用多发性内分泌抑癌蛋白抑制剂治疗血液系统恶性肿瘤的制作方法

文档序号：25996511发布日期：2021-07-23 21:11阅读：194来源：国知局

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本申请要求2018年9月26日提交的第62/736,974号美国临时申请的权益，该美国临时申请通过引用整体并入本文。

背景技术：

混合谱系白血病(mll)蛋白是对于基因转录的表观遗传调节至关重要的组蛋白甲基转移酶。许多急性白血病，包括急性髓母细胞白血病(aml)、急性淋巴母细胞白血病(all)和混合谱系白血病(mll)，其特征在于存在由位于染色体11带q23(11q23)处的mll基因的染色体易位导致的嵌合mll融合蛋白。嵌合mll融合蛋白保留mll的n-末端的约1,400个氨基酸，但与约80种配偶体蛋白质(例如，af4、af9、enl、af10、ell、af6、af1p、gas7)之一融合。mll融合蛋白缺乏mll的c-末端的原始组蛋白甲基转移酶活性，并获得调节许多癌基因(包括hox和meis1)的转录的能力，导致细胞增殖增加和细胞分化降低，最终导致白血病发生。

由多发性内分泌瘤病(men)基因编码的多发性内分泌抑癌蛋白(menin)是普遍表达的核蛋白质，其参与同dna加工和修复蛋白质、染色质修饰蛋白质和许多转录因子的相互作用。多发性内分泌抑癌蛋白与mll融合蛋白的n-末端的缔合对于观察到的mll融合蛋白的致癌活性是必需的。这种缔合已经显示出组成型上调hox和meis1癌基因的表达，并且损害造血细胞的增殖和分化，导致白血病发展。由于多发性内分泌抑癌蛋白已被证明作为一般致癌辅因子在mll相关白血病中起作用，因此多发性内分泌抑癌蛋白与mll融合蛋白和mll之间的相互作用代表了潜在的化学治疗靶点。

携带mll基因染色体易位的白血病患者，特别是婴儿，预后不良，5年生存率低于40％。已知某些疗法在某些患者群体中比在其他患者中更有效。了解这些药物反应性亚型对患者和医疗保健专业人员具有重要意义，以便避免对治疗进行试错法。

技术实现要素：

因此，迫切需要基于预测的患者群体对包括多发性内分泌抑癌蛋白抑制剂治疗在内的特定治疗的敏感性或抗性来将患者分层成群体的方法。本公开通过鉴定会对多发性内分泌抑癌蛋白抑制剂治疗更有反应的患者群体来满足本领域的这种需求。与试错法相比，这提供了更及时和积极的治疗。此处的组合物和方法可用于使用多发性内分泌抑癌蛋白抑制剂治疗血液系统恶性肿瘤如急性髓样淋巴瘤。该多发性内分泌抑癌蛋白抑制剂可以抑制多发性内分泌抑癌蛋白与mll蛋白(例如mll1、mll2或mll融合蛋白)的蛋白质-蛋白质相互作用。本文的组合物和方法可用于治疗依赖于多发性内分泌抑癌蛋白、mll1和/或mll2的活性的疾病，如血液系统恶性肿瘤。

在某些方面，本公开提供了一种治疗受试者的血液系统恶性肿瘤的方法，该受试者表现出：加性sex-comb-样l(asxl1)融合基因、asxl1基因的突变、急性骨髓性白血病-1/8-21(aml1-eto)融合基因、flt3依赖性、kit依赖性、7号单体性或其组合，所述方法包括向所述受试者施用多发性内分泌抑癌蛋白抑制剂。在某些方面，本公开提供了一种治疗受试者的血液系统恶性肿瘤的方法，该受试者表现出：加性sex-comb-样l(asxl1)融合基因、asxl1基因的突变、flt3依赖性、kit依赖性、7号单体性或其组合，所述方法包括向所述受试者施用多发性内分泌抑癌蛋白抑制剂。在一些实施方案中，所述受试者不表现出nras基因的突变；kras基因突变；含set结构域2(setd2)基因的突变；肿瘤蛋白53(tp53)基因的突变，复杂细胞遗传学和同源盒蛋白a9(hoxa9)基因的过表达；早幼粒细胞白血病/视黄酸受体α(pmf-rara)融合基因；侏儒相关转录因子1(runx1)融合基因；runx1基因的突变；inv(16)融合基因；inv(3)融合基因；janus激酶2(jak2)基因的突变；或其组合。在一些实施方案中，所述受试者不表现出急性骨髓性白血病-1/8-21(amf1-eto)融合基因；nras基因的突变；kras基因的突变；含set结构域2(setd2)基因的突变；仅单ccaat/增强子结合蛋白α(cebpα)等位基因的突变；tet甲基胞嘧啶双加氧酶2(tet2)基因的突变；维尔姆斯瘤蛋白(wt1)基因的突变；肿瘤蛋白53(tp53)基因的突变，复杂细胞遗传学和同源盒蛋白a9(hoxa9)基因的过表达；早幼粒细胞白血病/视黄酸受体α(pml-rara)融合基因；侏儒相关转录因子1(runx1)融合基因；runx1基因的突变；inv(16)融合基因；inv(3)融合基因；janus激酶2(jak2)基因突变；易位t(6；9)，易位t(l；22)，易位t(8；16)；8号三体性；或其组合。

在某些方面，本公开提供了一种治疗受试者的血液系统恶性肿瘤的方法，其中所述受试者不表现出nras基因的突变；kras基因的突变；setd2基因的突变；tp53基因的突变，复杂细胞遗传学和hoxa9基因的过表达；pml-rara融合基因；runx1融合基因；runx1基因的突变；inv(16)融合基因；inv(3)融合基因；jak2基因的突变；或其组合，所述方法包括向所述受试者施用多发性内分泌抑癌蛋白抑制剂。在某些方面，本公开提供了一种治疗受试者的血液系统恶性肿瘤的方法，其中所述受试者不表现出aml1-eto融合基因；nras基因的突变；kras基因的突变；setd2基因的突变；仅单cebpα等位基因的突变；tet2基因的突变；wt1基因的突变；tp53基因的突变，复杂细胞遗传学和hoxa9基因的过表达；pml-rara融合基因；runx1融合基因；runx1基因的突变；inv(16)融合基因；inv(3)融合基因；jak2基因的突变；易位t(6；9)，易位t(1；22)，易位t(8；16)；8号三体性；或其组合，所述方法包括向所述受试者施用多发性内分泌抑癌蛋白抑制剂。

在实施任一种本发明方法时，所述受试者可进一步表现出一种或多种选自以下的突变：核磷蛋白(npm1)基因的突变，dna(胞嘧啶-5)-甲基转移酶3a(dnmt3a)基因的突变，异柠檬酸脱氢酶1(idh1)基因的突变，异柠檬酸脱氢酶2(idh2)基因的突变，fms样酪氨酸激酶-3(flt3)基因的突变，和ezh2基因的突变。在一些实施方案中，所述受试者可进一步表现出一种或多种选自以下的突变：核磷蛋白(npm1)基因的突变，核孔复合蛋白nup98-nup96(nup98)融合，dna(胞嘧啶-5)-甲基转移酶3a(dnmt3a)基因的突变，异柠檬酸脱氢酶1(idh1)基因的突变，异柠檬酸脱氢酶2(idh2)基因的突变，fms样酪氨酸激酶-3(flt3)基因的突变，ccaat/增强子结合蛋白α(cebpα)等位基因两者的突变(“双等位基因”cebpα突变)，和ezh2基因的突变。在一些实施方案中，所述血液系统恶性肿瘤包括mll重排。在一些实施方案中，所述血液系统恶性肿瘤包括mll部分串联重复。在一些实施方案中，所述受试者表现出asxl1基因的突变或7号单体性。在一些实施方案中，所述受试者不表现出nras基因的突变、kras基因的突变、setd2基因的突变或tp53基因的突变、复杂细胞遗传学和hoxa9基因的过表达。在一些实施方案中，所述受试者不表现出nras基因的突变、kras基因的突变、setd2基因的突变、tet甲基胞嘧啶双加氧酶2(tet2)基因的突变、维尔姆斯瘤蛋白(wt1)基因的突变或tp53基因的突变、复杂细胞遗传学和hoxa9基因的过表达。在一些实施方案中，所述受试者不表现出pml-rara融合基因、runx1融合基因、runx1基因的突变、inv(16)融合基因、inv(3)融合基因或jak2基因的突变。在一些实施方案中，所述受试者表现出asxl1融合基因或所述asxl1基因的突变。在一些实施方案中，所述受试者不表现出runx1融合基因或runx1基因的突变。在一些实施方案中，所述受试者表现出aml1-eto融合基因。在一些实施方案中，所述受试者不表现出aml1-eto融合基因。在一些实施方案中，所述受试者不表现出inv(16)融合基因。在一些实施方案中，所述受试者不表现出易位t(6；9)，易位t(1；22)或易位t(8；16)。在一些实施方案中，所述受试者不表现出jak2基因的突变。在一些实施方案中，所述受试者不表现出8号三体性。在一些实施方案中，所述受试者不表现出kras基因的突变。在一些实施方案中，所述受试者不表现出nras基因的突变。在一些实施方案中，所述受试者表现出ezh2基因的突变。在一些实施方案中，所述受试者不表现出setd2基因的突变。在一些实施方案中，所述受试者不表现出pml-rara融合基因。在一些实施方案中，所述受试者不表现出tet2基因的突变。在一些实施方案中，所述受试者不表现出wt1基因的突变。在一些实施方案中，所述受试者不表现出tp53基因的突变、复杂细胞遗传学和hoxa9基因的过表达。在一些实施方案中，所述受试者表现出npm1基因的突变。在一些实施方案中，所述受试者表现出dnmt3a基因的突变。在一些实施方案中，所述受试者表现出idh1基因的突变。在一些实施方案中，所述受试者表现出idh2基因的突变。在一些实施方案中，所述受试者表现出flt3基因的突变。在一些实施方案中，所述受试者表现出cebpα等位基因两者的突变(“双等位基因”cebpα突变)。在一些实施方案中，所述受试者表现出nup98融合。在一些实施方案中，所述受试者表现出flt3依赖性。在一些实施方案中，所述受试者表现出kit依赖性。在一些实施方案中，所述受试者不表现出inv(3)融合基因。在一些实施方案中，所述受试者表现出7号单体性。优选地，所述血液系统恶性肿瘤是急性髓样白血病。

在另一方面，本公开提供了一种治疗血液系统恶性肿瘤的方法，其包括与第二药剂联合地向有需要的受试者施用多发性内分泌抑癌蛋白抑制剂，其中所述第二药剂选自去甲基化剂、dot1l抑制剂、idh1抑制剂、idh2抑制剂、lsd1抑制剂、xpo1抑制剂和达沙替尼。

在一些实施方案中，所述多发性内分泌抑癌蛋白抑制剂是式(i-a)化合物：

或其药学上可接受的盐或前药，其中：

h选自c5-12碳环和5至12元杂环，其中每一个任选地被一个或多个r⁵⁰所取代；

a选自键、c3-12碳环和3至12元杂环；

b选自c3-12碳环和3至12元杂环；

c为3至12元杂环；

l¹、l²和l³各自独立地选自键、-o-、-s-、-n(r⁵¹)-、-n(r⁵¹)ch2-、-c(o)-、-c(o)o-、-oc(o)-、-oc(o)o-、-c(o)n(r⁵¹)-、-c(o)n(r⁵¹)c(o)-、-c(o)n(r⁵¹)c(o)n(r⁵¹)-、-n(r⁵¹)c(o)-、-n(r⁵¹)c(o)n(r⁵¹)-、-n(r⁵¹)c(o)o-、-oc(o)n(r⁵¹)-、-c(nr⁵¹)-、-n(r⁵¹)c(nr⁵¹)-、-c(nr⁵¹)n(r⁵¹)-、-n(r⁵¹)c(nr⁵¹)n(r⁵¹)-、-s(o)2-、-os(o)-、-s(o)o-、-s(o)-、-os(o)2-、-s(o)2o-、-n(r⁵¹)s(o)2-、-s(o)2n(r⁵¹)-、-n(r⁵¹)s(o)-、-s(o)n(r⁵¹)-、-n(r⁵¹)s(o)2n(r⁵¹)-、-n(r⁵¹)s(o)n(r⁵¹)-；亚烷基、亚烯基、亚炔基、亚杂烷基、亚杂烯基和亚杂炔基，其中每一个任选地被一个或多个r⁵⁰所取代，其中连接至l¹、l²或l³中任一个的相同原子或不同原子上的两个r⁵⁰基团可以一起任选地形成桥或环；

r^a、r^b和r^c在每次出现时各自独立地选自r⁵⁰，或者连接至相同原子或不同原子上的两个r^a基团、两个r^b基团或两个r^c基团可以一起任选地形成桥或环；

m、n和p各自独立地为0至6的整数；

r⁵⁰在每次出现时独立地选自：

卤素、-no2、-cn、-or⁵²、-sr⁵²、-n(r⁵²)2、-nr⁵³r⁵⁴、-s(＝o)r⁵²、-s(＝o)2r⁵²、-s(＝o)2n(r⁵²)2、-s(＝o)2nr⁵³r⁵⁴、-nr⁵²s(＝o)2r⁵²、-nr⁵²s(＝o)2n(r⁵²)2、-nr⁵²s(＝o)2nr⁵³r⁵⁴、-c(o)r⁵²、-c(o)or⁵²、-oc(o)r⁵²、-oc(o)or⁵²、-oc(o)n(r⁵²)2、-oc(o)nr⁵³r⁵⁴、-nr⁵²c(o)r⁵²、-nr⁵²c(o)or⁵²、-nr⁵²c(o)n(r⁵²)2、-nr⁵²c(o)nr⁵³r⁵⁴、-c(o)n(r⁵²)2、-c(o)nr⁵³r⁵⁴、-p(o)(or⁵²)2、-p(o)(r⁵²)2、-p(o)(or⁵²)(r⁵²)、-p(o)(nr⁵²)(r⁵²)、-nr⁵²p(o)(r⁵²)、-p(o)(nr⁵²)(or⁵²)、-p(o)(nr⁵²)2、＝o、＝s、＝n(r⁵²)；

c1-10烷基、c2-10烯基和c2-10炔基，其中每一个独立任选地在每次出现时被一个或多个取代基所取代，该取代基选自卤素、-no2、-cn、-or⁵²、-sr⁵²、-n(r⁵²)2、-nr⁵³r⁵⁴、-s(＝o)r⁵²、-s(＝o)2r⁵²、-s(＝o)2n(r⁵²)2、-s(＝o)2nr⁵³r⁵⁴、-nr⁵²s(＝o)2r⁵²、-nr⁵²s(＝o)2n(r⁵²)2、-nr⁵²s(＝o)2nr⁵³r⁵⁴、-c(o)r⁵²、-c(o)or⁵²、-oc(o)r⁵²、-oc(o)or⁵²、-oc(o)n(r⁵²)2、-oc(o)nr⁵³r⁵⁴、-nr⁵²c(o)r⁵²、-nr⁵²c(o)or⁵²、-nr⁵²c(o)n(r⁵²)2、-nr⁵²c(o)nr⁵³r⁵⁴、-c(o)n(r⁵²)2、-c(o)nr⁵³r⁵⁴、-p(o)(or⁵²)2、-p(o)(r⁵²)2、-p(o)(or⁵²)(r⁵²)、-p(o)(nr⁵²)(r⁵²)、-nr⁵²p(o)(r⁵²)、-p(o)(nr⁵²)(or⁵²)、-p(o)(nr⁵²)2、＝o、＝s、＝n(r⁵²)、c3-12碳环和3至12元杂环；以及

c3-12碳环和3至12元杂环，

其中r⁵⁰中的每个c3-12碳环和3至12元杂环独立任选地被一个或多个取代基所取代，该取代基选自卤素、-no2、-cn、-or⁵²、-sr⁵²、-n(r⁵²)2、-nr⁵³r⁵⁴、-s(＝o)r⁵²、-s(＝o)2r⁵²、-s(＝o)2n(r⁵²)2、-s(＝o)2nr⁵³r⁵⁴、-nr⁵²s(＝o)2r⁵²、-nr⁵²s(＝o)2n(r⁵²)2、-nr⁵²s(＝o)2nr⁵³r⁵⁴、-c(o)r⁵²、-c(o)or⁵²、-oc(o)r⁵²、-oc(o)or⁵²、-oc(o)n(r⁵²)2、-oc(o)nr⁵³r⁵⁴、-nr⁵²c(o)r⁵²、-nr⁵²c(o)or⁵²、-nr⁵²c(o)n(r⁵²)2、-nr⁵²c(o)nr⁵³r⁵⁴、-c(o)n(r⁵²)2、-c(o)nr⁵³r⁵⁴、-p(o)(or⁵²)2、-p(o)(r⁵²)2、-p(o)(or⁵²)(r⁵²)、-p(o)(nr⁵²)(r⁵²)、-nr⁵²p(o)(r⁵²)、-p(o)(nr⁵²)(or⁵²)、-p(o)(nr⁵²)2、＝o、＝s、＝n(r⁵²)、c1-6烷基、c1-6卤代烷基、c2-6烯基和c2-6炔基；

r⁵¹在每次出现时独立地选自：

氢、-c(o)r⁵²、-c(o)or⁵²、-c(o)n(r⁵²)2、-c(o)nr⁵³r⁵⁴；

c1-6烷基、c2-6烯基和c2-6炔基，其中每一个独立任选地在每次出现时被一个或多个取代基所取代，该取代基选自卤素、-no2、-cn、-or⁵²、-sr⁵²、-n(r⁵²)2、-nr⁵³r⁵⁴、-s(＝o)r⁵²、-s(＝o)2r⁵²、-s(＝o)2n(r⁵²)2、-s(＝o)2nr⁵³r⁵⁴、-nr⁵²s(＝o)2r⁵²、-nr⁵²s(＝o)2n(r⁵²)2、-nr⁵²s(＝o)2nr⁵³r⁵⁴、-c(o)r⁵²、-c(o)or⁵²、-oc(o)r⁵²、-oc(o)or⁵²、-oc(o)n(r⁵²)2、-oc(o)nr⁵³r⁵⁴、-nr⁵²c(o)r⁵²、-nr⁵²c(o)or⁵²、-nr⁵²c(o)n(r⁵²)2、-nr⁵²c(o)nr⁵³r⁵⁴、-c(o)n(r⁵²)2、-c(o)nr⁵³r⁵⁴、-p(o)(or⁵²)2、-p(o)(r⁵²)2、-p(o)(or⁵²)(r⁵²)、-p(o)(nr⁵²)(r⁵²)、-nr⁵²p(o)(r⁵²)、-p(o)(nr⁵²)(or⁵²)、-p(o)(nr⁵²)2、＝o、＝s、＝n(r⁵²)、c3-12碳环和3至12元杂环；以及

c3-12碳环和3至12元杂环，

其中r⁵¹中的每个c3-12碳环和3至12元杂环独立任选地被一个或多个取代基所取代，该取代基选自卤素、-no2、-cn、-or⁵²、-sr⁵²、-n(r⁵²)2、-nr⁵³r⁵⁴、-s(＝o)r⁵²、-s(＝o)2r⁵²、-s(＝o)2n(r⁵²)2、-s(＝o)2nr⁵³r⁵⁴、-nr⁵²s(＝o)2r⁵²、-nr⁵²s(＝o)2n(r⁵²)2、-nr⁵²s(＝o)2nr⁵³r⁵⁴、-c(o)r⁵²、-c(o)or⁵²、-oc(o)r⁵²、-oc(o)or⁵²、-oc(o)n(r⁵²)2、-oc(o)nr⁵³r⁵⁴、-nr⁵²c(o)r⁵²、-nr⁵²c(o)or⁵²、-nr⁵²c(o)n(r⁵²)2、-nr⁵²c(o)nr⁵³r⁵⁴、-c(o)n(r⁵²)2、-c(o)nr⁵³r⁵⁴、-p(o)(or⁵²)2、-p(o)(r⁵²)2、-p(o)(or⁵²)(r⁵²)、-p(o)(nr⁵²)(r⁵²)、-nr⁵²p(o)(r⁵²)、-p(o)(nr⁵²)(or⁵²)、-p(o)(nr⁵²)2、＝o、＝s、＝n(r⁵²)、c1-6烷基、c1-6卤代烷基、c2-6烯基和c2-6炔基；

r⁵²在每次出现时独立地选自氢；以及c1-20烷基、c2-20烯基、c2-20炔基、1至6元杂烷基、c3-12碳环和3至12元杂环，其中每一个任选地被卤素、-cn、-no2、-nh2、-nhch3、-nhch2ch3、＝o、-oh、-och3、-och2ch3、c3-12碳环或3至6元杂环所取代；

r⁵³和r⁵⁴与它们所连接的氮原子一起形成任选地被一个或多个r⁵⁰所取代的杂环；

r⁵⁷选自：

卤素、-no2、-cn、-sr⁵²、-nr⁵³r⁵⁴、-s(＝o)r⁵²、-s(＝o)2r⁵⁸、-s(＝o)2n(r⁵²)2、-s(＝o)2nr⁵³r⁵⁴、-nr⁵²s(＝o)2r⁵²、-nr⁵²s(＝o)2n(r⁵²)2、-nr⁵²s(＝o)2nr⁵³r⁵⁴、-c(o)or⁵²、-oc(o)r⁵²、-oc(o)or⁵²、-oc(o)n(r⁵²)2、-oc(o)nr⁵³r⁵⁴、-nr⁵²c(o)or⁵²、-nr⁵²c(o)n(r⁵²)2、-nr⁵²c(o)nr⁵³r⁵⁴、-c(o)nh(c1-6烷基)、-c(o)nr⁵³r⁵⁴、-p(o)(or⁵²)2、-p(o)(r⁵²)2、-p(o)(or⁵²)(r⁵²)、-p(o)(nr⁵²)(r⁵²)、-nr⁵²p(o)(r⁵²)、-p(o)(nr⁵²)(or⁵²)、-p(o)(nr⁵²)2、＝s、＝n(r⁵²)；以及

c1-10烷基、c2-10烯基和c2-10炔基，其中每一个独立地在每次出现时被一个或多个取代基所取代，该取代基选自-no2、-cn、-sr⁵²、-n(r⁵²)2、-nr⁵³r⁵⁴、-s(＝o)r⁵²、-s(＝o)2r⁵²、-s(＝o)2n(r⁵²)2、-s(＝o)2nr⁵³r⁵⁴、-nr⁵²s(＝o)2r⁵²、-nr⁵²s(＝o)2n(r⁵²)2、-nr⁵²s(＝o)2nr⁵³r⁵⁴、-c(o)r⁵²、-c(o)or⁵²、-oc(o)r⁵²、-oc(o)or⁵²、-oc(o)n(r⁵²)2、-oc(o)nr⁵³r⁵⁴、-nr⁵²c(o)r⁵²、-nr⁵²c(o)or⁵²、-nr⁵²c(o)n(r⁵²)2、-nr⁵²c(o)nr⁵³r⁵⁴、-p(o)(or⁵²)2、-p(o)(r⁵²)2、-p(o)(or⁵²)(r⁵²)、-p(o)(nr⁵²)(r⁵²)、-nr⁵²p(o)(r⁵²)、-p(o)(nr⁵²)(or⁵²)、-p(o)(nr⁵²)2、＝s和＝n(r⁵²)；且

r⁵⁸选自氢；以及c1-20烷基、c3-20烯基、c2-20炔基、1至6元杂烷基、c3-12碳环和3至12元杂环，其中每一个任选地被卤素、-cn、-no2、-nh2、-nhch3、-nhch2ch3、＝o、-oh、-och3、-och2ch3、c3-12碳环或3至6元杂环所取代，

其中对于式(i-a)的化合物或盐，当c为亚氮杂环丁烷基、亚哌啶基或亚哌嗪基且r⁵⁷为-s(＝o)2r⁵⁸、-s(＝o)2n(r⁵²)2或-nr⁵²s(＝o)2r⁵²时：

p为1至6的整数；和/或

l³被一个或多个r⁵⁰所取代，其中l³不是-ch2ch(oh)-。

在一些实施方案中，所述多发性内分泌抑癌蛋白抑制剂是式(i-b)化合物：

或其药学上可接受的盐，其中：

h选自c5-12碳环和5至12元杂环，其中每一个任选地被一个或多个r⁵⁰所取代；

a、b和c各自独立地选自c3-12碳环和3至12元杂环；

l¹和l²各自独立地选自键、-o-、-s-、-n(r⁵¹)-、-n(r⁵¹)ch2-、-c(o)-、-c(o)o-、-oc(o)-、-oc(o)o-、-c(o)n(r⁵¹)-、-c(o)n(r⁵¹)c(o)-、-c(o)n(r⁵¹)c(o)n(r⁵¹)-、-n(r⁵¹)c(o)-、-n(r⁵¹)c(o)n(r⁵¹)-、-n(r⁵¹)c(o)o-、-oc(o)n(r⁵¹)-、-c(nr⁵¹)-、-n(r⁵¹)c(nr⁵¹)-、-c(nr⁵¹)n(r⁵¹)-、-n(r⁵¹)c(nr⁵¹)n(r⁵¹)-、-s(o)2-、-os(o)-、-s(o)o-、-s(o)-、-os(o)2-、-s(o)2o-、-n(r⁵¹)s(o)2-、-s(o)2n(r⁵¹)-、-n(r⁵¹)s(o)-、-s(o)n(r⁵¹)-、-n(r⁵¹)s(o)2n(r⁵¹)-、-n(r⁵¹)s(o)n(r⁵¹)-；亚烷基、亚烯基、亚炔基、亚杂烷基、亚杂烯基和亚杂炔基，其中每一个任选地被一个或多个r⁵⁰所取代；

l³选自亚烷基、亚烯基和亚炔基，其中每一个被一个或多个r⁵⁶所取代且任选地进一步被一个或多个r⁵⁰所取代；

m、n和p各自独立地为0至6的整数；

r⁵⁰在每次出现时独立地选自：

c3-12碳环和3至12元杂环，

r⁵¹在每次出现时独立地选自：

氢、-c(o)r⁵²、-c(o)or⁵²、-c(o)n(r⁵²)2、-c(o)nr⁵³r⁵⁴；

c3-12碳环和3至12元杂环，

r⁵³和r⁵⁴与它们所连接的氮原子一起形成任选地被一个或多个r⁵⁰所取代的杂环；

r⁵⁶在每次出现时独立地选自：

-no2、-or⁵⁹、-sr⁵²、-nr⁵³r⁵⁴、-s(＝o)r⁵²、-s(＝o)2r⁵²、-s(＝o)2n(r⁵²)2、-s(＝o)2nr⁵³r⁵⁴、-nr⁵²s(＝o)2r⁵²、-nr⁵²s(＝o)2n(r⁵²)2、-nr⁵²s(＝o)2nr⁵³r⁵⁴、-c(o)r⁵²、-c(o)or⁵²、-oc(o)r⁵²、-oc(o)or⁵²、-oc(o)n(r⁵²)2、-oc(o)nr⁵³r⁵⁴、-nr⁵²c(o)r⁵²、-nr⁵²c(o)or⁵²、-nr⁵²c(o)n(r⁵²)2、-nr⁵²c(o)nr⁵³r⁵⁴、-c(o)n(r⁵²)2、-c(o)nr⁵³r⁵⁴、-p(o)(or⁵²)2、-p(o)(r⁵²)2、-p(o)(or⁵²)(r⁵²)、-p(o)(nr⁵²)(r⁵²)、-nr⁵²p(o)(r⁵²)、-p(o)(nr⁵²)(or⁵²)、-p(o)(nr⁵²)2、＝o、＝s、＝n(r⁵²)、c1-10烷基、c2-10烯基、c2-10炔基、c3-12碳环和3至12元杂环，

其中r⁵⁶中每个c1-10烷基、c2-10烯基和c2-10炔基独立任选地在每次出现时被一个或多个取代基所取代，该取代基选自卤素、-no2、-cn、-or⁵⁹、-sr⁵²、-n(r⁵²)2、-nr⁵³r⁵⁴、-s(＝o)r⁵²、-s(＝o)2r⁵²、-s(＝o)2n(r⁵²)2、-s(＝o)2nr⁵³r⁵⁴、-nr⁵²s(＝o)2r⁵²、-nr⁵²s(＝o)2n(r⁵²)2、-nr⁵²s(＝o)2nr⁵³r⁵⁴、-c(o)r⁵²、-c(o)or⁵²、-oc(o)r⁵²、-oc(o)or⁵²、-oc(o)n(r⁵²)2、-oc(o)nr⁵³r⁵⁴、-nr⁵²c(o)r⁵²、-nr⁵²c(o)or⁵²、-nr⁵²c(o)n(r⁵²)2、-nr⁵²c(o)nr⁵³r⁵⁴、-c(o)n(r⁵²)2、-c(o)nr⁵³r⁵⁴、-p(o)(or⁵²)2、-p(o)(r⁵²)2、-p(o)(or⁵²)(r⁵²)、-p(o)(nr⁵²)(r⁵²)、-nr⁵²p(o)(r⁵²)、-p(o)(nr⁵²)(or⁵²)、-p(o)(nr⁵²)2、＝o、＝s、＝n(r⁵²)、c3-12碳环和3至12元杂环；

其中r⁵⁶中的每个c3-12碳环和3至12元杂环独立任选地被一个或多个取代基所取代，该取代基选自卤素、-no2、-cn、-or⁵²、-sr⁵²、-n(r⁵²)2、-nr⁵³r⁵⁴、-s(＝o)r⁵²、-s(＝o)2r⁵²、-s(＝o)2n(r⁵²)2、-s(＝o)2nr⁵³r⁵⁴、-nr⁵²s(＝o)2r⁵²、-nr⁵²s(＝o)2n(r⁵²)2、-nr⁵²s(＝o)2nr⁵³r⁵⁴、-c(o)r⁵²、-c(o)or⁵²、-oc(o)r⁵²、-oc(o)or⁵²、-oc(o)n(r⁵²)2、-oc(o)nr⁵³r⁵⁴、-nr⁵²c(o)r⁵²、-nr⁵²c(o)or⁵²、-nr⁵²c(o)n(r⁵²)2、-nr⁵²c(o)nr⁵³r⁵⁴、-c(o)n(r⁵²)2、-c(o)nr⁵³r⁵⁴、-p(o)(or⁵²)2、-p(o)(r⁵²)2、-p(o)(or⁵²)(r⁵²)、-p(o)(nr⁵²)(r⁵²)、-nr⁵²p(o)(r⁵²)、-p(o)(nr⁵²)(or⁵²)、-p(o)(nr⁵²)2、＝o、＝s、＝n(r⁵²)、c1-6烷基、c1-6卤代烷基、c2-6烯基和c2-6炔基；且

进一步其中r⁵⁶任选地形成连接至环c的键；且

r⁵⁹在每次出现时独立地选自c1-20烷基、c2-20烯基、c2-20炔基、1至6元杂烷基、c3-12碳环和3至12元杂环，其中每一个任选地被卤素、-cn、-no2、-nh2、-nhch3、-nhch2ch3、＝o、-oh、-och3、-och2ch3、c3-12碳环或3至6元杂环所取代，

其中对于式(i-b)的化合物或盐，当r⁵⁶为-ch3时，l³不进一步被-oh、-nh2或-cn所取代。

在一些实施方案中，对于式(i-a)或(i-b)化合物，r^c选自-c(o)r⁵²、-s(＝o)r⁵²、-s(＝o)2r⁵²、-s(＝o)2n(r⁵²)2、-s(＝o)2nr⁵³r⁵⁴、-nr⁵²s(＝o)2r⁵²、＝o、c1-3烷基和c1-3卤代烷基，或者连接至不同原子上的两个r^c基团可以一起形成c1-3桥。

在一些实施方案中，所述多发性内分泌抑癌蛋白抑制剂是式(ii)化合物：

或其药学上可接受的盐或前药，其中：

h选自c5-12碳环和5至12元杂环，其中每一个任选地被一个或多个r⁵⁰所取代；

a选自键、c3-12碳环和3至12元杂环；

b选自c3-12碳环和3至12元杂环；

r^a、r^b和r^c在每次出现时各自独立地选自r⁵⁰，或者连接至相同原子或不同原子上的两个r^a基团或两个r^b基团可以一起任选地形成桥或环；

m和n各自独立地为0至6的整数；

w¹为任选地被一个或多个r⁵⁰所取代的c1-4亚烷基；

w²选自键；以及任选地被一个或多个r⁵⁰所取代的c1-4亚烷基；

w³选自不存在；以及任选地被一个或多个r⁵⁰所取代的c1-4亚烷基；

r⁵⁰在每次出现时独立地选自：

c1-10烷基、c2-10烯基和c2-10炔基，其中每一个独立任选地在每次出现时被一个或多个取代基所取代，该取代基选自卤素、-no2、-cn、-or⁵²、-sr⁵²、-n(r⁵²)2、-nr⁵³r⁵⁴、-s(＝o)r⁵²、-s(＝o)2r⁵²、-s(＝o)2n(r⁵²)2、-s(＝o)2nr⁵³r⁵⁴、-nr⁵²s(＝o)2r⁵²、-nr⁵²s(＝o)2n(r⁵²)2、-nr⁵²s(＝o)2nr⁵³r⁵⁴、-c(o)r⁵²、-c(o)or⁵²、-oc(o)r⁵²、-oc(o)or⁵²、-oc(o)n(r⁵²)2、-oc(o)nr⁵³r⁵⁴、-nr⁵²c(o)r⁵²、-nr⁵²c(o)or⁵²、-nr⁵²c(o)n(r⁵²)2、-nr⁵²c(o)nr⁵³r⁵⁴、-c(o)n(r⁵²)2、-c(o)nr⁵³r⁵⁴、-p(o)(or⁵²)2、-p(o)(r⁵²)2、＝o、＝s、＝n(r⁵²)、c3-12碳环和3至12元杂环；以及

c3-12碳环和3至12元杂环，

其中r⁵⁰中的每个c3-12碳环和3至12元杂环独立任选地被一个或多个取代基所取代，该取代基选自卤素、-no2、-cn、-or⁵²、-sr⁵²、-n(r⁵²)2、-nr⁵³r⁵⁴、-s(＝o)r⁵²、-s(＝o)2r⁵²、-s(＝o)2n(r⁵²)2、-s(＝o)2nr⁵³r⁵⁴、-nr⁵²s(＝o)2r⁵²、-nr⁵²s(＝o)2n(r⁵²)2、-nr⁵²s(＝o)2nr⁵³r⁵⁴、-c(o)r⁵²、-c(o)or⁵²、-oc(o)r⁵²、-oc(o)or⁵²、-oc(o)n(r⁵²)2、-oc(o)nr⁵³r⁵⁴、-nr⁵²c(o)r⁵²、-nr⁵²c(o)or⁵²、-nr⁵²c(o)n(r⁵²)2、-nr⁵²c(o)nr⁵³r⁵⁴、-c(o)n(r⁵²)2、-c(o)nr⁵³r⁵⁴、-p(o)(or⁵²)2、-p(o)(r⁵²)2、＝o、＝s、＝n(r⁵²)、c1-6烷基、c1-6卤代烷基、c2-6烯基和c2-6炔基；

r⁵¹在每次出现时独立地选自：

氢、-c(o)r⁵²、-c(o)or⁵²、-c(o)n(r⁵²)2、-c(o)nr⁵³r⁵⁴；

c1-6烷基、c2-6烯基和c2-6炔基，其中每一个独立任选地在每次出现时被一个或多个取代基所取代，该取代基选自卤素、-no2、-cn、-or⁵²、-sr⁵²、-n(r⁵²)2、-nr⁵³r⁵⁴、-s(＝o)r⁵²、-s(＝o)2r⁵²、-s(＝o)2n(r⁵²)2、-s(＝o)2nr⁵³r⁵⁴、-nr⁵²s(＝o)2r⁵²、-nr⁵²s(＝o)2n(r⁵²)2、-nr⁵²s(＝o)2nr⁵³r⁵⁴、-c(o)r⁵²、-c(o)or⁵²、-oc(o)r⁵²、-oc(o)or⁵²、-oc(o)n(r⁵²)2、-oc(o)nr⁵³r⁵⁴、-nr⁵²c(o)r⁵²、-nr⁵²c(o)or⁵²、-nr⁵²c(o)n(r⁵²)2、-nr⁵²c(o)nr⁵³r⁵⁴、-c(o)n(r⁵²)2、-c(o)nr⁵³r⁵⁴、-p(o)(or⁵²)2、-p(o)(r⁵²)2、＝o、＝s、＝n(r⁵²)、c3-12碳环和3至12元杂环；以及

c3-12碳环和3至12元杂环，

其中r⁵¹中的每个c3-12碳环和3至12元杂环独立任选地被一个或多个取代基所取代，该取代基选自卤素、-no2、-cn、-or⁵²、-sr⁵²、-n(r⁵²)2、-nr⁵³r⁵⁴、-s(＝o)r⁵²、-s(＝o)2r⁵²、-s(＝o)2n(r⁵²)2、-s(＝o)2nr⁵³r⁵⁴、-nr⁵²s(＝o)2r⁵²、-nr⁵²s(＝o)2n(r⁵²)2、-nr⁵²s(＝o)2nr⁵³r⁵⁴、-c(o)r⁵²、-c(o)or⁵²、-oc(o)r⁵²、-oc(o)or⁵²、-oc(o)n(r⁵²)2、-oc(o)nr⁵³r⁵⁴、-nr⁵²c(o)r⁵²、-nr⁵²c(o)or⁵²、-nr⁵²c(o)n(r⁵²)2、-nr⁵²c(o)nr⁵³r⁵⁴、-c(o)n(r⁵²)2、-c(o)nr⁵³r⁵⁴、-p(o)(or⁵²)2、-p(o)(r⁵²)2、＝o、＝s、＝n(r⁵²)、c1-6烷基、c1-6卤代烷基、c2-6烯基和c2-6炔基；

r⁵²在每次出现时独立地选自氢；以及c1-20烷基、c2-20烯基、c2-20炔基、2至6元杂烷基、c3-12碳环和3至12元杂环，其中每一个任选地被卤素、-cn、-no2、-nh2、-nhch3、-nhch2ch3、＝o、-oh、-och3、-och2ch3、c3-12碳环或3至6元杂环所取代；且

r⁵³和r⁵⁴与它们所连接的氮原子一起形成任选地被一个或多个r⁵⁰所取代的杂环，

其中对于式(ii)的化合物或盐，当w³不存在时：

w¹为c1亚烷基、w²为键，且l³不是键；

w¹为c2-4亚烷基且w²为键；或者

w¹和w²各自为c1亚烷基且l³不是键，其中每个c1亚烷基独立任选地被一个或多个r⁵⁰所取代。

在一些实施方案中，所述多发性内分泌抑癌蛋白抑制剂是式(iii)化合物：

或其药学上可接受的盐或前药，其中：

h选自c3-12碳环和3至12元杂环，其中每一个任选地被一个或多个r⁵⁰所取代；

a为

z¹、z²、z³和z⁴中的每一个独立地选自-c(r^a1)(r^a2)-、-c(r^a1)(r^a2)-c(r^a1)(r^a2)-、-c(o)-和-c(r^a1)(r^a2)-c(o)-，其中z¹、z²、z³和z⁴中的不超过一个不超过一个为-c(o)-或-c(r^a1)(r^a2)-c(o)-；

b选自键、c3-12碳环和3至12元杂环；

c选自键、c3-12碳环和3至12元杂环；

r^b在每次出现时独立地选自r⁵⁰，或者连接至相同原子或不同原子上的两个r^b基团可以一起任选地形成桥或环；

r^c在每次出现时独立地选自氢和r⁵⁰，或者连接至相同原子或不同原子上的两个r^c基团可以一起任选地形成桥或环；

r^a1和r^a2在每次出现时各自独立地选自氢和r⁵⁰；

n为0至6的整数；

p为1至6的整数；

r⁵⁰在每次出现时独立地选自：

c3-12碳环和3至12元杂环，

r⁵¹在每次出现时独立地选自：

氢、-c(o)r⁵²、-c(o)or⁵²、-c(o)n(r⁵²)2、-c(o)nr⁵³r⁵⁴；

c3-12碳环和3至12元杂环，

r⁵²在每次出现时独立地选自氢；以及c1-20烷基、c2-20烯基、c2-20炔基、1至6元杂烷基、c3-12碳环和3至12元杂环，其中每一个任选地被卤素、-cn、-no2、-nh2、-nhch3、-nhch2ch3、＝o、-oh、-och3、-och2ch3、c3-12碳环或3至6元杂环所取代；且

r⁵³和r⁵⁴与它们所连接的氮原子一起形成任选地被一个或多个r⁵⁰所取代的杂环。

在一些实施方案中，所述多发性内分泌抑癌蛋白抑制剂是式(iv)化合物：

或其药学上可接受的盐或前药，其中：

为稠合噻吩基或稠合苯基；

g^a选自c3-12碳环和3至12元杂环，其中每一个被-e¹-r^4a所取代且任选地进一步被一个或多个r⁵⁰所取代；

r^2a选自氢、烷基、烯基、任选取代的环烷基、任选取代的芳基、任选取代的杂环、任选取代的杂芳基和芳烷基；

r^3a和r^3b各自独立地选自氢、烷基、卤代、羟基、氰基、氨基、烷基氨基、二烷基氨基、卤代烷基、烷氧基和卤代烷氧基；

x^a-y^a选自-n(r⁵²)-c(＝o)-、-c(＝o)-o-、-c(＝o)-n(r⁵²)-、-ch2n(r⁵²)-ch2-、-c(＝o)n(r⁵²)-ch2-、-ch2ch2-n(r⁵²)-、-ch2n(r⁵²)-c(＝o)-和–ch2o-ch2-；或者

x^a和y^a不形成化学键，其中：

x^a选自氢、烷基、卤代、羟基、氰基、氨基、烷基氨基、二烷基氨基、卤代烷基、烷氧基和卤代烷氧基；且

y^a选自氰基、羟基和-ch2r⁵⁰；

e¹选自不存在、-c(＝o)-、-c(＝o)n(r⁵²)-、-[c(r^14a)2]1-5o-、-[c(r^14a)2]1-5nr⁵²-、-[c(r^14a)2]1-5-、-ch2(＝o)-和-s(＝o)2-；

r^4a选自氢、烷基、任选取代的烯基、任选取代的炔基、任选取代的环烷基、任选取代的芳基、任选取代的杂环、任选取代的杂芳基、芳烷基、(杂环)烷基和(杂芳基)烷基；

r^14a选自氢和烷基；

r⁵⁰在每次出现时独立地选自：

c3-12碳环和3至12元杂环，

r⁵³和r⁵⁴与它们所连接的氮原子一起形成任选地被一个或多个r⁵⁰所取代的杂环。

在一些实施方案中，所述多发性内分泌抑癌蛋白抑制剂是式(vi)化合物：

或其药学上可接受的盐或前药，其中：

h²选自c3-12碳环和3至12元杂环；

h选自c3-12碳环和3至12元杂环，其中每一个任选地被一个或多个r⁵⁰所取代；

a为

z¹、z²、z³和z⁴中的每一个独立地选自-c(r^a1)(r^a2)-、-c(r^a1)(r^a2)-c(r^a1)(r^a2)-、-o-、-c(r^a1)(r^a2)-o-、-c(r^a1)(r^a2)-n(r⁵¹)-、-c(o)-、-c(r^a1)(r^a2)-c(o)-和–n＝c(nh2)-，其中z¹、z²、z³和z⁴中的不超过一个为-o-、-c(r^a1)(r^a2)-o-、-c(r^a1)(r^a2)-n(r⁵¹)-、-c(o)-、-c(r^a1)(r^a2)-c(o)-或–n＝c(nh2)-；

z⁵和z⁶独立地选自-c(r^a3)-和-n-；

b选自键、c3-12碳环和3至12元杂环；

l¹、l²和l⁴各自独立地选自键、-o-、-s-、-n(r⁵¹)-、-n(r⁵¹)ch2-、-c(o)-、-c(o)o-、-oc(o)-、-oc(o)o-、-c(o)n(r⁵¹)-、-c(o)n(r⁵¹)c(o)-、-c(o)n(r⁵¹)c(o)n(r⁵¹)-、-n(r⁵¹)c(o)-、-n(r⁵¹)c(o)n(r⁵¹)-、-n(r⁵¹)c(o)o-、-oc(o)n(r⁵¹)-、-c(nr⁵¹)-、-n(r⁵¹)c(nr⁵¹)-、-c(nr⁵¹)n(r⁵¹)-、-n(r⁵¹)c(nr⁵¹)n(r⁵¹)-、-s(o)2-、-os(o)-、-s(o)o-、-s(o)-、-os(o)2-、-s(o)2o-、-n(r⁵¹)s(o)2-、-s(o)2n(r⁵¹)-、-n(r⁵¹)s(o)-、-s(o)n(r⁵¹)-、-n(r⁵¹)s(o)2n(r⁵¹)-、-n(r⁵¹)s(o)n(r⁵¹)-；亚烷基、亚烯基、亚炔基、亚杂烷基、亚杂烯基和亚杂炔基，其中每一个任选地被一个或多个r⁵⁰所取代，其中连接至l¹、l²或l³中任一个的相同原子或不同原子上的两个r⁵⁰基团可以一起任选地形成桥或环；

r^b在每次出现时独立地选自氢和r⁵⁰，或者连接至相同原子或不同原子上的两个r^b基团可以一起任选地形成桥或环；

r^h2在每次出现时独立地选自r⁵⁰，或者连接至相同原子或不同原子上的两个r^h2基团可以一起任选地形成桥或环；

r^a1、r^a2和r^a3在每次出现时各自独立地选自氢和r⁵⁰；

n为0至6的整数；

r为1至6的整数；

r⁵⁰在每次出现时独立地选自：

c3-12碳环和3至12元杂环，

r⁵¹在每次出现时独立地选自：

氢、-c(o)r⁵²、-c(o)or⁵²、-c(o)n(r⁵²)2、-c(o)nr⁵³r⁵⁴；

c3-12碳环和3至12元杂环，

r⁵³和r⁵⁴与它们所连接的氮原子一起形成任选地被一个或多个r⁵⁰所取代的杂环。

在一些实施方案中，对于式(i-a)、(i-b)或(iii)化合物，c为5至12元杂环，其中该杂环包含至少一个氮原子。在一些实施方案中，该杂环是饱和的。在一些实施方案中，该杂环选自哌啶基和哌嗪基。在一些实施方案中，c选自其中r⁵⁷选自-s(＝o)r⁵²、-s(＝o)2r⁵²、-s(＝o)2n(r⁵²)2、-s(＝o)2nr⁵³r⁵⁴、-nr⁵²s(＝o)2r⁵²；以及被选自-s(＝o)r⁵²、-s(＝o)2r⁵²、-s(＝o)2n(r⁵²)2、-s(＝o)2nr⁵³r⁵⁴和-nr⁵²s(＝o)2r⁵²的一个或多个取代基所取代的c1-10烷基。

