多奈哌齐共熔混合物及其用途的制作方法

文档序号:25996354发布日期:2021-07-23 21:11阅读:133来源:国知局
本发明涉及一种多奈哌齐共熔混合物及其用途。
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::阿尔茨海默氏病是引起痴呆症的最常见的退行性脑部疾病,不仅会导致认知功能下降,而且还会伴随着出现性格变化、焦躁行为、抑郁症等症状。到后期,还会出现神经学障碍或身体并发症等症状。作为治疗这一疾病的药物,目前一般使用多奈哌齐。现在市上销售的这种药物的剂型都是含有多奈哌齐盐酸盐形态的片剂。多奈哌齐作为一种乙酰胆碱酯酶(ache;acetylcholinesterase)抑制剂(inhibitor),一般用于阿尔茨海默氏病的轻度、中度以上的痴呆症治疗,对于大脑中的胆碱能(cholinergic)导致神经系统障碍的阿尔茨海默氏病来说,多奈哌齐等ache抑制剂能够增加头脑中的乙酰胆碱,从而激活大脑中的胆碱能神经。目前用于商业用途的多奈哌齐的制剂都是以片剂(tablet;药片)形态和口服制剂形态提供给阿尔茨海默氏病患者使用。但是,一般来说,作为口服制剂的乙酰胆碱酯酶抑制剂副作用较大。特别是,有报告指出,它会导致肝功能障碍或者消化器官障碍等问题。一般来说,所述副作用产生的原因都是由于口服制剂不能避免肝首过效应,结果很容易对肝功能产生影响。同时,它在消化道内以较高浓度存在。因此,它很容易在消化道内产生副作用。另外,如果是口服制剂,则对于用药后药物的血药浓度变化来说,由于用药后达到的最大血药浓度与24小时之后(下一次用药时)的血药浓度之比较大,因此不让血药浓度达到出现副作用的浓度,并且在经过较长时间之后仍然保持治疗效果,这不是一件容易的事情。特别是,大部分的阿尔茨海默氏病患者都拒绝服用药物或者因吞咽困难而将药物硬吞或者咀嚼,困难随之而来。但是,现在市场上销售的多奈哌齐盐酸盐因其特有的刺激性辣味给正常的药物服用带来了困难。另外,多奈哌齐经皮吸收型制剂因其较低的皮肤渗透性而大量使用多种渗透促进剂,因此会引起皮疹等皮肤刺激性问题,或者在疏水性基质内对药物进行保管时会生成固体结晶,由此会出现粘附力下降、皮肤渗透速度的不均匀以及保管方面的问题。因此,就需要不断开发出在使用多奈哌齐药物的过程中能够提高药物依从性的制剂及剂型。[现有技术文献][专利文献](专利文献1)韩国注册专利第10-1770675号(专利文献2)韩国注册专利第10-1553207号技术实现要素:要解决的技术问题本发明的一个目的在于,提供一种包含多奈哌齐及共熔形成体(coformer)的多奈哌齐共熔混合物。本发明的另一个目的在于,提供一种包含所述多奈哌齐共熔混合物的药学组合物。本发明的另一个目的在于,提供一种所述多奈哌齐共熔混合物的制造方法。解决问题的手段为了实现上述目的,本发明的一个层面包含多奈哌齐及共熔形成体,所述共熔形成体涉及一种二羧酸(dicarboxylicacid)或香兰素(vanilin)即多奈哌齐共熔混合物。具体讲,所述二羧酸可以是从由己二酸(adipicacid)、苹果酸(malicacid)、丙二酸(malonicacid)、琥珀酸(succinicacid)、酒石酸(tartaricacid)、壬二酸(azelaicacid)、戊二酸(glutaricacid)、衣康酸(itaconicacid)、马来酸(maleicacid)、邻苯二甲酸(phthalicacid)、庚二酸(pimelicacid)、癸二酸(sebacicacid)、辛二酸(subericacid)及α-酮戊二酸(α-ketoglutaricacid)构成的组中选择的一种以上。