单酰基甘油脂肪酶调节剂的制作方法

本发明涉及具有mgl(单酰基甘油脂肪酶)调节特性的某些桥连化学实体、包含这些化学实体的药物组合物、用于制备这些化学实体的化学方法以及它们在受试者(特别是在人类)中治疗与mgl受体活性相关的疾病、障碍或病症的用途。

背景技术：

自从民间医药用于治疗目的以来，一直在使用大麻和δ⁹-四氢大麻酚的类似物。内源性大麻素系统由两种g蛋白偶联受体，即1型大麻素受体(cb1)(matsuda等人，nature，1990年，第346卷，第561-564页)和2型大麻素受体(cb2)(munro等人，nature，1993年，第365卷，第61-65页)组成。cb1受体是大脑中表达的最丰富的g蛋白偶联受体之一(herkenam等人，proc.nat.acad.sci.，1990年，第87卷第5期，第1932-1936页)。cb1也在肝脏、胃肠道、胰腺、脂肪组织和骨骼肌中在外周表达(dimarzo等人，curropinlipidol，2007年，第18卷，第129-140页)。cb2主要在免疫细胞诸如单核细胞中表达(pacher等人，amerjphysiol，2008年，第294卷，第h1133-h1134页)并且在某些条件(炎症)下在大脑中(benito等人，britjpharmacol，2008年，第153卷，第277-285页)以及在骨骼肌(cavuoto等人，biochembiophysrescommun，2007年，第364卷，第105-110页)和心肌(hajrasouliha等人，eurjpharmacol，2008年，第579卷，第246-252页)中表达。

在1992年，发现n-花生四烯酰乙醇胺(aea或花生四烯乙醇胺)是大麻素受体的内源性配体(devane等人，science，1992年，第258卷，第1946-1949页)。随后，2-花生四烯酰甘油(2-ag)也被鉴定为大麻素受体的额外内源性配体(mechoulam等人，biochempharmacol，1995年，第50卷，第83-90页；sugiura等人，biochembiophysrescommun，1995年，第215卷，第89-97页)。据报道，2-ag的浓度为大鼠脑中花生四烯乙醇胺的浓度的至少100倍(buczynski和parsons，britjpharmacol，2010年，第160卷第3期，第423-442页)。因此，相比于花生四烯乙醇胺，2-ag在大脑内源性大麻素系统中可能发挥更重要的生理作用(sugiura等人，prostaglandinsleukotessentfattyacids，2002年2月-3月，第66卷第2-3期，第173-192页)。内源性大麻素2-ag是cb1和cb2受体的完全激动剂，而花生四烯乙醇胺是这两种受体的部分激动剂(suguira等人，proglipidres，2006年，第45卷第5期，第405-446页)。与许多经典的神经递质不同，内源性大麻素通过逆行机制发出信号。它们根据需要在突触后神经元中合成，然后在与突触前大麻素受体结合后快速降解(ahn等人，chemrev.，2008年，第108卷第5期，第1687-1707页)。单酰基甘油脂肪酶(mgll，也称为mag脂肪酶和mgl)是负责2-ag在中枢神经系统(mechoulam等人，biochempharmacol，1995年，第50卷，第83-90页；sugiura等人，biochembiophysrescommun，1995年，第215卷，第89-97页；long等人，natchembiol.，2009年1月；第5卷第1期，第37-44页；schlosburg等人，natneurosci.，2010年9月，第13卷第9期，第1113-1119页)和外周组织(long等人，chembiol.，2009年7月31日，第16卷第7期，第744-753页)中降解为花生四烯酸和甘油的丝氨酸水解酶。花生四烯乙醇胺被脂肪酸酰胺水解酶(faah)水解(piomelli，natrevneurosci，2003年，第4卷，第873-884页)。mgl既以可溶性形式存在又以膜结合形式存在(dinh等人，procnatlacadsciusa.，2002年8月6日，第99卷第16期，第10819-10824页)。在大脑中，mgl位于与高cb1受体密度相关的区域内的突触前神经元(straiker等人，molpharmacol.，2009年12月，第76卷第6期，第1220-1227页)和星形胶质细胞中(walter等人，jneurosci.，2004年9月15日，第24卷第37期，第8068-8074页)。与野生型对照相比，mgl表达的基因消融引起大脑2-ag水平增加10倍而不影响花生四烯乙醇胺浓度(schlosburg等人，natneurosci.，2010年9月，第13卷第9期，第1113-1119页)。

因此，mgl调节提供了一个令人关注的用于增强大麻素系统的策略。该方法的主要优点是，只调节有效产生内源性大麻素的大脑区域，从而潜在地最大程度减少与外源性cb1激动剂相关的副作用。在动物中通过共价抑制剂所致mgl的药理学失活增加了大脑和外周组织中的2-ag含量，并且已发现会产生依赖于cb1和/或cb2受体的镇痛、抗焦虑和抗炎效果(long等人，natchembiol，2009年1月，第5卷第1期，第37-44页；ghosh等人，lifesci.，2013年3月19日，第92卷第8-9期，第498-505页；bedse等人，biolpsychiatry.，2017年10月1日，第82卷第7期，第488-499页；bernal-chico等人，glia.，2015年1月，第63卷第1期，第163-176页；patel等人，neuroscibiobehavrev.，2017年5月，第76卷第pta期，第56-66页；betse等人，translpsychiatry，2018年4月26日，第8卷第1期，第92页)。除了mgl在终止2-ag信号传导方面的作用之外，mgl调节(包括mgl抑制)还促进对神经炎症的cb1/2非依赖性效应(nomura等人，science，2011年11月11日，第334卷第6057期，第809-813页。mgl调节(包括mgl抑制)导致创伤性脑损伤动物模型中促炎性前列腺素信号传导减少(katz等人，jneurotrauma.，2015年3月1日，第32卷第5期，第297-306页；zhang等人，jcerebbloodflowmetab.，2015年3月31日，第35卷第4期，第706页)，神经退行性疾病包括阿尔茨海默病(piro等人，cellrep.，2012年6月28日，第1卷第6期，第617-623页；wenzel等人，lifesci.，2018年8月15日，第207卷，第314-322页；chen等人，cellrep.，2012年11月29日，第2卷第5期，第1329-1339页)、帕金森氏病(nomura等人，science，2011年11月11日，第334卷第6057期，第809-813页；pasquarelli等人，neurochemint.，2017年11月，第110卷第14-24页)、肌萎缩性脊髓侧索硬化症(pasquarelli等人，neuropharmacology，2017年9月15日，第124卷，第157-169页)、多发性硬化症(hernadez-torres等人，angewchemintedengl.，2014年12月8日，第53卷第50期，第13765-13770页；bernal-chico等人，glia.，2015年1月，第63卷第1期，第163-176页)、亨廷顿氏舞蹈病(covey等人，neuropsychopharmacology，2018年，第43卷，第2056-2063页)、图雷特综合症和癫痫持续状态(terrone等人，epilepsia.，2018年1月，第59卷第1期，第79-91页；vonruden等人，neurobioldis.，2015年5月，第77卷，第238-245页)。

因此，通过增强大麻素系统并减弱促炎级联反应，mgl调节(包括mgl抑制)为一大批复杂疾病的治疗提供了引人注目的治疗方法。重要的是，动物中的mgl调节(包括mgl抑制)不产生用δ⁹-四氢大麻酚和其他cb1激动剂观察到的全面神经行为效应(tuo等人，jmedchem.，2017年1月12日，第60卷第1期，第4-46页；mulvihill等人，lifesci.，2013年3月19日，第92卷第8-9期，第492-497页)。

内源性大麻素低活性是治疗抑郁症、焦虑症和创伤后应激障碍的风险因素。人类使用大麻的数千年历史，以及人类用内源性大麻素拮抗剂利莫那班治疗的短暂时期为该假设提供了支持。患有重度抑郁症的个体中2-ag水平有所降低(hill等人，pharmacopsychiatry，2008年3月，第41卷第2期，第48-53页；hill等人，psychoneuroendocrinology，2009年9月，第34卷第8期，第1257-1262页)。低循环2-ag水平预测抑郁发病率(hauer等人，revneurosci.，2012年，第23卷第5-6期，第681-690页)。已在患有创伤后应激障碍(ptsd)的患者中发现循环2-ag减少(hill等人，psychoneuroendocrinology，2013年，第38卷第12期，第2952-2961页)。暴露于长期应激源的健康志愿者表现出循环2-ag水平逐渐降低，这与正面情绪量度开始减少相关联(yi等人，progressinneuro-psychopharmacologyandbiologicalpsychiatry，2016年，第67卷第3期，第92-97页)。cb1受体反向激动剂/拮抗剂利莫那班由于严重抑郁症和自杀意念的高发生率已从市场上召回(christensen等人，thelancet，2007年，第370卷，第1706-1713页)。因此，mgl调节剂潜在地可用于治疗心境障碍、焦虑症和ptsd。

大麻素受体激动剂在临床上用于治疗疼痛、痉挛、呕吐和厌食症(dimarzo等人，annurevmed.，2006年，第57卷，第553-574页；ligresti等人，curropinchembiol，2009年6月，第13卷第3期，第321-331页)。因此，mgl调节剂(包括mgl抑制剂)也可潜在地用于这些适应症。mgl在有毒化学品疼痛、炎性疼痛、热疼痛和神经性疼痛的动物模型中发挥cb1依赖性镇痛效应(guindon等人，brjpharmacol.，2011年8月，第163卷第7期，第1464-1478页；kinsey等人，jpharmacolexpther.，2009年9月；第330卷第3期，第902-910页；long等人，natchembiol.，2009年1月，第5卷第1期，第37-44页)。mgl阻断减少了经受慢性压迫性神经损伤的小鼠中的机械性和丙酮诱导的冷触诱发痛(kinsey等人，jpharmacolexpther.，2009年9月，第330卷第3期，第902-910页)。mgl抑制产生耐受性、便秘和拟大麻素副作用减弱的阿片节约事件(wilkerson等人，jpharmacolexpther.，2016年4月，第357卷第1期，第145-156页)。mgl阻断在炎性肠病模型中是保护性的(alhouayek等人，fasebj.，2011年8月，第25卷第8期，第2711-2721页)。mgl抑制还逆转化学疗法诱发的神经病变的小鼠模型中由紫杉醇诱发的伤害性感受行为和促炎标志物(curry等人，jpharmacolexpther.，2018年7月，第366卷第1期，第169-18页)。mgl抑制剂还潜在地可用于治疗膀胱的慢性炎性病症如间质性膀胱炎(chinnadurai等人，medhypotheses，2019年10月，131：109321)。

对2-ag水解的抑制产生抗增殖活性并降低前列腺癌细胞侵入性(nithipatikom等人，cancerres.，2004年12月15日，第64卷第24期，第8826-8830页；nithipatikom等人，biochembiophysrescommun.，2005年7月15日，第332卷第4期，第1028-1033页；nithipatikom等人，prostaglandinsotherlipidmediat.，2011年2月，第94卷第1-2期，第34-43页)。mgl在攻击性人癌细胞和原发性肿瘤中上调，其中mgl具有提供游离脂肪酸的脂解来源以合成促进癌症攻击性的致癌信号传导脂质的独特作用。因此，除了mgl在介导的内源性大麻素信号传导中的生理作用之外，癌症中的mgl在调节用于在恶性人癌细胞中合成原致癌基因信号传导脂质的脂肪酸前体池方面起到独特的作用。

mgl阻断显示鼩鼱呕吐的氯化锂模型中的止吐和抗恶心效果(sticht等人，brjpharmacol.，2012年4月，第165卷第8期，第2425-2435页)。

mgl调节剂(包括mgl抑制剂)可能够在调节对阿片类药物的药物依赖性方面具有效用。mgl阻断降低小鼠中纳络酮催促的吗啡戒断症状的强度。mgl阻断还减弱吗啡依赖性小鼠中的自然戒断体征(ramesh等人，jpharmacolexpther.，2011年10月，第339卷第1期，第173-185页)。

mgl调节剂也潜在地可用于治疗眼部病症，包括但不限于青光眼和由于眼内压升高引起的疾病状态(miller等人，pharmaceuticals，2018年，第11卷，第50页)。

技术实现要素：

本发明的实施方案涉及化学实体、含有化学实体的药物组合物、制备和纯化化学实体的方法以及使用化学实体治疗与mgl调节相关的疾病、障碍和病症的方法。本发明的附加实施方案是使用本发明的至少一种化学实体治疗患有或诊断有与mgl调节相关的疾病、障碍或病症的受试者的方法。

由以下具体实施方式和通过实施本发明，本发明的附加实施方案、特征和优点将显而易见。

本发明的实施方案是式(i)的化合物，

其中

r²选自：

(a)

(b)选自以下基团的6元杂芳基：哒嗪-4-基；吡嗪-2-基；嘧啶基；被c1-4烷基或oc1-4烷基取代的嘧啶基；和吡啶基，其中该吡啶基被一个或两个取代基取代，该一个或两个取代基各自独立地选自：卤素、c1-4烷基、oc1-4烷基、oc1-4卤代烷基、c3-6环烷基、nh2、cn、n(ch3)2、

(c)选自以下基团的5元杂芳基：

(d)选自以下基团的5,6-稠合双环杂芳基或6,5-稠合双环杂芳基：

(e)选自以下基团的6,6-稠合双环杂芳基：

以及

(f)

其中

r^a选自：h、卤素、c1-4烷基、oc1-4烷基、c1-4卤代烷基和oc1-4卤代烷基；

r^a1选自：c1-4烷基；oc1-4烷基；oc1-4卤代烷基；n(c＝o)ch3；噁唑-2-基；嘧啶-2-基；和含有两个、三个或四个氮成员的5元杂芳环，其中该5元杂芳环任选地被一个r^a成员取代；

r^b为h或c1-4烷基；

r^c为h或c1-4卤代烷基；

r^d为h或卤素；

r^e选自：h、卤素、c1-4烷基、c1-4卤代烷基、oc1-4烷基和c3-6环烷基；

r^f选自：h、c1-4烷基、ch2ch2oh、c1-4卤代烷基、环丙基、苯基和被cf3取代的苯基；

r^g选自：h、oc1-4烷基和c1-4卤代烷基；

rⁱ选自：h、卤素、c1-4烷基、c1-4卤代烷基、oh、oc1-4烷基、oc1-4卤代烷基和c3-6环烷基；

r^j选自：h、卤素、och3、oh、nh2和no2；

r³选自：

(g)苯基，其中苯基独立地被选自：卤素、c1-4烷基、c1-4卤代烷基和oc1-4烷基的一个、两个或三个成员取代；

(h)5-(三氟甲基)-2-噻吩基或1-甲基吲哚-2-基；和

(i)环丙基；并且

r⁴为c1-4烷基或c3-4环烷基；

以及其药学上可接受的盐、同位素、n-氧化物、溶剂化物和立体异构体。

本发明的实施方案还为式(ii)的化合物，

其中

r⁵选自：

(a)任选地独立地被选自：卤素、oc1-4烷基和的一个或两个成员取代的苯基；

(b)选自以下基团的6元杂芳基：

(c)选自以下基团的5元杂芳基：

(d)选自以下基团的5,6-稠合双环杂芳基或6,5-稠合双环杂芳基：

(e)选自以下基团的6,6-稠合双环杂芳基：

(f)

其中

r^k选自：h、卤素、c1-4烷基和c1-4卤代烷基；

r^m选自：h、c1-4烷基和c1-4卤代烷基；

rⁿ为h或oc1-4烷基；

r^o为h或c1-4烷基；

r^p选自：h、卤素、c1-4烷基、c1-4卤代烷基和oc1-4烷基；并且

r⁶为苯基，其中苯基独立地被选自：卤素、c1-4烷基、c1-4卤代烷基和oc1-4烷基的一个、两个或三个成员取代；

以及其药学上可接受的盐、同位素、n-氧化物、溶剂化物和立体异构体。

具体实施方式

如本文所用，术语“包括”、“含有”和“包含”是以其开放的、非限制性的意思使用。

除非在具体使用实例中具体说明，否则术语“烷基”是指链中具有1至8个碳原子的直链或支链烷基基团。烷基基团的示例包括甲基(me)、乙基(et)、正丙基、异丙基、丁基、异丁基、仲丁基、叔丁基(tbu)、戊基、异戊基、叔戊基、己基、异己基以及根据本领域的普通技能和本文提供的教导会被认为与前述示例中的任何一者等同的基团。“c1-c4烷基”是指链中具有1至4个碳原子的直链或支链烷基基团。

术语“环烷基”指每个碳环具有3至12个环原子的饱和或部分饱和的单环、稠合多环或螺多环的碳环。环烷基基团的示例性示例包括以适当键合部分的形式出现的下述实体：

术语“卤素”或“卤代基”表示氯、氟、溴或碘。

术语“卤代烷基”指链中具有1至6个碳原子的直链或支链的烷基基团，其任选地用卤素取代氢。如本文所用的术语“c1-c4卤代烷基”是指链中具有1至4个碳原子的直链或支链烷基基团，其任选地用卤素取代氢。“卤代烷基”基团的示例包括三氟甲基(cf3)、二氟甲基(cf2h)、一氟甲基(ch2f)、五氟乙基(cf2cf3)、四氟乙基(chfcf3)、一氟乙基(ch2ch2f)、三氟乙基(ch2cf3)、四氟三氟甲基乙基(cf(cf3)2)以及根据本领域的普通技能和本文提供的教导会被认为与前述示例中的任何一者等同的基团。

术语“芳基”是指每个环(芳基基团中的碳原子为sp2杂交的)具有6个原子的单环芳族碳环(环原子全部为碳的环结构)。

术语“苯基”代表以下部分：

如本文所用，术语“杂芳基”是指包含5至14个环原子的芳族单环或多环环系，其中环原子中的1至4个环原子独立地为o、n或s，并且其余的环原子为碳原子。在一个实施方案中，杂芳基基团具有5至10个环原子。在另一个实施方案中，杂芳基基团为单环并具有5或6个环原子。在另一个实施方案中，杂芳基基团为单环并具有5或6个环原子和至少一个氮环原子。杂芳基基团经由环碳原子接合，并且杂芳基的任何氮原子可任选地被氧化成对应的n-氧化物。术语“杂芳基”也涵盖如上定义的已稠合至苯环的杂芳基基团。

如本文所用，术语“5元杂芳基”是指如上定义的具有5个环原子的杂芳基基团。例示性5元杂芳基的非限制性示例包括：

如本文所用，术语“6元杂芳基”是指如上定义的具有6个环原子的杂芳基基团。例示性6元杂芳基的非限制性示例包括：

如本文所用，术语“5,6-稠合双环杂芳基或6,5-稠合双环杂芳基”是指如上定义的具有9个环原子的杂芳基基团。例示性5,6-稠合双环杂芳基或6,5-稠合双环杂芳基的非限制性示例包括：

如本文所用，术语“6,6-稠合双环杂芳基”是指如上定义的具有9个环原子的杂芳基基团。例示性6,6-稠合双环杂芳基的非限制性示例包括：

本领域技术人员将认识到，上文列出或举例说明的杂芳基、环烷基、芳基基团并非穷举性的，并且还可选择在这些限定术语范围内的其他物质。

术语“取代的”是指指定的基团或部分带有一个或多个取代基。术语“未取代的”是指指定的基团不带有取代基。术语“任选地取代的”是指特定的基团是未取代的或者被一个或多个取代基取代。如果术语“取代的”用于描述结构体系，则指取代在该体系上任何化合价允许的位置处发生。

术语“可变连接点”意指允许基团连接在结构中的多于一个另选位置处。连接总是代替环原子中的一个环原子上的氢原子。换句话讲，键合的所有排列由单个示意图表示，如以下例证所示。

本领域的技术人员将认识到，如果给定环存在多于一个此类取代基，则每个取代基的键合独立于所有其他取代基。上文列出或举例说明的基团并非穷举性的。

术语“取代的”是指指定的基团或部分带有一个或多个取代基。术语“未取代的”是指指定的基团不带有取代基。术语“任选地取代的”是指特定的基团是未取代的或者被一个或多个取代基取代。如果术语“取代的”用于描述结构体系，则指取代在该体系上任何化合价允许的位置处发生。

本文给出的任何式旨在表示具有该结构式所示的结构的化合物以及某些变型或形式。具体地，本文给出的任何式的化合物可具有不对称中心，因此以不同的对映体形式存在。具有通式的化合物的所有光学异构体和立体异构体以及它们的混合物均被认为是在此类式的范围内。本发明的化合物可具有一个或多个非对称中心；因此，此类化合物可作为单独的(r)-或(s)-立体异构体或作为它们的混合物制备。因此，本文给出的任何式旨在表示外消旋体、其对映体形式中的一种或多种形式、其非对映体形式中的一种或多种形式、以及它们的混合物。另外，本文给出的任何式旨在还意指此类化合物的水合物、溶剂化物和多晶型物中的任一者、以及它们的混合物，即使此类形式未明确列出。

在立构中心处的术语“r”指明该立构中心仅具有r-构型，如本领域中所定义；同样，术语“s”意指立构中心仅具有s-构型。如本文所用，术语“rs”是指以r-和s-构型的混合物存在的立构中心。

含有未划有立体键标号的一个立构中心的化合物是2种对映体的混合物。含有均未划有立体键标号的2个立构中心的化合物为4种非对映体的混合物。具有均标记“rs”且划有立体键标号的2个立构中心的化合物为具有如所划的相对立体化学的2成分混合物。未划有立体键标号的未标记立构中心为r-构型和s-构型的混合物。对于划有立体键标号的未标记立构中心，绝对立体化学性是如所叙述的。

本文中对化合物的提及代表着对以下任何一者的提及：(a)这种化合物的实际述及的形式，和(b)这种化合物在提到化合物时所考虑的该化合物所处介质中的任何形式。例如，本文中对诸如r-cooh的化合物的提及涵盖对例如以下任何一者的提及：r-cooh(s)、r-cooh(sol)和r-coo-(sol)。在此示例中，r-cooh(s)是指固体化合物，其例如可以为片剂或某些其他固体药物组合物或制剂的形式；r-cooh(sol)是指化合物在溶剂中的未离解形式；而r-coo-(sol)是指化合物在溶剂中的离解形式，诸如化合物在含水环境中的离解形式，无论此类离解形式是衍生自r-cooh、其盐还是衍生自在所考虑介质中经解离后产生r-coo-的任何其他实体。在另一个示例中，诸如“使实体暴露于式r-cooh的化合物”的表述是指使该实体暴露于化合物r-cooh在发生该暴露的介质中所存在的一种或多种形式。在又一个示例中，诸如“使实体与式r-cooh的化合物反应”之类的表述是指使(a)这种实体(为这种实体在发生该反应的介质中所存在的一种或多种化学相关形式)与(b)化合物r-cooh在发生该反应的介质中所存在的一种或多种化学相关形式反应。就这一点而言，如果该实体例如处于含水环境中，则应理解化合物r-cooh是在该相同介质中，因此该实体正被暴露于诸如r-cooh(aq)和/或r-coo-(aq)之类的物质，其中下标“(aq)”根据其在化学和生物化学中的常规含义代表“含水”。在这些命名示例中选择了羧酸官能团；然而，此选择并非意图进行限定，而仅为举例说明。应当理解，可用其他官能团提供类似的示例，这些官能团包括但不限于羟基、碱性氮成员(如在胺中的那些)和任何其他在含有该化合物的介质中按照已知方式进行相互作用或转化的基团。此类相互作用和转化包括但不限于解离、缔合、互变异构、溶剂分解包括水解、溶剂化包括水合、质子化和去质子化。就这一点本文不提供进一步的示例，因为在给定介质中的这些相互作用和转化为本领域任何普通技术人员所知。

本文给定的任何式还旨在表示化合物的未标记形式以及同位素标记形式。同位素标记的化合物具有本文给出式所描绘的结构，不同的是一个或多个原子被呈富集形式的具有选定的原子量或质量数的原子所代替。可以超过天然丰度的形式掺入本发明的化合物中的同位素的示例包括氢、碳、氮、氧、磷、氟、氯和碘的同位素，诸如分别为²h(或化学符号d)、³h(或化学符号t)、¹¹c、¹³c、¹⁴c、¹⁵n、¹⁸o、¹⁷o、³¹p、³²p、³⁵s、¹⁸f、³⁶cl和¹²⁵i。此类同位素标记的化合物可用于代谢研究(优选用¹⁴c)、反应动力学研究(例如用²h或³h)、检测或成像技术[如正电子发射断层扫描术(pet)或单光子发射电子计算机断层扫描术(spect)]，包括药物或底物的组织分布测定法，或者可用于患者的放射治疗。具体地，¹⁸f或¹¹c标记的化合物对于pet或spect研究可能是尤其优选的。此外，用较重的同位素诸如氘(即²h或d)进行置换可以提供由更大的代谢稳定性所带来的某些治疗优势，例如体内半衰期延长或需要的剂量减少。同位素标记的本发明的化合物通常可以通过用容易获得的同位素标记的试剂替代非同位素标记的试剂以执行下文描述的“方案”中或“实施例和制备”中所公开的程序来制备。

当提及本文给出的任何式时，对于指定的变量，从可能的种类的列表中选择具体的部分并非意图限定此类变量在其他地方出现时要选择相同的种类。换句话讲，除非另外指明，否则当变量不止一次出现时，从指定列表中选择该种类与对式别处的同一变量选择该种类无关。

术语cn-m烷基是指无论是直链还是支链的脂族链，链中碳成员的总数n满足n≤n≤m，并且m>n。

当相同的多个取代基被指派给多个基团时，指派给此类基团中的每一个基团的具体单独的取代基指派意在相对于指派给其余基团的具体单独的取代基独立地选取。以举例的方式，但并非作为限制，如果基团q和r中的每一者可为h或f，则对q的h或f的选择独立于对r的h或f的选择来进行，因此除非另有明确说明，否则对q的指派的选择不确定或决定对r的指派的选择，或反之，对r的指派的选择不确定或决定对q的指派的选择。就这一点而言，例示性的权利要求表述将理解为“q和r中的每一者独立地为h或f”，或者“q和r中的每一者独立地选自h和f”。

除非另外指明，否则在说明书和权利要求中对特定化合物的描述或命名旨在包括其单独的对映体和混合物，所述混合物为外消旋混合物或其它混合物。立体化学的测定方法和立体异构体的分离方法是本领域熟知的。

在另一个示例中，本文通过提及已知会形成两性离子的化合物而涵盖两性离子化合物，即使它未被明确以其两性离子形式提到。诸如一种或多种两性离子及其同义词两性离子化合物之类的术语是iupac认可的标准名称，这些名称是众所周知的，并且是经定义的科学名称的标准集的一部分。在这点上，两性离子这个名称被生物学关联化学实体数据库(chemicalentitiesofbiologicalinerest，chebi)的分子实体词典分配chebi:27369这个名称标识。众所周知，两性离子或两性离子化合物是具有相反符号的形式单位电荷的中性化合物。有时，这些化合物用术语“内盐”来称谓。其它的资料称这些化合物为“偶极离子”，不过这个术语被另外的其它资料认为是误称。举个具体的示例，氨基乙酸(即甘氨酸这种氨基酸)具有式h2nch2cooh，在一些介质中(在这个情况中是在中性介质中)以两性离子⁺h3nch2coo^-的形式存在。两性离子、两性离子化合物、内盐和偶极离子这些术语按其已知和确立的含义落入本发明的范围内，如本领域技术人员在任何情况下均如此理解的。由于不必命名本领域普通技术人员会认识到的每一个实施方案，因此本文中没有明确给出与本发明化合物相关的两性离子化合物的结构。但是，其为本发明实施方案的一部分。在这点上，本文中没有提供更多的示例，因为在给定介质中导致产生给定化合物的各种形式的相互作用和转化是本领域任何普通技术人员已知的。

当提及本文给出的任何式时，对于指定的变量，从可能的种类的列表中选择具体的部分并非意图限定所述变量在其他地方出现时要选择相同的种类。换句话讲，除非另外指明，否则当变量不止一次出现时，从指定列表中选择该种类与对式别处的同一变量选择该种类无关。

就取代基术语的第一示例而言，如果取代基s¹实施例为s1和s2中的一者，并且取代基s²实施例为s3和s4中的一者，则这些指派是指根据以下选择所产生的本发明的实施方案：s¹实施例为s1并且s²实施例为s3；s¹实施例为s1并且s²实施例为s4；s¹实施例为s2并且s²实施例为s3；s¹实施例为s2并且s²实施例为s4；以及此类选择中每一者的等同指派。因此为简明起见，本文使用较短的术语“s¹实施例为是s1和s2中的一者，且s²实施例为s3和s4中的一者”，但并非限制性的。上述以通用术语陈述的关于取代基术语的第一示例，是旨在举例说明本文描述的不同取代基指派。

此外，当对任何成员或取代基给出多于一种指派时，本发明的实施方案包括可从所列举的指派独立选取而作出的多种分组，及其等同物。就取代基术语的第二示例而言，如果其在本文中描述取代基s实施例为s1、s2和s3中的一者，则该列举是指以下本发明的实施方案：s实施例为s1；s实施例为s2；s实施例为s3；s实施例为s1和s2中的一者；s实施例为s1和s3中的一者；s实施例为s2和s3中的一者；s实施例为s1、s2和s3中的一者；以及s实施例为这些选择中每一者的任何等同指派。因此为简明起见，本文使用较短的术语“s实施例为s1、s2和s3中的一者”，但并非限制性的。上述以通称方式陈述的关于取代基术语的第二个示例，是旨在举例说明本文描述的多个取代基指派。

术语“ci-cj”(j>i)，当在本文中应用于一组取代基时，意在指这样的本发明实施方案：从i到j(包括i和j在内)的碳成员数目中的各个和每一个数目都是独立实现的。以举例的方式，术语c1-c3独立地指具有一个碳成员的实施方案(c1)、具有两个碳成员的实施方案(c2)和具有三个碳成员的实施方案(c3)。

“药学上可接受的盐”旨在表示由式(i)表示的化合物(以及式(ii)的化合物)的酸或碱的盐，该盐是无毒的、生物学上可耐受的或换句话讲在生物学上适于施用给受试者。一般参见以下文献：s.m.berge等人，“pharmaceuticalsalts”，j.pharm.sci.，1977年，第66卷，第1-19页；和《handbookofpharmaceuticalsalts,properties,selection,anduse》，stahl和wermuth编辑，苏黎世wiley-vch和vhca出版社，2002年。优选的药学上可接受的盐是那些药理学有效且适于与患者组织接触而不会有不当毒性、刺激或过敏反应的盐。

式(i)的化合物(以及式(ii)的化合物)可具有足够酸性的基团、足够碱性的基团或同时具有这两种类型的官能团，从而可与多种无机碱或有机碱以及无机酸和有机酸反应，以形成药学上可接受的盐。

药学上可接受的盐的示例包括硫酸盐、焦硫酸盐、硫酸氢盐、亚硫酸盐、亚硫酸氢盐、磷酸盐、磷酸一氢盐、磷酸二氢盐、偏磷酸盐、焦磷酸盐、氯化物、溴化物、碘化物、乙酸盐、丙酸盐、癸酸盐、辛酸盐、丙烯酸盐、甲酸盐、异丁酸盐、己酸盐、庚酸盐、丙炔酸盐、草酸盐、丙二酸盐、琥珀酸盐、辛二酸盐、癸二酸盐、富马酸盐、马来酸盐、丁炔-1,4-二酸盐、己炔-1,6-二酸盐、苯甲酸盐、氯代苯甲酸盐、甲基苯甲酸盐、二硝基苯甲酸盐、羟基苯甲酸盐、甲氧基苯甲酸盐、邻苯二甲酸盐、磺酸盐、二甲苯磺酸盐、苯乙酸盐、苯丙酸盐、苯丁酸盐、柠檬酸盐、乳酸盐、γ-羟丁酸盐、乙醇酸盐、酒石酸盐、甲磺酸盐、丙磺酸盐、萘-1-磺酸盐、萘-2-磺酸盐和扁桃酸盐。

式(i)的化合物(以及式(ii)的化合物)可含有至少一种具有碱性特征的氮，因此期望的药学上可接受的盐可通过本领域可用的任何合适方法制备，例如，用下述酸处理游离碱：无机酸诸如盐酸、氢溴酸、硫酸、氨基磺酸、硝酸、硼酸、磷酸等；或者有机酸，诸如乙酸、苯乙酸、丙酸、硬脂酸、乳酸、抗坏血酸、马来酸、羟基马来酸、羟乙磺酸、琥珀酸、戊酸、延胡索酸、丙二酸、丙酮酸、草酸、乙醇酸、水杨酸、油酸、棕榈酸、月桂酸、吡喃糖苷酸(诸如葡萄糖醛酸或半乳糖醛酸)、α-羟基酸(诸如扁桃酸、柠檬酸或酒石酸)、氨基酸(诸如天冬氨酸或谷氨酸)、芳族酸(诸如苯甲酸、2-乙酰氧基苯甲酸、萘甲酸或肉桂酸)、磺酸(诸如月桂基磺酸、对甲苯磺酸、甲磺酸、乙磺酸)、诸如本文作为示例给出的那些酸的任何相容混合物，以及视为等同物的任何其他酸及其混合物。

式(i)的化合物(以及式(ii)的化合物)可含有羧酸部分，期望的药学上可接受的盐可通过任何合适的方法制备，例如用诸如以下的无机碱或有机碱处理游离酸：胺(伯胺、仲胺或叔胺)、碱金属氢氧化物、碱土金属氢氧化物、诸如本文作为示例给出的那些碱的任何相容混合物，以及本领域普通技术人员视为等同物或可接受替代物的任何其他碱及其混合物。合适的盐的例示性示例包括衍生自下述物质的有机盐：氨基酸(诸如甘氨酸和精氨酸)、氨、碳酸盐、碳酸氢盐、伯胺、仲胺、叔胺和环胺(诸如苄胺、吡咯烷、哌啶、吗啉、哌嗪、n-甲基葡糖胺和氨基丁三醇)，以及衍生自下列物质的无机盐：钠、钙、钾、镁、锰、铁、铜、锌、铝和锂。

本发明的化合物，包括本发明的其药学上可接受的盐，无论是单独的还是组合的(统称为“活性剂”)可用作本发明方法中的mgl调节剂。用于调节mgl的此类方法包括使用治疗有效量的本发明的至少一种化学实体。

在一些实施方案中，mgl调节剂是抑制剂并用于诊断有或患有与mgl受体活性相关的疾病、障碍或病症(诸如本文所述的那些)的受试者。症状或疾病状态旨在包括在“疾病、障碍或病症”的范围内。

因此，本发明涉及使用本文所述的活性剂治疗诊断有或患有与mgl受体活性相关的疾病、障碍或病症的受试者的方法。本文所用的术语“治疗”意在指将本发明的活性剂或组合物施用给受试者，目的是通过调节mgl受体活性实现治疗或预防有益效果。治疗包括逆转、改善、减轻与mgl调节相关的疾病、障碍或病症或者此类疾病、障碍或病症的一种或多种症状，抑制其进展，减轻其严重程度，或者加以预防。术语“受试者”是指需要此类治疗的哺乳类患者，例如人。

术语“组合物”是指包括治疗有效量的规定成分的产品，以及直接或间接地由规定量的规定成分的组合产生的任何产品。

术语“mgl抑制剂”旨在涵盖与mgl相互作用以显著降低或消除其催化活性，从而增加其底物浓度的化合物。术语“mgl调节的”用来指受mgl酶调节影响的病症，包括受mgl酶抑制影响的病症。本公开涉及通过向有需要的受试者施用治疗有效量的mgl调节剂来治疗、改善和/或预防与疼痛(包括炎性疼痛)相关的疾病、病症或障碍以及精神障碍、神经障碍、癌症和眼部病症的方法。

术语“调节剂”包括抑制剂和激活剂两者，其中“抑制剂”是指会降低、预防、去活、减敏或下调mgl表达或活性的化合物，而“激活剂”是指会提高、激活、促进、致敏或上调mgl表达或活性的化合物。

除非另外指明，否则如本文所用，术语“影响”或“受影响的”(当涉及疾病、病症或障碍时，是受mgl抑制影响的)包括所述疾病、病症或障碍的一种或多种症状或临床表现的频率和/或严重程度的降低；并且/或者包括预防疾病、病症或障碍的发展或者所述疾病、病症或障碍的一种或多种症状或临床表现的发展。

在根据本发明的治疗方法中，将治疗有效量的根据本发明的至少一种活性剂施用给患有或被诊断为具有此类疾病、障碍或病症的受试者。“治疗有效量”是指足以总体上在需要对指定疾病、障碍或病症进行此类治疗的受试者中产生期望的治疗或预防有益效果的量或剂量。本发明的活性剂的有效量或剂量可通过诸如建模、剂量递增研究或临床试验的常规方法探知，并且通过考虑常规因素来探知，例如施用或药物递送的方式或途径，试剂的药代动力学，疾病、障碍或病症的严重程度和病程，受试者之前进行或现在进行的疗法，受试者的健康状况和对药物的响应，以及主治医师的判断。对于70kg的人，合适剂量的例示性范围是以单剂量单位或多剂量单位(例如，bid、tid、qid或根据疗法的需要)计，约1mg/天至1000mg/天。

一旦受试者的疾病、障碍或病症出现改善，就可将剂量调整为预防性或维持性的治疗。例如，施用的剂量或频次或者这两方面可根据症状而降低到能维持期望的治疗或预防作用的水平。当然，如果症状已减轻到适当的水平，可停止治疗。然而，受试者可能因症状的任何复发而需要长期的间歇性治疗。

此外，还设想本发明化合物单独地，与本发明的一种或多种其他化合物组合，或与附加活性成分组合用于治疗下文所述的病症。附加活性成分可单独与本发明的至少一种化合物共同施用，与本发明的活性剂共同施用，或者与此类试剂一起包括在根据本发明的药物组合物中。在一个例示性的实施方案中，附加活性成分是已知或发现有效治疗与mgl调节相关的病症、障碍或疾病的那些活性成分，诸如另一种mgl抑制剂或者对与该特定病症、障碍或疾病相关的另一个靶有活性的化合物。该组合可有助于提高功效(例如，通过在该组合中包括强化根据本发明活性剂的效能或有效性的化合物)，减少一种或多种副作用，或者减少根据本发明的活性剂的所需剂量。

当涉及抑制靶时，“有效量”意指足以影响mgl调节的量。

设想本发明的活性剂单独使用或与一种或多种附加活性成分组合使用以配制本发明的药物组合物。本发明的药物组合物包含治疗有效量的根据本发明的至少一种活性剂。

药物组合物中常用的药学上可接受的赋形剂是无毒的、生物学上可耐受的并且换句话讲在生物学上适于施用于受试者的物质，诸如惰性物质，其被添加到药物组合物中或换句话讲用作媒介物、载体或稀释剂以促进试剂的施用并与其相容。此类赋形剂的示例包括碳酸钙、磷酸钙、多种糖和多类淀粉、纤维素衍生物、明胶、植物油和聚乙二醇。

含有一个或多个剂量单位的活性剂的药物组合物的递送形式可使用本领域技术人员已知的或可利用的药学上可接受的赋形剂和配混技术进行制备。该组合物在本发明方法中可通过合适的递送途径施用，例如通过口服途径、肠胃外途径、直肠途径、局部途径或眼部途径施用，或者通过吸入施用。

制剂可为片剂、胶囊、囊剂、糖衣丸剂、散剂、颗粒剂、锭剂、重构用散剂、液体制剂或栓剂的形式。该组合物可被配制用于多种给药途径中的任一种途径，诸如静脉输注、局部给药或口服给药。优选地，所述组合物可被配制用于口服。

对于口服给药，本发明的活性剂可以片剂或胶囊剂的形式提供，或者作为溶液、乳液或混悬剂提供。为了制备口服组合物，可配制活性剂以例如对于70kg人而言，产生以单剂量单位或多剂量单位计约1mg/天至1000mg/天的剂量作为合适剂量的例示性范围。

口服片剂可包括与相容的药学上可接受的赋形剂诸如稀释剂、崩解剂、粘合剂、润滑剂、甜味剂、矫味剂、着色剂和防腐剂混合在一起的一种或多种活性成分。合适的惰性填充剂包括碳酸钠和碳酸钙、磷酸钠和磷酸钙、乳糖、淀粉、糖、葡萄糖、甲基纤维素、硬脂酸镁、甘露糖醇、山梨醇等。示例性液态口服赋形剂包括乙醇、甘油、水等。淀粉、聚乙烯吡咯烷酮(pvp)、羟乙酸淀粉钠、微晶纤维素和藻酸是示例性的崩解剂。粘结剂可包括淀粉和明胶。润滑剂(当存在时)可为硬脂酸镁、硬脂酸或滑石粉。如果需要，片剂可用材料诸如甘油单硬脂酸酯或甘油二硬脂酸酯进行包衣，以延迟在胃肠道中的吸收，或者可用肠溶衣进行包衣。

用于口服的胶囊剂包括硬明胶胶囊和软明胶胶囊或(羟丙基)甲基纤维素胶囊。为制备硬明胶胶囊剂，可将一种或多种活性成分与固体、半固体或液体稀释剂混合。口服施用的液体可为悬浮液、溶液、乳液或糖浆的形式，或者可冻干或作为干燥制品呈现，供临用前用水或其他合适的媒介物进行重构。此类液体组合物可任选地包含：药学上可接受的赋形剂，例如悬浮剂(例如，山梨醇、甲基纤维素、海藻酸钠、明胶、羟乙基纤维素、羧甲基纤维素、硬脂酸铝凝胶等)；非水性媒介物，例如油类(例如杏仁油或分级椰子油)、丙二醇、乙醇或水；防腐剂(例如对羟基苯甲酸甲酯或对羟基苯甲酸丙酯或山梨酸)；润湿剂，例如卵磷脂；以及(如果需要)矫味剂或染色剂。

本发明的活性剂还可以通过非口服途径施用。例如，组合物可配制成栓剂、灌肠剂或泡沫供直肠给药。对于胃肠外使用，包括静脉内、肌肉内、腹膜内或皮下途径，本发明的活性剂可提供在缓冲至适当的ph和等渗度的无菌水溶液剂或混悬剂中，或者提供在胃肠外可接受的油中。合适的含水媒介物包括林格氏溶液和等渗氯化钠。此类形式可以单位剂型(如安瓿或一次性注射装置)呈现，以可从中抽取适当剂量的多剂量形式(如小瓶)呈现，或者以可用来制备可注射制剂的固体形式或预浓缩物呈现。示例性的输注剂量范围为约1至1000μg/kg/分钟的与可药用载体混合的活性剂，时间为几分钟到几天。

对于局部施用而言，可将活性剂与药用载体以药物对媒介物约0.01％至约20％、优选地0.1％至10％的浓度混合。另一种施用本发明活性剂的方式可利用贴剂制剂来实现透皮递送。

另选地，在本发明方法中活性剂可经由鼻内或口服途径通过吸入来施用，例如以还含有合适的载体的喷雾制剂形式施用。

在另一个实施方案中，本发明涉及治疗患有或诊断有与mgl调节相关的疾病、障碍或病症的受试者的方法，该方法包括向需要此类治疗的受试者施用治疗有效量的活性剂。

式(i)的化合物(以及式(ii)的化合物)在用于治疗、改善和/或预防受mgl抑制影响的疾病、病症或障碍的方法中是有用的。此类方法包括向受试者施用治疗有效量的式(i)的化合物(以及式(ii)的化合物)或其对映体、非对映体、溶剂化物或药学上可接受的盐，该受试者包括需要此类治疗、缓解和/或预防的动物、哺乳动物和人。

具体地讲，式(i)的化合物(以及式(ii)的化合物)或其药学上可接受的盐、同位素、n-氧化物、溶剂化物和立体异构体可用于治疗、改善和/或预防引起疼痛、精神障碍、神经障碍、癌症和眼睛病症的疾病、病症或障碍。更具体地讲，式(i)的化合物(以及式(ii)的化合物)或其药学上可接受的盐、同位素、n-氧化物、溶剂化物和立体异构体可用于治疗、改善和/或预防炎性疼痛、重度抑郁症、难治性抑郁症、焦虑性抑郁症或双相障碍，方法是向有需要的受试者施用治疗有效量的如本文所定义的式(i)的化合物(以及式(ii)的化合物)或其药学上可接受的盐、同位素、n-氧化物、溶剂化物或立体异构体。

1)疼痛

炎性疼痛的示例包括但不限于由于疾病、病症、障碍或疼痛状态引起的疼痛，包括炎性肠病、内脏痛、偏头痛、术后疼痛、骨关节炎、类风湿性关节炎、背部疼痛、下背疼痛、关节疼痛、腹痛、胸痛、劳累、肌骨骼疾病、皮肤病、牙痛、发热病、烧伤、晒伤、蛇咬、毒蛇咬伤、蜘蛛咬伤、昆虫叮咬、神经源性膀胱、间质性膀胱炎、尿道感染、鼻炎、接触性皮炎/超敏反应、瘙痒、湿疹、咽炎、粘膜炎、肠炎、肠易激综合征、胆囊炎、胰腺炎、乳房切除术后疼痛综合征、月经疼痛、子宫内膜异位症、身体创伤引起的疼痛、头痛、窦性头痛、紧张性头痛或蛛网膜炎。

一种类型的炎性疼痛是炎性痛觉过敏/超敏反应。炎性痛觉过敏的示例包括疾病、病症、障碍或疼痛状态，包括炎症、骨关节炎、类风湿性关节炎、背部疼痛、关节疼痛、腹痛、肌骨骼疾病、皮肤疾病、术后疼痛、头痛、牙痛、烧伤、晒伤、昆虫叮咬、神经源性膀胱、尿失禁、间质性膀胱炎、尿道感染、咳嗽、哮喘、慢性阻塞性肺疾病、鼻炎、接触性皮炎/超敏反应和/或皮肤过敏、瘙痒、湿疹、咽炎、肠炎、肠易激综合征、炎性肠疾病(包括克隆氏病)、溃疡性结肠炎、良性前列腺肥大和鼻超敏反应。

在一个实施方案中，本发明涉及一种用于治疗、改善和/或预防其中存在增强的内脏应激性的炎性内脏痛觉过敏的方法，该方法包括以下步骤、由以下步骤组成和/或基本上由以下步骤组成：向需要此类治疗的受试者施用治疗有效量的式(i)的化合物(以及式(ii)的化合物)或其药学上可接受的盐、同位素、n-氧化物、溶剂化物或立体异构体。在另一个实施方案中，本发明涉及一种用于治疗其中存在对热、机械和/或化学刺激的超敏反应的炎性躯体痛觉过敏的方法，该方法包括向需要此类治疗的受试者施用治疗有效量的式(i)的化合物(以及式(ii)的化合物)或其药学上可接受的盐、同位素、n-氧化物、溶剂化物或立体异构体。

本发明的另一个实施方案涉及一种用于治疗、改善和/或预防神经性疼痛的方法。神经性疼痛的示例包括由于疾病、病症、障碍或疼痛状态引起的疼痛，包括癌症、神经障碍、脊柱与周围神经手术、脑肿瘤、外伤性脑损伤(tbi)、脊髓创伤、慢性疼痛综合征、纤维肌痛、慢性疲劳综合征、狼疮、结节病、周围神经病变、双侧周围神经病变、糖尿病性神经病变、中枢性疼痛、与脊髓损伤相关的神经病变、中风、肌萎缩性脊髓侧索硬化症(als)、帕金森病、多发性硬化症、坐骨性神经炎、下颌关节神经痛、周围神经炎、多发性神经炎、残肢痛、假肢痛、骨折、口腔神经性病痛、夏科氏疼痛、i型和ii型复杂性区域疼痛综合征(crpsi/ii)、神经根病变、格-巴二氏综合征、感觉异常性股痛、灼口综合征、视神经炎、发热后神经炎、游走性神经炎、节段性神经炎、贡博氏神经炎、神经元炎、颈臂神经痛、脑神经痛、膝状神经节神经痛、舌咽神经痛、神经性偏头痛、特发性神经痛、肋间神经痛、乳腺神经痛、莫顿神经痛、鼻睫部神经痛、枕神经痛、带状疱疹后遗神经痛、灼痛、红神经痛、斯路德氏神经痛、蝶腭节神经痛、眶上神经痛、三叉神经痛、外阴痛、翼管神经痛或化疗诱导的神经病变。

一种类型的神经性疼痛是神经性冷触诱发痛，其特征可在于存在神经病变相关的异常疼痛状态，其中存在对冷刺激的超敏反应。神经性冷触诱发痛的示例包括由于疾病、病症、障碍或疼痛状态引起的触诱发痛，包括神经性疼痛(神经痛)、由脊柱与周围神经手术或创伤引起的疼痛、外伤性脑损伤(tbi)、三叉神经痛、带状疱疹后遗神经痛、灼痛、周围神经病变、糖尿病性神经病变、中枢性疼痛、中风、周围神经炎、多发性神经炎、i型和ii型复杂性区域疼痛综合征(crpsi/ii)和神经根病变。

在另一个实施方案中，本发明涉及一种用于治疗、改善和/或预防其中存在对冷刺激的超敏反应的神经性冷触诱发痛的方法，该方法包括向需要此类治疗的受试者施用治疗有效量的式(i)的化合物(以及式(ii)的化合物)或其药学上可接受的盐、同位素、n-氧化物、溶剂化物或立体异构体。

2)精神障碍

精神障碍的示例包括但不限于焦虑症诸如社交焦虑症、创伤后应激障碍、恐惧症、社交恐惧症、特殊恐惧症、恐慌症、强迫症、急性应激障碍、分离焦虑症和广泛性焦虑障碍，以及抑郁症诸如重度抑郁症、双相障碍、季节性情感障碍、产后抑郁症、躁郁症和双相抑郁症，可根据本发明治疗的情绪障碍和情绪情感障碍包括但不限于i型双相障碍抑郁、轻度躁狂、躁狂和混合形式；ii型双相障碍；抑郁性障碍，诸如单一抑郁症或复发性重度抑郁症、轻度抑郁症、难治性抑郁症、焦虑性抑郁症、双相障碍、产后发作抑郁症、伴有精神性症状的抑郁症；持续性情绪障碍，诸如循环性精神失调、心境恶劣、情感正常；和月经前焦虑障碍；精神异常。

3)神经障碍

神经障碍的示例包括但不限于震颤、运动障碍、肌张力障碍、痉挛状态、图雷特综合症；视神经脊髓炎、帕金森病；阿尔茨海默病；老年性痴呆；亨廷顿氏舞蹈病；癫痫症/癫痫障碍和睡眠障碍。

4)癌症：

癌症的示例包括但不限于良性皮肤肿瘤、前列腺肿瘤、卵巢肿瘤和脑肿瘤(胶质母细胞瘤、髓上皮瘤、髓母细胞瘤、成神经细胞瘤、胚胎性起源肿瘤、星形细胞瘤、星形母细胞瘤、室管膜瘤、少突神经胶质瘤、神经上皮瘤、骨骺肿瘤、室管膜母细胞瘤、恶性脑膜瘤、肉瘤病、恶性黑素瘤、神经鞘瘤)。

5)眼睛病症

眼睛病症的示例包括但不限于眼内高压、青光眼、视网膜神经节细胞和神经视网膜细胞的变性和凋亡。

本发明的其他实施方案提供了一种用于调节mgl受体活性的方法，包括在此类受体存在于受试者体内时进行调节，该方法包括将mgl受体暴露于治疗有效量的至少一种选自本发明化合物的化合物。

本发明的实施方案是式(i)的化合物，

其中

r²选自：

(a)

(b)选自以下基团的6元杂芳基：哒嗪-4-基；吡嗪-2-基；嘧啶基；被c1-4烷基或oc1-4烷基取代的嘧啶基；和吡啶基，其中该吡啶基被一个或两个取代基取代，该一个或两个取代基各自独立地选自：卤素、c1-4烷基、oc1-4烷基、oc1-4卤代烷基、c3-6环烷基、nh2、cn、n(ch3)2、

(c)选自以下基团的5元杂芳基：

(d)选自以下基团的5,6-稠合双环杂芳基或6,5-稠合双环杂芳基：

(e)选自以下基团的6,6-稠合双环杂芳基：

以及

(f)

其中

r^a选自：h、卤素、c1-4烷基、oc1-4烷基、c1-4卤代烷基和oc1-4卤代烷基；

r^a1选自：c1-4烷基；oc1-4烷基；oc1-4卤代烷基；n(c＝o)ch3；噁唑-2-基；嘧啶-2-基；和含有两个、三个或四个氮成员的5元杂芳环，其中该5元杂芳环任选地被一个r^a成员取代；

r^b为h或c1-4烷基；

r^c为h或c1-4卤代烷基；

r^d为h或卤素；

r^e选自：h、卤素、c1-4烷基、c1-4卤代烷基、oc1-4烷基和c3-6环烷基；

r^f选自：h、c1-4烷基、ch2ch2oh、c1-4卤代烷基、环丙基、苯基和被cf3取代的苯基；

r^g选自：h、oc1-4烷基和c1-4卤代烷基；

rⁱ选自：h、卤素、c1-4烷基、c1-4卤代烷基、oh、oc1-4烷基、oc1-4卤代烷基和c3-6环烷基；

r^j选自：h、卤素、och3、oh、nh2和no2；

r³选自：

(g)苯基，其中苯基独立地被选自：卤素、c1-4烷基、c1-4卤代烷基和oc1-4烷基的一个、两个或三个成员取代；

(h)5-(三氟甲基)-2-噻吩基或1-甲基吲哚-2-基；和

(i)环丙基；并且

r⁴为c1-4烷基或c3-4环烷基；

以及其药学上可接受的盐、同位素、n-氧化物、溶剂化物和立体异构体。

本发明的另一个实施方案为式(i)的化合物，其中r²为其中r^a为h、卤素、c1-4烷基或oc1-4烷基；并且r^a1为c1-4烷基、oc1-4烷基、oc1-4卤代烷基或(c＝o)nhch3。

本发明的另一个实施方案为式(i)的化合物，其中r²为

本发明的另一个实施方案为式(i)的化合物，其中r²为其中r^a为h、卤素、c1-4烷基、oc1-4烷基或c1-4卤代烷基；并且r^a1为

本发明的另一个实施方案为式(i)的化合物，其中r^a1为

本发明的另一个实施方案为式(i)的化合物，其中r^a为h、cl、f、ch3、cf3或och3。

本发明的另一个实施方案为式(i)的化合物，其中r^b为h或ch3。

本发明的另一个实施方案为式(i)的化合物，其中r^c为h或cf3。

本发明的另一个实施方案为式(i)的化合物，其中r^d为h、cl或f。

本发明的另一个实施方案为式(i)的化合物，其中r²为

本发明的另一个实施方案为式(i)的化合物，其中r²为

本发明的另一个实施方案为式(i)的化合物，其中r²为

本发明的另一个实施方案为式(i)的化合物，其中r²为

本发明的另一个实施方案为式(i)的化合物，其中r²为

本发明的另一个实施方案为式(i)的化合物，其中r²为其中r^a为h、cl、br、f或och3，并且r^a1为och3或

本发明的另一个实施方案为式(i)的化合物，其中r²为

本发明的另一个实施方案为式(i)的化合物，其中r²为

本发明的另一个实施方案为式(i)的化合物，其中r²为

本发明的另一个实施方案为式(i)的化合物，其中r²为

本发明的另一个实施方案为式(i)的化合物，其中r²为

本发明的另一个实施方案为式(i)的化合物，其中r²为

本发明的另一个实施方案为式(i)的化合物，其中r²为

本发明的另一个实施方案为式(i)的化合物，其中r²为并且r^e独立地选自：h、卤素、c1-4烷基、c1-4卤代烷基、oc1-4烷基和环丙基。

本发明的另一个实施方案为式(i)的化合物，其中r²为并且r^f选自：h、c1-4烷基、ch2ch2oh、ch2cf3、环丙基、苯基、以及被cf3取代的苯基。

本发明的另一个实施方案为式(i)的化合物，其中r²为其中r^g为h、och3或cf3。

本发明的另一个实施方案为式(i)的化合物，其中r²为

本发明的另一个实施方案为式(i)的化合物，其中r²为

本发明的另一个实施方案为式(i)的化合物，其中r²为并且r^a独立地选自：h、cl、f、c1-4烷基、oc1-4烷基和c1-4卤代烷基；并且r^b为ch3或ch(ch3)2。

本发明的另一个实施方案为式(i)的化合物，其中r²为

本发明的另一个实施方案为式(i)的化合物，其中r²为

本发明的另一个实施方案为式(i)的化合物，其中r²为

本发明的另一个实施方案为式(i)的化合物，其中r²为

本发明的另一个实施方案为式(i)的化合物，其中r²为

本发明的另一个实施方案为式(i)的化合物，其中r²为

本发明的另一个实施方案为式(i)的化合物，其中r²为

本发明的另一个实施方案为式(i)的化合物，其中r²为

本发明的另一个实施方案为式(i)的化合物，其中r²为

本发明的另一个实施方案为式(i)的化合物，其中r²为

本发明的另一个实施方案为式(i)的化合物，其中r²为

本发明的另一个实施方案为式(i)的化合物，其中r²为

本发明的另一个实施方案为式(i)的化合物，其中r²为

本发明的另一个实施方案为式(i)的化合物，其中r²为

本发明的另一个实施方案为式(i)的化合物，其中r³为

本发明的另一个实施方案为式(i)的化合物，其中r³为环丙基，并且r⁴为ch3。

本发明的另一个实施方案为式(i)的化合物，其中r³为5-(三氟甲基)-2-噻吩基或1-甲基吲哚-2-基；并且r⁴为ch3。

本发明的另一个实施方案为式(i)的化合物，其中r³为3-氯苯基、3-氟苯基、4-氟苯基、3,5-二氟苯基、3,5-二氯苯基、3,4-二氟苯基和4-氯-3-氟苯基。

本发明的另一个实施方案为式(i)的化合物，其中r⁴为ch3。

本发明的另一个实施方案为式(i)的化合物，其中r⁴为环丙基。

本发明的另一个实施方案为式(i)的化合物，其中r²为其中r^a为f、cl或och3，r^a1为och3、ch3或2h-1,2,3-三唑-2-基，并且r⁴为ch3。

本发明的另一个实施方案为式(i)的化合物，其具有式(ia)：

其中

r²选自：

(a)

(b)

(c)

(d)

r⁴为ch3或环丙基；

r^q为卤素或chf2；并且

n为0、1或2；

以及其药学上可接受的盐、同位素、n-氧化物、溶剂化物和立体异构体。

本发明的另一个实施方案为式(i)的化合物，其具有式(ib)：

其中

r²为任选地独立地被选自以下的一个或两个成员取代的苯基：卤素、c1-4烷基、c1-4卤代烷基、oc1-4烷基、oc1-4卤代烷基、nh(c＝o)(ch3)、

其中

r^a选自：h、卤素、c1-4烷基、oc1-4烷基和c1-4卤代烷基；

r^b为c1-4烷基；

r^c为h或cf3；

r^d为h或卤素；

每个r^q独立地选自：cl、f、cf3和och3；并且

n为0、1、2或3；

以及其药学上可接受的盐、同位素、n-氧化物、溶剂化物和立体异构体。

本发明的另一个实施方案为式(i)的化合物，其具有式(ic)：

其中

r²选自：

(a)选自以下基团的5元杂芳基：

和；

(b)选自以下基团的6元杂芳基：哒嗪-4-基；吡嗪-2-基；嘧啶基；被c1-4烷基或oc1-4烷基取代的嘧啶基；和吡啶基，其中该吡啶基被一个或两个取代基取代，该一个或两个取代基各自独立地选自：卤素、c1-4烷基、oc1-4烷基、oc1-4卤代烷基、环丙基、nh2、cn、n(ch3)2、

其中

r^a选自：h、卤素、oc1-4烷基和c1-4卤代烷基；

r^b为c1-4烷基；

r^e选自：f、c1-4烷基、cf2h、cf3、och3和环丙基；

r^f选自：h、c1-4烷基、环丙基和苯基；

r^g为h或cf3；并且

r³为被各自独立地选自：cl和f的一个、两个或三个成员取代的苯基；

以及其药学上可接受的盐、同位素、n-氧化物、溶剂化物和立体异构体。

本发明的另一个实施方案为式(i)的化合物，其具有式(ic)，其中r²为

本发明的另一个实施方案为式(i)的化合物，其具有式(ic)，其中r²为

本发明的另一个实施方案为式(i)的化合物，其具有式(id)：

其中

环a选自：

(a)选自以下基团的6,6-稠合双环杂芳基：

和

(b)选自以下基团的5,6-稠合双环杂芳基或6,5-稠合双环杂芳基：

其中

r^a选自：h、cl、f、ch3、och3、cf3和cf2h；

r^b为h或ch3；

r^c为h或cf3；

r^d选自：h、cl和f；

r^e选自：h、c1-4烷基和环丙基；

rⁱ选自：h、cl、br、ch3、cf3、oh和och2ch2f；

r^j选自：h、卤素、och3、oh、nh2和no2；并且

r³为环丙基、1-甲基-1h-吲哚-2-基或被各自独立地选自：cl、f、ch3和och3和cf3的一个、两个或三个成员取代的苯基。

以及其药学上可接受的盐、同位素、n-氧化物、溶剂化物和立体异构体。

本发明的另一个实施方案为式(i)的化合物，其具有式(id)，其中r³为

本发明的另一个实施方案为式(i)的化合物，其具有式(id)，其中环a为

本发明的另一个实施方案为式(i)的化合物，其具有式(id)，其中环a为

本发明的另一个实施方案为选自以下的化合物：式(i)、式(ia)、式(ib)、式(ic)、式(id)的化合物或它们的组合。

本发明的另一个实施方案涉及如下表1中所示的化合物。

表1.

以及其药学上可接受的盐、同位素、n-氧化物、溶剂化物和立体异构体。

表2.

以及其药学上可接受的盐、同位素、n-氧化物、溶剂化物和立体异构体。

本发明的另一个实施方案是选自以下的化合物：

以及其药学上可接受的盐、同位素、n-氧化物、溶剂化物和立体异构体。

本发明的另一个实施方案为药物组合物，其包含：

(a)治疗有效量的至少一种化合物，该至少一种化合物选自式(i)的化合物：

其中

r²选自：

(a)

(b)选自以下基团的6元杂芳基：哒嗪-4-基；吡嗪-2-基；嘧啶基；被c1-4烷基或oc1-4烷基取代的嘧啶基；和吡啶基，其中该吡啶基被一个或两个取代基取代，该一个或两个取代基各自独立地选自：卤素、c1-4烷基、oc1-4烷基、oc1-4卤代烷基、c3-6环烷基、nh2、cn、n(ch3)2、

(c)选自以下基团的5元杂芳基：

(d)选自以下基团的5,6-稠合双环杂芳基或6,5-稠合双环杂芳基：

(e)选自以下基团的6,6-稠合双环杂芳基：

以及

(f)

r^a选自：h、卤素、c1-4烷基、oc1-4烷基、c1-4卤代烷基和oc1-4卤代烷基；

r^a1选自：c1-4烷基；oc1-4烷基；oc1-4卤代烷基；n(c＝o)ch3；噁唑-2-基；嘧啶-2-基；和含有两个、三个或四个氮成员的5元杂芳环，其中该5元杂芳环任选地被一个r^a成员取代；

r^b为h或c1-4烷基；

r^c为h或c1-4卤代烷基；

r^d为h或卤素；

r^e选自：h、卤素、c1-4烷基、c1-4卤代烷基、oc1-4烷基和c3-6环烷基；

r^f选自：h、c1-4烷基、ch2ch2oh、c1-4卤代烷基、环丙基、苯基和被cf3取代的苯基；

r^g选自：h、oc1-4烷基和c1-4卤代烷基；

rⁱ选自：h、卤素、c1-4烷基、c1-4卤代烷基、oh、oc1-4烷基、oc1-4卤代烷基和c3-6环烷基；

r^j选自：h、卤素、och3、oh、nh2和no2；

r³选自：

(g)苯基，其中苯基独立地被选自：卤素、c1-4烷基、c1-4卤代烷基和oc1-4烷基的一个、两个或三个成员取代；

(h)5-(三氟甲基)-2-噻吩基或1-甲基吲哚-2-基；和

(i)环丙基；并且

r⁴为c1-4烷基或c3-4环烷基；

以及式(i)的化合物的药学上可接受的盐、同位素、n-氧化物、溶剂化物和立体异构体；

以及(b)至少一种药学上可接受的赋形剂。

本发明的另一个实施方案为药物组合物，其包含治疗有效量的至少一种式(ia)的化合物、以及式(ia)的化合物的药学上可接受的盐、n-氧化物或溶剂化物、式(ia)的化合物的药学上可接受的前药、以及式(ia)的药学活性代谢物；以及至少一种药学上可接受的赋形剂。

本发明的另一个实施方案为药物组合物，其包含治疗有效量的至少一种式(ib)的化合物、以及式(ib)的化合物的药学上可接受的盐、n-氧化物或溶剂化物、式(ib)的化合物的药学上可接受的前药、以及式(ib)的药学活性代谢物；以及至少一种药学上可接受的赋形剂。

本发明的另一个实施方案为药物组合物，其包含治疗有效量的至少一种式(ic)的化合物、以及式(ic)的化合物的药学上可接受的盐、n-氧化物或溶剂化物、式(ic)的化合物的药学上可接受的前药、以及式(ib)的药学活性代谢物；以及至少一种药学上可接受的赋形剂。

本发明的另一个实施方案为药物组合物，其包含治疗有效量的至少一种式(id)的化合物、以及式(id)的化合物的药学上可接受的盐、n-氧化物或溶剂化物、式(id)的化合物的药学上可接受的前药、以及式(id)的药学活性代谢物；以及至少一种药学上可接受的赋形剂。

本发明的另一个实施方案为药物组合物，其包含治疗有效量的至少一种表1(以及表2)中的化合物、以及表1(以及表2)化合物的药学上可接受的盐、n-氧化物或溶剂化物、表1化合物的药学上可接受的前药、以及表1(以及表2)的药学活性代谢物；以及至少一种药学上可接受的赋形剂。

本发明还涵盖式(i)(以及式(ia)、(ib)、(ic)和(id))的化合物的对映体和非对映体。本发明还涵盖式(i)(以及式(ia)、(ib)、(ic)和(id))的化合物的药学上可接受的盐、n-氧化物或溶剂化物。本发明还涵盖式(i)(以及式(ia)、(ib)、(ic)和(id))的化合物的药学上可接受的前药、以及式(i)(以及式(ia)、(ib)、(ic)和(id))的化合物的药学活性代谢物。

本发明还涵盖式(i)(以及式(ia)和(ib)、(ic)和(id))的同位素变体，例如式(i)的氘代化合物。本发明还涵盖式(i)(以及式(ia)、(ib)、(ic)和(id))的化合物的同位素变体的药学上可接受的盐、n-氧化物或溶剂化物。本发明还涵盖式(i)(以及式(ia)、(ib)、(ic)和(id))的化合物的同位素变体的药学上可接受的前药、以及式(i)(以及式(ia)、(ib)、(ic)和(id))的化合物的同位素变体的药学活性代谢物。

本发明的另一个实施方案为治疗患有或诊断有由mgl受体活性介导的疾病、障碍或病症的受试者的方法，该方法包括向需要此类治疗的受试者施用治疗有效量的至少一种化合物，该至少一种化合物选自式(i)的化合物：

其中

r²选自：

(a)

(b)选自以下基团的6元杂芳基：哒嗪-4-基；吡嗪-2-基；嘧啶基；被c1-4烷基或oc1-4烷基取代的嘧啶基；和吡啶基，其中该吡啶基被一个或两个取代基取代，该一个或两个取代基各自独立地选自：卤素、c1-4烷基、oc1-4烷基、oc1-4卤代烷基、c3-6环烷基、nh2、cn、n(ch3)2、

(c)选自以下基团的5元杂芳基：

(d)选自以下基团的5,6-稠合双环杂芳基或6,5-稠合双环杂芳基：

(e)选自以下基团的6,6-稠合双环杂芳基：

以及

(f)

r^a选自：h、卤素、c1-4烷基、oc1-4烷基、c1-4卤代烷基和oc1-4卤代烷基；

r^a1选自：c1-4烷基；oc1-4烷基；oc1-4卤代烷基；n(c＝o)ch3；噁唑-2-基；嘧啶-2-基；和含有两个、三个或四个氮成员的5元杂芳环，其中该5元杂芳环任选地被一个r^a成员取代；

r^b为h或c1-4烷基；

r^c为h或c1-4卤代烷基；

r^d为h或卤素；

r^e选自：h、卤素、c1-4烷基、c1-4卤代烷基、oc1-4烷基和c3-6环烷基；

r^f选自：h、c1-4烷基、ch2ch2oh、c1-4卤代烷基、环丙基、苯基和被cf3取代的苯基；

r^g选自：h、oc1-4烷基和c1-4卤代烷基；

rⁱ选自：h、卤素、c1-4烷基、c1-4卤代烷基、oh、oc1-4烷基、oc1-4卤代烷基和c3-6环烷基；

r^j选自：h、卤素、och3、oh、nh2和no2；

r³选自：

(g)苯基，其中苯基独立地被选自：卤素、c1-4烷基、c1-4卤代烷基和oc1-4烷基的一个、两个或三个成员取代；

(h)5-(三氟甲基)-2-噻吩基或1-甲基吲哚-2-基；和

(i)环丙基；并且

r⁴为c1-4烷基或c3-4环烷基；

以及向有需要的受试者施用其药学上可接受的盐、同位素、n-氧化物、溶剂化物和立体异构体。

本发明的另一实施方案为一种治疗患有或被诊断患有由mgl受体活性介导的疾病、障碍或医学病症的受治疗者的方法，包括向需要这种治疗的受治疗者施用治疗有效量的至少一种选自如下的化合物：式(i)(以及式(ia)、(ib)、(ic)和(id))的化合物、式(i)的化合物的对映体和非对映体、式(i)的化合物的同位素变体、以及前述物质的全部药学上可接受的盐。

本发明的实施方案为式(ii)的化合物，

其中

r⁵选自：

(a)任选地独立地被选自：卤素、oc1-4烷基和的一个或两个成员取代的苯基；

(b)选自以下基团的6元杂芳基：

(c)选自以下基团的5元杂芳基：

(d)选自以下基团的5,6-稠合双环杂芳基或6,5-稠合双环杂芳基：

(e)选自以下基团的6,6-稠合双环杂芳基：

(f)

其中

r^k选自：h、卤素、c1-4烷基和c1-4卤代烷基；

r^m选自：h、c1-4烷基和c1-4卤代烷基；

rⁿ为h或oc1-4烷基；

r^o为h或c1-4烷基；

r^p选自：h、卤素、c1-4烷基、c1-4卤代烷基和oc1-4烷基；并且

r⁶为苯基，其中苯基独立地被选自：卤素、c1-4烷基、c1-4卤代烷基和oc1-4烷基的一个、两个或三个成员取代；

以及其药学上可接受的盐、同位素、n-氧化物、溶剂化物和立体异构体。

本发明的另一个实施方案为式(ii)的化合物，其中r⁵为

本发明的另一个实施方案为式(ii)的化合物，其中r⁵为

本发明的另一个实施方案为式(ii)的化合物，其中r⁵为

本发明的另一个实施方案为式(ii)的化合物，其中r⁵为

本发明的另一个实施方案为式(ii)的化合物，其中r⁵为

本发明的另一个实施方案为式(ii)的化合物，其中r⁵为

本发明的另一个实施方案为式(ii)的化合物，其中r⁵为

本发明的另一个实施方案为式(ii)的化合物，其中r⁵为

本发明的另一个实施方案为式(ii)的化合物，其中r⁶为

本发明的另一个实施方案涉及如下表3中所示的化合物。

表3.

以及其药学上可接受的盐、同位素、n-氧化物、溶剂化物和立体异构体。

本发明的另一个实施方案为药物组合物，其包含：

(a)治疗有效量的至少一种化合物，该至少一种化合物选自式(ii)的化合物，

其中

r⁵选自：

(a)任选地独立地被选自：卤素、oc1-4烷基和的一个或两个成员取代的苯基；

(b)选自以下基团的6元杂芳基：

(c)选自以下基团的5元杂芳基：

(d)选自以下基团的5,6-稠合双环杂芳基或6,5-稠合双环杂芳基：

(e)选自以下基团的6,6-稠合双环杂芳基：

(f)

其中

r^k选自：h、卤素、c1-4烷基和c1-4卤代烷基；

r^m选自：h、c1-4烷基和c1-4卤代烷基；

rⁿ为h或oc1-4烷基；

r^o为h或c1-4烷基；

r^p选自：h、卤素、c1-4烷基、c1-4卤代烷基和oc1-4烷基；并且

r⁶为苯基，其中苯基独立地被选自：卤素、c1-4烷基、c1-4卤代烷基和oc1-4烷基的一个、两个或三个成员取代；

以及式(ii)的化合物的药学上可接受的盐、同位素、n-氧化物、溶剂化物和立体异构体；

以及(b)至少一种药学上可接受的赋形剂。

本发明的另一个实施方案为药物组合物，其包含治疗有效量的至少一种表3中的化合物、以及表3化合物的药学上可接受的盐、n-氧化物或溶剂化物、表3化合物的药学上可接受的前药、以及表3的药学活性代谢物；以及至少一种药学上可接受的赋形剂。

本发明的另一个实施方案为治疗患有或诊断有由mgl受体活性介导的疾病、障碍或病症的受试者的方法，该方法包括向需要此类治疗的受试者施用治疗有效量的至少一种化合物，该至少一种化合物选自式(ii)的化合物：

其中

r⁵选自：

(a)任选地独立地被选自：卤素、oc1-4烷基和的一个或两个成员取代的苯基；

(b)选自以下基团的6元杂芳基：

(c)选自以下基团的5元杂芳基：

(d)选自以下基团的5,6-稠合双环杂芳基或6,5-稠合双环杂芳基：

(e)选自以下基团的6,6-稠合双环杂芳基：

(f)

其中

r^k选自：h、卤素、c1-4烷基和c1-4卤代烷基；

r^m选自：h、c1-4烷基和c1-4卤代烷基；

rⁿ为h或oc1-4烷基；

r^o为h或c1-4烷基；

r^p选自：h、卤素、c1-4烷基、c1-4卤代烷基和oc1-4烷基；并且

r⁶为苯基，其中苯基独立地被选自：卤素、c1-4烷基、c1-4卤代烷基和oc1-4烷基的一个、两个或三个成员取代；

以及向有需要的受试者施用其药学上可接受的盐、同位素、n-氧化物、溶剂化物和立体异构体。

现在将参考示例性合成方案来描述可用于本发明的方法中的示例性化合物，以用于下文的它们的一般性制备和后面的具体实施例。本领域技术人员将认识到，为获得本文的多种化合物，可适当地选择原料，使得在根据需要进行保护或不保护的情况下，在整个反应方案中将携带最终需要的取代基，以得到所期望的产物。另选地，可能需要或者希望采用适宜的基团代替最终期望的取代基，所述适宜的基团可经历整个反应方案，并且在适当情况下用所期望的取代基代替。除非另外指明，否则变量均如上文针对式(i)所定义。反应可在溶剂的熔点和回流温度之间进行，并且优选在介于0℃和溶剂的回流温度之间进行。可采用常规加热或微波加热来加热反应。反应还可在密闭压力容器中在高于溶剂的正常回流温度下进行。

本文所用的缩写和首字母缩略词包括以下：

表：

制备例

现在将参考示例性合成方案来描述可用于本发明的方法中的示例性化合物，以用于下文的它们的一般性制备和后面的具体示例。

方案1

根据方案1，ullmann型铜介导的式(iii)的任选地取代的芳基卤化物的置换，其中r^a独立地选自：卤素、c1-4烷基、c1-4卤代烷基和oc1-4烷基；用含氮亲核物质，诸如含2个或3个式(iv)的氮成员的5元杂芳基，其中r^a独立地选自：卤素、c1-4烷基、c1-4卤代烷基和oc1-4烷基；在铜催化剂诸如铜粉、碘化铜(i)等的存在下；无机碱，诸如碳酸铯、碳酸钾、k3po4等；辅助性二齿胺配体，诸如反式-n,n′-二甲基环己烷-1,2-二胺；在惰性高沸点溶剂诸如硝基苯、甲苯、二甲苯、n-甲基吡咯烷酮(nmp)、n,n-二甲基甲酰胺(dmf)等中，在100℃-200℃范围内的温度下反应；采用常规或微波加热；得到式(xviii)的化合物，其中x为ch。例如，在合适的溶剂(诸如dmf)中，在100℃-140℃范围内的温度下，在微波辐射下，3-碘苯甲酸与3-(三氟甲基)吡唑、碱(诸如碳酸铯)、铜催化剂(诸如cui)、配体(诸如反式-n,n′-二甲基环己烷-1,2-二胺)反应，得到3-[3-(三氟甲基)吡唑-1-基]苯甲酸。

方案2

根据方案2，使式(v)的芳基肼(其中ar为且任选地为取代的苯基)发生缩合反应；用2-氨基-2-硫代乙酸乙酯；在乙酸和甲苯的混合物中反应；得到式(vi)的氨基中间体化合物。随后将式(vi)的氨基中间体化合物与三光气环化，以产生式(vii)的5-氧代-1-芳基-1h-1,2,4-三唑-3-羧酸乙酯。式(viii)的芳基醚通过用烷基氧鎓盐(诸如三甲基氧鎓四氟硼酸盐或三乙基氧鎓四氟硼酸盐)处理式(vii)的1,2,4-三唑酮来合成；在0℃至室温范围内的温度下，在合适的溶剂诸如二氯甲烷(dcm)等中反应。在极性溶剂诸如四氢呋喃(thf)、二氧杂环己烷、甲醇(meoh)、乙醇(etoh)或它们的混合物中，使用碱诸如含水锂或氢氧化钠皂化式(viii)的酯化合物，得到式(ix)的酸化合物。

方案3

根据方案3，在叠氮甲基苯和4,4,4-三氟-2-丁炔酸酯之间的[3+2]环加成反应中制备式(xa)和(xb)的三唑；在合适的溶剂诸如甲苯等中反应；在约115℃的温度下；持续16小时至24小时的时间；得到异构三唑化合物的混合物。采用先前所述的条件，实现式(xa)和(xb)的化合物中的酯部分的水解。采用碳酸银实现脱羧；在合适的溶剂诸如二甲基亚砜(dmso)等中反应；在乙酸的存在下：在120℃的温度下；持续18小时的时间；得到式(xia)和(xib)的化合物，其中pg为苄基。根据本领域的技术人员已知的程序并采用公认的方法(诸如t.w.greene和p.g.m.wuts，《protectivegroupsinorganicsynthesis》，第3版，johnwiley&sons出版社，1999年，第579-580页、第620-621页中所述的那些)实现式(xia)或(xib)的化合物的苄基保护基团的脱除。例如，当pg为苄基时，采用selcat-q-610％碳载钯、pd/c等实现去保护；在h21atm下；在合适的溶剂诸如1,4-二氧杂环己烷、etoh、meoh、乙酸乙酯(etoac)或它们的混合物(优选地为1,4-二氧杂环己烷)中反应；在存在或不存在hcl的情况下，持续24小时至78小时的时间，得到4-(三氟甲基)-1h-1,2,3-三唑和5-(三氟甲基)-1h-1,2,3-三唑。

方案4

根据方案4，使式(xii)的化合物(其中r^b为h)在金属介导的交叉偶联反应中反应；用适当取代的环烷基硼酸、硼酸酯等；铜催化剂诸如cu(oac)2、配体诸如2,2'-联吡啶等；碱诸如k2co3、cs2co3、双(三甲基甲硅烷基)氨基锂(lhmds)、叔丁醇钠(naotbu)、k3po4等；在合适的溶剂诸如甲苯、thf、dmf、二氧杂环己烷、1,2-二氯乙烷或它们的混合物中反应；得到异构化合物1-环丙基-5-甲基-1h-吡唑-4-羧酸乙酯和1-环丙基-3-甲基-1h-吡唑-4-羧酸乙酯的混合物。采用前述方法水解1-环丙基-5-甲基-1h-吡唑-4-羧酸乙酯和1-环丙基-3-甲基-1h-吡唑-4-羧酸乙酯得到1-环丙基-5-甲基-1h-吡唑-4-羧酸和1-环丙基-3-甲基-1h-吡唑-4-羧酸。

式(xii)的化合物(其中r^b为ch3)使用亲电氟源诸如n-氟代苯磺酰胺(nfsi)、碱诸如二异丙基氨基锂(lda)氟化；在合适的溶剂诸如thf等中反应；在-78℃至室温范围内的温度下；持续18小时至24小时的时间；得到3-氟-1,5-二甲基-1h-吡唑-4-羧酸乙酯。随后在约110℃的温度下用hcl酸水解3-氟-1,5-二甲基-1h-吡唑-4-羧酸乙酯3小时，得到3-氟-1,5-二甲基-1h-吡唑-4-羧酸。

方案5

根据方案5，采用本领域的技术人员已知的条件，使式(xiv)的化合物经历钯催化的氰化反应。例如，使式(xiv)的化合物与钯催化剂(诸如四(三苯基膦)钯(0)等进行反应；氰化锌作为亲核物质；在合适的溶剂诸如n,n-二甲基甲酰胺(dmf)等中反应；在约80℃的温度下；持续18小时至24小时的时间；得到氰基化合物。采用乙酸中的铁实现硝基的还原，以得到式(xv)的化合物。采用本领域的技术人员已知的条件，使式(xv)的芳基胺化合物经历两步重氮化-碘化反应。例如，在亚硝酸钠的存在下，使用盐酸或硫酸来实现芳基胺的重氮化；随后与ki的碘化反应得到碘化合物。碘中间体在ullmann型铜介导的置换反应中与可商购获得的或可合成获得的含有2个或3个式(xix)的氮成员的5元杂芳环的反应，以得到式(xvi)的化合物。用碱诸如氢氧化钠、氢氧化钾等水解式(xvi)的腈化合物；在合适的溶剂诸如1,4-二氧杂环己烷和水中反应；得到式(xviii)的化合物，其中x为ch或n(其中仅一个x可为n)；het¹为含有2个或3个氮成员的5元杂芳基，并且r^a为h、卤素、c1-4烷基、c1-4卤代烷基和oc1-4烷基。

在另选的方法中，式(xviii)的化合物，其中x为ch或n(其中仅一个x可为n)；以两步法由式(xv)的化合物制备。使式(xv)的化合物与二甲酰肼反应；在作为路易斯酸的三甲基甲硅烷基氯的存在下；碱，诸如三乙胺；在合适的溶剂诸如吡啶中反应；在约100℃的温度下；持续约16小时的时间；得到1,2,4-三唑-4-基中间体化合物。式(xvii)的腈化合物的碱性水解用氢氧化物碱诸如naoh或koh，在合适的溶剂诸如1,4-二氧杂环己烷和水中实现，得到式(xviii)的化合物，其中x为ch或n(其中仅一个x可为n)，并且het¹为1,2,4-三唑-4-基。

方案6

根据方案6，式(xviii)的化合物(其中x为ch，het¹为1,2,4-三唑-4-基)以两步法由式(xx)的化合物(其中r^f为卤素或c1-4烷基)制备。在第一步中，在三乙胺、作为路易斯酸的三甲基甲硅烷基氯化物的存在下，在合适的溶剂诸如吡啶中，在约100℃的温度下式(xx)的化合物(其中r^a为卤素或c1-4烷基与二甲酰肼反应持续约16小时的时间，得到1,2,4-三唑-4-基中间体；在第二步中，根据本领域技术人员已知的条件，或如前所述，实现皂化。

以类似的方式，可使用4-氨基吡啶-2-羧酸甲酯和5-氨基烟酸甲酯代替式(xx)的化合物，得到式(xviii)的化合物，其中仅一个x为n。

方案7

根据方案7，使用可用作铜催化剂和氰化试剂的cucn，使可商购获得或可合成获得的4-碘-1-甲基-1h-吡唑并[3,4-b]吡啶在铜催化氰化反应中反应；添加或不添加cui；在合适的溶剂诸如dmso等中反应；在约120℃的温度下；持续20小时至48小时的时间；得到1-甲基-1h-吡唑并[3,4-b]吡啶-4-甲腈。根据前述程序，实现腈水解成相应的酸。以类似的方式，5-溴-7-甲基咪唑并[1,2-a]吡啶转变成(7-甲基咪唑并[1,2-a]吡啶-5-基)(λ¹-氧化烯基)甲酮。

方案8

根据方案8，使1-氨基吡啶-1-鎓在1,3-偶极加成反应中与式(xxii)的化合物(其中r^a为h、c1-4烷基或c1-4卤代烷基)反应；在碱诸如tea等的存在下；2,3-二氯-5,6-二氰基-对苯醌(ddq)；在合适的溶剂诸如dmf等中反应；在0℃至室温范围内的温度下；持续16小时至24小时的时间；得到式(xxiii)的化合物。根据前述程序，实现酯水解成相应的酸。

方案9

根据方案9，式(xxvia、xxvib和xxvic)的化合物在本领域的技术人员已知的条件下通过下列方式制备：使用2-氯-3-氧代丁酸乙酯，在合适的溶剂诸如1,2-二甲氧基乙烷(dme)等中，使可商购获得或可合成获得的式(xxva、xxvb和xxvc)的取代的吡啶、哒嗪和吡嗪胺(其中r^a如权利要求1所定义)发生缩合反应；在90℃的温度下，持续约2小时至16小时的时间。使用本领域的技术人员已知的条件，实现酯(xxvia、xxvib和xxvic)皂化成对应的酸例如，使用合适的碱(诸如三甲基硅醇钾(tmsok)、naoh、lioh、koh等)，在合适的溶剂(诸如水/thf/meoh)中，在约60℃的温度下皂化持续约24小时的时间，得到式(xxviia、xxviib和xxviic)的化合物(其中m为钾、na或li，优选地为钾)。

方案10

根据方案10，2-甲基喹喔啉-6-羧酸(其中r^b为h)通过可商购获得或可合成获得的2-氨基-4-氨基苯甲酸与1,2-二氧代烷烃诸如2-氧代丙醛等发生缩合反应来制备；在合适的溶剂诸如etoh等中，在80℃的温度下反应持续约16小时至24小时的时间，得到2-甲基喹喔啉-6-羧酸。

以类似的方式，在合适的溶剂诸如etoh等中，使3,4-二氨基苯甲酸甲酯(其中r^b为ch3)与草酸二乙酯缩合；在约140℃的温度下；持续约16小时至24小时的时间；得到2,3-二羟基喹喔啉-6-羧酸甲酯。随后用氯化试剂诸如亚硫酰氯等进行氯化；纯的或在合适的溶剂诸如甲苯等中反应；然后是催化量的dmf；在回流温度下；得到2,3-二氯喹喔啉-6-羧酸甲酯。使用可商购获得的氘代试剂诸如硼氘化钠，钯催化2,3-二氯喹喔啉-6-羧酸甲酯的还原氘代反应；在钯催化剂诸如1,1'-双(二苯基膦基)二茂铁二氯钯(ii)(pdcl2(dppf))等的存在下；碱，诸如n¹,n¹,n²,n²-四甲基乙烷-1,2-二胺(tmeda)等；在合适的溶剂诸如thf等中反应；在室温下；持续1小时至3小时的时间；得到喹喔啉-6-羧酸甲酯-2,3-d2。采用本领域的技术人员已知的条件，例如使用合适的碱诸如naoh、lioh、koh等，优选地为li，实现酯皂化成对应的酸；在合适的溶剂诸如水/thf/meoh中反应，在室温下持续约1小时的时间，得到喹喔啉-6-羧酸-2,3-d2酸(其中m为li)。根据皂化中所用的碱，分离出钾盐、钠盐和锂盐。

方案11

根据方案11，在本领域的技术人员已知的skraup条件下用过量的甘油处理4-氨基-3-溴苯甲酸(r.h.f.manske和m.kulka，“theskraupsynthesisofquinolines”，org.reaction，第7卷，第59-98页，1953年)，得到6-羧基-8-溴喹啉。例如，在硫酸亚铁的存在下，将4-氨基-3-溴苯甲酸与硫酸、甘油、氧化剂诸如硝基苯在140℃下加热，得到6-羧基-8-溴喹啉。

方案12

根据方案12，以两步法由6,6-二甲基吗啉-3,4-二羧酸4-(叔丁基)-3-甲酯制备6,6-二甲基吗啉-3-羧酸。在第一步中，根据本领域技术人员已知的程序并采用公认的方法(诸如t.w.greene和p.g.m.wuts，《protectivegroupsinorganicsynthesis》，第3版，johnwiley&sons出版社，1999年，第518-525页中所述的那些)实现boc基团的去保护。例如，在酸性条件(诸如三氟乙酸(tfa)/ch2cl2、hcl/二氧杂环己烷等)下，在室温下去保护2h。随后在溶剂(诸如meoh/水)中用合适的碱(例如naoh等)原位水解，得到6,6-二甲基吗啉-3-羧酸。采用亚硝酸钠实现6,6-二甲基吗啉-3-羧酸的重氮化；在水中反应；在酸性条件诸如浓hcl下；在0^℃至室温范围内的温度下；持续16小时的时间。将所得的亚硝基酸用三氟乙酸酐(tfaa)在合适的溶剂诸如乙腈(acn)等中处理；在室温下；持续2小时的时间；得到6,6-二甲基-6,7-二氢-4h-[1,2,3]噁二唑并[4,3-c][1,4]噁嗪-8-鎓-3-醇盐(参考文献：nikitenko,a.a.等人，org.processres.dev.，2006年，第10卷第4期，第712-716页)。

6,6-二甲基-6,7-二氢-4h-[1,2,3]噁二唑并[4,3-c][1,4]噁嗪-8-鎓-3-醇盐与式(xlv)的炔酸酯(其中rⁱ为c1-4烷基)进行[3+2]环加成反应；在合适的溶剂诸如二甲苯等中反应；在约140℃的温度下；持续2小时的时间。随后采用先前所述的条件，实现所得的两种位置异构酯皂化成对应的酸。例如，采用合适的碱，诸如naoh、lioh、koh等；在合适的溶剂诸如水、thf、meoh或它们的混合物中反应；在约60℃的温度下；持续约24小时的时间；得到式(xliiia)和(xliiib)的化合物，其中m为k、na或li。

方案13

根据方案13，根据如carroll,f.i.等人在“synthesisandpharmacologicalcharacterizationofnicotinicacetylcholinereceptorpropertiesof(+)-and(-)-pyrido-[3,4-b]homotropanes”，journalofmedicinalchemistry，第49卷第11期，第3244-3250页，2006年中所述的方法制备(1s,8s)-(+)-反式-8-[(r)-苯基乙基氨基)环辛-4-烯醇和(1r,8r)-(-)-反式-8-[(r)-苯基乙基氨基]环辛-4-烯醇。

(1s,8s,z)-8-(((r)-1-苯基乙基)氨基)环辛-4-烯-1-醇以两步法转变成(1s,2s,5r)-9-((r)-1-苯基乙基)-9-氮杂双环[3.3.1]壬-2-醇。在第一步中，使(1s,8s,z)-8-(((r)-1-苯基乙基)氨基)环辛-4-烯-1-醇与氯化汞(ii)在合适的溶剂诸如乙醚、四氢呋喃、二氧杂环己烷、水或它们的混合物中，在室温下反应持续12小时至24小时的时间，在烯基部分处得到氯化汞络合物。在第二步中，前述氯化汞络合物的还原通过在约0℃的温度下与3m氢氧化钠和还原剂诸如硼氢化钠反应来完成，以得到环化的(1s,2s,5r)-9-((r)-1-苯基乙基)-9-氮杂双环[3.3.1]壬-2-醇产物。

采用本领域的技术人员已知的氢化条件并采用公认的方法(诸如t.w.greene和p.g.m.wuts，《protectivegroupsinorganicsynthesis》，第3版，johnwiley&sons出版社，1999年，第579-580页、第620-621页中所述的那些)使手性(r)-甲基苄基去保护。例如，在催化剂诸如pd/c等的存在下，在合适的溶剂诸如meoh等中采用h2，得到(1s,2s,5r)-9-氮杂双环[3.3.1]壬-2-醇。

(1s,2s,5r)-9-氮杂双环[3.3.1]壬-2-醇的胺部分用氨基甲酸酯保护基团(诸如叔丁氧羰基(boc))保护。例如，(1s,2s,5r)-9-氮杂双环[3.3.1]壬-2-醇与boc-酐在室温下反应持续约4小时至7小时的时间，得到式(xxviii)的化合物，其中pg为boc。

在氧化条件(诸如swern(moffott-swern)氧化)下将式(xxviii)的化合物转变成式(xxix)的化合物。例如，在合适的溶剂诸如dcm等中，用dmso、草酰氯、三乙胺处理式(xxviii)的化合物，得到式(xxix)的化合物。在一个优选的方法中，反应最初在-78℃下进行，然后升温至室温并搅拌过夜。

通过在合适的溶剂诸如thf等中，在约-78℃的温度下，用强碱诸如双(三甲基甲硅烷基)氨基锂(lihmds/lhmds)等处理持续约30分钟的时间，将式(xxix)的化合物转变成化合物(xxx)。所得的烯醇锂在约-78℃的温度下被氰基甲酸甲酯或氰基甲酸乙酯捕获1小时至3小时的时间，得到式(xxx)的β-酮基酯化合物，其中pg为boc，并且rb为c^1-4烷基。

方案14

根据方案14，在惰性溶剂诸如甲苯等中，在约100℃的温度下，使式(xxx)的酮基酯化合物与可商购获得或可合成获得的式r^4anhnh2的肼反应，得到式(xxxi)的吡唑啉酮化合物，其中r^4a为c1-4烷基或c3-6环烷基。

通过在合适的溶剂(诸如dcm等)中，与三氟甲磺酰化剂(诸如三氟甲磺酸酐(tf2o))、碱(诸如三乙胺(tea)、吡啶等)反应，来实现用基于磺酸根的离去基团(诸如三氟甲磺酰基(三氟甲磺酸根))将式(xxvi)的吡唑啉酮化合物衍生化。为了实现更好的选择性，在合适的溶剂(诸如dcm等)中，使用更温和的三氟甲磺酰化剂(诸如n-苯基双(三氟甲磺酰亚胺)(tf2nph))、碱(诸如tea、diea等)，得到式(xxxii)的化合物。

根据与上述那些类似的方法，制备外消旋-(5r,8s)-2-甲基-3-苯基-2,4,5,6,7,8-六氢-5,8-环亚氨基环庚基[c]吡唑。

方案15

根据方案15，使式(xxxii)的化合物在金属介导的交叉偶联反应中反应，得到式(xxxiii)的化合物，其中r^4a为h或c1-4烷基，pg为boc，并且r³为任选地独立地被选自：卤素或c1-4卤代烷基的一个、两个或三个成员取代的苯基；或被cf3取代的噻吩；例如，将式(xxxii)的化合物，其中r^4a为h或c1-4烷基，并且pg；在钯催化剂诸如[1,1'-双(二叔丁基膦基)二茂铁]二氯钯(ii)(pdcl2(dtbpf))、四(三苯基膦)合钯(0)(pd(pph3)4)、[1,1'-双(二苯基膦基)二茂铁]二氯化钯(ii)(pdcl2(dppf))、双(三苯基膦)二氯化钯(ii)(pd(pph3)2cl2)等，碱诸如k3po4水溶液、na2co3水溶液、na2co3、cs2co3等存在下，在合适的溶剂诸如1,2-二甲氧基乙烷、1,4-二氧杂环己烷、dmf、水或它们的混合物中，在60℃至180℃范围内的温度下，采用微波或常规加热，与适当取代的可商购获得的或可合成获得的烷基、环烷基、芳基或杂芳基硼酸、硼酸酯等反应，持续约30分钟至16小时的时间，得到式(xxxiii)化合物。

在一个另选的方法中，使(5r,9s)-2-甲基-3-(((三氟甲基)磺酰基)氧基)-4,5,6,7,8,9-六氢-2h-5,9-环亚氨基环辛基[c]吡唑-10-羧酸叔丁酯在金属介导的偶联反应中与可商购获得或可合成获得的式r³-b(oh)2的芳基或杂芳基硼酸、硼酸酯反应，其中r³为任选地独立地被选自：卤素、c1-4卤代烷基、oc1-4烷基的一个、两个或三个成员取代的苯基；或1-甲基-1h-吲哚-2-基；采用催化剂，诸如氯(2-二环己基膦-2′,4′,6′-三异丙基-1,1'-联苯)[2-(2'-氨基-1,1'-联苯)]钯(ii)(xphospdg2)等；碱诸如k3po4水溶液、na2co3水溶液、na2co3、cs2co3等，在合适的溶剂诸如1,2-二甲氧基乙烷、1,4-二氧杂环己烷、dmf(二甲基甲酰胺)、水或它们的混合物中，在60℃至180℃范围内的温度下，采用微波或常规加热，反应持续约30分钟至16小时的时间，得到式(xxxiii)化合物。

根据本领域技术人员已知的程序并采用公认的方法(诸如t.w.greene和p.g.m.wuts，《protectivegroupsinorganicsynthesis》，第3版，johnwiley&sons出版社，1999年，第518-525页中所述的那些)实现式(xxxiii)的化合物上boc保护基团的脱除。例如，在酸性条件(诸如tfa/ch2cl2、hcl/二氧杂环己烷等)下，得到式(xxxiv)的化合物。

式(ib)的化合物通过常规的酰胺键形成技术诸如本领域的技术人员已知的偶联反应(诸如hatu(1-[双(二甲基氨基)亚甲基]-1h-1,2,3-三唑并[4,5-b]吡啶鎓3-氧化物六氟磷酸盐)、bop(苯并三唑-1-基氧基-三(二甲基氨基)鏻六氟磷酸盐)，或酸转变为酰基氯)制备。例如，式(xxxiv)的化合物(其中r^4a为h或c1-4烷基，并且r³为如权利要求1所述)与可商购获得或可合成获得的酸反应，其中酸的活化用适当的活化剂例如碳二亚胺诸如n,n'-二环己基碳二亚胺(dcc)或1-乙基-3-(3-二甲基氨基丙基)碳二亚胺(edc、edac或edci)任选地在羟基苯并三唑(hobt)和/或催化剂诸如4-二甲基氨基吡啶(dmap)；卤代三氨基鏻盐，诸如(苯并三唑-1-基氧基)三(二甲基氨基)鏻六氟磷酸盐(bop)或三吡咯烷基溴化鏻六氟磷酸盐适当的吡啶鎓盐诸如2-氯-1-甲基吡啶鎓氯化物；或另一种合适的偶联剂(诸如n,n,n′,n′-四甲基-o-(1h-苯并三唑-1-基)脲六氟磷酸盐(hbtu)、1-[双(二甲基氨基)亚甲基]-1h-1,2,3-三唑并[4,5-b]吡啶鎓3-氧化物六氟磷酸盐(hatu)、2,4,6-三丙基-1,3,5,2,4,6-三氧杂三磷杂环己烷-2,4,6-三氧化物等)的存在下进行。偶联反应在约0℃至室温范围内的温度下，任选地在叔胺(诸如n-甲基吗啉、n-乙基二异丙基胺(diea、dipea)或三乙基胺(tea))的存在下，在合适的溶剂(诸如dcm、thf、dmf等)中进行，得到式(ib)的化合物。