在一些实施方案中，对于式(i-a)、(i-b)或(iii)化合物，r⁵⁷，当存在时，选自-s(＝o)r⁵²、-s(＝o)2r⁵⁸、-s(＝o)2n(r⁵²)2和-nr⁵²s(＝o)2r⁵²。在一些实施方案中，r⁵⁷选自-s(＝o)ch3、-s(＝o)2ch3、-s(＝o)2nh2、-nhs(＝o)2ch3和-s(＝o)2nhch3。

在一些实施方案中，对于式(i-a)、(i-b)、(ii)或(iii)化合物，r^c选自c1-3烷基和c1-3卤代烷基。

在一些实施方案中，对于式(i-a)、(i-b)、(ii)、(iii)或(vi)化合物，h为任选地被一个或多个r⁵⁰所取代的5至12元杂环；a为3至12元杂环；且b为3至12元杂环。

在一些实施方案中，对于式(i-a)、(i-b)、(ii)、(iii)或(vi)化合物，h为任选地被一个或多个r⁵⁰所取代的6至12元双环杂环。在一些实施方案中，h为任选地被一个或多个r⁵⁰所取代的噻吩并嘧啶基。在一些实施方案中，h为其中x¹和x²各自独立地选自cr²和n；x³和x⁴各自独立地选自c和n；y¹和y²各自独立地选自cr³、n、nr⁴、o和s；r¹、r²和r³在每次出现时各自独立地选自氢和r⁵⁰；且r⁴选自r⁵¹。在一些实施方案中，x³和x⁴各自为c。在一些实施方案中，x¹为cr²，且r²选自氢、卤素、-oh、-or⁵²、-nh2、-n(r⁵²)2、-cn、c1-3烷基、-ch2oh、-ch2or⁵²、-ch2nh2、-ch2n(r⁵²)2、c1-3烷基-n(r⁵²)2、c1-3卤代烷基、c2-3烯基和c2-3炔基。在一些实施方案中，x¹为cr²，且r²选自氢、卤素、-oh、-or⁵²、-nh2、-n(r⁵²)2、-cn、c1-3烷基、c1-3烷基-n(r⁵²)2、c1-3卤代烷基、c2-3烯基和c2-3炔基。在一些实施方案中，x²为n。在一些实施方案中，y²为cr³，且r³选自氢、卤素、-oh、-n(r⁵²)2、-cn、-c(o)or⁵²、c1-3烷基和c1-3卤代烷基。在一些实施方案中，r¹为c1-3卤代烷基。

在一些实施方案中，对于式(i-a)、(i-b)或(ii)化合物，a为5至8元杂环，如a为6元单环杂环，任选地其中该杂环包含至少一个氮原子。在一些实施方案中，a选自亚哌啶基和亚哌嗪基。在一些实施方案中，a为

在一些实施方案中，对于式(iii)或(vi)化合物，a为其中z¹、z²、z³和z⁴中的每一个独立地选自-c(r^a1)(r^a2)-、-c(r^a1)(r^a2)-c(r^a1)(r^a2)-、-c(o)-和-c(r^a1)(r^a2)-c(o)-，其中z¹、z²、z³和z⁴中的不超过一个为-c(o)-或-c(r^a1)(r^a2)-c(o)-；且r^a1和r^a2在每次出现时各自独立地选自氢和r⁵⁰。在一些实施方案中，r^a1和r^a2在每次出现时各自独立地选自氢、卤代、c1-4烷基、c1-4烷氧基、c1-4卤代烷基、c1-4卤代烷氧基、-cn、-no2和-oh。在一些实施方案中，a选自

在一些实施方案中，对于式(i-a)、(i-b)、(ii)、(iii)或(vi)化合物，b为6至12元双环杂环，任选地其中该杂环包含至少一个氮原子。在一些实施方案中，b为亚吲哚基。在一些实施方案中，b为任选地被一个或多个r^b所取代的

在一些实施方案中，对于式(i-a)、(i-b)或(ii)化合物，h为被一个或多个r⁵⁰所取代的噻吩并嘧啶基；a选自亚哌啶基和亚哌嗪基；且b为亚吲哚基。

在一些实施方案中，对于式(i-a)、(i-b)、(ii)、(iii)或(vi)化合物，h被-ch2cf3所取代。在一些实施方案中，m为0。在一些实施方案中，n为1至3的整数。在一些实施方案中，l¹包含少于10个原子。在一些实施方案中，l¹为-n(r⁵¹)-。在一些实施方案中，l²包含少于10个原子。在一些实施方案中，l²为任选地被一个或多个r⁵⁰所取代的c1-4亚烷基。在一些实施方案中，l²选自-ch2-、-n(r⁵¹)-、-n(r⁵¹)ch2-、-n(r⁵¹)c(o)-和-n(r⁵¹)s(o)2-。

在一些实施方案中，对于式(i-a)、(i-b)、(ii)或(iii)化合物，l³包含少于20个原子。在一些实施方案中，l³为任选地被一个或多个r⁵⁰所取代的c1-6亚烷基。在一些实施方案中，l³为任选地被一个或多个r⁵⁰所取代的c1-4亚烷基。在一些实施方案中，l³为-ch2-。在一些实施方案中，l³为c2亚烷基，其被至少一个c1-3烷基或c1-3卤代烷基所取代，且任选地进一步被一个或多个r⁵⁰所取代。在一些实施方案中，l³被＝o、c1-6烷基、c1-6卤代烷基、c1-3烷基(环丙基)、c1-3烷基(nr⁵²c(o)r⁵²)或-o(c1-6烷基)所取代。在一些实施方案中，l³被-ch3所取代。在一些实施方案中，l³选自在一些实施方案中，r⁵⁰为甲基。在一些实施方案中，l³选自任选地其中r⁵⁶为甲基。

在一些实施方案中，对于式(i-a)、(i-b)或(ii)化合物，h为任选地被一个或多个r⁵⁰所取代的噻吩并嘧啶基；a为3至12元杂环；b为6至12元双环杂环；m为0至3的整数；且n为1至3的整数。

在一些实施方案中，对于式(i-a)化合物：

h为任选地被一个或多个r⁵⁰所取代的噻吩并嘧啶基；

a选自亚哌啶基和亚哌嗪基；

b为亚吲哚基；

l¹和l²各自独立地选自-o-、-s-、-nh-和-ch2-；

l³选自键、-o-、-s-、-n(r⁵¹)-、-n(r⁵¹)ch2-、-c(o)-、-c(o)o-、-oc(o)-、-oc(o)o-、-c(o)n(r⁵¹)-、-c(o)n(r⁵¹)c(o)-、-c(o)n(r⁵¹)c(o)n(r⁵¹)-、-n(r⁵¹)c(o)-、-n(r⁵¹)c(o)n(r⁵¹)-、-n(r⁵¹)c(o)o-、-oc(o)n(r⁵¹)-、-c(nr⁵¹)-、-n(r⁵¹)c(nr⁵¹)-、-c(nr⁵¹)n(r⁵¹)-、-n(r⁵¹)c(nr⁵¹)n(r⁵¹)-、-s(o)2-、-os(o)-、-s(o)o-、-s(o)-、-os(o)2-、-s(o)2o-、-n(r⁵¹)s(o)2-、-s(o)2n(r⁵¹)-、-n(r⁵¹)s(o)-、-s(o)n(r⁵¹)-、-n(r⁵¹)s(o)2n(r⁵¹)-、-n(r⁵¹)s(o)n(r⁵¹)-；亚烷基、亚烯基、亚炔基、亚杂烷基、亚杂烯基和亚杂炔基，其中每一个任选地被一个或多个r⁵⁰所取代，其中连接至l³的相同原子或不同原子上的两个r⁵⁰基团可以一起任选地形成环；

r^a、r^b和r^c在每次出现时各自独立地选自r⁵⁰，或者连接至相同原子或不同原子上的两个r^a基团、两个r^b基团或两个r^c基团可以一起任选地形成环；

m为0至3的整数；

n为1至3的整数；

p为0至6的整数；

r⁵⁷选自：

-s(＝o)r⁵²、-s(＝o)2r⁵⁸、-s(＝o)2n(r⁵²)2、-s(＝o)2nr⁵³r⁵⁴、-nr⁵²s(＝o)2r⁵²、-nr⁵²s(＝o)2n(r⁵²)2、-nr⁵²s(＝o)2nr⁵³r⁵⁴、-nr⁵²c(o)n(r⁵²)2、-nr⁵²c(o)nr⁵³r⁵⁴、-c(o)nh(c1-6烷基)、-c(o)nr⁵³r⁵⁴、-p(o)(or⁵²)2、-p(o)(r⁵²)2、-p(o)(or⁵²)(r⁵²)、-p(o)(nr⁵²)(r⁵²)、-nr⁵²p(o)(r⁵²)、-p(o)(nr⁵²)(or⁵²)、-p(o)(nr⁵²)2；以及

c1-10烷基、c2-10烯基和c2-10炔基，其中每一个独立地在每次出现时被一个或多个取代基所取代，该取代基选自-s(＝o)r⁵²、-s(＝o)2r⁵⁸、-s(＝o)2n(r⁵²)2、-s(＝o)2nr⁵³r⁵⁴、-nr⁵²s(＝o)2r⁵²、-nr⁵²s(＝o)2n(r⁵²)2、-nr⁵²s(＝o)2nr⁵³r⁵⁴、-nr⁵²c(o)n(r⁵²)2、-nr⁵²c(o)nr⁵³r⁵⁴、-c(o)nh(c1-6烷基)、-c(o)nr⁵³r⁵⁴、-p(o)(or⁵²)2和-p(o)(r⁵²)2、-p(o)(or⁵²)(r⁵²)、-p(o)(nr⁵²)(r⁵²)、-nr⁵²p(o)(r⁵²)、-p(o)(nr⁵²)(or⁵²)、-p(o)(nr⁵²)2；and

r⁵⁸选自氢；以及c1-20烷基、c3-20烯基、c2-20炔基、1至6元杂烷基、c3-12碳环和3至12元杂环，其中每一个任选地被卤素、-cn、-no2、-nh2、-nhch3、-nhch2ch3、＝o、-oh、-och3、-och2ch3、c3-12碳环或3至6元杂环所取代。

在一些实施方案中，对于式(i-b)化合物或(ii)：

h为任选地被一个或多个r⁵⁰所取代的噻吩并嘧啶基；

a选自亚哌啶基和亚哌嗪基；

b为亚吲哚基；

l¹和l²各自独立地选自-o-、-s-、-nh-和-ch2-；

l³选自c1-6亚烷基、c2-6亚烯基和c2-6亚炔基，其中每一个被一个或多个r⁵⁶所取代且任选地进一步被一个或多个r⁵⁰所取代；

m为0至3的整数；

n为1至3的整数；

p为0至6的整数；

r⁵⁶在每次出现时独立地选自：

-or⁵⁹、＝o、c1-10烷基、c2-10烯基和c2-10炔基，

其中r⁵⁶中的每个c1-10烷基、c2-10烯基和c2-10炔基独立任选地在每次出现时被一个或多个取代基所取代，该取代基选自卤素、-no2、-cn、-or⁵⁹、-sr⁵²、-n(r⁵²)2、-nr⁵³r⁵⁴、-s(＝o)r⁵²、-s(＝o)2r⁵²、-s(＝o)2n(r⁵²)2、-s(＝o)2nr⁵³r⁵⁴、-nr⁵²s(＝o)2r⁵²、-nr⁵²s(＝o)2n(r⁵²)2、-nr⁵²s(＝o)2nr⁵³r⁵⁴、-c(o)r⁵²、-c(o)or⁵²、-oc(o)r⁵²、-oc(o)or⁵²、-oc(o)n(r⁵²)2、-oc(o)nr⁵³r⁵⁴、-nr⁵²c(o)r⁵²、-nr⁵²c(o)or⁵²、-nr⁵²c(o)n(r⁵²)2、-nr⁵²c(o)nr⁵³r⁵⁴、-c(o)n(r⁵²)2、-c(o)nr⁵³r⁵⁴、-p(o)(or⁵²)2、-p(o)(r⁵²)2、-p(o)(or⁵²)(r⁵²)、-p(o)(nr⁵²)(r⁵²)、-nr⁵²p(o)(r⁵²)、-p(o)(nr⁵²)(or⁵²)、-p(o)(nr⁵²)2、＝o、＝s、＝n(r⁵²)、c3-12碳环和3至12元杂环；

其中r⁵⁶中每个c3-12碳环和3至12元杂环独立任选地被一个或多个取代基所取代，该取代基选自卤素、-no2、-cn、-or⁵²、-sr⁵²、-n(r⁵²)2、-nr⁵³r⁵⁴、-s(＝o)r⁵²、-s(＝o)2r⁵²、-s(＝o)2n(r⁵²)2、-s(＝o)2nr⁵³r⁵⁴、-nr⁵²s(＝o)2r⁵²、-nr⁵²s(＝o)2n(r⁵²)2、-nr⁵²s(＝o)2nr⁵³r⁵⁴、-c(o)r⁵²、-c(o)or⁵²、-oc(o)r⁵²、-oc(o)or⁵²、-oc(o)n(r⁵²)2、-oc(o)nr⁵³r⁵⁴、-nr⁵²c(o)r⁵²、-nr⁵²c(o)or⁵²、-nr⁵²c(o)n(r⁵²)2、-nr⁵²c(o)nr⁵³r⁵⁴、-c(o)n(r⁵²)2、-c(o)nr⁵³r⁵⁴、-p(o)(or⁵²)2、-p(o)(r⁵²)2、-p(o)(or⁵²)(r⁵²)、-p(o)(nr⁵²)(r⁵²)、-nr⁵²p(o)(r⁵²)、-p(o)(nr⁵²)(or⁵²)、-p(o)(nr⁵²)2、＝o、＝s、＝n(r⁵²)、c1-6烷基、c1-6卤代烷基、c2-6烯基和c2-6炔基；且

进一步其中r⁵⁶任选地形成连接至环c的键；且

r⁵⁹在每次出现时独立地选自c1-20烷基、c2-20烯基、c2-20炔基、1至6元杂烷基、c3-12碳环和3至12元杂环，其中每一个任选地被卤素、-cn、-no2、-nh2、-nhch3、-nhch2ch3、＝o、-oh、-och3、-och2ch3、c3-12碳环或3至6元杂环所取代。

在一些实施方案中，r⁵⁷选自-s(＝o)2r⁵⁸、-s(＝o)2n(r⁵²)2和-s(＝o)2nr⁵³r⁵⁴。在一些实施方案中，r⁵⁷选自-s(＝o)2ch3和-s(＝o)2nhch3。在一些实施方案中，c被-s(＝o)2r⁵⁸、-s(＝o)2n(r⁵²)2或-s(＝o)2nr⁵³r⁵⁴所取代。在一些实施方案中，h为且r²选自氢、卤素、-oh、-or⁵²、-nh2、-n(r⁵²)2、-cn、c1-3烷基、c1-3烷基-or⁵²、c1-3烷基-n(r⁵²)2、c1-3卤代烷基、c2-3烯基和c2-3炔基，如r²选自-nh2、-ch3和-nhch3。在一些实施方案中，l³选自

在一些实施方案中，式(i-a)、(i-b)、(ii)、(iii)、(iv)或(vi)化合物以基本上纯的立体异构体的形式提供，任选地其中所述立体异构体以至少90％对映体过量提供。在一些实施方案中，式(i-a)、(i-b)、(ii)、(iii)、(iv)或(vi)化合物是同位素富集的。

在一些实施方案中，式(i-a)或(i-b)化合物选自表1。在一些实施方案中，式(ii)化合物选自表2。在一些实施方案中，式(iii)化合物选自表3、5和7。在一些实施方案中，式(iv)化合物选自表4。在一些实施方案中，式(vi)化合物选自表6。

在一些实施方案中，对于式(ii)化合物，w¹、w²和w³各自独立地选自c1-4亚烷基，其中每个c1-4亚烷基任选地被一个或多个r⁵⁰所取代。在一些实施方案中，w¹、w²和w³各自为c1亚烷基。在一些实施方案中，w¹和w²各自为c1亚烷基且w³不存在。在一些实施方案中，r^c选自-n(r⁵²)2、-nr⁵³r⁵⁴、-nr⁵²s(＝o)2r⁵²、-c(o)r⁵²、-c(o)or⁵²、-nr⁵²c(o)r⁵²、-nr⁵²c(o)or⁵²、-nr⁵²c(o)n(r⁵²)2、-nr⁵²c(o)nr⁵³r⁵⁴、-c(o)n(r⁵²)2和-c(o)nr⁵³r⁵⁴。

本文所述的方法可进一步包括降低靶基因的表达，任选地，其中靶基因选自hoxa5、hoxa7、hoxa9、hoxa10、hoxb2、hoxb3、hoxb4、hoxb5、hoxb8、hoxd10、hoxd11、hoxd13、dlx2、pbx3、meis1、mir196b、flt3和bahcc1。在一些实施方案中，靶基因是hoxa9、dlx2、pbx3或meis1。在一些实施方案中，本文所述方法进一步包括施用第二治疗剂。在实施任一种本发明的方法时，所述受试者可以是人。本文所述的方法可进一步包括从受试者获得核酸样品。该核酸样品可包含选自基因组dna、cdna、循环肿瘤dna、无细胞dna、rna和mrna的核酸。本文所述的方法可进一步包括从受试者获得生物样品。在一些实施方案中，该生物样品是液体、固体或半固体样品中。在一些实施方案中，该生物样品是组织样品，其中该组织样品任选地是固定的、石蜡包埋的、新鲜的或冷冻的。在一些实施方案中，该组织样品来自于细针、中心或其他类型的活检。在一些实施方案中，该生物样品包含生物流体。在一些实施方案中，该生物样品是全血或血浆。本文所述方法可进一步包括对核酸样品进行核酸分析，任选地其中该核酸分析包括pcr、测序、杂交、微阵列、snp、无细胞核酸分析或全基因组测序。

在实施任一种本发明的方法时，可以已经测试了所述受试者的以下各项的存在与否：npm1基因的突变、dnmt3a基因的突变、idh1基因的突变、idh2基因的突变、flt3基因的突变、jak2基因的突变、kras基因的突变、nras基因的突变、ezh2基因的突变、setd2基因的突变、pml-rara融合基因、tp53基因的突变、复杂细胞遗传学、hoxa9的、过表达、mll融合基因、asxl1融合基因、asxl1基因的突变、runx1融合基因、runx1基因的突变、aml-eto融合基因、inv(16)融合基因、flt3依赖性、kit依赖性、inv(3)融合基因、7号单体性或其组合。在一些实施方案中，可以已经测试了所述受试者的以下各项的存在与否：npm1基因的突变、nup98融合、dnmt3a基因的突变、idh1基因的突变、idh2基因的突变、flt3基因的突变、cebpα基因的突变、jak2基因的突变、易位t(6；9)、易位t(1；22)、易位t(8；16)、8号三体性、kras基因的突变、nras基因的突变、ezh2基因的突变、setd2基因的突变、pmf-rara融合基因、tet2基因的突变、wt1基因的突变、tp53基因的突变、复杂细胞遗传学、hoxa9的过表达、mff融合基因、asxf1融合基因、asxf1基因的突变、runx1融合基因、runx1基因的突变、amf-eto融合基因、inv(16)融合基因、fft3依赖性、kit依赖性、inv(3)融合基因、7号单体性或其组合。本文所述的方法可进一步包括测试所述受试者是否存在：npm1基因的突变、dnmt3a基因的突变、idh1基因的突变、idh2基因的突变、fft3基因的突变、jak2基因的突变、kras基因的突变、nras基因的突变、ezh2基因的突变、setd2基因的突变、pmf-rara融合基因、tp53基因的突变、复杂细胞遗传学、hoxa9的过表达、mff融合基因、asxf1融合基因、asxf1基因的突变、runx1融合基因、runx1基因的突变、amf-eto融合基因、inv(16)融合基因、fft3依赖性、kit依赖性、inv(3)融合基因、7号单体性或其组合。在一些实施方案中，该方法可进一步包括测试所述受试者是否存在：npm1基因的突变、nup98融合、dnmt3a基因的突变、idh1基因的突变、idh2基因的突变、fft3基因的突变、cebpα基因的突变、jak2基因的突变、易位t(6；9)、易位t(1；22)、易位t(8；16)、8号三体性、kras基因的突变、nras基因的突变、ezh2基因的突变、setd2基因的突变、pmf-rara融合基因、tet2基因的突变、wt1基因的突变、tp53基因的突变、复杂细胞遗传学、hoxa9的过表达、mff融合基因、asxf1融合基因、asxf1基因的突变、runx1融合基因、runx1基因的突变、amf-eto融合基因、inv(16)融合基因、fft3依赖性、kit依赖性、inv(3)融合基因、7号单体性或其组合。

本文所述的方法可包括使用染色质免疫沉淀(chip)测定评估血液系统恶性肿瘤中是否存在一个或多个表观遗传修饰。在一些实施方案中，所述修饰选自h3k4me1、h3k4me2、h3k4me3和h3k27ac，或其组合。在一些实施方案中，所述chip测定鉴定与所述一个或多个修饰相关的一种或多种核酸序列。在一些实施方案中，所述chip测定鉴定由于一个或多个修饰的存在而差异表达的一种或多种基因。

援引并入

本说明书中提到的所有出版物、专利和专利申请均通过引用并入本文，其程度如同具体地且单独地指出每个单独的出版物、专利或专利申请均通过引用而并入。

附图说明

本发明的新特征在随附的权利要求书中具体阐述。通过参考以下对其中利用到本发明原理的说明性实施方案加以阐述的详细描述和附图，将会对本发明的特征和优点获得更好的理解，在附图中：

图1是人多发性内分泌抑癌蛋白同种型1的氨基酸序列(seqidno:1)。

图2是人多发性内分泌抑癌蛋白同种型2的氨基酸序列(seqidno:2)。

图3是人多发性内分泌抑癌蛋白同种型3的氨基酸序列(seqidno:3)。

具体实施方式

本公开提供了可用于治疗血液系统恶性肿瘤的组合物和方法。在一方面，本公开提供了一种治疗受试者的血液系统恶性肿瘤的方法，该受试者表现出：加性sex-comb-样l(asxl1)融合基因、asxl1基因的突变、急性骨髓性白血病-1/8-21(aml1-eto)融合基因、flt3依赖性、kit依赖性、7号单体性或其组合，所述方法包括向所述受试者施用多发性内分泌抑癌蛋白抑制剂。在一些实施方案中，所述受试者不表现出nras基因的突变；kras基因突变；含set结构域2(setd2)基因的突变；肿瘤蛋白53(tp53)基因的突变，复杂细胞遗传学和同源盒蛋白a9(hoxa9)基因的过表达；早幼粒细胞白血病/视黄酸受体α(pmf-rara)融合基因；侏儒相关转录因子1(runx1)融合基因；runx1基因的突变；inv(16)融合基因；inv(3)融合基因；janus激酶2(jak2)基因的突变；或其组合。在另一方面，本公开提供了一种治疗受试者中的血液系统恶性肿瘤的方法，所述受试者不表现出nras基因的突变；kras基因的突变；含set结构域2(setd2)基因的突变；肿瘤蛋白53(tp53)基因的突变，复杂细胞遗传学和同源盒蛋白a9(hoxa9)基因的过表达；早幼粒细胞白血病/视黄酸受体α(pml-rara)融合基因；侏儒相关转录因子1(runx1)融合基因；runx1基因的突变；inv(16)融合基因；inv(3)融合基因；janus激酶2(jak2)基因的突变；或其组合，该方法包括向受试者施用多发性内分泌抑癌蛋白抑制剂。在一些实施方案中，受试者还表现出一种或多种突变，所述突变选自核磷蛋白(npm1)基因的突变，dna(胞嘧啶-5)-甲基转移酶3a(dnmt3a)基因的突变，异柠檬酸脱氢酶1(idh1)基因，异柠檬酸脱氢酶2(idh2)基因的突变，fms样酪氨酸激酶-3(flt3)基因的突变和ezh2基因的突变。

在一些实施方案中，所述受试者表现出asxl1基因的突变或7号单体性。在一些实施方案中，受试者不表现出nras基因的突变、kras基因的突变、setd2基因的突变或tp53基因的突变，复杂细胞遗传学和hoxa9的过表达。在一些实施方案中，受试者不表现出pml-rara融合基因、runx1融合基因、runx1基因的突变、inv(16)融合基因、inv(3)融合基因或jak2基因的突变。在一些实施方案中，受试者表现出asxl1融合基因或asxl1基因的突变。在一些实施方案中，受试者不表现出runx1融合基因或runx1基因的突变。在一些实施方案中，受试者表现出aml1-eto融合基因。在一些实施方案中，受试者不表现出inv(16)融合基因。在一些实施方案中，受试者不表现出jak2基因的突变。在一些实施方案中，受试者不表现出kras基因的突变。在一些实施方案中，受试者不表现出nras基因的突变。在一些实施方案中，受试者表现出ezh2基因的突变。在一些实施方案中，受试者不表现出setd2基因的突变。在一些实施方案中，受试者不表现出pml-rara融合基因。在一些实施方案中，受试者不表现出tp53基因的突变、复杂细胞遗传学和hoxa9的过表达。在一些实施方案中，受试者表现出npm1基因的突变。在一些实施方案中，受试者表现出dnmt3a基因的突变。在一些实施方案中，受试者表现出idh1基因的突变。在一些实施方案中，受试者表现出idh2基因的突变。在一些实施方案中，受试者表现出flt3基因的突变。在一些实施方案中，受试者表现出flt3依赖性。在一些实施方案中，受试者表现出kit依赖性。在一些实施方案中，受试者不表现出inv(3)融合基因。在一些实施方案中，受试者表现出7号单体性。优选地，血液系统恶性肿瘤是急性髓样白血病。

在一方面，本公开提供了一种治疗有需要的受试者的急性髓样白血病(aml)的方法，该方法包括向该受试者施用多发性内分泌抑癌蛋白抑制剂。本文描述的方法通常包括向有需要的受试者施用多发性内分泌抑癌蛋白抑制剂。在一些实施方案中，为了治疗血液系统恶性肿瘤而施用的多发性内分泌抑癌蛋白抑制剂是式(i-a)化合物或式(i-b)化合物。

在一些实施方案中，为了治疗血液系统恶性肿瘤而施用的多发性内分泌抑癌蛋白抑制剂是式(ii)化合物。在一些实施方案中，为了治疗血液系统恶性肿瘤而施用的多发性内分泌抑癌蛋白抑制剂是式(iii)化合物。在一些实施方案中，为了治疗血液系统恶性肿瘤而施用的多发性内分泌抑癌蛋白抑制剂是式(iv)化合物。在一些实施方案中，为了治疗血液系统恶性肿瘤而施用的多发性内分泌抑癌蛋白抑制剂是式(vi)化合物。

在一些实施方案中，本公开的方法包括一组与血液系统恶性肿瘤如amf差异相关的生物标志物。这些生物标志物的存在或不存在可用于鉴定血液系统恶性肿瘤，该血液系统恶性肿瘤更可能对多发性内分泌抑癌蛋白抑制剂的治疗产生反应。在一些实施方案中，本公开的方法包括生物标志物，其是多发性内分泌抑癌蛋白抑制剂敏感性的预测因子。可以预测突变型npm1基因、突变型dnmt3a基因、突变型idh1基因、突变型idh2基因和突变型fft3基因作为预测多发性内分泌抑癌蛋白抑制剂敏感性的生物标志物。多发性内分泌抑癌蛋白抑制剂敏感性的其他预测因子可能包括ezh2突变基因、asxf1突变基因、asxf1融合基因和del7。在一些实施方案中，本公开的方法包括生物标志物，该生物标志物是对多发性内分泌抑癌蛋白抑制剂的低敏感性的预测因子。可以从pmf-rara融合基因、runx融合基因、inv(16)融合基因、inv(3)融合基因和突变jak2基因中选择预测低多发性内分泌抑癌蛋白抑制剂敏感性的生物标志物。多发性内分泌抑癌蛋白抑制剂敏感性低的其他预测因子可能包括nras突变基因；突变的kras基因；setd2突变基因；和一个突变的tp53基因，复杂细胞遗传学和hoxa9的过表达。可以预测多发性内分泌抑癌蛋白抑制剂敏感性的一种或多种生物标志物的任意组合可用于选择适合用多发性内分泌抑癌蛋白抑制剂治疗的血液系统恶性肿瘤。类似地，不存在可预示低多发性内分泌抑癌蛋白抑制剂敏感性的一种或多种生物标志物的任何组合的缺乏可用于选择适于用多发性内分泌抑癌蛋白抑制剂治疗的血液系统恶性肿瘤。可以通过一种或多种预测多发性内分泌抑癌蛋白抑制剂敏感性的生物标志物的存在和/或不存在预测多发性内分泌抑癌蛋白抑制剂敏感性低的生物标志物的存在来选择适合于用多发性内分泌抑癌蛋白抑制剂治疗的血液系统恶性肿瘤。因此，本公开提供了一种治疗血液系统恶性肿瘤的方法，其中所述血液系统恶性肿瘤包含一种或多种预测多发性内分泌抑癌蛋白抑制剂敏感性的生物标志物和/或不包含一种或多种预测低多发性内分泌抑癌蛋白抑制剂敏感性的生物标志物，所述方法包括给予该受试者为多发性内分泌抑癌蛋白抑制剂。优选地，血液系统恶性肿瘤是aml。

在另一方面，本公开提供了一种治疗血液系统恶性肿瘤的方法，其包括与第二药剂联合地向有需要的受试者施用多发性内分泌抑癌蛋白抑制剂药物，其中所述第二药剂选自去甲基化剂、dot1l抑制剂、idh1抑制剂、idh2抑制剂、lsd1抑制剂、xpo1抑制剂和达沙替尼。

在一些实施方案中，已经测试了所治疗的受试者的遗传异常或突变的存在。在某些情况下，已经测试了受试者的npm1基因的突变、dnmt3a基因的突变、idh1基因的突变、idh2基因的突变、flt3基因的突变、jak2基因的突变、kras基因的突变、nras基因的突变、ezh2基因的突变、setd2基因的突变、pml-rara融合基因、tp53基因的突变、复杂细胞遗传学、hoxa9的过表达、mll融合基因、asxl1融合基因、asxl1基因的突变、runx1融合基因、runx1基因的突变、aml-eto融合基因、inv(16)融合基因、flt3依赖性、kit依赖、inv(3)融合基因、7号单体性或其组合的存在与否。各种各样的核酸样品和分析可用于这种测试。核酸样品可以获自受试者。在某些情况下，核酸样品包含选自基因组dna、cdna、循环肿瘤dna、无细胞dna、rna和mrna的核酸。可以从受试者获得生物样品。在某些情况下，生物样品是液体、固体或半固体样品。在某些情况下，生物学样品是组织样品(例如，固定的、石蜡包埋的、新鲜的或冷冻的组织样品)。组织样品可以源自细针、针芯或其他类型的活检。在某些情况下，生物样品包含生物流体。在某些情况下，生物学样品是全血或血浆。

在一些实施方案中，可以对含有核酸的生物样品进行核酸分析。核酸分析的非限制性实例包括pcr、测序、杂交、微阵列、snp、无细胞核酸分析和全基因组测序。

在一些实施方案中，可使用染色质免疫沉淀(chip)测定评估血液系统恶性肿瘤是否存在一种或多种一种表观遗传修饰。表观遗传修饰的非限制性实例包括h3k4me1、h3k4me2、h3k4me3主h3k27ac。组蛋白修饰模式可以预测基因表达，因此可以在基因表达发生变化之前进行检测。可以针对组蛋白乙酰转移酶(hat)或组蛋白甲基转移酶(hmt)和相应的组蛋白修饰进行chip-seq测定。本公开的多发性内分泌抑癌蛋白抑制剂可以降低hat或hmt在基因上的占据。在一些实施方案中，chip测定鉴定与一个或多个修饰相关的一种或多种核酸序列。在一些实施方案中，表观遗传修饰可以导致特定基因表达水平的改变。在一些实施方案中，chip测定鉴定由于一个或多个修饰的存在而差异表达的一种或多种基因。

受试者可表现出核磷蛋白(npm1)基因的突变。在某些情况下，npm1基因的突变是npm1基因外显子12的突变。在某些情况下，核磷蛋白(npm1)基因的突变是移码突变。在某些情况下，核磷蛋白(npm1)基因的突变包含2到9个碱基的插入，例如4个碱基的插入(例如tctg、catg、cctg、cgtg、caga、cttg和tatg)。在某些情况下，该插入具有9个碱基(例如ctcttgccc和ccctggaga)。在某些情况下，核磷蛋白(npm1)基因的突变包括965至969位核苷酸(ggagg)的缺失。

受试者可表现出dnmt3a基因的突变。在某些情况下，dnmt3a基因的突变是r882的突变。在某些情况下，dnmt3a基因的突变不是r882的突变。在某些情况下，dnmt3a基因的突变是移码缺失、错义突变、无义突变、剪接位点取代、剪接位点缺失或全基因缺失。

该受试者可表现出idh1基因或idh2基因的突变。受试者可表现出异柠檬酸脱氢酶1(idh1)基因或异柠檬酸脱氢酶2(idh2)基因的突变。在某些情况下，异柠檬酸脱氢酶1(idh1)基因的突变是密码子132中的杂合体点突变。在某些情况下，异柠檬酸脱氢酶2(idh2)基因的突变是密码子172或140中的杂合体细胞点突变。在一些实施方案中，异柠檬酸脱氢酶2(idh2)基因的突变是r140q。

受试者可表现出flt3基因的突变。在某些情况下，flt3基因的突变是内部串联重复(flt3-itd)。在某些情况下，flt3基因的突变是外显子14内核苷酸序列的框内、内部串联重复突变。flt3-itd突变的大小可在3到400bp以上。在某些情况下，flt3-itd突变位于flt3氨基酸序列的590-600位残基附近。flt3-itd突变可位于外显子14、外显子15和/或外显子14和15之间的内含子中。受试者可包括mll基因的部分串联重复和flt3-itd突变。受试者可以表现出flt3激活突变。在某些情况下，flt3基因的突变是涉及酪氨酸激酶结构域的点突变。在某些情况下，flt3基因的突变是天冬氨酸835或异亮氨酸836的点突变。

受试者可表现出mll重排。在某些情况下，mll重排是11q23重排。在某些情况下，mll重排包括mll部分串联重复。在某些情况下，重排可能是mll融合基因并导致mll融合蛋白。

受试者可表现出asxl1融合基因。在某些情况下，融合基因可以是asxl1基因的部分或全部与tshz2基因的部分或全部的融合。在某些情况下，融合基因可以是asxl1基因的部分或全部与defb118基因的部分或全部的融合。受试者可在asxl1基因中出现突变。asxl1基因的突变可以是移码突变、无义突变或错义突变。在一些实施方案中，该突变位于外显子12中。优选地，asxl1突变是移码或无义突变。

受试者可表现出runx1融合基因。在某些情况下，融合基因可以是部分或全部evt6基因与部分或全部runx1基因的融合。在某些情况下，融合基因可以是部分或全部runx1基因与部分或全部runx1t1基因的融合。在某些情况下，融合基因可以是部分或全部runx1基因与部分或全部evi1基因的融合。受试者可表现出runx1基因的突变。runx1基因的突变可以是错义突变、移码突变、剪接突变或无义突变。在一些实施方案中，突变位于外显子4、5、6、8或9中。优选地，runx1突变是移码或无义突变。

受试者可表现出jak2基因的突变。在某些情况下，jak2基因的突变是k607突变的突变，例如k607n。在某些情况下，jak2基因的突变是v617突变的突变，例如v617n。在某些情况下，jak2基因的突变是移码缺失、错义突变、无义突变、剪接位点取代、剪接位点缺失或全基因缺失。在某些情况下，突变会导致jak2融合蛋白。

受试者可表现出nras基因的突变。在某些情况下，nras基因的突变是g12的突变，例如g12a。在某些情况下，nras基因的突变是移码缺失、错义突变、无义突变、剪接位点取代、剪接位点缺失或全基因缺失。在某些情况下，该突变导致产生nras融合蛋白。

受试者可表现出setd2基因中的突变。在某些情况下，setd2基因的突变是移码缺失、错义突变、无义突变、剪接位点取代、剪接位点缺失或全基因缺失。在某些情况下，该突变会产生setd2融合蛋白。

受试者可表现出tp53基因的突变。在某些情况下，突变位于dna结合域中。在某些情况下，tp53基因的突变是移码缺失，错义突变、无义突变、剪接位点取代、剪接位点缺失或全基因缺失。在某些情况下，突变会导致tp53融合蛋白。

血液系统恶性肿瘤可表现出复杂细胞遗传学。具有复杂细胞遗传学的血液系统恶性肿瘤与具有正常核型的恶性肿瘤有所区别。如本文所用的，术语“复杂细胞遗传学”是指在细胞如血液系统恶性肿瘤的细胞核中存在大于46个染色体。

受试者可表现出zeste同源2(ezh2)基因的增强子的突变。ezh2突变可以是y646突变，例如y646n、y646f、y646s、y646h或y646c。ezh2突变可以是a692突变，例如a692v或a692l。ezh2突变可以是w629突变，例如w629g。ezh2突变可以是a682突变，例如a682g。在某些情况下，受试者表现出组蛋白h3赖氨酸27(h3k27)甲基化失调。

受试者可表现出kras基因的突变。kras突变可以是g12突变，例如g12s、g12v、g12a、g12d或g12r。kras突变可以是g13突变，例如g13d。kras突变可以是q61突变，例如q61h或q61l。kras突变可以是q22突变，例如q22k。本公开提供了用于调节多发性内分泌抑癌蛋白抑制剂与诸如mll1和mll2以及mll融合癌蛋白的蛋白质的相互作用的化合物。在某些实施方案中，本公开提供了抑制多发性内分泌抑癌蛋白抑制剂与其上游或下游信号分子的相互作用的化合物和方法，所述分子包括但不限于mll1、mll2和mll融合癌蛋白。

本公开的化合物可以用于治疗与mll1、mll2、mll融合蛋白和多发性内分泌抑癌蛋白中的一种或多种相关的多种癌症和其他疾病的方法，例如血液系统恶性肿瘤。在某些情况下，血液系统恶性肿瘤包括npm1基因的突变、dnmt3a基因的突变、idh1基因的突变、idh2基因的突变、flt3基因的突变、jak2基因的突变、kras基因的突变、nras基因的突变、ezh2基因的突变、setd2基因的突变、pml-rara融合基因、tp53基因的突变、复杂细胞遗传学和hoxa9的过表达、mll融合基因、asxl1融合基因、asxl1基因的突变、runx1融合基因、runx1基因的突变、aml-eto融合基因、inv(16)融合基因、flt3依赖性、kit依赖性、inv(3)融合基因、7号单体性或其组合。

