被取代的吡唑并嘧啶和被取代的嘌呤以及其作为泛素特异性加工蛋白酶1(USP1)抑制剂的用途的制作方法

本公开的背景

本公开提供作为泛素特异性加工蛋白酶1(usp1)抑制剂的被取代的吡唑并嘧啶和被取代的嘌呤，以及治疗其中抑制usp1提供益处的疾患和疾病的治疗方法。具体点说，本公开提供了通过施用usp1抑制剂治疗癌症的方法。

背景技术：

泛素是在转录后连接至靶标蛋白的一种小(76个胺基酸)蛋白质。泛素化的结果是由结合至靶标蛋白的泛素分子的数量和键联拓扑学决定。例如，展现赖氨酸48连接的聚泛素链的蛋白质一般是用于降解的蛋白酶体的靶标，而通过其它赖氨酸连接的单泛素化或聚泛素链调控非蛋白水解功能，如细胞周期调控、dna损伤修复、转录和胞吞作用。泛素化是一个可逆过程，并且称为去泛素化酶的酶将泛素自靶标蛋白移除。

usp1是在dna损伤修复中起到作用的去泛素化酶。usp1与uaf1(usp1相关因子1)相互作用形成复合物，所述复合物是去泛素化酶活性所需的。usp1/uaf1复合物使单泛素化增殖细胞核抗原(proliferatingcellnuclearantigen，pcna)和单泛素化范可尼贫血互补群d2(fanconianemiagroupcomplementationgroupd2，fancd2)去泛素化，单泛素化pcna和单泛素化fancd2分别是在跨病变合成(tls)和范可尼贫血(fa)路径中发挥重要功能的蛋白质。usp1/uaf1复合物还使范可尼贫血互补群i(fanconianemiacomplementationgroupi，fanci)去泛素化。这两条路径是修复由dna交联剂，如顺铂(cisplatin)和丝裂霉素c(mitomycinc，mmc)诱导的dna损伤必需的。

靶向去泛素化酶的安全且有效的治疗尚不明了，而且也无法商购，或尚未在临床上开发出来。

技术实现要素：

在一方面，本公开涉及具有式i的化合物或其药学上可接受的盐或溶剂化物(在本文中也称为本公开化合物)：

其中：

x¹和x²各自独立地选自n和cr²；

r¹和r²各自独立地选自氢、卤代基、氰基、任选被取代的烷基、任选被取代的烯基和任选被取代的炔基；

r³是任选被取代的苯基、任选被取代的吡啶基、任选被取代的嘧啶基、任选被取代的吡嗪基、任选被取代的哒嗪基或任选被取代的吡唑基；

x¹¹和x¹²各自独立地选自n和ch；

r^5'独立地选自氢、任选被取代的(c1-c6)烷基、任选被取代的(c2-c6)烯基、任选被取代的(c2-c6)炔基、任选被取代的(c1-c6)烷氧基、(c1-c6)卤代烷基、(c1-c6)卤代烷氧基、(c1-c6)羟基烷基、氰基、卤代基、磺酰胺基、-c(＝o)r²³、-c(＝o)or²⁴、–nr^32ar^32b、-nr^31ac(＝o)r²⁵、-nr^31ac(＝o)nr^31ar^31b、-c(＝o)nr^31ar^31b、-s(o)2r²⁷、-nr^31aso2r²⁷、任选被取代的(c6-c14)芳基、任选被取代的(c6-c14)芳-(c1-c2)烷基、任选被取代的杂芳基、任选被取代的杂芳-(c1-c2)烷基、任选被取代的(c3-c8)环烷基、任选被取代的((c3-c8)环烷基)-(c1-c2)烷基、任选被取代的杂环基、任选被取代的杂环基-(c1-c2)烷基、任选被取代的—o—(c6-c14)芳基、任选被取代的—o—(c6-c14)芳-(c1-c2)烷基、任选被取代的—o—杂芳基、任选被取代的—o—杂芳-(c1-c2)烷基、任选被取代的—o—(c3-c8)环烷基、任选被取代的—o—((c3-c8)环烷基)-(c1-c2)烷基、任选被取代的—o—杂环基和任选被取代的—o—杂环基-(c1-c2)烷基；

r⁵独立地选自任选被取代的(c1-c6)烷基、任选被取代的(c2-c6)烯基、任选被取代的(c2-c6)炔基、任选被取代的(c1-c6)烷氧基、(c1-c6)卤代烷基、(c1-c6)卤代烷氧基、(c1-c6)羟基烷基、氰基、卤代基、磺酰胺基、-c(＝o)r²³、-c(＝o)or²⁴、–nr^32ar^32b、-nr^31ac(＝o)r²⁵、-nr^31ac(＝o)nr^31ar^31b、-c(＝o)nr^31ar^31b、-s(o)2r²⁷、-nr^31aso2r²⁷、任选被取代的(c6-c14)芳基、任选被取代的(c6-c14)芳-(c1-c2)烷基、任选被取代的杂芳基、任选被取代的杂芳-(c1-c2)烷基、任选被取代的(c3-c8)环烷基、任选被取代的((c3-c8)环烷基)-(c1-c2)烷基、任选被取代的杂环基、任选被取代的杂环基-(c1-c2)烷基、任选被取代的—o—(c6-c14)芳基、任选被取代的—o—(c6-c14)芳-(c1-c2)烷基、任选被取代的—o—杂芳基、任选被取代的—o—杂芳-(c1-c2)烷基、任选被取代的—o—(c3-c8)环烷基、任选被取代的—o—((c3-c8)环烷基)-(c1-c2)烷基、任选被取代的—o—杂环基和任选被取代的—o—杂环基-(c1-c2)烷基；或

相邻原子上的一个r⁵和一个r^5'连同其所连接的原子一起形成任选被取代的(c6-c14)芳基环；或相邻原子上的一个r⁵和一个r^5'连同其所连接的原子一起形成任选被取代的杂芳基环；或相邻原子上的一个r⁵和一个r^5'连同其所连接的原子一起形成任选被取代的(c3-c8)环烷基环；或相邻原子上的一个r⁵和一个r^5'连同其所连接的原子一起形成任选被取代的杂环烷基环；或相邻原子上的一个r⁵和一个r^5'连同其所连接的同一原子一起形成任选被取代的螺环烷基环；或相邻原子上的一个r⁵和一个r^5'连同其所连接的同一原子一起形成任选被取代的螺杂环烷基环；

r⁶和r⁷各自独立地选自氢、卤代基、氰基、任选被取代的烷基、任选被取代的烯基和任选被取代的炔基；

r²³选自由以下组成的组：氢、任选被取代的烷基、任选被取代的烯基、任选被取代的炔基、氨基、烷基氨基、二烷基氨基、环烷基氨基、羟基烷基、(氨基)烷基、(烷基氨基)烷基、(二烷基氨基)烷基、(环烷基氨基)烷基、(环烷基)烷基、芳烷基、(杂环基)烷基、(杂芳基)烷基、(氨基)(羟基)烷基、(芳烷基氨基)烷基、任选被取代的杂环基、任选被取代的杂芳基、任选被取代的芳基和任选被取代的环烷基；

r^31a和r^31b各自独立地选自由以下组成的组：氢、任选被取代的烷基、任选被取代的烯基、任选被取代的炔基、羟基烷基、(氨基)烷基、(烷基氨基)烷基、(二烷基氨基)烷基、烷氧基烷基、环烷基、(环烷基)烷基、(杂环基)烷基、芳烷基和(杂芳基)烷基；并且

r²⁴、r²⁵、r²⁷、r^32a和r^32b各自独立地选自由以下组成的组：氢、任选被取代的烷基、任选被取代的烯基、任选被取代的炔基、氨基、烷基氨基、二烷基氨基、环烷基氨基、羟基烷基、(氨基)烷基、(烷基氨基)烷基、(二烷基氨基)烷基、(环烷基氨基)烷基、(环烷基)烷基、芳烷基、(杂环基)烷基、(杂芳基)烷基、(氨基)(羟基)烷基、(芳烷基氨基)烷基、烷氧基烷基、任选被取代的杂环基、任选被取代的杂芳基、任选被取代的芳基和任选被取代的环烷基。

在一些实施例中，本公开化合物展现改良的溶解性，这是例如通过本文所公开的adme溶解度测定法测量。

在一些实施例中，本公开化合物展现改良的代谢稳定性，这是例如通过本文所公开的肝微粒体和肝细胞代谢稳定性测定法测量。

在其它实施例中，本公开化合物展现改良的体内作用持续时间和口服暴露。

在一些实施例中，本公开化合物是具有式i的化合物，其中r^5'选自氢、卤代和任选被取代的(c1-c6)烷基。

在一些实施例中，本公开化合物是具有式i的化合物，其中x¹¹和x¹²中的至少一个是n。在一些实施例中，x¹¹是n。在一些实施例中，x¹²是n。

在另一个实施例中，本公开化合物是具有式i的化合物，其中x¹¹和x¹²中的至少一个是ch。在一些实施例中，x¹¹是ch。在一些实施例中，x¹²是ch。

在一个实施例中，本公开化合物是具有式i的化合物，其中x¹¹和x¹²各自是n。

在一个实施例中，本公开化合物是具有式i的化合物，其中x¹¹和x¹²各自是ch。

在一些实施例中，x¹¹和x¹²中的一个是n且x¹¹和x¹²中的另一个是ch。在一个实施例中，x¹¹是n且x¹²是ch。在另一个实施例中，x¹¹是ch且x¹²是n。

在一些实施例中，是

在一些实施例中，选自：

在一些实施例中，r³上的任选存在的取代基独立地选自氢、卤代基、硝基、氰基、羟基、氨基、烷基氨基、二烷基氨基、卤代烷基、羟基烷基、烷氧基、卤代烷氧基、芳氧基、杂芳氧基、芳烷基芳烷氧基、烷基硫基、羧酰胺基、磺酰胺基、烷基羰基、芳基羰基、烷基磺酰基、芳基磺酰基、羧基、羧基烷基、烷基、任选被取代的环烷基、烯基、炔基、任选被取代的芳基、任选被取代的杂芳基、任选被取代的杂环基、烷氧基烷基、(氨基)烷基、羟基烷基氨基、(烷基氨基)烷基、(二烷基氨基)烷基、(氰基)烷基、(羧酰胺基)烷基、巯基烷基、(杂环基)烷基、(环烷基氨基)烷基、(c1-4卤代烷氧基)烷基和(杂芳基)烷基；或

r³上的两个任选存在的取代基连同其所连接的碳或氮原子一起形成任选被取代的环烷基、任选被取代的杂环基、任选被取代的芳基或任选被取代的杂芳基。

在一些实施例中，r³是任选被取代的苯基，其中所述苯基在2位任选被取代、在6位任选被取代、在2位和6位任选被双取代或在2位和3位任选被双取代。

在一些实施例中，r³是任选被取代的吡啶-3-基或任选被取代的吡啶-4-基，其中所述吡啶-3-基在2位任选被取代、在4位任选被取代或在2位和4位任选被双取代；并且其中所述吡啶-4-基在3位任选被取代、在5位任选被取代或在3位和5位任选被双取代。

在一些实施例中，r³是任选被取代的嘧啶-5-基，其中所述嘧啶-5-基在4位任选被取代、在6位任选被取代、在4位及6位任选被双取代或在2位、4位和6位任选被三取代。

在一些实施例中，r³是任选被取代的吡唑-5-基，其中所述吡唑-5-基在1位任选被取代、在4位任选被取代或在1位和4位任选被双取代。

在一些实施例中，r³被取代且取代基独立地选自甲氧基、氘代甲氧基、乙氧基、异丙氧基、叔丁氧基、二氟甲氧基、2-氟乙氧基、2-甲氧基乙氧基、环丙氧基、环丁氧基、(四氢呋喃-3-基)氧基、苯甲氧基、甲基、乙基、异丙基、2-氟异丙基、叔丁基、环丙基、环丁基、甲基环丙基、吡咯烷-1-基、氮杂环丁烷-1-基、甲基氨基、二甲基氨基、氰基、卤代基、甲基硫基、甲基磺酰基和乙基磺酰基。

在一些实施例中，r³选自由以下组成的组：

在一些实施例中，r⁵上的任选存在的取代基独立地选自氢、卤代基、硝基、氰基、任选被取代的烷基、任选被取代的烯基、任选被取代的炔基、烷氧基、羟基、羧基、羧基烷基、氨基、烷基氨基、二烷基氨基、环烷基氨基、杂环烷基氨基、芳烷基氨基、杂芳烷基氨基、烷基硫基、卤代烷基、卤代烷氧基、羟基烷基、羟基烷基氨基、烷氧基烷基、(烷氧基烷基)氨基、(氨基)烷基、(烷基氨基)烷基、(二烷基氨基)烷基、(环烷基氨基)烷基、(羧酰胺基)烷基、巯基烷基、(氰基)烷基、(环烷基)烷基、芳烷基、芳烷氧基、烷基羰基、芳基羰基、(杂环基)烷基、(杂芳基)烷基、(氨基)(羟基)烷基、(芳烷基氨基)烷基、(c1-4卤代烷氧基)烷基、任选被取代的杂环基、任选被取代的杂芳基、任选被取代的芳基、任选被取代的环烷基、羧酰胺基、磺酰基、磺酰胺基、磺酰二胺基、烷基磺酰基、烷基磺酰胺基、烷基磺胺基、芳基磺酰基、芳氧基、杂芳氧基、-c(＝o)r²³、-c(＝o)or²⁴、-c(＝o)nr^31ar^31b、-nr^31ac(＝o)r²⁵、-nr^31ac(＝o)or²⁶、-nr^31ac(＝o)nr^31ar^31b、-nr^31aso2r²⁷、-oc(＝o)r²⁸、-oc(＝o)or²⁹、-oc(＝o)nr^31ar^31b、-oso2r³⁰及–nr^32ar^32b；或

r⁵上的两个任选存在的取代基连同其所连接的碳或氮原子一起形成环烷基、杂环基、芳基或杂芳基；并且

r²⁴、r²⁵、r²⁶、r²⁷、r²⁸、r²⁹、r³⁰、r^32a和r^32b各自选自由以下组成的组：氢、任选被取代的烷基、任选被取代的烯基、任选被取代的炔基、氨基、烷基氨基、二烷基氨基、环烷基氨基、羟基烷基、(氨基)烷基、(烷基氨基)烷基、(二烷基氨基)烷基、(环烷基氨基)烷基、(环烷基)烷基、芳烷基、(杂环基)烷基、(杂芳基)烷基、(氨基)(羟基)烷基、(芳烷基氨基)烷基、烷氧基烷基、任选被取代的杂环基、任选被取代的杂芳基、任选被取代的芳基和任选被取代的环烷基。

在一些实施例中，r⁵选自任选被取代的(c1-c6)烷基、任选被取代的(c2-c6)烯基、任选被取代的(c2-c6)炔基、任选被取代的(c1-c6)烷氧基、(c1-c6)卤代烷基、(c1-c6)卤代烷氧基、(c1-c6)羟基烷基、氰基、卤代基、磺酰胺基、-c(＝o)r²³、-c(＝o)or²⁴、–nr^32ar^32b、-nr^31ac(＝o)r²⁵、-nr^31ac(＝o)nr^31ar^31b、-c(＝o)nr^31ar^31b、-s(o)2r²⁷及-nr^31aso2r²⁷、任选被取代的—o—(c6-c14)芳基、任选被取代的—o—(c6-c14)芳-(c1-c2)烷基、任选被取代的—o—杂芳基、任选被取代的—o—杂芳-(c1-c2)烷基、任选被取代的—o—(c3-c8)环烷基、任选被取代的—o—((c3-c8)环烷基)-(c1-c2)烷基、任选被取代的—o—杂环基、任选被取代的—o—杂环基-(c1-c2)烷基。

在一些实施例中，r⁵选自任选被取代的(c6-c14)芳基、任选被取代的(c6-c14)芳-(c1-c2)烷基、任选被取代的杂芳基、任选被取代的杂芳-(c1-c2)烷基、任选被取代的(c3-c8)环烷基、任选被取代的((c3-c8)环烷基)-(c1-c2)烷基、任选被取代的杂环基、任选被取代的杂环基-(c1-c2)烷基。

在一些实施例中，r⁵是任选被取代的吡咯基、任选被取代的咪唑基、任选被取代的吡唑基、任选被取代的三唑基或任选被取代的四唑基。

在一些实施例中，r⁵是任选被取代的咪唑基。

在一些实施例中，r⁵是任选被取代的吡唑基。

在一些实施例中，r⁵是任选被取代的三唑基。

在一些实施例中，r⁵是任选被取代的杂芳基，如咪唑基、吡唑基或三唑基，其中所述取代基独立地选自卤代基、甲基、乙基、异丙基、环丙基、环丁基、甲氧基、乙氧基、三唑基、氰基、任选被取代的烷基、氨基、烷基氨基、二烷基氨基、二氟甲基、三氟甲基、甲基磺酰基、氧杂环丁烷-3-基和甲基氮杂环丁烷基。

在一些实施例中，r⁵选自由以下组成的组：

在一些实施例中，所述化合物具有式ii：

其中x³选自n及cr¹⁰；x⁴选自n及cr¹¹；x⁵选自n及cr¹²；且

r⁸、r⁹、r¹⁰、r¹¹及r¹²各自独立地选自由以下组成的组：氢、卤代基、硝基、氰基、羟基、氨基、烷基氨基、二烷基氨基、卤代烷基、羟基烷基、烷氧基、卤代烷氧基、芳氧基、杂芳氧基、芳烷基芳烷氧基、烷基硫基、羧酰胺基、磺酰胺基、烷基羰基、芳基羰基、烷基磺酰基、芳基磺酰基、羧基、羧基烷基、烷基、任选被取代的环烷基、烯基、炔基、任选被取代的芳基、任选被取代的杂芳基、任选被取代的杂环基、烷氧基烷基、(氨基)烷基、羟基烷基氨基、(烷基氨基)烷基、(二烷基氨基)烷基、(氰基)烷基、(羧酰胺基)烷基、巯基烷基、(杂环基)烷基、(环烷基氨基)烷基、(c1-4卤代烷氧基)烷基或(杂芳基)烷基。

在一些实施例中，本公开化合物具有式iii、式iv、式v、式vi或式via：

其中x¹、x²、r¹、r⁵、r⁶、r⁷、r⁸、r⁹和r¹¹各自如以上针对式ii所定义。

在一些实施例中，r⁵是：

其中x⁶选自nr¹³和cr¹⁸；x⁷选自nr¹⁴和cr¹⁹；x⁸选自nr¹⁵和cr²⁰；x⁹选自nr¹⁶和cr²¹；x¹⁰选自nr¹⁷和cr²²；并且

r¹³、r¹⁴、r¹⁵、r¹⁶和r¹⁷各自不存在或独立地选自氢、卤代基、甲基、乙基、异丙基、环丙基、甲氧基、三唑基、氰基、任选被取代的烷基、氨基、烷基氨基、二烷基氨基、二氟甲基、三氟甲基、甲基磺酰基和甲基氮杂环丁烷基。

r¹⁸、r¹⁹、r²⁰、r²¹和r²²各自独立地选自氢、卤代基、甲基、乙基、异丙基、环丙基、甲氧基、三唑基、氰基、任选被取代的烷基、氨基、烷基氨基、二烷基氨基、二氟甲基、三氟甲基、甲基磺酰基和甲基氮杂环丁烷基。

在一些实施例中，本公开化合物具有式vii、式viii、式ix、式x、式xi或式xii：

其中x¹、x²、r¹、r³、r⁶、r⁷、r¹⁵、r¹⁶、r¹⁷、r²⁰、r²¹和r²²各自如以上针对式ii所定义。

另一方面，本公开涉及具有式xiii的本公开化合物，或其药学上可接受的盐或溶剂化物：

其中：

x^1a和x^2a各自独立地选自n和cr^2a；

r^2a独立地选自氢、卤代基、氰基、任选被取代的烷基、任选被取代的烯基、任选被取代的炔基、烷氧基、烷氧基烷基、烷基磺酰基、烷基硫基、芳基、杂芳基和杂环基；且

其余取代基各自如本文所公开来定义。

在一些实施例中，本公开化合物是实施方式中所列具体化合物中的一种，或其药学上可接受的盐或溶剂化物。

在一些实施例中，本公开化合物抑制usp1蛋白质。

在一些实施例中，本公开化合物在ub-rho去泛素化测定中以小于约1μm的ic50值抑制usp1蛋白。

在一些实施例中，ub-rho去泛素化测定是实例26中所公开的测定。

在一方面，本公开涉及一种治疗患者的癌症的方法，该方法包括向所述患者施用治疗有效量的本公开化合物，或其药学上可接受的盐或溶剂化物。

在一方面，本公开涉及一种药物组合物，该药物组合物包含本公开化合物，或其药学上可接受的盐或溶剂化物，和药学上可接受的载体。

在一些实施例中，本公开涉及用于治疗癌症的药物组合物。

在一些实施例中，本公开涉及用于治疗癌症的本公开化合物。

在一些实施例中，本公开涉及本公开化合物的用途，该化合物是用于制造供治疗癌症用的药剂。

在一方面，本公开涉及一种试剂盒，该试剂盒包含本公开化合物，或其药学上可接受的盐或溶剂化物，或包含本公开化合物的药物组合物，以及有关向癌症患者施用所述化合物，或其药学上可接受的盐或溶剂化物，或所述药物组合物的说明书。

在一方面，本公开涉及一种治疗患者的癌症的方法，该方法包括向所述患者施用本公开化合物，或其药学上可接受的盐或溶剂化物，或包含本公开化合物的药物组合物。

在一些实施例中，癌症选自由以下组成的组：血液癌症、淋巴癌和dna损伤修复路径缺陷型癌症。

在一些实施例中，所述癌症包含在编码p53的基因中具有突变的癌细胞。在一些实施例中，在编码p53的基因中的突变是生殖系突变。在一些实施例中，在编码p53的基因中的突变是体细胞突变。在一些实施例中，所述癌症包含在编码p53的基因中具有功能丧失突变的癌细胞。

在一些实施例中，癌症选自由以下组成的组：肺癌、非小细胞肺癌(nsclc)、结肠癌、膀胱癌、骨肉瘤、卵巢癌和乳癌。

在一些实施例中，所述癌症是非小细胞肺癌(nsclc)。

在一些实施例中，所述癌症是结肠癌。

在一些实施例中，所述癌症是膀胱癌。

在一些实施例中，所述癌症是卵巢癌或乳癌。

在一些实施例中，所述癌症是卵巢癌。

在一些实施例中，所述癌症是乳癌。

在一些实施例中，所述癌症是三阴性乳癌。

在一些实施例中，所述癌症包含具有升高的rad18水平的癌细胞。

在一些实施例中，升高的rad18水平是升高的rad18蛋白质水平。

在一些实施例中，升高的rad18水平是升高的rad18mrna水平。

在一些实施例中，升高的rad18水平在施用之前已检测到。

另一方面，本公开涉及一种方法，该方法另外包括检测自受试者获得的癌症样品中的rad18水平。

在一些实施例中，癌症选自由以下组成的组：骨癌，包括骨肉瘤和软骨肉瘤；脑癌，包括神经胶质瘤、成胶质细胞瘤、星形细胞瘤、髓母细胞瘤和脑脊髓膜瘤；软组织癌，包括横纹肌样肉瘤；肾癌；膀胱癌；皮肤癌，包括黑素瘤；以及肺癌，包括非小细胞肺癌；结肠癌、子宫癌；神经系统癌症；头颈癌；胰腺癌；和子宫颈癌。

在一些实施例中，癌症是dna损伤修复路径缺陷型癌症。

在一些实施例中，所述癌症包含在编码p53的基因中具有突变的癌细胞。在一些实施例中，在编码p53的基因中的突变是生殖系突变。在一些实施例中，在编码p53的基因中的突变是体细胞突变。在一些实施例中，所述癌症包含在编码p53的基因中具有功能丧失突变的癌细胞。

在一些实施例中，癌症是brca1突变型癌症。在一些实施例中，brca1突变是生殖系突变。在一些实施例中，brca1突变是体细胞突变。在一些实施例中，brca1突变引起brca1缺陷。

在一些实施例中，癌症是brca2突变型癌症。在一些实施例中，brca2突变是生殖系突变。在一些实施例中，brca2突变是体细胞突变。在一些实施例中，brca2突变引起brca2缺陷。

在一些实施例中，癌症是brca1突变型癌症和brca2突变型癌症。

在一些实施例中，癌症是brca1缺陷型癌症。

在一些实施例中，癌症是brca2缺陷型癌症。

在一些实施例中，癌症是brca1缺陷型癌症和brca2缺陷型癌症。

在一些实施例中，癌症是聚(adp-核糖)聚合酶(“parp”)抑制剂难治性或抗性癌症。在一些实施例中，癌症是parp抑制剂抗性或难治性brca1、brca2或brca1和brca2突变型癌症。在一些实施例中，癌症是parp抑制剂抗性或难治性brca1、brca2或brca1和brca2缺陷型癌症。

在一些实施例中，癌症在编码共济失调毛细血管扩张性突变(ataxiatelangiectasiamutated，atm)蛋白质激酶的基因中具有突变。在一些实施例中，所述atm突变是生殖系突变。在一些实施例中，所述atm突变是体细胞突变。在一些实施例中，癌症是atm缺陷型癌症。

在一些实施例中，癌症在编码p53、brca1、brca2及atm中至少两种的基因中具有突变。

另一方面，本公开涉及一种治疗usp1蛋白质介导的病症的方法，其包括向有需要的患者施用有效治疗usp1蛋白质介导的病症的量的本公开化合物，或其药学上可接受的盐或溶剂化物，或包含本公开化合物的药物组合物。

在一些实施例中，usp1蛋白质包含seqidno:1的氨基酸序列。

另一方面，本公开涉及一种抑制usp1蛋白质的方法，该方法包括使usp1蛋白质与本公开化合物，或其药学上可接受的盐或溶剂化物，或包含本公开化合物的药物组合物接触。

在一些实施例中，所述接触是在体外发生。

在一些实施例中，所述接触是在体内发生。

另一方面，本公开涉及一种治疗患者的癌症的方法，该方法包括向受试者施用usp1抑制剂，其中所述癌症包含在编码p53的基因中具有突变的癌细胞。

在一些实施例中，在编码p53的基因中的突变在施用之前已检测到。

在一些实施例中，所述方法进一步包括检测自所述患者获得的癌症样品中的所述编码p53的基因中的突变。

另一方面，本公开涉及一种选择癌症患者以用usp1抑制剂治疗的方法，该方法包括检测所述癌症是否包含在编码p53的基因中具有突变的癌细胞，其中如果所述癌症包含在编码p53的基因中具有突变的癌细胞，则选择所述患者以用usp1抑制剂治疗。

另一方面，本公开涉及一种用于治疗患者的癌症的usp1抑制剂，其中所述癌症包含在编码p53的基因中具有突变的癌细胞。

在一些实施例中，由于检测到自患者获得的癌症样品中癌细胞在编码p53的基因中具有突变，将所述患者鉴别为对usp1抑制剂治疗有反应，其中所述癌症样品中在编码p53的基因中具有突变的癌细胞将所述患者鉴别为对usp1抑制剂治疗有反应。

另一方面，本公开涉及一种用于治疗受试者的癌症的usp1抑制剂，所述受试者因自所述受试者获得的癌症样品中有在编码p53的基因中具有突变的癌细胞而鉴别为对usp1抑制剂治疗有反应，其中所述癌症样品中在编码p53的基因中具有突变的癌细胞将所述患者鉴别为对usp1抑制剂治疗有反应。

在一些实施例中，在自受试者获得的癌症样品中未检测到编码p53的基因中的突变的情况下，不向受试者施用usp1抑制剂。

另一方面，本公开涉及一种用于鉴别癌症受试者对usp1抑制剂治疗是否有反应的体外方法，该方法包括检测自所述受试者获得的癌症样品中编码p53的基因中的突变，其中所述癌症样品中编码p53的基因的突变指示所述患者对usp1抑制剂治疗有反应。

另一方面，本公开涉及能够特异性检测编码p53的基因中的突变的至少一种剂的体外用途，该至少一种剂是用于鉴别癌症受试者对usp1抑制剂治疗是否有反应。

在一些实施例中，编码p53的基因中的突变是功能丧失突变。

另一方面，本公开涉及一种治疗患者的癌症的方法，该方法包括向受试者施用usp1抑制剂，其中所述癌症包含在编码brca1的基因中具有突变的癌细胞。

在一些实施例中，在编码brca1的基因中的突变在施用之前已检测到。

在一些实施例中，所述方法进一步包括在自所述患者获得的样品(例如癌症样品或血液样品)中检测在所述编码brca1的基因中的突变。

另一方面，本公开涉及一种选择癌症患者以用usp1抑制剂治疗的方法，该方法包括检测所述癌症是否包含在编码brca1的基因中具有突变的癌细胞，其中如果所述癌症包含在编码brca1的基因中具有突变的癌细胞，则选择所述患者以用usp1抑制剂治疗。

另一方面，本公开涉及一种用于治疗患者的癌症的usp1抑制剂，其中所述癌症包含在编码brca1的基因中具有突变的癌细胞。

在一些实施例中，由于检测到自患者获得的样品(例如癌症样品或血液样品)中在编码brca1的基因中具有突变，将所述患者鉴别为对usp1抑制剂治疗有反应，其中所述样品中在编码brca1的基因中具有突变将所述患者鉴别为对usp1抑制剂治疗有反应。

另一方面，本公开涉及一种用于治疗受试者的癌症的usp1抑制剂，所述受试者因自所述受试者获得的样品(例如癌症样品或血液样品)中有在编码brca1的基因中具有突变的癌细胞而鉴别为对usp1抑制剂治疗有反应，其中所述样品中在编码brca1的基因中具有突变的癌细胞将所述患者鉴别为对usp1抑制剂治疗有反应。

在一些实施例中，在自受试者获得的样品(例如癌症样品或血液样品)中未检测到编码brca1的基因中的突变的情况下，不向受试者施用usp1抑制剂。

另一方面，本公开涉及一种用于鉴别癌症受试者对usp1抑制剂治疗是否有反应的体外方法，该方法包括检测自所述受试者获得的样品(例如癌症样品或血液样品)中编码brca1的基因中的突变，其中所述样品中编码brca1的基因的突变指示所述患者对usp1抑制剂治疗有反应。

另一方面，本公开涉及能够特异性检测编码brca1的基因中的突变的至少一种剂的体外用途，该至少一种剂是用于鉴别癌症受试者对usp1抑制剂治疗是否有反应。

在一些实施例中，编码brca1的基因中的突变是功能丧失突变。

另一方面，本公开涉及一种治疗患者的癌症的方法，该方法包括向受试者施用usp1抑制剂，其中所述癌症包含在编码brca2的基因中具有突变的癌细胞。

在一些实施例中，在编码brca2的基因中的突变在施用之前已检测到。

在一些实施例中，所述方法进一步包括在自所述患者获得的样品(例如癌症样品或血液样品)中检测在所述编码brca2的基因中的突变。

另一方面，本公开涉及一种选择癌症患者以用usp1抑制剂治疗的方法，该方法包括检测所述癌症是否包含在编码brca2的基因中具有突变的癌细胞，其中如果所述癌症包含在编码brca2的基因中具有突变的癌细胞，则选择所述患者以用usp1抑制剂治疗。

另一方面，本公开涉及一种用于治疗患者的癌症的usp1抑制剂，其中所述癌症包含在编码brca2的基因中具有突变的癌细胞。

在一些实施例中，由于检测到自患者获得的样品(例如癌症样品或血液样品)中在编码brca2的基因中具有突变，将所述患者鉴别为对usp1抑制剂治疗有反应，其中所述样品中在编码brca2的基因中具有突变将所述患者鉴别为对usp1抑制剂治疗有反应。

另一方面，本公开涉及一种用于治疗受试者的癌症的usp1抑制剂，所述受试者因自所述受试者获得的样品(例如癌症样品或血液样品)中有在编码brca2的基因中具有突变的癌细胞而鉴别为对usp1抑制剂治疗有反应，其中所述样品中在编码brca2的基因中具有突变的癌细胞将所述患者鉴别为对usp1抑制剂治疗有反应。

在一些实施例中，在自受试者获得的样品(例如癌症样品或血液样品)中未检测到编码brca2的基因中的突变的情况下，不向受试者施用usp1抑制剂。

另一方面，本公开涉及一种用于鉴别癌症受试者对usp1抑制剂治疗是否有反应的体外方法，该方法包括检测自所述受试者获得的样品(例如癌症样品或血液样品)中编码brca2的基因中的突变，其中所述样品中编码brca2的基因的突变指示所述患者对usp1抑制剂治疗有反应。

另一方面，本公开涉及能够特异性检测编码brca2的基因中的突变的至少一种剂的体外用途，该至少一种剂是用于鉴别癌症受试者对usp1抑制剂治疗是否有反应。

在一些实施例中，编码brca2的基因中的突变是功能丧失突变。

另一方面，本公开涉及一种治疗患者的癌症的方法，该方法包括向受试者施用usp1抑制剂，其中所述癌症包含在编码atm的基因中具有突变的癌细胞。

在一些实施例中，在编码atm的基因中的突变在施用之前已检测到。

在一些实施例中，所述方法进一步包括在自所述患者获得的样品中检测在所述编码atm的基因中的突变。

另一方面，本公开涉及一种选择癌症患者以用usp1抑制剂治疗的方法，该方法包括检测所述癌症是否包含在编码atm的基因中具有突变的癌细胞，其中如果所述癌症包含在编码atm的基因中具有突变的癌细胞，则选择所述患者以用usp1抑制剂治疗。

另一方面，本公开涉及一种用于治疗患者的癌症的usp1抑制剂，其中所述癌症包含在编码atm的基因中具有突变的癌细胞。

在一些实施例中，由于检测到自所述患者获得的癌症样品中癌细胞在编码atm的基因中具有突变，将所述患者鉴别为对所述用usp1抑制剂治疗有反应，其中所述癌症样品中在编码atm的基因中具有突变的癌细胞将所述患者鉴别为对usp1抑制剂治疗有反应。

另一方面，本公开涉及一种用于治疗受试者的癌症的usp1抑制剂，所述受试者因自所述受试者获得的癌症样品中有在编码atm的基因中具有突变的癌细胞而鉴别为对usp1抑制剂治疗有反应，其中所述癌症样品中在编码atm的基因中具有突变的癌细胞将所述患者鉴别为对usp1抑制剂治疗有反应。

在一些实施例中，在自受试者获得的癌症样品中未检测到编码atm的基因中的突变的情况下，不向受试者施用usp1抑制剂。

另一方面，本公开涉及一种用于鉴别癌症受试者对usp1抑制剂治疗是否有反应的体外方法，该方法包括检测自所述受试者获得的癌症样品中编码atm的基因中的突变，其中所述癌症样品中编码atm的基因的突变指示所述患者对usp1抑制剂治疗有反应。

另一方面，本公开涉及能够特异性检测编码atm的基因中的突变的至少一种剂的体外用途，该至少一种剂是用于鉴别癌症受试者对usp1抑制剂治疗是否有反应。

在一些实施例中，编码atm的基因中的突变是功能丧失突变。

在一些实施例中，usp1抑制剂是本公开化合物。

在一方面(a1)，本公开提供一种治疗受试者的癌症的方法，该方法包括向所述受试者施用usp1抑制剂，其中所述癌症包含具有升高的rad18水平的癌细胞。

在一方面(a2)，本公开提供一种治疗受试者的三阴性乳癌的方法，该方法包括向所述受试者施用usp1抑制剂。在a1的一个面(a3)中，所述癌症包含具有升高的rad18水平的癌细胞。

在a1或a3的一个面(a4)中，在施用之前，已检测到升高的rad18水平。在a4的一个面(a5)中，所述方法进一步包括检测自所述受试者获得的癌症样品中的rad18水平。

在一方面(a5)，本公开提供一种选择患癌症的受试者以用usp1抑制剂治疗的方法，该方法包括检测所述癌症是否包含具有升高的rad18水平的细胞，其中如果所述癌症包含具有升高的rad18水平的细胞，则选择所述受试者以用usp1抑制剂治疗。

在一方面(a6)，本公开提供一种用于治疗受试者的癌症的usp1抑制剂，其中所述癌症包含具有升高的rad18水平的癌细胞。

在一方面(a7)，本公开提供一种用于治疗受试者的三阴性乳癌的usp1抑制剂。

在a7或a8的一个方面(a9)中，由于检测到自所述受试者获得的癌症样品中的rad18水平，将所述受试者鉴别为对usp1抑制剂治疗有反应，其中所述癌症样品中rad18的水平升高将所述患者鉴别为对usp1抑制剂治疗有反应。

在一方面(a10)，本公开提供一种用于治疗受试者的癌症的usp1抑制剂，所述受试者因自所述受试者获得的癌症样品中的rad18水平升高而鉴别为对usp1抑制剂治疗有反应，其中所述癌症样品中rad18水平升高将所述患者鉴别为对usp1抑制剂治疗有反应。

在一方面(a11)，本公开提供一种用于a7-a10中的任一个的usp1抑制剂，其中在自受试者获得的癌症样品中未检测到rad18水平升高的情况下，不向所述受试者施用usp1抑制剂。

在一方面(a12)，本公开涉及一种用于鉴别癌症受试者对usp1抑制剂治疗是否有反应的体外方法，该方法包括检测自所述受试者获得的癌症样品中的rad18水平，其中所述癌症样品中rad18水平升高指示所述患者对usp1抑制剂治疗有反应。

在一方面(a13)，本公开提供一种能够特异性检测rad18的至少一种剂的体外用途，该至少一种剂是用于鉴别癌症受试者对usp1抑制剂治疗是否有反应。

在一方面(a14)，本公开提供一种试剂盒或组件式试剂盒，该试剂盒包含：(a)包含usp1抑制剂和一种或多种药学上可接受的赋形剂的药物组合物；以及(b)包含能够特异性检测rad18的至少一种剂的诊断试剂盒。

在a13或a14的一个方面(a15)中，所述能够特异性检测rad18的至少一种剂能够与rad18mrna特异性杂交。在a13或a14的一个方面(a16)中，所述能够特异性检测rad18的至少一种剂能够特异性结合至rad18蛋白质。

在a10、a12或a13的一个方面(a17)中，所述癌症是三阴性乳癌。

在a10、a12、a13或a17的一个方面(a18)中，所述癌症包含具有升高的rad18水平的癌细胞。

在一方面(a19)，本公开提供一种对受试者的癌症分类的方法，该方法包括检测自所述受试者获得的癌症样品中升高的rad18水平。

在a1-a19中的任一个的一个方面(a20)中，所述癌症不为brca1突变型癌症。在a1-a19中的任一个的一个方面(a21)中，所述癌症不为brca2突变型癌症。在a1-a19中的任一个的一个方面(a22)中，所述癌症不为brca1突变型癌症或brca2突变型癌症。

在a1-a19中的任一个的一个方面(a23)中，所述癌症不为同源重组缺陷型癌症。在a1-a19中的任一个的一个方面(a24)中，所述癌症不为同源重组缺陷型癌症。

在a1-a23中的任一个的一个方面(a25)中，所述癌症包含在编码p53的基因中具有突变的癌细胞，任选地其中所述在编码p53的基因中的突变是功能丧失突变。

在a1、a3-a7、a9-a12和a18-a25中的任一个的一个方面(a26)中，所述升高的rad18水平是升高的rad18蛋白质水平。在a26的一个方面(a27)中，关于升高的rad18蛋白质水平的检测是通过蛋白质印迹法(westernblot)进行。在a26的一个方面(a28)中，关于升高的rad18蛋白质水平的检测是通过荧光活化细胞分选(facs)进行。在a26的一个方面(a29)中，关于升高的rad18蛋白质水平的检测是通过免疫组织化学法进行。

在a1、a3-a7、a9-a12和a18-a25中的任一个的一个方面(a30)中，所述升高的rad18水平是升高的rad18mrna水平。在a30的一个方面(a31)中，关于升高的rad18mrna水平的检测是通过定量逆转录酶(rt)-聚合酶链反应(pcr)、rna-seq或微阵列法进行。

在a1、a3-a7、a9-a12和a18-a31中的任一个的一个方面(a32)中，所述升高的rad18水平至少与es2细胞中的rad18水平一样高。在a1、a3-a7、a9-a12和a18-a31中的任一个的一个方面(a33)中，所述升高的rad18水平高于hep3b217细胞中的rad18水平。

在a1、a4-a7、a9-a16和a18-a33中的任一个的一个方面(a34)中，所述癌症是卵巢癌。在a1、a4-a7、a9-a16和a18-a33中的任一个的一个方面(a35)中，所述癌症是乳癌。在a35的一个方面(a36)中，所述乳癌是三阴性乳癌。

在a1-a19和a24-a36中的任一个的一个方面(a37)中，所述癌症是brca1突变型癌症。在a1-a19和a24-a36中的任一个的一个方面(a38)中，所述癌症是brca2突变型癌症。在a1-a19和a24-a36中的任一个的一个方面(a39)中，所述癌症是brca1突变型癌症或brca2突变型癌症。

在a1-a18和a20-a39中的任一个的一个方面(a40)中，所述usp1抑制剂选自小分子、sirna、反义寡核苷酸、肽或适体。在a1-a18和a20-a40中的任一个的一个方面(a41)中，所述usp1抑制剂特异性结合usp1蛋白质。在a41的一个方面(a42)中，所述usp1蛋白质包含氨基酸序列mpgvipsesnglsrgspskknrlslkffqkketkraldftdsqeneekaseyraseidqvvpaaqsspincekrenllpfvglnnlgntcylnsilqvlyfcpgfksgvkhlfniisrkkealkdeanqkdkgnckedslasyelicslqsliisveqlqasfllnpekytdelatqprrllntlrelnpmyegylqhdaqevlqcilgniqetcqllkkeevknvaelptkveeiphpkeemnginsiemdsmrhsedfkeklpkgngkrksdtefgnmkkkvklskehqsleenqrqtrskrkatsdtlesppkiipkyisenesprpsqkksrvkinwlksatkqpsilskfcslgkittnqgvkgqskenecdpeedlgkcesdnttngcglespgntvtpvnvnevkpinkgeeqigfelveklfqgqlvlrtrcleceslterredfqdisvpvqedelskveesseispepktemktlrwaisqfasverivgedkyfcenchhyteaersllfdkmpevitihlkcfaasglefdcyggglskintplltplklsleewstkptndsyglfavvmhsgitissghytasvkvtdlnsleldkgnfvvdqmceigkpeplneeeargvvenyndeevsirvggntqpskvlnkknveaigllggqkskadyelynkasnpdkvastafaenrnsetsdttgthesdrnkessdqtginisgfenkisyvvqslkeyegkwllfddsevkvteekdflnslspstsptstpyllfykkl(seqidno:1)。

在a1-a18和a20-a42的一个方面(a43)中，所述usp1抑制剂抑制usp1/uaf1复合物的形成和/或活性。

在a1-a18和a20-a40中的任一个的一个方面(a44)中，所述usp1抑制剂特异性结合至usp1/uaf1复合物。

在a1-a18和a20-a40中的任一个的一个方面(a45)中，所述usp1抑制剂特异性结合usp1mrna。

在a1-a18和a20-a45中的任一个的一个方面(a46)中，所述usp1抑制剂增加单泛素化pcna。

在a1-a18和a20-a46中的任一个的一个方面(a47)中，所述usp1抑制剂增加单泛素化fancd2。

在a1-a18和a20-a39中的任一个的一个方面(a48)中，所述usp1抑制剂是嘌呤酮。在a1-a18和a20-a39中的任一个的一个方面(a49)中，所述usp1抑制剂是gw7647。在a1-a18和a20-a39中的任一个的一个方面(a50)中，所述usp1抑制剂是匹莫奇特(pimozide)。在a1-a18和a20-a39中的任一个的一个方面(a51)中，所述usp1抑制剂是ml323。

在a1-a18和a20-a51中的任一个的一个方面(a52)中，所述受试者是人。

本公开的其它实施例和优势将部分陈述于以下实施方式中，并且将自实施方式了解，或可以通过实践本公开来学习。借助于所附权利要求书中特别指出的要素和组合，将认识到并获得本公开的实施例和优势。

应了解，前述概述和以下实施方式均仅为例示性和解释性的，而不是对所要求的发明进行限制。

附图说明

图1提供约500个癌症细胞系中的usp1丢失谱。较低的丢失分数指示对usp1丧失具有较高敏感性。乳癌细胞系以白色显示，且卵巢癌细胞系以黑色显示。符号指示brca1/2突变或三阴性乳癌(tnbc)状态。

图2提供来自jacquemontc.和taniguchit.,bmcbiochemistry8(suppl1):s10(2007)的pcna泛素化的示意图。e3连接酶rad18使pcna单泛素化。usp1使单泛素化的pcna去泛素化。

图3显示约500个癌症细胞系中rad18mrna表达的分布。x轴显示归一化的rad18mrna表达值，且y轴显示具有x轴上指示的表达值的细胞系的数量。具有最低usp1丢失分数的20个细胞系以延伸至图顶部的深色柱显示。

图4提供的图显示在乳癌细胞系(左上图)、卵巢癌细胞系(右上图)和三阴性乳癌细胞系(下图)中rad18mrna表达水平的usp1丢失分数。

图5显示如通过qrt-pct测量的针对gapdh表达归一化和针对ovise归一化的usp1敏感性细胞系(59m和es2)和不敏感细胞系(ovise、jhh7和hep3b217)中的rad18mrna水平。

图6显示usp1敏感性细胞系(59m和es2)和不敏感细胞系(ovise、jhh7和hep3b217)中的rad18蛋白质水平。顶图显示蛋白质印迹法中的蛋白质水平，且下图提供蛋白质印迹法蛋白质水平的定量。确定的western测定法中的“hcc1395”(顶图)被另一细胞系污染且因此不用于定量(底图)。

图7提供的图展示rad18缺失挽救usp1的缺失。所述图显示在or1a1(阴性对照)基因敲除细胞(左图)或rad18基因敲除细胞(右图)中的相对细胞活力，其中添加针对or1a1阴性对照(“阴性对照”)、eef2泛致死阳性对照(“致死对照”)的向导或4种不同usp1向导(“usp1_1”、“usp1_2”、“usp1_3”和“usp1_4”)。

具体实施方式

本公开的一方面是基于本公开化合物作为泛素特异性加工蛋白酶1(usp1)蛋白质的抑制剂的用途。鉴于此特性，本公开化合物可用于抑制usp1蛋白质且可用于治疗对usp1蛋白质抑制有反应的疾病、病症或疾患，例如癌症。

在一些实施例中，本公开化合物展现改良的溶解性，这是例如通过本文所公开的adme溶解度测定法测量。

在一些实施例中，本公开化合物展现改良的代谢稳定性，这是例如通过本文所公开的肝微粒体代谢稳定性测定法测量。

在其它实施例中，本公开化合物展现改良的体内作用持续时间和口服暴露。

在一个实施例中，本公开化合物是具有式i的化合物：

和其药学上可接受的盐或溶剂化物，例如水合物，其中：

x¹和x²各自独立地选自n和cr²；

r¹和r²各自独立地选自氢、卤代基、氰基、任选被取代的烷基、任选被取代的烯基和任选被取代的炔基；

r³是任选被取代的苯基、任选被取代的吡啶基、任选被取代的嘧啶基、任选被取代的吡嗪基、任选被取代的哒嗪基或任选被取代的吡唑基；

r^5'选自氢、任选被取代的(c1-c6)烷基、任选被取代的(c2-c6)烯基、任选被取代的(c2-c6)炔基、任选被取代的(c1-c6)烷氧基、(c1-c6)卤代烷基、(c1-c6)卤代烷氧基、(c1-c6)羟基烷基、氰基、卤代基、磺酰胺基、-c(＝o)r²³、-c(＝o)or²⁴、–nr^32ar^32b、-nr^31ac(＝o)r²⁵、-nr^31ac(＝o)nr^31ar^31b、-c(＝o)nr^31ar^31b、-s(o)2r²⁷、-nr^31aso2r²⁷、任选被取代的(c6-c14)芳基、任选被取代的(c6-c14)芳-(c1-c2)烷基、任选被取代的杂芳基、任选被取代的杂芳-(c1-c2)烷基、任选被取代的(c3-c8)环烷基、任选被取代的((c3-c8)环烷基)-(c1-c2)烷基、任选被取代的杂环基、任选被取代的杂环基-(c1-c2)烷基、任选被取代的—o—(c6-c14)芳基、任选被取代的—o—(c6-c14)芳-(c1-c2)烷基、任选被取代的—o—杂芳基、任选被取代的—o—杂芳-(c1-c2)烷基、任选被取代的—o—(c3-c8)环烷基、任选被取代的—o—((c3-c8)环烷基)-(c1-c2)烷基、任选被取代的—o—杂环基、任选被取代的—o—杂环基-(c1-c2)烷基；

r⁵选自任选被取代的(c1-c6)烷基、任选被取代的(c2-c6)烯基、任选被取代的(c2-c6)炔基、任选被取代的(c1-c6)烷氧基、(c1-c6)卤代烷基、(c1-c6)卤代烷氧基、(c1-c6)羟基烷基、氰基、卤代基、磺酰胺基、-c(＝o)r²³、-c(＝o)or²⁴、–nr^32ar^32b、-nr^31ac(＝o)r²⁵、-nr^31ac(＝o)nr^31ar^31b、-c(＝o)nr^31ar^31b、-s(o)2r²⁷、-nr^31aso2r²⁷、任选被取代的(c6-c14)芳基、任选被取代的(c6-c14)芳-(c1-c2)烷基、任选被取代的杂芳基、任选被取代的杂芳-(c1-c2)烷基、任选被取代的(c3-c8)环烷基、任选被取代的((c3-c8)环烷基)-(c1-c2)烷基、任选被取代的杂环基、任选被取代的杂环基-(c1-c2)烷基、任选被取代的—o—(c6-c14)芳基、任选被取代的—o—(c6-c14)芳-(c1-c2)烷基、任选被取代的—o—杂芳基、任选被取代的—o—杂芳-(c1-c2)烷基、任选被取代的—o—(c3-c8)环烷基、任选被取代的—o—((c3-c8)环烷基)-(c1-c2)烷基、任选被取代的—o—杂环基、任选被取代的—o—杂环基-(c1-c2)烷基；或

相邻原子上的一个r⁵和一个r^5'连同其所连接的原子一起形成任选被取代的(c6-c14)芳基环；或相邻原子上的一个r⁵和一个r^5'连同其所连接的原子一起形成任选被取代的杂芳基环；或相邻原子上的一个r⁵和一个r^5'连同其所连接的原子一起形成任选被取代的(c3-c8)环烷基环；或相邻原子上的一个r⁵和一个r^5'连同其所连接的原子一起形成任选被取代的杂环烷基环；或相邻原子上的一个r⁵和一个r^5'连同其所连接的同一原子一起形成任选被取代的螺环烷基环；或相邻原子上的一个r⁵和一个r^5'连同其所连接的同一原子一起形成任选被取代的螺杂环烷基环；

r⁶和r⁷各自独立地选自氢、卤代基、氰基、任选被取代的烷基、任选被取代的烯基和任选被取代的炔基；

x¹¹和x¹²各自独立地选自n和ch；

r²³选自由以下组成的组：氢、任选被取代的烷基、任选被取代的烯基、任选被取代的炔基、氨基、烷基氨基、二烷基氨基、环烷基氨基、羟基烷基、(氨基)烷基、(烷基氨基)烷基、(二烷基氨基)烷基、(环烷基氨基)烷基、(环烷基)烷基、芳烷基、(杂环基)烷基、(杂芳基)烷基、(氨基)(羟基)烷基、(芳烷基氨基)烷基、任选被取代的杂环基、任选被取代的杂芳基、任选被取代的芳基和任选被取代的环烷基；

r^31a和r^31b各自独立地选自由以下组成的组：氢、任选被取代的烷基、任选被取代的烯基、任选被取代的炔基、羟基烷基、(氨基)烷基、(烷基氨基)烷基、(二烷基氨基)烷基、烷氧基烷基、环烷基、(环烷基)烷基、(杂环基)烷基、芳烷基和(杂芳基)烷基；且

r²⁴、r²⁵、r²⁷、r^32a和r^32b各自独立地选自由以下组成的组：氢、任选被取代的烷基、任选被取代的烯基、任选被取代的炔基、氨基、烷基氨基、二烷基氨基、环烷基氨基、羟基烷基、(氨基)烷基、(烷基氨基)烷基、(二烷基氨基)烷基、(环烷基氨基)烷基、(环烷基)烷基、芳烷基、(杂环基)烷基、(杂芳基)烷基、(氨基)(羟基)烷基、(芳烷基氨基)烷基、烷氧基烷基、任选被取代的杂环基、任选被取代的杂芳基、任选被取代的芳基和任选被取代的环烷基。

在一个实施例中，本公开化合物是具有式i的化合物，其中x¹和x²各自是cr²。

在另一个实施例中，本公开化合物是具有式i的化合物，其中x¹和x²中的至少一个是n。在一些实施例中，x¹是n。在一些实施例中，x²是n。

在另一个实施例中，本公开化合物是具有式i的化合物，其中x¹和x²中的至少一个是cr²。在一些实施例中，x¹是cr²。在一些实施例中，x²是cr²。

在另一个实施例中，本公开化合物是具有式i的化合物，其中x¹和x²各自是n。

在一个实施例中，本公开化合物是具有式i的化合物，其中r^5'选自氢、卤代和任选被取代的(c1-c6)烷基。

在一个实施例中，本公开化合物是具有式i的化合物，其中独立地选自：

在另一个实施例中，是

在另一个实施例中，是

在另一个实施例中，是

在另一个实施例中，是

在另一个实施例中，独立地选自：

在另一个实施例中，是

在另一个实施例中，是

在另一个实施例中，是

在一个实施例中，本公开化合物是具有式i的化合物，其中r¹和r²各自独立地选自氢、卤代和氰基。

在另一个实施例中，本公开化合物是具有式i的化合物，其中r¹和r²各自独立地选自任选被取代的(c1-4)烷基、任选被取代的(c2-4)烯基和任选被取代的(c2-4)炔基。在一些实施例中，r¹和r²各自独立地选自任选被取代的(c1-4)烷基。在一些实施例中，r¹和r²各自独立地选自任选被取代的(c2-4)烯基。在一些实施例中，r¹和r²各自独立地选自任选被取代的(c2-4)炔基。

在另一个实施例中，本公开化合物是具有式i的化合物，其中r³是任选被取代的苯基。

在另一个实施例中，本公开化合物是具有式i的化合物，其中r³是任选被取代的吡啶基。

在另一个实施例中，本公开化合物是具有式i的化合物，其中r³是任选被取代的嘧啶基。

在另一个实施例中，本公开化合物是具有式i的化合物，其中r³是任选被取代的吡嗪基。

在另一个实施例中，本公开化合物是具有式i的化合物，其中r³是任选被取代的哒嗪基。

在另一个实施例中，本公开化合物是具有式i的化合物，其中r³是任选被取代的吡唑基。

在一个实施例中，本公开化合物是具有式i的化合物，其中r³上的任选存在的取代基独立地选自氢、卤代基、硝基、氰基、羟基、氨基、烷基氨基、二烷基氨基、卤代烷基、羟基烷基、烷氧基、卤代烷氧基、芳氧基、杂芳氧基、芳烷基芳烷氧基、烷基硫基、羧酰胺基、磺酰胺基、烷基羰基、芳基羰基、烷基磺酰基、芳基磺酰基、羧基、羧基烷基、烷基、任选被取代的环烷基、烯基、炔基、任选被取代的芳基、任选被取代的杂芳基、任选被取代的杂环基、烷氧基烷基、(氨基)烷基、羟基烷基氨基、(烷基氨基)烷基、(二烷基氨基)烷基、(氰基)烷基、(羧酰胺基)烷基、巯基烷基、(杂环基)烷基、(环烷基氨基)烷基、(c1-4卤代烷氧基)烷基和(杂芳基)烷基。

在另一个实施例中，r³上的任选存在的取代基独立地选自氢、卤代基、硝基、氰基、羟基、氨基、(c1-c4)烷基氨基、二-(c1-c4)烷基氨基、卤代-(c1-c4)烷基、羟基-(c1-c4)烷基、(c1-c4)烷氧基、卤代-(c1-c4)烷氧基、(c6-c10)芳氧基、(c3-c6)杂芳氧基、芳-(c1-c4)烷基、芳-(c1-c4)烷氧基、(c1-c4)烷基硫基、羧酰胺基、磺酰胺基、(c1-c4)烷基羰基、(c6-c10)芳基羰基、(c1-c4)烷基磺酰基、(c6-c10)芳基磺酰基、羧基、羧基-(c1-c4)烷基、(c1-c4)烷基、(c2-c4)烯基、(c2-c4)炔基、烷氧基-(c1-c4)烷基、(氨基)-(c1-c4)烷基、羟基-(c1-c4)烷基氨基、(烷基氨基)-(c1-c4)烷基、(二烷基氨基)-(c1-c4)烷基、(氰基)-(c1-c4)烷基、(羧酰胺基)-(c1-c4)烷基、巯基-(c1-c4)烷基、(杂环基)-(c1-c4)烷基、(环烷基氨基)-(c1-c4)烷基、(c1-4卤代烷氧基)-(c1-c4)烷基和(杂芳基)-(c1-c4)烷基。