更具体讲,所述多奈哌齐及共熔形成体的重量比为100∶1~1∶4,最具体地讲,其重量比为10∶1~1∶2。另外,具体讲,所述共熔混合物在-70~250℃条件下,最具体地讲,在-30~150℃条件下,处于流动状态。在本发明中,多奈哌齐(donepezil)或其盐的化学名称为2-((1-苄基-4-哌啶基)甲基)-5,6-二甲氧基-1-茚酮,是一种作为治疗阿尔茨海默氏病及痴呆症的药物使用的乙酰胆碱酯酶抑制剂。在本发明中,″共熔混合物(eutecticmi×ture)″是指将具有一定熔点的微细异质晶体均匀混合,构成共熔混合物的各种物质具有能够彼此区分的物理化学特征,例如:分子量、分子结构、logp、熔点或吸热量等,能够增加难溶性药物的溶解度或者洗脱(elution)。本发明的多奈哌齐共熔混合物在结构上具有能够形成氢键或离子键的官能团,通过与能够形成这些键的共熔形成体之间的相互作用,能够形成共熔混合物,从而可以显著提高多奈哌齐的溶解度及皮肤渗透性。在本发明中,″共熔形成体(coformer)″是指能够与药物主要成分多奈哌齐一起作用、反应或结合形成多奈哌齐共熔混合物的物质,可以是从由己二酸(adipicacid)、苹果酸(malicacid)、丙二酸(malonicacid)、琥珀酸(succinicacid)、酒石酸(tartaricacid)、壬二酸(azelaicacid)、戊二酸(glutaricacid)、衣康酸(itaconicacid)、马来酸(maleicacid)、邻苯二甲酸(phthalicacid)、庚二酸(pimelicacid)、癸二酸(sebacicacid)、辛二酸(subericacid)及α-酮戊二酸(α-ketoglutaricacid)构成的组中选择的一种以上即二羧酸(dicarboxylicacid)或香兰素(vanilin),但并非仅限定于此。只要是能够与多奈哌齐一起构成共形(coform),从而能够形成共熔混合物的物质,就都可以使用,没有限制。在本发明的一个实施例中,确认了与市场上销售的多奈哌齐原料药品对比,本发明的共熔混合物全部的溶解度显著优秀(表5),同时确认皮肤渗透性也显著优秀(图6-8),此外,还确认了除了口服药、注射剂等形态之外,也可以有效采用经皮下注射药物的方式。本发明的另一个层面涉及一种包含所述多奈哌齐共熔混合物的阿尔茨海默氏病或痴呆症的预防或治疗用药学组合物。多奈哌齐被用作现有阿尔茨海默氏病及痴呆症治疗及减轻其症状的药物,含有本发明多奈哌齐共熔混合物的药学组合物也可以用于阿尔茨海默氏病或痴呆症的预防或治疗用途。本发明的药学组合物可以采用本行业公知的方法制造成药学剂型,以确保向哺乳动物注射后,能够让活性成分快速、持续或延迟释放。对于剂型的制造来说,本发明的药学组合物在不阻碍本发明多奈哌齐共熔混合物活性的范围内还可以包含药学上允许使用的载体。所述药学允许使用的载体可以是通常使用的载体,例如:包括但不限于:乳糖、葡萄糖、蔗糖、山梨糖醇、甘露醇、木糖醇、赤藓糖醇、麦芽糖醇、淀粉、刺槐豆胶、海藻酸盐、明胶、磷酸钙、硅酸钙、纤维素、甲基纤维素、微晶纤维素、聚乙烯吡咯烷酮、水、对羟基苯甲酸甲酯、对羟基苯甲酸丙酯、滑石、硬脂酸镁及矿物油等。另外,本发明的药学组合物包括填充剂、增量剂、结合剂、湿润剂、崩解剂、表面活性剂等稀释剂或赋形剂,以及其它药学上允许使用的添加剂。本发明的药学组合物的注射可以按照药学上的有效剂量进行注射。″药学上的有效剂量″是指按照可用于医学治疗的合理的受益/风险比例用于疾病预防或治疗的充足的剂量。