一方面，本公开提供了一种治疗受试者的血液恶性病的方法，所述受试者表现出加性sex-comb-样1(asxl1)融合基因、asxl1基因的突变、flt3依赖性、kit依赖性、7号单体性或其组合，该方法包括向受试者施用多发性内分泌抑癌蛋白抑制剂。在一些实施方案中，受试者表现出加性sex-comb-样1(asxl1)融合基因或asxl1基因的突变或flt3依赖性或kit依赖性或7号单体性或其组合，该方法包括向受试者施用多发性内分泌抑癌蛋白抑制剂。在一些实施方案中，受试者表现出加性sex-comb-样1(asxl1)融合基因。在某些实施方案中，受试者表现出asxl1基因的突变。在一些实施方案中，受试者表现出flt3依赖性。在一些实施方案中，受试者表现出kit依赖性。在一些实施方案中，所述受试者表现出7号单体性。在一些实施方案中，所述受试者不表现出急性骨髓性白血病-1/8-21(aml1-eto)融合基因；

nras基因的突变；kras基因的突变；含set结构域2(setd2)基因的突变；仅单ccaat/增强子结合蛋白α(cebpα)等位基因的突变；tet甲基胞嘧啶双加氧酶2(tet2)基因的突变；维尔姆斯瘤蛋白(wt1)基因的突变；肿瘤蛋白53(tp53)基因的突变、复杂细胞遗传学和同源盒蛋白a9(hoxa9)基因的过表达；早幼粒细胞白血病/视黄酸受体α(pml-rara)融合基因；与侏儒相关的转录因子i(runx1)融合基因；runx1基因的突变；inv(16)融合基因；inv(3)融合基因；janus激酶2(jak2)基因的突变；易位t(6；9)；易位t(1；22)；易位t(8；16)；或其组合。在另一方面，本公开提供了一种治疗受试者的血液系统恶性肿瘤的方法，所述受试者不表现出nras基因的突变；kras基因的突变；含set结构域2(setd2)基因的突变；仅单ccaat增强子结合蛋白α(cebpα)等位基因的突变；tet甲基胞嘧啶双加氧酶2(tet2)基因的突变；维尔姆斯瘤蛋白(wt1)基因的突变；肿瘤蛋白53(tp53)基因的突变、复杂细胞遗传学和同源盒蛋白a9(hoxa9)基因的过表达；早幼粒细胞白血病/视黄酸受体α(pml-rara)融合基因；侏儒相关转录因子1(runx1)融合基因；runx1基因的突变；inv(16)融合基因；inv(3)融合基因；janus激酶2(jak2)基因的突变；易位t(6；9)；易位t(1；22)；易位t(8；16)；8三体；或其组合，该方法包括向受试者施用多发性内分泌抑癌蛋白抑制剂。在一些实施方案中，所述受试者还表现出一个或多个突变，所述突变选自核磷蛋白(npm1)基因的突变、nup98融合体、dna(胞嘧啶-5)-甲基转移酶3a(dnmt3a)基因的突变、dna中的突变。异柠檬酸脱氢酶1(idh1)基因、异柠檬酸脱氢酶2(idh2)基因的突变、fms样酪氨酸激酶-3(flt3)基因的突变、ccaat/增强子结合蛋白α(cebpα)等位基因的突变以及ezh2基因的突变。

在一些实施方案中，受试者表现出asxl1基因的突变或中。在一些实施方案中，受试者不表现出aml1-eto融合基因、nras基因的突变、kras基因的突变、setd2基因的突变、仅单cebpα等位基因的突变、tet2基因的突变、wt1基因的突变或tp53基因的突变、复杂细胞遗传学和hoxa9的过表达。在一些实施方案中，受试者不表现出pml-rara融合基因、runx1融合基因、runx1基因的突变、inv(16)融合基因、inv(3)融合基因或jak2基因的突变。在一些实施方案中，受试者表现出asxl1融合基因或asxl1基因的突变。在一些实施方案中，受试者不表现出runx1融合基因或runx1基因的突变。在一些实施方案中，受试者表现出aml1-eto融合基因。在一些实施方案中，受试者不表现出inv(16)融合基因。在一些实施方案中，受试者不表现出易位t(6；9)、易位t(1；22)或易位t(8；16)。在一些实施方案中，受试者不表现出jak2基因的突变。在一些实施方案中，受试者不表现出8号三体性。在一些实施方案中，受试者不表现出kras基因的突变。在一些实施方案中，受试者在nras基因中不表现出突变。在一些实施方案中，受试者表现出ezh2基因的突变。在一些实施方案中，受试者不表现出setd2基因的突变。在一些实施方案中，受试者不表现出pml-rara融合基因。在一些实施方案中，受试者不表现出仅单cebpα等位基因的突变。在一些实施方案中，受试者不表现出tet2基因的突变。在一些实施方案中，受试者不表现出wt1基因的突变。在一些实施方案中，受试者不表现出tp53基因的突变、复杂细胞遗传学和hoxa9的过表达。在一些实施方案中，受试者表现出npm1基因的突变。在一些实施方案中，受试者表现出dnmt3a基因的突变。在一些实施方案中，受试者表现出idh1基因的突变。在一些实施方案中，受试者表现出idh2基因的突变。在一些实施方案中，受试者表现出flt3基因的突变。在一些实施方案中，受试者表现出两个cebpα等位基因的突变。在一些实施方案中，受试者表现出flt3依赖性。在一些实施方案中，受试者表现出kit依赖性。在一些实施方案中，受试者不表现出inv(3)融合基因。在一些实施方案中，受试者表现出7号单体性。优选地，血液系统恶性肿瘤是急性髓细胞性白血病。

一方面，本公开提供了一种治疗有需要的受试者的急性髓样白血病(aml)的方法，该方法包括向该受试者施用一种多发性内分泌抑癌蛋白抑制剂。本文所述的方法通常包括向有需要的受试者施用多发性内分泌抑癌蛋白抑制剂。在一些实施方案中，用于治疗血液系统恶性肿瘤而施用的多发性内分泌抑癌蛋白抑制剂是式(i-a)化合物或式(i-b)化合物。在一些实施方案中，用于治疗血液系统恶性肿瘤而施用的多发性内分泌抑癌蛋白抑制剂是式(ii)化合物。在一些实施方案中，用于治疗血液系统恶性肿瘤而施用的多发性内分泌抑癌蛋白抑制剂是式(iii)化合物。在一些实施方案中，用于治疗血液系统恶性肿瘤而施用的多发性内分泌抑癌蛋白抑制剂是式(iv)化合物。在一些实施方案中，为治疗血液系统恶性肿瘤而给药的多发性内分泌抑癌蛋白抑制剂是式(vi)化合物。

在一些实施方案中，本公开的方法包括与血液系统恶性肿瘤例如aml不同地相关的一组生物标志物。这些生物标志物的存在或不存在可用于鉴定血液系统恶性肿瘤，该血液系统恶性肿瘤更可能对多发性内分泌抑癌蛋白抑制剂的治疗产生反应。在一些实施方案中，本公开的方法包括生物标志物，其是多发性内分泌抑癌蛋白抑制剂敏感性的预测因子。可以预测突变型npm1基因、nup98融合基因、突变型dnmt3a基因、突变型idh1基因、突变型idh2基因、突变型cebpα基因和突变型flt3基因作为预测多发性内分泌抑癌蛋白抑制剂敏感性的生物标志物。多发性内分泌抑癌蛋白抑制剂敏感性的其他预测因子可包括ezh2突变基因、asxl1突变基因、asxl1融合基因和del7。在一些实施方案中，本公开的方法包括生物标志物，该生物标志物是对多发性内分泌抑癌蛋白抑制剂的低敏感性的预测因子。可以从pml-rara融合基因、runx融合基因、inv(16)融合基因、inv(3)融合基因和突变jak2基因中选择预测低多发性内分泌抑癌蛋白抑制剂敏感性的生物标志物。多发性内分泌抑癌蛋白抑制剂敏感性低的其他预测因素可能包括易位t(6；9)、易位t(1；22)、易位t(8；16)和8号三体性。多发性内分泌抑癌蛋白抑制剂敏感性低的其他预测因子可能包括aml1-eto融合基因、nras突变基因；突变的kras基因；setd2突变基因；仅单cebpα等位基因的突变；tet2基因的突变；wt1基因的突变；和tp53基因和突变、复杂细胞遗传学和hoxa9的过表达。预测多发性内分泌抑癌蛋白抑制剂敏感性的一种或多种生物标志物的任何组合可以用于选择适合于用多发性内分泌抑癌蛋白抑制剂治疗的血液系统恶性肿瘤。类似地，不存在可预示低多发性内分泌抑癌蛋白抑制剂敏感性的一种或多种生物标志物的任何组合的缺乏可用于选择适于用多发性内分泌抑癌蛋白抑制剂治疗的血液系统恶性肿瘤。可以通过一种或多种预测多发性内分泌抑癌蛋白抑制剂敏感性的生物标志物的存在和/或不存在一种或多种预测多发性内分泌抑癌蛋白抑制剂敏感性低的生物标志物的存在来选择适合于用多发性内分泌抑癌蛋白抑制剂治疗的血液系统恶性肿瘤。因此，本公开提供了一种治疗血液系统恶性肿瘤的方法，其中所述血液系统恶性肿瘤包含一种或多种预测多发性内分泌抑癌蛋白抑制剂敏感性的生物标志物和/或不包含一种或多种预测低多发性内分泌抑癌蛋白抑制剂敏感性的生物标志物，所述方法包括向受试者施用多发性内分泌抑癌蛋白抑制剂。优选地，血液系统恶性肿瘤是aml。

在一些实施方案中，已经测试了所治疗的受试者的遗传异常或突变的存在与否。在某些情况下，已经测试了受试者是否存在npm1基因的突变、dnmt3a基因的突变、idh1基因的突变、idh2基因的突变、flt3基因的突变、nup98融合基因、cebpα基因的突变、jak2基因的突变、易位t(6；9)、易位t(1；22)、易位t(8；16)、kras基因的突变、nras基因的突变、ezh2基因的突变、setd2基因的突变、pml-rara融合基因、仅单cebpα等位基因的突变、tet2基因的突变、wt1基因的突变、tp53基因的突变、复杂细胞遗传学、hoxa9的过表达、mll融合基因、asxl1融合基因、asxl1基因的突变、runx1融合基因、runx1基因的突变、aml-eto融合基因、inv(16)融合基因、flt3依赖性、kit依赖性、inv(3)融合基因、7号单体性或其组合。各种各样的核酸样品和分析可用于这种测试。核酸样品可以获自受试者。在某些情况下，核酸样品包含选自基因组dna、cdna、循环肿瘤dna、无细胞dna、rna和mrna的核酸。可以从受试者获得生物样品。在某些情况下，生物样品是液体、固体或半固体样品。在某些情况下，生物学样品是组织样品(例如，固定的、石蜡包埋的、新鲜的或冷冻的组织样品)。组织样品可以源自细针、针芯或其他类型的活检。在某些情况下，生物样品包含生物流体。在某些情况下，生物学样品是全血或血浆。

在一些实施方案中，可使用染色质免疫沉淀(chip)测定评估血液系统恶性肿瘤是否存在一个或多个表观遗传修饰。表观遗传修饰的非限制性实例包括h3k4me1、h3k4me2、h3k4me3和h3k27ac。组蛋白修饰模式可以预测基因表达，因此可以在基因表达发生变化之前进行检测。可以针对组蛋白乙酰转移酶(hat)或组蛋白甲基转移酶(hmt)和相应的组蛋白修饰进行chip-seq分析。本公开的多发性内分泌抑癌蛋白抑制剂可以降低hat或hmt在基因上的占据。在一些实施方案中，chip测定鉴定与一个或多个修饰相关的一种或多种核酸序列。在一些实施方案中，表观遗传修饰可以导致特定基因表达水平的改变。在一些实施方案中，chip测定鉴定由于一个或多个修饰的存在而差异表达的一种或多种基因。

受试者可表现出核磷蛋白(npm1)基因的突变。在某些情况下，npm1基因的突变是npm1基因外显子12中的突变。在某些情况下，核磷蛋白(npm1)基因的突变是移码突变。在某些情况下，核磷蛋白(npm1)基因的突变包含2到9个碱基的插入，例如4个碱基的插入(例如tctg、catg、cctg、cgtg、caga、cttg和tatg)。在某些情况下，该插入具有9个碱基(例如ctcttgccc和ccctggaga)。在某些情况下，核磷蛋白(npm1)基因的突变包括965至969位核苷酸(ggagg)的缺失。

受试者可表现出idh1基因或idh2基因的突变。受试者可表现出异柠檬酸脱氢酶1(idh1)基因或异柠檬酸脱氢酶2(idh2)基因的突变。

在某些情况下，异柠檬酸脱氢酶1(idh1)基因的突变是密码子132中的杂合体点突变。在某些情况下，异柠檬酸脱氢酶2(idh2)基因的突变是密码子172或140中的杂合体细胞点突变。在一些实施方案中，异柠檬酸脱氢酶2(idh2)基因的突变是r140q。

受试者可表现出idh1基因或idh2基因的突变。受试者可表现出异柠檬酸脱氢酶1(idh1)基因或异柠檬酸脱氢酶2(idh2)基因的突变。在某些情况下，异柠檬酸脱氢酶1(idh1)基因的突变是密码子132中的杂合体点突变。在某些情况下，异柠檬酸脱氢酶2(idh2)基因的突变是密码子172或140中的杂合体细胞点突变。在一些实施方案中，异柠檬酸脱氢酶2(idh2)基因的突变是r140qflt3基因的突变。在某些情况下，flt3基因的突变是内部串联重复(flt3-itd)。在某些情况下，flt3基因的突变是外显子14内核苷酸序列的框内、内部串联重复突变。flt3-itd突变的大小可能在3到400bp以上。在某些情况下，flt3-itd突变位于flt3氨基酸序列的590-600位残基附近。flt3-itd突变可能位于外显子14、外显子15和/或外显子14和15之间的内含子中。受试者可包括mll基因的部分串联重复和flt3-itd突变。该受试者可以表现出flt3激活突变。在某些情况下，flt3基因的突变是涉及酪氨酸激酶结构域的点突变。在某些情况下，flt3基因的突变是天冬氨酸835或异亮氨酸836的点突变。

受试者可表现出nup98基因融合。在一些情况下，融合基因可以是nup98基因的部分或全部与hoxa9基因的部分或全部的融合。在某些情况下，融合基因可以是nup98基因的部分或全部与hoxa11基因的部分或全部的融合。在某些情况下，融合基因可以是nup98基因的部分或全部与hoxa13基因的部分或全部的融合。在某些情况下，融合基因可以是nup98基因的部分或全部与hoxc11基因的部分或全部的融合。在某些情况下，融合基因可以是nup98基因的部分或全部与hoxc13基因的部分或全部的融合。在一些情况下，融合基因可以是nup98基因的部分或全部与hoxd11基因的部分或全部的融合。在一些情况下，融合基因可以是nup98基因的部分或全部与hoxd13基因的部分或全部的融合。在一些情况下，融合基因可以是nup98基因的部分或全部与pmx1基因的部分或全部的融合。在一些情况下，融合基因可以是nup98基因的部分或全部与pmx2基因的部分或全部的融合。在某些情况下，融合基因可以是nup98基因的部分或全部与hhex基因的部分或全部的融合。在某些情况下，融合基因可以是nup98基因的部分或全部与phf23基因的部分或全部的融合。在某些情况下，融合基因可以是部分或全部nup98基因与部分或全部jarid1a基因的融合体。在一些情况下，融合基因可以是nup98基因的部分或全部与nsd1基因的部分或全部的融合。在某些情况下，融合基因可以是nup98基因的部分或全部与nsd3基因的部分或全部的融合。在一些情况下，融合基因可以是nup98基因的部分或全部与mll基因的部分或全部的融合。在某些情况下，融合基因可以是nup98基因的部分或全部与setbp1基因的部分或全部的融合。在一些情况下，融合基因可以是nup98基因的部分或全部与ledgf基因的部分或全部的融合。在某些情况下，融合基因可以是nup98基因的部分或全部与ccdc28基因的部分或全部的融合。在一些情况下，融合基因可以是nup98基因的部分或全部与hmgb3基因的部分或全部的融合。在某些情况下，融合基因可以是nup98基因的部分或全部与iqcg基因的部分或全部的融合。在某些情况下，融合基因可以是部分或全部nup98基因与部分或全部rap1gds1基因的融合体。在一些情况下，融合基因可以是nup98基因的部分或全部与add3基因的部分或全部的融合。在某些情况下，融合基因可以是nup98基因的部分或全部与ddx10基因的部分或全部的融合。在某些情况下，融合基因可以是nup98基因的部分或全部与top1基因的部分或全部的融合。在某些情况下，融合基因可以是nup98基因的部分或全部与top2b基因的部分或全部的融合。在一些情况下，融合基因可以是nup98基因的部分或全部与lnp1基因的部分或全部的融合。在某些情况下，融合基因可以是nup98基因的部分或全部与rarg基因的部分或全部的融合。在某些情况下，融合基因可以是nup98基因的部分或全部与ankrd28基因的部分或全部的融合。受试者可能在nup98基因中出现突变。在某些情况下，nup98基因的突变是移码缺失、错义突变、无义突变、剪接位点取代、剪接位点缺失或全基因缺失。在某些情况下，突变会导致jak2融合蛋白。在某些情况下，nup98基因的突变可以是移码突变、无意义突变或错义突变。

受试者可在两个cebpα等位基因中均表现出突变。在某些情况下，两个cebpα等位基因中的每个突变都是插入或缺失。在一些情况下，cebpα等位基因中的每个突变独立地是移码缺失、错义突变、无义突变、剪接位点取代、剪接位点缺失或全基因缺失。在某些情况下，每个cebpα等位基因包含一个不同的突变。在某些情况下，每个cebpα等位基因都包含相同的突变。

受试者可表现出asxl1融合基因。在某些情况下，融合基因可以是asxl1基因的部分或全部与tshz2基因的部分或全部的融合。在一些情况下，融合基因可以是asxl1基因的部分或全部与delb118基因的部分或全部的融合。受试者可表现出asxl1基因的突变。asxl1基因的突变可以是移码突变、无义突变或错义突变。在一些实施方案中，该突变位于外显子12中。优选地，asxl1突变是移码或无义突变。

受试者可表现出runx1融合基因。在某些情况下，融合基因可以是部分或全部evt6基因与部分或全部runx1基因的融合。在某些情况下，融合基因可以是部分或全部runx1基因与部分或全部runx1t1基因的融合。在某些情况下，融合基因可以是部分或全部runx1基因与部分或全部evi1基因的融合。受试者可能在runx1基因中出现突变。runx1基因的突变可以是错义突变，移码突变，剪接突变或无义突变。在一些实施方案中，所述突变位于外显子4、5、6、8或9。优选地，runx1突变是移码或无义突变。

受试者可表现出易位t(6；9)、易位t(1；22)或易位t(8；16)。

受试者可表现出8号三体性。

该受试者可表现出jak2基因的突变。在某些情况下，jak2基因的突变是k607突变的突变，例如k607n。在某些情况下，jak2基因的突变是v617突变的突变，例如v617n。在某些情况下，jak2基因的突变是移码缺失、错义突变、无义突变、剪接位点取代、剪接位点缺失或全基因缺失。在某些情况下，突变会导致jak2融合蛋白。

受试者可表现出setd2基因的突变。在某些情况下，setd2基因的突变是移码缺失、错义突变、无义突变、剪接位点取代、剪接位点缺失或全基因缺失。在某些情况下，该突变会产生setd2融合蛋白。

受试者可表现出仅单cebpα等位基因的突变。在某些情况下，仅单cebpα等位基因的突变包括插入或缺失。在某些情况下，仅单个cebpα等位基因的突变是移码缺失、错义突变、无义突变、剪接位点取代、剪接位点缺失或全基因缺失。

受试者可表现出tet2基因的突变。在一些情况下，tet2基因的突变包括插入或缺失。在某些情况下，tet2基因的突变是移码缺失、错义突变、无义突变、剪接位点取代、剪接位点缺失或全基因缺失。

该受试者可表现出wt1基因的突变。在某些情况下，wt1基因的突变是移码缺失、错义突变、无义突变、剪接位点取代、剪接位点缺失或全基因缺失。在某些情况下，wt1基因的突变可能是s381突变。

受试者可表现出tp53基因的突变。在某些情况下，突变位于dna结合域中。在某些情况下，tp53基因的突变是移码缺失、错义突变、无义突变、剪接位点取代、剪接位点缺失或全基因缺失。在某些情况下，突变会导致tp53融合蛋白。

受试者可表现出zeste同源2(ezh2)基因的增强子中的突变。ezh2突变可以是y646突变，例如y646n、y646f、y646s、y646h或y646c。ezh2突变可以是a692突变，例如a692v或a692l。ezh2突变可以是w629突变，例如w629g。ezh2突变可以是a682突变，例如a682g。在某些情况下，受试者表现出组蛋白h3赖氨酸27(h3k27)甲基化失调。

受试者可表现出kras基因的突变。kras突变可以是g12突变，例如g12s、g12v、g12a、g12d或g12r。kras突变可以是g13突变，例如g13d。kras突变可以是q61突变，例如q61h或q61l。kras突变可以是q22突变，例如q22k。kras突变可以是k17突变，例如k17n。kras突变可以是a146突变，例如a146t。

本公开提供了用于调节多发性内分泌抑癌蛋白与诸如mll1和mll2以及mll融合癌蛋白的蛋白质的相互作用的化合物。在某些实施方案中，本公开提供了抑制多发性内分泌抑癌蛋白与其上游或下游信号分子的相互作用的化合物和方法，所述分子包括但不限于mll1、mll2和mll融合癌蛋白。本公开的化合物可以用于治疗与mll1、mll2、mll融合蛋白和多发性内分泌抑癌蛋白中的一种或多种相关的多种癌症和其他疾病的方法，例如血液系统恶性肿瘤。在某些情况下，血液系统恶性肿瘤包括npm1基因的突变、dnmt3a基因的突变、idh1基因的突变、idh2基因的突变、flt3基因的突变、两个cebpα等位基因的突变、jak2基因的突变、易位t(6；9)、易位t(1；22)、易位t(8；16)、8号三体性、kras基因的突变、nras基因的突变、ezh2基因的突变、setd2基因的突变、pml-rara融合基因、仅单cebpα等位基因的突变、tet2基因的突变、wt1基因的突变、tp53基因的突变、复杂细胞遗传学和过表达hoxa9、mll融合基因、asxl1融合基因、asxl1基因的突变、runx1融合基因、runx1基因的突变、aml-eto融合基因、inv(16)融合基因、flt3依赖性、kit依赖性、inv(3)融合基因、7号单体性或其组合。

在某些实施方案中，本公开的化合物与多发性内分泌抑癌蛋白非共价相互作用并且抑制多发性内分泌抑癌蛋白与mll的相互作用。在某些实施方案中，本公开的化合物共价结合多发性内分泌抑癌蛋白并抑制多发性内分泌抑癌蛋白与mll的相互作用。

在一些方面，本公开提供了一种化合物或其盐，其选择性地结合多发性内分泌抑癌蛋白并且/或者调节多发性内分泌抑癌蛋白与mll蛋白(例如，mll1、mll2或mll融合蛋白)的相互作用。在某些实施方案中，化合物通过与一种或多种氨基酸和/或一种或多种金属离子结合或相互作用来调节多发性内分泌抑癌蛋白。某些化合物可能占据了多发性内分泌抑癌蛋白的f9和/或p13口袋。本文公开的化合物的结合可破坏多发性内分泌抑癌蛋白或mll(例如，mll1、mll2或mll融合蛋白)下游信号传导。

除非另有定义，否则本文使用的所有技术和科学术语均具有与本发明所属领域的技术人员所通常理解的相同的含义。

“mll融合蛋白”是指具有与配偶体蛋白质融合的mll的n-末端片段的蛋白质。易位基因座的非限制性实例包括11q23、11q23.3、11q24、1p13.1、1p32、21q22、9p13.3、9p22和xq26.3。配偶体蛋白质的非限制性实例包括mllt3/af9、abi1、abi2、acaca、actn4、aff1/af4、aff3/laf4、aff4/af5、akap13、ap2a2、arhgef12、arhgef17、bcl9l、btbd18、bud13、c2cd3、casc5、casp8ap2、cbl、cep164、cep170b、crebbp、ct45a2、dcp1a、dcps、eefsec/selb、ell、eps15、flna、fnbp1、foxo3、gas7、gmps、kiaa1524、lamc3、loc100131626、maml2、me2、mllt1/enl、mllt10/af10、mllt11/af1q、mllt3/af9、mllt4/af6、mllt6/af17、myh11、myo1f、na、nebl、nrip3、pds5a、picalm、prpf19、ptd、rundc3b、sept11、sept2、sept5、sept6、sept9、smap1、tet1、tnrc18、top3a和vav1。mll融合蛋白可以如下产生：将编码mll蛋白质的基因和编码配偶体蛋白质的基因连接起来，产生融合基因。该融合基因的翻译可产生单个或多个具有源自每个原始蛋白质的功能性质的多肽。

“mll重排”是指这样一种突变，其中与mll蛋白的编码和表达相邻或负责的区域的天然染色体结构发生了变化。可以称为重排的突变可以包括缺失、插入、重复、倒位和易位。mll重排可通过mll融合基因的翻译产生mll融合蛋白。

术语“cx-y”或“cx-cy”当与化学部分如烷基、烯基或炔基一起使用时，意在包括在链中含有x至y个碳的基团。例如，术语“cx-y烷基”是指取代或未取代的饱和烃基团，包括在链中含有x至y个碳的直链烷基和支链烷基。术语“cx-y烯基”和“cx-y炔基”是指取代或未取代的直链或支链不饱和烃基团，其分别含有至少一个双键或三键。除非在本说明书中另有特别说明，否则cx-y烷基、cx-y烯基或cx-y炔基任选地被一个或多个取代基如本文描述的那些取代基所取代。

“碳环”是指其中环的每个原子都是碳原子的饱和、不饱和或芳香族的环。碳环可以包括3至10元单环、6至12元双环和6至12元桥环。双环碳环的每个环可选自饱和的、不饱和的和芳香族环。在一些实施方案中，碳环为芳基。在一些实施方案中，碳环为环烷基。在一些实施方案中，碳环为环烯基。在示例性实施方案中，芳香环例如苯基可以与饱和或不饱和环例如环己烷、环戊烷或环己烯稠合。只要价位允许，碳环的定义中包括饱和、不饱和及芳香族双环的任意组合。示例性的碳环包括环戊基、环己基、环己烯基、金刚烷基、苯基、茚满基和萘基。除非在本说明书中另有特别说明，否则碳环任选地被一个或多个取代基如本文描述的那些取代基所取代。

“杂环”是指包含一个或多个杂原子的饱和、不饱和或芳香族的环。示例性的杂原子包括n、o、si、p、b和s原子。杂环包括3至10元单环、6至12元双环和6至12元桥环。双环杂环的每个环可选自饱和的、不饱和的和芳香族环。只要价位允许，杂环可以通过该杂环的任何原子连接至分子的其余部分，例如该杂环的碳或氮原子。在一些实施方案中，杂环为杂芳基。在一些实施方案中，杂环为杂环烷基。在示例性实施方案中，杂环例如吡啶基可以与饱和或不饱和环例如环己烷、环戊烷或环己烯稠合。

“杂芳基”是指包含至少一个杂原子的3至12元芳香族环，其中每个杂原子可以独立地选自n、o和s。如本文所用的，杂芳基环可以选自单环或双环和稠环或桥环环系，其中该环系的至少一个环是芳香族的，即根据休克尔理论，其含有环状、离域的(4n+2)π–电子体系。杂芳基中的杂原子可任选地被氧化。如果存在一个或多个氮原子，其任选地被季铵化。只要价位允许，杂芳基可通过该杂芳基的任何原子，如该杂芳基的碳或氮原子，与分子的其余部分连接。杂芳基的实例包括但不限于氮杂基、吖啶基、苯并咪唑基、苯并吲哚基、1,3-苯并二氧戊环基、苯并呋喃基、苯并噁唑基、苯并[d]噻唑基、苯并噻二唑基、苯并[b][1,4]二氧杂基(dioxepinyl)、苯并[b][1,4]噁嗪基、1,4-苯并二噁烷基、苯并萘并呋喃基、苯并噁唑基、苯并二氧戊环基、苯并二氧杂环己烯基、苯并吡喃基、苯并吡喃酮基、苯并呋喃基、苯并呋喃酮基、苯并噻吩基(benzothienyl)(苯并噻吩基(benzothiophenyl))、苯并噻吩并[3,2-d]嘧啶基、苯并三唑基、苯并[4,6]咪唑并[1,2-a]吡啶基、咔唑基、噌啉基、环戊二烯并[d]嘧啶基、6,7-二氢-5h-环戊二烯并[4,5]噻吩并[2,3-d]嘧啶基、5,6-二氢苯并[h]喹唑啉基、5,6-二氢苯并[h]噌啉基、6,7-二氢-5h-苯并[6,7]环庚三烯并[1,2-c]哒嗪基、二苯并呋喃基、二苯并噻吩基、呋喃基、呋喃酮基、呋喃并[3,2-c]吡啶基、5,6,7,8,9,10-六氢环辛间四烯并[d]嘧啶基、5,6,7,8,9,10-六氢环辛间四烯并[d]哒嗪基、5,6,7,8,9,10-六氢环辛间四烯并[d]吡啶基、异噻唑基、咪唑基、吲唑基、吲哚基、吲唑基、异吲哚基、二氢吲哚基、异二氢吲哚基、异喹啉基、吲嗪基、异噁唑基、5,8-甲桥-5,6,7,8-四氢喹唑啉基、萘啶基、1,6-萘啶酮基、噁二唑基、2-氧氮杂基、噁唑基、环氧乙烷基、5,6,6a,7,8,9,10,10a-八氢苯并[h]喹唑啉基、1-苯基-1h-吡咯基、吩嗪基、吩噻嗪基、吩噁嗪基、酞嗪基、蝶啶基、嘌呤基、吡咯基、吡唑基、吡唑并[3,4-d]嘧啶基、吡啶基、吡啶并[3,2-d]嘧啶基、吡啶并[3,4-d]嘧啶基、吡嗪基、嘧啶基、哒嗪基、吡咯基、喹唑啉基、喹喔啉基、喹啉基、异喹啉基、四氢喹啉基、5,6,7,8-四氢喹唑啉基、5,6,7,8-四氢苯并[4,5]噻吩并[2,3-d]嘧啶基、6,7,8,9-四氢-5h-环庚三烯并[4,5]噻吩并[2,3-d]嘧啶基、5,6,7,8-四氢吡啶并[4,5-c]哒嗪基、噻唑基、噻二唑基、三唑基、四唑基、三嗪基、噻吩并[2,3-d]嘧啶基、噻吩并[3,2-d]嘧啶基、噻吩并[2,3-c]吡啶基(pridinyl)和噻吩基(thiophenyl)(即，噻吩基(thienyl))。除非在本说明书中另有特别说明，否则术语“杂芳基”意在包括任选地被一个或多个取代基如本文描述的那些取代基所取代的如上定义的杂芳基。

本公开的化合物还包括这些化合物的结晶形式和无定形形式，这些化合物的药学上可接受的盐和活性代谢物，它们具有相同类型的活性，包括例如化合物的多晶型物、假多晶型物(pseudopolymorph)、溶剂化物、水合物、非溶剂化的多晶型物(包括脱水物)、构象多晶型物(conformationalpolymophs)和无定形形式，以及它们的混合物。

本文所述的化合物可以表现其自然同位素丰度，或者一个或多个原子可以人工富集特定同位素，该同位素具有相同的原子数，但原子质量或质量数不同于在自然中主要发现的原子质量或质量数。本公开的化合物的所有同位素变化形式，无论是否是放射性的，均包含在本公开的范围内。例如，氢具有三种天然存在的同位素，表示为¹h(氕)、²h(氘)和³h(氚)。氕是自然中氢的最丰富的同位素。对氘的富集可以提供某些治疗优点，如延长的体内半衰期和/或暴露，或者可以提供对于研究药物消除和代谢的体内路径有用的化合物。同位素富集的化合物可通过本领域技术人员公知的常规技术来制备。

“异构体”是具有相同分子式的不同化合物。“立体异构体”是仅原子空间排列的方式不同的异构体。“对映体”是一对为彼此不可叠加的镜像的立体异构体。一对对映体的1:1混合物为“外消旋”混合物。在适当的情况下，术语“(±)”用来指代外消旋混合物。“非对映异构体”或“非对映体”是具有至少两个不对称原子但不是彼此的镜像的立体异构体。绝对立体化学根据cahn-ingold-prelogr-s系统来指定。当化合物是纯对映体时，每个手性碳处的立体化学可以用r或s指定。绝对构型未知的拆分的化合物可以被指定为(+)或(-)，这取决于它们在钠d线的波长处旋转平面偏振光的方向(右旋或左旋)。本文所述的某些化合物含有一个或多个不对称中心，因此可产生对映体、非对映体以及其他立体异构形式，根据绝对立体化学，其不对称中心可被定义为(r)或(s)。本发明的化学实体、药物组合物和方法意在包括所有这些可能的立体异构体，包括外消旋混合物，光学纯的形式，非对映体的混合物和中间体混合物。旋光性(r)-和(s)-异构体可使用手性合成子(synthon)或手性试剂来制备，或使用常规技术来拆分。化合物的旋光性可以经由任何合适的方法进行分析，该方法包括但不限于手性色谱法和偏振测定法，并且可以确定一种立体异构体相对于另一种异构体的优势程度。

具有碳-碳双键或碳-氮双键的化学实体可以以z-或e-形式(或顺式-或反式-形式)存在。此外，一些化学实体可以以各种互变异构形式存在。除非另有指定，否则本文所述的化学实体也旨在包括所有z-、e-和互变异构形式。

术语“取代的”是指具有取代结构的一个或多个碳或杂原子上的氢的取代基的部分。应当理解，“取代”或“被…取代”包括隐含条件—这样的取代遵循被取代的原子和取代基的允许价位，以及取代产生稳定的化合物，例如，其不会自发经历转变，例如通过重排、环化、消除等。如本文所用的，术语“取代的”考虑包括有机化合物的所有允许的取代基。在广义上，允许的取代基包括有机化合物的无环和环状、支链和非支链、碳环和杂环、芳香族和非芳香族取代基。对于合适的有机化合物，允许的取代基可以是一个或多个并且相同或不同。对于本公开而言，杂原子如氮可以具有满足杂原子价位的本文所述有机化合物的氢取代基和/或任何允许的取代基。取代基可包括本文所述的任何取代基，例如卤素、羟基、羰基(如羧基、烷氧羰基、甲酰基或酰基)、硫代羰基(如硫酯、硫代乙酸酯或硫代甲酸酯)、烷氧基、磷酰基、磷酸酯、膦酸酯、次膦酸酯、氨基、酰胺基、脒基、亚胺、氰基、硝基、叠氮基、巯基、烷硫基、硫酸酯、磺酸酯、氨磺酰基、磺酰胺基、磺酰基、杂环基、芳烷基、碳环、杂环、环烷基、杂环烷基、芳香族和杂芳香族部分。在一些实施方案中，取代基可包括本文所述的任何取代基，例如：卤素、羟基、氧代(＝o)、硫代(＝s)、氰基(-cn)、硝基(-no2)、亚氨基(＝n-h)、肟基(＝n-oh)、肼基(＝n-nh2)、-r^b-or^a、-r^b-oc(o)-r^a、-r^b-oc(o)-or^a、-r^b-oc(o)-n(r^a)2、-r^b-n(r^a)2、-r^b-c(o)r^a、-r^b-c(o)or^a、-r^b-c(o)n(r^a)2、-r^b-o-r^c-c(o)n(r^a)2、-r^b-n(r^a)c(o)or^a、-r^b-n(r^a)c(o)r^a、-r^b-n(r^a)s(o)tr^a(其中t为1或2)、-r^b-s(o)tr^a(其中t为1或2)、-r^b-s(o)tor^a(其中t为1或2)和-r^b-s(o)tn(r^a)2(其中t为1或2)；以及烷基、烯基、炔基、芳基、芳烷基、芳烯基、芳炔基、环烷基、环烷基烷基、杂环烷基、杂环烷基烷基、杂芳基和杂芳基烷基，其中任何一个可以任选地被烷基、烯基、炔基、卤素、羟基、卤代烷基、卤代烯基、卤代炔基、氧代(＝o)、硫代(＝s)、氰基(-cn)、硝基(-no2)、亚氨基(＝n-h)、肟基(＝n-oh)、肼(＝n-nh2)、-r^b-or^a、-r^b-oc(o)-r^a、-r^b-oc(o)-or^a、-r^b-oc(o)-n(r^a)2、-r^b-n(r^a)2、-r^b-c(o)r^a、-r^b-c(o)or^a、-r^b-c(o)n(r^a)2、-r^b-o-r^c-c(o)n(r^a)2、-r^b-n(r^a)c(o)or^a、-r^b-n(r^a)c(o)r^a、-r^b-n(r^a)s(o)tr^a(其中t为1或2)、-r^b-s(o)tr^a(其中t为1或2)、-r^b-s(o)tor^a(其中t为1或2)和-r^b-s(o)tn(r^a)2(其中t为1或2)取代；其中每个r^a独立地选自氢、烷基、环烷基、环烷基烷基、芳基、芳烷基、杂环烷基、杂环烷基烷基、杂芳基或杂芳基烷基，其中在价位允许的情况下，每个r^a可以任选地被烷基、烯基、炔基、卤素、卤代烷基、卤代烯基、卤代炔基、氧代(＝o)、硫代(＝s)、氰基(-cn)、硝基(-no2)、亚氨基(＝n-h)、肟基(＝n-oh)、肼(＝n-nh2)、-r^b-or^a、-r^b-oc(o)-r^a、-r^b-oc(o)-or^a、-r^b-oc(o)-n(r^a)2、-r^b-n(r^a)2、-r^b-c(o)r^a、-r^b-c(o)or^a、-r^b-c(o)n(r^a)2、-r^b-o-r^c-c(o)n(r^a)2、-r^b-n(r^a)c(o)or^a、-r^b-n(r^a)c(o)r^a、-r^b-n(r^a)s(o)tr^a(其中t为1或2)、-r^b-s(o)tr^a(其中t为1或2)、-r^b-s(o)tor^a(其中t为1或2)和-r^b-s(o)tn(r^a)2(其中t为1或2)取代；并且其中每个r^b独立地选自直接键或直链或支链的亚烷基、亚烯基或亚炔基链，并且每个r^c是直链或支链的亚烷基、亚烯基或亚炔基链。

本领域技术人员将会理解，如果合适，取代基本身可以被取代。除非特别声明为“未取代的”，否则本文中提及化学部分应理解为包括取代的变体。例如，提及“杂芳基”基团或部分隐含包括取代和未取代的变体。

当取代基团用其自左至右书写的常规化学式表示时，它们同样涵盖由自右至左书写结构得到的化学上相同的取代基，例如，-ch2o-等同于-och2-。

术语“盐”或“药学上可接受的盐”是指本领域熟知的来源于各种有机和无机抗衡离子的盐。药学上可接受的酸加成盐可由无机酸和有机酸形成。可衍生出盐的无机酸包括，例如，盐酸、氢溴酸、硫酸、硝酸、磷酸等。可衍生出盐的有机酸包括，例如，乙酸、丙酸、羟基乙酸、丙酮酸、草酸、马来酸、丙二酸、琥珀酸、富马酸、酒石酸、柠檬酸、苯甲酸、肉桂酸、扁桃酸、甲磺酸、乙磺酸、对甲苯磺酸、水杨酸等。药学上可接受的碱加成盐可由无机碱和有机碱形成。可衍生出盐的无机碱包括，例如，钠、钾、锂、铵、钙、镁、铁、锌、铜、锰、铝等。可衍生出盐的有机碱包括，例如，伯胺、仲胺和叔胺，取代胺，包括天然存在的取代胺，环胺，碱性离子交换树脂等，具体例如异丙胺、三甲胺、二乙胺、三乙胺、三丙胺和乙醇胺。在一些实施方案中，药学上可接受的碱加成盐选自铵盐、钾盐、钠盐、钙盐和镁盐。

术语“有效量”或“治疗有效量”是指足以实现预期应用的本文所述化合物的量，该预期应用包括但不限于如下文定义的疾病治疗。治疗有效量可根据预期的治疗应用(体内)，或被治疗的受试者和疾病状况，例如，受试者的体重和年龄、疾病状况的严重程度、给药方式等而改变，这些可以容易地由本领域普通技术人员确定。该术语还适用于在靶细胞中诱导特定应答(例如，血小板粘附和/或细胞迁移的减少)的剂量。具体的剂量将根据所选择的特定化合物、所遵循的给药方案、是否与其他化合物联合施用、给药时机、其施用至的组织以及携带它的实体递送系统而改变。

如本文所用的，“治疗”或“处理”是指用于获得关于疾病、病症或医学状况的有益或期望结果(包括但不限于治疗益处和/或预防益处)的方法。所谓治疗益处，是指被治疗的基础病症的根除或改善。另外，治疗益处也可以如下实现：一种或多种与基础病症相关的生理学症状得到根除或改善，使得在受试者中观察到起色，虽然该受试者可能仍受基础病症的折磨。在某些实施方案中，对于预防益处，将组合物施用至存在发展成特定疾病的风险的受试者，或施用至报告有疾病的一种或多种生理学症状的受试者，即使该疾病的诊断可能尚未作出。

如本文所用的，术语“治疗效果”包括如上所述的治疗益处和/或预防益处。预防益处包括延迟或消除疾病或状况的出现，延迟或消除疾病或状况的症状的发作，减缓、停止或逆转疾病或状况的进展，或其任意组合。

如本文所用的，术语“共同施用”、“与...联合施用”及其语法上的等同语包括向包括人在内的动物施用两种或更多种药剂，使得两种药剂和/或其代谢物同时存在于受试者中。共同施用包括在单独的组合物中同时施用，在单独的组合物中在不同的时间施用，或在其中存在两种药剂的组合物中施用。

术语“拮抗剂”和“抑制剂”可互换使用，并且它们是指具有抑制靶蛋白(例如，多发性内分泌抑癌蛋白、mll1、mll2和/或mll融合蛋白)生物功能(例如，活性、表达、结合、蛋白质-蛋白质相互作用)的能力的化合物。因此，术语“拮抗剂”和“抑制剂”在靶蛋白的生物作用的背景下定义。尽管本文中优选的拮抗剂特异性地与靶标相互作用(例如，结合)，但通过与信号转导途径(靶蛋白是其中的一员)的其他成员相互作用来抑制靶蛋白的生物活性的化合物也特别地包括在此定义内。优选的被拮抗剂抑制的生物活性与肿瘤的发展、生长或扩散相关。

如本文所用的术语“激动剂”是指具有引发或增强靶蛋白生物功能的能力的化合物，无论是通过抑制靶蛋白的活性还是表达。因此，术语“激动剂”在靶多肽的生物作用的背景下定义。尽管本文中优选的激动剂特异性地与靶标相互作用(例如，结合)，但通过与信号转导途径(靶多肽是其中的一员)的其他成员相互作用来引发或增强靶多肽的生物活性的化合物也特别地包括在此定义内。