在另一个实施例中，r³上的任选存在的取代基独立地选自(c3-c8)环烷基、(c6-c10)芳基、(c3-c6)杂芳基和(c3-c8)杂环基。

在一个实施例中，本公开化合物是具有式i的化合物，其中r³上的两个任选存在的取代基连同其所连接的碳或氮原子一起形成任选被取代的环烷基、任选被取代的杂环基、任选被取代的芳基或任选被取代的杂芳基。

在另一个实施例中，r³上的两个任选存在的取代基连同其所连接的碳或氮原子一起形成任选被取代的(c3-c8)环烷基、任选被取代的(c3-c8)杂环基、任选被取代的(c6-c10)芳基或任选被取代的(c3-c6)杂芳基。

在一个实施例中，本公开化合物是具有式i的化合物，其中r³是任选被取代的苯基，其中所述苯基在2位任选被取代。在另一个实施例中，所述苯基在6位任选被取代。在另一个实施例中，所述苯基是在2位和6位任选被双取代。在另一个实施例中，所述苯基在2位和3位任选被双取代。

在一个实施例中，本公开化合物是具有式i的化合物，其中r³是任选被取代的吡啶-3-基或任选被取代的吡啶-4-基。

在另一个实施例中，r³是任选被取代的吡啶-3-基。在另一个实施例中，所述吡啶-3-基在2位任选被取代。在另一个实施例中，所述吡啶-3-基在4位任选被取代。在另一个实施例中，所述吡啶-3-基在2位和4位任选被双取代。

在另一个实施例中，r³是任选被取代的吡啶-4-基。在另一个实施例中，所述吡啶-4-基在3位任选被取代。在另一个实施例中，所述吡啶-4-基在5位任选被取代。在另一个实施例中，所述吡啶-4-基在3位和5位任选被双取代。

在一个实施例中，本公开化合物是具有式i的化合物，其中r³是任选被取代的嘧啶-5-基。在另一个实施例中，所述嘧啶-5-基在2位任选被取代。在另一个实施例中，所述嘧啶-5-基在4位任选被取代。在另一个实施例中，所述嘧啶-5-基在6位任选被取代。在另一个实施例中，所述嘧啶-5-基在4位和6位任选被双取代。在另一个实施例中，所述嘧啶-5-基在2位和6位任选被双取代。在另一个实施例中，所述嘧啶-5-基在2位和4位任选被双取代。在另一个实施例中，所述嘧啶-5-基在2位、4位和6位任选被三取代。

在一个实施例中，本公开化合物是具有式i的化合物，其中r³是任选被取代的吡唑-3-基或任选被取代的吡唑-5-基。

在一个实施例中，本公开化合物是具有式i的化合物，其中r³是任选被取代的吡唑-5-基。在另一个实施例中，所述吡唑-5-基在1位任选被取代。在另一个实施例中，所述吡唑-5-基在3位任选被取代。在另一个实施例中，所述吡唑-5-基在4位任选被取代。在另一个实施例中，所述吡唑-5-基在1位和4位任选被双取代。在另一个实施例中，所述吡唑-5-基在1位和3位任选被双取代。在另一个实施例中，所述吡唑-5-基在3位和4位任选被双取代。

在一个实施例中，本公开化合物是具有式i的化合物，其中r³被取代且取代基独立地选自甲氧基、氘代甲氧基、乙氧基、异丙氧基、叔丁氧基、二氟甲氧基、2-氟乙氧基、2-甲氧基乙氧基、环丙氧基、环丁氧基、(四氢呋喃-3-基)氧基、苯甲氧基、甲基、乙基、异丙基、2-氟异丙基、叔丁基、环丙基、环丁基、甲基环丙基、吡咯烷-1-基、氮杂环丁烷-1-基、甲基氨基、二甲基氨基、氰基、卤代基、甲基硫基、甲基磺酰基和乙基磺酰基。

在一个实施例中，r³选自由以下组成的组：

在另一个实施例中，本公开化合物是具有式i的化合物，其中x¹¹和x¹²中的至少一个是n。在一些实施例中，x¹¹是n。在一些实施例中，x¹²是n。

在另一个实施例中，本公开化合物是具有式i的化合物，其中x¹¹和x¹²中的至少一个是ch。在一些实施例中，x¹¹是ch。在一些实施例中，x¹²是ch。

在一个实施例中，本公开化合物是具有式i的化合物，其中x¹¹和x¹²各自是n。

在一个实施例中，本公开化合物是具有式i的化合物，其中x¹¹和x¹²各自是ch。

在一些实施例中，x¹¹和x¹²中一个是n且x¹¹和x¹²中另一个是ch。在一个实施例中，x¹¹是n且x¹²是ch。在另一个实施例中，x¹¹是ch且x¹²是n。

在一个实施例中，本公开化合物是具有式i的化合物，其中r⁵选自任选被取代的(c1-c4)烷基、任选被取代的(c2-c4)烯基、任选被取代的(c2-c4)炔基、任选被取代的(c1-c4)烷氧基、(c1-c4)卤代烷基、(c1-c4)卤代烷氧基、(c1-c4)羟基烷基。

在另一个实施例中，本公开化合物是具有式i的化合物，其中r⁵选自氰基、卤代基、磺酰胺基、-c(＝o)r²³、-c(＝o)or²⁴、–nr^32ar^32b、-nr^31ac(＝o)r²⁵、-nr^31ac(＝o)nr^31ar^31b、-c(＝o)nr^31ar^31b、-s(o)2r²⁷、-nr^31aso2r²⁷。

在另一个实施例中，本公开化合物是具有式i的化合物，其中r⁵选自任选被取代的(c6-c10)芳基、任选被取代的(c6-c10)芳-(c1-c2)烷基、任选被取代的(c3-c6)杂芳基、任选被取代的(c3-c6)杂芳-(c1-c2)烷基、任选被取代的(c3-c8)环烷基、任选被取代的((c3-c8)环烷基)-(c1-c2)烷基、任选被取代的(c3-c8)杂环基、任选被取代的(c3-c8)杂环基-(c1-c2)烷基、任选被取代的—o—(c6-c10)芳基、任选被取代的—o—(c6-c10)芳-(c1-c2)烷基、任选被取代的—o—(c3-c6)杂芳基、任选被取代的—o—(c3-c6)杂芳-(c1-c2)烷基、任选被取代的—o—(c3-c8)环烷基、任选被取代的—o—((c3-c8)环烷基)-(c1-c2)烷基、任选被取代的—o—(c3-c8)杂环基、任选被取代的—o—(c3-c8)杂环基-(c1-c2)烷基。

在另一个实施例中，本公开化合物是具有式i的化合物，其中r⁵是任选被取代的杂芳基。在另一个实施例中，r⁵是含有一个或多个氮的任选被取代的5元或6元杂芳基。在另一个实施例中，r⁵是仅含氮原子作为所述一个或多个杂原子的任选被取代的5元或6元杂芳基。

在另一个实施例中，本公开化合物是具有式i的化合物，其中相邻原子上的一个r⁵和一个r^5'连同其所连接的原子一起形成任选被取代的(c6-c10)芳基环。

在另一个实施例中，本公开化合物是具有式i的化合物，其中相邻原子上的一个r⁵和一个r^5'连同其所连接的原子一起形成任选被取代的(c3-c6)杂芳基环。

在另一个实施例中，本公开化合物是具有式i的化合物，其中相邻原子上的一个r⁵和一个r^5'连同其所连接的原子一起形成任选被取代的(c3-c8)环烷基环。

在另一个实施例中，本公开化合物是具有式i的化合物，其中相邻原子上的一个r⁵和一个r^5'连同其所连接的原子一起形成任选被取代的(c3-c8)杂环烷基环。

在另一个实施例中，本公开化合物是具有式i的化合物，其中相邻原子上的一个r⁵和一个r^5'连同其所连接的原子一起形成任选被取代的螺环烷基环。

在另一个实施例中，本公开化合物是具有式i的化合物，其中相邻原子上的一个r⁵和一个r^5'连同其所连接的原子一起形成任选被取代的螺杂环烷基环。

在一个实施例中，本公开化合物是具有式i的化合物，其中r⁵上的任选存在的取代基独立地选自氢、卤代基、硝基、氰基、任选被取代的烷基、任选被取代的烯基、任选被取代的炔基、烷氧基、羟基、羧基、羧基烷基、氨基、烷基氨基、二烷基氨基、环烷基氨基、杂环烷基氨基、芳烷基氨基、杂芳烷基氨基、烷基硫基、卤代烷基、卤代烷氧基、羟基烷基、羟基烷基氨基、烷氧基烷基、(烷氧基烷基)氨基、(氨基)烷基、(烷基氨基)烷基、(二烷基氨基)烷基、(环烷基氨基)烷基、(羧酰胺基)烷基、巯基烷基、(氰基)烷基、(环烷基)烷基、芳烷基、芳烷氧基、烷基羰基、芳基羰基、(杂环基)烷基、(杂芳基)烷基、(氨基)(羟基)烷基、(芳烷基氨基)烷基、(c1-4卤代烷氧基)烷基、任选被取代的杂环基、任选被取代的杂芳基、任选被取代的芳基、任选被取代的环烷基、羧酰胺基、磺酰基、磺酰胺基、磺酰二胺基、烷基磺酰基、烷基磺酰胺基、烷基磺胺基、芳基磺酰基、芳氧基、杂芳氧基、-c(＝o)r²³、-c(＝o)or²⁴、-c(＝o)nr^31ar^31b、-nr^31ac(＝o)r²⁵、-nr^31ac(＝o)or²⁶、-nr^31ac(＝o)nr^31ar^31b、-nr^31aso2r²⁷、-oc(＝o)r²⁸、-oc(＝o)or²⁹、-oc(＝o)nr^31ar^31b、-oso2r³⁰和–nr^32ar^32b。

在另一个实施例中，r⁵上的任选存在的取代基独立地选自氢、卤代基、硝基、氰基、任选被取代的(c1-c4)烷基、任选被取代的(c2-c4)烯基、任选被取代的(c2-c4)炔基、(c1-c4)烷氧基、羟基、羧基、羧基-(c1-c4)烷基、氨基、(c1-c4)烷基氨基、二-(c1-c4)烷基氨基、(c3-c8)环烷基氨基、杂环基-(c1-c4)烷基氨基、芳-(c1-c4)烷基氨基、杂芳-(c1-c4)烷基氨基、(c1-c4)烷基硫基、卤代-(c1-c4)烷基、卤代-(c1-c4)烷氧基、羟基-(c1-c4)烷基、羟基-(c1-c4)烷基氨基、烷氧基-(c1-c4)烷基、(烷氧基烷基)氨基、(氨基)-(c1-c4)烷基、(烷基氨基)-(c1-c4)烷基、(二烷基氨基)-(c1-c4)烷基、(环烷基氨基)-(c1-c4)烷基、(羧酰胺基)-(c1-c4)烷基、巯基-(c1-c4)烷基、(氰基)-(c1-c4)烷基、(环烷基)-(c1-c4)烷基、芳-(c1-c4)烷基、芳-(c1-c4)烷氧基、(c1-c4)烷基羰基、芳基羰基、(杂环基)-(c1-c4)烷基、(杂芳基)-(c1-c4)烷基、(氨基)(羟基)-(c1-c4)烷基、(芳烷基氨基)-(c1-c4)烷基和(c1-4卤代烷氧基)-(c1-c4)烷基。

在另一个实施例中，r⁵上的任选存在的取代基独立地选自任选被取代的(c3-c8)杂环基、任选被取代的(c3-c6)杂芳基、任选被取代的(c6-c10)芳基、任选被取代的(c3-c8)环烷基。

在另一个实施例中，r⁵上的任选存在的取代基独立地选自羧酰胺基、磺酰基、磺酰胺基、磺酰二胺基、(c1-c4)烷基磺酰基、(c1-c4)烷基磺酰胺基、(c1-c4)烷基磺胺基、(c6-c10)芳基磺酰基、(c6-c10)芳氧基、(c3-c6)杂芳氧基、-c(＝o)r²³、-c(＝o)or²⁴、-c(＝o)nr^31ar^31b、-nr^31ac(＝o)r²⁵、-nr^31ac(＝o)or²⁶、-nr^31ac(＝o)nr^31ar^31b、-nr^31aso2r²⁷、-oc(＝o)r²⁸、-oc(＝o)or²⁹、-oc(＝o)nr^31ar^31b、-oso2r³⁰和–nr^32ar^32b。

在一个实施例中，本公开化合物是具有式i的化合物，其中r⁵上的两个任选存在的取代基连同其所连接的碳或氮原子一起形成任选被取代的环烷基、任选被取代的杂环基、任选被取代的芳基或任选被取代的杂芳基。

在另一个实施例中，r⁵上的两个任选存在的取代基连同其所连接的碳原子一起形成任选被取代的(c3-c8)环烷基、任选被取代的(c3-c8)杂环基、任选被取代的(c6-c10)芳基或任选被取代的(c3-c6)杂芳基。

在一个实施例中，本公开化合物是具有式i的化合物，其中r⁵选自任选被取代的(c1-c6)烷基、任选被取代的(c2-c6)烯基、任选被取代的(c2-c6)炔基、任选被取代的(c1-c6)烷氧基、(c1-c6)卤代烷基、(c1-c6)卤代烷氧基和(c1-c6)羟基烷基。

在一个实施例中，本公开化合物是具有式i的化合物，其中r⁵选自氰基、卤代基、磺酰胺基、-c(＝o)r²³、-c(＝o)or²⁴、–nr^32ar^32b、-nr^31ac(＝o)r²⁵、-nr^31ac(＝o)nr^31ar^31b、-c(＝o)nr^31ar^31b、-s(o)2r²⁷和-nr^31aso2r²⁷。

在一个实施例中，本公开化合物是具有式i的化合物，其中r⁵选自任选被取代的—o—(c6-c14)芳基、任选被取代的—o—(c6-c14)芳-(c1-c2)烷基、任选被取代的—o—杂芳基、任选被取代的—o—杂芳-(c1-c2)烷基、任选被取代的—o—(c3-c8)环烷基、任选被取代的—o—((c3-c8)环烷基)-(c1-c2)烷基、任选被取代的—o—杂环基、任选被取代的—o—杂环基-(c1-c2)烷基。在另一个实施例中，r⁵选自任选被取代的—o—(c6-c10)芳基、任选被取代的—o—(c6-c10)芳-(c1-c2)烷基、任选被取代的—o—(c3-c6)杂芳基、任选被取代的—o—(c3-c6)杂芳-(c1-c2)烷基、任选被取代的—o—(c3-c8)环烷基、任选被取代的—o—((c3-c8)环烷基)-(c1-c2)烷基、任选被取代的—o—(c3-c8)杂环基、任选被取代的—o—(c3-c8)杂环基-(c1-c2)烷基。

在一个实施例中，本公开化合物是具有式i的化合物，其中r⁵选自任选被取代的(c6-c14)芳基、任选被取代的(c6-c14)芳-(c1-c2)烷基、任选被取代的杂芳基、任选被取代的杂芳-(c1-c2)烷基、任选被取代的(c3-c8)环烷基、任选被取代的((c3-c8)环烷基)-(c1-c2)烷基、任选被取代的杂环基、任选被取代的杂环基-(c1-c2)烷基。在另一个实施例中，r⁵选自任选被取代的(c6-c10)芳基、任选被取代的(c6-c10)芳-(c1-c2)烷基、任选被取代的(c3-c6)杂芳基、任选被取代的(c3-c6)杂芳-(c1-c2)烷基、任选被取代的(c3-c8)环烷基、任选被取代的((c3-c8)环烷基)-(c1-c2)烷基、任选被取代的(c3-c8)杂环基、任选被取代的(c3-c8)杂环基-(c1-c2)烷基。

在一个实施例中，本公开化合物是具有式i的化合物，其中r⁵是任选被取代的吡咯基、任选被取代的咪唑基、任选被取代的吡唑基、任选被取代的三唑基或任选被取代的四唑基。在另一个实施例中，r⁵是任选被取代的吡咯基。在另一个实施例中，r⁵是任选被取代的咪唑基。在另一个实施例中，r⁵是任选被取代的吡唑基。在另一个实施例中，r⁵是任选被取代的三唑基。在另一个实施例中，r⁵是任选被取代的四唑基。

在一个实施例中，本公开化合物是具有式i的化合物，其中r⁵被取代且取代基独立地选自卤代基、甲基、乙基、异丙基、环丙基、环丁基、甲氧基、乙氧基、三唑基、氰基、任选被取代的烷基、氨基、烷基氨基、二烷基氨基、二氟甲基、三氟甲基、甲基磺酰基、氧杂环丁烷-3-基和甲基氮杂环丁烷基。

在一个实施例中，本公开化合物是具有式i的化合物，其中r⁵选自由以下组成的组：

在一个实施例中，本公开化合物是具有式i的化合物，其中r⁶和r⁷各自独立地选自氢、卤代和氰基。

在另一个实施例中，本公开化合物是具有式i的化合物，其中r⁶和r⁷各自独立地选自任选被取代的(c1-c4)烷基、任选被取代的(c2-c4)烯基和任选被取代的(c2-c4)炔基。

在一个实施例中，本公开化合物是具有式i的化合物，其中r²³选自由以下组成的组：氢、任选被取代的(c1-c4)烷基、任选被取代的(c2-c4)烯基、任选被取代的(c2-c4)炔基、氨基、(c1-c4)烷基氨基、二-(c1-c4)烷基氨基、环基-(c1-c4)烷基氨基、羟基-(c1-c4)烷基、(氨基)-(c1-c4)烷基、(烷基氨基)-(c1-c4)烷基、(二烷基氨基)-(c1-c4)烷基、(环烷基氨基)-(c1-c4)烷基、(环烷基)-(c1-c4)烷基、芳-(c6-c10)烷基、(杂环基)-(c1-c4)烷基、(杂芳基)-(c1-c4)烷基、(氨基)(羟基)-(c1-c4)烷基、(芳烷基氨基)-(c1-c4)烷基、任选被取代的(c3-c8)杂环基、任选被取代的(c3-c6)杂芳基、任选被取代的(c6-c10)芳基和任选被取代的(c3-c8)环烷基。

在一个实施例中，本公开化合物是具有式i的化合物，其中r^31a和r^31b各自独立地选自由以下组成的组：氢、任选被取代的(c1-c4)烷基、任选被取代的(c2-c4)烯基、任选被取代的(c2-c4)炔基、羟基-(c1-c4)烷基、(氨基)-(c1-c4)烷基、(烷基氨基)-(c1-c4)烷基、(二烷基氨基)-(c1-c4)烷基、烷氧基-(c1-c4)烷基、(c3-c8)环烷基、(环烷基)-(c1-c4)烷基、(杂环基)-(c1-c4)烷基、芳-(c1-c4)烷基和(杂芳基)-(c1-c4)烷基。

在一个实施例中，本公开化合物是具有式i的化合物，其中r²⁴、r²⁵、r²⁷、r^32a和r^32b各自独立地选自由以下组成的组：氢、任选被取代的(c1-c4)烷基、任选被取代的(c2-c4)烯基、任选被取代的(c2-c4)炔基、氨基、(c1-c4)烷基氨基、二-(c1-c4)烷基氨基、(c3-c8)环烷基氨基、羟基-(c1-c4)烷基、(氨基)-(c1-c4)烷基、(烷基氨基)-(c1-c4)烷基、(二烷基氨基)-(c1-c4)烷基、(环烷基氨基)-(c1-c4)烷基、(环烷基)-(c1-c4)烷基、芳-(c1-c4)烷基、(杂环基)-(c1-c4)烷基、(杂芳基)-(c1-c4)烷基、(氨基)(羟基)-(c1-c4)烷基、(芳烷基氨基)-(c1-c4)烷基、烷氧基-(c1-c4)烷基、任选被取代的(c3-c8)杂环基、任选被取代的(c3-c6)杂芳基、任选被取代的(c6-c10)芳基和任选被取代的(c3-c8)环烷基。

在一个实施例中，本公开化合物是具有式i的化合物，其中r²⁴、r²⁵、r²⁶、r²⁷、r²⁸、r²⁹、r³⁰、r^32a和r^32b各自选自由以下组成的组：氢、任选被取代的烷基、任选被取代的烯基、任选被取代的炔基、氨基、烷基氨基、二烷基氨基、环烷基氨基、羟基烷基、(氨基)烷基、(烷基氨基)烷基、(二烷基氨基)烷基、(环烷基氨基)烷基、(环烷基)烷基、芳烷基、(杂环基)烷基、(杂芳基)烷基、(氨基)(羟基)烷基、(芳烷基氨基)烷基、烷氧基烷基、任选被取代的杂环基、任选被取代的杂芳基、任选被取代的芳基和任选被取代的环烷基。

在另一个实施例中，r²⁴、r²⁵、r²⁶、r²⁷、r²⁸、r²⁹、r³⁰、r^32a和r^32b各自选自由以下组成的组：氢、任选被取代的(c1-c4)烷基、任选被取代的(c2-c4)烯基、任选被取代的(c2-c4)炔基、氨基、(c1-c4)烷基氨基、二-(c1-c4)烷基氨基、(c3-c8)环烷基氨基、羟基-(c1-c4)烷基、(氨基)-(c1-c4)烷基、(烷基氨基)-(c1-c4)烷基、(二烷基氨基)-(c1-c4)烷基、(环烷基氨基)-(c1-c4)烷基、(环烷基)-(c1-c4)烷基、芳-(c1-c4)烷基、(杂环基)-(c1-c4)烷基、(杂芳基)-(c1-c4)烷基、(氨基)(羟基)-(c1-c4)烷基、(芳烷基氨基)-(c1-c4)烷基、烷氧基-(c1-c4)烷基、任选被取代的(c3-c8)杂环基、任选被取代的(c3-c6)杂芳基、任选被取代的(c6-c10)芳基和任选被取代的(c3-c8)环烷基。

在另一个实施例中，本公开化合物是具有式ii的化合物：

和其药学上可接受的盐或溶剂化物，例如水合物，其中：

x¹、x²、r¹、r⁵、r⁶和r⁷各自如以上针对式i所定义；

x³选自n和cr¹⁰；x⁴选自n和cr¹¹；且x⁵选自n和cr¹²；并且

r⁸、r⁹、r¹⁰、r¹¹和r¹²各自独立地选自由以下组成的组：氢、卤代基、硝基、氰基、羟基、氨基、烷基氨基、二烷基氨基、卤代烷基、羟基烷基、烷氧基、卤代烷氧基、芳氧基、杂芳氧基、芳烷基芳烷氧基、烷基硫基、羧酰胺基、磺酰胺基、烷基羰基、芳基羰基、烷基磺酰基、芳基磺酰基、羧基、羧基烷基、烷基、任选被取代的环烷基、烯基、炔基、任选被取代的芳基、任选被取代的杂芳基、任选被取代的杂环基、烷氧基烷基、(氨基)烷基、羟基烷基氨基、(烷基氨基)烷基、(二烷基氨基)烷基、(氰基)烷基、(羧酰胺基)烷基、巯基烷基、(杂环基)烷基、(环烷基氨基)烷基、(c1-4卤代烷氧基)烷基或(杂芳基)烷基。

在另一个实施例中，r⁸、r⁹、r¹⁰、r¹¹和r¹²各自独立地选自氢、卤代基、硝基、氰基、羟基、氨基、(c1-c4)烷基氨基、二-(c1-c4)烷基氨基、卤代-(c1-c4)烷基、羟基-(c1-c4)烷基、(c1-c4)烷氧基、卤代-(c1-c4)烷氧基、(c6-c10)芳氧基、(c3-c6)杂芳氧基、芳-(c1-c4)烷基芳-(c1-c4)烷氧基、(c1-c4)烷基硫基、羧酰胺基、磺酰胺基、(c1-c4)烷基羰基、(c6-c10)芳基羰基、(c1-c4)烷基磺酰基、(c6-c10)芳基磺酰基、羧基、羧基-(c1-c4)烷基、(c1-c4)烷基、(c2-c4)烯基、(c2-c4)炔基、烷氧基-(c1-c4)烷基、(氨基)-(c1-c4)烷基、羟基-(c1-c4)烷基氨基、(烷基氨基)-(c1-c4)烷基、(二烷基氨基)-(c1-c4)烷基、(氰基)-(c1-c4)烷基、(羧酰胺基)-(c1-c4)烷基、巯基-(c1-c4)烷基、(杂环基)-(c1-c4)烷基、(环烷基氨基)-(c1-c4)烷基、(c1-4卤代烷氧基)-(c1-c4)烷基或(杂芳基)-(c1-c4)烷基。

在另一个实施例中，r⁸、r⁹、r¹⁰、r¹¹和r¹²各自独立地选自任选被取代的(c3-c8)环烷基、任选被取代的(c6-c10)芳基、任选被取代的(c3-c6)杂芳基和任选被取代的(c3-c8)杂环基。

在一个实施例中，本公开化合物是具有式iii、式iv、式v、式vi或式via的化合物：

其中x¹、x²、r¹、r⁵、r⁶、r⁷、r⁸、r⁹和r¹¹各自如以上针对式ii所定义。

在另一个实施例中，r⁵是：

其中：

x⁶选自nr¹³和cr¹⁸；x⁷选自nr¹⁴和cr¹⁹；x⁸选自nr¹⁵和cr²⁰；x⁹选自nr¹⁶和cr²¹；x¹⁰选自nr¹⁷和cr²²；并且

r¹³、r¹⁴、r¹⁵、r¹⁶和r¹⁷各自不存在或独立地选自氢、卤代基、甲基、乙基、异丙基、环丙基、环丁基、甲氧基、乙氧基、三唑基、氰基、任选被取代的烷基、氨基、烷基氨基、二烷基氨基、二氟甲基、三氟甲基、甲基磺酰基、氧杂环丁烷-3-基和甲基氮杂环丁烷基。

r¹⁸、r¹⁹、r²⁰、r²¹和r²²各自独立地选自氢、卤代基、甲基、乙基、异丙基、环丙基、甲氧基、三唑基、氰基、任选被取代的烷基、氨基、烷基氨基、二烷基氨基、二氟甲基、三氟甲基、甲基磺酰基和甲基氮杂环丁烷基。

在一个实施例中，本公开化合物是具有式vii、式viii、式ix、式x、式xi或式xii的化合物：

其中x¹、x²、r¹、r³、r⁶、r⁷、r¹⁵、r¹⁶、r¹⁷、r²⁰、r²¹和r²²各自如以上针对式ii所定义。

在一个实施例中，本公开化合物是具有式xiii的化合物：

其中：

x^1a和x^2a各自独立地选自n和cr^2a；

r^2a独立地选自氢、卤代基、氰基、任选被取代的烷基、任选被取代的烯基、任选被取代的炔基、烷氧基、烷氧基烷基、烷基磺酰基、烷基硫基、芳基、杂芳基和杂环基；并且

其余取代基各自如本文所公开来定义。

在一个实施例中，本公开化合物是选自由以下组成的组的化合物：

6-(3-甲氧基吡啶-4-基)-1-(4-(1-甲基-4-(三氟甲基)-1h-咪唑-2-基)苯甲基)-1h-吡唑并[3,4-d]嘧啶(实例8)；

1-(4-(1-甲基-4-(三氟甲基)-1h-咪唑-2-基)苯甲基)-6-(2-(甲基磺酰基)-苯基)-1h-吡唑并[3,4-d]嘧啶(实例3)；

1-(4-(1-甲基-4-(三氟甲基)-1h-咪唑-2-基)苯甲基)-6-(2-甲基-6-(甲基磺酰基)苯基)-1h-吡唑并[3,4-d]嘧啶(实例23)；

6-(2-(乙基磺酰基)苯基)-1-(4-(1-甲基-4-(三氟甲基)-1h-咪唑-2-基)苯甲基)-1h-吡唑并[3,4-d]嘧啶(实例7)；

1-(4-(3-(二氟甲基)-5-甲基-1h-吡唑-1-基)苯甲基)-6-(2-异丙基吡啶-3-基)-1h-吡唑并[3,4-d]嘧啶(实例20)；

6-(2-甲氧基-4-甲基吡啶-3-基)-1-(4-(1-甲基-4-(三氟甲基)-1h-咪唑-2-基)苯甲基)-1h-吡唑并[3,4-d]嘧啶(实例6)；

6-(4-甲氧基-6-甲基嘧啶-5-基)-1-(4-(1-甲基-4-(三氟甲基)-1h-咪唑-2-基)苯甲基)-1h-吡唑并[3,4-d]嘧啶(实例21)；

6-(2-异丙基吡啶-3-基)-1-(4-(5-甲基-3-(三氟甲基)-1h-吡唑-1-基)苯甲基)-1h-吡唑并[3,4-d]嘧啶(实例18)；

6-(2,6-二甲氧基苯基)-1-(4-(1-甲基-4-(三氟甲基)-1h-咪唑-2-基)苯甲基)-1h-吡唑并[3,4-d]嘧啶(实例4)；

6-(2-甲氧基苯基)-1-(4-(1-甲基-4-(三氟甲基)-1h-咪唑-2-基)苯甲基)-1h-吡唑并[3,4-d]嘧啶(实例2)；

6-(2-异丙基苯基)-1-(4-(5-甲基-3-(三氟甲基)-1h-吡唑-1-基)苯甲基)-1h-吡唑并[3,4-d]嘧啶(实例15)；

6-(2-甲氧基-6-甲基苯基)-1-(4-(1-甲基-4-(三氟甲基)-1h-咪唑-2-基)苯甲基)-1h-吡唑并[3,4-d]嘧啶(实例5)；

2-甲氧基-3-(1-(4-(1-甲基-4-(三氟甲基)-1h-咪唑-2-基)苯甲基)-1h-吡唑并[3,4-d]嘧啶-6-基)异烟腈(实例22)；

2-(2-异丙基苯基)-9-(4-(1-甲基-4-(三氟甲基)-1h-咪唑-2-基)苯甲基)-9h-嘌呤(实例24)；

6-(4-环丙基-6-甲氧基嘧啶-5-基)-1-(4-(1-甲基-4-(三氟甲基)-1h-咪唑-2-基)苯甲基)-1h-吡唑并[3,4-d]嘧啶(实例12)；

6-(2-异丙基吡啶-3-基)-1-(4-(1-甲基-4-(三氟甲基)-1h-咪唑-2-基)苯甲基)-1h-吡唑并[3,4-d]嘧啶(实例9)；

1-(4-(1-甲基-4-(三氟甲基)-1h-咪唑-2-基)苯甲基)-6-(2-甲基-6-(甲基硫基)苯基)-1h-吡唑并[3,4-d]嘧啶(实例13)；

6-(4-环丙基-6-甲氧基嘧啶-5-基)-1-(4-(5-甲基-3-(三氟甲基)-1h-吡唑-1-基)苯甲基)-1h-吡唑并[3,4-d]嘧啶(实例19)；

6-(2-环丙基-6-甲氧基苯基)-1-(4-(1-甲基-4-(三氟甲基)-1h-咪唑-2-基)苯甲基)-1h-吡唑并[3,4-d]嘧啶(实例11)；

6-(2-异丙基苯基)-1-(4-(1-(1-甲基氮杂环丁烷-3-基)-4-(三氟甲基)-1h-咪唑-2-基)苯甲基)-1h-吡唑并[3,4-d]嘧啶(实例25)；

6-(2-异丙基苯基)-1-(1-(4-(1-甲基-4-(三氟甲基)-1h-咪唑-2-基)苯基)乙基)-1h-吡唑并[3,4-d]嘧啶(实例16)；

6-(2-异丙基苯基)-4-甲基-1-(4-(1-甲基-4-(三氟甲基)-1h-咪唑-2-基)苯甲基)-1h-吡唑并[3,4-d]嘧啶(实例14)；

6-(3-氟-2-异丙基苯基)-1-(4-(1-甲基-4-(三氟甲基)-1h-咪唑-2-基)苯甲基)-1h-吡唑并[3,4-d]嘧啶(实例10)；

6-(2-异丙基苯基)-3-甲基-1-(4-(1-甲基-4-(三氟甲基)-1h-咪唑-2-基)苯甲基)-1h-吡唑并[3,4-d]嘧啶(实例17)；

6-(2-异丙基苯基)-1-(4-(1-甲基-4-(三氟甲基)-1h-咪唑-2-基)苯甲基)-1h-吡唑并[3,4-d]嘧啶(实例1)；

6-(4-(叔丁基)-6-甲氧基嘧啶-5-基)-1-(4-(1-甲基-4-(三氟甲基)-1h-咪唑-2-基)苯甲基)-1h-吡唑并[3,4-d]嘧啶；

6-(4-(2-氟丙烷-2-基)-6-甲氧基嘧啶-5-基)-1-(4-(1-甲基-4-(三氟甲基)-1h-咪唑-2-基)苯甲基)-1h-吡唑并[3,4-d]嘧啶；

6-(4-甲氧基-6-(1-甲基环丙基)嘧啶-5-基)-1-(4-(1-甲基-4-(三氟甲基)-1h-咪唑-2-基)苯甲基)-1h-吡唑并[3,4-d]嘧啶；

6-(4-环丁基-6-甲氧基嘧啶-5-基)-1-(4-(1-甲基-4-(三氟甲基)-1h-咪唑-2-基)苯甲基)-1h-吡唑并[3,4-d]嘧啶；

(s)-6-(4-环丙基-6-甲氧基嘧啶-5-基)-1-(1-(4-(1-甲基-4-(三氟甲基)-1h-咪唑-2-基)苯基)乙基)-1h-吡唑并[3,4-d]嘧啶；

(r)-6-(4-环丙基-6-甲氧基嘧啶-5-基)-1-(1-(4-(1-甲基-4-(三氟甲基)-1h-咪唑-2-基)苯基)乙基)-1h-吡唑并[3,4-d]嘧啶；

6-(4-环丙基-6-乙氧基嘧啶-5-基)-1-(4-(1-甲基-4-(三氟甲基)-1h-咪唑-2-基)苯甲基)-1h-吡唑并[3,4-d]嘧啶；

6-(4-环丙基-6-异丙氧基嘧啶-5-基)-1-(4-(1-甲基-4-(三氟甲基)-1h-咪唑-2-基)苯甲基)-1h-吡唑并[3,4-d]嘧啶；

6-环丙基-5-(1-(4-(1-甲基-4-(三氟甲基)-1h-咪唑-2-基)苯甲基)-1h-吡唑并[3,4-d]嘧啶-6-基)嘧啶-4-甲腈；

6-环丙基-n,n-二甲基-5-(1-(4-(1-甲基-4-(三氟甲基)-1h-咪唑-2-基)苯甲基)-1h-吡唑并[3,4-d]嘧啶-6-基)嘧啶-4-胺；

6-(4,6-二甲氧基嘧啶-5-基)-1-(4-(1-甲基-4-(三氟甲基)-1h-咪唑-2-基)苯甲基)-1h-吡唑并[3,4-d]嘧啶；

6-(4-环丙基-6-甲氧基嘧啶-5-基)-1-(4-(1-乙基-4-(三氟甲基)-1h-咪唑-2-基)苯甲基)-1h-吡唑并[3,4-d]嘧啶；

6-(4-异丙基-6-甲基嘧啶-5-基)-1-(4-(5-甲基-3-(三氟甲基)-1h-吡唑-1-基)苯甲基)-1h-吡唑并[3,4-d]嘧啶；

1-(4-(5-甲基-3-(三氟甲基)-1h-吡唑-1-基)苯甲基)-6-(4-甲基-6-(甲基硫基)嘧啶-5-基)-1h-吡唑并[3,4-d]嘧啶；

2-(4-环丙基-6-甲氧基嘧啶-5-基)-8-甲基-9-(4-(5-甲基-3-(三氟甲基)-1h-吡唑-1-基)苯甲基)-9h-嘌呤；

1-(4-(5-甲基-3-(三氟甲基)-1h-吡唑-1-基)苯甲基)-6-(4-甲基-6-(甲基磺酰基)嘧啶-5-基)-1h-吡唑并[3,4-d]嘧啶；

6-(4-(2-甲氧基乙氧基)-6-甲基嘧啶-5-基)-1-(4-(5-甲基-3-(三氟甲基)-1h-吡唑-1-基)苯甲基)-1h-吡唑并[3,4-d]嘧啶；

6-(1-异丙基-4-甲基-1h-吡唑-5-基)-1-(4-(5-甲基-3-(三氟甲基)-1h-吡唑-1-基)苯甲基)-1h-吡唑并[3,4-d]嘧啶；

6-(1-异丙基-4-甲氧基-1h-吡唑-5-基)-1-(4-(5-甲基-3-(三氟甲基)-1h-吡唑-1-基)苯甲基)-1h-吡唑并[3,4-d]嘧啶；

6-(4-环丙基-1-异丙基-1h-吡唑-5-基)-1-(4-(5-甲基-3-(三氟甲基)-1h-吡唑-1-基)苯甲基)-1h-吡唑并[3,4-d]嘧啶；

2-(4-环丙基-6-甲氧基嘧啶-5-基)-7-(4-(1-甲基-4-(三氟甲基)-1h-咪唑-2-基)苯甲基)-7h-吡咯并[2,3-d]嘧啶；和

5-(4-环丙基-6-甲氧基嘧啶-5-基)-3-(4-(1-甲基-4-(三氟甲基)-1h-咪唑-2-基)苯甲基)-3h-[1,2,3]三唑并[4,5-d]嘧啶，

或以上任一种的药学上可接受的盐或溶剂化物，例如水合物。

在另一个实施例中，本公开化合物是选自由以下组成的组的化合物：

6-(4,6-二乙氧基嘧啶-5-基)-1-(4-(1-乙基-4-(三氟甲基)-1h-咪唑-2-基)苯甲基)-1h-吡唑并[3,4-d]嘧啶；

6-(4-环丙基-6-甲氧基嘧啶-5-基)-1-(4-(1-(三氟甲基)-5,6,7,8-四氢咪唑并[1,5-a]吡嗪-3-基)苯甲基)-1h-吡唑并[3,4-d]嘧啶；

6-(4-环丙基-6-甲氧基嘧啶-5-基)-1-(4-(1-甲基-5-(三氟甲基)-1h-1,2,4-三唑-3-基)苯甲基)-1h-吡唑并[3,4-d]嘧啶；

6-(1-环丙基-4-甲氧基-1h-吡唑-5-基)-1-(4-(1-乙基-4-(三氟甲基)-1h-咪唑-2-基)苯甲基)-1h-吡唑并[3,4-d]嘧啶；

6-(4-环丙基-6-甲氧基嘧啶-5-基)-1-((6-(5-甲氧基-3-(三氟甲基)-1h-吡唑-1-基)吡啶-3-基)甲基)-1h-吡唑并[3,4-d]嘧啶；

(r)-6-(4-环丁基-6-甲氧基嘧啶-5-基)-1-(1-(4-(1-乙基-4-(三氟甲基)-1h-咪唑-2-基)苯基)乙基)-1h-吡唑并[3,4-d]嘧啶；

(s)-6-(4-环丁基-6-甲氧基嘧啶-5-基)-1-(1-(4-(1-乙基-4-(三氟甲基)-1h-咪唑-2-基)苯基)乙基)-1h-吡唑并[3,4-d]嘧啶；

(r)-6-(4-环丙基-6-甲氧基嘧啶-5-基)-1-(1-(4-(1-乙基-4-(三氟甲基)-1h-咪唑-2-基)苯基)乙基)-1h-吡唑并[3,4-d]嘧啶；

(s)-6-(4-环丙基-6-甲氧基嘧啶-5-基)-1-(1-(4-(1-乙基-4-(三氟甲基)-1h-咪唑-2-基)苯基)乙基)-1h-吡唑并[3,4-d]嘧啶；

6-(4-环丙基-6-甲氧基嘧啶-5-基)-1-(4-(1-甲基-2-(三氟甲基)-1h-咪唑-4-基)苯甲基)-1h-吡唑并[3,4-d]嘧啶；

6-(4-(2-氟丙烷-2-基)-6-甲氧基嘧啶-5-基)-1-(4-(1-甲基-4-(三氟甲基)-1h-咪唑-2-基)苯甲基)-1h-吡唑并[3,4-d]嘧啶；

6-(4-环丙基-6-甲氧基嘧啶-5-基)-1-(4-(5-乙氧基-3-(三氟甲基)-1h-吡唑-1-基)苯甲基)-1h-吡唑并[3,4-d]嘧啶；

6-(4-环丙基-6-甲氧基嘧啶-5-基)-1-((6-(1-乙基-4-(三氟甲基)-1h-咪唑-2-基)吡啶-3-基)甲基)-1h-吡唑并[3,4-d]嘧啶；

1-(4-((6-(4-环丙基-6-甲氧基嘧啶-5-基)-1h-吡唑并[3,4-d]嘧啶-1-基)甲基)苯基)-5-甲基-1h-吡唑-3-甲腈；

6-(4-环丙基-1-乙基-1h-吡唑-5-基)-1-(4-(1-乙基-4-(三氟甲基)-1h-咪唑-2-基)苯甲基)-1h-吡唑并[3,4-d]嘧啶；

6-(4-环丙基-6-(甲氧基-d3)嘧啶-5-基)-1-(4-(1-乙基-4-(三氟甲基)-1h-咪唑-2-基)苯甲基)-1h-吡唑并[3,4-d]嘧啶；

6-环丙基-5-(1-(4-(1-甲基-4-(三氟甲基)-1h-咪唑-2-基)苯甲基)-1h-吡唑并[3,4-d]嘧啶-6-基)嘧啶-4-甲腈；

6-(4-环丙氧基-6-环丙基嘧啶-5-基)-1-(4-(1-乙基-4-(三氟甲基)-1h-咪唑-2-基)苯甲基)-1h-吡唑并[3,4-d]嘧啶；

6-(4-环丁氧基-6-环丙基嘧啶-5-基)-1-(4-(1-乙基-4-(三氟甲基)-1h-咪唑-2-基)苯甲基)-1h-吡唑并[3,4-d]嘧啶；

6-(4-环丙基-6-(二氟甲氧基)嘧啶-5-基)-1-(4-(1-乙基-4-(三氟甲基)-1h-咪唑-2-基)苯甲基)-1h-吡唑并[3,4-d]嘧啶；

6-(4-环丙基-6-甲氧基-2-甲基嘧啶-5-基)-1-(4-(1-甲基-4-(三氟甲基)-1h-咪唑-2-基)苯甲基)-1h-吡唑并[3,4-d]嘧啶；

6-(4-环丙基-6-甲氧基嘧啶-5-基)-1-(4-(1-(氧杂环丁烷-3-基)-4-(三氟甲基)-1h-咪唑-2-基)苯甲基)-1h-吡唑并[3,4-d]嘧啶；

6-(4-(叔丁基)-6-甲氧基嘧啶-5-基)-1-(4-(1-甲基-4-(三氟甲基)-1h-咪唑-2-基)苯甲基)-1h-吡唑并[3,4-d]嘧啶；

6-(4-(叔丁氧基)-6-环丙基嘧啶-5-基)-1-(4-(1-乙基-4-(三氟甲基)-1h-咪唑-2-基)苯甲基)-1h-吡唑并[3,4-d]嘧啶；

6-(4-环丙基-6-(2-氟乙氧基)嘧啶-5-基)-1-(4-(1-乙基-4-(三氟甲基)-1h-咪唑-2-基)苯甲基)-1h-吡唑并[3,4-d]嘧啶；

6-(4-环丙基-6-甲氧基嘧啶-5-基)-1-(4-(1-(甲基-d3)-4-(三氟甲基)-1h-咪唑-2-基)苯甲基)-1h-吡唑并[3,4-d]嘧啶；

1-(4-(1-环丁基-4-(三氟甲基)-1h-咪唑-2-基)苯甲基)-6-(4-环丙基-6-甲氧基嘧啶-5-基)-1h-吡唑并[3,4-d]嘧啶；

6-(4,6-二甲氧基嘧啶-5-基)-1-(4-(1-乙基-4-(三氟甲基)-1h-咪唑-2-基)苯甲基)-1h-吡唑并[3,4-d]嘧啶；

6-(4-环丙基-6-甲氧基嘧啶-5-基)-1-(4-(1-异丙基-4-(三氟甲基)-1h-咪唑-2-基)苯甲基)-1h-吡唑并[3,4-d]嘧啶；

1-(4-(1-环丙基-4-(三氟甲基)-1h-咪唑-2-基)苯甲基)-6-(4-环丙基-6-甲氧基嘧啶-5-基)-1h-吡唑并[3,4-d]嘧啶；

6-(4-环丙基-6-甲氧基嘧啶-5-基)-1-(4-(1-(2-氟乙基)-4-(三氟甲基)-1h-咪唑-2-基)苯甲基)-1h-吡唑并[3,4-d]嘧啶；

6-(4-环丙基-6-甲氧基嘧啶-5-基)-1-(4-(4-(三氟甲基)-1h-咪唑-2-基)苯甲基)-1h-吡唑并[3,4-d]嘧啶；

6-(4-环丙基-6-甲氧基嘧啶-5-基)-1-(3-氟-4-(1-甲基-4-(三氟甲基)-1h-咪唑-2-基)苯甲基)-1h-吡唑并[3,4-d]嘧啶；

6-(4-环丙基-6-甲氧基嘧啶-5-基)-1-(2-氟-4-(1-甲基-4-(三氟甲基)-1h-咪唑-2-基)苯甲基)-1h-吡唑并[3,4-d]嘧啶；

6-(2,4-二甲氧基-6-甲基嘧啶-5-基)-1-(4-(1-甲基-4-(三氟甲基)-1h-咪唑-2-基)苯甲基)-1h-吡唑并[3,4-d]嘧啶；

6-(4-环丙基-6-甲氧基嘧啶-5-基)-1-(4-(5-甲氧基-3-(三氟甲基)-1h-吡唑-1-基)苯甲基)-1h-吡唑并[3,4-d]嘧啶；

6-(4-环丙基-6-(2-甲氧基乙氧基)嘧啶-5-基)-1-(4-(1-甲基-4-(三氟甲基)-1h-咪唑-2-基)苯甲基)-1h-吡唑并[3,4-d]嘧啶；

6-(4-环丙基-6-(2-甲氧基乙氧基)嘧啶-5-基)-1-(4-(5-甲基-3-(三氟甲基)-1h-吡唑-1-基)苯甲基)-1h-吡唑并[3,4-d]嘧啶；

6-(4-甲氧基-6-(1-甲基环丙基)嘧啶-5-基)-1-(4-(1-甲基-4-(三氟甲基)-1h-咪唑-2-基)苯甲基)-1h-吡唑并[3,4-d]嘧啶；

6-(1-异丙基-4-甲基-1h-吡唑-5-基)-1-(4-(5-甲基-3-(三氟甲基)-1h-吡唑-1-基)苯甲基)-1h-吡唑并[3,4-d]嘧啶；

(s)-6-(4-环丙基-6-甲氧基嘧啶-5-基)-1-(1-(4-(1-甲基-4-(三氟甲基)-1h-咪唑-2-基)苯基)乙基)-1h-吡唑并[3,4-d]嘧啶；

(r)-6-(4-环丙基-6-甲氧基嘧啶-5-基)-1-(1-(4-(1-甲基-4-(三氟甲基)-1h-咪唑-2-基)苯基)乙基)-1h-吡唑并[3,4-d]嘧啶；

6-(4-环丁基-6-甲氧基嘧啶-5-基)-1-(4-(1-甲基-4-(三氟甲基)-1h-咪唑-2-基)苯甲基)-1h-吡唑并[3,4-d]嘧啶；

6-(4-环丙基-6-异丙氧基嘧啶-5-基)-1-(4-(1-甲基-4-(三氟甲基)-1h-咪唑-2-基)苯甲基)-1h-吡唑并[3,4-d]嘧啶；

6-(4-异丙基-6-甲基嘧啶-5-基)-1-(4-(5-甲基-3-(三氟甲基)-1h-吡唑-1-基)苯甲基)-1h-吡唑并[3,4-d]嘧啶；

6-(4-环丙基-6-乙氧基嘧啶-5-基)-1-(4-(1-甲基-4-(三氟甲基)-1h-咪唑-2-基)苯甲基)-1h-吡唑并[3,4-d]嘧啶；

n,n,6-三甲基-5-(1-(4-(5-甲基-3-(三氟甲基)-1h-吡唑-1-基)苯甲基)-1h-吡唑并[3,4-d]嘧啶-6-基)嘧啶-4-胺；

1-(4-(5-甲基-3-(三氟甲基)-1h-吡唑-1-基)苯甲基)-6-(4-甲基-6-(甲基硫基)嘧啶-5-基)-1h-吡唑并[3,4-d]嘧啶；

6-(4-环丙基-6-甲氧基嘧啶-5-基)-1-(4-(1-乙基-4-(三氟甲基)-1h-咪唑-2-基)苯甲基)-1h-吡唑并[3,4-d]嘧啶；

6-(4,6-二甲氧基嘧啶-5-基)-1-(4-(1-甲基-4-(三氟甲基)-1h-咪唑-2-基)苯甲基)-1h-吡唑并[3,4-d]嘧啶；

6-(4-(2-甲氧基乙氧基)-6-甲基嘧啶-5-基)-1-(4-(5-甲基-3-(三氟甲基)-1h-吡唑-1-基)苯甲基)-1h-吡唑并[3,4-d]嘧啶；

6-(4-环丙基-6-甲氧基嘧啶-5-基)-1-(4-(1-(1-甲基氮杂环丁烷-3-基)-4-(三氟甲基)-1h-咪唑-2-基)苯甲基)-1h-吡唑并[3,4-d]嘧啶；

6-(4-甲氧基-6-甲基嘧啶-5-基)-1-(4-(5-甲基-3-(三氟甲基)-1h-吡唑-1-基)苯甲基)-1h-吡唑并[3,4-d]嘧啶；

3-(1-(4-(5-甲基-3-(三氟甲基)-1h-吡唑-1-基)苯甲基)-1h-吡唑并[3,4-d]嘧啶-6-基)吡啶甲腈；

6-(4-环丙基-6-甲氧基嘧啶-5-基)-1-(4-(3-(二氟甲基)-5-甲基-1h-吡唑-1-基)苯甲基)-1h-吡唑并[3,4-d]嘧啶；

6-环丙基-n-甲基-5-(1-(4-(1-甲基-4-(三氟甲基)-1h-咪唑-2-基)苯甲基)-1h-吡唑并[3,4-d]嘧啶-6-基)嘧啶-4-胺；

1-(4-(5-甲氧基-3-(三氟甲基)-1h-吡唑-1-基)苯甲基)-6-(4-甲氧基-6-甲基嘧啶-5-基)-1h-吡唑并[3,4-d]嘧啶；

6-(4-环丙基-6-((四氢呋喃-3-基)氧基)嘧啶-5-基)-1-(4-(1-甲基-4-(三氟甲基)-1h-咪唑-2-基)苯甲基)-1h-吡唑并[3,4-d]嘧啶；

6-(4-(苯甲氧基)-6-环丙基嘧啶-5-基)-1-(4-(1-乙基-4-(三氟甲基)-1h-咪唑-2-基)苯甲基)-1h-吡唑并[3,4-d]嘧啶；

6-(4-环丙基-6-甲氧基嘧啶-5-基)-1-(4-(3-(二氟甲基)-1-甲基-1h-1,2,4-三唑-5-基)苯甲基)-1h-吡唑并[3,4-d]嘧啶；

6-(4-(苯甲氧基)-6-环丙基嘧啶-5-基)-1-(4-(1-甲基-4-(三氟甲基)-1h-咪唑-2-基)苯甲基)-1h-吡唑并[3,4-d]嘧啶；

6-(4-环丙基-6-甲氧基嘧啶-5-基)-1-(4-(5-甲氧基-1-甲基-1h-1,2,4-三唑-3-基)苯甲基)-1h-吡唑并[3,4-d]嘧啶；

2-(2-(4-((6-(4-环丙基-6-甲氧基嘧啶-5-基)-1h-吡唑并[3,4-d]嘧啶-1-基)甲基)苯基)-4-(三氟甲基)-1h-咪唑-1-基)-n,n-二甲基乙酰胺；

6-环丙基-n,n-二甲基-5-(1-(4-(1-甲基-4-(三氟甲基)-1h-咪唑-2-基)苯甲基)-1h-吡唑并[3,4-d]嘧啶-6-基)嘧啶-4-胺；

6-(4-环丙基-6-甲氧基嘧啶-5-基)-1-(4-(5-(二氟甲基)-1-甲基-1h-1,2,4-三唑-3-基)苯甲基)-1h-吡唑并[3,4-d]嘧啶；

6-(4-环丙基-6-(吡咯烷-1-基)嘧啶-5-基)-1-(4-(1-甲基-4-(三氟甲基)-1h-咪唑-2-基)苯甲基)-1h-吡唑并[3,4-d]嘧啶；

6-(4-(氮杂环丁烷-1-基)-6-环丙基嘧啶-5-基)-1-(4-(1-甲基-4-(三氟甲基)-1h-咪唑-2-基)苯甲基)-1h-吡唑并[3,4-d]嘧啶；和

5-(4-环丙基-6-甲氧基嘧啶-5-基)-3-(4-(1-甲基-4-(三氟甲基)-1h-咪唑-2-基)苯甲基)-3h-[1,2,3]三唑并[4,5-d]嘧啶，

或以上任一种的药学上可接受的盐或溶剂化物，例如水合物。

在另一个实施例中，本公开化合物是选自由以下组成的组的化合物：

6-(4-环丙基-6-甲氧基嘧啶-5-基)-1-(4-(1-乙基-4-(三氟甲基)-1h-咪唑-2-基)苯甲基)-3-(甲基磺酰基)-1h-吡唑并[3,4-d]嘧啶；

6-(4-环丙基-6-甲氧基嘧啶-5-基)-1-(4-(1-乙基-4-(三氟甲基)-1h-咪唑-2-基)苯甲基)-3-(甲基硫基)-1h-吡唑并[3,4-d]嘧啶；

6-(4-环丙基-6-甲氧基嘧啶-5-基)-1-(4-(1-乙基-4-(三氟甲基)-1h-咪唑-2-基)苯甲基)-3-((4-甲氧基苯甲基)硫基)-1h-吡唑并[3,4-d]嘧啶；

(s)-1-(1-(4-(5-溴-1-甲基-4-(三氟甲基)-1h-咪唑-2-基)苯基)乙基)-6-(4-环丙基-6-甲氧基嘧啶-5-基)-3-甲氧基-1h-吡唑并[3,4-d]嘧啶；

2-(4-环丙基-6-甲氧基嘧啶-5-基)-7-(4-(1-异丙基-4-(三氟甲基)-1h-咪唑-2-基)苯甲基)-7h-吡咯并[2,3-d]嘧啶；

2-(4-环丙基-6-甲氧基嘧啶-5-基)-9-(4-(1-异丙基-4-(三氟甲基)-1h-咪唑-2-基)苯甲基)-8-(甲氧基甲基)-9h-嘌呤；

2-(4-环丙基-6-甲氧基嘧啶-5-基)-8-异丙基-9-(4-(1-异丙基-4-(三氟甲基)-1h-咪唑-2-基)苯甲基)-9h-嘌呤；

3-环丁氧基-6-(4-环丙基-6-甲氧基嘧啶-5-基)-1-(4-(1-乙基-4-(三氟甲基)-1h-咪唑-2-基)苯甲基)-1h-吡唑并[3,4-d]嘧啶；

6-(4-环丙基-6-甲氧基嘧啶-5-基)-1-(4-(1-异丙基-2-(三氟甲基)-1h-咪唑-4-基)苯甲基)-3-甲氧基-1h-吡唑并[3,4-d]嘧啶；

2-(4-环丙基-6-甲氧基嘧啶-5-基)-8-乙基-9-(4-(1-异丙基-4-(三氟甲基)-1h-咪唑-2-基)苯甲基)-9h-嘌呤；

(s)-6-(4-环丙基-6-甲氧基嘧啶-5-基)-1-(1-(4-(1-(2-氟乙基)-4-(三氟甲基)-1h-咪唑-2-基)苯基)乙基)-3-甲氧基-1h-吡唑并[3,4-d]嘧啶；