式(ib)的化合物(以及式(i)的化合物)(其中r²为被反应性官能团诸如羟基取代的杂芳基)用合适的卤代烷诸如1-碘乙烷、氟-2-碘乙烷等烷基化。例如，使式(ib)的化合物(以及式(i)的化合物)(其中r²为4-羟基喹啉)与氟-2-碘乙烷反应；合适的碱诸如cs2co3、k2co3等：在合适的溶剂诸如n,n-二甲基甲酰胺中反应，得到式(ia)化合物(以及式(i)化合物)，其中r²为4-(2-氟乙氧基)喹啉。

在0℃至室温范围内的温度下，在合适的溶剂诸如dcm、氯仿等中，采用间氯过氧苯甲酸(m-cpba)，将式(ib)的化合物(以及式(i)的化合物)(其中r²为喹啉)氧化成式(ib)的n-氧化物化合物(以及式(i)的化合物)，反应持续30分钟至1小时的时间。

采用本领域的技术人员已知的条件，将式(ib)的化合物(以及式(i)的化合物)(其中r²为溴取代的喹啉)氚化。例如，在合适的溶剂诸如meoh等中，在1atm氚气的存在下，使(4-溴喹啉-6-基)((5r,9s)-3-(3,5-二氟苯基)-2-甲基-4,5,6,7,8,9-六氢-2h-5,9-环亚氨基环辛基[c]吡唑-10-基)甲酮与pd/c反应，得到((5r,9s)-3-(3,5-二氟苯基)-2-甲基-4,5,6,7,8,9-六氢-2h-5,9-环亚氨基环辛基[c]吡唑-10-基)(喹啉-6-基-4-t)甲酮。

在本领域的技术人员已知的条件下，使式(ib)的化合物(以及式(i)的化合物)(其中r²为被反应性官能团诸如br取代的杂芳基)在催化氢化脱卤反应条件诸如pd/c和氢气下反应。

方案15

根据方案15，式(i)的化合物以三步法由式(xxxv)的化合物制备。在第一步中，如前所述使boc保护基团去保护，随后进行酰胺键偶联，然后进行如前所述的后续suzuki偶联，得到式(i)的化合物。

方案16

根据方案16，式(xxxviii)的化合物(其中pg为boc)以如joc2002年，第67卷，第3479-3486页中所述的方式制备。在惰性溶剂诸如甲苯等中，在约100℃的温度下，使式(xxxviii)的酮基酯化合物与可商购获得或可合成获得的甲基肼反应，得到式(xxxix)的化合物，其中pg为boc。

通过在合适的溶剂(诸如dcm等)中，与三氟甲磺酰化剂(诸如三氟甲磺酸酐(tf2o))、碱(诸如三乙胺(tea)、吡啶等)反应，来实现用基于磺酸根的离去基团(诸如三氟甲磺酰基(三氟甲磺酸根))将式(xxix)的化合物衍生化。为了实现更好的选择性，在合适的溶剂(诸如dcm等)中，使用更温和的三氟甲磺酰化剂(诸如n-苯基双(三氟甲磺酰亚胺)(tf2nph))、碱(诸如tea、diea等)，得到式(xla)和(xlb)的化合物，其中pg为boc。通过(xla)和(xlb)的手性sfc纯化来分离单一对映异构体。

方案17

根据方案17，使式(xla)的单一对映体化合物(以及xlb或外消旋的混合物)在偶联反应中与适当取代的可商购获得或可合成获得的烷基、环烷基、芳基或杂芳基硼酸、硼酸酯等，在存在钯催化剂的情况下，在前述suzuki偶联条件下反应，得到式(xli)的化合物。根据先前所述的方法实现保护基团的去保护。随后使式(xlii)的化合物与适当取代的可商购获得或可合成获得的酸进行酰胺偶联，得到式(ii)的化合物。

式(i)的化合物(以及式(ia)、(ib)、(ic)、(id)或(ii)的化合物)可使用本领域的普通技术人员已知的方法转变成它们相应的盐。例如，将式(i)的胺用三氟乙酸、hcl或柠檬酸在诸如et2o、ch2cl2、thf、meoh、氯仿或异丙醇的溶剂中进行处理，以提供相应的盐形式。或者，通过反相hplc纯化条件，获得三氟乙酸或甲酸盐。用极性溶剂(包括极性溶剂的混合物和极性溶剂的水性混合物)或用非极性溶剂(包括非极性溶剂的混合物)，通过重结晶可以获得式(i)的化合物(以及式(ia)、(ib)、(ic)、(id)或(ii)的化合物)的药学上可接受的盐的结晶形式。

如果根据本发明的化合物具有至少一个手性中心，则它们可以对映体形式相应地存在。如果化合物具有两个或更多个手性中心，则它们另外可以非对映体形式存在。应当理解，所有的此类异构体及其混合物涵盖在本发明的范围内。

根据上述方案制备的化合物可以通过形式特异性合成或者通过拆分来作为单一形式，诸如单一对映体获得。作为另外一种选择，根据上述方案制备的化合物可作为各种形式的混合物，诸如外消旋混合物(1:1)或非外消旋混合物(非1:1)获得。在获得对映体的外消旋混合物和非外消旋混合物的情况中，可以使用本领域普通技术人员已知的常规分离方法如手性层析、重结晶、非对映体盐形成法、衍生成非对映体加合物、生物转化或酶促转化来分离单一对映体。在获得区域异构体混合物或非对映体混合物的情下，如适用，可以使用常规方法如层析法或结晶来分离单一异构体。

提供如下具体实施例来进一步说明本发明和各种优选实施方案。

实施例

在获得下文实施例中描述的化合物和相应的分析数据时，除非另外指明，否则遵循以下实验和分析方案。

除非另外指明，否则反应混合物均在室温(rt)和氮气气氛下进行磁力搅拌。在将溶液“干燥”的情况下，它们通常是经诸如na2so4或mgso4之类的干燥剂进行干燥。在将混合物、溶液和提取物“浓缩”的情况下，它们通常是在旋转蒸发仪上进行减压浓缩。微波照射条件下的反应是在biotageinitiator或cem(微波反应器)discover仪中进行的。

使用预充填管柱，在硅胶(sio2)上进行正相硅胶色谱(fcc)。

制备性反相高效液相色谱(rphplc)在以下设备中的任一个上进行：

方法a：agilenthplc，其具有xterrapreprp18柱(5μm，30mm×100mm或50mm×150mm)或xbridgec18obd柱(5μm，30mm×100mm或50mm×150mm)，并且使流动相5％acn的20mmnh4oh溶液保持2分钟，然后在15分钟内阶升至5％-99％acn，接着在99％acn下保持5分钟，流量为40ml/min或80ml/min。

或

方法b：shimadzulc-8a系列hplc，其具有inertsilods-3柱(3μm，30mm×100mm，t＝45℃)，使流动相5％acn的h2o溶液(均具有0.05％tfa)保持1分钟，然后在6分钟内阶升至5％-99％acn，接着在99％acn下保持3分钟，流量为80ml/min。

或

方法c：shimadzulc-8a系列hplc，其具有xbridgec18obd柱(5μm，50mm×100mm)，使流动相5％acn的h2o溶液(均具有0.05％tfa)保持1分钟，然后在14分钟内阶升至5％-99％acn，接着在99％acn下保持10分钟，流量为80ml/min。

或

方法d：gilsonhplc，其具有xbridgec18柱(5μm，100mm×50mm)，流动相为5％-99％acn的20mmnh4oh，进行10分钟，然后在99％acn下保持2分钟，流速为80ml/min。

方法e：agilenthplc，其具有gemini-nxc18柱(5μm，30mm×100mm)，并且流动相为0％-90％acn的10mm(nh4)hco3，进行16分钟，流速为30ml/min。在jasco制备型sfc系统、得自bergerinstruments的aps1010系统或sfc-piclab-prep200(picsolution,avignon,france)上进行制备型超临界流体高效液相色谱(sfc)。分离在100巴至150巴下以40ml/min至60ml/min范围内的流量进行。将柱加热到35℃至40℃。

除非另外指明，否则质谱(ms)是在agilent1100系列msd上使用电喷雾电离(esi)，以正离子模式获得。计算的质量(calcd.)对应于精确质量。

核磁共振(nmr)谱是在brukerdrx型光谱仪上获得。多重度的定义如下：s＝单峰，d＝双重峰，t＝三重峰，q＝四重峰，m＝多重峰，br＝宽峰。应当理解，对于包含可交换质子的化合物而言，所述质子在nmr光谱中可能可见或可能不可见，这取决于用于进行nmr光谱的溶剂的选择以及溶液中化合物的浓度。

使用chemdrawultra17.1(cambridgesoftcorp.,cambridge,ma)或oemetachemv1.4.0.4(openeye)生成化学名。

命名为r*或s*的化合物是绝对构型未确定的对映体纯化合物。

中间体1：外消旋-(5r,9s)-2-甲基-3-苯基-4,5,6,7,8,9-六氢-2h-5,9-环亚氨基环辛基[c]吡唑。

步骤a：外消旋-(5r,9s)-2-甲基-3-氧代-2,3,4,5,6,7,8,9-八氢-1h-5,9-环亚氨基环辛基[c]吡唑-10-羧酸叔丁酯。向外消旋-(1s,5r)-2-氧代-9-氮杂双环[3.3.1]壬烷-3,9-二羧酸9-(叔丁基)3-乙酯(2.5g，8.4mmol)的甲苯(30.0ml)中的溶液中加入甲基肼(0.66ml，12.6mmol)，并且将所得的混合物在110℃下加热3小时。在冷却至室温后，真空浓缩溶剂，并且纯化粗残余物(fcc，sio2；0％-10％meoh/dcm)，得到油状标题化合物(2.3g，91％产率)。ms(esi)：c15h23n3o3的质量计算值为293.1；m/z实测值为294.1[m+h]⁺。

步骤b：外消旋-(5r,9s)-2-甲基-3-(((三氟甲基)磺酰基)氧基)-4,5,6,7,8,9-六氢-2h-5,9-环亚氨基环辛基[c]吡唑-10-羧酸叔丁酯。向外消旋-(5r,9s)-2-甲基-3-氧代-2,3,4,5,6,7,8,9-八氢-1h-5,9-环亚氨基环辛基[c]吡唑-10-羧酸叔丁酯(2.0g，6.8mmol)的二氯甲烷(dcm)(30.0ml)中的溶液中加入n，n-二异丙基乙胺(diea/dipea/hünigs碱)(1.3ml，7.5mmol)，然后加入1,1,1-三氟-n-苯基-n-((三氟甲基)磺酰基)甲烷磺酰胺(2.7g，7.5mmol)。将反应混合物在室温下搅拌5小时，真空浓缩溶剂，并且纯化粗残余物(fcc，sio2；0％-20％etoac/己烷@220nm波长)，得到油状标题化合物(2.5g，86％产率)。ms(esi)：c16h22f3n3o5s的质量计算值为425.1；m/z实测值为369.9[m+2h-叔丁基]⁺。

步骤c：外消旋-(5r,9s)-2-甲基-3-苯基-4,5,6,7,8,9-六氢-2h-5,9-环亚氨基环辛基[c]吡唑-10-羧酸叔丁酯。将外消旋-(5r,9s)-2-甲基-3-(((三氟甲基)磺酰基)氧基)-4,5,6,7,8,9-六氢-2h-5,9-环亚氨基环辛基[c]吡唑-10-羧酸叔丁酯(750mg，1.8mmol)、苯基硼酸(645mg，5.3mmol)、磷酸钾(1.1g，5.3mmol)和1,1'-二茂铁二基-双(二苯基膦)(dppf)(60mg，0.1mmol)的二氧杂环己烷(6.0ml)溶液用氮气脱气10分钟。一次性加入[1,1'-双(二苯基膦基)二茂铁]二氯化钯(ii)(pdcl2(dppf))(195mg，0.3mmol)，并且将所得的混合物用氮气脱气另外10分钟。将反应混合物在微波反应器下在140℃下加热30分钟。在冷却至室温后，将粗混合物用盐水稀释，并且用dcm萃取(3次)。将合并的有机萃取物经na2so4干燥，真空浓缩并纯化(fcc，sio2；0％-50％etoac/己烷)，得到白色固体状标题化合物(605mg，97％产率)。ms(esi)：c21h27n3o2的质量计算值为353.2；m/z实测值为354.1[m+h]⁺。

步骤d：外消旋-(5r,9s)-2-甲基-3-苯基-4,5,6,7,8,9-六氢-2h-5,9-环亚氨基环辛基[c]吡唑。向外消旋-(5r,9s)-2-甲基-3-苯基-4,5,6,7,8,9-六氢-2h-5,9-环亚氨基环辛基[c]吡唑-10-羧酸叔丁酯的二氯甲烷(dcm)(2.0ml)中的溶液中加入三氟乙酸(2.0ml)，并且将混合物在室温下搅拌1小时。真空浓缩溶剂，得到白色固体状标题化合物(475mg，95％产率)。ms(esi)：c13h15n3的质量计算值为253.1；m/z实测值为254.1[m+h]⁺。

中间体2：(5r,9s)-2-甲基-3-(((三氟甲基)磺酰基)氧基)-4,5,6,7,8,9-六氢-2h-5,9-环亚氨基环辛基[c]吡唑-10-羧酸叔丁酯。

方法a：

步骤a：(4z)-9-氧杂双环[6.1.0]壬-4-烯。向1,5-环辛二烯(125g，116mmol)的四氢呋喃(175ml)中的溶液中滴加3-氯过氧苯甲酸(m-cpba)(55％，300g，956mmol)的氯仿(1.75l)溶液，并且将反应在室温下搅拌42小时。将反应混合物用20％亚硫酸氢钠(4×1l)、饱和碳酸氢钠(4×1l)和盐水(2×1l)洗涤。将有机层经硫酸钠干燥，过滤并蒸发。将混合物真空蒸馏(2mmhg下bp＝40℃)，获得无色液体状标题化合物(74.2g，51％产率)。ms(esi)：c8h12o的质量计算值为124.1；m/z实测值为123.0[m-h]^-。

步骤b：(1s,8s,z)-8-(((r)-1-苯基乙基)氨基)环辛-4-烯-1-醇。向三氟甲磺酸镱(iii)水合物(12.5g，20.2mmol)的蒸馏四氢呋喃(200ml)中的溶液中加入(r)-(+)-α-甲基苄胺(77ml，604mmol，0.95g/ml)和1,2-环氧-5-环辛烯(50g，403mmol)的蒸馏四氢呋喃(300ml)溶液。将反应混合物在100℃密封管中搅拌48小时，倾注到水(500ml)中，并且蒸发挥发性物质。用二氯甲烷(3×500ml)萃取水层，并且将合并的有机层经硫酸钠干燥，过滤并蒸发，获得黄色油状标题化合物(120g，粗制物)。以99g规模(798mmol)重复该反应。将来自两个反应的粗产物分2批合并并转化为盐酸盐。向20g粗产物中加入氯化氢(3.88m的乙醚溶液，82ml，318mmol)。收集沉淀物，并且分离出第一批白色结晶固体(3.34g，11.8mmol，14％)。向剩余的粗产物(280g，114mmol)的乙酸乙酯(560ml)溶液中加入氯化氢(3.88m的乙醚溶液，560ml，2173mmol)。将悬浮液在室温下搅拌30分钟，并收集沉淀物。将固体悬浮在用水(5.6l)饱和的乙酸乙酯中并在50℃下搅拌30分钟。在冷却至室温后，收集沉淀物，并且分离出第二批白色结晶固体(78g，277mmol，24％产率)。ms(esi)：c16h23no的质量计算值为245.2；m/z实测值为m/z＝246.2[m+h]⁺。¹hnmr(400mhz,cdcl3)δ7.46-7.18(m,6h),4.33-4.09(m,2h),3.88(br.s.,4h),3.42(s,1h),3.02-2.82(m,1h),2.05-1.85(m,2h),1.79-1.60(m,2h),1.50(d,j＝6.8hz,2h),1.38-1.27(m,2h)。

步骤c：(1s,2s,5r)-9-((r)-1-苯基乙基)-9-氮杂二环[3.3.1]壬-2-醇。向氯化汞(ii)(104g，383mmol)的四氢呋喃(750ml)和水(320ml)中的溶液中加入(1s,8s,z)-8-[[(1r)-1-苯基乙基]氨基]环辛-4-烯-1-醇(98.0g，348mmol)的四氢呋喃(350ml)和氢氧化钠(3m，116ml，348mmol)溶液，并且将反应在室温下搅拌1天。在0℃下向反应混合物中加入氢氧化钠(3m，280ml，840mmol)和硼氢化钠(13.0g，344mmol)的氢氧化钠(3m，70ml，210mmol)溶液，并且将反应在室温下搅拌1天，得到标题化合物(98g)，该标题化合物无需进一步纯化即可用于下一步骤。lcms：58％，tr＝2.019分钟，m/z＝246.1[m+h]⁺。

步骤d：(1s,2s,5r)-2-羟基-9-氮杂双环[3.3.1]壬烷-9-羧酸叔丁酯。在室温和氢气下，将(1r,2s,5r)-9-[(1r)-1-苯基乙基]-9-氮杂双环[3.3.1]壬-4-醇(98.0g，粗制物)和10％碳载钯(42.5g)在甲醇(2.5l)中的混合物搅拌2小时。向反应混合物中加入二碳酸二叔丁酯(175g，802mmol)和三乙胺(56ml，402mmol)，并且将反应在室温下搅拌18小时。将反应混合物过滤通过垫；并且用甲醇(2×500ml)洗涤。将合并的滤液减压浓缩，并通过硅胶柱色谱法纯化残余物，用乙酸乙酯洗脱。通过梯度硅胶柱色谱法，用庚烷:乙酸乙酯(100:0→3:1)洗脱来纯化残余物，得到第一批黄色油状标题化合物(43.4g，180mmol，44％产率)。¹hnmr(500mhz,dmso-d6)δ4.94–4.87(m,1h),4.08–3.87(m,2h),3.66–3.53(m,1h),1.96–1.31(m,10h),1.39(s,9h)。

步骤e：(1r,5r)-2-氧代-9-氮杂双环[3.3.1]壬烷-9-羧酸叔丁酯。在-78℃下，向草酰氯(12.9ml，152mmol)的二氯甲烷(560ml)中的溶液中滴加二甲基亚砜(21.5ml，303mmol)。向反应混合物中加入(1r,2s,5r)-2-羟基-9-氮杂双环[3.3.1]壬烷-9-羧酸叔丁酯(24.5g，102mmol)的二氯甲烷(140ml)溶液，并且将反应在-78℃下搅拌30分钟。加入三乙胺(tea)(85ml，61mmol)，并且让反应物升温至室温并搅拌2小时。将反应混合物用水(3×300ml)洗涤，经硫酸钠干燥，过滤并蒸发。通过硅胶柱色谱纯化该残余物，用庚烷:乙酸乙酯(4:1)洗脱，得到白色结晶固体状标题化合物(19.5g，82mmol，80％产率)。ms(esi)：c13h21no3的质量计算值为239.2；m/z实测值为262.1[m+na]⁺。¹hnmr(500mhz,dmso-d6)δ4.49–4.35(m,1h),4.34–4.23(m,1h),2.43–2.24(m,3h),1.83–1.74(m,1h),1.71–1.56(m,2h),1.57–1.33(m,4h),1.43,1.39(s,9h)。

步骤f：(1s,5r)-2-氧代-9-氮杂双环[3.3.1]壬烷-3,9-二羧酸9-(叔丁基)3-乙酯。在-78℃下，向(1r,5r)-2-氧代-9-氮杂双环[3.3.1]壬烷-9-羧酸叔丁酯(8.2g，34.3mmol)的蒸馏四氢呋喃(180ml)中的溶液中加入双(三甲基甲硅烷基)氨基锂(lihmds)(1m的四氢呋喃溶液，41.2ml，41.2mmol)，并且将反应在-78℃下搅拌30分钟。向反应混合物中加入氰基甲酸乙酯(4.4ml，44.5mmol)的蒸馏四氢呋喃(20ml)溶液，并且将反应在-78℃下搅拌1小时。将反应物用饱和氯化铵(200ml)猝灭。用二氯甲烷(2×200ml)萃取水层。将合并的有机层用水(2×150ml)洗涤，经硫酸钠干燥，过滤并蒸发。通过硅胶柱色谱纯化该残余物，用庚烷:乙酸乙酯(4:1)洗脱，得到浅黄色油状标题化合物(5.5g，18mmol，51％产率)。ms(esi)：c16h25no5的质量计算值为311.2；m/z实测值为256.1[m+2h-tbu]⁺。¹hnmr(300mhz,dmso-d6)δ11.83(s,1h),4.52–4.37(m,1h),4.36–4.25(m,1h),4.20(q,j＝7.1hz,2h),2.66–2.49(m,1h),2.09(d,j＝16.5hz,1h),1.76–1.45(m,6h),1.39(s,9h),1.24(t,j＝7.1hz,3h)。

步骤g：(5r,9s)-2-甲基-3-氧代-2,3,4,5,6,7,8,9-八氢-1h-5,9-环亚氨基环辛基[c]吡唑-10-羧酸叔丁酯。向(1s,5r)-2-氧代-9-氮杂双环[3.3.1]壬烷-3,9-二羧酸9-(叔丁基)3-乙酯(20.4g，65.5mmol)的乙酸(acoh)(260ml)混合物中加入甲基肼(5.2ml，99.3mmol，0.88g/ml)，并且将反应在80℃下搅拌8小时。蒸发反应混合物，并且通过硅胶柱层析法纯化该残余物，用乙酸乙酯:甲醇(10:1)洗脱，得到标题化合物(15.4g，52.5mmol，80％产率)。ms(esi)：c15h23n3o3的质量计算值为293.2；m/z实测值为294.2[m+h]⁺。

步骤h：(5r,9s)-2-甲基-3-(((三氟甲基)磺酰基)氧基)-4,5,6,7,8,9-六氢-2h-5,9-环亚氨基环辛基[c]吡唑-10-羧酸叔丁酯。向(5r,9s)-2-甲基-3-氧代-2,3,4,5,6,7,8,9-八氢-1h-5,9-环亚氨基环辛基[c]吡唑-10-羧酸叔丁酯(20.0g，68.2mmol)的二氯甲烷(300ml)中的溶液中加入n,n-二异丙基乙胺(13ml，75.1mmol)和n-苯基-双(三氟甲磺酰亚胺)(26.8g，75.0mmol)，并且将反应在室温下搅拌18小时。将反应混合物用饱和碳酸氢钠(2×200ml)、10％硫酸氢钾(2×200ml)和盐水(1×200ml)洗涤，经硫酸钠干燥，过滤并且蒸发。通过梯度二氧化硅柱层析法纯化该残余物，用庚烷:乙酸乙酯(6:1→4:1)洗脱。将残余物溶于乙酸乙酯(100ml)中并蒸发。合并不太纯的级分并蒸发。将残余物溶于二氯甲烷(100ml)中，用饱和碳酸氢钠(3×150ml)洗涤，经硫酸钠干燥，过滤并蒸发。将产物合并以得到无色油状标题化合物(16.4g，39mmol，56％产率)。ms(esi)：c16h22f3n3o5s的质量计算值为425.1；m/z实测值为370.1[m+2h-叔丁基]⁺。¹hnmr(500mhz,dmso-d6)δ5.06(d,j＝18.9hz,1h),4.48(d,j＝31.6hz,1h),3.73(s,3h),2.84(dd,j＝16.3,7.4hz,1h),2.44(d,j＝16.3hz,1h),1.78–1.61(m,3h),1.59–1.41(m,2h),1.38(s,9h),1.27–1.16(m,1h)。旋光度：

方法b：

通过外消旋-(5r,9s)-2-甲基-3-(((三氟甲基)磺酰基)氧基)-4,5,6,7,8,9-六氢-2h-5,9-环亚氨基环辛基[c]吡唑-10-羧酸叔丁酯(步骤b，中间体1)的手性sfc纯化，使用固定相：luxcellulose-25μm250mm*30mm，流动相：85％co2，15％iproh(单一对映体；0.93分钟保留时间)。ms(esi)：c16h22f3n3o5s的质量计算值为425.1；m/z实测值为370.0[m+2h-叔丁基]+。¹hnmr(500mhz,dmso-d6)δ5.06(d,j＝18.9hz,1h),4.48(d,j＝31.6hz,1h),3.73(s,3h),2.84(dd,j＝16.3,7.4hz,1h),2.44(d,j＝16.3hz,1h),1.78–1.61(m,3h),1.59–1.41(m,2h),1.38(s,9h),1.27–1.16(m,1h)。

中间体3：(5s,9r)-2-甲基-3-(((三氟甲基)磺酰基)氧基)-4,5,6,7,8,9-六氢-2h-5,9-环亚氨基环辛基[c]吡唑-10-羧酸叔丁酯。

从用于得到标题化合物的中间体2的相同手性sfc纯化(方法b)获得标题化合物(单一对映体；0.48分钟保留时间)。ms(esi)：c16h22f3n3o5s的质量计算值为425.1；m/z实测值为370.0[m+2h-叔丁基]⁺。

中间体4：外消旋-(5r,9s)-3-(3-氟苯基)-2-甲基-4,5,6,7,8,9-六氢-2h-5,9-环亚氨基环辛基[c]吡唑。

以类似于中间体1的方式，在步骤c中使用(3-氟苯基)硼酸代替苯基硼酸来制备标题化合物。ms(esi)：c16h18fn3的质量计算值为271.1；m/z实测值为272.1[m+h]⁺。

中间体5：外消旋-(5r,9s)-3-(4-氟苯基)-2-甲基-4,5,6,7,8,9-六氢-2h-5,9-环亚氨基环辛基[c]吡唑。

以类似于中间体1的方式，在步骤c中使用(4-氟苯基)硼酸代替苯基硼酸来制备标题化合物。ms(esi)：c16h18fn3的质量计算值为271.1；m/z实测值为272.1[m+h]⁺。

中间体6：外消旋-(5r,9s)-3-(3-氯苯基)-2-甲基-4,5,6,7,8,9-六氢-2h-5,9-环亚氨基环辛基[c]吡唑。

以类似于中间体1的方式，在步骤c中使用(3-氯苯基)硼酸代替苯基硼酸来制备标题化合物。ms(esi)：c16h18cln3的质量计算值为287.1；m/z实测值为288.1[m+h]⁺。

中间体7：外消旋-(5r,9s)-3-(3,5-二氟苯基)-2-甲基-4,5,6,7,8,9-六氢-2h-5,9-环亚氨基环辛基[c]吡唑。

以类似于中间体1的方式，在步骤c中使用(3,5-二氟苯基)硼酸代替苯基硼酸来制备标题化合物。ms(esi)：c16h18cln3的质量计算值为289.1；m/z实测值为290.1[m+h]⁺。

中间体8：外消旋-(5r,9s)-3-(3,4-二氟苯基)-2-甲基-4,5,6,7,8,9-六氢-2h-5,9-环亚氨基环辛基[c]吡唑。

以类似于中间体1的方式，在步骤c中使用(3,4-二氟苯基)硼酸代替苯基硼酸来制备标题化合物。ms(esi)：c16h18cln3的质量计算值为289.1；m/z实测值为290.1[m+h]⁺。

中间体9：外消旋-(5r,9s)-2-甲基-3-(5-(三氟甲基)噻吩-2-基)-4,5,6,7,8,9-六氢-2h-5,9-环亚氨基环辛基[c]吡唑。

以类似于中间体1的方式，在步骤c中使用(5-(三氟甲基)噻吩-2-基)硼酸代替苯基硼酸来制备标题化合物。ms(esi)：c16h18cln3的质量计算值为327.1；m/z实测值为328.1[m+h]⁺。

中间体10：外消旋-(5r,9s)-3-(3-(二氟甲基)-4-氟苯基)-2-甲基-4,5,6,7,8,9-六氢-2h-5,9-环亚氨基环辛基[c]吡唑。

以类似于中间体1的方式，在步骤c中使用(3-(二氟甲基)-4-氟苯基)硼酸代替苯基硼酸来制备标题化合物。ms(esi)：c16h18cln3的质量计算值为327.1；m/z实测值为328.1[m+h]⁺。

中间体11：外消旋-(5r,9s)-2-环丙基-3-(3-氟苯基)-4,5,6,7,8,9-六氢-2h-5,9-环亚氨基环辛基[c]吡唑。

以类似于中间体1的方式，在步骤a中使用环丙基肼盐酸盐代替甲基肼并且在步骤c中使用(3-氟甲基)硼酸代替苯基硼酸来制备标题化合物。ms(esi)：c18h20fn3的质量计算值为297.1；m/z实测值为298.1[m+h]⁺。

中间体12：(5r,9s)-3-(3,5-二氟苯基)-2-甲基-4,5,6,7,8,9-六氢-2h-5,9-环亚氨基环辛基[c]吡唑。

步骤a：(5r,9s)-3-(3,5-二氟苯基)-2-甲基-4,5,6,7,8,9-六氢-2h-5,9-环亚氨基环辛基[c]吡唑-10-羧酸叔丁酯。向微波小瓶中装入(5r,9s)-2-甲基-3-(((三氟甲基)磺酰基)氧基)-4,5,6,7,8,9-六氢-2h-5,9-环亚氨基环辛基[c]吡唑-10-羧酸叔丁酯(中间体2)(500mg，1.2mmol)、(3,5-二氟苯基)硼酸(223mg，1.4mmol)、氯(2-二环己基膦-2',4',6'-三异丙基-1,1'-联苯)[2-(2'-氨基-1,1'-联苯)]钯(ii)(xphospdg2)(93mg，0.12mmol)和饱和na2co3水溶液(8.0ml)的二氧杂环己烷(2.0ml)。将小瓶抽空并用n2脱气(3次)，然后加盖并密封。将混合物在微波反应器中在110℃下加热30分钟。在冷却至室温后，将粗混合物用盐水稀释，并且用dcm萃取(3次)。将合并的有机萃取物经na2so4干燥，真空浓缩并纯化(fcc，sio2；0％-100％etoac/己烷)，得到白色固体状标题化合物(356mg，78％产率)。ms(esi)：c21h25f2n3o2的质量计算值为389.1；m/z实测值为334.0[m+2h-叔丁基]⁺。

步骤b：(5r,9s)-3-(3,5-二氟苯基)-2-甲基-4,5,6,7,8,9-六氢-2h-5,9-环亚氨基环辛基[c]吡唑。向(5r,9s)-3-(3,5-二氟苯基)-2-甲基-4,5,6,7,8,9-六氢-2h-5,9-环亚氨基环辛基[c]吡唑-10-羧酸叔丁酯的dcm(2.0ml)中的溶液中加入三氟乙酸(2.0ml)，并且将混合物在室温下搅拌1小时。通过反相hplc使用xbridgec18柱(5μm，100mm×4.6mm，流动相10％-100％acn的20mmnh4oh溶液)真空浓缩并纯化溶剂，得到白色固体状标题化合物(225mg，86％产率)。ms(esi)：c16h17f2n3的质量计算值为289.1；m/z实测值为290.1[m+h]⁺。¹hnmr(500mhz,dmso-d6)δ7.36–7.28(m,1h),7.28–7.20(m,2h),3.95(t,j＝3.3hz,1h),3.78(s,3h),2.86(dd,j＝16.1,7.3hz,1h),2.34(d,j＝16.1hz,2h),1.86–1.64(m,2h),1.62–1.44(m,2h),1.40–1.21(m,2h)。

中间体13：(5r,9s)-3-(3-氟苯基)-2-甲基-4,5,6,7,8,9-六氢-2h-5,9-环亚氨基环辛基[c]吡唑。

以类似于中间体12的方式，使用(3-氟苯基)硼酸代替(3,5-二氟苯基)硼酸来制备标题化合物。ms(esi)：c16h18fn3的质量计算值为271.1；m/z实测值为272.1[m+h]⁺。

中间体14：(5r,9s)-3-(3-氯苯基)-2-甲基-4,5,6,7,8,9-六氢-2h-5,9-环亚氨基环辛基[c]吡唑。

以类似于中间体12的方式，使用(3-氯苯基)硼酸代替(3,5-二氟苯基)硼酸来制备标题化合物。ms(esi)：c16h18clfn3的质量计算值为287.1；m/z实测值为288.1[m+h]⁺。¹hnmr(500mhz,dmso-d6)δ7.59–7.57(m,1h),7.57–7.54(m,1h),7.54–7.51(m,1h),7.48–7.44(m,1h),4.43–4.36(m,1h),3.79(s,3h),3.68–3.61(m,1h),2.97(dd,j＝16.4,7.4hz,1h),2.55(d,j＝16.4hz,1h),1.97–1.81(m,2h),1.74–1.65(m,1h),1.65–1.56(m,1h),1.47–1.39(m,1h),1.37–1.25(m,1h)。

中间体15：(5r,9s)-3-(3-氟-5-甲氧基苯基)-2-甲基-4,5,6,7,8,9-六氢-2h-5,9-环亚氨基环辛基[c]吡唑。

以类似于中间体12的方式，使用(3-氟-5-甲氧基苯基)硼酸代替(3,5-二氟苯基)硼酸来制备标题化合物。ms(esi)：c17h20fn3o的质量计算值为301.1；m/z实测值为302.1[m+h]⁺。

中间体16：(5r,9s)-3-(3-氟-5-(三氟甲基)苯基)-2-甲基-4,5,6,7,8,9-六氢-2h-5,9-环亚氨基环辛基[c]吡唑。

以类似于中间体12的方式，使用(3-氟-5-(三氟甲基)苯基)硼酸代替(3,5-二氟苯基)硼酸来制备标题化合物。ms(esi)：c17h17f4n3的质量计算值为339.1；m/z实测值为340.1[m+h]⁺。

中间体17：(5r,9s)-3-(3-氯-5-甲氧基苯基)-2-甲基-4,5,6,7,8,9-六氢-2h-5,9-环亚氨基环辛基[c]吡唑。

以类似于中间体12的方式，使用(3-氯-5-甲氧基苯基)硼酸代替(3,5-二氟苯基)硼酸来制备标题化合物。ms(esi)：c17h20cln3o的质量计算值为317.1；m/z实测值为318.1[m+h]⁺。

中间体18：(5r,9s)-3-(3-氯-4-甲氧基苯基)-2-甲基-4,5,6,7,8,9-六氢-2h-5,9-环亚氨基环辛基[c]吡唑。

以类似于中间体12的方式，使用(3-氯-4-甲氧基苯基)硼酸代替(3,5-二氟苯基)硼酸来制备标题化合物。ms(esi)：c17h20cln3o的质量计算值为317.1；m/z实测值为318.1[m+h]⁺。

中间体19：(5r,9s)-3-(3,5-二氯苯基)-2-甲基-4,5,6,7,8,9-六氢-2h-5,9-环亚氨基环辛基[c]吡唑。

以类似于中间体12的方式，使用(3,5-二氯苯基)硼酸代替(3,5-二氟苯基)硼酸来制备标题化合物。ms(esi)：c16h17cl2n3的质量计算值为321.1；m/z实测值为322.1[m+h]⁺。

中间体20：(5r,9s)-3-(4-氯-3-氟苯基)-2-甲基-4,5,6,7,8,9-六氢-2h-5,9-环亚氨基环辛基[c]吡唑。

以类似于中间体12的方式，使用(4-氯-3-氟苯基)硼酸代替(3,5-二氟苯基)硼酸来制备标题化合物。ms(esi)：c16h17clfn3的质量计算值为305.1；m/z实测值为306.1[m+h]⁺。

中间体21：(5r,9s)-3-(3,4-二氟-5-甲氧基苯基)-2-甲基-4,5,6,7,8,9-六氢-2h-5,9-环亚氨基环辛基[c]吡唑。

以类似于中间体12的方式，使用(3,4-二氟-5-甲氧基苯基)硼酸代替(3,5-二氟苯基)硼酸来制备标题化合物。ms(esi)：c17h19f2n3o的质量计算值为319.1；m/z实测值为320.1[m+h]⁺。

中间体22：(5r,9s)-3-(3,5-二氟-4-甲氧基苯基)-2-甲基-4,5,6,7,8,9-六氢-2h-5,9-环亚氨基环辛基[c]吡唑。

以类似于中间体12的方式，使用(3,5-二氟-4-甲氧基苯基)硼酸代替(3,5-二氟苯基)硼酸来制备标题化合物。ms(esi)：c17h19f2n3o的质量计算值为319.1；m/z实测值为320.1[m+h]⁺。

中间体23：(5r,9s)-3-(3,5-二甲氧基苯基)-2-甲基-4,5,6,7,8,9-六氢-2h-5,9-环亚氨基环辛基[c]吡唑。

以类似于中间体12的方式，使用(3,5-二甲氧基苯基)硼酸代替(3,5-二氟苯基)硼酸来制备标题化合物。ms(esi)：c18h23n3o2的质量计算值为313.1；m/z实测值为314.1[m+h]⁺。

中间体24：(5r,9s)-3-(3,4-二氟苯基)-2-甲基-4,5,6,7,8,9-六氢-2h-5,9-环亚氨基环辛基[c]吡唑。

以类似于中间体12的方式，使用(3,4-二氟苯基)硼酸代替(3,5-二氟苯基)硼酸来制备标题化合物。ms(esi)：c16h17f2n3的质量计算值为289.1；m/z实测值为290.1[m+h]⁺。

中间体25：(5r,9s)-2-甲基-3-(3,4,5-三氟苯基)-4,5,6,7,8,9-六氢-2h-5,9-环亚氨基环辛基[c]吡唑。

以类似于中间体12的方式，在步骤a使用(3,4,5-三氟苯基)硼酸代替(3,5-二氟苯基)硼酸采用常规或微波加热来制备标题化合物。ms(esi)：c16h16f3n3的质量计算值为307.1；m/z实测值为308.1[m+h]⁺。

中间体26：(5s,9r)-2-甲基-3-苯基-4,5,6,7,8,9-六氢-2h-5,9-环亚氨基环辛基[c]吡唑。

以类似于中间体1的方式，使用(5s,9r)-2-甲基-3-(((三氟甲基)磺酰基)氧基)-4,5,6,7,8,9-六氢-2h-5,9-环亚氨基环辛基[c]吡唑-10-羧酸叔丁酯(中间体3)代替外消旋-(5r,9s)-2-甲基-3-苯基-4,5,6,7,8,9-六氢-2h-5,9-环亚氨基环辛基[c]吡唑(步骤c，中间体1)来制备标题化合物。ms(esi)：c16h19n3的质量计算值为253.1；m/z实测值为254.1[m+h]⁺。

中间体27：(5r,9s)-2-甲基-3-苯基-4,5,6,7,8,9-六氢-2h-5,9-环亚氨基环辛基[c]吡唑。

以类似于中间体1的方式，使用(5r,9s)-2-甲基-3-(((三氟甲基)磺酰基)氧基)-4,5,6,7,8,9-六氢-2h-5,9-环亚氨基环辛基[c]吡唑-10-羧酸叔丁酯(中间体2)代替外消旋-(5r,9s)-2-甲基-3-苯基-4,5,6,7,8,9-六氢-2h-5,9-环亚氨基环辛基[c]吡唑(步骤c，中间体1)来制备标题化合物。ms(esi)：c16h19n3的质量计算值为253.1；m/z实测值为254.1[m+h]⁺。

中间体28：(5s,9r)-3-(3-氟苯基)-2-甲基-4,5,6,7,8,9-六氢-2h-5,9-环亚氨基环辛基[c]吡唑。

以类似于中间体1的方式，在步骤c中使用(3-氟苯基)硼酸代替苯基硼酸以及(5s,9r)-2-甲基-3-(((三氟甲基)磺酰基)氧基)-4,5,6,7,8,9-六氢-2h-5,9-环亚氨基环辛基[c]吡唑-10-羧酸叔丁酯(中间体3)代替外消旋-(5r,9s)-2-甲基-3-苯基-4,5,6,7,8,9-六氢-2h-5,9-环亚氨基环辛基[c]吡唑(步骤c，中间体1)来制备标题化合物。ms(esi)：c16h18fn3的质量计算值为271.1；m/z实测值为272.1[m+h]⁺。

中间体29：(5s,9r)-3-(3,5-二氟苯基)-2-甲基-4,5,6,7,8,9-六氢-2h-5,9-环亚氨基环辛基[c]吡唑。

以类似于中间体1的方式，在步骤c中使用(3,5-二氟苯基)硼酸代替苯基硼酸以及(5s,9r)-2-甲基-3-(((三氟甲基)磺酰基)氧基)-4,5,6,7,8,9-六氢-2h-5,9-环亚氨基环辛基[c]吡唑-10-羧酸叔丁酯(中间体3)代替外消旋-(5r,9s)-2-甲基-3-苯基-4,5,6,7,8,9-六氢-2h-5,9-环亚氨基环辛基[c]吡唑(步骤c，中间体1)来制备标题化合物。ms(esi)：c16h17f2n3的质量计算值为289.1；m/z实测值为290.1[m+h]⁺。

中间体30：(5r,9s)-3-(4-氟苯基)-2-甲基-4,5,6,7,8,9-六氢-2h-5,9-环亚氨基环辛基[c]吡唑。

以类似于中间体12的方式，使用(4-氟苯基)硼酸代替(3,5-二氟苯基)硼酸来制备标题化合物。ms(esi)：c16h18fn3的质量计算值为271.1；m/z实测值为272.1[m+h]⁺。

中间体31：(5r,9s)-3-环丙基-2-甲基-4,5,6,7,8,9-六氢-2h-5,9-环亚氨基环辛基[c]吡唑。

以类似于中间体12的方式，使用环丙基硼酸代替(3,5-二氟苯基)硼酸来制备标题化合物。ms(esi)：c13h19n3的质量计算值为217.1；m/z实测值为218.1[m+h]⁺。

中间体32：(5r,9s)-2-甲基-3-(1-甲基-1h-吲哚-2-基)-4,5,6,7,8,9-六氢-2h-5,9-环亚氨基环辛基[c]吡唑。

以类似于中间体12的方式，使用-甲基-2-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧杂戊硼烷-2-基)-1h-吲哚代替(3,5-二氟苯基)硼酸来制备标题化合物。ms(esi)：c19h22n4的质量计算值为306.1；m/z实测值为307.1[m+h]⁺。

中间体33：2-甲基喹喔啉-6-羧酸。

向3,4二氨基苯甲酸(500mg，3.3mmol)在乙醇(4.0ml)中的溶液中加入2-氧代丙醛(0.45ml，6.6mmol)，并且混合物在80℃下回流16小时。将反应混合物冷却至室温，并在减压下浓缩。粗混合物无需纯化即可使用。ms(esi)：c10h8n2o2的质量计算值为188.0；m/z实测值为189.0[m+h]⁺。¹hnmr(500mhz,dmso-d6)δ13.38(s,1h),8.96(s,1h),8.62–8.49(m,1h),8.31–8.19(m,1h),8.17–7.95(m,1h),2.75(d,j＝1.6hz,3h)。

中间体34：外消旋-(5r,8s)-2-甲基-3-苯基-2,4,5,6,7,8-六氢-5,8-环亚氨基环庚基[c]吡唑。

步骤a：外消旋-(5r,8s)-2-甲基-3-(((三氟甲基)磺酰基)氧基)-2,4,5,6,7,8-六氢-5,8-环亚氨基环庚基[c]吡唑-9-羧酸叔丁酯。以类似于中间体1步骤a-b的方式，在步骤a中使用8-(叔丁基)3-乙基2-氧代-8-氮杂双环[3.2.1]辛烷-3,8-二羧酸酯(中间体35，步骤e的产物)代替外消旋-(1s,5r)-2-氧代-9-氮杂双环[3.3.1]壬烷-3,9-二羧酸9-(叔丁基)3-乙酯来制备标题化合物。ms(esi)：c15h20f3n3o5s的质量计算值为411.1；m/z实测值为356.0[m+2h-叔丁基]⁺。

步骤b：外消旋-(5r,8s)-2-甲基-3-苯基-2,4,5,6,7,8-六氢-5,8-环亚氨基环庚基[c]吡唑。以类似于中间体12步骤a-b的方式，在步骤a中使用外消旋-(5r,8s)-2-甲基-3-(((三氟甲基)磺酰基)氧基)-2,4,5,6,7,8-六氢-5,8-环亚氨基环庚基[c]吡唑-9-羧酸叔丁酯代替(5r,9s)-2-甲基-3-(((三氟甲基)磺酰基)氧基)-4,5,6,7,8,9-六氢-2h-5,9-环亚氨基环辛基[c]吡唑-10-羧酸叔丁酯(中间体2)并使用苯基硼酸代替(3,5-二氟苯基)硼酸来制备标题化合物。ms(esi)：c15h17n3的质量计算值为239.1；m/z实测值为240.1[m+h]⁺。

中间体35：(5r,8s)-2-甲基-3-(((三氟甲基)磺酰基)氧基)-2,4,5,6,7,8-六氢-5,8-环亚氨基环庚基[c]吡唑-9-羧酸叔丁酯。

步骤a：5-甲酰基-1h-吡咯-2-羧酸乙酯。向冷却的(0℃)二氯乙烷(dce)(250ml)和pocl3(18.7ml，201mmol)溶液中缓慢加入n,n-二甲基甲酰胺(dmf)(17.7ml，230mmol)，将此悬浮液在0℃下搅拌15分钟。然后向反应混合物中加入溶于二氯乙烷(dce)(50ml)中的1h-吡咯-2-羧酸乙酯(20g，144mmol)溶液并在0℃下搅拌30分钟，升温至室温过夜。将完成的反应冷却至0℃，并且加入50ml三水合乙酸钠溶液(约43g)。将所得的混合物加热至75℃持续30分钟，然后冷却至室温。水层用甲基叔丁基醚(mtbe，tbme)萃取，用nahco3水溶液、盐水洗涤，经na2so4干燥，过滤并浓缩。纯化(fcc，用0％-10％etoac/己烷)得到标题化合物(18.1g，75％)。ms(esi)：c8h9no3的质量计算值为167.1；m/z实测值为168.1[m+h]⁺。¹hnmr(500mhz,cdcl3)δ10.04–9.67(s,1h),9.74–9.59(s,1h),7.02–6.86(d,j＝2.5hz,2h),4.49–4.30(m,2h),1.45–1.31(m,2h)。

步骤b：(e)-5-(3-乙氧基-3-氧代丙-1-烯-1-基)-1h-吡咯-2-羧酸乙酯。向冷却的(0℃)nah(8.7g，217mmol)的thf(200ml)溶液中加入三乙基膦酰基乙酸酯(61.7g，234mmol)。将反应混合物在0℃下搅拌3小时，然后加入5-甲酰基-1h-吡咯-2-羧酸乙酯(27.9g，167mmol)。将反应混合物在室温下搅拌过夜。将反应混合物用nh4cl水溶液(200ml)猝灭，并且萃取到et2o(3次)中，用盐水洗涤，经na2so4干燥，过滤并且减压浓缩。将粗料从10％etoac/己烷中重结晶，得到标题化合物(39.5g，99.8％)。ms(esi)：c12h15no4的质量计算值为237.1；m/z实测值为238.1[m+h]⁺。¹hnmr(500mhz,cdcl3)δ9.93(s,1h),7.56(d,j＝16.0hz,1h),6.98–6.81(m,1h),6.63–6.43(m,1h),6.32(d,j＝16.0hz,1h),4.39(q,j＝7.1hz,2h),4.25(q,j＝7.1hz,2h),1.39(t,j＝7.1hz,3h),1.32(t,j＝7.2hz,3h)。

步骤c：5-(3-乙氧基-3-氧代丙基)吡咯烷-2-羧酸乙酯。向烧瓶中加入(e)-5-(3-乙氧基-3-氧代丙-1-烯-1-基)-1h-吡咯-2-甲酸乙酯(39.5g，167mmol)、氧化铝载铑(27.4g，13.3mmol)，并且将其悬浮于乙酸(80ml)中，并且排空并用n2回填。然后给烧瓶装上h2的囊状物，并且抽空并用h2回填两次。将反应混合物在室温下搅拌48小时。使粗反应混合物通过用dcm洗涤，然后减压浓缩。将水(400ml)加入到反应混合物中，并且将反应混合物萃取到dcm(3次)中。合并有机层，用nahco3水溶液、盐水洗剂，干燥(na2so4)，过滤并减压浓缩，得到有色油状标题产物(38.6g，95％)。ms(esi)：c12h21no4的质量计算值为243.1；m/z实测值为244.1[m+h]⁺。

步骤d：5-(3-乙氧基-3-氧代丙基)吡咯烷-1,2-二羧酸1-(叔丁基)2-乙酯。向5-(3-乙氧基-3-氧代丙基)吡咯烷-2-羧酸乙酯(38.6g，158mmol)和boc-酸酐(二碳酸二叔丁酯)(38g，175mmol)的dcm(317ml)溶液中缓慢加入tea(44.1ml，317mmol)。将所得的反应混合物在室温下搅拌过夜。将反应混合物用dcm(200ml)稀释，并用水、盐水洗涤，经na2so4干燥，过滤并浓缩，得到标题产物(54.8g，100.6％)。ms(esi)：c17h29no6的质量计算值为343.2；m/z实测值为244.1[m+2h-co2tbu]⁺。

步骤e：2-氧代-8-氮杂双环[3.2.1]辛烷-3,8-二羧酸8-(叔丁基)3-乙酯。将5-(3-乙氧基-3-氧代丙基)吡咯烷-1,2-二羧酸1-(叔丁基)-2-乙酯(54.8g，160mmol)的thf(1.3l)和叔丁醇钾(kotbu)(21.5g，191mmol)溶液在60℃下加热3小时。将反应混合物冷却并减压浓缩。将粗产物重新悬浮于dcm(800ml)中，并用饱和nh4cl水溶液洗涤。用etoac重新萃取水层(2次)。将合并的有机层用盐水洗涤，经na2so4干燥、过滤并减压浓缩。纯化(fcc，sio2，用0％-10％etoac/己烷洗脱)得到标题化合物(37.8g，79.7％)。ms(esi)：c15h23no5的质量计算值为297.2；m/z实测值为242.1[m+2h–tbu]⁺。

步骤f：外消旋-2-甲基-3-氧代-1,2,3,4,5,6,7,8-八氢-5,8-环亚氨基环庚基[c]吡唑-9-羧酸叔丁酯。向2-氧代-8-氮杂双环[3.2.1]辛烷-3,8-二羧酸8-(叔丁基)3-乙酯(1.76g，5.9mmol)在甲苯(33ml)中的溶液加入甲基肼(467ml)。将所得的混合物在110℃下加热2小时。将冷却的反应在减压下浓缩。纯化(fcc，sio2，用0％-10％meoh/dcm洗脱)，得到澄清油状标题化合物。ms(esi)：c14h21n3o3的质量计算值为279.2；m/z实测值为280.2[m+1]⁺。

步骤g：(5r,8s)-2-甲基-3-(((三氟甲基)磺酰基)氧基)-2,4,5,6,7,8-六氢-5,8-环亚氨基环庚基[c]吡唑-9-羧酸叔丁酯和(5s,8r)-2-甲基-3-(((三氟甲基)磺酰基)氧基)-2,4,5,6,7,8-六氢-5,8-环亚氨基环庚基[c]吡唑-9-羧酸叔丁酯。向外消旋-2-甲基-3-氧代-1,2,3,4,5,6,7,8-八氢-5,8-环亚氨基环庚基[c]吡唑-9-羧酸叔丁酯(9.48g，34mmol)的dcm(152ml)中的溶液中加入n-苯基-双(三氟甲磺酰亚胺)(13.5g，37mmol)，然后加入diea(6.4ml，37mmol)。将所得的溶液在室温下搅拌18小时。将完成的反应在减压下浓缩。纯化(fcc，sio2，用0％-20％etoac/己烷洗脱)，得到标题化合物外消旋混合物(11.2g，80％)。ms(esi)：c15h20f3n3o5s的质量计算值为411.1；m/z实测值为356.0[m+2h-叔丁基]⁺。

通过使用固定相chiralpakic5μm250mm*30mm，流动相：93％co2，7％iproh，对外消旋-2-甲基-3-(((三氟甲基)磺酰基)氧基)-2,4,5,6,7,8-六氢-5,8-环亚氨基环庚基[c]吡唑-9-羧酸叔丁酯进行手性sfc纯化来分离单一对映体，得到(5r,8s)-2-甲基-3-(((三氟甲基)磺酰基)氧基)-2,4,5,6,7,8-六氢-5,8-环亚氨基环庚基[c]吡唑-9-羧酸叔丁酯(单一对映体；1.05分钟保留时间)。ms(esi)：c15h20f3n3o5s的质量计算值为411.1；m/z实测值为356.0[m+2h-叔丁基]⁺，并且

中间体104：(5s,8r)-2-甲基-3-(((三氟甲基)磺酰基)氧基)-2,4,5,6,7,8-六氢-5,8-环亚氨基环庚基[c]吡唑-9-甲酸叔丁酯(单一对映体；1.13分钟保留时间)。ms(esi)：c15h20f3n3o5s的质量计算值为411.1；m/z实测值为356.0[m+2h-叔丁基]⁺。

中间体36：8-溴喹啉-6-羧酸。

向4-氨基-3-溴苯甲酸(500mg，2.31mmol)在浓硫酸(650μl)中的混合物加入甘油(1.75g，19.0mmol)、4-硝基苯甲酸(391mg，2.34mmol)、硼酸(215mg，3.48mmol)和七水合硫酸铁(ii)(234mg，0.842mmol)，并且将反应在140℃下搅拌42小时。将反应混合物冷却至室温，并且用10％氢氧化钠将ph调节至10。用乙酸乙酯(2×100ml)萃取水层，并且将合并的有机层经硫酸钠干燥，过滤并且蒸发，获得黄色粉末状标题化合物(150mg，25％产率)。ms(esi)：c10h6brno2的质量计算值为251.0；m/z实测值为252.0[m+h]⁺。

中间体37：1-(3-氯苯基)-1,2,4-三唑-3-羧酸。

步骤a：1-(3-氟苯基)-1,2,4-三唑-3-羧酸甲酯。向1h-1,2,4-三唑-5-羧酸甲酯(300mg，2.36mmol)、(3-氯苯基)硼酸(370mg，2.37mmol)和乙酸铜(ii)(429mg，2.36mmol)在二氯甲烷(5ml)中的混合物加入吡啶(570μl，7.08mmol)，并且将反应在室温下搅拌3天。将反应混合物滤过垫，并且滤液用10％硫酸氢钾(1×5ml)、饱和碳酸氢钠(1×5ml)和盐水(3×5ml)洗涤。将有机层经硫酸镁干燥，过滤并蒸发。所得的残余物用乙醚(5ml)研磨，得到白色粉末状标题化合物(120mg，21％产率)。ms(esi)：c10h8cln3o2的质量计算值为237.0；m/z实测值为238.1[m+h]⁺。

步骤b：1-(3-氯苯基)-1,2,4-三唑-3-羧酸。向1-(3-氯苯基)-1,2,4-三唑-3-羧酸甲酯(120mg，0.505mmol)的1,4-二氧杂环己烷(1ml)中的溶液中加入氢氧化钠(500μl，1.00mmol，2m)，并且将反应在室温下搅拌1小时。将反应混合物用6m盐酸酸化至ph5，并且收集沉淀，得到白色粉末状标题化合物(99mg，87％产率)。ms(esi)：c9h6cln3o2的质量计算值为223.0；m/z实测值为224.1[m+h]⁺。

中间体38：1-(3-(三氟甲基)苯基)-1h-1,2,4-三唑-3-羧酸。

以类似于中间体37的方式，使用(3-(三氟甲基)苯基)硼酸代替(3-氯苯基)硼酸来制备标题化合物。ms(esi)：c10h6f3n3o2的质量计算值为257.0；m/z实测值为258.1[m+h]⁺。

中间体39：1-(2-氟苯基)-1h-1,2,4-三唑-3-羧酸。

以类似于中间体37的方式，使用(2-氟苯基)硼酸代替(3-氯苯基)硼酸来制备标题化合物。ms(esi)：c9h6fn3o2的质量计算值为207.0；m/z实测值为208.1[m+h]⁺。

中间体40：5-甲基-1-(3-(三氟甲基)苯基)-1h-1,2,4-三唑-3-羧酸。

以类似于中间体37的方式，使用(3-(三氟甲基)苯基)硼酸代替(3-氯苯基)硼酸以及5-甲基-1h-1,2,4-三唑-3-羧酸甲酯代替1h-1,2,4-三唑-5-羧酸甲酯来制备标题化合物。ms(esi)：c11h8n3f3n3o2的质量计算值为271.1；m/z实测值为272.1[m+h]⁺。

中间体41：1-(3-甲氧基苯基)-1,2,4-三唑-3-羧酸。

以类似于中间体37的方式，使用(3-甲氧基苯基)硼酸代替(3-氯苯基)硼酸来制备标题化合物。ms(esi)：c10h9n3o3的质量计算值为219.1；m/z实测值为220.1[m+h]⁺。

中间体42：1-(2-甲氧基苯基)-1,2,4-三唑-3-羧酸。

以类似于中间体37的方式，使用(2-甲氧基苯基)硼酸代替(3-氯苯基)硼酸来制备标题化合物。ms(esi)：c10h9n3o3的质量计算值为219.1；m/z实测值为220.1[m+h]⁺。

中间体43：2-(1h-咪唑-1-基)苯甲酸。

以类似于中间体37的方式，使用(2-(甲氧基羰基)苯基)硼酸代替(3-氯苯基)硼酸和咪唑代替1h-1,2,4-三唑-5-羧酸甲酯来制备标题化合物。ms(esi)：c10h8n2o2的质量计算值为188.1；m/z实测值为189.1[m+h]⁺。

中间体44：3-[3-(三氟甲基)吡唑-1-基]苯甲酸。

在微波辐射下，将3-碘苯甲酸(300mg，1.21mmol)、3-(三氟甲基)吡唑(247mg，1.82mmol)、碳酸铯(670mg，2.06mmol)、反式-n,n′-二甲基环己烷-1,2-二胺(32μl，0.203mmol)和碘化铜(i)(25mg，0.131mmol)在n,n-二甲基甲酰胺(1.25ml)中的混合物在100℃下搅拌30min，然后在140℃下搅拌70min。将反应混合物吸收在水(5ml)中，用1m盐酸酸化至ph3，并且用乙酸乙酯(3×5ml)萃取。将合并的有机层经硫酸钠干燥，过滤并蒸发。通过制备型hplc纯化粗制产物(方法e)，得到棕褐色粉末状标题化合物(140mg，45％产率)。ms(esi)：c11h7f3n2o2的质量计算值为256.0；m/z实测值为257.1[m+h]⁺。

中间体45：2-(2h-1,2,3-三唑-2-基)-5-(三氟甲基)苯甲酸。

以类似于中间体44的方式，使用2-碘-5-(三氟甲基)苯甲酸代替3-碘苯甲酸并使用1,2,3-三唑代替3-(三氟甲基)吡唑来制备标题化合物。ms(esi)：c10h6f3n3o2的质量计算值为257.0；m/z实测值为258.1[m+h]⁺。

中间体46：5-甲氧基-2-(2h-1,2,3-三唑-2-基)苯甲酸。

以类似于中间体44的方式，使用2-碘-5-甲氧基苯甲酸代替3-碘苯甲酸并使用1,2,3-三唑代替3-(三氟甲基)吡唑来制备标题化合物。ms(esi)：c10h9n3o3的质量计算值为219.1；m/z实测值为220.1[m+h]⁺。

中间体47：3-甲氧基-2-(2h-1,2,3-三唑-2-基)苯甲酸。

以类似于中间体44的方式，使用2-碘-3-甲氧基苯甲酸代替3-碘苯甲酸并使用1,2,3-三唑代替3-(三氟甲基)吡唑来制备标题化合物。ms(esi)：c10h9n3o3的质量计算值为219.1；m/z实测值为220.1[m+h]⁺。

中间体48：3-甲氧基-2-(1h-1,2,3-三唑-1-基)苯甲酸。

以类似于中间体44的方式，使用2-碘-3-甲氧基苯甲酸代替3-碘苯甲酸并使用1,2,3-三唑代替3-(三氟甲基)吡唑来制备标题化合物。ms(esi)：c10h9n3o3的质量计算值为219.1；m/z实测值为220.1[m+h]⁺。

中间体49：2-(2h-1,2,3-三唑-2-基)苯甲酸。

以类似于中间体44的方式，使用2-碘苯甲酸代替3-碘苯甲酸并使用1,2,3-三唑代替3-(三氟甲基)吡唑来制备标题化合物。ms(esi)：c9h7n3o2的质量计算值为189.1；m/z实测值为190.1[m+h]⁺。

中间体50：2-(1h-1,2,3-三唑-1-基)苯甲酸。

以类似于中间体44的方式，使用2-碘苯甲酸代替3-碘苯甲酸并使用1,2,3-三唑代替3-(三氟甲基)吡唑来制备标题化合物。ms(esi)：c9h7n3o2的质量计算值为189.1；m/z实测值为190.1[m+h]⁺。

中间体51：3-(2h-1,2,3-三唑-2-基)苯甲酸。

以类似于中间体44的方式，使用1,2,3-三唑代替3-(三氟甲基)吡唑来制备标题化合物。ms(esi)：c9h7n3o2的质量计算值为189.1；m/z实测值为190.1[m+h]⁺。

中间体52：2-(1h-1,2,4-三唑-1-基)-5-(三氟甲基)苯甲酸。

以类似于中间体44的方式，使用2-碘-5-(三氟甲基)苯甲酸代替3-碘苯甲酸并使用1,2,4-三唑代替3-(三氟甲基)吡唑来制备标题化合物。ms(esi)：c10h6f3n3o2的质量计算值为257.0；m/z实测值为258.0[m+h]⁺。

中间体53：2-(3-(三氟甲基)-1h-1,2,4-三唑-1-基)苯甲酸。

以类似于中间体44的方式，使用2-碘苯甲酸代替3-碘苯甲酸并使用3-(三氟甲基)-1h-1,2,4-三唑代替3-(三氟甲基)吡唑来制备标题化合物。ms(esi)：c10h6f3n3o2的质量计算值为257.0；m/z实测值为258.1[m+h]⁺。

中间体54：3-氟-2-(1h-1,2,4-三唑-1-基)苯甲酸。

以类似于中间体44的方式，使用3-氟-2-碘苯甲酸代替3-碘苯甲酸并使用1,2,4-三唑代替3-(三氟甲基)吡唑来制备标题化合物。ms(esi)：c9h6fn3o2的质量计算值为207.0；m/z实测值为208.1[m+h]⁺。

中间体55：4-氟-2-(1h-1,2,4-三唑-1-基)苯甲酸。

以类似于中间体44的方式，使用4-氟-2-碘苯甲酸代替3-碘苯甲酸并使用1,2,4-三唑代替3-(三氟甲基)吡唑来制备标题化合物。ms(esi)：c9h6fn3o2的质量计算值为207.0；m/z实测值为208.1[m+h]⁺。

中间体56：5-氟-2-(1h-1,2,4-三唑-1-基)苯甲酸。

以类似于中间体44的方式，使用5-氟-2-碘苯甲酸代替3-碘苯甲酸并使用1,2,4-三唑代替3-(三氟甲基)吡唑来制备标题化合物。ms(esi)：c9h6fn3o2的质量计算值为207.0；m/z实测值为208.1[m+h]⁺。

中间体57：4-甲基-2-(1h-1,2,4-三唑-1-基)苯甲酸。

以类似于中间体44的方式，使用2-碘-4-甲基苯甲酸代替3-碘苯甲酸并使用1,2,4-三唑代替3-(三氟甲基)吡唑来制备标题化合物。ms(esi)：c10h9n3o2的质量计算值为203.1；m/z实测值为202.1[m+h]⁺。

中间体58：5-甲基-2-(1h-1,2,4-三唑-1-基)苯甲酸。

以类似于中间体44的方式，使用2-碘-5-甲基苯甲酸代替3-碘苯甲酸并使用1,2,4-三唑代替3-(三氟甲基)吡唑来制备标题化合物。ms(esi)：c10h9n3o2的质量计算值为203.1；m/z实测值为204.1[m+h]⁺。

中间体59：3-[4-(三氟甲基)吡唑-1-基]苯甲酸。

以类似于中间体44的方式，使用4-(三氟甲基)吡唑代替3-(三氟甲基)吡唑来制备标题化合物。ms(esi)：c11h7f3n2o2的质量计算值为256.0；m/z实测值为257.1[m+h]⁺。

中间体60：3-(4-氟-1h-吡唑-1-基)苯甲酸。

以类似于中间体44的方式，使用4-氟吡唑代替3-(三氟甲基)吡唑来制备标题化合物。ms(esi)：c10h7f1n2o2的质量计算值为206.0；m/z实测值为207.1[m+h]⁺。

中间体61：3-(4-甲氧基-1h-吡唑-1-基)苯甲酸。

以类似于中间体44的方式，使用4-甲氧基吡唑代替3-(三氟甲基)吡唑来制备标题化合物。ms(esi)：c11h10n2o3的质量计算值为218.1；m/z实测值为219.1[m+h]⁺。

中间体62：5-甲氧基-1-苯基-1,2,4-三唑-3-羧酸。

步骤a：(2z)-2-氨基-2-(苯基亚肼基)乙酸乙酯。向2-氨基-2-硫代乙酸乙酯(615mg，4.62mmol)的甲苯(10ml)和乙酸(1ml)中的混合物溶液中加入苯肼(455μl，4.62mmol)。将反应在室温下搅拌1小时。将反应混合物倾注到1m碳酸钠(20ml)中并用乙酸乙酯(3×10ml)萃取。将合并的有机层用1m碳酸钠(2x10ml)和盐水(1x10ml)洗涤，经硫酸钠干燥，过滤并蒸发，得到黄色油状标题化合物(652mg)，将其直接用于下一步骤。ms(esi)：c10h13n3o2的质量计算值为207.1；m/z实测值为208.1[m+h]⁺。

步骤b：5-氧代-1-苯基-4h-1,2,4-三唑-3-羧酸乙酯。在0℃下，向(2z)-2-氨基-2-(苯基亚肼基)乙酸乙酯(600mg，粗制物)的蒸馏四氢呋喃(20ml)中的溶液中加入三光气(860mg，2.90mmol)。将反应混合物在0℃下搅拌2小时，然后在室温下搅拌18小时。用水(20ml)稀释反应混合物并用乙酸乙酯(2×20ml)萃取。将合并的有机层用盐水(2×10ml)洗涤，经硫酸钠干燥，过滤并蒸发。纯化(fcc，sio2，正己烷:乙酸乙酯(100:0→50:50))，得到白色粉末状标题化合物(295mg，43％产率)。ms(esi)：c11h11n3o3的质量计算值为233.1；m/z实测值为234.1[m+h]⁺。

步骤c：5-甲氧基-1-苯基-1,2,4-三唑-3-羧酸乙酯。在0℃下，向5-氧代-1-苯基-4h-1,2,4-三唑-3-羧酸乙酯(260mg，1.11mmol)的二氯甲烷(10ml)中的溶液中加入三甲基氧鎓四氟硼酸盐(34mg，0.232mmol)。将反应混合物在室温下搅拌24小时。反应混合物用1m碳酸钠(10ml)猝灭，并且用二氯甲烷(2×10ml)萃取。将合并的有机层用盐水(2×10ml)洗涤，经硫酸钠干燥，过滤并蒸发。纯化(fcc，sio2，正己烷:乙酸乙酯(100:0→50:50))，得到浅黄色粉末状标题化合物(155mg，56％产率)。ms(esi)：c12h13n3o3的质量计算值为247.1；m/z实测值为248.1[m+h]⁺。

步骤d：5-甲氧基-1-苯基-1,2,4-三唑-3-羧酸。向5-甲氧基-1-苯基-1,2,4-三唑-3-羧酸乙酯(150mg，0.607mmol)的1,4-二氧杂环己烷(1ml)中的溶液中加入氢氧化钠(1m，1ml，1.00mmol)，并且将反应在室温下搅拌1小时。将反应混合物用乙酸乙酯(3ml)稀释，并且将水层用2m盐酸酸化至ph5，并且用乙酸乙酯(2×2ml)萃取。将合并的有机层经硫酸钠干燥，过滤并蒸发，得到白色粉末状标题化合物(113g，84％产率)。ms(esi)：c10h9n3o3的质量计算值为219.1；m/z实测值为220.1[m+h]⁺。

中间体63：(5r,9s)-3-(3-氟-5-甲基苯基)-2-甲基-4,5,6,7,8,9-六氢-2h-5,9-环亚氨基环辛基[c]吡唑。

以类似于中间体12的方式，在步骤a中使用(3-氟-5-甲基苯基)硼酸代替(3,5-二氟苯基)硼酸来制备标题化合物。ms(esi)：c17h20fn3的质量计算值为285.2；m/z实测值为286.1[m+h]⁺。

中间体64：3-氟-5-吡唑-1-基-苯甲酸。

将3-溴-5-氟苯甲酸甲酯(300mg，1.29mmol)、吡唑(132mg，1.94mmol)、碳酸铯(713mg，2.19mmol)、反式-n,n'-二甲基环己烷-1,2-二胺(35μl，0.222mmol，0.902g/ml)和碘化铜(i)(25mg，0.131mmol)在n,n-二甲基甲酰胺(1ml)中的混合物在140℃下微波辐射搅拌120分钟。将反应混合物用乙酸乙酯(5ml)和水(5ml)稀释。通过用1m盐酸将水层酸化至ph3。收集沉淀物并用水(2×5ml)洗涤，得到棕褐色粉末状标题化合物(245mg，1.19mmol，92％)。

ms(esi)：c10h7fn2o2的质量计算值为206.1；m/z实测值为207.2[m+h]⁺。¹hnmr(500mhz,dmso-d6)δ13.56(brs,1h),8.67(d,j＝2.6hz,1h),8.28–8.25(m,1h),8.03(dt,j＝10.1,2.3hz,1h),7.81(d,j＝1.7hz,1h),7.61–7.56(m,1h),6.62–6.59(m,1h)。

中间体65：5-甲氧基-2-(1h-1,2,4-三唑-1-基)苯甲酸。

以类似于中间体44的方式，使用2-碘-5-甲氧基苯甲酸代替3-碘苯甲酸并使用1,2,4-三唑代替3-(三氟甲基)吡唑来制备标题化合物。ms(esi)：c10h9n3o3的质量计算值为219.1；m/z实测值为220.2[m+h]⁺。

中间体66：2-[4-(三氟甲基)三唑-2-基]苯甲酸。

步骤a：3-苄基-5-(三氟甲基)三唑-4-羧酸乙酯和1-苄基-5-(三氟甲基)三唑-4-羧酸乙酯。向叠氮甲基苯(1.2g，9.01mmol)的甲苯(40ml)中的溶液中加入4,4,4-三氟-2-丁炔酸乙酯(3.0g，18.1mmol)。将反应混合物在115℃下搅拌16小时，并且蒸发以得到黄色油状标题化合物的混合物(2.65g，8.86mmol，98％)。ms(esi)：c13h12f3n3o2的质量计算值为299.1；m/z实测值为300.1[m+h]⁺。

步骤b：3-苄基-5-(三氟甲基)三唑-4-羧酸和1-苄基-5-(三氟甲基)三唑-4-羧酸。向3-苄基-5-(三氟甲基)三唑-4-羧酸乙酯和1-苄基-5-(三氟甲基)三唑-4-羧酸乙酯(2.65g，8.86mmol)的1,4-二氧杂环己烷(14ml)和水(14ml)的混合物溶液中加入氢氧化钠(720mg，18mmol)。将反应混合物在室温下搅拌16小时。将反应混合物用6m盐酸(3ml)猝灭并蒸发。将残余物吸收在水(10ml)中并用二氯甲烷(3×20ml)萃取。将合并的有机层经硫酸钠干燥，过滤并蒸发。用二异丙醚研磨残余物，得到第一批白色粉末状标题化合物(680mg，2.51mmol，28％)。

蒸发研磨溶剂，得到第二批白色粉末状标题化合物的混合物(670mg，2.47mmol，28％)。ms(esi)：c11h8f3n3o2，的质量计算值为271.1；m/z实测值为272.1[m+h]⁺。

步骤c：1-苄基-4-(三氟甲基)三唑和1-苄基-5-(三氟甲基)三唑。向3-苄基-5-(三氟甲基)三唑-4-羧酸和1-苄基-5-(三氟甲基)三唑-4-羧酸(1g，3.69mmol)在二甲基亚砜(50ml)中的混合物添加碳酸银(305mg，1.11mmol)和乙酸(36μl，0.629mmol，1.049g/ml)。将反应混合物在120℃下搅拌18小时，并且用1m盐酸水溶液酸化至ph3。将混合物用水(50ml)稀释，并用乙酸乙酯(2×50ml)萃取。将合并的有机层用水(3×25ml)洗涤，经硫酸镁干燥，过滤并蒸发，得到黄色粉末状标题化合物的混合物(300mg，1.32mmol，36％)。ms(esi)：c10h8f3n3o3的质量计算值为227.1；m/z实测值为228.1[m+h]⁺。

步骤d：4-(三氟甲基)-1h-三唑。向1-苄基-4-(三氟甲基)三唑和1-苄基-5-(三氟甲基)三唑(750mg，3.3mmol)的1,4-二氧杂环己烷(20ml)中的混合物溶液中加入selcat-q-610％碳载钯(351mg，0.33mmol)和氯化氢(4.2m的1,4-二氧杂环己烷溶液，2.36ml，9.91mmol)。将反应混合物在室温和氢气(1巴)下搅拌78小时，得到浅黄色液体状标题化合物(35ml，0.094m储备溶液)。

步骤e：2-[4-(三氟甲基)三唑-2-基]苯甲酸。将2-碘苯甲酸(200mg，0.806mmol)、4-(三氟甲基)-1h-三唑(0.094m储备溶液于1,4-二氧杂环己烷中，11ml，1.034mmol)、碳酸铯(445mg，1.366mmol)、反式-n,n'-二甲基环己烷-1,2-二胺(22μl，0.140mmol)和碘化铜(i)(15mg，0.079mmol)在n,n-二甲基甲酰胺(5ml)中的混合物在140℃下微波辐射搅拌30分钟。使反应混合物冷却至室温。将反应混合物冷却至室温，过滤并用1,4-二氧杂环己烷(5ml)洗涤。蒸发合并的滤液。以50mg和72mg标度，将反应重复两次。将粗产物合并并通过制备型hplc纯化(方法e)，得到浅黄色油状标题化合物(44mg，0.171mmol，13％)和浅黄色油状2-[4-(三氟甲基)三唑-1-基]苯甲酸(中间体67)(27mg，0.105mmol，8％)。ms(esi)：c10h6f3n3o2的质量计算值为257.0；m/z实测值为258.1[m+h]⁺。¹hnmr(300mhz,dmso-d6)δ13.40(brs,1h),8.72(s,1h),7.91(d,j＝7.3hz,1h),7.85–7.78(m,2h),7.78–7.64(m,1h)。

中间体67：2-[4-(三氟甲基)三唑-1-基]苯甲酸。

从中间体66步骤e中分离出标题化合物。

ms(esi)：c10h6f3n3o2的质量计算值为257.0；m/z实测值为258.1[m+h]⁺。¹hnmr(300mhz,dmso-d6)δ13.33(brs,1h),9.36(s,1h),8.04(d,j＝7.4hz,1h),7.90–7.64(m,3h)。

中间体68：3-氟-5-(4h-1,2,4-三唑-4-基)苯甲酸。

步骤a：3-氟-5-(1,2,4-三唑-4-基)苯甲酸甲酯。向3-氨基-5-氟苯甲酸甲酯(250mg，1.48mmol)在吡啶(8ml)中的溶液中加入1,2-二甲酰肼(325mg，3.69mmol)和三乙胺(1ml，7.16mmol)。向混合物中滴加三甲基氯硅烷(375μl，2.96mmol)。将反应混合物在100℃下搅拌16小时并蒸发。将残余物用二氯甲烷(8ml)和水(10ml)稀释。用二氯甲烷(2×10ml)萃取水层。将合并的有机层用10％硫酸氢钾(1×15ml)和1m氢氧化钠(1×15ml)洗涤，经硫酸钠干燥，过滤并蒸发，以得到白色粉末状标题化合物(131mg，0.592mmol，40％)。ms(esi)：c10h8fn3o2的质量计算值为221.1；m/z实测值为222.1[m+h]⁺。

步骤b：3-氟-5-(1,2,4-三唑-4-基)苯甲酸。向3-氟-5-(1,2,4-三唑-4-基)苯甲酸甲酯(130mg，0.588mmol)在1,4-二氧杂环己烷(1ml)和水(1ml)中的溶液中加入氢氧化钠(48mg，1.20mmol)，并且将反应物在室温下搅拌16小时。将反应物用6m盐酸(0.20ml)猝灭。收集沉淀物并用水(1×1ml)洗涤，以得到白色粉末状标题化合物(80mg，0.386mmol，65％)。ms(esi)：c9h6fn3o2的质量计算值为207.0；m/z实测值为208.1[m+h]⁺。

中间体69：4-氟-3-(4h-1,2,4-三唑-4-基)苯甲酸。

以类似于中间体68的方式，在步骤a中使用3-氨基-4-氟苯甲酸甲酯代替3-氨基-5-氟苯甲酸甲酯来制备标题化合物。ms(esi)：c9h6fn3o2的质量计算值为207.0；m/z实测值为206.0[m-h]^-。

中间体70：3-甲基-5-(4h-1,2,4-三唑-4-基)苯甲酸。

以类似于中间体68的方式，在步骤a中使用3-氨基-5-甲基苯甲酸甲酯代替3-氨基-5-氟苯甲酸甲酯来制备标题化合物。ms(esi)：c10h9n3o2的质量计算值为203.1；m/z实测值为204.1[m+h]⁺。

中间体71：2-甲基-3-(4h-1,2,4-三唑-4-基)苯甲酸。

以类似于中间体68的方式，在步骤a中使用3-氨基-2-甲基苯甲酸甲酯代替3-氨基-5-氟苯甲酸甲酯来制备标题化合物。ms(esi)：c10h9n3o2的质量计算值为203.1；m/z实测值为204.1[m+h]⁺。

中间体72：4-甲基-3-(4h-1,2,4-三唑-4-基)苯甲酸。

以类似于中间体68的方式，在步骤a中使用3-氨基-4-甲基苯甲酸甲酯代替3-氨基-5-氟苯甲酸甲酯来制备标题化合物。ms(esi)：c10h9n3o2的质量计算值为203.1；m/z实测值为204.1[m+h]⁺。

中间体73：2-(4-甲基-2h-1,2,3-三唑-2-基)苯甲酸。

以类似于中间体44的方式，使用2-碘苯甲酸代替3-碘苯甲酸并使用4-甲基-2h-1,2,3-三唑代替3-(三氟甲基)吡唑来制备标题化合物。ms(esi)：c10h9n3o2的质量计算值为203.1；m/z实测值为204.1[m+h]⁺。

中间体74：4-氟-2-(2h-1,2,3-三唑-2-基)苯甲酸。

以类似于中间体44的方式，使用4-氟-2-碘苯甲酸代替3-碘苯甲酸并使用1,2,3-三唑代替3-(三氟甲基)吡唑来制备标题化合物。ms(esi)：c9h6fn3o2的质量计算值为207.0；m/z实测值为208.1[m+h]⁺。

中间体75：3-氟-2-(2h-1,2,3-三唑-2-基)苯甲酸。

以类似于中间体44的方式，使用3-氟-2-碘苯甲酸代替3-碘苯甲酸并使用1,2,3-三唑代替3-(三氟甲基)吡唑来制备标题化合物。ms(esi)：c9h6fn3o2的质量计算值为207.0；m/z实测值为208.1[m+h]⁺。

中间体76：5-甲基-2-(2h-1,2,3-三唑-2-基)苯甲酸。

以类似于中间体44的方式，使用2-碘-5-甲基苯甲酸代替3-碘苯甲酸并使用1,2,3-三唑代替3-(三氟甲基)吡唑来制备标题化合物。ms(esi)：c10h9n3o2的质量计算值为203.1；m/z实测值为204.2[m+h]⁺。

中间体77：2-(2h-1,2,3-三唑-2-基)-3-(三氟甲基)苯甲酸。

以类似于中间体44的方式，使用2-碘-3-(三氟甲基)苯甲酸代替3-碘苯甲酸并使用1,2,3-三唑代替3-(三氟甲基)吡唑来制备标题化合物。ms(esi)：c10h6f3n3o2的质量计算值为257.0；m/z实测值为258.1[m+h]⁺。

中间体78：4-(1h-吡唑-1-基)吡啶甲酸。

以类似于中间体64的方式，使用4-碘吡啶甲酸甲酯代替3-溴-5-氟苯甲酸甲酯来制备标题化合物。ms(esi)：c9h7n3o2的质量计算值为189.1；m/z实测值为190.1[m+h]⁺。

中间体79：吲哚嗪-7-羧酸。

以类似于中间体66步骤b的方式，使用吲哚嗪-7-羧酸甲酯代替3-苄基-5-(三氟甲基)三唑-4-羧酸乙酯来制备标题化合物。ms(esi)：c9h7no2的质量计算值为161.1；m/z实测值为162.1[m+h]⁺。¹hnmr(300mhz,dmso-d6)δ12.73(brs,1h),8.29(d,j＝7.2hz,1h),8.16–8.09(m,1h),7.78–7.69(m,1h),6.94(dd,j＝7.3,1.8hz,1h),6.88(dd,j＝4.0,2.6hz,1h),6.78–6.71(m,1h)。

中间体80：2-(1h-吡唑-1-基)异烟酸。

以类似于中间体64的方式，使用2-碘异烟酸甲酯代替3-溴-5-氟苯甲酸甲酯来制备标题化合物。ms(esi)：c9h7n3o2的质量计算值为189.1；m/z实测值为190.1[m+h]⁺。

中间体81：4-甲氧基-5-(1h-吡唑-1-基)烟酸。

步骤a：4-羟基吡啶-3-羧酸甲酯。向4-羟基烟酸(2.09g，15mmol)在甲醇(41ml，101mmol，0.792g/ml)中的混合物添加硫酸(80μl，1.5mmol，1.84g/ml)。将反应混合物在65℃下搅拌16小时。将反应混合物用饱和碳酸钠(3ml)中和，并且收集沉淀，得到灰白色粉末状标题化合物(1.98g，12.9mmol，86％)。ms(esi)：c7h7no3的质量计算值为153.0；m/z实测值为154.1[m+h]⁺。

步骤b：4-羟基-5-碘-吡啶-3-羧酸甲酯。向4-羟基吡啶-3-羧酸甲酯(1.11g，7.25mmol)的乙腈(5ml)和乙酸(3ml)悬浮液中加入n-碘琥珀酰亚胺(1.63g，7.24mmol)，并且将反应混合物在60℃下搅拌16小时。将反应混合物蒸发。将残余物用丙酮(10ml)稀释，并收集沉淀物，得到灰白色粉末状标题化合物(828mg，2.97mmol，41％)。ms(esi)：c7h6ino3的质量计算值为278.9；m/z实测值为280.0[m+h]⁺。

步骤c：5-碘-4-甲氧基-吡啶-3-羧酸甲酯。向4-羟基-5-碘-吡啶-3-羧酸甲酯(811mg，2.91mmol)在二氯甲烷(15ml)中的悬浮液加入三甲基氧鎓四氟硼酸盐(1075mg，7.25mmol)。将反应混合物在室温下搅拌20小时。向反应混合物中加入三甲基氧鎓四氟硼酸盐(1075mg，7.25mmol)。将反应混合物在室温下搅拌24小时。将反应混合物用水(40ml)稀释。用二氯甲烷(3×50ml)萃取水层。将合并的有机层用水(2×20ml)洗涤。将有机层经硫酸镁干燥，过滤并蒸发，得到灰白色粉末状标题化合物(260mg，0.887mmol，30％)。ms(esi)：c8h8ino3的质量计算值为293.0；m/z实测值为294.0[m+h]⁺。

步骤d：4-甲氧基-5-吡唑-1-基-吡啶-3-羧酸。向5-碘-4-甲氧基-吡啶-3-羧酸甲酯(100mg，0.341mmol)的二甲基亚砜(1ml)中的溶液中加入吡唑(116mg，1.70mmol)、氧化铜(i)(5.0mg，0.0349mmol)和碳酸铯(222mg，0.681mmol)。将反应混合物在氩气下在110℃下搅拌40小时。通过制备型hplc纯化反应混合物(方法e)，得到灰白色粉末状标题化合物(15mg，0.068mmol，20％)。ms(esi)：c10h9n3o3的质量计算值为219.1；m/z实测值为220.2[m+h]⁺。

中间体82：4-(1h-吡唑-1-基)烟酸。

步骤a：4-吡唑-1-基吡啶-3-羧酸甲酯。向4-溴-烟酸甲酯氢溴酸盐(220mg，0.741mmol)、吡唑(76mg，1.12mmol)、碳酸铯(725mg，2.23mmol)、反式-n,n'-二甲基环己烷-1,2-二胺(20μl，0.127mmol，0.902g/ml)和碘化铜(i)(14mg，0.0735mmol)混合物的n,n-二甲基甲酰胺(2ml)溶液中，在140℃下微波辐射搅拌20分钟。将反应混合物用水(10ml)稀释，并用乙酸乙酯(3×10ml)萃取。将合并的有机层经硫酸镁干燥，过滤并蒸发。通过硅胶柱色谱法，用乙酸乙酯洗脱来纯化残余物，得到黄色油状标题化合物(60mg，0.295mmol，39％)。ms(esi)：c10h9n3o2的质量计算值为203.1；m/z实测值为204.2[m+h]⁺。

步骤b：4-吡唑-1-基吡啶-3-羧酸。向4-吡唑-1-基吡啶-3-羧酸甲酯(60mg，0.295mmol)的水(800μl)和1,4-二氧杂环己烷(800μl)混合物中加入氢氧化钠(30mg，0.75mmol)。将反应混合物在80℃下搅拌2小时。将反应混合物用6m盐酸(0.15ml)猝灭并蒸发，得到粗白色粉末状标题化合物(80mg)。标题化合物无需进一步纯化即可用于粗制。

中间体83：6-甲基-3-(1h-1,2,4-三唑-1-基)吡啶甲酸。

步骤a：6-甲基-3-硝基-吡啶-2-甲腈。向2-氯-6-甲基-3-硝基吡啶(1.0g，5.795mmol)在n,n-二甲基甲酰胺(10ml)中的悬浮液加入氰化锌(749mg，6.378mmol)和四(三苯基膦)钯(0)(1004mg，0.869mmol)。将反应混合物在80℃下并在氩气下搅拌22h，并减压蒸发。以相同的规模重复反应。将粗产物合并，并且用梯度硅胶柱色谱法纯化，用正庚烷:乙酸乙酯(100:00→70:30)洗脱，得到黄色油状标题化合物(700mg，4.29mmol，37％)。

ms(esi)：c7h5n3o2的质量计算值为163.0；m/z实测值为164.1[m+h]⁺。

步骤b：3-氨基-6-甲基-吡啶-2-甲腈。在0℃下，向6-甲基-3-硝基-吡啶-2-甲腈(640mg，3.92mmol)的乙酸(10ml)中的溶液中加入铁(548mg，9.81mmol)。使反应混合物升温至室温并搅拌2小时。用二氯甲烷(20ml)稀释反应混合物并通过垫过滤。用二氯甲烷(3×10ml)洗涤蒸发合并的滤液，并且将残余物吸收在水(15ml)中，用饱和碳酸钠(5ml)调至碱性至ph9并且用二氯甲烷(3×50ml)萃取。将合并的有机层经硫酸镁干燥，过滤并蒸发，得到橙色粉末状标题化合物(451mg，3.39mmol，86％)。ms(esi)：c7h7n3的质量计算值为133.1；m/z实测值为134.2[m+h]⁺。¹hnmr(500mhz,dmso-d6)δ7.20(d,j＝8.6hz,1h),7.14(d,j＝8.7hz,1h),6.03(brs,2h),2.29(s,3h)。

步骤c：3-碘-6-甲基-吡啶-2-甲腈。向3-氨基-6-甲基-吡啶-2-甲腈(750mg，5.63mmol)的水(10ml)悬浮液中加入盐酸(6m，5.6ml，33.6mmol)，并且将该混合物冷却至0℃。在0℃下，在5分钟内滴加亚硝酸钠水溶液(2m，4.2ml，8.4mmol)，并且将反应在0℃下搅拌30分钟。在10分钟内滴加碘化钾水溶液(2m，6.2ml，12.4mmol)，保持温度介于0℃至5℃之间。将反应混合物在0℃下搅拌30分钟。反应混合物用饱和碳酸钠水溶液(5ml)稀释，并且用乙酸乙酯(3×10ml)萃取。将合并的有机层经硫酸镁干燥，过滤并蒸发。通过梯度硅胶柱色谱法，用正庚烷-乙酸乙酯(9:1→4:1)洗脱来纯化残余物，得到灰白色粉末状标题化合物(925mg，3.79mmol，67％)。ms(esi)：c7h5in2的质量计算值为244.0；m/z实测值为245.0[m+h]⁺。

步骤d：6-甲基-3-(1,2,4-三唑-1-基)吡啶-2-甲腈。向3-碘-6-甲基-吡啶-2-甲腈(250mg，1.02mmol)和1,2,4-三唑(106mg，1.53mmol)的n,n-二甲基甲酰胺(1.5ml)中的溶液中加入碳酸铯(567mg，1.74mmol)、反式-n,n′-二甲基环己烷-1,2-二胺(28μl，0.178mmol，0.902g/ml)和碘化铜(i)(20mg，0.105mmol)。在微波辐射下，将反应混合物在140℃下搅拌40分钟，并且倾注到水(8ml)中。用乙酸乙酯(3×10ml)萃取混合物，并且将合并的有机层经硫酸镁干燥，过滤并蒸发。通过硅胶柱色谱法，用乙酸乙酯洗脱来纯化残余物，得到浅黄色粉末状标题化合物(50mg，0.270mmol，26％)。

ms(esi)：c9h7n5的质量计算值为185.1；m/z实测值为186.2[m+h]⁺。

步骤e：6-甲基-3-(1,2,4-三唑-1-基)吡啶-2-羧酸。向6-甲基-3-(1,2,4-三唑-1-基)吡啶-2-甲腈(50mg，0.27mmol)在水(675μl)和1,4-二氧杂环己烷(675μl)的混合物中加入氢氧化钠(27mg，0.675mmol)。将反应混合物在60℃下搅拌1小时，然后在80℃下搅拌23小时。将反应混合物用6m盐酸(0.115ml)猝灭并蒸发，得到包含大约35重量％氯化钠的浅黄色粉末状标题化合物(88mg，粗制物)。ms(esi)：c9h8n4o2的质量计算值为204.1；m/z实测值为161.1[m+2h-co2]⁺。¹hnmr(300mhz,dmso-d6)δ8.92(s,1h),8.16(s,1h),7.84(d,j＝8.2hz,1h),7.49–7.34(m,1h),7.30(d,j＝8.2hz,1h),2.50–2.47(m,3h)。

中间体84：6-甲基-3-(1h-吡唑-1-基)吡啶甲酸。

以类似于中间体83的方式，在步骤d中使用吡唑代替1,2,4-三唑来制备标题化合物。ms(esi)：c10h9n3o2的质量计算值为203.1；m/z实测值为202.1[m-h]^-。

中间体85：3-(2h-1,2,3-三唑-2-基)吡啶甲酸。

以类似于中间体83步骤d-e的方式，使用3-溴代甲基吡啶腈代替3-碘-6-甲基-吡啶-2-甲腈，使用1h-1,2,3-三唑代替1,2,4-三唑来制备标题化合物；以及使用常规加热代替微波加热。ms(esi)：c8h6n4o2的质量计算值为190.1；m/z实测值为191.1[m+h]⁺。

中间体86：6-甲基-4-(2h-1,2,3-三唑-2-基)吡啶甲酸。

步骤a：4-氨基-6-甲基-吡啶-2-甲腈。向6-甲基-4-硝基吡啶-2-甲腈(1.0g，6.13mmol)的乙酸(20ml)中的溶液中加入铁(856mg，15.3mmol)。将反应混合物在室温下搅拌1小时。将反应混合物通过垫过滤，并将垫用乙酸乙酯(3×50ml)洗涤。用饱和碳酸钠(3×30ml)和盐水(1×30ml)洗涤合并的滤液。将有机层经硫酸镁干燥，过滤并蒸发，得到棕褐色粉末状标题化合物(760mg，5.71mmol，93％)。ms(esi)：c7h7n3的质量计算值为133.1；m/z实测值为134.2[m+h]⁺。

步骤b：4-碘-6-甲基-吡啶-2-甲腈。向4-氨基-6-甲基-吡啶-2-甲腈(650mg，4.88mmol)的水(7ml)悬浮液中加入盐酸(6m，4.89ml，29.3mmol)，并且将该混合物冷却至0℃。在0℃下，在1分钟内向该混合物中滴加亚硝酸钠(2m，3.66ml，7.32mmol)，并且将反应混合物在0℃下搅拌30分钟。在0℃下，在1分钟内向反应混合物中滴加2m碘化钾水溶液(5.37ml，10.7mmol)。将反应混合物在0℃下搅拌30分钟。反应混合物用饱和碳酸钠(50ml)猝灭，并且用乙酸乙酯(3×50ml)萃取。将合并的有机层经硫酸镁干燥，过滤并蒸发。通过硅胶柱色谱法，用正己烷:乙酸乙酯(4:1)洗脱来纯化残余物，得到黄色粉末状标题化合物(320mg，1.31mmol，27％)。ms(esi)：c7h5in2的质量计算值为244.0；m/z实测值为245.0[m+h]⁺。

步骤c：6-甲基-4-(2h-1,2,3-三唑-2-基)吡啶甲酸。以类似于中间体83的方式，在步骤d中使用4-碘-6-甲基-吡啶-2-甲腈代替3-碘-6-甲基-吡啶-2-甲腈并使用常规加热代替微波加热来制备标题化合物。ms(esi)：c9h8n4o2的质量计算值为204.1；m/z实测值为205.1[m+h]⁺。

中间体87：4-(4h-1,2,4-三唑-4-基)吡啶甲酸。

以类似于中间体68的方式，在步骤a中使用4-氨基吡啶-2-羧酸甲酯代替3-氨基-5-氟苯甲酸甲酯来制备标题化合物。ms(esi)：c8h6n4o2的质量计算值为190.1；m/z实测值为191.1[m+h]⁺。

中间体88：5-(4h-1,2,4-三唑-4-基)烟酸。

以类似于中间体68的方式，在步骤a中使用5-氨基烟酸甲酯代替3-氨基-5-氟苯甲酸甲酯来制备标题化合物。ms(esi)：c8h6n4o2的质量计算值为190.1；m/z实测值为191.1[m+h]⁺。

中间体89：6-甲基-4-(4h-1,2,4-三唑-4-基)吡啶甲酸。

步骤a：4-氨基-6-甲基-吡啶-2-甲腈。在50℃下，向6-甲基-4-硝基吡啶-2-甲腈(1.0g，6.13mmol)的乙酸(20ml)中的溶液中加入铁粉(3.08g，55.2mmol)，并将反应物在50℃下搅拌30分钟，过滤并蒸发。通过硅胶柱色谱法，用正庚烷:乙酸乙酯(1:1)洗脱来纯化残余物，得到白色粉末状标题化合物(160mg，1.20mmol，19％)。

步骤b：6-甲基-4-(1,2,4-三唑-4-基)吡啶-2-甲腈。向4-氨基-6-甲基-吡啶-2-甲腈(150mg，1.13mmol)的吡啶(5ml)中的溶液中加入1,2-二甲酰肼(248mg，2.82mmol)和三乙胺(786μl，5.63mmol)。向该混合物中滴加三甲基氯硅烷(1.43ml，11.3mmol)，并且将反应在100℃下搅拌16小时。将反应混合物过滤并且蒸发，并且通过硅胶柱层析法，用氯仿:甲醇(10:1)洗脱来纯化残余物，得到白色粉末状标题化合物(65mg，0.351mmol，31％)。ms(esi)：c9h7n5的质量计算值为185.1；m/z实测值为186.1[m+h]⁺。

步骤c：6-甲基-4-(1,2,4-三唑-4-基)吡啶-2-羧酸盐酸盐。向6-甲基-4-(1,2,4-三唑-4-基)吡啶-2-甲腈(50mg，0.270mmol)在水(600μl)和1,4-二氧杂环己烷(600μl)的混合物中加入氢氧化钠(50mg，1.25mmol)。将反应混合物在80℃下搅拌1小时。将反应用6m盐酸(0.3ml)猝灭并将反应混合物蒸发。用水(1ml)研磨残余物，得到白色粉末状标题化合物(21mg，0.087mmol，32％)。ms(esi)：c9h8n4o2的质量计算值为204.1；m/z实测值为205.1[m+h]⁺。

中间体90：5-(三唑-2-基)吡啶-3-羧酸。

步骤a：5-(三唑-2-基)吡啶-3-羧酸和5-(三唑-1-基)吡啶-3-羧酸。向5-碘吡啶-3-羧酸甲酯(200mg，0.76mmol)、1h-1,2,3-三唑(80mg，1.16mmol)、碳酸铯(420mg，1.29mmol)、反式-n,n'-二甲基环己烷-1,2-二胺(20μl，0.127mmol，0.902g/ml)和碘化铜(i)(20mg，0.105mmol)的n,n-二甲基甲酰胺(2ml)的混合物在140℃下搅拌3小时。过滤反应混合物，并且蒸发滤液，得到褐色粉末状标题化合物的混合物(320mg，粗制物)。ms(esi)：c8h6n4o2的质量计算值为190.1；m/z实测值为189.2[m-h]^-。

步骤b：5-(三唑-2-基)吡啶-3-羧酸甲酯和5-(三唑-1-基)吡啶-3-羧酸甲酯。向粗制酸混合物(320mg，1.68mmol)的无水四氢呋喃(5ml)悬浮液中加入1.0m重氮甲烷醚溶液(5ml，5mmol，1m)。将反应混合物在室温下搅拌1小时。用水(5ml)稀释反应混合物并用乙酸乙酯(3×5ml)萃取。将合并的有机层用水(1×5ml)洗涤，经硫酸钠干燥，过滤并蒸发。通过制备型hplc纯化粗产物，得到白色粉末状5-(三唑-2-基)吡啶-3-羧酸甲酯(11mg，0.054mmol，3％)。msm/z＝205.1[m+h]⁺。

收集来自相同制备型hplc(方法e)的级分，得到白色粉末状5-(三唑-1-基)吡啶-3-羧酸甲酯(8mg，0.039mmol，2％)。ms(esi)：c9h8n4o2的质量计算值为204.1；m/z实测值为205.1[m+h]⁺。

步骤c：5-(三唑-2-基)吡啶-3-羧酸。向5-(三唑-2-基)吡啶-3-羧酸甲酯(11mg，0.0539mmol)的1,4-二氧杂环己烷(500μl)中的溶液中加入氢氧化钠(6mg，0.15mmol)的水(130μl)溶液。将反应混合物在室温下搅拌16小时。用1m盐酸(100μl)将反应混合物酸化至ph4。将混合物蒸发，得到浅褐色粉末状标题化合物(18mg，0.095mmol，粗制物)。¹hnmr(500mhz,dmso-d6)δ13.82(brs,1h),9.45(d,j＝2.5hz,1h),9.10(d,j＝1.7hz,1h),8.76–8.71(m,1h),8.27(s,2h)。

