氏病。
如本文所公开的药物制剂可内用，特别地口服。可口服的剂型(诸如片剂)可立即吞咽、缓慢溶解于口中或咀嚼。内用需要以实现效果的剂量施用药物组合物，其中效果保持足够的时间段。如本文所用，“剂量”是指一定体积的药物，根据可靠的医学实践，其含有适于在单个场合施用的药物活性物质量。剂量可口服。在一个示例中，剂量可为半个片剂或胶囊，在另一个示例中可为一个片剂或胶囊，在另一个实施方案中可为1.5个片剂或胶囊，在另一个实施方案中可为2个片剂或胶囊，在另一个实施方案中可为2.5个片剂或胶囊，并且在另一个实施方案中可为3个片剂或胶囊。给定剂量大小，可调节活性成分的浓度以提供适当剂量的活性物质。在一个优选的实施方案中，固体药物的剂量可为约600mg/天。在另一个实施方案中，剂量可为600mg至1800mg/天。在一个示例中，剂量旨在每天施用一次。
本发明还涉及一种套盒，该套盒包含如本文所公开的固体药物制剂以及使用说明，所述固体药物制剂包含安全且有效量的至少硫辛酸，以及包含磷酸二钙和粘结剂的稳定剂。使用说明将描述如本文所述的一些示例性施用场景，但是施用的最佳量、持续时间和频率将取决于期望的效果、任何待治疗病症的严重程度、使用者的健康和年龄以及类似的考虑因素。
另一个优选的实施方案基于从属专利权利要求。固体药物制剂权利要求的特征可对应地与使用权利要求组合，反之亦然。
在下文中，将通过实施例更详细地描述本发明。这些实施例示出了本发明而未对其进行限制。
实施例
分析性测试方法：
使用稳定性指示方法，通过高效液相色谱与uv检测来测试包含硫辛酸的固体组合物的分析含量和溶解性。我们使用纯化水作为溶解介质。溶解性是监测ala稳定性的良好测试，因为聚合形式的ala在纯化水中具有较差的溶解度。
实施例组合物
实施例1：包含以下物质的颗粒剂
600mg的硫辛酸(±)-硫辛酸
60mg的低取代羟丙基纤维素
200mg的无水磷酸钙
60mg的羟丙基纤维素(hpc)
通过在流化床中用低取代羟丙基纤维素以及无水磷酸钙和hpc的水性溶液对活性化合物进行制粒来制备颗粒剂。
实施例2：包含以下物质的片剂
600mg的硫辛酸(±)-硫辛酸
200mg的无水磷酸二钙
60mg的羟丙基甲基纤维素
35mg的交联羧甲基纤维素钠
35mg的高度分散的二氧化硅
20mg的硬脂酸镁
将如实施例1中所述制备的颗粒剂与交联羧甲基纤维素钠、二氧化硅和硬脂酸镁混合，压制所得混合物以得到实施例2的片剂。
将片剂转移到hdpe瓶中，在30℃/75％rh下储存预定时间，随后就活性化合物含量、溶解性和崩解性进行研究。在每种情况下测量的储存时间(以月计)、溶解性和崩解时间示于表1中。
表1
实施例3：包含以下物质的颗粒剂
600mg的硫辛酸(±)-硫辛酸
120mg的无水磷酸钙
25mg的pvp-va
通过在流化床中对活性化合物以及无水磷酸钙和pvp-va的水性溶液进行制粒来制备颗粒剂。
实施例4：包含以下物质的片剂
600mg的硫辛酸(±)-硫辛酸
235mg的无水磷酸二钙
25mg的pvp-va
35mg的交联羧甲基纤维素钠
25mg的高度分散的二氧化硅
20mg的硬脂酸镁
将如实施例3中所述制备的颗粒剂与交联羧甲基纤维素钠、二氧化硅和硬脂酸镁混合，压制所得混合物以得到实施例4的片剂。
将片剂转移到hdpe瓶中，在30℃/75％rh下储存预定时间，随后就活性化合物含量、溶解性和崩解性进行研究。在每种情况下测量的储存时间(以月计)、溶解性和崩解时间示于表2中。
表2
实施例5：包含以下物质的颗粒剂
600mg的硫辛酸(+)-硫辛酸
200mg的无水磷酸二钙
60mg的低取代羟丙基纤维素
60mg的羟丙基纤维素
通过在流化床中对活性化合物以及无水磷酸钙、pvp-va和羟丙基纤维素的水性溶液进行制粒来制备颗粒剂。
实施例6：包含以下物质的片剂
600mg的硫辛酸(±)-硫辛酸
250mg的无水磷酸二钙
60mg的低取代羟丙基纤维素
60mg的羟丙基纤维素(hpc)
98.25mg的微晶纤维素(mcc)
50.75mg的交联羧甲基纤维素钠
14.5mg的高度分散的二氧化硅
29mg的硬脂酸镁
100mg的维生素b1
50mg的维生素b6
100mg的维生素b12(作为1％磨碎物)
将维生素b1和维生素b6在流化床中于hpmc的水性溶液中混合并制粒。将此类颗粒剂与如实施例1中所述制备的颗粒剂的共混物与维生素b12共混，与mc、交联羧甲基纤维素钠、二氧化硅和硬脂酸镁混合，压制所得混合物以得到片剂。