3-(氮杂环丁烷-1-基)-6-(4-环丙基-6-甲氧基嘧啶-5-基)-1-(4-(1-乙基-4-(三氟甲基)-1h-咪唑-2-基)苯甲基)-1h-吡唑并[3,4-d]嘧啶；

1-(4-(5-溴-1-乙基-4-(三氟甲基)-1h-咪唑-2-基)苯甲基)-6-(4-环丙基-6-甲氧基嘧啶-5-基)-3-甲氧基-1h-吡唑并[3,4-d]嘧啶；

6-(4-环丙基-6-甲氧基嘧啶-5-基)-1-(1-(4-(1-(2-氟乙基)-4-(三氟甲基)-1h-咪唑-2-基)苯基)乙基)-3-甲氧基-1h-吡唑并[3,4-d]嘧啶；

(s)-6-(4-环丙基-6-甲氧基嘧啶-5-基)-1-(1-(4-(1-乙基-4-(三氟甲基)-1h-咪唑-2-基)苯基)乙基)-3-甲氧基-1h-吡唑并[3,4-d]嘧啶；

(s)-6-(4-环丙基-6-甲氧基嘧啶-5-基)-1-(1-(4-(1-异丙基-4-(三氟甲基)-1h-咪唑-2-基)苯基)乙基)-3-甲氧基-1h-吡唑并[3,4-d]嘧啶；

6-(4-环丙基-6-乙氧基嘧啶-5-基)-3-乙氧基-1-(4-(1-乙基-4-(三氟甲基)-1h-咪唑-2-基)苯甲基)-1h-吡唑并[3,4-d]嘧啶；

6-(4-环丙基-6-甲氧基嘧啶-5-基)-3-乙氧基-1-(4-(1-乙基-4-(三氟甲基)-1h-咪唑-2-基)苯甲基)-1h-吡唑并[3,4-d]嘧啶；

6-(4-环丙基-6-甲氧基嘧啶-5-基)-1-(4-(1-乙基-4-(三氟甲基)-1h-咪唑-2-基)-3-氟苯甲基)-3-甲氧基-1h-吡唑并[3,4-d]嘧啶；

2-(4-环丙基-6-甲氧基嘧啶-5-基)-9-(4-(1-异丙基-4-(三氟甲基)-1h-咪唑-2-基)苯甲基)-9h-嘌呤；

6-(4-环丙基-6-甲氧基嘧啶-5-基)-1-(4-(1-乙基-4-(三氟甲基)-1h-咪唑-2-基)苯甲基)-3-甲氧基-1h-吡唑并[3,4-d]嘧啶；

2-(4-环丙基-6-甲氧基嘧啶-5-基)-8-甲基-9-(4-(1-甲基-4-(三氟甲基)-1h-咪唑-2-基)苯甲基)-9h-嘌呤；

8-环丙基-2-(4-环丙基-6-甲氧基嘧啶-5-基)-9-(4-(5-甲基-3-(三氟甲基)-1h-吡唑-1-基)苯甲基)-9h-嘌呤；

8-环丁基-2-(4-环丙基-6-甲氧基嘧啶-5-基)-9-(4-(5-甲基-3-(三氟甲基)-1h-吡唑-1-基)苯甲基)-9h-嘌呤；

2-(4-环丙基-6-甲氧基嘧啶-5-基)-8-异丙基-9-(4-(5-甲基-3-(三氟甲基)-1h-吡唑-1-基)苯甲基)-9h-嘌呤；

2-(4-环丙基-6-甲氧基嘧啶-5-基)-8-乙基-9-(4-(5-甲基-3-(三氟甲基)-1h-吡唑-1-基)苯甲基)-9h-嘌呤；

2-(4-环丙基-6-甲氧基嘧啶-5-基)-7-(4-(1-甲基-4-(三氟甲基)-1h-咪唑-2-基)苯甲基)-7h-吡咯并[2,3-d]嘧啶；

2-(4-环丙基-6-甲氧基嘧啶-5-基)-8-甲基-9-(4-(5-甲基-3-(三氟甲基)-1h-吡唑-1-基)苯甲基)-9h-嘌呤；

5-(4-环丙基-6-甲氧基嘧啶-5-基)-3-(4-(1-甲基-4-(三氟甲基)-1h-咪唑-2-基)苯甲基)-3h-[1,2,3]三唑并[4,5-d]嘧啶；

2-(4-甲氧基-6-甲基嘧啶-5-基)-9-(4-(5-甲基-3-(三氟甲基)-1h-吡唑-1-基)苯甲基)-9h-嘌呤；

2-(4-环丙基-6-甲氧基嘧啶-5-基)-9-(4-(5-甲基-3-(三氟甲基)-1h-吡唑-1-基)苯甲基)-9h-嘌呤；

2-(4-环丙基-6-甲氧基嘧啶-5-基)-9-(4-(1-甲基-4-(三氟甲基)-1h-咪唑-2-基)苯甲基)-9h-嘌呤；和

2-(2-异丙基苯基)-9-(4-(1-甲基-4-(三氟甲基)-1h-咪唑-2-基)苯甲基)-9h-嘌呤。

定义

出于本公开的目的，单独使用或作为另一基团的一部分使用的术语“烷基”是指含有一个至十二个碳原子(即，c1-12烷基)或指定碳原子数(即，c1烷基如甲基、c2烷基如乙基、c3烷基如丙基或异丙基等)的直链或分支链脂肪族烃。烷基可适当地选自直链c1-10烷基、分支链c3-10烷基、直链c1-6烷基、分支链c3-6烷基、直链c1-4烷基、分支链c3-4烷基、直链或分支链c3-4烷基。烷基可以是部分或完全氘化的，即，烷基的一个或多个氢原子被氘原子置换。非限制性例示性c1-10烷基包括甲基(包括-cd3)、乙基、丙基、异丙基、丁基、仲丁基、叔丁基、异丁基、3-戊基、己基、庚基、辛基、壬基和癸基。非限制性例示性c1-4烷基包括甲基、乙基、丙基、异丙基、丁基、仲丁基、叔丁基和异丁基。

出于本公开的目的，单独使用或作为另一基团的一部分使用的术语“任选被取代的烷基”意谓，如上文所定义的烷基未被取代或被一个、两个或三个独立地选自以下的取代基取代：卤代基、硝基、氰基、羟基、氨基、烷基氨基、二烷基氨基、卤代烷基、羟基烷基、烷氧基、卤代烷氧基、芳氧基、芳烷基、芳烷氧基、烷基硫基、羧酰胺基、磺酰胺基、烷基羰基、芳基羰基、烷基磺酰基、芳基磺酰基、羧基、羧基烷基、烷氧基烷基、(氨基)烷基、羟基烷基氨基、(烷基氨基)烷基、(二烷基氨基)烷基、(氰基)烷基、(羧酰胺基)烷基、巯基烷基、(杂环基)烷基或(杂芳基)烷基。烷基可以是任选被取代的c1-4烷基。任选被取代的烷基可被两个取代基或一个取代基取代。非限制性例示性的任选被取代的烷基包括-ch2ch2no2、-ch2ch2co2h、-ch2ch2so2ch3、-ch2ch2coph和-ch2c6h11。

出于本公开的目的，术语“亚烷基(alkylene/alkylenyl)”是指二价烷基。以上提到的单价烷基中的任一个可以是通过自烷基移除第二氢原子得到的亚烷基。亚烷基也可以是c1-c6亚烷基或c1-c4亚烷基。非限制性例示性亚烷基包括-ch2-、-ch(ch3)-、-c(ch3)2-、-ch2ch2-、-ch2ch(ch3)-、-ch2c(ch3)2-、-ch2ch2ch2-和-ch2ch2ch2ch2-。

出于本公开的目的，单独使用或作为另一基团的一部分使用的术语“环烷基”是指含有一个至三个环且具有三个至十二个碳原子(即，c3-12环烷基)或指定碳数的饱和和部分不饱和(含有一或两个双键)环状脂肪族烃。环烷基可具有两个环，或一个环。环烷基可选自c3-8环烷基和c3-6环烷基。环烷基可含有一个或多个碳-碳双键或一个碳-碳双键。非限制性例示性环烷基包括环丙基、环丁基、环戊基、环己基、环庚基、环辛基、降冰片基、十氢萘、金刚烷基、环己烯基和螺[3.3]庚烷。

出于本公开的目的，单独使用或作为另一基团的一部分使用的术语“任选被取代的环烷基”意谓，如上文所定义的环烷基未被取代或被一个、两个或三个独立地选自以下的取代基取代：卤代基、硝基、氰基、羟基、氨基、烷基氨基、二烷基氨基、卤代烷基、羟基烷基、烷氧基、卤代烷氧基、芳氧基、芳烷基、芳烷氧基、烷基硫基、羧酰胺基、磺酰胺基、烷基羰基、芳基羰基、烷基磺酰基、芳基磺酰基、羧基、羧基烷基、烷基、任选被取代的环烷基、烯基、炔基、任选被取代的芳基、任选被取代的杂芳基、任选被取代的杂环基、烷氧基烷基、(氨基)烷基、羟基烷基氨基、(烷基氨基)烷基、(二烷基氨基)烷基、(氰基)烷基、(羧酰胺基)烷基、巯基烷基、(杂环基)烷基或(杂芳基)烷基。任选被取代的环烷基可被两个取代基或一个取代基取代。

出于本公开的目的，单独使用或作为另一基团的一部分使用的术语“烯基”是指含有一个、两个或三个碳-碳双键的如上文所定义的烷基。烯基可选自c2-6烯基和c2-4烯基。非限制性例示性烯基包括乙烯基、丙烯基、异丙烯基、丁烯基、仲丁烯基、戊烯基和己烯基。

出于本公开的目的，单独使用或作为另一基团的一部分使用的术语“任选被取代的烯基”意谓，如上文所定义的烯基未被取代或被一个、两个或三个独立地选自以下的取代基取代：卤代基、硝基、氰基、羟基、氨基、烷基氨基、二烷基氨基、卤代烷基、羟基烷基、烷氧基、卤代烷氧基、芳氧基、芳烷氧基、烷基硫基、羧酰胺基、磺酰胺基、烷基羰基、芳基羰基、烷基磺酰基、芳基磺酰基、羧基、羧基烷基、任选被取代的环烷基、任选被取代的芳基、任选被取代的杂芳基或任选被取代的杂环基。

出于本公开的目的，单独使用或作为另一基团的一部分使用的术语“炔基”是指含有一个至三个碳-碳三键的如上文所定义的烷基。炔基可具有一个碳-碳三键。炔基可选自c2-6炔基和c2-4炔基。非限制性例示性炔基包括乙炔基、丙炔基、丁炔基、2-丁炔基、戊炔基和己炔基。

出于本公开的目的，单独使用或作为另一基团的一部分使用的术语“任选被取代的炔基”意谓，如上文所定义的炔基未被取代或被一个、两个或三个独立地选自以下的取代基取代：卤代基、硝基、氰基、羟基、氨基、烷基氨基、二烷基氨基、卤代烷基、羟基烷基、烷氧基、卤代烷氧基、芳氧基、芳烷氧基、烷基硫基、羧酰胺基、磺酰胺基、烷基羰基、芳基羰基、烷基磺酰基、芳基磺酰基、羧基、羧基烷基、环烷基、芳基、杂芳基或杂环基。

出于本公开的目的，单独使用或作为另一基团的一部分使用的术语“卤代烷基”是指被一个或多个氟、氯、溴和/或碘原子取代的烷基。烷基可被一个、两个或三个氟和/或氯原子取代。卤代烷基可选自c1-4卤代烷基。非限制性例示性卤代烷基包括氟甲基、二氟甲基、三氟甲基、五氟乙基、五氟乙基、1,1-二氟乙基、2,2-二氟乙基、2,2,2-三氟乙基、3,3,3-三氟丙基、4,4,4-三氟丁基和三氯甲基。

出于本公开的目的，单独使用或作为另一基团的一部分使用的术语“羟基烷基”是指被一个或多个，例如一个、两个或三个羟基取代的烷基。羟基烷基可选自单羟基烷基，即，被一个羟基取代；二羟基烷基，即，被两个羟基取代；和c1-4羟基烷基。非限制性例示性羟基烷基包括羟基甲基、羟基乙基、羟基丙基和羟基丁基，如1-羟基乙基、2-羟基乙基、1,2-二羟基乙基、2-羟基丙基、3-羟基丙基、3-羟基丁基、4-羟基丁基、2-羟基-1-甲基丙基和1,3-二羟基丙-2-基。

出于本公开的目的，单独使用或作为另一基团的一部分使用的术语“烷氧基”是指连接至末端氧原子的任选被取代的烷基、任选被取代的环烷基、任选被取代的杂环基、任选被取代的烯基或任选被取代的炔基。烷氧基可选自c1-4烷氧基和连接至末端氧原子的c1-4烷基，例如甲氧基、乙氧基和叔丁氧基。

出于本公开的目的，单独使用或作为另一基团的一部分使用的术语“烷基硫基”是指被任选被取代的烷基取代的硫原子。烷基硫基可选自c1-4烷基硫基。非限制性例示性烷基硫基包括-sch3(即，甲基硫基)和-sch2ch3。

出于本公开的目的，单独使用或作为另一基团的一部分使用的术语“烷氧基烷基”是指被烷氧基取代的烷基。非限制性例示性烷氧基烷基包括甲氧基甲基、甲氧基乙基、甲氧基丙基、甲氧基丁基、乙氧基甲基、乙氧基乙基、乙氧基丙基、乙氧基丁基、丙氧基甲基、异丙氧基甲基、丙氧基乙基、丙氧基丙基、丁氧基甲基、叔丁氧基甲基、异丁氧基甲基、仲丁氧基甲基和戊氧基甲基。

出于本公开的目的，单独使用或作为另一基团的一部分使用的术语“卤代”是指卤素原子。非限制性例示性卤代包括氟基、氯基、溴基和碘基。

出于本公开的目的，单独使用或作为另一基团的一部分使用的术语“卤代烷氧基”是指连接至末端氧原子的卤代烷基。非限制性例示性卤代烷氧基包括氟甲氧基、二氟甲氧基、三氟甲氧基和2,2,2-三氟乙氧基。

出于本公开的目的，单独使用或作为另一基团的一部分使用的术语“杂烷基”是指含有1至10个碳原子和至少两个杂原子的稳定直链或分支链烃基，所述杂原子可以是相同或不同的，选自o、n和s，其中：1)氮原子和硫原子可任选被氧化；和/或2)氮原子可任选被季铵化。杂原子可位于杂烷基的任何内部位置处或杂烷基连接至分子其余部分的位置处。杂烷基可含有两个氧原子、一个氧和一个氮原子，或两个氮原子。非限制性例示性杂烷基包括-ch2och2ch2och3、-och2ch2och2ch2och3、-ch2nhch2ch2och2、-och2ch2nh2、-nhch2ch2n(h)ch3、-nhch2ch2och3和-och2ch2och3。

出于本公开的目的，单独使用或作为另一基团的一部分使用的术语“芳基”是指具有六至十四个碳原子(即，c6-14芳基)的单环或双环芳族环系统。芳基可选自c6-14芳基和c6-10芳基。非限制性例示性芳基包括苯基(缩写为“ph”)、萘基、菲基、蒽基、茚基、甘菊环基、联苯、亚联苯基和芴基。芳基可选自苯基或萘基。芳基可以是苯基。

出于本公开的目的，单独使用或作为另一基团的一部分使用的术语“任选被取代的芳基”意谓，如上文所定义芳基未被取代或被一至五个独立地选自由以下组成的组的取代基取代：卤代基、硝基、氰基、羟基、氨基、烷基氨基、二烷基氨基、卤代烷基、羟基烷基、烷氧基、卤代烷氧基、芳氧基、杂芳氧基、芳烷基芳烷氧基、烷基硫基、羧酰胺基、磺酰胺基、烷基羰基、芳基羰基、烷基磺酰基、芳基磺酰基、羧基、羧基烷基、烷基、任选被取代的环烷基、烯基、炔基、任选被取代的芳基、任选被取代的杂芳基、任选被取代的杂环基、烷氧基烷基、(氨基)烷基、羟基烷基氨基、(烷基氨基)烷基、(二烷基氨基)烷基、(氰基)烷基、(羧酰胺基)烷基、巯基烷基、(杂环基)烷基、(环烷基氨基)烷基、(c1-4卤代烷氧基)烷基、(杂芳基)烷基。任选被取代的芳基可以是任选被取代的苯基。任选被取代的苯基可具有四个取代基、三个取代基、两个取代基或一个取代基。任选被取代的苯基可具有一个氨基、烷基氨基、二烷基氨基、(氨基)烷基、(烷基氨基)烷基或(二烷基氨基)烷基取代基。非限制性例示性被取代芳基包括2-甲基苯基、2-甲氧基苯基、2-氟苯基、2-氯苯基、2-溴苯基、3-甲基苯基、3-甲氧基苯基、3-氟苯基、3-氯苯基、4-甲基苯基、4-乙基苯基、4-甲氧基苯基、4-氟苯基、4-氯苯基、2,6-二-氟苯基、2,6-二-氯苯基、2-甲基、3-甲氧基苯基、2-乙基、3-甲氧基苯基、3,4-二-甲氧基苯基、3,5-二-氟苯基、3,5-二-甲基苯基、3,5-二甲氧基、4-甲基苯基、2-氟-3-氯苯基、3-氯-4-氟苯基和2-苯基丙烷-2-胺。术语任选被取代的芳基意欲包括具有稠合任选被取代的环烷基和稠合任选被取代的杂环基环的基团。实例包括：

出于本公开的目的，单独使用或作为另一基团的一部分使用的术语“芳氧基”是指连接至末端氧原子的任选被取代的芳基。非限制性例示性芳氧基是pho-。

出于本公开的目的，单独使用或作为另一基团的一部分使用的术语“杂芳氧基”是指连接至末端氧原子的任选被取代的杂芳基。

出于本公开的目的，单独使用或作为另一基团的一部分使用的术语“芳烷氧基”或“芳基烷氧基”是指连接至末端氧原子的芳烷基。非限制性例示性芳烷氧基是phch2o-。

出于本公开的目的，术语“杂芳基”或“杂芳族基团”是指具有5至14个环原子(即，c5-14杂芳基)和1、2、3或4个独立地选自氧、氮或硫的杂原子的单环和双环芳族环系统。杂芳基可选自c5-14杂芳基和c3-6杂芳基。杂芳基可具有三个杂原子、两个杂原子或一个杂原子。杂芳基可以是c5杂芳基或c6杂芳基。非限制性例示性杂芳基包括噻吩基、苯并[b]噻吩基、萘并[2,3-b]噻吩基、噻蒽基、呋喃基、苯并呋喃基、吡喃基、异苯并呋喃基、苯并噁唑酮基、色烯基、氧杂蒽基、2h-吡咯基、吡咯基、咪唑基、吡唑基、吡啶基、吡嗪基、嘧啶基、哒嗪基、异吲哚基、3h-吲哚基、吲哚基、吲唑基、嘌呤基、异喹啉基、喹啉基、酞嗪基、萘啶基、噌啉基、喹唑啉基、蝶啶基、4ah-咔唑基、咔唑基、β-咔啉基、啡啶基、吖啶基、啡啉基、啡嗪基、噻唑基、异噻唑基、啡噻唑基、异噁唑基、呋咱基、三唑基、四唑基和啡噁嗪基。杂芳基可选自噻吩基(例如噻吩-2-基和噻吩-3-基)、呋喃基(例如2-呋喃基和3-呋喃基)、吡咯基(例如1h-吡咯-2-基和1h-吡咯-3-基)、咪唑基(例如2h-咪唑-2-基和2h-咪唑-4-基)、吡唑基(例如1h-吡唑-3-基、1h-吡唑-4-基和1h-吡唑-5-基)、吡啶基(例如吡啶-2-基、吡啶-3-基和吡啶-4-基)、嘧啶基(例如嘧啶-2-基、嘧啶-4-基和嘧啶-5-基)、噻唑基(例如噻唑-2-基、噻唑-4-基和噻唑-5-基)、异噻唑基(例如异噻唑-3-基、异噻唑-4-基和异噻唑-5-基)、噁唑基(例如噁唑-2-基、噁唑-4-基和噁唑-5-基)、异噁唑基(例如异噁唑-3-基、异噁唑-4-基和异噁唑-5-基)、三唑基(例如1,2,4-三唑基和1,2,3-三唑基)。术语“杂芳基”也意欲包括可能的n-氧化物。例示性n-氧化物包括吡啶基n-氧化物。

出于本公开的目的，单独使用或作为另一基团的一部分使用的术语“任选被取代的杂芳基”意谓，如上文所定义的杂芳基未被取代或被一个至四个取代基，例如一或两个取代基取代，所述取代基独立地选自卤代基、硝基、氰基、羟基、氨基、烷基氨基、二烷基氨基、卤代烷基、羟基烷基、烷氧基、卤代烷氧基、芳烷基芳氧基、芳烷氧基、烷基硫基、羧酰胺基、磺酰胺基、烷基羰基、芳基羰基、烷基磺酰基、芳基磺酰基、羧基、羧基烷基、烷基、任选被取代的环烷基、烯基、炔基、任选被取代的芳基、任选被取代的杂芳基、任选被取代的杂环基、烷氧基烷基、(氨基)烷基、羟基烷基氨基、(烷基氨基)烷基、(二烷基氨基)烷基、(氰基)烷基、(羧酰胺基)烷基、巯基烷基、(杂环基)烷基、(杂芳基)烷基、-n(r³³)(r³⁴)或-n(h)c(＝o)-r³⁵，其中r³³是氢或c1-4烷基；r³⁴是烷氧基烷基、(杂环基)烷基、(氨基)烷基、(烷基氨基)烷基或(二烷基氨基)烷基；并且r³⁵是烷基、任选被取代的芳基或任选被取代的杂芳基。任选被取代的杂芳基可具有一个取代基。取代基可以是氨基、烷基氨基、二烷基氨基、(氨基)烷基、羟基烷基氨基、(烷基氨基)烷基、(二烷基氨基)烷基、(杂环基)烷基、-n(r³³)(r³⁴)或-n(h)c(＝o)-r³⁵。任选被取代的杂芳基可以是任选被取代的吡啶基，即，2-吡啶基、3-吡啶基或4-吡啶基。任何可用碳原子或氮原子均可被取代。

出于本公开的目的，单独使用或作为另一基团的一部分使用的术语“杂环”或“杂环基”是指含有一个、两个或三个环且具有三至十四个环成员(即，3至14元杂环基)和至少一个杂原子的饱和及部分不饱和(例如含有一或两个双键)环状基团。杂环基可选自c3-14杂环基和c3-8杂环基。每个杂原子独立地选自由以下组成的组：氧原子；硫原子，包括亚砜和砜；和/或氮原子，该原子可被季铵化。术语“杂环基”意欲包括环状脲基，如咪唑烷基-2-酮；环状酰胺基团，如β-内酰胺、γ-内酰胺、δ-内酰胺和ε-内酰胺基团；和环状氨基甲酸酯基团，如噁唑烷基-2-酮。术语“杂环基”也意欲包括具有稠合任选被取代的芳基的基团，例如吲哚啉基、吲哚啉基-2-酮、苯并[d]噁唑基-2(3h)-酮。术语“杂环基”也意欲包括具有稠合任选被取代的杂芳基的基团，例如5,6,7,8-四氢咪唑并[1,5-a]吡嗪。杂环基可选自含有一个环和一个或多个氧和/或氮原子的4元、5元、6元、7元或8元环状基团；含有一个环和一或两个氮原子的5元或6元环状基团；含有两个环和一或两个氮原子的8元、9元、10元、11元或12元环状基团。杂环基可任选通过碳原子或氮原子连接至分子其余部分。非限制性例示性杂环基包括2-氧代吡咯烷-3-基、2-咪唑烷酮、哌啶基、吗啉基、哌嗪基、吡咯烷基、氮杂环丁烷基、8-氮杂双环[3.2.1]辛烷(降莨菪碱)、6-氮杂螺[2.5]辛烷、6-氮杂螺[3.4]辛烷、吲哚啉基、吲哚啉基-2-酮、1,3-二氢-2h-苯并[d]咪唑-2-酮。

出于本公开的目的，如本文单独使用或作为另一基团的一部分使用的术语“任选被取代的杂环基”意谓如上文所定义的杂环基未被取代或被一个至四个独立地选自以下的取代基取代：卤代基、硝基、氰基、羟基、氨基、烷基氨基、二烷基氨基、卤代烷基、羟基烷基、烷氧基、卤代烷氧基、芳氧基、芳烷基芳烷氧基、烷基硫基、羧酰胺基、磺酰胺基、烷基羰基、芳基羰基、烷基磺酰基、芳基磺酰基、羧基、羧基烷基、烷基、环烷基、烯基、炔基、芳基、杂芳基、杂环基、烷氧基烷基、(氨基)烷基、羟基烷基氨基、(烷基氨基)烷基、(二烷基氨基)烷基、(氰基)烷基、(羧酰胺基)烷基、巯基烷基、(杂环基)烷基和(杂芳基)烷基。取代可发生于任何可用碳或氮原子上，并且可形成螺环。

出于本公开的目的，单独使用或作为另一基团的一部分使用的术语“氨基”是指-nh2。

出于本公开的目的，单独使用或作为另一基团的一部分使用的术语“烷基氨基”是指–nhr³⁶，其中r³⁶是c1-6烷基。r³⁶可以是c1-4烷基。非限制性例示性烷基氨基包括-n(h)ch3和-n(h)ch2ch3。

出于本公开的目的，单独使用或作为另一基团的一部分使用的术语“二烷基氨基”是指–nr^37ar^37b，其中r^37a和r^37b各自独立地是c1-6烷基。r^37a和r^37b可各自独立地是c1-4烷基。非限制性例示性二烷基氨基包括-n(ch3)2和-n(ch3)ch2ch(ch3)2。

出于本公开的目的，单独使用或作为另一基团的一部分使用的术语“羟基烷基氨基”是指–nhr³⁸，其中r³⁸是羟基烷基。

出于本公开的目的，单独使用或作为另一基团的一部分使用的术语“环烷基氨基”是指–nr^39ar^39b，其中r^39a是任选被取代的环烷基且r^39b是氢或c1-4烷基。

出于本公开的目的，单独使用或作为另一基团的一部分使用的术语“芳烷基氨基”是指–nr^40ar^40b，其中r^40a是芳烷基且r^40b是氢或c1-4烷基。非限制性例示性芳烷基氨基包括-n(h)ch2ph和-n(ch3)ch2ph。

出于本公开的目的，单独使用或作为另一基团的一部分使用的术语“(氨基)烷基”是指被氨基取代的烷基。烷基可以是c1-4烷基。非限制性例示性(氨基)烷基包括-ch2nh2、-c(nh2)(h)ch3、-ch2ch2nh2、-ch2c(nh2)(h)ch3、-ch2ch2ch2nh2、-ch2ch2ch2ch2nh2和-ch2c(ch3)2ch2nh2。

出于本公开的目的，单独使用或作为另一基团的一部分使用的术语“(烷基氨基)烷基”是指被烷基氨基取代的烷基。烷基可以是c1-4烷基。非限制性例示性(烷基氨基)烷基是-ch2ch2n(h)ch3。

出于本公开的目的，单独使用或作为另一基团的一部分使用的术语“(二烷基氨基)烷基”是指被二烷基氨基取代的烷基。烷基可以是c1-4烷基。非限制性例示性(二烷基氨基)烷基是-ch2ch2n(ch3)2。

出于本公开的目的，单独使用或作为另一基团的一部分使用的术语“(环烷基氨基)烷基”是指被环烷基氨基取代的烷基。烷基可以是c1-4烷基。非限制性例示性(环烷基氨基)烷基包括-ch2n(h)环丙基、-ch2n(h)环丁基和-ch2n(h)环己基。

出于本公开的目的，单独使用或作为另一基团的一部分使用的术语“(芳烷基氨基)烷基”是指被芳烷基氨基取代的烷基。烷基可以是c1-4烷基。非限制性例示性(芳烷基氨基)烷基是-ch2ch2ch2n(h)ch2ph。

出于本公开的目的，单独使用或作为另一基团的一部分使用的术语“(氰基)烷基”是指被一个或多个氰基，例如-cn基团取代的烷基。烷基可以是c1-4烷基。非限制性例示性(氰基)烷基包括-ch2ch2cn、-ch2ch2ch2cn和-ch2ch2ch2ch2cn。

出于本公开的目的，单独使用或作为另一基团的一部分使用的术语“(氨基)(羟基)烷基”是指被一个氨基、烷基氨基或二烷基氨基和一个羟基取代的烷基。烷基是c1-6烷基或c1-4烷基。

出于本公开的目的，单独使用或作为另一基团的一部分使用的术语“(氨基)(芳基)烷基”是指被一个氨基、烷基氨基或二烷基氨基和一个任选被取代的芳基取代的烷基。烷基可以是c1-6烷基。任选被取代的芳基可以是任选被取代的苯基。

出于本公开的目的，单独使用或作为另一基团的一部分使用的术语“(环烷基)烷基”是指被一个任选被取代的环烷基取代的烷基。烷基可以是c1-4烷基或c3-6环烷基。任选被取代的环烷基可被氨基或(氨基)烷基取代。

出于本公开的目的，单独使用或作为另一基团的一部分使用的术语“(羟基)(芳基)烷基”是指被一个羟基和一个任选被取代的芳基取代的烷基。烷基可以是c1-6烷基。任选被取代的芳基可以是任选被取代的苯基。非限制性例示性(羟基)(芳基)烷基包括：

出于本公开的目的，单独使用或作为另一基团的一部分使用的术语“羧酰胺基”是指式-c(＝o)nr^41ar^41b的基团，其中r^41a和r^41b各自独立地是氢、任选被取代的烷基、任选被取代的芳基或任选被取代的杂芳基，或r^41a和r^41b连同其所连接的氮一起形成3元至8元杂环基。r^41a和r^41b可各自独立地是氢或任选被取代的烷基。非限制性例示性羧酰胺基包括-conh2、-con(h)ch3、-con(ch3)2和-con(h)ph。

出于本公开的目的，单独使用或作为另一基团的一部分使用的术语“(羧酰胺基)烷基”是指被羧酰胺基取代的烷基。非限制性例示性(羧酰胺基)烷基包括-ch2conh2、-c(h)ch3-conh2和-ch2con(h)ch3。

出于本公开的目的，单独使用或作为另一基团的一部分使用的术语“磺酰胺基”是指式-so2nr^42ar^42b的基团，其中r^42a和r^42b各自独立地是氢、任选被取代的烷基或任选被取代的芳基，或r^42a和r^42b连同其所连接的氮一起形成3元至8元杂环基。非限制性例示性磺酰胺基包括-so2nh2、-so2n(h)ch3和-so2n(h)ph。

出于本公开的目的，单独使用或作为另一基团的一部分使用的术语“烷基羰基”是指被烷基取代的羰基，即，-c(＝o)-。非限制性例示性烷基羰基是-coch3。

出于本公开的目的，单独使用或作为另一基团的一部分使用的术语“芳基羰基”是指被任选被取代的芳基取代的羰基，即，-c(＝o)-。非限制性例示性芳基羰基是-coph。

出于本公开的目的，单独使用或作为另一基团的一部分使用的术语“烷基磺酰基”是指被任何上述任选被取代的烷基取代的磺酰基，即，-so2-。非限制性例示性烷基磺酰基是-so2ch3(即，甲基磺酰基)和-so2ch2ch3(即，乙基磺酰基)。

出于本公开的目的，单独使用或作为另一基团的一部分使用的术语“芳基磺酰基”是指被任何上述任选被取代的芳基取代的磺酰基，即，-so2-。非限制性例示性芳基磺酰基是-so2ph。

出于本公开的目的，单独使用或作为另一基团的一部分使用的术语“巯基烷基”是指被–sh基团取代的任何上述烷基。

出于本公开的目的，单独使用或作为另一基团的一部分使用的术语“羧基”是指式-cooh的基团。

出于本公开的目的，单独使用或作为另一基团的一部分使用的术语“羧基烷基”是指被-cooh取代的任何上述烷基。非限制性例示性羧基烷基是-ch2co2h。

出于本公开的目的，单独使用或作为另一基团的一部分使用的术语“烷氧基羰基”是指被烷氧基取代的羰基，即，-c(＝o)-。非限制性例示性烷氧基羰基是-co2me和-co2et。

出于本公开的目的，单独使用或作为另一基团的一部分使用的术语“芳烷基”或“芳基烷基”是指被一个、两个或三个任选被取代的芳基取代的烷基。芳烷基可以是经一个任选被取代的芳基取代的c1-4烷基。非限制性例示性芳烷基包括苯甲基、苯乙基、-chph2、-ch2(4-oh-ph)和-ch(4-f-ph)2。

出于本公开的目的，单独使用或作为另一基团的一部分使用的术语“(杂环基)烷基”是指被一个、两个或三个任选被取代的杂环基取代的烷基。(杂环基)烷基可以是经一个任选被取代的杂环基取代的c1-4烷基。杂环基可通过碳或氮原子连接至烷基。非限制性例示性(杂环基)烷基包括：

出于本公开的目的，单独使用或作为另一基团的一部分使用的术语“杂芳烷基”或“(杂芳基)烷基”是指被一个、两个或三个任选被取代的杂芳基取代的烷基。(杂芳基)烷基可以是经一个任选被取代的杂芳基取代的c1-4烷基。非限制性例示性(杂芳基)烷基包括：

出于本公开的目的，单独使用或作为另一基团的一部分使用的术语“烷基羰基氨基”是指连接至氨基的烷基羰基。非限制性例示性烷基羰基氨基是-nhcoch3。

本公开涵盖通过用不同原子质量或质量数的原子置换一个或多个原子进行同位素标记(即，放射性标记)的任何本公开化合物。可以并入所公开的化合物中的同位素的实例包括氢、碳、氮、氧、磷、氟和氯的同位素，分别为如²h(或氘(d))、³h、¹¹c、¹³c、¹⁴c、¹⁵n、¹⁸o、¹⁷o、³¹p、³²p、³⁵s、¹⁸f和³⁶cl，例如³h、¹¹c和¹⁴c。本公开也提供一种组合物，其中本公开化合物内某一位置处的基本上所有原子均被具有不同原子质量或质量数的原子置换。本公开也提供一种组合物，其中本公开化合物内某一位置处的一部分原子被具有不同原子质量或质量数的原子置换，即，本公开化合物在某一位置处富集具有不同原子质量或质量数的原子。在一个实施例中，本公开提供一种组合物，其中本公开化合物的1至8个氢本氘置换。同位素标记的本公开化合物可通过此项技术中已知的方法制备。

本公开化合物可含有一个或多个不对称中心且可产生对映异构体、非对映异构体和其它立体异构形式。本公开意欲涵盖使用所有此类可能的形式以及其外消旋形式和拆分形式和其混合物。鉴于本公开，个别对映异构体可根据此项技术中已知的方法分离。当本文所描述的化合物含有烯系双键或其它几何不对称中心时，并且除非另作说明，否则预期所述化合物包括e和z几何异构体。预期所有互变异构体也涵盖在本公开中。

如本文所使用，术语“立体异构体”是个别分子的仅在其原子于空间中的取向方面不同的所有异构体的通用术语。所述术语包括对映异构体和具有多于一个手性中心且不互为镜像的化合物的异构体(非对映异构体)。

术语“手性中心”或“不对称碳原子”是指连接四个不同基团的碳原子。

术语“对映异构体”和“对映异构”是指无法叠加于其镜像上且因此具有光学活性的分子，其中对映异构体沿一个方向旋转偏光平面且其镜像化合物沿相对方向旋转偏光平面。

术语“外消旋”是指相等份数对映异构体的混合物且所述混合物不具光学活性。

术语“绝对构形”是指手性分子实体(或基团)中各原子的空间布置和其立体化学描述，例如r或s。

除非另作指示，否则本说明书中使用的立体化学术语和惯例意欲与pure&appl.chem68:2193(1996)中所描述的一致。

术语“对映异构过量”或“ee”是指一种对映异构体相较于另一对映异构体的存在量的量度。对于r和s对映异构体的混合物，对映异构过量百分比定义为│r-s│*100，其中r和s是混合物中对映异构体的对应摩尔或重量分数，由此r+s＝1。根据手性物质的旋光度的知识，对映异构过量百分比定义为([α]obs/[α]max)*100，其中[α]obs是对映异构体混合物的旋光度且[α]max是纯对映异构体的旋光度。对映异构过量可使用多种分析技术，包括使用nmr光谱法、手性柱色谱法或旋光测定法来确定。

术语“对映异构纯”或“对映纯”是指手性物质样品的所有分子(在检测限内)都具有相同手性含义。

术语“对映异构富集”或“对映体富集”是指手性物质样品的对映异构体比率高于50:50。对映异构富集的化合物可以是对映异构纯的。

应了解，本文所描述的本发明的实施例包括“由实施例组成”和/或“基本上由实施例组成”。除非另外指示，否则如本文所使用，单数形式“一个/种(a、an)”和“所述”包括复数形式的指示物。在本文中所用术语“或”不意欲暗指替代选择是相互排斥的。

在本申请中，除非明确规定或本领域的技术人员了解，否则所用“或”意谓“和/或”。在多重附属所述的情况下，所用“或”是指一项以上前述独立项或附属项。

如本文所使用，术语“约”包括所述数值±10％。因此，“约10”意谓9至11。本领域的技术人员应了解，本文中提到“约”一个值或参数包括(且描述)针对所述值或参数本身的实例。例如，提到“约x”的描述包括“x”的描述。

本公开涵盖本公开化合物的盐的制备和使用，所述盐包括无毒药学上可接受的盐。药学上可接受的加成盐的实例包括无机和有机酸加成盐和碱性盐。药学上可接受的盐包括但不限于金属盐，如钠盐、钾盐、铯盐和类似盐；碱土金属盐，如钙盐、镁盐和类似盐；有机胺盐，如三乙胺盐、吡啶盐、甲基吡啶盐、乙醇胺盐、三乙醇胺盐、二环己胺盐、n,n'-二苯甲基乙二胺盐和类似盐；无机酸盐，如盐酸盐、氢溴酸盐、磷酸盐、硫酸盐和类似盐；有机酸盐，如柠檬酸盐、乳酸盐、酒石酸盐、马来酸盐、富马酸盐、扁桃酸盐、乙酸盐、二氯乙酸盐、三氟乙酸盐、草酸盐、甲酸盐和类似盐；磺酸盐，如甲烷磺酸盐、苯磺酸盐、对甲苯磺酸盐和类似盐；以及氨基酸盐，如精氨酸盐、天冬氨酸盐、谷氨酸盐和类似盐。如本文所使用，术语“药学上可接受的盐”是指例如通过使本公开化合物与酸或碱反应获得的目标患者(例如哺乳动物，例如人)生理学上耐受的任何盐。

酸加成盐可通过将特定本公开化合物的溶液与药学上可接受的无毒酸(如盐酸、富马酸、马来酸、琥珀酸、乙酸、柠檬酸、酒石酸、碳酸、磷酸、草酸、二氯乙酸或类似酸)的溶液混合而形成。碱性盐可通过将本公开化合物的溶液与药学上可接受的无毒碱(如氢氧化钠、氢氧化钾、氢氧化胆碱、碳酸钠和类似碱)的溶液混合而形成。

本公开涵盖本公开化合物的溶剂化物的制备和使用。溶剂化物典型地不会显著改变化合物的生理活性或毒性，且因此可作为药理学等效物起作用。如本文所使用，术语“溶剂化物”是本公开化合物与溶剂分子的组合、物理缔合和/或溶剂化，如二溶剂化物、单溶剂化物或半溶剂化物，其中溶剂分子与本公开化合物的比率分别是约2:1、约1:1或约1:2。此物理缔合涉及不同程度的离子和共价键结，包括氢键结。在某些情况下，如当一个或多个溶剂分子并入结晶固体的晶格中时，溶剂化物能够分离。因此，“溶剂化物”涵盖溶液相与可分离的溶剂化物。本公开化合物可呈用药学上可接受的溶剂进行溶剂化的形式，所述溶剂如为水、甲醇、乙醇和类似物，并且预期本公开包括本公开化合物的溶剂化和未溶剂化的形式。一种类型的溶剂化物是水合物。“水合物”是指溶剂分子是水的一子组特定的溶剂化物。溶剂化物典型地可作为药理学等效物起作用。溶剂化物的制备是此项技术中已知的。参见例如m.caira等人,j.pharmaceut.sci.,93(3):601-611(2004)，该文献描述氟康唑(fluconazole)与乙酸乙酯以及与水的溶剂化物的制备。溶剂化物、半溶剂化物、水合物和类似物的类似制备描述于e.c.vantonder等人,aapspharm.sci.tech.,5(1):article12(2004)；和a.l.bingham等人,chem.commun.603-604(2001)中。制备溶剂化物的典型、非限制性方法涉及在高于20℃至约25℃温度下将本公开化合物溶解于所希望的溶剂(有机溶剂、水或其混合物)中，接着以足以形成晶体的速率冷却所述溶液，并通过已知方法，例如通过过滤，分离出晶体。可使用分析技术，如红外光谱法确定溶剂化物晶体中溶剂的存在。

由于本公开化合物是usp1蛋白质的抑制剂，故本公开提供一种用于抑制usp1蛋白质的方法，该方法包括使usp1蛋白质或包含usp1蛋白质的组合物与一种或多种本公开化合物接触。

由于本公开化合物是usp1蛋白质的抑制剂，故可通过采用所述化合物治疗由usp1蛋白质介导的多种疾病、疾患或病症。因此，本公开大体上涉及一种用于治疗罹患对抑制usp1蛋白质有反应的病症或有患所述病症的风险的动物的所述疾病、疾患或病症的方法，所述方法包括向所述动物施用有效量的一种或多种本公开化合物。

本公开进一步涉及一种抑制有需要动物的usp1蛋白质的方法，该方法包括向所述动物施用治疗有效量的至少一种本公开化合物。

如本文所使用，“治疗”是用于获得有益或所希望的临床结果的方法。如本文所使用，“治疗”涵盖针对包括人类在内的哺乳动物的疾病的治疗剂的任何施用或施用。出于本公开的目的，有益或所希望的临床结果包括但不限于以下任一种或多种：减轻一种或多种症状；降低疾病的程度；预防或延迟疾病扩散(例如转移)；预防或延迟疾病复发；延迟或减慢疾病进展；改善疾病状态；抑制疾病或疾病进展；抑制或减慢疾病或其进展；停滞其发展；以及缓解(无论部分缓解抑或完全缓解)。“治疗”也涵盖减轻增生性疾病的病理后果。本文所提供的方法涵盖所述治疗方面中的任一个或多个。与上述一致，术语治疗不需要百分之百地移除所述病症的所有方面。

在癌症背景中，术语“治疗”包括但不限于抑制癌细胞生长；抑制癌细胞复制；减小总体肿瘤负荷；以及延迟、停止或减慢肿瘤生长、进展或转移。

如本文所使用，“延迟”意谓使疾病(如癌症)的发展或进展推迟、阻止、减慢、延缓、稳定、抑制和/或延期。取决于病史和/或所治疗的个体，所述延迟可具有不同时间长度。

物质的“治疗有效量”可以根据多种因素而变化，如疾病状态；个体的年龄、性别和体重；以及所述物质在个体中引起所希望反应的能力。治疗有效量还是治疗有益作用超过所述物质的任何有毒或有害作用的量。治疗有效量可以分一或多次施用来递送。治疗有效量是指以必需的剂量且在必需时间段内有效达成所希望的治疗结果的量。

术语“施用(administer/administering/administration)”和类似形式是指可用于实现将治疗剂递送至所希望的生物作用部位的方法。可用于本文所述的剂和方法的施用技术见于例如goodman和gilman,thepharmacologicalbasisoftherapeutics,现行版,pergamon；和remington’s,pharmaceuticalsciences(现行版),mackpublishingco.,easton,pa。

术语“药物配制物”和“药物组合物”是指呈使活性成分的生物活性有效的形式且不含对将施用配制物的受试者产生不可接受的毒性的其它组分的制剂。所述配制物可以是灭菌的。

“药学上可接受的载体”是指此项技术中通常与治疗剂一起使用的无毒固体、半固体或液体填充剂、稀释剂、囊封材料、配制助剂或载体，其共同构成“药物组合物”以施用受试者。药学上可接受的载体在所用剂量和浓度下对接受者无毒且与配制物的其它成分相容。所述药学上可接受的载体适于所用配制物。

“灭菌”配制物是无菌或基本上不含活微生物和其孢子。

术语“容器”意谓适于储存、运输、分配和/或处置医药产品的任何收容器和其封盖。

术语“插页”或“包装插页”意谓医药产品所附信息，该信息提供有关如何施用所述产品的描述，以及使医师、药师和患者就所述产品的使用作出知情决定所需的安全性和功效数据。包装插页一般被视为医药产品的“标签”。

如本文所使用，术语“疾病”或“疾患”或“病症”是指需要和/或希望治疗的疾患且表示通常被视为病理疾患或功能的紊乱和/或异常，且它可表现为特定病征、症状和/或功能障碍的形式。如下文所展示，本公开化合物抑制usp1蛋白质且可用于治疗如增生性疾病的类疾病和疾患，其中抑制usp1蛋白质将提供益处。

术语“多肽”与“蛋白质”可互换使用，指氨基酸残基的聚合物且不局限于最短长度。所述氨基酸残基聚合物可含有天然或非天然氨基酸残基，并且包括但不限于氨基酸残基的肽、寡肽、二聚体、三聚体和多聚体。所述定义涵盖全长蛋白质和其片段。所述术语也包括多肽的表达后修饰，例如糖基化、唾液酸化、乙酰化、磷酸化和类似修饰。另外，出于本公开的目的，“多肽”是指包括天然序列的修饰(如缺失、添加和取代(本质上一般为保守的))的蛋白质，只要所述蛋白质维持所希望的活性即可。所述修饰可以是有意的，如通过定点诱变进行的修饰；或可以是偶发的，如通过产生蛋白质的宿主的突变引起的修饰，或由pcr扩增引起的误差。

如本文所使用，“usp1”和“泛素特异性加工蛋白酶1”是指任何天然多肽或编码usp1的多核苷酸。术语“usp1”涵盖“全长”未加工的usp1多肽以及由在细胞内加工(例如移除信号肽)得到的任何形式的usp1。所述术语也涵盖usp1的天然存在的变体，例如由剪接变体和等位基因变体编码者。本文所描述的usp1多肽可自多种来源，如自人体组织类型或自另一来源分离，或通过重组或合成方法制备。人usp1序列是已知的且包括例如以uniprot第o94782号公开可得的序列(包括同功型)。如本文所使用，术语“人usp1蛋白质”是指包含如2019年6月6日提交的美国临时专利申请第62/857,986号中seqidno:1所示的氨基酸序列的usp1蛋白质。

usp1是充当与uaf1的复合物的一部分的去泛素化酶。usp1的“去泛素化酶活性”包括其去泛素化作为usp1-uaf1复合物的一部分的能力。

术语“特异性结合”至蛋白质或蛋白质的结构域是此项技术中众所周知的术语，并且确定所述特异性结合的方法也是此项技术中众所周知的。如果分子与特定蛋白质或蛋白质的结构域的反应或缔合比它与替代性蛋白质或结构域的反应或缔合更频繁、更快、持续时间更长和/或亲和力更高，则认为所述分子展现“特异性结合”或“优先结合”。应了解，特异性或优先结合至第一蛋白质或结构域的分子可或可不特异性或优先结合至第二蛋白质或结构域。因此，“特异性结合”或“优先结合”未必需要(但可以包括)独占性结合。一般来说但不一定，提到结合意谓优先结合。例如，特异性结合至usp1、uaf1和/或usp1-uaf1复合物的usp1抑制剂可不结合至其它去泛素化酶、其它usp蛋白质或其它uaf1复合物(usp46-uaf1)，或可以比结合至usp1要低的亲和力结合至其它去泛素化酶、其它usp蛋白质或其它uaf1复合物(例如usp46-uaf1)。

术语“减少(reduction/reduce)”或“抑制(inhibition/inhibit)”是指任何表型特征的降低或停止，或所述特征的发生率、程度或可能性的降低或停止。“减少”或“抑制”是使活性、功能和/或量相较于参考物降低、减少或停滞。在一些实施例中，“减少”或“抑制”意谓引起20％或更高百分比总体降低的能力。在一些实施例中，“减少”或“抑制”意谓引起50％或更高百分比总体降低的能力。在一些实施例中，“减少”或“抑制”意谓引起75％、85％、90％、95％或更高百分比总体降低的能力。在一些实施例中，相对于在一定时间段内的对照，上述量在相同时间段内受抑制或降低。

在一些实施例中，抑制usp1蛋白质是抑制usp1蛋白质的一种或多种活性或功能。应理解，所述一种或多种usp1蛋白质的活性或功能可在体外或体内受到抑制。usp1的活性和功能的非限制性实例包括去泛素化酶活性和与uaf1形成复合物，并且在本文中有描述。对一种或多种usp1蛋白质的活性的抑制的例示性水平包括至少10％抑制、至少20％抑制、至少30％抑制、至少40％抑制、至少50％抑制、至少60％抑制、至少70％抑制、至少80％抑制、至少90％抑制和至多100％抑制。

术语“个体”或“受试者”本文中可互换使用，意思指动物，例如哺乳动物，如人。在一些情况下，提供治疗哺乳动物的方法，所述哺乳动物包括但不限于人、啮齿动物、猿、猫、犬、马、牛、猪、绵羊、山羊、哺乳动物实验动物、哺乳动物农场动物、哺乳动物体育动物和哺乳动物宠物。在一些实例中，“个体”或“受试者”是指需要治疗疾病或病症的个体或受试者。在一些情况下，接受治疗的受试者可以是患者，表明所述受试者已鉴别为患有治疗相关病症或特别有感染病症的风险的事实。

如本文所使用，术语“癌症”和“肿瘤”是指或描述哺乳动物体内细胞群以不受调控的细胞生长为特征的生理疾患。所述术语涵盖实体癌和血液/淋巴癌。癌症的实例包括但不限于dna损伤修复路径缺陷型癌症。癌症的其它实例包括但不限于卵巢癌、乳癌(包括三阴性乳癌)、非小细胞肺癌(nsclc)和骨肉瘤。癌症可以是brca1或brca2野生型。癌症也可以是brca1或brca2突变型。癌症也可以是parp抑制剂抗性或难治性癌症，或parp抑制剂抗性或难治性brca1或brca2突变型癌症。

如本文所使用，术语“功能丧失”突变是指导致基因不存在、基因表达减少或产生活性降低或无活性基因产物(例如蛋白质)的突变。功能丧失突变包括例如误义突变、核苷酸插入、核苷酸缺失和基因缺失。功能丧失突变也包括显性负性突变。因此，在编码p53的基因中具有功能丧失突变的癌细胞包括在编码p53的基因中含有误义突变的癌细胞以及缺乏编码p53的基因的癌细胞。

usp1抑制剂

在各个实施例中，本公开化合物是usp1抑制剂，这些化合物降低usp1蛋白质的水平和/或抑制或减少usp1蛋白质的至少一种生物活性。

在一些实施例中，本公开化合物特异性结合至usp1蛋白质。在一些实施例中，本公开化合物特异性结合至usp1-uaf1复合物中的usp1蛋白质。在一些实施例中，本公开化合物特异性结合至usp1mrna。在一些实施例中，本公开化合物特异性结合至usp1蛋白质(单独usp1蛋白质或usp1-uaf1复合物中的usp1蛋白质)或usp1mrna。在一些实施例中，本公开化合物特异性结合至uaf1(单独uaf1或usp1-uaf1复合物中的uaf1)并抑制或减少usp1-uaf1复合物的形成或活性。

在一些实施例中，本公开化合物减少usp1-uaf1复合物的形成。在一些实施例中，本公开化合物降低usp1-uaf1复合物的活性。在一些实施例中，本公开化合物降低usp1的去泛素化酶活性。在一些实施例中，本公开化合物增加单泛素化pcna。在一些实施例中，本公开化合物增加单泛素化fancd2。在一些实施例中，本公开化合物增加单泛素化fanci。

在一些实施例中，本公开化合物不结合至其它去泛素化酶、其它usp蛋白质或其它uaf1复合物(例如usp46-uaf1)或以相较于对usp1的亲和力降低至少5倍、至少10倍、至少20倍或至少100倍的亲和力结合去泛素化酶、其它usp蛋白质或其它uaf1复合物(例如usp46-uaf1)(即，usp1抑制剂对其它去泛素化酶、其它usp蛋白质或其它uaf1复合物(例如usp46-uaf1)的kd是对usp1的kd的至少5倍、至少10倍、至少20倍或至少100倍)。

在一些实施例中，本公开化合物抑制usp1去泛素化酶活性，例如，如使用美国专利申请公开第2017/0145012号中所公开的测定法所测量，其ic50小于约50nm、在约50nm与约200nm之间、在约200nm与约2pm之间或高于2pm，或例如，如使用liang等人,natchembiol10:289-304(2014)中所公开的测定法所测量，其ic50是50nm至1000nm。在一些实施例中，本公开化合物抑制usp1去泛素化酶活性，其ic50是如使用chen等人,chembiol.,18(11):1390-1400(2011)中所公开的测定法所测量。在一些实施例中，本公开化合物不抑制其它去泛素化酶、其它usp蛋白质或其它uaf1复合物(例如usp46-uaf1)的活性，或以对抑制usp1去泛素化酶活性的ic50的至少5倍、至少10倍、至少20倍或至少100倍的ic50抑制其它去泛素化酶、其它usp蛋白质或其它uaf1复合物(例如usp46-uaf1)的活性。

在一些实施例中，本公开化合物结合至usp1蛋白质的亲和力在1pm至100μm、或1pm至1μm、或1pm至500nm、或1pm至100nm范围内。在一些实施例中，本公开化合物结合至usp1蛋白质的亲和力为约1pm至约100μm、约1nm至约100μm、约1μm至约100μm、约1μm至约50μm、约1μm至约40μm、约1μm至约30μm、约1μm至约20μm、或约1μm至约10μm、约1μm、约5μm、约10μm、约15μm、约20μm、约25μm、约30μm、约35μm、约40μm、约45μm、约50μm、约60μm、约70μm、约80μm、约90μm或约100μm。在一些实施例中，本公开化合物结合至usp1蛋白质的亲和力为约100nm至约1μm、约100nm至约900nm、约100nm至约800nm、约100nm至约700nm、约100nm至约600nm、约100nm至约500nm、约100nm至约400nm、约100nm至约300nm、约100nm至约200nm、约200nm至约1μm、约300nm至约1μm、约400nm至约1μm、约500nm至约1μm、约600nm至约1μm、约700nm至约1μm、约800nm至约1μm、约900nm至约1μm、约100nm、约200nm、约300nm、约400nm、约500nm、约600nm、约700nm、约800nm或约900nm。在一些实施例中，本公开化合物结合至usp1蛋白质的亲和力为约1nm至约100nm、1nm至约90nm、1nm至约80nm、1nm至约70nm、1nm至约60nm、1nm至约50nm、1nm至约40nm、1nm至约30nm、1nm至约20nm、1nm至约10nm、约10nm至约100nm、约20nm至约100nm、约30nm至约100nm、约40nm至约100nm、约50nm至约100nm、约60nm至约100nm、约70nm至约100nm、约80nm至约100nm、约90nm至约100nm、约1nm、约2nm、约3nm、约4nm、约5nm、约6nm、约7nm、约8nm、约9nm、约10nm、约20nm、约30nm、约40nm、约50nm、约60nm、约70nm、约80nm、约90nm或约100nm。在一些实施例中，本公开化合物结合至usp1蛋白质的亲和力小于1μm、小于500nm、小于100nm、小于10nm或小于1nm。在一些实施例中，本公开化合物结合至usp1蛋白质的亲和力小于1nm。