中间体91：3-氟-1,5-二甲基-1h-吡唑-4-羧酸。

步骤a：3-氟-1,5-二甲基-1h-吡唑-4-羧酸乙酯。在-78℃下，向1,5-二甲基-1h-吡唑-4-羧酸乙酯(50mg，0.30mmol)的thf(2.5ml)溶液中加入二异丙基氨基锂(lda)(2.0m的thf/庚烷/乙苯溶液)(0.30ml，0.60mmol)，并将该混合物在-78℃下搅拌30分钟，然后加入n-氟代双苯磺酰胺(nfsi)(187mg，0.60mmol)的thf(0.5ml)溶液。使反应在-78℃下再保持30分钟，移除冷浴，并且将混合物在室温下搅拌过夜。将反应用饱和nh4cl水溶液猝灭，然后用乙酸乙酯和h2o稀释。分离层，并且用etoac萃取水层(3次)。然后将合并的有机层用盐水洗涤，经na2so4干燥，过滤，并真空浓缩。通过硅胶色谱法(0-10％meoh的dcm溶液)纯化粗制残余物，得到黄色固体(33.5mg，61％产率)。ms(esi)：c8h11fn2o2的质量计算值为186.1；m/z实测值为187.1[m+h]⁺。¹hnmr(400mhz,chloroform-d)δ4.29(q,j＝7.1hz,2h),3.67(s,3h),2.38(s,3h),1.34(t,j＝7.1hz,3h)。

步骤b：3-氟-1,5-二甲基-1h-吡唑-4-羧酸。将3-氟-1,5-二甲基-1h-吡唑-4-羧酸乙酯(9.7mg，52.1μmol)在37％盐酸水溶液(1.62ml)中的溶液加热至110℃3小时，然后冷却至室温并用h2o稀释。混合物用10n氢氧化钠水溶液小心中和，然后用乙酸乙酯萃取(3次)。然后经na2so4干燥合并的有机层，过滤，真空浓缩，得到黄色固体，将其不经进一步纯化直接用于下一步骤。ms(esi)：c6h7fn2o2的质量计算值为158.0；m/z实测值为159.1[m+h]⁺。¹hnmr(400mhz,methanol-d4)δ3.68(d,j＝1.5hz,3h),2.34(s,3h)。

中间体92：1-环丙基-5-甲基-吡唑-4-羧酸。

步骤a：1-环丙基-5-甲基-吡唑-4-羧酸乙酯和2-环丙基-5-甲基-吡唑-4-羧酸乙酯。向3-甲基-1h-吡唑-4-羧酸乙酯(1.55g，10.1mmol)的1,2-二氯乙烷(60ml)中的溶液中加入环丙基硼酸(1.73g，20.1mmol)、乙酸铜(ii)(3.65g，20.1mmol)、碳酸钾(2.78g，20.1mmol)和2,2'-联吡啶(3.14g，20.1mmol)。将反应混合物在室温下搅拌5天。用水(100ml)稀释反应混合物并用氯仿(2×60ml)萃取。将合并的有机层用盐水(1×10ml)洗涤，经硫酸镁干燥，过滤并蒸发。通过梯度硅胶柱色谱法，用正庚烷:乙酸乙酯(20:1→1:1)洗脱来纯化残余物，得到无色液体状60:40的标题化合物的混合物(290mg，1.493mmol，15％)。

1-环丙基-5-甲基-吡唑-4-羧酸乙酯：ms(esi)：c10h14fn2o2的质量计算值为194.1；m/z实测值为195.2[m+h]⁺。¹hnmr(300mhz,dmso-d6)δ7.69(s,1h),4.20(q,j＝6.8hz,2h),3.64–3.48(m,1h),2.57(s,3h),1.26(t,j＝7.1hz,3h),1.13–1.03(m,4h)。

收集来自同一根柱的级分，并通过硅胶柱色谱法，用正庚烷-乙酸乙酯(100:1→1:1)洗脱来纯化，得到纯的无色液体状2-环丙基-5-甲基-吡唑-4-羧酸乙酯(90mg，0.463mmol，5％)。

ms(esi)：c10h14n2o2的质量计算值为194.1；m/z实测值为195.2[m+h]⁺。

¹hnmr(500mhz,dmso-d6)δ8.21(s,1h),4.18(q,j＝7.1hz,2h),3.74–3.66(m,1h),2.30(s,3h),1.25(t,j＝7.1hz,3h),1.09–1.01(m,2h),0.96–0.90(m,2h)。

步骤b：1-环丙基-5-甲基-吡唑-4-羧酸。向1-环丙基-5-甲基-吡唑-4-羧酸乙酯和2-环丙基-5-甲基-吡唑-4-羧酸乙酯(260mg，1.34mmol)的水(1.5ml)和1,4-二氧杂环己烷(1.5ml)中的混合物中加入氢氧化钠(120mg，3mmol)。将反应混合物在80℃下搅拌18小时。蒸发反应混合物。将残余物吸收在水(2ml)中并用1m盐酸酸化至ph4。收集沉淀物，得到白色粉末状标题化合物(35mg，0.211mmol，16％)。ms(esi)：c8h10n2o2的质量计算值为166.1；m/z实测值为167.1[m+h]⁺。¹hnmr(500mhz,dmso-d6)δ12.19(brs,1h),7.65(s,1h),3.59–3.50(m,1h),2.55(s,3h),1.08–0.98(m,4h)。结构由noesy确认。

中间体93：1-环丙基-3-甲基-吡唑-4-羧酸。

向2-环丙基-5-甲基-吡唑-4-羧酸乙酯(中间体92，步骤a)(70mg，0.36mmol)的水(1ml)和1,4-二氧杂环己烷(1ml)溶液中的混合物中加入氢氧化钠(32mg，0.80mmol)。将反应混合物在80℃下搅拌2小时。蒸发反应混合物并将残余物吸收在水(2ml)中。用1m盐酸将混合物酸化至ph4。收集沉淀物，得到白色粉末状标题化合物(25mg，0.150mmol，42％)。ms(esi)：c8h10n2o2的质量计算值为166.1；m/z实测值为167.2[m+h]⁺。¹hnmr(300mhz,dmso-d6)δ12.11(brs,1h),8.14(s,1h),3.78–3.58(m,1h),2.28(s,3h),1.14–0.80(m,4h)。结构由noesy确认。

中间体94：1-甲基-1h-吡唑并[3,4-b]吡啶-4-羧酸。

步骤a：4-碘-1-甲基吡唑并[3,4-b]吡啶。在0℃下，向4-碘-1h-吡唑并[3,4-b]吡啶(405mg，1.65mmol)的n,n-二甲基甲酰胺(4ml)中的溶液中加入氢化钠(在矿物油中60％，80mg，2.0mmol)，并将反应在0℃下搅拌15分钟。向反应混合物中加入碘甲烷(115μl，1.85mmol，2.28g/ml)，并且将反应在0℃下搅拌45分钟。将反应混合物倾注到水(20ml)中并用乙酸乙酯(3×15ml)萃取。将合并的有机层经硫酸镁干燥，过滤并蒸发。通过硅胶柱色谱法，用正庚烷:乙酸乙酯(9:1)洗脱来纯化残余物，得到白色粉末状标题化合物(200mg，0.772mmol，47％)。ms(esi)：c7h6in3的质量计算值为259.0；m/z实测值为260.0[m+h]⁺。

步骤b：1-甲基吡唑并[3,4-b]吡啶-4-甲腈。

向4-碘-1-甲基吡唑并[3,4-b]吡啶(150mg，0.579mmol)的二甲基亚砜(1.5ml)中的溶液中加入氰化铜(i)(62mg，0.692mmol)。在氩气下将反应混合物在120℃下搅拌20小时，并倾注到水(15ml)中。收集沉淀物，得到橙色粉末状粗制标题化合物(165mg)。ms(esi)：c8h6n4的质量计算值为158.1；m/z实测值为157.1[m-h]^-。

步骤c：1-甲基吡唑并[3,4-b]吡啶-4-羧酸。向1-甲基吡唑并[3,4-b]吡啶-4-甲腈(150mg，0.948mmol)的水(1ml)和1,4-二氧杂环己烷(1ml)中的混合物中加入氢氧化钠(1m，960μl，0.96mmol)。将反应混合物在80℃下搅拌20小时，并过滤反应混合物。将滤液用水(5ml)稀释，并用乙酸乙酯(2×5ml)萃取。通过用1m盐酸将水层酸化至ph4。收集沉淀物，得到棕褐色粉末状标题化合物(35mg，0.198mmol，21％)。ms(esi)：c8h7n3o2的质量计算值为177.1；m/z实测值为178.1[m+h]⁺。

中间体95：7-甲基咪唑并[1,2-a]吡啶-5-羧酸。

步骤a：7-甲基咪唑并[1,2-a]吡啶-5-甲腈。向5-溴-7-甲基咪唑并[1,2-a]吡啶(300mg，1.42mmol)的二甲基亚砜(3ml)中的溶液中加入氰化铜(i)(152mg，1.70mmol)。将反应混合物在120℃下搅拌20小时。向反应混合物中加入碘化铜(i)(54mg，0.284mmol)。将反应混合物在120℃下搅拌20小时。将反应混合物倒入水(20ml)中。收集沉淀物并用氯仿(3×20ml)研磨。蒸发滤液，得到棕褐色粉末状标题化合物(103mg，0.655mmol，46％)。ms(esi)：c9h7n3的质量计算值为157.1；m/z实测值为158.1[m+h]⁺。

步骤b：7-甲基咪唑并[1,2-a]吡啶-5-羧酸。向7-甲基咪唑并[1,2-a]吡啶-5-甲腈(93mg，0.592mmol)的水(1.5ml)和1,4-二氧杂环己烷(1.5ml)中的混合物中加入氢氧化钠(59mg，1.48mmol)。将反应混合物在50℃下搅拌1小时。用1m盐酸将混合物酸化至ph4。蒸发混合物。用甲醇(2×3ml)研磨残余物，蒸发滤液，得到浅黄色粉末状标题化合物(120mg，粗制物)。ms(esi)：c9h8n2o2的质量计算值为176.1；m/z实测值为177.1[m+h]⁺。¹hnmr(500mhz,dmso-d6)δ8.86(d,j＝2.0hz,1h),8.16–8.09(m,1h),8.00–7.96(m,1h),7.96–7.93(m,1h),3.72–3.17(m,1h),2.54(s,3h)。

中间体96：7-氟咪唑并[1,2-a]吡啶-3-羧酸钾。

向7-氟咪唑并[1,2-a]吡啶-3-羧酸乙酯(100mg，0.5mmol)的thf(4.0ml)中的溶液中加入三甲基硅烷醇钾(92.4mg，0.72mmol)，并且将所得混合物在室温下搅拌16小时。然后将反应混合物过滤并且用thf洗涤，获得白色固体状标题化合物，将其用于下一步骤而无需进一步纯化。ms(esi)：c8h4fkn2o2的质量计算值为218.0；m/z实测值为181.1[m-k+2h]⁺。

中间体97：2,7-二甲基咪唑并[1,2-b]哒嗪-3-羧酸钾。

步骤a：2,7-二甲基咪唑并[1,2-b]哒嗪-3-羧酸乙酯。向5-甲基哒嗪-3-胺(250mg，2.3mmol)的1,2-二甲氧基乙烷(2.2ml，20.8mmol)溶液中加入2-氯-3-氧代丁酸乙酯(2.3ml，2.7mmol)，并且将混合物在90℃下加热1小时。将反应混合物减压浓缩，用etoac稀释，用水(2次)洗涤有机层。将合并的有机萃取物经无水na2so4干燥，并真空浓缩。通过快速色谱法(sio2；0％-100％etoac/己烷)纯化，得到白色固体状标题化合物(86.4mg，20％产率)。ms(esi)：c11h13n3o2的质量计算值为219.1；m/z实测值为220.1[m+h]⁺。¹hnmr(400mhz,dmso-d6)δ8.57(d,j＝2.1hz,1h),7.98–7.90(m,1h),4.35(q,j＝7.1hz,2h),2.60(s,3h),2.41(d,j＝1.2hz,3h),1.34(t,j＝7.1hz,3h)。

步骤b：2,7-二甲基咪唑并[1,2-b]哒嗪-3-羧酸钾。以类似于中间体96的方式，使用2,7-二甲基咪唑并[1,2-b]哒嗪-3-羧酸乙酯(步骤a)代替7-氟咪唑并[1,2-a]吡啶-3-羧酸乙酯并在60℃下代替室温下搅拌反应混合物来制备标题化合物。ms(esi)：c9h8kn3o2的质量计算值为229.0；m/z实测值为192.0[m-k+2h]⁺。

中间体98：2,5,8-三甲基咪唑并[1,2-a]吡嗪-3-羧酸钾。

以类似于中间体97的方式，在步骤a中使用3,6-二甲基吡嗪-2-胺代替5-甲基吡啶-3-胺来制备标题化合物。ms(esi)：c10h10kn3o2的质量计算值为243.0；m/z实测值为206.1[m-k+2h]⁺。

中间体99：3-甲基咪唑并[1,5-a]吡嗪-1-羧酸钠。

向3-甲基咪唑并[1,5-a]吡嗪-1-羧酸甲酯(53mg，0.28mmol)的乙醇(3.0ml)中的溶液中加入氢氧化钠(33mg，0.83mmol)的水(1.0ml)溶液。将所得的混合物在80℃下搅拌16小时。然后将反应混合物过滤并用乙酸乙酯洗涤，得到白色固体状标题化合物，将其用于下一步骤而无需进一步纯化。ms(esi)：c8h6n3nao2的质量计算值为199.0；m/z实测值为178.1[m-na+2h]⁺。

中间体100：2-(三氟甲基)吡唑并[1,5-a]吡啶-3-羧酸。

步骤a：2-(三氟甲基)吡唑并[1,5-a]吡啶-3-羧酸乙酯。将1-氨基吡啶-1-鎓(1g，10.5mmol)的dmf(10ml)中的溶液中在冰浴中冷却至0℃，并加入4,4,4-三氟丁-2-炔酸乙酯(1.5ml，10.5mmol)，然后加入tea(1.5ml，10.5mmol)和2,3-二氯-5,6-二氰基-对苯醌(ddq)(2.39g，10.5mmol)。将所得的混合物在室温下搅拌过夜。将反应在冰浴中冷却至0℃并加入2,3-二氯-5,6-二氰基-对苯醌(2.39g，10.5mmol)，将其搅拌过夜升温至室温。将反应混合物倾注到水中并萃取到dcm(2次)中。将合并的有机层用盐水洗涤，经na2so4干燥，过滤，并且减压浓缩和纯化(fcc，sio2；0％-30％etoac/己烷)，得到标题化合物(220mg，8％)。ms(esi)：c11h9f3n2o2的质量计算值为258.0；m/z实测值为259.0[m+h]⁺。

步骤b：2-(三氟甲基)吡唑并[1,5-a]吡啶-3-羧酸。

向2-(三氟甲基)吡唑并[1,5-a]吡啶-3-羧酸乙酯(220mg，0.852mmol)的thf/etoh/h2o(1:1:1，3ml)溶液中加入lioh(82mg，3.4mmol)。将所得溶液在室温下搅拌过夜。将完成的反应浓缩并重新悬浮于水中。将混合物用1nhcl酸化并萃取到etoac(3次)中。将有机层经na2so4干燥，过滤并浓缩，得到标题化合物，将其继续进行而无需进一步纯化(216mg，100％)。ms(esi)：c9h5f3n2o2的质量计算值为230.0；m/z实测值为231.0[m+h]⁺。

中间体101：喹喔啉-6-羧酸锂-2,3-d2酸。

步骤a：2,3-二羟基喹喔啉-6-羧酸甲酯。将3,4-二氨基苯甲酸甲酯(1.0g，6.0mmol)的草酸二乙酯(20.0ml)中的溶液在油浴中加热至140℃并保持16小时。将所得的混合物冷却至室温，并且通过过滤收集固体，然后真空干燥，得到黄色固体状标题化合物(780mg，60％产率)。ms(esi)：c10h8n2o4的质量计算值为220.1；m/z实测值为221.1[m+h]⁺。¹hnmr(500mhz,dmso-d6)δ12.10(d,j＝74.3hz,2h),7.78–7.62(m,2h),7.20(d,j＝8.4hz,1h),3.84(s,3h)。

步骤b：2,3-二氯喹喔啉-6-羧酸甲酯。向2,3-二羟基喹喔啉-6-羧酸甲酯(590mg，2.7mmol)在甲苯(16.0ml)中的溶液中加入亚硫酰氯(3.8ml，53.6mmol)，然后加入n,n-二甲基甲酰胺(0.25ml，3.2mmol)。将所得溶液加热至回流温度并持续3小时。在冷却混合物后，真空浓缩溶剂并用乙酸乙酯研磨。将所得的棕色固体过滤并真空干燥，得到标题化合物(308mg，45％产率)。ms(esi)：c10h6cl2n2o2的质量计算值为257.1，m/z实测值为257.9[m+h]⁺。

步骤c：喹喔啉-6-羧酸甲酯-2,3-d2。向2,3-二氯喹喔啉-6-羧酸甲酯(208mg，0.81mmol)的thf(16.0ml)中的溶液中加入pdcl2(dppf)(30mg，0.04mmol)、n¹,n¹,n²,n²-四甲基乙烷-1,2-二胺(0.21ml，1.37mmol)和硼氘化钠(68mg，1.62mmol)。将混合物用氮气脱气，然后在室温下搅拌2小时。用水稀释反应混合物，并用乙酸乙酯萃取(2次)。将合并的有机萃取物经na2so4干燥并浓缩。通过快速色谱法(sio2；0％-100％etoac/己烷)纯化，得到白色固体状标题化合物(72.5mg，47％产率)。ms(esi)：c10h6d2n2o2的质量计算值为190.2；m/z实测值为191.0[m+h]⁺。¹hnmr(400mhz,dmso-d6)δ8.65(dd,j＝1.9,0.6hz,1h),8.33(dd,j＝8.7,1.9hz,1h),8.23(dd,j＝8.7,0.6hz,1h),3.97(s,3h)。

步骤d：喹喔啉-6-羧酸锂-2,3-d2向喹喔啉-6-羧酸甲酯-2,3-d2(68mg，0.36mmol)在thf(2.4ml)中的溶液中加入氢氧化锂(17.0mg，0.72mmol)的水(1.0ml)中的溶液。将混合物在室温下搅拌1小时，然后浓缩，得到白色固体状标题化合物，将其用于下一步骤而无需进一步纯化(定量产率)。ms(esi)：c9h3d2lin2o2的质量计算值为182.1；m/z实测值为177.1[m+h]⁺。

中间体102：喹喔啉-6-羧酸锂-2-d酸。

以类似于中间体101的方式，在步骤a中使用2-氧代乙酸乙酯和乙醇代替草酸二乙酯并在室温下代替加热下搅拌反应来制备标题化合物。ms(esi)：c9h4dlin2o2的质量计算值为181.1；m/z实测值为175.9[m-li+2h]⁺。

中间体103：2,6,6-三甲基-6,7-二氢-4h-吡唑并[5,1-c][1,4]噁嗪-3-羧酸钾。

步骤a：6,6-二甲基吗啉-3-羧酸。向6,6-二甲基吗啉-3,4-二羧酸4-(叔丁基)3-甲酯(5g，18.3mmol)在dcm(18.3ml)中的溶液中加入三氟乙酸(6.0ml)，并将混合物在室温下搅拌2小时。浓缩溶剂，将粗制残余物溶解于甲醇(meoh)(9.2ml)中，然后加入氢氧化钠(3.0g，73.2mmol)的水溶液。使用旋转蒸发仪浓缩溶剂，并且粗制产物用于下一步骤而无需进一步纯化。ms(esi):c7h13no3的质量计算值为159.1；m/z实测值为160.2[m+h]⁺。

步骤b：6,6-二甲基-6,7-二氢-4h-[1,2,3]噁二唑并[4,3-c][1,4]噁嗪-8-鎓-3-醇盐。向6,6-二甲基吗啉-3-羧酸(2.9g，18.3mmol)在水(1.8ml，95.2mmol)中的溶液中加入亚硝酸钠(1.9g，27.4mmol)和盐酸(37％的水溶液)(1.24ml，14.8mmol)。将混合物在室温下搅拌16小时，用水稀释，并且用20％iproh/氯仿混合物萃取3次。将合并的有机萃取物经无水na2so4干燥，并真空浓缩。然后将粗制残余物溶解于乙腈(7.5ml)中，接着加入2,2,2-三氟乙酸酐(1.5ml，11.1mmol)。将所得混合物在室温下搅拌2小时。将反应混合物用碳酸钾(2.0g，14.8mmol)猝灭，加入水并过滤，以得到标题化合物，为用20％iproh/氯仿萃取3次的结晶沉淀物。固体用于下一步骤而无需进一步纯化。ms(esi)：c7h12n2o4的质量计算值为170.2；m/z实测值为171.1[m+h]⁺。¹hnmr(500mhz,dmso-d6)δppm4.6(s,2h)4.3(s,2h)1.3(s,6h)。

步骤c：2,6,6-三甲基-6,7-二氢-4h-吡唑并[5,1-c][1,4]噁嗪-3-羧酸乙酯：

向6,6-二甲基-6,7-二氢-4h-[1,2,3]噁二唑并[4,3-c][1,4]噁嗪-8-鎓-3-醇盐(200mg，1.2mmol)在二甲苯(4.0ml)中的溶液中加入丁-2-炔酸乙酯(0.28ml，2.4mmol)，并将混合物在145℃下搅拌16小时。浓缩溶剂并通过快速色谱法(sio2；0％-100％etoac/己烷)纯化，得到作为主要区域异构体的标题化合物(91mg，33％产率)。ms(esi)：c12h18n2o3的质量计算值为238.3；m/z实测值为239.1[m+h]⁺。¹hnmr(500mhz,dmso-d6)δ4.88(s,2h),4.17(q,j＝7.1hz,2h),3.89(s,2h),2.32(s,3h),1.28(s,1h),1.27–1.24(m,8h)。

步骤d：2,6,6-三甲基-6,7-二氢-4h-吡唑并[5,1-c][1,4]噁嗪-3-羧酸钾：以类似于中间体96的方式，使用2,6,6-三甲基-6,7-二氢-4h-吡唑并[5,1-c][1,4]噁嗪-3-羧酸乙酯(步骤c)代替7-氟咪唑并[1,2-a]吡啶-3-羧酸乙酯并在60℃下代替室温下搅拌反应混合物24小时来制备标题化合物。ms(esi)：c10h13kn2o3的质量计算值为248.1；m/z实测值为211.1[m-k+2h]⁺。

中间体104：(5s,8r)-2-甲基-3-(((三氟甲基)磺酰基)氧基)-2,4,5,6,7,8-六氢-5,8-环亚氨基环庚基[c]吡唑-9-羧酸叔丁酯。

该标题化合物由外消旋-(5r,8s)-2-甲基-3-(((三氟甲基)磺酰基)氧基)-2,4,5,6,7,8-六氢-5,8-环亚氨基环庚基[c]吡唑-9-羧酸叔丁酯(中间体35)的相同手性sfc纯化获得，用于提供该标题化合物(单一对映体；1.13分钟保留时间)。ms(esi)：c15h20f3n3o5s的质量计算值为411.1；m/z实测值为356.0[m+2h-叔丁基]⁺。

中间体105：(5r,8s)-2-甲基-3-(3,4,5-三氟苯基)-2,4,5,6,7,8-六氢-5,8-环亚氨基环庚基[c]吡唑2,2,2-三氟乙酸盐。

步骤a：(5r,8s)-2-甲基-3-(3,4,5-三氟苯基)-2,4,5,6,7,8-六氢-5,8-环亚氨基环庚基[c]吡唑-9-羧酸叔丁酯。将含(5r,8s)-2-甲基-3-(((三氟甲基)磺酰基)氧基)-2,4,5,6,7,8-六氢-5,8-环亚氨基环庚基[c]吡唑-9-甲酸叔丁酯(中间体35)(500mg，1.22mmol)、(3,4,5-三氟苯基)硼酸(257mg，1.46mmol)、碳酸钠(386mg，3.65mmol)和xphospdg2(96mg，0.12mmol)的1,4-二氧杂环己烷(17ml)和水(2ml)的微波小瓶用n2吹扫5分钟。将所得的混合物在110℃下在微波反应器中加热30分钟。将完成的反应用水猝灭并萃取到dcm(3次)中。将合并的有机物经na2so4干燥，过滤，减压浓缩并纯化(fcc，sio2；0％-30％etoac/己烷)，得到标题化合物(465mg，97％)。ms(esi)：c20h22f3n3o2的质量计算值为393.2；m/z实测值为338.0[m+2h-叔丁基]⁺。

步骤b：(5r,8s)-2-甲基-3-(3,4,5-三氟苯基)-2,4,5,6,7,8-六氢-5,8-环亚氨基环庚基[c]吡唑2,2,2-三氟乙酸盐。向(5r,8s)-2-甲基-3-(3,4,5-三氟苯基)-2,4,5,6,7,8-六氢-5,8-环亚氨基环庚基[c]吡唑-9-羧酸叔丁酯(950mg，2.42mmol)的dcm(10ml)中的溶液中加入三氟乙酸(tfa)(3.5ml，45.8mmol)，并在室温下搅拌30分钟。将完成的反应浓缩并且继续进行而无需进一步纯化(983mg，100％)。ms(esi)：c15h14f3n3的质量计算值为293.3；m/z实测值为294.0[m+h]⁺。

中间体106：(5r,8s)-2-甲基-3-苯基-2,4,5,6,7,8-六氢-5,8-环亚氨基环庚基[c]吡唑2,2,2-三氟乙酸盐。

以类似于中间体105的方式，在步骤a中使用苯基硼酸代替(3,4,5-三氟苯基)硼酸来制备标题化合物。ms(esi)：c15h17n3o的质量计算值为239.1；m/z实测值为240.1[m+h]⁺。

中间体107：(5r,8s)-2-甲基-2,4,5,6,7,8-六氢-5,8-环亚氨基环庚基[c]吡唑-3-基三氟甲磺酸-2,2,2-三氟乙酸盐。

向(5r,8s)-2-甲基-3-(((三氟甲基)磺酰基)氧基)-2,4,5,6,7,8-六氢-5,8-环亚氨基环庚基[c]吡唑-9-羧酸叔丁酯(中间体104)(235mg，0.571mmol)的dcm(5ml)中的溶液中加入tfa(0.85ml，11.07mmol)，并且在室温下搅拌30分钟。将完成的反应浓缩并且继续进行而无需进一步纯化(177mg，100％)。ms(esi)：c10h12f3n3o3s的质量计算值为311.1；m/z实测值为312.0[m+h]⁺。

中间体108：(5r,8s)-9-(3-甲氧基苯甲酰基)-2-甲基-2,4,5,6,7,8-六氢-5,8-环亚氨基环庚基[c]吡唑-3-基三氟甲磺酸盐。

向(5r,8s)-2-甲基-2,4,5,6,7,8-六氢-5,8-环亚氨基环庚基[c]吡唑-3-基三氟甲磺酸盐2,2,2-三氟乙酸盐(中间体107)(90mg，0.289mmol)、3-甲氧基苯甲酸(58mg，0.379mmol)和hatu(330mg，0.867mmol)的dmf(11ml)中的溶液中加入diea(200μl，1.16mmol)。将所得溶液在室温下搅拌过夜。将完成的反应用水稀释并萃取到dcm(2次)中，将合并的有机物经na2so4干燥，过滤，减压浓缩并纯化(fcc，sio2；0％-10％meoh/dcm)，得到标题化合物(62mg，48％)。ms(esi)：c18h18f3n3o5s的质量计算值为445.1；m/z实测值为446.0[m+h]⁺。

中间体109：(5r,8s)-9-(5-环丙基-1-甲基-1h-吡唑-4-羰基)-2-甲基-2,4,5,6,7,8-六氢-5,8-环亚氨基环庚基[c]吡唑-3-基三氟甲磺酸盐。

以类似于中间体108的方式，使用5-环丙基-1-甲基-1h-吡唑-4-羧酸代替3-甲氧基苯甲酸来制备标题化合物。ms(esi)：对于c18h20f3n5o4s的质量计算值为459.1；m/z实测值为460.0[m+h]⁺。

中间体110：(5r,8s)-2-甲基-9-(喹啉-6-羰基)-2,4,5,6,7,8-六氢-5,8-环亚氨基环庚基[c]吡唑-3-基三氟甲磺酸盐。

以类似于中间体108的方式，使用喹啉-6-羧酸代替3-甲氧基苯甲酸来制备标题化合物。ms(esi)：c18h17f3n4o4s的质量计算值为466.1；m/z实测值为467.0[m+h]⁺。

中间体111：(5s,8r)-2-甲基-3-(3,4,5-三氟苯基)-2,4,5,6,7,8-六氢-5,8-环亚氨基环庚基[c]吡唑2,2,2-三氟乙酸盐。

以类似于中间体105的方式，在步骤a中使用(5s,8r)-2-甲基-3-(((三氟甲基)磺酰基)氧基)-2,4,5,6,7,8-六氢-5,8-环亚氨基环庚基[c]吡唑-9-羧酸叔丁酯代替(5r,8s)-2-甲基-3-(3,4,5-三氟苯基)-2,4,5,6,7,8-六氢-5,8-环亚氨基环庚基[c]吡唑2,2,2-三氟乙酸盐来制备标题化合物。ms(esi)：c15h14f3n3的质量计算值为293.3；m/z实测值为294.1[m+h]⁺。

中间体112：5-氟-2-(2h-1,2,3-三唑-2-基)苯甲酸。

以类似于中间体44的方式，使用5-氟-2-碘苯甲酸代替3-碘苯甲酸并使用1,2,3-三唑代替3-(三氟甲基)吡唑来制备标题化合物。ms(esi)：c9h6fn3o2的质量计算值为207.0；m/z实测值为208.2[m+h]⁺。¹hnmr(500mhz,dmso-d6)δ13.34(brs,1h),8.05(s,2h),7.78(dd,j＝8.8,4.9hz,1h),7.59(dd,j＝8.6,2.9hz,1h),7.55(td,j＝8.4,3.0hz,1h)。

实施例1：外消旋-((5r,9s)-2-甲基-3-苯基-4,5,6,7,8,9-六氢-2h-5,9-环亚氨基环辛基[c]吡唑-10-基)(喹啉-6-基)甲酮。

向外消旋-(5r,9s)-2-甲基-3-苯基-4,5,6,7,8,9-六氢-2h-5,9-环亚氨基环辛基[c]吡唑(中间体1)(25mg，0.01mmol)的dcm(2.0ml)中的溶液中加入1-[双(二甲基氨基)亚甲基]-1h-1,2,3-三唑并[4,5-b]吡啶鎓3-氧化物六氟磷酸盐(hatu)(45mg，0.12mmol)，然后加入n,n-二异丙基乙胺(dipea或diea)(0.05ml，0.3mmol)和喹啉-6-羧酸(18.8mg，0.11mmol)，并将混合物在室温下搅拌1小时。然后将反应混合物用水稀释，并用dcm萃取(2次)。将合并的有机物用盐水洗涤，经na2so4干燥，过滤，并真空浓缩。使用xbridgec18柱(5μm，100mm×4.6mm)，流动相10％-100％acn的20mmnh4oh溶液，通过反相hplc纯化粗产物，得到标题化合物，为白色固体(16.2mg，40％产率)。ms(esi)：c26h24n4o的质量计算值为408.2；m/z实测值为409.2[m+h]⁺。¹hnmr(400mhz,dmso-d6)δ9.07–8.89(m,1h),8.48(d,j＝8.4hz,1h),8.20–8.02(m,2h),7.88–7.73(m,1h),7.68–7.39(m,6h),5.17–4.81(m,1h),4.11(s,1h),3.76(d,j＝40.8hz,3h),3.23–2.93(m,1h),2.49–2.31(m,1h),2.14–1.38(m,6h)。

实施例2：((5r,9s)-3-环丙基-2-甲基-4,5,6,7,8,9-六氢-2h-5,9-环亚氨基环辛基[c]吡唑-10-基)(喹啉-6-基)甲酮。

以类似于实施例1的方式，使用(5r,9s)-3-环丙基-2-甲基-4,5,6,7,8,9-六氢-2h-5,9-环亚氨基环辛基[c]吡唑(中间体31)代替外消旋-(5r,9s)-2-甲基-3-苯基-4,5,6,7,8,9-六氢-2h-5,9-环亚氨基环辛基[c]吡唑(中间体1)来制备标题化合物。ms(esi)：c23h24n4o的质量计算值为372.2；m/z实测值为373.0[m+h]⁺。¹hnmr(500mhz,dmso-d6)δ9.07–8.81(m,1h),8.56–8.40(m,1h),8.16–7.93(m,2h),7.83–7.50(m,2h),5.69–5.56(m,1h),4.78–4.57(m,1h),3.81–3.69(m,3h),3.40-3.38(m,2h),1.92–1.22(m,7h),0.97–0.85(m,2h),0.80–0.60(m,2h)。

实施例3：外消旋-(2-氯-3-甲氧基苯基)((5r,9s)-2-甲基-3-苯基-4,5,6,7,8,9-六氢-2h-5,9-环亚氨基环辛基[c]吡唑-10-基)甲酮。

以类似于实施例1的方式，使用2-氯-3-甲氧基苯甲酸代替喹啉-6-羧酸来制备标题化合物。ms(esi)：c24h24cln3o2的质量计算值为421.1；m/z实测值为422.1[m+h]⁺。

实施例4：(2-氯-3-甲氧基苯基)((5r,9s)-2-甲基-3-苯基-4,5,6,7,8,9-六氢-2h-5,9-环亚氨基环辛基[c]吡唑-10-基)甲酮。

以类似于实施例1的方式，使用(5r,9s)-2-甲基-3-苯基-4,5,6,7,8,9-六氢-2h-5,9-环亚氨基环辛基[c]吡唑(中间体27)代替外消旋-(5r,9s)-2-甲基-3-苯基-4,5,6,7,8,9-六氢-2h-5,9-环亚氨基环辛基[c]吡唑(中间体1)并且2-氯-3-甲氧基苯甲酸代替喹啉-6-羧酸来制备标题化合物。ms(esi)：c24h24cln3o2的质量计算值为421.1；m/z实测值为422.1[m+h]⁺。¹hnmr(500mhz,dmso-d6)δ7.56–7.30(m,6h),7.24–7.16(m,1h),7.10–6.62(m,1h),5.82–5.67(m,1h),3.92–3.86(m,3h),3.85–3.66(m,4h),3.14–2.67(m,1h),2.38(dd,j＝19.2,16.0hz,1h),1.95–1.34(m,6h)。

实施例5：(2-氯-3-甲氧基苯基)((5s,9r)-2-甲基-3-苯基-4,5,6,7,8,9-六氢-2h-5,9-环亚氨基环辛基[c]吡唑-10-基)甲酮。

以类似于实施例1的方式，使用(5s,9r)-2-甲基-3-苯基-4,5,6,7,8,9-六氢-2h-5,9-环亚氨基环辛基[c]吡唑(中间体26)代替外消旋-(5r,9s)-2-甲基-3-苯基-4,5,6,7,8,9-六氢-2h-5,9-环亚氨基环辛基[c]吡唑(中间体1)并且2-氯-3-甲氧基苯甲酸代替喹啉-6-羧酸来制备标题化合物。ms(esi)：c24h24cln3o2的质量计算值为421.1；m/z实测值为422.1[m+h]⁺。

实施例6：外消旋-(2-(1h-1,2,4-三唑-1-基)苯基)((5r,9s)-2-甲基-3-苯基-4,5,6,7,8,9-六氢-2h-5,9-环亚氨基环辛基[c]吡唑-10-基)甲酮。

以类似于实施例1的方式，使用2-(1h-1,2,4-三唑-1-基)苯甲酸代替喹啉-6-羧酸来制备标题化合物。ms(esi)：c25h24n6o的质量计算值为424.2；m/z实测值为425.2[m+h]⁺。¹hnmr(500mhz,dmso-d6)δ9.02–8.64(m,1h),8.49–8.23(m,1h),7.75–7.39(m,9h),5.64(s,1h),3.86–3.58(m,4h),3.08–2.77(m,1h),2.35(dd,j＝16.2,8.4hz,1h),1.80–1.28(m,6h)。

实施例7：外消旋-(3-(4h-1,2,4-三唑-4-基)苯基)((5r,9s)-2-甲基-3-苯基-4,5,6,7,8,9-六氢-2h-5,9-环亚氨基环辛基[c]吡唑-10-基)甲酮。

以类似于实施例1的方式，使用3-(4h-1,2,4-三唑-4-基)苯甲酸代替喹啉-6-羧酸来制备标题化合物。ms(esi)：c25h24n6o的质量计算值为424.2；m/z实测值为425.1[m+h]⁺。¹hnmr(500mhz,dmso-d6)δ9.21(d,j＝1.1hz,2h),7.93–7.76(m,2h),7.71–7.59(m,1h),7.58–7.35(m,6h),5.79–5.68(m,1h),4.03(td,j＝7.0,6.6,4.6hz,1h),3.76(d,j＝40.0hz,3h),3.11–2.92(m,1h),2.47–2.33(m,1h),1.96–1.33(m,6h)。

实施例8：外消旋-(4-(1h-1,2,4-三唑-1-基)苯基)((5r,9s)-2-甲基-3-苯基-4,5,6,7,8,9-六氢-2h-5,9-环亚氨基环辛基[c]吡唑-10-基)甲酮。

以类似于实施例1的方式，使用4-(1h-1,2,4-三唑-1-基)苯甲酸代替喹啉-6-羧酸来制备标题化合物。ms(esi)：c25h24n6o的质量计算值为424.2；m/z实测值为425.2[m+h]⁺。¹hnmr(400mhz,dmso-d6)δ9.39(s,1h),8.26(d,j＝2.7hz,1h),8.08–7.88(m,2h),7.77–7.60(m,1h),7.58–7.32(m,6h),5.74(s,1h),4.06(s,1h),3.86–3.68(m,3h),3.24–2.88(m,1h),2.42(d,j＝16.2hz,1h),2.02–1.40(m,6h)。

实施例9：外消旋-(3-(1h-咪唑-1-基)苯基)((5r,9s)-2-甲基-3-苯基-4,5,6,7,8,9-六氢-2h-5,9-环亚氨基环辛基[c]吡唑-10-基)甲酮。

以类似于实施例1的方式，使用3-(1h-咪唑-1-基)苯甲酸代替喹啉-6-羧酸来制备标题化合物。ms(esi)：c26h25n5o的质量计算值为423.2；m/z实测值为424.2[m+h]⁺。¹hnmr(400mhz,dmso-d6)δ8.35(dd,j＝3.0,1.8hz,1h),7.90–7.31(m,10h),7.11(dd,j＝3.1,1.9hz,1h),5.74(s,1h),4.04(s,1h),3.83–3.67(m,3h),3.19–2.90(m,1h),2.40(d,j＝16.1hz,1h),2.03–1.36(m,6h)。

实施例10：外消旋-(1-甲基-1h-1,2,4-三唑-3-基)((5r,9s)-2-甲基-3-苯基-4,5,6,7,8,9-六氢-2h-5,9-环亚氨基环辛基[c]吡唑-10-基)甲酮。

以类似于实施例1的方式，使用1-甲基-1h-1,2,4-三唑-3-羧酸代替喹啉-6-羧酸来制备标题化合物。ms(esi)：c20h22n6o的质量计算值为362.2；m/z实测值为363.2[m+h]⁺。¹hnmr(500mhz,dmso-d6)δ8.58(dd,j＝21.7,0.7hz,1h),7.61–7.35(m,5h),5.55(d,j＝172.8hz,1h),5.07–4.44(m,1h),3.95–3.87(m,3h),3.81–3.70(m,3h),3.17–2.89(m,1h),2.47–2.28(m,1h),1.93–1.36(m,6h)。

实施例11：外消旋-(5-氯-1-甲基-1h-吡唑-4-基)((5r,9s)-2-甲基-3-苯基-4,5,6,7,8,9-六氢-2h-5,9-环亚氨基环辛基[c]吡唑-10-基)甲酮。

以类似于实施例1的方式，使用5-氯-1-甲基-1h-吡唑-4-羧酸代替喹啉-6-羧酸来制备标题化合物。ms(esi)：c21h22cln5o的质量计算值为395.2；m/z实测值为396.2[m+h]⁺。¹hnmr(300mhz,dmso-d6)δ7.74(s,1h),7.57-7.37(m,5h),5.73-5.56(m,1h),4.33-4.18(m,1h),3.82(s,3h),3.78(s,3h),3.14-2.93(m,1h),2.65-2.31(m,1h),2.07-1.55(m,4h),1.56-1.30(m,2h)。

实施例12：外消旋-(5-甲氧基-1-甲基-1h-吡唑-4-基)((5r,9s)-2-甲基-3-苯基-4,5,6,7,8,9-六氢-2h-5,9-环亚氨基环辛基[c]吡唑-10-基)甲酮。

以类似于实施例1的方式，使用5-甲氧基-1-甲基-1h-吡唑-4-羧酸代替喹啉-6-羧酸来制备标题化合物。ms(esi)：c22h25n5o2的质量计算值为391.2；m/z实测值为392.2[m+h]⁺。¹hnmr(500mhz,dmso-d6)δ7.56-7.46(m,4h),7.46-7.40(m,2h),5.69-5.58(m,1h),4.47-4.35(m,1h),3.92(s,3h),3.77(s,3h),3.59(s,3h),3.14-3.04(m,1h),2.50-2.41(m,1h),1.85-1.57(m,4h),1.54-1.34(m,2h)。

实施例13：外消旋-(4-溴-1-甲基--3-(三氟甲基)-1h-吡唑-5-基)((5r,9s)-2-甲基-3-苯基-4,5,6,7,8,9-六氢-2h-5,9-环亚氨基环辛基[c]吡唑-10-基)甲酮。

以类似于实施例1的方式，使用4-溴-1-甲基-3-(三氟甲基)-1h-吡唑-5-羧酸代替喹啉-6-羧酸来制备标题化合物。ms(esi)：c22h21brf3n5o的质量计算值为507.1；m/z实测值为508.1[m+h]⁺。¹hnmr(500mhz,dmso-d6)δ7.60–7.38(m,5h),5.75(d,j＝18.7hz,1h),4.04–3.71(m,6h),3.31–2.85(m,2h),2.64–2.52(m,1h),2.05–1.32(m,6h)。

实施例14：外消旋-(5-环丙基-1-甲基-1h-吡唑-4-基)((5r,9s)-2-甲基-3-苯基-4,5,6,7,8,9-六氢-2h-5,9-环亚氨基环辛基[c]吡唑-10-基)甲酮。

以类似于实施例1的方式，使用4-氯喹啉-6-羧酸代替喹啉-6-羧酸来制备标题化合物。ms(esi)：c24h27n5o的质量计算值为401.2；m/z实测值为402.1[m+h]⁺。¹hnmr(400mhz,dmso-d6)δ7.55–7.30(m,6h),5.72(d,j＝26.3hz,1h),4.94(d,j＝32.7hz,1h),3.88–3.79(m,3h),3.81–3.68(m,3h),3.11–2.88(m,1h),2.46–2.28(m,1h),1.88–1.36(m,7h),0.96–0.78(m,2h),0.65–0.33(m,2h)。

实施例15：外消旋-((5r,9s)-2-甲基-3-苯基-4,5,6,7,8,9-六氢-2h-5,9-环亚氨基环辛基[c]吡唑-10-基)(1-苯基-1h-1,2,4-三唑-3-基)甲酮。

以类似于实施例1的方式，使用1-苯基-1h-1,2,4-三唑-3-羧酸代替喹啉-6-羧酸来制备标题化合物。ms(esi)：c25h24n6o的质量计算值为424.2；m/z实测值为425.1[m+h]⁺。¹hnmr(500mhz,dmso-d6)δ9.41(d,j＝18.5hz,1h),7.96–7.79(m,2h),7.64–7.56(m,2h),7.55–7.40(m,6h),5.57(d,j＝203.7hz,1h),5.10–4.52(m,1h),3.76(d,j＝29.6hz,3h),3.18–2.96(m,1h),2.56(d,j＝16.2hz,1h),2.06–1.39(m,6h)。

实施例16：外消旋-((5r,9s)-2-甲基-3-苯基-4,5,6,7,8,9-六氢-2h-5,9-环亚氨基环辛基[c]吡唑-10-基)(1-苯基-1h-吡唑-3-基)甲酮。

以类似于实施例1的方式，使用1-苯基-1h-吡唑-3-羧酸代替喹啉-6-羧酸来制备标题化合物。ms(esi)：c26h25n5o的质量计算值为423.2；m/z实测值为424.1[m+h]⁺。¹hnmr(500mhz,dmso-d6)δ8.60(dd,j＝13.8,2.5hz,1h),7.95–7.79(m,2h),7.62–7.30(m,8h),6.84(dd,j＝2.5,1.4hz,1h),6.03–5.68(m,1h),5.19–5.01(m,1h),3.85–3.62(m,3h),3.15–3.01(m,1h),2.57–2.53(m,1h),1.91–1.38(m,6h)。

实施例17：外消旋-(5-甲氧基-1-苯基-1h-吡唑-3-基)((5r,9s)-2-甲基-3-苯基-4,5,6,7,8,9-六氢-2h-5,9-环亚氨基环辛基[c]吡唑-10-基)甲酮。

以类似于实施例1的方式，使用5-甲氧基-1-苯基-1h-吡唑-3-羧酸代替喹啉-6-羧酸来制备标题化合物。ms(esi)：c27h27n5o2的质量计算值为453.2；m/z实测值为454.1[m+h]⁺。¹hnmr(400mhz,dmso-d6)δ7.74–7.57(m,2h),7.58–7.30(m,8h),6.22(s,1h),6.10–5.71(m,1h),5.12(d,j＝72.4hz,1h),4.00–3.92(m,3h),3.81–3.65(m,3h),3.14–2.96(m,1h),2.07–1.38(m,7h)。

实施例18：外消旋-(1-甲基-1h-吲哚-4-基)((5r,9s)-2-甲基-3-苯基-4,5,6,7,8,9-六氢-2h-5,9-环亚氨基环辛基[c]吡唑-10-基)甲酮。

以类似于实施例1的方式，使用1-甲基-1h-吲哚-4-羧酸代替喹啉-6-羧酸来制备标题化合物。ms(esi)：c26h26n4o的质量计算值为410.2；m/z实测值为411.1[m+h]⁺。¹hnmr(400mhz,dmso-d6)δ7.57–7.38(m,6h),7.27–7.14(m,1h),6.98(d,j＝7.0hz,1h),6.32(d,j＝23.4hz,1h),5.78(d,j＝21.0hz,1h),4.14–3.76(m,6h),3.69(s,1h),3.22–2.78(m,2h),2.31(d,j＝16.1hz,1h),2.02–1.33(m,6h)。

实施例19：外消旋-(5-氯-1h-吲哚-6-基)((5r,9s)-2-甲基-3-苯基-4,5,6,7,8,9-六氢-2h-5,9-环亚氨基环辛基[c]吡唑-10-基)甲酮。

以类似于实施例1的方式，使用5-氯-1h-吲哚-6-羧酸代替喹啉-6-羧酸来制备标题化合物。ms(esi)：c25h23cln4o的质量计算值为430.1；m/z实测值为431.1[m+h]⁺。¹hnmr(400mhz,dmso-d6)δ11.48–11.13(m,1h),7.82–7.61(m,1h),7.57–7.37(m,5h),7.18(d,j＝63.8hz,1h),6.60–6.42(m,1h),5.92–5.67(m,1h),5.21–4.45(m,1h),3.85–3.68(m,3h),3.24–2.73(m,2h),2.45–2.32(m,1h),2.04–1.27(m,6h)。

实施例20：外消旋-(7-甲基-1h-吲唑-5-基)((5r,9s)-2-甲基-3-苯基-4,5,6,7,8,9-六氢-2h-5,9-环亚氨基环辛基[c]吡唑-10-基)甲酮。

以类似于实施例1的方式，使用7-甲基-1h-吲唑-5-羧酸代替喹啉-6-羧酸来制备标题化合物。ms(esi)：c25h25n5o的质量计算值为411.2；m/z实测值为412.1[m+h]⁺。¹hnmr(400mhz,dmso-d6)δ13.32(s,1h),8.14(d,j＝10.6hz,1h),7.70–7.39(m,6h),7.18(s,1h),5.70(s,1h),4.96(d,j＝20.3hz,1h),4.19(s,1h),3.75(d,j＝36.8hz,3h),3.23–2.92(m,2h),2.41(d,j＝16.3hz,1h),2.07–1.31(m,7h)。

实施例21：外消旋-(1-甲基-1h-吡咯并[2,3-b]吡啶-4-基)((5r,9s)-2-甲基-3-苯基-4,5,6,7,8,9-六氢-2h-5,9-环亚氨基环辛基[c]吡唑-10-基)甲酮。

以类似于实施例1的方式，使用1-甲基-1h-吡咯并[2,3-b]吡啶-4-羧酸代替喹啉-6-羧酸来制备标题化合物。ms(esi)：c25h25n5o的质量计算值为411.2；m/z实测值为412.1[m+h]⁺。¹hnmr(400mhz,dmso-d6)δ8.33(dd,j＝11.6,4.8hz,1h),7.63–7.34(m,5h),7.03(dd,j＝18.7,4.8hz,1h),6.35(dd,j＝36.5,3.5hz,1h),5.81(s,1h),5.19–4.53(m,1h),3.97–3.65(m,6h),3.22–2.78(m,2h),2.34(d,j＝16.1hz,1h),2.04–1.34(m,6h)。

实施例22：外消旋-(4-氯-1h-吡咯并[2,3-b]吡啶-5-基)((5r,9s)-2-甲基-3-苯基-4,5,6,7,8,9-六氢-2h-5,9-环亚氨基环辛基[c]吡唑-10-基)甲酮。

以类似于实施例1的方式，使用4-氯-1h-吡咯并[2,3-b]吡啶-5-羧酸代替喹啉-6-羧酸来制备标题化合物。ms(esi)：c24h22cln5o的质量计算值为431.1；m/z实测值为432.1[m+h]⁺。¹hnmr(500mhz,dmso-d6)δ8.37–7.86(m,1h),7.76–7.62(m,1h),7.59–7.32(m,5h),6.68–6.43(m,1h),5.80(d,j＝41.6hz,1h),4.15–3.83(m,1h),3.82–3.69(m,3h),3.20–2.85(m,2h),2.48–2.16(m,1h),2.00–1.32(m,6h)。

实施例23：外消旋-(4-氟-1h-吡咯并[2,3-b]吡啶-5-基)((5r,9s)-2-甲基-3-苯基-4,5,6,7,8,9-六氢-2h-5,9-环亚氨基环辛基[c]吡唑-10-基)甲酮。

以类似于实施例1的方式，使用4-氟-1h-吡咯并[2,3-b]吡啶-5-羧酸代替喹啉-6-羧酸来制备标题化合物。ms(esi)：c24h22fn5o的质量计算值为415.1；m/z实测值为416.1[m+h]⁺。¹hnmr(400mhz,dmso-d6)δ12.23(s,1h),8.21(s,1h),7.69–7.36(m,6h),6.71–6.42(m,1h),4.89(d,j＝172.2hz,1h),4.00(s,1h),3.76(d,j＝29.1hz,3h),3.16–2.82(m,1h),2.41(d,j＝16.3hz,1h),2.00–1.32(m,6h)。

实施例24：外消旋-(1-甲基-1h-吡咯并[2,3-b]吡啶-3-基)((5r,9s)-2-甲基-3-苯基-4,5,6,7,8,9-六氢-2h-5,9-环亚氨基环辛基[c]吡唑-10-基)甲酮。

以类似于实施例1的方式，使用1-甲基-1h-吡咯并[2,3-b]吡啶-3-羧酸代替喹啉-6-羧酸来制备标题化合物。ms(esi)：c25h25n5o的质量计算值为411.2；m/z实测值为412.1[m+h]⁺。¹hnmr(500mhz,dmso-d6)δ8.34(dd,j＝4.6,1.6hz,1h),8.16–7.91(m,2h),7.48(dd,j＝38.4,4.5hz,5h),7.21(dd,j＝7.9,4.6hz,1h),4.78(s,1h),3.87(s,3h),3.76(s,3h),3.27–3.07(m,2h),2.49–2.39(m,1h),2.05–1.36(m,6h)。

实施例25：外消旋-[1,2,4]三唑并[1,5-a]吡啶-5-基((5r,9s)-2-甲基-3-苯基-4,5,6,7,8,9-六氢-2h-5,9-环亚氨基环辛基[c]吡唑-10-基)甲酮。

以类似于实施例1的方式，使用[1,2,4]三唑并[1,5-a]吡啶-5-羧酸代替喹啉-6-羧酸来制备标题化合物。ms(esi)：c23h22n6o的质量计算值为398.1；m/z实测值为399.1[m+h]⁺。¹hnmr(400mhz,dmso-d6)δ8.66–8.42(m,1h),8.00–7.63(m,2h),7.58–7.06(m,6h),5.85–5.09(m,1h),3.76(d,j＝37.5hz,4h),3.06–2.79(m,1h),2.36(d,j＝16.1hz,1h),2.08–1.33(m,6h)。

实施例26：外消旋-((5r,8s)-2-甲基-3-苯基-2,4,5,6,7,8-六氢-5,8-环亚氨基环庚基[c]吡唑-9-基)(喹啉-6-基)甲酮。

以类似于实施例1的方式，使用外消旋-(5r,8s)-2-甲基-3-苯基-2,4,5,6,7,8-六氢-5,8-环亚氨基环庚基[c]吡唑(中间体34)代替外消旋-(5r,9s)-2-甲基-3-苯基-4,5,6,7,8,9-六氢-2h-5,9-环亚氨基环庚基[c]吡唑(中间体1)来制备标题化合物。ms(esi)：c25h22n4o的质量计算值为394.1；m/z实测值为395.1[m+h]⁺。¹hnmr(400mhz,dmso-d6)δ8.98(s,1h),8.57–8.40(m,1h),8.28–8.02(m,2h),7.94–7.37(m,7h),5.56–5.40(m,1h),4.50–4.32(m,1h),3.85–3.65(m,3h),3.14–2.84(m,1h),2.43–1.56(m,5h)。

实施例27：外消旋-(4-氯喹啉-6-基)((5r,9s)-2-甲基-3-苯基-4,5,6,7,8,9-六氢-2h-5,9-环亚氨基环辛基[c]吡唑-10-基)甲酮。

以类似于实施例1的方式，使用4-氯喹啉-6-羧酸代替喹啉-6-羧酸来制备标题化合物。ms(esi)：c26h23cln4o的质量计算值为442.1；m/z实测值为443.1[m+h]⁺。¹hnmr(400mhz,dmso-d6)δ8.93(dd,j＝9.4,4.7hz,1h),8.27–8.15(m,2h),7.99–7.81(m,2h),7.55–7.40(m,5h),5.77(d,j＝8.5hz,1h),4.96(d,j＝96.1hz,1h),3.86–3.67(m,3h),3.23–2.85(m,1h),2.43(d,j＝16.2hz,1h),1.90–1.41(m,6h)。

实施例28：外消旋-(4-羟基喹啉-6-基)((5r,9s)-2-甲基-3-苯基-4,5,6,7,8,9-六氢-2h-5,9-环亚氨基环辛基[c]吡唑-10-基)甲酮。

以类似于实施例1的方式，使用4-羟基喹啉-6-羧酸代替喹啉-6-羧酸来制备标题化合物。ms(esi)：c26h24n4o2的质量计算值为424.2；m/z实测值为425.2[m+h]⁺。¹hnmr(500mhz,dmso-d6)δ11.94(s,1h),8.14–7.89(m,2h),7.74–7.42(m,6h),6.16–6.02(m,1h),4.93(d,j＝74.9hz,1h),4.12(s,1h),3.81–3.67(m,3h),3.30–2.83(m,2h),2.47–2.33(m,1h),2.00–1.36(m,6h)。

实施例29：外消旋-((5r,9s)-2-甲基-3-苯基-4,5,6,7,8,9-六氢-2h-5,9-环亚氨基环辛基[c]吡唑-10-基)(喹喔啉-5-基)甲酮。

以类似于实施例1的方式，使用喹喔啉-5-羧酸代替喹啉-6-羧酸来制备标题化合物。ms(esi)：c25h23n5o的质量计算值为409.1；m/z实测值为410.1[m+h]⁺。¹hnmr(500mhz,dmso-d6)δ9.10–8.86(m,2h),8.24–8.04(m,1h),8.04–7.67(m,2h),7.61–7.36(m,5h),5.98–5.73(m,1h),3.81(d,j＝3.8hz,2h),3.71–3.49(m,2h),3.22–2.62(m,1h),2.25(dd,j＝33.8,15.9hz,1h),2.03–1.33(m,6h)。

实施例30：外消旋-((5r,9s)-2-甲基-3-苯基-4,5,6,7,8,9-六氢-2h-5,9-环亚氨基环辛基[c]吡唑-10-基)(喹喔啉-6-基)甲酮。

以类似于实施例1的方式，使用喹喔啉-6-羧酸代替喹啉-6-羧酸来制备标题化合物。ms(esi)：c25h23n5o的质量计算值为409.2；m/z实测值为410.1[m+h]⁺。¹hnmr(500mhz,dmso-d6)δ9.11–8.97(m,2h),8.28–8.04(m,2h),7.97–7.83(m,1h),7.61–7.36(m,5h),5.77(d,j＝13.7hz,1h),3.76(d,j＝44.7hz,3h),3.25–2.95(m,2h),2.40(d,j＝16.2hz,1h),2.03–1.40(m,6h)。

实施例31：外消旋-((5r,9s)-2-甲基-3-苯基-4,5,6,7,8,9-六氢-2h-5,9-环亚氨基环辛基[c]吡唑-10-基)(喹唑啉-6-基)甲酮。

以类似于实施例1的方式，使用喹唑啉-6-羧酸代替喹啉-6-羧酸来制备标题化合物。ms(esi)：c25h23n5o的质量计算值为409.2；m/z实测值为410.1[m+h]⁺。¹hnmr(500mhz,dmso-d6)δ9.71(d,j＝9.5hz,1h),9.37(d,j＝12.6hz,1h),8.31–8.22(m,1h),8.19–7.95(m,2h),7.57–7.41(m,5h),5.77(d,j＝5.6hz,1h),3.76(d,j＝50.8hz,3h),3.20–3.01(m,2h),2.47–2.34(m,1h),2.04–1.41(m,6h)。

实施例32：外消旋-((5r,9s)-2-甲基-3-苯基-4,5,6,7,8,9-六氢-2h-5,9-环亚氨基环辛基[c]吡唑-10-基)(2-(三氟甲基)-1,8-萘啶-3-基)甲酮。

以类似于实施例1的方式，使用2-(三氟甲基)-1,8-萘啶-3-羧酸代替喹啉-6-羧酸来制备标题化合物。ms(esi)：c26h22f3n5o的质量计算值为477.2；m/z实测值为478.2[m+h]⁺。¹hnmr(500mhz,dmso-d6)δ9.40–8.60(m,3h),7.94–7.81(m,1h),7.65–7.38(m,5h),5.83(s,1h),4.10–3.92(m,1h),3.92–3.68(m,3h),3.30–3.04(m,1h),2.45–2.26(m,1h),2.07–1.34(m,6h)。

实施例33：外消旋-(2-氯-3-甲氧基苯基)((5r,9s)-3-(4-氟苯基)-2-甲基-4,5,6,7,8,9-六氢-2h-5,9-环亚氨基环辛基[c]吡唑-10-基)甲酮。

以类似于实施例1的方式，使用外消旋-(5r,9s)-3-(4-氟苯基)-2-甲基-4,5,6,7,8,9-六氢-2h-5,9-环亚氨基环辛基[c]吡唑(中间体5)代替外消旋-(5r,9s)-2-甲基-3-苯基-4,5,6,7,8,9-六氢-2h-5,9-环亚氨基环辛基[c]吡唑(中间体1)并且2-氯-3-甲氧基苯甲酸代替喹啉-6-羧酸来制备标题化合物。ms(esi)：c24h23clfn3o2的质量计算值为439.1；m/z实测值为440.1[m+h]⁺。¹hnmr(400mhz,dmso-d6)δ7.69–7.30(m,5h),7.26–6.59(m,2h),5.90–5.55(m,1h),5.17–4.37(m,1h),3.96–3.86(m,3h),3.81–3.65(m,3h),3.15–2.73(m,1h),2.36(t,j＝16.9hz,1h),1.98–1.26(m,6h)。

实施例34：(2-(2h-1,2,3-三唑-2-基)苯基)((5r,9s)-3-(4-氟苯基)-2-甲基-4,5,6,7,8,9-六氢-2h-5,9-环亚氨基环辛基[c]吡唑-10-基)甲酮。

以类似于实施例1的方式，使用(5r,9s)-3-(4-氟苯基)-2-甲基-4,5,6,7,8,9-六氢-2h-5,9-环亚氨基环辛基[c]吡唑(中间体30)代替外消旋-(5r,9s)-2-甲基-3-苯基-4,5,6,7,8,9-六氢-2h-5,9-环亚氨基环辛基[c]吡唑(中间体1)并且2-(2h-1,2,3-三唑-2-基)苯甲酸(中间体30)代替喹啉-6-羧酸来制备标题化合物。ms(esi)：c25h23fn6o的质量计算值为442.1；m/z实测值为443.1[m+h]⁺。¹hnmr(600mhz,dmso-d6)δ8.16(d,j＝12.8hz,1h),8.03–7.74(m,2h),7.72–7.11(m,7h),5.71–4.94(m,1h),4.57–4.25(m,1h),3.86–3.52(m,3h),3.14–2.78(m,1h),2.43–2.13(m,1h),1.91–1.12(m,6h)。

实施例35：外消旋-(1,4-二甲基-1h-吡唑-3-基)((5r,9s)-3-(4-氟苯基)-2-甲基-4,5,6,7,8,9-六氢-2h-5,9-环亚氨基环辛基[c]吡唑-10-基)甲酮。

以类似于实施例1的方式，使用外消旋-(5r,9s)-3-(4-氟苯基)-2-甲基-4,5,6,7,8,9-六氢-2h-5,9-环亚氨基环辛基[c]吡唑(中间体5)代替外消旋-(5r,9s)-2-甲基-3-苯基-4,5,6,7,8,9-六氢-2h-5,9-环亚氨基环辛基[c]吡唑(中间体1)并且1,3-二甲基-1h-吡唑-4-羧酸代替喹啉-6-羧酸来制备标题化合物。ms(esi)：c22h24fn5o的质量计算值为393.2；m/z实测值为394.2[m+h]⁺。¹hnmr(300mhz,dmso-d6)δ7.64-7.44(m,3h),7.41-7.28(m,2h),5.78-5.67(m,1h),4.80-4.68(m,1h),3.78(s,3h),3.75(s,3h),3.06-2.88(m,1h),2.51-2.37(m,1h),2.03(s,3h),1.94-1.54(m,4h),1.55-1.31(m,2h)。

实施例36：((5r,9s)-3-(4-氟苯基)-2-甲基-4,5,6,7,8,9-六氢-2h-5,9-环亚氨基环辛基[c]吡唑-10-基)(1-甲基-1h-吡唑并[3,4-b]吡啶-3-基)甲酮。

以类似于实施例1的方式，使用(5r,9s)-3-(4-氟苯基)-2-甲基-4,5,6,7,8,9-六氢-2h-5,9-环亚氨基环辛基[c]吡唑(中间体30)代替外消旋-(5r,9s)-2-甲基-3-苯基-4,5,6,7,8,9-六氢-2h-5,9-环亚氨基环辛基[c]吡唑(中间体1)并且1-甲基-1h-吡唑并[3,4-b]吡啶-3-羧酸代替喹啉-6-羧酸来制备标题化合物。ms(esi)：c24h23fn6o的质量计算值为430.1；m/z实测值为431.1[m+h]⁺。¹hnmr(600mhz,dmso-d6)δ8.67–8.37(m,1h),7.63–7.49(m,2h),7.43–7.26(m,4h),6.36–6.21(m,1h),5.26–5.07(m,1h),4.24–4.09(m,3h),3.84–3.64(m,3h),3.17–2.99(m,1h),2.64–2.54(m,1h),2.11–1.42(m,6h)。

实施例37：外消旋-((5r,9s)-3-(4-氟苯基)-2-甲基-4,5,6,7,8,9-六氢-2h-5,9-环亚氨基环辛基[c]吡唑-10-基)(喹啉-6-基)甲酮。

以类似于实施例1的方式，使用外消旋-(5r,9s)-3-(4-氟苯基)-2-甲基-4,5,6,7,8,9-六氢-2h-5,9-环亚氨基环辛基[c]吡唑(中间体5)代替外消旋-(5r,9s)-2-甲基-3-苯基-4,5,6,7,8,9-六氢-2h-5,9-环亚氨基环辛基[c]吡唑(中间体1)来制备标题化合物。ms(esi)：c26h23fn4o的质量计算值为426.2；m/z实测值为427.1[m+h]⁺。¹hnmr(400mhz,dmso-d6)δ9.08–8.86(m,1h),8.58–8.43(m,1h),8.20–8.02(m,2h),7.87–7.71(m,1h),7.69–7.51(m,3h),7.44–7.27(m,2h),5.82–5.03(m,1h),4.86–4.06(m,1h),3.86–3.62(m,3h),3.21–2.96(m,1h),2.40(d,j＝16.2hz,1h),2.12–1.37(m,6h)。

实施例38：((5r,9s)-3-(4-氟苯基)-2-甲基-4,5,6,7,8,9-六氢-2h-5,9-环亚氨基环辛基[c]吡唑-10-基)(喹啉-6-基)甲酮。

以类似于实施例1的方式，使用(5r,9s)-3-(4-氟苯基)-2-甲基-4,5,6,7,8,9-六氢-2h-5,9-环亚氨基环辛基[c]吡唑(中间体30)代替外消旋-(5r,9s)-2-甲基-3-苯基-4,5,6,7,8,9-六氢-2h-5,9-环亚氨基环辛基[c]吡唑(中间体1)来制备标题化合物。ms(esi)：c26h23fn4o的质量计算值为426.1；m/z实测值为427.1[m+h]⁺。¹hnmr(500mhz,dmso-d6)δ9.01–8.92(m,1h),8.54–8.42(m,1h),8.21–8.03(m,2h),7.81–7.54(m,4h),7.47–7.21(m,2h),5.82–5.65(m,1h),4.14–4.05(m,1h),3.78–3.67(m,3h),3.19–2.94(m,1h),2.40(d,j＝16.2hz,1h),2.10–1.26(m,6h)。

实施例39：外消旋-(2-氯-3-甲氧基苯基)((5r,9s)-3-(3-氟苯基)-2-甲基-4,5,6,7,8,9-六氢-2h-5,9-环亚氨基环辛基[c]吡唑-10-基)甲酮。

以类似于实施例1的方式，使用外消旋-(5r,9s)-3-(3-氟苯基)-2-甲基-4,5,6,7,8,9-六氢-2h-5,9-环亚氨基环辛基[c]吡唑(中间体4)代替外消旋-(5r,9s)-2-甲基-3-苯基-4,5,6,7,8,9-六氢-2h-5,9-环亚氨基环辛基[c]吡唑(中间体1)并且2-氯-3-甲氧基苯甲酸代替喹啉-6-羧酸来制备标题化合物。ms(esi)：c24h23clfn3o2的质量计算值为439.1；m/z实测值为440.1[m+h]⁺。¹hnmr(400mhz,dmso-d6)δ7.63–7.50(m,1h),7.47–7.12(m,5h),7.11–6.55(m,1h),5.77(d,j＝8.5hz,1h),3.95–3.85(m,3h),3.82–3.65(m,4h),3.16–2.76(m,1h),2.40(dd,j＝23.1,16.1hz,1h),2.00–1.32(m,6h)。

实施例40：外消旋-((5r,9s)-3-(3-氟苯基)-2-甲基-4,5,6,7,8,9-六氢-2h-5,9-环亚氨基环辛基[c]吡唑-10-基)(1-苯基-1h-1,2,4-三唑-3-基)甲酮。

以类似于实施例1的方式，使用外消旋-(5r,9s)-3-(3-氟苯基)-2-甲基-4,5,6,7,8,9-六氢-2h-5,9-环亚氨基环辛基[c]吡唑(中间体4)代替外消旋-(5r,9s)-2-甲基-3-苯基-4,5,6,7,8,9-六氢-2h-5,9-环亚氨基环辛基[c]吡唑(中间体1)并且1-苯基-1h-1,2,4-三唑-3-羧酸代替喹啉-6-羧酸来制备标题化合物。ms(esi)：c25h23fn6o的质量计算值为442.1；m/z实测值为443.1[m+h]⁺。¹hnmr(400mhz,dmso-d6)δ9.41(d,j＝12.7hz,1h),7.95–7.83(m,2h),7.66–7.24(m,7h),5.57(d,j＝160.3hz,1h),5.12–4.55(m,1h),3.78(d,j＝23.3hz,3h),3.20–2.97(m,1h),2.61–2.55(m,1h),2.15–1.38(m,6h)。

实施例41：((5r,9s)-3-(3-氟苯基)-2-甲基-4,5,6,7,8,9-六氢-2h-5,9-环亚氨基环辛基[c]吡唑-10-基)(呋喃并[3,2-b]吡啶-6-基)甲酮。

以类似于实施例1的方式，使用(5r,9s)-3-(3-氟苯基)-2-甲基-4,5,6,7,8,9-六氢-2h-5,9-环亚氨基环辛基[c]吡唑(中间体13)代替外消旋-(5r,9s)-2-甲基-3-苯基-4,5,6,7,8,9-六氢-2h-5,9-环亚氨基环辛基[c]吡唑(中间体1)并且氟[3,2-b]吡啶-6-羧酸代替喹啉-6-羧酸来制备标题化合物。ms(esi)：c24h21fn4o2的质量计算值为416.1；m/z实测值为417.1[m+h]⁺。¹hnmr(500mhz,dmso-d6)δ8.63–8.41(m,2h),8.23–8.06(m,1h),7.62–7.18(m,5h),5.80–5.02(m,1h),4.88–4.00(m,1h),3.78(d,j＝39.0hz,3h),3.15–3.03(m,1h),2.40(d,j＝16.2hz,1h),2.05–1.38(m,6h)。

实施例42：外消旋-((5r,9s)-3-(3-氟苯基)-2-甲基-4,5,6,7,8,9-六氢-2h-5,9-环亚氨基环辛基[c]吡唑-10-基)(喹啉-6-基)甲酮。

以类似于实施例1的方式，使用外消旋-(5r,9s)-3-(3-氟苯基)-2-甲基-4,5,6,7,8,9-六氢-2h-5,9-环亚氨基环辛基[c]吡唑(中间体4)代替外消旋-(5r,9s)-2-甲基-3-苯基-4,5,6,7,8,9-六氢-2h-5,9-环亚氨基环辛基[c]吡唑(中间体1)来制备标题化合物。ms(esi)：c26h23fn4o的质量计算值为426.1；m/z实测值为427.1[m+h]⁺。¹hnmr(400mhz,dmso-d6)δ9.06–8.93(m,1h),8.48(d,j＝8.3hz,1h),8.08(dd,j＝7.2,3.8hz,2h),7.85–7.70(m,1h),7.67–7.51(m,2h),7.51–7.20(m,3h),5.76(d,j＝5.9hz,1h),4.24–4.05(m,1h),3.78(d,j＝40.8hz,3h),3.22–3.02(m,1h),2.44(d,j＝16.1hz,1h),2.11–1.37(m,6h)。

实施例43：((5s,9r)-3-(3-氟苯基)-2-甲基-4,5,6,7,8,9-六氢-2h-5,9-环亚氨基环辛基[c]吡唑-10-基)(喹啉-6-基)甲酮。

以类似于实施例1的方式，使用(5s,9r)-3-(3-氟苯基)-2-甲基-4,5,6,7,8,9-六氢-2h-5,9-环亚氨基环辛基[c]吡唑(中间体28)代替外消旋-(5r,9s)-2-甲基-3-苯基-4,5,6,7,8,9-六氢-2h-5,9-环亚氨基环辛基[c]吡唑(中间体1)来制备标题化合物。ms(esi)：c26h23fn4o的质量计算值为426.2；m/z实测值为427.2[m+h]⁺。¹hnmr(500mhz,dmso-d6)δ9.09–8.91(m,1h),8.56–8.43(m,1h),8.18–7.99(m,2h),7.84–7.66(m,1h),7.66–7.50(m,2h),7.50–7.24(m,3h),5.77(s,1h),4.12(d,j＝6.5hz,1h),3.78(d,j＝51.1hz,3h),3.25–2.88(m,1h),2.47–2.32(m,1h),2.11–1.38(m,6h)。

实施例44：((5r,9s)-3-(3-氟苯基)-2-甲基-4,5,6,7,8,9-六氢-2h-5,9-环亚氨基环辛基[c]吡唑-10-基)(喹啉-6-基)甲酮。

以类似于实施例1的方式，使用(5r,9s)-3-(3-氟苯基)-2-甲基-4,5,6,7,8,9-六氢-2h-5,9-环亚氨基环辛基[c]吡唑(中间体13)代替外消旋-(5r,9s)-2-甲基-3-苯基-4,5,6,7,8,9-六氢-2h-5,9-环亚氨基环辛基[c]吡唑(中间体1)来制备标题化合物。ms(esi)：c26h23fn4o的质量计算值为426.2；m/z实测值为427.2[m+h]⁺。¹hnmr(500mhz,dmso-d6)δ9.04–8.90(m,1h),8.57–8.37(m,1h),8.19–8.05(m,2h),7.88–7.70(m,1h),7.68–7.52(m,2h),7.50–7.23(m,3h),5.77(s,1h),4.12(s,1h),3.88–3.68(m,3h),3.17–2.99(m,1h),2.48–2.38(m,1h),2.06–1.39(m,6h)。

实施例45：外消旋-((5r,9s)-2-环丙基-3-(3-氟苯基)-4,5,6,7,8,9-六氢-2h-5,9-环亚氨基环辛基[c]吡唑-10-基)(喹啉-6-基)甲酮。

以类似于实施例1的方式，使用外消旋-(5r,9s)-2-环丙基-3-(3-氟苯基)-4,5,6,7,8,9-六氢-2h-5,9-环亚氨基环辛基[c]吡唑(中间体11)代替外消旋-(5r,9s)-2-甲基-3-苯基-4,5,6,7,8,9-六氢-2h-5,9-环亚氨基环辛基[c]吡唑(中间体1)来制备标题化合物。ms(esi)：c28h25fn4o的质量计算值为452.2；m/z实测值为453.2[m+h]⁺。¹hnmr(400mhz,dmso-d6)δ9.05–8.82(m,1h),8.48(d,j＝8.5hz,1h),8.17–7.98(m,2h),7.85–7.69(m,1h),7.69–7.40(m,4h),7.39–7.18(m,1h),5.76–5.73(m,1h),3.83–3.58(m,1h),3.22–2.93(m,2h),2.42(d,j＝16.4hz,1h),2.10–1.36(m,6h),1.10–0.74(m,4h)。

实施例46：(3-(1h-1,2,4-三唑-1-基)苯基)((5r,9s)-3-(3-氯苯基)-2-甲基-4,5,6,7,8,9-六氢-2h-5,9-环亚氨基环辛基[c]吡唑-10-基)甲酮。

以类似于实施例1的方式，使用(5r,9s)-3-(3-氯苯基)-2-甲基-4,5,6,7,8,9-六氢-2h-5,9-环亚氨基环辛基[c]吡唑(中间体14)代替外消旋-(5r,9s)-2-甲基-3-苯基-4,5,6,7,8,9-六氢-2h-5,9-环亚氨基环辛基[c]吡唑(中间体1)并且3-(1h-1,2,4-三唑-1-基)苯甲酸代替喹啉-6-羧酸来制备标题化合物。ms(esi)：c25h23cln6o的质量计算值为458.2；m/z实测值为459.2[m+h]⁺。¹hnmr(500mhz,dmso-d6)δ9.38(s,1h),8.26(s,1h),7.99-7.94(m,1h),7.94-7.91(m,1h),7.71-7.59(m,2h),7.59-7.38(m,4h),5.77-5.70(m,1h),4.11-4.02(m,1h),3.80(s,3h),3.01(dd,j＝16.2,7.4hz,1h),2.43(d,j＝16.2hz,1h),2.03-1.36(m,6h)。

实施例47：(3-(1h-吡唑-4-基)苯基)((5r,9s)-3-(3-氯苯基)-2-甲基-4,5,6,7,8,9-六氢-2h-5,9-环亚氨基环辛基[c]吡唑-10-基)甲酮。

以类似于实施例1的方式，使用(5r,9s)-3-(3-氯苯基)-2-甲基-4,5,6,7,8,9-六氢-2h-5,9-环亚氨基环辛基[c]吡唑(中间体14)代替外消旋-(5r,9s)-2-甲基-3-苯基-4,5,6,7,8,9-六氢-2h-5,9-环亚氨基环辛基[c]吡唑(中间体1)并且3-(1h-吡唑-4-基)苯甲酸代替喹啉-6-羧酸来制备标题化合物。ms(esi)：c26h24cln5o的质量计算值为457.2；m/z实测值为458.2[m+h]⁺。¹hnmr(500mhz,methanol-d4)δ8.15-7.84(m,2h),7.76-7.69(m,1h),7.67-7.58(m,1h),7.57-7.45(m,4h),7.45-7.39(m,1h),7.30-7.24(m,1h),5.94-5.88,5.05-5.00(m,1h),5.22-5.15,4.30-4.22(m,1h),3.84,3.77(s,3h),3.19,3.01(dd,j＝16.4,7.4hz,1h),2.60,2.50(d,j＝16.3hz,1h),2.18-1.49(m,6h)。

实施例48：(3-(1h-吡唑-1-基)苯基)((5r,9s)-3-(3-氯苯基)-2-甲基-4,5,6,7,8,9-六氢-2h-5,9-环亚氨基环辛基[c]吡唑-10-基)甲酮。

以类似于实施例1的方式，使用(5r,9s)-3-(3-氯苯基)-2-甲基-4,5,6,7,8,9-六氢-2h-5,9-环亚氨基环辛基[c]吡唑(中间体14)代替外消旋-(5r,9s)-2-甲基-3-苯基-4,5,6,7,8,9-六氢-2h-5,9-环亚氨基环辛基[c]吡唑(中间体1)并且3-(1h-吡唑-1-基)苯甲酸代替喹啉-6-羧酸来制备标题化合物。ms(esi)：c26h24cln5o的质量计算值为457.2；m/z实测值为458.2[m+h]⁺。¹hnmr(300mhz,dmso-d6)δ8.69-8.52(m,1h),8.03-7.92(m,1h),7.91-7.82(m,1h),7.81-7.74(m,1h),7.68-7.44(m,5h),7.39-7.24(m,1h),6.63-6.50(m,1h),5.81-5.66(m,1h),4.15-4.00(m,1h),3.80(s,3h),2.99(dd,j＝16.2,7.3hz,1h),2.43(d,j＝17.3hz,1h),2.08-1.35(m,6h)。

实施例49：(3-(1h-四唑-1-基)苯基)((5r,9s)-3-(3-氯苯基)-2-甲基-4,5,6,7,8,9-六氢-2h-5,9-环亚氨基环辛基[c]吡唑-10-基)甲酮。

以类似于实施例1的方式，使用(5r,9s)-3-(3-氯苯基)-2-甲基-4,5,6,7,8,9-六氢-2h-5,9-环亚氨基环辛基[c]吡唑(中间体14)代替外消旋-(5r,9s)-2-甲基-3-苯基-4,5,6,7,8,9-六氢-2h-5,9-环亚氨基环辛基[c]吡唑(中间体1)并且3-(1h-四唑-1-基)苯甲酸代替喹啉-6-羧酸来制备标题化合物。ms(esi)：c24h22cln7o的质量计算值为459.2；m/z实测值为460.2[m+h]⁺。¹hnmr(500mhz,dmso-d6)δ10.15(s,1h),8.05-8.00(m,1h),7.99-7.94(m,1h),7.73(t,j＝7.9hz,1h),7.64-7.59(m,2h),7.59-7.47(m,3h),5.78-5.69(m,1h),4.11-4.02(m,1h),3.81(s,3h),3.03(dd,j＝16.2,7.4hz,1h),2.43(d,j＝16.2hz,1h),2.08-1.37(m,6h)。

实施例50：(2-氯-5-(4h-1,2,4-三唑-4-基)苯基)((5r,9s)-3-(3-氯苯基)-2-甲基-4,5,6,7,8,9-六氢-2h-5,9-环亚氨基环辛基[c]吡唑-10-基)甲酮。

以类似于实施例1的方式，使用(5r,9s)-3-(3-氯苯基)-2-甲基-4,5,6,7,8,9-六氢-2h-5,9-环亚氨基环辛基[c]吡唑(中间体14)代替外消旋-(5r,9s)-2-甲基-3-苯基-4,5,6,7,8,9-六氢-2h-5,9-环亚氨基环辛基[c]吡唑(中间体1)并且2-氯-5-[1,2,4]三唑-4-基-苯甲酸代替喹啉-6-羧酸来制备标题化合物。ms(esi)：c25h22cl2n6o的质量计算值为492.1；m/z实测值为493.1[m+h]⁺。¹hnmr(500mhz,dmso-d6)δ9.19(s,2h),7.90-7.69(m,3h),7.64-7.45(m,4h),5.84-5.80(m,1h),3.87-3.78(m,1h),3.81(s,3h),3.13-2.89(m,1h),2.51-2.37(m,1h),2.00-1.36(m,6h)。

实施例51：(4-(4h-1,2,4-三唑-4-基)苯基)((5r,9s)-3-(3-氯苯基)-2-甲基-4,5,6,7,8,9-六氢-2h-5,9-环亚氨基环辛基[c]吡唑-10-基)甲酮。

以类似于实施例1的方式，使用(5r,9s)-3-(3-氯苯基)-2-甲基-4,5,6,7,8,9-六氢-2h-5,9-环亚氨基环辛基[c]吡唑(中间体14)代替外消旋-(5r,9s)-2-甲基-3-苯基-4,5,6,7,8,9-六氢-2h-5,9-环亚氨基环辛基[c]吡唑(中间体1)并且4-(4h-1,2,4-三唑-4-基)苯甲酸代替喹啉-6-羧酸来制备标题化合物。ms(esi)：c25h23cln6o的质量计算值为458.2；m/z实测值为459.2[m+h]⁺。¹hnmr(500mhz,dmso-d6)δ9.20-9.15(m,2h),7.80-7.75(m,2h),7.66-7.60(m,2h),7.60-7.47(m,4h),5.76-5.67(m,1h),4.08-3.99(m,1h),3.80(s,3h),3.04(dd,j＝16.0,7.0hz,1h),2.42(d,j＝16.1hz,1h),2.07-1.31(m,6h)。

实施例52：((5r,9s)-3-(3-氯苯基)-2-甲基-4,5,6,7,8,9-六氢-2h-5,9-环亚氨基环辛基[c]吡唑-10-基)(1-异丙基-1h-1,2,4-三唑-3-基)甲酮。

以类似于实施例1的方式，使用(5r,9s)-3-(3-氯苯基)-2-甲基-4,5,6,7,8,9-六氢-2h-5,9-环亚氨基环辛基[c]吡唑(中间体14)代替外消旋-(5r,9s)-2-甲基-3-苯基-4,5,6,7,8,9-六氢-2h-5,9-环亚氨基环辛基[c]吡唑(中间体1)并且1-异丙基-1h-1,2,4-三唑-3-羧酸代替喹啉-6-羧酸来制备标题化合物。ms(esi)：c22h25cln6o的质量计算值为424.2；m/z实测值为425.2[m+h]⁺。¹hnmr(500mhz,dmso-d6)δ8.64(s,1h),7.63-7.57(m,1h),7.57-7.43(m,3h),5.76-5.69(m,1h),4.71-4.60(m,1h),4.54-4.48(m,1h),3.78(s,3h),2.99(dd,j＝15.8,7.4hz,1h),2.57-2.46(m,1h),2.07-1.54(m,4h),1.54-1.38(m,2h),1.45(d,j＝6.7hz,6h)。

实施例53：((5r,9s)-3-(3-氯苯基)-2-甲基-4,5,6,7,8,9-六氢-2h-5,9-环亚氨基环辛基[c]吡唑-10-基)(1-(2-氟苯基)-1h-1,2,4-三唑-3-基)甲酮。

以类似于实施例1的方式，使用(5r,9s)-3-(3-氯苯基)-2-甲基-4,5,6,7,8,9-六氢-2h-5,9-环亚氨基环辛基[c]吡唑(中间体14)代替外消旋-(5r,9s)-2-甲基-3-苯基-4,5,6,7,8,9-六氢-2h-5,9-环亚氨基环辛基[c]吡唑(中间体1)并且1-(2-氟苯基)-1h-1,2,4-三唑-3-羧酸(中间体39)代替喹啉-6-羧酸来制备标题化合物。ms(esi)：c25h22clfn6o的质量计算值为476.2；m/z实测值为477.2[m+h]⁺。¹hnmr(500mhz,dmso-d6)δ9.13(d,j＝2.2hz,1h),7.89-7.80(m,1h),7.64-7.40(m,7h),5.80-5.75(m,1h),4.59-4.49(m,1h),3.79(s,3h),3.07-2.97(m,1h),2.53(d,j＝16.4hz,1h),2.04-1.38(m,6h)。

实施例54：((5r,9s)-3-(3-氯苯基)-2-甲基-4,5,6,7,8,9-六氢-2h-5,9-环亚氨基环辛基[c]吡唑-10-基)(1-(吡啶-2-基)-1h-1,2,4-三唑-3-基)甲酮。

以类似于实施例1的方式，使用(5r,9s)-3-(3-氯苯基)-2-甲基-4,5,6,7,8,9-六氢-2h-5,9-环亚氨基环辛基[c]吡唑(中间体14)代替外消旋-(5r,9s)-2-甲基-3-苯基-4,5,6,7,8,9-六氢-2h-5,9-环亚氨基环辛基[c]吡唑(中间体1)并且1-(吡啶-2-基)-1h-1,2,4-三唑-3-羧酸代替喹啉-6-羧酸来制备标题化合物。ms(esi)：c24h22cln7o的质量计算值为459.2；m/z实测值为460.1[m+h]⁺。¹hnmr(500mhz,dmso-d6)δ9.47(s,1h),8.64-8.53(m,1h),8.15-8.06(m,1h),7.92-7.85(m,1h),7.64-7.59(m,1h),7.58-7.45(m,4h),5.81-5.75(m,1h),4.60-4.53(m,1h),3.80(s,3h),3.13-3.00(m,1h),2.55-2.49(m,1h),2.06-1.40(m,6h)。

实施例55：((5r,9s)-3-(3-氯苯基)-2-甲基-4,5,6,7,8,9-六氢-2h-5,9-环亚氨基环辛基[c]吡唑-10-基)(1-(3-氟苯基)-1h-1,2,4-三唑-3-基)甲酮。

以类似于实施例1的方式，使用(5r,9s)-3-(3-氯苯基)-2-甲基-4,5,6,7,8,9-六氢-2h-5,9-环亚氨基环辛基[c]吡唑(中间体14)代替外消旋-(5r,9s)-2-甲基-3-苯基-4,5,6,7,8,9-六氢-2h-5,9-环亚氨基环辛基[c]吡唑(中间体1)并且1-(3-氟苯基)-1h-1,2,4-三唑-3-羧酸代替喹啉-6-羧酸来制备标题化合物。ms(esi)：c25h22clfn6o的质量计算值为476.2；m/z实测值为477.2[m+h]⁺。¹hnmr(500mhz,dmso-d6)δ9.43(s,1h),7.86-7.79(m,1h),7.79-7.72(m,1h),7.69-7.58(m,2h),7.58-7.46(m,3h),7.36-7.28(m,1h),5.80-5.73(m,1h),4.58-4.48(m,1h),3.79(s,3h),3.12-2.97(m,1h),2.56-2.48(m,1h),1.93-1.39(m,6h)。

实施例56：(1-(3-氯苯基)-1h-1,2,4-三唑-3-基)((5r,9s)-3-(3-氯苯基)-2-甲基-4,5,6,7,8,9-六氢-2h-5,9-环亚氨基环辛基[c]吡唑-10-基)甲酮。

以类似于实施例1的方式，使用(5r,9s)-3-(3-氯苯基)-2-甲基-4,5,6,7,8,9-六氢-2h-5,9-环亚氨基环辛基[c]吡唑(中间体14)代替外消旋-(5r,9s)-2-甲基-3-苯基-4,5,6,7,8,9-六氢-2h-5,9-环亚氨基环辛基[c]吡唑(中间体1)并且1-(3-氯苯基)-1,2,4-三唑-3-羧酸(中间体37)代替喹啉-6-羧酸来制备标题化合物。ms(esi)：c25h22cl2n6o的质量计算值为492.1；m/z实测值为493.2[m+h]⁺。¹hnmr(500mhz,dmso-d6)δ9.44(s,1h),8.08-8.00(m,1h),7.91-7.83(m,1h),7.63(t,j＝8.2hz,1h),7.63-7.59(m,1h),7.58-7.46(m,4h),5.80-5.74(m,1h),4.58-4.50(m,1h),3.79(s,3h),3.11-2.99(m,1h),2.55-2.50(m,1h),2.07-1.35(m,6h)。

实施例57：((5r,9s)-3-(3-氯苯基)-2-甲基-4,5,6,7,8,9-六氢-2h-5,9-环亚氨基环辛基[c]吡唑-10-基)(1-苯基-5-(三氟甲基)-1h-吡唑-4-基)甲酮。

以类似于实施例1的方式，使用(5r,9s)-3-(3-氯苯基)-2-甲基-4,5,6,7,8,9-六氢-2h-5,9-环亚氨基环辛基[c]吡唑(中间体14)代替外消旋-(5r,9s)-2-甲基-3-苯基-4,5,6,7,8,9-六氢-2h-5,9-环亚氨基环辛基[c]吡唑(中间体1)并且1-苯基-5-(三氟甲基)-1h-吡唑-4-羧酸代替喹啉-6-羧酸来制备标题化合物。ms(esi)：c27h23clf3n5o的质量计算值为525.2；m/z实测值为526.1[m+h]⁺。¹hnmr(500mhz,dmso-d6)δ8.12(s,1h),7.66-7.44(m,9h),5.78-5.71(m,1h),4.21-4.11(m,1h),3.80(s,3h),3.04(dd,j＝16.2,7.4hz,1h),2.51-2.44(m,1h),1.94-1.37(m,6h)。

实施例58：((5r,9s)-3-(3-氯苯基)-2-甲基-4,5,6,7,8,9-六氢-2h-5,9-环亚氨基环辛基[c]吡唑-10-基)(5-甲基-1-(3-(三氟甲基)苯基)-1h-1,2,4-三唑-3-基)甲酮。

以类似于实施例1的方式，使用(5r,9s)-3-(3-氯苯基)-2-甲基-4,5,6,7,8,9-六氢-2h-5,9-环亚氨基环辛基[c]吡唑(中间体14)代替外消旋-(5r,9s)-2-甲基-3-苯基-4,5,6,7,8,9-六氢-2h-5,9-环亚氨基环辛基[c]吡唑(中间体1)并且5-甲基-1-(3-(三氟甲基)苯基)-1h-1,2,4-三唑-3-羧酸(中间体40)代替喹啉-6-羧酸来制备标题化合物。ms(esi)：c27h24clf3n6o的质量计算值为540.2；m/z实测值为541.1[m+h]⁺。¹hnmr(500mhz,dmso-d6)δ8.05-8.02(m,1h),8.00-7.96(m,1h),7.95-7.90(m,1h),7.88-7.84(m,1h),7.61-7.58(m,1h),7.57-7.45(m,3h),5.78-5.72(m,1h),4.67-4.59(m,1h),3.79(s,3h),3.09-2.97(m,1h),2.60-2.42(m,1h),2.53(s,3h),1.98-1.59(m,4h),1.58-1.41(m,2h)。

实施例59：((5r,9s)-3-(3-氯苯基)-2-甲基-4,5,6,7,8,9-六氢-2h-5,9-环亚氨基环辛基[c]吡唑-10-基)(1-(3-(三氟甲基)苯基)-1h-1,2,4-三唑-3-基)甲酮。

以类似于实施例1的方式，使用(5r,9s)-3-(3-氯苯基)-2-甲基-4,5,6,7,8,9-六氢-2h-5,9-环亚氨基环辛基[c]吡唑(中间体14)代替外消旋-(5r,9s)-2-甲基-3-苯基-4,5,6,7,8,9-六氢-2h-5,9-环亚氨基环辛基[c]吡唑(中间体1)并且1-(3-(三氟甲基)苯基)-1h-1,2,4-三唑-3-羧酸(中间体38)代替喹啉-6-羧酸来制备标题化合物。ms(esi)：c26h22clf3n6o的质量计算值为526.2；m/z实测值为527.2[m+h]⁺。¹hnmr(500mhz,dmso-d6)δ9.53(s,1h),8.29-8.24(m,1h),8.24-8.18(m,1h),7.89-7.79(m,2h),7.63-7.59(m,1h),7.57-7.45(m,3h),5.81-5.74(m,1h),4.57-4.50(m,1h),3.80(s,3h),3.13-2.98(m,1h),2.57-2.47(m,1h),2.07-1.40(m,6h)。

实施例60：(1-苄基-1h-1,2,4-三唑-3-基)((5r,9s)-3-(3-氯苯基)-2-甲基-4,5,6,7,8,9-六氢-2h-5,9-环亚氨基环辛基[c]吡唑-10-基)甲酮。

以类似于实施例1的方式，使用(5r,9s)-3-(3-氯苯基)-2-甲基-4,5,6,7,8,9-六氢-2h-5,9-环亚氨基环辛基[c]吡唑(中间体14)代替外消旋-(5r,9s)-2-甲基-3-苯基-4,5,6,7,8,9-六氢-2h-5,9-环亚氨基环辛基[c]吡唑(中间体1)并且1-苯基-1h-1,2,4-三唑-3-羧酸代替喹啉-6-羧酸来制备标题化合物。ms(esi)：c26h25cln6o的质量计算值为472.2；m/z实测值为473.2[m+h]⁺。¹hnmr(500mhz,dmso-d6)δ8.75(s,1h),7.61-7.56(m,1h),7.56-7.49(m,2h),7.49-7.43(m,1h),7.43-7.27(m,5h),5.73-5.68(m,1h),5.45(s,2h),4.48-4.42(m,1h),3.77(s,3h),2.94(dd,j＝16.0,7.4hz,1h),2.46(d,j＝16.2hz,1h),1.96-1.37(m,6h)。

实施例61：苯并[d]异噁唑-3-基((5r,9s)-3-(3-氯苯基)-2-甲基-4,5,6,7,8,9-六氢-2h-5,9-环亚氨基环辛基[c]吡唑-10-基)甲酮。

以类似于实施例1的方式，使用(5r,9s)-3-(3-氯苯基)-2-甲基-4,5,6,7,8,9-六氢-2h-5,9-环亚氨基环辛基[c]吡唑(中间体14)代替外消旋-(5r,9s)-2-甲基-3-苯基-4,5,6,7,8,9-六氢-2h-5,9-环亚氨基环辛基[c]吡唑(中间体1)并且苯并[d]异噁唑-3-羧酸代替喹啉-6-羧酸来制备标题化合物。ms(esi)：c24h21cln4o2的质量计算值为432.1；m/z实测值为433.1[m+h]⁺。¹hnmr(500mhz,dmso-d6)δ7.93-7.90(m,1h),7.88-7.85(m,1h),7.78-7.72(m,1h),7.62-7.59(m,1h),7.58-7.45(m,4h),5.93-5.80(m,1h),4.65-4.51(m,1h),3.80(s,3h),3.01(dd,j＝16.2,7.3hz,1h),2.54(d,j＝16.1hz,1h),2.02-1.68(m,4h),1.59-1.41(m,2h)。

实施例62：((5r,9s)-3-(3-氯苯基)-2-甲基-4,5,6,7,8,9-六氢-2h-5,9-环亚氨基环辛基[c]吡唑-10-基)(1-甲基-1h-吲唑-3-基)甲酮。

以类似于实施例1的方式，使用(5r,9s)-3-(3-氯苯基)-2-甲基-4,5,6,7,8,9-六氢-2h-5,9-环亚氨基环辛基[c]吡唑(中间体14)代替外消旋-(5r,9s)-2-甲基-3-苯基-4,5,6,7,8,9-六氢-2h-5,9-环亚氨基环辛基[c]吡唑(中间体1)并且1-甲基-1h-吲唑-3-羧酸代替喹啉-6-羧酸来制备标题化合物。ms(esi)：c25h24cln5o的质量计算值为445.2；m/z实测值为446.1[m+h]⁺。¹hnmr(500mhz,dmso-d6)δ8.00-7.94(m,1h),7.72(dd,j＝12.9,8.5hz,1h),7.63-7.57(m,1h),7.57-7.42(m,4h),7.27-7.21(m,1h),5.88-5.80(m,1h),5.39-5.31(m,1h),4.10(s,3h),3.79(s,3h),3.14-3.03(m,1h),2.56(dd,j＝16.2,11.7hz,1h),2.10-1.62(m,4h),1.57-1.42(m,2h)。

实施例63：外消旋-((5r,9s)-3-(3-氯苯基)-2-甲基-4,5,6,7,8,9-六氢-2h-5,9-环亚氨基环辛基[c]吡唑-10-基)(喹啉-6-基)甲酮。

以类似于实施例1的方式，使用外消旋-(5r,9s)-3-(3-氯苯基)-2-甲基-4,5,6,7,8,9-六氢-2h-5,9-环亚氨基环辛基[c]吡唑(中间体6)代替外消旋-(5r,9s)-2-甲基-3-苯基-4,5,6,7,8,9-六氢-2h-5,9-环亚氨基环辛基[c]吡唑(中间体1)来制备标题化合物。ms(esi)：c26h23cln4o的质量计算值为442.1；m/z实测值为443.1[m+h]⁺。¹hnmr(400mhz,dmso-d6)δ9.04–8.89(m,1h),8.48(d,j＝8.3hz,1h),8.18–7.99(m,2h),7.85–7.46(m,6h),5.77(s,1h),3.77(s,3h),3.21–2.95(m,2h),2.44(d,j＝16.2hz,1h),2.07–1.38(m,6h)。

实施例64：((5r,9s)-3-(3-氯苯基)-2-甲基-4,5,6,7,8,9-六氢-2h-5,9-环亚氨基环辛基[c]吡唑-10-基)(喹喔啉-6-基)甲酮。

以类似于实施例1的方式，使用(5r,9s)-3-(3-氯苯基)-2-甲基-4,5,6,7,8,9-六氢-2h-5,9-环亚氨基环辛基[c]吡唑(中间体14)代替外消旋-(5r,9s)-2-甲基-3-苯基-4,5,6,7,8,9-六氢-2h-5,9-环亚氨基环辛基[c]吡唑(中间体1)并且喹喔啉-6-羧酸代替喹啉-6-羧酸来制备标题化合物。ms(esi)：c25h22cln5o的质量计算值为443.1；m/z实测值为444.1[m+h]⁺。¹hnmr(500mhz,dmso-d6)δ9.09–8.95(m,2h),8.25–8.01(m,2h),7.93–7.78(m,1h),7.68–7.43(m,4h),5.77(d,j＝14.8hz,1h),4.08(d,j＝5.7hz,1h),3.84–3.66(m,3h),3.16–2.98(m,1h),2.41(d,j＝16.2hz,1h),2.04–1.39(m,6h)。

