具有覆盖敷贴件和环系统的经皮系统的制作方法

本发明涉及一种用于临床和临床前研究的经皮系统、一种柱形分离层在所述研究中的应用，以及涉及一种用于确定药理学和生理数据的方法。本发明还涉及用于改进经皮治疗系统(tts)的附着的系统、该系统的用途，以及包含该系统的成套组件。

背景技术：

为了开发新的经皮治疗系统(tts)，有必要在临床前和临床研究中研究这些系统。在临床前和临床研究中，如果所施用的含活性物质的经皮治疗系统与皮肤的附着差或仅不充分地附着，则会出现问题。所应用的经皮治疗系统是完全经皮治疗系统，然而其中在一些情况下，附着元件仍未被优化。此外，最初的研究通常在小型猪上进行。小型猪的皮肤性质与人类皮肤非常相似，但是tts的粘合力受到小型猪的鬃毛的不利影响。此外，在小型猪研究中的相当大的机械应力对tts的粘合力提出了挑战。因此，经皮治疗系统在对小型猪皮肤的附着方面不是最佳的。在延长的施用时间和/或困难的施用部位和/或机械应力的情况下，tts在不利的情况下可能完全从皮肤上脱离并且脱落。

在商业上可获得的经皮治疗系统的情况下，也存在例如由于长时间佩戴而使tts从人皮肤过早脱离的风险增加的系统。

为了防止过早脱离，例如在de102009022915a1中描述了对不具有足够附着力的系统使用覆盖敷贴件。这种覆盖敷贴件一方面使tts更好地附着到皮肤上，另一方面保护tts免受机械应力。

当使用这种覆盖敷贴件时，经常出现的问题是，在完成施用后，经皮治疗系统(tts)和覆盖敷贴件不再能彼此分离。在临床前和临床研究中，在施用完成后需要分析地评价tts。覆盖敷贴件影响该分析评价，甚至使其不可能。此外，存在活性物质从tts越过属于tts的背衬覆盖层的边缘迁移到覆盖敷贴件的粘合剂层的风险。

技术实现要素：

本发明的目的是提供一种系统，其中，tts不会过早脱落，并且活性物质不会越过tts的背衬覆盖层的边缘迁移到覆盖敷贴件中。

该目的通过一种系统来实现，该系统包括：

(i)经皮治疗系统(tts)，该经皮治疗系统具有面向皮肤的一侧和背离皮肤的一侧；

(ii)具有外周边、内周边、端面和底面的柱形分离层，其中，所述柱形分离层被施加到所述经皮治疗系统的背离皮肤的一侧上，并且所述柱形分离层的外周边在全周边上突出超过所述经皮治疗系统，并且所述经皮治疗系统在全周边上突出超过所述柱形分离层的内周边；

(iii)覆盖敷贴件，所述覆盖敷贴件被施加到所述柱形分离层上，并且在全周边上突出超过所述柱形分离层。

根据本发明，柱形分离层的外周边在全周边上突出超过tts，并且tts在全周边上突出超过柱形分离层的内周边。这意味着tts和柱形分离层重叠。tts是面式的系统，其外周边大于柱形分离层的内周边，但小于柱形分离层的外周边。由于柱形分离层的外周边大于tts的外周边，因此柱形分离层位于tts的背衬覆盖层的边缘上。由此，tts的边缘不与覆盖敷贴件接触。

为了使活性物质不会越过tts的背衬覆盖层的边缘迁移到覆盖敷贴件中，优选的是，柱形分离层对于活性物质是不可渗透的。

在柱形分离层的内周边的尺寸方面没有特别的限制，只要柱形分离层的内周边小于tts的外周边，从而tts在全周边上突出超过柱形分离层的内周边。所述柱形分离层的内周边包围出一个面，该面的面积为0.1至30.0cm²、优选1.0至15.0cm²、特别优选5.0至10.0cm²。

由于柱形分离层是具有内周边的层，因此覆盖敷贴件可以在由柱形分离层的内周边形成的面内部与tts接触。当覆盖敷贴件和tts在由柱形分离层的内周边形成的面之上接触时，tts附着在覆盖敷贴件上。由此使得tts可以更好地固定，并且tts不会在覆盖敷贴件下方滑动。