在一些实施例中，本公开化合物抑制usp1活性的ic50为1pm至100μm、或1pm至1μm、或1pm至500nm、或1pm至100nm。在一些实施例中，本公开化合物抑制usp1活性的ic50为约1pm至约100μm、约1nm至约100μm、约1μm至约100μm、约1μm至约50μm、约1μm至约40μm、约1μm至约30μm、约1μm至约20μm、或约1μm至约10μm、约1μm、约5μm、约10μm、约15μm、约20μm、约25μm、约30μm、约35μm、约40μm、约45μm、约50μm、约60μm、约70μm、约80μm、约90μm或约100μm。在一些实施例中，本公开化合物抑制usp1活性的ic50为约100nm至约1μm、约100nm至约900nm、约100nm至约800nm、约100nm至约700nm、约100nm至约600nm、约100nm至约500nm、约100nm至约400nm、约100nm至约300nm、约100nm至约200nm、约200nm至约1μm、约300nm至约1μm、约400nm至约1μm、约500nm至约1μm、约600nm至约1μm、约700nm至约1μm、约800nm至约1μm、约900nm至约1μm、约100nm、约200nm、约300nm、约400nm、约500nm、约600nm、约700nm、约800nm或约900nm。在一些实施例中，本公开化合物抑制usp1活性的ic50为约1nm至约100nm、1nm至约90nm、1nm至约80nm、1nm至约70nm、1nm至约60nm、1nm至约50nm、1nm至约40nm、1nm至约30nm、1nm至约20nm、1nm至约10nm、约10nm至约100nm、约20nm至约100nm、约30nm至约100nm、约40nm至约100nm、约50nm至约100nm、约60nm至约100nm、约70nm至约100nm、约80nm至约100nm、约90nm至约100nm、约1nm、约2nm、约3nm、约4nm、约5nm、约6nm、约7nm、约8nm、约9nm、约10nm、约20nm、约30nm、约40nm、约50nm、约60nm、约70nm、约80nm、约90nm或约100nm。在一些实施例中，本公开化合物抑制usp1活性的ic50小于1μm、小于500nm、小于100nm、小于10nm或小于1nm。在一些实施例中，本公开化合物抑制usp1活性的ic50小于1nm。

例示性测定法

此项技术中的任何适合测定法均可用于确定活性，检测结果或效应，确定功效等。可用于本文所提供的方法中的某些非限制性例示性测定法已有描述。

在一些情况下，确定本公开化合物是否抑制usp1去泛素化酶活性的方法测量在去泛素化酶结合而裂解二泛素后质量的变化。例如，泛素醛和泛素乙烯基砜与去泛素化酶形成不可逆共价键联，由此引起去泛素化酶的可观察到的质量变化。类似地，二泛素裂解引起可观察到的质量变化。

在一些情况下，确定本公开化合物是否抑制usp1去泛素化酶活性的方法涉及在裂解后发光或荧光增加，这例如可在读板器上监测到。此类测定法可使用通过连接子键联连接至荧光团的泛素，如泛素-7-氨基-4-甲基香豆素(ub-amc)或泛素-玫瑰红110。此类测定法也可使用含异肽键联的二泛素。例示性二泛素可包含在一个泛素上的荧光团和在另一个泛素上的猝灭剂，由此在二泛素裂解时，荧光增加。此类测定法也可使用酶偶合系统，其中泛素偶合至酶，所述酶仅在产生荧光酶产物且所述产物自泛素释放时具有活性。

用于usp1/uaf1活性和抑制剂测试的例示性去泛素化测定法。去泛素化酶活性可使用泛素-玫瑰红110作为底物来测量。玫瑰红与泛素的c末端甘氨酸之间的酰胺键裂解使得荧光信号增加。所述测定法可在20ul总体积的测定缓冲液(50mmtris-hcl，ph7.8，0.5mmedta，0.01％牛血清白蛋白、1mmdtt、0.01％tween-20)和0.05nmusp1/uaf1酶中进行。反应可通过添加150nm泛素-玫瑰红(bostonbiochem)底物起始。

可将本公开化合物溶解于dmso中并以10μm开始，以剂量反应形式进行测试。

可将本公开化合物添加至酶/测定缓冲液混合物中并培育10分钟。可添加底物混合物，并且可在ex480/em540下，以动力学模式读取反应混合物30分钟，并且可绘制ic50反应曲线。参见例如chen等人,chembiol.,18(11):1390-1400(2011)。

使用方法

在一些实施例中，本公开化合物可用于抑制usp1蛋白质的活性。例如，在一些实施例中，抑制usp1蛋白质的方法包括使usp1蛋白质与本公开化合物接触。所述接触可在体外或体内发生。

在一些实施例中，本公开化合物可用于治疗“usp1蛋白质介导的病症”。usp1蛋白质介导的病症是已知usp1蛋白质起到作用的任何病理疾患。在一些实施例中，usp1蛋白质介导的病症是增生性疾病，如癌症。

本文提供用本公开化合物治疗疾病和病症的的各种方法。可用本公开化合物治疗的例示性疾病和病症包括但不限于癌症。

在一些实施例中，提供用本公开化合物治疗癌症的方法。所述方法包括向患有癌症的受试者施用治疗有效量的本公开化合物。

在一些实施例中，拟用本公开化合物治疗的癌症选自血液癌症、淋巴癌和dna损伤修复路径缺陷型癌症。在一些实施例中，拟用本公开化合物治疗的癌症是包含在编码p53的基因中具有突变的癌细胞的癌症。在一些实施例中，拟用本公开化合物治疗的癌症是包含在编码p53的基因中具有功能丧失突变的癌细胞的癌症。在一些实施例中，拟用本公开化合物治疗的癌症是包含在编码brca1的基因中具有突变的癌细胞的癌症。在一些实施例中，拟用本公开化合物治疗的癌症是包含在编码brca2的基因中具有突变的癌细胞的癌症。在一些实施例中，拟用本公开化合物治疗的癌症是包含在编码atm的基因中具有功能丧失突变的癌细胞的癌症。

在一些实施例中，拟用本公开化合物治疗的癌症选自非小细胞肺癌(nsclc)、骨肉瘤、卵巢癌和乳癌。在一些实施例中，所述癌症是卵巢癌或乳癌。在一些实施例中，所述癌症是卵巢癌。在一些实施例中，所述癌症是乳癌。在一些实施例中，所述癌症是三阴性乳癌。

在一些实施例中，拟用本公开化合物治疗的癌症选自由以下组成的组：骨癌，包括骨肉瘤和软骨肉瘤；脑癌，包括神经胶质瘤、成胶质细胞瘤、星形细胞瘤、髓母细胞瘤和脑脊髓膜瘤；软组织癌，包括横纹肌样肉瘤；肾癌；膀胱癌；皮肤癌，包括黑素瘤；以及肺癌，包括非小细胞肺癌；结肠癌、子宫癌；神经系统癌症；头颈癌；胰腺癌；和子宫颈癌。

本文提供了用本公开化合物治疗癌症的各种方法。在一些实施例中，将治疗有效量的本公开化合物施用给患有癌症的受试者，其中所述癌症包含具有升高的rad18水平的癌细胞。在一些实施例中，升高的rad18水平是升高的rad18蛋白质水平。在一些实施例中，升高的rad18水平是升高的rad18mrna水平。在一些实施例中，在施用之前，已检测到(例如在自受试者获得的癌症样品中)升高的rad18(例如rad18蛋白质和/或rad18mrna)水平。即，在一些实施例中，在开始用usp1抑制剂治疗之前，已测试受试者的癌症中的rad18蛋白质或mrna。

在一些实施例中，所述方法包括(a)将受试者的癌症鉴别为usp1抑制剂敏感性癌症，接着(b)向所述受试者施用治疗有效量的本公开化合物。

在一些实施例中，所述方法包括(a)检测癌细胞中(例如自受试者获得的癌症样品中)的rad18(例如rad18蛋白质和/或rad18mrna)水平，接着(b)向患有癌症的受试者施用治疗有效量的本公开化合物，所述癌症包含具有升高的rad18水平的细胞。

在一些实施例中，所述方法包括向患有三阴性乳癌的受试者施用治疗有效量的本公开化合物。

在一些实施例中，使用本公开化合物治疗癌症，其中所述癌症是同源重组缺陷型癌症。在一些实施例中，使用本公开化合物治疗癌症，其中所述癌症包含在编码p53的基因中具有突变的癌细胞。在一些实施例中，使用本公开化合物治疗癌症，其中所述癌症包含在编码p53的基因中具有功能丧失突变的癌细胞。在一些实施例中，使用本公开化合物治疗癌症，所述癌症在同源重组路径中不具有缺陷。

在一些实施例中，使用本公开化合物治疗癌症，其中所述癌症是brca1突变型癌症。在一些实施例中，使用本公开化合物治疗癌症，其中所述癌症是brca2突变型癌症。在一些实施例中，使用本公开化合物治疗癌症，其中所述癌症是brca1突变型癌症和brca2突变型癌症。在一些实施例中，癌症不是brca1突变型癌症或brca2突变型癌症。在一些实施例中，癌症是brca1缺陷型癌症。在一些实施例中，癌症是brca2缺陷型癌症。在一些实施例中，癌症是brca1缺陷型癌症和brca2突变型癌症。

在一些实施例中，使用本公开化合物治疗癌症，其中所述癌症是atm突变型癌症。在一些实施例中，所述癌症不为atm突变型癌症。在一些实施例中，所述癌症是atm缺陷型癌症。

在一些实施例中，使用本公开化合物治疗癌症，其中所述癌症是parp抑制剂抗性或难治性癌症。在一些实施例中，使用本公开化合物治疗癌症，其中所述癌症是parp抑制剂抗性或难治性brca1缺陷型癌症。

在一些实施例中，所述癌症是brca1和/或brca2突变型癌症，其中所述癌症包含具有升高的rad18水平的细胞，例如其中所述升高的rad18水平至少与es2细胞中的rad18蛋白质和/或mrna水平同样高，或其中所述升高的rad18水平高于hep3b217细胞中的rad18蛋白质和/或mrna水平。在一些实施例中，三阴性乳癌是brca1和/或brca2突变型癌症。

在一些情形中，癌症是实体癌。在一些情形中，癌症是血液癌症/淋巴癌。在一些情形中，癌症是dna损伤修复路径缺陷型癌症。在一些情形中，癌症是同源重组缺陷型癌症。在一些情形中，所述癌症包含在编码p53的基因中具有突变的癌细胞。在一些情形中，所述癌症包含在编码p53的基因中具有功能丧失突变的癌细胞。在一些情形中，癌症选自由以下组成的组：非小细胞肺癌(nsclc)、骨肉瘤、卵巢癌和乳癌(包括三阴性乳癌)。在一些情形中，癌症是卵巢癌或乳癌(包括三阴性乳癌)。在一些情形中，癌症是卵巢癌。在一些情形中，癌症是乳癌(包括三阴性乳癌)。

在一些实施例中，本公开化合物是与一种或多种额外治疗剂组合用于治疗癌症。据报导，p53状态决定parp抑制剂敏化(sa等人,genomebiology,(2019)20:253)，并且brca1/2状态预测parp抑制剂在临床上的功效(audeh等人,lancet(2010)376(9737),245-51)。如以下所示，p53突变型癌症和brca突变型癌症对usp1抑制剂的敏感性增加。因此，在一些实施例中，本公开化合物是与parp抑制剂组合用于治疗癌症。

在一些实施例中，本文提供了本公开化合物，这些化合物用作药剂或用于制备例如供治疗癌症用的药剂。在一些实施例中，本文提供了本公开化合物，这些化合物被用于治疗癌症的方法中。

药物组合物

本公开化合物可以呈不含任何其它存在的组分的原料化学试剂形式施用给哺乳动物，或本公开化合物也可作为含有所述化合物与适合药学上可接受的载体的组合的药物组合物的一部分施用给哺乳动物(参见例如gennaro,remington:thescienceandpracticeofpharmacywithfactsandcomparisons:drugfactsplus,第20版(2003)；ansel等人,pharmaceuticaldosageformsanddrugdeliverysystems,第7版,lippencottwilliamsandwilkins(2004)；kibbe等人,handbookofpharmaceuticalexcipients,第3版,pharmaceuticalpress(2000))。此类载体可选自药学上可接受的赋形剂和佐剂。术语“药学上可接受的载体”或“药学上可接受的媒剂”涵盖任何标准药物载体、溶剂、表面活性剂或媒剂。标准药物载体和其配制物描述于remington'spharmaceuticalsciences,mackpublishingco.,easton,pa,第19版,1995中。

本公开的药物组合物可使用液体，如油、水、醇和其组合制备为液体悬浮液或溶液形式。

本公开的药物组合物可制备为灭菌的可注射制剂，它可以是水性或油性悬浮液。所述悬浮液可根据此项技术中已知的技术配制。

本公开的药物组合物可以通过任何口服可接受的剂型，包括通过胶囊、片剂、水性悬浮液或溶液形式口服施用。

本公开的药物组合物可以呈供直肠施用的栓剂形式施用。

本公开的药物组合物也可通过表面施用，尤其是当治疗目标包括通过表面施用容易达到的区域或器官，包括眼部、皮肤或下肠道疾病时。下肠道的表面施用可以直肠栓剂配制物(参见上文)或以适合灌肠剂配制物实现。也可使用表面透皮贴片。对于表面施用，所述药物组合物可配制成含有悬浮或溶解于一种或多种载体中的活性组分的适合软膏剂、洗剂或霜剂。

本公开的药物组合物也可通过眼部施用，并且在等渗、ph值调节的灭菌盐水中配制成微粉化悬浮液，或优选地，在添加或不添加防腐剂(如苯扎氯铵)的等渗、ph值调节的灭菌盐水中配制成溶液。或者，对于眼部应用，药物组合物可以配制成软膏剂，如凡士林。

本公开的药物组合物也可通过鼻用气雾剂或吸入施用。所述组合物是根据药物配制领域中众所周知的技术制备，并且可以采用苯甲醇或其它适合防腐剂、用以增强生物利用率的吸收促进剂、碳氟化合物和/或其它常规增溶剂或分散剂，在盐水中制备成溶液。

欲用于体内施用的药物组合物可以为灭菌的。这易于通过滤过例如灭菌滤膜来实现。

在本公开的范围内的药物组合物包括本公开化合物与一种或多种药学上可接受的载体组合的所有组合物。在一个实施例中，所述组合物中本公开化合物的存在量有效达成其预定治疗目的。

本公开的药物组合物可施用给可能体验本公开化合物的有益作用的任何患者。最重要的是，所述患者是哺乳动物，例如人和伴侣动物，不过本公开并不打算受此限制。在一个实施例中，患者是人。在另一个实施例中，本公开的药物组合物可施用给患有parp抑制剂抗性或难治性癌症的患者。在另一个实施例中，本公开的药物组合物可施用给患有parp抑制剂抗性或难治性brca1缺陷型癌症的患者。在另一个实施例中，本公开的药物组合物可与parp抑制剂组合施用给患者。

在另一个实施例中，本公开提供试剂盒，所述试剂盒包含本公开化合物(或包含本公开化合物的组合物)，该化合物是以有助于使用其实践本公开的方法的方式包装。在一个实施例中，所述试剂盒包括包装于容器中的本公开化合物(或包含本公开化合物的组合物)，所述容器如为密封瓶或容器，并且有标签附于所述容器上或包括在所述试剂盒中，所述标签描述使用所述化合物或组合物实践本公开的方法。在一个实施例中，所述化合物或组合物被包装于单位剂型中。所述试剂盒另外可包括适于根据预期施用途径施用所述组合物的装置。在一些实施例中，本公开提供一种试剂盒，该试剂盒包含本公开化合物，或其药学上可接受的盐或溶剂化物，以及有关向患有癌症的患者施用所述化合物，或其药学上可接受的盐或溶剂化物的说明书。

在一些实施例中，本公开提供一种药物组合物，该药物组合物包含本公开化合物，或其药学上可接受的盐或溶剂化物，和药学上可接受的载体。

在一些实施例中，本公开提供一种药物组合物，该药物组合物包含具有式i的化合物，或其药学上可接受的盐或溶剂化物，和药学上可接受的载体。

在一些实施例中，本公开提供一种药物组合物，该药物组合物包含具有式ii的化合物，或其药学上可接受的盐或溶剂化物，和药学上可接受的载体。

在一些实施例中，本公开提供一种药物组合物，该药物组合物包含具有式iii的化合物，或其药学上可接受的盐或溶剂化物，和药学上可接受的载体。

在一些实施例中，本公开提供一种药物组合物，该药物组合物包含具有式iv的化合物，或其药学上可接受的盐或溶剂化物，和药学上可接受的载体。

在一些实施例中，本公开提供一种药物组合物，该药物组合物包含具有式v的化合物，或其药学上可接受的盐或溶剂化物，和药学上可接受的载体。

在一些实施例中，本公开提供一种药物组合物，该药物组合物包含具有式vi的化合物，或其药学上可接受的盐或溶剂化物，和药学上可接受的载体。

在一些实施例中，本公开提供一种药物组合物，该药物组合物包含具有式via的化合物，或其药学上可接受的盐或溶剂化物，和药学上可接受的载体。

在一些实施例中，本公开提供一种药物组合物，该药物组合物包含具有式vii的化合物，或其药学上可接受的盐或溶剂化物，和药学上可接受的载体。

在一些实施例中，本公开提供一种药物组合物，该药物组合物包含具有式viii的化合物，或其药学上可接受的盐或溶剂化物，和药学上可接受的载体。

在一些实施例中，本公开提供一种药物组合物，该药物组合物包含具有式ix的化合物，或其药学上可接受的盐或溶剂化物，和药学上可接受的载体。

在一些实施例中，本公开提供一种药物组合物，该药物组合物包含具有式x的化合物，或其药学上可接受的盐或溶剂化物，和药学上可接受的载体。

在一些实施例中，本公开提供一种药物组合物，该药物组合物包含具有式xi的化合物，或其药学上可接受的盐或溶剂化物，和药学上可接受的载体。

在一些实施例中，本公开提供一种药物组合物，该药物组合物包含具有式xii的化合物，或其药学上可接受的盐或溶剂化物，和药学上可接受的载体。

在一些实施例中，本公开提供一种药物组合物，该药物组合物包含本公开化合物，或其药学上可接受的盐或溶剂化物，和药学上可接受的载体，其中所述化合物结合至由usp1基因编码的蛋白质。

在一些实施例中，本公开提供一种药物组合物，该药物组合物包含本公开化合物，或其药学上可接受的盐或溶剂化物，和药学上可接受的载体，其中所述药物组合物被用于治疗癌症。

在一些实施例中，本公开提供一种药物组合物，该药物组合物包含本公开化合物，或其药学上可接受的盐或溶剂化物，和药学上可接受的载体，其中所述药物组合物被用于制造供治疗癌症用的药剂。

实例

一般合成方法

本公开化合物是根据本公开，使用本领域的技术人员已知的方法，或通过以下一般方案中所示的阐释性方法制备。在所述一般方案中的任一个中，可在合成中采用适合保护基。(参见wuts,p.g.m.；greene,t.w.,“greene'sprotectivegroupsinorganicsynthesis”,第4版,j.wiley&sons,ny,2007)。

除非另外指示，否则所有试剂都不经进一步纯化即使用。¹hnmr光谱是在室温下于bruker300mhz仪器上，在dmso-d6或cd3od中获得。当检测到多于一种构形异构体时，报导含量最丰富的构形异构体的化学位移。¹hnmr光谱中的化学位移是基于δ标度相对于残留溶剂的内标以百万分率(ppm)记录。裂分型式是设计为s，即单峰；d，即双重峰；t，即三重峰；q，即四重峰；m，即多重峰；br，即宽峰。lc-ms或制备型hplc条件描述于下：

lcms方法a

lcms柱：agilentzorbaxxdbc184.6×50mm，3.5μm

流动相：溶剂a：水(含0.1％甲酸)

溶剂b：meoh

流量：1.0ml/min，

运行时间：2分钟梯度(20％-90％b)，接着3分钟的90％b，

温度：30℃

lcms方法b

lcms柱：x-selectcshc183.0×50mm，2.5μm

流动相：溶剂a：水(含0.05％甲酸)/mecn(95:5)

溶剂b：于mecn中的0.05％甲酸

流量：1.2ml/min，

运行时间：2分钟梯度(0％-98％b)，保持1分钟，接着0％b，至多4分钟

温度：50℃

lcms方法c

lcms柱：x-selectcshc183.0×50mm，2.5μm

流动相：溶剂a：5mm碳酸氢铵

溶剂b：mecn

流量：1.2ml/min，

运行时间：2分钟梯度(0％-98％b)，保持1分钟，接着0％b，至多4分钟

温度：50℃

hplc柱a：agilentsb-c184.6×150mm，3.5μm

流动相：溶剂a：水(含0.02％tfa)

溶剂b：meoh

流量：1.0ml/min，

运行时间：0.5分钟，10％b；9.5分钟梯度(10％-90％b)；接着10分钟，90％b，

温度：30℃

制备型柱a：phenomenexluna5u100a，21.2×250mm，5μm

流动相：溶剂a：水

溶剂b：meoh

流量：10ml/min，

运行时间：1分钟，20％b；30分钟梯度(20％-80％b)；接着10分钟，90％b，

温度：环境温度

制备型柱b：x-selectc18，30×250mm，5μm

流动相：溶剂a：于水中的10mm甲酸

溶剂b：mecn

流量：30ml/min，

运行时间：50min，等浓度5％a:95％b

温度：环境温度

制备型柱c：nucleodurc18，30×250mm，5μm

流动相：溶剂a：于水中的10mm碳酸氢铵

溶剂b：mecn

流量：30ml/min，

运行时间：50min，等浓度5％a:95％b

温度：环境温度

制备型管柱d：x-selectc18，30×250mm，5μm

流动相：溶剂a：于水中的10mm碳酸氢铵

溶剂b：mecn

流量：30ml/min，

运行时间：50min，等浓度5％a:95％b

温度：环境温度

制备型管柱e：nucleodurc18，30×250mm，5μm

流动相：溶剂a：于水中的10mmnh3

溶剂b：mecn

流量：30ml/min，

运行时间：50min，等浓度5％a:95％b

温度：环境温度

sfc方法：greensepesdiol，250×4.6mm，5μm

流动相：溶剂a：co2

溶剂b：mecn

流量：80ml/min；稀释剂：mecn

运行时间：10-20％b，3分钟；20-25％b，9分钟；25-30％b，3分钟，30-50％b，6分钟；50％b50分钟

手性方法a：diacelchiralpak-ic(250×4.6mm,5μ)；波长：260nm

流动相溶剂a：co2

溶剂b：meoh+dcm(80:20)

流量：3ml/min，

运行时间：5分钟，25-50％b；50％b，保持4分钟；10分钟，50-25％b；25％b，保持2分钟

手性方法b：diacelchiralpak-ig(250×4.6mm,5μ)；波长：280nm

流动相溶剂a：co2

溶剂b：meoh+0.1％nh3

流量：3ml/min，

运行时间：5分钟，10-40％b；40％b，保持4分钟；10分钟，40-10％b；10％b，保持2分钟

在正文中使用以下缩写：

pe＝石油醚

ea或etoac＝乙酸乙酯

dmso＝二甲亚砜

dmf＝n,n-二甲基甲酰胺

dma＝n,n-二甲基乙酰胺

meoh＝甲醇

mtbe＝甲基叔丁基醚

dcm＝二氯甲烷

tea＝三乙胺

dipea＝二异丙基乙胺

tfa＝三氟乙酸

mecn或acn＝乙腈

tlc＝薄层色谱法

(bpin)2＝双(频哪醇合)二硼

hfip＝1,1,1,3,3,3-六氟丙烷-2-醇

dibal-h＝二异丁基氢化铝

mei＝碘甲烷

hex或n-hex＝正己烷

dce＝1,2-二氯乙烷

tbscl＝叔丁基二甲基氯硅烷

tf2o＝三氟甲烷磺酸酐

n-buli＝正丁基锂

dmap＝4-二甲基氨基吡啶

koac＝乙酸钾

naoac＝乙酸钠

tfaa＝三氟乙酸酐

m-cpba＝间氯过氧苯甲酸

dme＝1,2-二甲氧基乙烷

tpp＝三苯基膦

dtad＝偶氮二甲酸二叔丁酯

dead＝偶氮二甲酸二乙酯

diad＝偶氮二甲酸二异丙酯

ps-tpp＝聚苯乙烯负载的三苯基膦

nbs＝n-溴代琥珀酰亚胺

制备通用中间体i-1：

步骤1：合成4-(4-(三氟甲基)-1h-咪唑-2-基)苯甲酸甲酯：

向3,3-二溴-1,1,1-三氟丙烷-2-酮(3.1g，11.49mmol)于水(6ml)中的混合物中添加naoac(951.8mg，11.60mmol)。将混合物在100℃下加热1小时，接着将其冷却至室温。接着，在室温下将4-甲酰基苯甲酸甲酯(1.7g，10.34mmol)于meoh(47ml)和nh4oh(11ml)中的溶液添加至反应混合物中。40分钟后，使反应物升温至100℃并搅拌2小时。用水(50ml)淬灭混合物，接着用ea(100ml×2)萃取。将有机层经na2so4(30g)干燥，过滤并浓缩。将浓缩的残余物通过硅胶色谱法(pe:ea＝20:1至5:1)纯化，得到1.9g标题化合物。lc-ms(方法a)(esi+):m/z271(m+h)⁺；¹h-nmr(300mhz,cd3od)δ8.12(d,j＝8.7hz,2h),8.01(d,j＝8.7hz,2h),7.72(s,1h),3.93(s,3h)。

步骤2：合成4-(1-甲基-4-(三氟甲基)-1h-咪唑-2-基)苯甲酸甲酯：

在0℃下，经5分钟向4-(4-(三氟甲基)-1h-咪唑-2-基)苯甲酸甲酯(1.9g，7.03mmol)于thf(50ml)中的溶液中逐份添加nah(60％分散液)(338mg，8.44mmol)。在0℃下将混合物搅拌30分钟后，经2分钟将mei(1.2g，8.44mmol)逐滴添加至反应混合物中。经3小时使反应物升温至室温，接着用冰水(30g)淬灭。用ea(50ml×3)萃取所得溶液，并将合并的有机层经na2so4(30g)干燥，过滤并浓缩。将所得残余物通过硅胶色谱法(pe:ea＝20:1至5:1)纯化，得到1.4g标题化合物。lc-ms(方法a)(esi+):m/z285(m+h)⁺；¹h-nmr(300mhz,cd3od)δ8.17(d,j＝8.4hz,2h),7.80(d,j＝8.4hz,2h),7.75(s,1h),3.94(s,3h),3.83(s,3h)。

步骤3：合成(4-(1-甲基-4-(三氟甲基)-1h-咪唑-2-基)苯基)甲醇：

在0℃下，通过注射器向4-(1-甲基-4-(三氟甲基)-1h-咪唑-2-基)苯甲酸甲酯(1.4g，4.93mmol)于thf(40ml)中的溶液中添加dibal-h(24ml，24.6mmol，1m的甲苯溶液)。添加后，在0℃下搅拌反应20分钟，接着经30分钟使其升温至室温。tlc分析指示反应完成后，用冰水(10ml)淬灭混合物，并用1nhcl溶液将ph值调至5。用ea(50ml×2)萃取所得混合物，并用盐水(30ml)洗涤合并的有机层，经na2so4(30g)干燥，过滤并真空浓缩。将所得残余物通过硅胶色谱法(pe:ea＝20:1至5:1)纯化，得到1.2g标题化合物。lc-ms(方法a)(esi+):m/z257(m+h)⁺；¹h-nmr(300mhz,cd3od)δ7.69(s,1h),7.63(d,j＝8.1hz,2h),7.52(d,j＝8.1hz,2h),4.69(s,2h),3.78(s,3h)。

步骤4：合成2-(4-(氯甲基)苯基)-1-甲基-4-(三氟甲基)-1h-咪唑：

向(4-(1-甲基-4-(三氟甲基)-1h-咪唑-2-基)苯基)甲醇(1.2g，4.68mmol)于dce(40ml)中的混合物中一次性添加socl2(1.7g，14.1mmol)。添加后，在50℃下搅拌反应20分钟，接着浓缩至干，得到1.28g粗标题化合物。lc-ms(方法a)(esi+):m/z275,277(m+h)⁺；¹h-nmr(300mhz,cd3od)δ8.04(s,1h),7.74(d,j＝8.4hz,2h),7.68(d,j＝8.4hz,2h),4.75(s,2h),3.87(s,3h)。

步骤5：合成6-氯-1-(4-(1-甲基-4-(三氟甲基)-1h-咪唑-2-基)苯甲基)-1h-吡唑并[3,4-d]嘧啶(i-1)：

向2-(4-(氯甲基)苯基)-1-甲基-4-(三氟甲基)-1h-咪唑(1g，3.64mmol)于dmf(25ml)中的溶液中添加6-氯-1h-吡唑并[3,4-d]嘧啶(675mg，4.37mmol)和k2co3(1.26g，9.10mmol)。在35℃下将所得混合物搅拌20小时，接着用水(50ml)淬灭并用ea(100ml×2)萃取。用水和盐水洗涤合并的有机相，经na2so4(50g)干燥，过滤并真空浓缩。将所得残余物通过硅胶色谱法(pe:ea＝20:1至10:1)纯化，得到580mg含少量区域异构体的标题化合物。lc-ms(方法a)(esi+):m/z393,395(m+h)⁺；¹h-nmr(300mhz,cdcl3)δ9.06(s,1h),8.18(s,1h),7.61(d,j＝8.1hz,2h),7.47(d,j＝8.1hz,2h),7.30(s,1h),5.69(s,2h),3.74(s,3h)。

以下中间体是根据制备i-1的方法，由适当杂环和烷基化试剂制备。

制备通用中间体i-8：

步骤1：合成3-氟-4-(1-甲基-4-(三氟甲基)-1h-咪唑-2-基)苯甲醛：

用氩使2-氯-1-甲基-4-(三氟甲基)-1h-咪唑(1.00g，5.40mmol)、(2-氟-4-甲酰基苯基)硼酸(1.00g，6.50mmol)和k3po4(3.40g，16.30mmol)于二噁烷(20ml)和h2o(5ml)中的溶液脱气5分钟。向所得反应混合物中依序添加xphos-pd-g2(0.42g，0.54mmol)和x-phos(1.03g，2.10mmol)，并在密封管中在100℃下将反应混合物加热16小时。通过tlc监测反应进展。完成后，用水稀释反应混合物并用ea萃取。将有机层经无水硫酸钠干燥，过滤，并减压浓缩。将由此获得的粗化合物通过硅胶色谱法，使用于己烷中的0-30％ea纯化，得到1.40g标题化合物。lc-ms(方法b)(esi+):m/z272.90(m+h)⁺；¹h-nmr(400mhz,dmso-d6)δ10.09(s,1h),8.08(s,1h),7.83-7.94(m,3h),3.66(s,3h)。

步骤2：合成(3-氟-4-(1-甲基-4-(三氟甲基)-1h-咪唑-2-基)苯基)甲醇：

向3-氟-4-(1-甲基-4-(三氟甲基)-1h-咪唑-2-基)苯甲醛(1.40g，5.14mmol)于meoh(30ml)中的冰冷却溶液中添加nabh4(0.293g，7.70mmol)，并在室温下将反应混合物搅拌2小时。通过tlc监测反应进展。完成后，减压浓缩反应混合物。将粗反应混合物溶解于水中并用ea萃取。将有机层经无水硫酸钠干燥，过滤，并减压浓缩，得到1.40g标题化合物，该化合物不经进一步纯化即使用。lc-ms(方法b)(esi+):m/z274.85(m+h)⁺；¹h-nmr(400mhz,dmso-d6)δ7.99(s,1h),7.54(t,j＝7.8hz,1h),7.28-7.34(m,2h),5.46(t,j＝5.6hz,1h),4.60(d,j＝5.4hz,2h),3.59(s,3h)。

步骤3：合成2-(4-(氯甲基)-2-氟苯基)-1-甲基-4-(三氟甲基)-1h-咪唑：

向(3-氟-4-(1-甲基-4-(三氟甲基)-1h-咪唑-2-基)苯基)-甲醇(1.40g，5.10mmol)于dcm(15ml)中的冰冷却溶液中添加socl2(1.80g，15.0mmol)并在室温下将反应混合物搅拌2小时。通过tlc监测反应进展。完成后，用饱和nahco3溶液淬灭反应混合物并用dcm萃取。将有机层经无水硫酸钠干燥，过滤，并减压浓缩，得到1.42g标题化合物，该化合物不经进一步纯化即使用。lc-ms(方法b)(esi+):m/z292.85(m+h)⁺。

步骤4：合成6-氯-1-(3-氟-4-(1-甲基-4-(三氟甲基)-1h-咪唑-2-基)苯甲基)-1h-吡唑并[3,4-d]嘧啶(i-8)：

在35℃下，将2-(4-(氯甲基)-2-氟苯基)-1-甲基-4-(三氟甲基)-1h-咪唑(1.41g，4.80mmol)、6-氯-1h-吡唑并[3,4-d]嘧啶5(0.65g，4.20mmol)和k2co3(1.45g，10.50mmol)于dmf(12ml)中的溶液搅拌16小时。通过tlc监测反应进展。完成后，用水淬灭反应混合物并用ea萃取。将有机层经无水硫酸钠干燥，过滤，并减压浓缩。将粗化合物通过硅胶色谱法，使用于己烷中的0-15％ea纯化，得到0.70g标题化合物。lc-ms(方法b)(esi+):m/z410.85(m+h)⁺；¹h-nmr(400mhz,dmso-d6)δ9.33(s,1h),8.54(s,1h),7.99(s,1h),7.57(t,j＝7.6hz,1h),7.31(d,j＝10.8hz,1h),7.19(d,j＝7.8hz,1h),5.76(s,2h),3.58(s,3h)。

以下中间体是根据针对中间体i-8的程序，由适当醛和烷基化试剂制备。

制备通用中间体i-15：

步骤1：合成1-(甲基-d3)-4-(三氟甲基)-1h-咪唑：

在0℃下，向4-(三氟甲基)-1h-咪唑(4.0g，29.4mmol)于无水thf(100ml)中的搅拌溶液中添加氢化钠(60％分散液，1.294g，32.35mmol)。将所得混合物搅拌15分钟，接着在0℃下添加碘甲烷-d3(4.26g，29.4mmol)，并搅拌反应30分钟。接着，使反应混合物升温至室温并搅拌4小时。反应完成(通过tlc监测)后，用饱和氯化铵溶液(50ml)淬灭反应混合物并用ea(3×50ml)萃取。将合并的有机层经无水na2so4干燥，过滤，并真空干燥。将粗产物通过硅胶色谱法(于正己烷中的50-100％ea)纯化，得到3.0g标题化合物。lc-ms(方法b)(esi+):m/z154.45(m+h)⁺；¹h-nmr(400mhz,cdcl3)δ7.48(s,1h),7.27(s,1h)。

步骤2：合成2-氯-1-(甲基-d3)-4-(三氟甲基)-1h-咪唑：

在-78℃下，向1-(甲基-d3)-4-(三氟甲基)-1h-咪唑(2.70g，17.6mmol)于thf(50ml)中的搅拌溶液中添加2.5m正丁基锂于正己烷中的溶液(7ml，17.64mmol)。在-78℃下将所得混合物搅拌30分钟，接着用六氯乙烷(2.08g，8.82mmol)处理。1小时后，使反应混合物升温至室温，此后再继续搅拌3小时。反应完成(通过tlc监测)后，用饱和氯化铵溶液(25ml)淬灭反应混合物并用ea(3×50ml)萃取。将合并的有机层经无水na2so4干燥，过滤，并真空浓缩。将粗化合物通过硅胶色谱法(于正己烷中的30-100％ea)纯化，得到1.30g标题化合物。lc-ms(方法b)(esi+):m/z188.30(m+h)⁺。

步骤3：合成4-(1-(甲基-d3)-4-(三氟甲基)-1h-咪唑-2-基)苯甲醛：

向2-氯-1-(甲基-d3)-4-(三氟甲基)-1h-咪唑(1.40g，7.49mmol)于1,4-二噁烷(60ml)中的溶液中添加x-phos-pd-g2催化剂(0.294g，0.374mmol)。用氩将所得混合物吹扫10分钟，此后添加固体k3po4(4.76g，22.5mmol)和(4-甲酰基苯基)硼酸(2.24g，14.97mmol)，随后再用氩吹扫5分钟。接着在90℃下将反应混合物加热16小时。反应完成(通过tlc监测)后，用水(60ml)和ea(60ml)稀释混合物。分离有机层，并用ea(2×50ml)萃取水层。将合并的有机层经无水na2so4干燥，过滤，并减压浓缩。将粗化合物通过硅胶色谱法(于正己烷中的0-30％ea)纯化，得到1.62g标题化合物。lc-ms(方法b)(esi+):m/z258.00(m+h)⁺；¹h-nmr(400mhz,cdcl3)δ10.09(s,1h),8.00(d,j＝7.88hz,2h),7.86(d,j＝7.88hz,2h),7.37(s,1h)。

步骤4：合成(4-(1-(甲基-d3)-4-(三氟甲基)-1h-咪唑-2-基)苯基)甲醇：

在0℃下，向4-(1-(甲基-d3)-4-(三氟甲基)-1h-咪唑-2-基)苯甲醛(1.60g，6.23mmol)于甲醇(50ml)中的搅拌溶液中添加nabh4(0.118g，3.11mmol)。反应完成(通过tlc监测)后，用冰水(30ml)淬灭混合物并用10％甲醇的dcm溶液(4×50ml)萃取。将合并的有机层经无水na2so4干燥，过滤并真空浓缩。将粗化合物通过硅胶色谱法(0-60％ea/正己烷)纯化，得到1.30g标题化合物。lc-ms(方法b)(esi+):m/z259.80(m+h)⁺；¹h-nmr(400mhz,cdcl3)δ7.60(d,j＝8.31hz,2h),7.45(d,j＝7.83hz,2h),7.31(s,1h),4.76(s,2h)。

步骤5：合成6-氯-1-(4-(1-(甲基-d3)-4-(三氟甲基)-1h-咪唑-2-基)苯甲基)-1h-吡唑并[3,4-d]嘧啶(i-15)：

在0℃下，向(4-(1-(甲基-d3)-4-(三氟甲基)-1h-咪唑-2-基)苯基)甲醇(0.500g，1.930mmol)和6-氯-1h-吡唑并[3,4-d]嘧啶7(0.335g，2.181mmol)于无水thf(5ml)中的混合物中添加三苯基膦(0.657g，2.509mmol)。将所得混合物搅拌5分钟，接着用偶氮二甲酸二乙酯(0.434g，2.509mmol)逐滴处理。再在0℃下将混合物搅拌2小时。反应完成(通过tlc监测)后，用水(30ml)稀释混合物并用ea(3×30ml)萃取。用盐水(3×30ml)洗涤合并的有机层，经无水na2so4干燥，过滤，并真空浓缩。将粗化合物通过硅胶色谱法(于dcm中的0-3％甲醇)纯化，得到0.400g标题化合物。lc-ms(方法b)(esi+):m/z396.00(m+h)⁺；¹h-nmr(400mhz,cdcl3)δ9.05(s,1h),8.18(s,1h),7.61(d,j＝8.31hz,2h),7.47(d,j＝7.82hz,2h),7.30(s,1h),5.69(s,2h)。

制备通用中间体i-16：

步骤1：合成4-(2-溴乙酰基)苯甲酸甲酯：

向4-乙酰基苯甲酸甲酯(5.00g，28.0mmol)于acoh(40ml)中的搅拌溶液中逐滴添加含于acoh(10ml)中的br2(1.00ml，19.6mmol)，并在室温下将反应混合物搅拌6小时。通过tlc监测反应进展。完成后，将反应混合物倒至冰水(100ml)中，且过滤所得固体并干燥。将粗化合物通过硅胶色谱法，使用于己烷中的5-7％ea纯化，得到3.50g标题化合物。lc-ms(方法c)(esi+):m/z278.95(m+na)⁺；¹h-nmr(400mhz,dmso-d6)δ8.04-8.15(m,4h),5.00(s,2h),3.89(s,3h)。

步骤2：合成4-(2-(三氟甲基)-1h-咪唑-4-基)苯甲酸甲酯：

向2,2,2-三氟乙脒(4.37g，39.0mmol)于thf(30ml)中的搅拌溶液中添加4-(2-溴乙酰基)苯甲酸甲酯(2.00g，7.80mmol)，并在室温下将反应混合物搅拌5小时。通过tlc监测反应进展。完成后，用ea(20ml)稀释反应混合物并用盐水(2×20ml)洗涤。将合并的有机层经无水硫酸钠干燥，过滤，并减压浓缩。将粗化合物通过硅胶色谱法，使用于己烷中的10-15％ea纯化，得到0.81g标题化合物。lc-ms(方法b)(esi+):m/z270.90(m+h)⁺；¹h-nmr(400mhz,dmso-d6)δ13.89(s,1h),8.14(s,1h),7.98(s,4h),3.86(s,3h)。

步骤3：合成4-(1-甲基-2-(三氟甲基)-1h-咪唑-4-基)苯甲酸甲酯：

在0℃下，向4-(2-(三氟甲基)-1h-咪唑-4-基)苯甲酸甲酯(0.80g，2.9mmol)于thf(15ml)中的搅拌溶液中逐份添加nah(60％于矿物油中的分散液，0.178g，4.40mmol)，并在相同温度下将反应混合物搅拌15分钟。向所得反应混合物中添加碘甲烷(0.624g，4.40mmol)，并在室温下将反应混合物搅拌16小时。通过tlc监测反应进展。完成后，用冰水(50ml)淬灭反应混合物并用ea(2×30ml)萃取。用盐水(2×30ml)洗涤合并的有机层，经无水硫酸钠干燥，过滤，并减压浓缩，得到0.80g标题化合物。lc-ms(方法b)(esi+):m/z284.95(m+h)⁺；¹h-nmr(400mhz,dmso-d6)δ8.12-8.17(m,1h),7.96-8.02(m,2h),7.88-7.94(m,2h),3.86(s,6h)。

步骤4：合成(4-(1-甲基-2-(三氟甲基)-1h-咪唑-4-基)苯基)甲醇：

在0℃下，向4-(1-甲基-2-(三氟甲基)-1h-咪唑-4-基)苯甲酸甲酯(0.80g，2.8mmol)于thf(10ml)中的搅拌溶液中逐滴添加dibal-h(1m的甲苯溶液，5.63ml，5.63mmol)，并在室温下将反应混合物搅拌1小时。通过tlc监测反应进展。完成后，用2nhcl(20ml)淬灭反应混合物并用ea(2×30ml)萃取。将合并的有机层经无水硫酸钠干燥，过滤，并减压浓缩，得到0.65g标题化合物，该化合物不经进一步纯化即用于后续反应中。lc-ms(方法b)(esi+):m/z256.85(m+h)⁺。

步骤5：合成4-(4-(氯甲基)苯基)-1-甲基-2-(三氟甲基)-1h-咪唑：

在0℃下，向(4-(1-甲基-2-(三氟甲基)-1h-咪唑-4-基)苯基)甲醇(0.65g，2.5mmol)于dcm(10ml)中的搅拌溶液中添加socl2(0.27ml，3.80mmol)，并在室温下将反应混合物搅拌1小时。通过tlc监测反应进展。完成后，用dcm(50ml)稀释反应混合物并用饱和nahco3溶液(3×30ml)洗涤。将合并的有机层经无水硫酸钠干燥，过滤，并减压浓缩，得到0.65g标题化合物，该化合物不经进一步纯化即用于后续反应中。lc-ms(方法b)(esi+):m/z274.90(m+h)⁺；¹h-nmr(400mhz,dmso-d6)δ8.00(s,1h),7.77(d,j＝7.8hz,2h),7.46(d,j＝7.8hz,2h),4.78(s,2h),3.84(s,3h)。

步骤6：合成6-氯-1-(4-(1-甲基-2-(三氟甲基)-1h-咪唑-4-基)苯甲基)-1h-吡唑并[3,4-d]嘧啶(i-16)：

向6-氯-1h-吡唑并[3,4-d]嘧啶(0.40g，2.5mmol)于dmf(10ml)中的搅拌溶液中一次性添加k2co3(0.517g，3.70mmol)。在室温下搅拌10分钟后，添加4-(4-(氯甲基)苯基)-1-甲基-2-(三氟甲基)-1h-咪唑(0.638g，2.30mmol)，并在室温下将反应混合物搅拌16小时。通过tlc监测反应进展。完成后，将反应混合物倒至冰水(50ml)上并用ea(2×30ml)萃取。将合并的有机层经无水硫酸钠干燥，过滤，并减压浓缩。将粗化合物通过硅胶色谱法，使用0-50％ea/己烷纯化，得到0.15g标题化合物。lc-ms(方法b)(esi+):m/z392.95(m+h)⁺；¹h-nmr(400mhz,dmso-d6)δ9.30(s,1h),8.49(s,1h),7.94(s,1h),7.72(d,j＝8.3hz,2h),7.29(d,j＝8.3hz,2h),5.63(s,2h),3.82(s,3h)。

以下中间体是根据针对中间体i-16的程序，由适当试剂制备。

制备通用中间体i-18：

步骤1：合成4-乙酰基-3-甲氧基苯甲酸乙酯：

向1-(4-溴-2-甲氧基苯基)乙-1-酮1(3.00g，13.1mmol)于乙醇(60ml)中的搅拌溶液中添加三乙胺(3.67ml，26.2mmol)并用氩使混合物脱气10分钟。在室温下，向反应混合物中添加pdcl2(dppf)(0.957g，0.131mmol)，并在一氧化碳(20psi压力)下，在80℃下将所得混合物加热3小时。通过tlc监测反应进展。完成后，减压浓缩反应混合物。将粗化合物通过硅胶色谱法，使用于己烷中的0-5％ea作为洗脱剂进行纯化，得到标题化合物(2.50g)。lc-ms(方法b)(esi+):m/z223.00(m+h)⁺；¹h-nmr(400mhz,cdcl3)δ7.72-7.76(m,1h),7.64-7.70(m,2h),4.42(dq,j＝3.99,7.15hz,2h),4.00(brs,1h),3.99(s,2h),2.65(s,1h),2.64(s,2h),1.43(dt,j＝3.99,6.98hz,3h)。

步骤2：合成4-(2,2-二溴乙酰基)-3-甲氧基苯甲酸乙酯：

在室温下，向4-乙酰基-3-甲氧基苯甲酸乙酯2(1.00g，4.50mmol)于乙酸(10ml)中的搅拌溶液中添加溴(0.16ml，3.153mmol)。将所得混合物搅拌3小时，并通过tlc监测反应进展。完成后，减压浓缩反应混合物。用水(30ml)和ea(50ml)稀释粗残余物，接着使用饱和na2co3溶液中和。用(30ml)盐水洗涤有机层，经无水硫酸钠干燥，过滤并减压浓缩，得到标题化合物(1.20g)。¹h-nmr(400mhz,cdcl3)δ7.83(d,j＝7.98hz,1h),7.69(d,j＝8.48hz,1h),7.67(s,1h),4.59(s,1h),4.41(q,j＝7.15hz,2h),4.01(s,3h),1.42(t,j＝6.98hz,3h)。

步骤3：合成4-(2-溴乙酰基)-3-甲氧基苯甲酸乙酯：

在室温下，向4-(2,2-二溴乙酰基)-3-甲氧基苯甲酸乙酯3(1.20g，3.17mmol)于thf(15ml)中的搅拌溶液中添加三乙胺(0.44ml，3.17mmol)和亚磷酸二乙酯(0.433g，3.166mmol)。将所得混合物搅拌3小时，并通过tlc监测反应进展。完成后，用ea(30ml)稀释反应混合物并用盐水(3×10ml)洗涤。将有机层经无水硫酸钠干燥，过滤并减压浓缩。将粗化合物通过硅胶色谱法，使用于己烷中的10-15％ea作为洗脱剂进行纯化，得到标题化合物(0.900g)。lc-ms(方法b)(esi+):m/z300.80(m)⁺；¹h-nmr(400mhz,cdcl3)δ7.84(d,j＝7.98hz,1h),7.69(d,j＝7.98hz,1h),7.67(s,1h),4.60(s,2h),4.41(q,j＝7.15hz,2h),4.02(s,3h),1.42(t,j＝6.98hz,3h)。

步骤4：合成3-甲氧基-4-(2-(三氟甲基)-1h-咪唑-4-基)苯甲酸乙酯：

在室温下，向4-(2-溴乙酰基)-3-甲氧基苯甲酸乙酯4(0.900g，3.00mmol)于thf(20ml)中的搅拌溶液中添加2,2,2-三氟乙脒(1.68g，15.0mmol)。接着，在60℃下将反应混合物加热16小时。通过tlc监测反应进展。完成后，用ea(50ml)稀释反应混合物并用饱和nahco3溶液(2×30ml)洗涤。将有机层经无水硫酸钠干燥，过滤并减压浓缩。将粗残余物通过硅胶色谱法，使用于己烷中的20-30％ea作为洗脱剂进行纯化，得到标题化合物(0.300g)。lc-ms(方法b)(esi+):m/z315.10(m+h)⁺；¹h-nmr(400mhz,dmso-d6)δ13.82(brs,1h),8.17(d,j＝7.48hz,1h),7.92(brs,1h),7.64(d,j＝7.98hz,1h),7.59(s,1h),4.33(q,j＝7.31hz,2h),4.00(s,3h),1.34(t,j＝6.98hz,3h)。

步骤5：合成3-甲氧基-4-(1-甲基-2-(三氟甲基)-1h-咪唑-4-基)苯甲酸乙酯：

在0℃下，向3-甲氧基-4-(2-(三氟甲基)-1h-咪唑-4-基)苯甲酸乙酯5(0.300g，0.955mmol)于dmf(10ml)中的搅拌溶液中添加60％氢化钠于油中的分散液(0.057g，1.43mmol)和碘甲烷(0.089ml，1.43mmol)。使反应混合物升温至室温，接着搅拌2小时。通过tlc监测反应进展。完成后，将反应混合物倒入冰冷的水(50ml)中并用ea(2×30ml)萃取。将合并的有机层经无水硫酸钠干燥，过滤并减压浓缩。将粗化合物通过硅胶色谱法，使用于己烷中的0-15％ea作为洗脱剂进行纯化，得到标题化合物(0.240g)。lc-ms(方法b)(esi+)；m/z328.90(m+h)⁺；¹h-nmr(400mhz,dmso-d6)δ8.14(d,j＝8.48hz,1h),8.04(s,1h),7.64(dd,j＝1.50,7.98hz,1h),7.59(s,1h),4.33(q,j＝7.15hz,2h),4.00(s,3h),3.87(s,3h),1.33(t,j＝7.23hz,3h)。

步骤6：合成(3-甲氧基-4-(1-甲基-2-(三氟甲基)-1h-咪唑-4-基)苯基)甲醇：

在0℃下，向3-甲氧基-4-(1-甲基-2-(三氟甲基)-1h-咪唑-4-基)苯甲酸乙酯6(0.320g，0.975mmol)于无水thf(10ml)中的搅拌溶液中添加dibal-h(1m于甲苯中的溶液，1.46ml，1.46mmol)。使反应混合物升温至室温，接着搅拌2小时。通过tlc监测反应进展。完成后，用1nhcl(20ml)淬灭反应混合物并用ea(3×20ml)萃取。将合并的有机层经无水硫酸钠干燥，过滤并减压浓缩，得到粗标题化合物(0.260g)。lc-ms(方法b)(esi+):m/z287.30(m+h)⁺；¹h-nmr(400mhz,dmso-d6)δ7.94(d,j＝7.83hz,1h),7.84(s,1h),7.05(s,1h),6.95(d,j＝7.82hz,1h),5.21(t,j＝4.89hz,1h),4.51(d,j＝4.89hz,2h),3.92(s,3h),3.84(s,3h)。

步骤7：合成4-(4-(氯甲基)-2-甲氧基苯基)-1-甲基-2-(三氟甲基)-1h-咪唑：

在0℃下，向(3-甲氧基-4-(1-甲基-2-(三氟甲基)-1h-咪唑-4-基)苯基)甲醇7(0.260g，0.909mmol)于dcm(10ml)中的搅拌溶液中添加亚硫酰氯(0.065ml，0.91mmol)。将混合物搅拌1小时，并通过tlc监测反应进展。完成后，用dcm(20ml)稀释反应混合物并用饱和na2co3溶液(3×20ml)洗涤。将有机层经无水硫酸钠干燥，过滤并减压浓缩，得到粗标题化合物(0.260g)。lc-ms(方法b)(esi+):m/z304.80(m+h)⁺；¹h-nmr(400mhz,dmso-d6)δ8.00(d,j＝7.98hz,1h),7.90(s,1h),7.18(s,1h),7.08(d,j＝7.98hz,1h),4.78(s,2h),3.94(s,3h),3.85(s,3h)。

步骤8：合成6-氯-1-(3-甲氧基-4-(1-甲基-2-(三氟甲基)-1h-咪唑-4-基)苯甲基)-1h-吡唑并[3,4-d]嘧啶(i-18):

在室温下，向4-(4-(氯甲基)-2-甲氧基苯基)-1-甲基-2-(三氟甲基)-1h-咪唑8(0.250g，0.822mmol)于dmf(5ml)中的搅拌溶液中添加碳酸钾(0.170g，1.23mmol)和6-氯-1h-吡唑并[3,4-d]嘧啶(0.126g，0.822mmol)。将所得混合物搅拌16小时，并通过tlc监测反应进展。完成后，将反应混合物倒入冰冷的水(30ml)中并用ea(2×30ml)萃取。用(2×30ml)盐水洗涤合并的有机层，经无水硫酸钠干燥，过滤并减压浓缩。将粗化合物通过硅胶色谱法，使用于己烷中的30-50％ea作为洗脱剂进行纯化，得到标题化合物(0.150g)。lc-ms(方法b)(esi+):m/z423.00(m+h)⁺；¹h-nmr(400mhz,dmso-d6)δ9.31(s,1h),8.50(s,1h),7.92(d,j＝7.98hz,1h),7.86(s,1h),7.11(s,1h),6.82(d,j＝7.98hz,1h),5.64(s,2h),3.89(s,3h),3.83(s,3h)。

制备通用中间体i-19：

步骤1：合成4-(5-甲基-3-(三氟甲基)-1h-吡唑-1-基)苯甲酸甲酯：

经5分钟向冷却至0℃的4-肼基苯甲酸甲酯盐酸盐(1.0g，4.92mmol)和1,1,1-三氟戊烷-2,4-二酮(758mg，4.92mmol)于hfip(5ml)中的溶液中逐滴添加tea(994mg，9.84mmol)于hfip(3ml)中的溶液。添加后，在室温下将所得混合物搅拌1小时，接着用水(20ml)淬灭并用dcm(100ml×3)萃取。将合并的有机层用无水na2so4(30g)干燥，过滤并真空浓缩。将残余物通过硅胶色谱法(ea:n-hex＝1:20)纯化，得到1.1g标题化合物。lc-ms(方法a)(esi+):m/z285(m+h)⁺；¹h-nmr(300mhz,cdcl3)δ8.18(d,j＝8.7hz,2h),7.57(d,j＝8.7hz,2h),6.50(s,1h),3.96(s,3h),2.41(s,3h)。

步骤2：合成(4-(5-甲基-3-(三氟甲基)-1h-吡唑-1-基)苯基)甲醇：

在0℃下，经10分钟向4-(5-甲基-3-(三氟甲基)-1h-吡唑-1-基)-苯甲酸甲酯(1.0g，3.52mmol)于无水thf(20ml)中的溶液中添加dibal-h(10.5ml，10.56mmol，1m的甲苯溶液)。添加后，使反应混合物升温至室温。tlc分析指示反应完成后，用饱和nh4cl溶液(20ml)淬灭反应，用ea(100ml×3)萃取。用无水na2so4(50g)干燥合并的有机层，过滤并浓缩。将粗产物通过硅胶色谱法(pe:ea＝20:1至10:1)纯化，得到1.1g标题化合物。¹h-nmr(300mhz,cdcl3)δ7.40-7.49(m,4h),6.46(s,1h),4.76(s,2h),2.34(s,3h),2.17(brs,1h)。

步骤3：合成1-(4-(氯甲基)苯基)-5-甲基-3-(三氟甲基)-1h-吡唑：

向(4-(5-甲基-3-(三氟甲基)-1h-吡唑-1-基)苯基)甲醇(0.82g，3.20mmol)于dce(20ml)中的溶液中一次性添加socl2(1.14g，9.61mmol)。在50℃下搅拌反应30分钟后，将混合物冷却至0℃并用水(10ml)淬灭。用饱和nahco3(水溶液)溶液中和所得溶液并用dcm(3×100ml)萃取。将合并的有机层经无水na2so4(50g)干燥，过滤并浓缩至干，得到480mg粗产物，该粗产物直接用于下一步骤。lc-ms(方法a)(esi+):m/z275(m+h)⁺；¹h-nmr(300mhz,cdcl3)δ7.53(d,j＝8.7hz,2h),7.46(d,j＝8.7hz,2h),6.47(s,1h),4.64(s,2h),2.37(s,3h)。

步骤4：合成6-氯-1-(4-(5-甲基-3-(三氟甲基)-1h-吡唑-1-基)苯甲基)-1h-吡唑并[3,4-d]嘧啶(i-19)：

向1-(4-(氯甲基)苯基)-5-甲基-3-(三氟甲基)-1h-吡唑(0.48g，1.75mmol)于dmf(8ml)中的溶液中添加6-氯-1h-吡唑并[3,4-d]嘧啶(0.27g，1.75mmol)和k2co3(0.60g，4.38mmol)。在室温下搅拌反应2小时，接着用水(20ml)淬灭并用ea(50ml×3)萃取。将合并的有机层经无水na2so4(30g)干燥，过滤并真空浓缩。将所得残余物通过硅胶色谱法(pe:ea＝20:1至10:1)纯化，得到370mg含少量区域异构体的标题产物。lc-ms(方法a)(esi+):m/z393,395(m+h)⁺；¹h-nmr(300mhz,cdcl3)δ9.06(s,1h),8.19(s,1h),7.51(d,j＝8.7hz,2h),7.42(d,j＝8.7hz,2h),6.44(s,1h),5.70(s,2h),2.33(s,3h)。