实施例65：((5r,9s)-3-(3,5-二氟苯基)-2-甲基-4,5,6,7,8,9-六氢-2h-5,9-环亚氨基环辛基[c]吡唑-10-基)(4-(2-氟乙氧基)喹啉-6-基)甲酮。

步骤a：((5r,9s)-3-(3,5-二氟苯基)-2-甲基-4,5,6,7,8,9-六氢-2h-5,9-环亚氨基环辛基[c]吡唑-10-基)(4-羟基喹啉-6-基)甲酮向4-羟基喹啉-6-羧酸(70mg，0.37mmol)、(5r,9s)-3-(3,5-二氟苯基)-2-甲基-4,5,6,7,8,9-六氢-2h-5,9-环亚氨基环辛基[c]吡唑(中间体12)、三氟乙酸(100mg，0.25mmol)和hatu(141mg，0.37mmol)的dcm(1.6ml)中的溶液中加入三乙胺(0.10ml，0.74mmol)。将混合物在室温下搅拌16小时。将反应浓缩，并直接上样至硅胶柱(12g)，用0％至20％meoh/dcm梯度洗脱，得到黄色油状物(80mg，70％产率)。ms(esi)：c26h22f2n4o2的质量计算值为460.2；m/z实测值为461.1[m+h]⁺。

步骤b：((5r,9s)-3-(3,5-二氟苯基)-2-甲基-4,5,6,7,8,9-六氢-2h-5,9-环亚氨基环辛基[c]吡唑-10-基)(4-(2-氟乙氧基)喹啉-6-基)甲酮。将((5r,9s)-3-(3,5-二氟苯基)-2-甲基-4,5,6,7,8,9-六氢-2h-5,9-环亚氨基环辛基[c]吡唑-10-基)(4-羟基喹啉-6-基)甲酮(80mg，0.17mmol)的二甲基甲酰胺(dmf)(0.7ml)中的溶液用1-氟-2-碘乙烷(45mg，0.26mmol)和碳酸铯(113mg，0.35mmol)处理。在室温下搅拌反应物16小时，然后用水稀释。将固体沉淀物过滤，并在硅胶柱(4g)上用甲醇(meoh)在二氯甲烷(dcm)中的溶液纯化(1％至5％梯度)，得到白色固体状标题化合物(21mg，24％产率)。ms(esi)：c28h25f3n4o2的质量计算值为506.2；m/z实测值为507.2[m+h]⁺。¹hnmr(cdcl3)δ8.81(d,j＝5.3,1.1hz,1h),8.41(dd,j＝9.2,1.9hz,1h),8.08(dd,j＝8.6,4.2hz,1h),7.77(td,j＝8.9,2.0hz,1h),6.98-6.84(m,3h),6.78(dd,j＝5.2,1.4hz,1h),6.06and5.12(s,1h),5.30and4.28(m,1h),4.95-4.86(m,2h),4.49-4.41(m,2h),3.89and3.80(s,3h),3.31-3.28and3.10-3.04(m,1h),2.54and2.44(d,j＝16.2hz,1h),2.13-1.99(m,1h),1.94-1.73(m,3h),1.68-1.51(m,2h)。

实施例66：((5r,9s)-3-(3,5-二氟苯基)-2-甲基-4,5,6,7,8,9-六氢-2h-5,9-环亚氨基环辛基[c]吡唑-10-基)(3-(2-氟乙氧基)苯基)甲酮。

以类似于实施例65的方式，在步骤a中使用3-羟基苯甲酸代替4-羟基喹啉-6-羧酸来制备标题化合物。ms(esi)：c25h24f3n3o2的质量计算值为455.2；m/z实测值为456.2[m+h]⁺。¹hnmr(cdcl3):δδ7.34-7.30(m,1h),7.02-6.96(m,3h),6.91-6.82(m,3h),5.98and5.05(m,1h),5.21and4.22(m,1h),4.80-4.69(m,2h),4.25-4.19(m,2h)3.85and3.79(s,3h),3.23-3.19and2.97-2.91(m,1h),2.44(dd,j＝36.7,16.3hz,1h),2.01-1.68(m,3h),1.63-1.47(3h)。

实施例67：((5r,9s)-3-(3,5-二氟苯基)-2-甲基-4,5,6,7,8,9-六氢-2h-5,9-环亚氨基环辛基[c]吡唑-10-基)(3-(2-(氟-18f)乙氧基)苯基)甲酮。

步骤a：2-(3-((5r,9s)-3-(3,5-二氟苯基)-2-甲基-4,5,6,7,8,9-六氢-2h-5,9-环亚氨基环辛基[c]吡唑-10-羰基)苯氧基)乙基4-甲基苯磺酸酯。以类似于实施例65步骤b的方式，使用乙烯二对甲苯磺酸代替1-氟-2-碘乙烷制备标题化合物。ms(esi)：c32h31f2n3so5的质量计算值为607.2；m/z实测值为608.2[m+h]⁺。

步骤b：((5r,9s)-3-(3,5-二氟苯基)-2-甲基-4,5,6,7,8,9-六氢-2h-5,9-环亚氨基环辛基[c]吡唑-10-基)(3-(2-(氟-¹⁸f)乙氧基)苯基)甲酮。将得自petnetsolutionsinc.(sandiego,causa)运输小瓶中的[¹⁸f]氟化物转移到离子交换柱上并被截留在其上。然后将其用碳酸钾(0.75mg)和kryptofix222(7.2mg)在0.8ml乙腈/水(6/2，v/v)中的溶液洗脱到synthra模块的反应容器(rv1)中。在85℃和真空下氮气流下蒸发溶剂后，加入无水ch3cn(0.5ml)。重复该过程，并且将温度升至110℃并保持3.5分钟。然后将反应小瓶冷却至70℃，之后将3.0mg2-(3-((5r,9s)-3-(3,5-二氟苯基)-2-甲基-4,5,6,7,8,9-六氢-2h-5,9-环亚氨基环辛基[c]吡唑-10-羰基)苯氧基)乙基4-甲基苯磺酸酯的0.7ml无水乙腈(mecn/acn)中的溶液加入到反应容器中。将反应混合物在110℃下加热10分钟。将反应器冷却至40℃，用水(4.3ml)稀释，然后将内容物转移到hplc进样环中进行纯化。使用半制备型eclipsexdb-c18柱(5μm，9.4mm×250mm)，用10mmnh4oac和mecn(45:55v/v)的混合物以4ml/min的流量在254nm处进行uv检测，通过hplc进行纯化。将纯化的放射性示踪剂溶液用30ml水稀释，并通过seppaklightc-18柱。在使用0.5mletoh洗脱示踪剂之前，用10ml水进一步洗涤c-18柱。用4.5ml盐水进一步稀释示踪剂溶液。最终制剂含有10％的乙醇浓度，适用于静脉内注射(iv)。

实施例68：外消旋-(2-(2h-1,2,3-三唑-2-基)苯基)((5r,9s)-3-(3,5-二氟苯基)-2-甲基-4,5,6,7,8,9-六氢-2h-5,9-环亚氨基环辛基[c]吡唑-10-基)甲酮。

以类似于实施例1的方式，使用外消旋-(5r,9s)-3-(3,5-二氟苯基)-2-甲基-4,5,6,7,8,9-六氢-2h-5,9-环亚氨基环辛基[c]吡唑(中间体7)代替外消旋-(5r,9s)-2-甲基-3-苯基-4,5,6,7,8,9-六氢-2h-5,9-环亚氨基环辛基[c]吡唑(中间体1)并且2-(2h-1,2,3-三唑-2-基)苯甲酸(中间体49)代替喹啉-6-羧酸来制备标题化合物。ms(esi)：c25h22f2n6o的质量计算值为460.1；m/z实测值为461.1[m+h]⁺。¹hnmr(500mhz,dmso-d6)δ8.16(d,j＝11.4hz,1h),8.00–7.74(m,1h),7.70–7.49(m,3h),7.46–7.13(m,4h),5.69(d,j＝3.2hz,1h),3.97–3.62(m,4h),3.22–2.87(m,1h),2.43–2.21(m,1h),1.90–1.27(m,6h)。

实施例69：(2-(1h-1,2,4-三唑-5-基)苯基)((5r,9s)-3-(3,5-二氟苯基)-2-甲基-4,5,6,7,8,9-六氢-2h-5,9-环亚氨基环辛基[c]吡唑-10-基)甲酮。

以类似于实施例1的方式，使用(5r,9s)-3-(3,5-二氟苯基)-2-甲基-4,5,6,7,8,9-六氢-2h-5,9-环亚氨基环辛基[c]吡唑(中间体12)代替外消旋-(5r,9s)-2-甲基-3-苯基-4,5,6,7,8,9-六氢-2h-5,9-环亚氨基环辛基[c]吡唑(中间体1)并且2-(1h-1,2,4-三唑-5-基)苯甲酸代替喹啉-6-羧酸来制备标题化合物。ms(esi)：c25h22f2n6o的质量计算值为460.1；m/z实测值为461.1[m+h]⁺。¹hnmr(500mhz,dmso-d6)δ8.60–7.82(m,2h),7.72–6.80(m,6h),5.75(d,j＝3.3hz,1h),4.35(d,j＝82.0hz,1h),3.89–3.55(m,4h),3.11–2.78(m,1h),2.38(dd,j＝44.8,15.9hz,1h),2.17–1.27(m,6h)。

实施例70：(2-(5-氯-1h-1,2,4-三唑-3-基)苯基)((5r,9s)-3-(3,5-二氟苯基)-2-甲基-4,5,6,7,8,9-六氢-2h-5,9-环亚氨基环辛基[c]吡唑-10-基)甲酮。

以类似于实施例1的方式，使用(5r,9s)-3-(3,5-二氟苯基)-2-甲基-4,5,6,7,8,9-六氢-2h-5,9-环亚氨基环辛基[c]吡唑(中间体12)代替外消旋-(5r,9s)-2-甲基-3-苯基-4,5,6,7,8,9-六氢-2h-5,9-环亚氨基环辛基[c]吡唑(中间体1)并且2-(3-氯-1h-1,2,4-三唑-5-基)苯甲酸代替喹啉-6-羧酸来制备标题化合物。ms(esi)：c25h21clf2n6o的质量计算值为494.1；m/z实测值为495.1[m+h]⁺。¹hnmr(500mhz,dmso-d6)δ15.00-14.33(m,1h),7.90-7.00(m,7h),5.76-5.63(m,1h),3.79(s,3h),3.79-3.68(m,1h),3.00-2.86(m,1h),2.58-2.42(m,1h),2.25-1.16(m,6h)。

实施例71：((5r,9s)-3-(3,5-二氟苯基)-2-甲基-4,5,6,7,8,9-六氢-2h-5,9-环亚氨基环辛基[c]吡唑-10-基)(3-(1-甲基-1h-吡唑-4-基)苯基)甲酮。

以类似于实施例1的方式，使用(5r,9s)-3-(3,5-二氟苯基)-2-甲基-4,5,6,7,8,9-六氢-2h-5,9-环亚氨基环辛基[c]吡唑(中间体12)代替外消旋-(5r,9s)-2-甲基-3-苯基-4,5,6,7,8,9-六氢-2h-5,9-环亚氨基环辛基[c]吡唑(中间体1)并且3-(1-甲基-1h-吡唑-4-基)苯甲酸代替喹啉-6-羧酸来制备标题化合物。ms(esi)：c27h25f2n5o的质量计算值为473.2；m/z实测值为474.2[m+h]⁺。¹hnmr(300mhz,dmso-d6)δ8.23(s,1h),7.93(s,1h),7.72-7.61(m,1h),7.61-7.56(m,1h),7.49-7.27(m,4h),7.26-7.17(m,1h),5.81-5.64(m,1h),4.16-3.99(m,1h),3.86(s,3h),3.83(s,3h),3.06-2.94(m,1h),2.51-2.36(m,1h),2.06-1.30(m,6h)。

实施例72：(3-(4h-1,2,4-三唑-4-基)苯基)((5r,9s)-3-(3,5-二氟苯基)-2-甲基-4,5,6,7,8,9-六氢-2h-5,9-环亚氨基环辛基[c]吡唑-10-基)甲酮。

以类似于实施例1的方式，使用(5r,9s)-3-(3,5-二氟苯基)-2-甲基-4,5,6,7,8,9-六氢-2h-5,9-环亚氨基环辛基[c]吡唑(中间体12)代替外消旋-(5r,9s)-2-甲基-3-苯基-4,5,6,7,8,9-六氢-2h-5,9-环亚氨基环辛基[c]吡唑(中间体1)并且3-(4h-1,2,4-三唑-4-基)苯甲酸代替喹啉-6-羧酸来制备标题化合物。ms(esi)：c25h22f2n6o的质量计算值为460.1；m/z实测值为461.1[m+h]⁺。¹hnmr(500mhz,dmso-d6)δ9.20(d,j＝4.4hz,2h),7.91–7.74(m,2h),7.73–7.58(m,1h),7.51–7.28(m,4h),5.73(d,j＝3.5hz,1h),4.05(t,j＝6.2hz,1h),3.85–3.69(m,3h),3.15–2.98(m,1h),2.44(d,j＝16.2hz,1h),2.08–1.37(m,6h)。

实施例73：((5r,9s)-3-(3,5-二氟苯基)-2-甲基-4,5,6,7,8,9-六氢-2h-5,9-环亚氨基环辛基[c]吡唑-10-基)(5-甲基-2-(2h-1,2,3-三唑-2-基)苯基)甲酮。

以类似于实施例1的方式，使用(5r,9s)-3-(3,5-二氟苯基)-2-甲基-4,5,6,7,8,9-六氢-2h-5,9-环亚氨基环辛基[c]吡唑(中间体12)代替外消旋-(5r,9s)-2-甲基-3-苯基-4,5,6,7,8,9-六氢-2h-5,9-环亚氨基环辛基[c]吡唑(中间体1)并且5-甲基-2-(2h-1,2,3-三唑-2-基)苯甲酸代替喹啉-6-羧酸来制备标题化合物。ms(esi)：c26h24f2n6o的质量计算值为474.2；m/z实测值为475.2[m+h]⁺。¹hnmr(300mhz,dmso-d6):8.11(s,1h),7.86-6.95(m,7h),5.74-5.61(m,1h),3.94-3.77(m,1h),3.82(s,3h),3.03-2.85(m,1h),2.49-2.31(m,4h),1.95-1.13(m,6h)。

实施例74：((5r,9s)-3-(3,5-二氟苯基)-2-甲基-4,5,6,7,8,9-六氢-2h-5,9-环亚氨基环辛基[c]吡唑-10-基)(3-氟-2-(2h-1,2,3-三唑-2-基)苯基)甲酮。

以类似于实施例1的方式，使用(5r,9s)-3-(3,5-二氟苯基)-2-甲基-4,5,6,7,8,9-六氢-2h-5,9-环亚氨基环辛基[c]吡唑(中间体12)代替外消旋-(5r,9s)-2-甲基-3-苯基-4,5,6,7,8,9-六氢-2h-5,9-环亚氨基环辛基[c]吡唑(中间体1)并且3-氟-2-(2h-1,2,3-三唑-2-基)苯甲酸[wo2016040789]代替喹啉-6-羧酸来制备标题化合物。ms(esi)：c25h21f3n6o的质量计算值为478.1；m/z实测值为479.1[m+h]⁺。¹hnmr(500mhz,dmso-d6)δ8.18(d,j＝8.2hz,1h),7.86–7.43(m,3h),7.35(t,j＝9.0hz,4h),5.51(s,1h),3.95(s,1h),3.81(s,3h),3.06(dd,j＝16.3,7.5hz,1h),2.47–2.33(m,1h),1.86–1.26(m,6h)。

实施例75：((5r,9s)-3-(3,5-二氟苯基)-2-甲基-4,5,6,7,8,9-六氢-2h-5,9-环亚氨基环辛基[c]吡唑-10-基)(3-氟-2-(噁唑-2-基)苯基)甲酮。

以类似于实施例1的方式，使用(5r,9s)-3-(3,5-二氟苯基)-2-甲基-4,5,6,7,8,9-六氢-2h-5,9-环亚氨基环辛基[c]吡唑(中间体12)代替外消旋-(5r,9s)-2-甲基-3-苯基-4,5,6,7,8,9-六氢-2h-5,9-环亚氨基环辛基[c]吡唑(中间体1)并且3-氟-2-(噁唑-2-基)苯甲酸代替喹啉-6-羧酸来制备标题化合物。ms(esi)：c26h21f3n4o2的质量计算值为471.2；m/z实测值为472.2[m+h]⁺。¹hnmr(300mhz,dmso-d6)δ8.51-8.16(m,1h),7.75-7.57(m,1h),7.60-7.13(m,6h),5.72-5.58(m,1h),3.82(s,3h),3.92-3.63(m,1h),3.19-2.77(m,1h),2.52-2.31(m,1h),1.97-1.22(m,6h)。

实施例76：外消旋-((5r,9s)-3-(3,5-二氟苯基)-2-甲基-4,5,6,7,8,9-六氢-2h-5,9-环亚氨基环辛基[c]吡唑-10-基)(2-(嘧啶-2-基)苯基)甲酮。

以类似于实施例1的方式，使用外消旋-(5r,9s)-3-(3,5-二氟苯基)-2-甲基-4,5,6,7,8,9-六氢-2h-5,9-环亚氨基环辛基[c]吡唑(中间体7)代替外消旋-(5r,9s)-2-甲基-3-苯基-4,5,6,7,8,9-六氢-2h-5,9-环亚氨基环辛基[c]吡唑(中间体1)并且2-(嘧啶-2-基)苯甲酸代替喹啉-6-羧酸来制备标题化合物。ms(esi)：c26h21f3n4o2的质量计算值为478.2；m/z实测值为479.2[m+h]⁺。¹hnmr(300mhz,dmso-d6)δ8.51-8.16(m,1h),7.75-7.57(m,1h),7.60-7.13(m,6h),5.72-5.58(m,1h),3.82(s,3h),3.92-3.63(m,1h),3.19-2.77(m,1h),2.52-2.31(m,1h),1.97-1.22(m,6h)。

实施例77：外消旋-((5r,9s)-3-(3,5-二氟苯基)-2-甲基-4,5,6,7,8,9-六氢-2h-5,9-环亚氨基环辛基[c]吡唑-10-基)(5-甲氧基-1-甲基-1h-吡唑-4-基)甲酮。

以类似于实施例1的方式，使用外消旋-(5r,9s)-3-(3,5-二氟苯基)-2-甲基-4,5,6,7,8,9-六氢-2h-5,9-环亚氨基环辛基[c]吡唑(中间体7)代替外消旋-(5r,9s)-2-甲基-3-苯基-4,5,6,7,8,9-六氢-2h-5,9-环亚氨基环辛基[c]吡唑(中间体1)并且5-甲氧基-1-甲基-1h-吡唑-4-羧酸代替喹啉-6-羧酸来制备标题化合物。ms(esi)：c22h23f2n5o2的质量计算值为427.2；m/z实测值为428.2[m+h]⁺。¹hnmr(300mhz,dmso-d6)δ7.47(s,1h),7.41-7.18(m,3h),5.73-5.53(m,1h),4.51-4.31(m,1h),3.93(s,3h),3.81(s,3h),3.59(s,3h),3.26-3.10(m,1h),2.51-2.35(m,1h),2.05-1.23(m,6h)。

实施例78：外消旋-((5r,9s)-3-(3,5-二氟苯基)-2-甲基-4,5,6,7,8,9-六氢-2h-5,9-环亚氨基环辛基[c]吡唑-10-基)(1-乙基-5-(三氟甲基)-1h-吡唑-3-基)甲酮。

以类似于实施例1的方式，使用外消旋-(5r,9s)-3-(3,5-二氟苯基)-2-甲基-4,5,6,7,8,9-六氢-2h-5,9-环亚氨基环辛基[c]吡唑(中间体7)代替外消旋-(5r,9s)-2-甲基-3-苯基-4,5,6,7,8,9-六氢-2h-5,9-环亚氨基环辛基[c]吡唑(中间体1)并且1-乙基-5-(三氟甲基)-1h-吡唑-3-羧酸代替喹啉-6-羧酸来制备标题化合物。ms(esi)：c23h22f5n5o的质量计算值为479.2；m/z实测值为480.2[m+h]⁺。¹hnmr(500mhz,dmso-d6)δ7.37-7.27(m,3h),7.17-7.13(m,1h),5.75-5.70(m,1h),4.92-4.85(m,1h),4.29(q,j＝7.2hz,2h),3.81(s,3h),3.13-3.00(m,1h),2.61-2.52(m,1h),1.88-1.61(m,4h),1.55-1.43(m,2h),1.41(t,j＝7.2hz,3h)。

实施例79：外消旋-(5-环丙基-1h-吡唑-4-基)((5r,9s)-3-(3,5-二氟苯基)-2-甲基-4,5,6,7,8,9-六氢-2h-5,9-环亚氨基环辛基[c]吡唑-10-基)甲酮。

以类似于实施例1的方式，使用外消旋-(5r,9s)-3-(3,5-二氟苯基)-2-甲基-4,5,6,7,8,9-六氢-2h-5,9-环亚氨基环辛基[c]吡唑(中间体7)代替外消旋-(5r,9s)-2-甲基-3-苯基-4,5,6,7,8,9-六氢-2h-5,9-环亚氨基环辛基[c]吡唑(中间体1)并且5-环丙基-1h-吡唑-4-羧酸代替喹啉-6-羧酸来制备标题化合物。ms(esi)：c23h23f2n5o的质量计算值为423.2；m/z实测值为424.2[m+h]⁺。¹hnmr(500mhz,dmso-d6)δ12.68-12.55(m,1h),7.60-7.39(m,1h),7.39-7.24(m,3h),5.77-5.55(m,1h),4.44-4.24(m,1h),3.89-3.69(m,3h),3.14-2.99(m,1h),2.17-1.54(m,5h),1.54-1.34(m,2h),1.01-0.67(m,4h)。

实施例80：外消旋-(5-环丙基-1-(2-羟乙基)-1h-吡唑-4-基)((5r,9s)-3-(3,5-二氟苯基)-2-甲基-4,5,6,7,8,9-六氢-2h-5,9-环亚氨基环辛基[c]吡唑-10-基)甲酮。

以类似于实施例1的方式，使用外消旋-(5r,9s)-3-(3,5-二氟苯基)-2-甲基-4,5,6,7,8,9-六氢-2h-5,9-环亚氨基环辛基[c]吡唑(中间体7)代替外消旋-(5r,9s)-2-甲基-3-苯基-4,5,6,7,8,9-六氢-2h-5,9-环亚氨基环辛基[c]吡唑(中间体1)并且5-环丙基-1-(2-羟乙基)-1h-吡唑-4-羧酸代替喹啉-6-羧酸来制备标题化合物。ms(esi)：c25h27f2n5o2的质量计算值为467.2；m/z实测值为468.3[m+h]⁺。¹hnmr(500mhz,dmso-d6)δ7.45(s,1h),7.37-7.25(m,3h),5.72-5.66(m,1h),4.91-4.85(m,1h),4.25-4.14(m,3h),3.85-3.73(m,5h),3.08-2.96(m,1h),2.47-2.40(m,1h),1.96-1.30(m,7h),0.96-0.81(m,2h),0.71-0.57(m,2h)。

实施例81：外消旋-(3-环丙基-1-(2,2,2-三氟乙基)-1h-吡唑-4-基)((5r,9s)-3-(3,5-二氟苯基)-2-甲基-4,5,6,7,8,9-六氢-2h-5,9-环亚氨基环辛基[c]吡唑-10-基)甲酮。

以类似于实施例1的方式，使用外消旋-(5r,9s)-3-(3,5-二氟苯基)-2-甲基-4,5,6,7,8,9-六氢-2h-5,9-环亚氨基环辛基[c]吡唑(中间体7)代替外消旋-(5r,9s)-2-甲基-3-苯基-4,5,6,7,8,9-六氢-2h-5,9-环亚氨基环辛基[c]吡唑(中间体1)并且3-环丙基-1-(3,3,3-三氟丙基)-1h-吡唑-4-羧酸代替喹啉-6-羧酸来制备标题化合物。ms(esi)：c25h24f5n5o的质量计算值为505.2；m/z实测值为506.2[m+h]⁺。¹hnmr(500mhz,dmso-d6)δ7.62(s,1h),7.37-7.25(m,3h),5.75-5.66(m,1h),5.14(q,j＝9.0hz,2h),4.11-4.02(m,1h),3.82(s,3h),3.08-2.98(m,1h),2.49-2.42(m,1h),1.95-1.33(m,7h),1.03-0.85(m,2h),0.76-0.63(m,2h)。

实施例82：外消旋-(5-环丙基-1-苯基-1h-吡唑-4-基)((5r,9s)-3-(3,5-二氟苯基)-2-甲基-4,5,6,7,8,9-六氢-2h-5,9-环亚氨基环辛基[c]吡唑-10-基)甲酮。

以类似于实施例1的方式，使用外消旋-(5r,9s)-3-(3,5-二氟苯基)-2-甲基-4,5,6,7,8,9-六氢-2h-5,9-环亚氨基环辛基[c]吡唑(中间体7)代替外消旋-(5r,9s)-2-甲基-3-苯基-4,5,6,7,8,9-六氢-2h-5,9-环亚氨基环辛基[c]吡唑(中间体1)并且5-环丙基-1-苯基-1h-吡唑-4-羧酸代替喹啉-6-羧酸来制备标题化合物。ms(esi)：c29h27f2n5o的质量计算值为499.2；m/z实测值为500.2[m+h]⁺。¹hnmr(300mhz,dmso-d6)δ7.74(s,1h),7.71-7.60(m,2h),7.59-7.50(m,2h),7.49-7.41(m,1h),7.41-7.24(m,3h),5.82-5.65(m,1h),4.40-4.18(m,1h),3.83(s,3h),3.22-2.99(m,1h),2.51-2.35(m,1h),2.11-1.27(m,7h),0.92-0.67(m,2h),0.65-0.42(m,2h)。

实施例83：外消旋-(5-环丙基-1-(3-(三氟甲基)苯基)-1h-吡唑-4-基)((5r,9s)-3-(3,5-二氟苯基)-2-甲基-4,5,6,7,8,9-六氢-2h-5,9-环亚氨基环辛基[c]吡唑-10-基)甲酮。

以类似于实施例1的方式，使用外消旋-(5r,9s)-3-(3,5-二氟苯基)-2-甲基-4,5,6,7,8,9-六氢-2h-5,9-环亚氨基环辛基[c]吡唑(中间体7)代替外消旋-(5r,9s)-2-甲基-3-苯基-4,5,6,7,8,9-六氢-2h-5,9-环亚氨基环辛基[c]吡唑(中间体1)并且5-环丙基-1-(3-(三氟甲基)苯基)-1h-吡唑-4-羧酸代替喹啉-6-羧酸来制备标题化合物。ms(esi)：c30h26f5n5o的质量计算值为567.2；m/z实测值为568.2[m+h]⁺。¹hnmr(500mhz,dmso-d6)δ8.09-7.99(m,2h),7.86-7.75(m,3h),7.41-7.24(m,3h),5.78-5.71(m,1h),4.38-4.29(m,1h),3.83(s,3h),3.15-3.03(m,1h),2.51-2.43(m,1h),2.15-2.03(m,1h),1.88-1.57(m,4h),1.55-1.37(m,2h),0.90-0.74(m,2h),0.62-0.45(m,2h)。

实施例84：外消旋-((5r,9s)-3-(3,5-二氟苯基)-2-甲基-4,5,6,7,8,9-六氢-2h-5,9-环亚氨基环辛基[c]吡唑-10-基)(5-甲基-1-苯基-1h-1,2,4-三唑-3-基)甲酮。

以类似于实施例1的方式，使用外消旋-(5r,9s)-3-(3,5-二氟苯基)-2-甲基-4,5,6,7,8,9-六氢-2h-5,9-环亚氨基环辛基[c]吡唑(中间体7)代替外消旋-(5r,9s)-2-甲基-3-苯基-4,5,6,7,8,9-六氢-2h-5,9-环亚氨基环辛基[c]吡唑(中间体1)并且5-甲基-1-苯基-1h-1,2,4-三唑-3-羧酸代替喹啉-6-羧酸来制备标题化合物。ms(esi)：c26h24f2n6o的质量计算值为474.2；m/z实测值为475.2[m+h]⁺。¹hnmr(500mhz,dmso-d6)δ7.69-7.49(m,5h),7.37-7.27(m,3h),5.77-5.73(m,1h),4.71-4.64(m,1h),3.81(s,3h),3.10-2.98(m,1h),2.62-2.54(m,1h),2.52(s,3h),1.89-1.67(m,4h),1.57-1.40(m,2h)。

实施例85：外消旋-((5r,9s)-3-(3,5-二氟苯基)-2-甲基-4,5,6,7,8,9-六氢-2h-5,9-环亚氨基环辛基[c]吡唑-10-基)(1-(4-氟苯基)-5-甲基-1h-1,2,4-三唑-3-基)甲酮。

以类似于实施例1的方式，使用外消旋-(5r,9s)-3-(3,5-二氟苯基)-2-甲基-4,5,6,7,8,9-六氢-2h-5,9-环亚氨基环辛基[c]吡唑(中间体7)代替外消旋-(5r,9s)-2-甲基-3-苯基-4,5,6,7,8,9-六氢-2h-5,9-环亚氨基环辛基[c]吡唑(中间体1)并且1-(4-氟苯基)-5-甲基-1h-1,2,4-三唑-3-羧酸代替喹啉-6-羧酸来制备标题化合物。ms(esi)：c26h23f3n6o的质量计算值为492.2；m/z实测值为493.2[m+h]⁺。¹hnmr(500mhz,dmso-d6)δ7.75-7.65(m,2h),7.49-7.39(m,2h),7.37-7.26(m,3h),5.77-5.72(m,1h),4.69-4.63(m,1h),3.81(s,3h),3.12-2.97(m,1h),2.62-2.53(m,1h),2.47(s,3h),1.88-1.66(m,4h),1.56-1.38(m,2h)。

实施例86：外消旋-((5r,9s)-3-(3,5-二氟苯基)-2-甲基-4,5,6,7,8,9-六氢-2h-5,9-环亚氨基环辛基[c]吡唑-10-基)(5-乙基-1-苯基-1h-1,2,4-三唑-3-基)甲酮。

以类似于实施例1的方式，使用外消旋-(5r,9s)-3-(3,5-二氟苯基)-2-甲基-4,5,6,7,8,9-六氢-2h-5,9-环亚氨基环辛基[c]吡唑(中间体7)代替外消旋-(5r,9s)-2-甲基-3-苯基-4,5,6,7,8,9-六氢-2h-5,9-环亚氨基环辛基[c]吡唑(中间体1)并且5-乙基-1-苯基-1h-1,2,4-三唑-3-羧酸代替喹啉-6-羧酸来制备标题化合物。ms(esi)：c27h26f2n6o的质量计算值为488.2；m/z实测值为489.2[m+h]⁺。¹hnmr(500mhz,dmso-d6)δ7.66-7.50(m,5h),7.38-7.27(m,3h),5.79-5.71(m,1h),4.70-4.61(m,1h),3.81(s,3h),3.11-2.98(m,1h),2.88-2.77(m,2h),2.62-2.55(m,1h),2.02-1.39(m,6h),1.22(t,j＝7.6hz,3h)。

实施例87：((5r,9s)-3-(3,5-二氟苯基)-2-甲基-4,5,6,7,8,9-六氢-2h-5,9-环亚氨基环辛基[c]吡唑-10-基)(2-氟吡啶-4-基)甲酮。

以类似于实施例1的方式，使用外消旋-(5r,9s)-3-(3,5-二氟苯基)-2-甲基-4,5,6,7,8,9-六氢-2h-5,9-环亚氨基环辛基[c]吡唑(中间体7)代替外消旋-(5r,9s)-2-甲基-3-苯基-4,5,6,7,8,9-六氢-2h-5,9-环亚氨基环辛基[c]吡唑(中间体1)并且2-氟异烟酸代替喹啉-6-羧酸来制备标题化合物。ms(esi)：c22h19f3n4o的质量计算值为412.2；m/z实测值为413.2[m+h]⁺。¹hnmr(cdcl3)δδ8.30(d,j＝5.0hz,1h),7.19(m,1h),6.94(m,1h),6.91-6.84(m,3h),5.97and4.85(m,1h),5.21and4.03(m,1h),3.85and3.81(s,3h),3.23-3.18and2.95-2.90(m,1h),2.46(dd,j＝23.1,16.3hz,1h),2.01-1.93(m,1h),1.91-1.82(m,1h),1.80-1.73(m,1h),1.63-1.50(3h)。

实施例88：((5r,9s)-3-(3,5-二氟苯基)-2-甲基-4,5,6,7,8,9-六氢-2h-5,9-环亚氨基环辛基[c]吡唑-10-基)(5-甲氧基吡啶-3-基)甲酮。

以类似于实施例1的方式，使用(5r,9s)-3-(3,5-二氟苯基)-2-甲基-4,5,6,7,8,9-六氢-2h-5,9-环亚氨基环辛基[c]吡唑(中间体12)代替外消旋-(5r,9s)-2-甲基-3-苯基-4,5,6,7,8,9-六氢-2h-5,9-环亚氨基环辛基[c]吡唑(中间体1)并且5-甲氧基烟酸代替喹啉-6-羧酸来制备标题化合物。ms(esi)：c23h22f2n4o2的质量计算值为424.2。m/z实测值为425.2[m+h]⁺。¹hnmr(300mhz,dmso-d6)δ8.38(d,j＝2.9hz,1h),8.22(d,j＝1.6hz,1h),7.46-7.40(m,1h),7.39-7.25(m,3h),5.78-5.64(m,1h),4.08-3.95(m,1h),3.87(s,3h),3.83(s,3h),3.17-3.00(m,1h),2.40(d,j＝16.4hz,1h),2.08-1.30(m,6h)。

实施例89：(5-氨基吡啶-2-基)((5r,9s)-3-(3,5-二氟苯基)-2-甲基-4,5,6,7,8,9-六氢-2h-5,9-环亚氨基环辛基[c]吡唑-10-基)甲酮。

以类似于实施例1的方式，使用(5r,9s)-3-(3,5-二氟苯基)-2-甲基-4,5,6,7,8,9-六氢-2h-5,9-环亚氨基环辛基[c]吡唑(中间体12)代替外消旋-(5r,9s)-2-甲基-3-苯基-4,5,6,7,8,9-六氢-2h-5,9-环亚氨基环辛基[c]吡唑(中间体1)并且4-氨基吡啶甲酸代替喹啉-6-羧酸来制备标题化合物。ms(esi)：c22h21f2n5o的质量计算值为409.2；m/z实测值为410.2[m+h]⁺。¹hnmr(500mhz,dmso-d6)δ7.86-7.78(m,1h),7.39-7.21(m,4h),6.94-6.88(m,1h),5.72(s,2h),5.67-5.60(m,1h),4.76-4.67(m,1h),3.78(s,3h),3.10-2.89(m,1h),2.67-2.31(m,1h),2.14-1.31(m,6h)。

实施例90：((5r,9s)-3-(3,5-二氟苯基)-2-甲基-4,5,6,7,8,9-六氢-2h-5,9-环亚氨基环辛基[c]吡唑-10-基)(5-甲氧基苯并呋喃-2-基)甲酮。

以类似于实施例1的方式，使用(5r,9s)-3-(3,5-二氟苯基)-2-甲基-4,5,6,7,8,9-六氢-2h-5,9-环亚氨基环辛基[c]吡唑(中间体12)代替外消旋-(5r,9s)-2-甲基-3-苯基-4,5,6,7,8,9-六氢-2h-5,9-环亚氨基环辛基[c]吡唑(中间体1)并且5-甲氧基苯并呋喃-2-羧酸代替喹啉-6-羧酸来制备标题化合物。ms(esi)：c26h23f2n3o3的质量计算值为463.2；m/z实测值为464.2[m+h]⁺。¹hnmr(300mhz,dmso-d6)δ7.59-7.53(m,1h),7.43-7.28(m,4h),7.24-7.17(m,1h),7.09-7.02(m,1h),5.76-5.60(m,1h),4.88-4.69(m,1h),3.89-3.68(m,6h),3.32-3.02(m,1h),2.60(d,j＝16.3hz,1h),1.95-1.61(m,4h),1.61-1.35(m,2h)。

实施例91：((5r,9s)-3-(3,5-二氟苯基)-2-甲基-4,5,6,7,8,9-六氢-2h-5,9-环亚氨基环辛基[c]吡唑-10-基)(2-甲基苯并[d]噁唑-6-基)甲酮。

以类似于实施例1的方式，使用(5r,9s)-3-(3,5-二氟苯基)-2-甲基-4,5,6,7,8,9-六氢-2h-5,9-环亚氨基环辛基[c]吡唑(中间体12)代替外消旋-(5r,9s)-2-甲基-3-苯基-4,5,6,7,8,9-六氢-2h-5,9-环亚氨基环辛基[c]吡唑(中间体1)并且2-甲基苯并[d]噁唑-6-羧酸代替喹啉-6-羧酸来制备标题化合物。ms(esi)：c25h22f2n4o2的质量计算值为448.1。m/z实测值为449.1[m+h]⁺。¹hnmr(500mhz,dmso-d6)δ7.81–7.69(m,2h),7.45–7.29(m,4h),5.72(d,j＝3.1hz,1h),4.16–4.01(m,1h),3.87–3.73(m,3h),3.17–3.02(m,1h),2.66–2.57(m,3h),2.48–2.37(m,1h),1.99–1.38(m,6h)。

实施例92：(2-氨基苯并[d]噁唑-6-基)((5r,9s)-3-(3,5-二氟苯基)-2-甲基-4,5,6,7,8,9-六氢-2h-5,9-环亚氨基环辛基[c]吡唑-10-基)甲酮。

以类似于实施例1的方式，使用(5r,9s)-3-(3-氟苯基)-2-甲基-4,5,6,7,8,9-六氢-2h-5,9-环亚氨基环辛基[c]吡唑(中间体12)代替外消旋-(5r,9s)-2-甲基-3-苯基-4,5,6,7,8,9-六氢-2h-5,9-环亚氨基环辛基[c]吡唑(中间体1)并且2-氨基苯并[d]噁唑-6-羧酸代替喹啉-6-羧酸来制备标题化合物。ms(esi)：c24h21f2n5o2的质量计算值为449.1；m/z实测值为450.1[m+h]⁺。¹hnmr(500mhz,dmso-d6)δ9.28–9.08(m,1h),8.75(dd,j＝16.4,5.9hz,1h),8.40–8.24(m,1h),8.08–7.90(m,1h),7.81–7.63(m,1h),7.41–7.24(m,3h),5.97–5.09(m,1h),3.95–3.66(m,4h),2.99–2.63(m,1h),2.45(d,j＝16.2hz,1h),2.08–1.40(m,6h)。

实施例93：((5r,9s)-3-(3,5-二氟苯基)-2-甲基-4,5,6,7,8,9-六氢-2h-5,9-环亚氨基环辛基[c]吡唑-10-基)(呋喃并[3,2-b]吡啶-2-基)甲酮。

以类似于实施例1的方式，使用(5r,9s)-3-(3,5-二氟苯基)-2-甲基-4,5,6,7,8,9-六氢-2h-5,9-环亚氨基环辛基[c]吡唑(中间体12)代替外消旋-(5r,9s)-2-甲基-3-苯基-4,5,6,7,8,9-六氢-2h-5,9-环亚氨基环辛基[c]吡唑(中间体1)并且氟[3,2-b]吡啶-2-羧酸代替喹啉-6-羧酸来制备标题化合物。ms(esi)：c24h20f2n4o2的质量计算值为434.1。m/z实测值为435.1[m+h]⁺。¹hnmr(500mhz,dmso-d6)δ8.67–8.53(m,1h),8.16(t,j＝8.7hz,1h),7.64–7.27(m,5h),5.76–5.37(m,1h),5.03–4.62(m,1h),3.89–3.74(m,3h),3.19–3.03(m,1h),2.65–2.54(m,1h),2.12–1.45(m,6h)。

实施例94：((5r,9s)-3-(3,5-二氟苯基)-2-甲基-4,5,6,7,8,9-六氢-2h-5,9-环亚氨基环辛基[c]吡唑-10-基)(呋喃并[3,2-c]吡啶-4-基)甲酮。

以类似于实施例1的方式，使用(5r,9s)-3-(3,5-二氟苯基)-2-甲基-4,5,6,7,8,9-六氢-2h-5,9-环亚氨基环辛基[c]吡唑(中间体12)代替外消旋-(5r,9s)-2-甲基-3-苯基-4,5,6,7,8,9-六氢-2h-5,9-环亚氨基环辛基[c]吡唑(中间体1)并且氟[3,2-c]吡啶-6-羧酸代替喹啉-6-羧酸来制备标题化合物。ms(esi)：c24h20f2n4o2的质量计算值为434.2；m/z实测值为435.2[m+h]⁺。¹hnmr(300mhz,dmso-d6)δ8.47(d,j＝5.7hz,1h),8.24-8.12(m,1h),7.82-7.76(m,1h),7.41-7.23(m,3h),7.10-7.03(m,1h),5.89-5.76(m,1h),4.36-4.21(m,1h),3.83(s,3h),2.99(dd,j＝16.1,7.4hz,1h),2.59-2.36(m,1h),2.03-1.35(m,6h)。

实施例95：((5r,9s)-3-(3,5-二氟苯基)-2-甲基-4,5,6,7,8,9-六氢-2h-5,9-环亚氨基环辛基[c]吡唑-10-基)(1-甲基-1h-吡唑并[3,4-b]吡啶-3-基)甲酮。

以类似于实施例1的方式，使用(5r,9s)-3-(3,5-二氟苯基)-2-甲基-4,5,6,7,8,9-六氢-2h-5,9-环亚氨基环辛基[c]吡唑(中间体12)代替外消旋-(5r,9s)-2-甲基-3-苯基-4,5,6,7,8,9-六氢-2h-5,9-环亚氨基环辛基[c]吡唑(中间体1)并且1-甲基-1h-吡唑并[3,4-b]吡啶-3-羧酸代替喹啉-6-羧酸来制备标题化合物。ms(esi)：c24h22f2n6o的质量计算值为448.1；m/z实测值为449.1[m+h]⁺。¹hnmr(500mhz,dmso-d6)δ8.68–8.59(m,1h),8.48–8.35(m,1h),7.40–7.27(m,4h),6.09(d,j＝247.3hz,1h),5.55–5.09(m,1h),4.21–4.08(m,3h),3.89–3.74(m,3h),3.21–3.05(m,1h),2.61(dd,j＝16.2,7.8hz,1h),2.06–1.48(m,6h)。

实施例96：外消旋-((5r,9s)-3-(3,5-二氟苯基)-2-甲基-4,5,6,7,8,9-六氢-2h-5,9-环亚氨基环辛基[c]吡唑-10-基)(喹啉-6-基)甲酮。

以类似于实施例1的方式，使用外消旋-(5r,9s)-3-(3,5-二氟苯基)-2-甲基-4,5,6,7,8,9-六氢-2h-5,9-环亚氨基环辛基[c]吡唑(中间体7)代替外消旋-(5r,9s)-2-甲基-3-苯基-4,5,6,7,8,9-六氢-2h-5,9-环亚氨基环辛基[c]吡唑(中间体1)来制备标题化合物。ms(esi)：c26h22f2n4o的质量计算值为444.2；m/z实测值为445.1[m+h]⁺。¹hnmr(400mhz,dmso-d6)δ9.08–8.78(m,1h),8.48(d,j＝8.4hz,1h),8.18–8.00(m,2h),7.88–7.55(m,2h),7.45–7.25(m,3h),5.76(s,1h),3.87–3.66(m,3h),3.29–2.87(m,2h),2.46(d,j＝16.1hz,1h),2.12–1.34(m,6h)。

实施例97：((5r,9s)-3-(3,5-二氟苯基)-2-甲基-4,5,6,7,8,9-六氢-2h-5,9-环亚氨基环辛基[c]吡唑-10-基)(喹啉-6-基)甲酮。

以类似于实施例1的方式，使用(5r,9s)-3-(3,5-二氟苯基)-2-甲基-4,5,6,7,8,9-六氢-2h-5,9-环亚氨基环辛基[c]吡唑(中间体12)代替外消旋-(5r,9s)-2-甲基-3-苯基-4,5,6,7,8,9-六氢-2h-5,9-环亚氨基环辛基[c]吡唑(中间体1)来制备标题化合物。ms(esi)：c26h22f2n4o的质量计算值为444.2；m/z实测值为445.1[m+h]⁺。¹hnmr(400mhz,dmso-d6)δ9.04–8.92(m,1h),8.55–8.42(m,1h),8.17–8.04(m,2h),7.87–7.55(m,2h),7.45–7.24(m,3h),5.83–5.70(m,1h),4.18–4.05(m,1h),3.89–3.69(m,3h),3.21–3.06(m,1h),2.47(d,j＝16.3hz,1h),2.09–1.41(m,6h)。

实施例98：((5s,9r)-3-(3,5-二氟苯基)-2-甲基-4,5,6,7,8,9-六氢-2h-5,9-环亚氨基环辛基[c]吡唑-10-基)(喹啉-6-基)甲酮。

以类似于实施例1的方式，使用(5s,9r)-3-(3,5-二氟苯基)-2-甲基-4,5,6,7,8,9-六氢-2h-5,9-环亚氨基环辛基[c]吡唑(中间体29)代替外消旋-(5r,9s)-2-甲基-3-苯基-4,5,6,7,8,9-六氢-2h-5,9-环亚氨基环辛基[c]吡唑(中间体1)来制备标题化合物。ms(esi)：c26h22f2n4o的质量计算值为444.2；m/z实测值为445.1[m+h]⁺。¹hnmr(400mhz,dmso-d6)δ9.04–8.92(m,1h),8.55–8.42(m,1h),8.17–8.04(m,2h),7.87–7.55(m,2h),7.45–7.24(m,3h),5.83–5.70(m,1h),4.18–4.05(m,1h),3.89–3.69(m,3h),3.21–3.06(m,1h),2.47(d,j＝16.3hz,1h),2.09–1.41(m,6h)。

实施例99：((5r,9s)-3-(3,5-二氟苯基)-2-甲基-4,5,6,7,8,9-六氢-2h-5,9-环亚氨基环辛基[c]吡唑-10-基)(异喹啉-3-基)甲酮。

以类似于实施例1的方式，使用(5r,9s)-3-(3,5-二氟苯基)-2-甲基-4,5,6,7,8,9-六氢-2h-5,9-环亚氨基环辛基[c]吡唑(中间体12)代替外消旋-(5r,9s)-2-甲基-3-苯基-4,5,6,7,8,9-六氢-2h-5,9-环亚氨基环辛基[c]吡唑(中间体1)并且异喹啉-3-羧酸代替喹啉-6-羧酸来制备标题化合物。ms(esi)：c26h22f2n4o的质量计算值为444.2；m/z实测值为445.1[m+h]⁺。¹hnmr(500mhz,dmso-d6)δ9.44–9.28(m,1h),8.27–8.05(m,3h),7.92–7.71(m,2h),7.40–7.27(m,3h),5.80(s,1h),4.36–4.04(m,1h),3.88–3.72(m,3h),3.15–2.97(m,1h),2.49–2.31(m,1h),2.08–1.43(m,6h)。

实施例100：((5r,9s)-3-(3,5-二氟苯基)-2-甲基-4,5,6,7,8,9-六氢-2h-5,9-环亚氨基环辛基[c]吡唑-10-基)(喹啉-7-基)甲酮。

以类似于实施例1的方式，使用(5r,9s)-3-(3,5-二氟苯基)-2-甲基-4,5,6,7,8,9-六氢-2h-5,9-环亚氨基环辛基[c]吡唑(中间体12)代替外消旋-(5r,9s)-2-甲基-3-苯基-4,5,6,7,8,9-六氢-2h-5,9-环亚氨基环辛基[c]吡唑(中间体1)并且异喹啉-7-羧酸代替喹啉-6-羧酸来制备标题化合物。ms(esi)：c26h22f2n4o的质量计算值为444.2；m/z实测值为445.2[m+h]⁺。¹hnmr(500mhz,dmso-d6)δ9.02-8.93(m,1h),8.49-8.41(m,1h),8.08(d,j＝8.4hz,1h),8.04-8.00(m,1h),7.67-7.54(m,2h),7.40-7.26(m,3h),5.82-5.73(m,1h),4.15-4.03(m,1h),3.84(s,3h),3.06(dd,j＝16.2,7.3hz,1h),2.44(d,j＝16.2hz,1h),2.07-1.36(m,6h)。

实施例101：(4-溴喹啉-6-基)((5r,9s)-3-(3,5-二氟苯基)-2-甲基-4,5,6,7,8,9-六氢-2h-5,9-环亚氨基环辛基[c]吡唑-10-基)甲酮。

以类似于实施例1的方式，使用(5r,9s)-3-(3,5-二氟苯基)-2-甲基-4,5,6,7,8,9-六氢-2h-5,9-环亚氨基环辛基[c]吡唑(中间体12)代替外消旋-(5r,9s)-2-甲基-3-苯基-4,5,6,7,8,9-六氢-2h-5,9-环亚氨基环辛基[c]吡唑(中间体1)并且4-溴喹啉-6-羧酸代替喹啉-6-羧酸来制备标题化合物。ms(esi)：c26h21brf2n4o的质量计算值为522.1；m/z实测值为523.1[m+h]⁺。¹hnmr(500mhz,dmso-d6)δ8.81(dd,j＝9.0,4.6hz,1h),8.21–7.98(m,3h),7.95–7.80(m,1h),7.43–7.23(m,3h),5.77(s,1h),4.10(s,1h),3.92–3.71(m,3h),3.22–2.98(m,1h),2.46(s,1h),2.03–1.43(m,6h)。

实施例102：(3-溴喹啉-6-基)((5r,9s)-3-(3,5-二氟苯基)-2-甲基-4,5,6,7,8,9-六氢-2h-5,9-环亚氨基环辛基[c]吡唑-10-基)甲酮。

以类似于实施例1的方式，使用(5r,9s)-3-(3,5-二氟苯基)-2-甲基-4,5,6,7,8,9-六氢-2h-5,9-环亚氨基环辛基[c]吡唑(中间体12)代替外消旋-(5r,9s)-2-甲基-3-苯基-4,5,6,7,8,9-六氢-2h-5,9-环亚氨基环辛基[c]吡唑(中间体1)并且3-溴喹啉-6-羧酸代替喹啉-6-羧酸来制备标题化合物。ms(esi)：c26h21brf2n4o的质量计算值为522.1；m/z实测值为523.1[m+h]⁺。¹hnmr(500mhz,dmso-d6)δ9.01(d,j＝2.4hz,1h),8.84-8.82(m,1h),8.10(d,j＝8.7hz,1h),8.07-8.04(m,1h),7.84(dd,j＝8.6,1.9hz,1h),7.40-7.28(m,3h),5.81-5.69(m,1h),4.13-4.05(m,1h),3.84(s,3h),3.09(dd,j＝16.3,7.4hz,1h),2.50-2.43(m,1h),2.12-1.33(m,6h)。

实施例103：(8-溴喹啉-6-基)((5r,9s)-3-(3,5-二氟苯基)-2-甲基-4,5,6,7,8,9-六氢-2h-5,9-环亚氨基环辛基[c]吡唑-10-基)甲酮。

以类似于实施例1的方式，使用(5r,9s)-3-(3,5-二氟苯基)-2-甲基-4,5,6,7,8,9-六氢-2h-5,9-环亚氨基环辛基[c]吡唑(中间体12)代替外消旋-(5r,9s)-2-甲基-3-苯基-4,5,6,7,8,9-六氢-2h-5,9-环亚氨基环辛基[c]吡唑(中间体1)并且8-溴喹啉-6-羧酸(中间体1)代替喹啉-6-羧酸来制备标题化合物。ms(esi)：c26h21brf2n4o的质量计算值为522.1；m/z实测值为523.1[m+h]⁺。¹hnmr(300mhz,dmso-d6)δ9.16-8.99(m,1h),8.60-8.48(m,1h),8.21-8.03(m,2h),7.81-7.62(m,1h),7.44-7.23(m,3h),5.83-5.68(m,1h),4.25-4.07(m,1h),3.85(s,3h),3.22-2.97(m,1h),2.66-2.37(m,1h),2.13-1.30(m,6h)。

实施例104：(2-氯喹啉-6-基)((5r,9s)-3-(3,5-二氟苯基)-2-甲基-4,5,6,7,8,9-六氢-2h-5,9-环亚氨基环辛基[c]吡唑-10-基)甲酮。

以类似于实施例1的方式，使用(5r,9s)-3-(3,5-二氟苯基)-2-甲基-4,5,6,7,8,9-六氢-2h-5,9-环亚氨基环辛基[c]吡唑(中间体12)代替外消旋-(5r,9s)-2-甲基-3-苯基-4,5,6,7,8,9-六氢-2h-5,9-环亚氨基环辛基[c]吡唑(中间体1)并且2-氯喹啉-6-羧酸代替喹啉-6-羧酸来制备标题化合物。ms(esi)：c26h21clf2n4o的质量计算值为478.1；m/z实测值为479.1[m+h]⁺。¹hnmr(500mhz,dmso-d6)δ8.55(d,j＝8.7hz,1h),8.16(d,j＝1.9hz,1h),8.02(d,j＝8.7hz,1h),7.86(dd,j＝8.6,1.9hz,1h),7.67(d,j＝8.6hz,1h),7.40-7.27(m,3h),5.81-5.71(m,1h),4.13-4.04(m,1h),3.84(s,3h),3.10(dd,j＝16.6,7.4hz,1h),2.46(d,j＝16.0hz,1h),2.08-1.35(m,6h)。

实施例105：((5r,9s)-3-(3,5-二氟苯基)-2-甲基-4,5,6,7,8,9-六氢-2h-5,9-环亚氨基环辛基[c]吡唑-10-基)(8-氟喹啉-5-基)甲酮。

以类似于实施例1的方式，使用(5r,9s)-3-(3,5-二氟苯基)-2-甲基-4,5,6,7,8,9-六氢-2h-5,9-环亚氨基环辛基[c]吡唑(中间体12)代替外消旋-(5r,9s)-2-甲基-3-苯基-4,5,6,7,8,9-六氢-2h-5,9-环亚氨基环辛基[c]吡唑(中间体1)并且8-氟喹啉-5-羧酸代替喹啉-6-羧酸来制备标题化合物。ms(esi)：c26h21f3n4o的质量计算值为462.2；m/z实测值为463.2[m+h]⁺。¹hnmr(500mhz,dmso-d6)δ9.12-8.98(m,1h),8.46-8.36(m,1h),7.83-7.47(m,3h),7.42-7.26(m,3h),5.96-5.84(m,1h),3.84(s,3h),3.80-3.63(m,1h),3.10-2.95(m,1h),2.66-2.35(m,1h),2.13-1.66(m,2h),1.64-1.30(m,4h)。

实施例106：((5r,9s)-3-(3,5-二氟苯基)-2-甲基-4,5,6,7,8,9-六氢-2h-5,9-环亚氨基环辛基[c]吡唑-10-基)(8-氟喹啉-6-基)甲酮。

以类似于实施例1的方式，使用(5r,9s)-3-(3,5-二氟苯基)-2-甲基-4,5,6,7,8,9-六氢-2h-5,9-环亚氨基环辛基[c]吡唑(中间体12)代替外消旋-(5r,9s)-2-甲基-3-苯基-4,5,6,7,8,9-六氢-2h-5,9-环亚氨基环辛基[c]吡唑(中间体1)并且8-氟喹啉-6-羧酸代替喹啉-6-羧酸来制备标题化合物。ms(esi)：c26h21f3n4o的质量计算值为462.2；m/z实测值为463.1[m+h]⁺。¹hnmr(500mhz,dmso-d6)δ9.02(dd,j＝4.2,1.6hz,1h),8.57-8.52(m,1h),7.95-7.92(m,1h),7.70(dd,j＝8.3,4.2hz,1h),7.67(dd,j＝10.9,1.7hz,1h),7.39-7.30(m,3h),5.79-5.70(m,1h),4.18-4.09(m,1h),3.84(s,3h),3.10(dd,j＝16.1,7.4hz,1h),2.45(d,j＝16.2hz,1h),1.98-1.67(m,3h),1.64-1.37(m,3h)。

实施例107：((5r,9s)-3-(3,5-二氟苯基)-2-甲基-4,5,6,7,8,9-六氢-2h-5,9-环亚氨基环辛基[c]吡唑-10-基)(2-(三氟甲基)喹啉-6-基)甲酮。

以类似于实施例1的方式，使用(5r,9s)-3-(3,5-二氟苯基)-2-甲基-4,5,6,7,8,9-六氢-2h-5,9-环亚氨基环辛基[c]吡唑(中间体12)代替外消旋-(5r,9s)-2-甲基-3-苯基-4,5,6,7,8,9-六氢-2h-5,9-环亚氨基环辛基[c]吡唑(中间体1)并且2-(三氟甲基)喹啉-6-羧酸代替喹啉-6-羧酸来制备标题化合物。ms(esi)：c27h21f5n4o的质量计算值为512.2；m/z实测值为513.1[m+h]⁺。¹hnmr(500mhz,dmso-d6)δ8.87-8.79(m,1h),8.29-8.24(m,1h),8.24(d,j＝8.7hz,1h),8.06(d,j＝8.6hz,1h),7.95(dd,j＝8.7,1.9hz,1h),7.41-7.29(m,3h),5.84-5.72(m,1h),4.14-4.03(m,1h),3.85(s,3h),3.10(dd,j＝16.4,7.6hz,1h),2.50-2.42(m,1h),2.09-1.34(m,6h)。

实施例108：((5r,9s)-3-(3,5-二氟苯基)-2-甲基-4,5,6,7,8,9-六氢-2h-5,9-环亚氨基环辛基[c]吡唑-10-基)(8-羟基喹啉-6-基)甲酮。

以类似于实施例1的方式，使用(5r,9s)-3-(3,5-二氟苯基)-2-甲基-4,5,6,7,8,9-六氢-2h-5,9-环亚氨基环辛基[c]吡唑(中间体12)代替外消旋-(5r,9s)-2-甲基-3-苯基-4,5,6,7,8,9-六氢-2h-5,9-环亚氨基环辛基[c]吡唑(中间体1)并且8-羟基喹啉-6-羧酸代替喹啉-6-羧酸来制备标题化合物。ms(esi)：c26h22f2n4o2的质量计算值为460.2；m/z实测值为461.2[m+h]⁺。¹hnmr(300mhz,dmso-d6)δ10.37-10.05(m,1h),9.01-8.81(m,1h),8.47-8.34(m,1h),7.69-7.55(m,1h),7.50-7.41(m,1h),7.39-7.27(m,3h),7.12-7.01(m,1h),5.84-5.65(m,1h),4.24-4.00(m,1h),3.84(s,3h),3.23-2.94(m,1h),2.56-2.39(m,1h),2.09-1.26(m,6h)。

实施例109：((5r,9s)-3-(3,5-二氟苯基)-2-甲基-4,5,6,7,8,9-六氢-2h-5,9-环亚氨基环辛基[c]吡唑-10-基)(5-甲氧基喹啉-3-基)甲酮。

以类似于实施例1的方式，使用(5r,9s)-3-(3,5-二氟苯基)-2-甲基-4,5,6,7,8,9-六氢-2h-5,9-环亚氨基环辛基[c]吡唑(中间体12)代替外消旋-(5r,9s)-2-甲基-3-苯基-4,5,6,7,8,9-六氢-2h-5,9-环亚氨基环辛基[c]吡唑(中间体1)并且5-甲氧基喹啉-3-羧酸代替喹啉-6-羧酸来制备标题化合物。ms(esi)：c27h24f2n4o2的质量计算值为474.2；m/z实测值为475.2[m+h]⁺。¹hnmr(500mhz,dmso-d6)δ8.94(d,j＝2.2hz,1h),8.53(d,j＝2.2hz,1h),7.79-7.74(m,1h),7.69-7.61(m,1h),7.40-7.29(m,3h),7.19-7.11(m,1h),5.82-5.71(m,1h),4.18-4.09(m,1h),4.01(s,3h),3.84(s,3h),3.07(dd,j＝16.2,7.4hz,1h),2.44(d,j＝16.4hz,1h),2.07-1.38(m,6h)。

实施例110：((5r,9s)-3-(3,5-二氟苯基)-2-甲基-4,5,6,7,8,9-六氢-2h-5,9-环亚氨基环辛基[c]吡唑-10-基)(8-硝基喹啉-6-基)甲酮。

以类似于实施例1的方式，使用(5r,9s)-3-(3,5-二氟苯基)-2-甲基-4,5,6,7,8,9-六氢-2h-5,9-环亚氨基环辛基[c]吡唑(中间体12)代替外消旋-(5r,9s)-2-甲基-3-苯基-4,5,6,7,8,9-六氢-2h-5,9-环亚氨基环辛基[c]吡唑(中间体1)并且8-硝基喹啉-6-羧酸代替喹啉-6-羧酸来制备标题化合物。ms(esi)：c26h21f2n5o3的质量计算值为489.2；m/z实测值为490.2[m+h]⁺。¹hnmr(300mhz,dmso-d6)δ9.18-9.03(m,1h),8.75-8.59(m,1h),8.45-8.28(m,2h),7.81(dd,j＝8.4,4.3hz,1h),7.44-7.22(m,3h),5.82-5.68(m,1h),4.23-4.07(m,1h),3.85(s,3h),3.13(dd,j＝16.3,7.3hz,1h),2.58-2.37(m,1h),2.20-1.31(m,6h)。

实施例111：(8-氨基喹啉-6-基)((5r,9s)-3-(3,5-二氟苯基)-2-甲基-4,5,6,7,8,9-六氢-2h-5,9-环亚氨基环辛基[c]吡唑-10-基)甲酮。

以类似于实施例1的方式，使用(5r,9s)-3-(3,5-二氟苯基)-2-甲基-4,5,6,7,8,9-六氢-2h-5,9-环亚氨基环辛基[c]吡唑(中间体12)代替外消旋-(5r,9s)-2-甲基-3-苯基-4,5,6,7,8,9-六氢-2h-5,9-环亚氨基环辛基[c]吡唑(中间体1)并且8-氨基喹啉-6-羧酸代替喹啉-6-羧酸来制备标题化合物。ms(esi)：c26h23f2n5o的质量计算值为459.2；m/z实测值为460.1[m+h]⁺。¹hnmr(500mhz,dmso-d6)δ8.77(dd,j＝4.2,1.7hz,1h),8.30-8.23(m,1h),7.51(dd,j＝8.3,4.1hz,1h),7.39-7.29(m,3h),7.11(d,j＝1.7hz,1h),6.82(d,j＝1.7hz,1h),6.10(s,2h),5.76-5.68(m,1h),4.24-4.15(m,1h),3.84(s,3h),3.02(dd,j＝16.2,7.4hz,1h),2.55-2.44(m,1h),2.02-1.31(m,6h)。

实施例112：((5r,9s)-3-(3,5-二氟苯基)-2-甲基-4,5,6,7,8,9-六氢-2h-5,9-环亚氨基环辛基[c]吡唑-10-基)(喹唑啉-7-基)甲酮。

以类似于实施例1的方式，使用(5r,9s)-3-(3,5-二氟苯基)-2-甲基-4,5,6,7,8,9-六氢-2h-5,9-环亚氨基环辛基[c]吡唑(中间体12)代替外消旋-(5r,9s)-2-甲基-3-苯基-4,5,6,7,8,9-六氢-2h-5,9-环亚氨基环辛基[c]吡唑(中间体1)并且喹唑啉-7-羧酸代替喹啉-6-羧酸来制备标题化合物。ms(esi)：c25h21f2n5o的质量计算值为445.2；m/z实测值为446.1[m+h]⁺。¹hnmr(500mhz,dmso-d6)δ9.70(dd,j＝6.2,0.9hz,1h),9.37(d,j＝6.4hz,1h),8.36–8.22(m,1h),8.10–7.67(m,2h),7.43–7.27(m,3h),5.78(d,j＝3.5hz,1h),4.13–3.92(m,1h),3.88–3.73(m,3h),3.16–3.01(m,1h),2.42(d,j＝16.2hz,1h),2.06–1.38(m,6h)。

实施例113：((5r,9s)-3-(3,5-二氟苯基)-2-甲基-4,5,6,7,8,9-六氢-2h-5,9-环亚氨基环辛基[c]吡唑-10-基)(喹喔啉-6-基)甲酮。

以类似于实施例1的方式，使用(5r,9s)-3-(3,5-二氟苯基)-2-甲基-4,5,6,7,8,9-六氢-2h-5,9-环亚氨基环辛基[c]吡唑(中间体12)代替外消旋-(5r,9s)-2-甲基-3-苯基-4,5,6,7,8,9-六氢-2h-5,9-环亚氨基环辛基[c]吡唑(中间体1)并且喹喔啉-6-羧酸代替喹啉-6-羧酸来制备标题化合物。ms(esi)：c25h21f2n5o的质量计算值为445.2；m/z实测值为446.1[m+h]⁺。¹hnmr(500mhz,dmso-d6)δ9.03(d,j＝7.5hz,2h),8.24–8.05(m,2h),7.95–7.77(m,1h),7.46–7.30(m,3h),5.80(d,j＝3.2hz,1h),4.09(t,j＝5.8hz,1h),3.90–3.71(m,3h),3.22–3.00(m,1h),2.44(d,j＝16.2hz,1h),2.00–1.35(m,6h)。

实施例114：((5r,9s)-3-(3,5-二氟苯基)-2-甲基-4,5,6,7,8,9-六氢-2h-5,9-环亚氨基环辛基[c]吡唑-10-基)(喹唑啉-6-基)甲酮。

以类似于实施例1的方式，使用(5r,9s)-3-(3,5-二氟苯基)-2-甲基-4,5,6,7,8,9-六氢-2h-5,9-环亚氨基环辛基[c]吡唑(中间体12)代替外消旋-(5r,9s)-2-甲基-3-苯基-4,5,6,7,8,9-六氢-2h-5,9-环亚氨基环辛基[c]吡唑(中间体1)并且喹唑啉-6-羧酸代替喹啉-6-羧酸来制备标题化合物。ms(esi)：c25h21f2n5o的质量计算值为445.2；m/z实测值为446.1[m+h]⁺。¹hnmr(500mhz,dmso-d6)δ9.70(s,1h),9.36(s,1h),8.28-8.22(m,1h),8.14-8.04(m,2h),7.41-7.28(m,3h),5.82-5.72(m,1h),4.14-4.06(m,1h),3.85(s,3h),3.10(dd,j＝16.5,7.6hz,1h),2.50-2.43(m,1h),2.11-1.35(m,6h)。

实施例115：((5r,9s)-3-(3,5-二氟苯基)-2-甲基-4,5,6,7,8,9-六氢-2h-5,9-环亚氨基环辛基[c]吡唑-10-基)(2-甲基喹喔啉-6-基)甲酮。

以类似于实施例1的方式，使用(5r,9s)-3-(3,5-二氟苯基)-2-甲基-4,5,6,7,8,9-六氢-2h-5,9-环亚氨基环辛基[c]吡唑(中间体12)代替外消旋-(5r,9s)-2-甲基-3-苯基-4,5,6,7,8,9-六氢-2h-5,9-环亚氨基环辛基[c]吡唑(中间体1)并且2-甲基喹喔啉-6-羧酸(中间体33)代替喹啉-6-羧酸来制备标题化合物。ms(esi)：c26h23f2n5o的质量计算值为459.2；m/z实测值为460.2[m+h]⁺。¹hnmr(300mhz,dmso-d6)δ8.92(s,1h),8.20-7.90(m,2h),7.88-7.70(m,1h),7.46-7.23(m,3h),5.86-5.66(m,1h),4.16-3.96(m,1h),3.84(s,3h),3.25-2.99(m,1h),2.73(s,3h),2.53-2.34(m,1h),2.06-1.31(m,6h)。

实施例116：((5r,9s)-3-(3,5-二氟苯基)-2-甲基-4,5,6,7,8,9-六氢-2h-5,9-环亚氨基环辛基[c]吡唑-10-基)(7-氟喹喔啉-6-基)甲酮。

以类似于实施例1的方式，使用(5r,9s)-3-(3,5-二氟苯基)-2-甲基-4,5,6,7,8,9-六氢-2h-5,9-环亚氨基环辛基[c]吡唑(中间体12)代替外消旋-(5r,9s)-2-甲基-3-苯基-4,5,6,7,8,9-六氢-2h-5,9-环亚氨基环辛基[c]吡唑(中间体1)并且7-氟喹喔啉-6-羧酸代替喹啉-6-羧酸来制备标题化合物。ms(esi)：c25h20f3n5o的质量计算值为463.1；m/z实测值为464.1[m+h]⁺。¹hnmr(500mhz,dmso-d6)δ9.10–8.88(m,2h),8.41–7.85(m,2h),7.43–7.24(m,3h),5.83(s,1h),3.97(s,1h),3.88–3.72(m,3h),3.16–2.84(m,1h),2.47–2.32(m,1h),1.99–1.34(m,6h)。

实施例117：((5r,9s)-3-(3,5-二氟苯基)-2-甲基-4,5,6,7,8,9-六氢-2h-5,9-环亚氨基环辛基[c]吡唑-10-基)(1,6-萘啶-5-基)甲酮。

以类似于实施例1的方式，使用(5r,9s)-3-(3,5-二氟苯基)-2-甲基-4,5,6,7,8,9-六氢-2h-5,9-环亚氨基环辛基[c]吡唑(中间体12)代替外消旋-(5r,9s)-2-甲基-3-苯基-4,5,6,7,8,9-六氢-2h-5,9-环亚氨基环辛基[c]吡唑(中间体1)并且1,6-萘啶-5-羧酸代替喹啉-6-羧酸来制备标题化合物。ms(esi)：c25h21f2n5o的质量计算值为445.2；m/z实测值为446.1[m+h]⁺。¹hnmr(500mhz,dmso-d6)δ9.24–9.09(m,1h),8.75(dd,j＝16.4,5.9hz,1h),8.42–8.23(m,1h),8.07–7.93(m,1h),7.79–7.66(m,1h),7.41–7.22(m,3h),5.98–5.21(m,1h),3.91–3.62(m,4h),2.95–2.63(m,1h),2.48–2.35(m,1h),2.07–1.40(m,6h)。

实施例118：((5r,9s)-3-(3,5-二氟苯基)-2-甲基-4,5,6,7,8,9-六氢-2h-5,9-环亚氨基环辛基[c]吡唑-10-基)(1,8-萘啶-3-基)甲酮。

以类似于实施例1的方式，使用(5r,9s)-3-(3,5-二氟苯基)-2-甲基-4,5,6,7,8,9-六氢-2h-5,9-环亚氨基环辛基[c]吡唑(中间体12)代替外消旋-(5r,9s)-2-甲基-3-苯基-4,5,6,7,8,9-六氢-2h-5,9-环亚氨基环辛基[c]吡唑(中间体1)并且1,8-萘啶-3-羧酸代替喹啉-6-羧酸来制备标题化合物。ms(esi)：c25h21f2n5o的质量计算值为445.2；m/z实测值为446.1[m+h]⁺。¹hnmr(500mhz,dmso-d6)δ9.16(dd,j＝4.2,2.0hz,1h),9.13(d,j＝2.4hz,1h),8.60(d,j＝2.4hz,1h),8.59-8.57(m,1h),7.72(dd,j＝8.1,4.2hz,1h),7.41-7.27(m,3h),5.83-5.75(m,1h),4.21-4.12(m,1h),3.85(s,3h),3.16(dd,j＝16.3,7.4hz,1h),2.52-2.42(m,1h),2.12-1.37(m,6h)。

实施例119：((5r,9s)-3-(3,5-二氟苯基)-2-甲基-4,5,6,7,8,9-六氢-2h-5,9-环亚氨基环辛基[c]吡唑-10-基)(1,8-萘啶-4-基)甲酮。

以类似于实施例1的方式，使用(5r,9s)-3-(3,5-二氟苯基)-2-甲基-4,5,6,7,8,9-六氢-2h-5,9-环亚氨基环辛基[c]吡唑(中间体12)代替外消旋-(5r,9s)-2-甲基-3-苯基-4,5,6,7,8,9-六氢-2h-5,9-环亚氨基环辛基[c]吡唑(中间体1)并且1,8-萘啶-4-羧酸代替喹啉-6-羧酸来制备标题化合物。ms(esi)：c25h21f2n5o的质量计算值为445.2；m/z实测值为446.2[m+h]⁺。¹hnmr(300mhz,dmso-d6)δ9.30-9.01(m,2h),8.51-8.33(m,1h),7.85-7.54(m,2h),7.45-7.18(m,3h),5.97-5.83(m,1h),3.85(s,3h),3.81-3.61(m,1h),3.15-2.95(m,1h),2.38(d,j＝16.3hz,1h),2.20-1.31(m,6h)。

实施例120：((5r,9s)-3-(3,5-二氟苯基)-2-甲基-4,5,6,7,8,9-六氢-2h-5,9-环亚氨基环辛基[c]吡唑-10-基)(1,7-萘啶-4-基)甲酮。

以类似于实施例1的方式，使用(5r,9s)-3-(3,5-二氟苯基)-2-甲基-4,5,6,7,8,9-六氢-2h-5,9-环亚氨基环辛基[c]吡唑(中间体12)代替外消旋-(5r,9s)-2-甲基-3-苯基-4,5,6,7,8,9-六氢-2h-5,9-环亚氨基环辛基[c]吡唑(中间体1)并且1,7-萘啶-4-羧酸代替喹啉-6-羧酸来制备标题化合物。ms(esi)：c25h21f2n5o的质量计算值为445.2；m/z实测值为446.2[m+h]⁺。¹hnmr(500mhz,dmso-d6)δ9.56-9.41(m,1h),9.16-9.05(m,1h),8.79-8.61(m,1h),8.02-7.71(m,1h),7.48-7.17(m,4h),5.96-5.84(m,1h),3.85(s,3h),3.84-3.60(m,1h),3.25-2.94(m,1h),2.44-2.29(m,1h),2.18-1.35(m,6h)。

实施例121：((5r,9s)-3-(3,5-二氟苯基)-2-甲基-4,5,6,7,8,9-六氢-2h-5,9-环亚氨基环辛基[c]吡唑-10-基)(1,6-萘啶-4-基)甲酮。

以类似于实施例1的方式，使用(5r,9s)-3-(3,5-二氟苯基)-2-甲基-4,5,6,7,8,9-六氢-2h-5,9-环亚氨基环辛基[c]吡唑(中间体12)代替外消旋-(5r,9s)-2-甲基-3-苯基-4,5,6,7,8,9-六氢-2h-5,9-环亚氨基环辛基[c]吡唑(中间体1)并且1,6-萘啶-4-羧酸代替喹啉-6-羧酸来制备标题化合物。ms(esi)：c25h21f2n5o的质量计算值为445.2；m/z实测值为446.2[m+h]⁺。¹hnmr(500mhz,dmso-d6)δ9.45-8.70(m,3h),8.10-7.94(m,1h),7.73-7.60(m,1h),7.42-7.29(m,3h),5.99-5.84(m,1h),3.85(s,3h),3.83-3.61(m,1h),3.27-3.01(m,1h),2.41(d,j＝16.2hz,1h),2.17-1.34(m,6h)。

实施例122：((5r,9s)-3-(3,5-二氟苯基)-2-甲基-4,5,6,7,8,9-六氢-2h-5,9-环亚氨基环辛基[c]吡唑-10-基)(1,5-萘啶-2-基)甲酮。

以类似于实施例1的方式，使用(5r,9s)-3-(3,5-二氟苯基)-2-甲基-4,5,6,7,8,9-六氢-2h-5,9-环亚氨基环辛基[c]吡唑(中间体12)代替外消旋-(5r,9s)-2-甲基-3-苯基-4,5,6,7,8,9-六氢-2h-5,9-环亚氨基环辛基[c]吡唑(中间体1)并且1,5-萘啶-2-羧酸代替喹啉-6-羧酸来制备标题化合物。ms(esi)：c25h21f2n5o的质量计算值为445.2；m/z实测值为446.1[m+h]⁺。¹hnmr(500mhz,dmso-d6)δ9.18–9.02(m,1h),8.61–8.45(m,2h),7.99–7.78(m,2h),7.42–7.28(m,3h),5.81(s,1h),4.34–4.10(m,1h),3.90–3.70(m,3h),3.16–3.07(m,1h),2.47(d,j＝5.7hz,1h),2.14–1.43(m,6h)。

实施例123：6-((5r,9s)-3-(3,5-二氟苯基)-2-甲基-4,5,6,7,8,9-六氢-2h-5,9-环亚氨基环辛基[c]吡唑-10-羰基)-1-(2-氟乙基)喹啉-4(1h)-酮。

在实施例65步骤b的纯化期间获得标题化合物作为副产物。ms(esi)：c28h25f3n4o2的质量计算值为506.2；m/z实测值为507.2[m+h]⁺。¹hnmr(cdcl3):δ8.50(dd,j＝18.7,2.1hz,1h),7.73(ddd,j＝30.2,8.8,2.1hz,1h),7.54(dd,j＝7.8,0.7hz,1h),7.37(dd,j＝11.7,8.8hz,1h),6.91-6.82(m,3h),6.27(d,j＝7.8hz,1h),5.99and5.01(s,1h),5.20and4.27(m,1h),4.82-4.72(m,2h),4.45-4.40(m,2h),3.86and3.76(s,3h),3.27-3.19and3.05-3.00(m,1h),2.46(dd,j＝33.9,16.3hz,1h),2.12-1.94(m,1h),1.94-1.67(m,3h),1.64-1.51(m,2h)。

实施例124：6-((5r,9s)-3-(3,5-二氟苯基)-2-甲基-4,5,6,7,8,9-六氢-2h-5,9-环亚氨基环辛基[c]吡唑-10-羰基)-4-甲基-2h-苯并[b][1,4]噁嗪-3(4h)-酮。

以类似于实施例1的方式，使用(5r,9s)-3-(3,5-二氟苯基)-2-甲基-4,5,6,7,8,9-六氢-2h-5,9-环亚氨基环辛基[c]吡唑(中间体12)代替外消旋-(5r,9s)-2-甲基-3-苯基-4,5,6,7,8,9-六氢-2h-5,9-环亚氨基环辛基[c]吡唑(中间体1)并且4-甲基-3-氧代-3,4-二氢-2h-苯并[b][1,4]噁嗪-6-羧酸代替喹啉-6-羧酸来制备标题化合物。ms(esi)：c26h24f2n4o3的质量计算值为478.2；m/z实测值为479.3[m+h]⁺。¹hnmr(500mhz,dmso-d6)δ7.40-7.27(m,3h),7.22-7.15(m,1h),7.11-6.99(m,2h),5.73-5.60(m,1h),4.70(s,2h),4.21-4.08(m,1h),3.82(s,3h),3.30-3.25(m,3h),3.03(dd,j＝16.0,7.2hz,1h),2.45(d,j＝16.6hz,1h),2.08-1.31(m,6h)。

实施例125：((5r,9s)-3-(3,5-二氟苯基)-2-甲基-4,5,6,7,8,9-六氢-2h-5,9-环亚氨基环辛基[c]吡唑-10-基)(4-甲基-3,4-二氢-2h-吡啶并[3,2-b][1,4]噁嗪-7-基)甲酮。

以类似于实施例1的方式，使用(5r,9s)-3-(3,5-二氟苯基)-2-甲基-4,5,6,7,8,9-六氢-2h-5,9-环亚氨基环辛基[c]吡唑(中间体12)代替外消旋-(5r,9s)-2-甲基-3-苯基-4,5,6,7,8,9-六氢-2h-5,9-环亚氨基环辛基[c]吡唑(中间体1)并且4-甲基-3,4-二氢-2h-吡啶并[3,2-b][1,4]噁嗪-7-羧酸代替喹啉-6-羧酸来制备标题化合物。ms(esi)：c25h25f2n5o2的质量计算值为465.2；m/z实测值为466.2[m+h]⁺。¹hnmr(500mhz,dmso-d6)δ7.85-7.71(m,1h),7.41-7.26(m,3h),7.01-6.89(m,1h),5.67-5.50(m,1h),4.34-4.22(m,1h),4.24-4.19(m,2h),3.88-3.71(m,3h),3.54-3.44(m,2h),3.18-2.99(m,1h),3.07(s,3h),2.55-2.38(m,1h),2.01-1.32(m,6h)。

实施例126：(2-(2h-1,2,3-三唑-2-基)苯基)((5r,9s)-3-(3,4-二氟苯基)-2-甲基-4,5,6,7,8,9-六氢-2h-5,9-环亚氨基环辛基[c]吡唑-10-基)甲酮。

以类似于实施例1的方式，使用(5r,9s)-3-(3,4-二氟苯基)-2-甲基-4,5,6,7,8,9-六氢-2h-5,9-环亚氨基环辛基[c]吡唑(中间体24)代替外消旋-(5r,9s)-2-甲基-3-苯基-4,5,6,7,8,9-六氢-2h-5,9-环亚氨基环辛基[c]吡唑(中间体1)并且2-(2h-1,2,3-三唑-2-基)苯甲酸(中间体49)代替喹啉-6-羧酸来制备标题化合物。ms(esi)：c25h22f2n6o的质量计算值为460.1；m/z实测值为461.1[m+h]⁺。¹hnmr(600mhz,chloroform-d)δ12.91(d,j＝13.3hz,1h),12.75–12.58(m,1h),12.58–11.63(m,7h),10.60–10.28(m,1h),9.36–8.96(m,1h),8.65–8.35(m,3h),7.87–7.61(m,1h),7.19–6.84(m,1h),6.68–5.89(m,6h)。

实施例127：外消旋-((5r,9s)-3-(3,4-二氟苯基)-2-甲基-4,5,6,7,8,9-六氢-2h-5,9-环亚氨基环辛基[c]吡唑-10-基)(喹啉-6-基)甲酮。

以类似于实施例1的方式，使用外消旋-(5r,9s)-3-(3,4-二氟苯基)-2-甲基-4,5,6,7,8,9-六氢-2h-5,9-环亚氨基环辛基[c]吡唑(中间体8)代替外消旋-(5r,9s)-2-甲基-3-苯基-4,5,6,7,8,9-六氢-2h-5,9-环亚氨基环辛基[c]吡唑(中间体1)来制备标题化合物。ms(esi)：c26h22f2n4o的质量计算值为444.1；m/z实测值为445.1[m+h]⁺。¹hnmr(500mhz,dmso-d6)δ9.03–8.91(m,1h),8.56–8.40(m,1h),8.19–8.00(m,2h),7.86–7.56(m,4h),7.42(d,j＝9.2hz,1h),5.76(d,j＝3.6hz,1h),4.11(s,1h),3.87–3.66(m,3h),3.09(ddd,j＝32.8,16.2,7.4hz,1h),2.48–2.34(m,1h),2.10–1.40(m,6h)。

实施例128：((5r,9s)-3-(3,4-二氟苯基)-2-甲基-4,5,6,7,8,9-六氢-2h-5,9-环亚氨基环辛基[c]吡唑-10-基)(喹啉-6-基)甲酮。

以类似于实施例1的方式，使用(5r,9s)-3-(3,4-二氟苯基)-2-甲基-4,5,6,7,8,9-六氢-2h-5,9-环亚氨基环辛基[c]吡唑(中间体24)代替外消旋-(5r,9s)-2-甲基-3-苯基-4,5,6,7,8,9-六氢-2h-5,9-环亚氨基环辛基[c]吡唑(中间体1)来制备标题化合物。ms(esi)：c26h22f2n4o的质量计算值为444.1；m/z实测值为445.1[m+h]⁺。¹hnmr(500mhz,dmso-d6)δ9.05–8.91(m,1h),8.55–8.39(m,1h),8.16–7.98(m,2h),7.82–7.56(m,4h),7.41(s,1h),5.86–5.68(m,1h),4.19–4.02(m,1h),3.87–3.68(m,3h),3.16–2.98(m,1h),2.48–2.32(m,1h),2.05–1.41(m,6h)。

实施例129：外消旋-((5r,9s)-3-(3,4-二氟苯基)-2-甲基-4,5,6,7,8,9-六氢-2h-5,9-环亚氨基环辛基[c]吡唑-10-基)(喹喔啉-6-基)甲酮。

以类似于实施例1的方式，使用外消旋-(5r,9s)-3-(3,4-二氟苯基)-2-甲基-4,5,6,7,8,9-六氢-2h-5,9-环亚氨基环辛基[c]吡唑(中间体8)代替外消旋-(5r,9s)-2-甲基-3-苯基-4,5,6,7,8,9-六氢-2h-5,9-环亚氨基环辛基[c]吡唑(中间体1)并且喹喔啉-6-羧酸代替喹啉-6-羧酸来制备标题化合物。ms(esi)：c25h21f2n5o的质量计算值为445.1；m/z实测值为446.1[m+h]⁺。¹hnmr(500mhz,dmso-d6)δ9.12–8.94(m,2h),8.27–8.02(m,2h),7.95–7.67(m,2h),7.66–7.38(m,2h),5.78(s,1h),4.08(s,1h),3.87–3.65(m,3h),3.21–3.01(m,1h),2.47–2.27(m,1h),2.07–1.34(m,6h)。

实施例130：((5r,9s)-3-(3-氟-5-甲氧基苯基)-2-甲基-4,5,6,7,8,9-六氢-2h-5,9-环亚氨基环辛基[c]吡唑-10-基)(喹喔啉-6-基)甲酮。

以类似于实施例1的方式，使用(5r,9s)-3-(3-氟-5-甲氧基苯基)-2-甲基-4,5,6,7,8,9-六氢-2h-5,9-环亚氨基环辛基[c]吡唑(中间体15)代替外消旋-(5r,9s)-2-甲基-3-苯基-4,5,6,7,8,9-六氢-2h-5,9-环亚氨基环辛基[c]吡唑(中间体1)并且喹喔啉-6-羧酸代替喹啉-6-羧酸来制备标题化合物。ms(esi)：c26h24fn5o2的质量计算值为457.1；m/z实测值为458.1[m+h]⁺。¹hnmr(400mhz,dmso-d6)δ9.03(d,j＝7.1hz,2h),8.28–7.80(m,3h),7.08–6.80(m,3h),5.88–5.71(m,1h),4.16–3.97(m,1h),3.93–3.64(m,6h),3.19–3.00(m,1h),2.47–2.33(m,1h),2.05–1.36(m,6h)。

实施例131：((5r,9s)-3-(4--氯-3-氟苯基)-2-甲基-4,5,6,7,8,9-六氢-2h-5,9-环亚氨基环辛基[c]吡唑-10-基)(喹喔啉-6-基)甲酮。

以类似于实施例1的方式，使用(5r,9s)-3-(4-氯-3-氟苯基)-2-甲基-4,5,6,7,8,9-六氢-2h-5,9-环亚氨基环辛基[c]吡唑(中间体20)代替外消旋-(5r,9s)-2-甲基-3-苯基-4,5,6,7,8,9-六氢-2h-5,9-环亚氨基环辛基[c]吡唑(中间体1)并且喹喔啉-6-羧酸代替喹啉-6-羧酸来制备标题化合物。ms(esi)：c25h21clfn5o的质量计算值为461.1；m/z实测值为462.1[m+h]⁺。¹hnmr(500mhz,dmso-d6)δ9.02(d,j＝12.1hz,2h),8.26–8.04(m,2h),7.93–7.66(m,2h),7.60–7.31(m,2h),5.85–5.75(m,1h),4.10–3.97(m,1h),3.74–3.64(m,3h),3.07–2.83(m,1h),2.39–2.27(m,1h),2.05–1.37(m,6h)。

实施例132：((5r,9s)-3-(3-氯-4-甲氧基苯基)-2-甲基-4,5,6,7,8,9-六氢-2h-5,9-环亚氨基环辛基[c]吡唑-10-基)(喹喔啉-6-基)甲酮。

以类似于实施例1的方式，使用(5r,9s)-3-(3-氯-4-甲氧基苯基)-2-甲基-4,5,6,7,8,9-六氢-2h-5,9-环亚氨基环辛基[c]吡唑(中间体18)代替外消旋-(5r,9s)-2-甲基-3-苯基-4,5,6,7,8,9-六氢-2h-5,9-环亚氨基环辛基[c]吡唑(中间体1)并且喹喔啉-6-羧酸代替喹啉-6-羧酸来制备标题化合物。ms(esi)：c26h24cln5o2的质量计算值为473.1；m/z实测值为474.1[m+h]⁺。¹hnmr(500mhz,dmso-d6)δ9.11–8.95(m,2h),8.26–7.97(m,2h),7.95–7.78(m,1h),7.50–7.21(m,2h),7.16–7.01(m,1h),5.79(s,1h),4.21–3.97(m,1h),3.96–3.86(m,3h),3.65–3.54(m,3h),2.98–2.71(m,1h),2.40–2.17(m,1h),2.06–1.40(m,6h)。

实施例133：(2-(2h-1,2,3-三唑-2-基)苯基)((5r,9s)-3-(3-氯-4-甲氧基苯基)-2-甲基-4,5,6,7,8,9-六氢-2h-5,9-环亚氨基环辛基[c]吡唑-10-基)甲酮。

以类似于实施例1的方式，使用(5r,9s)-3-(3-氯-4-甲氧基苯基)-2-甲基-4,5,6,7,8,9-六氢-2h-5,9-环亚氨基环辛基[c]吡唑(中间体18)代替外消旋-(5r,9s)-2-甲基-3-苯基-4,5,6,7,8,9-六氢-2h-5,9-环亚氨基环辛基[c]吡唑(中间体1)并且2-(2h-1,2,3-三唑-2-基)苯甲酸(中间体49)代替喹啉-6-羧酸来制备标题化合物。ms(esi)：c26h25cln6o2的质量计算值为488.1；m/z实测值为489.1[m+h]⁺。¹hnmr(600mhz,dmso-d6)δ8.36–7.69(m,3h),7.71–6.77(m,6h),5.77–5.52(m,1h),4.60–4.26(m,1h),3.96–3.84(m,3h),3.79–3.58(m,3h),3.07–2.85(m,1h),2.43–2.30(m,1h),1.94–1.11(m,6h)。

实施例134：((5r,9s)-3-(3-氯-4-甲氧基苯基)-2-甲基-4,5,6,7,8,9-六氢-2h-5,9-环亚氨基环辛基[c]吡唑-10-基)(1-甲基-1h-吡唑并[3,4-b]吡啶-3-基)甲酮。

以类似于实施例1的方式，使用(5r,9s)-3-(3-氯-4-甲氧基苯基)-2-甲基-4,5,6,7,8,9-六氢-2h-5,9-环亚氨基环辛基[c]吡唑(中间体18)代替外消旋-(5r,9s)-2-甲基-3-苯基-4,5,6,7,8,9-六氢-2h-5,9-环亚氨基环辛基[c]吡唑(中间体1)并且1-甲基-1h-吡唑并[3,4-b]吡啶-3-羧酸代替喹啉-6-羧酸来制备标题化合物。ms(esi)：c25h25cln6o2的质量计算值为476.1；m/z实测值为477.1[m+h]⁺。¹hnmr(600mhz,dmso-d6)δ8.71–8.59(m,1h),8.50–8.26(m,1h),7.62–7.48(m,1h),7.46–7.37(m,1h),7.38–7.31(m,1h),7.26(dd,j＝8.6,6.4hz,1h),6.36–5.77(m,1h),5.49–5.02(m,1h),4.21–4.07(m,3h),3.96–3.88(m,3h),3.79–3.69(m,3h),3.15–2.99(m,1h),2.57–2.52(m,1h),2.05–1.46(m,6h)。

实施例135：((5r,9s)-3-(3-氯-4-甲氧基苯基)-2-甲基-4,5,6,7,8,9-六氢-2h-5,9-环亚氨基环辛基[c]吡唑-10-基)(喹啉-6-基)甲酮。

以类似于实施例1的方式，使用(5r,9s)-3-(3-氯-4-甲氧基苯基)-2-甲基-4,5,6,7,8,9-六氢-2h-5,9-环亚氨基环辛基[c]吡唑(中间体18)代替外消旋-(5r,9s)-2-甲基-3-苯基-4,5,6,7,8,9-六氢-2h-5,9-环亚氨基环辛基[c]吡唑(中间体1)来制备标题化合物。ms(esi)：c27h25cln4o2的质量计算值为472.1；m/z实测值为473.1[m+h]⁺。¹hnmr(600mhz,dmso-d6)δ9.01–8.91(m,1h),8.47(d,j＝8.3hz,1h),8.15–8.01(m,2h),7.82–7.71(m,1h),7.66–7.54(m,2h),7.53–7.41(m,1h),7.27(t,j＝9.6hz,1h),4.14–4.05(m,1h),3.94–3.89(m,4h),3.82–3.62(m,3h),3.14–2.95(m,1h),2.40(d,j＝15.9hz,1h),2.04–1.40(m,6h)。

实施例136：((5r,9s)-3-(3-氯-5-甲氧基苯基)-2-甲基-4,5,6,7,8,9-六氢-2h-5,9-环亚氨基环辛基[c]吡唑-10-基)(2-甲基苯并[d]噁唑-6-基)甲酮。

以类似于实施例1的方式，使用(5r,9s)-3-(3-氯-5-甲氧基苯基)-2-甲基-4,5,6,7,8,9-六氢-2h-5,9-环亚氨基环辛基[c]吡唑(中间体17)代替外消旋-(5r,9s)-2-甲基-3-苯基-4,5,6,7,8,9-六氢-2h-5,9-环亚氨基环辛基[c]吡唑(中间体1)并且2-甲基苯并[d]噁唑-6-羧酸代替喹啉-6-羧酸来制备标题化合物。

ms(esi)：c26h25cln4o3的质量计算值为476.1；m/z实测值为477.1[m+h]⁺。¹hnmr(600mhz,dmso-d6)δ7.86–7.66(m,2h),7.46–7.27(m,1h),7.22–6.96(m,3h),5.79–5.61(m,1h),4.15–3.95(m,1h),3.92–3.60(m,6h),3.15–2.94(m,1h),2.64(d,j＝6.7hz,3h),2.38(d,j＝16.0hz,1h),2.00–1.33(m,6h)。

实施例137：((5r,9s)-3-(3-氯-5-甲氧基苯基)-2-甲基-4,5,6,7,8,9-六氢-2h-5,9-环亚氨基环辛基[c]吡唑-10-基)(喹啉-6-基)甲酮。

以类似于实施例1的方式，使用(5r,9s)-3-(3-氯-5-甲氧基苯基)-2-甲基-4,5,6,7,8,9-六氢-2h-5,9-环亚氨基环辛基[c]吡唑(中间体17)代替外消旋-(5r,9s)-2-甲基-3-苯基-4,5,6,7,8,9-六氢-2h-5,9-环亚氨基环辛基[c]吡唑(中间体1)来制备标题化合物。ms(esi)：c27h25cln4o2的质量计算值为472.1；m/z实测值为473.1[m+h]⁺。¹hnmr(400mhz,dmso-d6)δ9.04–8.87(m,1h),8.48(d,j＝8.4hz,1h),8.15–8.03(m,2h),7.85–7.51(m,2h),7.23–6.93(m,3h),5.81–5.63(m,1h),4.19–4.06(m,1h),3.89–3.70(m,6h),3.11–2.96(m,1h),2.43(d,j＝16.2hz,1h),2.06–1.40(m,6h)。

实施例138：((5r,9s)-3-(3-氯-5-甲氧基苯基)-2-甲基-4,5,6,7,8,9-六氢-2h-5,9-环亚氨基环辛基[c]吡唑-10-基)(喹喔啉-6-基)甲酮。

以类似于实施例1的方式，使用(5r,9s)-3-(3-氯-5-甲氧基苯基)-2-甲基-4,5,6,7,8,9-六氢-2h-5,9-环亚氨基环辛基[c]吡唑(中间体17)代替外消旋-(5r,9s)-2-甲基-3-苯基-4,5,6,7,8,9-六氢-2h-5,9-环亚氨基环辛基[c]吡唑(中间体1)并且喹喔啉-6-羧酸代替喹啉-6-羧酸来制备标题化合物。

ms(esi)：c26h24cln5o2的质量计算值为473.1；m/z实测值为474.1[m+h]⁺。¹hnmr(600mhz,dmso-d6)δ9.09–8.99(m,2h),8.26–8.01(m,2h),7.97–7.77(m,1h),7.24–6.96(m,3h),5.86–5.70(m,1h),4.16–3.95(m,1h),3.91–3.64(m,6h),3.20–2.94(m,1h),2.41(d,j＝16.0hz,1h),2.04–1.37(m,6h)。

实施例139：((5r,9s)-3-(3,5-二甲氧基苯基)-2-甲基-4,5,6,7,8,9-六氢-2h-5,9-环亚氨基环辛基[c]吡唑-10-基)(2-甲基苯并[d]噁唑-6-基)甲酮。

以类似于实施例1的方式，使用(5r,9s)-3-(3,5-二甲氧基苯基)-2-甲基-4,5,6,7,8,9-六氢-2h-5,9-环亚氨基环辛基[c]吡唑(中间体23)代替外消旋-(5r,9s)-2-甲基-3-苯基-4,5,6,7,8,9-六氢-2h-5,9-环亚氨基环辛基[c]吡唑(中间体1)并且2-甲基苯并[d]噁唑-6-羧酸代替喹啉-6-羧酸来制备标题化合物。

ms(esi)：c27h28n4o4的质量计算值为472.2；m/z实测值为473.2[m+h]⁺。¹hnmr(600mhz,dmso-d6)δ7.81–7.65(m,2h),7.45–7.27(m,1h),6.70–6.52(m,3h),5.82–5.52(m,1h),4.09–3.98(m,1h),3.90–3.66(m,9h),3.15–2.93(m,1h),2.64(d,j＝8.4hz,3h),2.37(d,j＝16.0hz,1h),1.98–1.37(m,6h)。

实施例140：((5r,9s)-3-(3,5-二甲氧基苯基)-2-甲基-4,5,6,7,8,9-六氢-2h-5,9-环亚氨基环辛基[c]吡唑-10-基)(喹喔啉-6-基)甲酮。

以类似于实施例1的方式，使用(5r,9s)-3-(3,5-二甲氧基苯基)-2-甲基-4,5,6,7,8,9-六氢-2h-5,9-环亚氨基环辛基[c]吡唑(中间体23)代替外消旋-(5r,9s)-2-甲基-3-苯基-4,5,6,7,8,9-六氢-2h-5,9-环亚氨基环辛基[c]吡唑(中间体1)并且喹喔啉-6-羧酸代替喹啉-6-羧酸来制备标题化合物。

ms(esi)：c27h27n5o3的质量计算值为469.2；m/z实测值为470.2[m+h]⁺。¹hnmr(600mhz,dmso-d6)δ9.12–8.95(m,2h),8.27–8.02(m,2h),7.96–7.73(m,1h),6.72–6.43(m,3h),5.83–5.63(m,1h),4.14–4.00(m,1h),3.84–3.69(m,9h),3.22–2.92(m,1h),2.40(d,j＝15.9hz,1h),2.04–1.37(m,6h)。