有效剂量标准随着制剂化方法、患者的状态及体重、患者的性别、年龄、疾病的程度、药物形态、给药途径以及时间、排泄速度、反应敏感性等因素变化而不同,可由该领域的技术人员按照多种方式进行选择。有效剂量可以由该领域的技术人员根据其认知根据处理的途径、赋形剂的使用以及能够与其它药剂一起使用的可能性等因素进行变化。但是,为了获得理想的效果,如果是口服药,一般情况下成人可按1日每1kq体重给予本发明的组合物0.0001~100mg/kg,优选地,给予0.001~100mg/kg。但是,所述给药量无论从哪一方面看都不限定本发明的范围。本发明的药学组合物可以通过多种途径给老鼠、家畜、人等哺乳动物注射。具体讲,本发明的药学组合物可以采用口服或非口服给药(例如:涂布或静脉内、皮下、腹腔内注射),但是口服给药比较理想。为了预防及治疗阴道炎,可以向阴道内给药。口服给药的固态制剂包括散剂、颗粒剂、片剂、胶囊剂、软质胶囊剂、丸剂、口腔溶解薄膜剂等。作为口服的液态制剂,悬浮剂、内用液剂、乳剂、糖浆剂、气雾剂等就属于此类制剂,除了常用的单纯稀释剂即水、液体石蜡之外,还包括多种赋形剂,例如:湿润剂、甜味剂,芳香剂,防腐剂等。作为非口服给药的制剂,可以根据常用的方法按照灭菌的水溶液、液体药剂、非水性溶剂、悬浮剂、乳液、滴眼液、眼药膏、糖浆、栓剂、气雾剂等外用药及灭菌注射剂的形态制成相应的制剂,优选地,可以制作成霜剂、凝胶、贴片剂(patch)、喷雾剂、软膏剂、硬膏剂、浮液剂、擦剂、眼药膏、滴眼液、贴膏剂或巴布剂的药学组合物使用,但是并非仅限定于此。作为局部用药的制剂可以根据临床处方制成无水型或水性型制剂。作为非水性溶剂、悬浮剂可使用丙二醇(propyleneglycol)、聚乙二醇、橄榄油等植物性油、油酸乙酯等可注射的酯类物质等。作为栓剂的基剂可以使用半合成脂肪酸酯(witepsol)、聚乙二醇、吐温(tween)61、可可豆脂、laurinum、甘油明胶等。具体讲,本发明的所述药学组合物可以是经皮吸收型制剂。另外,作为经皮吸收型制剂,可以是贴片(存储型,reseviortype)或薄膜(基质型,matrixtype)形态。在本发明的一个实施例中,经确认,即使在作为经皮吸收型制剂使用的状态下,也能够表现出优秀的皮肤渗透性(图9),可以按照能够附着在表面的形态使用。所述表面包括身体所有部位的皮肤、口腔表面等,不限定于有特定部位。对于普通的贴片剂来说,主要成分(主药)均匀地分布在贴片的添加剂上,虽然具有按一定标准释放的特性,但是在流通过程中或在保管过程中随着时间的推移,其主要成分会通过结晶析出,不能发挥理想的药效等,存在稳定性(stability)不佳的问题。但是,本发明的共熔混合物的药物保持无定形(amorphous)形态,即使随着时间的推移而变化也不会生成结晶,而是继续保持无定形状态。因此,能够继续保持初期的释放特性,所以具有稳定性优秀和洗脱及皮肤渗透性优秀的优点。本发明的另一个层面,涉及一种阿尔茨海默氏病或痴呆症的预防或治疗方法,包括将含有所述多奈哌齐共熔混合物的药学组合物向预防或治疗对象注射的步骤。在本发明中,″多奈哌齐共熔混合物″等术语的含义与以上阐述的意义相同。所述预防或治疗对象是指动物,比较典型的例子,可以是对利用本发明的药学组合物进行治疗能够表现出良好疗效的哺乳动物。作为这种预防或治疗对象的理想例子,包括人等灵长类动物。另外,这种预防或治疗对象既包括具有阿尔茨海默氏病或痴呆症等症状的预防或治疗对象,也包括存在可能具有上述症状风险的预防或治疗对象。本发明的另一个层面涉及一种多奈哌齐共熔混合物的制造方法,所述制造方法,包括:将多奈哌齐及共熔形成体混合的步骤,所述共熔形成体为二羧酸(dicarboxylicacid)或香兰素(vanilin)。具体讲,所述多奈哌齐及共熔形成体的重量比为100∶1~1∶4。