以下通用中间体是根据i-19的程序，由适当试剂制备：

制备通用中间体i-22：

步骤1：合成6-氯-4-甲氧基-1h-吡唑并[3,4-d]嘧啶:

向4,6-二氯-1h-吡唑并[3,4-d]嘧啶1(330mg，1.74mmol)于甲醇(10ml)中的溶液中添加碳酸钾(240mg，1.74mmol)。在室温下将混合物搅拌24小时后，用饱和氯化铵(30ml)溶液淬灭反应并用ea(20ml×3)萃取。将合并的有机层经硫酸钠(30g)干燥，过滤并浓缩。将残余物通过硅胶色谱法纯化(洗脱剂：ea/n-hex＝1/10)，得到120mg标题化合物。lc-ms(方法a)(esi+):m/z185(m+h)⁺；¹h-nmr(300mhz,cdcl3)δ10.69(brs,1h),8.09(s,1h),4.19(s,3h)。

步骤2：合成6-氯-4-甲氧基-1-(4-(5-甲基-3-(三氟甲基)-1h-吡唑-1-基)苯甲基)-1h-吡唑并[3,4-d]嘧啶(i-22)：

所述化合物是根据制备通用中间体i-19的程序合成。lc-ms(方法a)(esi+):m/z423(m+h)⁺；¹h-nmr(300mhz,cdcl3)δ8.05(s,1h),7.45(m,4h),6.44(s,1h),5.63(s,2h),4.15(s,3h),2.31(s,3h)。

以下通用中间体是根据i-22的程序，由适当试剂制备：

制备通用中间体i-23：

步骤1：合成4-肼基-3-甲氧基苯甲酸甲酯：

在-10℃下，向4-氨基-3-甲氧基苯甲酸甲酯1(5.0g，27.6mmol)于浓hcl(55ml)中的搅拌溶液中逐滴添加nano2(1.99g，29.0mmol)于水(5ml)中的水溶液。向所得反应混合物中逐滴添加sncl2(26.0g，138mmol)于浓hcl(35ml)中的溶液，并搅拌反应2小时。通过tlc监测反应进展。完成后，将所得固体过滤并减压干燥。用乙醚(50ml)洗涤粗化合物，过滤并减压干燥，得到粗标题化合物(8.0g)，该化合物不经纯化即用于下一步骤。¹h-nmr(400mhz,dmso-d6)δ10.43(brs,2h),7.95-8.40(m,1h),7.57(d,j＝8.31hz,1h),7.44(s,1h),7.09(d,j＝8.31hz,1h),3.88(s,3h)。

步骤2：合成3-甲氧基-4-(5-甲基-3-(三氟甲基)-1h-吡唑-1-基)苯甲酸甲酯：

在90℃下，将4-肼基-3-甲氧基苯甲酸甲酯2(2.0.g，12.98mmol)和1,1,1-三氟戊烷-2,4-二酮(6.09g，25.97mmol)于乙醇(20ml)中的搅拌溶液加热16小时。通过tlc监测反应进展。完成后，将反应混合物冷却至室温并减压浓缩。将粗化合物通过尺寸硅胶色谱法，使用于己烷中的0-30％ea进行纯化，得到标题化合物(2.5g)。lc-ms(方法b)(esi+):m/z315.05(m+h)⁺。

步骤3：合成(3-甲氧基-4-(5-甲基-3-(三氟甲基)-1h-吡唑-1-基)苯基)甲醇：

在0℃下，向3-甲氧基-4-(5-甲基-3-(三氟甲基)-1h-吡唑-1-基)苯甲酸甲酯3(2.5g，7.96mmol)于thf(40ml)中的搅拌溶液中逐滴添加dibal-h(16ml，15.9mmol，1.0m于thf中的溶液)。在0℃下，将所得混合物搅拌2小时，并通过tlc监测反应进展。完成后，在0℃下用1nhcl(4ml)淬灭反应混合物并用ea(100ml)萃取。将合并的有机层经无水硫酸钠干燥，过滤并减压浓缩，得到粗品4(1.5g)。将粗产物不经纯化以原样使用。lc-ms(方法b)(esi+):m/z287.45(m+h)⁺；¹h-nmr(400mhz,dmso-d6)δ7.31(d,j＝7.98hz,1h),7.21(s,1h),7.05(d,j＝7.98hz,1h),6.67(s,1h),5.40(brs,1h),4.59(brs,2h),3.79(s,3h),2.09(s,3h)。

步骤4：合成6-氯-1-(3-甲氧基-4-(5-甲基-3-(三氟甲基)-1h-吡唑-1-基)苯甲基)-1h-吡唑并[3,4-d]嘧啶(i-23)：

向(3-甲氧基-4-(5-甲基-3-(三氟甲基)-1h-吡唑-1-基)苯基)甲醇4(1.0g，3.494mmol)于thf(10ml)中的冰冷的溶液中添加6-氯-1h-吡唑并[3,4-d]嘧啶(0.486g，3.144mmol)、dtad(1.20g，5.240mmol)和tpp(2.747g，10.48mmol)。在室温下将反应混合物搅拌2小时。通过tlc监测反应进展。完成后，用水(30ml)淬灭反应混合物并用ea(3×50ml)萃取。将合并的有机层经无水硫酸钠干燥，过滤并减压浓缩。将粗化合物通过尺寸硅胶色谱法，使用于己烷中的0-40％ea作为洗脱剂进行纯化，得到标题化合物(1.0g)。lc-ms(方法b)(esi+):m/z423(m+h)⁺。

制备通用中间体i-24：

步骤1：合成(4-(4-(三氟甲基)-1h-咪唑-2-基)苯基)甲醇：

在100℃下，将3,3-二溴-1,1,1-三氟丙烷-2-酮(1.0g，7.3mmol)和naoac(533.5mg，8.1mmol)于h2o(7.3ml)中的溶液搅拌1小时。接着，将反应混合物冷却至0℃并经10分钟添加4-(羟基甲基)苯甲醛(2.18g，8.08mmol)和nh4oh(9.3ml)于meoh(37ml)中的溶液。添加后，在环境温度下将反应混合物搅拌过夜。减压浓缩所得混合物以移除大部分溶剂。向浓缩的残余物中添加水(20ml)并用ea(100ml×3)萃取混合物。用盐水洗涤合并的有机层，经无水na2so4(50g)干燥，过滤，并真空浓缩至干。所得粗产物在dcm(30ml)中形成浆液，通过过滤收集，并真空干燥，得到1.1g标题化合物。¹h-nmr(300mhz,cd3od)δ7.88(d,j＝8.4hz,2h),7.64(s,1h),7.48(d,j＝8.4hz,2h),4.66(s,2h)。

步骤2：合成4-(4-(三氟甲基)-1h-咪唑-2-基)苯甲醛：

在0℃下，经5分钟向(4-(4-(三氟甲基)-1h-咪唑-2-基)苯基)甲醇(1g，4.1mmol)于ea(80ml)中的溶液中逐份添加戴斯-马丁试剂(dess-martinreagent)(2.6g，6.2mmol)。添加后，在环境温度下搅拌反应过夜。过滤所得悬浮液，并用ea(20ml)冲洗滤饼。用饱和nh4cl水溶液(20ml)洗涤滤液，经无水na2so4(20g)干燥，过滤并真空浓缩。将浓缩的残余物通过硅胶色谱法(pe:ea＝20:1至5:1)纯化，得到0.9g标题化合物。¹h-nmr(300mhz,cd3od)δ10.04(s,1h),8.12(d,j＝8.4hz,2h),8.03(d,j＝8.4hz,2h),7.74(s,1h)。

步骤3：合成4-(1-甲基-4-(三氟甲基)-1h-咪唑-2-基)苯甲醛：

在室温下，向4-(4-(三氟甲基)-1h-咪唑-2-基)苯甲醛(0.9g，3.8mmol)于dmf(40ml)中的溶液中一次性添加cs2co3(3.7g，11.2mmol)和mei(1.1g，7.5mmol)。在环境温度下搅拌反应1小时后，用水(100ml)淬灭反应并用ea(100ml×2)萃取。用水(50ml×2)洗涤合并的有机层，经无水na2so4(50g)干燥并真空浓缩。将浓缩的残余物通过硅胶色谱法(pe:ea＝20:1至5:1)纯化，得到0.8g标题化合物。¹h-nmr(300mhz,cdcl3)δ10.09(s,1h),8.00(d,j＝8.4hz,2h),7.86(d,j＝8.4hz,2h),7.38(s,1h),3.85(s,3h)。

步骤4：合成1-(4-(1-甲基-4-(三氟甲基)-1h-咪唑-2-基)苯基)乙-1-醇：

在0℃下，经10分钟向4-(1-甲基-4-(三氟甲基)-1h-咪唑-2-基)苯甲醛(0.8g，3.2mmol)于thf(30ml)中的溶液中逐滴添加ch3mgbr(4.7ml，4.7mmol，1m于thf中的溶液)。添加后，在0℃下搅拌反应1.5小时，接着通过添加饱和nh4cl水溶液(20ml)淬灭。用ea(100ml×2)萃取所得混合物，并用盐水(20ml)洗涤合并的有机层，经无水na2so4(30g)干燥并真空浓缩，得到0.9g粗标题化合物。¹h-nmr(300mhz,cdcl3)δ7.60(d,j＝8.1hz,2h),7.47(d,j＝8.1hz,2h),7.31(s,1h),4.97(q,j＝6.3,1h),3.81(s,3h),1.52(d,j＝6.3hz,3h)。

步骤5：合成2-(4-(1-氯乙基)苯基)-1-甲基-4-(三氟甲基)-1h-咪唑：

向1-(4-(1-甲基-4-(三氟甲基)-1h-咪唑-2-基)苯基)乙-1-醇(570mg，2.1mmol)于dce(20ml)中的溶液中一次性添加socl2(753.8mg，6.3mmol)。添加后，在60℃下搅拌反应1小时，接着真空浓缩至干。将残余物溶解于ea(100ml)中，接着用饱和nahco3溶液处理。分离后，用无水na2so4(30g)干燥有机层并真空浓缩。将浓缩的粗产物通过硅胶色谱法(pe:ea＝20:1)纯化，得到330mg标题化合物。¹h-nmr(300mhz,cdcl3)δ7.64(d,j＝8.4hz,2h),7.53(d,j＝8.4hz,2h),7.32(s,1h),5.13(q,j＝6.6hz,1h),3.79(s,3h),1.87(d,j＝6.6hz,3h)。

步骤6：合成6-氯-1-(1-(4-(1-甲基-4-(三氟甲基)-1h-咪唑-2-基)苯基)乙基)-1h-吡唑并[3,4-d]嘧啶(i-24)：

向6-氯-1h-吡唑并[3,4-d]嘧啶(321.2mg，2.1mmol)于dmf(14ml)中的溶液中添加2-(4-(1-氯乙基)苯基)-1-甲基-4-(三氟甲基)-1h-咪唑(400mg，1.4mmol)和k2co3(574.5mg，4.2mmol)。添加后，在65℃下将反应混合物搅拌过夜，接着用水(30ml)淬灭并用ea(50ml×2)萃取。用水(20ml×2)洗涤合并的有机层，经无水na2so4(30g)干燥，过滤并真空浓缩至干。将浓缩的残余物通过硅胶色谱法(pe:ea＝5:1至3:1)纯化，得到40mg标题化合物。纯化后获得其区域异构体作为主要产物。¹h-nmr(300mhz,cdcl3)δ9.03(s,1h),8.19(s,1h),7.50-7.64(m,4h),7.29(s,1h),6.26(q,j＝7.2,1h),3.75(s,3h),2.04(d,j＝7.2hz,3h)。

以下通用中间体是根据i-24的程序，由适当试剂制备：

制备通用中间体i-27：

步骤1：合成2-溴-1-乙基-4-(三氟甲基)-1h-咪唑：

在-78℃下，向1-乙基-4-(三氟甲基)-1h-咪唑1(12.0g，73.2mmol)于thf(75ml)中的搅拌溶液中逐滴添加n-buli(1.6m于己烷中的溶液，68.5ml，110mmol)。在-78℃下，将所得混合物搅拌30分钟，接着用cbr4(36.3g，109.75mmol)于无水thf(75ml)中的溶液处理。使反应混合物升温至室温，接着搅拌16小时。通过tlc监测反应进展。完成后，用饱和nh4cl溶液淬灭反应混合物并用ea(3×50ml)萃取。将合并的有机层经无水硫酸钠干燥，过滤并减压浓缩。将粗化合物通过硅胶柱色谱法，用于己烷中的0-10％ea洗脱进行纯化，得到标题化合物(8.00g)。¹h-nmr(400mhz,dmso-d6)δ8.09(s,1h),4.01(q,j＝7.34hz,2h),1.33(t,j＝7.34hz,3h)。

步骤2：合成1-(4-(1-乙基-4-(三氟甲基)-1h-咪唑-2-基)-3-氟苯基)乙-1-酮：

向2-溴-1-乙基-4-(三氟甲基)-1h-咪唑2(1.80g，7.44mmol)于二噁烷:h2o(8:2ml)中的搅拌溶液中添加k3po4(3.94g，18.6mmol)和(4-乙酰基-2-氟苯基)硼酸3(1.48g，8.18mmol)。用氩使所得混合物脱气10分钟，接着在密封管中，在室温下用x-phos(0.708g，1.49mmol)和x-phos-pd-g2(0.292g，0.372mmol)处理。再用氩使反应混合物脱气10分钟，接着在100℃下加热2小时。通过tlc监测反应进展。完成后，将反应混合物冷却至室温并减压浓缩。将粗化合物通过硅胶色谱法，用于己烷中的0-20％ea洗脱进行纯化，得到标题化合物(1.85g)。lc-ms(方法b)(esi+):m/z301.15(m+h)⁺；¹h-nmr(400mhz,dmso-d6)δ8.14-8.20(m,1h),7.93(d,j＝9.29hz,2h),7.76(t,j＝7.34hz,1h),3.93(q,j＝7.01hz,2h),2.66(s,3h),1.29(t,j＝7.34hz,3h)。

步骤3：合成(r)-1-(4-(1-乙基-4-(三氟甲基)-1h-咪唑-2-基)-3-氟苯基)乙-1-醇：

在室温下，向1-(4-(1-乙基-4-(三氟甲基)-1h-咪唑-2-基)-3-氟苯基)乙-1-酮4(2.30g，7.67mmol)于thf(18ml)中的搅拌溶液中添加(s)-2-甲基-cbs-噁唑硼烷(0.42ml1.53mmol)。接着，在45℃下将所得混合物加热1小时。向所得反应混合物中添加硼烷-dms(1.09ml，11.5mmol)，并在60℃下将所述混合物加热16小时。通过tlc监测反应进展。完成后，将反应混合物冷却至室温，用甲醇(10ml)淬灭并减压浓缩。将粗化合物通过硅胶柱色谱法，用于己烷中的0-30％ea洗脱进行纯化，得到标题化合物(2.10g)。lc-ms(方法b)(esi+):m/z303.00(m+h)⁺；¹h-nmr(400mhz,dmso-d6)δ8.10(s,1h),7.50(t,j＝7.82hz,1h),7.30-7.37(m,2h),5.43(d,j＝4.40hz,1h),4.81(m,j＝5.87hz,1h),3.88(q,j＝7.17hz,2h),1.37(d,j＝6.36hz,3h),1.27(t,j＝7.09hz,3h)。

步骤3：合成(s)-6-氯-1-(1-(4-(1-乙基-4-(三氟甲基)-1h-咪唑-2-基)-3-氟苯基)乙基)-1h-吡唑并[3,4-d]嘧啶(i-27)：

在0℃下，向(r)-1-(4-(1-乙基-4-(三氟甲基)-1h-咪唑-2-基)-3-氟苯基)乙-1-醇5(2.10g，6.95mmol)于thf(12ml)中的搅拌溶液中添加6-氯-1h-吡唑并[3,4-d]嘧啶(1.07g，6.95mmol)、dead(2.41g，13.9mmol)和tpp(2.25g，13.9mmol)。在室温下将反应混合物搅拌2小时。通过tlc监测反应进展。完成后，用水(10ml)淬灭反应混合物并用ea(3×10ml)萃取。将合并的有机层经无水硫酸钠干燥，过滤并减压浓缩。将粗产物通过硅胶柱色谱法，使用于己烷中的0-30％ea进行纯化，得到标题化合物(2.20g)。lc-ms(方法b)(esi+):m/z439.22(m+h)⁺。

以下通用中间体是根据i-27的程序，由适当酮和cbs还原试剂制备：

制备通用中间体i-31：

步骤1：合成2-(4-(((叔丁基二甲基硅基)氧基)甲基)苯基)-4-(三氟甲基)-1h-咪唑：

在室温下，向(4-(4-(三氟甲基)-1h-咪唑-2-基)苯基)甲醇(1.90g，7.85mmol)、dmap(95.8mg，0.79mmol)和tea(1.19g，11.78mmol)于thf(40ml)中的溶液中一次性添加tbscl(1.42g，9.42mmol)。添加后，在室温下将反应混合物搅拌1.5小时。接着，用水(20ml)淬灭反应并用ea(150ml×3)萃取。将合并的有机层经无水na2so4(50g)干燥，过滤并真空浓缩。将浓缩的残余物通过硅胶色谱法(ea:n-hex＝1:10至1:1)纯化，得到2.69g标题化合物。lc-ms(方法a)(esi+):m/z357(m+h)⁺；¹h-nmr(300mhz,cdcl3)δ9.82(brs,1h),7.68(d,j＝8.7hz,2h),7.26-7.31(m,3h),4.66(s,2h),0.84(s,9h),0.00(s,6h)。

步骤2：合成3-(2-(4-(羟基甲基)苯基)-4-(三氟甲基)-1h-咪唑-1-基)氮杂环丁烷-1-甲酸酯：

向2-(4-(((叔丁基二甲基硅基)氧基)甲基)苯基)-4-(三氟甲基)-1h-咪唑(2.50g，7.02mmol)于dmf(40ml)中的溶液中添加3-碘氮杂环丁烷-1-甲酸叔丁酯(2.58g，9.13mmol)和cs2co3(6.87g，21.06mmol)。在120℃下将反应混合物搅拌4小时。接着用水(80ml)淬灭反应并用ea(150ml×3)萃取。用水(50ml×2)洗涤合并的有机层，经无水na2so4(100g)干燥，过滤并真空浓缩。将残余物通过硅胶色谱法(dcm:meoh＝100:1至20:1)纯化，得到917mg标题化合物。lc-ms(方法a)(esi+):m/z398(m+h)⁺；¹h-nmr(300mhz,cdcl3)δ7.73(s,1h),7.37-7.44(m,4h),5.06(m,1h),4.74(s,2h),4.37-4.43(m,2h),4.07-4.16(m,2h),2.86(brs,1h),1.46(s,9h)。

步骤3：合成3-(2-(4-(氯甲基)苯基)-4-(三氟甲基)-1h-咪唑-1-基)氮杂环丁烷-1-甲酸叔丁酯：

向3-(2-(4-(羟基甲基)苯基)-4-(三氟甲基)-1h-咪唑-1-基)氮杂环丁烷-1-甲酸叔丁酯(0.92g，2.32mmol)于dce(22ml)中的溶液中添加吡啶(1.10g，13.92mmol)和socl2(0.83g，6.95mmol)。接着在室温下搅拌反应过夜，随后真空浓缩至干。将所得残余物通过柱色谱法(ea:n-hex＝1:10至1:4)纯化，得到480mg标题化合物。lc-ms(方法a)(esi+):m/z416(m+h)⁺；¹h-nmr(300mhz,cdcl3)δ7.75(s,1h),7.52(d,j＝8.1hz,2h),7.46(d,j＝8.1hz,2h),5.07(m,1h),4.64(s,2h),4.41-4.47(t,j＝9.0hz,2h),4.09-4.14(m,2h),4.47(s,9h)。

步骤4：合成3-(2-(4-((6-氯-1h-吡唑并[3,4-d]嘧啶-1-基)甲基)苯基)-4-(三氟甲基)-1h-咪唑-1-基)氮杂环丁烷-1-甲酸叔丁酯(i-31)：

在室温下，将3-(2-(4-(氯甲基)苯基)-4-(三氟甲基)-1h-咪唑-1-基)氮杂环丁烷-1-甲酸叔丁酯(0.45g，1.07mmol)、6-氯-1h-吡唑并[3,4-d]嘧啶(0.18g，1.18mmol)和k2co3(0.37g，2.68mmol)于dmf(13ml)中的溶液搅拌3小时。接着用水(30ml)淬灭混合物并用ea(100ml×3)萃取。用水(20ml)洗涤合并的有机层且经无水na2so4(50g)干燥，过滤并真空浓缩。将残余物通过硅胶色谱法(ea:hex＝1:10至1:0)纯化，得到280mg标题化合物。lc-ms(方法a)(esi+):m/z534(m+h)⁺；¹h-nmr(300mhz,cdcl3)δ9.07(s,1h),8.19(s,1h),7.72(s,1h),7.41-7.49(m,4h),5.70(s,2h),5.01(m,1h),4.36-4.42(t,j＝8.7hz,2h),4.06-4.13(m,2h),1.42(s,9h)。

制备通用中间体i-32：

步骤1：合成4-(3-(二氟甲基)-5-甲基-1h-吡唑-1-基)苯甲酸乙酯：

在0℃下，经2分钟向4-肼基苯甲酸乙酯盐酸盐(300mg，1.5mmol)和1,1-二氟戊烷-2,4-二酮(201.5mg，1.5mmol)于hfip(2ml)中的溶液中逐滴添加tea(299.6mg，3.0mmol)于hfip(1ml)中的溶液。添加后，在室温下搅拌反应2.5小时。接着，用水(10ml)淬灭反应并用dcm(20ml×2)萃取。用水(10ml)洗涤合并的有机层，经无水na2so4(20g)干燥并真空浓缩。将残余物通过硅胶色谱法(pe:ea＝15:1至3:1)纯化，得到300mg标题化合物。¹h-nmr(300mhz,cdcl3)δ8.17(dd,j＝6.9,1.8hz,2h),7.56(dd,j＝6.9,1.8hz,2h),6.71(t,j＝54.9hz,1h),6.48(s,1h),3.96(s,3h),2.42(s,3h)。

步骤2：合成(4-(3-(二氟甲基)-5-甲基-1h-吡唑-1-基)苯基)甲醇：

标题化合物是根据通用中间体i-1的步骤3合成。¹h-nmr(300mhz,cdcl3)δ7.49(dd,j＝6.3,2.1hz,2h),7.42(dd,j＝6.3,2.1hz,2h),6.70(t,j＝55.2hz,1h),6.44(s,1h),4.78(d,j＝5.7hz,2h),2.35(s,3h),1.90(t,j＝5.7hz,1h)。

步骤3：合成1-(4-(氯甲基)苯基)-3-(二氟甲基)-5-甲基-1h-吡唑：

向(4-(3-(二氟甲基)-5-甲基-1h-吡唑-1-基)苯基)甲醇(290mg，1.2mmol)于dce(10ml)中的溶液中一次性添加socl2(426.4mg，3.6mmol)。添加后，在60℃搅拌反应1小时，接着真空浓缩，得到300mg粗标题化合物。¹h-nmr(300mhz,cdcl3)δ7.52(dd,j＝6.3,2.1hz,2h),7.44(dd,j＝6.3,2.1hz,2h),6.70(t,j＝54.9hz,1h),6.44(s,1h),4.65(s,2h),2.37(s,3h)。

步骤4：合成6-氯-1-(4-(3-(二氟甲基)-5-甲基-1h-吡唑-1-基)苯甲基)-1h-吡唑并[3,4-d]嘧啶(i-32)：

在90℃下，将1-(4-(氯甲基)苯基)-3-(二氟甲基)-5-甲基-1h-吡唑(300mg，1.2mmol)、6-氯-1h-吡唑并[3,4-d]嘧啶(270.9mg，1.8mmol)和k2co3(484.6mg，351mmol)于dmf(12ml)中的溶液搅拌1.5小时。接着用水(25ml)淬灭反应并用ea(50ml×2)萃取。用水(20ml×2)洗涤合并的有机层，经无水na2so4(30g)干燥并真空浓缩。将残余物通过硅胶色谱法(pe:ea＝5:1至3:1)纯化，得到150mg含少量区域异构体的标题化合物。¹h-nmr(300mhz,cdcl3)δ9.06(s,1h),8.19(s,1h),7.50(dd,j＝6.6,1.8hz,2h),7.41(dd,j＝6.6,1.8hz,2h),6.67(t,j＝54.9hz,1h),6.42(s,1h),5.69(s,2h),2.33(s,3h)。

制备通用中间体i-33和i-34：

步骤1：合成4-溴苯甲亚氨酸乙酯盐酸盐：

在0℃下，使气态hcl鼓泡穿过4-溴苯甲腈(4.2g，23.07mmol)于无水meoh(40ml)中的剧烈搅拌的溶液，保持3小时。接着，在室温下将混合物搅拌过夜。将所得反应混合物倒入et2o(40ml)中，并通过过滤收集所得固体沉淀物。使固体悬浮于冷dcm(80ml)中并通过饱和nahco3水溶液(80ml)中和。分离有机相后，用dcm(40ml×2)萃取水相。用硫酸钠(40g)干燥合并的有机相，过滤并浓缩，得到5.0g标题化合物。lc-ms(方法a)(esi+):m/z214(m+h)⁺；¹h-nmr(300mhz,cdcl3)δ7.81(brs,1h),7.51-7.68(m,4h),3.92(s,3h)。

步骤2：合成4-溴苯甲亚氨酸酰肼：

在0℃下，经30分钟向4-溴苯甲亚氨酸甲酯(4.6g，21.6mmol)于ipa(80ml)中的溶液中逐滴添加于ipa(20ml)中的水合肼(1.6g，25.9mmol)。在冰水浴中将反应混合物搅拌1小时，接着升温至室温过夜。tlc分析指示反应完成后，将反应混合物浓缩至干。用et2o(35ml)稀释残余物并使大量固体沉淀。在室温下将悬浮液搅拌1小时，接着通过过滤收集固体，得到3.8g粗标题化合物。lc-ms(方法a)(esi+):m/z214(m+h)⁺；¹h-nmr(300mhz,dmso)δ7.63(d,j＝8.7hz,2h),7.52(d,j＝8.7hz,2h),5.66(brs,2h),5.08(brs,2h)。

步骤3：合成3-(4-溴苯基)-5-(二氟甲基)-1h-1,2,4-三唑：

在0℃下，经5分钟将2,2-二氟乙酸酐(1.63g，9.38)于dcm(20ml)中的溶液逐滴添加至4-溴苯甲亚氨酸酰肼(2.0g，9.38mmol)和tea(2.84g，28.14mmol)于dcm(70ml)中的混合物中。添加后，使反应混合物升温至室温并搅拌过夜。tlc分析指示反应完成后，用盐水(80ml)淬灭混合物并用dcm(80ml×2)萃取。用硫酸钠(30g)干燥合并的有机层，过滤并浓缩。将残余物通过硅胶色谱法(pe:ea＝8:1至4:1)纯化，得到1.2g标题化合物。lc-ms(方法a)(esi+):m/z274(m+h)⁺；¹h-nmr(300mhz,cdcl3)δ7.85(d,j＝8.4hz,2h),7.66(d,j＝8.4hz,2h),6.81(t,j＝53.4hz,1h)。

步骤4：合成5-(4-溴苯基)-3-(二氟甲基)-1-甲基-1h-1,2,4-三唑和3-(4-溴苯基)-5-(二氟甲基)-1-甲基-1h-1,2,4-三唑：

在0℃下，经5分钟向3-(4-溴苯基)-5-(二氟甲基)-1h-1,2,4-三唑(1.05g，3.85mmol)于dmf(25ml)中的溶液中逐份添加氢化钠(200mg，5.0mmol)。在0℃下将所得混合物搅拌20分钟后，经1分钟逐滴添加mei(1.09g，7.69mmol)。使反应物升温至室温并搅拌1小时。tlc分析指示反应完成后，用冰水(50ml)淬灭反应并用ea(70ml×2)萃取。用水(60ml×2)洗涤合并的有机层，用硫酸钠(30g)干燥，过滤并浓缩。将残余物通过硅胶色谱法(pe:ea＝20:1至15:1)纯化，得到260mg的5-(4-溴苯基)-3-(二氟甲基)-1-甲基-1h-1,2,4-三唑和750mg的3-(4-溴苯基)-5-(二氟甲基)-1-甲基-1h-1,2,4-三唑。

5-(4-溴苯基)-3-(二氟甲基)-1-甲基-1h-1,2,4-三唑：lc-ms(方法a)(esi+):m/z288(m+h)⁺；¹h-nmr(300mhz,cdcl3)δ7.70(d,j＝6.6,1.8hz,2h),7.59(d,j＝6.6,1.8hz,2h),6.73(t,j＝53.7hz,1h),4.03(s,3h)。

3-(4-溴苯基)-5-(二氟甲基)-1-甲基-1h-1,2,4-三唑：lc-ms(方法a)(esi+):m/z288(m+h)⁺；¹h-nmr(300mhz,cdcl3)δ7.93(d,j＝8.7hz,2h),7.58(d,j＝8.7hz,2h),6.87(t,j＝53.7hz,1h),4.09(s,3h)。

步骤5：合成3-(二氟甲基)-1-甲基-5-(4-乙烯基苯基)-1h-1,2,4-三唑：

在氮保护下，用三丁基乙烯基锡烷(2.65g，8.36mmol)和pd(pph3)4(644mg，0.56mmol)一次性处理5-(4-溴苯基)-3-(二氟甲基)-1-甲基-1h-1,2,4-三唑(1.6g，5.57mmol)于甲苯(50ml)中的溶液。在90℃下搅拌反应5小时，接着用(50ml)淬灭水并用ea(50ml×2)萃取。用盐水(60ml)洗涤合并的有机层，经硫酸钠(30g)干燥，过滤并浓缩。将残余物通过快速二氧化硅色谱法(pe:ea＝10:1)纯化，得到1.2g标题化合物。lc-ms(方法a)(esi+):m/z236(m+h)⁺；¹h-nmr(300mhz,cdcl3)δ7.68(d,j＝8.1hz,2h),7.56(d,j＝8.1hz,2h),6.74(t,j＝53.7hz,1h),6.73(m,1h),5.88(d,j＝17.4hz,1h),5.40(d,j＝11.1hz,1h),4.05(s,3h)。

步骤6：合成5-(二氟甲基)-1-甲基-3-(4-乙烯基苯基)-1h-1,2,4-三唑：

所述化合物是根据通用中间体i-33步骤5的程序合成。lc-ms(方法a)(esi+):m/z236(m+h)⁺；¹h-nmr(300mhz,cdcl3)δ8.02(d,j＝8.1hz,2h),7.51(d,j＝8.1hz,2h),6.90(t,j＝53.7hz,1h),6.78(m,1h),5.83(d,j＝17.2hz,1h),5.31(d,j＝10.8hz,1h),4.10(s,3h)。

步骤7：合成4-(3-(二氟甲基)-1-甲基-1h-1,2,4-三唑-5-基)苯甲醛：

在室温下，向3-(二氟甲基)-1-甲基-5-(4-乙烯基苯基)-1h-1,2,4-三唑(450mg，1.91mmol)于thf(15ml)和水(8ml)中的溶液中一次性添加naio4(1.23g,5.75mmol)和oso4(4.2mg，1mol％)。tlc分析指示反应完成后，用饱和氯化铵溶液(20ml)淬灭反应混合物并用ea(30ml×2)萃取。用盐水(40ml)洗涤合并的有机层，经硫酸钠(20g)干燥，过滤并浓缩，得到450mg粗标题化合物。lc-ms(方法a)(esi+):m/z238(m+h)⁺。

步骤8：合成4-(5-(二氟甲基)-1-甲基-1h-1,2,4-三唑-3-基)苯甲醛：

所述化合物是根据通用中间体i-33步骤7的程序合成。lc-ms(方法a)(esi+):m/z238(m+h)⁺。¹h-nmr(300mhz,cdcl3)δ9.99(s,1h),8.17(d,j＝8.1hz,2h),7.90(d,j＝8.1hz,2h),6.84(t,j＝52.5hz,1h),4.06(s,3h)。

步骤9：合成(4-(3-(二氟甲基)-1-甲基-1h-1,2,4-三唑-5-基)苯基)甲醇：

向4-(3-(二氟甲基)-1-甲基-1h-1,2,4-三唑-5-基)苯甲醛(450mg，1.90mmol)于thf(15ml)中的溶液中一次性添加nabh4(94mg，2.47mmol)。tlc分析指示反应完成后，用冰水(20ml)淬灭反应并用ea(40ml×2)萃取。用盐水(40ml)洗涤合并的有机层，经硫酸钠(30g)干燥，过滤并浓缩。将残余物通过硅胶色谱法(pe:ea＝3:2)纯化，得到340mg标题化合物。lc-ms(方法a)(esi+):m/z240(m+h)⁺；¹h-nmr(300mhz,cdcl3)δ7.71(d,j＝8.1hz,2h),7.54(d,j＝8.1hz,2h),6.74(t,j＝53.7hz,1h),4.81(d,j＝5.7hz,2h)4.04(s,3h)。

步骤10：合成(4-(5-(二氟甲基)-1-甲基-1h-1,2,4-三唑-3-基)苯基)甲醇：

所述化合物是根据通用中间体i-14步骤9的程序合成。lc-ms(方法a)(esi+):m/z240(m+h)⁺；¹h-nmr(300mhz,cdcl3)δ8.06(d,j＝8.4hz,2h),7.45(d,j＝8.4hz,2h),7.89(t,j＝52.5hz,1h),4.75(d,j＝6.0hz,2h)4.13(s,3h)。

步骤11：合成5-(4-(氯甲基)苯基)-3-(二氟甲基)-1-甲基-1h-1,2,4-三唑：

向(4-(3-(二氟甲基)-1-甲基-1h-1,2,4-三唑-5-基)苯基)甲醇(320mg，1.34mmol)于dce(15ml)中的溶液中一次性添加socl2(318mg，2.68mmol)。在60℃下搅拌反应1小时。tlc分析指示反应完成后，将反应混合物浓缩至干，得到340mg粗标题化合物。lc-ms(方法a)(esi+):m/z258(m+h)⁺；¹h-nmr(300mhz,cdcl3)δ7.72(d,j＝8.1hz,2h),7.57(d,j＝8.1hz,2h),6.74(t,j＝53.7hz,1h),4.66(s,2h),4.05(s,3h)。

步骤12：合成3-(4-(氯甲基)苯基)-5-(二氟甲基)-1-甲基-1h-1,2,4-三唑：

所述化合物是根据通用中间体i-33步骤11的程序合成。lc-ms(方法a)(esi+):m/z258(m+h)⁺；¹h-nmr(300mhz,cdcl3)δ8.06(d,j＝8.1hz,2h),7.45(d,j＝8.1hz,2h),6.89(t,j＝52.5hz,1h),4.63(s,2h),4.10(s,3h)。

步骤13：合成6-氯-1-(4-(3-(二氟甲基)-1-甲基-1h-1,2,4-三唑-5-基)苯甲基)-1h-吡唑并[3,4-d]嘧啶(i-33)：

向5-(4-(氯甲基)苯基)-3-(二氟甲基)-1-甲基-1h-1,2,4-三唑(340mg，1.32mmol)和6-氯-1h-吡唑并[3,4-d]嘧啶(244mg，1.58mmol)于dmf(15ml)中的溶液中一次性添加cs2co3(474mg，1.45mmol)。在80℃下搅拌反应1小时，接着冷却至室温。然后，用冰水(40ml)淬灭反应，接着用ea(50ml×2)萃取。用水(40ml×3)洗涤合并的有机层，经硫酸钠(30g)干燥，过滤并浓缩。将残余物通过硅胶色谱法(pe:ea＝1:1至1:3)纯化，得到180mg标题化合物。lc-ms(方法a)(esi+):m/z376(m+h)⁺；¹h-nmr(300mhz,cdcl3)δ9.07(s,1h),8.20(s,1h),7.69(d,j＝8.4hz,2h),7.52(d,j＝8.4hz,2h),6.71(t,j＝53.7hz,1h),5.72(s,2h),4.00(s,3h)。

步骤14：合成6-氯-1-(4-(5-(二氟甲基)-1-甲基-1h-1,2,4-三唑-3-基)苯甲基)-1h-吡唑并[3,4-d]嘧啶(i-34)：

所述化合物是根据通用中间体i-33步骤13的程序合成。lc-ms(方法a)(esi+):m/z376(m+h)⁺；¹h-nmr(300mhz,cdcl3)δ9.05(s,1h),8.18(s,1h),8.03(d,j＝8.4hz,2h),7.43(d,j＝8.4hz,2h),6.86(t,j＝58.2hz,1h),5.67(s,2h),4.10(s,3h)。

制备通用中间体i-35：

步骤1：合成5-溴-1-乙基-3-(三氟甲基)-1h-1,2,4-三唑：

向5-溴-3-(三氟甲基)-1h-1,2,4-三唑1(0.500g，2.31mmol)于dmf(10ml)中的冰冷的溶液中逐份添加氢化钠(0.138g，3.47mmol)。将所得混合物搅拌15分钟，接着添加碘乙烷(0.360ml，0.708g，0.462mmol)。使反应混合物升温至室温，接着搅拌16小时。通过tlc监测反应进展。完成后，用水(20ml)淬灭反应混合物并用ea(2×30ml)萃取。用水(20ml)和盐水(20ml)洗涤合并的有机层，接着经无水硫酸钠干燥，过滤并减压浓缩。将粗化合物通过硅胶色谱法，使用于正己烷中的0-5％ea进行纯化，得到标题化合物(0.280g)。¹h-nmr(400mhz,dmso-d6)δ4.28(q,j＝7.01hz,2h),1.40(t,j＝7.09hz,3h)。

步骤2：合成4-(1-乙基-3-(三氟甲基)-1h-1,2,4-三唑-5-基)苯甲醛：

在密封管中，向5-溴-1-乙基-3-(三氟甲基)-1h-1,2,4-三唑2(0.250g，1.03mmol)于二噁烷:h2o(10:4ml)中的搅拌溶液中添加k3po4(0.436g，2.07mmol)和(4-甲酰基苯基)硼酸3(0.200g，1.34mmol)。用氩使所得混合物脱气10分钟，接着在室温下添加x-phos(0.049g，0.102mmol)和x-phos-pd-g2(0.040g，0.051mmol)。再用氩使反应混合物脱气10分钟，接着在100℃下加热2小时。通过tlc监测反应进展。完成后，将反应混合物冷却至室温，用水(20ml)淬灭并用ea(3×30ml)萃取。将有机层经无水硫酸钠干燥，过滤并减压浓缩。将粗化合物通过硅胶色谱法，用于己烷中的0-25％ea洗脱进行纯化，得到标题化合物(0.220g)。¹h-nmr(400mhz,dmso-d6)δ10.13(s,1h),8.11(d,j＝6.85hz,2h),8.00(d,j＝7.34hz,2h),4.38(q,j＝6.85hz,2h),1.44(t,j＝6.85hz,3h)。

步骤3：合成(4-(1-乙基-3-(三氟甲基)-1h-1,2,4-三唑-5-基)苯基)甲醇：

向4-(1-乙基-3-(三氟甲基)-1h-1,2,4-三唑-5-基)苯甲醛4(0.200g，0.743mmol)于甲醇(5ml)中的搅拌溶液中逐份添加硼氢化钠(0.056g，1.49mmol)。使反应混合物升温至室温并且再搅拌2小时。通过tlc监测反应进展。完成后，将反应混合物冷却至室温，用水(20ml)淬灭并用ea(3×30ml)萃取。将有机层经无水硫酸钠干燥，过滤并减压浓缩。将粗化合物通过硅胶色谱法，用在己烷中的0-40％ea洗脱来纯化，得到标题化合物(0.150g)。lc-ms(方法b)(esi+):m/z271.40(m+h)⁺；¹h-nmr(400mhz,dmso-d6)δ7.72(d,j＝8.31hz,2h),7.53(d,j＝7.82hz,2h),5.38(t,j＝5.62hz,1h),4.61(d,j＝5.87hz,2h),4.34(q,j＝7.34hz,2h),1.42(t,j＝7.34hz,3h)。

步骤4：合成6-氯-1-(4-(1-乙基-3-(三氟甲基)-1h-1,2,4-三唑-5-基)苯甲基)-1h-吡唑并[3,4-d]嘧啶(i-35)：

在0℃下，向(4-(1-乙基-3-(三氟甲基)-1h-1,2,4-三唑-5-基)苯基)甲醇5(0.130g，0.479mmol)于thf(5ml)中的搅拌溶液中添加6-氯-1h-吡唑并[3,4-d]嘧啶(0.066g，0.43mmol)、dead(0.163g，0.959mmol)和tpp(0.246g，0.959mmol)。使反应混合物升温至室温，接着搅拌6小时。通过tlc监测反应进展。完成后，用水(20ml)淬灭反应混合物并用ea(3×30ml)萃取。将合并的有机层经无水硫酸钠干燥，过滤并减压浓缩。将粗化合物通过硅胶色谱法，使用于己烷中的0-30％ea作为洗脱剂进行纯化，得到标题化合物(0.100g)。¹h-nmr(400mhz,dmso-d6)δ9.33(s,1h),8.53(s,1h),7.73(d,j＝8.31hz,2h),7.45(d,j＝7.83hz,2h),5.77(s,2h),4.30(q,j＝7.17hz,2h),1.39(t,j＝7.34hz,3h)。

以下中间体是根据针对i-35的制备方法，由适当杂环和烷基化试剂制备：

制备通用中间体i-39：

步骤1：合成1-(4-溴苯基)-3-(三氟甲基)-1h-吡唑-5-醇：

在室温下，向(4-溴苯基)肼盐酸盐(4.9g，22mmol)于乙醇(60ml)中的溶液中一次性添加氢氧化钠(898mg，22.5mmol)。在室温下将所得混合物搅拌30分钟，接着将4,4,4-三氟-3-氧代丁酸乙酯(4.9g，27mmol)于乙醇(10ml)中的溶液一次性添加至反应混合物中。将反应物加热至回流并搅拌过夜。tlc分析指示反应完成后，将反应物冷却至室温并用水(150ml)淬灭。用稀盐酸溶液(1n)将所得混合物酸化至ph值5并用ea(100ml×3)萃取。将合并的有机层经硫酸钠(50g)干燥，过滤并真空浓缩。将残余物通过硅胶色谱法(pe:ea＝30:1至6:1)纯化，得到6.2g标题化合物。lc-ms(方法a)(esi+):m/z307(m+h)⁺；¹h-nmr(300mhz,cd3od)δ7.62-7.74(m,4h),5.84(s,1h)。

步骤2：合成1-(4-溴苯基)-5-甲氧基-3-(三氟甲基)-1h-吡唑：

在0℃下，经5分钟向甲基1-(4-溴苯基)-3-(三氟甲基)-1h-吡唑-5-醇(6.2g，20mmol)于dmf(65ml)中的溶液中逐份添加氢化钠(60％分散液，973mg，0.024mmol)。在0℃下将混合物搅拌30分钟后，经2分钟将碘甲烷(4.26g，0.03mmol)逐滴添加至反应混合物中。在室温下搅拌反应3小时，接着用冰水(200ml)淬灭并用ea(100ml×3)萃取。用水(100ml×2)洗涤有机相，经硫酸钠(40g)干燥，过滤并真空浓缩。将残余物通过硅胶色谱法(pe至pe:ea＝100:1)纯化，得到4.4g标题化合物。lc-ms(方法a)(esi+):m/z321(m+h)⁺；¹h-nmr(300mhz,cd3od)δ7.55-7.63(m,4h),5.95(s,1h),4.00(s,3h)。

步骤3：合成4-(5-甲氧基-3-(三氟甲基)-1h-吡唑-1-基)苯甲醛：

在-78℃下，经15分钟向1-(4-溴苯基)-5-甲氧基-3-(三氟甲基)-1h-吡唑(1g，3.13mmol)于thf(10ml)中的溶液中逐滴添加n-buli(1.5ml，3.76mmol)。在-78℃下搅拌反应1小时后，经5分钟将无水dmf(0.48ml，6.26mmol)逐滴添加至反应混合物中。添加后，在-78℃下再将反应混合物搅拌30分钟，接着升温至室温。tlc分析指示反应完成后，用冰水(20ml)淬灭反应。用ea(30ml×2)萃取所得混合物，经硫酸钠(30g)干燥，过滤并真空浓缩。将残余物通过硅胶色谱法(pe:ea＝30:1至20:1)纯化，得到570mg标题化合物。lc-ms(方法a)(esi+):m/z271(m+h)⁺；¹h-nmr(300mhz,cd3od)δ10.04(s,1h),7.97(d,j＝6.6hz,4h),3.99(s,1h),4.05(s,3h)。

步骤4：合成(4-(5-甲氧基-3-(三氟甲基)-1h-吡唑-1-基)苯基)甲醇：

在室温下，向4-(5-甲氧基-3-(三氟甲基)-1h-吡唑-1-基)苯甲醛(570mg，2.11mmol)于thf(10ml)中的溶液中一次性添加nabh4(80mg，2.11mmol)。在室温下搅拌反应1小时。tlc分析指示反应完成后，用水(20ml)淬灭反应并用ea(20ml×2)萃取。将合并的有机层经硫酸钠(20g)干燥，过滤并真空浓缩，得到620mg标题化合物，该化合物不经纯化即用于后续步骤。lc-ms(方法a)(esi+):m/z273(m+h)⁺；¹h-nmr(300mhz,cd3od)δ7.68(d,j＝8.4hz,2h),7.45(d,j＝8.4hz,2h),5.96(s,1h),4.75(d,j＝5.1hz,2h),3.99(s,3h),1.58(s,1h)。

步骤5：合成1-(4-(氯甲基)苯基)-5-甲氧基-3-(三氟甲基)-1h-吡唑：

向(4-(5-甲氧基-3-(三氟甲基)-1h-吡唑-1-基)苯基)甲醇(570mg，2.10mmol)于dce(20ml)中的溶液中一次性添加socl2(748mg，6.29mmol)。添加后，在50℃下搅拌反应20分钟。tlc分析指示反应混合物完成后，将反应混合物真空浓缩至干，得到500mg粗标题化合物，该化合物不经纯化即用于后续步骤。lc-ms(方法a)(esi+):m/z291(m+h)⁺。

步骤6：合成6-氯-1-(4-(5-甲氧基-3-(三氟甲基)-1h-吡唑-1-基)苯甲基)-1h-吡唑并[3,4-d]嘧啶(i-39)：

向1-(4-(氯甲基)苯基)-5-甲氧基-3-(三氟甲基)-1h-吡唑(520mg，1.79mmol)于dmf(25ml)中的溶液中添加6-氯-1h-吡唑并[3,4-d]嘧啶(276mg，1.79mmol)和碳酸钾(741mg，5.37mmol)。添加后，在70℃下搅拌反应1小时。tlc分析指示反应完成后，用水(30ml)淬灭反应并用ea(30ml×2)萃取。用水和盐水洗涤合并的有机相，经硫酸钠(20g)干燥，过滤并真空浓缩。将残余物通过硅胶色谱法(pe:ea＝10:1至5:1)纯化，得到330mg标题化合物。lc-ms(方法a)(esi+):m/z409(m+h)⁺；¹h-nmr(300mhz,cd3od)δ9.05(s,1h),8.17(s,1h),7.67(d,j＝8.4hz,2h),7.47(d,j＝8.4hz,2h),5.93(s,1h),5.66(s,2h),3.99(s,3h)。

以下中间体是根据i-39的制备方法，由适当杂环和烷基化试剂制备:

制备通用中间体i-45：

步骤1：合成1-(4-溴苯基)-5-氧代-4,5-二氢-1h-吡唑-3-甲酸乙酯：

向(4-溴苯基)肼盐酸盐(1.0g，4.5mmol)于乙醇(40ml)中的溶液中添加碳酸钾(1.23g，8.94mmol)。在室温下搅拌反应30分钟后，经5分钟将于乙醇(10ml)中的丁-2-炔二酸二乙酯(761mg，4.47mmol)逐滴添加至反应物中。在回流下搅拌反应4小时后，用水(50ml)淬灭反应并用稀盐酸溶液调至ph值5。用ea(40ml×3)萃取所得混合物。将合并的有机层经硫酸钠(30g)干燥，过滤并浓缩。将残余物通过硅胶色谱法(洗脱剂：pe/ea＝10/1至5:1)纯化，得到320mg标题化合物。lc-ms(方法a)(esi+):m/z311,313(m+h)⁺；¹h-nmr(300mhz,cd3od)δ7.74(d,j＝9.0hz,2h),7.71(d,j＝9.0hz,2h),6.01(s,1h),4.30-4.38(q,j＝6.9hz,2h),1.32-1.38(t,j＝6.9hz,3h)。

步骤2：合成1-(4-溴苯基)-5-甲氧基-1h-吡唑-3-甲酸乙酯：

在0℃下，经5分钟向1-(4-溴苯基)-5-氧代-4,5-二氢-1h-吡唑-3-甲酸乙酯(720mg，2.32mmol)、三苯基膦(913mg，3.48mmol)和甲醇(96mg，3.02mmol)于甲苯(40ml)中的混合物中逐滴添加diad(704mg，3.48mmol)。在0℃下将混合物搅拌30分钟后，使反应物缓慢升温至室温并搅拌过夜。在通过tlc分析指示反应完成后，用水(20ml)淬灭混合物并用ea(30ml×3)萃取。将合并的有机层经硫酸钠(30g)干燥，过滤并浓缩。将残余物通过硅胶色谱法(洗脱剂：pe/ea＝20/1至10/1)纯化，得到650mg标题化合物。lc-ms(方法a)(esi+):m/z325,327(m+h)⁺；¹h-nmr(300mhz,cdcl3)δ7.65(d,j＝8.7hz,2h),7.56(d,j＝8.7hz,2h),6.22(s,1h),4.39-4.46(q,j＝7.2hz,2h),3.98(s,3h),1.39-1.44(t,j＝7.2hz,3h)。

步骤3：合成甲基1-(4-溴苯基)-5-甲氧基-1h-吡唑-3-甲酰胺：

在密封管中，在60℃下将1-(4-溴苯基)-5-甲氧基-1h-吡唑-3-甲酸乙酯(650mg，2.01mmol)于饱和甲醇的氨溶液(30ml)中的溶液搅拌7小时，通过tlc分析指示反应完成后，用水(30ml)淬灭混合物，并用ea(20ml×3)萃取。将合并的有机层经硫酸钠(30g)干燥，过滤并浓缩。将残余物通过硅胶色谱法(洗脱剂：pe/ea＝5/1至0/1)纯化，得到405mg标题化合物。lc-ms(方法a)(esi+):m/z296,298(m+h)⁺；¹h-nmr(300mhz,cdcl3)δ7.55-7.65(m,4h),6.82(s,1h),6.26(s,1h),5.40(s,1h),3.99(s,3h)。

步骤4：合成1-(4-溴苯基)-5-甲氧基-1h-吡唑-3-甲腈：

在0℃下，经5分钟向甲基1-(4-溴苯基)-5-甲氧基-1h-吡唑-3-甲酰胺(400mg，1.36mmol)于dcm(40ml)和吡啶(2ml)中的溶液中逐滴添加三氟乙酸酐(1.6ml)。在0℃下搅拌反应1小时。通过tlc分析指示反应完成后，用饱和nh4cl水溶液(40ml)淬灭混合物并用dcm(40ml×3)萃取。用水(20ml)和盐水(20ml)洗涤有机层，并经硫酸钠(40g)干燥，过滤并浓缩。将所得残余物通过硅胶色谱法(洗脱剂：pe/ea＝20/1至10/1)纯化，得到295mg标题化合物。lc-ms(方法a)(esi+):m/z278,280(m+h)⁺；¹h-nmr(300mhz,cdcl3)δ7.59(s,4h),6.06(s,1h),4.00(s,3h)。

步骤5：合成5-甲氧基-1-(4-乙烯基苯基)-1h-吡唑-3-甲腈：

向1-(4-溴苯基)-5-甲氧基-1h-吡唑-3-甲腈(290mg，1.05mmol)于甲苯(8ml)中的溶液中添加三丁基(乙烯基)锡烷(498mg，1.57mmol)和pd(ph3)4(121mg，0.11mmol)。在90℃下搅拌反应6小时。通过lc-ms分析指示反应完成后，用水(10ml)淬灭混合物并用ea(10ml×2)萃取。将合并的有机层经硫酸钠(20g)干燥，过滤并浓缩。将所得残余物通过硅胶色谱法(洗脱剂：pe/ea＝20/1至10/1)纯化，得到200mg标题化合物。lc-ms(方法a)(esi+):m/z226(m+h)⁺；¹h-nmr(300mhz,cdcl3)δ7.64(d,j＝8.7hz,2h),7.49(d,j＝8.7hz,2h),6.74(dd,j＝17.7hz,j＝10.8hz,1h),6.06(s,1h),5.80(d,j＝17.7hz,1h),5.33(d,j＝10.8hz,1h),3.99(s,3h)。

步骤6：合成1-(4-甲酰基苯基)-5-甲氧基-1h-吡唑-3-甲腈：

向5-甲氧基-1-(4-乙烯基苯基)-1h-吡唑-3-甲腈(20mg，0.89mmol)于thf/h2o(10ml/5ml)中的溶液中一次性添加naio4(570mg，2.67mmol)和oso4(22mg，0.09mmol)。在室温下搅拌反应30分钟。通过tlc分析指示反应完成后，用nh4cl水溶液(10ml)淬灭混合物并用ea(20ml×2)萃取。将合并的有机层经硫酸钠(20g)干燥，过滤并浓缩，得到210mg粗标题化合物。lc-ms(方法a)(esi+):m/z228(m+h)⁺；¹h-nmr(300mhz,cdcl3)δ10.05(s,1h),7.84-8.05(m,4h),6.01(s,1h),3.99(s,3h)。

步骤7：合成1-(4-(羟基甲基)苯基)-5-甲氧基-1h-吡唑-3-甲腈：

经5分钟向1-(4-甲酰基苯基)-5-甲氧基-1h-吡唑-3-甲腈(210mg，0.93mmol)于thf(30ml)中的溶液中逐份添加nabh4(46mg，1.2mmol)。在室温下搅拌反应1小时。通过tlc分析指示反应完成后，用水(20ml)淬灭混合物并用ea(30ml×2)萃取。将合并的有机层经硫酸钠(20g)干燥并浓缩。将残余物通过硅胶色谱法(洗脱剂：pe/ea＝5/1至2/1)纯化，得到170mg标题化合物。lc-ms(方法a)(esi+):m/z230(m+h)⁺；¹h-nmr(300mhz,cdcl3)δ7.67(d,j＝8.7hz,2h),7.47(d,j＝8.7hz,2h),6.07(s,1h),4.76(d,j＝6hz,2h),3.99(s,3h),1.75(t,j＝6hz,1h)。

步骤8：合成1-(4-(氯甲基)苯基)-5-甲氧基-1h-吡唑-3-甲腈：

向1-(4-(羟基甲基)苯基)-5-甲氧基-1h-吡唑-3-甲腈(170mg，0.74mmol)于dce(10ml)中的溶液中一次性添加socl2(176mg，1.48mmol)，并在50℃下搅拌反应1小时。通过tlc分析指示反应混合物完成后，将反应混合物浓缩至干，得到205mg粗标题化合物。lc-ms(方法a)(esi+):m/z248(m+h)⁺；¹h-nmr(300mhz,cdcl3)δ7.70(d,j＝8.4hz,2h),7.49(d,j＝8.4hz,2h),6.07(s,1h),4.62(s,2h),4.00(s,3h)。