此外，所述柱形分离层优选具有5至20μm、尤其优选8至17μm、特别优选10至15μm的厚度。

在经皮治疗系统突出超过柱形分离层的内周边的范围方面没有特别的限制。优选地，所述经皮治疗系统在全周边上突出超过所述柱形分离层的内周边至少1mm、优选至少3mm、特别优选至少5mm。

进一步优选的是，柱形分离层的外周边在全周边上突出超过所述经皮治疗系统至少1mm、优选至少3mm、特别优选至少5mm。

在柱形分离层的形状方面没有特别的限制，只要柱形分离层具有外周边、内周边、端面和底面。所述柱形分离层的外周边和内周边彼此独立地具有圆形的、椭圆形的或多边形的形状。如果分离层具有多边形的形状，则优选的是，角部是倒圆的。

所述外周边和内周边可以具有相同的或不同的形状。优选地，外周边和内周边具有相同的形状。特别优选地，柱形分离层的外周边和内周边具有圆形的或椭圆形的形状。优选地，所述分离层的外周边与所使用的tts的外部形状相对应，并且分离层的外部形状突出于tts的外部形状。

附图说明

图1从下部、即从皮肤侧示出了根据本发明的系统的示图。

图2示出了根据本发明的系统的侧视图。

具体实施方式

根据本发明的系统包括tts(1)、膜环(2)和覆盖敷贴件(3)，所述膜环构成柱形分离层。

在构成柱形分离层的材料方面没有特别的限制。柱形分离层可以设计成粘性的或非粘性的。优选地，所述柱形分离层由从包括聚对苯二甲酸乙二醇酯、增塑的乙酸乙烯酯-氯乙烯共聚物、尼龙、乙烯-乙酸乙烯酯共聚物、增塑的聚氯乙烯、聚氨酯、聚偏二氯乙烯、聚丙烯、聚乙烯或聚酰胺的组中选出的材料制成。

覆盖敷贴件优选由纺织的织物制成。所述织物可以在一个或两个方向上构造成弹性的。为了使得覆盖敷贴件能够可靠地固定在皮肤上和实际的tts上，该覆盖敷贴件配备有附着粘合层。

用于附着粘合层的合适的基础聚合物例如在tan，pfister，psttvol.2，no.2，1999年2月，第60-69页中描述，合适的基础聚合物例如是聚丙烯酸酯、聚(甲基)丙烯酸酯、聚丙烯酸、纤维素衍生物，尤其是甲基和乙基纤维素、聚异丁烯、乙烯-乙酸乙烯酯共聚物、天然和合成橡胶如苯乙烯二烯共聚物、苯乙烯-丁二烯嵌段共聚物、苯乙烯-异戊二烯嵌段共聚物、丙烯腈-丁二烯橡胶、丁基橡胶或氯丁橡胶，以及热熔粘合剂。基于硅氧烷的附着粘合剂也可用作附着粘合剂。也可有利地使用所述聚合物的合适的混合物或由丙烯酸酯单体和有机硅单体形成的混合粘合剂。

根据本发明，所述覆盖敷贴件所配备的附着粘合层含有作为基础聚合物的聚合物，所述聚合物优选地从如下组中选出，所述组包括聚丙烯酸酯、聚(甲基)丙烯酸酯、聚丙烯酸、纤维素衍生物、聚异丁烯、乙烯-乙酸乙烯酯共聚物、天然和合成橡胶如苯乙烯-二烯共聚物、苯乙烯-丁二烯嵌段共聚物、苯乙烯-异戊二烯嵌段共聚物、丙烯腈丁二烯橡胶、丁基橡胶或氯丁橡胶，以及热熔粘合剂和基于硅酮的附着粘合剂。

根据本发明的系统中使用的经皮治疗系统是完整的经皮治疗系统，所述经皮治疗系统包括：

(a)活性物质载体或活性物质贮库，和

(b)背衬层。

tts的背衬层对于tts中包含的活性物质必须是不可渗透的，以防止活性物质从tts的背离皮肤的一侧不期望地逸出。为此，使用专门的塑料膜，例如镀金属的塑料膜。优选使用由聚对苯二甲酸乙二醇酯制成的镀铝膜。使用镀金属的膜的优点在于，其几乎不透过所有的药物活性物质和光，并且这尤其在光敏活性物质的情况下提供可靠的光保护的优点。