“信号转导”是一种过程，其中刺激性或抑制性信号传输到细胞中并在细胞内传输，以引发细胞内的响应。信号转导途径的调节剂是指这样的化合物，其调节一种或多种映射至相同特定信号转导途径的细胞蛋白质的活性。调节剂可以增强(激动剂)或抑制(拮抗剂)信号分子的活性。

术语“表达”是指多核苷酸转录成mrna的过程和/或转录的mrna(也称为“转录物”)随后翻译成肽、多肽或蛋白质的过程。转录物和编码的多肽被统称为“基因产物”。如果多核苷酸源自基因组dna，则表达可包括在真核细胞中的mrna的剪接。hoxa9基因的表达的水平(或者，“表达水平”)可以例如通过确定hoxa9多核苷酸、多肽和/或基因产物的水平来确定。应用于受试者中的核苷酸序列(例如基因)或多肽序列的“差异表达”或“差异的表达”是指从核苷酸序列转录和/或翻译的mrna或者由核苷酸序列编码的蛋白质产物的差异产生。与参考样品的表达水平(即参考水平)相比，差异表达序列可以超表达或低表达。如本文所用的，表达水平升高或超表达是指表达的增加，通常是在参考样品中检测到的表达的至少1.25倍、或备选地至少1.5倍、或备选地至少2倍、或备选地至少3倍、或备选地至少4倍、或备选地至少10倍。如本文所用的，低表达是表达的减少，并且通常比在参考样品中检测到的表达低至少1.25倍、或备选地至少1.5倍、或备选地至少2倍、或备选地至少3倍、或备选地至少4倍，或备选地至少10倍。与参考样品相比时，欠表达还包括特定序列没有表达，如通过在测试受试者中不存在可检测的表达所证明的。

术语“依赖性”是指细胞的表型及其对刺激(通常更具体地为蛋白质)作出反应的能力。在flt3依赖性的情况下，细胞将响应于flt3的结合配偶体，这将引起下游效应，该下游效应可导致细胞增殖。相反，在这种情况下，细胞是独立于flt3的，则由于flt3表达异常或flt3突变，细胞将不会对结合配偶体的存在作出反应，这可导致flt3持续向下游发出信号，而与结合配偶体的存在无关，或者即使在存在结合配偶体的情况下也无法发出信号。

“抗癌剂”、“抗肿瘤剂”或“化疗剂”是指任何在肿瘤状况的治疗中有用的药剂。一类抗癌剂包括化疗剂。“化疗”是指通过各种方法向癌症患者施用一种或多种化疗药物和/或其他药剂，该方法包括静脉内、口服、肌肉内、腹膜内、膀胱内、皮下、经皮、经颊或吸入或以栓剂的形式。

“受试者”是指动物，如哺乳动物，例如人。本文所述的方法可在人类治疗学和兽医应用中都有用。在一些实施方案中，受试者是哺乳动物，并且在一些实施方案中，受试者是人。“哺乳动物”包括人和家养动物如实验室动物和家庭宠物(例如，猫、狗、猪、牛、绵羊、山羊、马、兔)和非家养动物如野生动物等。

“前药”意在表示可在生理学条件下或通过溶剂分解转化成本文所述的生物活性化合物(例如，式(i-a)、式(i-b)、式(ii)、式(iii)、式(iv)或(vi)化合物)的化合物。因此，术语“前药”是指药学上可接受的生物活性化合物的前体。在一些方面，前药在施用至受试者时是无活性的，但例如通过水解在体内转化成活性化合物。前药化合物常常在哺乳动物生物体中提供溶解性、组织相容性或延迟释放的优势(参见，例如,bundgard,h.,designofprodrugs(1985),pp.7-9,21-24(elsevier,amsterdam)；higuchi,t.等人,“pro-drugsasnoveldeliverysystems,”(1987)a.c.s.symposiumseries,vol.14；和bioreversiblecarriersindrugdesign,ed.edwardb.roche,americanpharmaceuticalassociationandpergamonpress)，其中每一个通过引用全文并入本文。术语“前药”还意在包括任何共价键合的载体，当这种前药施用至哺乳动物受试者时该载体在体内释放活性化合物。如本文所述，活性化合物的前药一般通过以某种方式修饰在该活性化合物中存在的官能团来制备，该方式使得该修饰在常规操作中或在体内裂解成母体活性化合物。前药包括羟基、氨基或巯基与任意基团键合的化合物，当活性化合物的前药施用至哺乳动物受试者时，该基团裂解以分别形成游离羟基、游离氨基或游离巯基。前药的实例包括但不限于活性化合物中的羟基官能团的乙酸酯、甲酸酯和苯甲酸酯衍生物，或活性化合物中的胺官能团的乙酰胺、甲酰胺和苯甲酰胺衍生物，等等。

术语“体内”是指在受试者的身体中发生的事件。

术语“体外”是指在受试者的身体外发生的事件。例如，体外试验包括在受试者外运行的任何试验。体外试验包括采用活细胞或死细胞的基于细胞的试验。体外试验还包括不采用完整细胞的无细胞试验。

“可选的”或“任选地”意指随后描述的情况事件可能发生或可能不发生，并且该描述包括所述事件或情况发生时的情形和所述事件或情况不发生时的情形。例如，“任选取代的芳基”是指芳基可以被取代或者可以不被取代，并且该描述既包括被取代的芳基也包括没有取代的芳基。

“药学上可接受的载体、稀释剂或赋形剂”包括但不限于已被美国食品和药品管理局批准为可用于人或家畜的任何佐剂、载体、赋形剂、助流剂、甜味剂、稀释剂、防腐剂、染料、着色剂、增味剂、表面活性剂、润湿剂、分散剂、悬浮剂、稳定剂、等渗剂、溶剂或乳化剂。

本公开提供了用于调节多发性内分泌抑癌蛋白与蛋白质如mll1、mll2和mll-融合癌蛋白的相互作用的化合物。在某些实施方案中，本发明提供了用于抑制多发性内分泌抑癌蛋白与其上游或下游信号分子的相互作用的化合物和方法，该分子包括但不限于mll1、mll2和mll-融合癌蛋白。本公开的化合物可以在治疗多种癌症以及与mll1、mll2、mll融合蛋白和多发性内分泌抑癌蛋白中的一个或多个相关的其他疾病如血液系统恶性肿瘤或尤因肉瘤的方法中使用。在某些实施方案中，本公开的化合物共价结合多发性内分泌抑癌蛋白，并且抑制多发性内分泌抑癌蛋白与mll的相互作用。在某些实施方案中，本公开的化合物与多发性内分泌抑癌蛋白非共价相互作用，并且抑制多发性内分泌抑癌蛋白与mll的相互作用。

在一些方面，本公开提供了能够选择性结合多发性内分泌抑癌蛋白并且/或者调节多发性内分泌抑癌蛋白与mll蛋白(例如，mll1、mll2或mll融合蛋白)的相互作用的化合物或盐。在某些实施方案中，该化合物通过与一个或多个氨基酸和/或一个或多个金属离子结合或相互作用来调节多发性内分泌抑癌蛋白。某些化合物可占据多发性内分泌抑癌蛋白的f9和/或p13袋。本文公开的化合物的结合可破坏多发性内分泌抑癌蛋白或mll(例如，mll1、mll2或mll融合蛋白)下游信号传导。

在某些方面，本公开提供了式(i-a)化合物：

或其药学上可接受的盐或前药，其中：

h选自c5-12碳环和5至12元杂环，其中每一个任选地被一个或多个r⁵⁰所取代；

a选自键,c3-12碳环和3至12元杂环；

b选自c3-12碳环和3至12元杂环；

c为3至12元杂环；

l¹,l²和l³各自独立地选自键、-o-、-s-、-n(r⁵¹)-、-n(r⁵¹)ch2-、-c(o)-、-c(o)o-、-oc(o)-、-oc(o)o-、-c(o)n(r⁵¹)-、-c(o)n(r⁵¹)c(o)-、-c(o)n(r⁵¹)c(o)n(r⁵¹)-、-n(r⁵¹)c(o)-、-n(r⁵¹)c(o)n(r⁵¹)-、-n(r⁵¹)c(o)o-、-oc(o)n(r⁵¹)-、-c(nr⁵¹)-、-n(r⁵¹)c(nr⁵¹)-、-c(nr⁵¹)n(r⁵¹)-、-n(r⁵¹)c(nr⁵¹)n(r⁵¹)-、-s(o)2-、-os(o)-、-s(o)o-、-s(o)-、-os(o)2-、-s(o)2o-、-n(r⁵¹)s(o)2-、-s(o)2n(r⁵¹)-、-n(r⁵¹)s(o)-、-s(o)n(r⁵¹)-、-n(r⁵¹)s(o)2n(r⁵¹)-、-n(r⁵¹)s(o)n(r⁵¹)-；亚烷基、亚烯基、亚炔基、亚杂烷基、亚杂烯基和亚杂炔基，其中每一个任选地被一个或多个r⁵⁰所取代，其中连接至l¹、l²或l³中任一个的相同原子或不同原子上的两个r⁵⁰基团可以一起任选地形成桥或环；

m、n和p各自独立地为0至6的整数；

r⁵⁰在每次出现时独立地选自：

c3-12碳环和3至12元杂环，

r⁵¹在每次出现时独立地选自：

氢、-c(o)r⁵²、-c(o)or⁵²、-c(o)n(r⁵²)2、-c(o)nr⁵³r⁵⁴；

c3-12碳环和3至12元杂环，

r⁵³和r⁵⁴与它们所连接的氮原子一起形成任选地被一个或多个r⁵⁰所取代的杂环；

r⁵⁷选自：

其中对于式(i-a)的化合物或盐，当c为亚氮杂环丁烷基、亚哌啶基或亚哌嗪基且r⁵⁷为-s(＝o)2r⁵⁸、-s(＝o)2n(r⁵²)2或-nr⁵²s(＝o)2r⁵²时：

p为1至6的整数；和/或

l³被一个或多个r⁵⁰所取代，其中l³不是-ch2ch(oh)-。

在某些方面，式(i-a)化合物可被表示为：

其任选地被一个或多个r^c取代。在一些实施方案中，c选自其中r⁵⁷选自-s(＝o)r⁵²,-s(＝o)2r⁵²,-s(＝o)2n(r⁵²)2,-s(＝o)2nr⁵³r⁵⁴,-nr⁵²s(＝o)2r⁵²；以及被一个或多个选自-s(＝o)r⁵²、-s(＝o)2r⁵²、-s(＝o)2n(r⁵²)2、-s(＝o)2nr⁵³r⁵⁴和-nr⁵²s(＝o)2r⁵²的取代基所取代的c1-10烷基。在一些实施方案中，r⁵⁷选自-s(＝o)r⁵²、-s(＝o)2r⁵⁸、-s(＝o)2n(r⁵²)2和-nr⁵²s(＝o)2r⁵²，如r⁵⁷选自-s(＝o)ch3、-s(＝o)2ch3、-s(＝o)2nh2、-nhs(＝o)2ch3和-s(＝o)2nhch3。在一些实施方案中，c选自在一些实施方案中，r^c选自-n(r⁵²)2、-nr⁵³r⁵⁴、-nr⁵²s(＝o)2r⁵²、-c(o)r⁵²、-c(o)or⁵²、-nr⁵²c(o)r⁵²、-nr⁵²c(o)or⁵²、-nr⁵²c(o)n(r⁵²)2、-nr⁵²c(o)nr⁵³r⁵⁴、-c(o)n(r⁵²)2和-c(o)nr⁵³r⁵⁴。在一些实施方案中，r^c选自-n(r⁵²)2、-nr⁵³r⁵⁴、-nr⁵²s(＝o)2r⁵²、-c(o)r⁵²、-c(o)or⁵²、-nr⁵²c(o)r⁵²、-nr⁵²c(o)or⁵²、-nr⁵²c(o)n(r⁵²)2、-nr⁵²c(o)nr⁵³r⁵⁴、-c(o)n(r⁵²)2、-c(o)nr⁵³r⁵⁴、c1-6烷基和被-n(r⁵²)2、-nr⁵³r⁵⁴、-nr⁵²s(＝o)2r⁵²、-c(o)r⁵²、-c(o)or⁵²、-nr⁵²c(o)r⁵²、-nr⁵²c(o)or⁵²、-nr⁵²c(o)n(r⁵²)2、-nr⁵²c(o)nr⁵³r⁵⁴、-c(o)n(r⁵²)2或-c(o)nr⁵³r⁵⁴取代的c1-6烷基。在一些实施方案中，c选自

在一些实施方案中，r^c选自-c(o)r⁵²、-s(＝o)r⁵²、-s(＝o)2r⁵²、-s(＝o)2n(r⁵²)2、-s(＝o)2nr⁵³r⁵⁴、-nr⁵²s(＝o)2r⁵²、＝o、c1-3烷基和c1-3卤代烷基，或者连接至不同原子上的两个r^c基团可以一起形成c1-3桥。在一些实施方案中，r^c选自c1-3烷基和c1-3卤代烷基，如-ch3。在一些实施方案中，p选自0至4的整数，如p选自0至2的整数。在一些实施方案中，p为0。在一些实施方案中，r⁵⁷选自-s(＝o)2r⁵⁸、-s(＝o)2n(r⁵²)2、-s(＝o)2nr⁵³r⁵⁴、-nr⁵²s(＝o)2r⁵²、-nr⁵²s(＝o)2n(r⁵²)2、-nr⁵²s(＝o)2nr⁵³r⁵⁴、-c(o)nh(c1-6烷基)、-c(o)nr⁵³r⁵⁴；以及c1-6烷基和c2-6烯基，其中每一个独立地在每次出现时被一个或多个取代基所取代，该取代基选自-s(＝o)2r⁵⁸、-s(＝o)2n(r⁵²)2、-s(＝o)2nr⁵³r⁵⁴、-nr⁵²s(＝o)2r⁵²、-nr⁵²s(＝o)2n(r⁵²)2、-nr⁵²s(＝o)2nr⁵³r⁵⁴、-c(o)nh(c1-6烷基)、-c(o)nr⁵³r⁵⁴。在一些实施方案中，r⁵⁷选自-s(＝o)2r⁵⁸、-s(＝o)2n(r⁵²)2、-s(＝o)2nr⁵³r⁵⁴、-nr⁵²s(＝o)2r⁵²、-nr⁵²s(＝o)2n(r⁵²)2、-nr⁵²s(＝o)2nr⁵³r⁵⁴和被一个或多个选自-s(＝o)2r⁵⁸、-s(＝o)2n(r⁵²)2、-s(＝o)2nr⁵³r⁵⁴、-nr⁵²s(＝o)2r⁵²、-nr⁵²s(＝o)2n(r⁵²)2和-nr⁵²s(＝o)2nr⁵³r⁵⁴的取代基所取代的c1-6烷基。在一些实施方案中，r⁵⁷选自-s(＝o)r⁵²、-s(＝o)2r⁵⁸、-s(＝o)2n(r⁵²)2和-nr⁵²s(＝o)2r⁵²。在一些实施方案中，r⁵⁷选自-s(＝o)ch3、-s(＝o)2ch3、-s(＝o)2nh2、-nhs(＝o)2ch3和-s(＝o)2nhch3。

在某些方面，式(i-a)化合物可被表示为：

如在一些实施方案中，r²选自r⁵⁰。在一些实施方案中，r²选自氢、卤素、-oh、-or⁵²、-nh2、-n(r⁵²)2、-cn、c1-3烷基、c1-3烷基-or⁵²、c1-3烷基-n(r⁵²)2、c1-3卤代烷基、c2-3烯基和c2-3炔基。在一些实施方案中，r²选自卤素、-oh、-or⁵²、-nh2、-n(r⁵²)2、-cn、c1-3烷基、-ch2oh、-ch2or⁵²、-ch2nh2、-ch2n(r⁵²)2、c1-3烷基-n(r⁵²)2、c1-3卤代烷基、c2-3烯基和c2-3炔基，如r²选自-oh、-or⁵²、-nh2、-n(r⁵²)2、-cn和c1-2烷基。任选地，r²选自-nh2、-ch3、-och3、-ch2oh和-nhch3。在一些实施方案中，r^b选自卤素、-cn、-or⁵²、-n(r⁵²)2、-nr⁵³r⁵⁴、-c(o)r⁵²、-c(o)or⁵²、-oc(o)r⁵²、-nr⁵²c(o)r⁵²、-c(o)n(r⁵²)2、-c(o)nr⁵³r⁵⁴、＝o、c1-10烷基、c2-10烯基、c2-10炔基、任选取代的c1-10烷基、任选取代的c2-10烯基和任选取代的c2-10炔基。在一些实施方案中，r^b选自卤素、-cn、-or⁵²、-n(r⁵²)2、-nr⁵³r⁵⁴、c1-3烷基和任选取代的c1-3烷基，如r^b选自卤素、-cn、-or⁵²、-n(r⁵²)2、-nr⁵³r⁵⁴和c1-2烷基。在一些实施方案中，l³选自c1-6亚烷基、c2-6亚烯基和c2-6亚炔基，其中每一个被一个或多个r⁵⁰所取代。在一些实施方案中，l³为任选地被一个或多个r⁵⁰所取代的c1-6亚烷基。在一些实施方案中，l³为c2亚烷基，其被至少一个c1-3烷基或c1-3卤代烷基所取代，且任选地进一步被一个或多个r⁵⁰所取代。在一些实施方案中，l³被＝o、c1-6烷基、c1-6卤代烷基、c1-3烷基(环丙基)、c1-3烷基(nr⁵²c(o)r⁵²)或-o(c1-6烷基)所取代。在一些实施方案中，l³被-ch3所取代。在一些实施方案中，l³选自其中r⁵⁰任选地为甲基。在一些实施方案中，c为3至12元杂环，如5至12元杂环。在一些实施方案中，该杂环是饱和的。在一些实施方案中，c选自5至7元单环杂环、8至10元稠合双环杂环和7至12元螺环杂环。在一些实施方案中，该杂环包含至少一个氮原子，如一个或两个氮原子s。在一些实施方案中，c包含至少一个环氮。在一些实施方案中，c选自哌啶基和哌嗪基，如在一些实施方案中，c选自在一些实施方案中，c选自在一些实施方案中，c选自其任选地被一个或多个r^c取代。在一些实施方案中，c选自其中r⁵⁷选自-s(＝o)r⁵²、-s(＝o)2r⁵²、-s(＝o)2n(r⁵²)2、-s(＝o)2nr⁵³r⁵⁴、-nr⁵²s(＝o)2r⁵²；以及被一个或多个选自-s(＝o)r⁵²、-s(＝o)2r⁵²、-s(＝o)2n(r⁵²)2、-s(＝o)2nr⁵³r⁵⁴和-nr⁵²s(＝o)2r⁵²的取代基所取代的c1-10烷基。在一些实施方案中，r⁵⁷选自-s(＝o)r⁵²、-s(＝o)2r⁵⁸、-s(＝o)2n(r⁵²)2和-nr⁵²s(＝o)2r⁵²，如r⁵⁷选自-s(＝o)ch3、-s(＝o)2ch3、-s(＝o)2nh2、-nhs(＝o)2ch3和-s(＝o)2nhch3。在一些实施方案中，c选自在一些实施方案中，r^c选自-n(r⁵²)2、-nr⁵³r⁵⁴、-nr⁵²s(＝o)2r⁵²、-c(o)r⁵²、-c(o)or⁵²、-nr⁵²c(o)r⁵²、-nr⁵²c(o)or⁵²、-nr⁵²c(o)n(r⁵²)2、-nr⁵²c(o)nr⁵³r⁵⁴、-c(o)n(r⁵²)2和-c(o)nr⁵³r⁵⁴。在一些实施方案中，r^c选自-n(r⁵²)2、-nr⁵³r⁵⁴、-nr⁵²s(＝o)2r⁵²、-c(o)r⁵²、-c(o)or⁵²、-nr⁵²c(o)r⁵²、-nr⁵²c(o)or⁵²、-nr⁵²c(o)n(r⁵²)2、-nr⁵²c(o)nr⁵³r⁵⁴、-c(o)n(r⁵²)2、-c(o)nr⁵³r⁵⁴、c1-6烷基和被所-n(r⁵²)2、-nr⁵³r⁵⁴、-nr⁵²s(＝o)2r⁵²、-c(o)r⁵²、-c(o)or⁵²、-nr⁵²c(o)r⁵²、-nr⁵²c(o)or⁵²、-nr⁵²c(o)n(r⁵²)2、-nr⁵²c(o)nr⁵³r⁵⁴、-c(o)n(r⁵²)2或-c(o)nr⁵³r⁵⁴取代的c1-6烷基。在一些实施方案中，c选自在一些实施方案中，r^c选自-c(o)r⁵²、-s(＝o)r⁵²、-s(＝o)2r⁵²、-s(＝o)2n(r⁵²)2、-s(＝o)2nr⁵³r⁵⁴、-nr⁵²s(＝o)2r⁵²、＝o、c1-3烷基和c1-3卤代烷基，或者连接至不同原子上的两个r^c基团可以一起形成c1-3桥。在一些实施方案中，r^c选自c1-3烷基和c1-3卤代烷基，如-ch3。在一些实施方案中，p选自0至4的整数，如p选自0至2的整数。在一些实施方案中，p为0。在一些实施方案中，r⁵⁷选自-s(＝o)2r⁵⁸、-s(＝o)2n(r⁵²)2、-s(＝o)2nr⁵³r⁵⁴、-nr⁵²s(＝o)2r⁵²、-nr⁵²s(＝o)2n(r⁵²)2、-nr⁵²s(＝o)2nr⁵³r⁵⁴、-c(o)nh(c1-6烷基)、-c(o)nr⁵³r⁵⁴；以及c1-6烷基和c2-6烯基，其中每一个独立地在每次出现时被一个或多个取代基所取代，该取代基选自-s(＝o)2r⁵⁸、-s(＝o)2n(r⁵²)2、-s(＝o)2nr⁵³r⁵⁴、-nr⁵²s(＝o)2r⁵²、-nr⁵²s(＝o)2n(r⁵²)2、-nr⁵²s(＝o)2nr⁵³r⁵⁴、-c(o)nh(c1-6烷基)、-c(o)nr⁵³r⁵⁴。在一些实施方案中，r⁵⁷选自-s(＝o)2r⁵⁸、-s(＝o)2n(r⁵²)2、-s(＝o)2nr⁵³r⁵⁴、-nr⁵²s(＝o)2r⁵²、-nr⁵²s(＝o)2n(r⁵²)2、-nr⁵²s(＝o)2nr⁵³r⁵⁴和被一个或多个选自-s(＝o)2r⁵⁸、-s(＝o)2n(r⁵²)2、-s(＝o)2nr⁵³r⁵⁴、-nr⁵²s(＝o)2r⁵²、-nr⁵²s(＝o)2n(r⁵²)2和-nr⁵²s(＝o)2nr⁵³r⁵⁴。在一些实施方案中，r⁵⁷选自-s(＝o)r⁵²、-s(＝o)2r⁵⁸、-s(＝o)2n(r⁵²)2和-nr⁵²s(＝o)2r⁵²的取代基所取代的c1-6烷基。在一些实施方案中，r⁵⁷选自-s(＝o)ch3、-s(＝o)2ch3、-s(＝o)2nh2、-nhs(＝o)2ch3和-s(＝o)2nhch3。

在某些方面，式(i-a)化合物可被表示为：

如在一些实施方案中，c选自5至7元单环杂环，如哌啶基和哌嗪基。在一些实施方案中，r⁵⁰选自氘、c1-4烷基、c1-4卤代烷基和-or⁵²，如r⁵⁰为甲基。在一些实施方案中，r⁵⁷选自-s(＝o)r⁵²、-s(＝o)2r⁵⁸、-s(＝o)2n(r⁵²)2和-nr⁵²s(＝o)2r⁵²，如r⁵⁷选自-s(＝o)ch3、-s(＝o)2ch3、-s(＝o)2nh2、-nhs(＝o)2ch3和-s(＝o)2nhch3。在一些实施方案中，r⁵⁷为–s(＝o)2ch3。在一些实施方案中，r⁵⁰为甲基且r⁵⁷为–s(＝o)2ch3。在一些实施方案中，r²选自氢、卤素、-oh、-or⁵²、-nh2、-n(r⁵²)2、-cn、c1-3烷基、-ch2oh、-ch2or⁵²、-ch2nh2、-ch2n(r⁵²)2、c1-3烷基-n(r⁵²)2、c1-3卤代烷基、c2-3烯基和c2-3炔基，如r²选自-oh、-or⁵²、-nh2、-n(r⁵²)2、-cn和c1-2烷基。在一些实施方案中，r²为甲基或-nhch3。在一些实施方案中，r²为h。

在某些方面，式(i-a)化合物可被表示为：

在某些方面，本公开提供了式(i-b)化合物：

或其药学上可接受的盐，其中：

h选自c5-12碳环和5至12元杂环，其中每一个任选地被一个或多个r⁵⁰所取代；

a、b和c各自独立地选自c3-12碳环和3至12元杂环；

l³选自亚烷基、亚烯基和亚炔基，其中每一个被一个或多个r⁵⁶所取代且任选地进一步被一个或多个r⁵⁰所取代；

m、n和p各自独立地为0至6的整数；

r⁵⁰在每次出现时独立地选自：

c3-12碳环和3至12元杂环，

r⁵¹在每次出现时独立地选自：

氢、-c(o)r⁵²、-c(o)or⁵²、-c(o)n(r⁵²)2、-c(o)nr⁵³r⁵⁴；

c3-12碳环和3至12元杂环，

r⁵³和r⁵⁴与它们所连接的氮原子一起形成任选地被一个或多个r⁵⁰所取代的杂环；

r⁵⁶在每次出现时独立地选自：

进一步其中r⁵⁶任选地形成连接至环c的键；且

其中对于式(i-b)的化合物或盐，当r⁵⁶为-ch3时，l³不进一步被-oh、-nh2或-cn取代。

在某些方面，式(i-b)化合物可被表示为：

如其中r¹、r²和r³在每次出现时各自独立地选自氢和r⁵⁰。在一些实施方案中，r¹选自r⁵⁰。在一些实施方案中，r¹为c1-3卤代烷基，如-ch2cf3。在一些实施方案中，r²选自r⁵⁰。在一些实施方案中，r²选自氢、卤素、-oh、-or⁵²、-nh2、-n(r⁵²)2、-cn、c1-3烷基、c1-3烷基-or⁵²、c1-3烷基-n(r⁵²)2、c1-3卤代烷基、c2-3烯基和c2-3炔基。在一些实施方案中，r²选自卤素、-oh、-or⁵²、-nh2、-n(r⁵²)2、-cn、c1-3烷基、-ch2oh、-ch2or⁵²、-ch2nh2、-ch2n(r⁵²)2、c1-3烷基-n(r⁵²)2、c1-3卤代烷基、c2-3烯基和c2-3炔基，如r²选自-oh、-or⁵²、-nh2、-n(r⁵²)2、-cn和c1-2烷基。任选地，r²选自-nh2、-ch3、-och3、-ch2oh和-nhch3。在一些实施方案中，r³选自氢、卤素、-oh、-n(r⁵²)2、-cn、-c(o)or⁵²、c1-3烷基和c1-3卤代烷基。在一些实施方案中，r⁵¹选自氢和烷基，如r⁵¹为氢。在一些实施方案中，r^a选自卤素、-cn、-or⁵²、-n(r⁵²)2、-nr⁵³r⁵⁴、-c(o)r⁵²、-c(o)or⁵²、-oc(o)r⁵²、-nr⁵²c(o)r⁵²、-c(o)n(r⁵²)2、-c(o)nr⁵³r⁵⁴、＝o、c1-10烷基、c2-10烯基、c2-10炔基、任选取代的c1-10烷基、任选取代的c2-10烯基和任选取代的c2-10炔基。在一些实施方案中，m为0。在一些实施方案中，l²选自-o-、-n(r⁵¹)-、-n(r⁵¹)ch2-、-c(o)n(r⁵¹)-、-n(r⁵¹)c(o)-、-n(r⁵¹)s(o)2-、-s(o)2n(r⁵¹)-、c1-4亚烷基和c1-4亚杂烷基。在一些实施方案中，l²为任选地被一个或多个r⁵⁰所取代的c1-4亚烷基。在一些实施方案中，l²is任选地被一个或多个r⁵⁰所取代的c1-2亚烷基。在一些实施方案中，l²选自-ch2-、-n(r⁵¹)-、-n(r⁵¹)ch2-、-n(r⁵¹)c(o)-和-n(r⁵¹)s(o)2-。在一些实施方案中，l²为-ch2-。在一些实施方案中，r^b存在于吲哚的一个或多个位置处，如吲哚的位置2、3、4或6处。在一些实施方案中，r^b选自卤素、-cn、-or⁵²、-n(r⁵²)2、-nr⁵³r⁵⁴、-c(o)r⁵²、-c(o)or⁵²、-oc(o)r⁵²、-nr⁵²c(o)r⁵²、-c(o)n(r⁵²)2、-c(o)nr⁵³r⁵⁴、＝o、c1-10烷基、c2-10烯基、c2-10炔基、任选取代的c1-10烷基、任选取代的c2-10烯基和任选取代的c2-10炔基。在一些实施方案中，r^b选自卤素、-cn、-or⁵²、-n(r⁵²)2、-nr⁵³r⁵⁴、c1-3烷基和任选取代的c1-3烷基，如r^b选自卤素、-cn、-or⁵²、-n(r⁵²)2、-nr⁵³r⁵⁴和c1-2烷基。在一些实施方案中，n为1至4的整数，如2至3的整数。在一些实施方案中，n为2。在一些实施方案中，l³选自亚烷基、亚烯基和亚炔基，其中每一个被一个或多个r⁵⁶所取代且任选地进一步被一个或多个r⁵⁰所取代。在一些实施方案中，l³选自c1-6亚烷基、c2-6亚烯基和c2-6亚炔基，其中每一个被一个或多个r⁵⁶所取代且任选地进一步被一个或多个r⁵⁰所取代。在一些实施方案中，l³选自c1-6亚烷基，其被一个或多个r⁵⁶所取代且任选地进一步被一个或多个r⁵⁰所取代。在一些实施方案中，l³为c2亚烷基，其被至少一个c1-3烷基或c1-3卤代烷基所取代，且任选地进一步被一个或多个r⁵⁰所取代。在一些实施方案中，l³被＝o、c1-6烷基、c1-6卤代烷基、c1-3烷基(环丙基)、c1-3烷基(nr⁵²c(o)r⁵²)或-o(c1-6烷基)所取代。在一些实施方案中，l³被-ch3所取代。在一些实施方案中，l³选自其中r⁵⁶任选地为甲基。在一些实施方案中，c选自c3-12碳环和3至12元杂环，如5至12元杂环。在一些实施方案中，该杂环是饱和的。在一些实施方案中，c选自5至7元单环杂环、8至10元稠合双环杂环和7至12元螺环杂环。在一些实施方案中，该杂环包含至少一个氮原子，如一个或两个氮原子s。在一些实施方案中，c包含至少一个环氮。在一些实施方案中，c选自哌啶基和哌嗪基，如其中r⁵⁷选自氢和r⁵⁰。在一些实施方案中，c选自其中r⁵⁷选自氢和r⁵⁰。在一些实施方案中，c选自其中r⁵⁷选自氢和r⁵⁰。在一些实施方案中，c选自其任选地被一个或多个r^c取代，其中r⁵⁷选自氢和r⁵⁰在一些实施方案中，c选自其中r⁵⁷选自-s(＝o)r⁵²、-s(＝o)2r⁵²、-s(＝o)2n(r⁵²)2、-s(＝o)2nr⁵³r⁵⁴、-nr⁵²s(＝o)2r⁵²；以及被一个或多个选自-s(＝o)r⁵²、-s(＝o)2r⁵²、-s(＝o)2n(r⁵²)2、-s(＝o)2nr⁵³r⁵⁴和-nr⁵²s(＝o)2r⁵²的取代基所取代的c1-10烷基。在一些实施方案中，r⁵⁷选自-s(＝o)r⁵²、-s(＝o)2r⁵²、-s(＝o)2n(r⁵²)2和-nr⁵²s(＝o)2r⁵²，如r⁵⁷选自-s(＝o)ch3、-s(＝o)2ch3、-s(＝o)2nh2、-nhs(＝o)2ch3和-s(＝o)2nhch3。在一些实施方案中，c选自在一些实施方案中，r^c选自-c(o)r⁵²、-s(＝o)r⁵²、-s(＝o)2r⁵²、-s(＝o)2n(r⁵²)2、-s(＝o)2nr⁵³r⁵⁴、-nr⁵²s(＝o)2r⁵²、＝o、c1-3烷基和c1-3卤代烷基，或者连接至不同原子上的两个r^c基团可以一起形成c1-3桥。在一些实施方案中，r^c选自c1-3烷基和c1-3卤代烷基，如-ch3。在一些实施方案中，p选自0至4的整数，如p选自0至2的整数。在一些实施方案中，p为0。在一些实施方案中，r^c选自-n(r⁵²)2、-nr⁵³r⁵⁴、-nr⁵²s(＝o)2r⁵²、-c(o)r⁵²、-c(o)or⁵²、-nr⁵²c(o)r⁵²、-nr⁵²c(o)or⁵²、-nr⁵²c(o)n(r⁵²)2、-nr⁵²c(o)nr⁵³r⁵⁴、-c(o)n(r⁵²)2和-c(o)nr⁵³r⁵⁴。在一些实施方案中，r^c选自-n(r⁵²)2、-nr⁵³r⁵⁴、-nr⁵²s(＝o)2r⁵²、-c(o)r⁵²、-c(o)or⁵²、-nr⁵²c(o)r⁵²、-nr⁵²c(o)or⁵²、-nr⁵²c(o)n(r⁵²)2、-nr⁵²c(o)nr⁵³r⁵⁴、-c(o)n(r⁵²)2、-c(o)nr⁵³r⁵⁴、c1-6烷基和被-n(r⁵²)2、-nr⁵³r⁵⁴、-nr⁵²s(＝o)2r⁵²、-c(o)r⁵²、-c(o)or⁵²、-nr⁵²c(o)r⁵²、-nr⁵²c(o)or⁵²、-nr⁵²c(o)n(r⁵²)2、-nr⁵²c(o)nr⁵³r⁵⁴、-c(o)n(r⁵²)2或-c(o)nr⁵³r⁵⁴取代的c1-6烷基。在一些实施方案中，c选自

在某些方面，式(i-b)化合物可被表示为：

其任选地被一个或多个r^c取代，其中r⁵⁷选自氢和r⁵⁰。在一些实施方案中，c选自其中r⁵⁷选自-s(＝o)r⁵²、-s(＝o)2r⁵²、-s(＝o)2n(r⁵²)2、-s(＝o)2nr⁵³r⁵⁴、-nr⁵²s(＝o)2r⁵²；以及被一个或多个选自-s(＝o)r⁵²、-s(＝o)2r⁵²、-s(＝o)2n(r⁵²)2、-s(＝o)2nr⁵³r⁵⁴和-nr⁵²s(＝o)2r⁵²的取代基所取代的c1-10烷基。在一些实施方案中，r⁵⁷选自-s(＝o)r⁵²、-s(＝o)2r⁵²、-s(＝o)2n(r⁵²)2和-nr⁵²s(＝o)2r⁵²，如r⁵⁷选自-s(＝o)ch3、-s(＝o)2ch3、-s(＝o)2nh2、-nhs(＝o)2ch3和-s(＝o)2nhch3。在一些实施方案中，c选自在一些实施方案中，r^c选自-c(o)r⁵²、-s(＝o)r⁵²、-s(＝o)2r⁵²、-s(＝o)2n(r⁵²)2、-s(＝o)2nr⁵³r⁵⁴、-nr⁵²s(＝o)2r⁵²、＝o、c1-3烷基和c1-3卤代烷基，或者连接至不同原子上的两个r^c基团可以一起形成c1-3桥。在一些实施方案中，r^c选自c1-3烷基和c1-3卤代烷基，如-ch3。在一些实施方案中，p选自0至4的整数，如p选自0至2的整数。在一些实施方案中，p为0。在一些实施方案中，r^c选自-n(r⁵²)2、-nr⁵³r⁵⁴、-nr⁵²s(＝o)2r⁵²、-c(o)r⁵²、-c(o)or⁵²、-nr⁵²c(o)r⁵²、-nr⁵²c(o)or⁵²、-nr⁵²c(o)n(r⁵²)2、-nr⁵²c(o)nr⁵³r⁵⁴、-c(o)n(r⁵²)2和-c(o)nr⁵³r⁵⁴。在一些实施方案中，r^c选自-n(r⁵²)2、-nr⁵³r⁵⁴、-nr⁵²s(＝o)2r⁵²、-c(o)r⁵²、-c(o)or⁵²、-nr⁵²c(o)r⁵²、-nr⁵²c(o)or⁵²、-nr⁵²c(o)n(r⁵²)2、-nr⁵²c(o)nr⁵³r⁵⁴、-c(o)n(r⁵²)2、-c(o)nr⁵³r⁵⁴、c1-6烷基和被-n(r⁵²)2、-nr⁵³r⁵⁴、-nr⁵²s(＝o)2r⁵²、-c(o)r⁵²、-c(o)or⁵²、-nr⁵²c(o)r⁵²、-nr⁵²c(o)or⁵²、-nr⁵²c(o)n(r⁵²)2、-nr⁵²c(o)nr⁵³r⁵⁴、-c(o)n(r⁵²)2或-c(o)nr⁵³r⁵⁴取代的c1-6烷基。在一些实施方案中，c选自

在某些方面，式(i-b)化合物可被表示为：

如在一些实施方案中，c选自5至7元单环杂环，如哌啶基和哌嗪基。在一些实施方案中，r⁵⁶选自氘、c1-4烷基、c1-4卤代烷基和-or⁵⁹，如r⁵⁶为甲基。在一些实施方案中，r^c选自-s(＝o)r⁵²、-s(＝o)2r⁵²、-s(＝o)2n(r⁵²)2和-nr⁵²s(＝o)2r⁵²，如r^c选自-s(＝o)ch3、-s(＝o)2ch3、-s(＝o)2nh2、-nhs(＝o)2ch3和-s(＝o)2nhch3。在一些实施方案中，p为1至3的整数，如p为1。在一些实施方案中，r^c为–s(＝o)2ch3。在一些实施方案中，r⁵⁶为甲基且r^c为–s(＝o)2ch3。在一些实施方案中，r²选自氢、卤素、-oh、-or⁵²、-nh2、-n(r⁵²)2、-cn、c1-3烷基、-ch2oh、-ch2or⁵²、-ch2nh2、-ch2n(r⁵²)2、c1-3烷基-n(r⁵²)2、c1-3卤代烷基、c2-3烯基和c2-3炔基，如r²选自-oh、-or⁵²、-nh2、-n(r⁵²)2、-cn和c1-2烷基。在一些实施方案中，r²为甲基或-nhch3。在一些实施方案中，r²为h。