步骤9：合成1-(4-((6-氯-1h-吡唑并[3,4-d]嘧啶-1-基)甲基)苯基)-5-甲氧基-1h-吡唑-3-甲腈(i-45)：

向1-(4-(氯甲基)苯基)-5-甲氧基-1h-吡唑-3-甲腈(205mg，0.83mmol)于dmf(5ml)中的溶液中一次性添加6-氯-1h-吡唑并[3,4-d]嘧啶(153mg，1.0mmol)和碳酸钾(812mg，2.49mmol)。添加后，在70℃下搅拌反应1小时。通过tlc分析指示反应混合物完成后，用水(10ml)淬灭混合物并用ea(30ml×2)萃取。用水(20ml)和盐水(10ml)洗涤合并的有机层，经硫酸钠(30g)干燥，过滤并浓缩。将残余物通过硅胶色谱法(洗脱剂：pe/ea＝10/1至5/1)纯化，得到57mg标题化合物。lc-ms(方法a)(esi+):m/z366(m+h)⁺；¹h-nmr(300mhz,cdcl3)δ9.05(s,1h),8.18(s,1h),7.66(d,j＝8.4hz,2h),7.48(d,j＝8.4hz,2h),6.04(s,1h),5.67(s,2h),3.97(s,3h)。

制备通用中间体i-46：

步骤1：合成4,4,4-三氟-3-氧代丁腈：

在氩气氛下，在0℃下向nah(10.5g，264mmol)于thf(150ml)中的搅拌的悬浮液中同时添加2,2,2-三氟乙酸乙酯1(15.0g，106mmol)和mecn(12.4g，159mmol)。在室温下将所得混合物搅拌10分钟，接着加热至70℃，保持16小时。通过tlc监测反应进展。完成后，用冰冷的水(50ml)淬灭反应混合物并减压浓缩以移除有机相。用乙醚(2×30ml)萃取剩余水层。接着，使用浓hcl将水层调至ph值2，接着用乙醚(3×50ml)萃取。将合并的有机层经无水硫酸钠干燥，过滤并减压浓缩，得到粗标题化合物2(18.0g)，其不经进一步纯化即用于后续步骤。

步骤2：合成4-(5-氨基-3-(三氟甲基)-1h-吡唑-1-基)苯甲酸乙酯：

在室温下，向4,4,4-三氟-3-氧代丁腈2(3.39g，24.8mmol)于甲醇(30ml)中的搅拌溶液中添加4-肼基苯甲酸甲酯盐酸盐3(2.50g，12.47mmol)。将反应混合物加热至80℃，保持16小时。通过tlc监测反应进展。完成后，减压浓缩反应混合物。将粗化合物通过硅胶色谱法，使用于己烷中的20-25％ea作为洗脱剂进行纯化，得到标题化合物(2.00g)。¹h-nmr(400mhz,dmso-d6)δ8.09(d,j＝8.48hz,2h),7.79(d,j＝8.48hz,2h),5.98(brs,2h),5.84(s,1h),3.89(s,3h)。

步骤3：合成4-(5-乙酰胺基-3-(三氟甲基)-1h-吡唑-1-基)苯甲酸甲酯：

向4-(5-氨基-3-(三氟甲基)-1h-吡唑-1-基)苯甲酸乙酯4(1.00g，3.51mmol)于吡啶(10ml)中的冰冷的溶液中逐滴添加ch3cocl(0.37ml，5.3mmol)。将所得混合物搅拌30分钟，并通过tlc监测反应进展。完成后，用饱和cuso4溶液(30ml)淬灭反应混合物并用ea(2×50ml)萃取。将合并的有机层经无水硫酸钠干燥，过滤并减压浓缩。将粗化合物通过硅胶色谱法，使用于己烷中的0-40％ea作为洗脱剂进行纯化，得到标题化合物(0.800g)。lc-ms(方法b)(esi+)：观测值：328.05(m+h)⁺；¹h-nmr(400mhz,cdcl3)δ8.21(d,j＝8.48hz,2h),7.59(d,j＝8.48hz,2h),6.95-7.00(m,1h),3.96(s,3h),2.17(s,3h)。

步骤3：合成4-(5-(n-甲基乙酰胺基)-3-(三氟甲基)-1h-吡唑-1-基)苯甲酸甲酯：

在室温下，向4-(5-乙酰胺基-3-(三氟甲基)-1h-吡唑-1-基)苯甲酸甲酯5(0.800g，2.45mmol)于ch3cn(15ml)中的搅拌溶液中添加碳酸钾(0.506g，3.67mmol)和碘甲烷(0.45ml，7.34mmol)。接着，在密封管中在85℃下将反应混合物加热16小时。通过tlc监测反应进展。完成后，用ea(100ml)稀释反应混合物并用水(2×25ml)，随后盐水(20ml)洗涤。将有机层经无水硫酸钠干燥，过滤并减压浓缩。将粗化合物通过硅胶色谱法，使用于己烷中的0-30％ea作为洗脱剂进行纯化，得到标题化合物(0.650g)。lc-ms(方法b)(esi+)：观测值：342.10(m+h)⁺；¹h-nmr(400mhz,cdcl3)δ8.19(d,j＝8.48hz,2h),7.57(d,j＝8.48hz,2h),6.62(s,1h),3.96(s,3h),3.15(s,3h),1.85(s,3h)。

步骤5：合成4-(5-(甲基氨基)-3-(三氟甲基)-1h-吡唑-1-基)苯甲酸甲酯：

在室温下，向4-(5-(n-甲基乙酰胺基)-3-(三氟甲基)-1h-吡唑-1-基)苯甲酸甲酯6(0.650g，1.91mmol)于甲醇(10ml)中的搅拌溶液中添加浓hcl(7ml)。接着，在90℃下将反应混合物加热4小时。通过tlc监测反应进展。完成后，将反应混合物冷却至室温，用水(20ml)稀释并用ea(3×25ml)萃取。将合并的有机层经无水硫酸钠干燥，过滤并减压浓缩。将粗化合物通过硅胶色谱法，使用于己烷中的0-30％ea作为洗脱剂进行纯化，得到标题化合物(0.500g)。lc-ms(方法c)(esi+):m/z299.98(m+h)⁺；¹h-nmr(400mhz,cdcl3)δ8.16(d,j＝8.48hz,2h),7.68(d,j＝8.48hz,2h),5.80(s,1h),3.95(s,3h),2.89(s,3h)。

步骤6：合成(4-(5-(甲基氨基)-3-(三氟甲基)-1h-吡唑-1-基)苯基)甲醇：

在0℃下，向4-(5-(甲基氨基)-3-(三氟甲基)-1h-吡唑-1-基)苯甲酸甲酯7(0.500g，1.67mmol)于thf(15ml)中的搅拌溶液中添加dibal-h(1m于甲苯中的溶液，5.00ml，5.02mmol)。将所得混合物搅拌30分钟，并通过tlc监测反应进展。完成后，用nh4cl水溶液(10ml)淬灭反应混合物。用ea(20ml)稀释所得溶液并经硅藻土垫过滤。分离水层并用ea(3×15ml)再萃取。用盐水(10ml)洗涤合并的有机层，经无水硫酸钠干燥，过滤并减压浓缩。将粗化合物通过硅胶色谱法，使用于己烷中的50-80％ea作为洗脱剂进行纯化，得到标题化合物(0.400g)。¹h-nmr(400mhz,dmso-d6)δ7.42-7.51(m,4h),5.89(s,1h),5.83(d,j＝4.40hz,1h),5.33(t,j＝5.62hz,1h),4.56(d,j＝5.87hz,2h),2.69(d,j＝4.89hz,3h)。

步骤7：合成1-(4-((6-氯-1h-吡唑并[3,4-d]嘧啶-1-基)甲基)苯基)-n-甲基-3-(三氟甲基)-1h-吡唑-5-胺(i-46)：

向(4-(5-(甲基氨基)-3-(三氟甲基)-1h-吡唑-1-基)苯基)甲醇8(0.200g，0.738mmol)于thf(10ml)中的搅拌溶液中添加6-氯-1h-吡唑并[3,4-d]嘧啶(0.102g，0.664mmol)、diad(0.336g，1.48mmol)和tpp(0.382g，1.48mmol)。在室温下将反应混合物搅拌1小时，并通过tlc监测反应进展。完成后，用水(20ml)淬灭反应混合物并用ea(3×30ml)萃取。将合并的有机层经无水硫酸钠干燥，过滤并减压浓缩。将粗化合物通过硅胶色谱法，使用于己烷中的0-40％ea作为洗脱剂进行纯化，得到标题化合物(0.160g)。lc-ms(方法c)(esi+):m/z407.86(m+h)⁺。

制备通用中间体i-47：

步骤1：合成4-(5-氨基-3-(三氟甲基)-1h-吡唑-1-基)-3-氟苯甲酸乙酯：

在室温下，向4,4,4-三氟-3-氧代丁腈1(0.500g，2.136mmol)于甲醇(20ml)中的搅拌溶液中添加3-氟-4-肼基苯甲酸乙酯盐酸盐2(0.731g，5.341mmol)。接着将反应混合物加热至80℃，保持16小时。通过tlc监测反应进展。完成后，减压浓缩反应混合物。将粗化合物通过硅胶色谱法，使用于己烷中的15-25％ea作为洗脱剂进行纯化，得到标题化合物(0.070g)。¹h-nmr(400mhz,dmso-d6)δ7.92(d,j＝9.29hz,2h),7.72(t,j＝7.83hz,1h),5.91(s,2h),5.75(s,1h),4.37(q,j＝6.85hz,2h),1.35(t,j＝7.09hz,3h)。

步骤2：合成4-(5-(二甲基氨基)-3-(三氟甲基)-1h-吡唑-1-基)-3-氟苯甲酸乙酯：

在0℃下，向4-(5-氨基-3-(三氟甲基)-1h-吡唑-1-基)-3-氟苯甲酸乙酯3(0.250g，0.788mmol)于dmf(10ml)中的搅拌溶液中添加60％氢化钠于油中的分散液(0.063g，1.577mmol)和碘甲烷(0.145ml，2.365mmol)。将所得混合物搅拌16小时，并通过tlc监测反应进展。完成后，用冰冷的水(10ml)淬灭反应混合物并用ea(2×20ml)萃取。将合并的有机层经无水硫酸钠干燥，过滤并减压浓缩。将粗化合物通过硅胶色谱法，使用于己烷中的0-10％ea作为洗脱剂进行纯化，得到标题化合物(0.070g)。¹h-nmr(400mhz,dmso-d6)δ7.94-8.00(m,2h),7.79-7.85(m,1h),6.40(s,1h),4.37(q,j＝6.85hz,2h),2.56(s,6h),1.35(t,j＝7.09hz,3h)。

步骤3：合成(4-(5-(二甲基氨基)-3-(三氟甲基)-1h-吡唑-1-基)-3-氟苯基)甲醇：

向4-(5-(二甲基氨基)-3-(三氟甲基)-1h-吡唑-1-基)-3-氟苯甲酸乙酯4(0.150g，0.434mmol)于甲醇(10ml)中的冰冷的溶液中逐份添加硼氢化钠(0.066g，1.739mmol)。添加完成后，将反应混合物搅拌5小时并通过tlc监测反应进展。完成后，用nh4cl水溶液(10ml)淬灭反应混合物并用ea(3×20ml)萃取。将合并的有机层经无水硫酸钠干燥，过滤并减压浓缩。将粗化合物通过硅胶色谱法，用在己烷中的40-50％ea洗脱进行纯化，得到标题化合物(0.090g)。lc-ms(方法b)(esi+):m/z304.00(m+h)⁺；¹h-nmr(400mhz,dmso-d6)δ7.56(t,j＝7.98hz,1h),7.38(d,j＝11.47hz,1h),7.32(d,j＝7.98hz,1h),6.35(s,1h),5.49(t,j＝5.73hz,1h),4.59(d,j＝5.49hz,2h),2.54(s,6h)。

步骤4：合成1-(4-((6-氯-1h-吡唑并[3,4-d]嘧啶-1-基)甲基)-2-氟苯基)-n,n-二甲基-3-(三氟甲基)-1h-吡唑-5-胺(i-47)：

在室温下，向(4-(5-(二甲基氨基)-3-(三氟甲基)-1h-吡唑-1-基)-3-氟苯基)-甲醇5(0.080g，0.264mmol)于thf(5ml)中的搅拌溶液中添加6-氯-1h-吡唑并[3,4-d]嘧啶(0.036g，0.237mmol)、dtad(0.119g，0.528mmol)和tpp(0.136g，0.528mmol)。将所得混合物搅拌1小时，并通过tlc监测反应进展。完成后，减压浓缩反应混合物。将粗化合物通过硅胶色谱法，用在己烷中的0-60％ea洗脱进行纯化，得到标题化合物(0.060g)。lc-ms(方法b)(esi+):m/z440.00(m+h)⁺；¹h-nmr(400mhz,dmso-d6)δ9.33(s,1h),8.54(s,1h),7.60(t,j＝8.07hz,1h),7.38(d,j＝10.76hz,1h),7.21(d,j＝8.31hz,1h),6.35(s,1h),5.77(s,2h),2.52(s,6h)。

以下中间体是根据针对i-47的制备方法，由适当杂环和烷基化试剂制备：

制备通用中间体i-50：

步骤1：合成1-(4-溴苯基)-3-(三氟甲基)-1h-吡唑-5-硫醇：

向1-(4-溴苯基)-3-(三氟甲基)-1h-吡唑-5-醇(900mg，2.94mmol)于甲苯(40ml)中的溶液中添加拉氏试剂(lawesson'sreagent)(2.38g，5.88mmol)。接着，在回流下搅拌反应4小时。通过tlc分析指示反应完成后，过滤悬浮液，并将滤液浓缩至干，得到2.6g粗标题化合物。lc-ms(方法a)(esi+):m/z323,325(m+h)⁺。

步骤2：合成1-(4-溴苯基)-5-(甲基硫基)-3-(三氟甲基)-1h-吡唑：

在0℃下，经5分钟向粗甲基1-(4-溴苯基)-3-(三氟甲基)-1h-吡唑-5-硫醇(2.6g，8.1mol)于dmf(20ml)中的溶液中逐份添加nah(388mg，9.69mmol)。在0℃下将混合物搅拌30分钟后，经2分钟逐滴添加mei(1.72g，12.1mmol)。先在0℃下搅拌反应物，接着使其经3小时升温至室温。通过tlc分析指示反应完成后，用冰水(20ml)淬灭混合物并用ea(20ml×3)萃取。用水(20ml×2)和盐水(20ml)洗涤有机层，经硫酸钠(20g)干燥，过滤并浓缩。将残余物通过硅胶色谱法(洗脱剂：pe/ea＝50/0至50/1)纯化，得到650mg标题化合物。lc-ms(方法a)(esi+):m/z337,339(m+h)⁺；¹h-nmr(300mhz,cdcl3)δ7.63(d,j＝6.9hz,2h),7.48(d,j＝6.9hz,2h),6.57(s,1h),2.44(s,3h)。

步骤3：合成4-(5-(甲基硫基)-3-(三氟甲基)-1h-吡唑-1-基)苯甲醛：

在-78℃下，经5分钟向1-(4-溴苯基)-5-(甲基硫基)-3-(三氟甲基)-1h-吡唑3(550mg，1.64mmol)于无水thf(10ml)中的溶液中逐滴添加n-buli(0.98ml，2.46mmol)。在-78℃下搅拌1小时后，经5分钟逐滴添加dmf(240mg，3.28mmol)，并使混合物经2小时缓慢升温至室温。通过tlc分析指示反应完成后，用冰水(20ml)淬灭混合物。用ea(30ml×2)萃取所得混合物。将有机层经硫酸钠(30g)干燥，过滤并浓缩。将所得残余物通过硅胶色谱法(洗脱剂：pe/ea＝100/1至50/1)纯化，得到100mg标题化合物。lc-ms(方法a)(esi+):m/z287(m+h)⁺；¹h-nmr(300mhz,cdcl3)δ10.08(s,1h),8.02(d,j＝8.7hz,2h),7.84(d,j＝8.7hz,2h),6.61(s,1h),2.48(s,3h)。

步骤4：合成(4-(5-(甲基硫基)-3-(三氟甲基)-1h-吡唑-1-基)苯基)甲醇：

根据i-8的还原程序制备。lc-ms(方法a)(esi+):m/z289(m+h)⁺；¹h-nmr(300mhz,cdcl3)δ7.57(d,j＝8.4hz,2h),7.49(d,j＝8.4hz,2h),6.57(s.1h),4.78(s,2h),2.43(s,3h),1.83(brs,1h)。

步骤5：合成6-氯-1-(4-(5-(甲基硫基)-3-(三氟甲基)-1h-吡唑-1-基)苯甲基)-1h-吡唑并[3,4-d]嘧啶(i-50)：

在0℃下，经5分钟向5(130mg，0.45mol)、6-氯-1h-吡唑并[3,4-d]嘧啶(90mg，0.59mmol)和ps-tpp(300mg，0.9mmol)于无水thf(10ml)中的悬浮液中逐滴添加diad(136mg，0.68mmol)。在冰水浴中搅拌反应30分钟，接着使其缓慢升温至室温过夜。通过tlc分析指示反应完成后，用水(20ml)淬灭反应并用ea(20ml×2)萃取。将合并的有机层干燥并浓缩。将残余物通过硅胶色谱法(洗脱剂：pe/ea＝10/1至1/0)纯化，得到160mg粗产物。将粗产物进一步通过制备型hplc(方法a)纯化，得到30mg标题化合物。lc-ms(方法a)(esi+):m/z425(m+h)⁺；¹h-nmr(300mhz,cdcl3)δ9.06(s.1h),8.19(s,1h),7.59-7.45(m,4h),6.55(s.1h),5.70(s,2h),2.42(s,3h)。

制备通用中间体i-51

步骤1：合成4-(5-甲氧基-1-甲基-1h-1,2,4-三唑-3-基)苯甲酸甲酯：

在氮气下，向3-溴-5-甲氧基-1-甲基-1h-1,2,4-三唑(500mg，2.60mmol)、4-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧杂硼杂环戊烷-2-基)苯甲酸甲酯(1.02g，3.91mmol)、三环己基膦(219.07mg，0.78mmol)、k3po4-3h2o(2.08g，7.81mmol)于二噁烷(26ml)和h2o(1.3ml)中的混合物中添加pd2(dba)3(238.45mg，0.26mmol)。在90℃下将所得混合物搅拌1小时。tlc分析指示反应完成后，用水(30ml)淬灭反应并用ea(25ml×3)萃取。将合并的有机层经无水na2so4(30g)干燥，过滤，并浓缩，得到粗产物。将粗产物通过硅胶色谱法(pe:ea＝10:1)纯化，得到650mg标题化合物。¹h-nmr(300mhz,cdcl3)δ8.08(s,.4h),4.17(s,3h),3.93(s,3h),3.68(s,3h)。

步骤2：合成(4-(5-甲氧基-1-甲基-1h-1,2,4-三唑-3-基)苯基)甲醇：

在0℃下，经15分钟向4-(5-甲氧基-1-甲基-1h-1,2,4-三唑-3-基)苯甲酸甲酯(650mg，2.63mmol)于thf(26ml)中的溶液中逐滴添加dibal-h(1.5m，7.9ml，11.9mmol)。在0℃下将所得混合物搅拌1小时，接着用饱和nh4cl水溶液(10ml)缓慢稀释。在冰水浴中将所得悬浮液再搅拌30分钟，接着过滤以移除固体。用ea(30ml×4)洗涤滤饼，并用盐水(50ml)洗涤所得滤液。分离后，将有机层经无水na2so4(30g)干燥，过滤，并浓缩，得到粗残余物，将其通过硅胶色谱法(pe:ea＝3:1至2:1)纯化，得到500mg标题化合物。¹h-nmr(300mhz,cdcl3)δ8.00(d,j＝8.4hz,2h),7.41(d,j＝8.4hz,2h),4.73(d,j＝6.0hz,2h),4.16(s,3h),3.67(s,3h),1.70(t,j＝6.0hz,1h)。

步骤3：合成3-(4-(氯甲基)苯基)-5-甲氧基-1-甲基-1h-1,2,4-三唑：

在室温下，向(4-(5-甲氧基-1-甲基-1h-1,2,4-三唑-3-基)苯基)甲醇(450mg，2.05mmol)于dcm(25ml)中的溶液中一次性添加pph3(592mg，2.26mmol)和nbs(438mg，2.05mmol)。在室温下将反应混合物搅拌1.5小时。tlc分析指示反应完成后，真空浓缩反应混合物并将粗残余物通过硅胶色谱法(pe:ea＝5:1至3:1)纯化，得到480mg标题化合物。¹h-nmr(300mhz,cdcl3)δ7.98(d,j＝8.4hz,2h),7.43(d,j＝8.4hz,2h),4.53(s,2h),4.16(s,3h),3.66(s,3h)。

步骤4：合成6-氯-1-(4-(5-甲氧基-1-甲基-1h-1,2,4-三唑-3-基)苯甲基)-1h-吡唑并[3,4-d]嘧啶(i-51)：

向3-(4-(氯甲基)苯基)-5-甲氧基-1-甲基-1h-1,2,4-三唑(480mg，1.70mmol)和6-氯-1h-吡唑并[3,4-d]嘧啶(316mg，2.04mmol)于dmf(17ml)中的溶液中一次性添加cs2co3(1.66g，5.10mmol)并在80℃下搅拌反应1小时。反应完成(如tlc分析指示)后，将混合物冷却至室温。接着用冰水(30ml)淬灭反应并用ea(50ml×2)萃取。用水(40ml×3)洗涤合并的有机层，经硫酸钠(30g)干燥，过滤并浓缩。将残余物通过硅胶色谱法(pe:ea＝1:1至1:3)纯化，得到220mg标题化合物。lc-ms(方法a)(esi+):m/z356(m+h)⁺；¹h-nmr(300mhz,cdcl3)δ9.03(s,1h),8.16(s,1h),7.95(d,j＝81hz,2h),7.40(d,j＝8.1hz,2h),5.65(s,2h),4.13(s,3h),3.64(s,3h)。

以下中间体是根据i-51的制备方法，由适当杂环和烷基化试剂制备:

制备通用中间体i-53

步骤1：合成(4-(乙酰氧基甲基)苯基)硼酸：

在室温下，将(4-(羟基甲基)苯基)硼酸(3g，0.02mol)和乙酸酐(4.08g，0.04mol)于吡啶(5ml，0.062mol)中的混合物搅拌4小时。tlc分析指示反应完成后，将混合物倒入稀盐酸水溶液(2n，20ml)中并用ea(30ml×2)萃取。用饱和碳酸氢钠溶液(50ml)洗涤合并的有机相，经硫酸钠(30g)干燥，过滤，并真空浓缩，得到4.5g粗标题化合物。¹h-nmr(300mhz,cd3od)δ8.04(d,j＝7.8hz,2h),7.38(d,j＝7.8hz,2h),5.13(s,2h),2.11(s,3h)。

步骤2：合成乙酸4-(3-氰基-5-甲基-1h-吡唑-1-基)苯甲酯：

向(4-(乙酰氧基甲基)苯基)硼酸(1.087g，5.60mmol)、5-甲基-1h-吡唑-3-甲腈(500mg，11.60mmol)、三乙胺(709mg，4.67mmol)、吡啶(1.11g，14.07mmol)于dcm(20ml)中的混合物中添加单水合乙酸铜(1.14g，6.26mmol)并在40℃下将所得混合物搅拌过夜。tlc分析指示反应完成后，通过添加水(20ml)淬灭反应并用dcm(20ml×2)萃取。用水(20ml)洗涤合并的有机相，经硫酸钠(30g)干燥，过滤，并真空浓缩。将残余物在二氧化硅上通过硅胶色谱法(pe:ea＝30:1至6:1)纯化，得到390mg标题化合物。lc-ms(方法a)(esi+):m/z256(m+h)⁺；¹h-nmr(300mhz,cd3od)δ7.51(d,j＝8.7hz,2h),7.44(d,j＝8.7hz,2h),6.60(s,1h),5.18(s,2h),2.36(s,3h),2.15(s,3h)。

步骤3合成1-(4-(羟基甲基)苯基)-5-甲基-1h-吡唑-3-甲腈：

向乙酸4-(3-氰基-5-甲基-1h-吡唑-1-基)苯甲酯(390mg，1.53mmol)于thf(40ml)和水(5ml)中的溶液中一次性添加氢氧化锂(128mg，3.06mmol)。在室温下搅拌反应3小时。tlc分析指示反应完成后，用冰水(10ml)淬灭反应。用ea(10ml×2)萃取所得混合物并分离各层。将合并的有机层经硫酸钠(10g)干燥，过滤，并浓缩，得到300mg粗标题化合物。lc-ms(方法a)(esi+):m/z214(m+h)⁺；¹h-nmr(300mhz,cd3od)δ7.56(d,j＝8.4hz,2h),7.47(d,j＝8.4hz,2h),6.75(s,1h),4.70(s,2h),2.37(s,3h)。

步骤4：合成1-(4-(氯甲基)苯基)-5-甲基-1h-吡唑-3-甲腈：

向1-(4-(羟基甲基)苯基)-5-甲基-1h-吡唑-3-甲腈(300mg，0.96mmol)于dce(6ml)中的溶液中一次性添加socl2(341mg，2.87mmol)。添加后，在60℃下搅拌反应1小时。tlc分析指示反应混合物完成后，将反应混合物真空浓缩至干，得到330mg粗标题化合物。lc-ms(方法a)(esi+):m/z232(m+h)⁺；¹h-nmr(300mhz,cd3od)δ7.55(d,j＝8.4hz,2h),7.44(d,j＝8.4hz,2h),6.10(s,1h),4.65(s,2h),2.38(s,3h)。

步骤5：合成1-(4-((6-氯-1h-吡唑并[3,4-d]嘧啶-1-基)甲基)苯基)-5-甲基-1h-吡唑-3-甲腈(i-53)：

向1-(4-(氯甲基)苯基)-5-甲基-1h-吡唑-3-甲腈(330mg，1.43mmol)于dmf(5ml)中的溶液中添加6-氯-1h-吡唑并[3,4-d]嘧啶(220mg，1.43mmol)和碳酸钾(590mg，4.29mmol)。添加后，在70℃下搅拌反应1小时。tlc分析指示反应完成后，用水(10ml)淬灭反应并用ea(10ml×2)萃取。用水洗涤合并的有机相，经硫酸钠(10g)干燥，过滤，并真空浓缩。将残余物通过硅胶色谱法(pe:ea＝10:1至2:1)纯化，得到188mg标题化合物。lc-ms(方法a)(esi+):m/z350(m+h)⁺；¹h-nmr(300mhz,cd3od)δ9.07(s,1h),8.20(s,1h),7.52(d,j＝8.4hz,2h),7.41(d,j＝8.4hz,2h),6.58(s,1h),5.71(s,2h),2.36(s,3h)。

制备通用中间体i-54：

步骤1：合成3-(三氟甲基)-1h-吡唑-5-甲酸甲酯：

在室温下，向丙炔酸甲酯2(500mg，5.94mmol)于dcm(4.0ml)中的溶液中一次性添加nano2水溶液(613mgnano2于2.0ml水中)。添加后，用冰水浴冷却反应物并经5分钟将2,2,2-三氟乙胺盐酸盐1(1.2g，8.9mmol)逐份添加至反应物中。接着，在0℃下搅拌反应1小时，接着在室温下搅拌过夜。用水(30ml)淬灭混合物并用dcm(30ml×2)萃取。将有机层经硫酸钠(20g)干燥，过滤并浓缩，得到1.1g粗标题化合物。lc-ms(方法a)(esi+):m/z195(m+h)⁺；¹h-nmr(300mhz,cdcl3)δ11.41(brs,1h),7.10(s,1h),3.98(s,3h)。

步骤2：合成1-(4-(乙酰氧基甲基)苯基)-3-(三氟甲基)-1h-吡唑-5-甲酸甲酯：

向3-(三氟甲基)-1h-吡唑-5-甲酸甲酯3(870mg，4.48mmol)和(4-(乙酰氧基甲基)苯基)硼酸(1.1g，5.8mmol)于dcm(20ml)和dce(20ml)中的混合物中添加cu(oac)2(1.2g，6.7mmol)和吡啶(709mg，8.96mmol)。接着，在40℃下搅拌反应过夜。通过tlc分析指示反应完成后，过滤混合物，并用dcm(30ml)洗涤滤饼。用水(30ml×2)洗涤合并的滤液，经硫酸钠(30g)干燥，过滤并浓缩。将残余物通过硅胶色谱法(洗脱剂：pe/ea＝9/1)纯化，得到1.1g标题化合物。lc-ms(方法a)(esi+):m/z343(m+h)⁺；¹h-nmr(300mhz,cdcl3)δ7.43-7.51(m,4h),7.08(s,1h),5.18(s,2h),3.84(s,3h),2.14(s,3h)。

步骤3：合成1-(4-(羟基甲基)苯基)-3-(三氟甲基)-1h-吡唑-5-甲酰胺：

向饱和甲醇的氨溶液(10ml，7n)中一次性添加1-(4-(乙酰氧基甲基)苯基)-3-(三氟甲基)-1h-吡唑-5-甲酸甲酯5(1.1g，3.2mmol)。在密封管中，在50℃下搅拌反应6小时。通过tlc分析指示反应完成后，用饱和氯化铵溶液混合物(40ml)淬灭并用ea(50ml×2)萃取。用水(30ml)、盐水(30ml)洗涤合并的有机层，经硫酸钠(30g)干燥，过滤并浓缩。将残余物通过硅胶色谱法(洗脱剂：dcm/meoh＝50/1至20/1)纯化，得到530mg标题化合物。lc-ms(方法a)(esi+):m/z286(m+h)⁺；¹h-nmr(300mhz,cd3od)δ7.43-7.51(m,4h),7.19(s,1h),4.68(s,2h)。

步骤4：合成1-(4-(羟基甲基)苯基)-3-(三氟甲基)-1h-吡唑-5-甲腈：

所述化合物是根据i-44的步骤4的程序合成。lc-ms(方法a)(esi+):m/z267(m+h)⁺；¹h-nmr(300mhz,cdcl3)δ7.72(d,j＝8.7hz,2h),7.58(d,j＝8.4hz,2h),7.27(s,1h),4.83(s,2h)。

步骤5：合成1-(4-(氯甲基)苯基)-3-(三氟甲基)-1h-吡唑-5-甲腈：

所述化合物是根据制备通用中间体i-8的程序合成。lc-ms(方法a)(esi+):m/z286(m+h)⁺；¹h-nmr(300mhz,cdcl3)δ7.74(d,j＝8.1hz,2h),7.61(d,j＝8.1hz,2h),7.29(s,1h),4.66(s,2h)。

步骤6：合成1-(4-((6-氯-1h-吡唑并[3,4-d]嘧啶-1-基)甲基)苯基)-3-(三氟甲基)-1h-吡唑-5-甲腈(i-54)：

所述化合物是根据制备通用中间体i-8的程序合成。lc-ms(方法a)(esi+):m/z404(m+h)⁺；¹h-nmr(300mhz,cdcl3)δ9.08(s,1h),8.20(s,1h)7.71(d,j＝8.4hz,2h),7.58(d,j＝8.4hz,2h),7.27(s,1h),5.72(s,2h)。

制备通用中间体i-56：

步骤1：合成4-甲氧基-1h-咪唑：

在室温下，向4-溴-1h-咪唑1(15.0g，102mmol)于naome溶液(150ml)中的搅拌溶液中添加碘化铜(3.87g，20.4mmol)。将反应混合物加热至100℃，保持16小时。通过tlc监测反应进展。完成后，减压浓缩反应混合物。将粗化合物通过硅胶色谱法，用在己烷中的0-80％ea洗脱来纯化，得到标题化合物(1.50g)。¹h-nmr(400mhz,dmso-d6)δ11.61(br.s,1h),7.25(brs,1h),6.39(brs,1h),3.64(s,3h)。

步骤2：合成1-异丙基-4-甲氧基-1h-咪唑：

在室温下，向4-甲氧基-1h-咪唑2(1.50g，15.3mmol)于thf(15ml)中的搅拌溶液中添加cs2co3(9.90g，30.6mmol)和异丙基碘(3.88g，23.0mmol)。接着，将反应混合物加热至60℃，保持16小时。通过tlc监测反应进展。完成后，用水(50ml)淬灭反应混合物并用ea(3×30ml)萃取。将有机层经无水硫酸钠干燥，过滤并减压浓缩。将粗化合物通过尺寸硅胶色谱法，使用于己烷中的0-50％ea作为洗脱剂进行纯化，得到标题化合物(1.00g)。lc-ms(方法b)(esi+):m/z140.98(m+h)⁺；¹h-nmr(400mhz,dmso-d6)δ7.29(s,1h),6.55(s,1h),4.26(td,j＝6.79,13.33hz,1h),3.63(d,j＝0.98hz,3h),1.35(dd,j＝0.98,6.85hz,6h)。

步骤3：合成2-溴-1-异丙基-4-甲氧基-1h-咪唑：

在-78℃下，向1-异丙基-4-甲氧基-1h-咪唑3(1.00g，7.14mmol)于thf(10ml)中的搅拌溶液中逐滴添加n-buli(1.6m于己烷中的溶液，6.69ml，10.7mmol)。在-78℃下，将所得溶液搅拌15分钟，接着添加cbr4(3.50g，10.7mmol)。使反应混合物升温至室温并搅拌16小时。通过tlc监测反应进展。完成后，用饱和nh4cl溶液(30ml)淬灭反应混合物并用ea(3×50ml)萃取。将有机层经无水硫酸钠干燥，过滤并减压浓缩。将粗化合物通过硅胶色谱法，使用于己烷中的0-30％ea作为洗脱剂进行纯化，得到标题化合物(0.700g)。lc-ms(方法b)(esi+):m/z221.19(m+h)⁺；¹h-nmr(400mhz,dmso-d6)δ6.81(s,1h),4.34(td,j＝6.79,13.33hz,1h),3.65(s,3h),1.34(d,j＝6.85hz,6h)。

步骤4：合成4-(1-异丙基-4-甲氧基-1h-咪唑-2-基)苯甲醛：

向2-溴-1-异丙基-4-甲氧基-1h-咪唑4(0.700g，3.21mmol)于二噁烷:h2o(15:3ml)中的搅拌溶液中添加k3po4(1.36g，6.42mmol)和(4-甲酰基苯基)硼酸5(0.621g，4.17mmol)。用氩使所得混合物脱气10分钟，接着在密封管中，用xphos(0.152g，0.321mmol)和x-phos-pd-g2(0.126g，0.160mmol)处理。再用氩使反应混合物脱气10分钟，接着在100℃下加热2小时。通过tlc监测反应进展。完成后，将反应混合物冷却至室温，用水(20ml)淬灭并用ea(3×30ml)萃取。将有机层经无水硫酸钠干燥，过滤并减压浓缩。将粗化合物通过硅胶色谱法，使用于己烷中的0-20％ea作为洗脱剂进行纯化，得到标题化合物(0.400g)。

步骤5：合成(4-(1-异丙基-4-甲氧基-1h-咪唑-2-基)苯基)甲醇：

在0℃下，向4-(1-异丙基-4-甲氧基-1h-咪唑-2-基)苯甲醛6(0.400g，1.64mmol)于甲醇(4ml)中的搅拌溶液中添加硼氢化钠(0.063g，1.64mmol)。使反应混合物升温至室温并搅拌2小时。通过tlc监测反应进展。完成后，用水(10ml)淬灭反应混合物并用ea(3×30ml)萃取。将有机层经无水硫酸钠干燥，过滤并减压浓缩。将粗化合物通过硅胶色谱法，使用于己烷中的0-70％ea作为洗脱剂进行纯化，得到标题化合物(0.250g)。lc-ms(方法b)(esi+):m/z247.04(m+h)⁺；¹h-nmr(400mhz,dmso-d6)δ7.37-7.46(m,4h),6.75(s,1h),4.54(d,j＝5.87hz,2h),4.43(tt,j＝6.79,13.27hz,2h),3.70(s,3h),1.35(d,j＝6.85hz,6h)。

步骤6：合成6-氯-1-(4-(1-异丙基-4-甲氧基-1h-咪唑-2-基)苯甲基)-1h-吡唑并[3,4-d]嘧啶(i-56)：

在0℃下，向(4-(1-异丙基-4-甲氧基-1h-咪唑-2-基)苯基)甲醇7(0.250g，1.02mmol)于thf(4ml)中的搅拌溶液中添加6-氯-1h-吡唑并[3,4-d]嘧啶(0.156g，1.02mmol)、dead(0.357g，2.03mmol)和tpp(0.532g，2.03mmol)。在室温下将反应混合物搅拌1小时。通过tlc监测反应进展。完成后，用水(20ml)淬灭反应混合物并用ea(3×30ml)萃取。将有机层经无水硫酸钠干燥，过滤并减压浓缩。将粗化合物通过硅胶色谱法，使用于己烷中的0-50％ea作为洗脱剂进行纯化，得到标题化合物(0.120g)。lc-ms(方法b)(esi+):m/z383.04(m+h)⁺；¹h-nmr(400mhz,dmso-d6)δ9.32(s,1h),8.51(s,1h),7.45(d,j＝8.31hz,2h),7.34(d,j＝8.31hz,2h),6.76(s,1h),5.70(s,2h),4.36-4.42(m,1h),3.68(s,3h),1.33(d,j＝6.85hz,6h)。

制备通用中间体i-57：

步骤1：合成4-溴-1-异丙基-1h-咪唑：

在室温下，向4-溴-1h-咪唑1(10.0g，68.0mmol)于丙酮(200ml)中的搅拌溶液中添加cs2co3(22.1g，74.8mmol)和异丙基碘(12.7g，74.8mmol)。接着，在55℃下将反应混合物加热15小时。通过tlc监测反应进展。完成后，将反应混合物冷却至室温并通过硅藻土垫过滤。减压浓缩滤液。将粗化合物通过硅胶色谱法，使用于己烷中的0-30％ea作为洗脱剂进行纯化，得到标题化合物(9.00g)。lc-ms(方法c)(esi+):m/z191(m+h)⁺；¹h-nmr(400mhz,dmso-d6)δ7.69(d,j＝1.00hz,1h),7.43(d,j＝1.50hz,1h),4.39(td,j＝6.73,13.46hz,1h),1.38(d,j＝6.98hz,6h)。

步骤2：合成1-异丙基-1h-咪唑-4-甲腈：

在室温下，向4-溴-1-异丙基-1h-咪唑2(5.00g，26.4mmol)于dma(50ml)中的搅拌溶液中添加zn(cn)2(6.17g，52.9mmol)。接着，用氩使所得混合物脱气10分钟。在室温下，向所得反应混合物中添加pd2(dba)3(2.40g，2.64mmol)和1,1'-双(二苯基膦基)二茂铁(2.92g，5.29mmol)。接着在密封管中，在130℃下将反应混合物加热6小时。通过tlc监测反应进展。完成后，将反应混合物冷却至室温，用氨水溶液(30ml)淬灭并用ea(100ml)萃取。用水(2×200ml)洗涤有机层，经无水硫酸钠干燥，过滤并减压浓缩。将粗化合物通过硅胶色谱法，使用于己烷中的10-40％ea作为洗脱剂进行纯化，得到标题化合物(2.10g)。lc-ms(方法b)(esi+):m/z135.9(m+h)⁺；¹h-nmr(400mhz,dmso-d6)δ8.27(s,1h),7.98(s,1h),4.49(五重峰,j＝6.60,13.21hz,1h),1.41(d,j＝6.85hz,6h)。

步骤3：合成2-溴-1-异丙基-1h-咪唑-4-甲腈：

在室温下，向甲基1-异丙基-1h-咪唑-4-甲腈3(2.00g，14.79mmol)于dmf(20ml)中的搅拌溶液中添加nbs(5.26g，29.6mmol)。将所得混合物搅拌4小时，并通过tlc监测反应进展。完成后，用水(50ml)淬灭反应混合物并用ea(3×50ml)萃取。将合并的有机层经无水硫酸钠干燥，过滤并减压浓缩。将粗化合物通过硅胶色谱法，使用于己烷中的10-60％ea纯化，得到标题化合物(1.50g)。lc-ms(方法b)(esi-)；m/z213.8(m-h)；¹h-nmr(400mhz,dmso-d6)δ8.25(s,1h),4.40-4.49(m,1h),1.45(d,j＝6.48hz,6h)。

步骤4：合成2-(4-甲酰基苯基)-1-异丙基-1h-咪唑-4-甲腈：

向2-溴-1-异丙基-1h-咪唑-4-甲腈4(0.840g，5.60mmol)于二噁烷:h2o(2:1)(75ml)中的搅拌溶液中添加cs2co3(3.64g，11.2mmol)和(4-甲酰基苯基)硼酸5(1.2g，5.60mmol)。用氩使所得混合物脱气10分钟。在室温下，向反应混合物中添加三苯基膦(0.586g，2.24mmol)和pd(oac)2(0.251g，1.12mmol)。在密封管中，在80℃下将反应混合物加热2小时。通过tlc监测反应进展。完成后，将反应混合物冷却至室温，用水(10ml)稀释并用ea(60ml)萃取。分离有机层，经无水硫酸钠干燥，过滤并减压浓缩。将粗化合物通过硅胶色谱法，使用于己烷中的10-40％ea作为洗脱剂进行纯化，得到标题化合物(0.800g)。lc-ms(方法b)(esi+):m/z240.10(m+h)⁺；¹h-nmr(400mhz,dmso-d6)δ10.11(s,1h),8.32(s,1h),8.11(d,j＝7.83hz,2h),7.78(d,j＝7.83hz,2h),4.33(td,j＝6.42,13.08hz,1h),1.42(d,j＝6.85hz,6h)。

步骤5：合成2-(4-(羟基甲基)苯基)-1-异丙基-1h-咪唑-4-甲腈：

在10℃下，向2-(4-甲酰基苯基)-1-异丙基-1h-咪唑-4-甲腈6(0.750g，3.134mmol)于甲醇(15ml)中的搅拌溶液中添加硼氢化钠(0.059g，1.567mmol)。在相同温度下，将所得混合物搅拌30分钟。通过tlc监测反应进展。完成后，用水(50ml)淬灭反应混合物并用dcm(100ml)萃取。将有机层经无水硫酸钠干燥，过滤并减压浓缩。将粗化合物通过硅胶色谱法，使用于己烷中的10-80％ea作为洗脱剂进行纯化，得到标题化合物(0.700g)。lc-ms(方法b)(esi+):m/z242(m+h)⁺；¹h-nmr(400mhz,dmso-d6)δ8.23(s,1h),7.51-7.55(m,2h),7.44-7.49(m,2h),5.34(t,j＝5.87hz,1h),4.59(d,j＝5.87hz,2h),4.29(td,j＝6.60,13.21hz,1h),1.40(d,j＝6.85hz,6h)。

步骤6：合成2-(4-((6-氯-1h-吡唑并[3,4-d]嘧啶-1-基)甲基)苯基)-1-异丙基-1h-咪唑-4-甲腈(i-57)：

在室温下，向2-(4-(羟基甲基)苯基)-1-异丙基-1h-咪唑-4-甲腈7(0.319g，2.07mmol)和tpp(0.812g，3.11mmol)于thf(5ml)中的搅拌溶液中添加dead(0.540g，3.11mmol)和6-氯-1h-吡唑并[3,4-d]嘧啶(0.500g，2.07mmol)。在室温下，将所得混合物搅拌1小时，并通过tlc监测反应进展。完成后，减压浓缩反应混合物，并将残留残余物溶解于水(50ml)中并用ea(50ml)萃取。将有机层经无水硫酸钠干燥，过滤并减压浓缩。将粗化合物通过硅胶色谱法，使用于己烷中的0-50％ea进行纯化，得到标题化合物(0.250g)。lc-ms(方法b)(esi+):m/z377.9(m+h)⁺。

以下中间体是根据针对i-57的制备方法，由4-硝基-1h-咪唑制备：

制备通用中间体i-59：

步骤1：合成4-(4-(三氟甲基)-1-((2-(三甲基硅基)乙氧基)甲基)-1h-咪唑-2-基)苯甲酸甲酯：

经5分钟时间向4-(4-(三氟甲基)-1h-咪唑-2-基)苯甲酸甲酯(14.5g，53.0mmol)于thf(300ml)中的冰冷却溶液中逐份添加nah(60％于矿物油中的分散液)(3.23g，80.0mmol)。在相同温度下将所得混合物搅拌30分钟，接着经30分钟时间逐滴添加sem-cl(14.2ml，80.0mmol)。在室温下再将反应混合物搅拌3小时。通过tlc监测反应进展。完成后，用冰水淬灭反应混合物并用ea萃取。将有机层经无水硫酸钠干燥，过滤，并减压浓缩。将粗化合物通过硅胶色谱法，使用于己烷中的0-3.5％ea纯化，得到15.00g标题化合物和1.20g非所需的区域异构体。lc-ms(方法b)(esi+):m/z400.98(m+h)⁺；¹h-nmr(400mhz,dmso-d6)δ8.23(s,1h),8.06(d,j＝7.8hz,2h),7.96(d,j＝8.3hz,2h),5.44(s,2h),3.87(s,3h),3.57(t,j＝7.8hz,2h),0.83(t,j＝8.1hz,2h),-0.06(s,9h)。

步骤3：合成(4-(4-(三氟甲基)-1-((2-(三甲基硅基)乙氧基)甲基)-1h-咪唑-2-基)苯基)甲醇：

在0℃下，向4-(4-(三氟甲基)-1-((2-(三甲基硅基)乙氧基)甲基)-1h-咪唑-2-基)苯甲酸甲酯(10.0g，25.0mmol)于thf(200ml)中的搅拌溶液中添加dibal-h(1m于甲苯中的溶液，125ml，125mmol)，并在室温下将反应混合物搅拌2小时。通过tlc监测反应进展。完成后，将水添加至反应混合物并用ea萃取。将有机层经无水硫酸钠干燥，过滤，并减压浓缩，得到8.10g标题化合物。lc-ms(方法b)(esi+):m/z372.97(m+h)⁺；¹h-nmr(400mhz,dmso-d6)δ8.13(s,1h),7.73(d,j＝8.3hz,2h),7.43(d,j＝8.3hz,2h),5.36(s,2h),5.29(t,j＝5.6hz,1h),4.54(d,j＝5.9hz,2h),3.56(t,j＝8.1hz,2h),0.79-0.86(m,2h),-0.04(s,9h)。

步骤4：合成2-(4-(氯甲基)苯基)-4-(三氟甲基)-1-((2-(三甲基硅基)乙氧基)甲基)-1h-咪唑：

在0℃下，向(4-(4-(三氟甲基)-1-((2-(三甲基硅基)乙氧基)甲基)-1h-咪唑-2-基)苯基)甲醇(2.50g，6.72mmol)于dcm(50ml)中的搅拌溶液中添加socl2(1.46ml，20.1mmol)并在室温下将反应混合物搅拌30分钟。通过tlc监测反应进展。完成后，在0℃下，用饱和nahco3溶液(约50ml)淬灭反应混合物，用水(200ml)稀释，并用dcm(2×200ml)萃取。将合并的有机层经无水硫酸钠干燥，过滤，并减压浓缩，得到2.40g标题化合物，该化合物不经进一步纯化即以原样用于下一反应。lc-ms(方法b)(esi+):m/z390.85(m+h)⁺；¹h-nmr(400mhz,cdcl3)δ7.81(d,j＝7.9hz,2h),7.51(d,j＝8.4hz,2h),7.47(s,1h),5.30(s,2h),4.64(s,2h),3.62(t,j＝8.1hz,2h),0.91-1.01(m,2h),-0.06(m,9h)。

步骤5：合成6-氯-1-(4-(4-(三氟甲基)-1-((2-(三甲基硅基)乙氧基)甲基)-1h-咪唑-2-基)苯甲基)-1h-吡唑并[3,4-d]嘧啶(i-59)：

在35℃下，将2-(4-(氯甲基)苯基)-4-(三氟甲基)-1-((2-(三甲基硅基)乙氧基)甲基)-1h-咪唑(2.52g，6.46mmol)、6-氯-1h-吡唑并[3,4-d]嘧啶(1.00g，6.46mmol)和k2co3(2.32g，16.10mmol)于dmf(15ml)中的溶液搅拌16小时。通过tlc和lcms监测反应进程。完成后，用冷水(100ml)稀释反应混合物并用ea(3×200ml)萃取。用冰冷的水(3×200ml)，随后盐水(200ml)洗涤合并的有机层。将有机层经无水硫酸钠干燥，过滤，并减压浓缩。将粗化合物通过硅胶色谱法，使用于己烷中的50-100％ea纯化，得到1.25g标题化合物。lc-ms(方法b)(esi+):m/z509.01(m+h)⁺；¹h-nmr(400mhz,cdcl3)δ9.06(s,1h),8.19(s,1h),7.78(d,j＝7.4hz,2h),7.41-7.49(m,3h),5.70(s,2h),5.26(s,2h),3.59(t,j＝7.9hz,2h),0.94(t,j＝8.1hz,2h),-0.01(s,9h)。

制备通用中间体i-60：

步骤1：合成4-(5-甲基-2-(三氟甲基)噻唑-4-基)苯甲醛：

向4-溴-5-甲基-2-(三氟甲基)噻唑1(1.00g，4.10mmol)于二噁烷:h2o(4:1，12.5ml)中的搅拌溶液中添加k3po4(1.73g，8.20mmol)、(4-甲酰基苯基)硼酸2(0.730g，4.92mmol)并用氩使混合物脱气15分钟。在室温下，向所得反应混合物中添加x-phos(0.195g，0.410mmol)和pd-xphos-g2(0.161g，0.205mmol)。在密封管中，在100℃下再将反应混合物加热4小时。通过tlc监测反应进展。完成后，将反应混合物冷却至室温，用水(50ml)稀释并用ea(3×50ml)萃取。将合并的有机层经无水硫酸钠干燥，过滤并减压浓缩。将粗化合物通过硅胶色谱法，使用于己烷中的10-50％ea作为洗脱剂进行纯化，得到标题化合物(1.00g)。lc-ms(方法b)(esi+):m/z271.99(m+h)⁺；¹h-nmr(400mhz,dmso-d6)δ10.08(s,1h),8.05(d,j＝7.98hz,2h),7.94-7.98(m,2h),2.73(s,3h)。

步骤2：合成(4-(5-甲基-2-(三氟甲基)噻唑-4-基)苯基)甲醇：

向4-(5-甲基-2-(三氟甲基)噻唑-4-基)苯甲醛3(1.00g，3.690mmol)于甲醇(10ml)中的冰冷的溶液中添加硼氢化钠(0.140g，3.690mmol)。使反应混合物升温至室温，接着搅拌1小时。通过tlc监测反应进展。完成后，用水(10ml)淬灭反应混合物并减压浓缩至干。将所得粗残余物溶解于水(20ml)中并用ea(2×30ml)萃取。将合并的有机层经无水硫酸钠干燥，过滤并减压浓缩。将粗化合物通过硅胶色谱法，使用于己烷中的0-50％ea进行纯化，得到标题化合物(0.800g)。lc-ms(方法b)(esi+):m/z273.95(m+h)⁺；¹h-nmr(400mhz,dmso-d6)δ7.66(d,j＝7.82hz,2h),7.45(d,j＝7.83hz,2h),5.27(t,j＝5.62hz,1h),4.56(d,j＝5.87hz,2h),2.66(s,3h)。

步骤3：合成4-(4-((6-氯-1h-吡唑并[3,4-d]嘧啶-1-基)甲基)苯基)-5-甲基-2-(三氟甲基)噻唑(i-60)：

在室温下，向(4-(5-甲基-2-(三氟甲基)噻唑-4-基)苯基)甲醇4(0.500g，1.831mmol)于thf(10ml)中的搅拌溶液中添加6-氯-1h-吡唑并[3,4-d]嘧啶(0.282g，1.831mmol)、dtad(0.842g，3.662mmol)和tpp(0.959g，3.662mmol)，并将混合物搅拌2小时。通过tlc监测反应进展。完成后，用水(20ml)淬灭反应混合物并用ea(2×30ml)萃取。将合并的有机层经无水硫酸钠干燥，过滤并减压浓缩。将粗化合物通过硅胶色谱法，使用于己烷中的0-50％ea进行纯化，得到标题化合物(0.450g)。lc-ms(方法b):(esi+):m/z410.02(m+h)⁺；¹h-nmr(400mhz,dmso-d6)δ9.32(s,1h),8.52(s,1h),7.67(d,j＝7.98hz,2h),7.39(d,j＝7.98hz,2h),5.71(s,2h),2.63(s,3h)。

制备通用中间体i-61：

步骤1：合成乙酸4-(2-溴乙酰基)苯酯：

向乙酸4-乙酰基苯酯1(5.00g，28.08mmol)于乙酸(50ml)中的冰冷的溶液中添加溴(1.15ml，22.47mmol)，并在室温下将反应混合物搅拌4小时。通过tlc监测反应进展。完成后，将反应混合物倒至冰冷的水(10ml)上并将所得固体收集于布氏漏斗(buchnerfunnel)上。用水(20ml)洗涤固体并减压干燥，得到粗标题化合物(5.10g)。lc-ms(方法b)(esi+):m/z258.95(m+h)⁺；¹h-nmr(400mhz,cdcl3)δ8.16(d,j＝7.98hz,2h),8.05(d,j＝8.48hz,2h),4.47(s,2h),3.96(s,3h)。

步骤2：合成4-(2-(三氟甲基)噻唑-4-基)苯甲酸甲酯：

在室温下，向乙酸4-(2-溴乙酰基)苯酯2(0.700g，2.73mmol)于甲苯(15ml)中的搅拌溶液中添加2,2,2-三氟乙烷硫酰胺(1.05g，8.20mmol)，并在密封管中，在100℃下将反应混合物加热16小时。通过tlc监测反应进展。完成后，将反应混合物冷却至室温并减压浓缩。将粗化合物通过硅胶色谱法，使用于己烷中的5-20％ea进行纯化，得到标题化合物(0.700g)。¹h-nmr(400mhz,cdcl3)δ8.13(d,j＝7.98hz,2h),8.01(d,j＝8.48hz,2h),7.82(s,1h),3.95(s,3h)。

步骤3：合成(4-(2-(三氟甲基)噻唑-4-基)苯基)甲醇：

向4-(2-(三氟甲基)噻唑-4-基)苯甲酸甲酯3(0.500g，1.74mmol)于thf(5ml)中的冰冷的溶液中逐滴添加dibal-h(5.22ml，5.22mmol，1.0m于thf中的溶液)。添加后，在室温下将混合物搅拌1小时。通过tlc监测反应进展。完成后，用饱和nh4cl溶液(5ml)淬灭反应混合物并用ea(3×10ml)萃取。将合并的有机层经无水硫酸钠干燥，过滤并减压浓缩。将粗化合物通过硅胶色谱法，使用于己烷中的1-20％ea作为洗脱剂进行纯化，得到(0.400g)。lc-ms(方法b)(esi+):m/z260.00(m+h)⁺；¹h-nmr(400mhz,dmso-d6)δ8.54(s,1h),7.96(d,j＝7.83hz,2h),7.44(d,j＝8.31hz,2h),5.27(t,j＝5.87hz,1h),4.55(d,j＝5.38hz,2h)。

步骤4：合成4-(4-((6-氯-1h-吡唑并[3,4-d]嘧啶-1-基)甲基)苯基)-2-(三氟甲基)噻唑(i-61)：

在室温下，向(4-(2-(三氟甲基)噻唑-4-基)苯基)甲醇4(0.400g，1.544mmol)和tpp(0.606g，2.316mmol)于thf(5ml)中的搅拌溶液中添加dead(0.363g，2.316mmol)和6-氯-1h-吡唑并[3,4-d]嘧啶(0.214g，1.389mmol)并在室温下搅拌30分钟。通过tlc监测反应进展。完成后，减压浓缩反应混合物。将粗化合物通过硅胶色谱法，使用于己烷中的0-30％ea作为洗脱剂进行纯化，得到标题化合物(0.350g)。¹h-nmr(400mhz,dmso-d6)δ9.31(s,1h),8.55(s,1h),8.51(s,1h),7.96(d,j＝8.31hz,2h),7.38(d,j＝7.83hz,2h),5.69(s,2h)。

制备通用中间体i-62：

步骤1：合成1-(4-溴苯基)丙-2-炔-1-醇：

在氮气氛下，向4-溴苯甲醛1(5.00g，27.0mmol)于无水thf(75ml)中的冰冷的溶液中逐滴添加乙炔基溴化镁(0.5m于thf中的溶液，119ml，67.6mmol)。使反应混合物升温至室温，接着搅拌3小时。通过tlc监测反应进展。完成后，用稀hcl(150ml)淬灭反应混合物并用ea(3×50ml)萃取。将合并的有机层经无水硫酸钠干燥，过滤并减压浓缩。将粗化合物通过硅胶色谱法，使用于己烷中的10-20％ea作为洗脱剂进行纯化，得到标题化合物(3.00g)。lc-ms(方法b)(esi+):m/z212.00(m+h)⁺；¹h-nmr(400mhz,dmso-d6)δ7.56(d,j＝7.98hz,2h),7.41(d,j＝7.98hz,2h),6.15(d,j＝5.98hz,1h),5.33-5.37(m,1h),3.54(d,j＝2.49hz,1h)。