更加具体地讲,其重量比为10∶1~1∶2。另外,具体讲,所述共熔混合物在-70~250℃条件下,最具体地讲,在-30~150℃条件下处于流动状态。在本发明的一个实施例中,通过下述制造方法制造出了多奈哌齐共熔混合物,所述制造方法,包括:将多奈哌齐与从由己二酸(adipicacid)、苹果酸(malicacid)、丙二酸(malonicacid)、琥珀酸(succinicacid)、酒石酸(tartaricacid)、壬二酸(azelaicacid、戊二酸(glutaricacid)、衣康酸(itaconicacid)、马来酸(maleicacid)、邻苯二甲酸(phthalicacid)、庚二酸(pimelicacid)、癸二酸(sebacicacid)、辛二酸(subericacid)及α-酮戊二酸(α-ketoglutaricacid)构成的组中选择的一种以上二羧酸(dicarboxylicacid)及香兰素(vanilin)的共熔形成体进行混合的步骤。同时,经确认,所述多奈哌齐共熔混合物具有优秀的溶解度及皮肤渗透性。因此,利用上述制造方法制造出多奈哌齐共熔混合物可以用于阿尔茨海默氏病或痴呆症的预防及治疗。发明效果与现有的多奈哌齐相比,本发明的多奈哌齐共熔混合物的溶解度及皮肤渗透性显著增加,可以提高服药依从性。特别是,其表现出了较高的皮肤渗透性。因此,可以通过皮下吸收注射药物,从而能够改善服用药物存在困难的阿尔茨海默氏病或痴呆症患者的治疗效果。附图说明图1是分别包含比较例1及实施例4制造出的经皮吸收制剂示意图(左:比较例3贴片剂,右:实施例23贴片剂);图2是通过差示扫描量热分析确认本发明的实施例2~7在常温条件下全都能够表现出流动性的结果示意图;图3是通过差示扫描量热分析确认本发明的实施例14~22在常温条件下全都能够表现出流动性的结果示意图。图4是观察到实施例4的共熔混合物温度导致状态变化的结果示意图;图5是观察到实施例15的共熔混合物温度导致状态变化的结果示意图;图6是对实施例2~7的共熔混合物及比较例1的皮肤渗透性(即,与共熔形成体(coformer)的种类对应的皮肤渗透性)进行测定结果示意图;图7是对实施例14~22的共熔混合物及比较例1的皮肤渗透性(即,与共熔形成体(coformer)的种类对应的皮肤渗透性)进行测定的结果示意图;图8是对实施例8~13的共熔混合物及比较例1的皮肤渗透性(即,与多奈哌齐及丙二酸比例对应的皮肤渗透性)进行测定的结果示意图。图9是对分别包含比较例1及实施例4制造出的经皮吸收制剂的皮肤渗透性进行测定的结果示意图(dnprawpatch:比较例3贴片剂,dnp-mailpatch:实施例23贴片剂)。具体实施方式下面,将通过实施例对本发明进行详细说明。但是,下述实施例只是用于对本发明进行示例性说明,本发明并非仅限定于以下实施例。实施例1.制造多奈哌齐-丙二酸(1∶1)共熔混合物将多奈哌齐(供货商:佩里戈公司)100mg及丙二酸100mg放入研钵内,用擂槌粉碎30分钟并进行混合,制造出组合物。实施例2.制造多奈哌齐-己二酸(1∶1)共熔混合物将多奈哌齐(供货商:佩里戈公司)100mg及己二酸100mg放入乙醇(etoh)溶剂(1ml)中并在25℃条件下搅拌约30分钟,制造出溶解有多奈哌齐与己二酸的混合溶液。将所述溶液放入烘箱(dryingstove)内在60℃条件下让溶剂蒸发24小时ingstove)后,获得多奈哌齐-己二酸(1∶1)共熔混合物。实施例3.制造多奈哌齐-苹果酸(1∶1)共熔混合物将多奈哌齐(供货商:佩里戈公司)100mg及苹果酸100mg放入乙醇(etoh)溶剂(1ml)中并在25℃条件下搅拌约30分钟,制造出溶解有多奈哌齐与苹果酸的混合溶液。