在某些方面，式(i-b)化合物可被表示为：

在某些方面，本公开提供了式(ii)化合物：

或其药学上可接受的盐或前药，其中：

h选自c5-12碳环和5至12元杂环，其中每一个任选地被一个或多个r⁵⁰所取代；

a选自键、c3-12碳环和3至12元杂环；

b选自c3-12碳环和3至12元杂环；

r^a、r^b和r^c在每次出现时各自独立地选自r⁵⁰，或者连接至相同原子或不同原子上的两个r^a基团或两个r^b基团可以一起任选地形成桥或环；

m和n各自独立地为0至6的整数；

w¹为任选地被一个或多个r⁵⁰所取代的c1-4亚烷基；

w²选自键；以及任选地被一个或多个r⁵⁰所取代的c1-4亚烷基；

w³选自不存在；以及任选地被一个或多个r⁵⁰所取代的c1-4亚烷基；

r⁵⁰在每次出现时独立地选自：

c1-10烷基、c2-10烯基和c2-10炔基，其中每一个独立任选地在每次出现时被一个或多个取代基所取代，该取代基选自卤素、-no2、-cn、-or⁵²、-sr⁵²、-n(r⁵²)2、-nr⁵³r⁵⁴、-s(＝o)r⁵²、-s(＝o)2r⁵²、-s(＝o)2n(r⁵²)2、-s(＝o)2nr⁵³r⁵⁴、-nr⁵²s(＝o)2r⁵²、-nr⁵²s(＝o)2n(r⁵²)2、-nr⁵²s(＝o)2nr⁵³r⁵⁴、-c(o)r⁵²、-c(o)or⁵²、-oc(o)r⁵²、-oc(o)or⁵²、-oc(o)n(r⁵²)2、-oc(o)nr⁵³r⁵⁴、-nr⁵²c(o)r⁵²、-nr⁵²c(o)or⁵²、-nr⁵²c(o)n(r⁵²)2、-nr⁵²c(o)nr⁵³r⁵⁴、-c(o)n(r⁵²)2、-c(o)nr⁵³r⁵⁴、-p(o)(or⁵²)2、-p(o)(r⁵²)2、＝o、＝s、＝n(r⁵²)、c3-12碳环和3至12元杂环；以及

c3-12碳环和3至12元杂环，

其中r⁵⁰中的每个c3-12碳环和3至12元杂环独立任选地被一个或多个取代基所取代，该取代基选自卤素、-no2、-cn、-or⁵²、-sr⁵²、-n(r⁵²)2、-nr⁵³r⁵⁴、-s(＝o)r⁵²、-s(＝o)2r⁵²、-s(＝o)2n(r⁵²)2、-s(＝o)2nr⁵³r⁵⁴、-nr⁵²s(＝o)2r⁵²、-nr⁵²s(＝o)2n(r⁵²)2、-nr⁵²s(＝o)2nr⁵³r⁵⁴、-c(o)r⁵²、-c(o)or⁵²、-oc(o)r⁵²、-oc(o)or⁵²、-oc(o)n(r⁵²)2、-oc(o)nr⁵³r⁵⁴、-nr⁵²c(o)r⁵²、-nr⁵²c(o)or⁵²、-nr⁵²c(o)n(r⁵²)2、-nr⁵²c(o)nr⁵³r⁵⁴、-c(o)n(r⁵²)2、-c(o)nr⁵³r⁵⁴、-p(o)(or⁵²)2、-p(o)(r⁵²)2、＝o、＝s、＝n(r⁵²)、c1-6烷基、c1-6卤代烷基、c2-6烯基和c2-6炔基；

r⁵¹在每次出现时独立地选自：

氢、-c(o)r⁵²、-c(o)or⁵²、-c(o)n(r⁵²)2、-c(o)nr⁵³r⁵⁴；

c1-6烷基、c2-6烯基和c2-6炔基，其中每一个独立任选地在每次出现时被一个或多个取代基所取代，该取代基选自卤素、-no2、-cn、-or⁵²、-sr⁵²、-n(r⁵²)2、-nr⁵³r⁵⁴、-s(＝o)r⁵²、-s(＝o)2r⁵²、-s(＝o)2n(r⁵²)2、-s(＝o)2nr⁵³r⁵⁴、-nr⁵²s(＝o)2r⁵²、-nr⁵²s(＝o)2n(r⁵²)2、-nr⁵²s(＝o)2nr⁵³r⁵⁴、-c(o)r⁵²、-c(o)or⁵²、-oc(o)r⁵²、-oc(o)or⁵²、-oc(o)n(r⁵²)2、-oc(o)nr⁵³r⁵⁴、-nr⁵²c(o)r⁵²、-nr⁵²c(o)or⁵²、-nr⁵²c(o)n(r⁵²)2、-nr⁵²c(o)nr⁵³r⁵⁴、-c(o)n(r⁵²)2、-c(o)nr⁵³r⁵⁴、-p(o)(or⁵²)2、-p(o)(r⁵²)2、＝o、＝s、＝n(r⁵²)、c3-12碳环和3至12元杂环；以及

c3-12碳环和3至12元杂环，

其中r⁵¹中的每个c3-12碳环和3至12元杂环独立任选地被一个或多个取代基所取代，该取代基选自卤素、-no2、-cn、-or⁵²、-sr⁵²、-n(r⁵²)2、-nr⁵³r⁵⁴、-s(＝o)r⁵²、-s(＝o)2r⁵²、-s(＝o)2n(r⁵²)2、-s(＝o)2nr⁵³r⁵⁴、-nr⁵²s(＝o)2r⁵²、-nr⁵²s(＝o)2n(r⁵²)2、-nr⁵²s(＝o)2nr⁵³r⁵⁴、-c(o)r⁵²、-c(o)or⁵²、-oc(o)r⁵²、-oc(o)or⁵²、-oc(o)n(r⁵²)2、-oc(o)nr⁵³r⁵⁴、-nr⁵²c(o)r⁵²、-nr⁵²c(o)or⁵²、-nr⁵²c(o)n(r⁵²)2、-nr⁵²c(o)nr⁵³r⁵⁴、-c(o)n(r⁵²)2、-c(o)nr⁵³r⁵⁴、-p(o)(or⁵²)2、-p(o)(r⁵²)2、＝o、＝s、＝n(r⁵²)、c1-6烷基、c1-6卤代烷基、c2-6烯基和c2-6炔基；

r⁵³和r⁵⁴与它们所连接的氮原子一起形成任选地被一个或多个r⁵⁰所取代的杂环，

其中对于式(ii)的化合物或盐，当w³不存在时：

w¹为c1亚烷基、w²为键，且l³不是键；

w¹为c2-4亚烷基且w²为键；或者

w¹和w²各自为c1亚烷基且l³不是键，其中每个c1亚烷基独立任选地被一个或多个r⁵⁰所取代。

在某些方面，式(ii)化合物可被表示为：

在一些实施方案中，r²选自r⁵⁰。在一些实施方案中，r²选自氢、卤素、-oh、-or⁵²、-nh2、-n(r⁵²)2、-cn、c1-3烷基、c1-3烷基-or⁵²、c1-3烷基-n(r⁵²)2、c1-3卤代烷基、c2-3烯基和c2-3炔基。在一些实施方案中，r²选自卤素、-oh、-or⁵²、-nh2、-n(r⁵²)2、-cn、c1-3烷基、-ch2oh、-ch2or⁵²、-ch2nh2、-ch2n(r⁵²)2、c1-3烷基-n(r⁵²)2、c1-3卤代烷基、c2-3烯基和c2-3炔基，如r²选自-oh、-or⁵²、-nh2、-n(r⁵²)2、-cn和c1-2烷基。任选地，r²选自-nh2、-ch3、-och3、-ch2oh和-nhch3。在一些实施方案中，r^c选自-n(r⁵²)2、-nr⁵³r⁵⁴、-nr⁵²s(＝o)2r⁵²、-c(o)r⁵²、-c(o)or⁵²、-nr⁵²c(o)r⁵²、-nr⁵²c(o)or⁵²、-nr⁵²c(o)n(r⁵²)2、-nr⁵²c(o)nr⁵³r⁵⁴、-c(o)n(r⁵²)2和-c(o)nr⁵³r⁵⁴。在一些实施方案中，r^c选自

在某些方面，本公开提供了式(iii)化合物：

或其药学上可接受的盐或前药，其中：

h选自c3-12碳环和3至12元杂环，其中每一个任选地被一个或多个r⁵⁰所取代；

a为

z¹、z²、z³和z⁴中的每一个独立地选自-c(r^a1)(r^a2)-、-c(r^a1)(r^a2)-c(r^a1)(r^a2)-、-c(o)-和-c(r^a1)(r^a2)-c(o)-，其中z¹、z²、z³和z⁴中的不超过一个为-c(o)-或-c(r^a1)(r^a2)-c(o)-；

b选自键、c3-12碳环和3至12元杂环；

c选自键、c3-12碳环和3至12元杂环；

r^b在每次出现时独立地选自r⁵⁰，或者连接至相同原子或不同原子上的两个r^b基团可以一起任选地形成桥或环；

r^c在每次出现时独立地选自氢和r⁵⁰，或者连接至相同原子或不同原子上的两个r^c基团可以一起任选地形成桥或环；

r^a1和r^a2在每次出现时各自独立地选自氢和r⁵⁰；

n为0至6的整数；

p为1至6的整数；

r⁵⁰在每次出现时独立地选自：

c3-12碳环和3至12元杂环，

r⁵¹在每次出现时独立地选自：

氢、-c(o)r⁵²、-c(o)or⁵²、-c(o)n(r⁵²)2、-c(o)nr⁵³r⁵⁴；

c3-12碳环和3至12元杂环，

r⁵³和r⁵⁴与它们所连接的氮原子一起形成任选地被一个或多个r⁵⁰所取代的杂环。

在某些方面，式(iii)化合物可被表示为:

(iii-a)，如其中r¹、r²和r³在每次出现时各自独立地选自氢和r⁵⁰。在一些实施方案中，r¹选自r⁵⁰。在一些实施方案中，r¹为c1-3卤代烷基，如-ch2cf3。在一些实施方案中，r²选自氢和r⁵⁰。在一些实施方案中，r²选自氢、卤素、-oh、-or⁵²、-nh2、-n(r⁵²)2、-cn、c1-3烷基、c1-3烷基-or⁵²、c1-3烷基-n(r⁵²)2、c1-3卤代烷基、c2-3烯基和c2-3炔基。在一些实施方案中，r²选自卤素、-oh、-or⁵²、-nh2、-n(r⁵²)2、-cn、c1-3烷基、-ch2oh、-ch2or⁵²、-ch2nh2、-ch2n(r⁵²)2、c1-3烷基-n(r⁵²)2、c1-3卤代烷基、c2-3烯基和c2-3炔基，如r²选自-oh、-or⁵²、-nh2、-n(r⁵²)2、-cn和c1-2烷基。任选地，r²选自-nh2、-ch3、-och3、-ch2oh和-nhch3。在一些实施方案中，r³选自氢、卤素、-oh、-n(r⁵²)2、-cn、-c(o)or⁵²、c1-3烷基和c1-3卤代烷基。在一些实施方案中，r⁵²选自氢和烷基，如r⁵²为氢。

在一些实施方案中，对于式(iii)化合物，a选自

在某些方面，本公开提供了式(iv)化合物：

或其药学上可接受的盐或前药，其中：

为稠合噻吩基或稠合苯基；

g^a选自c3-12碳环和3至12元杂环，其中每一个被-e¹-r^4a所取代且任选地进一步被一个或多个r⁵⁰所取代；

r^2a选自氢、烷基、烯基、任选取代的环烷基、任选取代的芳基、任选取代的杂环、任选取代的杂芳基和芳烷基；

r^3a和r^3b各自独立地选自氢、烷基、卤代、羟基、氰基、氨基、烷基氨基、二烷基氨基、卤代烷基、烷氧基和卤代烷氧基；

x^a-y^a选自-n(r⁵²)-c(＝o)-、-c(＝o)-o-、-c(＝o)-n(r⁵²)-、-ch2n(r⁵²)-ch2-、-c(＝o)n(r⁵²)-ch2-、-ch2ch2-n(r⁵²)-、-ch2n(r⁵²)-c(＝o)-和–ch2o-ch2-；或者

x^a和y^a不形成化学键，其中：

x^a选自氢、烷基、卤代、羟基、氰基、氨基、烷基氨基、二烷基氨基、卤代烷基、烷氧基和卤代烷氧基；且

y^a选自氰基、羟基和-ch2r⁵⁰；

e¹选自不存在、-c(＝o)-、-c(＝o)n(r⁵²)-、-[c(r^14a)2]1-5o-、-[c(r^14a)2]1-5nr⁵²-、-[c(r^14a)2]1-5-、-ch2(＝o)-和-s(＝o)2-；

r^14a选自氢和烷基；

r⁵⁰在每次出现时独立地选自：

c3-12碳环和3至12元杂环，

r⁵³和r⁵⁴与它们所连接的氮原子一起形成任选地被一个或多个r⁵⁰所取代的杂环。

在一些实施方案中，对于式(iv)化合物，g^a为哌啶基。在一些实施方案中，式(iv)化合物被表示为：

其中r^17a和r^18a独立地选自氢和r⁵⁰；且

r^24a选自氢和氟代。

在一些实施方案中，对于式(iv)化合物，r^3a和r^3b独立地选自氢和halo。在一些实施方案中，x^a和y^a不形成化学键，且x^a为氢。在一些实施方案中，r^4a选自氢；以及烷基、烯基、炔基、环烷基、芳基、杂环、杂芳基、芳烷基、(杂环)烷基和(杂芳基)烷基，其中每一个任选地被一个或多个取代基所取代，该取代基选自r⁵⁰。在一些实施方案中，r^4a为r⁵⁰-取代的杂环。

在某些方面，本公开提供了式(vi)化合物：

或其药学上可接受的盐或前药，其中：

h²选自c3-12碳环和3至12元杂环；

h选自c3-12碳环和3至12元杂环，其中每一个任选地被一个或多个r⁵⁰所取代；

a为

z⁵和z⁶独立地选自-c(r^a3)-和-n-；

b选自键、c3-12碳环和3至12元杂环；

r^b在每次出现时独立地选自氢和r⁵⁰，或者连接至相同原子或不同原子上的两个r^b基团可以一起任选地形成桥或环；

r^h2在每次出现时独立地选自r⁵⁰，或者连接至相同原子或不同原子上的两个r^h2基团可以一起任选地形成桥或环；

r^a1、r^a2和r^a3在每次出现时各自独立地选自氢和r⁵⁰；

n为0至6的整数；

r为1至6的整数；

r⁵⁰在每次出现时独立地选自：

c3-12碳环和3至12元杂环，

r⁵¹在每次出现时独立地选自：

氢、-c(o)r⁵²、-c(o)or⁵²、-c(o)n(r⁵²)2、-c(o)nr⁵³r⁵⁴；

c3-12碳环和3至12元杂环，

r⁵³和r⁵⁴与它们所连接的氮原子一起形成任选地被一个或多个r⁵⁰所取代的杂环。

在某些方面，式(vi)化合物可被表示为：如在一些实施方案中，l⁴选自-o-和-nh-。在一些实施方案中，z⁵和z⁶各自为n。在一些实施方案中，b为c3-12碳环，如环己烷。在一些实施方案中，b为如在一些实施方案中，h²为其任选地被一个或多个r^h2所取代。在一些实施方案中，h²为在一些实施方案中，l⁴选自-o-和-nh-、z⁵和z⁶各自为n，b为如且h²任选地为r^h2-取代的如

在一些实施方案中，对于式(vi)化合物，a选自

本文考虑了以上对于各种变量所述的基团的任意组合。在整篇说明书中，可以选择基团及其取代基以提供稳定的部分和化合物。

可以根据本文的一种或多种说明性方案和/或本领域已知的技术合成在本发明方法中使用的本文所述的化学实体。本文所用的材料可商购获得或通过本领域公知的合成方法制备。这些方案不限于实施例中列出的化合物或任何特定的取代基，其被用于说明的目的。虽然在方案1和实施例1-11中描述并显示了各个步骤，但是在一些情况下这些步骤可以按照与方案1和实施例1-11中所示的顺序不同的顺序进行。可以对这些合成反应方案进行多种修改，并且这些修改对于已参考包含在本申请中的公开内容的本领域技术人员来说是提示性的。每个方案中的编号或r基团不一定与本文权利要求书或其他方案或表格的编号或r基团相对应。

除非有相反说明，否则本文所述的反应在大气压下，通常在-10℃至200℃的温度范围内进行。此外，除非另有说明，否则反应时间和条件应是近似的，例如，在大约大气压下于约-10℃至约110℃的温度范围内进行约1至约24小时的时间；使反应进行过夜，平均时间约为16小时。

通常，可通过以下反应方案制备在本发明方法中使用的本公开的化合物，包括式(i-a)、(i-b)、(ii)、(iii)和(vi)化合物：

方案1

在一些实施方案中，式1-7的化合物可根据方案1制备。例如，可以将甲磺酰氯加入到醇1-1和三乙胺的溶液中，得到甲磺酸酯1-2。将甲磺酸酯1-2加到cs2co3和胺1-3的溶液中可以提供式1-4的化合物。可以根据本领域已知的方法进行1-4与胺1-5的偶合，得到式1-6的化合物。加入tfa可显示游离胺，后者可任选与r⁵⁷-lg(其中lg为合适的离去基团)反应，得到式1-7的化合物。

在一些实施方案中，按照方案1、实施例1-11中概述的一般路径之一，或通过本领域通常已知的方法，合成在本发明方法中使用的本公开的化合物，例如表1、表2、表3、表4、表5、表6或表7中给出的通式化合物。在一些实施方案中，在本发明方法中使用的示例性化合物可包括但不限于选自表1、表2、表3、表4、表5、表6或表7的化合物或其盐。

表2

药物组合物

本公开的组合物和方法可用来治疗有需要的个体。在某些实施方案中，该个体是哺乳动物，如人或非人哺乳动物。当施用于动物如人时，该组合物或化合物优选地作为药物组合物来施用，该药物组合物包含例如式(i-a)、式(i-b)、式(ii)、式(iii)、式(iv)或(vi)化合物或盐和药学上可接受的载体。

在一些实施方案中，所述药物组合物被配制为用于口服给药。在其他实施方案中，所述药物组合物被配制用于注射。在另外的实施方案中，所述药物组合物包含本文公开的化合物和额外的治疗剂(例如抗癌剂)。这类治疗剂的非限制性实例在下文描述。

合适的给药途径包括但不限于口服、静脉内、直肠、气雾剂、肠胃外、经眼、经肺、经粘膜、透皮、经阴道、经耳、经鼻和局部给药。另外，仅举例而言，肠胃外递送包括肌肉内、皮下、静脉内、髓内注射，以及鞘内、直接心室内、腹膜内、淋巴内和鼻内注射。

在某些实施方案中，式(i-a)、式(i-b)、式(ii)、式(iii)、式(iv)或(vi)化合物或盐的组合物以局部而非全身的方式施用，例如，通过将化合物直接注射到器官内，通常以贮库型(depot)制品或持续释放制剂的形式。在具体的实施方案中，长效制剂通过植入(例如皮下或肌肉内)或通过肌肉内注射而施用。此外，在其他实施方案中，在靶向药物递送系统中，例如在用器官特异性抗体包被的脂质体中递送式(i-a)、式(i-b)、式(ii)、式(iii)、式(iv)或(vi)化合物或盐。在这样的实施方案中，脂质体被靶向至器官并被器官选择性摄取。在其他实施方案中，所述组合物以快速释放制剂的形式、以延长释放制剂的形式或以中间释放制剂的形式提供。在其他实施方案中，局部施用所述组合物。

式(i-a)、式(i-b)、式(ii)、式(iii)、式(iv)或(vi)化合物或其药学上可接受的盐在宽剂量范围上可以是有效的。例如，在成人的治疗中，每天0.01-1000mg、每天0.5-100mg、每天1-50mg和每天5-40mg的剂量是在一些实施方案中可以使用的剂量的实例。确切的剂量将取决于给药途径、施用化合物的形式、待治疗的受试者、待治疗的受试者的体重以及主治医师的偏好和经验。

在一些实施方案中，式(i-a)、式(i-b)、式(ii)、式(iii)、式(iv)或(vi)化合物或盐以单剂量施用。通常，这样的施用将通过注射，例如静脉内注射进行，以便快速引入药剂。然而，适当时可使用其他途径。在一些实施方案中，单剂量的式(i-a)、式(i-b)、式(ii)、式(iii)、式(iv)或(vi)化合物或盐用于治疗急性病况。

在一些实施方案中，式(i-a)、式(i-b)、式(ii)、式(iii)、式(iv)或(vi)化合物或盐以多剂量施用。在一些实施方案中，给药是大约每天一次、两次、三次、四次、五次、六次或多于六次。在其他实施方案中，给药是大约每月一次、每两周一次、每周一次或每隔一天一次。在另一个实施方案中，式(i-a)、式(i-b)、式(ii)、式(iii)、式(iv)或(vi)化合物或盐和另一药剂一起施用大约每天一次至大约每天6次。在另一个实施方案中，式(i-a)、式(i-b)、式(ii)、式(iii)、式(iv)或(vi)化合物或盐和药剂的施用持续少于约7天。在又一个实施方案中，所述施用持续超过约6天、超过约10天、超过约14天、超过约28天、超过约两个月、超过约六个月或一年或更长。在一些情况下，只要有必要，就可以实现并保持连续给药。

只要有必要，式(i-a)、式(i-b)、式(ii)、式(iii)、式(iv)或(vi)化合物或盐的施用就可以继续。在一些实施方案中，施用本公开的化合物超过1天、超过2天、超过3天、超过4天、超过5天、超过6天、超过7天、超过14天或超过28天。在一些实施方案中，施用本公开的化合物28天或更少、14天或更少、7天或更少、6天或更少、5天或更少、4天或更少、3天或更少、2天或更少，或1天，或其一部分。在一些实施方案中，式(i-a)、式(i-b)、式(ii)、式(iii)、式(iv)或(vi)化合物或盐以持续的方式长期施用，例如用于治疗慢性效应。

在一些实施方案中，式(i-a)、式(i-b)、式(ii)、式(iii)、式(iv)或(vi)化合物或盐以剂量施用。本领域已知，由于化合物药代动力学在受试者间的差异，给药方案的个体化对于最佳治疗是必要的。式(i-a)、式(i-b)、式(ii)、式(iii)、式(iv)或(vi)化合物或盐的剂量可以根据本公开内容通过常规实验来发现。

在一些实施方案中，式(i-a)、式(i-b)、式(ii)、式(iii)、式(iv)或(vi)化合物或盐被配制成药物组合物。在特定实施方案中，药物组合物使用一种或多种生理学上可接受的载体以常规方式来配制，该载体包括赋形剂和辅料，其有利于将活性化合物加工为可药用的制品。合适的制剂取决于选定的给药途径。适当地使用任何药学上可接受的技术、载体和赋形剂来配制本文所述的药物组合物：remington:thescienceandpracticeofpharmacy,第十九版(easton,pa.:mackpublishingcompany,1995)；hoover,johne.,remington’spharmaceuticalsciences,mackpublishingco.,easton,pennsylvania1975；liberman,h.a.和lachman,l.编蓍,pharmaceuticaldosageforms,marceldecker,newyork,n.y.,1980；以及pharmaceuticaldosageformsanddrugdeliverysystems,第七版(lippincottwilliams&wilkins1999)。

本文提供包含式(i-a)、式(i-b)、式(ii)、式(iii)、式(iv)或(vi)化合物或盐和药学上可接受的稀释剂、赋形剂或载体的药物组合物。在某些实施方案中，所描述的化合物或盐作为药物组合物施用，其中将式(i-a)、式(i-b)、式(ii)、式(iii)、式(iv)或(vi)化合物或盐与其他活性成分混合，如在联合治疗中一样。本文涵盖以下联合疗法部分和整个公开内容中阐述的活性成分的所有组合。在特定实施方案中，所述药物组合物包含一种或多种式(i-a)、式(i-b)、式(ii)、式(iii)、式(iv)或(vi)化合物或其药学上可接受的盐。

如本文使用的药物组合物是指式(i-a)、式(i-b)、式(ii)、式(iii)、式(iv)或(vi)化合物或盐与其他化学组分如载体、稳定剂、稀释剂、分散剂、悬浮剂、增稠剂和/或赋形剂的混合物。在某些实施方案中，药物组合物有利于向生物体施用化合物。在一些实施方案中，在本文提供的治疗方法或用途的实践中，治疗有效量的式(i-a)、式(i-b)、式(ii)、式(iii)、式(iv)或(vi)化合物或盐在药物组合物中施用于患有待治疗的疾病、病症或医学状况的哺乳动物。在特定实施方案中，该哺乳动物为人。在某些实施方案中，治疗有效量根据疾病的严重程度、受试者的年龄和相对健康、所用化合物的效力和其他因素而变化。式(i-a)、式(i-b)、式(ii)、式(iii)、式(iv)或(vi)化合物或盐可以单独使用或者作为混合物的组分与一种或多种治疗剂联合使用。

在一个实施方案中，式(i-a)、式(i-b)、式(ii)、式(iii)、式(iv)或(vi)化合物或盐被配制成水溶液。在特定的实施方案中，仅举例来说，水溶液选自生理上相容的缓冲液，如hank溶液、林格溶液或生理盐水缓冲液。在其他实施方案中，式(i-a)、式(i-b)、式(ii)、式(iii)、式(iv)或(vi)化合物或盐被配制用于跨粘膜给药。在特定实施方案中，跨粘膜制剂包含适合于待透过的屏障的渗透剂。在其中式(i-a)、式(i-b)、式(ii)、式(iii)、式(iv)或(vi)化合物或盐被配制用于其他肠胃外注射的另外其他实施方案中，适当的制剂包括水溶液或非水性溶液。在特定实施方案中，这样的溶液包含生理上相容的缓冲液和/或赋形剂。

在另一个实施方案中，式(i-a)、式(i-b)、式(ii)、式(iii)、式(iv)或(vi)化合物或盐被配制用于口服给药。式(i-a)、式(i-b)、式(ii)、式(iii)、式(iv)或(vi)化合物或盐可以通过将活性化合物与例如药学上可接受的载体或赋形剂混合来配制。在各个实施方案中，将式(i-a)、式(i-b)、式(ii)、式(iii)、式(iv)或(vi)化合物或盐配制成口服剂型，仅举例来说，其包括片剂、粉末、丸剂、糖锭、胶囊、液体、凝胶、糖浆、酏剂、浆液、悬浮液等。

在某些实施方案中，供口服使用的药物制剂如下获得：将一种或多种固体赋形剂与式(i-a)、式(i-b)、式(ii)、式(iii)、式(iv)或(vi)化合物或盐混合，任选地研磨得到的混合物，并在加入合适的辅料(如果需要的话)后加工颗粒混合物，以获得片剂或糖锭芯。合适的赋形剂尤其是填充剂，如糖，包括乳糖、蔗糖、甘露醇或山梨醇；纤维素制品，例如玉米淀粉、小麦淀粉、水稻淀粉、土豆淀粉、明胶、黄蓍胶、甲基纤维素、微晶纤维素、羟丙基甲基纤维素、羧甲基纤维素钠；或其他，例如：聚乙烯吡咯烷酮(pvp或聚维酮)或磷酸钙。在特定实施方案中，任选地加入崩解剂。仅举例而言，崩解剂包括交联的交联羧甲纤维素钠、聚乙烯吡咯烷酮、琼脂，或者藻酸或其盐，如藻酸钠。

在一个实施方案中，诸如糖锭芯和片剂的剂型具有一个或多个合适的包衣。在特定实施方案中，浓糖溶液用于包覆剂型。糖溶液任选地含有额外的组分，仅举例来说，例如阿拉伯胶、滑石、聚乙烯吡咯烷酮、卡波普(carbopol)凝胶、聚乙二醇和/或二氧化钛、漆溶液，以及合适的有机溶剂或溶剂混合物。染料和/或颜料也任选地加入到涂料中以用于辨识目的。此外，染料和/或颜料任选用来表征活性化合物剂量的不同组合。

在某些实施方案中，治疗有效量的式(i-a)、式(i-b)、式(ii)、式(iii)、式(iv)或(vi)化合物或盐被配制成其他口服剂型。口服剂型包括由明胶制成的推入配合式(push-fit)胶囊，以及由明胶和增塑剂如甘油或山梨醇制成的软密封胶囊。在特定实施方案中，推入配合式胶囊含有与一种或多种填充剂混合的活性成分。仅举例来说，填充剂包括乳糖，粘合剂如淀粉，和/或润滑剂如滑石或硬脂酸镁，以及可选的稳定剂。在其他实施方案中，软胶囊含有溶解或悬浮于合适的液体中的一种或多种活性化合物。仅举例来说，合适的液体包括一种或多种脂肪油、液体石蜡或液体聚乙二醇。另外，任选地加入稳定剂。

在其他实施方案中，治疗有效量的式(i-a)、式(i-b)、式(ii)、式(iii)、式(iv)或(vi)化合物或盐被配制用于经颊或舌下给药。仅举例来说，适合于经颊或舌下给药的制剂包括片剂、锭剂或凝胶。在另外其他的实施方案中，式(i-a)、式(i-b)、式(ii)、式(iii)、式(iv)或(vi)化合物或盐被配制用于肠胃外注射，包括适合于浓注或连续输注的制剂。在特定实施方案中，用于注射的制剂以单位剂量形式(例如，在安瓿中)或在多剂量容器中呈现。任选地将防腐剂添加到注射制剂中。在另外其他的实施方案中，药物组合物以适合于肠胃外注射的形式配制成在油性或水性媒介物中的无菌悬浮液、溶液或乳液。肠胃外注射制剂任选地含有配制剂，如悬浮剂、稳定剂和/或分散剂。在特定实施方案中，用于肠胃外给药的药物制剂包括水溶性形式的活性化合物的水溶液。在另外的实施方案中，式(i-a)、式(i-b)、式(ii)、式(iii)、式(iv)或(vi)化合物或盐的悬浮液被制备为适当的油性注射悬浮液。仅举例来说，用于本文所述的药物组合物中的合适的亲脂性溶剂或媒介物包括脂肪油，如芝麻油，或合成脂肪酸酯，如油酸乙酯或甘油三酯，或脂质体。在某些具体实施方案中，水性注射悬浮液含有提高悬浮液粘度的物质，如羧甲基纤维素钠、山梨醇或葡聚糖。任选地，悬浮液含有合适的稳定剂或提高化合物溶解度以允许制备高度浓缩的溶液的试剂。在某些实施方案中，活性剂为粉末形式，以供在使用前用合适的媒介物如无菌无热原水重建。

在另外其他的实施方案中，局部施用式(i-a)、式(i-b)、式(ii)、式(iii)、式(iv)或(vi)化合物或盐。式(i-a)、式(i-b)、式(ii)、式(iii)、式(iv)或(vi)化合物或盐可以被配制成多种可局部施用的组合物，如溶液、悬浮液、洗剂、凝胶、糊剂、药棒、香膏、乳膏或软膏。这样的药物组合物任选地含有增溶剂、稳定剂、张力增强剂、缓冲液和防腐剂。

在另外其他的实施方案中，式(i-a)、式(i-b)、式(ii)、式(iii)、式(iv)或(vi)化合物或盐被配制用于经皮给药。经皮制剂可以使用经皮递送装置和经皮递送贴剂，并且可以是溶解和/或分散在聚合物或粘合剂中的亲脂性乳液或缓冲水溶液。在不同的实施方案中，这类贴剂被构建用于药物剂的连续、脉冲式或按需递送。在另外的实施方案中，式(i-a)、式(i-b)、式(ii)、式(iii)、式(iv)或(vi)化合物或盐的经皮递送借助于离子电渗贴剂等来实现。在某些实施方案中，透皮贴剂提供式(i-a)、式(i-b)、式(ii)、式(iii)、式(iv)或(vi)化合物或盐的控制释放。在具体的实施方案中，通过使用速率控制膜或通过将化合物捕获在聚合物基质或凝胶内来减慢吸收速率。在替代实施方案中，使用吸收促进剂来增加吸收。吸收促进剂或载体包括有助于穿过皮肤的可吸收的药学上可接受的溶剂。例如，在一个实施方案中，经皮装置为绷带形式，其包含背衬元件，含有式(i-a)、式(i-b)、式(ii)、式(iii)、式(iv)或(vi)化合物或盐并任选地含有载体的储库，可选的速率控制屏障以将化合物以受控的和预定的速率在延长的一段时间内递送到宿主的皮肤，以及将该装置固定到皮肤上的工具。

在其他实施方案中，式(i-a)、式(i-b)、式(ii)、式(iii)、式(iv)或(vi)化合物或盐被配制用于通过吸入施用。适合于通过吸入施用的各种形式包括但不限于气雾剂、薄雾剂或粉末。式(i-a)、式(i-b)、式(ii)、式(iii)、式(iv)或(vi)化合物或盐的药物组合物以借助于合适的推进剂(例如二氯二氟甲烷、三氯氟甲烷、二氯四氟乙烷、二氧化碳或其他合适的气体)，从加压包装或喷雾器进行气雾喷雾呈现的形式方便地递送。在具体的实施方案中，加压气雾剂的剂量单位通过提供递送计量量的阀来确定。在某些实施方案中，用于吸入器或吹入器中的(仅举例来说)明胶的胶囊和药筒被配制为含有式(i-a)、式(i-b)、式(ii)、式(iii)、式(iv)或(vi)化合物或盐与合适的粉末基质如乳糖或淀粉的粉末混合物。

在另外其他的实施方案中，式(i-a)、式(i-b)、式(ii)、式(iii)、式(iv)或(vi)化合物或盐被配制成直肠组合物，如灌肠剂、直肠凝胶剂、直肠泡沫剂、直肠气雾剂、栓剂、胶冻栓剂或保留灌肠剂，其含有常规栓剂基质如可可脂或其他甘油酯，以及合成聚合物如聚乙烯吡咯烷酮、peg等。在组合物的栓剂形式中，低熔点蜡(例如但不限于脂肪酸甘油酯的混合物，任选地与可可脂组合)首先熔化。

在某些实施方案中，药物组合物使用一种或多种生理学上可接受的载体以任何常规方式来配制，该载体包括赋形剂和辅料，其有利于将活性化合物加工成可药用的制品。合适的制剂取决于选定的给药途径。适当时可任选地使用任何药学上可接受的技术、载体和赋形剂。包含式(i-a)、式(i-b)、式(ii)、式(iii)、式(iv)或(vi)化合物或盐的药物组合物以常规方式制备，例如，仅举例来说，通过常规的混合、溶解、制粒、制锭、研细、乳化、囊封、包封或压制工艺。

药物组合物包含至少一种药学上可接受的载体、稀释剂或赋形剂和式(i-a)、式(i-b)、式(ii)、式(iii)、式(iv)或(vi)化合物或盐，在本文中有时被称为活性剂或成分。活性成分可以是游离酸或游离碱形式，或者是药学上可接受的盐形式。另外，式(i-a)、式(i-b)、式(ii)、式(iii)、式(iv)或(vi)化合物或盐可以是未溶剂化形式或用药学上可接受的溶剂如水和乙醇进行溶剂化的形式。另外，药物组合物任选地包含其他医学用剂或药物用剂，载体，佐剂，如防腐剂、稳定剂、润湿剂或乳化剂，溶液促进剂，用于调节渗透压的盐，缓冲液，和/或其他有治疗价值的物质。

用于制备包含式(i-a)、式(i-b)、式(ii)、式(iii)、式(iv)或(vi)化合物或盐的组合物的方法包括将该化合物与一种或多种惰性的、药学上可接受的赋形剂或载体配制以形成固体、半固体或液体。固体组合物包括但不限于粉末、片剂、可分散颗粒、胶囊、扁囊剂和栓剂。液体组合物包括其中溶解有化合物的溶液，包含化合物的乳液，或含有包含式(i-a)、式(i-b)、式(ii)、式(iii)、式(iv)或(vi)化合物或盐的脂质体、胶束或纳米颗粒的溶液。半固体组合物包括但不限于凝胶、悬浮液和乳膏。式(i-a)、式(i-b)、式(ii)、式(iii)、式(iv)或(vi)化合物或盐的药物组合物的形式包括液体溶液或悬浮液，适合于在使用前在液体中溶解或悬浮的固体形式，或作为乳液。这些组合物还任选地含有少量无毒的辅助物质，如润湿剂或乳化剂、ph缓冲剂等。

在一些实施方案中，包含式(i-a)、式(i-b)、式(ii)、式(iii)、式(iv)或(vi)化合物或盐的药物组合物采取液体形式，其中药剂存在于溶液中、存在于悬浮液中或存在于两者中。通常，当组合物以溶液或悬浮液的形式施用时，第一部分药剂存在于溶液中，而第二部分药剂以悬浮在液体基质中的颗粒形式存在。在一些实施方案中，液体组合物包括凝胶制剂。在其他实施方案中，液体组合物是水性的。

在某些实施方案中，水性悬浮液含有一种或多种聚合物作为悬浮剂。聚合物包括水溶性聚合物，如纤维素聚合物，例如羟丙基甲基纤维素，和水不溶性聚合物，如交联的含羧基聚合物。本文所述的某些药物组合物包含例如选自羧甲基纤维素、卡波姆(丙烯酸聚合物)、聚(甲基丙烯酸甲酯)、聚丙烯酰胺、聚卡波非、丙烯酸/丙烯酸丁酯共聚物、藻酸钠和葡聚糖的粘膜粘附聚合物。

药物组合物还任选地包含增溶剂以帮助本文所述化合物的溶解性。术语“增溶剂”通常包括导致形成胶束溶液或药剂真溶液的试剂。某些可接受的非离子表面活性剂，例如聚山梨醇酯80，可用作增溶剂，眼科可接受的二醇、聚二醇，例如聚乙二醇400和二醇醚，也是如此。

药物组合物任选地包含一种或多种ph调节剂或缓冲剂，包括酸，如乙酸、硼酸、柠檬酸、乳酸、磷酸和盐酸；碱，如氢氧化钠、磷酸钠、硼酸钠、柠檬酸钠、乙酸钠、乳酸钠和三羟甲基氨基甲烷；和缓冲液，如柠檬酸盐/右旋糖、碳酸氢钠和氯化铵。这类酸、碱和缓冲液以使组合物的ph保持在可接受范围内所需的量包含在内。

另外，有用的组合物还任选地包含使组合物的重量摩尔渗透压浓度达到可接受范围内所需的量的一种或多种盐。这样的盐包括具有钠、钾或铵阳离子和氯离子、柠檬酸根、抗坏血酸根、硼酸根、磷酸根、碳酸氢根、硫酸根、硫代硫酸根或亚硫酸氢根阴离子的盐；合适的盐包括氯化钠、氯化钾、硫代硫酸钠、亚硫酸氢钠和硫酸铵。

药物组合物任选包含一种或多种防腐剂以抑制微生物活性。合适的防腐剂包括含汞物质，如苯汞和硫柳汞；稳定的二氧化氯；和季铵化合物，如苯扎氯铵、十六烷基三甲基溴化铵和十六烷基氯化吡啶鎓。

药物组合物可包含一种或多种表面活性剂以增强物理稳定性或用于其他目的。合适的非离子表面活性剂包括聚氧乙烯脂肪酸甘油酯和植物油，例如聚氧乙烯(60)氢化蓖麻油；和聚氧乙烯烷基醚和烷基苯基醚，例如辛苯昔醇10、辛苯昔醇40。

药物组合物可以包含一种或多种抗氧化剂以在需要时增强化学稳定性。仅举例来说，合适的抗氧化剂包括抗坏血酸和偏亚硫酸氢钠。

在某些实施方案中，将水性悬浮液组合物包装在不可再次盖紧的单剂量容器中。或者，使用可再次盖紧的多剂量容器，在该情况下，组合物中一般包含防腐剂。

在某些实施方案中，使用疏水性药物化合物的递送系统。脂质体和乳液是本文有用的递送媒介物或载体的实例。在某些实施方案中，还使用有机溶剂，如n-甲基吡咯烷酮。在另外的实施方案中，使用持续释放系统，如含有治疗剂的固体疏水性聚合物的半透性基质，递送式(i-a)、式(i-b)、式(ii)、式(iii)、式(iv)或(vi)化合物或盐。本文可以使用各种持续释放材料。在一些实施方案中，持续释放胶囊释放该化合物达数周直至超过100天。根据治疗剂的化学性质和生物学稳定性，采用蛋白质稳定化的其他策略。

在某些实施方案中，本文所述的制剂包含一种或多种抗氧化剂、金属螯合剂、含巯基化合物和/或其他普通稳定剂。这类稳定剂的实例包括但不限于：(a)约0.5％至约2％w/v甘油；(b)约0.1％至约1％w/v甲硫氨酸，(c)约0.1％至约2％w/v一硫代甘油，(d)约1mm至约10mmedta，(e)约0.01％至约2％w/v抗坏血酸，(f)0.003％至约0.02％w/v聚山梨醇酯80，(g)0.001％至约0.05％w/v聚山梨醇酯20，(h)精氨酸，(i)肝素，(j)硫酸葡聚糖，(k)环糊精，(l)戊聚糖多硫酸盐和其他类肝素，(m)二价阳离子，如镁和锌；或(n)其组合。

在一些实施方案中，药物组合物中提供的式(i-a)、式(i-b)、式(ii)、式(iii)、式(iv)或(vi)化合物或盐的浓度小于约：100％、90％、80％、70％、60％、50％、40％、30％、20％、19％、18％、17％、16％、15％、14％、13％、12％、11％、10％、9％、8％、7％、6％、5％、4％、3％、2％、1％、0.5％、0.4％、0.3％、0.2％、0.1％、0.09％、0.08％、0.07％、0.06％、0.05％、0.04％、0.03％、0.02％、0.01％、0.009％、0.008％、0.007％、0.006％、0.005％、0.004％、0.003％、0.002％、0.001％、0.0009％、0.0008％、0.0007％、0.0006％、0.0005％、0.0004％、0.0003％、0.0002％或0.0001％w/w、w/v或v/v。

在一些实施方案中，药物组合物中提供的式(i-a)、式(i-b)、式(ii)、式(iii)、式(iv)或(vi)化合物或盐的浓度大于约：100％、90％、80％、70％、60％、50％、40％、30％、20％、19％、18％、17％、16％、15％、14％、13％、12％、11％、10％、9％、8％、7％、6％、5％、4％、3％、2％、1％、0.5％、0.4％、0.3％、0.2％、0.1％、0.09％、0.08％、0.07％、0.06％、0.05％、0.04％、0.03％、0.02％、0.01％、0.009％、0.008％、0.007％、0.006％、0.005％、0.004％、0.003％、0.002％、0.001％、0.0009％、0.0008％、0.0007％、0.0006％、0.0005％、0.0004％、0.0003％、0.0002％或0.0001％w/w、w/v或v/v。

在一些实施方案中，式(i-a)、式(i-b)、式(ii)、式(iii)、式(iv)或(vi)化合物或盐的浓度在以下范围内：大约0.0001％至大约50％、大约0.001％至大约40％、大约0.01％至大约30％、大约0.02％至大约29％、大约0.03％至大约28％、大约0.04％至大约27％、大约0.05％至大约26％、大约0.06％至大约25％、大约0.07％至大约24％、大约0.08％至大约23％、大约0.09％至大约22％、大约0.1％至大约21％、大约0.2％至大约20％、大约0.3％至大约19％、大约0.4％至大约18％、大约0.5％至大约17％、大约0.6％至大约16％、大约0.7％至大约15％、大约0.8％至大约14％、大约0.9％至大约12％、大约1％至大约10％w/w、w/v或v/v。

在一些实施方案中，式(i-a)、式(i-b)、式(ii)、式(iii)、式(iv)或(vi)化合物或盐的浓度在以下范围内：大约0.001％至大约10％、大约0.01％至大约5％、大约0.02％至大约4.5％、大约0.03％至大约4％、大约0.04％至大约3.5％、大约0.05％至大约3％、大约0.06％至大约2.5％、大约0.07％至大约2％、大约0.08％至大约1.5％、大约0.09％至大约1％、大约0.1％至大约0.9％w/w、w/v或v/v。

在一些实施方案中，式(i-a)、式(i-b)、式(ii)、式(iii)、式(iv)或(vi)化合物或盐的量等于或小于约：10g、9.5g、9.0g、8.5g、8.0g、7.5g、7.0g、6.5g、6.0g、5.5g、5.0g、4.5g、4.0g、3.5g、3.0g、2.5g、2.0g、1.5g、1.0g、0.95g、0.9g、0.85g、0.8g、0.75g、0.7g、0.65g、0.6g、0.55g、0.5g、0.45g、0.4g、0.35g、0.3g、0.25g、0.2g、0.15g、0.1g、0.09g、0.08g、0.07g、0.06g、0.05g、0.04g、0.03g、0.02g、0.01g、0.009g、0.008g、0.007g、0.006g、0.005g、0.004g、0.003g、0.002g、0.001g、0.0009g、0.0008g、0.0007g、0.0006g、0.0005g、0.0004g、0.0003g、0.0002g或0.0001g。

在一些实施方案中，式(i-a)、式(i-b)、式(ii)、式(iii)、式(iv)或(vi)化合物或盐的量大于约：0.0001g、0.0002g、0.0003g、0.0004g、0.0005g、0.0006g、0.0007g、0.0008g、0.0009g、0.001g、0.0015g、0.002g、0.0025g、0.003g、0.0035g、0.004g、0.0045g、0.005g、0.0055g、0.006g、0.0065g、0.007g、0.0075g、0.008g、0.0085g、0.009g、0.0095g、0.01g、0.015g、0.02g、0.025g、0.03g、0.035g、0.04g、0.045g、0.05g、0.055g、0.06g、0.065g、0.07g、0.075g、0.08g、0.085g、0.09g、0.095g、0.1g、0.15g、0.2g、0.25g、0.3g、0.35g、0.4g、0.45g、0.5g、0.55g、0.6g、0.65g、0.7g、0.75g、0.8g、0.85g、0.9g、0.95g、1g、1.5g、2g、2.5、3g、3.5、4g、4.5g、5g、5.5g、6g、6.5g、7g、7.5g、8g、8.5g、9g、9.5g或10g。

在一些实施方案中，一种或多种本公开的化合物的量在0.0001-10g、0.0005-9g、0.001-8g、0.005-7g、0.01-6g、0.05-5g、0.1-4g、0.5-4g或1-3g的范围内。

为了在此处描述的治疗应用中使用，还提供了药盒和制品。在一些实施方案中，这样的药盒包含载具、包装或容器，其被区室化为接纳一个或多个容器如小瓶、管等，每个容器包含将要在此处描述的方法中使用的一个单独元件。合适的容器包括，例如，瓶子、小瓶、注射器和试管。该容器由多种材料如玻璃或塑料形成。