特别适合用于tts的对于活性物质不可渗透的背衬层的材料是聚酯，其突出之处在于特别的的强度，例如聚对苯二甲酸乙二醇酯和聚对苯二甲酸丁二醇酯，但也包括几乎任何其它皮肤相容的塑料，例如聚氯乙烯、聚氨酯、聚偏二氯乙烯、乙烯-乙酸乙烯酯共聚物、聚乙酸乙烯酯、乙酸乙烯酯-氯乙烯共聚物、尼龙、聚乙烯、聚丙烯、聚氨酯、聚酰胺、纤维素衍生物和许多其它材料。优选的是聚对苯二甲酸乙二醇酯、增塑的乙酸乙烯酯-氯乙烯共聚物、尼龙、乙烯-乙酸乙烯酯共聚物、增塑的聚氯乙烯、聚氨酯、聚偏二氯乙烯、聚丙烯、聚乙烯和聚酰胺。

在根据本发明的系统中，所述柱形分离层被施加到所述经皮治疗系统的背衬层上。

如果根据本发明的系统在完成施用之后要进行分析地评价，则柱形分离层优选地是非粘性的。根据本发明的这种系统的突出之处在于，所述tts、柱形分离层和覆盖敷贴件彼此是可分离的。由此简化了施用后的分析评价，因为分析数据不会由于覆盖敷贴件的存在而失真。

本发明还涉及将具有外周边、内周边、端面和底面的非粘性柱形分离层用于确定临床和临床前研究中的药理学和生理数据的应用。

本发明还涉及一种用于确定药理学和生理数据的方法，包括：

(a)提供根据本发明的系统，该步骤包括：

(a1)将具有外周边、内周边、端面和底面的非粘性柱形分离层施加到经皮治疗系统上，该经皮治疗系统具有面向皮肤的一侧和背离皮肤的一侧，从而所述非粘性柱形分离层施加到经皮治疗系统的背离皮肤的一侧上，并且所述非粘性柱形分离层的外周边在全周边上突出超过所述经皮治疗系统，并且所述经皮治疗系统在全周边上突出超过所述非粘性柱形分离层的内周边；

(a2)将覆盖敷贴件施加到非粘性柱形分离层上，从而该覆盖敷贴件在全周边上突出超过所述非粘性柱形分离层；

(b)将从步骤(a)获得的系统施加到皮肤上；

(c)收集药理学和生理数据。

本发明还涉及一种用于改进tts的附着的系统，包括：

(ii)柱形分离层，该柱形分离层具有外周边、内周边、端面和底面；

(iii)覆盖敷贴件，所述覆盖敷贴件被施加到所述柱形分离层上，并且在全周边上突出超过所述柱形分离层。

柱形分离层(ii)和覆盖敷贴件(iii)的结构如上所述。

本发明还涉及一种将系统用于改进经皮治疗系统的附着和/或用于防止活性物质越过经皮治疗系统的边缘而迁移的应用，该系统包括：

(ii)柱形分离层，该柱形分离层具有外周边、内周边、端面和底面；

(iii)覆盖敷贴件，所述覆盖敷贴件被施加到所述柱形分离层上，并且在全周边上突出超过所述柱形分离层。

这种系统与商业上可获得的tts一起使用，其中，将柱形分离层施加到tts的背离皮肤的一侧上，并且柱形分离层的外周边在全周边上突出超过tts，并且tts在全周边上突出超过柱形分离层的内周边。

对于在tts中使用的活性物质没有特别的限制，只要该活性物质适于通过tts给药。这种活性物质的一个实例是丁丙诺啡。商业上可获得的的含丁丙诺啡的tts的实例是和

如上所述，覆盖敷贴件在由柱形分离层的内周边形成的面内与tts接触，并且tts附着到覆盖敷贴件上。由此可实现，固定商业上可获得的tts并且因此提高其在皮肤上的附着力。在这种系统中，由于柱形分离层的外周边在全周边上突出超过tts，因此活性物质也不会越过tts的边缘迁移。

本发明还涉及一种成套组件，所述成套组件包括：

一种经皮治疗系统(tts)和根据本发明的用于改进经皮治疗系统的附着的系统，该系统包括：

(ii)柱形分离层，该柱形分离层具有外周边、内周边、端面和底面；

(iii)覆盖敷贴件，所述覆盖敷贴件被施加到所述柱形分离层上，并且在全周边上突出超过所述柱形分离层。