实施例141：(3-(4h-1,2,4-三唑-4-基)苯基)((5r,9s)-3-(3,5-二氯苯基)-2-甲基-4,5,6,7,8,9-六氢-2h-5,9-环亚氨基环辛基[c]吡唑-10-基)甲酮。

以类似于实施例1的方式，使用(5r,9s)-3-(3,5-二氯苯基)-2-甲基-4,5,6,7,8,9-六氢-2h-5,9-环亚氨基环辛基[c]吡唑(中间体19)代替外消旋-(5r,9s)-2-甲基-3-苯基-4,5,6,7,8,9-六氢-2h-5,9-环亚氨基环辛基[c]吡唑(中间体1)并且3-(4h-1,2,4-三唑-4-基)苯甲酸代替喹啉-6-羧酸来制备标题化合物。

ms(esi)：c25h22cl2n6o的质量计算值为492.1；m/z实测值为493.1[m+h]⁺。¹hnmr(600mhz,dmso-d6)δ9.20(d,j＝6.2hz,2h),7.90–7.33(m,7h),5.83–5.62(m,1h),4.14–3.98(m,1h),3.85–3.70(m,3h),3.11–2.95(m,1h),2.44(d,j＝16.1hz,1h),2.06–1.40(m,6h)。

实施例142：((5r,9s)-3-(3,5-二氯苯基)-2-甲基-4,5,6,7,8,9-六氢-2h-5,9-环亚氨基环辛基[c]吡唑-10-基)(4-甲基-3,4-二氢-2h-吡啶并[3,2-b][1,4]噁嗪-7-基)甲酮。

以类似于实施例1的方式，使用(5r,9s)-3-(3,5-二氯苯基)-2-甲基-4,5,6,7,8,9-六氢-2h-5,9-环亚氨基环辛基[c]吡唑(中间体19)代替外消旋-(5r,9s)-2-甲基-3-苯基-4,5,6,7,8,9-六氢-2h-5,9-环亚氨基环辛基[c]吡唑(中间体1)并且4-甲基-3,4-二氢-2h-吡啶并[3,2-b][1,4]噁嗪-7-羧酸代替喹啉-6-羧酸来制备标题化合物。

ms(esi)：c25h25cl2n5o2的质量计算值为497.1；m/z实测值为498.1[m+h]⁺。¹hnmr(600mhz,dmso-d6)δ7.87–7.55(m,4h),6.94(d,j＝51.0hz,1h),5.72–5.49(m,1h),4.27(s,1h),4.22(t,j＝4.4hz,2h),3.85–3.69(m,3h),3.49(t,j＝4.4hz,2h),3.18–2.95(m,4h),2.41(d,j＝16.1hz,1h),2.02–1.34(m,6h)。

实施例143：((5r,9s)-3-(3,5-二氯苯基)-2-甲基-4,5,6,7,8,9-六氢-2h-5,9-环亚氨基环辛基[c]吡唑-10-基)(5-甲氧基-1-甲基-1h-吡唑-4-基)甲酮。

以类似于实施例1的方式，使用(5r,9s)-3-(3,5-二氯苯基)-2-甲基-4,5,6,7,8,9-六氢-2h-5,9-环亚氨基环辛基[c]吡唑(中间体19)代替外消旋-(5r,9s)-2-甲基-3-苯基-4,5,6,7,8,9-六氢-2h-5,9-环亚氨基环辛基[c]吡唑(中间体1)并且5-甲氧基-1-甲基-1h-吡唑-4-羧酸代替喹啉-6-羧酸来制备标题化合物。

ms(esi)：c22h23cl2n5o2的质量计算值为492.1；m/z实测值为493.1[m+h]⁺。¹hnmr(600mhz,dmso-d6)δ7.76–7.59(m,3h),7.42(d,j＝75.0hz,1h),5.70–5.56(m,1h),4.54–4.31(m,1h),4.00–3.71(m,6h),3.64–3.57(m,3h),3.20–2.96(m,1h),2.50–2.35(m,1h),1.96–1.36(m,6h)。

实施例144：(5-环丙基-1-甲基-1h-吡唑-4-基)((5r,9s)-3-(3,5-二氯苯基)-2-甲基-4,5,6,7,8,9-六氢-2h-5,9-环亚氨基环辛基[c]吡唑-10-基)甲酮。

以类似于实施例1的方式，使用(5r,9s)-3-(3,5-二氯苯基)-2-甲基-4,5,6,7,8,9-六氢-2h-5,9-环亚氨基环辛基[c]吡唑(中间体19)代替外消旋-(5r,9s)-2-甲基-3-苯基-4,5,6,7,8,9-六氢-2h-5,9-环亚氨基环辛基[c]吡唑(中间体1)并且5-环丙基-1-甲基-1h-吡唑-4-羧酸代替喹啉-6-羧酸来制备标题化合物。

ms(esi)：c24h25cl2n5o的质量计算值为469.1；m/z实测值为470.1[m+h]⁺。¹hnmr(600mhz,dmso-d6)δ7.80–7.56(m,3h),7.37(d,j＝75.0hz,1h),5.73–5.58(m,1h),4.28–4.04(m,1h),3.88–3.73(m,6h),3.06–2.94(m,1h),2.42(d,j＝16.1hz,1h),1.92–1.37(m,7h),0.95–0.42(m,4h)。

实施例145：((5r,9s)-3-(3,5-二氯苯基)-2-甲基-4,5,6,7,8,9-六氢-2h-5,9-环亚氨基环辛基[c]吡唑-10-基)(1-苯基-1h-1,2,4-三唑-3-基)甲酮。

以类似于实施例1的方式，使用(5r,9s)-3-(3,5-二氯苯基)-2-甲基-4,5,6,7,8,9-六氢-2h-5,9-环亚氨基环辛基[c]吡唑(中间体19)代替外消旋-(5r,9s)-2-甲基-3-苯基-4,5,6,7,8,9-六氢-2h-5,9-环亚氨基环辛基[c]吡唑(中间体1)并且1-苯基-1h-1,2,4-三唑-3-羧酸代替喹啉-6-羧酸来制备标题化合物。

ms(esi)：c25h22cl2n6o的质量计算值为492.1；m/z实测值为493.1[m+h]⁺。¹hnmr(600mhz,dmso-d6)δ9.42(d,j＝15.2hz,1h),7.97–7.80(m,2h),7.78–7.39(m,6h),5.92–5.69(m,1h),4.77–4.31(m,1h),3.86–3.66(m,3h),3.13–2.98(m,1h),2.58(dd,j＝31.4,16.1hz,1h),2.02–1.43(m,6h)。

实施例146：((5r,9s)-3-(3,5-二氯苯基)-2-甲基-4,5,6,7,8,9-六氢-2h-5,9-环亚氨基环辛基[c]吡唑-10-基)(5-甲氧基吡啶-3-基)甲酮。

以类似于实施例1的方式，使用(5r,9s)-3-(3,5-二氯苯基)-2-甲基-4,5,6,7,8,9-六氢-2h-5,9-环亚氨基环辛基[c]吡唑(中间体19)代替外消旋-(5r,9s)-2-甲基-3-苯基-4,5,6,7,8,9-六氢-2h-5,9-环亚氨基环辛基[c]吡唑(中间体1)并且5-甲氧基烟酸代替喹啉-6-羧酸来制备标题化合物。

ms(esi)：c23h22cl2n4o2的质量计算值为456.1；m/z实测值为457.1[m+h]⁺。¹hnmr(600mhz,dmso-d6)δ8.46–8.32(m,1h),8.27–8.10(m,1h),7.77–7.58(m,3h),7.47–7.30(m,1h),5.80–5.62(m,1h),4.04–3.98(m,1h),3.88–3.69(m,6h),3.13–2.96(m,1h),2.42(d,j＝16.1hz,1h),2.01–1.36(m,6h)。

实施例147：((5r,9s)-3-(3,5-二氯苯基)-2-甲基-4,5,6,7,8,9-六氢-2h-5,9-环亚氨基环辛基[c]吡唑-10-基)(6-甲基-3-(2h-1,2,3-三唑-2-基)苯基-2-基)甲酮。

以类似于实施例1的方式，使用(5r,9s)-3-(3,5-二氟苯基)-2-甲基-4,5,6,7,8,9-六氢-2h-5,9-环亚氨基环辛基[c]吡唑(中间体19)代替外消旋-(5r,9s)-2-甲基-3-苯基-4,5,6,7,8,9-六氢-2h-5,9-环亚氨基环辛基[c]吡唑(中间体1)并且6-甲基-3-(2h-1,2,3-三唑-2-基)吡啶甲酸[wo2016040789]代替喹啉-6-羧酸来制备标题化合物。

ms(esi)：c25h23cl2n7o的质量计算值为507.1；m/z实测值为508.1[m+h]⁺。¹hnmr(500mhz,dmso-d6)δ8.23(dd,j＝9.6,8.4hz,1h),8.04(d,j＝41.6hz,2h),7.72–7.47(m,4h),5.73–5.52(m,1h),3.91–3.84(m,1h),3.83–3.66(m,3h),2.90–2.67(m,1h),2.59–2.52(m,3h),2.46–2.35(m,1h),1.94–1.30(m,6h)。

实施例148：((5r,9s)-3-(3,5-二氯苯基)-2-甲基-4,5,6,7,8,9-六氢-2h-5,9-环亚氨基环辛基[c]吡唑-10-基)(2-甲基苯并[d]噁唑-6-基)甲酮。

以类似于实施例1的方式，使用(5r,9s)-3-(3,5-二氯苯基)-2-甲基-4,5,6,7,8,9-六氢-2h-5,9-环亚氨基环辛基[c]吡唑(中间体19)代替外消旋-(5r,9s)-2-甲基-3-苯基-4,5,6,7,8,9-六氢-2h-5,9-环亚氨基环辛基[c]吡唑(中间体1)并且2-甲基苯并[d]噁唑-6-羧酸代替喹啉-6-羧酸来制备标题化合物。

ms(esi)：c25h22cl2n4o2的质量计算值为480.1；m/z实测值为481.1[m+h]⁺。¹hnmr(600mhz,dmso-d6)δ7.83–7.60(m,5h),7.45–7.27(m,1h),5.75–5.57(m,1h),4.11–3.96(m,1h),3.84–3.67(m,3h),3.15–2.99(m,1h),2.64(d,3h),2.40(d,j＝16.0hz,1h),2.03–1.39(m,6h)。

实施例149：((5r,9s)-3-(3,5-二氯苯基)-2-甲基-4,5,6,7,8,9-六氢-2h-5,9-环亚氨基环辛基[c]吡唑-10-基)(呋喃并[3,2-b]吡啶-2-基)甲酮。

以类似于实施例1的方式，使用(5r,9s)-3-(3,5-二氯苯基)-2-甲基-4,5,6,7,8,9-六氢-2h-5,9-环亚氨基环辛基[c]吡唑(中间体19)代替外消旋-(5r,9s)-2-甲基-3-苯基-4,5,6,7,8,9-六氢-2h-5,9-环亚氨基环辛基[c]吡唑(中间体1)并且氟[3,2-b]吡啶-2-羧酸代替喹啉-6-羧酸来制备标题化合物。

ms(esi)：c24h20cl2n4o2的质量计算值为466.1；m/z实测值为467.1[m+h]⁺。¹hnmr(600mhz,dmso-d6)δ8.63(dd,j＝13.0,4.6hz,1h),8.23–8.10(m,1h),7.79–7.39(m,5h),5.78–5.35(m,1h),5.06–4.66(m,1h),3.87–3.70(m,3h),3.30–3.03(m,1h),2.65–2.56(m,1h),2.12–1.45(m,6h)。

实施例150：((5r,9s)-3-(3,5-二氯苯基)-2-甲基-4,5,6,7,8,9-六氢-2h-5,9-环亚氨基环辛基[c]吡唑-10-基)(咪唑并[1,5-a]吡啶-8-基)甲酮。

以类似于实施例1的方式，使用(5r,9s)-3-(3,5-二氯苯基)-2-甲基-4,5,6,7,8,9-六氢-2h-5,9-环亚氨基环辛基[c]吡唑(中间体19)代替外消旋-(5r,9s)-2-甲基-3-苯基-4,5,6,7,8,9-六氢-2h-5,9-环亚氨基环辛基[c]吡唑(中间体1)并且咪唑并[1,5-a]吡啶-8-羧酸代替喹啉-6-羧酸来制备标题化合物。

ms(esi)：c24h21cl2n5o的质量计算值为465.1；m/z实测值为466.1[m+h]⁺。¹hnmr(500mhz,dmso-d6)δ8.53–8.29(m,2h),7.74–7.55(m,3h),7.24(d,j＝54.5hz,1h),6.83–6.64(m,2h),5.82–5.61(m,1h),4.11–3.93(m,1h),3.85–3.67(m,3h),3.19–2.90(m,1h),2.45–2.33(m,1h),2.01–1.36(m,6h)。

实施例151：((5r,9s)-3-(3,5-二氯苯基)-2-甲基-4,5,6,7,8,9-六氢-2h-5,9-环亚氨基环辛基[c]吡唑-10-基)(咪唑并[1,2-a]吡啶-3-基)甲酮。

以类似于实施例1的方式，使用(5r,9s)-3-(3,5-二氯苯基)-2-甲基-4,5,6,7,8,9-六氢-2h-5,9-环亚氨基环辛基[c]吡唑(中间体19)代替外消旋-(5r,9s)-2-甲基-3-苯基-4,5,6,7,8,9-六氢-2h-5,9-环亚氨基环辛基[c]吡唑(中间体1)并且咪唑并[1,2-a]吡啶-3-羧酸代替喹啉-6-羧酸来制备标题化合物。

ms(esi)：c24h21cl2n5o的质量计算值为465.1；m/z实测值为466.1[m+h]⁺。¹hnmr(500mhz,dmso-d6)δ9.00–8.81(m,1h),8.06(s,1h),7.77–7.59(m,4h),7.49–7.40(m,1h),7.17–6.98(m,1h),5.68(s,1h),4.92(s,1h),3.80(s,3h),3.28–3.05(m,1h),2.55(d,j＝16.2hz,1h),2.07–1.44(m,6h)。

实施例152：((5r,9s)-3-(3,5-二氯苯基)-2-甲基-4,5,6,7,8,9-六氢-2h-5,9-环亚氨基环辛基[c]吡唑-10-基)(喹啉-6-基)甲酮。

以类似于实施例1的方式，使用(5r,9s)-3-(3,5-二氯苯基)-2-甲基-4,5,6,7,8,9-六氢-2h-5,9-环亚氨基环辛基[c]吡唑(中间体19)代替外消旋-(5r,9s)-2-甲基-3-苯基-4,5,6,7,8,9-六氢-2h-5,9-环亚氨基环辛基[c]吡唑(中间体1)来制备标题化合物。ms(esi)：c26h22cl2n4o的质量计算值为476.1；m/z实测值为477.1[m+h]⁺。¹hnmr(600mhz,dmso-d6)δ9.04–8.86(m,1h),8.52–8.34(m,1h),8.13–7.99(m,2h),7.83–7.48(m,5h),5.83–5.59(m,1h),4.18–3.98(m,1h),3.84–3.71(m,3h),3.12–2.97(m,1h),2.45(d,j＝16.1hz,1h),2.04–1.40(m,6h)。

实施例153：((5r,9s)-3-(3,5-二氯苯基)-2-甲基-4,5,6,7,8,9-六氢-2h-5,9-环亚氨基环辛基[c]吡唑-10-基)(喹喔啉-6-基)甲酮。

以类似于实施例1的方式，使用(5r,9s)-3-(3,5-二氯苯基)-2-甲基-4,5,6,7,8,9-六氢-2h-5,9-环亚氨基环辛基[c]吡唑(中间体19)代替外消旋-(5r,9s)-2-甲基-3-苯基-4,5,6,7,8,9-六氢-2h-5,9-环亚氨基环辛基[c]吡唑(中间体1)并且喹喔啉-6-羧酸代替喹啉-6-羧酸来制备标题化合物。

ms(esi)：c25h21cl2n5o的质量计算值为477.1；m/z实测值为478.1[m+h]⁺。¹hnmr(600mhz,dmso-d6)δ9.13–8.90(m,2h),8.28–8.00(m,2h),7.97–7.44(m,4h),5.86–5.68(m,1h),4.14–3.99(m,1h),3.88–3.68(m,3h),3.17–3.01(m,1h),2.47–2.31(m,1h),2.04–1.40(m,6h)。

实施例154：外消旋-((5r,9s)-3-(3-(二氟甲基)-4-氟苯基)-2-甲基-4,5,6,7,8,9-六氢-2h-5,9-环亚氨基环辛基[c]吡唑-10-基)(喹啉-6-基)甲酮。

以类似于实施例1的方式，使用外消旋-(5r,9s)-3-(3-(二氟甲基)-4-氟苯基)-2-甲基-4,5,6,7,8,9-六氢-2h-5,9-环亚氨基环辛基[c]吡唑(中间体10)代替外消旋-(5r,9s)-2-甲基-3-苯基-4,5,6,7,8,9-六氢-2h-5,9-环亚氨基环辛基[c]吡唑(中间体1)来制备标题化合物。ms(esi)：c27h23f3n4o的质量计算值为476.1；m/z实测值为477.1[m+h]⁺。¹hnmr(500mhz,dmso-d6)δ9.08–8.88(m,1h),8.48(t,j＝7.9hz,1h),8.18–8.02(m,2h),7.87–7.71(m,3h),7.66–7.48(m,2h),7.43–7.05(m,1h),5.77(s,1h),4.13(s,1h),3.88–3.65(m,3h),3.17–2.97(m,1h),2.43(d,j＝16.1hz,1h),2.07–1.42(m,6h)。

实施例155：外消旋-((5r,9s)-3-(3-(二氟甲基)-4-氟苯基)-2-甲基-4,5,6,7,8,9-六氢-2h-5,9-环亚氨基环辛基[c]吡唑-10-基)(喹喔啉-6-基)甲酮。

以类似于实施例1的方式，使用外消旋-(5r,9s)-3-(3-(二氟甲基)-4-氟苯基)-2-甲基-4,5,6,7,8,9-六氢-2h-5,9-环亚氨基环辛基[c]吡唑(中间体10)代替外消旋-(5r,9s)-2-甲基-3-苯基-4,5,6,7,8,9-六氢-2h-5,9-环亚氨基环辛基[c]吡唑(中间体1)并且喹喔啉-6-羧酸代替喹啉-6-羧酸来制备标题化合物。ms(esi)：c26h22f3n5o的质量计算值为477.1；m/z实测值为478.1[m+h]⁺。¹hnmr(500mhz,dmso-d6)δ9.11–8.90(m,2h),8.27–8.01(m,2h),7.97–7.72(m,3h),7.64–7.46(m,1h),7.39–7.07(m,1h),5.79(s,1h),4.09(t,j＝5.7hz,1h),3.83–3.63(m,3h),3.22–2.89(m,1h),2.40(d,j＝16.1hz,1h),2.06–1.34(m,6h)。

实施例156：((5r,9s)-3-(3-氟-5-(三氟甲基)苯基)-2-甲基-4,5,6,7,8,9-六氢-2h-5,9-环亚氨基环辛基[c]吡唑-10-基)(喹喔啉-6-基)甲酮。

以类似于实施例1的方式，使用(5r,9s)-3-(3-氟-5-(三氟甲基)苯基)-2-甲基-4,5,6,7,8,9-六氢-2h-5,9-环亚氨基环辛基[c]吡唑(中间体16)代替外消旋-(5r,9s)-2-甲基-3-苯基-4,5,6,7,8,9-六氢-2h-5,9-环亚氨基环辛基[c]吡唑(中间体1)并且喹喔啉-6-羧酸代替喹啉-6-羧酸来制备标题化合物。ms(esi)：c26h21f4n5o的质量计算值为495.2；m/z实测值为496.2[m+h]⁺。¹hnmr(500mhz,dmso-d6)δ9.11–8.88(m,2h),8.26–8.00(m,2h),7.94–7.67(m,4h),5.79(s,1h),4.09(s,1h),3.89–3.71(m,3h),3.14–3.03(m,1h),2.49–2.37(m,1h),2.02–1.31(m,6h)。

实施例157：(3-氯-5-甲氧基苯基)((5r,9s)-2-甲基-3-(3,4,5-三氟苯基)-4,5,6,7,8,9-六氢-2h-5,9-环亚氨基环辛基[c]吡唑-10-基)甲酮。

以类似于实施例1的方式，使用(5r,9s)-2-甲基-3-(3,4,5-三氟苯基)-4,5,6,7,8,9-六氢-2h-5,9-环亚氨基环辛基[c]吡唑(中间体25)代替外消旋-(5r,9s)-2-甲基-3-苯基-4,5,6,7,8,9-六氢-2h-5,9-环亚氨基环辛基[c]吡唑(中间体1)并且3-氯-5-甲氧基苯甲酸代替喹啉-6-羧酸来制备标题化合物。ms(esi)：c24h21clf3n3o2的质量计算值为475.1；m/z实测值为476.1[m+h]⁺。¹hnmr(400mhz,dmso-d6)δ7.58(t,j＝7.8hz,2h),7.19–6.78(m,3h),5.67(s,1h),4.00(s,1h),3.86–3.66(m,6h),3.05–2.91(m,1h),2.45–2.39(m,1h),1.96–1.32(m,6h)。

实施例158：n-(3-甲氧基-5-((5r,9s)-2-甲基-3-(3,4,5-三氟苯基)-4,5,6,7,8,9-六氢-2h-5,9-环亚氨基环辛基[c]吡唑-10-羰基)苯基)乙酰胺。

以类似于实施例1的方式，使用(5r,9s)-2-甲基-3-(3,4,5-三氟苯基)-4,5,6,7,8,9-六氢-2h-5,9-环亚氨基环辛基[c]吡唑(中间体25)代替外消旋-(5r,9s)-2-甲基-3-苯基-4,5,6,7,8,9-六氢-2h-5,9-环亚氨基环辛基[c]吡唑(中间体1)并且3-乙酰胺基-5-甲氧基苯甲酸代替喹啉-6-羧酸来制备标题化合物。ms(esi)：c26h25f3n4o3的质量计算值为498.1；m/z实测值为499.0[m+h]⁺。¹hnmr(500mhz,dmso-d6)δ10.12–9.96(m,1h),7.66–7.43(m,2h),7.39–7.14(m,2h),6.64–6.47(m,1h),5.83–5.55(m,1h),4.15–3.96(m,1h),3.86–3.64(m,6h),3.12–2.90(m,1h),2.48–2.30(m,1h),2.04(d,j＝2.2hz,3h),1.96–1.35(m,6h)。

实施例159：(3-(4h-1,2,4-三唑-4-基)苯基)((5r,9s)-2-甲基-3-(3,4,5-三氟苯基)-4,5,6,7,8,9-六氢-2h-5,9-环亚氨基环辛基[c]吡唑-10-基)甲酮。

以类似于实施例1的方式，使用(5r,9s)-2-甲基-3-(3,4,5-三氟苯基)-4,5,6,7,8,9-六氢-2h-5,9-环亚氨基环辛基[c]吡唑(中间体25)代替外消旋-(5r,9s)-2-甲基-3-苯基-4,5,6,7,8,9-六氢-2h-5,9-环亚氨基环辛基[c]吡唑(中间体1)并且3-(4h-1,2,4-三唑-4-基)苯甲酸代替喹啉-6-羧酸来制备标题化合物。ms(esi)：c25h21f3n6o的质量计算值为478.1；m/z实测值为479.1[m+h]⁺。¹hnmr(600mhz,dmso-d6)δ9.20(d,j＝5.7hz,2h),7.93–7.74(m,2h),7.74–7.58(m,3h),7.54–7.35(m,1h),5.79–5.64(m,1h),4.08–3.94(m,1h),3.87–3.70(m,3h),3.11–2.97(m,1h),2.47–2.34(m,1h),2.05–1.35(m,6h)。

实施例160：(2-(4h-1,2,4-三唑-4-基)苯基)((5r,9s)-2-甲基-3-(3,4,5-三氟苯基)-4,5,6,7,8,9-六氢-2h-5,9-环亚氨基环辛基[c]吡唑-10-基)甲酮。

以类似于实施例1的方式，使用(5r,9s)-2-甲基-3-(3,4,5-三氟苯基)-4,5,6,7,8,9-六氢-2h-5,9-环亚氨基环辛基[c]吡唑(中间体25)代替外消旋-(5r,9s)-2-甲基-3-苯基-4,5,6,7,8,9-六氢-2h-5,9-环亚氨基环辛基[c]吡唑(中间体1)并且2-(4h-1,2,4-三唑-4-基)苯甲酸代替喹啉-6-羧酸来制备标题化合物。ms(esi)：c25h21f3n6o的质量计算值为478.1；m/z实测值为479.1[m+h]⁺。¹hnmr(500mhz,dmf-d7)δ9.33–8.96(m,1h),8.56(s,2h),8.17–7.78(m,5h),6.15–5.99(m,1h),4.88–4.63(m,1h),4.20–4.06(m,3h),3.51–3.21(m,1h),2.81–2.62(m,1h),2.27–1.63(m,6h)。

实施例161：(3-氟-2-(1h-1,2,4-三唑-1-基)苯基)((5r,9s)-2-甲基-3-(3,4,5-三氟苯基)-4,5,6,7,8,9-六氢-2h-5,9-环亚氨基环辛基[c]吡唑-10-基)甲酮。

以类似于实施例1的方式，使用(5r,9s)-2-甲基-3-(3,4,5-三氟苯基)-4,5,6,7,8,9-六氢-2h-5,9-环亚氨基环辛基[c]吡唑(中间体25)代替外消旋-(5r,9s)-2-甲基-3-苯基-4,5,6,7,8,9-六氢-2h-5,9-环亚氨基环辛基[c]吡唑(中间体1)并且3-氟-2-(1h-1,2,4-三唑-1-基)苯甲酸(中间体54)代替喹啉-6-羧酸来制备标题化合物。ms(esi)：c25h20f4n6o的质量计算值为496.2；m/z实测值为497.1[m+h]⁺。¹hnmr(300mhz,dmso-d6)δ9.01-8.90(m,1h),8.38-8.25(m,1h),7.77-7.29(m,5h),5.58-5.49(m,1h),3.95-3.84(m,1h),3.79(s,3h),3.13-2.95(m,1h),2.40-2.24(m,1h),1.96-1.18(m,6h)。

实施例162：(4-氟-2-(1h-1,2,4-三唑-1-基)苯基)((5r,9s)-2-甲基-3-(3,4,5-三氟苯基)-4,5,6,7,8,9-六氢-2h-5,9-环亚氨基环辛基[c]吡唑-10-基)甲酮。

以类似于实施例1的方式，使用(5r,9s)-2-甲基-3-(3,4,5-三氟苯基)-4,5,6,7,8,9-六氢-2h-5,9-环亚氨基环辛基[c]吡唑(中间体25)代替外消旋-(5r,9s)-2-甲基-3-苯基-4,5,6,7,8,9-六氢-2h-5,9-环亚氨基环辛基[c]吡唑(中间体1)并且4-氟-2-(1h-1,2,4-三唑-1-基)苯甲酸(中间体55)代替喹啉-6-羧酸来制备标题化合物。ms(esi)：c25h20f4n6o的质量计算值为496.2；m/z实测值为497.2[m+h]⁺。¹hnmr(300mhz,dmso-d6)δ9.02-8.94(m,1h),8.32-8.24(m,1h),7.89-7.33(m,5h),5.68-5.57(m,1h),3.87-3.65(m,1h),3.80(s,3h),2.97(dd,j＝16.3,7.2hz,1h),2.42-2.33(m,1h),1.80-1.16(m,6h)。

实施例163：(5-氟-2-(1h-1,2,4-三唑-1-基)苯基)((5r,9s)-2-甲基-3-(3,4,5-三氟苯基)-4,5,6,7,8,9-六氢-2h-5,9-环亚氨基环辛基[c]吡唑-10-基)甲酮。

以类似于实施例1的方式，使用(5r,9s)-2-甲基-3-(3,4,5-三氟苯基)-4,5,6,7,8,9-六氢-2h-5,9-环亚氨基环辛基[c]吡唑(中间体25)代替外消旋-(5r,9s)-2-甲基-3-苯基-4,5,6,7,8,9-六氢-2h-5,9-环亚氨基环辛基[c]吡唑(中间体1)并且5-氟-2-(1h-1,2,4-三唑-1-基)苯甲酸(中间体56)代替喹啉-6-羧酸来制备标题化合物。ms(esi)：c25h20f4n6o的质量计算值为496.2；m/z实测值为497.1[m+h]⁺。¹hnmr(500mhz,dmso-d6)δ8.91-8.85(m,1h),8.30-8.22(m,1h),7.81-7.75(m,1h),7.65-7.39(m,4h),5.63-5.56(m,1h),3.86-3.76(m,1h),3.80(s,3h),3.04(dd,j＝16.0,7.4hz,1h),2.42-2.25(m,1h),1.83-1.18(m,6h)。

实施例164：(4-甲基-2-(1h-1,2,4-三唑-1-基)苯基)((5r,9s)-2-甲基-3-(3,4,5-三氟苯基)-4,5,6,7,8,9-六氢-2h-5,9-环亚氨基环辛基[c]吡唑-10-基)甲酮。

以类似于实施例1的方式，使用(5r,9s)-2-甲基-3-(3,4,5-三氟苯基)-4,5,6,7,8,9-六氢-2h-5,9-环亚氨基环辛基[c]吡唑(中间体25)代替外消旋-(5r,9s)-2-甲基-3-苯基-4,5,6,7,8,9-六氢-2h-5,9-环亚氨基环辛基[c]吡唑(中间体1)并且4-甲基-2-(1h-1,2,4-三唑-1-基)苯甲酸(中间体57)代替喹啉-6-羧酸来制备标题化合物。ms(esi)：c26h23f3n6o的质量计算值为492.2；m/z实测值为493.2[m+h]⁺。¹hnmr(300mhz,dmso-d6)δ8.96-8.83(m,1h),8.29-8.20(m,1h),7.68-7.29(m,5h),5.67-5.57(m,1h),3.86-3.77(m,1h),3.79(s,3h),2.95(dd,j＝16.0,7.0hz,1h),2.42(s,3h),2.45-2.24(m,1h),1.77-0.97(m,6h)。

实施例165：(5-甲基-2-(1h-1,2,4-三唑-1-基)苯基)((5r,9s)-2-甲基-3-(3,4,5-三氟苯基)-4,5,6,7,8,9-六氢-2h-5,9-环亚氨基环辛基[c]吡唑-10-基)甲酮。

以类似于实施例1的方式，使用(5r,9s)-2-甲基-3-(3,4,5-三氟苯基)-4,5,6,7,8,9-六氢-2h-5,9-环亚氨基环辛基[c]吡唑(中间体25)代替外消旋-(5r,9s)-2-甲基-3-苯基-4,5,6,7,8,9-六氢-2h-5,9-环亚氨基环辛基[c]吡唑(中间体1)并且5-甲基-2-(1h-1,2,4-三唑-1-基)苯甲酸(中间体58)代替喹啉-6-羧酸来制备标题化合物。ms(esi)：c26h23f3n6o的质量计算值为492.2；m/z实测值为493.2[m+h]⁺。¹hnmr(300mhz,dmso-d6)δ8.85(s,1h),8.23(s,1h),7.68-7.52(m,3h),7.48-7.36(m,2h),5.66-5.59(m,1h),3.80(s,3h),3.70-3.63(m,1h),2.99-2.86(m,1h),2.39(s,3h),2.46-2.22(m,1h),1.92-1.17(m,6h)。

实施例166：(2-(1h-1,2,4-三唑-1-基)-5-(三氟甲基)苯基)((5r,9s)-2-甲基-3-(3,4,5-三氟苯基)-4,5,6,7,8,9-六氢-2h-5,9-环亚氨基环辛基[c]吡唑-10-基)甲酮。

以类似于实施例1的方式，使用(5r,9s)-2-甲基-3-(3,4,5-三氟苯基)-4,5,6,7,8,9-六氢-2h-5,9-环亚氨基环辛基[c]吡唑(中间体25)代替外消旋-(5r,9s)-2-甲基-3-苯基-4,5,6,7,8,9-六氢-2h-5,9-环亚氨基环辛基[c]吡唑(中间体1)并且2-(1h-1,2,4-三唑-1-基)5-(三氟甲基)苯甲酸(中间体52)代替喹啉-6-羧酸来制备标题化合物。ms(esi)：c26h20f6n6o的质量计算值为546.2；m/z实测值为547.1[m+h]⁺。¹hnmr(300mhz,dmso-d6)δ9.09-9.04(m,1h),8.39-8.30(m,1h),8.12-7.81(m,3h),7.66-7.52(m,1h),7.54-7.36(m,1h),5.71-5.62(m,1h),3.80(s,3h),3.84-3.70(m,1h),2.97-2.79(m,1h),2.45-2.21(m,1h),1.88-1.19(m,6h)。

实施例167：((5r,9s)-2-甲基-3-(3,4,5-三氟苯基)-4,5,6,7,8,9-六氢-2h-5,9-环亚氨基环辛基[c]吡唑-10-基)(2-(3-(三氟甲基)-1h-1,2,4-三唑-1-基)苯基)甲酮。

以类似于实施例1的方式，使用(5r,9s)-2-甲基-3-(3,4,5-三氟苯基)-4,5,6,7,8,9-六氢-2h-5,9-环亚氨基环辛基[c]吡唑(中间体25)代替外消旋-(5r,9s)-2-甲基-3-苯基-4,5,6,7,8,9-六氢-2h-5,9-环亚氨基环辛基[c]吡唑(中间体1)并且2-(3-(三氟甲基)-1h-1,2,4-三唑-1-基)苯甲酸(中间体53)代替喹啉-6-羧酸来制备标题化合物。ms(esi)：c26h20f6n6o的质量计算值为546.2；m/z实测值为547.1[m+h]⁺。¹hnmr(500mhz,dmso-d6)δ9.34-9.30(m,1h),7.87-7.82(m,1h),7.77-7.57(m,3h),7.56-7.51(m,1h),7.41-7.31(m,1h),5.60-5.55(m,1h),4.01-3.92(m,1h),3.80(s,3h),3.11(dd,j＝16.3,7.5hz,1h),2.46-2.40(m,1h),1.95-1.29(m,6h)。

实施例168：(2-(1h-咪唑-1-基)苯基)((5r,9s)-2-甲基-3-(3,4,5-三氟苯基)-4,5,6,7,8,9-六氢-2h-5,9-环亚氨基环辛基[c]吡唑-10-基)甲酮。

以类似于实施例1的方式，使用(5r,9s)-2-甲基-3-(3,4,5-三氟苯基)-4,5,6,7,8,9-六氢-2h-5,9-环亚氨基环辛基[c]吡唑(中间体25)代替外消旋-(5r,9s)-2-甲基-3-苯基-4,5,6,7,8,9-六氢-2h-5,9-环亚氨基环辛基[c]吡唑(中间体1)并且2-(1h-咪唑-1-基)苯甲酸(中间体43)代替喹啉-6-羧酸来制备标题化合物。ms(esi)：c26h22f3n5o的质量计算值为477.2；m/z实测值为478.2[m+h]⁺。¹hnmr(300mhz,dmso-d6)δ8.15-6.58(m,9h),5.75-5.63(m,1h),3.78(s,3h),3.66-3.53(m,1h),2.86-2.69(m,1h),2.39-2.23(m,1h),1.93-1.03(m,6h)。

实施例169：(5-氟-2-(1h-吡唑-1-基)苯基)((5r,9s)-2-甲基-3-(3,4,5-三氟苯基)-4,5,6,7,8,9-六氢-2h-5,9-环亚氨基环辛基[c]吡唑-10-基)甲酮。

以类似于实施例1的方式，使用(5r,9s)-2-甲基-3-(3,4,5-三氟苯基)-4,5,6,7,8,9-六氢-2h-5,9-环亚氨基环辛基[c]吡唑(中间体25)代替外消旋-(5r,9s)-2-甲基-3-苯基-4,5,6,7,8,9-六氢-2h-5,9-环亚氨基环辛基[c]吡唑(中间体1)并且5-氟-2-(1h-吡唑-1-基)苯甲酸代替喹啉-6-羧酸来制备标题化合物。ms(esi)：c26h21f4n5o的质量计算值为495.1；m/z实测值为496.1[m+h]⁺。¹hnmr(600mhz,dmso-d6)δ8.18–7.82(m,1h),7.73–7.28(m,6h),6.65–6.48(m,1h),5.74–5.55(m,1h),3.86–3.72(m,4h),3.01–2.82(m,1h),2.38–2.22(m,1h),1.70–1.15(m,6h)。

实施例170：(3-(1-甲基-1h-吡唑-4-基)苯基)((5r,9s)-2-甲基-3-(3,4,5-三氟苯基)-4,5,6,7,8,9-六氢-2h-5,9-环亚氨基环辛基[c]吡唑-10-基)甲酮。

以类似于实施例1的方式，使用(5r,9s)-2-甲基-3-(3,4,5-三氟苯基)-4,5,6,7,8,9-六氢-2h-5,9-环亚氨基环辛基[c]吡唑(中间体25)代替外消旋-(5r,9s)-2-甲基-3-苯基-4,5,6,7,8,9-六氢-2h-5,9-环亚氨基环辛基[c]吡唑(中间体1)并且3-(1-甲基-1h-吡唑-4-基)苯甲酸代替喹啉-6-羧酸来制备标题化合物。ms(esi)：c27h24f3n5o的质量计算值为491.1；m/z实测值为492.1[m+h]⁺。¹hnmr(600mhz,dmso-d6)δ8.23(d,j＝7.4hz,1h),7.93(dd,j＝12.6,0.8hz,1h),7.74–7.53(m,4h),7.49–7.38(m,1h),7.22–7.09(m,1h),5.80–5.65(m,1h),4.12–4.00(m,1h),3.88–3.71(m,6h),3.13–2.95(m,1h),2.47–2.36(m,1h),2.01–1.39(m,6h)。

实施例171：(3-(4-氟-1h-吡唑-1-基)苯基)((5r,9s)-2-甲基-3-(3,4,5-三氟苯基)-4,5,6,7,8,9-六氢-2h-5,9-环亚氨基环辛基[c]吡唑-10-基)甲酮。

以类似于实施例1的方式，使用(5r,9s)-2-甲基-3-(3,4,5-三氟苯基)-4,5,6,7,8,9-六氢-2h-5,9-环亚氨基环辛基[c]吡唑(中间体25)代替外消旋-(5r,9s)-2-甲基-3-苯基-4,5,6,7,8,9-六氢-2h-5,9-环亚氨基环辛基[c]吡唑(中间体1)并且3-(4-氟-1h-吡唑-1-基)苯甲酸(中间体60)代替喹啉-6-羧酸来制备标题化合物。ms(esi)：c26h21f4n5o的质量计算值为495.2；m/z实测值为496.2[m+h]⁺。¹hnmr(500mhz,dmso-d6)δ8.79(d,j＝4.4hz,1h),7.95-7.89(m,1h),7.89-7.84(m,1h),7.83-7.77(m,1h),7.64-7.53(m,3h),7.38-7.32(m,1h),5.76-5.70(m,1h),4.10-4.03(m,1h),3.81(s,3h),2.99(dd,j＝16.2,7.3hz,1h),2.44(d,j＝16.3hz,1h),2.00-1.65(m,3h),1.60(d,j＝13.2hz,1h),1.56-1.38(m,2h)。

实施例172：((5r,9s)-2-甲基-3-(3,4,5-三氟苯基)-4,5,6,7,8,9-六氢-2h-5,9-环亚氨基环辛基[c]吡唑-10-基)(3-(4-(三氟甲基)-1h-吡唑-1-基)苯基)甲酮。

以类似于实施例1的方式，使用(5r,9s)-2-甲基-3-(3,4,5-三氟苯基)-4,5,6,7,8,9-六氢-2h-5,9-环亚氨基环辛基[c]吡唑(中间体25)代替外消旋-(5r,9s)-2-甲基-3-苯基-4,5,6,7,8,9-六氢-2h-5,9-环亚氨基环辛基[c]吡唑(中间体1)并且3-[4-(三氟甲基)吡唑-1-基]苯甲酸(中间体59)代替喹啉-6-羧酸来制备标题化合物。ms(esi)：c27h21f6n5o的质量计算值为545.2；m/z实测值为546.1[m+h]⁺。¹hnmr(500mhz,dmso-d6)δ9.31-9.26(m,1h),8.26-8.22(m,1h),8.04-8.00(m,1h),7.96-7.94(m,1h),7.68-7.54(m,3h),7.46-7.41(m,1h),5.76-5.71(m,1h),4.09-4.02(m,1h),3.82(s,3h),3.01(dd,j＝16.2,7.4hz,1h),2.46-2.40(m,1h),2.03-1.38(m,6h)。

实施例173：(3-(4-甲氧基-1h-吡唑-1-基)苯基)((5r,9s)-2-甲基-3-(3,4,5-三氟苯基)-4,5,6,7,8,9-六氢-2h-5,9-环亚氨基环辛基[c]吡唑-10-基)甲酮。

以类似于实施例1的方式，使用(5r,9s)-2-甲基-3-(3,4,5-三氟苯基)-4,5,6,7,8,9-六氢-2h-5,9-环亚氨基环辛基[c]吡唑(中间体25)代替外消旋-(5r,9s)-2-甲基-3-苯基-4,5,6,7,8,9-六氢-2h-5,9-环亚氨基环辛基[c]吡唑(中间体1)并且3-(4-甲氧基-1h-吡唑-1-基)苯甲酸(中间体61)代替喹啉-6-羧酸来制备标题化合物。ms(esi)：c27h24f3n5o2的质量计算值为507.2；m/z实测值为508.2[m+h]⁺。¹hnmr(500mhz,dmso-d6)δ8.40(s,1h),7.92-7.86(m,1h),7.82-7.78(m,1h),7.64-7.51(m,3h),7.57(s,1h),7.31-7.25(m,1h),5.76-5.70(m,1h),4.09-4.04(m,1h),3.82(s,3h),3.77(s,3h),3.01(dd,j＝16.2,7.3hz,1h),2.44(d,j＝16.2hz,1h),1.99-1.37(m,6h)。

实施例174：((5r,9s)-2-甲基-3-(3,4,5-三氟苯基)-4,5,6,7,8,9-六氢-2h-5,9-环亚氨基环辛基[c]吡唑-10-基)(3-(3-(三氟甲基)-1h-吡唑-1-基)苯基)甲酮。

以类似于实施例1的方式，使用(5r,9s)-2-甲基-3-(3,4,5-三氟苯基)-4,5,6,7,8,9-六氢-2h-5,9-环亚氨基环辛基[c]吡唑(中间体25)代替外消旋-(5r,9s)-2-甲基-3-苯基-4,5,6,7,8,9-六氢-2h-5,9-环亚氨基环辛基[c]吡唑(中间体1)并且3-[3-(三氟甲基)吡唑-1-基]苯甲酸(中间体44)代替喹啉-6-羧酸来制备标题化合物。ms(esi)：c27h21f6n5o的质量计算值为545.2；m/z实测值为546.1[m+h]⁺。¹hnmr(300mhz,dmso-d6)δ8.88-8.78(m,1h),8.07-7.97(m,1h),7.95-7.83(m,1h),7.72-7.53(m,3h),7.50-7.42(m,1h),7.12-7.03(m,1h),5.78-5.68(m,1h),4.15-4.01(m,1h),3.82(s,3h),3.03(dd,j＝16.1,7.3hz,1h),2.59-2.36(m,1h),2.05-1.38(m,6h)。

实施例175：(3-(2h-1,2,3-三唑-2-基)苯基)((5r,9s)-2-甲基-3-(3,4,5-三氟苯基)-4,5,6,7,8,9-六氢-2h-5,9-环亚氨基环辛基[c]吡唑-10-基)甲酮。

以类似于实施例1的方式，使用(5r,9s)-2-甲基-3-(3,4,5-三氟苯基)-4,5,6,7,8,9-六氢-2h-5,9-环亚氨基环辛基[c]吡唑(中间体25)代替外消旋-(5r,9s)-2-甲基-3-苯基-4,5,6,7,8,9-六氢-2h-5,9-环亚氨基环辛基[c]吡唑(中间体1)并且3-(2h-1,2,3-三唑-2-基)苯甲酸(中间体51)代替喹啉-6-羧酸来制备标题化合物。ms(esi)：c25h21f3n6o的质量计算值为478.2；m/z实测值为479.2[m+h]⁺。¹hnmr(500mhz,dmso-d6)δ8.15(s,2h),8.13-8.09(m,1h),8.02-7.98(m,1h),7.70-7.55(m,3h),7.49-7.44(m,1h),5.73-5.69(m,1h),4.12-4.06(m,1h),3.80(s,3h),2.99(dd,j＝16.3,7.4hz,1h),2.44(d,j＝16.3hz,1h),1.98-1.35(m,6h)。

实施例176：(5-氟-2-(2h-1,2,3-三唑-2-基)苯基)((5r,9s)-2-甲基-3-(3,4,5-三氟苯基)-4,5,6,7,8,9-六氢-2h-5,9-环亚氨基环辛基[c]吡唑-10-基)甲酮。

以类似于实施例1的方式，使用(5r,9s)-2-甲基-3-(3,4,5-三氟苯基)-4,5,6,7,8,9-六氢-2h-5,9-环亚氨基环辛基[c]吡唑(中间体25)代替外消旋-(5r,9s)-2-甲基-3-苯基-4,5,6,7,8,9-六氢-2h-5,9-环亚氨基环辛基[c]吡唑(中间体1)并且5-氟-2-(2h-1,2,3-三唑-2-基)苯甲酸[根据pct专利公布：wo2016040789所述的方法制备]代替喹啉-6-羧酸来制备标题化合物。ms(esi)：c25h20f4n6o的质量计算值为496.1；m/z实测值为497.1[m+h]⁺。¹hnmr(600mhz,dmso-d6)δ8.17(d,j＝15.0hz,1h),8.03–7.86(m,1h),7.79–6.98(m,5h),5.65(s,1h),4.41(d,j＝132.8hz,1h),3.93–3.60(m,3h),3.11–2.94(m,1h),2.43–2.29(m,1h),1.94–1.23(m,6h)。

实施例177：(3-甲基-2-(2h-1,2,3-三唑-2-基)苯基)((5r,9s)-2-甲基-3-(3,4,5-三氟苯基)-4,5,6,7,8,9-六氢-2h-5,9-环亚氨基环辛基[c]吡唑-10-基)甲酮。

以类似于实施例1的方式，使用(5r,9s)-2-甲基-3-(3,4,5-三氟苯基)-4,5,6,7,8,9-六氢-2h-5,9-环亚氨基环辛基[c]吡唑(中间体25)代替外消旋-(5r,9s)-2-甲基-3-苯基-4,5,6,7,8,9-六氢-2h-5,9-环亚氨基环辛基[c]吡唑(中间体1)并且3-甲基-2-(2h-1,2,3-三唑-2-基)苯甲酸[wo2016040789]代替喹啉-6-羧酸来制备标题化合物。ms(esi)：c26h23f3n6o的质量计算值为492.1；m/z实测值为493.1[m+h]⁺。¹hnmr(600mhz,dmso-d6)δ8.11(d,j＝7.4hz,1h),7.79–7.36(m,5h),7.35–6.89(m,1h),5.53–5.43(m,1h),3.98–3.86(m,1h),3.82–3.69(m,3h),3.08–2.97(m,1h),2.39(d,j＝16.0hz,1h),2.19–2.05(m,3h),1.96–1.26(m,6h)。

实施例178：(3-甲氧基-2-(2h-1,2,3-三唑-2-基)苯基)((5r,9s)-2-甲基-3-(3,4,5-三氟苯基)-4,5,6,7,8,9-六氢-2h-5,9-环亚氨基环辛基[c]吡唑-10-基)甲酮。

以类似于实施例1的方式，使用(5r,9s)-2-甲基-3-(3,4,5-三氟苯基)-4,5,6,7,8,9-六氢-2h-5,9-环亚氨基环辛基[c]吡唑(中间体25)代替外消旋-(5r,9s)-2-甲基-3-苯基-4,5,6,7,8,9-六氢-2h-5,9-环亚氨基环辛基[c]吡唑(中间体1)并且3-甲氧基-2-(2h-1,2,3-三唑-2-基)苯甲酸(中间体47)代替喹啉-6-羧酸来制备标题化合物。ms(esi)：c26h23f3n6o2的质量计算值为508.2；m/z实测值为509.2[m+h]⁺。¹hnmr(500mhz,dmso-d6)δ8.01(s,2h),7.65-7.53(m,3h),7.38-7.28(m,1h),7.03-6.96(m,1h),5.42(s,1h),3.95-3.88(m,1h),3.78(s,3h),3.76(s,3h),2.99(dd,j＝16.1,7.3hz,1h),2.38(d,j＝16.0hz,1h),1.97-1.21(m,6h)。

实施例179：(4-甲氧基-2-(2h-1,2,3-三唑-2-基)苯基)((5r,9s)-2-甲基-3-(3,4,5-三氟苯基)-4,5,6,7,8,9-六氢-2h-5,9-环亚氨基环辛基[c]吡唑-10-基)甲酮。

以类似于实施例1的方式，使用(5r,9s)-2-甲基-3-(3,4,5-三氟苯基)-4,5,6,7,8,9-六氢-2h-5,9-环亚氨基环辛基[c]吡唑(中间体25)代替外消旋-(5r,9s)-2-甲基-3-苯基-4,5,6,7,8,9-六氢-2h-5,9-环亚氨基环辛基[c]吡唑(中间体1)并且4-甲氧基-2-(2h-1,2,3-三唑-2-基)苯甲酸[wo2016040789]代替喹啉-6-羧酸来制备标题化合物。ms(esi)：c26h23f3n6o2的质量计算值为508.2；m/z实测值为509.1[m+h]⁺。¹hnmr(600mhz,dmso-d6)δ8.16(d,j＝14.0hz,1h),7.89–6.79(m,6h),5.65(s,1h),4.57–4.24(m,1h),3.94–3.51(m,6h),3.13–2.91(m,1h),2.43–2.25(m,1h),1.91–1.17(m,6h)。

实施例180：(5-甲氧基-2-(2h-1,2,3-三唑-2-基)苯基)((5r,9s)-2-甲基-3-(3,4,5-三氟苯基)-4,5,6,7,8,9-六氢-2h-5,9-环亚氨基环辛基[c]吡唑-10-基)甲酮。

以类似于实施例1的方式，使用(5r,9s)-2-甲基-3-(3,4,5-三氟苯基)-4,5,6,7,8,9-六氢-2h-5,9-环亚氨基环辛基[c]吡唑(中间体25)代替外消旋-(5r,9s)-2-甲基-3-苯基-4,5,6,7,8,9-六氢-2h-5,9-环亚氨基环辛基[c]吡唑(中间体1)并且5-甲氧基-2-(2h-1,2,3-三唑-2-基)苯甲酸(中间体46)代替喹啉-6-羧酸来制备标题化合物。ms(esi)：c26h23f3n6o2的质量计算值为508.2；m/z实测值为509.2[m+h]⁺。¹hnmr(300mhz,dmso-d6)δ8.10(d,j＝5.0hz,1h),7.88-7.72(m,1h),7.71-7.37(m,3h),7.25-7.13(m,1h),6.91(d,j＝2.8hz,1h),5.70-5.60(m,1h),3.89(s,1h),3.83(s,3h),3.80(s,3h),3.02-2.90(m,1h),2.40-2.22(m,1h),1.98-1.20(m,6h)。

实施例181：(2-(2h-1,2,3-三唑-2-基)-3-(三氟甲基)苯基)((5r,9s)-2-甲基-3-(3,4,5-三氟苯基)-4,5,6,7,8,9-六氢-2h-5,9-环亚氨基环辛基[c]吡唑-10-基)甲酮。

以类似于实施例1的方式，使用(5r,9s)-2-甲基-3-(3,4,5-三氟苯基)-4,5,6,7,8,9-六氢-2h-5,9-环亚氨基环辛基[c]吡唑(中间体25)代替外消旋-(5r,9s)-2-甲基-3-苯基-4,5,6,7,8,9-六氢-2h-5,9-环亚氨基环辛基[c]吡唑(中间体1)并且2-(2h-1,2,3-三唑-2-基)-3-(三氟甲基)苯甲酸(中间体77)代替喹啉-6-羧酸来制备标题化合物。ms(esi)：c26h20f6n6o的质量计算值为546.2；m/z实测值为547.1[m+h]⁺。¹hnmr(500mhz,dmso-d6)δ8.29-8.15(m,1h),8.24-8.23(m,1h),7.97-7.79(m,1h),7.86-7.84(m,1h),7.69-7.53(m,3h),5.73-5.67(m,1h),3.91-3.71(m,1h),3.81(s,3h),3.05-2.93(m,1h),2.42-2.34(m,1h),1.98-1.60(m,2h),1.59-1.17(m,4h)。

实施例182：(2-(2h-1,2,3-三唑-2-基)-5-(三氟甲基)苯基)((5r,9s)-2-甲基-3-(3,4,5-三氟苯基)-4,5,6,7,8,9-六氢-2h-5,9-环亚氨基环辛基[c]吡唑-10-基)甲酮。

以类似于实施例1的方式，使用(5r,9s)-2-甲基-3-(3,4,5-三氟苯基)-4,5,6,7,8,9-六氢-2h-5,9-环亚氨基环辛基[c]吡唑(中间体25)代替外消旋-(5r,9s)-2-甲基-3-苯基-4,5,6,7,8,9-六氢-2h-5,9-环亚氨基环辛基[c]吡唑(中间体1)并且2-(2h-1,2,3-三唑-2-基)5-(三氟甲基)苯甲酸(中间体45)代替喹啉-6-羧酸来制备标题化合物。ms(esi)：c26h20f6n6o的质量计算值为546.2；m/z实测值为547.1[m+h]⁺。¹hnmr(300mhz,dmso-d6)δ8.27-8.25(m,1h),8.23-8.10(m,1h),8.08-7.96(m,1h),7.89-7.85(m,1h),7.79-7.74(m,1h),7.65-7.51(m,2h),5.76-5.65(m,1h),3.86-3.72(m,1h),3.81(s,3h),2.96-2.83(m,1h),2.46-2.29(m,1h),2.11-1.20(m,6h)。

实施例183：(2-(1h-1,2,3-三唑-1-基)苯基)((5r,9s)-2-甲基-3-(3,4,5-三氟苯基)-4,5,6,7,8,9-六氢-2h-5,9-环亚氨基环辛基[c]吡唑-10-基)甲酮。

以类似于实施例1的方式，使用(5r,9s)-2-甲基-3-(3,4,5-三氟苯基)-4,5,6,7,8,9-六氢-2h-5,9-环亚氨基环辛基[c]吡唑(中间体25)代替外消旋-(5r,9s)-2-甲基-3-苯基-4,5,6,7,8,9-六氢-2h-5,9-环亚氨基环辛基[c]吡唑(中间体1)并且2-(1h-1,2,3-三唑-1-基)苯甲酸(中间体50)代替喹啉-6-羧酸来制备标题化合物。ms(esi)：c25h21f3n6o的质量计算值为478.2；m/z实测值为479.2[m+h]⁺。¹hnmr(500mhz,dmso-d6)δ8.51-8.46(m,1h),7.99-7.94(m,1h),7.74-7.55(m,5h),7.54-7.42(m,1h),5.63-5.58(m,1h),3.87-3.73(m,1h),3.79(s,3h),2.97(dd,j＝16.1,7.3hz,1h),2.42-2.31(m,1h),1.81-1.20(m,6h)。

实施例184：(3-甲氧基-2-(1h-1,2,3-三唑-1-基)苯基)((5r,9s)-2-甲基-3-(3,4,5-三氟苯基)-4,5,6,7,8,9-六氢-2h-5,9-环亚氨基环辛基[c]吡唑-10-基)甲酮。

以类似于实施例1的方式，使用(5r,9s)-2-甲基-3-(3,4,5-三氟苯基)-4,5,6,7,8,9-六氢-2h-5,9-环亚氨基环辛基[c]吡唑(中间体25)代替外消旋-(5r,9s)-2-甲基-3-苯基-4,5,6,7,8,9-六氢-2h-5,9-环亚氨基环辛基[c]吡唑(中间体1)并且3-甲氧基-2-(1h-1,2,3-三唑-1-基)苯甲酸(中间体48)代替喹啉-6-羧酸来制备标题化合物。ms(esi)：c26h23f3n6o2的质量计算值为508.2；m/z实测值为509.2[m+h]⁺。¹hnmr(500mhz,dmso-d6)δ8.32-8.27(m,1h),7.90-7.85(m,1h),7.65-7.44(m,3h),7.40-7.31(m,1h),7.07-7.01(m,1h),5.47-5.40(m,1h),3.99-3.93(m,1h),3.81(s,3h),3.77(s,3h),3.02(dd,j＝16.2,7.3hz,1h),2.39(d,j＝16.0hz,1h),1.92-1.19(m,6h)。

实施例185：((5r,9s)-2-甲基-3-(3,4,5-三氟苯基)-4,5,6,7,8,9-六氢-2h-5,9-环亚氨基环辛基[c]吡唑-10-基)(4,5,6,7-四氢吡唑并[1,5-a]吡啶-3-基)甲酮。

以类似于实施例1的方式，使用(5r,9s)-2-甲基-3-(3,4,5-三氟苯基)-4,5,6,7,8,9-六氢-2h-5,9-环亚氨基环辛基[c]吡唑(中间体25)代替外消旋-(5r,9s)-2-甲基-3-苯基-4,5,6,7,8,9-六氢-2h-5,9-环亚氨基环辛基[c]吡唑(中间体1)并且4,5,6,7-四氢吡唑并[1,5-a]吡啶-3-羧酸代替喹啉-6-羧酸来制备标题化合物。ms(esi)：c24h24f3n5o的质量计算值为455.2；m/z实测值为456.0[m+h]⁺。¹hnmr(500mhz,dmso-d6)δ7.73–7.39(m,3h),5.69–5.10(m,1h),4.99–4.36(m,1h),4.17–3.95(m,2h),3.79(s,3h),3.22–3.04(m,1h),2.92–2.69(m,2h),2.46–2.36(m,1h),2.03–1.90(m,2h),1.83–1.33(m,8h)。

实施例186：(3,4-二氢-2h-吡喃并[3,2-b]吡啶-7-基)((5r,9s)-2-甲基-3-(3,4,5-三氟苯基)-4,5,6,7,8,9-六氢-2h-5,9-环亚氨基环辛基[c]吡唑-10-基)甲酮。

以类似于实施例1的方式，使用(5r,9s)-2-甲基-3-(3,4,5-三氟苯基)-4,5,6,7,8,9-六氢-2h-5,9-环亚氨基环辛基[c]吡唑(中间体25)代替外消旋-(5r,9s)-2-甲基-3-苯基-4,5,6,7,8,9-六氢-2h-5,9-环亚氨基环辛基[c]吡唑(中间体1)并且3,4-二氢-2h-吡喃并[3,2-b]吡啶-7-羧酸代替喹啉-6-羧酸来制备标题化合物。ms(esi)：c25h23f3n4o2的质量计算值为468.1；m/z实测值为469.0[m+h]⁺。¹hnmr(500mhz,dmso-d6)δ8.18–7.97(m,1h),7.65–7.41(m,2h),7.24–6.72(m,1h),5.81–5.63(m,1h),4.33–3.99(m,2h),3.88–3.67(m,4h),3.09–2.95(m,1h),2.93–2.81(m,2h),2.43–2.27(m,1h),2.12–1.90(m,2h),1.85–1.27(m,6h)。

实施例187：(6,7-二氢-5h-吡唑并[5,1-b][1,3]噁嗪-3-基)((5r,9s)-2-甲基-3-(3,4,5-三氟苯基)-4,5,6,7,8,9-六氢-2h-5,9-环亚氨基环辛基[c]吡唑-10-基)甲酮。

以类似于实施例1的方式，使用(5r,9s)-2-甲基-3-(3,4,5-三氟苯基)-4,5,6,7,8,9-六氢-2h-5,9-环亚氨基环辛基[c]吡唑(中间体25)代替外消旋-(5r,9s)-2-甲基-3-苯基-4,5,6,7,8,9-六氢-2h-5,9-环亚氨基环辛基[c]吡唑(中间体1)并且6,7-二氢-5h-吡唑并[5,1-b][1,3]噁嗪-3-羧酸代替喹啉-6-羧酸来制备标题化合物。ms(esi)：c23h22f3n5o2的质量计算值为457.1m/z实测值为458.1[m+h]⁺。¹hnmr(600mhz,dmso-d6)δ7.61–7.35(m,3h),5.54(s,1h),5.15–4.73(m,1h),4.38(s,2h),4.09(s,2h),3.85–3.65(m,3h),3.02(s,1h),2.48–2.35(m,1h),2.19(s,2h),2.00–1.36(m,6h)。

实施例188：((5r,9s)-2-甲基-3-(3,4,5-三氟苯基)-4,5,6,7,8,9-六氢-2h-5,9-环亚氨基环辛基[c]吡唑-10-基)(6-甲基-6,7-二氢-5h-吡唑并[5,1-b][1,3]噁嗪-3-基)甲酮。

以类似于实施例1的方式，使用(5r,9s)-2-甲基-3-(3,4,5-三氟苯基)-4,5,6,7,8,9-六氢-2h-5,9-环亚氨基环辛基[c]吡唑(中间体25)代替外消旋-(5r,9s)-2-甲基-3-苯基-4,5,6,7,8,9-六氢-2h-5,9-环亚氨基环辛基[c]吡唑(中间体1)并且(r/s)6-甲基-6,7-二氢-5h-吡唑并[5,1-b][1,3]噁嗪-3-羧酸代替喹啉-6-羧酸来制备标题化合物。ms(esi)：c24h24f3n5o2的质量计算值为471.1m/z实测值为472.1[m+h]⁺。¹hnmr(500mhz,dmso-d6)δ7.63–7.40(m,3h),5.53(s,1h),5.13–4.73(m,1h),4.46–3.94(m,4h),3.86–3.65(m,4h),3.15–2.91(m,1h),2.44–2.30(m,1h),2.03–1.37(m,6h),1.02(s,3h)。

实施例189：(6,7-二氢-5h-吡唑并[5,1-b][1,3]噁嗪-2-基)((5r,9s)-2-甲基-3-(3,4,5-三氟苯基)-4,5,6,7,8,9-六氢-2h-5,9-环亚氨基环辛基[c]吡唑-10-基)甲酮。

以类似于实施例1的方式，使用(5r,9s)-2-甲基-3-(3,4,5-三氟苯基)-4,5,6,7,8,9-六氢-2h-5,9-环亚氨基环辛基[c]吡唑(中间体25)代替外消旋-(5r,9s)-2-甲基-3-苯基-4,5,6,7,8,9-六氢-2h-5,9-环亚氨基环辛基[c]吡唑(中间体1)并且6,7-二氢-5h-吡唑并[5,1-b][1,3]噁嗪-2-羧酸代替喹啉-6-羧酸来制备标题化合物。ms(esi)：c23h22f3n5o2的质量计算值为457.1m/z实测值为458.1[m+h]⁺。¹hnmr(500mhz,dmso-d6)δ7.64–7.45(m,2h),5.75(d,j＝9.3hz,1h),5.71–5.57(m,1h),5.07–4.91(m,1h),4.37–4.25(m,2h),4.19–4.03(m,2h),3.82–3.71(m,3h),3.08–2.91(m,1h),2.63–2.52(m,1h),2.26–2.13(m,2h),1.93–1.39(m,6h)。

实施例190：((5r,9s)-2-甲基-3-(3,4,5-三氟苯基)-4,5,6,7,8,9-六氢-2h-5,9-环亚氨基环辛基[c]吡唑-10-基)(1-甲基-5-(三氟甲基)-1h-吡唑-4-基)甲酮。

以类似于实施例1的方式，使用(5r,9s)-2-甲基-3-(3,4,5-三氟苯基)-4,5,6,7,8,9-六氢-2h-5,9-环亚氨基环辛基[c]吡唑(中间体25)代替外消旋-(5r,9s)-2-甲基-3-苯基-4,5,6,7,8,9-六氢-2h-5,9-环亚氨基环辛基[c]吡唑(中间体1)并且1-甲基-5-(三氟甲基)-1h-吡唑-4-羧酸代替喹啉-6-羧酸来制备标题化合物。ms(esi)：c22h19f6n5o的质量计算值为483.1；m/z实测值为484.1[m+h]⁺。¹hnmr(300mhz,dmso-d6)δ7.80(s,1h),7.65-7.51(m,2h),5.76-5.66(m,1h),4.09-3.94(m,1h),4.00(s,3h),3.80(s,3h),2.97(dd,j＝15.8,7.3hz,1h),2.61-2.33(m,1h),1.85-1.31(m,6h)。

实施例191：(1-(叔丁基)-5-(三氟甲基)-1h-吡唑-4-基)((5r,9s)-2-甲基-3-(3,4,5-三氟苯基)-4,5,6,7,8,9-六氢-2h-5,9-环亚氨基环辛基[c]吡唑-10-基)甲酮。

以类似于实施例1的方式，使用(5r,9s)-2-甲基-3-(3,4,5-三氟苯基)-4,5,6,7,8,9-六氢-2h-5,9-环亚氨基环辛基[c]吡唑(中间体25)代替外消旋-(5r,9s)-2-甲基-3-苯基-4,5,6,7,8,9-六氢-2h-5,9-环亚氨基环辛基[c]吡唑(中间体1)并且1-(叔丁基)-5-(三氟甲基)-1h-吡唑-4-羧酸代替喹啉-6-羧酸来制备标题化合物。ms(esi)：c25h25f6n5o的质量计算值为525.2；m/z实测值为526.0[m+h]⁺。¹hnmr(400mhz,dmso-d6)δ7.78(s,1h),7.63–7.54(m,2h),5.81–5.55(m,1h),4.01–3.87(m,1h),3.81–3.76(m,3h),3.07–2.89(m,1h),2.46–2.40(m,1h),1.79–1.67(m,3h),1.63(s,9h),1.45(t,j＝19.0hz,3h)。

实施例192：(5-乙基-1-苯基-1h-1,2,4-三唑-3-基)((5r,9s)-2-甲基-3-(3,4,5-三氟苯基)-4,5,6,7,8,9-六氢-2h-5,9-环亚氨基环辛基[c]吡唑-10-基)甲酮。

以类似于实施例1的方式，使用(5r,9s)-2-甲基-3-(3,4,5-三氟苯基)-4,5,6,7,8,9-六氢-2h-5,9-环亚氨基环辛基[c]吡唑(中间体25)代替外消旋-(5r,9s)-2-甲基-3-苯基-4,5,6,7,8,9-六氢-2h-5,9-环亚氨基环辛基[c]吡唑(中间体1)并且1-苯基-1h-1,2,4-三唑-3-羧酸代替喹啉-6-羧酸来制备标题化合物。ms(esi)：c27h25f3n6o的质量计算值为506.2；m/z实测值为507.2[m+h]⁺。¹hnmr(600mhz,dmso-d6)δ7.66–7.50(m,7h),5.80–5.40(m,1h),5.10–4.62(m,1h),3.83–3.70(m,3h),3.12–2.94(m,1h),2.90–2.75(m,2h),2.62–2.53(m,1h),1.99–1.42(m,6h),1.29–1.14(m,3h)。

实施例193：((5r,9s)-2-甲基-3-(3,4,5-三氟苯基)-4,5,6,7,8,9-六氢-2h-5,9-环亚氨基环辛基[c]吡唑-10-基)(1-苯基-5-(三氟甲基)-1h-吡唑-3-基)甲酮。

以类似于实施例1的方式，使用(5r,9s)-2-甲基-3-(3,4,5-三氟苯基)-4,5,6,7,8,9-六氢-2h-5,9-环亚氨基环辛基[c]吡唑(中间体25)代替外消旋-(5r,9s)-2-甲基-3-苯基-4,5,6,7,8,9-六氢-2h-5,9-环亚氨基环辛基[c]吡唑(中间体1)并且1-苯基-5-(三氟甲基)-1h-吡唑-3-羧酸代替喹啉-6-羧酸来制备标题化合物。ms(esi)：c27h21f6n5o的质量计算值为545.2；m/z实测值为546.1[m+h]⁺。¹hnmr(500mhz,dmso-d6)δ7.66-7.52(m,7h),7.42(s,1h),5.78-5.73(m,1h),5.01-4.94(m,1h),3.79(s,3h),3.09-2.99(m,1h),2.61-2.53(m,1h),1.99-1.39(m,6h)。

实施例194：((5r,9s)-2-甲基-3-(3,4,5-三氟苯基)-4,5,6,7,8,9-六氢-2h-5,9-环亚氨基环辛基[c]吡唑-10-基)(1-苯基-5-(三氟甲基)-1h-1,2,4-三唑-3-基)甲酮。

以类似于实施例1的方式，使用(5r,9s)-2-甲基-3-(3,4,5-三氟苯基)-4,5,6,7,8,9-六氢-2h-5,9-环亚氨基环辛基[c]吡唑(中间体25)代替外消旋-(5r,9s)-2-甲基-3-苯基-4,5,6,7,8,9-六氢-2h-5,9-环亚氨基环辛基[c]吡唑(中间体1)并且1-苯基-5-(三氟甲基)-1h-1,2,4-三唑-3-羧酸代替喹啉-6-羧酸来制备标题化合物。ms(esi)：c26h20f6n6o的质量计算值为546.2；m/z实测值为547.1[m+h]⁺。¹hnmr(500mhz,dmso-d6)δ7.70-7.62(m,7h),5.77-5.73(m,1h),4.69-4.63(m,1h),3.80(s,3h),2.99(dd,j＝16.1,7.4hz,1h),2.60(d,j＝16.1hz,1h),1.89-1.69(m,4h),1.56-1.39(m,2h)。

实施例195：(5-甲氧基-1-苯基-1h-1,2,4-三唑-3-基)((5r,9s)-2-甲基-3-(3,4,5-三氟苯基)-4,5,6,7,8,9-六氢-2h-5,9-环亚氨基环辛基[c]吡唑-10-基)甲酮。

以类似于实施例1的方式，使用(5r,9s)-2-甲基-3-(3,4,5-三氟苯基)-4,5,6,7,8,9-六氢-2h-5,9-环亚氨基环辛基[c]吡唑(中间体25)代替外消旋-(5r,9s)-2-甲基-3-苯基-4,5,6,7,8,9-六氢-2h-5,9-环亚氨基环辛基[c]吡唑(中间体1)并且5-甲氧基-1-苯基-1,2,4-三唑-3-羧酸(中间体1)代替喹啉-6-羧酸来制备标题化合物。ms(esi)：c26h23f3n6o2的质量计算值为508.2；m/z实测值为509.2[m+h]⁺。¹hnmr(500mhz,dmso-d6)δ7.72-7.65(m,2h),7.63-7.49(m,4h),7.44-7.37(m,1h),5.72-5.69(m,1h),4.75-4.69(m,1h),4.13(s,3h),3.78(s,3h),3.05-2.99(m,1h),2.56(d,j＝16.2hz,1h),1.86-1.38(m,6h)。

实施例196：(1-(3-氟苯基)-1h-1,2,4-三唑-3-基)((5r,9s)-2-甲基-3-(3,4,5-三氟苯基)-4,5,6,7,8,9-六氢-2h-5,9-环亚氨基环辛基[c]吡唑-10-基)甲酮。

以类似于实施例1的方式，使用(5r,9s)-2-甲基-3-(3,4,5-三氟苯基)-4,5,6,7,8,9-六氢-2h-5,9-环亚氨基环辛基[c]吡唑(中间体25)代替外消旋-(5r,9s)-2-甲基-3-苯基-4,5,6,7,8,9-六氢-2h-5,9-环亚氨基环辛基[c]吡唑(中间体1)并且1-(3-氟苯基)-1h-1,2,4-三唑-3-羧酸代替喹啉-6-羧酸来制备标题化合物。ms(esi)：c25h20f4n6o的质量计算值为496.2；m/z实测值为497.1[m+h]⁺。¹hnmr(300mhz,dmso-d6)δ9.45(s,1h),7.83-7.72(m,2h),7.71-7.51(m,3h),7.39-7.26(m,1h),5.80-5.72(m,1h),4.61-4.50(m,1h),3.81(s,3h),3.09-2.98(m,1h),2.60-2.43(m,1h),2.04-1.58(m,4h),1.56-1.38(m,2h)。

实施例197：(1-(4-氟苯基)-5-甲基-1h-1,2,4-三唑-3-基)((5r,9s)-2-甲基-3-(3,4,5-三氟苯基)-4,5,6,7,8,9-六氢-2h-5,9-环亚氨基环辛基[c]吡唑-10-基)甲酮。

以类似于实施例1的方式，使用(5r,9s)-2-甲基-3-(3,4,5-三氟苯基)-4,5,6,7,8,9-六氢-2h-5,9-环亚氨基环辛基[c]吡唑(中间体25)代替外消旋-(5r,9s)-2-甲基-3-苯基-4,5,6,7,8,9-六氢-2h-5,9-环亚氨基环辛基[c]吡唑(中间体1)并且1-(4-氟苯基)-5-甲基-1h-1,2,4-三唑-3-羧酸代替喹啉-6-羧酸来制备标题化合物。ms(esi)：c26h22f4n6o的质量计算值为510.1；m/z实测值为511.1[m+h]⁺。¹hnmr(600mhz,dmso-d6)δ7.75–7.67(m,2h),7.64–7.55(m,2h),7.52–7.37(m,2h),5.79–5.39(m,1h),5.11–4.57(m,1h),3.84–3.73(m,3h),3.09–2.97(m,1h),2.65–2.53(m,1h),2.50–2.46(m,3h),1.98–1.37(m,6h)。

实施例198：(1-(2-甲氧基苯基)-1h-1,2,4-三唑-3-基)((5r,9s)-2-甲基-3-(3,4,5-三氟苯基)-4,5,6,7,8,9-六氢-2h-5,9-环亚氨基环辛基[c]吡唑-10-基)甲酮。

以类似于实施例1的方式，使用(5r,9s)-2-甲基-3-(3,4,5-三氟苯基)-4,5,6,7,8,9-六氢-2h-5,9-环亚氨基环辛基[c]吡唑(中间体25)代替外消旋-(5r,9s)-2-甲基-3-苯基-4,5,6,7,8,9-六氢-2h-5,9-环亚氨基环辛基[c]吡唑(中间体1)并且1-(2-甲氧基苯基)-1,2,4-三唑-3-羧酸(中间体1)代替喹啉-6-羧酸来制备标题化合物。ms(esi)：c26h23f3n6o2的质量计算值为508.2；m/z实测值为509.2[m+h]⁺。¹hnmr(300mhz,dmso-d6)δ9.04(s,1h),7.66(dd,j＝7.9,1.6hz,1h),7.63-7.55(m,2h),7.54-7.44(m,1h),7.38-7.31(m,1h),7.20-7.09(m,1h),5.80-5.72(m,1h),4.64-4.52(m,1h),3.89(s,3h),3.80(s,3h),3.08-2.96(m,1h),2.64-2.42(m,1h),2.02-1.57(m,4h),1.57-1.38(m,2h)。

实施例199：(1-(3-甲氧基苯基)-1h-1,2,4-三唑-3-基)((5r,9s)-2-甲基-3-(3,4,5-三氟苯基)-4,5,6,7,8,9-六氢-2h-5,9-环亚氨基环辛基[c]吡唑-10-基)甲酮。

以类似于实施例1的方式，使用(5r,9s)-2-甲基-3-(3,4,5-三氟苯基)-4,5,6,7,8,9-六氢-2h-5,9-环亚氨基环辛基[c]吡唑(中间体25)代替外消旋-(5r,9s)-2-甲基-3-苯基-4,5,6,7,8,9-六氢-2h-5,9-环亚氨基环辛基[c]吡唑(中间体1)并且1-(3-甲氧基苯基)-1,2,4-三唑-3-羧酸(中间体41)代替喹啉-6-羧酸来制备标题化合物。ms(esi)：c26h23f3n6o2的质量计算值为508.2；m/z实测值为509.2[m+h]⁺。¹hnmr(300mhz,dmso-d6)δ9.41(s,1h),7.68-7.55(m,2h),7.54-7.41(m,3h),7.08-6.99(m,1h),5.80-5.72(m,1h),4.61-4.51(m,1h),3.85(s,3h),3.80(s,3h),3.10-2.98(m,1h),2.60-2.43(m,1h),2.08-1.37(m,6h)。

实施例200：(4-甲氧基吡啶-3-基)((5r,9s)-2-甲基-3-(3,4,5-三氟苯基)-4,5,6,7,8,9-六氢-2h-5,9-环亚氨基环辛基[c]吡唑-10-基)甲酮。

以类似于实施例1的方式，使用(5r,9s)-2-甲基-3-(3,4,5-三氟苯基)-4,5,6,7,8,9-六氢-2h-5,9-环亚氨基环辛基[c]吡唑(中间体25)代替外消旋-(5r,9s)-2-甲基-3-苯基-4,5,6,7,8,9-六氢-2h-5,9-环亚氨基环辛基[c]吡唑(中间体1)并且4-甲氧基烟酸代替喹啉-6-羧酸来制备标题化合物。ms(esi)：c23h21f3n4o2的质量计算值为442.2；m/z实测值为443.2[m+h]⁺。¹hnmr(500mhz,dmso-d6)δ8.58-8.46(m,1h),8.25-8.17(m,1h),7.65-7.50(m,2h),7.27-7.08(m,1h),5.80-5.71(m,1h),4.01-3.92(m,1h),3.92(s,3h),3.80(s,3h),2.93-2.79(m,1h),2.42-2.30(m,1h),1.96-1.31(m,6h)。

实施例201：(6-甲氧基吡啶-2-基)((5r,9s)-2-甲基-3-(3,4,5-三氟苯基)-4,5,6,7,8,9-六氢-2h-5,9-环亚氨基环辛基[c]吡唑-10-基)甲酮。

以类似于实施例1的方式，使用(5r,9s)-2-甲基-3-(3,4,5-三氟苯基)-4,5,6,7,8,9-六氢-2h-5,9-环亚氨基环辛基[c]吡唑(中间体25)代替外消旋-(5r,9s)-2-甲基-3-苯基-4,5,6,7,8,9-六氢-2h-5,9-环亚氨基环辛基[c]吡唑(中间体1)并且6-甲氧基吡啶甲酸代替喹啉-6-羧酸来制备标题化合物。ms(esi)：c23h21f3n4o2的质量计算值为442.2；m/z实测值为443.1[m+h]⁺。¹hnmr(600mhz,dmso-d6)δ7.88–7.70(m,1h),7.63–7.46(m,2h),7.16(d,j＝7.2hz,1h),7.00–6.85(m,1h),5.81–5.58(m,1h),4.35–4.20(m,1h),3.91–3.70(m,6h),3.12–2.91(m,1h),2.65–2.51(m,1h),2.10–1.38(m,6h)。

实施例202：(4-甲氧基吡啶-2-基)((5r,9s)-2-甲基-3-(3,4,5-三氟苯基)-4,5,6,7,8,9-六氢-2h-5,9-环亚氨基环辛基[c]吡唑-10-基)甲酮。

以类似于实施例1的方式，使用(5r,9s)-2-甲基-3-(3,4,5-三氟苯基)-4,5,6,7,8,9-六氢-2h-5,9-环亚氨基环辛基[c]吡唑(中间体25)代替外消旋-(5r,9s)-2-甲基-3-苯基-4,5,6,7,8,9-六氢-2h-5,9-环亚氨基环辛基[c]吡唑(中间体1)并且4-甲氧基吡啶甲酸代替喹啉-6-羧酸来制备标题化合物。ms(esi)：c23h21f3n4o2的质量计算值为442.2；m/z实测值为443.2[m+h]⁺。¹hnmr(500mhz,dmso-d6)δ8.38(d,j＝5.7hz,1h),7.62-7.52(m,2h),7.12-7.09(m,1h),7.04(dd,j＝5.8,2.6hz,1h),5.74-5.70(m,1h),4.20-4.15(m,1h),3.86(s,3h),3.80(s,3h),2.98(dd,j＝16.0,7.3hz,1h),2.45(d,j＝16.0hz,1h),1.90-1.37(m,6h)。

实施例203：(5-甲氧基吡啶-2-基)((5r,9s)-2-甲基-3-(3,4,5-三氟苯基)-4,5,6,7,8,9-六氢-2h-5,9-环亚氨基环辛基[c]吡唑-10-基)甲酮。

以类似于实施例1的方式，使用(5r,9s)-2-甲基-3-(3,4,5-三氟苯基)-4,5,6,7,8,9-六氢-2h-5,9-环亚氨基环辛基[c]吡唑(中间体25)代替外消旋-(5r,9s)-2-甲基-3-苯基-4,5,6,7,8,9-六氢-2h-5,9-环亚氨基环辛基[c]吡唑(中间体1)并且5-甲氧基吡啶甲酸代替喹啉-6-羧酸来制备标题化合物。ms(esi)：c23h21f3n4o2的质量计算值为442.2；m/z实测值为443.2[m+h]⁺。¹hnmr(500mhz,dmso-d6)δ8.26(d,j＝2.7hz,1h),7.62-7.52(m,3h),7.50-7.44(m,1h),5.73-5.67(m,1h),4.43-4.38(m,1h),3.85(s,3h),3.78(s,3h),3.08-2.96(m,1h),2.57-2.41(m,1h),2.03-1.35(m,6h)。

实施例204：(6-甲氧基吡啶-3-基)((5r,9s)-2-甲基-3-(3,4,5-三氟苯基)-4,5,6,7,8,9-六氢-2h-5,9-环亚氨基环辛基[c]吡唑-10-基)甲酮。

以类似于实施例1的方式，使用(5r,9s)-2-甲基-3-(3,4,5-三氟苯基)-4,5,6,7,8,9-六氢-2h-5,9-环亚氨基环辛基[c]吡唑(中间体25)代替外消旋-(5r,9s)-2-甲基-3-苯基-4,5,6,7,8,9-六氢-2h-5,9-环亚氨基环辛基[c]吡唑(中间体1)并且6-甲氧基烟酸代替喹啉-6-羧酸来制备标题化合物。ms(esi)：c23h21f3n4o2的质量计算值为442.2；m/z实测值为443.2[m+h]⁺。¹hnmr(500mhz,dmso-d6)δ8.28(s,1h),7.81-7.74(m,1h),7.65-7.52(m,2h),6.92-6.83(m,1h),5.70-5.60(m,1h),4.15-4.08(m,1h),3.88(s,3h),3.79(s,3h),3.10(dd,j＝16.4,7.4hz,1h),2.40(d,j＝16.2hz,1h),2.00-1.35(m,6h)。

实施例205：(5-异丙氧基吡啶-3-基)((5r,9s)-2-甲基-3-(3,4,5-三氟苯基)-4,5,6,7,8,9-六氢-2h-5,9-环亚氨基环辛基[c]吡唑-10-基)甲酮。

以类似于实施例1的方式，使用(5r,9s)-2-甲基-3-(3,4,5-三氟苯基)-4,5,6,7,8,9-六氢-2h-5,9-环亚氨基环辛基[c]吡唑(中间体25)代替外消旋-(5r,9s)-2-甲基-3-苯基-4,5,6,7,8,9-六氢-2h-5,9-环亚氨基环辛基[c]吡唑(中间体1)并且5-异丙氧基烟酸代替喹啉-6-羧酸来制备标题化合物。ms(esi)：c25h25f3n4o2的质量计算值为470.1；m/z实测值为471.1[m+h]⁺。¹hnmr(600mhz,dmso-d6)δ8.34(dd,j＝13.5,2.8hz,1h),8.13(dd,j＝50.4,1.7hz,1h),7.69–7.58(m,2h),7.48–7.28(m,1h),5.81–5.60(m,1h),4.83–4.68(m,1h),4.04–3.95(m,1h),3.85–3.72(m,3h),3.14–2.93(m,1h),2.47–2.35(m,1h),2.00–1.40(m,6h),1.29(dd,j＝5.9,1.3hz,6h)。

实施例206：((5r,9s)-2-甲基-3-(3,4,5-三氟苯基)-4,5,6,7,8,9-六氢-2h-5,9-环亚氨基环辛基[c]吡唑-10-基)(6-(三氟甲氧基)吡啶-2-基)甲酮。

以类似于实施例1的方式，使用(5r,9s)-2-甲基-3-(3,4,5-三氟苯基)-4,5,6,7,8,9-六氢-2h-5,9-环亚氨基环辛基[c]吡唑(中间体25)代替外消旋-(5r,9s)-2-甲基-3-苯基-4,5,6,7,8,9-六氢-2h-5,9-环亚氨基环辛基[c]吡唑(中间体1)并且6-(三氟甲氧基)吡啶甲酸代替喹啉-6-羧酸来制备标题化合物。ms(esi)：c23h18f6n4o2的质量计算值为496.1；m/z实测值为497.1[m+h]⁺。¹hnmr(500mhz,dmso-d6)δ8.25–8.10(m,1h),7.71–7.37(m,4h),5.75–5.60(m,1h),4.26–4.09(m,1h),3.83–3.67(m,3h),3.15–2.88(m,1h),2.68–2.52(m,1h),2.09–1.38(m,6h)。

实施例207：((5r,9s)-2-甲基-3-(3,4,5-三氟苯基)-4,5,6,7,8,9-六氢-2h-5,9-环亚氨基环辛基[c]吡唑-10-基)(5-(三氟甲氧基)吡啶-2-基)甲酮。

以类似于实施例1的方式，使用(5r,9s)-2-甲基-3-(3,4,5-三氟苯基)-4,5,6,7,8,9-六氢-2h-5,9-环亚氨基环辛基[c]吡唑(中间体25)代替外消旋-(5r,9s)-2-甲基-3-苯基-4,5,6,7,8,9-六氢-2h-5,9-环亚氨基环辛基[c]吡唑(中间体1)并且5-(三氟甲氧基)吡啶甲酸代替喹啉-6-羧酸来制备标题化合物。ms(esi)：c23h18f6n4o2的质量计算值为496.1；m/z实测值为497.1[m+h]⁺。¹hnmr(500mhz,dmso-d6)δ8.80–8.51(m,1h),8.10–7.99(m,1h),7.86–7.69(m,1h),7.66–7.47(m,2h),5.88–5.59(m,1h),4.27–4.04(m,1h),3.85–3.66(m,3h),3.12–2.95(m,1h),2.68–2.52(m,1h),2.08–1.34(m,6h)。

实施例208：6-((5r,9s)-2-甲基-3-(3,4,5-三氟苯基)-4,5,6,7,8,9-六氢-2h-5,9-环亚氨基环辛基[c]吡唑-10-羰基)甲基吡啶腈。

以类似于实施例1的方式，使用(5r,9s)-2-甲基-3-(3,4,5-三氟苯基)-4,5,6,7,8,9-六氢-2h-5,9-环亚氨基环辛基[c]吡唑(中间体25)代替外消旋-(5r,9s)-2-甲基-3-苯基-4,5,6,7,8,9-六氢-2h-5,9-环亚氨基环辛基[c]吡唑(中间体1)并且6-氰基吡啶甲酸代替喹啉-6-羧酸来制备标题化合物。ms(esi)：c23h18f3n5o的质量计算值为437.1；m/z实测值为438.1[m+h]⁺。¹hnmr(600mhz,dmso-d6)δ9.13–8.86(m,1h),8.54–8.23(m,1h),7.86–7.70(m,1h),7.69–7.50(m,2h),5.89–5.50(m,1h),4.15–3.96(m,1h),3.89–3.69(m,3h),3.13–2.91(m,1h),2.48–2.37(m,1h),1.95–1.42(m,6h)。

实施例209：((5r,9s)-2-甲基-3-(3,4,5-三氟苯基)-4,5,6,7,8,9-六氢-2h-5,9-环亚氨基环辛基[c]吡唑-10-基)(吡嗪-2-基)甲酮。

以类似于实施例1的方式，使用(5r,9s)-2-甲基-3-(3,4,5-三氟苯基)-4,5,6,7,8,9-六氢-2h-5,9-环亚氨基环辛基[c]吡唑(中间体25)代替外消旋-(5r,9s)-2-甲基-3-苯基-4,5,6,7,8,9-六氢-2h-5,9-环亚氨基环辛基[c]吡唑(中间体1)并且吡嗪-2-羧酸代替喹啉-6-羧酸来制备标题化合物。ms(esi)：c21h18f3n5o的质量计算值为413.1；m/z实测值为414.1[m+h]⁺。¹hnmr(300mhz,dmso-d6)δ8.86(d,j＝1.5hz,1h),8.77(dd,j＝7.5,2.6hz,1h),8.73-8.65(m,1h),7.67-7.52(m,2h),5.80-5.70(m,1h),4.27-4.16(m,1h),3.81(s,3h),3.04(dd,j＝15.9,7.3hz,1h),2.60-2.38(m,1h),2.09-1.31(m,6h)。

实施例210：((5r,9s)-2-甲基-3-(3,4,5-三氟苯基)-4,5,6,7,8,9-六氢-2h-5,9-环亚氨基环辛基[c]吡唑-10-基)(嘧啶-4-基)甲酮。

以类似于实施例1的方式，使用(5r,9s)-2-甲基-3-(3,4,5-三氟苯基)-4,5,6,7,8,9-六氢-2h-5,9-环亚氨基环辛基[c]吡唑(中间体25)代替外消旋-(5r,9s)-2-甲基-3-苯基-4,5,6,7,8,9-六氢-2h-5,9-环亚氨基环辛基[c]吡唑(中间体1)并且嘧啶-4-羧酸代替喹啉-6-羧酸来制备标题化合物。ms(esi)：c21h18f3n5o的质量计算值为413.1；m/z实测值为414.1[m+h]⁺。¹hnmr(500mhz,dmso-d6)δ9.24(d,j＝1.4hz,1h),8.97(d,j＝5.1hz,1h),7.69(dd,j＝5.1,1.5hz,1h),7.62-7.55(m,2h),5.74-5.69(m,1h),4.11-4.05(m,1h),3.80(s,3h),2.99(dd,j＝16.1,7.4hz,1h),2.56-2.38(m,1h),1.91-1.42(m,6h)。

实施例211：((5r,9s)-2-甲基-3-(3,4,5-三氟苯基)-4,5,6,7,8,9-六氢-2h-5,9-环亚氨基环辛基[c]吡唑-10-基)(哒嗪-4-基)甲酮。

以类似于实施例1的方式，使用(5r,9s)-2-甲基-3-(3,4,5-三氟苯基)-4,5,6,7,8,9-六氢-2h-5,9-环亚氨基环辛基[c]吡唑(中间体25)代替外消旋-(5r,9s)-2-甲基-3-苯基-4,5,6,7,8,9-六氢-2h-5,9-环亚氨基环辛基[c]吡唑(中间体1)并且哒嗪-4-羧酸代替喹啉-6-羧酸来制备标题化合物。ms(esi)：c21h18f3n5o的质量计算值为413.1；m/z实测值为414.1[m+h]⁺。¹hnmr(300mhz,dmso-d6)δ9.41-9.31(m,1h),9.34-9.31(m,1h),7.77(dd,j＝5.2,2.3hz,1h),7.66-7.53(m,2h),5.77-5.67(m,1h),3.97-3.88(m,1h),3.81(s,3h),3.10(dd,j＝16.4,7.4hz,1h),2.42(d,j＝16.5hz,1h),2.07-1.31(m,6h)。

实施例212：((5r,9s)-2-甲基-3-(3,4,5-三氟苯基)-4,5,6,7,8,9-六氢-2h-5,9-环亚氨基环辛基[c]吡唑-10-基)(嘧啶-5-基)甲酮。

以类似于实施例1的方式，使用(5r,9s)-2-甲基-3-(3,4,5-三氟苯基)-4,5,6,7,8,9-六氢-2h-5,9-环亚氨基环辛基[c]吡唑(中间体25)代替外消旋-(5r,9s)-2-甲基-3-苯基-4,5,6,7,8,9-六氢-2h-5,9-环亚氨基环辛基[c]吡唑(中间体1)并且嘧啶-5-羧酸代替喹啉-6-羧酸来制备标题化合物。ms(esi)：c21h18f3n5o的质量计算值为413.1；m/z实测值为414.1[m+h]⁺。¹hnmr(300mhz,dmso-d6)δ9.30(s,1h),8.93(s,2h),7.68-7.51(m,2h),5.77-5.66(m,1h),4.04(d,j＝6.5hz,1h),3.82(s,3h),3.16(dd,j＝16.3,7.3hz,1h),2.42(d,j＝16.5hz,1h),2.09-1.34(m,6h)。

实施例213：(5-(1h-吡唑-1-基)吡啶-3-基)((5r,9s)-2-甲基-3-(3,4,5-三氟苯基)-4,5,6,7,8,9-六氢-2h-5,9-环亚氨基环辛基[c]吡唑-10-基)甲酮。

以类似于实施例1的方式，使用(5r,9s)-2-甲基-3-(3,4,5-三氟苯基)-4,5,6,7,8,9-六氢-2h-5,9-环亚氨基环辛基[c]吡唑(中间体25)代替外消旋-(5r,9s)-2-甲基-3-苯基-4,5,6,7,8,9-六氢-2h-5,9-环亚氨基环辛基[c]吡唑(中间体1)并且5-(1h-吡唑-1-基)烟酸代替喹啉-6-羧酸来制备标题化合物。ms(esi)：c25h21f3n6o的质量计算值为478.2；m/z实测值为479.2[m+h]⁺。¹hnmr(300mhz,dmso-d6)δ9.23(d,j＝2.8hz,1h),8.70(d,j＝2.5hz,1h),8.61-8.54(m,1h),8.32-8.26(m,1h),7.90-7.80(m,1h),7.68-7.51(m,2h),6.68-6.55(m,1h),5.81-5.68(m,1h),4.14-4.03(m,1h),3.82(s,3h),3.17-3.00(m,1h),2.49-2.37(m,1h),2.07-1.38(m,6h)。

实施例214：(6-(1h-吡唑-1-基)吡啶-3-基)((5r,9s)-2-甲基-3-(3,4,5-三氟苯基)-4,5,6,7,8,9-六氢-2h-5,9-环亚氨基环辛基[c]吡唑-10-基)甲酮。

以类似于实施例1的方式，使用(5r,9s)-2-甲基-3-(3,4,5-三氟苯基)-4,5,6,7,8,9-六氢-2h-5,9-环亚氨基环辛基[c]吡唑(中间体25)代替外消旋-(5r,9s)-2-甲基-3-苯基-4,5,6,7,8,9-六氢-2h-5,9-环亚氨基环辛基[c]吡唑(中间体1)并且6-(1h-吡唑-1-基)烟酸代替喹啉-6-羧酸来制备标题化合物。ms(esi)：c25h21f3n6o的质量计算值为478.2；m/z实测值为479.1[m+h]⁺。¹hnmr(500mhz,dmso-d6)δ8.79–8.32(m,2h),8.19–7.83(m,4h),7.78–7.28(m,2h),6.67–6.49(m,1h),4.25–4.11(m,1h),3.83–3.73(m,3h),3.19–3.03(m,1h),2.44(d,j＝16.3hz,1h),2.11–1.28(m,6h)。

实施例215：(6-(1h-吡咯-1-基)吡啶-3-基)((5r,9s)-2-甲基-3-(3,4,5-三氟苯基)-4,5,6,7,8,9-六氢-2h-5,9-环亚氨基环辛基[c]吡唑-10-基)甲酮。

以类似于实施例1的方式，使用(5r,9s)-2-甲基-3-(3,4,5-三氟苯基)-4,5,6,7,8,9-六氢-2h-5,9-环亚氨基环辛基[c]吡唑(中间体25)代替外消旋-(5r,9s)-2-甲基-3-苯基-4,5,6,7,8,9-六氢-2h-5,9-环亚氨基环辛基[c]吡唑(中间体1)并且6-(1h-吡咯-1-基)烟酸代替喹啉-6-羧酸来制备标题化合物。ms(esi)：c26h22f3n5o的质量计算值为477.1；m/z实测值为478.1[m+h]⁺。¹hnmr(500mhz,dmso-d6)δ8.71–8.42(m,2h),8.24–7.76(m,3h),7.72–7.42(m,2h),7.16(d,j＝1.3hz,1h),5.80–5.61(m,1h),4.19–4.01(m,1h),3.86–3.71(m,4h),3.20–3.04(m,1h),2.42(d,j＝16.2hz,1h),2.06–1.36(m,6h)。

实施例216：(6-(1h-咪唑-1-基)吡啶-3-基)((5r,9s)-2-甲基-3-(3,4,5-三氟苯基)-4,5,6,7,8,9-六氢-2h-5,9-环亚氨基环辛基[c]吡唑-10-基)甲酮。

以类似于实施例1的方式，使用(5r,9s)-2-甲基-3-(3,4,5-三氟苯基)-4,5,6,7,8,9-六氢-2h-5,9-环亚氨基环辛基[c]吡唑(中间体25)代替外消旋-(5r,9s)-2-甲基-3-苯基-4,5,6,7,8,9-六氢-2h-5,9-环亚氨基环辛基[c]吡唑(中间体1)并且6-(1h-咪唑-1-基)烟酸代替喹啉-6-羧酸来制备标题化合物。ms(esi)：c25h21f3n6o的质量计算值为478.1；m/z实测值为479.1[m+h]⁺。¹hnmr(500mhz,dmso-d6)δ8.63–8.46(m,2h),8.12–7.87(m,3h),7.61(td,j＝10.4,9.6,6.5hz,2h),7.16(d,j＝1.2hz,1h),5.85–5.63(m,1h),4.17–3.99(m,1h),3.88–3.53(m,3h),3.17–3.06(m,1h),2.43(d,j＝16.2hz,1h),2.07–1.37(m,6h)。

实施例217：(6-甲基-3-(2h-1,2,3-三唑-2-基)吡啶-2-基)((5r,9s)-2-甲基-3-(3,4,5-三氟苯基)-4,5,6,7,8,9-六氢-2h-5,9-环亚氨基环辛基[c]吡唑-10-基)甲酮。

以类似于实施例1的方式，使用(5r,9s)-2-甲基-3-(3,4,5-三氟苯基)-4,5,6,7,8,9-六氢-2h-5,9-环亚氨基环辛基[c]吡唑(中间体25)代替外消旋-(5r,9s)-2-甲基-3-苯基-4,5,6,7,8,9-六氢-2h-5,9-环亚氨基环辛基[c]吡唑(中间体1)并且6-甲基-3-(2h-1,2,3-三唑-2-基)吡啶甲酸[wo2016040789]代替喹啉-6-羧酸来制备标题化合物。ms(esi)：c25h22f3n7o的质量计算值为493.1m/z实测值为494.1[m+h]⁺。¹hnmr(500mhz,dmso-d6)δ8.23(dd,j＝9.3,8.4hz,1h),8.12–7.93(m,2h),7.65–7.47(m,3h),5.75–5.58(m,1h),3.89–3.84(m,1h),3.82–3.69(m,3h),3.11–2.75(m,1h),2.57–2.53(m,3h),2.47–2.42(m,1h),2.02–1.34(m,6h)。