在此提供的制品含有包装材料。用于包装药物产品的包装材料包括在例如美国专利5,323,907、5,052,558和5,033,252中可见的材料。药物包装材料的实例包括但不限于泡罩包装、瓶子、管、吸入器、泵、袋、小瓶、容器、注射器、瓶子，和任何适于选定制剂以及预期给药和治疗模式的包装材料。例如，容器包含式(i-a)、式(i-b)、式(ii)、式(iii)、式(iv)或(vi)化合物或盐，任选地为组合物形式或与本文所公开的另一种药剂组合。容器任选地具有无菌进入口(例如，容器是静脉内溶液袋或具有可被皮下注射针刺穿的塞子的小瓶)。此类药盒任选地包含化合物以及关于其在此处所述方法中的应用的标识性描述或标签或说明书。

例如，药盒一般包括一个或多个额外的容器，每个额外的容器均具有从商业和用户的观点来看是使用本文所述化合物所期望的多种材料(例如试剂，任选为浓缩形式，和/或装置)中的一种或多种。这类材料的非限制性实例包括但不限于缓冲液、稀释剂、过滤器、针、注射器；载具、包装、容器、小瓶和/或管标签(其列出内容物)和/或使用说明，以及具有使用说明的包装插页。一般也将包括一套说明书。标签任选地位于容器上或与容器相关联。例如，当构成标签的字母、数字或其他字符附着、模塑或蚀刻于容器自身时，标签位于容器上；当它存在于也支撑容器的托座或载具内时，例如作为包装插页时，标签与容器相关联。另外，标签用来指示内容物将用于特定的治疗应用。另外，标签还指示内容物的使用说明，例如在本文描述的方法中。在某些实施方案中，药物组合物呈现在包装或分配器装置中，该装置含有一个或多个含有本文提供的化合物的单位剂型。例如，该包装包含金属或塑料箔，如泡罩包装。或者，该包装或分配器装置附有施用说明书。或者，该包装或分配器附有监管药物生产、使用或销售的政府机构所规定的形式的、与容器相关联的通知，该通知反映出该机构批准该药物形式用于人类或兽医给药。例如，这样的通知是由美国食品药品管理局对处方药批准的标签或批准的产品插页。在一些实施方案中，制备在相容的药物载体中配制的、含有本文提供的化合物的组合物，将其置于适当的容器中，并且标示出用于所示病况的治疗。

方法

本公开提供了治疗血液系统恶性肿瘤如急性髓样白血病的方法。本发明的方法通常包括向有需要的受试者施用多发性内分泌抑癌蛋白抑制剂。多发性内分泌抑癌蛋白抑制剂可抑制多发性内分泌抑癌蛋白与一种或多种蛋白质(例如，mll1、mll2、mll融合蛋白)的相互作用。可以通过本领域已知的多种方式来评估和证明对多发性内分泌抑癌蛋白与一种或多种蛋白质(例如，mll1、mll2、mll融合蛋白)的相互作用的抑制。非限制性实例包括显示出(a)与一种或多种蛋白质或蛋白质片段(例如，mll1、mll2、mll融合蛋白或其肽片段)结合的多发性内分泌抑癌蛋白的减少；(b)细胞增殖和/或细胞活力的降低；(c)细胞分化的增加；(d)mll1、mll2和/或mll融合蛋白和(例如，hoxa9、dlx2、pbx3和meis1)的下游靶标水平的降低；和/或(e)肿瘤体积和/或肿瘤体积生长速率的降低。药盒和商业上可获得的测定可用于确定上述中的一个或多个。

本公开还提供了使用本公开的化合物或药物组合物治疗疾病状况的方法，该疾病状况包括但不限于与多发性内分泌抑癌蛋白、mll、mll1、mll2和/或mll融合蛋白有关的病况(例如，急性髓样白血病)。

在一些实施方案中，提供了治疗血液系统恶性肿瘤的方法，该方法包括向有需要的受试者施用有效量的式(i-a)、式(i-b)、式(ii)、式(iii)、式(iv)或(vi)化合物或盐。

血液系统病况可以是主要影响血液的任何病况或疾病。血液系统恶性肿瘤包括但不限于恶性淋巴瘤(如淋巴瘤nos、小神经胶质细胞瘤、非霍奇金淋巴瘤nos、b细胞淋巴瘤nos、恶性淋巴瘤(未分裂细胞nos和弥漫性nos)、恶性淋巴瘤(淋巴细胞中间分化结节、小细胞未分裂弥漫性、未分化细胞非伯基特和未分化细胞类型nos)、淋巴肉瘤(nos和弥漫性)、网状细胞肉瘤(nos和弥漫性)、复合型(霍奇金和非霍奇金淋巴瘤)；白血病(如急性髓样白血病(aml)、急性淋巴细胞性白血病(all)、慢性髓样白血病(cml))、混合谱系白血病(mll)、母细胞白血病、未分化白血病、干细胞白血病、谱系不明的急性白血病、急性混合谱系白血病、急性双线性白血病、慢性淋巴细胞性白血病(cll)、慢性粒-单核细胞白血病(cmml)、淋巴细胞性白血病、淋巴性白血病)；成熟b细胞赘生物(如b细胞慢性淋巴细胞性白血病(bcll)/小细胞淋巴瘤、b细胞淋巴细胞性白血病、淋巴浆细胞性淋巴瘤、脾边缘区淋巴瘤、毛细胞白血病(hcl)、浆细胞骨髓瘤、浆细胞瘤、单克隆免疫球蛋白沉积病、重链病、边缘区b细胞淋巴瘤、淋巴浆细胞性淋巴瘤、免疫细胞瘤、恶性浆细胞样淋巴瘤、浆细胞性淋巴瘤、结节边缘区b细胞淋巴瘤、滤泡性淋巴瘤(1、2或3级)、原发性皮肤滤泡中心淋巴瘤、弥漫性大b细胞淋巴瘤(dlbcl)、弥漫性大b细胞免疫母细胞性nos淋巴瘤、老年人eb病毒阳性dlbcl、淋巴瘤样肉芽肿病、套区淋巴瘤、原发性纵隔大b细胞淋巴瘤、血管内大b细胞淋巴瘤、浆母细胞淋巴瘤、原发性渗出性淋巴瘤、hhv8相关的多中心castleman病引起的大b细胞淋巴瘤和伯基特淋巴瘤/白血病)；成熟t细胞和自然杀伤(nk)细胞赘生物(如t细胞淋巴细胞性白血病(t-pll)、t细胞大颗粒淋巴细胞性白血病、侵袭性nk细胞白血病、成熟t细胞白血病/淋巴瘤、结外nk/t细胞鼻型淋巴瘤、肠t细胞淋巴瘤、肠病相关t细胞淋巴瘤、肝脾t细胞淋巴瘤、肝脾t细胞淋巴瘤、母细胞性nk细胞淋巴瘤、蕈样肉芽肿病或sezary综合征、原发性皮肤cd30阳性t细胞淋巴增生性疾病、间变性大细胞淋巴瘤(t细胞和裸细胞型)、外周非特异性t细胞淋巴瘤、血管免疫母细胞性t细胞淋巴瘤、间变性大细胞淋巴瘤、皮肤t细胞淋巴瘤和皮下脂膜炎样t细胞淋巴瘤)；前体淋巴样赘生物(如非特异性前体b淋巴母细胞性白血病/淋巴瘤、伴有复发遗传异常的b淋巴母细胞性白血病/淋巴瘤、前体细胞淋巴母细胞性淋巴瘤和前体t淋巴母细胞性白血病/淋巴瘤)；霍奇金淋巴瘤(hl)(如经典霍奇金淋巴瘤、结节性硬化形式hl、霍奇金副肉芽肿、霍奇金肉芽肿、混合细胞性hl、结节性硬化细胞期hl、富含淋巴细胞的hl、结节性硬化1级hl、结节性硬化2级hl、淋巴细胞耗尽型hl、淋巴细胞-组织细胞优势型hl、混杂细胞性noshl、淋巴细胞耗尽型弥漫性纤维化hl、淋巴细胞耗尽型型网状hl、淋巴细胞优势型弥漫性hl和结节性淋巴细胞优势型hl)；浆细胞肿瘤(如浆细胞瘤、多发性骨髓瘤(mm)、浆细胞白血病和髓外浆细胞瘤)；肥大细胞肿瘤(如肥大细胞瘤、肥大细胞肉瘤、恶性肥大细胞增多症和肥大细胞白血病)；组织细胞和附件淋巴样细胞的赘生物(如恶性组织细胞增生症、朗格汉斯细胞组织增生症(nos、单灶性、多灶性或弥漫性)、组织细胞肉瘤、朗格汉斯细胞肉瘤、树突细胞肉瘤和滤泡树突细胞肉瘤)；免疫增生性疾病(如瓦尔登斯特伦大球蛋白血症、重链病、免疫增生性小肠疾病、意义不明的单克隆丙种球蛋白病(monoglonalgammopathy)、血管中心免疫增生性病变、血管免疫母细胞淋巴结病、t-γ淋巴增生性疾病和免疫球蛋白沉积病)；髓样白血病(如红白血病、急性髓样白血病(nos，具有异常的骨髓嗜酸性粒细胞、最低分化、伴有或不伴有成熟的多谱系发育异常)、淋巴肉瘤细胞白血病、髓样白血病nos、慢性髓样白血病nos、急性早幼粒细胞白血病、fab-m3、急性髓单核细胞性白血病、嗜碱性粒细胞白血病、慢性髓性白血病(bcr/abl阳性、bcr/abl阴性或不典型)、急性单核母细胞性和单核细胞性白血病、慢性或髓样肉瘤、伴有骨髓纤维化的急性全骨髓增生)；和骨髓增生异常综合征(mds)(如真性红细胞增多症、原发性血小板增多症、骨髓纤维化、难治性贫血(伴有环形铁粒幼红细胞或过多母细胞)和难治性血细胞减少症伴多谱系发育不良)。

在实施任何本发明方法时，所述血液系统恶性肿瘤可选自急性髓样白血病、b细胞淋巴瘤、多发性骨髓瘤、非霍奇金淋巴瘤、弥漫性大b细胞淋巴瘤和浆细胞瘤。在一些实施方案中，所述血液系统恶性肿瘤是急性髓样白血病、多发性骨髓瘤、非霍奇金淋巴瘤或弥漫性大b细胞淋巴瘤。在一些实施方案中，所述血液系统恶性肿瘤是急性髓样白血病。

确定肿瘤或癌症是否包含jak2基因的突变、nras基因的突变、setd2基因的突变、tp53基因的突变、npm1基因的突变、dnmt3a基因的突变、idh1基因的突变、idh2基因的突变、flt3基因的突变、pml-rara融合基因、asxl1融合基因、asxl1基因的突变、runx1融合基因、runx1基因的突变可以通过评估编码该蛋白的核苷酸序列来进行aml1-eto融合基因、inv(16)融合基因、inv(3)融合基因、ezh2基因的突变或kras基因的突变。评估蛋白质的氨基酸序列，或评估推定蛋白质的特征。

确定肿瘤或癌症是否包含jak2基因的突变、nras基因的突变、setd2基因的突变、tet2基因的突变、wt1基因的突变、tp53基因的突变、npm1基因的突变、nup98融合基因、dnmt3a基因的突变、idh1基因的突变、idh2基因的突变、flt3基因的突变、两个cebpα等位基因的突变、pml-rara融合基因、asxl1融合基因、asxl1基因的突变、runx1融合基因、runx1基因的突变、aml1-eto融合基因、inv(16)融合基因、inv(3)融合基因、ezh2基因的突变或kras基因的突变可通过评估编码蛋白质的核苷酸序列、评估蛋白质的氨基酸序列或评估推定蛋白质的特性来进行。

检测核苷酸序列的方法是本领域技术人员已知的。这些方法包括但不限于聚合酶链反应-限制性片段长度多态性(pcr-rflp)测定、聚合酶链反应-单链构象多态性(pcr-sscp)测定、实时pcr测定、pcr测序、突变等位基因特异性pcr扩增(masa)测定、直接测序、引物延伸反应、电泳、寡核苷酸连接测定、杂交测定、taqman测定、snp基因分型测定、高分辨率解链测定和微阵列分析。在一些实施方案中，使用基因中特定区域的直接测序方法来鉴定突变，如jak2基因或nras基因中的突变。该技术可确定所测序的区域中所有可能的突变。

检测突变jak2蛋白、突变nras蛋白、突变setd2蛋白、突变tp53蛋白、突变npm1蛋白、突变dnmt3a蛋白、突变idh1蛋白、突变idh2蛋白、突变flt3蛋白、pml-rara融合蛋白、asxl1融合蛋白、asxl1突变体蛋白、runx1融合蛋白、runx1突变体蛋白、aml1-eto融合蛋白、inv(16)融合蛋白、inv(3)融合蛋白、突变ezh2蛋白或突变型kras蛋白的方法是本领域技术人员已知的。这些方法包括但不限于使用突变蛋白特异性的结合剂(例如抗体)、蛋白质电泳和western印迹法以及直接肽测序来检测突变蛋白。

检测突变型jak2蛋白、突变型nras蛋白、突变型setd2蛋白、突变型tet2蛋白、突变型wt1蛋白、突变型tp53蛋白、突变型npm1蛋白、nup98融合蛋白、突变型dnmt3a蛋白、突变型idh1蛋白、idh2突变蛋白、flt3突变蛋白、cebpα突变蛋白、pml-rara融合蛋白、asxl1融合蛋白、asxl1突变蛋白、runx1融合蛋白、runx1突变蛋白、aml1-eto融合蛋白蛋白、inv(16)融合蛋白、inv(3)融合蛋白、突变型ezh2蛋白或突变型kras蛋白的方法是本领域技术人员已知的。这些方法包括但不限于使用对突变蛋白具有特异性的结合剂(例如抗体)检测突变蛋白、蛋白电泳和western印迹法以及直接肽测序。

本领域技术人员已知用于检测染色体畸变的方法，例如非整倍性，特别是单体性或三体性。这些方法包括但不限于中期细胞遗传学(mc)、荧光原位杂交(fish)、光谱核型分析(sky)、全基因组snp阵列、基于微阵列的比较基因组杂交(array-cgh)和下一步代定序(ngs)技术。

确定血液系统恶性肿瘤是否表现出对多肽如flt3或kit的依赖性的方法是本领域技术人员已知的。这些方法包括但不限于细胞增殖测定，转录组测定，例如rnaseq或杂交测定，或蛋白质检测测定，例如免疫测定。

确定肿瘤或癌症是否包含jak2基因的突变、nras基因的突变、setd2基因的突变、tp53基因的突变、复杂细胞遗传学、hoxa9过表达、npm1基因的突变、dnmt3a基因的突变、idh2基因的突变、flt3基因的突变、pml-rara融合基因、asxl1融合基因、asxl1基因的突变、runx1融合基因、runx1基因、aml1-eto融合基因、inv(16)融合基因、inv(3)融合基因、ezh2基因的突变或kras基因的突变的方法可以使用多种样品。在一些实施方案中，样品取自具有肿瘤或癌症的受试者。在一些实施方案中，该样品是新鲜的肿瘤/癌症样品。在一些实施方案中，该样品是冷冻的肿瘤/癌症样品。在一些实施方案中，该样品是福尔马林固定的、石蜡包埋的样品。在一些实施方案中，将样品加工成细胞裂解物。在一些实施方案中，将样品加工成dna或rna

确定肿瘤或癌症是否包含jak2基因的突变、易位t(6；9)、易位t(1；22)、易位t(8；16)、8号三体性、nras基因的突变、setd2基因的突变、tet2基因的突变、wt1基因的突变、tp53基因的突变、复杂细胞遗传学、hoxa9过表达、npm1基因的突变、nup98融合基因、dnmt3a基因、idh2基因的突变、flt3基因的突变、两个cebpα等位基因的突变、仅单cebpa等位基因的突变、pml-rara融合基因、asxl1融合基因、asxl1基因、runx1融合基因、runx1基因的突变、aml1-eto融合基因、inv(16)融合基因、inv(3)融合基因、ezh2基因的突变或kras基因的突变的方法可以使用多种样品。在一些实施方案中，样品取自患有肿瘤或癌症的受试者。在一些实施方案中，样品是新鲜的肿瘤/癌症样品。在一些实施方案中，样品是冷冻的肿瘤/癌症样品。在一些实施方案中，样品是福尔马林固定的石蜡包埋的样品。在一些实施方案中，样品被处理成细胞裂解物。在一些实施方案中，样品被加工成dna或rna。

根据本公开的方法，可以用本公开的化合物或该化合物的药学上可接受的盐、酯、前药、溶剂化物、互变异构体、立体异构体、同位素体、水合物或衍生物治疗的受试者包括，例如，被诊断为患有血液系统恶性肿瘤或尤因肉瘤的受试者。

本公开还提供了联合疗法，其中已知会调节其他途径或相同途径的其他组分的药剂，或者甚至重叠组的靶酶，与式(i-a)、式(i-b)、式(ii)、式(iii)、式(iv)或(vi)化合物或盐联合使用。在一方面，这样的疗法包括但不限于一种或多种本公开的化合物与化疗剂、治疗性抗体和放射治疗的组合，以提供协同的或累加的治疗效果。

许多化疗剂是目前本领域已知的，并且可与本公开的化合物联合使用。在一些实施方案中，化疗剂选自：有丝分裂抑制剂、烷化剂、抗代谢物、嵌入抗生素(intercalatingantibiotics)、生长因子抑制剂、细胞周期抑制剂、酶、拓扑异构酶抑制剂、生物反应调节剂、抗激素、血管生成抑制剂和抗雄激素。

非限制性实例为化疗剂、细胞毒性剂和非肽小分子如(甲磺酸伊马替尼)、(硼替佐米)、casodex(比卡鲁胺)、(吉非替尼)和阿霉素以及许多化疗剂。化疗剂的非限制性实例包括烷化剂，如噻替派和环磷酰胺(cytoxantm)；烷基磺酸酯，如白消安、英丙舒凡和哌泊舒凡；氮丙啶类，如苯佐替派、卡波醌、美妥替哌和乌瑞替派；乙烯亚胺和甲蜜胺类，包括六甲蜜胺、曲他胺、三亚乙基磷酰胺、三亚乙基硫代磷酸胺和三羟甲蜜胺(trimethylolomelamine)；氮芥类，如苯丁酸氮芥、萘氮芥、氯磷酰胺、雌氮芥、异环磷酰胺、二氯甲基二乙胺、盐酸氧氮芥、美法仑、新氮芥、苯芥胆甾醇、泼尼氮芥、曲磷胺、尿嘧啶氮芥；亚硝基脲如卡莫司汀、氯脲菌素、福莫司汀、洛莫司汀、尼莫司汀、雷莫司汀；抗生素如阿克那霉素、放线菌素、安曲霉素、偶氮丝氨酸、博来霉素、放线菌素c、加利车霉素、卡柔比星、洋红霉素、嗜癌霉素、casodextm、色霉素、更生霉素、柔红霉素、地托比星、6-重氮基-5-氧代-l-正亮氨酸、多柔比星、表柔比星、依索比星、伊达比星、麻西罗霉素、丝裂霉素、霉酚酸、诺加霉素、橄榄霉素、培洛霉素、泊非霉素、嘌呤霉素、三铁阿霉素、罗多比星、链黑菌素、链脲菌素、杀结核菌素、乌苯美司、净司他丁、佐柔比星；抗代谢物，如甲氨蝶呤和5-氟尿嘧啶(5-fu)；叶酸类似物，如二甲叶酸、甲氨蝶呤、蝶罗呤、三甲曲沙；嘌呤类似物，如氟达拉滨、6-巯基嘌呤、硫咪嘌呤、硫鸟嘌呤；嘧啶类似物，如安西他滨、阿扎胞苷、6-阿扎尿苷、卡莫氟、阿糖胞苷、双脱氧尿苷、去氧氟尿苷、依诺他滨、氟尿苷，雄激素类，如卡芦睾酮、屈他雄酮丙酸酯、环硫雄醇、美雄烷、睾内酯；抗肾上腺素类，如氨鲁米特、米托坦、曲洛司坦；叶酸补充剂，如亚叶酸；醋葡醛内酯；醛磷酰胺糖苷；氨基酮戊酸；安吖啶；贝塔布辛(bestrabucil)；比生群；依达曲沙；defofamine；秋水仙胺；地吖醌；elfomithine；依利醋铵；依托格鲁；硝酸镓；羟基脲；香菇多糖；氯尼达明；米托胍腙；米托蒽醌；莫哌达醇；硝氨丙吖啶；喷司他丁；蛋氨氮芥；吡柔比星；鬼臼酸；2-乙基酰肼；甲基苄肼；psk.rtm；丙亚胺；西左非兰；锗螺胺；替奴佐酸；三亚胺醌；2,2',2左非三氯三乙胺；乌拉坦；长春地辛；达卡巴嗪；甘露醇氮芥；二溴甘露醇；二溴卫矛醇；哌泊溴烷；加胞嘧啶；阿糖胞苷(“ara-c”)；环磷酰胺；塞替派；紫杉烷类，例如紫杉醇(taxoltm，bristol-myerssquibboncology,princeton,n.j.)和多西他赛(taxotertm,rhone-poulencrorer,antony,france)；视黄酸；埃斯波霉素；卡培他滨；以及上述任一种的药学上可接受的盐、酸或衍生物。合适的化疗细胞调节剂还包括用来调节或抑制激素对肿瘤的作用的抗激素剂，如抗雌激素类，包括例如他莫昔芬(nolvadextm)、雷洛昔芬、抑制芳香酶的4(5)-咪唑、4-羟基他莫昔芬、曲奥昔芬、雷洛昔芬、ly117018、奥那司酮和托瑞米芬(fareston)；和抗雄激素类，如氟他胺、尼鲁米特、比卡鲁胺、亮丙瑞林和戈舍瑞林；苯丁酸氮芥；吉西他滨；6-硫鸟嘌呤；巯基嘌呤；甲氨蝶呤；铂类似物，如顺铂和卡铂；长春碱；铂；依托泊苷(vp-16)；异环磷酰胺；丝裂霉素c；米托蒽醌；长春新碱；长春瑞滨；诺维本；诺消灵；替尼泊苷；道诺霉素；氨基蝶呤；希罗达；伊班膦酸盐；喜树碱-11(cpt-11)；拓扑异构酶抑制剂rfs2000；二氟甲基鸟氨酸(dmfo)。需要时，本公开的化合物或药物组合物可与常开出的抗癌药联合使用，该抗癌药如abvd、avicine、阿巴伏单抗、吖啶甲酰胺、阿德木单抗、17-n-烯丙基氨基-17-去甲氧基格尔德霉素、alpharadin、阿伏西地(alvocidib)、3-氨基吡啶-2-甲醛缩氨基硫脲、氨萘非特、蒽二酮、抗-cd22免疫毒素、抗肿瘤药、抗肿瘤发生药草、阿帕齐醌、阿替莫德、硫唑嘌呤、贝洛替康、苯达莫司汀、bibw2992、比立考达、溴他利星、苔藓抑素、丁硫氨酸亚砜胺、cbv(化疗)、花萼海绵诱癌素、细胞周期非特异性抗肿瘤剂、二氯乙酸、盘皮海绵内酯、依沙芦星、依诺他滨、埃博霉素、艾日布林、依维莫司、依沙替康、依昔舒林、弥罗松酚、呋咯地辛、磷雌酚、ice化疗方案、it-101、伊美克、咪喹莫德、吲哚并咔唑、伊罗夫文、拉尼喹达、拉罗他赛、来那度胺、硫恩酮、勒托替康、马磷酰胺、米托唑胺、萘福昔定、奈达铂、奥拉帕利、奥他赛、pac-1、木瓜、匹克生琼、蛋白酶体抑制剂、蝴蝶霉素、瑞喹莫德、芦比替康、sn-38、放线菌酰胺a(salinosporamidea)、沙帕他滨、stanfordv、苦马豆素、他拉泊芬、他立喹达、喃氟啶-尿嘧啶、替莫唑胺、替司他赛、四硝酸三铂(triplatintetranitrate)、三(2-氯乙基)胺、曲沙他滨、乌拉莫司汀、伐地美生、长春氟宁、zd6126或佐舒喹达。

本公开还涉及使用本文提供的式(i-a)、式(i-b)、式(ii)、式(iii)、式(iv)或(vi)化合物或盐或药物组合物联合放射治疗在哺乳动物中抑制异常细胞生长或治疗过度增生性病症的方法。施用放射治疗的技术是本领域已知的，并且这些技术可在本文所述的联合治疗中使用。可如本文所述确定本公开的化合物在该联合治疗中的施用。

放射治疗可通过若干种方法中的一种或方法的组合来施用，包括但不限于外线束治疗、内照射治疗、植入物辐射、立体定位性放射外科手术、全身放射治疗、放疗以及永久或临时间质近距离放射治疗。如本文所用的术语“近距离放射治疗”是指通过插入到体内的、在肿瘤或其他增生性组织疾病部位处或附近的、空间上限定的放射性物质实现的放射治疗。该术语意在非限制性地包括对放射性同位素(例如，at-211、i-131、i-125、y-90、re-186、re-188、sm-153、bi-212、p-32和lu的放射性同位素)的暴露。用作本公开的细胞调节物的合适的放射源包括固体和液体两者。举非限制性的实例来说，该放射源可以是放射性核素，如i-125、i-131、yb-169、ir-192(作为固体源)，i-125(作为固体源)或发射光子、β粒子、γ射线或其他治疗射线的其他放射性核素。放射性物质也可以是由任意的放射性核素溶液(例如，i-125或1-131的溶液)制备的流体，或者放射性流体可采用含有固体放射性核素的小颗粒(如au-198，y-90)的合适的流体的浆料产生。此外，放射性核素可呈现在凝胶或放射性微球中。

本公开的化合物或药物组合物可与一定量的一种或多种物质联合使用，该物质选自：抗血管生成剂、信号转导抑制剂、抗增殖剂、糖酵解抑制剂、自噬抑制剂、去甲基化剂、dot1l抑制剂、idh1抑制剂的物质组合使用、idh2抑制剂、lsd1抑制剂、xpo1抑制剂或达斯替尼。优选地，本发明的多发性内分泌抑癌蛋白抑制剂与选自去甲基化剂、dot1l抑制剂、idh1抑制剂、idh2抑制剂、lsd1抑制剂、xpo1抑制剂和达沙替尼的第二治疗剂联合使用。

去甲基化剂包括抑制或干扰dna甲基化的物质。在一些实例中，去甲基化剂是dna甲基转移酶抑制剂。示例性去甲基化剂包括5-氮杂胞苷、2'-脱氧-5-氮杂胞苷、6-硫鸟嘌呤、5-氟-2'-脱氧胞苷、假异胞苷、5,6-二氢-5-氮杂胞苷、法扎拉滨、zebularine、2'-脱氧-5,6-二氢-5-氮杂胞苷、4'-硫代2'-脱氧胞苷、5-氮杂4'-硫代2'-脱氧胞苷、rx-3117、sgi-110、npeoc-dac、cp-4200和2’3’5’三乙酰基-5-氮杂胞苷。

组蛋白甲基转移酶dot1l的抑制剂的非限制性实例包括epz-5676、sgc-0946和epz004777。示例性的idh1抑制剂包括tibsovo(ivosidnib)、ag-881和ag-120。idh2抑制剂的非限制性实例包括伊迪发(依地昔布；ag-221)，ag-881和agi-6780。lsd1抑制剂的非限制性实例包括ory-1001、og-l002、sp2509、4sc-202、gsk2879552、t-3775440和rn-1。xpo1抑制剂的非限制性实例包括selinexor(kpt-330)、kpt-8602、kpt251和sl-801。

抗血管生成剂，如mmp-2(基质-金属蛋白酶2)抑制剂、mmp-9(基质-金属蛋白酶9)抑制剂和cox-11(环加氧酶11)抑制剂，可与本公开的化合物和本文所述的药物组合物结合使用。抗血管生成剂包括，例如，雷帕霉素、西罗莫司(cci-779)、依维莫司(rad001)、索拉非尼、舒尼替尼和贝伐珠单抗。有用的cox-ii抑制剂的实例包括celebrex^tm(alecoxib)、伐地考昔和罗非昔布。以下文献中描述了有用的基质金属蛋白酶抑制剂的实例：wo96/33172(1996年10月24日公开)、wo96/27583(1996年5月7日公开)、欧洲专利申请号97304971.1(1997年7月8日提交)、欧洲专利申请号99308617.2(1999年10月29日提交)、wo98/07697(1998年2月26日公开)、wo98/03516(1998年1月29日公开)、wo98/34918(1998年8月13日公开)、wo98/34915(1998年8月13日公开)、wo98/33768(1998年8月6日公开)、wo98/30566(1998年7月16日公开)、欧洲专利公开606,046(1994年7月13日公开)、欧洲专利公开931,788(1999年7月28日公开)、wo90/05719(1990年5月31日公开)、wo99/52910(1999年10月21日公开)、wo99/52889(1999年10月21日公开)、wo99/29667(1999年6月17日公开)、pct国际申请号pct/ib98/01113(1998年7月21日提交)、欧洲专利申请号99302232.1(1999年3月25日提交)、英国专利申请号9912961.1(1999年6月3日提交)、美国临时申请号60/148,464(1999年8月12日提交)、美国专利5,863,949(1999年1月26日授权)、美国专利5,861,510(1999年1月19日授权)以及欧洲专利公开780,386(1997年6月25日公开)，所有这些文献均通过引用全文并入本文。优选的mmp-2和mmp-9抑制剂是没有或具有很少的抑制mmp-1的活性的那些抑制剂。更优选的是相对于其他基质-金属蛋白酶(例如，map-1、mmp-3、mmp-4、mmp-5、mmp-6、mmp-7、mmp-8、mmp-10、mmp-11、mmp-12和mmp-13)选择性地抑制mmp-2和/或amp-9的那些抑制剂。在本公开中有用的mmp抑制剂的一些具体实例是ag-3340、ro32-3555和rs13-0830。

自噬抑制剂包括但不限于氯喹、3-甲基腺嘌呤、羟氯喹(plaquenil^tm)、巴弗洛霉素a1、5-氨基-4-咪唑甲酰胺核苷(aicar)、冈田酸、抑制2a型或1型蛋白磷酸酶的自噬抑制性藻毒素、camp的类似物，以及提升camp水平的药物，如腺苷、ly204002、n6-巯基嘌呤核苷和长春碱。此外，还可以使用抑制蛋白质表达的反义或sirna，该蛋白质包括但不限于atg5(与自噬有关)。

在一些实施方案中，本文所述的化合物连同液体或固体组织屏障(也称为润滑剂)一起配制或施用。组织屏障的实例包括但不限于多糖、聚多糖(polyglycans)、seprafilm、interceed和透明质酸。

在一些实施方案中，连同本文所述的化合物一起施用的药物包括通过吸入有效地递送的任何合适的药物，例如，镇痛药，例如，可待因、二氢吗啡、麦角胺、芬太尼或吗啡；心绞痛制剂，例如，地尔硫；抗过敏药，例如，色甘酸盐、酮替芬或奈多罗米；抗感染药，例如，头孢菌素、青霉素、链霉素、磺胺、四环素或喷他脒；抗组胺药，例如，美沙吡啉；抗炎药，例如，倍氯米松、氟尼缩松、布地奈德、替泼尼旦、曲安奈德或氟替卡松；止咳药，例如，那可丁；支气管扩张剂，例如，麻黄碱、肾上腺素、非诺特罗、福莫特罗、异丙肾上腺素、奥西那林、苯肾上腺素、苯丙醇胺、吡布特罗、瑞普特罗、利米特罗、沙丁胺醇、沙美特罗、特布他林、异他林、妥洛特罗、奥西那林或(-)-4-氨基-3,5-二氯-α-[[[6-[2-(2-吡啶基)乙氧基]己基]-氨基]甲基]苯甲醇；利尿药，例如，阿米洛利；抗胆碱能药，例如，异丙托铵、阿托品或氧托品；激素，例如，可的松、氢化可的松或泼尼松龙；黄嘌呤，例如，氨茶碱、胆茶碱、赖氨酸茶碱或茶碱；以及治疗性蛋白质和肽，例如，胰岛素或胰高血糖素。本领域技术人员将会清楚，合适时，该药物以盐的形式(例如，作为碱金属或胺盐，或作为酸加成盐)或作为酯(例如，低级烷基酯)或作为溶剂化物(例如，水合物)使用，以最优化药物的活性和/或稳定性。

对联合治疗有用的其他示例性治疗剂包括但不限于，如上所述的药剂、放射治疗、激素拮抗剂、激素及其释放因子、甲状腺和抗甲状腺药物、雌激素和孕激素、雄激素、促肾上腺皮质激素；肾上腺皮质类固醇及其合成类似物；肾上腺皮质激素的合成和作用的抑制剂，胰岛素，口服降血糖药和内分泌胰腺药物，影响钙化和骨转换的药剂：钙、磷酸盐、甲状旁腺素、维生素d、降钙素、维生素(如水溶性维生素、维生素b复合物、抗坏血酸、脂溶性维生素、维生素a、k和e)、生长因子、细胞因子、趋化因子、毒蕈碱型受体激动剂和拮抗剂；抗胆碱酯酶剂；在神经肌肉接点和/或自主神经节处作用的药剂；儿茶酚胺、拟交感神经药和肾上腺素能受体激动剂或拮抗剂；以及5-羟色胺(5-ht，血清素)受体激动剂和拮抗剂。

治疗剂还可包括用于疼痛和炎症的药剂，如组胺和组胺拮抗剂、缓激肽和激肽拮抗剂、5-羟色胺(血清素)、由膜磷脂的选择性水解产物的生物转化生成的脂类物质、类二十烷酸、前列腺素、血栓素、白三烯、阿司匹林、非甾体抗炎剂、解热镇痛剂、抑制前列腺素和血栓烷合成的药剂、可诱导的环加氧酶的选择性抑制剂、可诱导的环加氧酶-2的选择性抑制剂、自体有效物质(autacoids)、旁分泌激素、生长激素抑制素(somatostatin)、胃泌素、介导参与体液和细胞免疫应答的相互作用的细胞因子、脂质衍生的自体有效物质、类二十烷酸、β-肾上腺素能激动剂、异丙托铵、糖皮质激素、甲基黄嘌呤、钠通道阻滞剂、阿片受体激动剂、钙通道阻滞剂、膜稳定剂以及白三烯抑制剂。

本文中涉及的另外的治疗剂包括利尿剂，血管加压素，影响水、肾素、血管紧张素的肾保存的药剂，在心肌缺血的治疗中有用的药剂，抗高血压剂，血管紧张素转化酶抑制剂，β-肾上腺素能受体拮抗剂，用于高胆固醇血症治疗的药剂，以及用于血脂异常治疗的药剂。

涉及的其他治疗剂包括用于胃液酸度控制的药物，用于消化性溃疡治疗的药剂，用于胃食管返流疾病治疗的药剂，促胃肠动力剂，止吐剂，在肠易激综合征中使用的药剂，用于腹泻的药剂，用于便秘的药剂，用于炎性肠病的药剂，用于胆疾病的药剂，用于胰腺疾病的药剂。用于治疗原虫感染的治疗剂，用于治疗疟疾、阿米巴病、贾第虫病、滴虫病、锥虫病和/或利什曼病的药物，和/或在蠕虫病的化疗中使用的药物。其他治疗剂包括抗微生物剂，磺胺，甲氧苄氨嘧啶-磺胺甲噁唑喹诺酮，和用于尿路感染的药剂，青霉素，头孢菌素等，β-内酰胺抗生素，包含氨基糖苷的药剂，蛋白质合成抑制剂，在肺结核、鸟复合分枝杆菌病以及麻风病的化疗中使用的药物，抗真菌剂，抗病毒剂(包括非逆转录病毒药剂和抗逆转录病毒药剂)。

可与本公开的化合物联合的治疗性抗体的实例包括但不限于抗受体酪氨酸激酶抗体(西妥昔单抗、帕尼单抗、曲妥珠单抗)、抗cd20抗体(利妥昔单抗、托西莫单抗)和其他抗体(如阿仑珠单抗、贝伐珠单抗和吉妥珠单抗)。

此外，本文的方法涉及用于免疫调节的治疗剂，如免疫调节剂、免疫抑制剂、耐受原和免疫刺激剂。此外，作用于血液和造血器官的治疗剂，如造血剂、生长因子、矿物质和维生素、抗凝剂、溶解血栓剂以及抗血小板药物。

为了治疗肾癌，可以将本公开的化合物与索拉非尼和/或阿瓦斯丁(avastin)组合。为了治疗子宫内膜病症，可以将本公开的化合物与多柔比星、泰索帝(泰素)和/或顺铂(卡铂)组合。为了治疗卵巢癌，可以将本公开的化合物与顺铂(卡铂)、泰索帝、多柔比星、拓扑替康和/或他莫昔芬组合。为了治疗乳腺癌，可以将本公开的化合物与泰索帝(泰素)、吉西他滨(卡培他滨)、他莫昔芬、来曲唑、特罗凯(tarceva)、拉帕替尼、pd0325901、阿瓦斯汀、赫赛汀(herceptin)、osi-906和/或osi-930组合。为了治疗肺癌，可以将本公开的化合物与泰索帝(泰素)、吉西他滨、顺铂、培美曲塞、特罗凯、pd0325901和/或阿瓦斯丁组合。

可与本公开的化合物联合的其他治疗剂在goodman和gilman的“thepharmacologicalbasisoftherapeutics”,第十版,hardman,limbird和gilman编著，或physician'sdeskreference中找到，这两个文献均通过引用全文并入本文。

根据所治疗的状况，本文所述的化合物可与本文公开的药剂或其他合适的药剂联合使用。因此，在一些实施方案中，一种或多种本公开的化合物将与如上所述的其他药剂共同施用。当在联合治疗中使用时，本文所述的化合物与第二药剂同时或分开施用。这种联合施用可包括两种药剂在同一剂型中同时施用，在分开的剂型中同时施用，以及分开施用。也就是说，本文所述的化合物和任何上述药剂可以在同一剂型中配制在一起并同时施用。或者，本公开的化合物和任何上述药剂可同时施用，其中两种药剂存在于分开的制剂中。在另一个替代方案中，可施用本公开的化合物，紧接着施用任何上述药剂，反之亦然。在分开施用方案的一些实施方案中，本公开的化合物和任何上述药剂可隔开数分钟或隔开数小时或隔开数天施用。

给出以下实施例是为了说明本公开的各个实施方案的目的，而不是意图以任何方式限制本公开。本发明的实施例以及本文所述的方法和组合物目前是优选实施方案的代表，是示例性的，并非旨在对本公开的范围进行限制。本领域技术人员将会想到包含在由权利要求的范围限定的本公开精神内的变化和其他用途。

实施例

实施例1：表1中化合物i-59的合成。

步骤a：化合物i-59-2的制备：在0℃下，向2-(二乙氧基磷酰基)乙酸乙酯(1.91g，8.5mmol)的thf(30ml)溶液中添加nah(421mg，10.5mmol)。将反应在0℃下搅拌0.5小时，然后添加i-59-1(2g，8mmol)。将反应混合物在室温下搅拌5h。加入冰水(50ml)，并用乙酸乙酯(50ml×2)萃取产物。合并的有机层用盐水(50ml)洗涤，经硫酸钠干燥并真空浓缩。残余物通过快速色谱法纯化(用石油醚中的20％etoac洗脱)，得到2.15g呈白色固体的i-59-2(产率：85％)。

步骤b：化合物i-59-3的制备：向i-59-2(905mg，2.85mmol)的meoh(20ml)溶液中加入(boc)2o(1.24g，5.71mmol)和pd/c催化剂。将反应混合物在室温和h2下搅拌8小时。tlc显示反应完成。将反应过滤并浓缩。残余物通过硅胶柱色谱法纯化(用石油醚中的20％etoac洗脱)，得到固体i-59-3(740mg，产率：91％)。

步骤c：化合物i-59-4的制备：在0℃下，向i-59-3(670mg，2.35mmol)的thf(20ml)溶液中加入lialh4(179mg，4.7mmol)。将反应在0℃下搅拌2h，然后加入0.2mlh2o、0.2ml15％naoh和0.5mlh2o。将混合物在室温下搅拌1h。将混合物过滤并将有机溶液浓缩。残余物通过硅胶柱色谱法纯化(用石油醚中的40％etoac洗脱)，得到固体i-59-4(525mg，产率：92％)。

步骤d：化合物i-59-5的制备：在0℃下，向i-59-4(486mg，2mmol)和et3n(404mg，4mmol)在ch2cl2(20ml)中的溶液中添加mscl(344mg，3mmol)。将反应在室温下搅拌1h。tlc显示反应完成。合并的有机层用h2o和盐水洗涤，经硫酸钠干燥并真空浓缩，得到500mg呈白色固体的i-59-4(产率：78％)。

步骤e：化合物i-59-6的制备：将i-59-4(500mg，1.56mmol)、cs2co3(846mg，2.33mmol)和5-甲酰基-4-甲基-1h-吲哚-2-甲腈(143mg，0.78mmol)的混合物在dmf(20ml)中混合。将反应混合物在85℃下加热3h。将etoac(200ml)加入到所得的混合物中。合并的有机层用h2o和盐水洗涤，经硫酸钠干燥并浓缩。残余物通过快速柱纯化(用石油醚中的30％etoac洗脱)，得到278mg呈白色固体的i-59-6(产率：43％)。

步骤f：化合物i-59-7的制备：将i-59-6(278mg，0.68mmol)、n-(哌啶-4-基)-6-(2,2,2-三氟乙基)噻吩并[2,3-d]嘧啶-4-胺(280mg，0.88mmol)和et3n(412mg，4.08mmol)在ch2cl2(20ml)中的混合物在室温下搅拌1小时。在冰浴下向反应中加入nabh(oac)3(865mg，4.08mmol)，并将反应混合物在室温下搅拌过夜。真空除去溶剂，残余物通过硅胶柱色谱法纯化(用二氯甲烷中的2.5％meoh洗脱)，得到呈白色固体的i-59-7(400mg，产率：82％)。

步骤g：化合物i-59-8的制备：在室温下，将i-59-7(200mg，0.28mmol)在tfa(15ml)中的溶液搅拌2小时。除去溶剂，加入nh3(7n)的meoh(10ml)溶液。将得到的混合物浓缩并将残余物通过硅胶柱色谱法纯化(用二氯甲烷中的10％meoh洗脱)，得到呈油状物的i-59-8(164mg，产率：96％)。

步骤h：化合物i-59的制备：在0℃下，向i-59-8(127mg，0.21mmol)和et3n(43mg,0.42mmol)在ch2cl2(20ml)中的溶液中加入mscl(29mg，0.25mmol)。将反应在室温下搅拌1h。tlc显示反应完成。合并的有机层用h2o和盐水洗涤，经硫酸钠干燥，并真空浓缩，得到45mg呈白色固体的i-59(产率：31％)。¹hnmr(400mhz,dmso)δ:8.33(s,1h),7.87(s,1h),7.67(s,1h)7.45-7.56(m,3h),4.35-4.32(m,2h),4.08-4.02(m,4h),3.57-3.54(m,3h),3.17(m,1h,2.88-2.83(m,6h),2.54(s,3h),2,20-1.47(m,12h),1.25(d,3h)。esi-msm/z:688.84(m+h)。