将片剂转移到hdpe瓶中，在30℃/75％rh下储存预定时间，随后就活性化合物含量、溶解性和崩解性进行研究。在每种情况下测量的储存时间(以月计)、溶解性和崩解时间示于表3中。
表3
实施例7：包含以下物质的颗粒剂
600mg的硫辛酸(±)-硫辛酸
270mg的无水磷酸二钙
25mg的pvp-va
通过在流化床中对活性化合物以及无水磷酸钙和pvp-va的水性溶液进行制粒来制备颗粒剂。
实施例8：包含以下物质的片剂
600mg的硫辛酸(±)-硫辛酸
60mg的低取代羟丙基纤维素
270mg的无水磷酸二钙
25mg的pvp-va
120mg的微晶纤维素(mcc)
43.5mg的交联羧甲基纤维素钠
36.25mg的高度分散的二氧化硅
30mg的硬脂酸镁
100mg的维生素b1
50mg的维生素b6
100mg的维生素b12(作为1％磨碎物)
将维生素b1和维生素b6在流化床中于hpmc的水性溶液中混合并制粒。将此类颗粒剂与如实施例7中所述制备的颗粒剂的共混物与维生素b12共混，与微晶纤维素、交联羧甲基纤维素钠、高度分散的二氧化硅和硬脂酸镁混合。压制所得混合物以得到实施例8的片剂。
将实施例8的片剂转移到hdpe瓶中，在30℃/75％rh下储存预定时间，随后就活性化合物含量、溶解性和崩解性进行研究。在每种情况下测量的储存时间(以月计)、溶解性和崩解时间示于表4中。
表4
除此之外或另选地，将如实施例1、3、5和/或7中制备的颗粒剂与作为润滑剂的硬脂酸镁混合，并且转移并填充到空的硬明胶胶囊中。
比较例
在比较例中，制备颗粒剂和片剂，它们包含本领域已知用于稳定硫辛酸的赋形剂(参见例如，technicalnewsletter/2008年十二月，fujichemicalindustry，关于
比较例1：包含以下物质的颗粒剂
600mg的硫辛酸(±)-硫辛酸
160mg的稳定剂1(floriter)
40mg的稳定剂2
通过辊式压实机将活性化合物、稳定剂1(硅酸盐)和稳定剂2(neusilin)的共混物压制成块并破碎以提供颗粒剂。
比较例2：包含以下物质的片剂
600mg的硫辛酸(±)-硫辛酸
160mg的稳定剂1(硅酸盐)
40mg的稳定剂2
40mg的稀释剂(mcc)
20mg的交联羧甲基纤维素钠
20mg的高度分散的二氧化硅
30mg的硬脂酸镁
将如比较例1中所述制备的颗粒剂与交联羧甲基纤维素钠、二氧化硅和硬脂酸镁混合，压制所得混合物以得到比较例2的片剂。
比较例3：包含以下物质的颗粒剂
600mg的硫辛酸(±)-硫辛酸
180mg的稳定剂1(floriter)
通过辊式压实机将活性化合物和稳定剂1(硅酸盐)的共混物压制成块并破碎以提供颗粒剂。
比较例4：包含以下物质的片剂
600mg的硫辛酸(±)-硫辛酸
180mg的稳定剂1(硅酸盐)
50mg的稀释剂(mcc)
30mg的交联羧甲基纤维素钠
30mg的高度分散的二氧化硅
30mg的硬脂酸镁
将如比较例3中所述制备的颗粒剂与交联羧甲基纤维素钠、二氧化硅和硬脂酸镁混合，压制所得混合物以得到比较例4的片剂。将片剂转移到hdpe瓶中，在30℃/75％rh下储存预定时间，随后就活性化合物含量、溶解性和崩解性进行研究。在每种情况下测量的储存时间(以月计)、溶解性和崩解时间示于表5中。
表5
本文所公开的量纲和值不应理解为严格限于所引用的精确数值。相反，除非另外指明，否则每个此类量纲旨在表示所述值以及围绕该值功能上等同的范围。例如，所公开的量纲“40mm”旨在表示“约40mm”。
除非明确排除或以其他方式限制，本文中引用的每一篇文献，包括任何交叉引用或相关专利或专利申请以及本申请对其要求优先权或其有益效果的任何专利申请或专利，均据此全文以引用方式并入本文。对任何文献的引用不是对其作为与本发明的任何所公开或本文受权利要求书保护的现有技术的认可，或不是对其自身或与任何一个或多个参考文献的组合提出、建议或公开任何此类发明的认可。此外，当本发明中术语的任何含义或定义与以引用方式并入的文献中相同术语的任何含义或定义矛盾时，应当服从在本发明中赋予该术语的含义或定义。
虽然已举例说明和描述了本发明的具体实施方案，但是对于本领域技术人员来说显而易见的是，在不脱离本发明的实质和范围的情况下可作出各种其他变化和修改。因此，本文旨在于所附权利要求中涵盖属于本发明范围内的所有此类变化和修改。