实施例218：((5r,9s)-2-甲基-3-(3,4,5-三氟苯基)-4,5,6,7,8,9-六氢-2h-5,9-环亚氨基环辛基[c]吡唑-10-基)(5-(吡咯烷-1-基)吡啶-3-基)甲酮。

以类似于实施例1的方式，使用(5r,9s)-2-甲基-3-(3,4,5-三氟苯基)-4,5,6,7,8,9-六氢-2h-5,9-环亚氨基环辛基[c]吡唑(中间体25)代替外消旋-(5r,9s)-2-甲基-3-苯基-4,5,6,7,8,9-六氢-2h-5,9-环亚氨基环辛基[c]吡唑(中间体1)并且5-(吡咯烷-1-基)烟酸代替喹啉-6-羧酸来制备标题化合物。ms(esi)：c26h26f3n5o的质量计算值为481.2；m/z实测值为482.1[m+h]⁺。¹hnmr(600mhz,dmso-d6)δ8.01(dd,j＝11.6,2.8hz,1h),7.89–7.71(m,1h),7.68–7.52(m,2h),6.89–6.74(m,1h),5.73–5.60(m,1h),4.10–4.00(m,1h),3.85–3.69(m,3h),3.31–3.22(m,4h),3.11–2.94(m,1h),2.46–2.34(m,1h),1.99–1.90(m,4h),1.92–1.35(m,6h)。

实施例219：1-(5-(5r,9s)-2-甲基-3-(3,4,5-三氟苯基)-4,5,6,7,8,9-六氢-2h-5,9-环亚氨基环辛基[c]吡唑-10-羰基)吡啶-3-基)吡咯烷-2-酮。

以类似于实施例1的方式，使用(5r,9s)-2-甲基-3-(3,4,5-三氟苯基)-4,5,6,7,8,9-六氢-2h-5,9-环亚氨基环辛基[c]吡唑(中间体25)代替外消旋-(5r,9s)-2-甲基-3-苯基-4,5,6,7,8,9-六氢-2h-5,9-环亚氨基环辛基[c]吡唑(中间体1)并且5-(2-氧代吡咯烷-1-基)烟酸代替喹啉-6-羧酸来制备标题化合物。ms(esi)：c26h24f3n5o2的质量计算值为495.1m/z实测值为496.1[m+h]⁺。¹hnmr(400mhz,dmso-d6)δ8.95–8.80(m,1h),8.44–8.15(m,2h),7.64–7.44(m,2h),5.72(s,1h),4.05(s,1h),3.91(t,j＝7.0hz,2h),3.85–3.72(m,3h),3.27–3.00(m,2h),2.57(d,j＝20.3hz,1h),2.49–2.40(m,1h),2.16–2.03(m,2h),1.99–1.35(m,6h)。

实施例220：((5r,9s)-2-甲基-3-(3,4,5-三氟苯基)-4,5,6,7,8,9-六氢-2h-5,9-环亚氨基环辛基[c]吡唑-10-基)(5-吗啉代基吡啶-3-基)甲酮。

以类似于实施例1的方式，使用(5r,9s)-2-甲基-3-(3,4,5-三氟苯基)-4,5,6,7,8,9-六氢-2h-5,9-环亚氨基环辛基[c]吡唑(中间体25)代替外消旋-(5r,9s)-2-甲基-3-苯基-4,5,6,7,8,9-六氢-2h-5,9-环亚氨基环辛基[c]吡唑(中间体1)并且5-吗啉烟酸代替喹啉-6-羧酸来制备标题化合物。ms(esi)：c26h26f3n5o2的质量计算值为497.2m/z实测值为498.2[m+h]⁺。¹hnmr(400mhz,dmso-d6)δ8.46–8.34(m,1h),8.07–7.90(m,1h),7.69–7.55(m,2h),7.41–7.16(m,1h),5.76–5.61(m,1h),4.12–3.96(m,1h),3.83–3.71(m,6h),3.27–3.15(m,5h),3.14–2.89(m,1h),2.47–2.32(m,1h),2.02–1.38(m,6h)。

实施例221：((5r,9s)-2-甲基-3-(3,4,5-三氟苯基)-4,5,6,7,8,9-六氢-2h-5,9-环亚氨基环辛基[c]吡唑-10-基)(2-甲基吲唑嗪-6-基)甲酮。

以类似于实施例1的方式，使用(5r,9s)-2-甲基-3-(3,4,5-三氟苯基)-4,5,6,7,8,9-六氢-2h-5,9-环亚氨基环辛基[c]吡唑(中间体25)代替外消旋-(5r,9s)-2-甲基-3-苯基-4,5,6,7,8,9-六氢-2h-5,9-环亚氨基环辛基[c]吡唑(中间体1)并且2-甲基吲哚嗪-6-羧酸代替喹啉-6-羧酸来制备标题化合物。ms(esi)：c26h23f3n4o的质量计算值为464.1；m/z实测值为465.1[m+h]⁺。¹hnmr(500mhz,dmso-d6)δ8.45–8.12(m,1h),7.67–7.27(m,4h),6.65(s,1h),6.29(s,1h),5.73–5.53(m,1h),4.43–4.13(m,1h),3.87–3.70(m,3h),3.15–2.98(m,1h),2.26(s,3h),2.64–2.53(m,1h),2.11–1.36(m,6h)。

实施例222：((5r,9s)-2-甲基-3-(3,4,5-三氟苯基)-4,5,6,7,8,9-六氢-2h-5,9-环亚氨基环辛基[c]吡唑-10-基)(2-甲基苯并[d]噁唑-6-基)甲酮。

以类似于实施例1的方式，使用(5r,9s)-2-甲基-3-(3,4,5-三氟苯基)-4,5,6,7,8,9-六氢-2h-5,9-环亚氨基环辛基[c]吡唑(中间体25)代替外消旋-(5r,9s)-2-甲基-3-苯基-4,5,6,7,8,9-六氢-2h-5,9-环亚氨基环辛基[c]吡唑(中间体1)并且2-甲基苯并[d]噁唑-6-羧酸代替喹啉-6-羧酸来制备标题化合物。ms(esi)：c25h21f3n4o2的质量计算值为466.1；m/z实测值为467.1[m+h]⁺。¹hnmr(500mhz,dmso-d6)δ7.79–7.68(m,2h),7.61(t,j＝7.8hz,2h),7.47–7.29(m,1h),5.78–5.57(m,1h),4.19–4.00(m,1h),3.84–3.70(m,3h),3.14–2.99(m,1h),2.64(d,j＝3.0hz,3h),2.39(d,j＝16.2hz,1h),2.02–1.36(m,6h)。

实施例223：((5r,9s)-2-甲基-3-(3,4,5-三氟苯基)-4,5,6,7,8,9-六氢-2h-5,9-环亚氨基环辛基[c]吡唑-10-基)(吡唑并[1,5-a]吡啶-3-基)甲酮。

以类似于实施例1的方式，使用(5r,9s)-2-甲基-3-(3,4,5-三氟苯基)-4,5,6,7,8,9-六氢-2h-5,9-环亚氨基环辛基[c]吡唑(中间体25)代替外消旋-(5r,9s)-2-甲基-3-苯基-4,5,6,7,8,9-六氢-2h-5,9-环亚氨基环辛基[c]吡唑(中间体1)并且吡唑并[1,5-a]吡啶-3-羧酸代替喹啉-6-羧酸来制备标题化合物。ms(esi)：c24h20f3n5o的质量计算值为451.1；m/z实测值为452.1[m+h]⁺。¹hnmr(500mhz,dmso-d6)δ8.90–8.71(m,1h),8.29(s,1h),7.88(s,1h),7.61(t,j＝7.5hz,2h),7.50–7.39(m,1h),7.12–6.92(m,1h),5.75–5.33(m,1h),5.04–4.62(m,1h),3.89–3.68(m,3h),3.25–3.01(m,1h),2.67–2.52(m,1h),2.07–1.39(m,6h)。

实施例224：((5r,9s)-2-甲基-3-(3,4,5-三氟苯基)-4,5,6,7,8,9-六氢-2h-5,9-环亚氨基环辛基[c]吡唑-10-基)(5-甲基吡唑并[1,5-a]吡啶-3-基)甲酮。

以类似于实施例1的方式，使用(5r,9s)-2-甲基-3-(3,4,5-三氟苯基)-4,5,6,7,8,9-六氢-2h-5,9-环亚氨基环辛基[c]吡唑(中间体25)代替外消旋-(5r,9s)-2-甲基-3-苯基-4,5,6,7,8,9-六氢-2h-5,9-环亚氨基环辛基[c]吡唑(中间体1)并且5-甲基吡唑并[1,5-a]吡啶-3-羧酸代替喹啉-6-羧酸来制备标题化合物。ms(esi)：c25h22f3n5o的质量计算值为465.1；m/z实测值为466.0[m+h]⁺。¹hnmr(600mhz,dmso-d6)δ8.66(d,j＝7.0hz,1h),8.21(s,1h),7.72–7.54(m,3h),6.89(dd,j＝7.1,1.9hz,1h),5.75–5.30(m,1h),5.06–4.62(m,1h),3.89–3.69(m,3h),3.25–3.10(m,1h),2.59–2.52(m,1h),2.45–2.31(m,3h),2.01–1.38(m,6h)。

实施例225：((5r,9s)-2-甲基-3-(3,4,5-三氟苯基)-4,5,6,7,8,9-六氢-2h-5,9-环亚氨基环辛基[c]吡唑-10-基)(吡唑并[1,5-a]吡啶-5-基)甲酮。

以类似于实施例1的方式，使用(5r,9s)-2-甲基-3-(3,4,5-三氟苯基)-4,5,6,7,8,9-六氢-2h-5,9-环亚氨基环辛基[c]吡唑(中间体25)代替外消旋-(5r,9s)-2-甲基-3-苯基-4,5,6,7,8,9-六氢-2h-5,9-环亚氨基环辛基[c]吡唑(中间体1)并且吡唑并[1,5-a]吡啶-5-羧酸代替喹啉-6-羧酸来制备标题化合物。ms(esi)：c24h20f3n5o的质量计算值为451.2；m/z实测值为452.1[m+h]⁺。¹hnmr(500mhz,dmso-d6)δ8.74(dd,j＝14.5,7.2hz,1h),8.12–7.99(m,1h),7.78(d,j＝16.6hz,1h),7.67–7.56(m,2h),6.94–6.62(m,2h),5.76–5.55(m,1h),4.25–4.08(m,1h),3.85–3.71(m,3h),3.13–3.01(m,1h),2.49–2.40(m,1h),2.03–1.38(m,6h)。

实施例226：((5r,9s)-2-甲基-3-(3,4,5-三氟苯基)-4,5,6,7,8,9-六氢-2h-5,9-环亚氨基环辛基[c]吡唑-10-基)(吡唑并[1,5-a]吡啶-6-基)甲酮。

以类似于实施例1的方式，使用(5r,9s)-2-甲基-3-(3,4,5-三氟苯基)-4,5,6,7,8,9-六氢-2h-5,9-环亚氨基环辛基[c]吡唑(中间体25)代替外消旋-(5r,9s)-2-甲基-3-苯基-4,5,6,7,8,9-六氢-2h-5,9-环亚氨基环辛基[c]吡唑(中间体1)并且吡唑并[1,5-a]吡啶-6-羧酸代替喹啉-6-羧酸来制备标题化合物。ms(esi)：c24h20f3n5o的质量计算值为451.2；m/z实测值为452.0[m+h]⁺。¹hnmr(500mhz,dmso-d6)δ8.20–7.90(m,1h),7.85–7.72(m,1h),7.65–7.44(m,2h),7.37–6.64(m,3h),5.85–5.75(m,1h),3.86–3.55(m,4h),3.16–2.74(m,1h),2.47–2.29(m,1h),2.03–1.27(m,6h)。

实施例227：((5r,9s)-2-甲基-3-(3,4,5-三氟苯基)-4,5,6,7,8,9-六氢-2h-5,9-环亚氨基环辛基[c]吡唑-10-基)(吡唑并[1,5-a]吡啶-2-基)甲酮。

以类似于实施例1的方式，使用(5r,9s)-2-甲基-3-(3,4,5-三氟苯基)-4,5,6,7,8,9-六氢-2h-5,9-环亚氨基环辛基[c]吡唑(中间体25)代替外消旋-(5r,9s)-2-甲基-3-苯基-4,5,6,7,8,9-六氢-2h-5,9-环亚氨基环辛基[c]吡唑(中间体1)并且吡唑并[1,5-a]吡啶-2-羧酸代替喹啉-6-羧酸来制备标题化合物。ms(esi)：c24h20f3n5o的质量计算值为451.2；m/z实测值为452.1[m+h]⁺。¹hnmr(600mhz,dmso-d6)δ8.79–8.62(m,1h),7.81–7.64(m,1h),7.58(dd,j＝8.7,6.6hz,2h),7.34–7.24(m,1h),7.04–6.93(m,1h),6.86(dd,j＝5.2,0.9hz,1h),5.84–5.66(m,1h),5.12–4.86(m,1h),3.83–3.68(m,3h),3.13–3.01(m,1h),2.64–2.53(m,1h),1.99–1.42(m,6h)。

实施例228：咪唑并[1,2-a]吡啶-5-基((5r,9s)-2-甲基-3-(3,4,5-三氟苯基)-4,5,6,7,8,9-六氢-2h-5,9-环亚氨基环辛基[c]吡唑-10-基)甲酮。

以类似于实施例1的方式，使用(5r,9s)-2-甲基-3-(3,4,5-三氟苯基)-4,5,6,7,8,9-六氢-2h-5,9-环亚氨基环辛基[c]吡唑(中间体25)代替外消旋-(5r,9s)-2-甲基-3-苯基-4,5,6,7,8,9-六氢-2h-5,9-环亚氨基环辛基[c]吡唑(中间体1)并且咪唑并[1,2-a]吡啶-5-羧酸代替喹啉-6-羧酸来制备标题化合物。ms(esi)：c24h20f3n5o的质量计算值为451.2；m/z实测值为452.1[m+h]⁺。¹hnmr(500mhz,dmso-d6)δ7.93–7.45(m,5h),7.39–7.16(m,1h),7.09–6.88(m,1h),5.87–5.64(m,1h),4.12–3.98(m,1h),3.86–3.68(m,3h),3.17–2.98(m,1h),2.47–2.37(m,1h),2.13–1.34(m,6h)。

实施例229：咪唑并[1,5-a]吡啶-5-基((5r,9s)-2-甲基-3-(3,4,5-三氟苯基)-4,5,6,7,8,9-六氢-2h-5,9-环亚氨基环辛基[c]吡唑-10-基)甲酮。

以类似于实施例1的方式，使用(5r,9s)-2-甲基-3-(3,4,5-三氟苯基)-4,5,6,7,8,9-六氢-2h-5,9-环亚氨基环辛基[c]吡唑(中间体25)代替外消旋-(5r,9s)-2-甲基-3-苯基-4,5,6,7,8,9-六氢-2h-5,9-环亚氨基环辛基[c]吡唑(中间体1)并且咪唑并[1,5-a]吡啶-5-羧酸代替喹啉-6-羧酸来制备标题化合物。ms(esi)：c24h20f3n5o的质量计算值为451.2；m/z实测值为452.1[m+h]⁺。¹hnmr(400mhz,dmso-d6)δ8.35–8.05(m,1h),7.74–7.43(m,4h),6.91–6.62(m,2h),5.88–5.63(m,1h),4.30–4.06(m,1h),3.87–3.65(m,3h),3.18–2.98(m,1h),2.76–2.52(m,1h),2.15–1.34(m,6h)。

实施例230：咪唑并[1,5-a]吡啶-6-基((5r,9s)-2-甲基-3-(3,4,5-三氟苯基)-4,5,6,7,8,9-六氢-2h-5,9-环亚氨基环辛基[c]吡唑-10-基)甲酮。

以类似于实施例1的方式，使用(5r,9s)-2-甲基-3-(3,4,5-三氟苯基)-4,5,6,7,8,9-六氢-2h-5,9-环亚氨基环辛基[c]吡唑(中间体25)代替外消旋-(5r,9s)-2-甲基-3-苯基-4,5,6,7,8,9-六氢-2h-5,9-环亚氨基环辛基[c]吡唑(中间体1)并且咪唑并[1,5-a]吡啶-6-羧酸代替喹啉-6-羧酸来制备标题化合物。ms(esi)：c24h20f3n5o的质量计算值为451.2；m/z实测值为452.1[m+h]⁺。¹hnmr(500mhz,dmso-d6)δ8.59-8.48(m,1h),8.46-8.36(m,1h),7.67-7.52(m,3h),7.45-7.36(m,1h),6.83-6.74(m,1h),5.70-5.57(m,1h),4.34-4.20(m,1h),3.80(s,3h),3.12-3.02(m,1h),2.60-2.40(m,1h),1.92-1.32(m,6h)。

实施例231：咪唑并[1,2-a]吡啶-6-基((5r,9s)-2-甲基-3-(3,4,5-三氟苯基)-4,5,6,7,8,9-六氢-2h-5,9-环亚氨基环辛基[c]吡唑-10-基)甲酮。

以类似于实施例1的方式，使用(5r,9s)-2-甲基-3-(3,4,5-三氟苯基)-4,5,6,7,8,9-六氢-2h-5,9-环亚氨基环辛基[c]吡唑(中间体25)代替外消旋-(5r,9s)-2-甲基-3-苯基-4,5,6,7,8,9-六氢-2h-5,9-环亚氨基环辛基[c]吡唑(中间体1)并且咪唑并[1,2-a]吡啶-6-羧酸代替喹啉-6-羧酸来制备标题化合物。ms(esi)：c24h20f3n5o的质量计算值为451.2；m/z实测值为452.2[m+h]⁺。¹hnmr(300mhz,dmso-d6)δ8.85-8.71(m,1h),8.06-7.90(m,1h),7.72-7.53(m,4h),7.35-7.12(m,1h),5.74-5.57(m,1h),4.38-4.17(m,1h),3.82(s,3h),3.10(dd,j＝16.3,7.4hz,1h),2.65-2.36(m,1h),2.13-1.32(m,6h)。

实施例232：((5r,9s)-2-甲基-3-(3,4,5-三氟苯基)-4,5,6,7,8,9-六氢-2h-5,9-环亚氨基环辛基[c]吡唑-10-基)(7-甲基咪唑并[1,2-a]吡啶-3-基)甲酮。

以类似于实施例1的方式，使用(5r,9s)-2-甲基-3-(3,4,5-三氟苯基)-4,5,6,7,8,9-六氢-2h-5,9-环亚氨基环辛基[c]吡唑(中间体25)代替外消旋-(5r,9s)-2-甲基-3-苯基-4,5,6,7,8,9-六氢-2h-5,9-环亚氨基环辛基[c]吡唑(中间体1)并且7-甲基咪唑并[1,2-a]吡啶-3-羧酸代替喹啉-6-羧酸来制备标题化合物。ms(esi)：c25h22f3n5o的质量计算值为465.1；m/z实测值为466.1[m+h]⁺。¹hnmr(400mhz,dmso-d6)δ8.79(dd,j＝7.0,0.9hz,1h),7.97(s,1h),7.62(dd,j＝8.8,6.7hz,2h),7.50–7.42(m,1h),6.93(dd,j＝7.2,1.7hz,1h),5.66(s,1h),4.92(s,1h),3.80(s,3h),3.17(s,1h),2.60–2.53(m,1h),2.44–2.31(m,3h),2.03–1.42(m,6h)。

实施例233：(1-甲基-1h-吡咯并[2,3-b]吡啶-4-基)((5r,9s)-2-甲基-3-(3,4,5-三氟苯基)-4,5,6,7,8,9-六氢-2h-5,9-环亚氨基环辛基[c]吡唑-10-基)甲酮。

以类似于实施例1的方式，使用(5r,9s)-2-甲基-3-(3,4,5-三氟苯基)-4,5,6,7,8,9-六氢-2h-5,9-环亚氨基环辛基[c]吡唑(中间体25)代替外消旋-(5r,9s)-2-甲基-3-苯基-4,5,6,7,8,9-六氢-2h-5,9-环亚氨基环辛基[c]吡唑(中间体1)并且1-甲基-1h-吡咯并[2,3-b]吡啶-4-羧酸代替喹啉-6-羧酸来制备标题化合物。ms(esi)：c25h22f3n5o的质量计算值为465.1；m/z实测值为466.1[m+h]⁺。¹hnmr(600mhz,dmso-d6)δ8.33(dd,j＝13.1,4.7hz,1h),7.68–7.49(m,3h),7.09–6.92(m,1h),6.47–6.29(m,1h),5.88–5.77(m,1h),4.61–4.49(m,1h),3.88–3.76(m,6h),3.22–2.80(m,1h),2.37(d,j＝16.1hz,1h),2.03–1.34(m,6h)。

实施例234：(1-甲基-1h-吡咯并[2,3-b]吡啶-3-基)((5r,9s)-2-甲基-3-(3,4,5-三氟苯基)-4,5,6,7,8,9-六氢-2h-5,9-环亚氨基环辛基[c]吡唑-10-基)甲酮。

以类似于实施例1的方式，使用(5r,9s)-2-甲基-3-(3,4,5-三氟苯基)-4,5,6,7,8,9-六氢-2h-5,9-环亚氨基环辛基[c]吡唑(中间体25)代替外消旋-(5r,9s)-2-甲基-3-苯基-4,5,6,7,8,9-六氢-2h-5,9-环亚氨基环辛基[c]吡唑(中间体1)并且1-甲基-1h-吡咯并[2,3-b]吡啶-3-羧酸代替喹啉-6-羧酸来制备标题化合物。ms(esi)：c25h22f3n5o的质量计算值为465.1；m/z实测值为466.1[m+h]⁺。¹hnmr(600mhz,dmso-d6)δ8.34(dd,j＝4.6,1.6hz,1h),7.95(s,2h),7.61(t,j＝7.6hz,2h),7.20(dd,j＝7.9,4.6hz,1h),5.79–5.43(m,1h),4.95–4.64(m,1h),3.90–3.71(m,6h),3.21–3.06(m,1h),2.58–2.51(m,1h),2.03–1.37(m,6h)。

实施例235：((5r,9s)-2-甲基-3-(3,4,5-三氟苯基)-4,5,6,7,8,9-六氢-2h-5,9-环亚氨基环辛基[c]吡唑-10-基)(吡咯并[1,2-b]哒嗪-5-基)甲酮。

以类似于实施例1的方式，使用(5r,9s)-2-甲基-3-(3,4,5-三氟苯基)-4,5,6,7,8,9-六氢-2h-5,9-环亚氨基环辛基[c]吡唑(中间体25)代替外消旋-(5r,9s)-2-甲基-3-苯基-4,5,6,7,8,9-六氢-2h-5,9-环亚氨基环辛基[c]吡唑(中间体1)并且吡咯并[1,2-b]哒嗪-5-羧酸代替喹啉-6-羧酸来制备标题化合物。ms(esi)：c24h20f3n5o的质量计算值为451.2；m/z实测值为452.1[m+h]⁺。¹hnmr(400mhz,dmso-d6)δ8.39–8.26(m,1h),8.15(d,j＝9.2hz,1h),7.89(d,j＝2.9hz,1h),7.68–7.49(m,2h),7.08(s,1h),6.97–6.81(m,1h),5.71–5.34(m,1h),4.91–4.62(m,1h),3.84–3.68(m,3h),3.26–3.03(m,1h),2.67(s,1h),2.07–1.39(m,6h)。

实施例236：((5r,9s)-2-甲基-3-(3,4,5-三氟苯基)-4,5,6,7,8,9-六氢-2h-5,9-环亚氨基环辛基[c]吡唑-10-基)(吡咯并[1,2-a]吡嗪-8-基)甲酮。

以类似于实施例1的方式，使用(5r,9s)-2-甲基-3-(3,4,5-三氟苯基)-4,5,6,7,8,9-六氢-2h-5,9-环亚氨基环辛基[c]吡唑(中间体25)代替外消旋-(5r,9s)-2-甲基-3-苯基-4,5,6,7,8,9-六氢-2h-5,9-环亚氨基环辛基[c]吡唑(中间体1)并且吡咯并[1,2-a]吡嗪-8-羧酸代替喹啉-6-羧酸来制备标题化合物。ms(esi)：c24h20f3n5o的质量计算值为466.1；m/z实测值为467.1[m+h]⁺。¹hnmr(400mhz,dmso-d6)δ9.01(s,1h),8.37(dd,j＝4.8,1.5hz,1h),7.79(d,j＝2.7hz,1h),7.71–7.57(m,3h),7.11(s,1h),5.79–5.22(m,1h),5.09–4.42(m,1h),3.79(s,3h),3.25–3.09(m,1h),2.64–2.51(m,1h),2.06–1.35(m,6h)。

实施例237：(4-甲氧基-1-甲基-1h-吲唑-3-基)((5r,9s)-2-甲基-3-(3,4,5-三氟苯基)-4,5,6,7,8,9-六氢-2h-5,9-环亚氨基环辛基[c]吡唑-10-基)甲酮。

以类似于实施例1的方式，使用(5r,9s)-2-甲基-3-(3,4,5-三氟苯基)-4,5,6,7,8,9-六氢-2h-5,9-环亚氨基环辛基[c]吡唑(中间体25)代替外消旋-(5r,9s)-2-甲基-3-苯基-4,5,6,7,8,9-六氢-2h-5,9-环亚氨基环辛基[c]吡唑(中间体1)并且4-甲氧基-1-甲基-1h-吲唑-3-羧酸代替喹啉-6-羧酸来制备标题化合物。ms(esi)：c26h24f3n5o2的质量计算值为495.2m/z实测值为496.2[m+h]⁺。¹hnmr(500mhz,dmso-d6)δ7.67–7.51(m,2h),7.42–7.29(m,1h),7.20(dd,j＝11.3,8.4hz,1h),6.57(dd,j＝12.5,7.7hz,1h),5.87–5.68(m,1h),4.61–4.42(m,1h),4.06–3.93(m,3h),3.83–3.59(m,6h),3.13–2.68(m,1h),2.47–2.37(m,1h),1.99–1.28(m,6h)。

实施例238：(1-甲基-1h-吡唑并[3,4-b]吡啶-3-基)((5r,9s)-2-甲基-3-(3,4,5-三氟苯基)-4,5,6,7,8,9-六氢-2h-5,9-环亚氨基环辛基[c]吡唑-10-基)甲酮。

以类似于实施例1的方式，使用(5r,9s)-2-甲基-3-(3,4,5-三氟苯基)-4,5,6,7,8,9-六氢-2h-5,9-环亚氨基环辛基[c]吡唑(中间体25)代替外消旋-(5r,9s)-2-甲基-3-苯基-4,5,6,7,8,9-六氢-2h-5,9-环亚氨基环辛基[c]吡唑(中间体1)并且1-甲基-1h-吡唑并[3,4-b]吡啶-3-羧酸代替喹啉-6-羧酸来制备标题化合物。ms(esi)：c24h21f3n6o的质量计算值为466.1；m/z实测值为467.1[m+h]⁺。¹hnmr(400mhz,dmso-d6)δ8.74–8.61(m,1h),8.49–8.33(m,1h),7.66–7.52(m,2h),7.35(dd,j＝8.1,4.5hz,1h),6.41–5.78(m,1h),5.54–5.08(m,1h),4.14(d,j＝17.8hz,3h),3.78(d,j＝20.9hz,3h),3.21–3.04(m,1h),2.64–2.55(m,1h),2.03–1.45(m,6h)。

实施例239：((5r,9s)-2-甲基-3-(3,4,5-三氟苯基)-4,5,6,7,8,9-六氢-2h-5,9-环亚氨基环辛基[c]吡唑-10-基)(吡唑并[1,5-b]哒嗪-3-基)甲酮。

以类似于实施例1的方式，使用(5r,9s)-2-甲基-3-(3,4,5-三氟苯基)-4,5,6,7,8,9-六氢-2h-5,9-环亚氨基环辛基[c]吡唑(中间体25)代替外消旋-(5r,9s)-2-甲基-3-苯基-4,5,6,7,8,9-六氢-2h-5,9-环亚氨基环辛基[c]吡唑(中间体1)并且吡唑并[1,5-b]哒嗪-3-羧酸代替喹啉-6-羧酸来制备标题化合物。ms(esi)：c23h19f3n6o的质量计算值为452.1；m/z实测值为453.1[m+h]⁺。¹hnmr(600mhz,dmso-d6)δ8.67–8.26(m,3h),7.63(s,2h),7.39(dd,j＝9.1,4.4hz,1h),5.78–5.29(m,1h),5.04–4.55(m,1h),3.90–3.62(m,3h),3.30–3.03(m,1h),2.66–2.52(m,1h),2.14–1.37(m,6h)。

实施例240：((5r,9s)-2-甲基-3-(3,4,5-三氟苯基)-4,5,6,7,8,9-六氢-2h-5,9-环亚氨基环辛基[c]吡唑-10-基)(吡唑并[1,5-a]嘧啶-2-基)甲酮。

以类似于实施例1的方式，使用(5r,9s)-2-甲基-3-(3,4,5-三氟苯基)-4,5,6,7,8,9-六氢-2h-5,9-环亚氨基环辛基[c]吡唑(中间体25)代替外消旋-(5r,9s)-2-甲基-3-苯基-4,5,6,7,8,9-六氢-2h-5,9-环亚氨基环辛基[c]吡唑(中间体1)并且吡唑并[1,5-a]嘧啶-2-羧酸代替喹啉-6-羧酸来制备标题化合物。ms(esi)：c23h19f3n6o的质量计算值为452.1；m/z实测值为453.1[m+h]⁺。¹hnmr(500mhz,dmso-d6)δ9.25–9.07(m,1h),8.70–8.53(m,1h),7.67–7.54(m,2h),7.20–7.10(m,1h),7.02–6.85(m,1h),5.83–5.58(m,1h),5.12–4.66(m,1h),3.85–3.70(m,3h),3.14–3.02(m,1h),2.60(d,j＝16.3hz,1h),2.03–1.31(m,6h)。

实施例241：((5r,9s)-2-甲基-3-(3,4,5-三氟苯基)-4,5,6,7,8,9-六氢-2h-5,9-环亚氨基环辛基[c]吡唑-10-基)(吡唑并[1,5-a]嘧啶-3-基)甲酮。

以类似于实施例1的方式，使用(5r,9s)-2-甲基-3-(3,4,5-三氟苯基)-4,5,6,7,8,9-六氢-2h-5,9-环亚氨基环辛基[c]吡唑(中间体25)代替外消旋-(5r,9s)-2-甲基-3-苯基-4,5,6,7,8,9-六氢-2h-5,9-环亚氨基环辛基[c]吡唑(中间体1)并且吡唑并[1,5-a]嘧啶-3-羧酸代替喹啉-6-羧酸来制备标题化合物。ms(esi)：c23h19f3n6o的质量计算值为452.1；m/z实测值为453.1[m+h]⁺。¹hnmr(600mhz,dmso-d6)δ9.30–9.03(m,1h),8.82–8.62(m,1h),8.41(d,j＝16.9hz,1h),7.57(dd,j＝8.6,6.6hz,2h),7.27–6.96(m,1h),5.82–5.57(m,1h),4.52–4.00(m,1h),3.88–3.64(m,3h),3.16–3.02(m,1h),2.42–2.25(m,1h),1.97–1.41(m,6h)。

实施例242：((5r,9s)-2-甲基-3-(3,4,5-三氟苯基)-4,5,6,7,8,9-六氢-2h-5,9-环亚氨基环辛基[c]吡唑-10-基)(6-甲基吡唑并[1,5-a]嘧啶-3-基)甲酮。

以类似于实施例1的方式，使用(5r,9s)-2-甲基-3-(3,4,5-三氟苯基)-4,5,6,7,8,9-六氢-2h-5,9-环亚氨基环辛基[c]吡唑(中间体25)代替外消旋-(5r,9s)-2-甲基-3-苯基-4,5,6,7,8,9-六氢-2h-5,9-环亚氨基环辛基[c]吡唑(中间体1)并且6-甲基吡唑并[1,5-a]嘧啶-3-羧酸代替喹啉-6-羧酸来制备标题化合物。ms(esi)：c24h21f3n6o的质量计算值为466.1；m/z实测值为467.1[m+h]⁺。¹hnmr(600mhz,dmso-d6)δ9.06(d,j＝20.2hz,1h),8.69–8.56(m,1h),8.32(d,j＝17.3hz,1h),7.57(dd,j＝8.7,6.6hz,2h),5.78–5.61(m,1h),4.53–4.29(m,1h),3.86–3.63(m,3h),3.20–3.03(m,1h),2.47–2.40(m,1h),2.38–2.27(m,3h),1.93–1.39(m,6h)。

实施例243：((5r,9s)-2-甲基-3-(3,4,5-三氟苯基)-4,5,6,7,8,9-六氢-2h-5,9-环亚氨基环辛基[c]吡唑-10-基)(吡唑并[1,5-a]嘧啶-5-基)甲酮。

以类似于实施例1的方式，使用(5r,9s)-2-甲基-3-(3,4,5-三氟苯基)-4,5,6,7,8,9-六氢-2h-5,9-环亚氨基环辛基[c]吡唑(中间体25)代替外消旋-(5r,9s)-2-甲基-3-苯基-4,5,6,7,8,9-六氢-2h-5,9-环亚氨基环辛基[c]吡唑(中间体1)并且吡唑并[1,5-a]嘧啶-5-羧酸代替喹啉-6-羧酸来制备标题化合物。ms(esi)：c23h19f3n6o的质量计算值为452.1；m/z实测值为453.1[m+h]⁺。¹hnmr(600mhz,dmso-d6)δ9.32–9.09(m,1h),8.32(dd,j＝19.6,2.3hz,1h),7.66–7.44(m,2h),7.15(dd,j＝13.8,7.1hz,1h),6.89–6.73(m,1h),5.98–5.60(m,1h),4.44–3.96(m,1h),3.87–3.71(m,3h),3.16–2.98(m,1h),2.66–2.52(m,1h),2.04–1.43(m,6h)。

实施例244：((5r,9s)-2-甲基-3-(3,4,5-三氟苯基)-4,5,6,7,8,9-六氢-2h-5,9-环亚氨基环辛基[c]吡唑-10-基)(吡唑并[1,5-a]吡嗪-3-基)甲酮。

以类似于实施例1的方式，使用(5r,9s)-2-甲基-3-(3,4,5-三氟苯基)-4,5,6,7,8,9-六氢-2h-5,9-环亚氨基环辛基[c]吡唑(中间体25)代替外消旋-(5r,9s)-2-甲基-3-苯基-4,5,6,7,8,9-六氢-2h-5,9-环亚氨基环辛基[c]吡唑(中间体1)并且吡唑并[1,5-a]吡嗪-3-羧酸代替喹啉-6-羧酸来制备标题化合物。ms(esi)：c23h19f3n6o的质量计算值为452.1；m/z实测值为453.1[m+h]⁺。¹hnmr(500mhz,dmso-d6)δ9.40–9.17(m,1h),8.90(dd,j＝4.8,1.5hz,1h),8.47(s,1h),8.14–8.00(m,1h),7.62(s,2h),5.79–5.29(m,1h),5.12–4.59(m,1h),3.92–3.71(m,3h),3.21–2.94(m,1h),2.70–2.51(m,1h),2.04–1.39(m,6h)。

实施例245：咪唑并[1,2-b]哒嗪-6-基((5r,9s)-2-甲基-3-(3,4,5-三氟苯基)-4,5,6,7,8,9-六氢-2h-5,9-环亚氨基环辛基[c]吡唑-10-基)甲酮。

以类似于实施例1的方式，使用(5r,9s)-2-甲基-3-(3,4,5-三氟苯基)-4,5,6,7,8,9-六氢-2h-5,9-环亚氨基环辛基[c]吡唑(中间体25)代替外消旋-(5r,9s)-2-甲基-3-苯基-4,5,6,7,8,9-六氢-2h-5,9-环亚氨基环辛基[c]吡唑(中间体1)并且咪唑并[1,2-b]哒嗪-6-羧酸代替喹啉-6-羧酸来制备标题化合物。ms(esi)：c23h19f3n6o的质量计算值为452.1；m/z实测值为453.0[m+h]⁺。¹hnmr(400mhz,dmso-d6)δ8.44–8.33(m,1h),8.30–8.18(m,1h),7.90(dd,j＝12.9,1.3hz,1h),7.68–7.55(m,2h),7.34(dd,j＝15.1,9.4hz,1h),5.82–5.63(m,1h),4.43–4.20(m,1h),3.86–3.70(m,3h),3.14–3.02(m,1h),2.77–2.54(m,1h),2.04–1.42(m,6h)。

实施例246：咪唑并[1,2-b]哒嗪-3-基((5r,9s)-2-甲基-3-(3,4,5-三氟苯基)-4,5,6,7,8,9-六氢-2h-5,9-环亚氨基环辛基[c]吡唑-10-基)甲酮。

以类似于实施例1的方式，使用(5r,9s)-2-甲基-3-(3,4,5-三氟苯基)-4,5,6,7,8,9-六氢-2h-5,9-环亚氨基环辛基[c]吡唑(中间体25)代替外消旋-(5r,9s)-2-甲基-3-苯基-4,5,6,7,8,9-六氢-2h-5,9-环亚氨基环辛基[c]吡唑(中间体1)并且咪唑并[1,2-b]哒嗪-3-羧酸代替喹啉-6-羧酸来制备标题化合物。ms(esi)：c23h19f3n6o的质量计算值为452.1；m/z实测值为453.1[m+h]⁺。¹hnmr(600mhz,dmso-d6)δ8.62(dd,j＝4.4,1.6hz,1h),8.22(d,j＝9.4hz,1h),8.00(d,j＝36.2hz,1h),7.64–7.51(m,2h),7.41–7.22(m,1h),5.90–5.62(m,1h),4.24–4.02(m,1h),3.89–3.58(m,3h),3.16–3.03(m,1h),2.49–2.37(m,1h),1.96–1.37(m,6h)。

实施例247：[1,2,4]三唑并[1,5-a]吡啶-7-基((5r,9s)-2-甲基-3-(3,4,5-三氟苯基)-4,5,6,7,8,9-六氢-2h-5,9-环亚氨基环辛基[c]吡唑-10-基)甲酮。

以类似于实施例1的方式，使用(5r,9s)-2-甲基-3-(3,4,5-三氟苯基)-4,5,6,7,8,9-六氢-2h-5,9-环亚氨基环辛基[c]吡唑(中间体25)代替外消旋-(5r,9s)-2-甲基-3-苯基-4,5,6,7,8,9-六氢-2h-5,9-环亚氨基环辛基[c]吡唑(中间体1)并且[1,2,4]三唑[1,5-a]吡啶-7-羧酸代替喹啉-6-羧酸来制备标题化合物。ms(esi)：c23h19f3n6o的质量计算值为452.2；m/z实测值为453.1[m+h]⁺。¹hnmr(500mhz,dmso-d6)δ9.05-8.99(m,1h),8.59-8.56(m,1h),7.94-7.88(m,1h),7.65-7.55(m,2h),7.28-7.17(m,1h),5.74-5.66(m,1h),4.11-4.03(m,1h),3.80(s,3h),3.14-3.02(m,1h),2.39(d,j＝16.3hz,1h),2.04-1.32(m,6h)。

实施例248：((5r,9s)-2-甲基-3-(3,4,5-三氟苯基)-4,5,6,7,8,9-六氢-2h-5,9-环亚氨基环辛基[c]吡唑-10-基)(5-甲基-5h-吡咯并[2,3-b]吡嗪-7-基)甲酮。

以类似于实施例1的方式，使用(5r,9s)-2-甲基-3-(3,4,5-三氟苯基)-4,5,6,7,8,9-六氢-2h-5,9-环亚氨基环辛基[c]吡唑(中间体25)代替外消旋-(5r,9s)-2-甲基-3-苯基-4,5,6,7,8,9-六氢-2h-5,9-环亚氨基环辛基[c]吡唑(中间体1)并且5-甲基-5h-吡咯并[2,3-b]吡嗪-7-羧酸代替喹啉-6-羧酸来制备标题化合物。ms(esi)：c24h21f3n6o的质量计算值为466.1；m/z实测值为467.1[m+h]⁺。¹hnmr(600mhz,dmso-d6)δ8.62–8.18(m,3h),7.61–7.39(m,2h),5.86–5.54(m,1h),4.72–4.35(m,1h),3.96–3.65(m,6h),3.14–3.03(m,1h),2.48–2.27(m,1h),1.95–1.36(m,6h)。

实施例249：咪唑并[1,2-a]嘧啶-3-基((5r,9s)-2-甲基-3-(3,4,5-三氟苯基)-4,5,6,7,8,9-六氢-2h-5,9-环亚氨基环辛基[c]吡唑-10-基)甲酮。

以类似于实施例1的方式，使用(5r,9s)-2-甲基-3-(3,4,5-三氟苯基)-4,5,6,7,8,9-六氢-2h-5,9-环亚氨基环辛基[c]吡唑(中间体25)代替外消旋-(5r,9s)-2-甲基-3-苯基-4,5,6,7,8,9-六氢-2h-5,9-环亚氨基环辛基[c]吡唑(中间体1)并且咪唑并[1,2-a]嘧啶-3-羧酸代替喹啉-6-羧酸来制备标题化合物。ms(esi)：c23h19f3n6o的质量计算值为452.1；m/z实测值为453.0[m+h]⁺。¹hnmr(500mhz,dmso-d6)δ9.26(dd,j＝6.9,2.0hz,1h),8.70(dd,j＝4.1,2.0hz,1h),8.32–8.03(m,1h),7.76–7.53(m,2h),7.23(dd,j＝6.9,4.1hz,1h),5.80–5.58(m,1h),5.04–4.82(m,1h),3.86–3.70(m,3h),3.21–3.08(m,1h),2.70–2.54(m,1h),1.90–1.18(m,6h)。

实施例250：((5r,9s)-2-甲基-3-(3,4,5-三氟苯基)-4,5,6,7,8,9-六氢-2h-5,9-环亚氨基环辛基[c]吡唑-10-基)(喹啉-4-基)甲酮。

以类似于实施例1的方式，使用(5r,9s)-2-甲基-3-(3,4,5-三氟苯基)-4,5,6,7,8,9-六氢-2h-5,9-环亚氨基环辛基[c]吡唑(中间体25)代替外消旋-(5r,9s)-2-甲基-3-苯基-4,5,6,7,8,9-六氢-2h-5,9-环亚氨基环辛基[c]吡唑(中间体1)并且喹啉-4-羧酸代替喹啉-6-羧酸来制备标题化合物。ms(esi)：c26h21f3n4o的质量计算值为462.1；m/z实测值为463.1[m+h]⁺。¹hnmr(500mhz,dmso-d6)δ9.06–8.83(m,1h),8.17–7.05(m,7h),6.02–5.78(m,1h),4.45–4.02(m,1h),3.85–3.68(m,3h),3.08–2.60(m,1h),2.37(d,j＝16.1hz,1h),2.10–1.32(m,6h)。

实施例251：异喹啉-1-基((5r,9s)-2-甲基-3-(3,4,5-三氟苯基)-4,5,6,7,8,9-六氢-2h-5,9-环亚氨基环辛基[c]吡唑-10-基)甲酮。

以类似于实施例1的方式，使用(5r,9s)-2-甲基-3-(3,4,5-三氟苯基)-4,5,6,7,8,9-六氢-2h-5,9-环亚氨基环辛基[c]吡唑(中间体25)代替外消旋-(5r,9s)-2-甲基-3-苯基-4,5,6,7,8,9-六氢-2h-5,9-环亚氨基环辛基[c]吡唑(中间体1)并且异喹啉-1-羧酸代替喹啉-6-羧酸来制备标题化合物。ms(esi)：c26h21f3n4o的质量计算值为462.1；m/z实测值为463.1[m+h]⁺。¹hnmr(500mhz,dmso-d6)δ8.51(dd,j＝15.5,5.6hz,1h),8.17–8.02(m,1h),7.99–7.49(m,6h),5.99–5.73(m,1h),3.87–3.70(m,3h),3.69–3.56(m,1h),2.86–2.75(m,1h),2.47–2.37(m,1h),2.09–1.37(m,6h)。

实施例252：((5r,9s)-2-甲基-3-(3,4,5-三氟苯基)-4,5,6,7,8,9-六氢-2h-5,9-环亚氨基环辛基[c]吡唑-10-基)(喹啉-6-基)甲酮。

以类似于实施例1的方式，使用(5r,9s)-2-甲基-3-(3,4,5-三氟苯基)-4,5,6,7,8,9-六氢-2h-5,9-环亚氨基环辛基[c]吡唑(中间体25)代替外消旋-(5r,9s)-2-甲基-3-苯基-4,5,6,7,8,9-六氢-2h-5,9-环亚氨基环辛基[c]吡唑(中间体1)来制备标题化合物。ms(esi)：c26h21f3n4o的质量计算值为462.1；m/z实测值为463.1[m+h]⁺。¹hnmr(400mhz,dmso-d6)δ8.97(dd,j＝4.2,1.7hz,1h),8.48(d,j＝8.4hz,1h),8.14–8.00(m,2h),7.82–7.51(m,4h),5.87–5.69(m,1h),4.22–4.04(m,1h),3.87–3.70(m,3h),3.15–3.03(m,1h),2.47–2.40(m,1h),2.00–1.37(m,6h)。

实施例253：((5r,9s)-2-甲基-3-(3,4,5-三氟苯基)-4,5,6,7,8,9-六氢-2h-5,9-环亚氨基环辛基[c]吡唑-10-基)(喹啉-7-基)甲酮。

以类似于实施例1的方式，使用(5r,9s)-2-甲基-3-(3,4,5-三氟苯基)-4,5,6,7,8,9-六氢-2h-5,9-环亚氨基环辛基[c]吡唑(中间体25)代替外消旋-(5r,9s)-2-甲基-3-苯基-4,5,6,7,8,9-六氢-2h-5,9-环亚氨基环辛基[c]吡唑(中间体1)并且喹啉-7-羧酸代替喹啉-6-羧酸来制备标题化合物。ms(esi)：c26h21f3n4o的质量计算值为462.1；m/z实测值为463.1[m+h]⁺。¹hnmr(500mhz,dmso-d6)δ9.05–8.86(m,1h),8.53–8.40(m,1h),8.16–7.88(m,2h),7.74–7.52(m,4h),5.83–5.66(m,1h),4.18–4.01(m,1h),3.86–3.69(m,3h),3.14–2.96(m,1h),2.46–2.30(m,1h),2.03–1.38(m,6h)。

实施例254：((5r,9s)-2-甲基-3-(3,4,5-三氟苯基)-4,5,6,7,8,9-六氢-2h-5,9-环亚氨基环辛基[c]喹唑啉-10-基)(喹啉-4-基)甲酮。

以类似于实施例1的方式，使用(5r,9s)-2-甲基-3-(3,4,5-三氟苯基)-4,5,6,7,8,9-六氢-2h-5,9-环亚氨基环辛基[c]吡唑(中间体25)代替外消旋-(5r,9s)-2-甲基-3-苯基-4,5,6,7,8,9-六氢-2h-5,9-环亚氨基环辛基[c]吡唑(中间体1)并且喹唑啉-4-羧酸代替喹啉-6-羧酸来制备标题化合物。ms(esi)：c25h20f3n5o的质量计算值为463.1；m/z实测值为464.0[m+h]⁺。¹hnmr(500mhz,dmso-d6)δ9.33(d,j＝18.1hz,1h),8.33–7.38(m,6h),5.99–5.78(m,1h),4.19–4.02(m,1h),3.86–3.65(m,3h),2.93–2.79(m,1h),2.45–2.37(m,1h),2.05–1.46(m,6h)。

实施例255：((5r,9s)-2-甲基-3-(3,4,5-三氟苯基)-4,5,6,7,8,9-六氢-2h-5,9-环亚氨基环辛基[c]喹喔啉-10-基)(喹啉-6-基)甲酮。

以类似于实施例1的方式，使用(5r,9s)-2-甲基-3-(3,4,5-三氟苯基)-4,5,6,7,8,9-六氢-2h-5,9-环亚氨基环辛基[c]吡唑(中间体25)代替外消旋-(5r,9s)-2-甲基-3-苯基-4,5,6,7,8,9-六氢-2h-5,9-环亚氨基环辛基[c]吡唑(中间体1)并且喹喔啉-6-羧酸代替喹啉-6-羧酸来制备标题化合物。ms(esi)：c25h20f3n5o的质量计算值为463.1；m/z实测值为464.1[m+h]⁺。¹hnmr(500mhz,dmso-d6)δ9.07–8.96(m,2h),8.25–7.99(m,2h),7.93–7.79(m,1h),7.64–7.52(m,2h),5.81–5.74(m,1h),4.08(s,1h),3.86–3.70(m,3h),3.19–2.99(m,1h),2.41(d,j＝16.1hz,1h),2.05–1.38(m,6h)。

实施例256：((5r,9s)-2-甲基-3-(3,4,5-三氟苯基)-4,5,6,7,8,9-六氢-2h-5,9-环亚氨基环辛基[c]吡唑-10-基)(2-甲基喹喔啉-6-基)甲酮。

以类似于实施例1的方式，使用(5r,9s)-2-甲基-3-(3,4,5-三氟苯基)-4,5,6,7,8,9-六氢-2h-5,9-环亚氨基环辛基[c]吡唑(中间体25)代替外消旋-(5r,9s)-2-甲基-3-苯基-4,5,6,7,8,9-六氢-2h-5,9-环亚氨基环辛基[c]吡唑(中间体1)并且2-甲基喹喔啉-6-羧酸(中间体33)代替喹啉-6-羧酸来制备标题化合物。ms(esi)：c26h22f3n5o的质量计算值为477.1；m/z实测值为478.0[m+h]⁺。¹hnmr(600mhz,dmso-d6)δ8.98–8.87(m,1h),8.14–7.59(m,5h),5.83–5.69(m,1h),4.17–4.02(m,1h),3.84–3.68(m,3h),3.16–3.02(m,1h),2.81–2.69(m,3h),2.47–2.38(m,1h),1.99–1.42(m,6h)。

实施例257：((5r,9s)-2-甲基-3-(3,4,5-三氟苯基)-4,5,6,7,8,9-六氢-2h-5,9-环亚氨基环辛基[c]喹喔啉-10-基)(喹啉-2-基)甲酮。

以类似于实施例1的方式，使用(5r,9s)-2-甲基-3-(3,4,5-三氟苯基)-4,5,6,7,8,9-六氢-2h-5,9-环亚氨基环辛基[c]吡唑(中间体25)代替外消旋-(5r,9s)-2-甲基-3-苯基-4,5,6,7,8,9-六氢-2h-5,9-环亚氨基环辛基[c]吡唑(中间体1)并且喹喔啉-2-羧酸代替喹啉-6-羧酸来制备标题化合物。ms(esi)：c25h20f3n5o的质量计算值为463.1；m/z实测值为464.1[m+h]⁺。¹hnmr(500mhz,dmso-d6)δ9.12(d,j＝4.4hz,1h),8.22–8.04(m,2h),8.04–7.88(m,2h),7.69–7.43(m,2h),5.89–5.57(m,1h),4.52–4.30(m,1h),3.89–3.65(m,3h),3.24–3.04(m,1h),2.65(d,j＝16.3hz,1h),2.17–1.46(m,6h)。

实施例258：噌啉-3-基((5r,9s)-2-甲基-3-(3,4,5-三氟苯基)-4,5,6,7,8,9-六氢-2h-5,9-环亚氨基环辛基[c]吡唑-10-基)甲酮。

以类似于实施例1的方式，使用(5r,9s)-2-甲基-3-(3,4,5-三氟苯基)-4,5,6,7,8,9-六氢-2h-5,9-环亚氨基环辛基[c]吡唑(中间体25)代替外消旋-(5r,9s)-2-甲基-3-苯基-4,5,6,7,8,9-六氢-2h-5,9-环亚氨基环辛基[c]吡唑(中间体1)并且噌啉-3-羧酸代替喹啉-6-羧酸来制备标题化合物。ms(esi)：c25h20f3n5o的质量计算值为463.1；m/z实测值为464.1[m+h]⁺。¹hnmr(600mhz,dmso-d6)δ8.61–8.42(m,2h),8.24–8.11(m,1h),8.10–7.90(m,2h),7.68–7.45(m,2h),5.91–5.78(m,1h),4.32–4.11(m,1h),3.85–3.70(m,3h),3.19–3.02(m,1h),2.49–2.39(m,1h),2.09–1.44(m,6h)。

实施例259：噌啉-6-基((5r,9s)-2-甲基-3-(3,4,5-三氟苯基)-4,5,6,7,8,9-六氢-2h-5,9-环亚氨基环辛基[c]吡唑-10-基)甲酮。

以类似于实施例1的方式，使用(5r,9s)-2-甲基-3-(3,4,5-三氟苯基)-4,5,6,7,8,9-六氢-2h-5,9-环亚氨基环辛基[c]吡唑(中间体25)代替外消旋-(5r,9s)-2-甲基-3-苯基-4,5,6,7,8,9-六氢-2h-5,9-环亚氨基环辛基[c]吡唑(中间体1)并且噌啉-6-羧酸代替喹啉-6-羧酸来制备标题化合物。ms(esi)：c25h20f3n5o的质量计算值为463.1；m/z实测值为464.1[m+h]⁺。¹hnmr(600mhz,dmso-d6)δ9.46(dd,j＝8.8,5.8hz,1h),8.60–8.48(m,1h),8.38–8.27(m,1h),8.21–8.08(m,1h),8.00–7.85(m,1h),7.65–7.54(m,2h),5.82–5.64(m,1h),4.14–3.96(m,1h),3.86–3.69(m,3h),3.16–2.99(m,1h),2.46–2.40(m,1h),2.05–1.43(m,6h)。

实施例260：((5r,9s)-2-甲基-3-(3,4,5-三氟苯基)-4,5,6,7,8,9-六氢-2h-5,9-环亚氨基环辛基[c]吡唑-10-基)(1,5-萘啶-2-基)甲酮。

以类似于实施例1的方式，使用(5r,9s)-2-甲基-3-(3,4,5-三氟苯基)-4,5,6,7,8,9-六氢-2h-5,9-环亚氨基环辛基[c]吡唑(中间体25)代替外消旋-(5r,9s)-2-甲基-3-苯基-4,5,6,7,8,9-六氢-2h-5,9-环亚氨基环辛基[c]吡唑(中间体1)并且1,5-萘啶-2-羧酸代替喹啉-6-羧酸来制备标题化合物。ms(esi)：c25h20f3n5o的质量计算值为463.1；m/z实测值为464.1[m+h]⁺。¹hnmr(600mhz,dmso-d6)δ9.16–9.04(m,1h),8.61–8.43(m,2h),8.02–7.80(m,2h),7.70–7.52(m,2h),5.85–5.76(m,1h),4.32–4.13(m,1h),3.86–3.70(m,3h),3.16–3.07(m,1h),2.75–2.56(m,1h),2.16–1.42(m,6h)。

实施例261：((5r,9s)-2-甲基-3-(3,4,5-三氟苯基)-4,5,6,7,8,9-六氢-2h-5,9-环亚氨基环辛基[c]吡唑-10-基)(1,5-萘啶-3-基)甲酮。

以类似于实施例1的方式，使用(5r,9s)-2-甲基-3-(3,4,5-三氟苯基)-4,5,6,7,8,9-六氢-2h-5,9-环亚氨基环辛基[c]吡唑(中间体25)代替外消旋-(5r,9s)-2-甲基-3-苯基-4,5,6,7,8,9-六氢-2h-5,9-环亚氨基环辛基[c]吡唑(中间体1)并且1,5-萘啶-3-羧酸代替喹啉-6-羧酸来制备标题化合物。ms(esi)：c25h20f3n5o的质量计算值为463.1；m/z实测值为464.1[m+h]⁺。¹hnmr(600mhz,dmso-d6)δ9.16–8.94(m,2h),8.54–8.28(m,2h),7.96–7.79(m,1h),7.71–7.50(m,2h),5.84–5.73(m,1h),4.23–4.08(m,1h),3.88–3.73(m,3h),3.20–3.06(m,1h),2.46–2.31(m,1h),2.06–1.37(m,6h)。

实施例262：((5r,9s)-2-甲基-3-(3,4,5-三氟苯基)-4,5,6,7,8,9-六氢-2h-5,9-环亚氨基环辛基[c]吡唑-10-基)(1,6-萘啶-8-基)甲酮。

以类似于实施例1的方式，使用(5r,9s)-2-甲基-3-(3,4,5-三氟苯基)-4,5,6,7,8,9-六氢-2h-5,9-环亚氨基环辛基[c]吡唑(中间体25)代替外消旋-(5r,9s)-2-甲基-3-苯基-4,5,6,7,8,9-六氢-2h-5,9-环亚氨基环辛基[c]吡唑(中间体1)并且1,6-萘啶-8-羧酸代替喹啉-6-羧酸来制备标题化合物。ms(esi)：c25h20f3n5o的质量计算值为463.1；m/z实测值为464.1[m+h]⁺。¹hnmr(500mhz,dmso-d6)δ9.54–9.39(m,1h),9.27–8.37(m,3h),7.88–7.44(m,3h),6.02–5.77(m,1h),4.38–3.98(m,1h),3.88–3.69(m,3h),3.18–2.89(m,1h),2.45–2.22(m,1h),2.06–1.32(m,6h)。

实施例263：(2-(2h-1,2,3-三唑-2-基)苯基)((5r,9s)-3-(3,5-二氟-4-甲氧基苯基)-2-甲基-4,5,6,7,8,9-六氢-2h-5,9-环亚氨基环辛基[c]吡唑-10-基)甲酮。

以类似于实施例1的方式，使用(5r,9s)-3-(3,5-二氟-4-甲氧基苯基)-2-甲基-4,5,6,7,8,9-六氢-2h-5,9-环亚氨基环辛基[c]吡唑(中间体22)代替外消旋-(5r,9s)-2-甲基-3-苯基-4,5,6,7,8,9-六氢-2h-5,9-环亚氨基环辛基[c]吡唑(中间体1)并且2-(2h-1,2,3-三唑-2-基)苯甲酸(中间体49)代替喹啉-6-羧酸来制备标题化合物。ms(esi)：c26h24f2n6o2的质量计算值为490.1m/z实测值为491.1[m+h]⁺。¹hnmr(600mhz,dmso-d6)δ8.16(d,j＝13.2hz,1h),8.03–7.72(m,2h),7.70–7.39(m,3h),7.31–6.89(m,2h),5.74–5.61(m,1h),4.56–4.26(m,1h),4.00–3.85(m,3h),3.85–3.60(m,3h),3.15–2.88(m,1h),2.46–2.35(m,1h),1.90–1.19(m,6h)。

实施例264：((5r,9s)-3-(3,5-二氟-4-甲氧基苯基)-2-甲基-4,5,6,7,8,9-六氢-2h-5,9-环亚氨基环辛基[c]吡唑-10-基)(1-甲基-1h-吡唑并[3,4-b]吡啶-3-基)甲酮。

以类似于实施例1的方式，使用(5r,9s)-3-(3,5-二氟-4-甲氧基苯基)-2-甲基-4,5,6,7,8,9-六氢-2h-5,9-环亚氨基环辛基[c]吡唑(中间体22)代替外消旋-(5r,9s)-2-甲基-3-苯基-4,5,6,7,8,9-六氢-2h-5,9-环亚氨基环辛基[c]吡唑(中间体1)并且1-甲基-1h-吡唑并[3,4-b]吡啶-3-羧酸代替喹啉-6-羧酸来制备标题化合物。ms(esi)：c25h24f2n6o2的质量计算值为478.1m/z实测值为479.1[m+h]⁺。¹hnmr(600mhz,dmso-d6)δ8.69–8.54(m,1h),8.47–8.32(m,1h),7.42–7.29(m,3h),6.36–6.25(m,1h),5.17–5.08(m,1h),4.19–4.10(m,3h),4.01–3.96(m,3h),3.82–3.73(m,3h),3.15–3.08(m,1h),2.63–2.55(m,1h),2.02–1.41(m,6h)。

实施例265：((5r,9s)-3-(3,5-二氟-4-甲氧基苯基)-2-甲基-4,5,6,7,8,9-六氢-2h-5,9-环亚氨基环辛基[c]吡唑-10-基)(喹啉-6-基)甲酮。

以类似于实施例1的方式，使用(5r,9s)-3-(3,5-二氟-4-甲氧基苯基)-2-甲基-4,5,6,7,8,9-六氢-2h-5,9-环亚氨基环辛基[c]吡唑(中间体22)代替外消旋-(5r,9s)-2-甲基-3-苯基-4,5,6,7,8,9-六氢-2h-5,9-环亚氨基环辛基[c]吡唑(中间体1)来制备标题化合物。ms(esi)：c27h24f2n4o2的质量计算值为474.2；m/z实测值为475.0[m+h]⁺。¹hnmr(400mhz,dmso-d6)δ8.96(d,j＝4.5hz,1h),8.48(d,j＝8.3hz,1h),8.19–8.04(m,2h),7.85–7.56(m,2h),7.39(t,j＝8.6hz,2h),5.87–5.69(m,1h),4.16–4.09(m,1h),4.01–3.96(m,3h),3.84–3.79(m,3h),2.49–2.40(m,1h),1.94–1.40(m,7h)。

实施例266：(2-(2h-1,2,3-三唑-2-基)苯基)((5r,9s)-3-(3,4-二氟-5-甲氧基苯基)-2-甲基-4,5,6,7,8,9-六氢-2h-5,9-环亚氨基环辛基[c]吡唑-10-基)甲酮。

以类似于实施例1的方式，使用(5r,9s)-3-(3,4-二氟-5-甲氧基苯基)-2-甲基-4,5,6,7,8,9-六氢-2h-5,9-环亚氨基环辛基[c]吡唑(中间体21)代替外消旋-(5r,9s)-2-甲基-3-苯基-4,5,6,7,8,9-六氢-2h-5,9-环亚氨基环辛基[c]吡唑(中间体1)并且2-(2h-1,2,3-三唑-2-基)苯甲酸(中间体49)代替喹啉-6-羧酸来制备标题化合物。ms(esi)：c26h24f2n6o2的质量计算值为490.1m/z实测值为491.1[m+h]⁺。¹hnmr(600mhz,dmso-d6)δ8.16(d,j＝13.2hz,1h),8.03–7.72(m,2h),7.70–7.39(m,3h),7.31–6.89(m,2h),5.74–5.61(m,1h),4.56–4.26(m,1h),4.00–3.85(m,3h),3.85–3.60(m,3h),3.15–2.88(m,1h),2.46–2.35(m,1h),1.90–1.19(m,6h)。

实施例267：((5r,9s)-3-(3,4-二氟-5-甲氧基苯基)-2-甲基-4,5,6,7,8,9-六氢-2h-5,9-环亚氨基环辛基[c]吡唑-10-基)(1-甲基-1h-吡唑并[3,4-b]吡啶-3-基)甲酮。

以类似于实施例1的方式，使用(5r,9s)-3-(3,4-二氟-5-甲氧基苯基)-2-甲基-4,5,6,7,8,9-六氢-2h-5,9-环亚氨基环辛基[c]吡唑(中间体21)代替外消旋-(5r,9s)-2-甲基-3-苯基-4,5,6,7,8,9-六氢-2h-5,9-环亚氨基环辛基[c]吡唑(中间体1)并且1-甲基-1h-吡唑并[3,4-b]吡啶-3-羧酸代替喹啉-6-羧酸来制备标题化合物。ms(esi)：c25h24f2n6o2的质量计算值为478.1m/z实测值为479.1[m+h]⁺。¹hnmr(500mhz,dmso-d6)δ8.69–8.58(m,1h),8.47–8.37(m,1h),7.39–7.32(m,1h),7.25–7.07(m,2h),6.37–6.23(m,1h),5.26–5.06(m,1h),4.20–4.10(m,3h),3.96–3.90(m,3h),3.83–3.74(m,3h),3.18–3.07(m,1h),2.65–2.55(m,1h),2.08–1.35(m,6h)。

实施例268：((5r,9s)-3-(3,4-二氟-5-甲氧基苯基)-2-甲基-4,5,6,7,8,9-六氢-2h-5,9-环亚氨基环辛基[c]吡唑-10-基)(喹啉-6-基)甲酮。

以类似于实施例1的方式，使用(5r,9s)-3-(3,4-二氟-5-甲氧基苯基)-2-甲基-4,5,6,7,8,9-六氢-2h-5,9-环亚氨基环辛基[c]吡唑(中间体21)代替外消旋-(5r,9s)-2-甲基-3-苯基-4,5,6,7,8,9-六氢-2h-5,9-环亚氨基环辛基[c]吡唑(中间体1)来制备标题化合物。ms(esi)：c27h24f2n4o2的质量计算值为474.1m/z实测值为475.1[m+h]⁺。¹hnmr(600mhz,dmso-d6)δ9.05–8.93(m,1h),8.47(t,j＝7.8hz,1h),8.15–8.01(m,2h),7.86–7.56(m,2h),7.32–7.07(m,2h),5.76(s,1h),4.12(s,1h),3.97–3.93(m,3h),3.84–3.73(m,3h),3.22–3.02(m,1h),2.43(d,j＝16.1hz,1h),2.05–1.42(m,6h)。

实施例269：((5r,9s)-2-甲基-3-(1-甲基-1h-吲哚-2-基)-4,5,6,7,8,9-六氢-2h-5,9-环亚氨基环辛基[c]吡唑-10-基)(喹啉-6-基)甲酮。

以类似于实施例1的方式，使用(5r,9s)-2-甲基-3-(1-甲基-1h-吲哚-2-基)-4,5,6,7,8,9-六氢-2h-5,9-环亚氨基环辛基[c]吡唑(中间体32)代替外消旋-(5r,9s)-2-甲基-3-苯基-4,5,6,7,8,9-六氢-2h-5,9-环亚氨基环辛基[c]吡唑(中间体1)来制备标题化合物。ms(esi)：c29h27n5o的质量计算值为461.2；m/z实测值为462.1[m+h]⁺。¹hnmr(500mhz,dmso-d6)δ9.06–8.89(m,1h),8.48(dd,j＝17.5,8.2hz,1h),8.16–8.03(m,2h),7.82–7.71(m,1h),7.68–7.47(m,3h),7.29–7.05(m,2h),6.70(s,1h),5.88–5.68(m,1h),4.16–4.06(m,1h),3.81–3.56(m,6h),2.98–2.82(m,1h),2.40–2.30(m,1h),2.00–1.46(m,6h)。

实施例270：外消旋-((5r,9s)-2-甲基-3-(5-(三氟甲基)噻吩-2-基)-4,5,6,7,8,9-六氢-2h-5,9-环亚氨基环辛基[c]吡唑-10-基)(喹啉-6-基)甲酮。

以类似于实施例1的方式，使用外消旋-(5r,9s)-2-甲基-3-(5-(三氟甲基)噻吩-2-基)-4,5,6,7,8,9-六氢-2h-5,9-环亚氨基环辛基[c]吡唑(中间体9)代替外消旋-(5r,9s)-2-甲基-3-苯基-4,5,6,7,8,9-六氢-2h-5,9-环亚氨基环辛基[c]吡唑(中间体1)来制备标题化合物。ms(esi)：c25h21f3n4os的质量计算值为482.1；m/z实测值为483.1[m+h]⁺。¹hnmr(500mhz,dmso-d6)δ9.03–8.91(m,1h),8.55–8.37(m,1h),8.15–8.02(m,2h),7.90–7.45(m,4h),5.77(s,1h),4.17(s,1h),3.99–3.80(m,3h),3.26–2.98(m,1h),2.65(dd,j＝69.0,16.4hz,1h),2.11–1.33(m,6h)。

实施例271：(4-甲氧基苯基)((5r,9s)-2-甲基-3-(3,4,5-三氟苯基)-4,5,6,7,8,9-六氢-2h-5,9-环亚氨基环辛基[c]吡唑-10-基)甲酮。

以类似于实施例1的方式，使用(5r,9s)-2-甲基-3-(3,4,5-三氟苯基)-4,5,6,7,8,9-六氢-2h-5,9-环亚氨基环辛基[c]吡唑(中间体25)代替外消旋-(5r,9s)-2-甲基-3-苯基-4,5,6,7,8,9-六氢-2h-5,9-环亚氨基环辛基[c]吡唑(中间体1)并且4-甲氧基苯甲酸代替喹啉-6-羧酸来制备标题化合物。ms(esi)：c24h22f3n3o2的质量计算值为441.2；m/z实测值为442.2[m+h]⁺。¹hnmr(500mhz,dmso-d6):7.65-7.54(m,2h),7.43-7.37(m,2h),7.04-6.94(m,2h),5.71-5.59(m,1h),4.22-4.06(m,1h),3.80(s,3h),3.79(s,3h),3.12-2.96(m,1h),2.42(d,j＝16.2hz,1h),1.99-1.32(m,6h)。

实施例272：(2-氟-4-甲基苯基)((5r,9s)-2-甲基-3-(3,4,5-三氟苯基)-4,5,6,7,8,9-六氢-2h-5,9-环亚氨基环辛基[c]吡唑-10-基)甲酮。

以类似于实施例1的方式，使用(5r,9s)-2-甲基-3-(3,4,5-三氟苯基)-4,5,6,7,8,9-六氢-2h-5,9-环亚氨基环辛基[c]吡唑(中间体25)代替外消旋-(5r,9s)-2-甲基-3-苯基-4,5,6,7,8,9-六氢-2h-5,9-环亚氨基环辛基[c]吡唑(中间体1)并且2-氟-4-甲基苯甲酸代替喹啉-6-羧酸来制备标题化合物。ms(esi)：c24h21f4n3o的质量计算值为443.2；m/z实测值为444.2[m+h]⁺。¹hnmr(500mhz,dmso-d6):7.62-7.50(m,2h),7.37-7.09(m,1h),7.14-7.08(m,1h),7.08-7.04(m,1h),5.78-5.64(m,1h),3.92-3.81(m,1h),3.77(s,3h),2.83(dd,j＝16.1,7.4hz,1h),2.51-2.43(m,1h),2.32(s,3h),1.90-1.29(m,6h)。

实施例273：(2-氟-4-甲氧基苯基)((5r,9s)-2-甲基-3-(3,4,5-三氟苯基)-4,5,6,7,8,9-六氢-2h-5,9-环亚氨基环辛基[c]吡唑-10-基)甲酮。

以类似于实施例1的方式，使用(5r,9s)-2-甲基-3-(3,4,5-三氟苯基)-4,5,6,7,8,9-六氢-2h-5,9-环亚氨基环辛基[c]吡唑(中间体25)代替外消旋-(5r,9s)-2-甲基-3-苯基-4,5,6,7,8,9-六氢-2h-5,9-环亚氨基环辛基[c]吡唑(中间体1)并且2-氟-4-甲氧基苯甲酸代替喹啉-6-羧酸来制备标题化合物。ms(esi)：c24h21f4n3o2的质量计算值为459.2；m/z实测值为460.1[m+h]⁺。¹hnmr(400mhz,dmso-d6)δ7.67–7.48(m,2h),7.31(s,1h),7.02–6.74(m,2h),5.83–5.59(m,1h),5.08–4.57(m,1h),3.85–3.70(m,6h),3.22–2.80(m,1h),2.49–2.42(m,1h),1.88–1.31(m,6h)。

实施例274：(3-氟-5-(1h-吡唑-1-基)苯基)((5r,9s)-2-甲基-3-(3,4,5-三氟苯基)-4,5,6,7,8,9-六氢-2h-5,9-环亚氨基环辛基[c]吡唑-10-基)甲酮。

以类似于实施例1的方式，使用(5r,9s)-2-甲基-3-(3,4,5-三氟苯基)-4,5,6,7,8,9-六氢-2h-5,9-环亚氨基环辛基[c]吡唑(中间体25)代替外消旋-(5r,9s)-2-甲基-3-苯基-4,5,6,7,8,9-六氢-2h-5,9-环亚氨基环辛基[c]吡唑(中间体1)并且3-氟-5-吡唑-1-基-苯甲酸(中间体64)代替喹啉-6-羧酸来制备标题化合物。ms(esi)：c26h21f4n5o的质量计算值为495.2；m/z实测值为496.2[m+h]⁺。¹hnmr(500mhz,dmso-d6):8.64(d,j＝2.6hz,1h),7.84-7.80(m,1h),7.77(d,j＝1.7hz,1h),7.74-7.71(m,1h),7.61-7.53(m,2h),7.21-7.16(m,1h),6.59-6.55(m,1h),5.70-5.67(m,1h),4.06-4.00(m,1h),3.79(s,3h),2.99(dd,j＝16.2,7.4hz,1h),2.41(d,j＝16.1hz,1h),1.98-1.35(m,6h)。

实施例275：(3-氟-5-(4h-1,2,4-三唑-4-基)苯基)((5r,9s)-2-甲基-3-(3,4,5-三氟苯基)-4,5,6,7,8,9-六氢-2h-5,9-环亚氨基环辛基[c]吡唑-10-基)甲酮。

以类似于实施例1的方式，使用(5r,9s)-2-甲基-3-(3,4,5-三氟苯基)-4,5,6,7,8,9-六氢-2h-5,9-环亚氨基环辛基[c]吡唑(中间体25)代替外消旋-(5r,9s)-2-甲基-3-苯基-4,5,6,7,8,9-六氢-2h-5,9-环亚氨基环辛基[c]吡唑(中间体1)并且3-氟-5-(4h-1,2,4-三唑-4-基)苯甲酸(中间体68)代替喹啉-6-羧酸来制备标题化合物。ms(esi)：c25h20f4n6o的质量计算值为496.2；m/z实测值为497.2[m+h]⁺。¹hnmr(300mhz,dmso-d6):9.25(s,2h),7.91-7.82(m,1h),7.72-7.65(m,1h),7.63-7.53(m,2h),7.42-7.33(m,1h),5.74-5.67(m,1h),4.06-3.97(m,1h),3.82(s,3h),3.05(dd,j＝16.4,7.2hz,1h),2.42(d,j＝16.5hz,1h),2.09-1.35(m,6h)。

实施例276：(4-氟-3-(4h-1,2,4-三唑-4-基)苯基)((5r,9s)-2-甲基-3-(3,4,5-三氟苯基)-4,5,6,7,8,9-六氢-2h-5,9-环亚氨基环辛基[c]吡唑-10-基)甲酮。

以类似于实施例1的方式，使用(5r,9s)-2-甲基-3-(3,4,5-三氟苯基)-4,5,6,7,8,9-六氢-2h-5,9-环亚氨基环辛基[c]吡唑(中间体25)代替外消旋-(5r,9s)-2-甲基-3-苯基-4,5,6,7,8,9-六氢-2h-5,9-环亚氨基环辛基[c]吡唑(中间体1)并且4-氟-3-(4h-1,2,4-三唑-4-基)苯甲酸(中间体69)代替喹啉-6-羧酸来制备标题化合物。ms(esi)：c25h20f4n6o的质量计算值为496.2；m/z实测值为497.2[m+h]⁺。¹hnmr(300mhz,dmso-d6):8.98(s,2h),7.89-7.72(m,1h),7.69-7.45(m,4h),5.70(s,1h),4.10(d,j＝6.7hz,1h),3.81(s,3h),3.12-2.97(m,1h),2.59-2.37(m,1h),2.07-1.35(m,6h)。

实施例277：((5r,9s)-2-甲基-3-(3,4,5-三氟苯基)-4,5,6,7,8,9-六氢-2h-5,9-环亚氨基环辛基[c]吡唑-10-基)(4-甲基-3-(4h-1,2,4-三唑-4-基)苯基)甲酮。

以类似于实施例1的方式，使用(5r,9s)-2-甲基-3-(3,4,5-三氟苯基)-4,5,6,7,8,9-六氢-2h-5,9-环亚氨基环辛基[c]吡唑(中间体25)代替外消旋-(5r,9s)-2-甲基-3-苯基-4,5,6,7,8,9-六氢-2h-5,9-环亚氨基环辛基[c]吡唑(中间体1)并且4-甲基-3-(4h-1,2,4-三唑-4-基)苯甲酸(中间体72)代替喹啉-6-羧酸来制备标题化合物。ms(esi)：c26h23f3n6o的质量计算值为492.2；m/z实测值为493.2[m+h]⁺。¹hnmr(500mhz,dmso-d6):8.84(s,2h),7.63-7.38(m,5h),5.73-5.64(m,1h),4.15-4.08(m,1h),3.80(s,3h),3.03(dd,j＝16.5,7.4hz,1h),2.44(d,j＝16.3hz,1h),2.18(s,3h),1.91-1.38(m,6h)。

实施例278：((5r,9s)-2-甲基-3-(3,4,5-三氟苯基)-4,5,6,7,8,9-六氢-2h-5,9-环亚氨基环辛基[c]吡唑-10-基)(3-甲基-5-(4h-1,2,4-三唑-4-基)苯基)甲酮。

以类似于实施例1的方式，使用(5r,9s)-2-甲基-3-(3,4,5-三氟苯基)-4,5,6,7,8,9-六氢-2h-5,9-环亚氨基环辛基[c]吡唑(中间体25)代替外消旋-(5r,9s)-2-甲基-3-苯基-4,5,6,7,8,9-六氢-2h-5,9-环亚氨基环辛基[c]吡唑(中间体1)并且3-甲基-5-(4h-1,2,4-三唑-4-基)苯甲酸(中间体70)代替喹啉-6-羧酸来制备标题化合物。ms(esi)：c26h23f3n6o的质量计算值为492.2；m/z实测值为493.2[m+h]⁺。¹hnmr(300mhz,dmso-d6):9.17(s,2h),7.73-7.65(m,1h),7.64-7.49(m,3h),7.32-7.25(m,1h),5.77-5.64(m,1h),4.11-3.99(m,1h),3.82(s,3h),3.01(dd,j＝15.5,7.1hz,1h),2.66-2.36(m,1h),2.43(s,3h),2.07-1.33(m,6h)。

实施例279：((5r,9s)-2-甲基-3-(3,4,5-三氟苯基)-4,5,6,7,8,9-六氢-2h-5,9-环亚氨基环辛基[c]吡唑-10-基)(2-甲基-3-(4h-1,2,4-三唑-4-基)苯基)甲酮。

以类似于实施例1的方式，使用(5r,9s)-2-甲基-3-(3,4,5-三氟苯基)-4,5,6,7,8,9-六氢-2h-5,9-环亚氨基环辛基[c]吡唑(中间体25)代替外消旋-(5r,9s)-2-甲基-3-苯基-4,5,6,7,8,9-六氢-2h-5,9-环亚氨基环辛基[c]吡唑(中间体1)并且2-甲基-3-(4h-1,2,4-三唑-4-基)苯甲酸(中间体71)代替喹啉-6-羧酸来制备标题化合物。ms(esi)：c26h23f3n6o的质量计算值为492.2；m/z实测值为493.2[m+h]⁺。¹hnmr(300mhz,dmso-d6):8.83(s,2h),7.68-7.30(m,5h),5.85-5.75(m,1h),3.81(s,3h),3.78-3.70(m,1h),3.43-3.22(m,1h),3.03-2.81(m,1h),2.10(s,3h),1.95-1.31(m,6h)。

实施例280：(2-(2h-1,2,3-三唑-2-基)苯基)((5r,9s)-2-甲基-3-(3,4,5-三氟苯基)-4,5,6,7,8,9-六氢-2h-5,9-环亚氨基环辛基[c]吡唑-10-基)甲酮。

以类似于实施例1的方式，使用(5r,9s)-2-甲基-3-(3,4,5-三氟苯基)-4,5,6,7,8,9-六氢-2h-5,9-环亚氨基环辛基[c]吡唑(中间体25)代替外消旋-(5r,9s)-2-甲基-3-苯基-4,5,6,7,8,9-六氢-2h-5,9-环亚氨基环辛基[c]吡唑(中间体1)并且2-(2h-1,2,3-三唑-2-基)苯甲酸(中间体49)代替喹啉-6-羧酸来制备标题化合物。ms(esi)：c25h21f3n6o的质量计算值为478.2；m/z实测值为479.2[m+h]⁺。¹hnmr(500mhz,dmso-d6):8.12(s,2h),7.90-7.86(m,1h),7.66-7.36(m,5h),5.67-5.63(m,1h),3.88-3.81(m,1h),3.78(s,3h),2.95(dd,j＝16.3,7.6hz,1h),2.35(d,j＝16.1hz,1h),1.88-1.19(m,6h)。

实施例281：(4-氟-2-(2h-1,2,3-三唑-2-基)苯基)((5r,9s)-2-甲基-3-(3,4,5-三氟苯基)-4,5,6,7,8,9-六氢-2h-5,9-环亚氨基环辛基[c]吡唑-10-基)甲酮。

以类似于实施例1的方式，使用(5r,9s)-2-甲基-3-(3,4,5-三氟苯基)-4,5,6,7,8,9-六氢-2h-5,9-环亚氨基环辛基[c]吡唑(中间体25)代替外消旋-(5r,9s)-2-甲基-3-苯基-4,5,6,7,8,9-六氢-2h-5,9-环亚氨基环辛基[c]吡唑(中间体1)并且4-氟-2-(2h-1,2,3-三唑-2-基)苯甲酸(中间体74)代替喹啉-6-羧酸来制备标题化合物。ms(esi)：c25h20f4n6o的质量计算值为496.2；m/z实测值为497.2[m+h]⁺。¹hnmr(300mhz,dmso-d6):8.25-8.14(m,1h),7.89-7.28(m,6h),5.73-5.62(m,1h),3.92-3.76(m,1h),3.81(s,3h),3.03-2.91(m,1h),2.42-2.34(m,1h),1.94-1.17(m,6h)。

实施例282：(3-氟-2-(2h-1,2,3-三唑-2-基)苯基)((5r,9s)-2-甲基-3-(3,4,5-三氟苯基)-4,5,6,7,8,9-六氢-2h-5,9-环亚氨基环辛基[c]吡唑-10-基)甲酮。

以类似于实施例1的方式，使用(5r,9s)-2-甲基-3-(3,4,5-三氟苯基)-4,5,6,7,8,9-六氢-2h-5,9-环亚氨基环辛基[c]吡唑(中间体25)代替外消旋-(5r,9s)-2-甲基-3-苯基-4,5,6,7,8,9-六氢-2h-5,9-环亚氨基环辛基[c]吡唑(中间体1)并且3-氟-2-(2h-1,2,3-三唑-2-基)苯甲酸(中间体75)代替喹啉-6-羧酸来制备标题化合物。ms(esi)：c25h20f4n6o的质量计算值为496.2；m/z实测值为497.2[m+h]⁺。¹hnmr(500mhz,dmso-d6):8.17(s,1h),7.75-7.31(m,6h),5.55-5.47(m,1h),3.98-3.91(m,1h),3.79(s,3h),3.04(dd,j＝16.2,7.2hz,1h),2.41(d,j＝16.2hz,1h),1.89-1.27(m,6h)。

实施例283：(5-氟-2-(2h-1,2,3-三唑-2-基)苯基)((5r,9s)-2-甲基-3-(3,4,5-三氟苯基)-4,5,6,7,8,9-六氢-2h-5,9-环亚氨基环辛基[c]吡唑-10-基)甲酮。

以类似于实施例1的方式，使用(5r,9s)-2-甲基-3-(3,4,5-三氟苯基)-4,5,6,7,8,9-六氢-2h-5,9-环亚氨基环辛基[c]吡唑(中间体25)代替外消旋-(5r,9s)-2-甲基-3-苯基-4,5,6,7,8,9-六氢-2h-5,9-环亚氨基环辛基[c]吡唑(中间体1)并且5-氟-2-(2h-1,2,3-三唑-2-基)苯甲酸(中间体112)代替喹啉-6-羧酸来制备标题化合物。ms(esi)：c25h20f4n6o的质量计算值为496.2；m/z实测值为497.2[m+h]⁺。¹hnmr(500mhz,dmso-d6):8.12(s,2h),7.91(dd,j＝9.0,4.9hz,1h),7.61-7.55(m,1h),7.55-7.30(m,3h),5.65-5.60(m,1h),3.88-3.83(m,1h),3.78(s,3h),3.02(dd,j＝16.1,7.2hz,1h),2.33(d,j＝16.0hz,1h),1.82-1.19(m,6h)。

实施例284：(5-甲基-2-(2h-1,2,3-三唑-2-基)苯基)((5r,9s)-2-甲基-3-(3,4,5-三氟苯基)-4,5,6,7,8,9-六氢-2h-5,9-环亚氨基环辛基[c]吡唑-10-基)甲酮。

以类似于实施例1的方式，使用(5r,9s)-2-甲基-3-(3,4,5-三氟苯基)-4,5,6,7,8,9-六氢-2h-5,9-环亚氨基环辛基[c]吡唑(中间体25)代替外消旋-(5r,9s)-2-甲基-3-苯基-4,5,6,7,8,9-六氢-2h-5,9-环亚氨基环辛基[c]吡唑(中间体1)并且5-甲基-2-(2h-1,2,3-三唑-2-基)苯甲酸(中间体76)代替喹啉-6-羧酸来制备标题化合物。ms(esi)：c26h23f3n6o的质量计算值为492.2；m/z实测值为493.2[m+h]⁺。¹hnmr(300mhz,dmso-d6):8.11(s,2h),7.84-7.31(m,5h),5.73-5.58(m,1h),3.92-3.81(m,1h),3.81(s,3h),2.99-2.87(m,1h),2.39(s,3h),2.45-2.22(m,1h),1.91-1.10(m,6h)。

实施例285：(2-(2h-1,2,3-三唑-2-基)-3-(三氟甲基)苯基)((5r,9s)-2-甲基-3-(3,4,5-三氟苯基)-4,5,6,7,8,9-六氢-2h-5,9-环亚氨基环辛基[c]吡唑-10-基)甲酮。

以类似于实施例1的方式，使用(5r,9s)-2-甲基-3-(3,4,5-三氟苯基)-4,5,6,7,8,9-六氢-2h-5,9-环亚氨基环辛基[c]吡唑(中间体25)代替外消旋-(5r,9s)-2-甲基-3-苯基-4,5,6,7,8,9-六氢-2h-5,9-环亚氨基环辛基[c]吡唑(中间体1)并且2-(2h-1,2,3-三唑-2-基)-3-(三氟甲基)苯甲酸(中间体77)代替喹啉-6-羧酸来制备标题化合物。ms(esi)：c26h20f6n6o的质量计算值为546.2；m/z实测值为547.2[m+h]⁺。¹hnmr(300mhz,dmso-d6):8.17(s,2h),8.12-7.39(m,5h),5.51-5.38(m,1h),3.95-3.84(m,1h),3.79(s,3h),3.14-2.98(m,1h),2.63-2.33(m,1h),2.05-1.20(m,6h)。

实施例286：(2-(4-甲基-2h-1,2,3-三唑-2-基)苯基)((5r,9s)-2-甲基-3-(3,4,5-三氟苯基)-4,5,6,7,8,9-六氢-2h-5,9-环亚氨基环辛基[c]吡唑-10-基)甲酮。

以类似于实施例1的方式，使用(5r,9s)-2-甲基-3-(3,4,5-三氟苯基)-4,5,6,7,8,9-六氢-2h-5,9-环亚氨基环辛基[c]吡唑(中间体25)代替外消旋-(5r,9s)-2-甲基-3-苯基-4,5,6,7,8,9-六氢-2h-5,9-环亚氨基环辛基[c]吡唑(中间体1)并且2-(4-甲基-2h-1,2,3-三唑-2-基)苯甲酸(中间体73)代替喹啉-6-羧酸来制备标题化合物。ms(esi)：c26h23f3n6o的质量计算值为492.2；m/z实测值为493.2[m+h]⁺。¹hnmr(500mhz,dmso-d6):7.88(s,1h),7.90-7.77(m,1h),7.62-7.55(m,2h),7.46-7.41(m,1h),7.62-7.32(m,2h),5.70-5.64(m,1h),3.90-3.84(m,1h),3.78(s,3h),3.00-2.93(m,1h),2.50-2.42(m,1h),2.33(s,3h),1.91-1.18(m,6h)。

实施例287：((5r,9s)-2-甲基-3-(3,4,5-三氟苯基)-4,5,6,7,8,9-六氢-2h-5,9-环亚氨基环辛基[c]吡唑-10-基)(2-(4-(三氟甲基)-2h-1,2,3-三唑-2-基)苯基)甲酮。

以类似于实施例1的方式，使用(5r,9s)-2-甲基-3-(3,4,5-三氟苯基)-4,5,6,7,8,9-六氢-2h-5,9-环亚氨基环辛基[c]吡唑(中间体25)代替外消旋-(5r,9s)-2-甲基-3-苯基-4,5,6,7,8,9-六氢-2h-5,9-环亚氨基环辛基[c]吡唑(中间体1)并且2-[4-(三氟甲基)三唑-2-基]苯甲酸(中间体66)代替喹啉-6-羧酸来制备标题化合物。ms(esi)：c26h20f6n6o的质量计算值为546.2；m/z实测值为547.2[m+h]⁺。¹hnmr(500mhz,dmso-d6):8.79(s,1h),7.95-7.91(m,1h),7.73-7.65(m,2h),7.64-7.56(m,2h),7.51-7.46(m,1h),5.62-5.57(m,1h),4.02-3.94(m,1h),3.78(s,3h),3.14-3.01(m,1h),2.42(d,j＝16.3hz,1h),1.90-1.30(m,6h)。

实施例288：(5-甲氧基-2-(1h-1,2,4-三唑-1-基)苯基)((5r,9s)-2-甲基-3-(3,4,5-三氟苯基)-4,5,6,7,8,9-六氢-2h-5,9-环亚氨基环辛基[c]吡唑-10-基)甲酮。

以类似于实施例1的方式，使用(5r,9s)-2-甲基-3-(3,4,5-三氟苯基)-4,5,6,7,8,9-六氢-2h-5,9-环亚氨基环辛基[c]吡唑(中间体25)代替外消旋-(5r,9s)-2-甲基-3-苯基-4,5,6,7,8,9-六氢-2h-5,9-环亚氨基环辛基[c]吡唑(中间体1)并且5-甲氧基-2-(1h-1,2,4-三唑-1-基)苯甲酸(中间体65)代替喹啉-6-羧酸来制备标题化合物。ms(esi)：c26h23f3n6o2的质量计算值为508.2；m/z实测值为509.2[m+h]⁺。¹hnmr(500mhz,dmso-d6):8.75(s,1h),8.18(s,1h),7.59(d,j＝8.7hz,1h),7.59-7.53(m,2h),7.15(dd,j＝8.9,2.8hz,1h),6.95(d,j＝2.8hz,1h),5.60-5.55(m,1h),3.81(s,3h),3.76(s,3h),3.81-3.74(m,1h),2.94(dd,j＝16.1,7.2hz,1h),2.34(d,j＝16.1hz,1h),1.77-1.19(m,6h)。

实施例289：((5r,9s)-2-甲基-3-(3,4,5-三氟苯基)-4,5,6,7,8,9-六氢-2h-5,9-环亚氨基环辛基[c]吡唑-10-基)(2-(4-(三氟甲基)-1h-1,2,3-三唑-1-基)苯基)甲酮。

以类似于实施例1的方式，使用(5r,9s)-2-甲基-3-(3,4,5-三氟苯基)-4,5,6,7,8,9-六氢-2h-5,9-环亚氨基环辛基[c]吡唑(中间体25)代替外消旋-(5r,9s)-2-甲基-3-苯基-4,5,6,7,8,9-六氢-2h-5,9-环亚氨基环辛基[c]吡唑(中间体1)并且2-[4-(三氟甲基)三唑-1-基]苯甲酸(中间体67)代替喹啉-6-羧酸来制备标题化合物。ms(esi)：c26h20f6n6o的质量计算值为546.2；m/z实测值为547.3[m+h]⁺。¹hnmr(500mhz,dmso-d6):9.35(s,1h),7.83-7.77(m,1h),7.75-7.68(m,2h),7.63-7.54(m,2h),7.45-7.28(m,1h),5.62-5.46(m,1h),3.77(s,3h),3.75-3.68(m,1h),3.12-2.97(m,1h),2.40(d,j＝16.3hz,1h),1.90-1.21(m,6h)。

实施例290：(6-异丙基嘧啶-4-基)((5r,9s)-2-甲基-3-(3,4,5-三氟苯基)-4,5,6,7,8,9-六氢-2h-5,9-环亚氨基环辛基[c]吡唑-10-基)甲酮。

步骤a：6-异丙基嘧啶-4-羧酸。向6-(丙-2-基)嘧啶-4-羧酸甲酯(135mg，0.749mmol)的1,4-二氧杂环己烷(500μl)和水(500μl)中的溶液中加入氢氧化钠(60mg，1.50mmol)。将反应混合物在室温下搅拌16小时。将反应混合物用6m盐酸(0.25ml)酸化至ph3，用乙酸乙酯(1ml)和水(1ml)稀释，并分离层。将水层用乙酸乙酯(3×2ml)萃取。将合并的有机层经硫酸钠干燥，过滤并蒸发，得到白色粉末状标题化合物(82mg，0.493mmol，65％)。ms(esi)：c8h10n2o2的质量计算值为166.1；m/z实测值为167.1[m+h]⁺。¹hnmr(500mhz,dmso-d6)δ13.84(brs,1h),9.24(s,1h),7.90(s,1h),3.20–3.04(m,1h),1.26(d,j＝6.8hz,6h)。

步骤b：(6-异丙基嘧啶-4-基)((5r,9s)-2-甲基-3-(3,4,5-三氟苯基)-4,5,6,7,8,9-六氢-2h-5,9-环亚氨基环辛基[c]吡唑-10-基)甲酮。以类似于实施例1的方式，使用(5r,9s)-2-甲基-3-(3,4,5-三氟苯基)-4,5,6,7,8,9-六氢-2h-5,9-环亚氨基环辛基[c]吡唑(中间体25)代替外消旋-(5r,9s)-2-甲基-3-苯基-4,5,6,7,8,9-六氢-2h-5,9-环亚氨基环辛基[c]吡唑(中间体1)并且6-异丙基嘧啶-4-羧酸代替喹啉-6-羧酸来制备标题化合物。ms(esi)：c24h24f3n5o的质量计算值为455.2；m/z实测值为456.2[m+h]⁺。¹hnmr(500mhz,dmso-d6):9.09(d,j＝1.3hz,1h),7.59-7.53(m,2h),7.56(s,1h),5.74-5.62(m,1h),4.09-3.99(m,1h),3.78(s,3h),3.08-3.00(m,1h),2.95(dd,j＝16.1,7.3hz,1h),2.51-2.41(m,1h),1.87-1.36(m,6h),1.23(d,j＝6.9hz,6h)。

实施例291：(6-甲氧基嘧啶-4-基)((5r,9s)-2-甲基-3-(3,4,5-三氟苯基)-4,5,6,7,8,9-六氢-2h-5,9-环亚氨基环辛基[c]吡唑-10-基)甲酮。

以类似于实施例1的方式，使用(5r,9s)-2-甲基-3-(3,4,5-三氟苯基)-4,5,6,7,8,9-六氢-2h-5,9-环亚氨基环辛基[c]吡唑(中间体25)代替外消旋-(5r,9s)-2-甲基-3-苯基-4,5,6,7,8,9-六氢-2h-5,9-环亚氨基环辛基[c]吡唑(中间体1)并且6-甲氧基嘧啶-4-羧酸代替喹啉-6-羧酸来制备标题化合物。ms(esi)：c22h20f3n5o2的质量计算值为443.2；m/z实测值为444.2[m+h]⁺。¹hnmr(300mhz,dmso-d6):8.84-8.79(m,1h),7.70-7.47(m,2h),7.14-7.07(m,1h),5.76-5.63(m,1h),4.11-4.02(m,1h),3.97(s,3h),3.80(s,3h),3.15-2.89(m,1h),2.65-2.34(m,1h),2.01-1.33(m,6h)。

实施例292：(6-(二甲基氨基)吡啶-3-基)((5r,9s)-2-甲基-3-(3,4,5-三氟苯基)-4,5,6,7,8,9-六氢-2h-5,9-环亚氨基环辛基[c]吡唑-10-基)甲酮。

以类似于实施例1的方式，使用(5r,9s)-2-甲基-3-(3,4,5-三氟苯基)-4,5,6,7,8,9-六氢-2h-5,9-环亚氨基环辛基[c]吡唑(中间体25)代替外消旋-(5r,9s)-2-甲基-3-苯基-4,5,6,7,8,9-六氢-2h-5,9-环亚氨基环辛基[c]吡唑(中间体1)并且6-(二甲基氨基)烟酸代替喹啉-6-羧酸来制备标题化合物。ms(esi)：c24h24f3n5o的质量计算值为455.2；m/z实测值为456.3[m+h]⁺。¹hnmr(500mhz,dmso-d6):8.22-8.16(m,1h),7.65-7.45(m,3h),6.62(d,j＝8.8hz,1h),5.67-5.46(m,1h),4.32-4.14(m,1h),3.77(s,3h),3.15-2.98(m,1h),3.04(s,6h),2.40(d,j＝16.3hz,1h),1.99-1.29(m,6h)。

实施例293：(5-甲氧基-4-甲基吡啶-3-基)((5r,9s)-2-甲基-3-(3,4,5-三氟苯基)-4,5,6,7,8,9-六氢-2h-5,9-环亚氨基环辛基[c]吡唑-10-基)甲酮。

以类似于实施例1的方式，使用(5r,9s)-2-甲基-3-(3,4,5-三氟苯基)-4,5,6,7,8,9-六氢-2h-5,9-环亚氨基环辛基[c]吡唑(中间体25)代替外消旋-(5r,9s)-2-甲基-3-苯基-4,5,6,7,8,9-六氢-2h-5,9-环亚氨基环辛基[c]吡唑(中间体1)并且5-甲氧基-4-甲基烟酸盐酸盐代替喹啉-6-羧酸来制备标题化合物。ms(esi)：c24h23f3n4o2的质量计算值为456.2；m/z实测值为457.2[m+h]⁺。¹hnmr(300mhz,dmso-d6):8.40-8.26(m,2h),7.71-7.48(m,2h),5.89-5.69(m,1h),3.94(s,3h),3.81(s,3h),3.85-3.63(m,1h),3.18-2.94(m,1h),2.41-2.32(m,1h),2.18(s,3h),2.02-1.29(m,6h)。

实施例294：(6-甲氧基-5-甲基吡啶-3-基)((5r,9s)-2-甲基-3-(3,4,5-三氟苯基)-4,5,6,7,8,9-六氢-2h-5,9-环亚氨基环辛基[c]吡唑-10-基)甲酮。

以类似于实施例1的方式，使用(5r,9s)-2-甲基-3-(3,4,5-三氟苯基)-4,5,6,7,8,9-六氢-2h-5,9-环亚氨基环辛基[c]吡唑(中间体25)代替外消旋-(5r,9s)-2-甲基-3-苯基-4,5,6,7,8,9-六氢-2h-5,9-环亚氨基环辛基[c]吡唑(中间体1)并且6-甲氧基-5-甲基烟酸代替喹啉-6-羧酸来制备标题化合物。ms(esi)：c24h23f3n4o2的质量计算值为456.2；m/z实测值为457.2[m+h]⁺。¹hnmr(500mhz,dmso-d6):8.11-8.07(m,1h),7.64-7.52(m,3h),5.66-5.60(m,1h),4.16-4.09(m,1h),3.89(s,3h),3.78(s,3h),3.08(dd,j＝16.1,7.3hz,1h),2.39(d,j＝16.3hz,1h),2.15(s,3h),1.87-1.32(m,6h)。