将所述溶液放入烘箱内在60℃条件下让溶剂蒸发24小时后,获得多奈哌齐-苹果酸(1∶1)共熔混合物。实施例4.制造多奈哌齐-丙二酸(1∶1)共熔混合物将多奈哌齐(供货商:佩里戈公司)100mg及丙二酸100mg放入乙醇(etoh)溶剂(1ml)中并在25℃条件下搅拌约30分钟,制造出溶解有多奈哌齐与丙二酸的混合溶液。将所述溶液放入烘箱内在60℃条件下让溶剂蒸发24小时后,获得多奈哌齐-丙二酸(1∶1)共熔混合物。实施例5.制造多奈哌齐-琥珀酸(1∶1)共熔混合物将多奈哌齐(供货商:佩里戈公司)100mg及琥珀酸100mg放入乙醇(etoh)溶剂(1ml)中并在25℃条件下搅拌约30分钟,制造出溶解有多奈哌齐与琥珀酸的混合溶液。将所述溶液放入烘箱内在60℃条件下让溶剂蒸发24小时后,获得多奈哌齐-琥珀酸(1∶1)共熔混合物。实施例6.制造多奈哌齐-酒石酸(1∶1)共熔混合物将多奈哌齐(供货商:佩里戈公司)100mg及酒石酸100mg放入乙醇(etoh)溶剂(1ml)中并在25℃条件下搅拌约30分钟,制造出溶解有多奈哌齐与酒石酸的混合溶液。将所述溶液放入烘箱内在60℃条件下让溶剂蒸发24小时后,获得多奈哌齐-酒石酸(1∶1)共熔混合物。实施例7.制造多奈哌齐-香兰素(1∶1)共熔混合物将多奈哌齐(供货商:佩里戈公司)100mg及香兰素100mg放入乙醇(etoh)溶剂(1ml)中并在25℃条件下搅拌约30分钟,制造出溶解有多奈哌齐与香兰素的混合溶液。将所述溶液放入烘箱内在60℃条件下让溶剂蒸发24小时后,获得多奈哌齐-香兰素(1∶1)共熔混合物。实施例8~13.制造多奈哌齐-丙二酸不同比例的共熔混合物将多奈哌齐及丙二酸按照下表所示比例放入乙醇(etoh)溶剂(1ml)中并在25℃条件下搅拌约30分钟,制造出溶解有多奈哌齐与丙二酸的混合溶液。将所述溶液放入烘箱内在60℃条件下让溶剂蒸发24小时后,获得下述表1所示实施例8~13的共熔混合物。【表1】区分多奈哌齐(mg)丙二酸(mg)实施例8100109.6实施例910063.9实施例1010041.0实施例1110027.4实施例121008.3实施例1310011.7实施例14.制造多奈哌齐(donepezil,dnp)-王二酸(azelaicacid)共熔混合物将多奈哌齐(供货商:佩里戈公司)100mg及壬二酸100mg放入乙醇(etoh)溶剂(1ml)中并在25℃条件下搅拌约30分钟,制造出溶解有多奈哌齐与壬二酸的混合溶液。将所述溶液放入烘箱内在60℃条件下让溶剂蒸发24小时后,获得多奈哌齐-壬二酸(1∶1)共熔混合物。实施例15.制造多奈哌齐-戊二酸(glutaricacid)共熔混合物将多奈哌齐(供货商:佩里戈公司)100mg及戊二酸100mg放入乙醇(etoh)溶剂(1ml)中并在25℃条件下搅拌约30分钟,制造出溶解有多奈哌齐与戊二酸的混合溶液。将所述溶液放入烘箱内在60℃条件下让溶剂蒸发24小时后,获得多奈哌齐-戊二酸(1∶1)共熔混合物。实施例16.制造多奈哌齐-衣康酸(ltaconicacid)共熔混合物将多奈哌齐(供货6商:佩里戈公司)100mg及衣康酸100mg放入乙醇(etoh)溶剂(1ml)中并在25℃条件下搅拌约30分钟,制造出溶解有多奈哌齐与衣康酸的混合溶液。将所述溶液放入烘箱内在60℃条件下让溶剂蒸发24小时后,获得多奈哌齐-衣康酸(1∶1)共熔混合物。实施例17.制造多奈哌齐-马来酸(maleicacid)共熔混合物将多奈哌齐(供货商:佩里戈公司)100mg及马来酸100mg放入乙醇(etoh)溶剂(1ml)中并在25℃条件下搅拌约30分钟,制造出溶解有多奈哌齐与马来酸的混合溶液。