步骤2：合成n-(1-(4-溴苯基)丙-2-炔-1-基)乙酰胺：

在-10℃下，向1-(4-溴苯基)丙-2-炔-1-醇2(1.00g，4.76mmol)于乙腈(20ml)中的搅拌溶液中添加硫酸钠(0.676g，4.76mmol)并搅拌5分钟。向反应混合物中逐滴添加浓h2so4(2.33g，23.8mmol)。在室温下，将所得反应物搅拌16小时。通过tlc监测反应进展。完成后，将反应混合物倒入冰冷的水中(50ml)，使用碳酸钠碱化并用ea(3×30ml)萃取。将合并的有机层经无水硫酸钠干燥，过滤并减压浓缩。将粗化合物通过硅胶色谱法，使用于己烷中的30-40％ea作为洗脱剂进行纯化，得到标题化合物(0.710g)。lc-ms(方法c)(esi+):m/z252.00(m)⁺；¹h-nmr(400mhz,dmso-d6)δ8.87(d,j＝8.31hz,1h),7.58(d,j＝8.31hz,2h),7.37(d,j＝8.31hz,2h),5.79(d,j＝8.31hz,1h),3.50(d,j＝2.45hz,1h),1.86(s,3h)。

步骤3：合成1-(4-溴苯基)丙-2-炔-1-胺：

在室温下，向n-(1-(4-溴苯基)丙-2-炔-1-基)乙酰胺3(0.700g，2.79mmol)于甲醇(15ml)中的搅拌溶液中添加6nhcl(10ml)。在100℃下，将反应混合物加热16小时。通过tlc监测反应进展。完成后，减压浓缩反应混合物。将所得粗残余物溶解于水(20ml)和ea(30ml)的混合物中，接着使用固体na2co3中和。用ea(2×10ml)萃取水层。将合并的有机层经无水硫酸钠干燥，过滤并减压浓缩。将粗化合物通过硅胶色谱法，使用于己烷中的25-30％ea进行纯化，得到标题化合物(0.400g)。¹h-nmr(400mhz,dmso-d6)δ7.51-7.56(m,2h),7.45(d,j＝7.98hz,2h),4.67(s,1h),3.33(brs,1h,dmso溶剂合并于h2o峰中),2.28(brs,2h)。

步骤4：合成n-(1-(4-溴苯基)丙-2-炔-1-基)-2,2,2-三氟乙酰胺:

在室温下，向1-(4-溴苯基)丙-2-炔-1-胺4(0.350g，1.67mmol)于dmf(5ml)中的搅拌溶液中添加碳酸钾(0.277g，2.01mmol)，随后添加三氟乙酸酐(0.28ml，0.42g，2.01mmol)。在室温下将反应混合物搅拌1小时。通过tlc监测反应进展。完成后，将反应混合物倒至冰水(30ml)上并用ea(2×20ml)萃取。将合并的有机层经无水硫酸钠干燥，过滤并减压浓缩。将粗化合物通过硅胶色谱法，使用于己烷中的4-5％ea作为洗脱剂进行纯化，得到标题化合物(0.260g)。¹h-nmr(400mhz,cdcl3)δ7.54(d,j＝8.48hz,2h),7.40(d,j＝8.48hz,2h),6.70(brs,1h),5.95(dd,j＝1.75,8.23hz,1h),2.63(d,j＝2.49hz,1h)。

步骤5：合成4-(4-溴苯基)-5-甲基-2-(三氟甲基)噁唑：

在0℃下，向n-(1-(4-溴苯基)丙-2-炔-1-基)-2,2,2-三氟乙酰胺5(0.250g，0.819mmol)于无水thf(5ml)中的搅拌溶液中添加60％氢化钠于油中的分散液(0.033g，0.82mmol)。使反应混合物升温至室温，接着搅拌1小时。通过tlc监测反应进展。完成后，将反应混合物倒入冰冷的水(30ml)中，充分搅拌并用ea(2×20ml)萃取。将合并的有机层经无水硫酸钠干燥，过滤并减压浓缩。将粗化合物通过硅胶色谱法，使用于己烷中的3-5％ea作为洗脱剂进行纯化，得到标题化合物(0.200g)。lc-ms(方法b)(esi+):m/z308.08(m+h)⁺；¹h-nmr(400mhz,cdcl3)δ7.52-7.61(m,4h),2.61(s,3h)。

步骤6：合成4-(5-甲基-2-(三氟甲基)噁唑-4-基)苯甲酸乙酯：

在压力小瓶中，向4-(4-溴苯基)-5-甲基-2-(三氟甲基)噁唑6(0.200g，0.655mmol)和乙醇(10ml)的搅拌溶液中添加三乙胺(0.180ml，1.31mmol)。用氩使所得混合物脱气10分钟，接着在室温下用pd(dppf)cl2(0.048g，0.065mmol)处理。接着，在一氧化碳气氛(30psi压力)下，在80℃下将反应混合物加热16小时。通过tlc监测反应进展。完成后，减压浓缩反应混合物。将粗化合物通过硅胶色谱法，使用于己烷中的5-10％ea作为洗脱剂进行纯化，得到标题化合物(0.170g)。lc-ms(方法b)(esi+):m/z299.80(m+h)⁺；¹h-nmr(400mhz,cdcl3)δ8.13(d,j＝8.31hz,2h),7.76(d,j＝8.31hz,2h),4.40(q,j＝7.17hz,2h),2.66(s,3h),1.42(t,j＝7.09hz,3h)。

步骤7：合成(4-(5-甲基-2-(三氟甲基)噁唑-4-基)苯基)甲醇：

在0℃下，向4-(5-甲基-2-(三氟甲基)噁唑-4-基)苯甲酸乙酯7(0.170g，0.568mmol)于无水thf(5ml)中的搅拌溶液中添加dibal-h(1m于甲苯中的溶液，0.850ml，0.850mmol)。使反应混合物升温至室温，接着搅拌1小时。通过tlc监测反应进展。完成后，用稀hcl(5ml)淬灭反应混合物并用ea(2×20ml)萃取。将合并的有机层经无水硫酸钠干燥，过滤并减压浓缩，得到粗标题化合物(0.130g)。¹h-nmr(400mhz,cdcl3)δ7.67(d,j＝7.83hz,2h),7.46(d,j＝7.83hz,2h),4.75(s,2h),2.62(s,3h)。

步骤8：合成4-(4-((6-氯-1h-吡唑并[3,4-d]嘧啶-1-基)甲基)苯基)-5-甲基-2-(三氟甲基)噁唑(i-62)：

在室温下，向(4-(5-甲基-2-(三氟甲基)噁唑-4-基)苯基)甲醇8(0.120g，0.466mmol)于thf(5ml)中的搅拌溶液中添加6-氯-1h-吡唑并[3,4-d]嘧啶(0.072g，0.47mmol)、dtad(0.161g，0.699mmol)和tpp(0.183g，0.699mmol)。将所得混合物搅拌3小时，并通过tlc监测反应进展。完成后，用水(10ml)淬灭反应混合物并用ea(3×10ml)萃取。将合并的有机层经无水硫酸钠干燥，过滤并减压浓缩。将粗品通过硅胶色谱法，使用于己烷中的15-20％ea作为洗脱剂进行纯化，得到标题化合物(0.100g)。lc-ms(方法b)(esi+):m/z393.95(m+h)⁺；¹h-nmr(400mhz,dmso-d6)δ9.31(s,1h),8.51(s,1h),7.67(d,j＝8.31hz,2h),7.38(d,j＝8.31hz,2h),5.69(s,2h),2.61(s,3h)。

制备通用中间体i-63：

步骤1：合成3-氟-n-甲基-2-硝基苯胺：

在0℃下，向1,3-二氟-2-硝基苯1(14.0g，88.1mmol)于dcm(150ml)中的搅拌溶液中添加甲胺(7.00g，228mmol)并将混合物搅拌3小时。通过tlc监测反应进展。完成后，用冰水(50ml)淬灭反应混合物。分离有机层，经无水硫酸钠干燥，过滤并减压浓缩，得到粗标题化合物(9.00g)。¹h-nmr(400mhz,dmso-d6)δ8.29(s,1h),7.41(dd,j＝4.24,8.73hz,1h),7.01(dd,j＝8.73,10.22hz,1h),4.09(s,3h)。

步骤2：合成3-氟-n¹-甲基苯-1,2-二胺：

在室温下，向3-氟-n-甲基-2-硝基苯胺2(9.0g，53mmol)于ipa:h2o(4:1,100ml)中的搅拌溶液中添加氯化铵(28.2g，529mmol)和铁粉(29.5g，529mmol)。接着在密封管中，在100℃下将反应混合物加热3小时。通过tlc监测反应进展。完成后，将反应混合物冷却至室温并通过硅藻土过滤。减压浓缩滤液并用水(25ml)稀释并残余物用dcm(3×100ml)萃取。用盐水(20ml)洗涤合并的有机层，经无水硫酸钠干燥，过滤并减压浓缩。将由此得到的粗化合物通过硅胶色谱法，使用于己烷中的0-15％ea作为洗脱剂进行纯化，得到标题化合物(4.67g)。lc-ms(方法b)(esi+):m/z141.0(m+h)⁺。

步骤3：合成4-氟-1-甲基-1,3-二氢-2h-苯并[d]咪唑-2-酮：

在室温下，向3-氟-n¹-甲基苯-1,2-二胺3(1.5g，10.70mmol)于dcm中的搅拌溶液中添加三乙胺(1.4g，14mmol)和三光气(0.950g，3.21mmol)。将混合物搅拌12小时，并通过tlc监测反应进展。完成后，用dcm(10ml)稀释反应混合物并用饱和nahco3溶液(10ml)洗涤。分离有机层，经无水硫酸钠干燥，过滤并减压浓缩。将粗化合物通过硅胶色谱法，使用于己烷中的0-40％ea洗脱进行纯化，得到标题化合物(0.770g)。lc-ms(方法b)(esi+):m/z166(m+h)⁺。

步骤4：合成2-溴-4-氟-1-甲基-1h-苯并[d]咪唑：

在0℃下，向4-氟-1-甲基-1,3-二氢-2h-苯并[d]咪唑-2-酮4(0.770g，4.63mmol)于二氯乙烷(15ml)中的搅拌溶液中添加pobr3(0.650g，2.27mmol)。再在90℃下将反应混合物加热12小时。通过tlc监测反应进展。完成后，将反应混合物冷却至室温并减压浓缩。用冰冷的水(20ml)稀释所得粗残余物，并使用nahco3(0.500g)将ph值调至8。接着用dcm(3×10ml)萃取混合物。将有机层经无水硫酸钠干燥，过滤并减压浓缩。将粗化合物通过硅胶色谱法，使用于己烷中的0-5％ea作为洗脱剂进行纯化，得到标题化合物(0.806g)。lc-ms(方法b)(esi+):m/z230.95(m+h)⁺；¹h-nmr(400mhz,dmso-d6)δ7.46(d,j＝7.98hz,1h),7.27(dt,j＝4.74,8.10hz,1h),7.05(dd,j＝7.98,10.97hz,1h),3.81(s,3h)。

步骤5：合成4-(4-氟-1-甲基-1h-苯并[d]咪唑-2-基)苯甲醛：

在室温下，向2-溴-4-氟-1-甲基-1h-苯并[d]咪唑5(0.600g，2.62mmol)于二噁烷:h2o(7:3ml)中的搅拌溶液中添加k3po4(1.2g，7.9mmol)和(4-甲酰基苯基)硼酸6(0.471g，3.14mmol)。接着用氩使混合物脱气15分钟，随后在室温下添加x-phos(0.099g，0.21mmol)和x-phos-pd-g2(0.082g，0.10mmol)。再用氩使反应混合物脱气5分钟，接着在密封管中，在100℃下加热1小时。通过tlc监测反应进展。完成后，减压浓缩反应混合物。将所得残余物溶解于dcm(10ml)中并用h2o(10ml)洗涤。将有机层经无水硫酸钠干燥，过滤并减压浓缩。将粗化合物通过硅胶色谱法，使用于己烷中的0-20％ea作为洗脱剂进行纯化，得到标题化合物(0.433g)。lc-ms(方法c)(esi+):m/z255.0(m+h)⁺；¹h-nmr(400mhz,dmso-d6)δ10.14(s,1h),8.09-8.15(m,4h),7.53(d,j＝8.48hz,1h),7.32(dt,j＝4.74,8.10hz,1h),7.10(dd,j＝7.98,10.97hz,1h),3.95(s,3h)。

步骤6：合成(4-(4-氟-1-甲基-1h-苯并[d]咪唑-2-基)苯基)甲醇：

在0℃下，向4-(4-氟-1-甲基-1h-苯并[d]咪唑-2-基)苯甲醛5(0.432g，1.70mmol)于甲醇(15ml)中的搅拌溶液中添加硼氢化钠(0.128g，3.40mmol)。使反应混合物升温至室温，接着搅拌3小时。通过tlc监测反应进展。完成后，用饱和nh4cl溶液(5ml)淬灭反应混合物并减压浓缩。将所得粗残余物溶解于dcm(20ml)中并用盐水(5ml)洗涤。将有机层经无水硫酸钠干燥，过滤并减压浓缩。将粗化合物通过硅胶色谱法，使用于己烷中的10-50％ea作为洗脱剂进行纯化，得到标题化合物(0.300g)。lc-ms(方法b)(esi+):m/z256.90(m+h)⁺。

步骤7：合成6-氯-1-(4-(4-氟-1-甲基-1h-苯并[d]咪唑-2-基)苯甲基)-1h-吡唑并[3,4-d]嘧啶(i-63)：

向(4-(4-氟-1-甲基-1h-苯并[d]咪唑-2-基)苯基)甲醇8(0.300g，1.17mmol)于thf(10ml)中的冰冷的溶液中添加6-氯-1h-吡唑并[3,4-d]嘧啶(0.162g，1.05mmol)、dtad(0.403g，1.76mmol)和tpp(0.460g，1.76mmol)。使反应混合物升温至室温，接着搅拌2小时。通过tlc监测反应进展。完成后，用水(10ml)淬灭反应混合物并用dcm(2×20ml)萃取。将合并的有机层经无水硫酸钠干燥，过滤并减压浓缩。将粗化合物通过硅胶色谱法，使用于己烷中的10-60％ea作为洗脱剂进行纯化，得到标题化合物(0.160g)。lc-ms(方法c)(esi+):m/z393.00(m+h)⁺；¹h-nmr(400mhz,dmso-d6)δ9.33(s,1h),8.54(s,1h),7.85(d,j＝7.98hz,2h),7.43-7.49(m,3h),7.27(dt,j＝4.49,7.98hz,1h),7.05(dd,j＝8.23,10.72hz,1h),5.77(s,2h),3.87(s,3h)。

制备通用中间体i-64：

步骤1：合成4-(4-(三氟甲基)嘧啶-2-基)苯甲醛：

用氩将2-溴-4-(三氟甲基)嘧啶1(2.00g，8.81mmol)、(4-甲酰基苯基)硼酸2(1.50g，10.6mmol)和cs2co3(7.15g，22.0mmol)于二噁烷-h2o(5:1,25ml)中的溶液吹扫30分钟。在室温下，向所得反应混合物中添加pd(pph3)4(1.01g，0.881mmol)。在密封管中，在100℃下将反应混合物加热12小时。通过tlc和lcms监测反应进展。完成后，将反应混合物冷却至室温，用水(250ml)稀释并用ea(2×250ml)萃取。将合并的有机层经无水硫酸钠干燥并减压浓缩。将粗化合物通过硅胶色谱法，使用于己烷中的20-50％ea作为洗脱剂进行纯化，得到标题化合物(1.50g)。lc-ms(方法b)(esi+):m/z253.2(m+h)⁺；¹h-nmr(400mhz,cdcl3)δ10.14(s,1h),9.11(d,j＝4.99hz,1h),8.70(d,j＝8.48hz,2h),8.04(d,j＝7.98hz,2h),7.60(d,j＝4.99hz,1h)。

步骤2：合成(4-(4-(三氟甲基)嘧啶-2-基)苯基)甲醇：

在0℃下，向4-(4-(三氟甲基)嘧啶-2-基)苯甲醛3(1.50g，5.95mmol)于甲醇(30ml)中的搅拌溶液中逐份添加nabh4(0.449g，11.9mmol)。在室温下，再将反应混合物搅拌2小时，并通过tlc监测反应进展。完成后，减压浓缩反应混合物，用冰冷的水(50ml)淬灭并用ea(100ml)萃取。将合并的有机层经无水硫酸钠干燥，过滤并减压浓缩。将粗化合物通过硅胶色谱法，使用于己烷中的20-40％ea作为洗脱剂进行纯化，得到标题化合物(0.400g)。

步骤3：合成6-氯-1-(4-(4-(三氟甲基)嘧啶-2-基)苯甲基)-1h-吡唑并[3,4-d]嘧啶(i-64)：

在室温下，向(4-(4-(三氟甲基)嘧啶-2-基)苯基)甲醇4(0.700g，2.75mmol)于thf(7ml)中的搅拌溶液中添加6-氯-1h-吡唑并[3,4-d]嘧啶(0.388g，2.48mmol)和三苯基膦(1.083g，4.130mmol)。将所得混合物搅拌5分钟。接着，将混合物冷却至0℃，并用dead(0.719g，4.13mmol)处理。使反应混合物升温至室温，接着搅拌2小时。通过tlc监测反应进展。完成后，用水(100ml)淬灭反应混合物并用ea(2×250ml)萃取。将合并的有机层经无水硫酸钠干燥，过滤并减压浓缩。将粗化合物通过硅胶色谱法，使用于己烷中的10-30％ea作为洗脱剂进行纯化，得到标题化合物(0.550g)。lc-ms(方法b)(esi+):m/z390.90(m+h)⁺；¹h-nmr(400mhz,dmso-d6)δ9.32(s,1h),9.26(d,j＝4.49hz,1h),8.53(s,1h),8.37(d,j＝7.98hz,2h),7.95(d,j＝4.49hz,1h),7.44(d,j＝7.98hz,2h),5.73-5.77(m,2h)。

制备通用建构组元(bb-1)：

步骤1：合成三氟甲烷磺酸2-异丙基吡啶-3-基酯：

在0℃下，经2分钟向2-异丙基吡啶-3-醇(0.40g，2.92mmol)于吡啶(4ml)中的溶液中逐滴添加tf2o(0.82g，2.92mmol)。添加后，使混合物升温至室温，并搅拌2小时。tlc分析指示反应完成后，用冷水(10ml)淬灭混合物并用饱和nahco3水溶液中和。用dcm(50ml×3)萃取所得混合物，用无水na2so4(30g)干燥，过滤并真空浓缩。将残余物通过柱色谱法(ea:hex＝0:1至1:100)纯化，得到420mg标题化合物。¹h-nmr(300mhz,cdcl3)δ8.60(d,j＝4.2hz,1h),7.57(m,1h),7.24(m,1h),3.42(m,1h),1.32-1.37(d,j＝7.2hz,6h)。

步骤2：合成2-异丙基-3-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧杂硼杂环戊烷-2-基)吡啶(bb-1)：

在n2气氛下，在95℃下将三氟甲烷磺酸2-异丙基吡啶-3-基酯(0.28g，1.04mmol)、(bpin)2(0.53g，2.08mmol)、koac(0.20g，2.08mmol)和pd(dppf)cl2(85mg，10mol％)于二噁烷(5ml)中的混合物搅拌5小时。接着用水(15ml)淬灭混合物并用ea(50ml×3)萃取。将合并的有机层经无水na2so4(30g)干燥，过滤并真空浓缩。将残余物通过硅胶色谱法(ea:n-hex＝1:20至1:5)纯化，得到300mg标题化合物。¹h-nmr(300mhz,cdcl3)δ8.60(dd,j＝4.8,2.1hz,1h),8.00(m,1h),7.08(m,1h),3.75(m,1h),1.32-1.37(d,j＝7.2hz,6h),1.24-1.29(s,12h)。

制备通用建构组元(bb-2)：

步骤1：合成3-氟-2-(丙-1-烯-2-基)苯酚：

在氮气氛下，向2-溴-3-氟苯酚(2g，10.5mmol)、4,4,5,5-四甲基-2-(丙-1-烯-2-基)-1,3,2-二氧杂硼杂环戊烷(2.37g，14.1mmol)和k2co3(2.9g，21mmol)于二噁烷和水(30ml:6ml)中的混合物中添加pd(dppf)cl2(800mg，1mmol)。在90℃下将所得混合物搅拌过夜，接着用水(50ml)淬灭并用ea(100ml×2)萃取。将合并的有机层经na2so4(30g)干燥并真空浓缩。将残余物通过硅胶色谱法(pe:ea＝20:1至5:1)纯化，得到1.5g标题化合物。¹h-nmr(300mhz,cdcl3)δ7.12(m,1h),6.74(d,j＝8.1hz,1h),6.63(t,j＝8.4hz,1h),5.72(s,1h),5.54(s,1h),5.16(s,1h),2.08(s,3h)。

步骤2：合成3-氟-2-异丙基苯酚：

在氢气氛下，向3-氟-2-(丙-1-烯-2-基)苯酚(1.5g，0.98mmol)于meoh(20ml)中的溶液中添加pd/c(100mg，10％wt)并搅拌。tlc分析指示反应完成后，将悬浮液经硅藻土垫过滤。用meoh(10ml)洗涤滤饼。将滤液浓缩至干，得到1.3g粗标题化合物，该化合物直接用于下一步骤。¹h-nmr(300mhz,cdcl3)δ6.96(m,1h),6.59(m,1h),6.51(d,j＝8.1hz,1h),4.96(brs,1h),3.40(m,1h),1.32-1.35(d,j＝6.6hz,6h)。

步骤3：合成三氟甲烷磺酸3-氟-2-异丙基苯酯：

在0℃下，向3-氟-2-异丙基苯酚(1.2g，7.8mmol)和吡啶(3ml)于dcm(20ml)中的溶液中添加过量tf2o(2ml)。在0-5℃下搅拌反应2小时，接着通过倒入冷水(20ml)中淬灭。用饱和nh4cl溶液(20ml)处理所得混合物，接着用dcm(100ml×2)萃取。将合并的有机层用na2so4(30g)干燥并浓缩至干，得到粗产物。将粗产物通过硅胶色谱法(pe:ea＝100:1)纯化，得到1.8g标题化合物。¹h-nmr(300mhz,cdcl3)δ7.19(m,1h),7.04-7.10(m,2h),3.32(m,1h),1.33-1.37(d,j＝6.6hz,6h)

步骤4：合成2-(3-氟-2-异丙基苯基)-4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧杂硼杂环戊烷(bb-2)：

向三氟甲烷磺酸3-氟-2-异丙基苯酯(100mg，0.35mmol)、(bpin)2(178mg，0.7mmol)和koac(69mg，0.7mmol)于二噁烷(3ml)中的溶液中添加pd(dppf)cl2(29mg，0.035mmol)。添加后，使所得混合物升温至90℃并搅拌16小时。过滤反应混合物，并用ea(5ml)洗涤滤饼。将滤液浓缩至干且将残余物通过硅胶色谱法(洗脱剂：pe/ea＝100:1至30:1)纯化，得到47mg标题化合物。¹h-nmr(300mhz,cdcl3)δ7.43(d,j＝6.3hz,1h),7.14(m,1h),7.02(m,1h),3.62(m,1h),1.35(s,12h),1.24-1.26(d,j＝6.0hz,6h)

制备通用建构组元(bb-3)：

步骤1：合成(2-溴-6-甲氧基苯氧基)(叔丁基)二甲基硅烷：

向2-溴-6-甲氧基苯酚(500mg，2.46mmol)于dcm(10ml)中的溶液中添加tbscl(446mg，2.96mmol)、dmap(30mg，0.246mmol)和tea(373mg，3.69mmol)。tlc分析指示反应完成后，用水(10ml)淬灭反应并用ea(20ml×3)萃取。将合并的有机层经无水na2so4(20g)干燥，过滤并真空浓缩至干，得到800mg粗标题化合物。¹h-nmr(300mhz,cdcl3)δ7.10(m,1h),6.74-6.78(m,2h),3.78(s,3h),1.05(s,9h),0.25(s,6h)。

步骤2：合成叔丁基(2-环丙基-6-甲氧基苯氧基)二甲基硅烷：

在95℃下，将(2-溴-6-甲氧基苯氧基)(叔丁基)二甲基硅烷(700mg，2.21mmol)、环丙基硼酸(379mg，4.42mmol)、k3po4(2.81mg，13.3mmol)和pd(pph3)4(255mg，0.220mmol)于甲苯(35ml)和h2o(1.75ml)中的混合物中搅拌过夜。用ea(50ml×3)萃取所得混合物。将合并的有机层经无水na2so4(30g)干燥，过滤并真空浓缩至干。将浓缩的残余物通过硅胶色谱法(ea:n-hex＝0:1至1:200)纯化，得到500mg标题化合物。¹h-nmr(300mhz,cdcl3)δ6.78(t,j＝7.8hz,1h),6.67(d,j＝8.1hz,1h),6.38(d,j＝8.1hz,1h),3.77(s,3h),2.21(m,1h),1.05(s,9h),0.89-0.95(m,2h),0.63-0.68(m,2h),0.19(s,6h)。

步骤3：合成2-环丙基-6-甲氧基苯酚：

在室温下，向叔丁基-(2-环丙基-6-甲氧基苯氧基)二甲基硅烷(500mg，1.8mmol)于thf(5ml)中的溶液中一次性添加tbaf溶液(3.6ml，1m)。添加后，在室温下搅拌反应1小时，接着用水(15ml)淬灭并用ea(10ml×3)萃取。将合并的有机层经无水na2so4(30g)干燥，过滤并真空浓缩至干。将浓缩的残余物通过硅胶色谱法(ea:n-hex＝0:1至1:100)纯化，得到210mg标题化合物。¹h-nmr(300mhz,cdcl3)δ6.69-6.79(m,2h),6.47(d,j＝7.8hz,1h),5.77(s,1h),3.88(s,3h),2.13(m,1h),0.91-0.98(m,2h),0.65-0.71(m,2h)。

步骤4：合成三氟甲烷磺酸2-环丙基-6-甲氧基苯酯：

在回流下，将2-环丙基-6-甲氧基苯酚(90mg，0.55mmol)、吡啶(0.5ml)和tf2o(0.5ml)于dcm(5ml)中的溶液搅拌30分钟。接着，将反应混合物冷却至室温并用饱和nh4cl溶液(15ml)淬灭。接着用dcm(10ml×3)萃取混合物，并将合并的有机层经无水na2so4(20g)干燥，过滤并真空浓缩至干。将残余物通过硅胶色谱法(ea:n-hex＝1:200至1:100)纯化，得到160mg标题化合物。¹h-nmr(300mhz,cdcl3)δ7.19(t,j＝8.1hz,1h),6.82(dd,j＝8.1,0.9hz,1h),6.54(dd,j＝8.1,0.9hz,1h),3.88(s,3h),2.08(m,1h),1.01-1.09(m,2h),0.71-0.79(m,2h)。

步骤5：合成2-(2-环丙基-6-甲氧基苯基)-4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧杂硼杂环戊烷(bb-3)：

在n2气氛下，在80℃下将三氟甲烷磺酸2-环丙基-6-甲氧基苯酯(96mg，0.33mmol)、(bpin)2(166mg，0.650mmol)、koac(96mg，0.98mmol)和pd(pph3)4(35mg，0.03mmol)于二噁烷(2ml)中的混合物中搅拌过夜。接着，用水(10ml)稀释反应混合物并用ea(10ml×3)萃取。将合并的有机相经无水na2so4(20g)干燥，过滤并真空浓缩。将残余物通过硅胶色谱法(ea:n-hex＝1:200至1:100)纯化，得到30mg标题化合物。¹h-nmr(300mhz,cdcl3)δ7.16-7.21(t,j＝8.1hz,1h),6.62(d,j＝8.1hz,1h),6.50(d,j＝8.1hz,1h),3.76(s,3h),1.96(m,1h),1.37(s,12h),0.85-0.91(m,2h),0.71-0.73(m,2h)。

制备通用建构组元(bb-4)：

步骤1：合成(4-环丙基-6-甲氧基嘧啶-5-基)硼酸：

在-78℃下，经30分钟向5-溴-4-环丙基-6-甲氧基嘧啶(500mg，2.2mmol)和硼酸三异丙酯(533.7mg，2.8mmol)于甲苯(5ml)和thf(1.5ml)中的溶液中逐滴添加n-buli(1.1ml，2.8mmol)。在-78℃下将反应混合物搅拌30分钟后，使反应物升温至-20℃，保持1小时。接着用1nhcl水溶液(3.4ml)淬灭反应。在室温下将混合物搅拌30分钟后，用饱和na2co3水溶液处理混合物以将ph值调至8。用ea(100ml×2)萃取混合物。将合并的有机层经无水na2so4(30g)干燥并真空浓缩，得到粗标题化合物(0.450g)。¹h-nmr(300mhz,cdcl3)δ8.61(s,1h),6.56(brs,2h),4.01(s,3h),3.02(m,1h),1.38-1.35(m,1h),1.18-1.23(m,2h),1.00-1.06(m,2h)。

以下化合物是根据bb-4的程序，由市售溴化物制备：

制备通用建构组元(bb-6)：

步骤1：合成(2-碘-3-甲基苯基)(甲基)硫烷：

在0℃下，将2-甲基-6-(甲基硫基)苯胺(1.0g，6.53mmol)于丙酮(20ml)和浓盐酸(1.36ml)中的溶液搅拌10分钟。随后，经10分钟将nano2(540mg，7.84mmol)于h2o(8ml)中的溶液和nai(2.06g，13.7mmol)于h2o(8ml)中的溶液添加至所得混合物中。添加后，在室温下搅拌反应1小时。接着用饱和nh4cl溶液(20ml)淬灭反应混合物并用ea(10ml×3)萃取。将合并的有机层经无水na2so4(20g)干燥，过滤并真空浓缩。将残余物通过柱色谱法(ea:n-hex＝0:100至1:100)纯化，得到970mg标题化合物。¹h-nmr(300mhz,cdcl3)δ7.22(m,1h),7.02(dd,j＝8.4,0.6hz,1h),6.88(d,j＝8.4,0.6hz,1h),2.47(s,3h),2.45(s,3h)。

步骤2：合成(2-甲基-6-(甲基硫基)苯基)硼酸(bb-6)：

在-78℃下，经10分钟向(2-碘-3-甲基苯基)(甲基)硫烷(200mg，0.76mmol)于无水thf(4ml)中的溶液中添加n-buli(0.37ml，2.5m)。在-78℃下搅拌反应45分钟后，经10分钟逐滴添加b(och3)3(237mg，2.28mmol)。添加后，在-78℃下再将所得混合物搅拌30分钟并经40分钟使其升温至室温。在用1nhcl水溶液(2ml)淬灭反应后，在室温下将反应混合物搅拌约30分钟。用ea(5ml×3)萃取所得混合物。将合并的有机层经无水na2so4(10g)干燥，过滤并真空浓缩。使残余物在正己烷(5ml)中形成浆液，接着过滤以收集固体，随后将其真空干燥，得到75mg标题化合物。¹h-nmr(300mhz,dmso-d6)δ7.11-7.21(m,2h),6.95(d,j＝7.2hz,1h),2.40(s,3h),2.23(s,3h)。

利用snar制备烷基化嘧啶硼酸建构组元的一般程序：合成(4-环丙基-6-((四氢呋喃-3-基)氧基)嘧啶-5-基)硼酸(bb-7)：

步骤1：合成5-溴-4-环丙基-6-((四氢呋喃-3-基)氧基)嘧啶：

在0℃下，经5分钟向四氢呋喃-3-醇(107mg，1.95mmol)于无水thf(5ml)中的溶液中逐份添加60％氢化钠分散液(76mg，1.95mmol)。在0℃下将混合物搅拌1小时后，经5分钟将5-溴-4-氯-6-环丙基嘧啶(300mg，1.30mmol)于无水thf(5ml)中的溶液逐滴添加至反应混合物中。在室温下搅拌反应1小时后，用水(10ml)淬灭反应并用ea(5ml×3)萃取。将合并的有机层经硫酸钠(20g)干燥，过滤并真空浓缩。将残余物通过硅胶色谱法(pe:ea＝20:1)纯化，得到358mg标题化合物。lc-ms(方法a)(esi+):m/z285(m+h)⁺；¹h-nmr(300mhz,cdcl3)δ8.33(s,1h),5.53(m,1h),3.98-4.06(m,2h),3.84-3.97(m,2h),2.45(m,1h),2.12-2.23(m,2h),1.06-1.13(m,2h),1.00-1.06(m,2h)。

步骤2：合成(4-环丙基-6-((四氢呋喃-3-基)氧基)嘧啶-5-基)硼酸(bb-7)：

在-78℃下，经10分钟向5-溴-4-环丙基-6-((四氢呋喃-3-基)氧基)嘧啶(200mg，0.7mmol)和硼酸三异丙酯(171mg，0.9mmol)于甲苯(4ml)和thf(1ml)中的混合物中逐滴添加正丁基锂(0.36ml，0.9mmol)。在-78℃下将混合物搅拌30分钟，接着升温至-20℃并搅拌1小时。用1nhcl水溶液(3ml)淬灭反应，接着在室温下搅拌30分钟。添加饱和na2co3水溶液以将ph值调至8，接着用ea(25ml×3)萃取混合物。将合并的有机层经无水na2so4(30g)干燥，过滤并真空浓缩，得到146mg粗标题化合物。lc-ms(方法a)(esi+):m/z251(m+h)⁺；¹h-nmr(300mhz,dmso-d6)δ8.51(s,1h),8.44(s,2h),5.50(m,1h),3.90(m,1h),3.70-3.88(m,3h),2.18(m,1h),1.86-1.98(m,2h),0.90-1.05(m,4h)。

以下化合物是根据制备bb-7的方法制备：

制备通用建构组元(bb-18)：

步骤1：合成4-甲氧基-6-(丙-1-烯-2-基)嘧啶：

向4-氯-6-甲氧基嘧啶(10.0g，69.2mmol)于二噁烷(100ml)和水(15ml)中的搅拌溶液中添加k2co3(19.1g，138mmol)。用氩使所得混合物脱气15分钟，随后添加4,4,5,5-四甲基-2-(丙-1-烯-2-基)-1,3,2-二氧杂硼杂环戊烷(13.90g，83.00mmol)和pd(dppf)cl2-dcm(2.80g，3.40mmol)。再用氩使反应混合物脱气10分钟并加热至90℃，保持16小时。通过tlc监测反应进展。完成后，用ea稀释反应混合物并经硅藻土床过滤。收集有机层并经无水硫酸钠干燥，过滤，并减压浓缩。将粗化合物通过硅胶色谱法，使用于己烷中的10-15％ea纯化，得到7.80g标题化合物。lc-ms(方法b)(esi+):m/z150.85(m+h)⁺；¹h-nmr(400mhz,dmso-d6)δ8.74(s,1h),7.00(s,1h),6.18(s,1h),5.44(s,1h),3.93(s,3h),2.09(s,3h)

步骤2：合成4-甲氧基-6-(1-甲基环丙基)嘧啶：

向三甲基碘化亚砜(16.5g，74.9mmol)于dmso(100ml)中的搅拌溶液中添加kotbu(8.42g，74.9mmol)，并在室温下将反应混合物搅拌1小时。向所得反应混合物中添加4-甲氧基-6-(丙-1-烯-2-基)嘧啶2(7.50g，49.9mmol)于thf(10ml)中的溶液，并在室温下再将反应混合物搅拌3小时。通过tlc监测反应进展。完成后，用饱和nahco3溶液稀释反应混合物并用ea(2×20ml)萃取。将合并的有机层经无水硫酸钠干燥，过滤，并减压浓缩。将粗化合物通过柱色谱法，使用于己烷中的5-10％ea纯化，得到3.80g标题化合物。lcms(方法b)(esi+):m/z164.85(m+h)⁺；¹h-nmr(400mhz,dmso-d6)δ8.59(s,1h),6.79(s,1h),3.89(s,3h),1.40(s,3h),1.19-1.25(m,2h),0.85(q,j＝3.4hz,2h)。

步骤3：合成5-溴-4-甲氧基-6-(1-甲基环丙基)嘧啶：

在0℃下，向4-甲氧基-6-(1-甲基环丙基)嘧啶(3.00g，18.2mmol)于etoh(50ml)中的搅拌溶液中添加br2(2.91ml，54.0mmol)，并在室温下将所得反应混合物搅拌72小时。通过tlc监测反应进展。完成后，用饱和亚硫酸氢钠溶液淬灭反应混合物并用ea(2×50ml)萃取。将合并的有机层经无水硫酸钠干燥，过滤，并减压浓缩。将粗化合物通过硅胶色谱法，使用于己烷中的2-5％ea纯化，得到3.0g标题化合物。lcms(方法b)(esi+):m/z244.80(m+h)⁺；¹h-nmr(400mhz,dmso-d6)δ8.63(s,1h),3.98(s,3h),1.35(s,3h),0.88-0.93(m,2h),0.78-0.84(m,2h)。

步骤4：合成(4-甲氧基-6-(1-甲基环丙基)嘧啶-5-基)硼酸(bb-18)：

向5-溴-4-甲氧基-6-(1-甲基环丙基)嘧啶(0.50g，2.1mmol)于甲苯:thf(3:1，8ml)中的搅拌溶液中添加硼酸三甲酯(0.32g，3.1mmol)。在-78℃下向所得反应混合物中添加n-buli(1.6m，1.93ml，3.1mmol)并在室温下将反应混合物搅拌2小时。通过tlc监测反应进展。完成后，用2nhcl(10ml)淬灭反应混合物并在室温下搅拌2小时。接着，通过添加nahco3水溶液将ph值调至7。接着，用ea(2×10ml)萃取混合物，并将合并的有机层经无水硫酸钠干燥，过滤并减压浓缩。用et2o研磨粗化合物，过滤并干燥，得到0.11g标题化合物。lcms(方法c)(esi+):m/z209.00(m+h)⁺；¹h-nmr(400mhz,dmso-d6)δ8.56(s,1h),8.29(s,2h),3.84(s,3h),1.41(s,3h),1.10(d,j＝2.0hz,2h),0.65-0.69(m,2h)

制备通用建构组元(bb-19)：

步骤1：合成4-甲氧基-6-(2-甲基丙-1-烯-1-基)嘧啶：

在室温下，向4-氯-6-甲氧基嘧啶1(5.00g，34.7mmol)、4,4,5,5-四甲基-2-(2-甲基丙-1-烯-1-基)-1,3,2-二氧杂硼杂环戊烷2(7.50g，41.7mmol)于二噁烷(50ml)和水(8ml)中的搅拌溶液中添加k2co3(14.30g，104.2mmol)。用氩吹扫混合物30分钟，接着用pd(dppf)cl2-dcm(2.83g，3.47mmol)处理。接着在密封管中，在100℃下将混合物加热16小时，并通过tlc监测反应进展。完成后，将反应混合物冷却至室温，用水(50ml)稀释并用ea(2×30ml)萃取。将合并的有机层经无水硫酸钠干燥并减压浓缩。将粗化合物通过硅胶色谱法，使用于己烷中的0-2％ea作为洗脱剂进行纯化，得到标题化合物(5.20g)。lc-ms(方法b)(esi+):m/z164.8(m+h)⁺；¹h-nmr(400mhz,dmso-d6)δ8.70(s,1h),6.70(s,1h),6.20(s,1h),3.90(s,3h),2.18(s,3h),1.93(s,3h)。

步骤2：合成4-(2,2-二甲基环丙基)-6-甲氧基嘧啶：

在室温下，向三甲基碘化亚砜(9.09g，41.1mmol)和叔丁醇钾(4.5g，41.1mmol)于dmso(50ml)和thf(5ml)中的搅拌溶液中添加4-甲氧基-6-(2-甲基丙-1-烯-1-基)嘧啶3(4.5g，27.4mmol)。将所得混合物搅拌16小时，并通过tlc监测反应进展。完成后，用水(50ml)淬灭反应混合物并用ea(2×40ml)萃取。将合并的有机层经无水硫酸钠干燥并减压浓缩，得到标题化合物(4.5g)，该化合物不经进一步纯化即以原样用于下一步骤中。lc-ms(方法b)(esi+):m/z178.9(m+h)⁺。

步骤3：合成4-(2,2-二甲基环丙基)-6-甲氧基嘧啶：

在0℃下，向4-(2,2-二甲基环丙基)-6-甲氧基嘧啶4(4.50g，2.53mmol)于乙醇(50ml)中的搅拌溶液中逐滴添加溴(6.02g，3.79mmol)。添加完成后，在室温下将反应混合物搅拌16小时。通过tlc监测反应进展。完成后，用水(50ml)淬灭反应混合物并用己烷(3×20ml)萃取。将合并的有机层经无水硫酸钠干燥并减压浓缩，得到粗标题化合物(1.50g)，该化合物不经纯化即用于下一步骤中。lc-ms(方法b)(esi+):m/z256.8(m+)；¹h-nmr(400mhz,dmso-d6)δ8.60(s,1h),3.99(s,3h),2.21(dd,j＝5.98,7.48hz,1h),1.47(t,j＝4.74hz,1h),1.30(s,3h),0.97(dd,j＝3.99,7.48hz,1h),0.84(s,3h)。

步骤4：合成4-(2,2-二甲基环丙基)-6-甲氧基-5-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧杂硼杂环戊烷-2-基)嘧啶(bb-19)：

在室温下，向5-溴-4-(2,2-二甲基环丙基)-6-甲氧基嘧啶5(0.500g，1.95mmol)和4,4,4',4',5,5,5',5'-八甲基-2,2'-联(1,3,2-二氧杂硼杂环戊烷)(2.40g，9.77mmol)于二噁烷(10ml)中的溶液中添加koac(0.382g，3.91mmol)。用氩吹扫所得混合物30分钟，接着用pd(dppf)cl2-dcm(0.159g，0.195mmol)处理。接着在密封管中，在100℃下将反应混合物加热2小时。通过tlc监测反应进展。完成后，将反应混合物冷却至室温并减压浓缩。将粗化合物通过硅胶色谱法，使用于己烷中的0-20％ea作为洗脱剂进行纯化，得到标题化合物(0.330g)。lc-ms(方法b)(esi+):m/z304.00(m+)。

制备通用建构组元(bb-20)：

步骤1：合成6-环丁基嘧啶-4-醇：

将钠金属(1.47g，64.0mmol)添加至meoh(40ml)中并在室温下搅拌1小时。在0℃下，向所得反应混合物中添加乙酸甲脒(4.00g，38.4mmol)和3-环丁基-3-氧代丙酸甲酯(4.00g，25.6mmol)。在室温下将所得混合物搅拌16小时。通过tlc监测反应进展。完成后，用水(20ml)淬灭反应混合物并用acoh调至ph值＝4。接着，减压浓缩反应混合物。用于dcm中的10％meoh(3×50ml)萃取粗反应混合物，并将合并的有机层经无水硫酸钠干燥，过滤并减压浓缩。将粗化合物在二氧化硅上通过硅胶色谱法，使用于dcm中的5-10％meoh纯化，得到1.70g标题化合物。lc-ms(方法c)(esi+):m/z150.93(m+h)⁺；¹h-nmr(400mhz,dmso-d6)δ11.66-12.56(m,1h),8.12(s,1h),6.09(s,1h),3.27-3.40(m,1h),2.08-2.19(m,4h),1.87-2.01(m,1h),1.74-1.86(m,1h)。

步骤2：合成5-溴-6-环丁基嘧啶-4-醇：

向6-环丁基嘧啶-4-醇(1.70g，11.3mmol)于etoh(30ml)中的冰冷却的溶液中缓慢添加br2(1.80g，11.3mmol)并在室温下将所得混合物搅拌16小时。通过tlc监测反应进展。完成后，减压浓缩反应混合物。用饱和na2s2o3水溶液(50ml)淬灭粗反应混合物，并过滤所得固体，用过量na2s2o3溶液洗涤，并干燥，得到2.0g标题化合物。lc-ms(方法c)(esi+):m/z230.86(m+h)⁺⁸¹br。

步骤3：合成5-溴-4-氯-6-环丁基嘧啶：

向5-溴-6-环丁基嘧啶-4-醇(2.00g，8.70mmol)于1,2-dce(30ml)中的搅拌溶液中添加pocl3(5ml)并将反应混合物加热至100℃，保持3小时。通过tlc监测反应进展。完成后，减压浓缩反应混合物。用h2o(15ml)稀释粗反应混合物，使用饱和nahco3溶液碱化至ph值＝8，并用ea(3×30ml)萃取。将合并的有机层经无水硫酸钠干燥，过滤，并减压浓缩。将粗化合物在二氧化硅上通过快速色谱法，使用于己烷中的0-10％ea纯化，得到1.30g标题化合物。lc-ms(方法c)(esi+):m/z248.80(m+h)⁺⁸¹br；¹h-nmr(400mhz,dmso-d6)δ8.96(s,1h),3.92-4.02(m,1h),2.29-2.39(m,4h),1.96-2.10(m,1h),1.76-1.88(m,1h)。

步骤4：合成5-溴-4-环丁基-6-甲氧基嘧啶：

向5-溴-4-氯-6-环丁基嘧啶(1.30g，5.20mmol)于meoh(30ml)中的冰冷却溶液中添加甲醇钠(1.17g，21.00mmol)。在室温下将反应混合物搅拌16小时。通过tlc监测反应进展。完成后，减压浓缩反应混合物。将残余物溶解于水(10ml)中并用ea(3×20ml)萃取。将合并的有机层经无水硫酸钠干燥，过滤，并减压浓缩，得到1.0g标题化合物。lc-ms(方法c)(esi+):m/z244.90(m+h)⁺⁸¹br；¹h-nmr(400mhz,dmso-d6)δ8.71(s,1h),3.98(s,3h),3.85-3.94(m,1h),2.23-2.39(m,4h),1.95-2.08(m,1h),1.77-1.87(m,1h)。

步骤5：合成(4-环丁基-6-甲氧基嘧啶-5-基)硼酸(bb-20)：

在氮气氛下，向5-溴-4-环丁基-6-甲氧基嘧啶(1.00g，4.11mmol)于甲苯:thf(5:1，30ml)中的搅拌溶液中添加硼酸三异丙酯(2.86ml，12.30mmol)并将反应混合物冷却至-78℃。接着，经45分钟时间逐滴添加n-buli(1.6m，3.85ml，6.17mmol)。在相同温度下继续搅拌30分钟，接着在室温下再将反应混合物搅拌3小时。通过tlc监测反应进展。完成后，用2nhcl(10ml)淬灭反应混合物并在室温下搅拌16小时。使用k2co3(固体)将反应混合物碱化至ph值＝8并用ea(3×50ml)萃取。将合并的有机层经无水硫酸钠干燥，过滤，并减压浓缩。用et2o和正戊烷(10ml)研磨粗化合物，过滤以收集固体，并干燥，得到0.42g标题化合物。lc-ms(方法c)(esi+):m/z209.03(m+h)⁺；¹h-nmr(400mhz,dmso-d6)δ8.70(s,1h),8.33(s,2h),3.85(s,3h),3.46-3.58(m,1h),2.26-2.38(m,2h),2.10-2.20(m,2h),1.89-2.03(m,1h),1.74-1.86(m,1h)。

以下建构组元是根据bb-20的程序，由适当β-酮酯或6-烷基嘧啶-4-醇制备：

制备通用建构组元(bb-25)：

步骤1：合成5-溴-4-环丙基-6-(二氟甲氧基)嘧啶：

在室温下，经10分钟向5-溴-6-环丙基嘧啶-4-醇(1.0g，4.7mmol)于acn(100ml)中的悬浮液中逐份添加nah(60％分散液，560mg，14.0mmol)。在室温下将混合物搅拌20分钟后，经10分钟逐滴添加2,2-二氟-2-(氟磺酰基)乙酸(1.4g，7.9mmol)。添加后，在室温下将混合物搅拌过夜。tlc分析指示反应完成后，用饱和nh4cl溶液(20ml)淬灭反应并用ea(50ml×2)萃取。将合并的有机层经硫酸钠(30g)干燥，过滤，并浓缩。将残余物通过硅胶色谱法(pe:ea＝20:1至10:1)纯化，得到600mg标题化合物。¹h-nmr(300mhz,cdcl3)δ8.46(s,1h),7.48(t,j＝71.4hz),2.58(m,1h),1.10-1.30(m,4h)。

步骤2：合成4-环丙基-6-(二氟甲氧基)-5-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧杂硼杂环戊烷-2-基)嘧啶(bb-25)：

在氮气下，向5-溴-4-环丙基-6-(二氟甲氧基)嘧啶(100mg，0.38mmol)、4,4,4',4',5,5,5',5'-八甲基-2,2'-联(1,3,2-二氧杂二硼杂环戊烷)(192mg，0.75mmol)和koac(112mg，1.14mmol)于二噁烷(3ml)中的混合物中添加pd(dppf)cl2(33.00mg，10mol％)。在95℃下将所得混合物搅拌过夜。基于tlc分析发现反应完成后，用水(15ml)淬灭反应并用ea(20ml×3)萃取。将合并的有机相经无水na2so4(20g)干燥，过滤，并浓缩。将残余物通过硅胶色谱法(ea:n-hex＝1:20)纯化，得到93mg标题化合物。lc-ms(方法a)(esi+):m/z313(m+h)⁺。

制备通用建构组元(bb-26)：

步骤1：合成4-氯-6-异丙氧基嘧啶：

将氢化钠(60％分散液，1.07g，26.8mmol)于thf(40ml)中的混合物中冷却至0℃并逐滴添加异丙醇(2.04ml，26.8mmol)于thf(15ml)中的溶液。添加后，在室温下搅拌反应30分钟，接着在室温下逐滴添加于thf(15ml)中的4,6-二氯嘧啶(4.0g，26.84mmol)。将所得混合物搅拌另外1.5小时，接着用冷水(100ml)淬灭并用ea(3×50ml)萃取。将合并的有机层经无水na2so4干燥，过滤，并真空干燥。将粗化合物通过硅胶色谱法(于正己烷中的0-10％ea)纯化，得到1.75g标题化合物。¹h-nmr(400mhz,cdcl3)δ8.55(s,1h),6.70(s,1h),5.34-5.42(m,1h),1.36(dd,j＝1.22,6.11hz,6h)。

步骤2：合成4-环丙基-6-异丙氧基嘧啶：

用氩将4-氯-6-异丙氧基嘧啶(1.50g，8.720mmol)、环丙基硼酸(1.49g，17.4mmol)、磷酸三钾(5.54g，26.2mmol)和ag2o(1.00g，4.36mmol)于1,4二噁烷(15ml)中的混合物中吹扫20分钟。在室温下，向所得溶液中添加pdcl2(dppf)(0.637g，0.872mmol)。接着，在90℃下将反应混合物加热8小时。反应完成(通过tlc监测)后，将混合物经硅藻土垫过滤并用dcm(50ml)洗涤。减压浓缩滤液。将所得粗化合物通过硅胶色谱法(于正己烷中的0-5％ea)纯化，得到0.700g标题化合物。¹h-nmr(400mhz,dmso-d6)δ8.53(s,1h),6.76(s,1h),5.27(td,j＝6.11,12.23hz,1h),1.95-2.05(m,1h),1.35(d,j＝6.36hz,2h),1.28(d,j＝6.36hz,6h),0.98(d,j＝3.91hz,2h)。

步骤3：合成5-溴-4-环丙基-6-异丙氧基嘧啶：

在0℃下，向4-环丙基-6-异丙氧基嘧啶(0.600g，3.370mmol)于乙醇(7ml)中的搅拌溶液中逐滴添加溴(0.20ml，4.04mmol)。使反应混合物升温至室温并搅拌4小时。反应完成(通过tlc监测)后，用饱和nahco3溶液(30ml)淬灭混合物。用ea(3×30ml)萃取水层并将合并的有机层经无水na2so4干燥，过滤，并减压浓缩。将所得粗化合物通过硅胶色谱法(于正己烷中的0-10％ea)纯化，得到0.610g标题化合物。¹h-nmr(400mhz,cdcl3)δ8.40(s,1h),5.38(td,j＝6.11,12.23hz,1h),2.47-2.57(m,1h),1.40(d,j＝5.87hz,6h),1.16(d,j＝1.96hz,2h),1.08(dd,j＝3.18,4.65hz,2h)。

步骤4：合成4-环丙基-6-异丙氧基-5-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧杂硼杂环戊烷-2-基)嘧啶(bb-26)：

在室温下，将5-溴-4-环丙基-6-异丙氧基嘧啶4(0.250g，0.972mmol)、双频哪醇合二硼烷(0.246g，0.972mmol)和koac(0.095g，0.972mmol)于甲苯:dme:etoh:h2o(3:2:2:1，3ml)中的混合物合并并用氩吹扫20分钟。向所得溶液中添加pdcl2(dppf)(0.071g，0.097mmol)。在微波中，在90℃下将反应混合物加热20分钟。反应完成(通过tlc监测)后，混合物不经处理即用于后续偶合反应中。

制备通用建构组元(bb-27)：

步骤1：合成5-溴-4-氯-6-甲氧基嘧啶：

在室温下，向4-氯-6-甲氧基嘧啶(5.00g，34.70mmol)于etoh(50ml)中的搅拌溶液中添加br2(3.20g，41.60mmol)，并在室温下将反应混合物搅拌16小时。通过tlc监测反应进展。完成后，用亚硫酸氢钠溶液淬灭反应混合物并用正己烷(3×100ml)萃取。将合并的有机层经无水硫酸钠干燥，过滤，并减压浓缩。将粗化合物在二氧化硅上通过硅胶色谱法，使用于己烷中的0-3％ea纯化，得到3.90g标题化合物。lc-ms(方法b)(esi+):m/z224.70(m+h)⁺⁸¹br；¹h-nmr(400mhz,dmso-d6)δ8.64(s,1h),4.04(s,3h)。

步骤2：合成5-溴-4,6-二乙氧基嘧啶：

在室温下，在氩气氛下向etoh的经搅拌溶液(20ml)中一次性添加钠金属(0.092g)。向所得反应混合物中添加5-溴-4-氯-6-甲氧基嘧啶(0.90g，4.00mmol)，并在室温下将反应混合物搅拌2小时。通过tlc监测反应进展。完成后，减压浓缩反应混合物，并用水(50ml)淬灭由此得到的残余物并用ea(2×25ml)萃取。将合并的有机层经无水硫酸钠干燥，过滤，并减压浓缩。对另一批500mg规模的起始物质重复所述序列，并通过制备型hplc一起纯化两批批料的合并的粗化合物，得到0.38g标题化合物。lc-ms(方法c)(esi+):m/z246.85(m+h)⁺；¹h-nmr(400mhz,dmso-d6)δ8.40(s,1h),4.44(q,j＝7.2hz,4h),1.33(t,j＝7.1hz,6h)。

步骤3：合成(4,6-二乙氧基嘧啶-5-基)硼酸(bb-27)：

在氩气氛下，向5-溴-4,6-二乙氧基嘧啶(0.38g，1.54mmol)于thf(2.5ml)和甲苯(5ml)中的搅拌溶液中添加硼酸三异丙酯(0.435g，2.31mmol)。在-76℃下向所得反应混合物中逐滴添加n-buli(1.6m的己烷溶液，1.35ml，2.16mmol)，在相同温度下搅拌30分钟并在室温下再搅拌30分钟。通过tlc监测反应进展。完成后，用2nhcl(5ml)淬灭反应混合物，搅拌2小时并使用na2co3(2g)调至ph值＝7.5-8。用ea(3×20ml)萃取水层。将合并的有机层经无水硫酸钠干燥，过滤，并减压浓缩。用正戊烷(10ml)研磨粗化合物，并收集所得固体并干燥，得到0.065g粗标题化合物，该化合物不经进一步纯化即以原样用于下一步骤。lc-ms(方法c)(esi+):m/z212.90(m+h)⁺；¹h-nmr(400mhz,dmso-d6)δ8.35-8.43(m,1h),8.11(s,1h),4.27-4.37(m,4h),1.21-1.35(m,6h)。

以下中间体是通过所述制备bb-27的程序，自市售芳基溴化物制得：

制备通用建构组元(bb-31)：

步骤1：合成1-异丙基-4-甲基-1h-吡唑：

在0℃下，经5分钟向4-甲基-1h-吡唑(1.0g，12.2mmol)于thf(30ml)中的溶液中逐份添加nah(60％分散液，730mg，18.3mmol)。在0℃下将混合物搅拌30分钟，接着使其升温至室温。将4-甲基苯磺酸异丙酯(2.6g，12.2mmol)于thf(10ml)中的溶液一次性添加至反应混合物中。添加后，将反应物加热至回流过夜。接着用水(50ml)淬灭反应并用ea(50ml×2)萃取。将合并的有机层经硫酸钠(30g)干燥，过滤，并浓缩。将残余物通过硅胶色谱法(pe:ea＝50:1至10:1)纯化，得到0.44g标题化合物。¹h-nmr(300mhz,cd3od)δ7.30(s,1h),7.20(s,3h),4.44(m,1h),2.07(s,3h),1.48(d,j＝6.6hz,6h)。