实施例2：表1中化合物i-48的合成。

步骤a：化合物i-48-2的制备：将i-48-1(300mg，1.40mmol)、2-溴乙醇(347mg，2.80mmol)和k2co3(772mg，5.60mmol)在ch3cn(30ml)中的混合物在n2和90℃下搅拌过夜。tlc显示反应完成。通过过滤除去固体，并在真空下除去溶剂。残余物通过硅胶柱色谱法纯化(用二氯甲烷中的2.5％meoh洗脱)，得到呈黄色油状物的i-48-2(296mg，产率：82％)。

步骤b：化合物i-48-3的制备：在0℃下，向i-48-2(296mg，1.15mmol)和et3n(232mg，2.30mmol)在二氯甲烷(20ml)中的混合物中加入mscl(197mg，1.73mmol)。将反应混合物在室温下搅拌1h。tlc显示反应完成。向反应混合物中加入饱和nahco3水溶液。分离有机层，用盐水洗涤，经无水na2so4干燥并浓缩。残余物通过硅胶柱色谱法纯化(用石油醚洗脱)，得到作为油状物的i-48-3(270mg，产率：70％)。

步骤c：化合物i-48-4的制备：将i-48-3(270mg，0.8mmol)、5-甲酰基-4-甲基-1h-吲哚-2-甲腈(123mg，0.67mmol)和cs2co3(524mg，1.6mmol)在dmf(10ml)中的混合物在n2和80℃下搅拌过夜。通过过滤除去固体，然后将反应混合物用水和乙酸乙酯稀释。分离有机层，用盐水洗涤，用无水na2so4干燥，浓缩并通过硅胶柱色谱法纯化(用石油醚中的20％乙酸乙酯洗脱)，得到作为油状物的i-48-4(169mg，产率：50％)。esi-msm/z:424.54(m+h)。

步骤d：化合物i-48-5的制备：将i-48-4(169mg，0.4mmol)、n-(哌啶-4-基)-6-(2,2,2-三氟乙基)噻吩并[2,3-d]嘧啶-4-胺(190mg，0.6mmol)和et3n(242mg，2.4mmol)在ch2cl2(20ml)中的混合物在室温下搅拌1小时。在冰浴冷却下向反应中加入nabh(oac)3(508mg，2.4mmol)，并将反应混合物在室温下搅拌过夜。真空除去溶剂，并将残余物通过硅胶柱色谱法纯化(用二氯甲烷中的2.5％meoh洗脱)，得到作为油状物的i-48-5(174mg，产率：60％)。esi-msm/z:724.88(m+h)。

步骤e：化合物i-48-6的制备：向i-48-5(174mg，0.24mmol)的ch2cl2(15ml)溶液中加入tfa(5ml)。在除去溶剂之前，将反应在室温下搅拌2小时。加入nh3/meoh溶液(7n，10ml)，并将得到的混合物浓缩。残余物经硅胶柱色谱法纯化(用二氯甲烷中的10％meoh洗脱)，得到作为油状物的i-48-6(120mg，产率：80％)。esi-msm/z:624.30(m+h)。

步骤f：化合物i-48的制备：在-20℃和n2下，向i-48-6(120mg，0.192mmol)和et3n(39mg，0.384mmol)在ch2cl2(10ml)中的混合物中缓慢加入ch2cl2(5ml)中的甲磺酰氯(33mg，0.288mmol)。将反应混合物在室温下搅拌2小时。tlc显示反应完成。将饱和nahco3水溶液加入到反应混合物中。分离有机层，用盐水洗涤，用无水na2so4干燥，浓缩，并通过硅胶柱色谱法纯化(用二氯甲烷中的10％meoh洗脱)，得到作为固体的最终产物i-48(54mg，产率：40％)。¹hnmr(400mhz,cdcl3)δ:8.48(s,1h),7.38(d,1h),7.21(s,1h),7.15(d,1h),7.08(s,1h),5.10(d,1h),4.34(m,2h),4.24(m,1h),3.87(m,2h),3.65(m,4h),2.93(m,5h),2.71(m,2h),2.63(m,2h),2.57(s,3h),2.29(m,2h),2.21(m,2h),2.10(d,2h),1.61(m,2h),1.31(d,6h)；esi-msm/z:702.27(m+h)。

实施例3：表1中化合物i-2的合成。

步骤a：化合物i-2-2的制备：向k2co3(3.6g，26.5mmol)和哌嗪-1-甲酸叔丁酯(1.0g，5.3mmol)在ch3cn(15ml)中的悬浮液中加入2-溴丙酸甲酯(2.2g，13.4mmol)。将反应在80℃下搅拌10小时。tlc显示反应完成。使反应混合物冷却至室温，然后滤出固体并在真空下除去溶剂。残余物通过硅胶柱色谱法纯化(ch2cl2/meoh＝50:1)，得到呈褐色油状物的4-(1-甲氧基-1-氧代丙烷-2-基)哌嗪-1-甲酸叔丁酯(i-2-2)(1.4g，产率：99％)。

步骤b：化合物i-2-3的制备：在0℃下，向4-(1-甲氧基-1-氧代丙烷-2-基)哌嗪-1-甲酸叔丁酯(540mg，2mmol)的thf(10ml)溶液中逐滴加入lialh4(1.0ml，在thf中2.5mol)。将反应混合物在相同温度下搅拌2小时。tlc显示反应完成。用etoac猝灭反应。使反应在etoac与h2o之间分配，将有机层用盐水洗涤，并经na2so4干燥。真空除去溶剂，并将残余物通过硅胶柱色谱法纯化(ch2cl2/meoh＝20:1)，得到呈褐色油状物的4-(1-羟基丙烷-2-基)哌嗪-1-甲酸叔丁酯(i-2-3)(300mg，产率：65％)。

步骤c：化合物i-2-5的制备：在0℃下，向4-(1-羟基丙烷-2-基)哌嗪-1-甲酸叔丁酯(200mg，0.82mmol)和et3n(171mg，1.64mmol)在ch2cl2(10ml)中的溶液中添加mscl(112mg，0.98mmol)。将反应在室温下搅拌30min。将反应用nahco3猝灭，用盐水洗涤并经na2so4干燥。真空除去溶剂，得到4-(1-((甲基磺酰基)氧基)丙烷-2-基)哌嗪-1-甲酸叔丁酯(i-2-4)，其无需进一步纯化即可用于下一步。

向cs2co3(682mg，2.1mmol)和5-甲酰基-4-甲基-1h-吲哚-2-甲腈(77mg，0.42mmol)在dmf中的混合物中加入dmf中的4-(1-((甲基磺酰基)氧基)丙烷-2-基)哌嗪-1-甲酸叔丁酯。将反应在100℃下搅拌10小时。使反应混合物在etoac与h2o之间分配，将有机层用盐水洗涤并经na2so4干燥。真空除去溶剂，并将残余物通过硅胶柱色谱法纯化(石油醚/etoac＝5:1～3:1)，得到呈黄色固体的4-(1-(2-氰基-5-甲酰基-4-甲基-1h-吲哚-1-基)丙烷-2-基)哌嗪-1-甲酸叔丁酯(i-2-5)(90mg，产率：53％)。

步骤d：化合物i-2-6的制备：将4-(1-(2-氰基-5-甲酰基-4-甲基-1h-吲哚-1-基)丙烷-2-基)哌嗪-1-甲酸叔丁酯(90mg，0.22mmol)、6-(2,2,2-三氟乙基)-n-(哌啶-4-基)噻吩并-[2,3-d]嘧啶-4-胺(100mg，0.26mmol)和et3n(130mg，1.32mmol)在ch2cl2(10ml)中的混合物在室温下搅拌1小时，之后添加nabh(oac)3(280mg，1.32mmol)。将反应混合物在室温下搅拌过夜，然后在ch2cl2与nahco3之间分配。将有机层用盐水洗涤并经na2so4干燥。真空除去溶剂，残余物通过硅胶柱色谱法纯化(ch2cl2:meoh＝50:1～20:1)，得到呈黄色固体的4-(1-(2-氰基-4-甲基-5-((4-((6-(2,2,2-三氟乙基)噻吩并[2,3-d]嘧啶-4-基)氨基)哌啶-1-基)甲基)-1h-吲哚-1-基)丙烷-2-基)哌嗪-1-甲酸叔丁酯(i-2-6)(130mg，产率：81％)。

步骤e：化合物i-2-7的制备：向4-(2-(2-氰基-4-甲基-5-((4-((6-(2,2,2-三氟乙基)噻吩并[2,3-d]嘧啶-4-基)氨基)哌啶-1-基)甲基)-1h-吲哚-1-基)-1-羟乙基)哌啶-1-甲酸叔丁酯(130mg，0.21mmol)的ch2cl2(3ml)溶液中加入tfa(2ml)。将反应搅拌4小时，然后真空除去溶剂。将残余物用ch2cl2稀释并用nahco3洗涤。有机层用盐水洗涤并经na2so4干燥。真空除去溶剂，残余物(i-2-7)无需进一步纯化即可使用，为黄色泡沫(100mg，产率：98％)。

步骤f：化合物i-2的制备：在0℃下，向4-甲基-1-(2-(哌嗪-1-基)丙基)-5-((4-((6-(2,2,2-三氟乙基)噻吩并[2,3-d]嘧啶-4-基)氨基)哌啶-1-基)甲基)-1h-吲哚-2-甲腈(60mg，0.1mmol)和et3n(36mg，0.4mmol)在ch2cl2(10ml)中的溶液中加入mscl(21mg，0.2mmol)。将反应在室温下搅拌30min。将反应用nahco3猝灭，用盐水洗涤，并经na2so4干燥。除去溶剂，残余物通过制备型tlc纯化(ch2cl2:meoh＝15:1)，得到呈白色固体的4-甲基-1-(2-(4-(甲基磺酰基)哌嗪-1-基)丙基)-5-((4-((6-(2,2,2-三氟乙基)噻吩并[2,3-d]嘧啶-4-基)氨基)哌啶-1-基)甲基)-1h-吲哚-2-甲腈(化合物i-2)(10mg，产率：20％)。¹hnmr(400mhz,cdcl3)8.48(s,1h),7.36(d,1h),7.20(s,1h),7.00-7.15(m,2h),5.16(d,1h),4.20-4.40(m,2h),4.00-4.10(m,1h),3.60-3.70(m,4h),3.10-3.30(m,5h),2.80-2.90(m,4h),2.77(s,3h),2.57(s,3h),1.56-2.53(m,8h),1.08(d,3h)。esi-msm/z:689.25(m+h)。

实施例4：表1中化合物i-61的合成。

步骤a：化合物i-61-2的制备：将1-氨基环丙烷甲酸乙酯盐酸盐(2.4g，14.5mmol)、n-苄基-2-氯-n-(2-氯乙基)乙胺盐酸盐(4.26g，15.8mmol)和n,n-二异丙基乙胺(25ml)在乙醇(32ml)中的混合物在回流下搅拌16小时。将反应混合物浓缩至干。使残余物在二氯甲烷与水之间分配。分离两层，水层用二氯甲烷萃取。浓缩合并的有机层。残余物通过硅胶柱纯化(石油醚/etoac＝1:0～10:1)，得到呈黄色油状物的1-(4-苄基哌嗪-1-基)环丙烷甲酸乙酯(i-61-2，1.8g，产率：43％)。¹hnmr(400mhz,cdcl3)δ:7.37-7.27(m,5h),4.19-4.13(m,2h),3.54(s,2h),3.00(brs,2h),2.39(brs,2h),1.31-1.26(m,5h),7.52(m1h),0.93-0.91(m,2h)。

步骤b：化合物i-61-3的制备：在0℃下，向1-(4-苄基哌嗪-1-基)环丙烷甲酸乙酯(880mg，3mmol)在thf(12ml)中的混合物中缓慢添加lialh4(290mg，6mmol)。将所得混合物在0℃下搅拌1h。加水(0.5ml)，然后添加乙酸乙酯(20ml)。滤出固体并除去溶剂。残余物通过硅胶柱纯化(石油醚/etoac＝3:1)，得到呈白色固体的(1-(4-苄基哌嗪-1-基)环丙基)甲醇(i-61-3，660mg，产率：88％)。

步骤c：化合物i-61-4的制备：将(1-(4-苄基哌嗪-1-基)环丙基)甲醇(600mg，2.4mmol)和pd/c(10％，50mg)在乙醇(10ml)中的混合物在50℃和h2下搅拌过夜。过滤反应混合物，浓缩滤液，得到作为油状物的(1-(哌嗪-1-基)环丙基)甲醇(i-61-4)(400mg，产率：96％)。粗产物无需进一步纯化即可用于下一步。

步骤d：化合物i-61-5的制备：向(1-(哌嗪-1-基)环丙基)甲醇(400mg，2.5mmol)在二氯甲烷(10ml)中的混合物中加入et3n(1.1ml，7.5mmol)，然后加入甲磺酰氯(925mg，7.5mmol)在二氯甲烷(5ml)中的混合物。将所得混合物在室温下搅拌4h。将反应混合物用水和ch2cl2稀释。有机层经na2so4干燥，并浓缩，得到呈褐色油状物的粗产物(1-(4-(甲基磺酰基)哌嗪-1-基)环丙基)甲基甲磺酸酯(i-61-5)(500mg)。

步骤e：化合物i-61-6的制备：将粗品(1-(4-(甲基磺酰基)哌嗪-1-基)环丙基)甲基甲磺酸酯(500mg)、5-甲酰基-4-甲基-1h-吲哚-2-甲腈(200mg，1.1mmol)和k2co3(800mg，5.8mmol)在乙腈中的混合物在80℃下搅拌过夜。将混合物过滤并将滤液浓缩至干。残余物通过硅胶柱纯化(石油醚/etoac＝3:1)，得到呈褐色固体的5-甲酰基-4-甲基-1-((1-(4-(甲基磺酰基)哌嗪-1-基)环丙基)甲基)-1h-吲哚-2-甲腈(i-61-6，330mg)。esi-msm/z:401(m+h)。

步骤f：化合物i-61的制备：将5-甲酰基-4-甲基-1-((1-(4-(甲基磺酰基)哌嗪-1-基)环丙基)甲基)-1h-吲哚-2-甲腈(330mg，粗品)、n-(哌啶-4-基)-6-(2,2,2-三氟乙基)噻吩并[2,3-d]嘧啶-4-胺盐酸盐(391mg，1.1mmol)和et3n(0.5ml)在二氯甲烷(12ml)中的混合物在室温下搅拌过夜。将反应混合物用水和ch2cl2稀释。分离有机层，经na2so4干燥并浓缩。残余物通过硅胶柱纯化(二氯甲烷/甲醇＝50:1～30:1)，得到粗产物。将粗产物通过制备型tlc纯化(采用二氯甲烷/甲醇(7nnh3/meoh)＝50:1)，得到呈无色固体的产物(化合物i-61)(12mg)。esi-msm/z:701(m+h).¹hnmr(400mhz,cdcl3)δ:8.46(s,1h),7.20-7.28(m,3h),4.30-4.36(m,3h),3.84(brs,2h),3.61-3.68(m,2h),3.09-3.13(m,6h),2.76(s,3h),2.64-2.66(m,4h),2.59(s,3h),2.40-2.48(m,2h),2.14-2.18(m,2h),1.87-1.90(m,2h),0.79-0.82(t,2h),0.61-0.64(t,2h)。

实施例5：表1中化合物i-35的合成。

步骤a：化合物i-35-2的制备：将哌嗪-1-甲酸叔丁酯(1.9g，10mmol)和et3n(3g，30mmol)在ch2cl2(40ml)中的混合物在0°下搅拌，之后缓慢添加2-氯乙酰氯(2.2g，20mmol)。将反应混合物在0℃和n2下搅拌4小时。tlc显示反应完成。使反应混合物在ch2cl2与h2o之间分配，并将有机层用盐水洗涤并经na2so4干燥。真空除去溶剂，残余物(i-35-2)无需进一步纯化即可使用，为淡黄色油状物(2.5g，产率：95％)。

步骤b：化合物i-35-3的制备：在0℃下，向n-(哌啶-4-基)-6-(2,2,2-三氟乙基)噻吩并[2,3-d]嘧啶-4-胺(1g,4mmol)和5-甲酰基-4-甲基-1h-吲哚-2-甲腈(540mg，3mmol)在thf(10ml)中的混合物中加入nah(180mg，4.5mmol)。将反应混合物在室温下搅拌16小时。然后使反应混合物在etoac与h2o之间分配，将有机层用盐水洗涤，并经na2so4干燥。真空除去溶剂，并将残余物通过硅胶柱色谱法纯化(石油醚:etoac＝10:1～1:1)，得到呈淡黄色固体的4-(2-(2-氰基-5-甲酰基-4-甲基-1h-吲哚-1-基)乙酰基)哌嗪-1-甲酸叔丁酯(i-35-3)(60mg，产率：4％)。

步骤c：化合物i-35-4的制备：将4-(2-(2-氰基-5-甲酰基-4-甲基-1h-吲哚-1-基)乙酰基)哌嗪-1-甲酸叔丁酯(40mg，0.1mmol)、n-(哌啶-4-基)-6-(2,2,2-三氟乙基)噻吩并[2,3-d]嘧啶-4-胺盐酸盐(60mg，0.2mmol)和et3n(60mg，0.6mmol)在ch2cl2(5ml)中的混合物在室温下搅拌2小时。然后在冰浴冷却下向反应中加入nabh(oac)3(120mg，0.6mmol)。将反应混合物在室温下搅拌过夜。使反应在ch2cl2与nahco3之间分配，并将有机层用盐水洗涤并经na2so4干燥。真空除去溶剂，并将残余物通过硅胶柱色谱法纯化(ch2cl2:meoh＝100:1～20:1)，得到呈黄色固体的4-(2-(2-氰基-4-甲基-5-((4-((6-(2,2,2-三氟乙基)噻吩并[2,3-d]嘧啶-4-基)氨基)哌啶-1-基)甲基)-1h-吲哚-1-基)乙酰基)哌嗪-1-甲酸叔丁酯(i-35-4)(40mg，产率：55％)。

步骤d：化合物i-35-5的制备：将4-(2-(2-氰基-4-甲基-5-((4-((6-(2,2,2-三氟乙基)噻吩并[2,3-d]嘧啶-4-基)氨基)哌啶-1-基)甲基)-1h-吲哚-1-基)乙酰基)哌嗪-1-甲酸叔丁酯(40mg，0.06mmol)在hcl.meoh(10ml)中的溶液在室温下搅拌16h。tlc显示反应完成。真空除去溶剂，残余物(i-35-5)无需进一步纯化即可使用，为黄色固体(35mg，产率：85％)。

步骤e：化合物i-35的制备：在0℃下，向4-甲基-1-(2-氧代-2-(哌嗪-1-基)乙基)-5-((4-((6-(2,2,2-三氟乙基)噻吩并[2,3-d]嘧啶-4-基)氨基)哌啶-1-基)甲基)-1h-吲哚-2-甲腈(35mg，0.05mmol)和et3n(15mg，0.15mmol)在ch2cl2(10ml)中的混合物中缓慢加入mscl(12mg，0.1mmol)。将反应混合物在室温下搅拌4小时，然后在ch2cl2与nahco3之间分配。有机层用盐水洗涤并经na2so4干燥。真空除去溶剂，并将残余物通过制备型tlc纯化(ch2cl2:meoh＝20:1)，得到呈白色固体的4-甲基-1-(2-(4-(甲基磺酰基)哌嗪-1-基)-2-氧代乙基)-5-((4-((6-(2,2,2-三氟乙基)噻吩并[2,3-d]嘧啶-4-基)氨基)哌啶-1-基)甲基)-1h-吲哚-2-甲腈(化合物i-35)(16mg，产率：56％)。¹hnmr(400mhz,cdcl3)8.42(s,1h),7.84～7.76(m,1h),7.33～7.22(m,3h),5.15(s,2h),4.37～4.08(m,2h),3.78(s,3h),3.69～3.61(m,2h),3.44～3.30(m,5h),2.86(s,3h),2.70～2.54(m,4h),2.15～2.06(m,3h),1.35～1.23(m,4h),0.91～0.85(m,2h)。

实施例6：表2中化合物ii-13和ii-3的合成。

步骤a：化合物ii-3-2的制备：在0℃下，向ii-3-1(6g，25mmol)的thf(100ml)溶液中分小批添加lialh4(1.5g，37mol)。搅拌反应直至tlc显示反应完成(约2h)。通过添加etoac猝灭反应混合物，并在etoac与h2o之间分配。有机层用盐水洗涤并经na2so4干燥。真空除去溶剂，得到呈黄色固体的ii-3-2(5.2g，产率：97％)。

步骤b：化合物ii-3-4的制备：在0℃下，向ii-3-2(800mg，3.7mmol)和et3n(740mg，7.4mmol)在ch2cl2(10ml)中的溶液中加入mscl(428mg，4.4mmol)。将反应在室温下搅拌30min，然后通过添加nahco3猝灭，用盐水洗涤并经na2so4干燥。真空除去溶剂，得到ii-3-3，其无需进一步纯化即可用于下一步。

向cs2co3(3.0g，9.3mmol)和5-甲酰基-4-甲基-1h-吲哚-2-甲腈(800mg，4.4mmol)在dmf(10ml)的混合物中加入dmf中的ii-3-3。将反应混合物在100℃下搅拌10h。然后使反应混合物在etoac与h2o之间分配。有机层用盐水洗涤并经na2so4干燥。真空除去溶剂，残余物通过硅胶柱色谱法纯化(石油醚/etoac＝5:1～3:1)，得到呈黄色固体的ii-3-4(600mg，产率：根据醇计为42％)。

步骤c：化合物ii-3-5的制备：将ii-3-4(2.2g，5.8mmol)、6-(2,2,2-三氟乙基)-n-(哌啶-4-基)噻吩并-[2,3-d]嘧啶-4-胺(2.3g，6.9mmol)和et3n(3.5g，34mmol)在ch2cl2(50ml)中的混合物在室温下搅拌1小时，之后向反应中添加nabh(oac)3(7.3g，34mmol)。将反应混合物在室温下搅拌过夜。然后使反应混合物在ch2cl2与nahco3之间分配。有机层用盐水洗涤并经na2so4干燥。真空除去溶剂，残余物通过硅胶柱色谱法纯化(ch2cl2:meoh＝50:1～20:1)，得到呈黄色固体的ii-3-5(3.9g，产率：98％)。

步骤d：化合物ii-13的制备：向ii-3-5(3.9g，5.7mmol)的ch2cl2(30ml)溶液中加入tfa(20ml)。将反应混合物在室温下搅拌4h。真空除去溶剂，得到残余物，将其用ch2cl2稀释并用nahco3洗涤。有机层用盐水洗涤并经na2so4干燥。真空除去溶剂，并将残余物通过硅胶柱色谱法纯化(ch2cl2:meoh＝10:1)，得到呈白色泡沫的化合物ii-13(2.6g，产率：79％)。

步骤e：化合物ii-3的制备：向丙酸(450mg，6.0mmol)、bop(3.0g，6.9mmol)和ipr2net(3.0g，23mmol)在ch2cl2(30ml)中的溶液中添加化合物11-13(2.7g，4.6mmol)。将反应混合物在室温下搅拌30min，然后将其用nahco3猝灭，用盐水洗涤并经na2so4干燥。除去溶剂，并将残余物通过硅胶柱色谱法纯化(ch2cl2:meoh＝10:1)，得到化合物ii-3(1.8g，产率：61％)。¹hnmr(400mhz,cdcl3):8.49(s,1h),7.34(d,1h),7.21(s,1h),7.11(d,1h),7.08(s,1h),5.78(s,1h),5.07(d,1h),4.45(s,2h),4.25(m,1h),3.61-3.70(m,4h),2.93(m,2h),2.57(s,3h),2.33-2.20(m,2h),2.00-2.13(m,2h),2.02(s,6h),1.90(s,3h),1.50-1.70(m,2h)。

实施例7：表2中化合物ii-29的合成。

步骤a：化合物ii-29-2的制备：在0℃下，向ii-29-1(200mg，1.0mmol)和et3n(202mg，2.0mmol)在ch2cl2(10ml)中的溶液中加入mscl(172mg，1.5mmol)。将反应混合物在室温下搅拌过夜，然后将水添加到反应中。该溶液混合物用ch2cl2萃取3次。有机层用盐水洗涤并经na2so4干燥。将溶液过滤并浓缩，得到呈白色固体的ii-29-2(250mg，产率：90％)。

步骤b：化合物ii-29-3的制备：将ii-29-2(250mg，0.9mmol)、5-甲酰基-4-甲基-1h-吲哚-2-甲腈(82mg，0.45mmol)和cs2co3(438mg，1.35mmol)在dmf(6ml)中的混合物在60℃下搅拌6小时，然后加水(15ml)。用乙酸乙酯(20ml×3)萃取反应混合物。合并的有机溶液用盐水洗涤，经na2so4干燥，过滤并浓缩。残余物通过硅胶柱色谱法纯化(石油醚中的33％etoac至石油醚中的50％etoac)，得到呈黄色固体的ii-29-3(110mg，产率：33％)。

步骤c：化合物ii-29-4的制备：将ii-29-3(110mg，0.3mmol)、6-(2,2,2-三氟乙基)-n-(哌啶-4-基)噻吩并[2,3-d]嘧啶-4-胺盐酸盐(116mg，0.3mmol)和et3n(185mg，1.8mmol)在ch2cl2(20ml)中的混合物在室温下搅拌1小时，然后在冰浴下向反应中加入nabh(oac)3(381mg，1.8mmol)。将反应混合物在室温下搅拌过夜。真空除去溶剂，并将残余物通过硅胶柱色谱法纯化(ch2cl2中的2.5％meoh)，得到固体ii-29-4(180mg，产率：90％)。

步骤d：化合物ii-29-5的制备：将氨基甲酸叔丁酯ii-29-4(180mg，0.27mmol)在hcl/meoh(10ml)中的溶液在室温下搅拌2小时。除去溶剂，并添加nh3(7n)的meoh(10ml)溶液。将反应混合物搅拌10分钟，然后除去溶剂，并将残余物通过硅胶柱色谱法纯化(ch2cl2中的10％meoh)，得到作为油状物的ii-29-5(100mg，产率：65％)。

步骤e：化合物ii-29的制备：在-78℃和n2下，向ii-29-5(100mg，0.17mmol)和et3n(27mg，0.26mmol)在ch2cl2/thf(10ml，1:1)中的混合物中缓慢添加丙烯酰氯(19mg，0.21mmol)。将混合物在室温下搅拌15min，然后加入nh3·meoh。除去溶剂，残余物通过硅胶柱色谱法纯化(ch2cl2中的10％meoh)，得到固体最终产物ii-29(78mg，产率：71％)。¹hnmr(400mhz,dmso):δ:8.32(s,1h),7.81～7.80(d,1h),7.64(s,1h),7.55(s,1h),7.39(s,1h),7.34～7.32(m,2h),6.16～6.01(m,2h),5.57～6.54(m,1h),4.33～4.31(d,2h),4.09～4.00(m,4h),3.68(s,3h),2.86～2.85(m,2h),2.45～2.41(m,1h),2.26～2.24(m,2h),2.10(brs,2h),1.99(s,1h),1.89(brs,2h),1.75～1.67(m,2h),1.57(brs,2h)；esi-msm/z:622.40(m+h)。

实施例8：表2中化合物ii-10的合成。

步骤a：化合物ii-10-1的制备：在0℃下，向ii-3-1(300mg，1.24mmol)的dmf(15ml)溶液中加入nah(210mg，2.5mmol)。将反应混合物在相同温度下搅拌20min，然后加入碘乙烷(50mg，2.5mmol)。将所得混合物在室温下搅拌3h，然后加水。用乙酸乙酯萃取反应混合物。将合并的有机层浓缩至干。残余物通过硅胶柱纯化(石油醚/etoac＝5:1)，得到呈无色油状物的ii-10-1(310mg，产率：97％)。

步骤b：化合物ii-10-2的制备：在0℃下，向甲酯ii-10-1(310mg，1.21mmol)在thf(10ml)中的混合物中缓慢加入lialh4。将反应混合物在室温下搅拌1h，然后加水(0.2ml)，然后加入etoac。将反应混合物过滤并浓缩至干。残余物通过硅胶柱纯化(石油醚/etoac＝3:1)，得到ii-10-2(237mg，产率：86％)。

步骤c：化合物ii-10-3的制备：在0℃下，向ii-10-2(230mg，1.01mmol)的ch2cl2溶液中添加et3n(0.42ml，3.03mmol)，然后加入甲磺酰氯(231mg，2.02mmol)。将所得混合物在室温下搅拌1h。添加ch2cl2，混合物用nahco3洗涤，有机层用盐水洗涤，并经na2so4干燥。除去溶剂，得到呈褐色油状物的ii-10-3(330mg)。

步骤d：化合物ii-10-4的制备：将粗品ii-10-3(330mg)、5-甲酰基-4-甲基-1h-吲哚-2-甲腈(200mg，1.08mmol)和cs2co3(1g，3.24mmol)在dmf(10ml)中的混合物在100℃下搅拌过夜。加水，用乙酸乙酯萃取反应混合物。有机层经na2so4干燥并浓缩至干。残余物通过硅胶柱纯化(石油醚/etoac＝4:1)，得到ii-10-4(177mg，产率：41％)。esi-msm/z:394(m+h)。

步骤e：化合物ii-10-5的制备：将ii-10-4(177mg，0.45mmol)、n-(哌啶-4-基)-6-(2,2,2-三氟乙基)噻吩并[2,3-d]嘧啶-4-胺盐酸盐(238mg，0.68mmol)、et3n(0.2ml，1.3mmol)和nabh(oac)3在ch2cl2中的混合物在室温下搅拌过夜。将反应混合物用ch2cl2稀释，用盐水洗涤，并浓缩。残余物通过硅胶柱纯化(ch2cl2/meoh＝30:1)，得到ii-10-5(210mg，产率：67％)。esi-msm/z:694(m+h)。

步骤f：化合物ii-10的制备：将ii-10-5(100mg，0.14mmol)、tfa(1ml)在ch2cl2(5ml)中的溶液在室温下搅拌3h。浓缩混合物，并将残余物溶于ch2cl2中，用nahco3洗涤，经na2so4干燥，并浓缩。残余物通过硅胶柱纯化(ch2cl2/meoh＝30:1)，得到ii-10(50mg，产率：58％)。esi-msm/z:594(m+h).¹hnmr(400mhz,cdcl3)δ:8.48(s,1h),7.38(d,1h),7.22(s,1h),71.5(s,1h),7.13(s,1h),5.23(brs,1h),4.46(s,2h),4.26-4.28(m,1h),3.62-3.69(m,4h),2.97(d,2h),2.63(s,3h),2.31-2.37(m,5h),2.08-2.14(m,2h),1.65-1.73(m,8h)。

实施例9：表2中化合物ii-11和ii-12的合成。

步骤a：化合物ii-12-1的制备：将ii-3-3和bu4cn(3.5g，13mmol)在ch3cn(30ml)中的混合物在回流下搅拌10h，直到tlc显示反应完成。除去溶剂，并将残余物通过硅胶柱色谱法纯化(石油醚/etoac＝3:1)，得到呈白色固体的ii-12-1(1.0g，产率：根据醇计为86％)。

步骤b：化合物ii-12-2的制备：在-78℃下，向ii-12-1(460mg，2mmol)的ch2cl2溶液中逐滴加入dibal-h(6mmol)，并将反应混合物在相同温度下搅拌2h。将反应用nh4cl猝灭，并用na2so4干燥。真空除去溶剂，并将残余物通过硅胶柱色谱法纯化(石油醚/etoac＝5:1～3:1)，得到呈白色固体的ii-12-2(200mg，产率：44％)。

步骤c：化合物ii-12-3的制备：在-78℃下，向ii-12-2(200mg，1mmol)的thf溶液中逐滴加入bh3/thf(4mmol)。将反应搅拌10h，然后将其用meoh猝灭。真空除去溶剂，得到呈白色固体的ii-12-3(200mg，产率：99％)，其无需进一步纯化即可用于下一步。

步骤d：化合物ii-12-5的制备：在0℃下，向ii-12-3(120mg，0.54mmol)和et3n(109mg，1.0mmol)在ch2cl2(10ml)中的溶液中加入mscl(73mg，0.63mmol)。将反应在室温下搅拌30min。将反应用nahco3猝灭，用盐水洗涤并经na2so4干燥。真空除去溶剂，得到粗品ii-12-4，其无需进一步纯化即可用于下一步。

向cs2co3(400mg，1.2mmol)和5-甲酰基-4-甲基-1h-吲哚-2-甲腈(70mg，0.3mmol)在dmf(10ml)中的混合物中加入dmf中的ii-12-4。将反应在100℃下搅拌10h。使反应混合物在etoac与h2o之间分配。有机层用盐水洗涤并经na2so4干燥。真空除去溶剂得到残余物，将其通过硅胶柱色谱法纯化(石油醚/etoac＝5:1～3:1)，得到呈白色固体的ii-12-5(100mg，产率：经2步52％)。

步骤e：化合物ii-12-6的制备：将ii-12-5(30mg，0.1mmol)、6-(2,2,2-三氟乙基)-n-(哌啶-4-基)噻吩并-[2,3-d]嘧啶-4-胺(50mg，0.12mmol)和et3n(60mg，0.6mmol)在ch2cl2(10ml)中的混合物在室温下搅拌1小时，然后添加nabh(oac)3(130mg，0.6mmol)。将反应混合物在室温下搅拌过夜。使反应在ch2cl2与nahco3之间分配，有机层用盐水洗涤并经na2so4干燥。真空除去溶剂，得到残余物，将其通过硅胶柱色谱纯化(ch2cl2:meoh＝50:1～20:1)，得到呈黄色固体的ii-12-6(40mg，产率：60％)。

步骤f：化合物ii-11的制备：向ii-12-6(130mg，0.19mmol)的ch2cl2(3ml)溶液中加入tfa(2ml)。将反应在室温下搅拌4h。真空除去溶剂，得到残余物，将其用ch2cl2稀释并用nahco3洗涤。有机层用盐水洗涤并经na2so4干燥。真空除去溶剂，得到呈黄色泡沫的化合物ii-11(100mg，粗品)。

步骤g：化合物ii-12的制备：向丙酸(6mg，0.07mmol)、bop(40g，0.09mmol)和ipr2net(40mg，0.3mmol)在ch2cl2(10ml)中的溶液中加入化合物ii-11(35mg，0.06mmol)，然后将反应在室温下搅拌30min。通过添加nahco3猝灭反应，用盐水洗涤并经na2so4干燥。除去溶剂，得到残余物，将其通过制备型tlc纯化(ch2cl2:meoh＝10:1)，得到ii-12(10mg，产率：30％)。¹hnmr(400mhz,cdcl3)8.46(s,1h),7.51(d,1h),7.17～7.22(m,3h),5.85(s,1h),5.79(br,1h),4.23～4.32(m,3h),3.86(s,2h),3.66(q,2h),3.12(m,2h),2.58(s,3h),2.53～2.40(m,2h),2.20～2.14(m,6h),1.99(s,6h),1.86～1.90(m,2h),1.12(t,3h)。esi-msm/z:650.25(m+h)。

实施例10：表2中化合物ii-20和ii-18的合成。

步骤a：化合物ii-18-2的制备：将ii-18-1和et3n(600mg，6mmol)在ch2cl2中的混合物在0℃下搅拌，然后缓慢添加mscl(460mg，4mmol)。将反应混合物在0℃和n2下搅拌2小时。tlc显示反应完成。使反应混合物在ch2cl2与h2o之间分配，并将有机层用盐水洗涤并经na2so4干燥。真空除去溶剂，得到的化合物(ii-18-2)无需进一步纯化即可使用，为淡黄色油状物(460mg，产率：99％)。

步骤b：化合物ii-18-3的制备：将粗品ii-18-2(460mg，2mmol)、5-甲酰基-4-甲基-1h-吲哚-2-甲腈(440mg，2.4mmol)和cs2co3(1.3g，4mmol)在dmf(10ml)中的混合物在60℃下搅拌4小时。将反应冷却，并通过过滤除去固体。使反应混合物在etoac与h2o之间分配，并将有机层用盐水洗涤并经na2so4干燥。真空除去溶剂，得到残余物，将其通过硅胶柱色谱法纯化(石油醚:etoac＝10:1～4:1)，得到呈淡黄色固体的ii-18-3(280mg，产率：43％)。esi-msm/z:323(m+h)。

步骤c：化合物ii-18-4的制备：将ii-18-3(280mg，0.87mmol)、n-(哌啶-4-基)-6-(2,2,2-三氟乙基)噻吩并[2,3-d]嘧啶-4-胺盐酸盐(435mg，1.35mmol)和et3n(400mg，4mmol)在ch2cl2(30ml)中的混合物在室温下搅拌2小时，然后在冰浴冷却下添加nabh(oac)3(570mg，2.7mmol)。将反应混合物在室温下搅拌过夜。使反应在ch2cl2与nahco3之间分配，有机层用盐水洗涤并经na2so4干燥。真空除去溶剂，得到残余物，将其通过硅胶柱色谱法纯化(石油醚:etoac＝10:1～1:1)，得到呈黄色固体的ii-18-4(300mg，产率：56％)。esi-msm/z:623(m+h)。

步骤d：化合物ii-20的制备：向ii-18-4(180mg，0.3mmol)在水(4ml)和thf(10ml)中的溶液中添加lioh(24mg，0.6mmol)。将反应在室温下搅拌16h。tlc显示反应完成。用hcl(水溶液，1n)将混合物的ph调节至ph4。反应混合物用etoac稀释，有机层经na2so4干燥。真空除去溶剂，得到化合物ii-20，其无需进一步纯化即可使用，为黄色固体(130mg，产率：75％)。

步骤e：化合物ii-18的制备：将粗品化合物ii-20(40mg，0.07mmol)、甲胺盐酸盐(30mg，0.44mmol)、edci(40mg，0.28mmol)、hobt(15mg，0.11mmol)和et3n(50mg，0.5mmol)在ch2cl2(10ml)中的混合物在室温下搅拌40小时。使反应混合物在ch2cl2与nahco3之间分配，并将有机层用盐水洗涤并经na2so4干燥。真空除去溶剂，得到残余物，将其通过制备型tlc纯化(ch2cl2:meoh＝10:1)，得到呈白色固体的化合物ii-18(15mg，产率：35％)。¹hnmr(400mhz,meod)8.31(s,1h),7.54(s,1h),7.41～7.32(m,3h),4.45(s,2h),4.24～4.17(m,1h),3.89～3.81(m,2h),3.74(s,2h),3.08～3.05(m,2h),2.66(s,3h),2.60(s,3h),2.40～2.34(m,2h),2.07～2.03(m,2h),1.88(s,6h),1.76～1.70(m,2h)。esi-msm/z:622(m+h)。

实施例11：表2中化合物ii-17和ii-33的合成。

步骤a：化合物ii-33-1的制备：将化合物ii-13(190mg，0.33mmol)、2-(叔丁氧羰基)乙酸(79mg，0.43mmol)、苯并三唑-1-基氧基三(二甲基氨基)-鏻六氟磷酸盐(229mg，0.5mmol)和ipr2net(0.3ml，1.65mmol)在ch2cl2(10ml)中的混合物在室温下搅拌30min。加水，并用ch2cl2萃取所得混合物。浓缩有机层，并将残余物通过硅胶柱纯化(ch2cl2/meoh＝20:1)，得到固体33-1(210mg，产率：87％)。esi-msm/z:737(m+h)。

步骤b：化合物ii-17的制备：将ii-33-1(230mg，0.34mmol)在ch2cl2(5ml)和三氟乙酸(5ml)中的混合物在室温下搅拌2h。将反应混合物浓缩至干，并将残余物溶解于nh3/meoh(7n)中。将混合物浓缩至干。残余物通过硅胶柱纯化，得到呈黄色固体的化合物ii-17(210mg，产率：83％)。esi-msm/z:637(m+h)。

步骤c：化合物ii-33的制备：将化合物ii-17(50mg，0.08mmol)、甲酸(8mg，0.16mmol)、苯并三唑-1-基氧基三(二甲基氨基)-鏻六氟磷酸盐(52mg，0.12mmol)和ipr2net(0.07ml，0.4mmol)在ch2cl2(5ml)中的混合物在室温下搅拌30min。加水，并将所得反应混合物用ch2cl2萃取。浓缩有机层，并将残余物通过硅胶柱纯化(ch2cl2/meoh＝15:1)，得到固体化合物ii-33(40mg，产率：77％)。¹hnmr(400mhz,cd3od)δ:8.30(s,1h),8.09(s,1h),7.52(s,1h),7.30-7.34(m,3h),4.51(s,2h),4.20(m,1h),3.67-3.85(m,6h),3.07-3.10(m,2h),2.59(s,3h),2.34-2.44(m,2h),2.05-2.08(m,2h),1.96(s,6h),1.62-1.76(m,2h)。esi-msm/z:664(m+h)。

实施例12：荧光偏振测定。该实施例说明了有效监测mll与多发性内分泌抑癌蛋白的结合的测定。进行荧光偏振(fp)竞争实验以确定化合物抑制多发性内分泌抑癌蛋白-mll相互作用的有效性，报告为ic50值。荧光素标记的在mll中发现的含有高亲和力多发性内分泌抑癌蛋白结合基序的肽根据yokoyama等人(cell,2005,123(2):207-218)产生，该文献通过引用整体并入本文。标记的肽(1.7kda)与大得多的多发性内分泌抑癌蛋白(约67kda)的结合伴随着荧光团的旋转相关时间的显著变化，导致荧光偏振和荧光各向异性的显著增加(在500nm处激发，在525nm处发射)。在fp竞争实验中测量化合物抑制多发性内分泌抑癌蛋白-mll相互作用的有效性，其中荧光各向异性的降低与相互作用的抑制相关，并且用作ic50测定的读数。

表8显示了所选化合物在荧光偏振测定中的生物活性。化合物编号对应于表1-7和实施例1-11中提供的编号和结构。

表8

实施例13：均相时间分辨荧光(htrf)测定。使用均相时间分辨荧光(htrf)测定作为二次测定来确认fp测定的结果。在一些实施方案中，htrf测定是主要测定，并且fp测定用作次要测定来确认结果。htrf基于从铕穴合物(eu³⁺-穴合物)供体到别藻蓝蛋白(xl665)受体的长时间发射的非辐射能量转移，并结合时间分辨检测。eu³⁺-穴合物供体与小鼠抗6his单克隆抗体(其结合his-标记的多发性内分泌抑癌蛋白)缀合，并且xl665-受体与链霉抗生物素蛋白(其结合生物素化的mll肽)缀合。当这两种荧光团由于多发性内分泌抑癌蛋白与mll肽的相互作用而靠在一起时，向受体的能量转移导致在665nm处的荧光发射增加并且htrf比率(在665nm处的发射强度/在620nm处的发射强度)增加。多发性内分泌抑癌蛋白-mll相互作用的抑制将供体与受体分开，导致665nm处的发射减少并且htrf比率降低。