将所述溶液放入烘箱内在60℃条件下让溶剂蒸发24小时后,获得多奈哌齐-马来酸(1∶1)共熔混合物。实施例18.制造多奈哌齐-邻苯二甲酸(phthalicacid)共熔混合物将多奈哌齐(供货商:佩里戈公司)100mg及邻苯二甲酸100mg放入乙醇(etoh)溶剂(1ml)中并在25℃条件下搅拌约30分钟,制造出溶解有多奈哌齐与邻苯二甲酸的混合溶液。将所述溶液放入烘箱内在60℃条件下让溶剂蒸发24小时后,获得多奈哌齐-邻苯二甲酸(1∶1)共熔混合物。实施例19.制造多奈哌齐-庚二酸(pimelicacid)共熔混合物将多奈哌齐(供货商:佩里戈公司)100mg及庚二酸100mg放入乙醇(etoh)溶剂(1ml)中并在25℃条件下搅拌约30分钟,制造出溶解有多奈哌齐与庚二酸的混合溶液。将所述溶液放入烘箱内在60℃条件下让溶剂蒸发24小时后,获得多奈哌齐-庚二酸(1∶1)共熔混合物。实施例20.制造多奈哌齐-癸二酸(sebacicacid)共熔混合物将多奈哌齐(供货商:佩里戈公司)100mg及癸二酸100mg放入乙醇(etoh)溶剂(1ml)中并在25℃条件下搅拌约30分钟,制造出溶解有多奈哌齐与癸二酸的混合溶液。将所述溶液放入烘箱内在60℃条件下让溶剂蒸发24小时后,获得多奈哌齐-癸二酸(1∶1)共熔混合物。实施例21.制造多奈哌齐-辛二酸(subericacid)共熔混合物将多奈哌齐100mg及辛二酸100mg放入乙醇(etoh)溶剂(1ml)中并在25℃条件下搅拌约30分钟,制造出溶解有多奈哌齐与辛二酸的混合溶液。将所述溶液放入烘箱内在60℃条件下让溶剂蒸发24小时后,获得多奈哌齐-辛二酸(1∶1)共熔混合物。实施例22.制造多奈哌齐-α-酮戊二酸(α-ketoglutaricacid)共熔混合物将多奈哌齐100mg及α-酮戊二酸100mg放入乙醇(etoh)溶剂(1ml)中并在25℃条件下搅拌约30分钟,制造出溶解有多奈哌齐与α-酮戊二酸的混合溶液。将所述溶液放入烘箱内在60℃条件下让溶剂蒸发24小时后,获得多奈哌齐-α-酮戊二酸(1∶1)共熔混合物。比较例1.多奈哌齐原料将市场上销售的多奈哌齐原料用于比较例1中。比较例2.多奈哌齐盐酸盐将市场上销售的多奈哌齐盐酸盐原料用于比较例2中。制造例1.制造经皮吸收制剂将比较例3及实施例23所述制剂按照下述方法制造。实施例23按照下述表2中所示成分及含量均匀混合(多奈哌齐、丙二酸、聚异丁烯、丁基羟基甲苯、矿物油及碳氢树脂(regaliter1100)),比较例3所述贴片剂将多奈哌齐原料、聚异丁烯、丁基羟基甲苯、矿物油及碳氢树脂(regaliter1100)使用搅拌器均匀混合,将获得的混合物放置6小时,将气泡清除后,取适量涂布在离型纸上,并在50℃条件下干燥2小时,然后再在70℃条件下干燥30分钟。然后,再附着保护层(backingmembrane),制造出经皮吸收制剂。【表2】如图1所示,利用多奈哌齐原料制造的比较例所述贴片剂呈出现暗淡的颜色及不均匀的药物分布,并产生大量的气泡,由此导致不均匀地附着在表面上。但是,利用多奈哌齐共熔混合物制造的实施例23所述贴片剂,呈现出透明的颜色,且药物分布均匀,被牢牢地吸附在表面上。上述结果表明,与现有贴片剂相比,含有本发明多奈哌齐共熔混合物的经皮吸收制剂的药物保持无定形(amorphous)形态,即使随着时间推移而发生变化也不会生成结晶,而是继续保持无定形状态。因此,稳定性非常优秀,并且能够继续保持初期的释放特性,牢牢地附着在表面上,从而能够提高药物传输效果。实验例1.