实施例295：(5-氟-6-甲氧基吡啶-3-基)((5r,9s)-2-甲基-3-(3,4,5-三氟苯基)-4,5,6,7,8,9-六氢-2h-5,9-环亚氨基环辛基[c]吡唑-10-基)甲酮。

以类似于实施例1的方式，使用(5r,9s)-2-甲基-3-(3,4,5-三氟苯基)-4,5,6,7,8,9-六氢-2h-5,9-环亚氨基环辛基[c]吡唑(中间体25)代替外消旋-(5r,9s)-2-甲基-3-苯基-4,5,6,7,8,9-六氢-2h-5,9-环亚氨基环辛基[c]吡唑(中间体1)并且5-氟-6-甲氧基烟酸代替喹啉-6-羧酸来制备标题化合物。ms(esi)：c23h20f4n4o2的质量计算值为460.2；m/z实测值为461.3[m+h]⁺。¹hnmr(500mhz,dmso-d6):8.08(d,j＝1.9hz,1h),7.77(dd,j＝10.7,1.9hz,1h),7.63-7.52(m,2h),5.66-5.59(m,1h),4.15-4.06(m,1h),3.96(s,3h),3.78(s,3h),3.10(dd,j＝16.3,7.4hz,1h),2.38(d,j＝16.3hz,1h),1.88-1.30(m,6h)。

实施例296：(5-氟-2-甲氧基吡啶-3-基)((5r,9s)-2-甲基-3-(3,4,5-三氟苯基)-4,5,6,7,8,9-六氢-2h-5,9-环亚氨基环辛基[c]吡唑-10-基)甲酮。

以类似于实施例1的方式，使用(5r,9s)-2-甲基-3-(3,4,5-三氟苯基)-4,5,6,7,8,9-六氢-2h-5,9-环亚氨基环辛基[c]吡唑(中间体25)代替外消旋-(5r,9s)-2-甲基-3-苯基-4,5,6,7,8,9-六氢-2h-5,9-环亚氨基环辛基[c]吡唑(中间体1)并且5-氟-2-甲氧基烟酸代替喹啉-6-羧酸来制备标题化合物。ms(esi)：c23h20f4n4o2的质量计算值为460.2；m/z实测值为461.2[m+h]⁺。¹hnmr(500mhz,dmso-d6):8.28-8.17(m,2h),7.61-7.46(m,2h),5.75-5.64(m,1h),3.77(s,3h),3.80-3.69(m,4h),2.91-2.79(m,1h),2.51-2.42(m,1h),1.95-1.29(m,6h)。

实施例297：(5,6-二甲氧基吡啶-3-基)((5r,9s)-2-甲基-3-(3,4,5-三氟苯基)-4,5,6,7,8,9-六氢-2h-5,9-环亚氨基环辛基[c]吡唑-10-基)甲酮。

以类似于实施例1的方式，使用(5r,9s)-2-甲基-3-(3,4,5-三氟苯基)-4,5,6,7,8,9-六氢-2h-5,9-环亚氨基环辛基[c]吡唑(中间体25)代替外消旋-(5r,9s)-2-甲基-3-苯基-4,5,6,7,8,9-六氢-2h-5,9-环亚氨基环辛基[c]吡唑(中间体1)并且5,6-二甲氧基烟酸代替喹啉-6-羧酸来制备标题化合物。ms(esi)：c24h23f3n4o3的质量计算值为472.2m/z实测值为473.2[m+h]⁺。¹hnmr(500mhz,dmso-d6):7.80-7.76(m,1h),7.62-7.53(m,2h),7.30-7.26(m,1h),5.67-5.61(m,1h),4.19-4.12(m,1h),3.88(s,3h),3.79(s,3h),3.78(s,3h),3.06(dd,j＝16.0,7.4hz,1h),2.39(d,j＝16.2hz,1h),2.00-1.34(m,6h)。

实施例298：(5,6-二甲氧基吡啶-2-基)((5r,9s)-2-甲基-3-(3,4,5-三氟苯基)-4,5,6,7,8,9-六氢-2h-5,9-环亚氨基环辛基[c]吡唑-10-基)甲酮。

以类似于实施例1的方式，使用(5r,9s)-2-甲基-3-(3,4,5-三氟苯基)-4,5,6,7,8,9-六氢-2h-5,9-环亚氨基环辛基[c]吡唑(中间体25)代替外消旋-(5r,9s)-2-甲基-3-苯基-4,5,6,7,8,9-六氢-2h-5,9-环亚氨基环辛基[c]吡唑(中间体1)并且5,6-二甲氧基吡啶甲酸代替喹啉-6-羧酸来制备标题化合物。ms(esi)：c24h23f3n4o3的质量计算值为472.2m/z实测值为473.2[m+h]⁺。¹hnmr(500mhz,dmso-d6):7.61-7.48(m,2h),7.34(d,j＝8.0hz,1h),7.21(d,j＝7.9hz,1h),5.69-5.63(m,1h),4.63-4.55(m,1h),3.84(s,3h),3.80(s,3h),3.76(s,3h),3.03-2.94(m,1h),2.58-2.44(m,1h),1.86-1.70(m,2h),1.68-1.52(m,2h),1.52-1.35(m,2h)。

实施例299：(3-氯-2-甲氧基吡啶-4-基)((5r,9s)-2-甲基-3-(3,4,5-三氟苯基)-4,5,6,7,8,9-六氢-2h-5,9-环亚氨基环辛基[c]吡唑-10-基)甲酮。

以类似于实施例1的方式，使用(5r,9s)-2-甲基-3-(3,4,5-三氟苯基)-4,5,6,7,8,9-六氢-2h-5,9-环亚氨基环辛基[c]吡唑(中间体25)代替外消旋-(5r,9s)-2-甲基-3-苯基-4,5,6,7,8,9-六氢-2h-5,9-环亚氨基环辛基[c]吡唑(中间体1)并且3-氯-2-甲氧基异烟酸代替喹啉-6-羧酸来制备标题化合物。ms(esi)：c23h20clf3n4o2的质量计算值为476.1；m/z实测值为477.2[m+h]⁺。¹hnmr(300mhz,dmso-d6):8.17(d,j＝5.1hz,1h),7.72-7.43(m,2h),6.99(d,j＝5.0hz,1h),5.81-5.65(m,1h),3.98(s,3h),3.81(s,3h),3.85-3.69(m,1h),2.99-2.81(m,1h),2.63-2.33(m,1h),1.98-1.31(m,6h)。

实施例300：(5-氯-6-甲氧基吡啶-2-基)((5r,9s)-2-甲基-3-(3,4,5-三氟苯基)-4,5,6,7,8,9-六氢-2h-5,9-环亚氨基环辛基[c]吡唑-10-基)甲酮。

以类似于实施例1的方式，使用(5r,9s)-2-甲基-3-(3,4,5-三氟苯基)-4,5,6,7,8,9-六氢-2h-5,9-环亚氨基环辛基[c]吡唑(中间体25)代替外消旋-(5r,9s)-2-甲基-3-苯基-4,5,6,7,8,9-六氢-2h-5,9-环亚氨基环辛基[c]吡唑(中间体1)并且5-氯-6-甲氧基吡啶甲酸代替喹啉-6-羧酸来制备标题化合物。ms(esi)：c23h20clf3n4o2的质量计算值为476.1；m/z实测值为477.2[m+h]⁺。¹hnmr(300mhz,dmso-d6):8.05-7.95(m,1h),7.67-7.46(m,2h),7.22(d,j＝7.8hz,1h),5.77-5.61(m,1h),4.45-4.26(m,1h),3.94(s,3h),3.80(s,3h),3.13-2.92(m,1h),2.65-2.35(m,1h),1.95-1.27(m,6h)。

实施例301：(4-氯-2-甲基吡啶-3-基)((5r,9s)-2-甲基-3-(3,4,5-三氟苯基)-4,5,6,7,8,9-六氢-2h-5,9-环亚氨基环辛基[c]吡唑-10-基)甲酮。

以类似于实施例1的方式，使用(5r,9s)-2-甲基-3-(3,4,5-三氟苯基)-4,5,6,7,8,9-六氢-2h-5,9-环亚氨基环辛基[c]吡唑(中间体25)代替外消旋-(5r,9s)-2-甲基-3-苯基-4,5,6,7,8,9-六氢-2h-5,9-环亚氨基环辛基[c]吡唑(中间体1)并且4-氯-2-甲基烟酸代替喹啉-6-羧酸来制备标题化合物。ms(esi)：c23h20clf3n4o的质量计算值为460.1；m/z实测值为461.2[m+h]⁺。¹hnmr(500mhz,dmso-d6):8.48-8.44(m,1h),7.63-7.42(m,3h),5.85-5.82(m,1h),3.80(s,3h),3.82-3.75(m,1h),2.95(dd,j＝16.2,7.5hz,1h),2.56-2.46(m,1h),2.26(s,3h),1.92-1.35(m,6h)。

实施例302：(4-氯-5-甲基吡啶-3-基)((5r,9s)-2-甲基-3-(3,4,5-三氟苯基)-4,5,6,7,8,9-六氢-2h-5,9-环亚氨基环辛基[c]吡唑-10-基)甲酮。

以类似于实施例1的方式，使用(5r,9s)-2-甲基-3-(3,4,5-三氟苯基)-4,5,6,7,8,9-六氢-2h-5,9-环亚氨基环辛基[c]吡唑(中间体25)代替外消旋-(5r,9s)-2-甲基-3-苯基-4,5,6,7,8,9-六氢-2h-5,9-环亚氨基环辛基[c]吡唑(中间体1)并且4-氯-5-甲基烟酸代替喹啉-6-羧酸来制备标题化合物。ms(esi)：c23h20clf3n4o的质量计算值为460.1；m/z实测值为461.2[m+h]⁺。¹hnmr(500mhz,dmso-d6):8.57-8.55(m,1h),8.34-8.29(m,1h),7.63-7.55(m,2h),5.79-5.75(m,1h),3.78(s,3h),3.75-3.69(m,1h),3.00-2.93(m,1h),2.36(s,3h),2.40-2.29(m,1h),1.96-1.27(m,6h)。

实施例303：(3-氯-5-氟吡啶-4-基)((5r,9s)-2-甲基-3-(3,4,5-三氟苯基)-4,5,6,7,8,9-六氢-2h-5,9-环亚氨基环辛基[c]吡唑-10-基)甲酮。

以类似于实施例1的方式，使用(5r,9s)-2-甲基-3-(3,4,5-三氟苯基)-4,5,6,7,8,9-六氢-2h-5,9-环亚氨基环辛基[c]吡唑(中间体25)代替外消旋-(5r,9s)-2-甲基-3-苯基-4,5,6,7,8,9-六氢-2h-5,9-环亚氨基环辛基[c]吡唑(中间体1)并且3-氯-5-氟异烟酸代替喹啉-6-羧酸来制备标题化合物。ms(esi)：c22h17clf4n4o的质量计算值为464.1；m/z实测值为465.1[m+h]⁺。¹hnmr(500mhz,dmso-d6):8.70-8.69(m,1h),8.69-8.68(m,1h),7.63-7.52(m,2h),5.80-5.75(m,1h),3.94-3.86(m,1h),3.80(s,3h),2.79(dd,j＝16.3,7.3hz,1h),2.58-2.45(m,1h),1.89-1.61(m,4h),1.56-1.36(m,2h)。

实施例304：(6-环丙基-2-甲基吡啶-3-基)((5r,9s)-2-甲基-3-(3,4,5-三氟苯基)-4,5,6,7,8,9-六氢-2h-5,9-环亚氨基环辛基[c]吡唑-10-基)甲酮。

以类似于实施例1的方式，使用(5r,9s)-2-甲基-3-(3,4,5-三氟苯基)-4,5,6,7,8,9-六氢-2h-5,9-环亚氨基环辛基[c]吡唑(中间体25)代替外消旋-(5r,9s)-2-甲基-3-苯基-4,5,6,7,8,9-六氢-2h-5,9-环亚氨基环辛基[c]吡唑(中间体1)并且6-环丙基-2-甲基烟酸代替喹啉-6-羧酸来制备标题化合物。ms(esi)：c26h25f3n4o的质量计算值为466.2；m/z实测值为467.3[m+h]⁺。¹hnmr(500mhz,dmso-d6):7.64-7.49(m,3h),7.14-7.01(m,1h),5.77-5.71(m,1h),3.78(s,3h),3.81-3.70(m,1h),2.96-2.75(m,1h),2.53(d,j＝16.3hz,1h),2.41-2.36(m,3h),2.10-2.03(m,1h),1.86-1.28(m,6h),0.98-0.82(m,4h)。

实施例305：1-(5-(5r,9s)-2-甲基-3-(3,4,5-三氟苯基)-4,5,6,7,8,9-六氢-2h-5,9-环亚氨基环辛基[c]吡唑-10-羰基)吡啶-2-基)环丙烷-1-甲腈。

以类似于实施例1的方式，使用(5r,9s)-2-甲基-3-(3,4,5-三氟苯基)-4,5,6,7,8,9-六氢-2h-5,9-环亚氨基环辛基[c]吡唑(中间体25)代替外消旋-(5r,9s)-2-甲基-3-苯基-4,5,6,7,8,9-六氢-2h-5,9-环亚氨基环辛基[c]吡唑(中间体1)并且6-(1-氰基环丙基)烟酸代替喹啉-6-羧酸来制备标题化合物。ms(esi)：c26h22f3n5o的质量计算值为477.2；m/z实测值为478.2[m+h]⁺。¹hnmr(500mhz,dmso-d6):8.56(d,j＝2.1hz,1h),7.89(dd,j＝8.1,2.3hz,1h),7.65-7.53(m,3h),5.72-5.61(m,1h),4.03-3.95(m,1h),3.78(s,3h),3.11-3.01(m,1h),2.38(d,j＝16.3hz,1h),1.89-1.78(m,4h),1.77-1.32(m,6h)。

实施例306：(2-(1h-吡唑-1-基)吡啶-4-基)((5r,9s)-2-甲基-3-(3,4,5-三氟苯基)-4,5,6,7,8,9-六氢-2h-5,9-环亚氨基环辛基[c]吡唑-10-基)甲酮。

以类似于实施例1的方式，使用(5r,9s)-2-甲基-3-(3,4,5-三氟苯基)-4,5,6,7,8,9-六氢-2h-5,9-环亚氨基环辛基[c]吡唑(中间体25)代替外消旋-(5r,9s)-2-甲基-3-苯基-4,5,6,7,8,9-六氢-2h-5,9-环亚氨基环辛基[c]吡唑(中间体1)并且2-(1h-吡唑-1-基)异烟酸代替喹啉-6-羧酸来制备标题化合物。ms(esi)：c25h21f3n6o的质量计算值为478.2；m/z实测值为479.2[m+h]⁺。¹hnmr(500mhz,dmso-d6):8.63-8.61(m,1h),8.53(d,j＝5.0hz,1h),7.85-7.81(m,2h),7.63-7.54(m,2h),7.36(dd,j＝5.1,1.4hz,1h),6.60-6.57(m,1h),5.73-5.68(m,1h),4.01-3.96(m,1h),3.79(s,3h),2.97(dd,j＝16.3,7.4hz,1h),2.43(d,j＝16.3hz,1h),1.95-1.33(m,6h)。

实施例307：(4-(1h-吡唑-1-基)吡啶-2-基)((5r,9s)-2-甲基-3-(3,4,5-三氟苯基)-4,5,6,7,8,9-六氢-2h-5,9-环亚氨基环辛基[c]吡唑-10-基)甲酮。

以类似于实施例1的方式，使用(5r,9s)-2-甲基-3-(3,4,5-三氟苯基)-4,5,6,7,8,9-六氢-2h-5,9-环亚氨基环辛基[c]吡唑(中间体25)代替外消旋-(5r,9s)-2-甲基-3-苯基-4,5,6,7,8,9-六氢-2h-5,9-环亚氨基环辛基[c]吡唑(中间体1)并且4-(1h-吡唑-1-基)吡啶甲酸(中间体78)代替喹啉-6-羧酸来制备标题化合物。ms(esi)：c25h21f3n6o的质量计算值为478.2；m/z实测值为479.2[m+h]⁺。¹hnmr(300mhz,dmso-d6):8.88-8.74(m,1h),8.64(d,j＝5.6hz,1h),8.07-8.02(m,1h),8.02-7.94(m,1h),7.93-7.83(m,1h),7.68-7.45(m,2h),6.74-6.57(m,1h),5.82-5.69(m,1h),4.30-4.16(m,1h),3.81(s,3h),3.14-2.91(m,1h),2.67-2.36(m,1h),2.06-1.30(m,6h)。

实施例308：(4-(1h-吡唑-1-基)吡啶-3-基)((5r,9s)-2-甲基-3-(3,4,5-三氟苯基)-4,5,6,7,8,9-六氢-2h-5,9-环亚氨基环辛基[c]吡唑-10-基)甲酮。

以类似于实施例1的方式，使用(5r,9s)-2-甲基-3-(3,4,5-三氟苯基)-4,5,6,7,8,9-六氢-2h-5,9-环亚氨基环辛基[c]吡唑(中间体25)代替外消旋-(5r,9s)-2-甲基-3-苯基-4,5,6,7,8,9-六氢-2h-5,9-环亚氨基环辛基[c]吡唑(中间体1)并且4-(1h-吡唑-1-基)烟酸(中间体82)代替喹啉-6-羧酸来制备标题化合物。ms(esi)：c25h21f3n6o的质量计算值为478.2；m/z实测值为479.3[m+h]⁺。¹hnmr(500mhz,dmso-d6):8.70(d,j＝5.6hz,1h),8.50-8.46(m,1h),8.42(d,j＝2.6hz,1h),7.86(d,j＝1.6hz,1h),7.79(d,j＝5.5hz,1h),7.63-7.54(m,2h),6.65-6.62(m,1h),5.76-5.70(m,1h),3.78(s,3h),3.75-3.67(m,1h),2.97(dd,j＝16.3,7.4hz,1h),2.29(d,j＝16.1hz,1h),1.93-1.17(m,6h)。

实施例309：(6-(1h-吡唑-1-基)吡啶-2-基)((5r,9s)-2-甲基-3-(3,4,5-三氟苯基)-4,5,6,7,8,9-六氢-2h-5,9-环亚氨基环辛基[c]吡唑-10-基)甲酮。

以类似于实施例1的方式，使用(5r,9s)-2-甲基-3-(3,4,5-三氟苯基)-4,5,6,7,8,9-六氢-2h-5,9-环亚氨基环辛基[c]吡唑(中间体25)代替外消旋-(5r,9s)-2-甲基-3-苯基-4,5,6,7,8,9-六氢-2h-5,9-环亚氨基环辛基[c]吡唑(中间体1)并且6-(1h-吡唑-1-基)吡啶甲酸代替喹啉-6-羧酸来制备标题化合物。ms(esi)：c25h21f3n6o的质量计算值为478.2；m/z实测值为479.1[m+h]⁺。¹hnmr(300mhz,dmso-d6):8.59-8.56(m,1h),8.17-8.07(m,1h),8.06-7.97(m,1h),7.87-7.83(m,1h),7.68-7.46(m,3h),6.61-6.54(m,1h),5.80-5.71(m,1h),4.32-4.21(m,1h),3.81(s,3h),3.09-2.97(m,1h),2.56-2.38(m,1h),1.96-1.37(m,6h)。

实施例310：(6-甲基-3-(1h-吡唑-1-基)吡啶-2-基)((5r,9s)-2-甲基-3-(3,4,5-三氟苯基)-4,5,6,7,8,9-六氢-2h-5,9-环亚氨基环辛基[c]吡唑-10-基)甲酮。

以类似于实施例1的方式，使用(5r,9s)-2-甲基-3-(3,4,5-三氟苯基)-4,5,6,7,8,9-六氢-2h-5,9-环亚氨基环辛基[c]吡唑(中间体25)代替外消旋-(5r,9s)-2-甲基-3-苯基-4,5,6,7,8,9-六氢-2h-5,9-环亚氨基环辛基[c]吡唑(中间体1)并且6-甲基-3-(1h-吡唑-1-基)吡啶甲酸(中间体84)代替喹啉-6-羧酸来制备标题化合物。ms(esi)：c26h23f3n6o的质量计算值为492.2；m/z实测值为493.3[m+h]⁺。¹hnmr(500mhz,chloroform-d):7.98(d,j＝2.5hz,1h),7.93-7.88(m,1h),7.72-7.67(m,1h),7.34-7.32(m,1h),7.00-6.90(m,2h),6.39-6.35(m,1h),6.02-5.97(m,1h),3.81(s,3h),3.87-3.65(m,1h),2.63(s,3h),2.65-2.57(m,1h),2.17(d,j＝16.1hz,1h),2.00-1.31(m,6h)。

实施例311：(4-甲氧基-5-(1h-吡唑-1-基)吡啶-3-基)((5r,9s)-2-甲基-3-(3,4,5-三氟苯基)-4,5,6,7,8,9-六氢-2h-5,9-环亚氨基环辛基[c]吡唑-10-基)甲酮。

以类似于实施例1的方式，使用(5r,9s)-2-甲基-3-(3,4,5-三氟苯基)-4,5,6,7,8,9-六氢-2h-5,9-环亚氨基环辛基[c]吡唑(中间体25)代替外消旋-(5r,9s)-2-甲基-3-苯基-4,5,6,7,8,9-六氢-2h-5,9-环亚氨基环辛基[c]吡唑(中间体1)并且4-甲氧基-5-(1h-吡唑-1-基)烟酸(中间体81)代替喹啉-6-羧酸来制备标题化合物。ms(esi)：c26h23f3n6o2的质量计算值为508.2；m/z实测值为509.2[m+h]⁺。¹hnmr(500mhz,dmso-d6):8.73(d,j＝2.3hz,1h),8.41(d,j＝2.3hz,1h),7.91-7.87(m,1h),7.69-7.66(m,1h),7.59-7.51(m,2h),6.46-6.43(m,1h),5.74-5.70(m,1h),4.07-4.01(m,1h),3.80(s,6h),2.98(dd,j＝16.2,7.4hz,1h),2.48-2.43(m,1h),1.85-1.57(m,3h),1.51-1.32(m,3h)。

实施例312：(6-甲基-3-(1h-1,2,4-三唑-1-基)吡啶-2-基)((5r,9s)-2-甲基-3-(3,4,5-三氟苯基)-4,5,6,7,8,9-六氢-2h-5,9-环亚氨基环辛基[c]吡唑-10-基)甲酮。

以类似于实施例1的方式，使用(5r,9s)-2-甲基-3-(3,4,5-三氟苯基)-4,5,6,7,8,9-六氢-2h-5,9-环亚氨基环辛基[c]吡唑(中间体25)代替外消旋-(5r,9s)-2-甲基-3-苯基-4,5,6,7,8,9-六氢-2h-5,9-环亚氨基环辛基[c]吡唑(中间体1)并且6-甲基-3-(1h-1,2,4-三唑-1-基)吡啶甲酸(中间体83)代替喹啉-6-羧酸来制备标题化合物。ms(esi)：c25h22f3n7o的质量计算值为493.2；m/z实测值为494.2[m+h]⁺。¹hnmr(500mhz,chloroform-d):8.61(s,1h),8.07(s,1h),7.89(d,j＝8.3hz,1h),7.38(d,j＝8.3hz,1h),7.00-6.91(m,2h),6.00-5.95(m,1h),3.82(s,3h),3.80-3.73(m,1h),2.71(dd,j＝16.3,7.2hz,1h),2.66(s,3h),2.25(d,j＝16.0hz,1h),2.01-1.35(m,6h)。

实施例313：(5-(4h-1,2,4-三唑-4-基)吡啶-3-基)((5r,9s)-2-甲基-3-(3,4,5-三氟苯基)-4,5,6,7,8,9-六氢-2h-5,9-环亚氨基环辛基[c]吡唑-10-基)甲酮。

以类似于实施例1的方式，使用(5r,9s)-2-甲基-3-(3,4,5-三氟苯基)-4,5,6,7,8,9-六氢-2h-5,9-环亚氨基环辛基[c]吡唑(中间体25)代替外消旋-(5r,9s)-2-甲基-3-苯基-4,5,6,7,8,9-六氢-2h-5,9-环亚氨基环辛基[c]吡唑(中间体1)并且5-(4h-1,2,4-三唑-4-基)烟酸(中间体88)代替喹啉-6-羧酸来制备标题化合物。ms(esi)：c24h20f3n7o的质量计算值为479.2；m/z实测值为480.1[m+h]⁺。¹hnmr(500mhz,dmso-d6):9.25(s,2h),9.10(d,j＝2.6hz,1h),8.69(d,j＝1.7hz,1h),8.27(s,1h),7.65-7.54(m,2h),5.77-5.72(m,1h),4.11-4.00(m,1h),3.82(s,3h),3.15-3.04(m,1h),2.44(d,j＝16.3hz,1h),2.11-1.37(m,6h)。

实施例314：(4-(4h-1,2,4-三唑-4-基)吡啶-2-基)((5r,9s)-2-甲基-3-(3,4,5-三氟苯基)-4,5,6,7,8,9-六氢-2h-5,9-环亚氨基环辛基[c]吡唑-10-基)甲酮。

以类似于实施例1的方式，使用(5r,9s)-2-甲基-3-(3,4,5-三氟苯基)-4,5,6,7,8,9-六氢-2h-5,9-环亚氨基环辛基[c]吡唑(中间体25)代替外消旋-(5r,9s)-2-甲基-3-苯基-4,5,6,7,8,9-六氢-2h-5,9-环亚氨基环辛基[c]吡唑(中间体1)并且4-(4h-1,2,4-三唑-4-基)吡啶甲酸(中间体87)代替喹啉-6-羧酸来制备标题化合物。ms(esi)：c24h20f3n7o的质量计算值为479.2；m/z实测值为480.2[m+h]⁺。¹hnmr(500mhz,dmso-d6):9.41(s,2h),8.74(d,j＝5.5hz,1h),8.06(d,j＝2.2hz,1h),7.93(dd,j＝5.5,2.3hz,1h),7.62-7.53(m,2h),5.81-5.73(m,1h),4.19-4.10(m,1h),3.81(s,3h),3.01(dd,j＝15.8,7.2hz,1h),2.53-2.44(m,1h),1.94-1.40(m,6h)。

实施例315：((5r,9s)-2-甲基-3-(3,4,5-三氟苯基)-4,5,6,7,8,9-六氢-2h-5,9-环亚氨基环辛基[c]吡唑-10-基)(6-甲基-4-(4h-1,2,4-三唑-4-基)吡啶-2-基)甲酮。

以类似于实施例1的方式，使用(5r,9s)-2-甲基-3-(3,4,5-三氟苯基)-4,5,6,7,8,9-六氢-2h-5,9-环亚氨基环辛基[c]吡唑(中间体25)代替外消旋-(5r,9s)-2-甲基-3-苯基-4,5,6,7,8,9-六氢-2h-5,9-环亚氨基环辛基[c]吡唑(中间体1)并且6-甲基-4-(4h-1,2,4-三唑-4-基)吡啶甲酸(中间体89)代替喹啉-6-羧酸来制备标题化合物。ms(esi)：c25h22f3n7o的质量计算值为493.2；m/z实测值为494.2[m+h]⁺。¹hnmr(300mhz,dmso-d6):9.38(s,2h),7.95-7.77(m,2h),7.66-7.48(m,2h),5.80-5.68(m,1h),4.20-4.08(m,1h),3.81(s,3h),3.11-2.95(m,1h),2.72-2.58(m,1h),2.56(s,3h),2.12-1.33(m,6h)。

实施例316：(5-(2h-1,2,3-三唑-2-基)吡啶-3-基)((5r,9s)-2-甲基-3-(3,4,5-三氟苯基)-4,5,6,7,8,9-六氢-2h-5,9-环亚氨基环辛基[c]吡唑-10-基)甲酮。

以类似于实施例1的方式，使用(5r,9s)-2-甲基-3-(3,4,5-三氟苯基)-4,5,6,7,8,9-六氢-2h-5,9-环亚氨基环辛基[c]吡唑(中间体25)代替外消旋-(5r,9s)-2-甲基-3-苯基-4,5,6,7,8,9-六氢-2h-5,9-环亚氨基环辛基[c]吡唑(中间体1)并且5-(三唑-2-基)吡啶-3-羧酸(中间体90)代替喹啉-6-羧酸来制备标题化合物。ms(esi)：c24h20f3n7o的质量计算值为479.2；m/z实测值为480.2[m+h]⁺。¹hnmr(500mhz,dmso-d6):9.30(d,j＝2.5hz,1h),8.68(d,j＝1.9hz,1h),8.38-8.33(m,1h),8.23(s,2h),7.63-7.54(m,2h),5.75-5.69(m,1h),4.12-4.04(m,1h),3.79(s,3h),3.06(dd,j＝16.3,7.5hz,1h),2.41(d,j＝16.2hz,1h),2.01-1.32(m,6h)。

实施例317：(3-(2h-1,2,3-三唑-2-基)吡啶-2-基)((5r,9s)-2-甲基-3-(3,4,5-三氟苯基)-4,5,6,7,8,9-六氢-2h-5,9-环亚氨基环辛基[c]吡唑-10-基)甲酮。

以类似于实施例1的方式，使用(5r,9s)-2-甲基-3-(3,4,5-三氟苯基)-4,5,6,7,8,9-六氢-2h-5,9-环亚氨基环辛基[c]吡唑(中间体25)代替外消旋-(5r,9s)-2-甲基-3-苯基-4,5,6,7,8,9-六氢-2h-5,9-环亚氨基环辛基[c]吡唑(中间体1)并且3-(2h-1,2,3-三唑-2-基)吡啶甲酸(中间体85)代替喹啉-6-羧酸来制备标题化合物。ms(esi)：c24h20f3n7o的质量计算值为479.2；m/z实测值为480.2[m+h]⁺。¹hnmr(500mhz,dmso-d6):8.65(dd,j＝4.7,1.4hz,1h),8.36(dd,j＝8.3,1.5hz,1h),8.12(s,2h),7.69(dd,j＝8.3,4.7hz,1h),7.56-7.52(m,2h),5.69-5.65(m,1h),3.89-3.84(m,1h),3.81(s,3h),2.80(dd,j＝15.9,7.2hz,1h),2.44(d,j＝15.9hz,1h),1.96-1.34(m,6h)。

实施例318：((5r,9s)-2-甲基-3-(3,4,5-三氟苯基)-4,5,6,7,8,9-六氢-2h-5,9-环亚氨基环辛基[c]吡唑-10-基)(6-甲基-4-(2h-1,2,3-三唑-2-基)吡啶-2-基)甲酮。

以类似于实施例1的方式，使用(5r,9s)-2-甲基-3-(3,4,5-三氟苯基)-4,5,6,7,8,9-六氢-2h-5,9-环亚氨基环辛基[c]吡唑(中间体25)代替外消旋-(5r,9s)-2-甲基-3-苯基-4,5,6,7,8,9-六氢-2h-5,9-环亚氨基环辛基[c]吡唑(中间体1)并且6-甲基-4-(2h-1,2,3-三唑-2-基)吡啶甲酸(中间体86)代替喹啉-6-羧酸来制备标题化合物。ms(esi)：c25h22f3n7o的质量计算值为493.2；m/z实测值为494.2[m+h]⁺。¹hnmr(500mhz,dmso-d6):8.25(s,2h),7.94(d,j＝1.9hz,1h),7.88(d,j＝1.9hz,1h),7.63-7.50(m,2h),5.75-5.67(m,1h),4.31-4.22(m,1h),3.78(s,3h),3.00(dd,j＝16.0,7.3hz,1h),2.57(s,3h),2.49-2.41(m,1h),1.92-1.36(m,6h)。

实施例319：(1,5-二甲基-1h-吡唑-4-基)((5r,9s)-2-甲基-3-(3,4,5-三氟苯基)-4,5,6,7,8,9-六氢-2h-5,9-环亚氨基环辛基[c]吡唑-10-基)甲酮。

以类似于实施例1的方式，使用(5r,9s)-2-甲基-3-(3,4,5-三氟苯基)-4,5,6,7,8,9-六氢-2h-5,9-环亚氨基环辛基[c]吡唑(中间体25)代替外消旋-(5r,9s)-2-甲基-3-苯基-4,5,6,7,8,9-六氢-2h-5,9-环亚氨基环辛基[c]吡唑(中间体1)并且1,5-二甲基-1h-吡唑-4-羧酸代替喹啉-6-羧酸来制备标题化合物。ms(esi)：c22h22f3n5o的质量计算值为429.2；m/z实测值为430.1[m+h]⁺。¹hnmr(500mhz,chloroform-d)δ7.55–7.39(m,1h),7.03–6.96(m,2h),5.91(brs,0.33h),5.34(brs,0.55h),5.15(brs,0.57h),4.58(brs,0.36h),3.85–3.74(m,6h),3.23–2.91(m,1h),2.51–2.31(m,4h),2.06–1.44(m,6h)。

实施例320：(5-乙基-1-甲基-1h-吡唑-4-基)((5r,9s)-2-甲基-3-(3,4,5-三氟苯基)-4,5,6,7,8,9-六氢-2h-5,9-环亚氨基环辛基[c]吡唑-10-基)甲酮。

以类似于实施例1的方式，使用(5r,9s)-2-甲基-3-(3,4,5-三氟苯基)-4,5,6,7,8,9-六氢-2h-5,9-环亚氨基环辛基[c]吡唑(中间体25)代替外消旋-(5r,9s)-2-甲基-3-苯基-4,5,6,7,8,9-六氢-2h-5,9-环亚氨基环辛基[c]吡唑(中间体1)并且5-乙基-1-甲基-1h-吡唑-4-羧酸代替喹啉-6-羧酸来制备标题化合物。ms(esi)：c23h24f3n5o的质量计算值为443.2；m/z实测值为444.3[m+h]⁺。¹hnmr(500mhz,dmso-d6):7.78(s,1h),7.63-7.47(m,2h),5.70-5.52(m,1h),4.44-4.26(m,1h),3.76(s,3h),3.75-3.70(m,3h),3.10-2.93(m,1h),2.64-2.38(m,3h),1.89-1.51(m,4h),1.47-1.29(m,2h),1.14-0.98(m,3h)。

实施例321：((5r,9s)-2-甲基-3-(3,4,5-三氟苯基)-4,5,6,7,8,9-六氢-2h-5,9-环亚氨基环辛基[c]吡唑-10-基)(1,3,5-三甲基-1h-吡唑-4-基)甲酮。

以类似于实施例1的方式，使用(5r,9s)-2-甲基-3-(3,4,5-三氟苯基)-4,5,6,7,8,9-六氢-2h-5,9-环亚氨基环辛基[c]吡唑(中间体25)代替外消旋-(5r,9s)-2-甲基-3-苯基-4,5,6,7,8,9-六氢-2h-5,9-环亚氨基环辛基[c]吡唑(中间体1)并且1,3,5-三甲基-1h-吡唑-4-羧酸代替喹啉-6-羧酸来制备标题化合物。ms(esi)：c23h24f3n5o的质量计算值为443.2；m/z实测值为444.1[m+h]⁺。¹hnmr(500mhz,chloroform-d)δ6.99(brs,2h),5.93(brs,0.31h),5.20(brs,0.60h),4.97(brs,0.57h),4.22(brs,0.33h),3.80(s,3h),3.70(s,3h),3.22–3.10(m,0.58h),2.86(brs,0.36h),2.49–2.35(m,1.34h),2.31–2.09(m,5.45h),2.02–1.39(m,6.35h)。

实施例322：(5-甲氧基-1-甲基-1h-吡唑-4-基)((5r,9s)-2-甲基-3-(3,4,5-三氟苯基)-4,5,6,7,8,9-六氢-2h-5,9-环亚氨基环辛基[c]吡唑-10-基)甲酮。

以类似于实施例1的方式，使用(5r,9s)-2-甲基-3-(3,4,5-三氟苯基)-4,5,6,7,8,9-六氢-2h-5,9-环亚氨基环辛基[c]吡唑(中间体25)代替外消旋-(5r,9s)-2-甲基-3-苯基-4,5,6,7,8,9-六氢-2h-5,9-环亚氨基环辛基[c]吡唑(中间体1)并且5-甲氧基-1-甲基-1h-吡唑-4-羧酸代替喹啉-6-羧酸来制备标题化合物。ms(esi)：c22h22f3n5o2的质量计算值为445.2；m/z实测值为446.2[m+h]⁺。¹hnmr(500mhz,dmso-d6):7.63-7.56(m,2h),7.44(s,1h),5.65-5.56(m,1h),4.43-4.36(m,1h),3.90(s,3h),3.77(s,3h),3.56(s,3h),3.14(dd,j＝16.3,7.5hz,1h),2.42(d,j＝16.4hz,1h),1.80-1.33(m,6h)。

实施例323：(3-甲氧基-1-甲基-1h-吡唑-4-基)((5r,9s)-2-甲基-3-(3,4,5-三氟苯基)-4,5,6,7,8,9-六氢-2h-5,9-环亚氨基环辛基[c]吡唑-10-基)甲酮。

以类似于实施例1的方式，使用(5r,9s)-2-甲基-3-(3,4,5-三氟苯基)-4,5,6,7,8,9-六氢-2h-5,9-环亚氨基环辛基[c]吡唑(中间体25)代替外消旋-(5r,9s)-2-甲基-3-苯基-4,5,6,7,8,9-六氢-2h-5,9-环亚氨基环辛基[c]吡唑(中间体1)并且3-甲氧基-1-甲基-1h-吡唑-4-羧酸代替喹啉-6-羧酸来制备标题化合物。ms(esi)：c22h22f3n5o2的质量计算值为445.2；m/z实测值为446.2[m+h]⁺。¹hnmr(500mhz,dmso-d6):7.76(s,1h),7.60-7.46(m,2h),5.60-5.46(m,1h),4.34-4.21(m,1h),3.79(s,3h),3.75(s,3h),3.67(s,3h),3.02-2.87(m,1h),2.54-2.41(m,1h),1.79-1.52(m,4h),1.50-1.29(m,2h)。

实施例324：(3-氟-1,5-二甲基-1h-吡唑-4-基)((5r,9s)-2-甲基-3-(3,4,5-三氟苯基)-4,5,6,7,8,9-六氢-2h-5,9-环亚氨基环辛基[c]吡唑-10-基)甲酮。

以类似于实施例1的方式，使用(5r,9s)-2-甲基-3-(3,4,5-三氟苯基)-4,5,6,7,8,9-六氢-2h-5,9-环亚氨基环辛基[c]吡唑(中间体25)代替外消旋-(5r,9s)-2-甲基-3-苯基-4,5,6,7,8,9-六氢-2h-5,9-环亚氨基环辛基[c]吡唑(中间体1)并且3-氟-1,5-二甲基-1h-吡唑-4-羧酸(中间体91)代替喹啉-6-羧酸来制备标题化合物。ms(esi)：c22h21f4n5o的质量计算值为447.2；m/z实测值为448.1[m+h]⁺。¹hnmr(500mhz,chloroform-d)δ7.03–6.96(m,2h),5.91(brs,0.32h),5.18–5.01(m,1.20h),4.30(brs,0.32h),3.81(brs,3h),3.68(s,3h),3.24–2.92(m,1h),2.49–2.37(m,1h),2.33–2.20(m,3h),2.01–1.76(m,3.20h),1.76–1.41(m,3h)。

实施例325：(5-(二氟甲基)-1-甲基-1h-吡唑-4-基)((5r,9s)-2-甲基-3-(3,4,5-三氟苯基)-4,5,6,7,8,9-六氢-2h-5,9-环亚氨基环辛基[c]吡唑-10-基)甲酮。

以类似于实施例1的方式，使用(5r,9s)-2-甲基-3-(3,4,5-三氟苯基)-4,5,6,7,8,9-六氢-2h-5,9-环亚氨基环辛基[c]吡唑(中间体25)代替外消旋-(5r,9s)-2-甲基-3-苯基-4,5,6,7,8,9-六氢-2h-5,9-环亚氨基环辛基[c]吡唑(中间体1)并且5-(二氟甲基)-1-甲基-1h-吡唑-4-羧酸代替喹啉-6-羧酸来制备标题化合物。ms(esi)：c22h20f5n5o的质量计算值为465.2；m/z实测值为466.2[m+h]⁺。¹hnmr(300mhz,dmso-d6):7.76(s,1h),7.69-7.51(m,2h),7.27(t,j＝52.6hz,1h),5.76-5.57(m,1h),4.36-4.20(m,1h),3.98(s,3h),3.80(s,3h),3.14(dd,j＝16.3,7.2hz,1h),2.69-2.32(m,1h),2.01-1.30(m,6h)。

实施例326：(1-环丙基-5-甲基-1h-吡唑-4-基)((5r,9s)-2-甲基-3-(3,4,5-三氟苯基)-4,5,6,7,8,9-六氢-2h-5,9-环亚氨基环辛基[c]吡唑-10-基)甲酮。

以类似于实施例1的方式，使用(5r,9s)-2-甲基-3-(3,4,5-三氟苯基)-4,5,6,7,8,9-六氢-2h-5,9-环亚氨基环辛基[c]吡唑(中间体25)代替外消旋-(5r,9s)-2-甲基-3-苯基-4,5,6,7,8,9-六氢-2h-5,9-环亚氨基环辛基[c]吡唑(中间体1)并且1-环丙基-5-甲基-吡唑-4-羧酸(中间体92)代替喹啉-6-羧酸来制备标题化合物。ms(esi)：c24h24f3n5o的质量计算值为455.2；m/z实测值为456.4[m+h]⁺。¹hnmr(500mhz,dmso-d6):7.63-7.52(m,2h),7.46(s,1h),5.66-5.51(m,1h),4.46-4.27(m,1h),3.77(s,3h),3.55-3.46(m,1h),3.14-2.96(m,1h),2.45-2.27(m,1h),2.36(s,3h),1.94-1.52(m,4h),1.50-1.30(m,2h),1.09-0.94(m,4h)。

实施例327：(1-环丙基-3-甲基-1h-吡唑-4-基)((5r,9s)-2-甲基-3-(3,4,5-三氟苯基)-4,5,6,7,8,9-六氢-2h-5,9-环亚氨基环辛基[c]吡唑-10-基)甲酮。

以类似于实施例1的方式，使用(5r,9s)-2-甲基-3-(3,4,5-三氟苯基)-4,5,6,7,8,9-六氢-2h-5,9-环亚氨基环辛基[c]吡唑(中间体25)代替外消旋-(5r,9s)-2-甲基-3-苯基-4,5,6,7,8,9-六氢-2h-5,9-环亚氨基环辛基[c]吡唑(中间体1)并且1-环丙基-3-甲基-吡唑-4-羧酸(中间体93)代替喹啉-6-羧酸来制备标题化合物。ms(esi)：c24h24f3n5o的质量计算值为455.2；m/z实测值为456.3[m+h]⁺。¹hnmr(500mhz,dmso-d6):7.86(s,1h),7.61-7.48(m,2h),5.68-5.53(m,1h),4.42-4.22(m,1h),3.77(s,3h),3.70-3.58(m,1h),3.11-2.94(m,1h),2.57-2.38(m,1h),2.13(s,3h),1.93-1.53(m,4h),1.49-1.30(m,2h),1.07-0.97(m,2h),0.94-0.85(m,2h)。

实施例328：(3-环丙基-1-甲基-1h-吡唑-4-基)((5r,9s)-2-甲基-3-(3,4,5-三氟苯基)-4,5,6,7,8,9-六氢-2h-5,9-环亚氨基环辛基[c]吡唑-10-基)甲酮。

以类似于实施例1的方式，使用(5r,9s)-2-甲基-3-(3,4,5-三氟苯基)-4,5,6,7,8,9-六氢-2h-5,9-环亚氨基环辛基[c]吡唑(中间体25)代替外消旋-(5r,9s)-2-甲基-3-苯基-4,5,6,7,8,9-六氢-2h-5,9-环亚氨基环辛基[c]吡唑(中间体1)并且3-环丙基-1-甲基-1h-吡唑-4-羧酸代替喹啉-6-羧酸来制备标题化合物。ms(esi)：c24h24f3n5o的质量计算值为455.2；m/z实测值为456.2[m+h]⁺。¹hnmr(500mhz,dmso-d6):7.75(s,1h),7.61-7.47(m,2h),5.70-5.56(m,1h),4.44-4.26(m,1h),3.76(s,3h),3.70(s,3h),3.07-2.93(m,1h),2.65-2.30(m,1h),2.00-1.54(m,5h),1.50-1.29(m,2h),0.84-0.64(m,4h)。

实施例329：吲唑嗪-7-基((5r,9s)-2-甲基-3-(3,4,5-三氟苯基)-4,5,6,7,8,9-六氢-2h-5,9-环亚氨基环辛基[c]吡唑-10-基)甲酮。

以类似于实施例1的方式，使用(5r,9s)-2-甲基-3-(3,4,5-三氟苯基)-4,5,6,7,8,9-六氢-2h-5,9-环亚氨基环辛基[c]吡唑(中间体25)代替外消旋-(5r,9s)-2-甲基-3-苯基-4,5,6,7,8,9-六氢-2h-5,9-环亚氨基环辛基[c]吡唑(中间体1)并且吲哚嗪-7-羧酸(中间体79)代替喹啉-6-羧酸来制备标题化合物。ms(esi)：c25h21f3n4o的质量计算值为450.2；m/z实测值为451.1[m+h]⁺。¹hnmr(300mhz,dmso-d6):8.29(d,j＝7.1hz,1h),7.73-7.45(m,4h),6.90-6.74(m,1h),6.66-6.42(m,2h),5.74-5.51(m,1h),4.46-4.20(m,1h),3.80(s,3h),3.10(dd,j＝16.6,7.4hz,1h),2.63-2.33(m,1h),2.06-1.33(m,6h)。

实施例330：(4-氟吡唑并[1,5-a]吡啶-3-基)((5r,9s)-2-甲基-3-(3,4,5-三氟苯基)-4,5,6,7,8,9-六氢-2h-5,9-环亚氨基环辛基[c]吡唑-10-基)甲酮。

以类似于实施例1的方式，使用(5r,9s)-2-甲基-3-(3,4,5-三氟苯基)-4,5,6,7,8,9-六氢-2h-5,9-环亚氨基环辛基[c]吡唑(中间体25)代替外消旋-(5r,9s)-2-甲基-3-苯基-4,5,6,7,8,9-六氢-2h-5,9-环亚氨基环辛基[c]吡唑(中间体1)并且4-氟吡唑并[1,5-a]吡啶-3-羧酸代替喹啉-6-羧酸来制备标题化合物。ms(esi)：c24h19f4n5o的质量计算值为469.2；m/z实测值为470.1[m+h]⁺。¹hnmr(500mhz,dmso-d6)δ8.68(d,j＝7.0hz,1h),8.20(d,j＝47.2hz,1h),7.60(t,j＝7.8hz,2h),7.26(dd,j＝10.6,7.7hz,1h),7.01(d,j＝6.3hz,1h),5.81–5.65(m,1h),5.15–4.16(m,1h),3.84–3.65(m,3h),3.13–3.01(m,1h),2.46–2.22(m,1h),1.99–1.36(m,6h)。

实施例331：(6-氟吡唑并[1,5-a]吡啶-3-基)((5r,9s)-2-甲基-3-(3,4,5-三氟苯基)-4,5,6,7,8,9-六氢-2h-5,9-环亚氨基环辛基[c]吡唑-10-基)甲酮。

以类似于实施例1的方式，使用(5r,9s)-2-甲基-3-(3,4,5-三氟苯基)-4,5,6,7,8,9-六氢-2h-5,9-环亚氨基环辛基[c]吡唑(中间体25)代替外消旋-(5r,9s)-2-甲基-3-苯基-4,5,6,7,8,9-六氢-2h-5,9-环亚氨基环辛基[c]吡唑(中间体1)并且6-氟吡唑并[1,5-a]吡啶-3-羧酸代替喹啉-6-羧酸来制备标题化合物。ms(esi)：c24h19f4n5o的质量计算值为469.1；m/z实测值为470.0[m+h]⁺。¹hnmr(400mhz,dmso-d6)δ9.18–9.08(m,1h),8.32(s,1h),7.92(s,1h),7.67–7.47(m,3h),5.75–5.34(m,1h),5.04–4.62(m,1h),3.79(s,3h),3.23–3.02(m,1h),2.61–2.52(m,1h),2.01–1.37(m,6h)。

实施例332：((5r,9s)-2-甲基-3-(3,4,5-三氟苯基)-4,5,6,7,8,9-六氢-2h-5,9-环亚氨基环辛基[c]吡唑-10-基)(7-甲基吡唑并[1,5-a]吡啶-3-基)甲酮。

以类似于实施例1的方式，使用(5r,9s)-2-甲基-3-(3,4,5-三氟苯基)-4,5,6,7,8,9-六氢-2h-5,9-环亚氨基环辛基[c]吡唑(中间体25)代替外消旋-(5r,9s)-2-甲基-3-苯基-4,5,6,7,8,9-六氢-2h-5,9-环亚氨基环辛基[c]吡唑(中间体1)并且7-甲基吡唑并[1,5-a]吡啶-3-羧酸代替喹啉-6-羧酸来制备标题化合物。ms(esi)：c25h22f3n5o的质量计算值为465.2；m/z实测值为466.2[m+h]⁺。¹hnmr(500mhz,dmso-d6)δ8.30(s,1h),7.77(s,1h),7.60(t,j＝7.7hz,2h),7.38(dd,j＝8.9,6.9hz,1h),7.04–6.93(m,1h),5.77–5.33(m,1h),5.04–4.51(m,1h),3.79(s,3h),3.25–3.12(m,1h),2.72(s,3h),2.59–2.51(m,1h),2.05–1.36(m,6h)。

实施例333：(4-甲氧基吡唑并[1,5-a]吡啶-3-基)((5r,9s)-2-甲基-3-(3,4,5-三氟苯基)-4,5,6,7,8,9-六氢-2h-5,9-环亚氨基环辛基[c]吡唑-10-基)甲酮。

以类似于实施例1的方式，使用(5r,9s)-2-甲基-3-(3,4,5-三氟苯基)-4,5,6,7,8,9-六氢-2h-5,9-环亚氨基环辛基[c]吡唑(中间体25)代替外消旋-(5r,9s)-2-甲基-3-苯基-4,5,6,7,8,9-六氢-2h-5,9-环亚氨基环辛基[c]吡唑(中间体1)并且4-甲氧基吡唑并[1,5-a]吡啶-3-羧酸代替喹啉-6-羧酸来制备标题化合物。ms(esi)：c25h22f3n5o2的质量计算值为481.2；m/z实测值为482.1[m+h]⁺。¹hnmr(500mhz,dmso-d6)δ8.34(dd,j＝9.4,6.8hz,1h),7.98(s,1h),7.65–7.51(m,2h),6.93–6.84(m,1h),6.67(dd,j＝26.1,7.7hz,1h),5.80–5.10(m,1h),4.64–3.91(m,1h),3.83–3.42(m,6h),3.14–2.72(m,1h),2.37(d,j＝16.0hz,1h),1.91–1.34(m,6h)。

实施例334：(6-甲氧基吡唑并[1,5-a]吡啶-3-基)((5r,9s)-2-甲基-3-(3,4,5-三氟苯基)-4,5,6,7,8,9-六氢-2h-5,9-环亚氨基环辛基[c]吡唑-10-基)甲酮。

以类似于实施例1的方式，使用(5r,9s)-2-甲基-3-(3,4,5-三氟苯基)-4,5,6,7,8,9-六氢-2h-5,9-环亚氨基环辛基[c]吡唑(中间体25)代替外消旋-(5r,9s)-2-甲基-3-苯基-4,5,6,7,8,9-六氢-2h-5,9-环亚氨基环辛基[c]吡唑(中间体1)并且6-甲氧基吡唑并[1,5-a]吡啶-3-羧酸代替喹啉-6-羧酸来制备标题化合物。ms(esi)：c25h22f3n5o2的质量计算值为481.1；m/z实测值为482.1[m+h]⁺。¹hnmr(400mhz,dmso-d6)δ8.51(dd,j＝2.3,0.8hz,1h),8.19(s,1h),7.79(d,j＝9.8hz,1h),7.61(t,j＝7.9hz,2h),7.23(dd,j＝9.6,2.2hz,1h),5.77–5.35(m,1h),5.04–4.59(m,1h),3.85(s,3h),3.81–3.73(m,3h),3.28–3.12(m,2h),2.00–1.38(m,6h)。

实施例335：咪唑并[1,5-a]吡啶-7-基((5r,9s)-2-甲基-3-(3,4,5-三氟苯基)-4,5,6,7,8,9-六氢-2h-5,9-环亚氨基环辛基[c]吡唑-10-基)甲酮。

以类似于实施例1的方式，使用(5r,9s)-2-甲基-3-(3,4,5-三氟苯基)-4,5,6,7,8,9-六氢-2h-5,9-环亚氨基环辛基[c]吡唑(中间体25)代替外消旋-(5r,9s)-2-甲基-3-苯基-4,5,6,7,8,9-六氢-2h-5,9-环亚氨基环辛基[c]吡唑(中间体1)并且咪唑并[1,5-a]吡啶-7-羧酸代替喹啉-6-羧酸来制备标题化合物。ms(esi)：c24h20f3n5o的质量计算值为451.2；m/z实测值为452.1[m+h]⁺。¹hnmr(300mhz,dmso-d6):8.51-8.43(m,1h),8.42-8.31(m,1h),7.72-7.54(m,3h),7.53-7.42(m,1h),6.74-6.55(m,1h),5.73-5.55(m,1h),4.43-4.13(m,1h),3.81(s,3h),3.16-3.02(m,1h),2.64-2.33(m,1h),2.05-1.34(m,6h)。

实施例336：((5r,9s)-2-甲基-3-(3,4,5-三氟苯基)-4,5,6,7,8,9-六氢-2h-5,9-环亚氨基环辛基[c]吡唑-10-基)(5-甲基咪唑并[1,5-a]吡啶-6-基)甲酮。

以类似于实施例1的方式，使用(5r,9s)-2-甲基-3-(3,4,5-三氟苯基)-4,5,6,7,8,9-六氢-2h-5,9-环亚氨基环辛基[c]吡唑(中间体25)代替外消旋-(5r,9s)-2-甲基-3-苯基-4,5,6,7,8,9-六氢-2h-5,9-环亚氨基环辛基[c]吡唑(中间体1)并且5-甲基咪唑并[1,5-a]吡啶-6-羧酸代替喹啉-6-羧酸来制备标题化合物。ms(esi)：c25h22f3n5o的质量计算值为465.2；m/z实测值为466.4[m+h]⁺。¹hnmr(500mhz,dmso-d6):8.38(s,1h),7.63-7.53(m,2h),7.51(d,j＝9.1hz,1h),7.47(s,1h),6.62(d,j＝9.2hz,1h),5.77-5.72(m,1h),3.98-3.93(m,1h),3.79(s,3h),2.95(dd,j＝16.1,7.3hz,1h),2.59(s,3h),2.54(dd,j＝16.3,6.9hz,1h),1.90-1.32(m,6h)。

实施例337：((5r,9s)-2-甲基-3-(3,4,5-三氟苯基)-4,5,6,7,8,9-六氢-2h-5,9-环亚氨基环辛基[c]吡唑-10-基)(3-甲基咪唑并[1,5-a]吡啶-6-基)甲酮。

以类似于实施例1的方式，使用(5r,9s)-2-甲基-3-(3,4,5-三氟苯基)-4,5,6,7,8,9-六氢-2h-5,9-环亚氨基环辛基[c]吡唑(中间体25)代替外消旋-(5r,9s)-2-甲基-3-苯基-4,5,6,7,8,9-六氢-2h-5,9-环亚氨基环辛基[c]吡唑(中间体1)并且3-甲基咪唑并[1,5-a]吡啶-6-羧酸代替喹啉-6-羧酸来制备标题化合物。ms(esi)：c25h22f3n5o的质量计算值为465.2；m/z实测值为466.4[m+h]⁺。¹hnmr(500mhz,dmso-d6):8.46-8.37(m,1h),7.78-7.55(m,4h),7.00-6.93(m,1h),5.72-5.66(m,1h),4.25-4.17(m,1h),3.82(s,3h),3.11-3.04(m,1h),2.74(s,3h),2.57-2.40(m,1h),1.93-1.37(m,6h)。

实施例338：((5r,9s)-2-甲基-3-(3,4,5-三氟苯基)-4,5,6,7,8,9-六氢-2h-5,9-环亚氨基环辛基[c]吡唑-10-基)(5-甲基咪唑并[1,2-a]吡啶-6-基)甲酮。

以类似于实施例1的方式，使用(5r,9s)-2-甲基-3-(3,4,5-三氟苯基)-4,5,6,7,8,9-六氢-2h-5,9-环亚氨基环辛基[c]吡唑(中间体25)代替外消旋-(5r,9s)-2-甲基-3-苯基-4,5,6,7,8,9-六氢-2h-5,9-环亚氨基环辛基[c]吡唑(中间体1)并且5-甲基咪唑并[1,2-a]吡啶-6-羧酸代替喹啉-6-羧酸来制备标题化合物。ms(esi)：c25h22f3n5o的质量计算值为465.2；m/z实测值为466.4[m+h]⁺。¹hnmr(500mhz,dmso-d6):7.93-7.91(m,1h),7.69-7.67(m,1h),7.63-7.57(m,2h),7.57-7.45(m,1h),7.07(d,j＝9.1hz,1h),5.80-5.72(m,1h),3.96-3.88(m,1h),3.79(s,3h),2.96(dd,j＝16.2,7.3hz,1h),2.61(s,3h),2.44-2.35(m,1h),1.94-1.52(m,4h),1.51-1.33(m,2h)。

实施例339：((5r,9s)-2-甲基-3-(3,4,5-三氟苯基)-4,5,6,7,8,9-六氢-2h-5,9-环亚氨基环辛基[c]吡唑-10-基)(7-甲基咪唑并[1,2-a]吡啶-5-基)甲酮。

以类似于实施例1的方式，使用(5r,9s)-2-甲基-3-(3,4,5-三氟苯基)-4,5,6,7,8,9-六氢-2h-5,9-环亚氨基环辛基[c]吡唑(中间体25)代替外消旋-(5r,9s)-2-甲基-3-苯基-4,5,6,7,8,9-六氢-2h-5,9-环亚氨基环辛基[c]吡唑(中间体1)并且7-甲基咪唑并[1,2-a]吡啶-5-羧酸(中间体95)代替喹啉-6-羧酸来制备标题化合物。ms(esi)：c25h22f3n5o的质量计算值为465.2；m/z实测值为466.3[m+h]⁺。¹hnmr(500mhz,dmso-d6):7.70-7.50(m,3h),7.58-7.53(m,1h),7.47-7.44(m,1h),6.89-6.86(m,1h),5.83-5.74(m,1h),4.09-3.99(m,1h),3.83(s,3h),3.07-2.93(m,1h),2.61-2.44(m,1h),2.38(s,3h),2.10-1.34(m,6h)。

实施例340：((5r,9s)-2-甲基-3-(3,4,5-三氟苯基)-4,5,6,7,8,9-六氢-2h-5,9-环亚氨基环辛基[c]吡唑-10-基)(3-甲基咪唑并[1,2-a]吡啶-5-基)甲酮。

以类似于实施例1的方式，使用(5r,9s)-2-甲基-3-(3,4,5-三氟苯基)-4,5,6,7,8,9-六氢-2h-5,9-环亚氨基环辛基[c]吡唑(中间体25)代替外消旋-(5r,9s)-2-甲基-3-苯基-4,5,6,7,8,9-六氢-2h-5,9-环亚氨基环辛基[c]吡唑(中间体1)并且3-甲基咪唑并[1,2-a]吡啶-5-羧酸代替喹啉-6-羧酸来制备标题化合物。ms(esi)：c25h22f3n5o的质量计算值为465.2；m/z实测值为466.4[m+h]⁺。¹hnmr(500mhz,dmso-d6):7.71-7.61(m,2h),7.61-7.52(m,1h),7.47(s,1h),7.20(dd,j＝9.0,6.8hz,1h),6.95(dd,j＝6.9,1.2hz,1h),5.90-5.78(m,1h),4.27-4.11(m,1h),3.83(s,3h),3.21(dd,j＝16.1,7.4hz,1h),2.55-2.39(m,1h),2.13-1.37(m,6h),1.92(s,3h)。

实施例341：((5r,9s)-2-甲基-3-(3,4,5-三氟苯基)-4,5,6,7,8,9-六氢-2h-5,9-环亚氨基环辛基[c]吡唑-10-基)(3-甲基咪唑并[1,2-a]吡啶-6-基)甲酮。

以类似于实施例1的方式，使用(5r,9s)-2-甲基-3-(3,4,5-三氟苯基)-4,5,6,7,8,9-六氢-2h-5,9-环亚氨基环辛基[c]吡唑(中间体25)代替外消旋-(5r,9s)-2-甲基-3-苯基-4,5,6,7,8,9-六氢-2h-5,9-环亚氨基环辛基[c]吡唑(中间体1)并且3-甲基咪唑并[1,2-a]吡啶-6-羧酸代替喹啉-6-羧酸来制备标题化合物。ms(esi)：c25h22f3n5o的质量计算值为465.2；m/z实测值为466.4[m+h]⁺。¹hnmr(300mhz,dmso-d6):8.45-8.36(m,1h),7.70-7.53(m,3h),7.49-7.43(m,1h),7.30-7.10(m,1h),5.78-5.65&5.09-4.92(m,1h),4.31-4.19&3.86-3.73(m,1h),3.84(s,3h),3.18-3.03(m,1h),2.62-2.35(m,4h),2.15-1.31(m,6h)。

实施例342：((5r,9s)-2-甲基-3-(3,4,5-三氟苯基)-4,5,6,7,8,9-六氢-2h-5,9-环亚氨基环辛基[c]吡唑-10-基)(2-甲基咪唑并[1,2-a]吡啶-6-基)甲酮。

以类似于实施例1的方式，使用(5r,9s)-2-甲基-3-(3,4,5-三氟苯基)-4,5,6,7,8,9-六氢-2h-5,9-环亚氨基环辛基[c]吡唑(中间体25)代替外消旋-(5r,9s)-2-甲基-3-苯基-4,5,6,7,8,9-六氢-2h-5,9-环亚氨基环辛基[c]吡唑(中间体1)并且2-甲基咪唑并[1,2-a]吡啶-6-羧酸代替喹啉-6-羧酸来制备标题化合物。ms(esi)：c25h22f3n5o的质量计算值为465.2；m/z实测值为466.2[m+h]⁺。¹hnmr(500mhz,dmso-d6):8.66(s,1h),7.78-7.69(m,1h),7.64-7.56(m,3h),7.52-7.42(m,1h),5.71-5.61(m,1h),4.30-4.19(m,1h),3.81(s,3h),3.09(dd,j＝16.3,7.4hz,1h),2.54-2.42(m,1h),2.34(s,3h),1.93-1.37(m,6h)。

实施例343：((5r,9s)-2-甲基-3-(3,4,5-三氟苯基)-4,5,6,7,8,9-六氢-2h-5,9-环亚氨基环辛基[c]吡唑-10-基)(2-甲基咪唑并[1,2-a]吡啶-5-基)甲酮。

以类似于实施例1的方式，使用(5r,9s)-2-甲基-3-(3,4,5-三氟苯基)-4,5,6,7,8,9-六氢-2h-5,9-环亚氨基环辛基[c]吡唑(中间体25)代替外消旋-(5r,9s)-2-甲基-3-苯基-4,5,6,7,8,9-六氢-2h-5,9-环亚氨基环辛基[c]吡唑(中间体1)并且2-甲基咪唑并[1,2-a]吡啶-5-羧酸代替喹啉-6-羧酸来制备标题化合物。ms(esi)：c25h22f3n5o的质量计算值为465.2；m/z实测值为466.2[m+h]⁺。¹hnmr(500mhz,dmso-d6):7.64-7.49(m,4h),7.22-7.17(m,1h),6.96-6.91(m,1h),5.79-5.72(m,1h),4.07-4.00(m,1h),3.80(s,3h),3.07-2.93(m,1h),2.46-2.39(m,1h),2.32(s,3h),2.05-1.34(m,6h)。

实施例344：咪唑并[1,2-a]吡啶-3-基((5r,9s)-2-甲基-3-(3,4,5-三氟苯基)-4,5,6,7,8,9-六氢-2h-5,9-环亚氨基环辛基[c]吡唑-10-基)甲酮。

以类似于实施例1的方式，使用(5r,9s)-2-甲基-3-(3,4,5-三氟苯基)-4,5,6,7,8,9-六氢-2h-5,9-环亚氨基环辛基[c]吡唑(中间体25)代替外消旋-(5r,9s)-2-甲基-3-苯基-4,5,6,7,8,9-六氢-2h-5,9-环亚氨基环辛基[c]吡唑(中间体1)并且咪唑并[1,2-a]吡啶-3-羧酸代替喹啉-6-羧酸来制备标题化合物。ms(esi)：c24h20f3n5o的质量计算值为451.2；m/z实测值为452.1[m+h]⁺。¹hnmr(400mhz,dmso-d6)δ8.92–8.85(m,1h),8.05(s,1h),7.77–7.69(m,1h),7.62(dd,j＝8.8,6.7hz,2h),7.50–7.37(m,1h),7.12–7.05(m,1h),5.74–5.60(m,1h),5.03–4.80(m,1h),3.80(s,3h),3.30–3.14(m,1h),2.59–2.52(m,1h),2.05–1.43(m,6h)。

实施例345：(7-氟咪唑并[1,2-a]吡啶-3-基)((5r,9s)-2-甲基-3-(3,4,5-三氟苯基)-4,5,6,7,8,9-六氢-2h-5,9-环亚氨基环辛基[c]吡唑-10-基)甲酮。

以类似于实施例1的方式，使用(5r,9s)-2-甲基-3-(3,4,5-三氟苯基)-4,5,6,7,8,9-六氢-2h-5,9-环亚氨基环辛基[c]吡唑(中间体25)代替外消旋-(5r,9s)-2-甲基-3-苯基-4,5,6,7,8,9-六氢-2h-5,9-环亚氨基环辛基[c]吡唑(中间体1)并且7-氟咪唑并[1,2-a]吡啶-3-羧酸钾(中间体96)代替喹啉-6-羧酸来制备标题化合物。ms(esi)：c24h19f4n5o的质量计算值为469.2；m/z实测值为470.1[m+h]⁺。¹hnmr(500mhz,dmso-d6)δ8.93(dd,j＝7.7,5.9hz,1h),8.05(s,1h),7.70–7.53(m,3h),7.21–6.99(m,1h),5.81–5.48(m,1h),5.07–4.81(m,1h),3.80(s,3h),2.65–2.51(m,2h),2.06–1.41(m,6h)。

实施例346：(7-氯咪唑并[1,2-a]吡啶-3-基)((5r,9s)-2-甲基-3-(3,4,5-三氟苯基)-4,5,6,7,8,9-六氢-2h-5,9-环亚氨基环辛基[c]吡唑-10-基)甲酮。

以类似于实施例1的方式，使用(5r,9s)-2-甲基-3-(3,4,5-三氟苯基)-4,5,6,7,8,9-六氢-2h-5,9-环亚氨基环辛基[c]吡唑(中间体25)代替外消旋-(5r,9s)-2-甲基-3-苯基-4,5,6,7,8,9-六氢-2h-5,9-环亚氨基环辛基[c]吡唑(中间体1)并且7-氯咪唑并[1,2-a]吡啶-3-羧酸代替喹啉-6-羧酸来制备标题化合物。ms(esi)：c24h19clf3n5o的质量计算值为485.1；m/z实测值为486.0[m+h]⁺。¹hnmr(400mhz,dmso-d6)δ8.65–8.54(m,1h),8.35(dd,j＝3.1,0.8hz,1h),7.91–7.77(m,1h),7.63–7.50(m,2h),7.15–7.01(m,1h),5.81–5.57(m,1h),3.82–3.70(m,3h),3.25–2.95(m,2h),2.60–2.52(m,1h),2.03–1.40(m,6h)。

实施例347：((5r,9s)-2-甲基-3-(3,4,5-三氟苯基)-4,5,6,7,8,9-六氢-2h-5,9-环亚氨基环辛基[c]吡唑-10-基)(2-甲基咪唑并[1,2-a]吡啶-3-基)甲酮。

以类似于实施例1的方式，使用(5r,9s)-2-甲基-3-(3,4,5-三氟苯基)-4,5,6,7,8,9-六氢-2h-5,9-环亚氨基环辛基[c]吡唑(中间体25)代替外消旋-(5r,9s)-2-甲基-3-苯基-4,5,6,7,8,9-六氢-2h-5,9-环亚氨基环辛基[c]吡唑(中间体1)并且2-甲基咪唑并[1,2-a]吡啶-3-羧酸代替喹啉-6-羧酸来制备标题化合物。ms(esi)：c25h22f3n5o的质量计算值为465.5；m/z实测值为467.0[m+h]⁺。¹hnmr(400mhz,dmso-d6)δ8.39(s,1h),7.67–7.51(m,3h),7.41–7.27(m,1h),6.96(t,j＝6.9hz,1h),5.62–5.12(m,1h),3.80(s,3h),3.22–2.99(m,2h),2.37(s,3h),2.01–1.35(m,7h)。

实施例348：(2,7-二甲基咪唑并[1,2-a]吡啶-3-基)((5r,9s)-2-甲基-3-(3,4,5-三氟苯基)-4,5,6,7,8,9-六氢-2h-5,9-环亚氨基环辛基[c]吡唑-10-基)甲酮。

以类似于实施例1的方式，使用(5r,9s)-2-甲基-3-(3,4,5-三氟苯基)-4,5,6,7,8,9-六氢-2h-5,9-环亚氨基环辛基[c]吡唑(中间体25)代替外消旋-(5r,9s)-2-甲基-3-苯基-4,5,6,7,8,9-六氢-2h-5,9-环亚氨基环辛基[c]吡唑(中间体1)并且2,7-二甲基咪唑并[1,2-a]吡啶-3-羧酸代替喹啉-6-羧酸来制备标题化合物。ms(esi)：c26h24f3n5o的质量计算值为479.2；m/z实测值为480.1[m+h]⁺。¹hnmr(500mhz,dmso-d6)δ8.28(s,1h),7.59(dd,j＝8.7,6.6hz,2h),7.40–7.27(m,1h),6.86–6.73(m,1h),5.52–5.06(m,1h),4.77–4.32(m,1h),3.79(s,3h),3.18–3.01(m,1h),2.55(s,1h),2.40–2.29(m,6h),1.99–1.37(m,6h)。

实施例349：((5r,9s)-3-(3-氟-5-甲基苯基)-2-甲基-4,5,6,7,8,9-六氢-2h-5,9-环亚氨基环辛基[c]吡唑-10-基)(2-甲基咪唑并[1,2-a]吡啶-3-基)甲酮。

以类似于实施例1的方式，使用(5r,9s)-3-(3-氟-5-甲基苯基)-2-甲基-4,5,6,7,8,9-六氢-2h-5,9-环亚氨基环辛基[c]吡唑(中间体63)代替外消旋-(5r,9s)-2-甲基-3-苯基-4,5,6,7,8,9-六氢-2h-5,9-环亚氨基环辛基[c]吡唑(中间体1)并且2-甲基咪唑并[1,2-a]吡啶-3-羧酸代替喹啉-6-羧酸来制备标题化合物。ms(esi)：c26h26fn5o的质量计算值为443.2；m/z实测值为444.1[m+h]⁺。¹hnmr(500mhz,dmso-d6)δ8.39(s,1h),7.61–7.51(m,1h),7.40–7.30(m,1h),7.18(d,j＝10.3hz,2h),7.11(d,j＝9.8hz,1h),6.96(t,j＝6.8hz,1h),5.49-4.80(m,1h)3.78(s,3h),3.22–2.91(m,2h),2.63–2.52(m,1h),2.41–2.30(m,6h),1.95–1.37(m,6h)。

实施例350：((5r,9s)-2-甲基-3-(3,4,5-三氟苯基)-4,5,6,7,8,9-六氢-2h-5,9-环亚氨基环辛基[c]吡唑-10-基)(5-甲基咪唑并[1,2-a]吡啶-3-基)甲酮。

以类似于实施例1的方式，使用(5r,9s)-2-甲基-3-(3,4,5-三氟苯基)-4,5,6,7,8,9-六氢-2h-5,9-环亚氨基环辛基[c]吡唑(中间体25)代替外消旋-(5r,9s)-2-甲基-3-苯基-4,5,6,7,8,9-六氢-2h-5,9-环亚氨基环辛基[c]吡唑(中间体1)并且5-甲基咪唑并[1,2-a]吡啶-3-羧酸锂代替喹啉-6-羧酸来制备标题化合物。ms(esi)：c25h22f3n5o的质量计算值为465.2；m/z实测值为466.1[m+h]⁺。¹hnmr(400mhz,dmso-d6)δ7.95(s,1h),7.72–7.53(m,3h),7.37(dd,j＝9.0,6.8hz,1h),6.90(d,j＝6.9hz,1h),5.83–5.69(m,1h),5.13–4.52(m,1h),3.88–3.69(m,3h),3.23–3.01(m,1h),2.65–2.56(m,1h),2.53–2.48(m,3h),1.93–1.37(m,6h)。

实施例351：((5r,9s)-2-甲基-3-(3,4,5-三氟苯基)-4,5,6,7,8,9-六氢-2h-5,9-环亚氨基环辛基[c]吡唑-10-基)(7-(三氟甲基)咪唑并[1,2-a]吡啶-3-基)甲酮。

以类似于实施例1的方式，使用(5r,9s)-2-甲基-3-(3,4,5-三氟苯基)-4,5,6,7,8,9-六氢-2h-5,9-环亚氨基环辛基[c]吡唑(中间体25)代替外消旋-(5r,9s)-2-甲基-3-苯基-4,5,6,7,8,9-六氢-2h-5,9-环亚氨基环辛基[c]吡唑(中间体1)并且7-(三氟甲基)咪唑并[1,2-a]吡啶-3-羧酸代替喹啉-6-羧酸来制备标题化合物。ms(esi)：c25h19f6n5o的质量计算值为519.5；m/z实测值为520.1[m+h]⁺。¹hnmr(400mhz,dmso-d6)δ9.03(d,j＝7.3hz,1h),8.29–8.16(m,2h),7.63(t,j＝7.7hz,2h),7.35(dd,j＝7.4,2.0hz,1h),5.81–5.48(m,1h),5.07–4.72(m,1h),3.81(s,3h),2.63–2.54(m,1h),2.07–1.92(m,1h),1.91–1.41(m,6h)。

实施例352：(2-(二氟甲基)咪唑并[1,2-a]吡啶-3-基)((5r,9s)-2-甲基-3-(3,4,5-三氟苯基)-4,5,6,7,8,9-六氢-2h-5,9-环亚氨基环辛基[c]吡唑-10-基)甲酮。

以类似于实施例1的方式，使用(5r,9s)-2-甲基-3-(3,4,5-三氟苯基)-4,5,6,7,8,9-六氢-2h-5,9-环亚氨基环辛基[c]吡唑(中间体25)代替外消旋-(5r,9s)-2-甲基-3-苯基-4,5,6,7,8,9-六氢-2h-5,9-环亚氨基环辛基[c]吡唑(中间体1)并且2-(二氟甲基)咪唑并[1,2-a]吡啶-3-羧酸代替喹啉-6-羧酸来制备标题化合物。ms(esi)：c25h20f5n5o的质量计算值为501.2；m/z实测值为502.1[m+h]⁺。¹hnmr(400mhz,dmso-d6)δ8.28(d,j＝174.0hz,1h),7.81–7.68(m,1h),7.62–7.42(m,3h),7.36–6.89(m,2h),5.75(s,1h),5.35–4.45(m,1h),3.79(s,3h),3.27–2.75(m,2h),2.11–1.31(m,6h)。

实施例353：(2-甲基-2h-吲唑-3-基)((5r,9s)-2-甲基-3-(3,4,5-三氟苯基)-4,5,6,7,8,9-六氢-2h-5,9-环亚氨基环辛基[c]吡唑-10-基)甲酮。

以类似于实施例1的方式，使用(5r,9s)-2-甲基-3-(3,4,5-三氟苯基)-4,5,6,7,8,9-六氢-2h-5,9-环亚氨基环辛基[c]吡唑(中间体25)代替外消旋-(5r,9s)-2-甲基-3-苯基-4,5,6,7,8,9-六氢-2h-5,9-环亚氨基环辛基[c]吡唑(中间体1)并且2-甲基-2h-吲唑-3-羧酸代替喹啉-6-羧酸来制备标题化合物。ms(esi)：c25h22f3n5o的质量计算值为465.2；m/z实测值为466.1[m+h]⁺。¹hnmr(400mhz,dmso-d6)δ7.73–7.55(m,3h),7.35–7.13(m,2h),5.78(s,1h),5.23–4.71(m,1h),4.22–4.00(m,3h),3.87–3.72(m,3h),3.24–2.57(m,2h),2.33–2.02(m,1h),2.11–1.33(m,6h)。

实施例354：(2,7-二甲基吡唑并[1,5-a]嘧啶-5-基)((5r,9s)-2-甲基-3-(3,4,5-三氟苯基)-4,5,6,7,8,9-六氢-2h-5,9-环亚氨基环辛基[c]吡唑-10-基)甲酮。

以类似于实施例1的方式，使用(5r,9s)-2-甲基-3-(3,4,5-三氟苯基)-4,5,6,7,8,9-六氢-2h-5,9-环亚氨基环辛基[c]吡唑(中间体25)代替外消旋-(5r,9s)-2-甲基-3-苯基-4,5,6,7,8,9-六氢-2h-5,9-环亚氨基环辛基[c]吡唑(中间体1)并且2,7-二甲基吡唑并[1,5-a]嘧啶-5-羧酸代替喹啉-6-羧酸来制备标题化合物。ms(esi)：c25h23f3n6o的质量计算值为480.2；m/z实测值为481.2[m+h]⁺。¹hnmr(500mhz,dmso-d6):7.61-7.53(m,2h),7.03-7.01(m,1h),6.56(s,1h),5.71-5.67(m,1h),4.31-4.25(m,1h),3.78(s,3h),2.98(dd,j＝16.1,7.3hz,1h),2.70(s,3h),2.51-2.45(m,1h),2.43(s,3h),1.90-1.33(m,6h)。

实施例355：((5r,9s)-2-甲基-3-(3,4,5-三氟苯基)-4,5,6,7,8,9-六氢-2h-5,9-环亚氨基环辛基[c]吡唑-10-基)(7-甲基吡唑并[1,5-a]嘧啶-6-基)甲酮。

以类似于实施例1的方式，使用(5r,9s)-2-甲基-3-(3,4,5-三氟苯基)-4,5,6,7,8,9-六氢-2h-5,9-环亚氨基环辛基[c]吡唑(中间体25)代替外消旋-(5r,9s)-2-甲基-3-苯基-4,5,6,7,8,9-六氢-2h-5,9-环亚氨基环辛基[c]吡唑(中间体1)并且7-甲基吡唑并[1,5-a]嘧啶-6-羧酸代替喹啉-6-羧酸来制备标题化合物。ms(esi)：c24h21f3n6o的质量计算值为466.2；m/z实测值为467.2[m+h]⁺。¹hnmr(500mhz,dmso-d6):8.43-8.34(m,1h),8.30(d,j＝2.2hz,1h),7.67-7.52(m,2h),6.80(d,j＝2.3hz,1h),5.79-5.74(m,1h),4.10-4.04(m,1h),3.80(s,3h),3.21-3.02(m,1h),2.82-2.71(m,3h),2.57(d,j＝16.3hz,1h),2.01-1.30(m,6h)。

实施例356：(5-异丙基-3-甲基吡唑并[1,5-a]嘧啶-7-基)((5r,9s)-2-甲基-3-(3,4,5-三氟苯基)-4,5,6,7,8,9-六氢-2h-5,9-环亚氨基环辛基[c]吡唑-10-基)甲酮。

以类似于实施例1的方式，使用(5r,9s)-2-甲基-3-(3,4,5-三氟苯基)-4,5,6,7,8,9-六氢-2h-5,9-环亚氨基环辛基[c]吡唑(中间体25)代替外消旋-(5r,9s)-2-甲基-3-苯基-4,5,6,7,8,9-六氢-2h-5,9-环亚氨基环辛基[c]吡唑(中间体1)并且5-异丙基-3-甲基吡唑并[1,5-a]嘧啶-7-羧酸代替喹啉-6-羧酸来制备标题化合物。ms(esi)：c27h27f3n6o的质量计算值为508.2；m/z实测值为509.2[m+h]⁺。¹hnmr(500mhz,dmso-d6):8.15(s,1h),7.61-7.50(m,2h),6.98(s,1h),5.75-5.70(m,1h),4.42-4.36(m,1h),3.78(s,3h),3.76-3.67(m,1h),3.12-3.01(m,1h),2.52-2.42(m,1h),2.26(s,3h),1.93-1.41(m,6h),1.36(d,j＝7.1hz,6h)。

实施例357：((5r,9s)-2-甲基-3-(3,4,5-三氟苯基)-4,5,6,7,8,9-六氢-2h-5,9-环亚氨基环辛基[c]吡唑-10-基)(2,3,5-三甲基吡唑并[1,5-a]嘧啶-7-基)甲酮。

以类似于实施例1的方式，使用(5r,9s)-2-甲基-3-(3,4,5-三氟苯基)-4,5,6,7,8,9-六氢-2h-5,9-环亚氨基环辛基[c]吡唑(中间体25)代替外消旋-(5r,9s)-2-甲基-3-苯基-4,5,6,7,8,9-六氢-2h-5,9-环亚氨基环辛基[c]吡唑(中间体1)并且2,3,5-三甲基吡唑并[1,5-a]嘧啶-7-羧酸代替喹啉-6-羧酸来制备标题化合物。ms(esi)：c26h25f3n6o的质量计算值为494.2；m/z实测值为495.3[m+h]⁺。¹hnmr(500mhz,dmso-d6):7.63-7.54(m,2h),6.73(s,1h),5.77-5.69(m,1h),3.79(s,3h),3.68-3.62(m,1h),2.90(dd,j＝16.3,7.3hz,1h),2.55-2.45(m,3h),2.40(d,j＝16.2hz,1h),2.33(s,3h),2.16(s,3h),1.97-1.67(m,3h),1.59-1.30(m,3h)。

实施例358：(7-环丙基-2-甲基吡唑并[1,5-a]嘧啶-5-基)((5r,9s)-2-甲基-3-(3,4,5-三氟苯基)-4,5,6,7,8,9-六氢-2h-5,9-环亚氨基环辛基[c]吡唑-10-基)甲酮。

以类似于实施例1的方式，使用(5r,9s)-2-甲基-3-(3,4,5-三氟苯基)-4,5,6,7,8,9-六氢-2h-5,9-环亚氨基环辛基[c]吡唑(中间体25)代替外消旋-(5r,9s)-2-甲基-3-苯基-4,5,6,7,8,9-六氢-2h-5,9-环亚氨基环辛基[c]吡唑(中间体1)并且7-环丙基-2-甲基吡唑并[1,5-a]嘧啶-5-羧酸代替喹啉-6-羧酸来制备标题化合物。ms(esi)：c27h25f3n6o的质量计算值为506.2；m/z实测值为507.2[m+h]⁺。¹hnmr(500mhz,dmso-d6):7.62-7.52(m,2h),6.89(s,1h),6.34(s,1h),5.77-5.72(m,1h),3.79(s,3h),3.78-3.65(m,1h),2.92(dd,j＝16.7,7.4hz,1h),2.46-2.35(m,1h),2.36(s,3h),2.21-2.01(m,1h),1.96-1.33(m,6h),1.09-0.97(m,4h)。

实施例359：((5r,9s)-2-甲基-3-(3,4,5-三氟苯基)-4,5,6,7,8,9-六氢-2h-5,9-环亚氨基环辛基[c]吡唑-10-基)(2-甲基吡唑并[1,5-a]嘧啶-3-基)甲酮。

以类似于实施例1的方式，使用(5r,9s)-2-甲基-3-(3,4,5-三氟苯基)-4,5,6,7,8,9-六氢-2h-5,9-环亚氨基环辛基[c]吡唑(中间体25)代替外消旋-(5r,9s)-2-甲基-3-苯基-4,5,6,7,8,9-六氢-2h-5,9-环亚氨基环辛基[c]吡唑(中间体1)并且2-甲基吡唑并[1,5-a]嘧啶-3-羧酸代替喹啉-6-羧酸来制备标题化合物。ms(esi)：c24h21f3n6o的质量计算值为466.2；m/z实测值为467.1[m+h]⁺。¹hnmr(400mhz,dmso-d6)δ9.18–9.00(m,1h),8.66–8.50(m,1h),7.68–7.49(m,2h),7.19–6.91(m,1h),5.88–5.00(m,1h),4.94–4.13(m,1h),3.91–3.67(m,3h),3.15–2.94(m,1h),2.47–2.30(m,4h),1.92–1.34(m,6h)。

实施例360：((5r,9s)-2-甲基-3-(3,4,5-三氟苯基)-4,5,6,7,8,9-六氢-2h-5,9-环亚氨基环辛基[c]吡唑-10-基)(2-甲基吡唑并[1,5-b]哒嗪-3-基)甲酮。

以类似于实施例1的方式，使用(5r,9s)-2-甲基-3-(3,4,5-三氟苯基)-4,5,6,7,8,9-六氢-2h-5,9-环亚氨基环辛基[c]吡唑(中间体25)代替外消旋-(5r,9s)-2-甲基-3-苯基-4,5,6,7,8,9-六氢-2h-5,9-环亚氨基环辛基[c]吡唑(中间体1)并且2-甲基吡唑并[1,5-b]哒嗪-3-羧酸代替喹啉-6-羧酸来制备标题化合物。ms(esi)：c24h21f3n6o的质量计算值为466.2；m/z实测值为467.1[m+h]⁺。¹hnmr(400mhz,dmso-d6)δ8.46(dd,j＝4.5,1.9hz,1h),8.06(s,1h),7.59(dd,j＝8.7,6.6hz,2h),7.29(dd,j＝9.0,4.5hz,1h),5.79–4.85(m,1h),4.28–3.94(m,1h),3.80(s,3h),3.21–2.66(m,2h),2.42(s,3h),2.00–1.35(m,6h)。

实施例361：((5r,9s)-2-甲基-3-(3,4,5-三氟苯基)-4,5,6,7,8,9-六氢-2h-5,9-环亚氨基环辛基[c]吡唑-10-基)(2-甲基咪唑并[1,2-a]吡嗪-8-基)甲酮。

以类似于实施例1的方式，使用(5r,9s)-2-甲基-3-(3,4,5-三氟苯基)-4,5,6,7,8,9-六氢-2h-5,9-环亚氨基环辛基[c]吡唑(中间体25)代替外消旋-(5r,9s)-2-甲基-3-苯基-4,5,6,7,8,9-六氢-2h-5,9-环亚氨基环辛基[c]吡唑(中间体1)并且2-甲基咪唑并[1,2-a]哒嗪-8-羧酸代替喹啉-6-羧酸来制备标题化合物。ms(esi)：c24h21f3n6o的质量计算值为466.2；m/z实测值为467.2[m+h]⁺。¹hnmr(500mhz,dmso-d6):8.53(d,j＝4.5hz,1h),7.96-7.92(m,1h),7.79(d,j＝4.5hz,1h),7.55-7.46(m,2h),5.80-5.72(m,1h),3.79(s,3h),3.81-3.75(m,1h),2.85(dd,j＝16.0,7.4hz,1h),2.41-2.38(m,1h),2.37(s,3h),1.92-1.68(m,3h),1.56-1.35(m,3h)。

实施例362：((5r,9s)-2-甲基-3-(3,4,5-三氟苯基)-4,5,6,7,8,9-六氢-2h-5,9-环亚氨基环辛基[c]吡唑-10-基)(2,5,8-三甲基咪唑并[1,2-a]吡嗪-3-基)甲酮。

以类似于实施例1的方式，使用(5r,9s)-2-甲基-3-(3,4,5-三氟苯基)-4,5,6,7,8,9-六氢-2h-5,9-环亚氨基环辛基[c]吡唑(中间体25)代替外消旋-(5r,9s)-2-甲基-3-苯基-4,5,6,7,8,9-六氢-2h-5,9-环亚氨基环辛基[c]吡唑(中间体1)并且2,5,8-三甲基咪唑并[1,2-a]吡嗪-3-羧酸钾(中间体98)代替喹啉-6-羧酸来制备标题化合物。ms(esi)：c26h25f3n6o的质量计算值为494.2；m/z实测值为495.1[m+h]⁺。¹hnmr(400mhz,dmso-d6)δ7.71–7.48(m,3h),5.89–5.74(m,0.5h),5.25–4.65(m,1h),4.26–4.09(m,0.5h),3.88–3.64(m,3h),3.27–2.78(m,2h),2.73–2.54(m,5h),2.48–2.38(m,1h),2.36–2.20(m,1h),2.14–2.05(m,1h),2.03–1.97(m,1h),1.92–1.40(m,6h)。

实施例363：((5r,9s)-2-甲基-3-(3,4,5-三氟苯基)-4,5,6,7,8,9-六氢-2h-5,9-环亚氨基环辛基[c]吡唑-10-基)(2-甲基咪唑并[1,2-b]哒嗪-3-基)甲酮。

以类似于实施例1的方式，使用(5r,9s)-2-甲基-3-(3,4,5-三氟苯基)-4,5,6,7,8,9-六氢-2h-5,9-环亚氨基环辛基[c]吡唑(中间体25)代替外消旋-(5r,9s)-2-甲基-3-苯基-4,5,6,7,8,9-六氢-2h-5,9-环亚氨基环辛基[c]吡唑(中间体1)并且2-甲基咪唑并[1,2-b]哒嗪-3-羧酸代替喹啉-6-羧酸来制备标题化合物。ms(esi)：c24h21f3n6o的质量计算值为466.2；m/z实测值为467.1[m+h]⁺。¹hnmr(500mhz,dmso-d6)δ8.52(d,j＝4.4hz,1h),8.14–8.03(m,1h),7.66–7.52(m,2h),7.33–7.20(m,1h),5.82–5.07(m,1h),4.60–3.99(m,1h),3.85–3.70(m,3h),2.97–2.84(m,1h),2.48–2.22(m,4h),1.96–1.39(m,6h)。

实施例364：(2,7-二甲基咪唑并[1,2-b]哒嗪-3-基)((5r,9s)-2-甲基-3-(3,4,5-三氟苯基)-4,5,6,7,8,9-六氢-2h-5,9-环亚氨基环辛基[c]吡唑-10-基)甲酮。

以类似于实施例1的方式，使用(5r,9s)-2-甲基-3-(3,4,5-三氟苯基)-4,5,6,7,8,9-六氢-2h-5,9-环亚氨基环辛基[c]吡唑(中间体25)代替外消旋-(5r,9s)-2-甲基-3-苯基-4,5,6,7,8,9-六氢-2h-5,9-环亚氨基环辛基[c]吡唑(中间体1)并且2,7-二甲基咪唑并[1,2-b]哒嗪-3-羧酸钾(中间体97)代替喹啉-6-羧酸来制备标题化合物。ms(esi)：c25h23f3n6o的质量计算值为480.2；m/z实测值为481.2[m+h]⁺。¹hnmr(400mhz,dmso-d6)δ8.41(d,j＝2.0hz,1h),7.87(d,j＝10.7hz,1h),7.65–7.50(m,2h),5.85–5.70(m,1h),5.16–4.49(m,1h),3.82(s,3h),3.74(s,1h),3.20–3.13(m,1h),2.42–2.33(m,5h),2.31–2.21(m,1h),1.95–1.39(m,6h)。

实施例365：((5r,9s)-2-甲基-3-(3,4,5-三氟苯基)-4,5,6,7,8,9-六氢-2h-5,9-环亚氨基环辛基[c]吡唑-10-基)(3-甲基-3h-咪唑并[4,5-b]吡啶-7-基)甲酮。

以类似于实施例1的方式，使用(5r,9s)-2-甲基-3-(3,4,5-三氟苯基)-4,5,6,7,8,9-六氢-2h-5,9-环亚氨基环辛基[c]吡唑(中间体25)代替外消旋-(5r,9s)-2-甲基-3-苯基-4,5,6,7,8,9-六氢-2h-5,9-环亚氨基环辛基[c]吡唑(中间体1)并且3-甲基-3h-咪唑并[4,5-b]吡啶-7-羧酸代替喹啉-6-羧酸来制备标题化合物。ms(esi)：c24h21f3n6o的质量计算值为466.2；m/z实测值为467.2[m+h]⁺。¹hnmr(500mhz,dmso-d6):8.45(s,1h),8.43-8.37(m,1h),7.55-7.49(m,2h),7.21(d,j＝4.8hz,1h),5.84-5.76(m,1h),3.84(s,3h),3.79(s,3h),3.77-3.72(m,1h),2.88(dd,j＝16.1,7.3hz,1h),2.34(d,j＝15.9hz,1h),1.95-1.65(m,3h),1.55-1.29(m,3h)。

实施例366：((5r,9s)-2-甲基-3-(3,4,5-三氟苯基)-4,5,6,7,8,9-六氢-2h-5,9-环亚氨基环辛基[c]吡唑-10-基)(3-甲基-3h-咪唑并[4,5-b]吡啶-6-基)甲酮。

以类似于实施例1的方式，使用(5r,9s)-2-甲基-3-(3,4,5-三氟苯基)-4,5,6,7,8,9-六氢-2h-5,9-环亚氨基环辛基[c]吡唑(中间体25)代替外消旋-(5r,9s)-2-甲基-3-苯基-4,5,6,7,8,9-六氢-2h-5,9-环亚氨基环辛基[c]吡唑(中间体1)并且3-甲基-3h-咪唑并[4,5-b]吡啶-6-羧酸代替喹啉-6-羧酸来制备标题化合物。ms(esi)：c24h21f3n6o的质量计算值为466.2；m/z实测值为467.2[m+h]⁺。¹hnmr(500mhz,dmso-d6):8.51(s,1h),8.44(d,j＝1.9hz,1h),8.13(d,j＝1.9hz,1h),7.65-7.54(m,2h),5.74-5.67(m,1h),4.11-4.03(m,1h),3.85(s,3h),3.79(s,3h),3.09(dd,j＝16.2,7.4hz,1h),2.39-2.32(m,1h),2.01-1.32(m,6h)。

实施例367：((5r,9s)-2-甲基-3-(3,4,5-三氟苯基)-4,5,6,7,8,9-六氢-2h-5,9-环亚氨基环辛基[c]吡唑-10-基)(7-甲基-7h-吡咯并[2,3-d]嘧啶-4-基)甲酮。

以类似于实施例1的方式，使用(5r,9s)-2-甲基-3-(3,4,5-三氟苯基)-4,5,6,7,8,9-六氢-2h-5,9-环亚氨基环辛基[c]吡唑(中间体25)代替外消旋-(5r,9s)-2-甲基-3-苯基-4,5,6,7,8,9-六氢-2h-5,9-环亚氨基环辛基[c]吡唑(中间体1)并且7-甲基-7h-吡咯并[2,3-d]嘧啶-4-羧酸代替喹啉-6-羧酸来制备标题化合物。ms(esi)：c24h21f3n6o的质量计算值为466.2；m/z实测值为467.3[m+h]⁺。¹hnmr(500mhz,dmso-d6):8.79(s,1h),7.67(d,j＝3.5hz,1h),7.56-7.52(m,2h),6.54(d,j＝3.5hz,1h),5.80-5.76(m,1h),4.06-4.00(m,1h),3.82(s,3h),3.79(s,3h),2.87(dd,j＝16.1,7.3hz,1h),2.43(d,j＝16.1hz,1h),1.95-1.35(m,6h)。

实施例368：(1-甲基-1h-吡唑并[3,4-b]吡啶-4-基)((5r,9s)-2-甲基-3-(3,4,5-三氟苯基)-4,5,6,7,8,9-六氢-2h-5,9-环亚氨基环辛基[c]吡唑-10-基)甲酮。

以类似于实施例1的方式，使用(5r,9s)-2-甲基-3-(3,4,5-三氟苯基)-4,5,6,7,8,9-六氢-2h-5,9-环亚氨基环辛基[c]吡唑(中间体25)代替外消旋-(5r,9s)-2-甲基-3-苯基-4,5,6,7,8,9-六氢-2h-5,9-环亚氨基环辛基[c]吡唑(中间体1)并且1-甲基-1h-吡唑并[3,4-b]吡啶-4-羧酸(中间体94)代替喹啉-6-羧酸来制备标题化合物。ms(esi)：c24h21f3n6o的质量计算值为466.2；m/z实测值为467.2[m+h]⁺。¹hnmr(300mhz,dmso-d6):8.64(d,j＝4.8hz,1h),8.16(s,1h),7.71-7.50(m,2h),7.23(d,j＝4.6hz,1h),5.86-5.75(m,1h),4.10(s,3h),3.89-3.77(m,1h),3.82(s,3h),2.92(dd,j＝16.3,7.3hz,1h),2.39(d,j＝17.0hz,1h),2.09-1.28(m,6h)。

实施例369：(1-甲基-1h-吡唑并[3,4-d]嘧啶-4-基)((5r,9s)-2-甲基-3-(3,4,5-三氟苯基)-4,5,6,7,8,9-六氢-2h-5,9-环亚氨基环辛基[c]吡唑-10-基)甲酮。

以类似于实施例1的方式，使用(5r,9s)-2-甲基-3-(3,4,5-三氟苯基)-4,5,6,7,8,9-六氢-2h-5,9-环亚氨基环辛基[c]吡唑(中间体25)代替外消旋-(5r,9s)-2-甲基-3-苯基-4,5,6,7,8,9-六氢-2h-5,9-环亚氨基环辛基[c]吡唑(中间体1)并且1-甲基-1h-吡唑并[3,4-d]嘧啶-4-羧酸代替喹啉-6-羧酸来制备标题化合物。ms(esi)：c23h20f3n7o的质量计算值为467.2；m/z实测值为468.1[m+h]⁺。¹hnmr(400mhz,dmso-d6)δ9.08(d,j＝16.1hz,1h),8.35(d,j＝32.4hz,1h),7.69–7.49(m,2h),5.81(s,1h),5.22–4.96(m,1h),4.14–4.05(m,3h),3.77(d,j＝33.1hz,3h),3.23–3.09(m,1h),3.03–2.89(m,1h),2.00–1.41(m,6h)。

实施例370：[1,2,4]三唑并[4,3-a]吡啶-7-基((5r,9s)-2-甲基-3-(3,4,5-三氟苯基)-4,5,6,7,8,9-六氢-2h-5,9-环亚氨基环辛基[c]吡唑-10-基)甲酮。