实施例14：多发性内分泌抑癌蛋白接合测定。样品制备：将2.5μl的100μm化合物添加到47.5μl在pbs中的526nm多发性内分泌抑癌蛋白中(5μm化合物500nm多发性内分泌抑癌蛋白，5％dmso终浓度)。将反应物在室温下孵育不同的时间，并用2.5μl的4％甲酸(fa，0.2％终浓度)猝灭。方法：使用thermofinnigansurveyorautosampler、pdaplusuv检测器和ms泵以及ltq线性离子阱质谱仪在xcalibur软件控制下收集样品数据。将5μl“无废物”模式的样品在45℃下注入phenomenexjupiter5u300ac5(保护柱)2×4.00mm中。流动相组成：缓冲液a(95:5水：乙腈，0.1％fa)和缓冲液b(乙腈，0.1％fa)。使用梯度洗脱，初始流动相为85:15(缓冲液a：b)，流速为250μl/min。注入后，85:15a:b保持1.3分钟，在3.2分钟内将缓冲液b增加至90％，保持1分钟，然后在0.1分钟内恢复至初始条件并保持2.4分钟。总运行时间为8分钟。样品方法的前2分钟使用柱后转向阀，该阀用来将空隙体积盐引导至废物。在每次样品注入之间使用缓冲液a的空白注入。使用含有0.1％fa的1:1乙腈：水的针洗液。电喷雾电离(esi)源使用300℃毛细管温度，40单位鞘气流，20单位辅助气流，3单位吹扫气流，3.5kv喷雾电压，120v管透镜。数据收集：以正离子全扫描模式550-1500da，10个微扫描，200ms最大离子时间进行数据收集。数据分析：蛋白质质谱作为xcalibur数据文件获得。使用xcaliburqualbrowser将最好的扫描加在一起。使用“查看/光谱列表与显示(view/spectrumlistwithadisplay)”选项显示谱，以显示所有峰。使用编辑/复制(edit/copy)单元菜单将谱复制到pc剪贴板中。将pc剪贴板中的谱粘贴到excel中。保留前两列(m/z和强度)，删除第三列(相对)。其余两列然后从excel以filename.txt保存为制表符分隔的文件(m/z和强度)。然后使用masslynxdatabridge程序将filename.txt制表符分隔的文件转换为masslynx格式。在一些情况下，在masslynx中应用使用(类似转换的)肌红蛋白谱的外部校准来校正多发性内分泌抑癌蛋白m/z数据的m/z值。使用来自masslynx软件套件的maxent1软件对质谱进行解卷积，以产生蛋白质的平均分子量。共价加合物形成的百分比由解卷积的谱来确定，并用于计算共价反应的反应速率(k)。

实施例15：细胞培养。表达遗传融合异常和/或遗传突变的细胞可以根据多种现有方法进行培养和维持。通常将细胞系维持在标准条件下，例如使用atcc、dsmz或儿童肿瘤学小组(children’soncologygroup)细胞库(cogcell.org)的推荐方案。可以使用细胞系验证测试(atcc)来证实人类细胞系的身份和纯度。鼠白血病细胞在补充有15％fbs、1％ps和细胞因子(scf100ng/μl、il-320ng/μl和il-620ng/μl)的dmem中培养。

实施例16：细胞增殖试验。使用诸如promegacelltiter-luminescentcellviabilityassay(promegatechnicalbulletin,2015,“celltiter-luminescentcellviabilityassay”:1-15，通过引用整体并入本文)、mtt细胞增殖试验(30-1010k)或细胞计数等细胞活力测定，测试了本公开的化合物抑制所选细胞生长的能力。在细胞系中测试本公开的一种或多种化合物的功效，所述细胞系例如但不限于oci-aml3(npm1^mut和dnmt3a^mut)、oci-aml2(dnmt3a^mut)、oci-aml5(flt3-依赖)、oci-aml4(kit-依赖)、oci-aml14(inv(3)⁺)、oci-aml16(inv(3)⁺)、ci-aml20(inv(3)⁺、7号单体性)，具有idh1突变的细胞，没有idh1突变的细胞，具有idh2突变的细胞，没有idh2突变的细胞，具有flt3突变的细胞，没有flt3突变的细胞，具有nup98融合物的细胞，没有nup98融合物的细胞，具有cebpα突变的细胞，没有cebpα突变，具有mll重排的细胞，不具有mll重排的细胞，具有mll部分串联重复的细胞，具有mll部分串联重复的细胞，具有asxl1突变或融合基因的细胞，不具有asxl1突变或融合基因的细胞，具有runx1突变或融合基因的细胞，没有runx1突变或融合基因的细胞，具有aml1-eto融合基因的细胞，带有aml1-eto融合基因，具有inv(16)融合基因的细胞，没有inv(16)融合基因的细胞，jak2有突变的细胞，jak2没有突变的细胞，易位t(6；9)的细胞)，易位t(1；22)或易位t(8；16)，没有易位t(6；9)，易位t(1；22)或易位t(8；16)，具有8号三体性的细胞，没有8号三体性的细胞，kras发生突变的细胞，kras发生突变的细胞，nras发生突变的细胞，nras发生突变的细胞，ezh2发生突变的细胞，ezh2突变，setd2突变的细胞，setd2突变的细胞，tp53突变的细胞，tp53突变的细胞，pml-rara融合基因的细胞或pml-rara融合的细胞基因。另外，细胞可以是来自aml患者的原代新鲜或冷冻保存的外植体。

以相关浓度，例如每孔约1×10⁵–2×10⁵个细胞，将细胞接种在96孔板中。以至多约10μm的浓度加入本公开的化合物，其中进行7或8次2倍连续稀释。细胞在37℃下孵育一段时间，例如72小时，然后将对照孔中的细胞进行计数。更换培养基以使活细胞数恢复到原始浓度，并重新提供化合物。使用promegacelltiter-试剂或mtt试剂，根据试剂盒的说明书，在约72小时后或约96小时后测定增殖。一种或多种本文公开的化合物，例如表1、2、3、4、5、6或7中提供的其ic50值小于1μm，优选小于100nm或小于50nm(反映化合物破坏多发性内分泌抑癌蛋白-mll相互作用的能力的量度，根据实施例12测得)的化合物，预期抑制急性髓样白血病细胞系的增殖。

如实施例中所用的，化合物的gi50值是细胞增殖最大抑制的50％时的化合物浓度。预期一种或多种本文公开的多发性内分泌抑癌蛋白抑制剂在不超过1000nm的浓度下，优选不超过100nm的浓度下，更优选在不超过50nm的浓度下，能够将急性髓样白血病细胞的生长抑制50％，在一些情况下，表现出在1nm至50nm范围内的gi50值。

实施例17：集落形成单位测定

集落形成单位测定是如下进行的：用本文公开的多发性内分泌抑癌蛋白抑制剂或媒介物对照预处理测试细胞数天(例如，约6天)，然后在不存在化合物的情况下，在软琼脂中接种相等数目的活细胞大约2-4周。所测试的细胞可以包括但不限于oci-aml3(npm1^mut和dnmt3a^mut)、oci-aml2(dnmt3a^mut)、oci-aml5(flt3-依赖)、oci-aml4(kit-依赖)、oci-aml14(inv(3)⁺)、oci-aml16(inv(3)⁺)、oci-aml20(inv(3)⁺、7号单体性)，具有idh1突变的细胞，没有idh1突变的细胞，具有idh2突变的细胞，没有idh2突变的细胞，带有flt3突变的细胞，没有flt3突变的细胞，带有nup98融合的细胞，没有nup98融合的细胞，带有cebpα突变的细胞，没有cebpα突变的细胞，带有mll重排的细胞，细胞没有mll重排，具有mll部分串联重复的细胞，具有mll部分串联重复的细胞，具有asxl1突变或融合基因的细胞，没有asxl1突变或融合基因的细胞，具有runx1突变或融合基因的细胞，没有runx1突变或融合基因，具有aml1-eto融合基因的细胞，没有aml1-eto融合基因的细胞，具有inv(16)融合蛋白的细胞在基因上，没有inv(16)融合基因的细胞，在jak2中发生突变的细胞，在jak2中没有发生突变的细胞，具有易位t(6；9)，易位t(1；22)或易位t(8；16)，无易位t(6；9)，易位t(1；22)或易位t(8；16)的细胞，8号三体性，无8号三体性，kras突变的细胞，无kras突变，nras突变的细胞，nras突变的细胞，ezh2突变的细胞，ezh2突变的细胞，setd2突变的细胞，setd2突变的细胞，突变的细胞在tet2中，tet2中没有突变的细胞，wt1中有突变的细胞，wt1中没有突变的细胞，tp53中有突变的细胞，tp53中没有突变的细胞，具有pml-rara融合基因的细胞，或没有pml-rara融合基因。另外，细胞可以是来自aml患者的原代新鲜或冷冻保存的外植体。用多发性内分泌抑癌蛋白抑制剂进行预处理预期导致软琼脂中集落形成的显著减少。

使用methocultgfm3434(stemcelltechnologies；www.stemcell.com)，根据制造商的说明进行np23bm集落形成单位(cfu)测定。将一种或多种本文公开的多发性内分泌抑癌蛋白抑制剂溶解在二甲基亚砜(dmso；sigma)中。将细胞以2×10⁵/ml接种以供药物治疗测定。

实施例18：蛋白质下游靶标的rt-pcr分析。通过rt-pcr评估本公开的化合物对多发性内分泌抑癌蛋白或mll蛋白的一个或多个下游靶标的表达的影响。用有效浓度的本文公开的化合物处理测试细胞约7天或更短，然后使用任何可用的试剂盒，如rneasymini试剂盒(qiagen)，根据制造商的说明从细胞中提取总rna。测试细胞可以包括但不限于oci-aml3(npm1^mut和dnmt3a^mut)、oci-aml2(dnmt3a^mut)、oci-aml5(flt3-依赖)、oci-aml4(kit-依赖)、oci-aml14(inv(3)⁺)、oci-aml16(inv(3)⁺)、oci-aml20(inv(3)⁺、7号单体性)，具有idh1突变的细胞，无idh1突变的细胞，具有idh2突变的细胞，无idh2突变的细胞，具有flt3突变的细胞，无flt3突变，带有nup98融合的细胞，没有nup98融合的细胞，带有cebpα突变的细胞，没有cebpα突变的细胞，具有mll重排的细胞，无mll重排的细胞，具有mll部分串联重复的细胞，具有mll部分串联重复的细胞，具有asxl1突变或融合基因的细胞，没有asxl1突变或融合基因的细胞，具有突变或runx1融合基因的细胞，没有runx1突变或融合基因的细胞，有aml1-eto融合基因的细胞，没有aml1-eto融合基因的细胞，有inv(16)融合基因的细胞，没有inv(16)融合基因的细胞，jak2中的突变，jak2中没有突变的细胞，具有易位t(6；9)，易位t(1；22)或易位t(8；16)的细胞，无易位t(6；9)的细胞，易位t(1；22)或易位t(8；16)，三体性为8的细胞，无三体性为8的细胞，kras发生突变的细胞，kras发生突变的细胞，nras发生突变的细胞，nras突变，ezh2突变的细胞，ezh2突变的细胞，setd2突变的细胞，setd2发生突变，tet2发生突变的细胞，tet2发生突变的细胞，wt1发生突变的细胞，wt1发生突变的细胞，tp53发生突变的细胞，tp53发生突变的细胞，pml的细胞-rara融合基因，或没有pml-rara融合基因的细胞。另外，细胞可以是来自aml患者的原代新鲜或冷冻保存的外植体。使用highcapacitycdnareversetranscriptionkit(appliedbiosystems)逆转录总rna，并通过实时pcr确定相关基因转录物(例如，hoxa9、dlx2、pbx3、meis1)的相对定量。多发性内分泌抑癌蛋白-mll相互作用的有效抑制预期导致mll下游靶标(例如hoxa9、dlx2、pbx3和meis1中的一种或多种)的下调。

实施例19：细胞热偏移试验(cetsa)。对于细胞裂解物cetsa实验，收获来自表达多发性内分泌抑癌蛋白的细胞系的培养细胞，并用pbs洗涤。将细胞在激酶缓冲液(kb)(25mm三(羟甲基)-氨基甲烷盐酸盐(tris-hcl，ph7.5)，5mmβ-甘油磷酸盐，2mm二硫苏糖醇(dtt)，0.1mm氧化钒钠，10mm氯化镁)或磷酸盐缓冲盐水(pbs)(10mm磷酸盐缓冲液(ph7.4)，2.7mm氯化钾和137mm氯化钠)中稀释。所有缓冲液都补充完全蛋白酶抑制剂混合物。使用液氮将细胞悬浮液冻融三次。通过在4℃下以20000xg离心20分钟将可溶性部分(裂解物)与细胞碎片分离。用合适的缓冲液稀释细胞裂解物，并分成两个等份，其中一个等份用药物处理，另一个等份用该抑制剂的稀释剂(对照)处理。在室温下孵育10-30分钟后，将各裂解物分成较小的(50μl)等份，并在不同的温度下单独加热3分钟，随后在室温下冷却3分钟。在初步cetsa实验中确定合适的温度。将加热的裂解物在4℃下以20000xg离心20分钟，以从沉淀物中分离可溶部分。将上清液转移到新的微管中，并通过十二烷基硫酸钠聚丙烯酰胺凝胶电泳(sds-page)进行分析，然后进行western印迹分析。

对于完整细胞实验，如前所述加热来自上述体外实验的药物处理的细胞，随后加入kb(30μl)，并使用2个液氮冻融循环进行裂解。分离可溶性部分，并通过western印迹法进行分析。

对于体内小鼠实验，使用冷冻组织的裂解物。冷冻的器官(例如肝脏或肾脏)在冰上融化，并用pbs短暂漂洗。使用组织研磨机在冷pbs中将器官均化，接着使用液氮进行3个冻融循环。使组织裂解物与细胞碎片和脂质分离。将组织裂解物用含有蛋白酶抑制剂的pbs稀释，分成50μl等份，并在不同温度下加热。通过western印迹法分离并分析可溶部分。

预期与对照等分试样相比，用一种或多种本文公开的多发性内分泌抑癌蛋白抑制剂处理的等分试样表现出多发性内分泌抑癌蛋白热稳定性的增强。

实施例20：对纯化蛋白质进行的cetsa样斑点印迹实验。将纯化的蛋白质(0.5μg)加入到pcr板的孔中，并且根据实验设置，通过添加缓冲液或细胞裂解物和配体将体积调节至50μl。样品在热循环仪中加热指定的时间和温度。加热后，样品立即以3000xg离心15分钟，并使用0.65μmmultiscreenhts96孔过滤板过滤。将3μl每种滤液印迹到硝酸纤维素膜上。使用第一抗体和二级缀合物进行免疫印迹。所有膜都用封闭缓冲液封闭；使用制造商推荐的标准转移和western印迹方案。所有抗体都在封闭缓冲液中稀释。使斑点印迹显色。检测化学发光强度并成像。处理原始斑点印迹图像。减去背景，并对强度进行定量。绘图并使用s形剂量-响应(可变斜率)进行拟合。

实施例21：细胞表面cdllb表达的facs分析。使用基于流式细胞术的测定测试本公开的化合物诱导所选细胞上分化标志物cd11b的表达的能力。选择的细胞包括但不限于oci-aml3(npm1^mut和dnmt3a^mut)、oci-aml2(dnmt3a^mut)、oci-aml5(flt3-依赖)、oci-aml4(kit-依赖)、oci-aml14(inv(3)⁺)、oci-aml16(inv(3)⁺)、oci-aml20(inv(3)⁺、7号单体性)，具有idh1突变的细胞，无idh1突变的细胞，具有idh2突变的细胞，无idh2的细胞突变，具有flt3突变的细胞，没有flt3突变的细胞，具有nup98融合的细胞，没有nup98融合的细胞，具有cebpα突变的细胞，没有cebpα突变的细胞，具有mll重排的细胞，没有mll重排的细胞，具有mll部分串联重复的细胞，具有mll部分串联重复的细胞，具有asxl1突变或融合基因的细胞，没有asxl1突变或融合基因的细胞，具有runx1突变或融合基因的细胞，没有runx1突变或融合的细胞基因，具有aml1-eto融合基因的细胞，没有aml1-eto融合基因的细胞，具有inv(16)融合基因的细胞，细胞没有inv(16)融合基因，jak2突变的细胞，jak2突变的细胞，易位t(6；9)，易位t(1；22)或易位t(8；16)，无易位t(6；9)，易位t(1；22)或易位t(8；16)的细胞，8号三体性，无8号三体性，kras突变的细胞，无kras突变，nras突变的细胞，nras突变的细胞，ezh2突变的细胞，ezh2突变的细胞，setd2突变的细胞，setd2突变的细胞，突变的细胞在tet2中，tet2中没有突变的细胞，wt1中有突变的细胞，wt1中没有突变的细胞，tp53中有突变的细胞，tp53中没有突变的细胞，具有pml-rara融合基因的细胞，或没有pml-rara融合基因。另外，细胞可以是来自aml患者的原代新鲜或冷冻保存的外植体。以相关浓度，例如每ml约2×10⁵–4×10⁵个细胞，将细胞接种在组织培养瓶中。以至多约2μm的浓度加入本公开的化合物，其中对每种化合物进行3或4次10倍连续稀释。细胞在37℃下孵育一段时间，例如大约3天，并将对照孔中的细胞进行计数。更换培养基以使活细胞数恢复到原始浓度，并重新提供化合物。在约72-96小时后，使用标准细胞染色方法测量cd11b的细胞表面表达。用含有1％胎牛血清的盐水洗涤细胞，与荧光标记的cd11b特异性抗体一起孵育，充分洗涤以除去过量的抗体，并通过流式细胞术评估染色。一种或多种本文公开的化合物，例如表1、2、3、4、5、6或7中提供的其ic50值小于1μm，优选小于100nm(反映化合物破坏多发性内分泌抑癌蛋白-mll相互作用的能力的量度，根据实施例12测得)的化合物，预期诱导白血病、淋巴瘤、骨髓瘤或浆细胞瘤细胞表面上的cd11b表达。

实施例22：使用流式细胞术的细胞凋亡测定

在存在或不存在本文公开的多发性内分泌抑癌蛋白抑制剂的情况下，对表达本文公开的遗传异常和/或突变的细胞进行凋亡测定。可以使用的细胞包括但不限于oci-aml3(npm1^mut和dnmt3a^mut)、oci-aml2(dnmt3a^mut)、oci-aml5(flt3-依赖)、oci-aml4(kit-依赖)、oci-aml14(inv(3)⁺)、oci-aml16(inv(3)⁺)、oci-aml20(inv(3)⁺、7号单体性)，具有idh1突变的细胞，没有idh1突变的细胞，具有idh2突变的细胞，没有idh2突变的细胞，具有flt3突变的细胞，没有fft3突变的细胞，具有nup98融合的细胞，没有nup98融合的细胞，具有cebpα突变的细胞，没有cebpα突变的细胞，具有mff重排的细胞，没有mff重排，具有mff部分串联重复的细胞，具有mff部分串联复制的细胞，具有asxf1突变或融合基因的细胞，不具有asxf1突变或融合基因的细胞，具有runx1融合基因的细胞，不具有runx1融合基因的细胞，具有amf1-eto融合基因的细胞，不具有amf1-eto融合物的细胞基因，具有inv(16)融合基因的细胞，没有inv(16)融合基因的细胞，jak2中发生突变的细胞，jak2中没有发生突变的细胞，易位t(6；9)，易位t(l)的细胞；22)或易位t(8；16)，没有易位t(6；9)，易位t(1；22)或易位t(8；16)的细胞，具有8号三体性，没有8号三体性，在kras中发生突变的细胞，在kras中发生突变的细胞，在nras中发生突变的细胞，在nras中发生突变的细胞，在ezh2中发生突变的细胞，在ezh2中发生突变的细胞，在setd2中发生突变的细胞，细胞setd2中没有突变，tet2中有突变的细胞，tet2中无突变的细胞，wt1中有突变的细胞，wt1中没有突变的细胞，witp53中的突变，tp53中没有突变的细胞，具有pmf-rara融合基因的细胞或不具有pmf-rara融合基因的细胞。另外，细胞可以是来自amf患者的原代新鲜或冷冻保存的外植体。以至多约10μm的浓度(例如，以约50nm、100nm、200nm、500nm、1μm、2μm、5μm或10μm的浓度)添加本公开的化合物。在处理后的一个或多个时间点(例如，在处理后大约6小时、12小时、24小时、2天、3天、5天或7天)分析细胞。

可以通过膜联蛋白v染色，通过流式细胞术检测在本文公开的多发性内分泌抑癌蛋白抑制剂的存在下细胞凋亡的变化。膜联蛋白v是一种对膜磷脂酰丝氨酸(ps)具有高亲和力的蛋白质，在细胞启动凋亡后，ps从质膜的内面移位到细胞表面。一旦处于细胞表面上，可以通过用膜联蛋白v的荧光缀合物(例如，膜联蛋白v-fitc)染色来检测ps。检测可以通过流式细胞术或荧光显微镜术进行分析。当膜联蛋白v染色与细胞活力染料(例如碘化丙锭(pi)、sytoxblue(invitrogen)或dapi)染色一起进行时，可以将凋亡与坏死区分开来。使用活力染色剂通过流式细胞术对活细胞进行计数。每3-4天将细胞分开并重新接种于新鲜培养基和药物。可以使用annexinv-fitcapoptosisdetectionkiti，按照制造商推荐的方案进行凋亡测定。预期与媒介物处理的细胞相比，用一种或多种本文公开的多发性内分泌抑癌蛋白抑制剂进行处理可以导致白血病、淋巴瘤、骨髓瘤或浆细胞瘤细胞凋亡增加。

实施例23：小鼠中的药代动力学研究。在以15mg/kg静脉内(iv)给药和以30mg/kg口服给药(po)后，在雌性c57bl/6小鼠中测定多发性内分泌抑癌蛋白-mll抑制剂的药代动力学。将化合物溶解于含有例如25％(v/v)dmso、25％(v/v)peg-400和50％(v/v)pbs的媒介物中。在约24h内收集系列血液样品(约50μl)，以15,000rpm离心10分钟，并保存以供分析。通过为本研究开发和验证的lc-ms/ms方法确定化合物的血浆浓度。该lc-ms/ms方法由agilent1200hplc系统组成，并使用agilentzorbaxextend-c18柱(5cmx2.1mm，3.5μm；waters)实现受测化合物的色谱分离。使用正离子多反应监测(mrm)模式的配备有电喷雾电离源(abi-sciex,toronto,canada)的absciexqtrap3200质谱仪进行检测。所有药代动力学参数都通过非房室法使用3.2版(pharsightcorporation,mountainview,ca,usa)来计算。

实施例24：小鼠异种移植肿瘤模型中的功效研究。一种或多种本文公开的化合物，例如表1、2、3、4、5、6或7中提供的其ic50值小于1μm，优选小于50nm(反映化合物破坏多发性内分泌抑癌蛋白-mll相互作用的能力的量度，根据实施例12测得)的化合物，预期在小鼠异种移植模型中抑制恶性血液细胞生长。根据iacuc指南，使用免疫受损的8-10周龄雌性裸(nu/nu)鼠进行体内功效研究。向裸鼠皮下植入大约5×10⁶个选择的细胞/小鼠。所选择的细胞可以包括但不限于oci-aml3(npm1^mut和dnmt3a^mut)、oci-aml2(dnmt3a^mut)、oci-aml5(flt3-依赖)、oci-aml4(kit-依赖)、oci-aml14(inv(3)⁺)、oci-aml16(inv(3)⁺)、oci-aml20(inv(3)⁺、7号单体性)，具有idh1突变的细胞，没有idh1突变的细胞，具有idh2突变的细胞，没有idh2突变的细胞，具有flt3突变的细胞，没有flt3突变的细胞，具有nup98融合的细胞，没有nup98融合的细胞，具有cebpα突变的细胞，没有cebpα突变的细胞，具有mll重排的细胞，没有mll重排的细胞，具有mll部分串联重复的细胞，没有mll部分串联重复的细胞，具有asxl1突变或融合基因的细胞，没有asxl1突变或融合基因的细胞，具有runx1突变或融合基因的细胞，没有runx1突变或融合基因的细胞，有aml1-eto融合基因的细胞，没有aml1-eto融合基因的细胞，有inv(16)融合基因的细胞，没有inv(16)融合基因的细胞，jak2中的突变，jak2中没有突变的细胞，易位t(6；9)，易位t(1；22)或易位t(8；16)的细胞，未易位t(6；9)的细胞，易位t(1；22)或易位t(8；16)，三体性为8的细胞，无三体性为8的细胞，kras突变的细胞，kras突变的细胞，nras突变的细胞，nras突变，ezh2突变的细胞，ezh2突变的细胞，setd2突变的细胞，setd2突变，tet2突变的细胞，tet2突变的细胞，wt1突变的细胞，wt1突变的细胞，tp53突变的细胞，tp53突变的细胞，pml-rara融合基因，或没有pml-rara融合基因的细胞。此外，细胞可能是aml患者的原代新鲜或冷冻保存的外植体。当肿瘤达到大约150至250mm³的大小时，将荷瘤小鼠随机分配至媒介物对照组或化合物治疗组(每组8只小鼠)。以指示的剂量，以适当的量和频率(例如，50mg/kg，bid(每天两次)；50gm/kg，qd(每天一次)；100mg/kg，bid；100mg/kg，qd；200mg/kg，qd.；或200mg/kg，bid)，通过经口管饲或腹膜内注射向每个治疗组的小鼠施用本公开的化合物。每周测量两次皮下肿瘤体积和小鼠体重。通过用卡尺测量两个垂直直径来计算肿瘤体积(v＝(长度×宽度²)/2)。使用肿瘤生长抑制百分比(％tgi＝1-[处理组中肿瘤体积的变化/对照组中肿瘤体积的变化]×100)评价抗肿瘤功效。使用单尾双样本t检验评价统计显著性。p<0.05被认为是统计学显著的。预期与媒介物对照组相比，用一种或多种本文公开的多发性内分泌抑癌蛋白抑制剂治疗的动物组表现出肿瘤体积的减小。预期相对于媒介物对照组，表1、2、3、4、5、6或7中提供的其ic50值小于50nm(反映化合物破坏多发性内分泌抑癌蛋白-mll相互作用的能力的量度，根据实施例12测得)的化合物以剂量依赖性方式抑制肿瘤生长并诱导肿瘤消退。

实施例25：异种移植小鼠模型中的功效研究。一种或多种本文公开的化合物，例如表1、2、3、4、5、6或7中提供的其ic50值小于1μm，优选小于50nm(反映化合物破坏多发性内分泌抑癌蛋白-mll相互作用的能力的量度，根据实施例12测得)的化合物，预期在异种移植小鼠模型中抑制急性髓样白血病或尤因肉瘤的肿瘤生长。根据iacuc指南，使用免疫受损的8-10周龄雌性nsg小鼠进行体内功效研究。通过尾静脉注射静脉内移植表达萤光素酶的测试细胞(1×10⁷个细胞/动物)。测试细胞可以包括但不限于oci-aml3(npm1^mut和dnmt3a^mut)、oci-aml2(dnmt3a^mut)、oci-aml5(flt3-依赖)、oci-aml4(kit-依赖)、oci-aml14(inv(3)⁺)、oci-aml16(inv(3)⁺)、oci-aml20(inv(3)⁺、7号单体性)，具有idh1突变的细胞，没有idh1突变的细胞，具有idh2突变的细胞，没有idh2突变的细胞，具有flt3突变的细胞，没有flt3突变的细胞，具有nup98融合的细胞，没有nup98融合的细胞，具有cebpα突变的细胞，没有cebpα突变的细胞，具有mll重排的细胞，没有mll重排的细胞，具有mll部分串联重复的细胞，没有mll部分串联重复的细胞，具有asxl1突变或融合基因的细胞，没有asxl1突变或融合基因的细胞，具有runx1突变或融合基因的细胞，没有runx1突变或融合基因的细胞，有aml1-eto融合基因的细胞，没有aml1-eto融合基因的细胞，有inv(16)融合基因的细胞，没有inv(16)融合基因的细胞，jak2中的突变，jak2中没有突变的细胞，易位t(6；9)，易位t(1；22)或易位t(8；16)的细胞，未易位t(6；9)的细胞，易位t(1；22)或易位t(8；16)，三体性为8的细胞，无三体性为8的细胞，kras突变的细胞，kras突变的细胞，nras突变的细胞，nras突变，ezh2突变的细胞，ezh2突变的细胞，setd2突变的细胞，setd2突变，tet2突变的细胞，tet2突变的细胞，wt1突变的细胞，wt1突变的细胞，tp53突变的细胞，tp53突变的细胞，pml-rara融合基因，或没有pml-rara融合基因的细胞。此外，细胞可能是aml患者的原代新鲜或冷冻保存的外植体。当细胞的平均发光达到大约1.5×10⁶时，将荷瘤小鼠随机分配至媒介物对照组或化合物治疗组(每组5只动物)。通过经口管饲向每个治疗组中的动物施用不同的本公开的化合物(120mg/kgb.i.d，150mg/kgb.i.d.，200mg/kgb.i.d.，或200mg/kgq.d.)。每天测量体重，而在开始用化合物或媒介物治疗后数天(例如6天)测量平均发光。预期相对于媒介物对照组，用一种或多种本文公开的多发性内分泌抑癌蛋白抑制剂进行的治疗抑制肿瘤生长并诱导肿瘤消退。

处理后几天(例如，在第7天)处死动物，收集骨髓样品并准备用于基因表达分析。通过qrt-pcr测量包括但不限于hoxa9、dlx2、pbx3和/或meis1的靶基因的表达水平，并且其可以表示为相对于gapdh表达进行归一化的变化倍数。预期在用多发性内分泌抑癌蛋白抑制剂治疗的动物的骨髓样品中，分化标志物cd11b的表达将升高，提示这些细胞经历分化。预期在用一种或多种本文公开的多发性内分泌抑癌蛋白抑制剂治疗后，包括meis1和hoxa9在内的受测下游靶基因的表达水平将显著降低，这与该化合物诱导的白血病进展的抑制相一致。

实施例26：异种移植小鼠模型中的存活研究。对于异种移植模型中的存活研究，向6至8周龄的雌性nsg小鼠中静脉内注射1×10⁷个表达萤光素酶的细胞(例如，oci-aml3(npm1^mut和dnmt3a^mut)、oci-aml2(dnmt3a^mut)、oci-aml5(flt3-依赖)、oci-aml4(kit-依赖)、oci-aml14(inv(3)⁺)、oci-aml16(inv(3)⁺)、oci-aml20(inv(3)⁺、7号单体性)，具有idh1突变的细胞，没有idh1突变的细胞，具有idh2突变的细胞，没有idh2突变的细胞，具有flt3突变的细胞，没有flt3突变的细胞，具有nup98融合的细胞，没有nup98融合的细胞，具有cebpα突变的细胞，没有cebpα突变的细胞，具有mll重排的细胞，没有mll重排的细胞，具有mll部分串联重复的细胞，没有mll部分串联重复的细胞，具有asxl1突变或融合基因的细胞，没有asxl1突变或融合基因的细胞，具有runx1突变或融合基因的细胞，没有runx1突变或融合基因的细胞，有aml1-eto融合基因的细胞，没有aml1-eto融合基因的细胞，有inv(16)融合基因的细胞，没有inv(16)融合基因的细胞，jak2中的突变，jak2中没有突变的细胞，易位t(6；9)，易位t(1；22)或易位t(8；16)的细胞，未易位t(6；9)的细胞，易位t(1；22)或易位t(8；16)，三体性为8的细胞，无三体性为8的细胞，kras突变的细胞，kras突变的细胞，nras突变的细胞，nras突变，ezh2突变的细胞，ezh2突变的细胞，setd2突变的细胞，setd2突变，tet2突变的细胞，tet2突变的细胞，wt1突变的细胞，wt1突变的细胞，tp53突变的细胞，tp53突变的细胞，pml-rara融合基因，或没有pml-rara融合基因的细胞。此外，细胞可能是aml患者的原代新鲜或冷冻保存的外植体。移植后数天(例如，在移植后第12天)，用一种或多种本文公开的多发性内分泌抑癌蛋白抑制剂以120mg/kg，b.i.d.，p.o.(经口)，或用媒介物(含5％cremophore的20％2-羟丙基-b-环糊精)开始处理，并持续大约连续22天。相对于媒介物对照组，用一种或多种本文公开的多发性内分泌抑癌蛋白抑制剂进行的治疗预期延长中值存活时间。

实施例27：染色质免疫沉淀(chip)和chip–seq试验。染色质免疫沉淀(chip)使用zymo-spinchip试剂盒(zymoresearchcorp,irvine,ca)，按照制造商的说明进行，或者使用来自activemotif的chip-it试剂盒，按照制造商推荐的方案进行，其中进行细微的修改(gough等人；cancerdiscov.2014年5月；4(5):564-77)。使用的抗体可以包括抗多发性内分泌抑癌蛋白(bethyla300-105a)，4μg；抗mll(millipore05-765)，10μg；抗h3k4me3(invitrogen49-1005)，2μg；抗组蛋白h3(cellsignalingtechnology2650)，15μg；抗h3k4me3(17-614；millipore)，抗h3k4me2(07-030；millipore)、抗h3k4me1(07-436；millipore)、抗h3k27me3(07-449；millipore)，抗v5(r960-25；lifetechnologies)，抗flag(m2；sigma-aldrich)，和抗rna聚合酶ii(ctd4h8；santacruzbiotechnology)。非免疫兔或小鼠igg可用作阴性对照。

完成chip反应后，可以选择对dna进行测序。使用下一代dna库试剂盒(activemotif；53216)和下一代索引工具包(activemotif；53264)来制备文库。随后在下一代测序仪(例如illuminanextseq500)上对准备好的文库进行测序。

用一种或多种本文公开的多发性内分泌抑癌蛋白抑制剂进行的治疗预期导致在实施例18中发现被下调的基因处h3k4me3富集减少，提示表观遗传学抑制和转录活性降低。还可以预期，用一种或多种本文公开的多发性内分泌抑癌蛋白抑制剂进行的治疗导致在实施例18中发现被下调的基因的启动子处总h3水平增加，提示染色质成型。

实施例28：小鼠模型中的连续出血facs分析和存活研究。为了在异种移植异种移植模型中进行存活研究，向6至8周大的雌性

nod/sc1d小鼠静脉注射约1-2×10⁶个细胞(例如oci-aml3(npm1^mut和dnmt3a^mut)、oci-aml2(dnmt3a^mut)、oci-aml5(flt3-依赖)、oci-aml4(kit-依赖)、oci-aml14(inv(3)⁺)、oci-aml16(inv(3)⁺)、oci-aml20(inv(3)⁺、7号单体性)，具有idh1突变的细胞，没有idh1突变的细胞，具有idh2突变的细胞，没有idh2突变的细胞，具有flt3突变的细胞，没有flt3突变的细胞，具有nup98融合的细胞，没有nup98融合的细胞，具有cebpα突变的细胞，没有cebpα突变的细胞，具有mll重排的细胞，没有mll重排的细胞，具有mll部分串联重复的细胞，没有mll部分串联重复的细胞，具有asxl1突变或融合基因的细胞，没有asxl1突变或融合基因的细胞，具有runx1突变或融合基因的细胞，没有runx1突变或融合基因的细胞，有aml1-eto融合基因的细胞，没有aml1-eto融合基因的细胞，有inv(16)融合基因的细胞，没有inv(16)融合基因的细胞，jak2中的突变，jak2中没有突变的细胞，易位t(6；9)，易位t(1；22)或易位t(8；16)的细胞，未易位t(6；9)的细胞，易位t(1；22)或易位t(8；16)，三体性为8的细胞，无三体性为8的细胞，kras突变的细胞，kras突变的细胞，nras突变的细胞，nras突变，ezh2突变的细胞，ezh2突变的细胞，setd2突变的细胞，setd2突变，tet2突变的细胞，tet2突变的细胞，wt1突变的细胞，wt1突变的细胞，tp53突变的细胞，tp53突变的细胞，pml-rara融合基因，或没有pml-rara融合基因的细胞。此外，细胞可能是aml患者的原代新鲜或冷冻保存的外植体)。

移植后数周(例如，移植后约3周，当平均肿瘤负荷达到hcd45+细胞的2-4％时)，开始使用本文公开的化合物进行治疗，并在经过该化合物治疗的小鼠中持续3-5周或直至终末期媒介物治疗的小鼠中的白血病。

从细胞接种后第3周开始，每周通过facs检测人白血病、淋巴瘤或骨髓瘤细胞。收集眼出血(～50μl)，并加入抗人cd45抗体，抗人cd11b抗体，抗人cd14抗体和抗人cd38抗体。将样品在黑暗中于冰上孵育30分钟。将红细胞裂解缓冲液(1ml)加入每个试管中，将样品充分混合，然后在黑暗中于冰上再孵育30分钟。用冰冷的pbs(2ml)洗涤细胞两次，并弃去上清液。将细胞重悬于facs洗涤缓冲液(150μl)中，并使用facs分析样品。期望用本文公开的化合物治疗逆转恶性细胞进程。

测量被处死动物的脾脏重量。用抗人cd45抗体、抗人cd11b抗体、抗人cd14抗体和抗人cd38抗体测试处死动物的血液和骨髓细胞。预期用本文公开的化合物治疗的动物表现出延长的存活或持久的完全缓解。

实施例29：原代aml外植体的方法测定。可以根据以下步骤，使用14天的methocult培养物对原发性aml活检样品(骨髓或白细胞穿刺术)的药物敏感性进行测试。将细胞悬浮并在imdm+25mmhepes+2％fbs和液体补充剂中稀释(细胞因子、药物或dmso)(当细胞处于imdm中时)。methocult类型为h4034optimum(stemcelltechnology)，其中包含fbs、bsa、scf、il-3、epo、g-csf和gm-csf，另外还补充了重组人il-6和flt3l(peprotech，50ng/ml最终)。每个条件包含0.3mlimdm+细胞因子和～150k至～200k细胞。0.3立即将imdm+处理中的2ml细胞立即加入预先分装的h4034最适量小瓶(每小瓶2.7ml)中，使总体积为3ml，将试管剧烈涡旋至少30秒钟，并将1.ml培养物小心地铺板成两份使用钝头针和6ml鲁尔锁注射器小心地将6孔smartdish的孔最小化。将平板在37℃的空气中于10％co2中孵育10-14天，或从宏观上观察菌落形成单位(cfu)时。用stem-grid以4倍放大倍数对菌落进行计数。bfu-e或cfu-e从计数中排除。白血病集落显示为cfu-gm/gemm，易于评分。

实施例30.联合治疗试验。可以与另外的化合物结合进行用于确定多发性内分泌抑癌蛋白抑制剂功效的测定，例如实施例25或26。将多发性内分泌抑癌蛋白抑制剂与第二种试剂(例如去甲基化剂、dot1l抑制剂、idh1抑制剂、idh2抑制剂、lsd1抑制剂、xpo1抑制剂或达沙替尼)联合给药，并允许进行测定如以上示例中所述。使用实施例26中描述的测定，将多发性内分泌抑癌蛋白抑制剂与第二药剂组合治疗有望产生协同作用。

实施例31：使用流式细胞术的细胞周期分析测定。在存在或不存在本文公开的多发性内分泌抑癌蛋白抑制剂的情况下，对表达本文公开的遗传异常和/或突变的细胞进行细胞周期测定。可以使用的单元包括但不限于oci-aml3(npm1^mut和dnmt3a^mut)、oci-aml2(dnmt3a^mut)、oci-aml5(flt3-依赖)、oci-aml4(kit-依赖)、oci-aml14(inv(3)⁺)、oci-aml16(inv(3)⁺)、oci-aml20(inv(3)⁺、7号单体性)，具有idh1突变的细胞，没有idh1突变的细胞，具有idh2突变的细胞，没有idh2突变的细胞，具有flt3突变的细胞，没有flt3突变的细胞，具有nup98融合的细胞，没有nup98融合的细胞，具有cebpα突变的细胞，没有cebpα突变的细胞，具有mll重排的细胞，没有mll重排的细胞，具有mll部分串联重复的细胞，没有mll部分串联重复的细胞，具有asxl1突变或融合基因的细胞，没有asxl1突变或融合基因的细胞，具有runx1突变或融合基因的细胞，没有runx1突变或融合基因的细胞，有aml1-eto融合基因的细胞，没有aml1-eto融合基因的细胞，有inv(16)融合基因的细胞，没有inv(16)融合基因的细胞，jak2中的突变，jak2中没有突变的细胞，易位t(6；9)，易位t(1；22)或易位t(8；16)的细胞，未易位t(6；9)的细胞，易位t(1；22)或易位t(8；16)，三体性为8的细胞，无三体性为8的细胞，kras突变的细胞，kras突变的细胞，nras突变的细胞，nras突变，ezh2突变的细胞，ezh2突变的细胞，setd2突变的细胞，setd2突变，tet2突变的细胞，tet2突变的细胞，wt1突变的细胞，wt1突变的细胞，tp53突变的细胞，tp53突变的细胞，pml-rara融合基因，或没有pml-rara融合基因的细胞。此外，细胞可能是aml患者的原代新鲜或冷冻保存的外植体。以至多约10mm的浓度(例如以约50nm、100nm、200nm、500nm、1μm、2μm、5μm或10μm的浓度)添加本公开的化合物。在处理后的一个或多个时间点(例如，在处理后约6小时、12小时、24小时、2天、3天、5天或7天)分析细胞。

可以使用不同的染料，包括但不限于pi、7-aad、dapi或vybrantdyecyle染料，通过流式细胞术检测在存在本文公开的多发性内分泌抑癌蛋白抑制剂的情况下细胞周期的变化。细胞可以被渗透或固定。使用前向散射/侧面散射图鉴定单个细胞，并通过每个细胞的荧光信号显示和分析dna含量。可以结合流式细胞术使用鉴定基本对于细胞周期的某一阶段特有或特征的蛋白质表达的其他试剂。另外将针对细胞周期蛋白a、b、d、e的荧光缀合抗体与细胞一起温育。不同的荧光分子用于每种抗体，并且可以使用流式细胞仪测量每个细胞的信号。

虽然本文已经示出并描述了本发明的优选实施方案，但对于本领域技术人员显而易见的是，这些实施方案只通过示例的方式来提供。本领域技术人员现将想到众多更改、改变和替换，而不会偏离本发明。应当理解，在实施本发明的过程中可以采用本文所述的本发明实施方案的各种替代方案。旨在用以下权利要求限定本发明的范围，并因此涵盖这些权利要求范围内的方法和结构及其等同物。

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技术研发人员：弗朗西斯·巴罗斯
技术所有人：库拉肿瘤学公司
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