差示扫描量热分析使用差示扫描量热仪(dscautoq2000,tainstrument,newcastle,usa)确认样品的热行为。具体讲,将3~6mg的整个样品正确地粘贴好密封在铝锅里,在10℃/min的热速度及40ml/min的氮气流速环境下进行测定,在温度范围为-70℃~250℃之间的条件下,为每种物质选择适当的范围。通过测定结果,确认了各个实施例2~7和实施例14~22全都在低于常温的条件下具有玻璃化转变温度(tg,glasstransitiontemperature)。这意味着在糨糊状态或液体状态下具有流动性(表3及图2与3)。【表3】实验例2.确认温度引起的状态变化为了确认温度引起的状态变化,利用能够对样品的温度进行调节的显微镜(hotstagemicroscopy)进行观察,使用型号为axioscope(a1,carlzeiss,oberkochen,germany)的显微镜相机(axiocammrc,carlzeiss,oberkochengermany)按照200倍的倍率执行,当需要对温度进行调节时,就按照5℃/min的加热速度对温度进行调节。具体讲,确认了所述实施例4的共熔混合物温度引起的状态变化,分别在32℃(a)、50℃(b)、75℃(c)、100℃(d)、122.5℃(e)、140℃(f)的温度条件下进行测定。其结果如图4所示,从32℃((a))中就已经观察到了液体状态或具有流动性的糨糊状态,这与多奈哌齐的熔点94~99℃及丙二酸的熔点135~140℃条件下的状态并没有出现大的大异。这意味着,即使不针对多奈哌齐施加高温的温度或者添加有机溶剂,本发明的共熔混合物也能够获得提高药物吸收效果的液体性状,从而能够确保药物的有效成分不发生变形。另外,确认了所述实施例15的共熔混合物温度引起的状态变化,分别在25℃(a)、50℃(b)、70℃(c)、90℃(d)、100℃(e)、110℃(f)的温度条件下进行观察。其结果如图5所示,确认从25℃开始就已经呈液体状态或具有流动性的糨糊状态,这与多奈哌齐的熔点94~99℃及戊二酸的熔点95~98℃条件下的状态并没有出现较大差异。这意味着,即使不施加高温的温度或者添加有机溶剂,含有本发明的多奈哌齐及共熔形成体的共熔混合物也能够获得提高药物吸收效果的液体性状。同时,在制造经皮吸收用贴片剂时,还能够防止主要成分结晶析出。实验例3.溶解度试验针对在实施例2~7及实施例14~22中获得的多奈哌齐共熔混合物及比较例(多奈哌齐原料)进行了溶解度试验。具体讲,将相当于多奈哌齐50mg的样品100mg(多奈哌齐原料为50mg)放入蒸馏水0.5ml中(100mg/ml的浓度),在室温条件下利用旋转器(crt-350,labcompanion)按照50rpm的速度搅拌24小时,每2小时确认一次,向已经透明地溶解的样品中再放入100mg的样品,当溶解的比例超过1∶1时,就不再进行实验。溶解度结果根据下述美国药典的《溶解度标准表》进行分类。【表4】根据上述美国药典的《溶解度标准表》做的溶解度试验结果如下述表5所示。【表5】如上述表5所示,与比较例1的多奈哌齐原料(溶解度74.55μg/ml)显示出未溶解的情况相比,实施例2~7的溶解度至少比比较例1高出60倍以上。另外,实施例14~22的溶解度比比较例1至少高出50倍以上。特别是,对于实施例2~6来说,即使与市场上销售产品的成分即比较例2的多奈哌齐盐酸盐相比,也表现出优秀的溶解度。其中,对于实施例3、4及6来说,作为1g/ml以上的溶解度,也相当于″极易溶解″(大韩药典)或″verysoluble″(usp)。实验例4.测定皮肤渗透性4-1.