以类似于实施例1的方式，使用(5r,9s)-2-甲基-3-(3,4,5-三氟苯基)-4,5,6,7,8,9-六氢-2h-5,9-环亚氨基环辛基[c]吡唑(中间体25)代替外消旋-(5r,9s)-2-甲基-3-苯基-4,5,6,7,8,9-六氢-2h-5,9-环亚氨基环辛基[c]吡唑(中间体1)并且[1,2,4]三唑[4,3-a]吡啶-7-羧酸代替喹啉-6-羧酸来制备标题化合物。ms(esi)：c23h19f3n6o的质量计算值为452.2；m/z实测值为453.1[m+h]⁺。¹hnmr(300mhz,dmso-d6):9.32(s,1h),8.68-8.59(m,1h),7.89-7.81(m,1h),7.68-7.54(m,2h),7.04-6.96(m,1h),5.75-5.65(m,1h),4.19-4.07(m,1h),3.82(s,3h),3.11(dd,j＝16.2,7.4hz,1h),2.42(d,j＝16.9hz,1h),2.06-1.36(m,6h)。

实施例371：((5r,9s)-2-甲基-3-(3,4,5-三氟苯基)-4,5,6,7,8,9-六氢-2h-5,9-环亚氨基环辛基[c]吡唑-10-基)(3-甲基咪唑并[1,5-a]吡嗪-1-基)甲酮。

以类似于实施例1的方式，使用(5r,9s)-2-甲基-3-(3,4,5-三氟苯基)-4,5,6,7,8,9-六氢-2h-5,9-环亚氨基环辛基[c]吡唑(中间体25)代替外消旋-(5r,9s)-2-甲基-3-苯基-4,5,6,7,8,9-六氢-2h-5,9-环亚氨基环辛基[c]吡唑(中间体1)并且3-甲基咪唑并[1,5-a]吡嗪-1-羧酸钠(中间体99)代替喹啉-6-羧酸来制备标题化合物。ms(esi)：c24h21f3n6o的质量计算值为466.2；m/z实测值为467.1[m+h]⁺。¹hnmr(400mhz,methanol-d4)δ9.38(s,1h),8.14(s,1h),7.70(d,j＝5.1hz,1h),7.33(t,j＝7.3hz,2h),5.94(s,1h),3.89–3.76(m,3h),2.74(d,j＝12.1hz,3h),2.61(t,j＝15.8hz,1h),2.30–1.51(m,8h)。

实施例372：((5r,9s)-3-(3-氟-5-甲基苯基)-2-甲基-4,5,6,7,8,9-六氢-2h-5,9-环亚氨基环辛基[c]吡唑-10-基)(喹啉-6-基)甲酮。

以类似于实施例1的方式，使用(5r,9s)-3-(3-氟-5-甲基苯基)-2-甲基-4,5,6,7,8,9-六氢-2h-5,9-环亚氨基环辛基[c]吡唑(中间体63)代替外消旋-(5r,9s)-2-甲基-3-苯基-4,5,6,7,8,9-六氢-2h-5,9-环亚氨基环辛基[c]吡唑(中间体1)并且喹啉-6-羧酸代替喹啉-6-羧酸来制备标题化合物。ms(esi)：c27h25fn4o的质量计算值为440.2；m/z实测值为441.1[m+h]⁺。¹hnmr(500mhz,dmso-d6)δ9.02–8.93(m,1h),8.48(d,j＝8.3hz,1h),8.15–8.04(m,2h),7.83–7.68(m,1h),7.65–7.52(m,1h),7.25–7.04(m,3h),5.82–5.01(m,1h),4.91–3.99(m,1h),3.86–3.66(m,3h),3.14–3.00(m,1h),2.48–2.31(m,4h),2.07–1.36(m,6h)。

实施例373：((5r,9s)-2-甲基-3-(3,4,5-三氟苯基)-4,5,6,7,8,9-六氢-2h-5,9-环亚氨基环辛基[c]吡唑-10-基)(4-甲基喹啉-6-基)甲酮。

以类似于实施例1的方式，使用(5r,9s)-2-甲基-3-(3,4,5-三氟苯基)-4,5,6,7,8,9-六氢-2h-5,9-环亚氨基环辛基[c]吡唑(中间体25)代替外消旋-(5r,9s)-2-甲基-3-苯基-4,5,6,7,8,9-六氢-2h-5,9-环亚氨基环辛基[c]吡唑(中间体1)并且4-甲基喹啉-6-羧酸代替喹啉-6-羧酸来制备标题化合物。ms(esi)：c27h23f3n4o的质量计算值为476.2；m/z实测值为477.0[m+h]⁺。¹hnmr(400mhz,dmso-d6)δ8.82(dd,j＝8.0,4.4hz,1h),8.16–8.02(m,2h),7.82–7.66(m,1h),7.66–7.39(m,3h),5.83–4.82(m,1h),4.17–4.01(m,1h),3.88–3.63(m,3h),3.15–2.98(m,1h),2.76–2.65(m,3h),2.47–2.37(m,1h),2.06–1.42(m,6h)。

实施例374：((5r,9s)-3-(3,5-二氟苯基)-2-甲基-4,5,6,7,8,9-六氢-2h-5,9-环亚氨基环辛基[c]吡唑-10-基)(2-羟基喹啉-6-基)甲酮。

以类似于实施例1的方式，使用(5r,9s)-3-(3,5-二氟苯基)-2-甲基-4,5,6,7,8,9-六氢-2h-5,9-环亚氨基环辛基[c]吡唑(中间体12)代替外消旋-(5r,9s)-2-甲基-3-苯基-4,5,6,7,8,9-六氢-2h-5,9-环亚氨基环辛基[c]吡唑(中间体1)并且2-羟基喹啉-6-羧酸代替喹啉-6-羧酸来制备标题化合物。ms(esi)：c26h22f2n4o2的质量计算值为460.5；m/z实测值为461.1[m+h]⁺。¹hnmr(500mhz,dmso-d6)δ11.99–11.80(m,1h),8.01–7.93(m,1h),7.77(d,j＝10.0hz,1h),7.54(dd,j＝25.0,8.5hz,1h),7.39–7.27(m,4h),6.55(d,j＝9.5hz,1h),5.75–5.61(m,1h),5.05–4.78(m,1h),3.89–3.70(m,3h),3.19–3.04(m,1h),2.49–2.43(m,1h),2.04–1.40(m,6h)。

实施例375：6-((5r,9s)-3-(3,5-二氟苯基)-2-甲基-4,5,6,7,8,9-六氢-2h-5,9-环亚氨基环辛基[c]吡唑-10-羰基)喹啉1-氧化物。

在0℃下，在10分钟内，向((5r,9s)-3-(3,5-二氟苯基)-2-甲基-4,5,6,7,8,9-六氢-2h-5,9-环亚氨基环辛基[c]吡唑-10-基)(喹啉-6-基)甲酮(实施例97，150mg，0.34mmol)的dcm(6.0ml)中的冰冻溶液中分批加入间氯过氧苯甲酸(mcpba或mcpba)(87.4mg，0.51mmol)，并且将混合物缓慢升温至室温。在搅拌1小时后，用饱和nahco3水溶液猝灭反应混合物并用dcm萃取(2次)。将合并的有机物用盐水洗涤，经na2so4干燥，过滤，并真空浓缩。使用xbridgec18柱(5μm，100mm×4.6mm)，流动相10％-100％acn的20mmnh4oh溶液，通过反相hplc纯化粗产物，得到标题化合物，为白色固体(111mg，71％产率)。ms(esi)：c26h22f2n4o2的质量计算值为460.5；m/z实测值为461.1[m+h]⁺。¹hnmr(500mhz,dmso-d6)δ8.68–8.52(m,2h),8.18(dd,j＝11.0,1.7hz,1h),8.03(dd,j＝8.6,4.5hz,1h),7.89–7.71(m,1h),7.59–7.49(m,1h),7.41–7.25(m,3h),5.84–4.72(m,2h),3.80(d,j＝48.8hz,3h),3.20–3.03(m,1h),2.46(d,j＝16.2hz,1h),2.06–1.37(m,6h)。

实施例376：((5r,9s)-3-(3,5-二氟苯基)-2-甲基-4,5,6,7,8,9-六氢-2h-5,9-环亚氨基环辛基[c]吡唑-10-基)(喹啉-6-基-4-t)甲酮。

向5ml圆底烧瓶中加入(4-溴喹啉-6-基)((5r,9s)-3-(3,5-二氟苯基)-2-甲基-4,5,6,7,8,9-六氢-2h-5,9-环亚氨基环辛基[c]吡唑-10-基)甲酮(实施例101，10mg，0.02mmol)、甲醇(1.5ml)和pd/c(8mg，0.008mmol)。将混合物在室温下在1atm氚气下搅拌2小时。真空移除溶剂，将残余物溶解于乙醇中并过滤。通过旋转蒸发仪(3次)除去不稳定的氚，并在hplc-c-18柱上使用(梯度a＝水和b＝acn：a->100％b，60分钟内，uv＝254nm，流速＝6ml/min)纯化粗料。测定产物的比活度＝10.8ci/mmol，并包装于etoh(1mci/ml)中。ms(esi)：c26h21tf2n4o的质量计算值为446.2；m/z实测值为446.9[m+h]⁺。

实施例377：((5r,9s)-2-甲基-3-(3,4,5-三氟苯基)-4,5,6,7,8,9-六氢-2h-5,9-环亚氨基环辛基[c]吡唑-10-基)(6-甲基喹唑啉-4-基)甲酮。

以类似于实施例1的方式，使用(5r,9s)-2-甲基-3-(3,4,5-三氟苯基)-4,5,6,7,8,9-六氢-2h-5,9-环亚氨基环辛基[c]吡唑(中间体25)代替外消旋-(5r,9s)-2-甲基-3-苯基-4,5,6,7,8,9-六氢-2h-5,9-环亚氨基环辛基[c]吡唑(中间体1)并且6-甲基喹唑啉-4-羧酸代替喹啉-6-羧酸来制备标题化合物。ms(esi)：c26h22f3n5o的质量计算值为477.2；m/z实测值为478.2[m+h]⁺。¹hnmr(500mhz,dmso-d6)δ9.26(d,j＝18.2hz,1h),8.04–7.90(m,2h),7.70–7.54(m,3h),5.97–4.30(m,3h),3.77(m,2h),2.87–2.60(m,1h),2.52(d,j＝1.0hz,2h),2.48–2.44(m,2h),2.09–1.40(m,6h)。

实施例378：((5r,9s)-2-甲基-3-(3,4,5-三氟苯基)-4,5,6,7,8,9-六氢-2h-5,9-环亚氨基环辛基[c]喹喔啉-10-基)(喹啉-6-基-2-d)甲酮。

以类似于实施例1的方式，使用(5r,9s)-2-甲基-3-(3,4,5-三氟苯基)-4,5,6,7,8,9-六氢-2h-5,9-环亚氨基环辛基[c]吡唑(中间体25)代替外消旋-(5r,9s)-2-甲基-3-苯基-4,5,6,7,8,9-六氢-2h-5,9-环亚氨基环辛基[c]吡唑(中间体1)并且喹喔啉-6-羧酸锂2-d酸(中间体102)代替喹啉-6-羧酸来制备标题化合物。ms(esi)：c25h19df3n5o的质量计算值为464.2；m/z实测值为465.1[m+h]⁺。¹hnmr(500mhz,dmso-d6)δ9.09–8.99(m,1h),8.20(dd,j＝14.5,8.5hz,1h),8.09(dd,j＝42.7,1.9hz,1h),7.94–7.74(m,1h),7.66–7.55(m,2h),5.83–4.74(m,1h),4.16–4.03(m,1h),3.86–3.66(m,3h),3.18–3.04(m,1h),2.45–2.36(m,1h),2.01–1.35(m,6h)。

实施例379：((5r,9s)-2-甲基-3-(3,4,5-三氟苯基)-4,5,6,7,8,9-六氢-2h-5,9-环亚氨基环辛基[c]喹喔啉-10-基)(喹啉-6-基-2,3-d2)甲酮。

以类似于实施例1的方式，使用(5r,9s)-2-甲基-3-(3,4,5-三氟苯基)-4,5,6,7,8,9-六氢-2h-5,9-环亚氨基环辛基[c]吡唑(中间体25)代替外消旋-(5r,9s)-2-甲基-3-苯基-4,5,6,7,8,9-六氢-2h-5,9-环亚氨基环辛基[c]吡唑(中间体1)并且喹喔啉-6-羧酸锂-2,3-d2酸(中间体101)代替喹啉-6-羧酸来制备标题化合物。ms(esi)：c25h18d2f3n5o的质量计算值为465.2；m/z实测值为466.0[m+h]⁺。¹hnmr(500mhz,dmso-d6)δ8.20(dd,j＝14.4,8.5hz,1h),8.09(dd,j＝42.7,1.9hz,1h),7.95–7.77(m,1h),7.67–7.55(m,2h),5.81–5.75&5.16–4.79(m,1h),4.14–4.04(m,1h),3.85–3.72(m,3h),3.15–3.00(m,1h),2.48–2.33(m,1h),2.06–1.36(m,6h)。

实施例380：((5r,9s)-2-甲基-3-(3,4,5-三氟苯基)-4,5,6,7,8,9-六氢-2h-5,9-环亚氨基环辛基[c]吡唑-10-基)(5-甲基-5,6,7,8-四氢咪唑并[1,2-a]吡啶-3-基)甲酮。

以类似于实施例1的方式，使用(5r,9s)-2-甲基-3-(3,4,5-三氟苯基)-4,5,6,7,8,9-六氢-2h-5,9-环亚氨基环辛基[c]吡唑(中间体25)代替外消旋-(5r,9s)-2-甲基-3-苯基-4,5,6,7,8,9-六氢-2h-5,9-环亚氨基环辛基[c]吡唑(中间体1)并且5-甲基-5,6,7,8-四氢咪唑并[1,2-a]吡啶-3-羧酸代替喹啉-6-羧酸来制备标题化合物。ms(esi)：c25h26f3n5o的质量计算值为469.2；m/z实测值为470.1[m+h]⁺。¹hnmr(500mhz,dmso-d6)δ7.61(d,j＝54.4hz,2h),7.22(s,1h),5.71–5.34(m,1h),4.89–4.52(m,2h),3.80(s,3h),2.87–2.52(m,3h),2.18–1.55(m,8h),1.54–0.76(m,6h)。

实施例381：((5r,9s)-2-甲基-3-(3,4,5-三氟苯基)-4,5,6,7,8,9-六氢-2h-5,9-环亚氨基环辛基[c]吡唑-10-基)(5,6,7,8-四氢咪唑并[1,2-a]吡啶-3-基)甲酮。

以类似于实施例1的方式，使用(5r,9s)-2-甲基-3-(3,4,5-三氟苯基)-4,5,6,7,8,9-六氢-2h-5,9-环亚氨基环辛基[c]吡唑(中间体25)代替外消旋-(5r,9s)-2-甲基-3-苯基-4,5,6,7,8,9-六氢-2h-5,9-环亚氨基环辛基[c]吡唑(中间体1)并且5,6,7,8-四氢咪唑并[1,2-a]吡啶-3-羧酸代替喹啉-6-羧酸来制备标题化合物。ms(esi)：c24h24f3n5o的质量计算值为455.2；m/z实测值为456.1[m+h]⁺。¹hnmr(500mhz,dmso-d6)δ7.70–7.53(m,2h),7.20(s,1h),5.72–5.36(m,1h),4.98–4.48(m,1h),4.06(dd,j＝13.1,6.9hz,1h),3.93(s,1h),3.79(s,3h),3.29–2.93(m,2h),2.84–2.71(m,2h),1.94–1.69(m,6h),1.69–1.59(m,2h),1.54–1.37(m,2h)。

实施例382：((5r,9s)-2-甲基-3-(3,4,5-三氟苯基)-4,5,6,7,8,9-六氢-2h-5,9-环亚氨基环辛基[c]吡唑-10-基)(2,6,6-三甲基-6,7-二氢-4h-吡唑并[5,1-c][1,4]噁嗪-3-基)甲酮。

以类似于实施例1的方式，使用(5r,9s)-2-甲基-3-(3,4,5-三氟苯基)-4,5,6,7,8,9-六氢-2h-5,9-环亚氨基环辛基[c]吡唑(中间体25)代替外消旋-(5r,9s)-2-甲基-3-苯基-4,5,6,7,8,9-六氢-2h-5,9-环亚氨基环辛基[c]吡唑(中间体1)并且(2,6,6-三甲基-6,7-二氢-4h-吡唑并[5,1-c][1,4]噁嗪-3-羧酸钾(中间体103)代替喹啉-6-羧酸来制备标题化合物。ms(esi)：c26h28f3n5o2的质量计算值为499.2；m/z实测值为500.1[m+h]⁺。¹hnmr(400mhz,dmso-d6)δ7.64–7.48(m,2h),5.78–5.16(m,1h),4.67(t,j＝15.9hz,2h),3.88(s,2h),3.79(s,3h),3.26–2.62(m,2h),2.47(s,1h),2.12(s,3h),1.74(d,j＝33.5hz,3h),1.63–1.31(m,3h),1.26(d,j＝2.6hz,6h)。

实施例383：(3-氯苯基)((5r,8s)-2-甲基-3-(3,4,5-三氟苯基)-2,4,5,6,7,8-六氢-5,8-环亚氨基环庚基[c]吡唑-9-基)甲酮。

以类似于实施例1的方式，使用(5r,8s)-2-甲基-3-(3,4,5-三氟苯基)-2,4,5,6,7,8-六氢-5,8-环亚氨基环庚基[c]吡唑2,2,2-三氟乙酸盐(中间体105)代替外消旋-(5r,9s)-2-甲基-3-苯基-4,5,6,7,8,9-六氢-2h-5,9-环亚氨基环辛基[c]吡唑(中间体1)并且3-氯苯甲酸代替喹啉-6-羧酸来制备标题化合物。ms(esi)：c22h17clf3n3o的质量计算值为431.1；m/z实测值为432.0[m+h]⁺。¹hnmr(400mhz,cdcl3)δ7.49–7.27(m,4h),7.02–6.88(m,2h),5.84–3.96(m,2h),3.78(d,j＝21.8hz,3h),3.39–3.23(m,1h),2.44–2.14(m,3h),2.14–1.91(m,1h),1.76–1.59(m,1h)。

实施例384：(3-甲氧基苯基)((5r,8s)-2-甲基-3-(3,4,5-三氟苯基)-2,4,5,6,7,8-六氢-5,8-环亚氨基环庚基[c]吡唑-9-基)甲酮。

以类似于实施例1的方式，使用(5r,8s)-2-甲基-3-(3,4,5-三氟苯基)-2,4,5,6,7,8-六氢-5,8-环亚氨基环庚基[c]吡唑2,2,2-三氟乙酸盐(中间体105)代替外消旋-(5r,9s)-2-甲基-3-苯基-4,5,6,7,8,9-六氢-2h-5,9-环亚氨基环辛基[c]吡唑(中间体1)并且3-甲氧基苯甲酸代替喹啉-6-羧酸来制备标题化合物。ms(esi)：c23h20f3n3o2的质量计算值为427.2；m/z实测值为428.1[m+h]⁺。¹hnmr(400mhz,cdcl3)δ7.39–7.27(m,1h),7.15–6.91(m,5h),5.80–5.13(m,1h),5.13–4.35(m,1h),3.88–3.74(m,6h),3.36–2.84(m,1h),2.45–2.11(m,3h),2.11–1.93(m,1h),1.74–1.59(m,1h)。

实施例385：((5r,8s)-3-(2,5-二氟苯基)-2-甲基-2,4,5,6,7,8-六氢-5,8-环亚氨基环庚基[c]吡唑-9-基)(3-甲氧基苯基)甲酮。

将含(5r,8s)-9-(3-甲氧基苯甲酰基)-2-甲基-2,4,5,6,7,8-六氢-5,8-环亚氨基环庚基[c]吡唑-3-基三氟甲磺酸盐(中间体108)(20mg，0.045mmol)、2,5-二氟苯基硼酸(9mg，0.054mmol)、碳酸钠(14mg，0.135mmol)和xphospdg2(4mg，0.005mmol)的1,4-二氧杂环己烷(2ml)和水(0.5ml)的微波小瓶用n2吹扫5分钟。将所得的混合物在110℃下在微波反应器中加热30分钟。将完成的反应用水猝灭并萃取到dcm(3次)中。将合并的有机物经na2so4干燥，过滤，减压浓缩。纯化(反相hplc使用xbridgec18柱(5mm，100mm×4.6mm，流动相为20mmnh4oh中的10％-100％乙腈)，得到标题产物(4.3mg，23％)。ms(esi)：c23h21f2n3o2的质量计算值为409.2；m/z实测值为410.0[m+h]⁺。¹hnmr(500mhz,cdcl3)δ7.36-7.28(m,1h),7.23-6.90(m,6h),5.87-5.11(m,1h),5.10-4.30(m,1h),3.81(s,3h),3.79-3.67(m,3h),3.31-2.83(m,1h),2.45-2.11(m,2h),2.11-1.96(m,1h),1.78-1.64(m,1h),1.36-1.25(m,1h)。

实施例386：(3-甲氧基苯基)((5r,8s)-2-甲基-3-(2,4,5-三氟苯基)-2,4,5,6,7,8-六氢-5,8-环亚氨基环庚基[c]吡唑-9-基)甲酮。

以类似于实施例385的方式，使用2,4,5-三氟苯基硼酸代替2,5-二氟苯基硼酸来制备标题化合物。ms(esi)：c23h20f3n3o2的质量计算值为427.2；m/z实测值为428.1[m+h]⁺。¹hnmr(500mhz,cdcl3)δ7.34-7.27(m,2h),7.20-7.04(m,2h),7.04-6.93(m,2h),5.77-5.11(m,1h),5.09-4.34(m,1h),3.81(s,3h),3.77-3.67(m,4h),3.26-2.83(m,1h),2.38-1.96(m,2h),1.77-1.60(m,1h),1.36-1.21(m,1h)。

实施例387：((5r,8s)-3-(2,3-二氟苯基)-2-甲基-2,4,5,6,7,8-六氢-5,8-环亚氨基环庚基[c]吡唑-9-基)(3-甲氧基苯基)甲酮。

以类似于实施例385的方式，使用2,3-二氟苯基硼酸代替2,5-二氟苯基硼酸来制备标题化合物。ms(esi)：c23h21f2n3o2的质量计算值为409.2；m/z实测值为410.1[m+h]⁺。¹hnmr(500mhz,cdcl3)δ7.33-7.27(m,2h),7.23-7.14(m,1h),7.12-6.99(m,3h),6.99-6.94(m,1h),5.79-5.12(m,1h),5.10-4.32(m,1h),3.81(s,3h),3.79-3.69(m,3h),3.26-2.86(m,1h),2.39-2.12(m,3h),2.11-1.80(m,1h),1.77-1.66(m,1h)。

实施例388：(2,3-二甲氧基苯基)((5r,8s)-2-甲基-3-(3,4,5-三氟苯基)-2,4,5,6,7,8-六氢-5,8-环亚氨基环庚基[c]吡唑-9-基)甲酮。

以类似于实施例1的方式，使用(5r,8s)-2-甲基-3-(3,4,5-三氟苯基)-2,4,5,6,7,8-六氢-5,8-环亚氨基环庚基[c]吡唑2,2,2-三氟乙酸盐(中间体105)代替外消旋-(5r,9s)-2-甲基-3-苯基-4,5,6,7,8,9-六氢-2h-5,9-环亚氨基环辛基[c]吡唑(中间体1)并且2,3-二甲氧基苯甲酸代替喹啉-6-羧酸来制备标题化合物。ms(esi)：c24h22f3n3o3的质量计算值为457.2；m/z实测值为458.1[m+h]⁺。¹hnmr(600mhz,cdcl3)δ7.11-7.01(m,1h),6.99-6.85(m,3h),6.77(s,1h),5.80-5.13(m,1h),4.73-4.09(m,1h),3.94-3.82(m,6h),3.82-3.71(m,3h),3.33-3.23(m,1h),2.39-2.13(m,3h),2.09-1.89(m,1h),1.70-1.60(m,1h)。

实施例389：(2-氟-3-甲氧基苯基)((5r,8s)-2-甲基-3-(3,4,5-三氟苯基)-2,4,5,6,7,8-六氢-5,8-环亚氨基环庚基[c]吡唑-9-基)甲酮。

以类似于实施例1的方式，使用(5r,8s)-2-甲基-3-(3,4,5-三氟苯基)-2,4,5,6,7,8-六氢-5,8-环亚氨基环庚基[c]吡唑2,2,2-三氟乙酸盐(中间体105)代替外消旋-(5r,9s)-2-甲基-3-苯基-4,5,6,7,8,9-六氢-2h-5,9-环亚氨基环辛基[c]吡唑(中间体1)并且2-氟-3-甲氧基苯甲酸代替喹啉-6-羧酸来制备标题化合物。ms(esi)：c23h19f4n3o2的质量计算值为445.1；m/z实测值为446.0[m+h]⁺。¹hnmr(600mhz,cdcl3)δ7.15-7.06(m,1h),7.04-6.86(m,4h),5.80-5.07(m,1h),4.82-4.17(m,1h),3.95-3.87(m,3h),3.83-3.70(m,3h),3.34-2.80(m,1h),2.40-2.21(m,3h),2.08-1.95(m,1h),1.69-1.60(m,1h)。

实施例390：(2-氯-3-甲氧基苯基)((5r,8s)-2-甲基-3-(3,4,5-三氟苯基)-2,4,5,6,7,8-六氢-5,8-环亚氨基环庚基[c]吡唑-9-基)甲酮。

以类似于实施例1的方式，使用(5r,8s)-2-甲基-3-(3,4,5-三氟苯基)-2,4,5,6,7,8-六氢-5,8-环亚氨基环庚基[c]吡唑2,2,2-三氟乙酸盐(中间体105)代替外消旋-(5r,9s)-2-甲基-3-苯基-4,5,6,7,8,9-六氢-2h-5,9-环亚氨基环辛基[c]吡唑(中间体1)并且2-氯-3-甲氧基苯甲酸代替喹啉-6-羧酸来制备标题化合物。ms(esi)：c23h19clf3n3o2的质量计算值为461.1；m/z实测值为462.0[m+h]⁺。¹hnmr(400mhz,cdcl3)δ7.37–6.67(m,5h),5.85–5.06(m,1h),4.67–3.84(m,4h),3.77(d,j＝23.6hz,3h),3.43–2.60(m,1h),2.45–2.12(m,1h),2.12–1.90(m,1h),1.60(s,3h)。

实施例391：(6-甲氧基吡啶-2-基)((5r,8s)-2-甲基-3-(3,4,5-三氟苯基)-2,4,5,6,7,8-六氢-5,8-环亚氨基环庚基[c]吡唑-9-基)甲酮。

以类似于实施例1的方式，使用(5r,8s)-2-甲基-3-(3,4,5-三氟苯基)-2,4,5,6,7,8-六氢-5,8-环亚氨基环庚基[c]吡唑2,2,2-三氟乙酸盐(中间体105)代替外消旋-(5r,9s)-2-甲基-3-苯基-4,5,6,7,8,9-六氢-2h-5,9-环亚氨基环辛基[c]吡唑(中间体1)并且6-甲氧基吡啶-2-羧酸代替喹啉-6-羧酸来制备标题化合物。ms(esi)：c22h19f3n4o2的质量计算值为428.1；m/z实测值为429.1[m+h]⁺。¹hnmr(600mhz,cdcl3)δ7.70-7.63(m,1h),7.56-7.45(m,1h),7.00-6.91(m,2h),6.86-6.80(m,1h),6.16-5.73(m,1h),5.42-5.14(m,1h),4.03-3.92(m,3h),3.83-3.71(m,3h),3.36-3.22(m,1h),2.44-2.28(m,3h),2.28-1.96(m,1h),1.79-1.61(m,1h)。

实施例392：(1,5-二甲基-1h-吡唑-4-基)((5r,8s)-2-甲基-3-(3,4,5-三氟苯基)-2,4,5,6,7,8-六氢-5,8-环亚氨基环庚基[c]吡唑-9-基)甲酮。

以类似于实施例1的方式，使用(5r,8s)-2-甲基-3-(3,4,5-三氟苯基)-2,4,5,6,7,8-六氢-5,8-环亚氨基环庚基[c]吡唑2,2,2-三氟乙酸盐(中间体105)代替外消旋-(5r,9s)-2-甲基-3-苯基-4,5,6,7,8,9-六氢-2h-5,9-环亚氨基环辛基[c]吡唑(中间体1)并且1,5-二甲基-1h-吡唑-4-羧酸代替喹啉-6-羧酸来制备标题化合物。ms(esi)：c21h20f3n5o的质量计算值为415.2；m/z实测值为416.1[m+h]⁺。¹hnmr(400mhz,cdcl3)δ7.54(s,1h),6.97(dd,j＝7.7,6.3hz,2h),5.18(d,j＝55.1hz,2h),3.79(s,3h),3.78(s,3h),3.17(s,1h),2.42(s,3h),2.38–2.12(m,3h),2.03(t,j＝10.6hz,1h),1.67(d,j＝13.4hz,1h)。

实施例393：(5-环丙基-1-甲基-1h-吡唑-4-基)((5r,8s)-3-(3-氟-5-甲基苯基)-2-甲基-2,4,5,6,7,8-六氢-5,8-环亚氨基环庚基[c]吡唑-9-基)甲酮。

以类似于实施例385的方式，使用(5r,8s)-9-(5-环丙基-1-甲基-1h-吡唑-4-羰基)-2-甲基-2,4,5,6,7,8-六氢-5,8-环亚氨基环庚基[c]吡唑-3-基三氟甲磺酸酯(中间体109)代替(5r,8s)-9-(3-甲氧基苯甲酰基)-2-甲基-2,4,5,6,7,8-六氢-5,8-环亚氨基环庚基[c]吡唑-3-基三氟甲磺酸盐(中间体108)并且(3-氟-5-甲基苯基)硼酸代替2,5-二氟苯基硼酸来制备标题化合物。ms(esi)：c24h26fn5o的质量计算值为419.2；m/z实测值为420.1[m+h]⁺。¹hnmr(400mhz,cdcl3)δ7.45(s,1h),6.97–6.87(m,2h),6.83(d,j＝9.2hz,1h),5.75–5.04(m,1h),5.04–4.34(m,1h),3.88(s,3h),3.76(s,3h),3.31(d,j＝

以类似于实施例1的方式，使用(5r,8s)-2-甲基-3-苯基-2,4,5,6,7,8-六氢-5,8-环亚氨基环庚基[c]吡唑2,2,2-三氟乙酸盐(中间体106)代替外消旋-(5r,9s)-2-甲基-3-苯基-4,5,6,7,8,9-六氢-2h-5,9-环亚氨基环辛基[c]吡唑(中间体1)并且5-环丙基-1-甲基-1h-吡唑-4-羧酸代替喹啉-6-羧酸来制备标题化合物。ms(esi)：c23h25n5o的质量计算值为387.2；m/z实测值为388.2[m+h]⁺。¹hnmr(400mhz,cdcl3)δ7.57–7.38(m,4h),7.32(d,j＝7.1hz,2h),5.08(s,1h),5.03–4.36(m,1h),3.98–3.82(m,3h),3.77(d,j＝5.3hz,3h),3.45–2.83(m,1h),2.47–1.93(m,3h),1.50–1.14(m,3h),1.05–0.43(m,4h)。

实施例395：(5-环丙基-1-甲基-1h-吡唑-4-基)((5r,8s)-3-(3,4-二氟苯基)-2-甲基-2,4,5,6,7,8-六氢-5,8-环亚氨基环庚基[c]吡唑-9-基)甲酮。

以类似于实施例385的方式，使用(5r,8s)-9-(5-环丙基-1-甲基-1h-吡唑-4-羰基)-2-甲基-2,4,5,6,7,8-六氢-5,8-环亚氨基环庚基[c]吡唑-3-基三氟甲磺酸盐(中间体109)代替(5r,8s)-9-(3-甲氧基苯甲酰基)-2-甲基-2,4,5,6,7,8-六氢-5,8-环亚氨基环庚基[c]吡唑-3-基三氟甲磺酸盐(中间体108)并且3,4-二氟苯基硼酸代替2,5-二氟苯基硼酸来制备标题化合物。ms(esi)：c23h23f2n5o的质量计算值为423.2；m/z实测值为424.0[m+h]⁺。¹hnmr(400mhz,cdcl3)δ7.45(s,1h),7.32–7.21(m,1h),7.13(d,j＝9.5hz,1h),7.06(s,1h),5.08(s,1h),4.71(d,j＝222.4hz,1h),3.88(s,3h),3.76(d,j＝10.9hz,3h),3.42–2.79(m,1h),2.43–1.91(m,5h),1.87–1.62(m,1h),0.90(s,1h),0.71(s,1h),0.52(s,2h)。

实施例396：(5-环丙基-1-甲基-1h-吡唑-4-基)((5r,8s)-3-(2,4-二氟苯基)-2-甲基-2,4,5,6,7,8-六氢-5,8-环亚氨基环庚基[c]吡唑-9-基)甲酮。

以类似于实施例385的方式，使用(5r,8s)-9-(5-环丙基-1-甲基-1h-吡唑-4-羰基)-2-甲基-2,4,5,6,7,8-六氢-5,8-环亚氨基环庚基[c]吡唑-3-基三氟甲磺酸盐(中间体109)代替(5r,8s)-9-(3-甲氧基苯甲酰基)-2-甲基-2,4,5,6,7,8-六氢-5,8-环亚氨基环庚基[c]吡唑-3-基三氟甲磺酸盐(中间体108)并且2,4-二氟苯基硼酸代替2,5-二氟苯基硼酸来制备标题化合物。ms(esi)：c23h23f2n5o的质量计算值为423.2；m/z实测值为424.0[m+h]⁺。¹hnmr(400mhz,cdcl3)δ7.45(s,1h),7.26–7.20(m,1h),6.98(q,j＝10.9,9.9hz,2h),5.07(s,1h),4.98(s,1h),3.87(s,3h),3.67(s,3h),3.32–1.93(m,5h),1.80–1.63(m,2h),1.08–0.36(m,4h)。

实施例397：(5-环丙基-1-甲基-1h-吡唑-4-基)((5r,8s)-3-(3,5-二氟苯基)-2-甲基-2,4,5,6,7,8-六氢-5,8-环亚氨基环庚基[c]吡唑-9-基)甲酮。

以类似于实施例385的方式，使用(5r,8s)-9-(5-环丙基-1-甲基-1h-吡唑-4-羰基)-2-甲基-2,4,5,6,7,8-六氢-5,8-环亚氨基环庚基[c]吡唑-3-基三氟甲磺酸盐(中间体109)代替(5r,8s)-9-(3-甲氧基苯甲酰基)-2-甲基-2,4,5,6,7,8-六氢-5,8-环亚氨基环庚基[c]吡唑-3-基三氟甲磺酸盐(中间体108)并且3,5-二氟苯基硼酸代替2,5-二氟苯基硼酸来制备标题化合物。ms(esi)：c23h23f2n5o的质量计算值为423.2；m/z实测值为424.0[m+h]⁺。¹hnmr(400mhz,cdcl3)δ7.45(s,1h),6.85(d,j＝7.7hz,3h),5.04(d,j＝35.4hz,1h),3.88(s,3h),3.78(s,3h),3.31(d,j＝16.1hz,1h),2.42–2.11(m,2h),2.04(d,j＝23.5hz,1h),1.81–1.60(m,2h),1.54(s,2h),0.88(d,j＝18.0hz,1h),0.70(s,1h),0.52(s,2h)。

实施例398：(5-环丙基-1-甲基-1h-吡唑-4-基)((5r,8s)-2-甲基-3-(2,3,4-三氟苯基)-2,4,5,6,7,8-六氢-5,8-环亚氨基环庚基[c]吡唑-9-基)甲酮。

以类似于实施例385的方式，使用(5r,8s)-9-(5-环丙基-1-甲基-1h-吡唑-4-羰基)-2-甲基-2,4,5,6,7,8-六氢-5,8-环亚氨基环庚基[c]吡唑-3-基三氟甲磺酸盐(中间体109)代替(5r,8s)-9-(3-甲氧基苯甲酰基)-2-甲基-2,4,5,6,7,8-六氢-5,8-环亚氨基环庚基[c]吡唑-3-基三氟甲磺酸盐(中间体108)并且2,3,4-三氟苯基硼酸代替2,5-二氟苯基硼酸来制备标题化合物。ms(esi)：c23h22f3n5o的质量计算值为441.2；m/z实测值为442.0[m+h]⁺。¹hnmr(400mhz,cdcl3)δ7.45(s,1h),7.08(t,j＝8.1hz,1h),7.05–6.96(m,1h),5.38(d,j＝243.7hz,1h),5.05–4.35(m,1h),3.88(s,3h),3.69(s,3h),3.21(d,j＝15.8hz,1h),2.41–2.11(m,3h),2.04(d,j＝11.4hz,1h),1.80–1.61(m,2h),0.93(d,j＝37.3hz,1h),0.65(s,1h),0.49(d,j＝20.4hz,2h)。

实施例399：(5-环丙基-1-甲基-1h-吡唑-4-基)((5r,8s)-2-甲基-3-(3,4,5-三氟苯基)-2,4,5,6,7,8-六氢-5,8-环亚氨基环庚基[c]吡唑-9-基)甲酮。

以类似于实施例1的方式，使用(5r,8s)-2-甲基-3-(3,4,5-三氟苯基)-2,4,5,6,7,8-六氢-5,8-环亚氨基环庚基[c]吡唑2,2,2-三氟乙酸盐(中间体105)代替外消旋-(5r,9s)-2-甲基-3-苯基-4,5,6,7,8,9-六氢-2h-5,9-环亚氨基环辛基[c]吡唑(中间体1)并且5-环丙基-1-甲基-1h-吡唑-4-羧酸代替喹啉-6-羧酸来制备标题化合物。ms(esi)：c23h22f3n5o的质量计算值为441.2；m/z实测值为442.2[m+h]⁺。¹hnmr(600mhz,cdcl3)δ7.74–7.50(m,1h),7.49–7.41(m,2h),7.00–6.90(m,3h),5.04(d,j＝50.6hz,1h),4.28–4.13(m,1h),3.88(s,3h),3.76(s,3h),3.28(d,j＝15.3hz,1h),2.32(d,j＝16.9hz,2h),2.24–2.13(m,1h),2.01(d,j＝11.9hz,1h),1.80–1.63(m,3h)。

实施例400：((5r,8s)-2-甲基-3-(3,4,5-三氟苯基)-2,4,5,6,7,8-六氢-5,8-环亚氨基环庚基[c]吡唑-9-基)(2-甲基-4-(三氟甲基)-1h-咪唑-5-基)甲酮。

以类似于实施例1的方式，使用(5r,8s)-2-甲基-3-(3,4,5-三氟苯基)-2,4,5,6,7,8-六氢-5,8-环亚氨基环庚基[c]吡唑2,2,2-三氟乙酸盐(中间体105)代替外消旋-(5r,9s)-2-甲基-3-苯基-4,5,6,7,8,9-六氢-2h-5,9-环亚氨基环辛基[c]吡唑(中间体1)并且2-甲基-4-(三氟甲基)-1h-咪唑-5-羧酸代替喹啉-6-羧酸来制备标题化合物。ms(esi)：c21h17f6n5o的质量计算值为469.1；m/z实测值为470.0[m+h]⁺。¹hnmr(500mhz,cdcl3)δ6.99–6.87(m,2h),5.76–5.03(m,1h),4.70–4.09(m,1h),3.88–3.68(m,3h),3.54–3.25(m,1h),2.47–1.93(m,7h),1.76–1.62(m,1h)。

实施例401：(1h-吲哚-7-基)((5r,8s)-2-甲基-3-(3,4,5-三氟苯基)-2,4,5,6,7,8-六氢-5,8-环亚氨基环庚基[c]吡唑-9-基)甲酮。

以类似于实施例1的方式，使用(5r,8s)-2-甲基-3-(3,4,5-三氟苯基)-2,4,5,6,7,8-六氢-5,8-环亚氨基环庚基[c]吡唑2,2,2-三氟乙酸盐(中间体105)代替外消旋-(5r,9s)-2-甲基-3-苯基-4,5,6,7,8,9-六氢-2h-5,9-环亚氨基环辛基[c]吡唑(中间体1)并且吲哚-7-羧酸代替喹啉-6-羧酸来制备标题化合物。ms(esi)：c24h19f3n4o的质量计算值为436.2；m/z实测值为437.0[m+h]⁺。¹hnmr(400mhz,cdcl3)δ9.43(s,1h),7.74(d,j＝7.9hz,1h),7.35(d,j＝7.3hz,1h),7.11(t,j＝7.7hz,1h),7.07–6.94(m,2h),6.62–6.53(m,1h),5.60(s,1h),3.81(s,3h),3.21(s,1h),2.48–2.38(m,1h),2.38–2.13(m,2h),2.05(t,j＝10.1hz,1h),1.76–1.62(m,1h),1.54(s,1h)。

实施例402：(6-氟-1h-吲哚-7-基)((5r,8s)-2-甲基-3-(3,4,5-三氟苯基)-2,4,5,6,7,8-六氢-5,8-环亚氨基环庚基[c]吡唑-9-基)甲酮。

以类似于实施例1的方式，使用(5r,8s)-2-甲基-3-(3,4,5-三氟苯基)-2,4,5,6,7,8-六氢-5,8-环亚氨基环庚基[c]吡唑2,2,2-三氟乙酸盐(中间体105)代替外消旋-(5r,9s)-2-甲基-3-苯基-4,5,6,7,8,9-六氢-2h-5,9-环亚氨基环辛基[c]吡唑(中间体1)并且6-氟-1h-吲哚-7-羧酸代替喹啉-6-羧酸来制备标题化合物。ms(esi)：c24h18f4n4o的质量计算值为454.1；m/z实测值为455.0[m+h]⁺。¹hnmr(600mhz,cdcl3)δ8.46-8.30(m,1h),7.49-7.39(m,1h),7.35-7.28(m,2h),7.03-6.90(m,2h),6.56-6.49(m,1h),5.82-5.12(m,1h),4.93-4.23(m,1h),3.86-3.68(m,3h),3.36-2.80(m,1h),2.43-2.18(m,3h),2.11-1.92(m,1h),1.72-1.60(m,1h)。

实施例403：(2,3-二甲基-1h-吲哚-7-基)((5r,8s)-2-甲基-3-(3,4,5-三氟苯基)-2,4,5,6,7,8-六氢-5,8-环亚氨基环庚基[c]吡唑-9-基)甲酮。

以类似于实施例1的方式，使用(5r,8s)-2-甲基-3-(3,4,5-三氟苯基)-2,4,5,6,7,8-六氢-5,8-环亚氨基环庚基[c]吡唑2,2,2-三氟乙酸盐(中间体105)代替外消旋-(5r,9s)-2-甲基-3-苯基-4,5,6,7,8,9-六氢-2h-5,9-环亚氨基环辛基[c]吡唑(中间体1)并且2,3-二甲基-1h-吲哚-7-羧酸代替喹啉-6-羧酸来制备标题化合物。ms(esi)：c26h23f3n4o的质量计算值为464.2；m/z实测值为465.1[m+h]⁺。¹hnmr(600mhz,cdcl3)δ8.96(s,1h),7.56(d,j＝7.8hz,1h),7.26(s,2h),7.10-7.02(m,1h),6.99(t,j＝6.9hz,2h),5.88-5.43(m,1h),3.87-3.73(m,3h),3.34-3.03(m,1h),2.40(d,j＝15.3hz,1h),2.35(s,3h),2.33-2.25(m,1h),2.25-2.21(m,3h),2.18(s,1h),2.03(t,j＝10.4hz,1h),1.74-1.60(m,1h)。

实施例404：(1h-吲唑-7-基)((5r,8s)-2-甲基-3-(3,4,5-三氟苯基)-2,4,5,6,7,8-六氢-5,8-环亚氨基环庚基[c]吡唑-9-基)甲酮。

以类似于实施例1的方式，使用(5r,8s)-2-甲基-3-(3,4,5-三氟苯基)-2,4,5,6,7,8-六氢-5,8-环亚氨基环庚基[c]吡唑2,2,2-三氟乙酸盐(中间体105)代替外消旋-(5r,9s)-2-甲基-3-苯基-4,5,6,7,8,9-六氢-2h-5,9-环亚氨基环辛基[c]吡唑(中间体1)并且1h-吲唑-7-羧酸代替喹啉-6-羧酸来制备标题化合物。ms(esi)：c23h18f3n5o的质量计算值为437.1；m/z实测值为438.0[m+h]⁺。¹hnmr(400mhz,cdcl3)δ11.03(s,1h),8.11(s,1h),7.94-7.82(m,1h),7.62-7.49(m,1h),7.23-7.14(m,1h),7.07-6.89(m,2h),5.53(s,1h),5.38-4.96(m,1h),3.81(s,3h),3.32-3.12(m,1h),2.50-2.39(m,1h),2.39-2.16(m,2h),2.14-2.02(m,1h),1.80-1.66(m,1h)。

实施例405：(1h-苯并[d]咪唑-7-基)((5r,8s)-2-甲基-3-(3,4,5-三氟苯基)-2,4,5,6,7,8-六氢-5,8-环亚氨基环庚基[c]吡唑-9-基)甲酮。

以类似于实施例1的方式，使用(5r,8s)-2-甲基-3-(3,4,5-三氟苯基)-2,4,5,6,7,8-六氢-5,8-环亚氨基环庚基[c]吡唑2,2,2-三氟乙酸盐(中间体105)代替外消旋-(5r,9s)-2-甲基-3-苯基-4,5,6,7,8,9-六氢-2h-5,9-环亚氨基环辛基[c]吡唑(中间体1)并且1h-苯并咪唑-7-羧酸代替喹啉-6-羧酸来制备标题化合物。ms(esi)：c23h18f3n5o的质量计算值为437.1；m/z实测值为438.0[m+h]⁺。¹hnmr(400mhz,cdcl3)δ10.29(s,1h),8.09(s,1h),7.94(d,j＝8.0hz,1h),7.50(d,j＝15.8hz,1h),7.30(t,j＝7.8hz,1h),7.07–6.92(m,2h),5.74–5.48(m,1h),5.39–5.08(m,1h),3.82(s,3h),3.32–3.12(m,1h),2.50–2.40(m,1h),2.40–2.15(m,2h),2.15–2.01(m,1h),1.81–1.64(m,1h)。

实施例406：((5r,8s)-2-甲基-3-(3,4,5-三氟苯基)-2,4,5,6,7,8-六氢-5,8-环亚氨基环庚基[c]吡唑-9-基)(2-甲基苯并[d]噁唑-6-基)甲酮。

以类似于实施例1的方式，使用(5r,8s)-2-甲基-3-(3,4,5-三氟苯基)-2,4,5,6,7,8-六氢-5,8-环亚氨基环庚基[c]吡唑2,2,2-三氟乙酸盐(中间体105)代替外消旋-(5r,9s)-2-甲基-3-苯基-4,5,6,7,8,9-六氢-2h-5,9-环亚氨基环辛基[c]吡唑(中间体1)并且2-甲基-1,3-苯并噁唑-6-羧酸代替喹啉-6-羧酸来制备标题化合物。ms(esi)：c24h19f3n4o2的质量计算值为452.1；m/z实测值为453.0[m+h]⁺。¹hnmr(600mhz,cdcl3)δ7.72–7.59(m,2h),7.43(s,1h),6.99(s,2h),5.19(s,1h),5.10–4.37(m,1h),3.79(s,3h),3.54–3.19(m,1h),2.67(s,3h),2.46–1.92(m,4h),1.75–1.63(m,1h)。

实施例407：呋喃并[3,2-c]吡啶-4-基((5r,8s)-2-甲基-3-(3,4,5-三氟苯基)-2,4,5,6,7,8-六氢-5,8-环亚氨基环庚基[c]吡唑-9-基)甲酮。

以类似于实施例1的方式，使用(5r,8s)-2-甲基-3-(3,4,5-三氟苯基)-2,4,5,6,7,8-六氢-5,8-环亚氨基环庚基[c]吡唑2,2,2-三氟乙酸盐(中间体105)代替外消旋-(5r,9s)-2-甲基-3-苯基-4,5,6,7,8,9-六氢-2h-5,9-环亚氨基环辛基[c]吡唑(中间体1)并且呋喃并[3,2-c]吡啶-4-羧酸代替喹啉-6-羧酸来制备标题化合物。ms(esi)：c23h17f3n4o2的质量计算值为438.1；m/z实测值为439.2[m+h]⁺。¹hnmr(600mhz,cdcl3)δ8.53–8.47(m,1h),7.72–7.67(m,1h),7.55–7.48(m,1h),7.32–7.30(m,1h),7.01–6.92(m,2h),6.20–5.81(m,1h),5.38–5.22(m,1h),3.85–3.71(m,3h),3.40–3.27(m,1h),2.46–2.19(m,3h),2.12–1.99(m,1h),1.78–1.64(m,1h)。

实施例408：(1-甲基-1h-吡咯并[2,3-b]吡啶-3-基)((5r,8s)-2-甲基-3-苯基-2,4,5,6,7,8-六氢-5,8-环亚氨基环庚基[c]吡唑-9-基)甲酮。

以类似于实施例1的方式，使用(5r,8s)-2-甲基-3-苯基-2,4,5,6,7,8-六氢-5,8-环亚氨基环庚基[c]吡唑2,2,2-三氟乙酸盐(中间体106)代替外消旋-(5r,9s)-2-甲基-3-苯基-4,5,6,7,8,9-六氢-2h-5,9-环亚氨基环辛基[c]吡唑(中间体1)并且1-甲基-1h-吡咯并[2,3-b]吡啶-3-羧酸代替喹啉-6-羧酸来制备标题化合物。ms(esi)：c24h23n5o的质量计算值为397.2；m/z实测值为398.1[m+h]⁺。¹hnmr(400mhz,cdcl3)δ8.40–8.36(m,1h),8.29–8.23(m,1h),7.58(s,1h),7.50–7.44(m,2h),7.44–7.37(m,1h),7.36(d,j＝1.7hz,1h),7.35–7.32(m,1h),7.20–7.14(m,1h),5.48(s,1h),5.15(s,1h),3.91(s,3h),3.82(s,3h),3.25(s,1h),2.45–2.36(m,1h),2.36–2.17(m,2h),2.14–2.03(m,1h),1.77–1.64(m,1h)。

实施例409：(1-甲基-1h-吡咯并[2,3-b]吡啶-3-基)((5r,8s)-2-甲基-3-(3,4,5-三氟苯基)-2,4,5,6,7,8-六氢-5,8-环亚氨基环庚基[c]吡唑-9-基)甲酮。

以类似于实施例1的方式，使用(5r,8s)-2-甲基-3-(3,4,5-三氟苯基)-2,4,5,6,7,8-六氢-5,8-环亚氨基环庚基[c]吡唑2,2,2-三氟乙酸盐(中间体105)代替外消旋-(5r,9s)-2-甲基-3-苯基-4,5,6,7,8,9-六氢-2h-5,9-环亚氨基环辛基[c]吡唑(中间体1)并且1-甲基-1h-吡咯并[2,3-b]吡啶-3-羧酸代替喹啉-6-羧酸来制备标题化合物。ms(esi)：c24h20f3n5o的质量计算值为451.2；m/z实测值为452.0[m+h]⁺。¹hnmr(600mhz,cdcl3)δ8.40–8.37(m,1h),8.25–8.21(m,1h),7.56(s,1h),7.20–7.15(m,1h),7.02–6.93(m,2h),5.46(s,1h),5.13(s,1h),3.92(s,3h),3.80(s,3h),3.22(s,1h),2.42–2.22(m,3h),2.12–2.03(m,1h),1.74–1.63(m,1h)。

实施例410：咪唑并[1,2-a]吡啶-5-基((5r,8s)-2-甲基-3-(3,4,5-三氟苯基)-2,4,5,6,7,8-六氢-5,8-环亚氨基环庚基[c]吡唑-9-基)甲酮。

以类似于实施例1的方式，使用(5r,8s)-2-甲基-3-(3,4,5-三氟苯基)-2,4,5,6,7,8-六氢-5,8-环亚氨基环庚基[c]吡唑2,2,2-三氟乙酸盐(中间体105)代替外消旋-(5r,9s)-2-甲基-3-苯基-4,5,6,7,8,9-六氢-2h-5,9-环亚氨基环辛基[c]吡唑(中间体1)并且咪唑并[1,2-a]吡啶-5-羧酸代替喹啉-6-羧酸来制备标题化合物。ms(esi)：c23h18f3n5o的质量计算值为437.1；m/z实测值为438.0[m+h]⁺。¹hnmr(600mhz,cdcl3)δ8.43(s,1h),7.70(d,j＝1.3hz,1h),7.66–7.60(m,2h),7.29(d,j＝6.9hz,1h),6.99(t,j＝6.9hz,2h),5.15(s,2h),3.80(s,3h),3.55–3.16(m,1h),2.44–2.30(m,2h),2.30–2.17(m,1h),2.13–2.02(m,1h),1.78–1.66(m,1h)。

实施例411：咪唑并[1,2-a]吡啶-3-基((5r,8s)-2-甲基-3-(3,4,5-三氟苯基)-2,4,5,6,7,8-六氢-5,8-环亚氨基环庚基[c]吡唑-9-基)甲酮。

以类似于实施例1的方式，使用(5r,8s)-2-甲基-3-(3,4,5-三氟苯基)-2,4,5,6,7,8-六氢-5,8-环亚氨基环庚基[c]吡唑2,2,2-三氟乙酸盐(中间体105)代替外消旋-(5r,9s)-2-甲基-3-苯基-4,5,6,7,8,9-六氢-2h-5,9-环亚氨基环辛基[c]吡唑(中间体1)并且咪唑并[1,2-a]吡啶-3-羧酸代替喹啉-6-羧酸来制备标题化合物。ms(esi)：c23h18f3n5o的质量计算值为437.1；m/z实测值为438.1[m+h]⁺。¹hnmr(600mhz,cdcl3)δ9.19(d,j＝7.0hz,1h),8.02(s,1h),7.72–7.64(m,1h),7.38–7.30(m,1h),7.02–6.90(m,3h),5.65(s,1h),5.18(s,1h),3.81(s,3h),3.28–3.17(m,1h),2.43(d,j＝15.3hz,1h),2.39–2.30(m,1h),2.31–2.19(m,1h),2.16–2.05(m,1h),1.79–1.68(m,1h)。

实施例412：(2-氯咪唑并[1,2-a]吡啶-3-基)((5r,8s)-2-甲基-3-(3,4,5-三氟苯基)-2,4,5,6,7,8-六氢-5,8-环亚氨基环庚基[c]吡唑-9-基)甲酮。

以类似于实施例1的方式，使用(5r,8s)-2-甲基-3-(3,4,5-三氟苯基)-2,4,5,6,7,8-六氢-5,8-环亚氨基环庚基[c]吡唑2,2,2-三氟乙酸盐(中间体105)代替外消旋-(5r,9s)-2-甲基-3-苯基-4,5,6,7,8,9-六氢-2h-5,9-环亚氨基环辛基[c]吡唑(中间体1)并且2-氯咪唑并[1,2-a]吡啶-3-羧酸代替喹啉-6-羧酸来制备标题化合物。ms(esi)：c23h17clf3n5o的质量计算值为471.1；m/z实测值为472.0[m+h]⁺。¹hnmr(400mhz,cdcl3)δ8.63–8.57(m,1h),7.60–7.54(m,1h),7.38–7.30(m,1h),7.02–6.93(m,2h),6.93–6.86(m,1h),5.37(s,1h),4.96(s,1h),3.76(s,3h),2.53–2.34(m,3h),2.09(t,j＝9.4hz,1h),1.73(t,j＝7.6hz,1h),1.62–1.42(m,1h)。

实施例413：(7-甲氧基咪唑并[1,2-a]吡啶-3-基)((5r,8s)-2-甲基-3-(3,4,5-三氟苯基)-2,4,5,6,7,8-六氢-5,8-环亚氨基环庚基[c]吡唑-9-基)甲酮。

以类似于实施例1的方式，使用(5r,8s)-2-甲基-3-(3,4,5-三氟苯基)-2,4,5,6,7,8-六氢-5,8-环亚氨基环庚基[c]吡唑2,2,2-三氟乙酸盐(中间体105)代替外消旋-(5r,9s)-2-甲基-3-苯基-4,5,6,7,8,9-六氢-2h-5,9-环亚氨基环辛基[c]吡唑(中间体1)并且7-甲氧基咪唑并[1,2-a]吡啶-3-羧酸代替喹啉-6-羧酸来制备标题化合物。ms(esi)：c24h20f3n5o2的质量计算值为467.2；m/z实测值为468.0[m+h]⁺。¹hnmr(600mhz,cdcl3)δ9.04(d,j＝7.7hz,1h),7.91(s,1h),7.00–6.95(m,2h),6.93(d,j＝2.5hz,1h),6.66–6.61(m,1h),5.63(s,1h),5.16(s,1h),3.88(s,3h),3.81(s,3h),3.49(d,j＝5.5hz,1h),3.26–3.16(m,1h),2.48–2.04(m,3h),1.77–1.66(m,1h)。

实施例414：((5r,8s)-2-甲基-3-(3,4,5-三氟苯基)-2,4,5,6,7,8-六氢-5,8-环亚氨基环庚基[c]吡唑-9-基)(2-甲基咪唑并[1,2-a]吡啶-3-基)甲酮。

以类似于实施例1的方式，使用(5r,8s)-2-甲基-3-(3,4,5-三氟苯基)-2,4,5,6,7,8-六氢-5,8-环亚氨基环庚基[c]吡唑2,2,2-三氟乙酸盐(中间体105)代替外消旋-(5r,9s)-2-甲基-3-苯基-4,5,6,7,8,9-六氢-2h-5,9-环亚氨基环辛基[c]吡唑(中间体1)并且2-甲基咪唑并[1,2-a]吡啶-3-羧酸代替喹啉-6-羧酸来制备标题化合物。ms(esi)：c24h20f3n5o的质量计算值为451.2；m/z实测值为452.1[m+h]⁺。¹hnmr(500mhz,cdcl3)δ8.58–8.52(m,1h),7.58–7.51(m,1h),7.30–7.21(m,1h),7.01–6.91(m,2h),6.84–6.77(m,1h),5.19(s,1h),4.95(s,1h),3.78(s,3h),3.36–3.11(m,1h),2.52(s,3h),2.45–2.32(m,2h),2.32–2.18(m,1h),2.12–2.05(m,1h),1.84–1.61(m,1h)。

实施例415：(2,5-二甲基咪唑并[1,2-a]吡啶-3-基)((5r,8s)-2-甲基-3-(3,4,5-三氟苯基)-2,4,5,6,7,8-六氢-5,8-环亚氨基环庚基[c]吡唑-9-基)甲酮。

以类似于实施例1的方式，使用(5r,8s)-2-甲基-3-(3,4,5-三氟苯基)-2,4,5,6,7,8-六氢-5,8-环亚氨基环庚基[c]吡唑2,2,2-三氟乙酸盐(中间体105)代替外消旋-(5r,9s)-2-甲基-3-苯基-4,5,6,7,8,9-六氢-2h-5,9-环亚氨基环辛基[c]吡唑(中间体1)并且2,5-二甲基咪唑并[1,2-a]吡啶-3-羧酸代替喹啉-6-羧酸来制备标题化合物。ms(esi)：c25h22f3n5o的质量计算值为465.2；m/z实测值为466.0[m+h]⁺。¹hnmr(400mhz,cdcl3)δ8.39(d,j＝6.9hz,1h),7.08–7.03(m,1h),7.02–6.91(m,2h),6.72(t,j＝6.9hz,1h),5.19(s,1h),4.92(s,1h),3.77(s,3h),3.19(s,1h),2.65–2.58(m,3h),2.54(s,3h),2.46–2.18(m,3h),2.13–1.99(m,1h),1.79–1.65(m,1h)。

实施例416：(2,6-二甲基咪唑并[1,2-a]吡啶-3-基)((5r,8s)-2-甲基-3-(3,4,5-三氟苯基)-2,4,5,6,7,8-六氢-5,8-环亚氨基环庚基[c]吡唑-9-基)甲酮。

以类似于实施例1的方式，使用(5r,8s)-2-甲基-3-(3,4,5-三氟苯基)-2,4,5,6,7,8-六氢-5,8-环亚氨基环庚基[c]吡唑2,2,2-三氟乙酸盐(中间体105)代替外消旋-(5r,9s)-2-甲基-3-苯基-4,5,6,7,8,9-六氢-2h-5,9-环亚氨基环辛基[c]吡唑(中间体1)并且2,6-二甲基咪唑并[1,2-a]吡啶-3-羧酸代替喹啉-6-羧酸来制备标题化合物。ms(esi)：c25h22f3n5o的质量计算值为465.2；m/z实测值为466.0[m+h]⁺。¹hnmr(400mhz,cdcl3)δ8.38–8.32(m,1h),7.49–7.40(m,1h),7.14–7.07(m,1h),7.03–6.90(m,2h),5.20(s,1h),4.95(s,1h),3.79(s,3h),3.30–3.10(m,1h),2.50(s,3h),2.44–2.18(m,5h),2.15–2.01(m,1h),1.79–1.63(m,1h),1.55–1.38(m,1h)。

实施例417：((5r,8s)-2-甲基-3-(3,4,5-三氟苯基)-2,4,5,6,7,8-六氢-5,8-环亚氨基环庚基[c]吡唑-9-基)(2-甲基咪唑并[1,2-a]吡啶-3-基)甲酮。

以类似于实施例1的方式，使用(5r,8s)-2-甲基-3-(3,4,5-三氟苯基)-2,4,5,6,7,8-六氢-5,8-环亚氨基环庚基[c]吡唑2,2,2-三氟乙酸盐(中间体105)代替外消旋-(5r,9s)-2-甲基-3-苯基-4,5,6,7,8,9-六氢-2h-5,9-环亚氨基环辛基[c]吡唑(中间体1)并且2-甲基咪唑并[1,2-a]吡啶-3-羧酸代替喹啉-6-羧酸来制备标题化合物。ms(esi)：c25h22f3n5o的质量计算值为465.2；m/z实测值为466.2[m+h]⁺。¹hnmr(500mhz,cdcl3)δ8.48–8.41(m,1h),7.32–7.28(m,1h),7.01–6.90(m,2h),6.68–6.61(m,1h),5.19(s,1h),4.93(s,1h),3.78(s,3h),3.16(d,j＝27.4hz,1h),2.49(s,3h),2.44–2.32(m,5h),2.32–2.18(m,1h),2.14–2.01(m,1h),1.70(d,j＝13.3hz,1h)。

实施例418：(5-氯-2-甲基咪唑并[1,2-a]吡啶-3-基)((5r,8s)-2-甲基-3-(3,4,5-三氟苯基)-2,4,5,6,7,8-六氢-5,8-环亚氨基环庚基[c]吡唑-9-基)甲酮。

以类似于实施例1的方式，使用(5r,8s)-2-甲基-3-(3,4,5-三氟苯基)-2,4,5,6,7,8-六氢-5,8-环亚氨基环庚基[c]吡唑2,2,2-三氟乙酸盐(中间体105)代替外消旋-(5r,9s)-2-甲基-3-苯基-4,5,6,7,8,9-六氢-2h-5,9-环亚氨基环辛基[c]吡唑(中间体1)并且5-氯-2-甲基-咪唑并[1,2-a]吡啶-3-羧酸代替喹啉-6-羧酸来制备标题化合物。ms(esi)：c24h19clf3n5o的质量计算值为485.1；m/z实测值为486.0[m+h]⁺。¹hnmr(400mhz,cdcl3)δ8.63–8.57(m,1h),7.52–7.45(m,1h),7.25–7.19(m,1h),7.04–6.92(m,2h),5.15(s,1h),4.96(s,1h),3.79(s,3h),3.23(s,1h),2.51(s,3h),2.49–2.33(m,2h),2.33–2.19(m,1h),2.15–2.03(m,1h),1.81–1.65(m,1h)。

实施例419：(2-(二氟甲基)咪唑并[1,2-a]吡啶-3-基)((5r,8s)-2-甲基-3-(3,4,5-三氟苯基)-2,4,5,6,7,8-六氢-5,8-环亚氨基环庚基[c]吡唑-9-基)甲酮。

以类似于实施例1的方式，使用(5r,8s)-2-甲基-3-(3,4,5-三氟苯基)-2,4,5,6,7,8-六氢-5,8-环亚氨基环庚基[c]吡唑2,2,2-三氟乙酸盐(中间体105)代替外消旋-(5r,9s)-2-甲基-3-苯基-4,5,6,7,8,9-六氢-2h-5,9-环亚氨基环辛基[c]吡唑(中间体1)并且2-(二氟甲基)咪唑并[1,2-a]吡啶-3-羧酸代替喹啉-6-羧酸来制备标题化合物。ms(esi)：c24h18f5n5o的质量计算值为487.1；m/z实测值为488.0[m+h]⁺。¹hnmr(400mhz,cdcl3)δ8.29(d,j＝7.0hz,1h),7.73–7.67(m,1h),7.39–7.31(m,1h),7.05–6.73(m,4h),5.29(d,j＝7.7hz,1h),4.88(s,1h),3.77(s,3h),3.08(d,j＝48.6hz,1h),2.49–2.25(m,3h),2.17–2.04(m,1h),1.79–1.67(m,1h)。

实施例420：((5r,8s)-2-甲基-3-(3,4,5-三氟苯基)-2,4,5,6,7,8-六氢-5,8-环亚氨基环庚基[c]吡唑-9-基)(2-(三氟甲基)咪唑并[1,2-a]吡啶-3-基)甲酮。

以类似于实施例1的方式，使用(5r,8s)-2-甲基-3-(3,4,5-三氟苯基)-2,4,5,6,7,8-六氢-5,8-环亚氨基环庚基[c]吡唑2,2,2-三氟乙酸盐(中间体105)代替外消旋-(5r,9s)-2-甲基-3-苯基-4,5,6,7,8,9-六氢-2h-5,9-环亚氨基环辛基[c]吡唑(中间体1)并且2-(三氟甲基)咪唑并[1,2-a]吡啶-3-羧酸代替喹啉-6-羧酸来制备标题化合物。ms(esi)：c24h17f6n5o的质量计算值为505.1；m/z实测值为506.0[m+h]⁺。¹hnmr(400mhz,cdcl3)δ8.14(s,1h),7.72(d,j＝9.2hz,1h),7.37(t,j＝8.0hz,1h),6.94(s,3h),5.03(s,1h),3.76(s,3h),3.41(s,0h),2.39(s,3h),2.06(d,j＝14.3hz,1h),1.72(s,1h),1.57(s,2h)。

实施例421：(5-甲基-2-(三氟甲基)咪唑并[1,2-a]吡啶-3-基)((5r,8s)-2-甲基-3-(3,4,5-三氟苯基)-2,4,5,6,7,8-六氢-5,8-环亚氨基环庚基[c]吡唑-9-基)甲酮。

以类似于实施例1的方式，使用(5r,8s)-2-甲基-3-(3,4,5-三氟苯基)-2,4,5,6,7,8-六氢-5,8-环亚氨基环庚基[c]吡唑2,2,2-三氟乙酸盐(中间体105)代替外消旋-(5r,9s)-2-甲基-3-苯基-4,5,6,7,8,9-六氢-2h-5,9-环亚氨基环辛基[c]吡唑(中间体1)并且5-甲基-2-(三氟甲基)咪唑并[1,2-a]吡啶-3-羧酸代替喹啉-6-羧酸来制备标题化合物。ms(esi)：c25h19f6n5o的质量计算值为519.1；m/z实测值为520.0[m+h]⁺。¹hnmr(600mhz,cdcl3)δ7.99(s,1h),7.14(s,1h),7.02–6.83(m,3h),5.68–4.69(m,1h),3.78(d,j＝2.6hz,3h),3.22–3.00(m,1h),2.65(s,3h),2.52–1.98(m,4h),1.84–1.66(m,1h),1.42(dd,j＝30.7,7.0hz,1h)。

实施例422：((5r,8s)-2-甲基-3-(3,4,5-三氟苯基)-2,4,5,6,7,8-六氢-5,8-环亚氨基环庚基[c]吡唑-9-基)(吡唑并[1,5-a]吡啶-3-基)甲酮。

以类似于实施例1的方式，使用(5r,8s)-2-甲基-3-(3,4,5-三氟苯基)-2,4,5,6,7,8-六氢-5,8-环亚氨基环庚基[c]吡唑2,2,2-三氟乙酸盐(中间体105)代替外消旋-(5r,9s)-2-甲基-3-苯基-4,5,6,7,8,9-六氢-2h-5,9-环亚氨基环辛基[c]吡唑(中间体1)并且吡唑并[1,5-a]吡啶-3-羧酸代替喹啉-6-羧酸来制备标题化合物。ms(esi)：c23h18f3n5o的质量计算值为437.1；m/z实测值为438.1[m+h]⁺。¹hnmr(600mhz,cdcl3)δ8.51–8.47(m,1h),8.18(s,1h),8.11(d,j＝8.9hz,1h),7.35–7.30(m,1h),7.02–6.94(m,2h),6.94–6.88(m,1h),5.52(s,1h),5.16(s,1h),3.80(s,3h),3.22(s,1h),2.45–2.29(m,2h),2.30–2.19(m,1h),2.16–2.04(m,1h),1.77–1.65(m,1h)。

实施例423：((5r,8s)-2-甲基-3-(3,4,5-三氟苯基)-2,4,5,6,7,8-六氢-5,8-环亚氨基环庚基[c]吡唑-9-基)(2-甲基吡唑并[1,5-a]吡啶-3-基)甲酮。

以类似于实施例1的方式，使用(5r,8s)-2-甲基-3-(3,4,5-三氟苯基)-2,4,5,6,7,8-六氢-5,8-环亚氨基环庚基[c]吡唑2,2,2-三氟乙酸盐(中间体105)代替外消旋-(5r,9s)-2-甲基-3-苯基-4,5,6,7,8,9-六氢-2h-5,9-环亚氨基环辛基[c]吡唑(中间体1)并且2-甲基吡唑并[1,5-a]吡啶-3-羧酸代替喹啉-6-羧酸来制备标题化合物。ms(esi)：c24h20f3n5o的质量计算值为451.2；m/z实测值为452.0[m+h]⁺。¹hnmr(400mhz,cdcl3)δ8.39(dt,j＝6.9,1.1hz,1h),7.47(d,j＝8.8hz,1h),7.21(ddd,j＝8.9,6.8,1.1hz,1h),7.04–6.90(m,2h),6.79(td,j＝6.9,1.4hz,1h),3.78(s,3h),3.76–3.67(m,1h),3.23–3.14(m,2h),2.80(s,1h),2.50(s,3h),2.45–2.16(m,2h),2.13–1.97(m,1h),1.77–1.62(m,1h)。

实施例424：(6-甲氧基吡唑并[1,5-a]吡啶-3-基)((5r,8s)-2-甲基-3-(3,4,5-三氟苯基)-2,4,5,6,7,8-六氢-5,8-环亚氨基环庚基[c]吡唑-9-基)甲酮。

以类似于实施例1的方式，使用(5r,8s)-2-甲基-3-(3,4,5-三氟苯基)-2,4,5,6,7,8-六氢-5,8-环亚氨基环庚基[c]吡唑2,2,2-三氟乙酸盐(中间体105)代替外消旋-(5r,9s)-2-甲基-3-苯基-4,5,6,7,8,9-六氢-2h-5,9-环亚氨基环辛基[c]吡唑(中间体1)并且6-甲氧基-吡唑并[1,5-a]吡啶-3-羧酸代替喹啉-6-羧酸来制备标题化合物。ms(esi)：c24h20f3n5o2的质量计算值为467.2；m/z实测值为468.0[m+h]⁺。¹hnmr(600mhz,cdcl3)δ8.09(s,1h),8.08–8.05(m,1h),8.02(d,j＝9.6hz,1h),7.14–7.09(m,1h),7.01–6.93(m,2h),5.53(s,1h),5.15(s,1h),3.85(s,3h),3.80(s,3h),3.21(d,j＝15.3hz,1h),2.45–2.29(m,2h),2.29–2.19(m,1h),2.08(t,j＝10.6hz,1h),1.78–1.62(m,1h)。

实施例425：((5r,8s)-2-甲基-3-(3,4,5-三氟苯基)-2,4,5,6,7,8-六氢-5,8-环亚氨基环庚基[c]吡唑-9-基)(2-(三氟甲基)吡唑并[1,5-a]吡啶-3-基)甲酮。

以类似于实施例1的方式，使用(5r,8s)-2-甲基-3-(3,4,5-三氟苯基)-2,4,5,6,7,8-六氢-5,8-环亚氨基环庚基[c]吡唑2,2,2-三氟乙酸盐(中间体105)代替外消旋-(5r,9s)-2-甲基-3-苯基-4,5,6,7,8,9-六氢-2h-5,9-环亚氨基环辛基[c]吡唑(中间体1)并且2-(三氟甲基)吡唑并[1,5-a]吡啶-3-羧酸(中间体100)代替喹啉-6-羧酸来制备标题化合物。ms(esi)：c24h17f6n5o的质量计算值为505.1；m/z实测值为506.0[m+h]⁺。¹hnmr(400mhz,cdcl3)δ8.51(d,j＝7.1hz,1h),7.34(s,2h),7.08-6.86(m,3h),6.23-4.60(m,2h),3.90-3.61(m,2h),3.29-3.12(m,2h),2.81(s,3h),2.33(d,j＝36.2hz,1h),2.15-1.63(m,1h)。

实施例426：((5r,8s)-2-甲基-3-(3,4,5-三氟苯基)-2,4,5,6,7,8-六氢-5,8-环亚氨基环庚基[c]吡唑-9-基)(吡唑并[1,5-a]吡嗪-3-基)甲酮。

以类似于实施例1的方式，使用(5r,8s)-2-甲基-3-(3,4,5-三氟苯基)-2,4,5,6,7,8-六氢-5,8-环亚氨基环庚基[c]吡唑2,2,2-三氟乙酸盐(中间体105)代替外消旋-(5r,9s)-2-甲基-3-苯基-4,5,6,7,8,9-六氢-2h-5,9-环亚氨基环辛基[c]吡唑(中间体1)并且吡唑并[1,5-a]吡嗪-3-羧酸代替喹啉-6-羧酸来制备标题化合物。ms(esi)：c22h17f3n6o的质量计算值为438.1；m/z实测值为439.0[m+h]⁺。¹hnmr(500mhz,cdcl3)δ9.54(s,1h),8.40(dd,j＝4.7,1.5hz,1h),8.24(s,1h),8.03(d,j＝4.7hz,1h),6.98(dd,j＝7.7,6.2hz,2h),5.57–5.10(m,2h),3.81(s,3h),3.55–3.14(m,1h),2.49–2.21(m,3h),2.12(t,j＝10.5hz,1h),1.81–1.67(m,1h)。

实施例427：((5r,8s)-2-甲基-3-(3,4,5-三氟苯基)-2,4,5,6,7,8-六氢-5,8-环亚氨基环庚基[c]吡唑-9-基)(吡唑并[1,5-a]嘧啶-3-基)甲酮。

以类似于实施例1的方式，使用(5r,8s)-2-甲基-3-(3,4,5-三氟苯基)-2,4,5,6,7,8-六氢-5,8-环亚氨基环庚基[c]吡唑2,2,2-三氟乙酸盐(中间体105)代替外消旋-(5r,9s)-2-甲基-3-苯基-4,5,6,7,8,9-六氢-2h-5,9-环亚氨基环辛基[c]吡唑(中间体1)并且吡唑并[1,5-a]嘧啶-3-羧酸代替喹啉-6-羧酸来制备标题化合物。ms(esi)：c22h17f3n6o的质量计算值为438.1；m/z实测值为439.0[m+h]⁺。¹hnmr(400mhz,cdcl3)δ8.72(d,j＝6.9hz,1h),8.65(dd,j＝4.1,1.8hz,1h),8.42(s,1h),7.05–6.91(m,3h),5.44(s,1h),5.10(s,1h),3.75(d,j＝17.4hz,3h),3.56–3.31(m,1h),2.62–2.23(m,3h),2.05(t,j＝9.7hz,1h),1.71(dd,j＝13.4,7.6hz,1h)。

实施例428：((5r,8s)-2-甲基-3-(3,4,5-三氟苯基)-2,4,5,6,7,8-六氢-5,8-环亚氨基环庚基[c]吡唑-9-基)(2-甲基咪唑并[1,2-b]哒嗪-3-基)甲酮。

以类似于实施例1的方式，使用(5r,8s)-2-甲基-3-(3,4,5-三氟苯基)-2,4,5,6,7,8-六氢-5,8-环亚氨基环庚基[c]吡唑2,2,2-三氟乙酸盐(中间体105)代替外消旋-(5r,9s)-2-甲基-3-苯基-4,5,6,7,8,9-六氢-2h-5,9-环亚氨基环辛基[c]吡唑(中间体1)并且2-甲基咪唑并[1,2-b]哒嗪-3-羧酸盐酸盐代替喹啉-6-羧酸来制备标题化合物。ms(esi)：c23h19f3n6o的质量计算值为452.2；m/z实测值为453.0[m+h]⁺。¹hnmr(500mhz,cdcl3)δ8.37–8.31(m,1h),7.92–7.88(m,1h),7.12–7.06(m,1h),6.98(s,2h),5.26–4.70(m,1h),3.86–3.67(m,3h),3.53–3.36(m,3h),2.64–2.44(m,2h),2.44–2.31(m,3h),2.15–1.62(m,2h)。

实施例429：((5r,8s)-2-甲基-3-(3,4,5-三氟苯基)-2,4,5,6,7,8-六氢-5,8-环亚氨基环庚基[c]吡唑-9-基)(2-甲基吡唑并[1,5-a]嘧啶-3-基)甲酮。

以类似于实施例1的方式，使用(5r,8s)-2-甲基-3-(3,4,5-三氟苯基)-2,4,5,6,7,8-六氢-5,8-环亚氨基环庚基[c]吡唑2,2,2-三氟乙酸盐(中间体105)代替外消旋-(5r,9s)-2-甲基-3-苯基-4,5,6,7,8,9-六氢-2h-5,9-环亚氨基环辛基[c]吡唑(中间体1)并且2-甲基吡唑并[1,5-a]嘧啶-3-羧酸代替喹啉-6-羧酸来制备标题化合物。ms(esi)：c23h19f3n6o的质量计算值为452.2；m/z实测值为453.0[m+h]⁺。¹hnmr(400mhz,cdcl3)δ8.59(d,j＝7.0hz,1h),8.57–8.51(m,1h),6.99(d,j＝6.4hz,2h),6.89–6.81(m,1h),5.12(s,2h),3.89–3.31(m,6h),2.54(s,3h),2.35(d,j＝15.4hz,1h),2.02(s,1h),1.68(s,1h)。

实施例430：(1-甲基-1h-吡唑并[3,4-b]吡啶-3-基)((5r,8s)-2-甲基-3-(3,4,5-三氟苯基)-2,4,5,6,7,8-六氢-5,8-环亚氨基环庚基[c]吡唑-9-基)甲酮。

以类似于实施例1的方式，使用(5r,8s)-2-甲基-3-(3,4,5-三氟苯基)-2,4,5,6,7,8-六氢-5,8-环亚氨基环庚基[c]吡唑2,2,2-三氟乙酸盐(中间体105)代替外消旋-(5r,9s)-2-甲基-3-苯基-4,5,6,7,8,9-六氢-2h-5,9-环亚氨基环辛基[c]吡唑(中间体1)并且1-甲基-1h-吡唑并[3,4-b]吡啶-3-羧酸代替喹啉-6-羧酸来制备标题化合物。ms(esi)：c23h19f3n6o的质量计算值为452.2；m/z实测值为453.1[m+h]⁺。¹hnmr(600mhz,cdcl3)δ8.71–8.59(m,1h),8.60–8.52(m,1h),7.24–7.19(m,1h),7.00–6.89(m,2h),6.72(d,j＝5.3hz,1h),5.88(s,1h),4.26–4.17(m,3h),3.82–3.71(m,3h),3.38–3.20(m,1h),2.49–1.99(m,4h),1.85–1.63(m,1h)。

实施例431：((5r,8s)-2-甲基-3-苯基-2,4,5,6,7,8-六氢-5,8-环亚氨基环庚基[c]吡唑-9-基)(喹啉-6-基)甲酮。

以类似于实施例1的方式，使用(5r,8s)-2-甲基-3-苯基-2,4,5,6,7,8-六氢-5,8-环亚氨基环庚基[c]吡唑2,2,2-三氟乙酸盐(中间体106)代替外消旋-(5r,9s)-2-甲基-3-苯基-4,5,6,7,8,9-六氢-2h-5,9-环亚氨基环庚基[c]吡唑(中间体1)来制备标题化合物。ms(esi)：c25h22n4o的质量计算值为394.2；m/z实测值为395.1[m+h]⁺。¹hnmr(400mhz,cdcl3)δ9.01–8.94(m,1h),8.20(d,j＝8.3hz,1h),8.14(d,j＝8.7hz,1h),8.00(s,1h),7.82(d,j＝8.8hz,1h),7.54–7.29(m,6h),5.23(s,1h),5.16–4.33(m,1h),3.81(s,3h),3.44–2.92(m,1h),2.53–2.14(m,3h),2.16–1.95(m,1h),1.74(d,j＝10.4hz,1h)。

实施例432：((5r,8s)-2-甲基-3-(3,4,5-三氟苯基)-2,4,5,6,7,8-六氢-5,8-环亚氨基环庚基[c]吡唑-9-基)(喹啉-8-基)甲酮。

以类似于实施例1的方式，使用(5r,8s)-2-甲基-3-(3,4,5-三氟苯基)-2,4,5,6,7,8-六氢-5,8-环亚氨基环庚基[c]吡唑2,2,2-三氟乙酸盐(中间体105)代替外消旋-(5r,9s)-2-甲基-3-苯基-4,5,6,7,8,9-六氢-2h-5,9-环亚氨基环辛基[c]吡唑(中间体1)并且8-喹啉羧酸代替喹啉-6-羧酸来制备标题化合物。ms(esi)：c25h19f3n4o的质量计算值为448.2；m/z实测值为449.1[m+h]⁺。¹hnmr(400mhz,cdcl3)δ8.95(d,j＝17.9hz,1h),8.22–8.11(m,1h),7.91–7.81(m,1h),7.73–7.37(m,2h),7.06–6.88(m,2h),5.68(d,j＝237.4hz,1h),4.42(d,j＝5.6hz,1h),3.82(s,1h),3.71(s,3h),3.47–2.71(m,1h),2.60–1.96(m,3h),1.86(t,j＝10.4hz,1h),1.77–1.64(m,1h)。

实施例433：((5s,8r)-2-甲基-3-(3,4,5-三氟苯基)-2,4,5,6,7,8-六氢-5,8-环亚氨基环庚基[c]吡唑-9-基)(喹啉-6-基)甲酮。

以类似于实施例1的方式，使用(5s,8r)-2-甲基-3-(3,4,5-三氟苯基)-2,4,5,6,7,8-六氢-5,8-环亚氨基环庚基[c]吡唑2,2,2-三氟乙酸盐(中间体111)代替(5r,9s)-2-甲基-3-苯基-4,5,6,7,8,9-六氢-2h-5,9-环亚氨基环庚基[c]吡唑(中间体1)来制备标题化合物。ms(esi)：c25h19f3n4o的质量计算值为448.2；m/z实测值为449.1[m+h]⁺。¹hnmr(500mhz,cdcl3)δ9.04–8.92(m,1h),8.19(d,j＝8.3hz,1h),8.14(d,j＝8.5hz,1h),7.98(s,1h),7.88–7.74(m,1h),7.50–7.41(m,1h),7.08–6.90(m,2h),5.86–5.14(m,1h),5.17–4.38(m,1h),3.80(s,3h),3.41–2.84(m,1h),2.51–2.14(m,3h),2.15–1.97(m,1h),1.71(d,j＝11.2hz,1h)。

实施例434：((5r,8s)-2-甲基-3-(3,4,5-三氟苯基)-2,4,5,6,7,8-六氢-5,8-环亚氨基环庚基[c]吡唑-9-基)(喹啉-6-基)甲酮。

以类似于实施例1的方式，使用(5r,8s)-2-甲基-3-(3,4,5-三氟苯基)-2,4,5,6,7,8-六氢-5,8-环亚氨基环庚基[c]吡唑2,2,2-三氟乙酸盐(中间体105)代替外消旋-(5r,9s)-2-甲基-3-苯基-4,5,6,7,8,9-六氢-2h-5,9-环亚氨基环庚基[c]吡唑(中间体1)来制备标题化合物。ms(esi)：c25h19f3n4o的质量计算值为448.2；m/z实测值为449.1[m+h]⁺。¹hnmr(500mhz,cdcl3)δ9.02–8.94(m,1h),8.19(d,j＝8.4hz,1h),8.14(d,j＝8.5hz,1h),7.98(s,1h),7.79(d,j＝8.7hz,1h),7.51–7.42(m,1h),7.08–6.93(m,2h),5.23(s,1h),5.09(d,j＝5.2hz,1h),3.80(s,3h),3.41–2.86(m,1h),2.47–2.15(m,3h),2.04(t,j＝10.3hz,1h),1.71(d,j＝11.3hz,1h)。

实施例435：(2,4-二甲基喹啉-7-基)((5r,8s)-2-甲基-3-(3,4,5-三氟苯基)-2,4,5,6,7,8-六氢-5,8-环亚氨基环庚基[c]吡唑-9-基)甲酮。

以类似于实施例1的方式，使用(5r,8s)-2-甲基-3-(3,4,5-三氟苯基)-2,4,5,6,7,8-六氢-5,8-环亚氨基环庚基[c]吡唑2,2,2-三氟乙酸盐(中间体105)代替外消旋-(5r,9s)-2-甲基-3-苯基-4,5,6,7,8,9-六氢-2h-5,9-环亚氨基环辛基[c]吡唑(中间体1)并且2,4-二甲基喹啉-7-羧酸代替喹啉-6-羧酸来制备标题化合物。ms(esi)：c27h23f3n4o的质量计算值为476.2；m/z实测值为477.1[m+h]⁺。¹hnmr(600mhz,cdcl3)δ8.16-7.52(m,3h),7.19(s,1h),7.02-6.94(m,2h),5.86-5.16(m,1h),5.12-4.47(m,1h),3.90-3.70(m,3h),3.43-2.91(m,1h),2.70(s,3h),2.68(s,3h),2.42-2.20(m,3h),2.11-1.95(m,1h),1.75-1.62(m,1h)。

实施例436：((5r,8s)-2-甲基-3-(3,4,5-三氟苯基)-2,4,5,6,7,8-六氢-5,8-环亚氨基环庚基[c]吡唑-9-基)(6-甲基喹啉-8-基)甲酮。

以类似于实施例1的方式，使用(5r,8s)-2-甲基-3-(3,4,5-三氟苯基)-2,4,5,6,7,8-六氢-5,8-环亚氨基环庚基[c]吡唑2,2,2-三氟乙酸盐(中间体105)代替外消旋-(5r,9s)-2-甲基-3-苯基-4,5,6,7,8,9-六氢-2h-5,9-环亚氨基环辛基[c]吡唑(中间体1)并且6-甲基喹啉-8-羧酸代替喹啉-6-羧酸来制备标题化合物。ms(esi)：c26h21f3n4o的质量计算值为462.2；m/z实测值为463.2[m+h]⁺。¹hnmr(500mhz,cdcl3)δ8.86(d,j＝21.3hz,1h),8.15–7.97(m,1h),7.66–7.33(m,3h),7.07–6.88(m,2h),6.04–5.28(m,1h),4.48–4.36(m,1h),3.87–3.61(m,3h),3.46–3.26(m,1h),2.62–2.34(m,5h),2.28–2.01(m,1h),1.94–1.79(m,1h),1.78–1.62(m,1h)。

实施例437：((5r,8s)-2-甲基-3-(3,4,5-三氟苯基)-2,4,5,6,7,8-六氢-5,8-环亚氨基环庚基[c]吡唑-9-基)(喹喔啉-6-基)甲酮。

以类似于实施例1的方式，使用(5r,8s)-2-甲基-3-(3,4,5-三氟苯基)-2,4,5,6,7,8-六氢-5,8-环亚氨基环庚基[c]吡唑2,2,2-三氟乙酸盐(中间体105)代替外消旋-(5r,9s)-2-甲基-3-苯基-4,5,6,7,8,9-六氢-2h-5,9-环亚氨基环辛基[c]吡唑(中间体1)并且喹喔啉-6-羧酸代替喹啉-6-羧酸来制备标题化合物。ms(esi)：c24h18f3n5o的质量计算值为449.1；m/z实测值为450.0[m+h]⁺。¹hnmr(400mhz,cdcl3)δ8.91(s,2h),8.17(d,j＝12.7hz,2h),7.99–7.81(m,1h),7.08–6.92(m,2h),5.51(d,j＝230.9hz,1h),4.75(d,j＝231.1hz,1h),3.93–3.25(m,3h),2.49–2.20(m,3h),2.20–1.98(m,1h),1.72(s,1h),1.55(s,1h)。

实施例438：(2,3-二甲基喹喔啉-6-基)((5r,8s)-2-甲基-3-(3,4,5-三氟苯基)-2,4,5,6,7,8-六氢-5,8-环亚氨基环庚基[c]吡唑-9-基)甲酮。

以类似于实施例1的方式，使用(5r,8s)-2-甲基-3-(3,4,5-三氟苯基)-2,4,5,6,7,8-六氢-5,8-环亚氨基环庚基[c]吡唑2,2,2-三氟乙酸盐(中间体105)代替外消旋-(5r,9s)-2-甲基-3-苯基-4,5,6,7,8,9-六氢-2h-5,9-环亚氨基环辛基[c]吡唑(中间体1)并且2,3-二甲基喹喔啉-6-羧酸代替喹啉-6-羧酸来制备标题化合物。ms(esi)：c26h22f3n5o的质量计算值为477.2；m/z实测值为478.1[m+h]⁺。¹hnmr(600mhz,cdcl3)δ8.13-7.98(m,2h),7.85-7.71(m,1h),7.03-6.94(m,2h),5.49(d,j＝341.1hz,1h),5.12-4.39(m,1h),3.89-3.68(m,3h),3.34(d,j＝15.3hz,1h),2.85-2.68(m,6h),2.48-2.21(m,3h),2.15-1.96(m,1h),1.79-1.65(m,1h)。

实施例439：((5r,8s)-2-甲基-3-苯基-2,4,5,6,7,8-六氢-5,8-环亚氨基环庚基[c]吡唑-9-基)(喹喔啉-5-基)甲酮。

以类似于实施例1的方式，使用(5r,8s)-2-甲基-3-苯基-2,4,5,6,7,8-六氢-5,8-环亚氨基环庚基[c]吡唑2,2,2-三氟乙酸盐(中间体106)代替外消旋-(5r,9s)-2-甲基-3-苯基-4,5,6,7,8,9-六氢-2h-5,9-环亚氨基环辛基[c]吡唑(中间体1)并且喹喔啉-5-羧酸代替喹啉-6-羧酸来制备标题化合物。ms(esi)：c24h21n5o的质量计算值为395.2；m/z实测值为396.1[m+h]⁺。¹hnmr(400mhz,cdcl3)δ8.95–8.81(m,2h),8.20–8.10(m,1h),7.93–7.61(m,2h),7.54–7.28(m,5h),6.03–5.25(m,2h),4.43(d,j＝5.6hz,1h),3.83(s,3h),3.52–2.70(m,1h),2.52–2.31(m,1h),2.33–2.07(m,1h),2.01–1.86(m,1h),1.80–1.66(m,1h)。

实施例440：((5r,8s)-2-甲基-3-(3,4,5-三氟苯基)-2,4,5,6,7,8-六氢-5,8-环亚氨基环庚基[c]吡唑-9-基)(1,5-萘啶-3-基)甲酮。

以类似于实施例1的方式，使用(5r,8s)-2-甲基-3-(3,4,5-三氟苯基)-2,4,5,6,7,8-六氢-5,8-环亚氨基环庚基[c]吡唑2,2,2-三氟乙酸盐(中间体105)代替外消旋-(5r,9s)-2-甲基-3-苯基-4,5,6,7,8,9-六氢-2h-5,9-环亚氨基环辛基[c]吡唑(中间体1)并且1,5-萘啶-3-羧酸代替喹啉-6-羧酸来制备标题化合物。ms(esi)：c24h18f3n5o的质量计算值为449.1；m/z实测值为450.1[m+h]⁺。¹hnmr(600mhz,cdcl3)δ9.11–9.02(m,2h),8.44(s,2h),7.72(s,1h),7.00(s,2h),5.22(s,1h),5.04(s,1h),3.77(s,4h),3.35(s,1h),2.50–2.24(m,2h),2.16–2.02(m,1h),1.74(s,1h)。

实施例441：((5r,8s)-2-甲基-3-(3,4,5-三氟苯基)-2,4,5,6,7,8-六氢-5,8-环亚氨基环庚基[c]吡唑-9-基)(5-甲基-5,6,7,8-四氢咪唑并[1,2-a]吡啶-3-基)甲酮。

以类似于实施例1的方式，使用(5r,8s)-2-甲基-3-(3,4,5-三氟苯基)-2,4,5,6,7,8-六氢-5,8-环亚氨基环庚基[c]吡唑2,2,2-三氟乙酸盐(中间体105)代替外消旋-(5r,9s)-2-甲基-3-苯基-4,5,6,7,8,9-六氢-2h-5,9-环亚氨基环辛基[c]吡唑(中间体1)并且5-甲基-5h,6h,7h,8h-咪唑并[1,2-a]吡啶-3-羧酸盐酸盐代替喹啉-6-羧酸来制备标题化合物。ms(esi)：c24h24f3n5o的质量计算值为455.2；m/z实测值为456.0[m+h]⁺。¹hnmr(500mhz,cdcl3)δ7.24(s,1h),7.00–6.90(m,2h),5.70–4.59(m,2h),3.85–3.70(m,3h),3.41–3.00(m,1h),3.00–2.86(m,1h),2.86–2.72(m,1h),2.53–2.20(m,1h),2.19–1.61(m,5h),1.56(s,3h),1.41–0.96(m,4h)。

实施例442：((5r,8s)-2-甲基-3-(3,4,5-三氟苯基)-2,4,5,6,7,8-六氢-5,8-环亚氨基环庚基[c]吡唑-9-基)(5,6,7,8-四氢咪唑并[1,2-a]吡啶-3-基)甲酮。

以类似于实施例1的方式，使用(5r,8s)-2-甲基-3-(3,4,5-三氟苯基)-2,4,5,6,7,8-六氢-5,8-环亚氨基环庚基[c]吡唑2,2,2-三氟乙酸盐(中间体105)代替外消旋-(5r,9s)-2-甲基-3-苯基-4,5,6,7,8,9-六氢-2h-5,9-环亚氨基环辛基[c]吡唑(中间体1)并且5h,6h,7h,8h-咪唑并[1,2-a]吡啶-3-羧酸盐酸盐代替喹啉-6-羧酸来制备标题化合物。ms(esi)：c23h22f3n5o的质量计算值为441.2；m/z实测值为442.1[m+h]⁺。¹hnmr(600mhz,cdcl3)δ7.29(s,1h),6.99-6.93(m,2h),5.64-5.38(m,1h),5.20-4.90(m,1h),4.43-4.02(m,2h),3.80(s,3h),3.15(d,j＝15.3hz,1h),2.90(t,j＝6.4hz,2h),2.43-2.33(m,1h),2.29(q,j＝11.0hz,1h),2.20(s,1h),2.11-2.02(m,1h),2.04-1.83(m,4h),1.70-1.62(m,1h)。

实施例443：异色满-7-基((5r,8s)-2-甲基-3-(3,4,5-三氟苯基)-2,4,5,6,7,8-六氢-5,8-环亚氨基环庚基[c]吡唑-9-基)甲酮。

以类似于实施例1的方式，使用(5r,8s)-2-甲基-3-(3,4,5-三氟苯基)-2,4,5,6,7,8-六氢-5,8-环亚氨基环庚基[c]吡唑2,2,2-三氟乙酸盐(中间体105)代替外消旋-(5r,9s)-2-甲基-3-苯基-4,5,6,7,8,9-六氢-2h-5,9-环亚氨基环辛基[c]吡唑(中间体1)并且3,4-二氢-1h-2-苯并吡喃-7-羧酸代替喹啉-6-羧酸来制备标题化合物。ms(esi)：c25h22f3n3o2的质量计算值为453.2；m/z实测值为454.0[m+h]⁺。¹hnmr(400mhz,cdcl3)δ7.26-7.20(m,1h),7.19-7.08(m,2h),7.04-6.91(m,2h),5.22-5.10(m,1h),5.08-4.98(m,1h),4.77(s,2h),3.98(t,j＝5.7hz,2h),3.79(s,3h),3.34-3.18(m,1h),2.88(t,j＝5.7hz,2h),2.43-2.07(m,3h),2.06-1.94(m,1h),1.74-1.61(m,1h)。

实施例444：(2,3-二氢苯并[b][1,4]二噁英-6-基)((5r,8s)-2-甲基-3-(3,4,5-三氟苯基)-2,4,5,6,7,8-六氢-5,8-环亚氨基环庚基[c]吡唑-9-基)甲酮。

以类似于实施例1的方式，使用(5r,8s)-2-甲基-3-(3,4,5-三氟苯基)-2,4,5,6,7,8-六氢-5,8-环亚氨基环庚基[c]吡唑2,2,2-三氟乙酸盐(中间体105)代替外消旋-(5r,9s)-2-甲基-3-苯基-4,5,6,7,8,9-六氢-2h-5,9-环亚氨基环辛基[c]吡唑(中间体1)并且2,3-二氢苯并[b][1,4]二噁英-6-羧酸代替喹啉-6-羧酸来制备标题化合物。ms(esi)：c24h20f3n3o3的质量计算值为455.1；m/z实测值为456.0[m+h]⁺。¹hnmr(400mhz,cdcl3)δ7.10–6.68(m,5h),5.81–4.66(m,2h),4.33–4.02(m,5h),3.85–3.72(m,3h),3.56–2.73(m,1h),2.37–2.12(m,2h),2.12–1.88(m,1h),1.73–1.59(m,1h)。

生物学数据

用于测量mgl体外活性的测定改编自用于另一种丝氨酸水解酶(faah)的测定，该测定描述于：wilson等人，2003(“ahigh-throughput-compatibleassayfordeterminingtheactivityoffattyacidamidehydrolase”.wilsonsj、lovenbergtw、barbieraj.，analbiochem.，2003年7月15日；318(2):270-5)。该测定包括将来自hela细胞的内源性表达的mgl与测试化合物混合，加入[甘油-1,3-³h]-油酰基甘油，孵育一小时，然后测量通过活性炭过滤器的裂解[1,3-³h]-甘油的量。通过碳过滤器的裂解的氚化甘油的量与特定孔/测试条件下mgl酶的活性成比例。

该测定的标准条件是将300nm[甘油-1,3-³h]-油酰基甘油与来自hela细胞的人mgl和测试化合物混合一小时，然后将反应物通过活性炭过滤，并测量通过流中的氚。筛选模式中的测试化合物浓度为10μm，而ic50测定中的最高化合物浓度根据经验确定。mgl是hela细胞/细胞匀浆中的主要水解酶。

nt是指未测试。

表4.