根据共熔形成体(coformer)的种类测定皮肤渗透性改变共熔形成体的种类分别以合成的实施例2~7的共熔混合物及比较例1(多奈哌齐原料)为对象开展皮肤渗透性试验。具体讲,将各种共熔混合物取适量涂布在1×1cm的离型纸(releaseliner)上,并将其附着在人造皮肤上后,再利用夹具固定在垂直型透皮扩散仪(franzcell)上。在使用经皮吸收制剂的情况下,按照1x1cm的标准切开,附着在皮肤上使用。向受体中加入等张磷酸盐缓冲溶液(ph7.4),保持32.5℃,并利用磁力搅拌器按照300rpm的转速进行搅拌,在第0、2、4、8、12、24小时采集样品1ml(贴片剂的皮肤渗透性试验在第0、2、6、12、24、48、72、96、120、144、168小时采集),然后再次加入等张磷酸盐缓冲溶液,将获得的样品按照下述分析条件并利用高效液相色谱法及紫外线吸光光度计进行定量处理,分析条件如下:<分析条件>色谱柱:phenomenex,250*4.6*5,c18column流动相:0.1mpbsph2.7solution:acetonitrile:methanol=50:20∶30温度:25℃样品注入量:20μl紫外线吸收波长:268nm分析时间:7分钟其结果如图6所示,比较例1在经过24小时后几乎未表现出皮肤渗透性。相反,实施例2~7的共熔混合物在经过24小时后,与比较例1相比,至少表现出了8倍以上的皮肤渗透性。特别是,对于实施例4来说,经过12小时后,表现出了1,509μg/cm2的皮肤渗透性。这意味着,在相同时间内,与比较例1相比,表现出了大约14倍以上的皮肤渗透性。另外,如图7所示,比较例1在经过24小时后几乎未表现出皮肤渗透性。相反,实施例14~22的共熔混合物与比较例1相比,表现出了提高的皮肤渗透性。特别是,对于实施例15来说,在24小时的时间内,表现出了1,475μg/cm2的皮肤渗透性。这意味着,在相同时间内,与比较例1相比,表现出了大约8倍以上的皮肤渗透性。上述结果意味着,确认本发明的共熔混合物表现出了优秀的皮肤渗透性,在比较例1中不可适用的经皮吸收的药物注射方法可用于本发明的共熔混合物。4-2.测定改变多奈哌齐及丙二酸比例的共熔混合物皮肤渗透性分别以在实施例8~13中制造的共熔混合物及比较例1(多奈哌齐原料)为对象,测定皮肤渗透性。具体的皮肤渗透性试验按照与所述4-1中记载的方法相同的方式执行。其结果如图8所示,即使丙二酸的比例发生变化,在实施例8~13的所有组中,与比较例1相比,均表现出了优秀的皮肤渗透性。特别是,丙二酸的比例越增加,皮肤渗透性就越升高。对通过制造例1制造的″比较例3的经皮吸收制剂″及″实施例23的经皮吸收制剂″的皮肤渗透性进行测定,具体的皮肤渗透性试验按照与所述4-1中记载的方法相同的方式执行。其结果如图9所示,与比较例3的经皮吸收制剂相比,包含共熔混合物的实施例23的经皮吸收制剂的皮肤渗透性大约提高了6倍以上,即使将其用于贴片剂的经皮吸收制剂,也能够表现出优秀的皮肤渗透性。以上对本发明的说明只是一种示例性介绍,具有本发明所属
技术领域
:一般知识的技术人员在不改变本发明的技术思想或者必备的特征的前提下,能够轻易按照其它的具体形态实施变形。因此,以上列举的实施例只应当理解为是为了从所有层面对本发明进行举例说明,并非是对本发明加以限定。例如:按照单一型介绍的各个构成要素也可以分散实施,同样地,按照分散形式介绍的构成要素也可以按照结合状态实施。本发明的范围如后述权利要求书所述,应当明白,通过权利要求书的意义和范围以及其均等概念导出的所有变更或变形的形态均包含在本发明的范围内。当前第1页12当前第1页12
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