步骤2：合成1-异丙基-4-甲基-5-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧杂硼杂环戊烷-2-基)-1h-吡唑(bb-31)：

在0℃下，经10分钟向1-异丙基-4-甲基-1h-吡唑(350mg，2.82mmol)于thf(10ml)中的溶液中逐滴添加n-buli(2.3ml，5.7mmol)。在0℃下将混合物搅拌1小时，将反应物冷却至-78℃。经5分钟将2-异丙氧基-4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧杂硼杂环戊烷(1.05g，5.65mmol)于thf(5ml)中的溶液逐滴添加至反应混合物中。在-78℃下搅拌反应30分钟后，使反应物升温至室温并搅拌4小时。用水(20ml)淬灭反应并用ea(20ml×2)萃取。将合并的有机层经硫酸钠(10g)干燥，过滤，并浓缩。将残余物在二氧化硅上通过柱色谱法(洗脱剂：pe/ea＝100/1至20/1)纯化，得到180mg标题化合物。lc-ms(方法a)(esi+):m/z251(m+h)⁺；¹h-nmr(300mhz,cd3od)δ7.34(s,1h),5.05(m,1h),2.22(s,3h),1.45(d,j＝6.6hz,6h),1.33(s,12h)。

以下化合物是根据针对bb-31所述的程序，由适当杂环和烷基化剂制备：

制备通用建构组元bb-35：

步骤1：合成4-异丙基-6-甲基嘧啶：

在室温下，向4-氯-6-甲基嘧啶(2g，15.63mmol)于et2o(10ml)中的溶液中一次性添加ni(dppe)cl2(165mg，0.3mmol)。在-10℃下将混合物冷却10分钟后，经5分钟将异丙基溴化镁溶液(1m，18.75mmol，18.75ml)逐滴添加至反应混合物中。在-10℃下将混合物搅拌1小时，接着用水(30ml)淬灭并用ea(30ml×3)萃取。将合并的有机层经硫酸钠(50g)干燥，过滤，并浓缩。将残余物在二氧化硅上通过硅胶色谱法(pe:ea＝100:1至20:1)纯化，得到2.02g标题化合物。lc-ms(方法a)(esi+):m/z137(m+h)⁺；¹h-nmr(300mhz,cdcl3)δ9.00(s,1h),7.06(s,1h),2.98(m,1h),2.51(s,3h),1.30(d,j＝6.9hz,6h)。

步骤2：合成5-溴-4-异丙基-6-甲基嘧啶：

在0℃下，向4-异丙基-6-甲基嘧啶(500mg，3.6mmol)于etoh(5ml)中的溶液中一次性添加br2(588mg，3.6mmol)。在室温下将所得混合物搅拌过夜，接着用水(20ml)淬灭并用ea(15ml×3)萃取。将合并的有机层经硫酸钠(20g)干燥，过滤，并浓缩。将残余物在二氧化硅上通过硅胶色谱法(pe:ea＝20:1)纯化，得到400mg标题化合物。lc-ms(方法a)(esi+):m/z215(m+h)⁺；¹h-nmr(300mhz,cdcl3)δ8.88(s,1h),3.56(m,1h),2.66(s,3h),1.25-1.31(m,6h)。

步骤3：合成4-异丙基-6-甲基-5-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧杂硼杂环戊烷-2-基)嘧啶(bb-35)：

在-78℃下，经10分钟向5-溴-4-异丙基-6-甲基嘧啶(400mg，1.86mmol)和硼酸三异丙酯(457mg，2.43mmol)于甲苯(4ml)和thf(1ml)中的溶液中逐滴添加正丁基锂(1ml，2.6mmol)。在-78℃下30分钟后，使反应物升温至-20℃并搅拌1小时。接着用hcl水溶液(3ml，1n)淬灭反应，并在室温下搅拌30分钟。接着，用饱和na2co3水溶液将ph值调至8并用ea(25ml×3)萃取。将合并的有机层经无水na2so4(30g)干燥，过滤，并真空浓缩，得到140mg粗标题化合物。lc-ms(方法a)(esi+):m/z181(m+h)⁺；¹h-nmr(300mhz,cd3od)δ8.91(s,1h),2.78(m,1h),2.44(s,3h),1.26-1.32(d,j＝6.6hz,6h)。

制备通用建构组元bb-36：

步骤1：合成3-(6-甲氧基嘧啶-4-基)氮杂环丁烷-1-甲酸叔丁酯：

向锌(3.78g，58.3mmol)于thf(150ml)中的搅拌溶液中添加tmscl(0.574g，5.30mmol)和1,2-二溴乙烷(0.962g.5.30mmol)。在室温下，将混合物搅拌5分钟，接着以维持内部反应温度低于40℃的速率用3-碘代氮杂环丁烷-1-甲酸叔丁酯2(15g，53.0mmol)处理。在室温下，再将所得混合物搅拌30分钟。向所得反应混合物中添加4-氯-6-甲氧基嘧啶1(7.64g，53.0mmol)、x-phos(5g，10.6mmol)和pd2(dba)3(4.84g，5.30mmol)。在密封管中将反应混合物加热至60℃，保持4小时。通过tlc监测反应进展。完成后，用水(200ml)稀释反应混合物，用ea(200ml)萃取并通过硅藻土干燥。分离有机层，经无水硫酸钠干燥，过滤并减压浓缩。将粗化合物通过硅胶色谱法，使用于己烷中的10-70％ea进行纯化，得到标题化合物(10.00g)。lc-ms(方法c)(esi+):m/z266.3(m+h)⁺；¹h-nmr(400mhz,dmso-d6)δ8.80(s,1h),6.89(s,1h),4.09-4.20(m,2h),3.95-4.06(m,2h),3.91(s,3h),3.79-3.86(m,1h),1.39(s,9h)。

步骤2：合成4-(氮杂环丁烷-3-基)-5-溴-6-甲氧基嘧啶：

在0℃下，向3-(6-甲氧基嘧啶-4-基)氮杂环丁烷-1-甲酸叔丁酯3(3.0g，11.3mmol)于乙醇(100ml)中的搅拌溶液中添加溴(5.42g，33.9mmol)。使所得混合物升温至室温并搅拌16小时。通过tlc监测反应进展。完成后，减压浓缩反应混合物。将残余物溶解于氨水溶液(30ml)中并用dcm(100ml)萃取。分离有机层，经无水硫酸钠干燥，过滤并减压浓缩。将粗化合物通过硅胶色谱法，使用于dcm中的0-10％甲醇作为洗脱剂进行纯化，得到标题化合物(1.7g)。lc-ms(方法c)(esi+):m/z245.90(m+h)⁺；¹h-nmr(400mhz,dmso-d6)δ8.77(s,1h),4.31(td,j＝8.35,16.21hz,2h),4.01(s,3h),3.87-3.94(m,3h)。

步骤3：合成5-溴-4-甲氧基-6-(1-甲基氮杂环丁烷-3-基)嘧啶：

向4-(氮杂环丁烷-3-基)-5-溴-6-甲氧基嘧啶4(1.0g，4.08mmol)于甲醇(20ml)中的搅拌溶液中添加甲醛溶液(10ml，37％于水中)并在室温下将反应混合物搅拌1小时。在室温下，向所得反应混合物中添加三乙酰氧基硼氢化钠(4.3g，20.4mmol)。将所得混合物搅拌5小时，并通过tlc监测反应进展。完成后，用dcm(50ml)稀释反应混合物并使用饱和碳酸氢钠溶液(10ml)将溶液调至ph值8。分离有机层，经无水硫酸钠干燥，过滤并减压浓缩。将粗化合物通过硅胶色谱法，使用于dcm中的0-10％甲醇作为洗脱剂进行纯化，得到标题化合物(0.719g)。lc-ms(方法c)(esi):m/z257.88(m+h)⁺；¹h-nmr(400mhz,dmso-d6)δ8.75(s,1h),4.11(五重峰,j＝7.83hz,1h),4.01(s,3h),3.90(t,j＝8.07hz,2h),3.62(t,j＝7.58hz,2h),2.45(s,3h)。

步骤4：合成4-甲氧基-6-(1-甲基氮杂环丁烷-3-基)-5-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧杂硼杂环戊烷-2-基)嘧啶(bb-36)：

向5-溴-4-甲氧基-6-(1-甲基氮杂环丁烷-3-基)嘧啶5(0.600g，2.32mmol)和b2pin2(1.77g，6.97mmol)于二噁烷(30ml)中的搅拌溶液中添加koac(0.676g，6.97mmol)并用氩使反应混合物脱气15分钟。在室温下，向所得反应混合物中添加pd(dppf)cl2-dcm(0.375g，0.465mmol)，并在密封管中，在80℃下将混合物加热2小时。通过tlc监测反应进展。完成后，将反应混合物冷却至室温，用ea(100ml)稀释并通过硅藻土垫过滤。减压浓缩所得滤液，得到粗标题化合物(0.709g)。将粗化合物不经进一步纯化即以原样用于下一步骤。

制备通用建构组元bb-37：

步骤1：2-氨基-6-环丙基嘧啶-4-醇：

在室温下，经20分钟向3-环丙基-3-氧代丙酸甲酯(8.1g，57mmol)和碳酸胍(5.65g，63mmol)于乙醇(70ml)中的悬浮液中逐份添加naoet(7.75g，114mmol)。添加后，使所得混合物升温至回流并搅拌过夜。通过tlc分析指示反应完成后，减压浓缩所得悬浮液以移除大部分乙醇。用饱和nh4cl溶液(100ml)稀释残余物并用ea(3×200ml)萃取。用na2so4(50g)干燥合并的有机层，过滤并浓缩，得到9g粗产物。在室温下，使粗产物在混合溶剂(甲醇/mtbe＝1/10，33ml)中形成浆液过夜。过滤并干燥后，得到7.2g标题化合物。lc-ms(方法a)(esi+):m/z152(m+h)⁺；¹h-nmr(300mhz,dmso-d6)δ10.45(s,1h),6.37(s,2h),5.48(s,1h),1.65(m,1h),078-0.83(m,4h)。

步骤2：4-氯-6-环丙基嘧啶-2-胺：

向2-氨基-6-环丙基嘧啶-4-醇(1.5g，9.9mmol)于dce(30ml)中的悬浮液中添加pocl3(20ml)。在75℃下搅拌反应过夜。tlc指示反应完成后，将混合物浓缩至干。用冷饱和碳酸钠溶液(60ml)淬灭残余物并用dcm(100ml×2)萃取。将合并的有机层经硫酸钠(30g)干燥，过滤并浓缩。将残余物通过硅胶色谱法(pe/ea＝10:1)纯化，得到1.0g标题化合物。lc-ms(方法a)(esi+):m/z170(m+h)⁺；¹h-nmr(300mhz,cdcl3)δ6.52(s,1h),5.05(brs,2h),1.79(m,1h),0.94-1.10(m,4h)。

步骤3：4-环丙基-6-甲氧基嘧啶-2-胺：

向4-氯-6-环丙基嘧啶-2-胺(850mg，5.03mmol)于meoh(50ml)中的溶液中一次性添加naome溶液(2.72g，15.1mmol，30wt.％于meoh中)。在60℃下搅拌反应3小时。tlc指示反应完成后，用水(60ml)淬灭混合物并用ea(100ml×2)萃取。用盐水(120ml)洗涤合并的有机层，经硫酸钠(30g)干燥，过滤并浓缩，得到800mg粗标题化合物。lc-ms(方法a)(esi+):m/z166(m+h)⁺；¹h-nmr(300mhz,cdcl3)δ5.91(s,1h),4.80(brs,2h),3.84(s,3h),1.79(m,1h),0.91-1.08(m,2h),0.85-0.91(m,2h)。

步骤4：双boc保护的4-环丙基-6-甲氧基嘧啶-2-胺：

经5分钟向4-环丙基-6-甲氧基嘧啶-2-胺(900mg，5.45mmol)和boc2o(5.96g，27.3mmol)于thf(50ml)中的溶液中逐份添加nah(654mg，16.4mmol，60wt.％)。在60℃下搅拌反应过夜。通过tlc分析指示反应完成后，用nh4cl水溶液(100ml)淬灭混合物并用ea(100ml×2)萃取。用盐水(120ml)洗涤合并的有机层，经硫酸钠(30g)干燥，过滤并浓缩。将残余物通过硅胶色谱法(pe/ea＝50:1至25:1)纯化，得到1.27g标题化合物。lc-ms(方法a)(esi+):m/z366(m+h)⁺；¹h-nmr(300mhz,cdcl3)δ6.43(s,1h),3.92(s,3h),1.89(m,1h),1.44(s,18h),1.02-1.10(m,2h),0.91-1.02(m,2h)。

步骤5：双boc保护的5-溴-4-环丙基-6-甲氧基嘧啶-2-胺：

在0℃下，经5分钟向双boc保护的4-环丙基-6-甲氧基嘧啶-2-胺(1.27g，3.47mmol)于dcm(35ml)中的溶液中逐份添加nbs(1.24g，6.96mmol)。在室温下搅拌反应过夜。tlc指示反应完成后，用水(30ml)淬灭混合物并用dcm(40ml×2)萃取。用盐水(60ml)洗涤有机层，经硫酸钠(30g)干燥，过滤并浓缩。将残余物通过硅胶色谱法(pe/ea＝60:1至30:1)纯化，得到1.4g标题化合物。lc-ms(方法a)(esi+):m/z444(m+h)⁺；¹h-nmr(300mhz,cdcl3)δ4.01(s,3h),2.52(m,1h),1.45(s,18h),1.09-1.17(m,2h),1.02-1.09(m,2h)。

步骤6：双boc保护的4-环丙基-6-甲氧基-5-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧杂硼杂环戊烷-2-基)嘧啶-2-胺(bb-37)：

向双boc保护的5-溴-4-环丙基-6-甲氧基-嘧啶-2-胺(1.5g，3.4mmol)于1,4-二噁烷(34ml)中的溶液中添加双(频哪醇合)二硼(1.72g，6.77mmol)、乙酸钾(997mg，10.2mmol)和pd(dppf)cl2(249mg，0.34mmol)。接着，将反应物加热至95℃过夜。在基于tlc分析确定大部分溴起始物质均消耗后，用水(40ml)淬灭混合物，并过滤未溶解的固体。用ea(100ml×2)萃取滤液。用盐水(60ml)洗涤合并的有机层，经硫酸钠(30g)干燥，过滤并浓缩。将所得残余物通过硅胶色谱法(pe/ea＝30:1至10:1)纯化，得到650mg标题化合物。lc-ms(方法a)(esi+):m/z492(m+h)⁺；¹h-nmr(300mhz,cdcl3)δ3.90(s,3h),2.18(m,1h),1.45(s,18h),1.33(s,12h),1.09-1.13(m,2h),0.89-0.96(m,2h)。

一般实验程序1.制备实例1：

在100℃下，将6-氯-1-(4-(1-甲基-4-(三氟甲基)-1h-咪唑-2-基)苯甲基)-1h-吡唑并[3,4-d]嘧啶(100mg，0.25mmol)、k3po4.3h2o(208mg，0.78mmol)、(2-异丙基苯基)硼酸(84mg，0.51mmol)和pd(pph3)4(30mg，0.025mmol)于1,4-二噁烷(4ml)和水(0.3ml)中的混合物搅拌2小时。用水(10ml)稀释所得混合物并用ea(20ml×2)萃取。将合并的有机层用na2so4(10g)干燥，过滤并浓缩至干。将浓缩的残余物通过硅胶色谱法(pe:ea＝30:1至5:1)，随后制备型hplc纯化，得到62mg标题化合物。lc-ms(方法a)(esi+):m/z477(m+h)⁺；¹h-nmr(300mhz,cdcl3)δ9.30(s,1h),8.20(s,1h),7.72(d,j＝7.2hz,1h),7.59(d,j＝8.1hz,2h),7.44-7.51(m,4h),7.26-7.35(m,2h),5.75(s,2h),3.73(s,3h),3.56(m,1h),1.27(d,j＝6.9hz,6h)。

以下化合物是根据一般实验程序1，使用pd(pph3)4/k3po4或xphos-pd-g2/xphos/k3po4和适当硼物质(指定市售硼酸和硼酸酯结构)制备：

*离散对映异构体的立体化学是在手性sfc分离外消旋物之后任意地指定。

实例133：合成6-(4-环丙基-6-甲氧基-2-甲基嘧啶-5-基)-1-(4-(1-甲基-4-(三氟甲基)-1h-咪唑-2-基)苯甲基)-1h-吡唑并[3,4-d]嘧啶(133)：

步骤1：合成5-溴-6-环丙基-2-甲基嘧啶-4-醇：

将6-环丙基-2-甲基嘧啶-4-醇(2.0g，13.33mmol)于dcm(50ml)中的溶液冷却至0℃，用溴(0.75ml，14.66mmol)逐滴处理。在0℃下将所得混合物搅拌4小时。反应完成(通过tlc监测)后，用饱和硫代硫酸钠溶液(50ml)淬灭反应混合物。用于dcm中的10％甲醇(3×50ml)萃取水层。将合并的有机层经无水na2so4干燥，过滤，并减压浓缩，得到粗化合物。将粗化合物通过硅胶色谱法(于dcm中的0-10％甲醇)纯化，得到1.50g标题化合物。lc-ms(方法b)(esi+):m/z230.90(m+h)⁺；¹h-nmr(400mhz,dmso-d6)δ12.62(br.s,1h),2.31(td,j＝6.17,12.59hz,1h),2.20(s,3h),0.96-1.02(m,4h)。

步骤2：合成5-溴-4-氯-6-环丙基-2-甲基嘧啶：

在90℃下，将5-溴-6-环丙基-2-甲基嘧啶-4-醇(1.5g，6.550mmol)于pocl3(20ml)中的溶液加热2小时。反应完成(通过tlc监测)后，用冰淬灭反应混合物并用ea(3×50ml)萃取。将合并的有机层经无水na2so4干燥，过滤，并真空浓缩。将粗化合物通过柱色谱法(硅胶；于正己烷中的0-20％ea)纯化，得到1.20g标题化合物。lc-ms(方法b)(esi+):m/z248.95(m+h)⁺。

步骤3：合成5-溴-4-环丙基-6-甲氧基-2-甲基嘧啶：

向5-溴-4-氯-6-环丙基-2-甲基嘧啶(1.1g，4.453mmol)于甲醇(20ml)中的冰冷却溶液中添加2m甲醇钠溶液(20ml)。在0℃下将反应混合物搅拌2小时。反应完成(通过tlc监测)后，用冰冷的水(50ml)和ea(50ml)淬灭反应混合物。分离有机层，经无水na2so4干燥，过滤，并真空浓缩。将粗化合物通过柱色谱法(硅胶；于正己烷中的0-10％ea)纯化，得到0.90g标题化合物。lc-ms(方法b)(esi+):m/z242.95(m+h)⁺；¹h-nmr(400mhz,cdcl3)δ4.00(s,3h),2.47-2.51(m,1h),2.46(s,3h),1.12-1.17(m,2h),1.00-1.05(m,2h)。

步骤4：合成6-(4-环丙基-6-甲氧基-2-甲基嘧啶-5-基)-1-(4-(1-甲基-4-(三氟甲基)-1h-咪唑-2-基)苯甲基)-1h-吡唑并[3,4-d]嘧啶(133)：

步骤1：

向30ml微波小瓶中添加5-溴-4-环丙基-6-甲氧基-2-甲基嘧啶(0.100g，0.411mmol)、双频哪醇合二硼(0.104g，0.411mmol)、koac(0.040g，0.41mmol)和甲苯:dme:etoh:h2o(3:2:2:1，6ml)。用氩将混合物吹扫20分钟，此后添加pdcl2(dppf)(0.030g，0.041mmol)。接着在微波中，在90℃下将反应混合物加热20分钟。反应完成(通过tlc监测)后，混合物不经处理即用于步骤3。

步骤2：

向另一个30ml微波小瓶中添加于1,4二噁烷(6ml)中的6-氯-1-(4-(1-甲基-4-(三氟甲基)-1h-咪唑-2-基)苯甲基)-1h-吡唑并[3,4-d]嘧啶(0.160g，0.408mmol)、双频哪醇合二硼烷(0.103g，0.408mmol)和koac(0.119g，1.224mmol)。用氩将所得混合物吹扫20分钟，此后添加pd(amphos)cl2(0.028g，0.040mmol)。接着，在微波中在90℃下将反应混合物加热20分钟。反应完成(通过tlc监测)后，反应混合物不经处理即用于步骤3。

步骤3：

将来自步骤1和步骤2的两种反应混合物合并，并在室温下添加2mna2co3水溶液(4ml)。在微波中在120℃下将所得反应混合物加热30分钟。反应完成(通过tlc监测)后，用水(50ml)稀释混合物并用ea(3×30ml)萃取。将合并的有机层经无水na2so4干燥，过滤，并减压浓缩。将粗化合物通过硅胶色谱法(于dcm中的0-10％甲醇)纯化，得到0.025g标题化合物。lc-ms(方法b)(esi+):m/z521.10(m+h)⁺；¹h-nmr(400mhz,dmso-d6)δ9.48(s,1h),8.50(s,1h),7.91(s,1h),7.67(d,j＝8.31hz,2h),7.41(d,j＝8.31hz,2h),5.76(s,2h),3.82(s,3h),3.74(s,3h),2.50(br.s,3h,并入残留溶剂峰中的och3质子),1.59-1.67(m,1h),1.00-1.05(m,2h),0.81(dd,j＝3.18,7.58hz,2h)。

实例134：合成6-(4-环丙基-6-甲氧基嘧啶-5-基)-1-(4-(4-(三氟甲基)-1h-咪唑-2-基)苯甲基)-1h-吡唑并[3,4-d]嘧啶(134)：

步骤1：合成6-(4-环丙基-6-甲氧基嘧啶-5-基)-1-(4-(4-(三氟甲基)-1-((2-(三甲基硅基)乙氧基)甲基)-1h-咪唑-2-基)苯甲基)-1h-吡唑并[3,4-d]嘧啶：

向6-氯-1-(4-(4-(三氟甲基)-1-((2-(三甲基硅基)乙氧基)甲基)-1h-咪唑-2-基)苯甲基)-1h-吡唑并[3,4-d]嘧啶i-59(0.50g，0.98mmol)和(4-环丙基-6-甲氧基嘧啶-5-基)硼酸(bb-4)(0.25g，1.27mmol)于二噁烷:h2o(5:1，12ml)中的搅拌溶液中添加cs2co3(0.801g，2.46mmol)。用氩使反应混合物脱气10分钟，随后添加pd(pph3)4(0.113g，0.09mmol)。用氩使反应混合物脱气5分钟并加热至90℃，保持12小时。通过tlc和lcms监测反应进展。完成后，用水(100ml)稀释反应混合物并用ea(2×200ml)萃取。用盐水(200ml)洗涤合并的有机层，经无水硫酸钠干燥，过滤，并减压浓缩。将粗化合物通过硅胶色谱法，使用于己烷中的10-30％ea纯化，得到0.41g标题化合物。lc-ms(方法b)(esi+):m/z623.25(m+h)⁺。

步骤2：合成6-(4-环丙基-6-甲氧基嘧啶-5-基)-1-(4-(4-(三氟甲基)-1h-咪唑-2-基)苯甲基)-1h-吡唑并[3,4-d]嘧啶(134)：

在0℃下，向6-(4-环丙基-6-甲氧基嘧啶-5-基)-1-(4-(4-(三氟甲基)-1-((2-(三甲基硅基)乙氧基)甲基)-1h-咪唑-2-基)苯甲基)-1h-吡唑并[3,4-d]嘧啶(0.07g，0.11mmol)于dcm(5ml)中的搅拌溶液中缓慢添加tfa(2ml)，并在室温下将反应混合物搅拌4小时。通过tlc监测反应进展。完成后，减压浓缩反应混合物。向残余物中添加水，使用nahco3溶液调至ph值＝7，并用ea萃取。将有机层经无水硫酸钠干燥，过滤，并减压浓缩。将粗化合物通过硅胶色谱法，使用于己烷中的0-40％ea纯化，得到0.025g标题化合物。lc-ms(方法c)(esi+):m/z493.05(m+h)⁺；¹h-nmr(400mhz,dmso-d6)δ13.17(s,1h),9.50(s,1h),8.71(s,1h),8.51(s,1h),7.88-7.94(m,3h),7.40(d,j＝7.8hz,2h),5.74(s,2h),3.86(s,3h),1.66(s,1h),1.06(s,2h),0.86(d,j＝3.9hz,2h)。

实例135：合成6-(4-(氮杂环丁烷-3-基)-6-甲氧基嘧啶-5-基)-1-(4-(1-乙基-4-(三氟甲基)-1h-咪唑-2-基)苯甲基)-1h-吡唑并[3,4-d]嘧啶(135)：

步骤1：合成3-(5-溴-6-甲氧基嘧啶-4-基)氮杂环丁烷-1-甲酸叔丁酯：

在0℃下，向3-(6-甲氧基嘧啶-4-基)氮杂环丁烷-1-甲酸叔丁酯(10.0g，37.7mmol)于乙醇(200ml)中的搅拌溶液中添加溴(9.0g，57mmol)。接着，使所得混合物升温至室温并搅拌16小时。通过tlc监测反应进展。完成后，减压浓缩反应混合物。将所得残余物溶解于氨水溶液(30ml)中并用ea(200ml)萃取。分离有机层，经无水硫酸钠干燥，过滤并减压浓缩。将粗化合物通过硅胶色谱法，使用于正己烷中的10-50％ea进行纯化，得到标题化合物(10.0g)。lc-ms(方法c)(esi+):m/z289.90(m+h)⁺；¹h-nmr(400mhz,dmso-d6)δ8.77(s,1h),4.15-4.21(m,3h),4.05-4.10(m,2h),4.01(s,3h),1.38(s,9h)。

步骤2：合成3-(6-甲氧基-5-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧杂硼杂环戊烷-2-基)嘧啶-4-基)氮杂环丁烷-1-甲酸叔丁酯：

向3-(5-溴-6-甲氧基嘧啶-4-基)氮杂环丁烷-1-甲酸叔丁酯2(5.0g，14.5mmol)和b2pin2(11.1g，43.6mmol)于二噁烷(50ml)中的搅拌溶液中添加koac(4.26g，43.6mmol)并用氩使反应混合物脱气15分钟。向所得反应混合物中添加pd(dppf)cl2-dcm(2.36g，2.90mmol)，接着在密封管中，在80℃下将混合物加热2小时。通过tlc监测反应进展。完成后，将反应混合物冷却至室温，用ea(100ml)稀释并经硅藻土垫过滤。减压浓缩滤液并将粗残余物通过硅胶色谱法，使用于正己烷中的10-30％ea进行纯化，得到标题化合物(3.9g)。lc-ms(方法c)(esi+):m/z392.10(m+h)⁺；¹h-nmr(400mhz,dmso-d6)δ7.93(s,1h),4.05-4.15(m,3h),3.90-3.94(m,2h),3.89(s,3h),1.38(s,9h),1.16(s,12h)。

步骤3：合成3-(5-(1-(4-(1-乙基-4-(三氟甲基)-1h-咪唑-2-基)苯甲基)-1h-吡唑并[3,4-d]嘧啶-6-基)-6-甲氧基嘧啶-4-基)氮杂环丁烷-1-甲酸叔丁酯：

在室温下，向3-(6-甲氧基-5-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧杂硼杂环戊烷-2-基)-嘧啶-4-基)氮杂环丁烷-1-甲酸叔丁酯3(1.0g，2.6mmol)于二噁烷(20ml)和水(10ml)中的搅拌溶液中添加i-5(1.03g，2.6mmol)和磷酸钾(0.811g，3.83mmol)。用氩使所得反应混合物脱气30分钟，接着在室温下，用x-phos-pd-g2(0.200g，0.255mmol)和x-phos(0.243g，0.511mmol)处理。接着，在密封管中，在90℃下将反应混合物加热1小时。通过tlc监测反应进展。完成后，将反应混合物冷却至室温，用水(20ml)稀释并用ea(100ml)萃取。分离有机层，经无水硫酸钠干燥，过滤并减压浓缩。将粗化合物通过硅胶色谱法，使用于正己烷中的10-100％ea进行纯化，得到标题化合物(0.714g)。lc-ms(条件03)(esi+):m/z636.12(m+h)⁺；¹h-nmr(400mhz,dmso-d6)δ9.49(s,1h),8.97(s,1h),8.54(s,1h),8.01(s,1h),7.61(d,j＝7.83hz,2h),7.41(d,j＝7.83hz,2h),5.77(s,2h),4.04(q,j＝7.34hz,3h),3.90(s,3h),3.74-3.87(m,3h),3.61-3.71(m,2h),1.31(s,9h),1.24-1.29(m,2h)。

步骤5：合成6-(4-(氮杂环丁烷-3-基)-6-甲氧基嘧啶-5-基)-1-(4-(1-乙基-4-(三氟甲基)-1h-咪唑-2-基)苯甲基)-1h-吡唑并[3,4-d]嘧啶(135)：

在0℃下，向3-(5-(1-(4-(1-乙基-4-(三氟甲基)-1h-咪唑-2-基)苯甲基)-1h-吡唑并[3,4-d]嘧啶-6-基)-6-甲氧基嘧啶-4-基)氮杂环丁烷-1-甲酸叔丁酯4(0.250g，0.393mmol)于dcm(20ml)中的搅拌溶液中添加tfa(0.224g，1.97mmol)。再在室温下将所得溶液搅拌4小时。通过tlc监测反应进展。完成后，减压浓缩反应混合物。将残留残余物溶解于dcm(10ml)中并使用氨水溶液(10ml)将ph值调至9。分离有机层，经无水硫酸钠干燥，过滤并减压浓缩。将粗化合物通过硅胶色谱法，使用于dcm中的0-10％甲醇进行纯化，得到标题化合物(0.050g)。lc-ms(方法b)(esi+):m/z536.15(m+h)⁺；¹h-nmr(400mhz,dmso-d6)δ9.41(brs,1h),8.94(brs,1h),8.49(brs,1h),7.88(brs,1h),7.54(d,j＝7.82hz,2h),7.38(d,j＝7.34hz,2h),5.71(br.s,2h),4.16-4.24(m,2h),3.92-4.02(m,6h),3.86(brs,3h),1.23(d,j＝6.85hz,3h)。

实例136：合成6-(4-环丙基-6-甲氧基嘧啶-5-基)-1-(4-(1-(三氟甲基)-5,6,7,8-四氢咪唑并[1,5-a]吡嗪-3-基)苯甲基)-1h-吡唑并[3,4-d]嘧啶(136)：

步骤1：合成1-(三氟甲基)-5,6-二氢咪唑并[1,5-a]吡嗪-7(8h)-甲酸叔丁酯：

在0℃下，向1-(三氟甲基)-5,6,7,8-四氢咪唑并[1,5-a]吡嗪(2.00g，10.40mmol)于thf(20ml)中的搅拌溶液中添加三乙胺(2.10g，20.80mmol)，随后添加dmap(0.12g，1.00mmol)，并将反应混合物搅拌10分钟。向所得反应混合物中添加boc2o(3.42g，15.70mmol)并在室温下将反应混合物搅拌15小时。通过tlc监测反应进展。完成后，用水淬灭反应混合物并用ea(3×20ml)萃取。将合并的有机层经无水硫酸钠干燥，过滤，并减压浓缩。将粗化合物通过硅胶色谱法，使用于己烷中的0-30％ea纯化，随后用正戊烷洗涤，得到3.00g标题化合物。lc-ms(方法b)(esi+):m/z292.05(m+h)⁺；¹h-nmr(400mhz,dmso-d6)δ7.82(s,1h),4.66(s,2h),4.09(t,j＝5.4hz,2h),3.73(t,j＝5.4hz,2h),1.43(s,9h)。

步骤2：合成3-溴-1-(三氟甲基)-5,6-二氢咪唑并[1,5-a]吡嗪-7(8h)-甲酸叔丁酯：

在室温下，向1-(三氟甲基)-5,6-二氢咪唑并[1,5-a]吡嗪-7(8h)-甲酸叔丁酯(3.00g，10.00mmol)于mecn(30ml)中的搅拌溶液中添加nbs(2.10g，12.00mmol)，并将反应混合物加热至60℃，保持1小时。通过tlc监测反应进展。完成后，用水淬灭反应混合物并用ea(2×30ml)萃取。将合并的有机层经无水硫酸钠干燥，过滤，并减压浓缩，得到3.00g粗标题化合物，该化合物不经纯化即用于后续反应中。¹h-nmr(400mhz,dmso-d6)δ4.65(s,2h),3.91-3.96(m,2h),3.77(t,j＝5.4hz,2h),2.56(s,1h),1.43(s,9h)。

步骤3：合成3-(4-甲酰基苯基)-1-(三氟甲基)-5,6-二氢咪唑并[1,5-a]吡嗪-7(8h)-甲酸叔丁酯：

用氩使3-溴-1-(三氟甲基)-5,6-二氢咪唑并[1,5-a]吡嗪-7(8h)-甲酸叔丁酯(3.00g，8.10mmol)、(4-甲酰基苯基)硼酸(1.45g，9.70mmol)和2mcs2co3水溶液(5.28g，16.20mmol)于二噁烷(30ml)中的混合物脱气15分钟。向所得反应混合物中添加pd(pph3)4(0.92g，0.81mmol)，并将反应混合物加热至100℃，保持16小时。通过tlc监测反应进展。完成后，用水(50ml)稀释反应混合物并用ea(2×30ml)萃取。将合并的有机层经无水硫酸钠干燥，过滤，并减压浓缩。将粗化合物通过硅胶色谱法，使用于己烷中的0-30％ea纯化，得到1.40g标题化合物。lc-ms(方法b)(esi+):m/z396.00(m+h)⁺；¹h-nmr(400mhz,dmso-d6)δ10.09(s,1h),7.95-8.06(m,4h),4.78(s,2h),4.26(d,j＝4.4hz,2h),3.73(s,2h),1.46(s,9h)。

步骤4：合成3-(4-(羟基甲基)苯基)-1-(三氟甲基)-5,6-二氢咪唑并[1,5-a]吡嗪-7(8h)-甲酸叔丁酯：

在0℃下，向3-(4-甲酰基苯基)-1-(三氟甲基)-5,6-二氢咪唑并[1,5-a]吡嗪-7(8h)-甲酸叔丁酯(1.40g，3.50mmol)于meoh(20ml)中的搅拌溶液中添加nabh4(0.20g，5.30mmol)，并在室温下将反应混合物搅拌1小时。通过tlc监测反应进展。完成后，减压浓缩反应混合物。用水(20ml)淬灭所得残余物并用dcm(2×20ml)萃取。将合并的有机层经无水硫酸钠干燥，过滤，并减压浓缩，得到1.20g标题化合物，该化合物不经进一步纯化即用于后续反应中。lc-ms(方法b)(esi+):m/z397.95(m+h)⁺；¹h-nmr(400mhz,dmso-d6)δ7.68(d,j＝8.0hz,2h),7.44(d,j＝8.0hz,2h),5.31(t,j＝5.5hz,1h),4.75(s,2h),4.57(d,j＝5.5hz,2h),4.17(t,j＝5.0hz,2h),3.71(d,j＝4.5hz,2h),1.45(s,9h)。

步骤5：合成3-(4-((6-氯-1h-吡唑并[3,4-d]嘧啶-1-基)甲基)苯基)-1-(三氟甲基)-5,6-二氢咪唑并[1,5-a]吡嗪-7(8h)-甲酸叔丁酯：

在0℃下，向3-(4-(羟基甲基)苯基)-1-(三氟甲基)-5,6-二氢咪唑并[1,5-a]吡嗪-7(8h)-甲酸叔丁酯(1.20g，3.02mmol)和6-氯-1h-吡唑并[3,4-d]嘧啶(0.41g，2.72mmol)于thf(20ml)中的搅拌溶液中添加聚合物结合的三苯基膦(2.37g，9.06mmol)，并将反应混合物搅拌25分钟。向所得反应混合物中添加偶氮二甲酸二乙酯(dead)(1.05g，6.04mmol)，并在室温下将反应混合物搅拌16小时。通过tlc监测反应进展。完成后，将反应混合物经硅藻土过滤，并减压浓缩滤液。将粗化合物通过硅胶色谱法，使用于己烷中的0-40％ea纯化，得到0.50g标题化合物。lc-ms(方法b)(esi+):m/z534.10(m+h)⁺；¹h-nmr(400mhz,dmso-d6)δ9.32(s,1h),8.52(s,1h),7.69(d,j＝8.3hz,2h),7.38(d,j＝7.8hz,2h),5.72(s,2h),4.74(s,2h),4.15(s,2h),3.68(s,2h),1.44(s,9h)。

步骤6：合成3-(4-((6-(4-环丙基-6-甲氧基嘧啶-5-基)-1h-吡唑并[3,4-d]嘧啶-1-基)甲基)苯基)-1-(三氟甲基)-5,6-二氢咪唑并[1,5-a]吡嗪-7(8h)-甲酸叔丁酯：

用氩使3-(4-((6-氯-1h-吡唑并[3,4-d]嘧啶-1-基)甲基)苯基)-1-(三氟甲基)-5,6-二氢咪唑并[1,5-a]吡嗪-7(8h)-甲酸叔丁酯(0.30g，0.50mmol)、(4-环丙基-6-甲氧基嘧啶-5-基)硼酸(0.11g，0.60mmol)和2mk3po4水溶液(0.318g，1.50mmol)于二噁烷(5ml)中的混合物脱气5分钟。向所得反应混合物中添加pdcl2(dppf)(0.04g，0.05mmol)，并将反应混合物加热至100℃，保持16小时。通过tlc监测反应进展。完成后，用水稀释反应混合物并用ea(2×30ml)萃取。将合并的有机层经无水硫酸钠干燥，过滤，并减压浓缩。将粗化合物通过硅胶色谱法，使用于己烷中的0-60％ea纯化，得到0.20g标题化合物。lc-ms(方法b)(esi+):m/z648.3(m+h)⁺；¹h-nmr(400mhz,dmso-d6)δ9.50(s,1h),8.71(s,1h),8.51(s,1h),7.67(d,j＝7.8hz,2h),7.42(d,j＝7.8hz,2h),5.75-5.79(m,2h),4.74(s,2h),4.14(s,2h),3.86(s,3h),3.68(s,2h),1.44(s,9h),1.65(s,1h),1.06(s,2h),0.87(d,j＝4.4hz,2h)。

步骤7：合成6-(4-环丙基-6-甲氧基嘧啶-5-基)-1-(4-(1-(三氟甲基)-5,6,7,8-四氢咪唑并[1,5-a]吡嗪-3-基)苯甲基)-1h-吡唑并[3,4-d]嘧啶(136)：

在0℃下，向3-(4-((6-(4-环丙基-6-甲氧基嘧啶-5-基)-1h-吡唑并[3,4-d]嘧啶-1-基)甲基)苯基)-1-(三氟甲基)-5,6-二氢咪唑并[1,5-a]吡嗪-7(8h)-甲酸叔丁酯(0.20g，0.40mmol)于dcm(5ml)中的搅拌溶液中缓慢添加tfa(0.097g，0.80mmol)，并在室温下将反应混合物搅拌2小时。通过tlc监测反应进展。完成后，减压浓缩反应混合物。将由此得到的残余物溶解于水中，用2nnahco3溶液碱化，并用ea(2×10ml)萃取。将合并的有机层经无水硫酸钠干燥，过滤，并减压浓缩。将粗化合物通过制备型hplc纯化，得到0.052g标题化合物。lc-ms(方法b)(esi+):m/z548.10(m+h)⁺；¹h-nmr(400mhz,dmso-d6)δ9.50(s,1h),8.71(s,1h),8.51(s,1h),7.66(d,j＝8.0hz,2h),7.40(d,j＝8.0hz,2h),5.76(s,2h),4.03(s,2h),3.98(s,2h),3.85(s,3h),2.94-2.99(m,2h),1.61-1.69(m,1h),1.06(s,2h),0.85(dd,j＝3.0,7.5hz,2h)。

通过实例134的官能化来合成n-烷基咪唑的一般程序：

实例134可通过以下方法a或方法b烷基化，得到n-官能化的咪唑。

一般程序：

方法-a：向6-(4-环丙基-6-甲氧基嘧啶-5-基)-1-(4-(4-(三氟甲基)-1h-咪唑-2-基)苯甲基)-1h-吡唑并[3,4-d]嘧啶(134)(1eq)于dmf(5ml)中的冰冷却溶液中逐份添加nah(60％于矿物油中的分散液)(1.2eq)，并在相同温度下将反应混合物搅拌10分钟。向所得反应混合物中添加烷基卤化物(1.20eq)并在室温下继续搅拌16小时。通过tlc和lcms监测反应进展。完成后，用水(50ml)稀释反应混合物并用ea(2×200ml)萃取。将合并的有机层经无水硫酸钠干燥，过滤，并减压浓缩。将粗化合物通过制备型hplc纯化，得到标题化合物。

方法-b：

向6-(4-环丙基-6-甲氧基嘧啶-5-基)-1-(4-(4-(三氟甲基)-1h-咪唑-2-基)苯甲基)-1h-吡唑并[3,4-d]嘧啶(134)(1eq)于dmf(5ml)中的搅拌溶液中依序添加cs2co3(1eq)和烷基卤化物1(1eq)。将反应混合物加热至90℃，保持12小时。通过tlc和lcms监测反应进展。完成后，用水(50ml)稀释反应混合物并用ea(2×100ml)萃取。用冷水(3×50ml)洗涤合并的有机层，经无水硫酸钠干燥，过滤，并减压浓缩。将由此得到的粗化合物通过制备型hplc纯化，得到标题化合物。

实例148：合成2-(4-((6-(4-环丙基-6-甲氧基嘧啶-5-基)-1h-吡唑并[3,4-d]嘧啶-1-基)甲基)苯基)-1-乙基-1h-咪唑-4-甲腈(148)：

步骤1：合成1-((2-(三甲基硅基)乙氧基)甲基)-1h-咪唑-4-甲腈和1-((2-(三甲基硅基)乙氧基)甲基)-1h-咪唑-5-甲腈：

在10℃下，经30分钟向1h-咪唑-4-甲腈(1g，10.76mmol)和碳酸钾(2.96g，21.5mmol)于丙酮(20ml)中的悬浮液中逐滴添加semcl(1.98g，11.8mmol)，同时保持内温低于15℃。接着，使反应物升温至室温并搅拌过夜。反应完成后，通过冷水(50ml)淬灭反应并用ea(50ml×3)萃取。将合并的有机层经硫酸钠(30g)干燥，过滤并浓缩。将浓缩的残余物通过硅胶色谱法(洗脱剂：ea/n-hex＝1/4)纯化，得到1.3g标题化合物和其区域异构体2a的混合物。lc-ms(方法a)(esi+):m/z224(m+h)⁺。

步骤2：合成2-溴-1-((2-(三甲基硅基)乙氧基)甲基)-1h-咪唑-4-甲腈：

在60℃下，经5分钟向1-((2-(三甲基硅基)乙氧基)甲基)-1h-咪唑-4-甲腈2和1-((2-(三甲基硅基)乙氧基)甲基)-1h-咪唑-5-甲腈2a(1.30g，5.83mmol)于ccl4(30ml)中的溶液中逐份添加nbs(1.14g，6.41mmol)。观察到放热反应，并使内温增加至75℃。添加后，在60℃下搅拌反应过夜。使反应物冷却至室温，并过滤所得悬浮液。用ccl4(20ml)洗涤滤饼。用饱和nahco3溶液(60ml)洗涤合并的滤液。分离后，将有机层经硫酸钠(30g)干燥，过滤并浓缩。将残余物通过硅胶色谱法(洗脱剂：ea/n-hex＝1/10)纯化，得到800mg标题化合物。lc-ms(方法a)(esi+):m/z324(m+na)⁺；¹h-nmr(300mhz,cdcl3)δ7.63(s,1h),5.30(s,2h),3.55(t,j＝8.1hz,2h),0.93(t,j＝8.1hz,2h),0.05(s,9h)。

步骤3：合成乙酸4-(4-氰基-1-((2-(三甲基硅基)乙氧基)甲基)-1h-咪唑-2-基)苯甲酯：

向2-溴-1-((2-(三甲基硅基)乙氧基)甲基)-1h-咪唑-4-甲腈3(800mg，2.48mmol)于1,4-二噁烷/h2o(20ml，20:1)中的溶液中一次性添加4-(乙酰氧基甲基)苯基)硼酸(568mg，2.93mmol)、k3po4·3h2o(2.12g，7.98mmol)和pd(pph3)4(307mg，0.27mmol)。接着在110℃下，搅拌反应过夜。将反应物冷却至室温并用水(50ml)淬灭。用ea(50ml×3)萃取所得混合物。将有机层经硫酸钠(100g)干燥，过滤并浓缩。将残余物通过硅胶色谱法(洗脱剂：ea/n-hex＝1/3)纯化，得到650mg标题化合物。lc-ms(方法a)(esi+):m/z372(m+h)⁺；¹h-nmr(300mhz,cdcl3)δ7.76(d,j＝8.1hz,2h),7.65(s,1h),7.46(d,j＝8.1hz,2h),5.28(s,2h),5.16(s,2h),3.58(t,j＝8.4hz,2h),2.12(s,3h),0.94(t,j＝8.4hz,2h),0.05(s,9h)。

步骤4：合成2-(4-(羟基甲基)苯基)-1-((2-(三甲基硅基)乙氧基)甲基)-1h-咪唑-4-甲腈：

向乙酸4-(4-氰基-1-((2-(三甲基硅基)乙氧基)甲基)-1h-咪唑-2-基)苯甲酯5(650mg，1.75mmol)于1:1thf/水(10ml)中的溶液中一次性添加lioh·h2o(150mg，3.50mmol)。在室温下搅拌反应4小时。通过tlc分析指示反应完成后，用稀hcl溶液将反应物调至ph值8并用ea(50ml×2)萃取。用硫酸钠(30g)干燥合并的有机层，过滤并浓缩，得到690mg粗标题化合物。lc-ms(方法a)(esi+):m/z330(m+h)⁺；¹h-nmr(300mhz,cdcl3)δ7.75(d,j＝7.8hz,2h),7.65(s,1h),7.49(d,j＝7.8hz,2h),5.28(s,2h),4.78(d,j＝5.1hz,2h),3.57(t,j＝8.1hz,2h),1.80(t,j＝5.1hz,1h),0.94(t,j＝8.1hz,2h),0.05(s,9h)。

步骤5：合成2-(4-((6-氯-1h-吡唑并[3,4-d]嘧啶-1-基)甲基)苯基)-1-((2-(三甲基硅基)乙氧基)甲基)-1h-咪唑-4-甲腈：

所述化合物是根据制备通用中间体i-47的程序合成。lc-ms(方法a)(esi+):m/z466(m+h)⁺；¹h-nmr(300mhz,cdcl3)δ9.06(s,1h),8.19(s,1h),7.76(d,j＝8.4hz,2h),7.64(s,1h),7.47(d,j＝8.4hz,2h),5.70(s,2h),5.26(s,2h),3.57(t,j＝8.1hz,2h),0.93(t,j＝8.1hz,2h),0.05(s,9h)。

步骤6：合成2-(4-((6-(4-环丙基-6-甲氧基嘧啶-5-基)-1h-吡唑并[3,4-d]嘧啶-1-基)甲基)苯基)-1-((2-(三甲基硅基)乙氧基)甲基)-1h-咪唑-4-甲腈：

所述化合物是根据一般实验程序1合成。lc-ms(方法a)(esi+):m/z580(m+h)⁺；¹h-nmr(300mhz,cdcl3)δ9.35(s,1h),8.69(s,1h),8.24(s,1h),7.66-7.78(m,2h),7.64(s,1h),7.42-7.58(m,2h),5.77(s,2h),5.25(s,2h),3.95(s,3h),3.58(t,j＝8.4hz,2h),1.64-1.75(m,1h),1.20-1.31(m,2h),0.83-0.99(m,4h),0.05(s,9h)。

步骤7：合成2-(4-((6-(4-环丙基-6-甲氧基嘧啶-5-基)-1h-吡唑并[3,4-d]嘧啶-1-基)甲基)苯基)-1-乙基-1h-咪唑-4-甲腈(148)：

在室温下，将2-(4-((6-(4-环丙基-6-甲氧基嘧啶-5-基)-1h-吡唑并[3,4-d]嘧啶-1-基)甲基)苯基)-1-((2-(三甲基硅基)乙氧基)甲基)-1h-咪唑-4-甲腈10(400mg，0.69mmol)于tfa(10ml)中的溶液搅拌3小时。基于tlc分析确定反应完成后，将反应物真空浓缩至干。将残余物溶解于ea(50ml)中并用饱和碳酸氢钠溶液中和。分离后，用ea(50ml×2)萃取水相。将合并的有机层干燥，过滤并浓缩，得到400mg去保护的粗中间体。

向去保护的中间体(180mg，0.40mmol)于dmf(10ml)中的溶液中添加碳酸铯(156mg，0.48mmol)和eti(75mg，0.48mmol)。在40℃下搅拌反应5小时。通过tlc分析指示反应完成后，用水(30ml)淬灭反应并用ea(50ml×3)萃取。用水(20ml)洗涤有机层，用硫酸钠(50g)干燥，过滤并浓缩。将残余物通过制备型hplc纯化(方法a)，得到53mg标题化合物。lc-ms(方法a)(esi+):m/z478(m+h)⁺；¹h-nmr(300mhz,cd3od)δ9.40(s,1h),8.64(s,1h),8.42(s,1h),8.06(s,1h),7.51-7.62(m,4h),5.81(s,2h),4.09(q,j＝7.2hz,2h),3.91(s,3h),1.60-1.75(m,1h),1.34(t,j＝7.2hz,3h),1.10-1.20(m,2h),0.83-0.94(m,2h)。

实例149：合成6-(2-异丙基苯基)-1-(4-(1-(1-甲基氮杂环丁烷-3-基)-4-(三氟甲基)-1h-咪唑-2-基)苯甲基)-1h-吡唑并[3,4-d]嘧啶(149)：

步骤1：合成2-(2-(4-((6-(4-环丙基-6-甲氧基嘧啶-5-基)-1h-吡唑并[3,4-d]嘧啶-1-基)甲基)苯基)-4-(三氟甲基)-1h-咪唑-1-基)丙酸乙酯：

在室温下，向6-(4-环丙基-6-甲氧基嘧啶-5-基)-1-(4-(4-(三氟甲基)-1h-咪唑-2-基)苯甲基)-1h-吡唑并[3,4-d]嘧啶(134)(0.320g，0.650mmol)于dmf(10ml)中的搅拌溶液中添加k2co3(0.224g，1.63mmol)和2-溴丙酸乙酯1(0.141g，0.780mmol)。在100℃下，将反应混合物加热16小时。通过tlc监测反应进展。完成后，将反应混合物冷却至室温并用水(10ml)淬灭并用ea(3×5ml)萃取。将有机层经无水硫酸钠干燥，过滤并减压浓缩。将粗化合物通过硅胶色谱法，使用于dcm中的0-10％meoh进行纯化，得到标题化合物(0.240g)。lc-ms(方法c)(esi+):m/z593.1(m+h)⁺；¹h-nmr(400mhz,dmso-d6)δ9.51(s,1h),8.71(s,1h),8.52(s,1h),8.15(brs,1h),7.95(s,1h),7.47-7.51(m,2h),7.41-7.45(m,2h),5.78(s,2h),5.06-5.13(m,2h),4.01-4.08(m,2h),3.85(s,3h),1.68(d,j＝6.98hz,3h),1.02-1.08(m,4h),0.82-0.88(m,2h)。

步骤2：合成2-(2-(4-((6-(4-环丙基-6-甲氧基嘧啶-5-基)-1h-吡唑并[3,4-d]嘧啶-1-基)甲基)苯基)-4-(三氟甲基)-1h-咪唑-1-基)丙-1-醇(149)：

向2-(2-(4-((6-(4-环丙基-6-甲氧基嘧啶-5-基)-1h-吡唑并[3,4-d]嘧啶-1-基)甲基)苯基)-4-(三氟甲基)-1h-咪唑-1-基)丙酸乙酯2(0.175g，0.296mmol)于thf(3ml)中的冰冷的溶液中添加lah(0.022g，0.59mmol)。接着，将所得混合物搅拌5小时。通过tlc监测反应进展。完成后，用ea(10ml)淬灭反应混合物，通过硅藻土垫过滤并用ea(5ml)洗涤。减压浓缩滤液，得到粗化合物，将其通过制备型hplc纯化(方法c)，得到标题化合物(0.042g)。lc-ms(方法c)(esi+):m/z551.14(m+h)⁺；¹h-nmr(400mhz,dmso-d6)δ9.44(s,1h),8.64(s,1h),8.45-8.50(m,1h),8.00(brs,1h),7.53(d,j＝7.98hz,2h),7.37(d,j＝7.48hz,2h),5.73(brs,2h),4.28(d,j＝4.99hz,1h),3.81(s,3h),3.51-3.62(m,3h),1.54-1.63(m,1h),1.25(d,j＝6.48hz,3h),0.98-1.06(m,2h),0.81-0.86(m,2h)。

实例150：合成6-(4-环丙基-6-甲氧基嘧啶-5-基)-1-(4-(1-(1-甲氧基丙-2-基)-4-(三氟甲基)-1h-咪唑-2-基)苯甲基)-1h-吡唑并[3,4-d]嘧啶(150)：

在0℃下，向2-(2-(4-((6-(4-环丙基-6-甲氧基嘧啶-5-基)-1h-吡唑并[3,4-d]-嘧啶-1-基)甲基)苯基)-4-(三氟甲基)-1h-咪唑-1-基)丙-1-醇(149)(0.050g，0.090mmol)于dmf(1.5ml)中的搅拌溶液中添加nah(0.005g，0.14mmol)，并将混合物搅拌30分钟。向所得反应混合物中添加mei(0.011ml，0.19mmol)且在室温下，再搅拌反应16小时。通过tlc监测反应进展。完成后，用冰冷的水(5ml)淬灭反应混合物并用ea(4×5ml)萃取。将合并的有机层经无水硫酸钠干燥，过滤并减压浓缩。将粗化合物通过制备型hplc纯化(方法e)，得到标题化合物(0.025g)。lc-ms(方法c)(esi+):m/z565(m+h)⁺；¹h-nmr(400mhz,dmso-d6)δ9.51(s,1h),8.71(s,1h),8.52(s,1h),8.15(s,1h),7.55(d,j＝7.98hz,2h),7.42(d,j＝7.98hz,2h),5.78(s,2h),4.45(d,j＝3.49hz,1h),3.85(s,3h),3.57-3.64(m,1h),3.50(dd,j＝4.24,10.22hz,1h),3.11(s,3h),1.66(dt,j＝3.99,7.73hz,1h),1.33(d,j＝6.98hz,3h),1.03-1.08(m,2h),0.86(dd,j＝2.99,7.48hz,2h)。

实例151：合成6-(4-环丙基-6-甲氧基嘧啶-5-基)-1-(4-(1-(1-氟丙-2-基)-4-(三氟甲基)-1h-咪唑-2-基)苯甲基)-1h-吡唑并[3,4-d]嘧啶(151)：

在室温下，向2-(2-(4-((6-(4-环丙基-6-甲氧基嘧啶-5-基)-1h-吡唑并[3,4-d]-嘧啶-1-基)甲基)苯基)-4-(三氟甲基)-1h-咪唑-1-基)丙-1-醇(149)(0.120g，0.2181mmol)于dce(10ml)中的搅拌溶液中添加dast(0.140g，0.872mmol)。将所得混合物搅拌4小时。通过tlc监测反应进展。完成后，用水(10ml)稀释反应混合物并用dcm(20ml)萃取。将有机层经无水硫酸钠干燥，过滤并减压浓缩。将粗化合物通过硅胶色谱法使用于dcm中的0-10％甲醇，进行纯化，得到标题化合物(0.090g)。lc-ms(方法b)(esi+):m/z553.20(m+h)⁺；¹h-nmr(400mhz,dmso-d6)δ9.51(s,1h),8.71(s,1h),8.52(s,1h),8.22(s,1h),7.50-7.54(m,2h),7.44(d,j＝8.31hz,2h),5.79(s,2h),4.54-4.72(m,3h),3.85(s,3h),1.62-1.71(m,1h),1.38(d,j＝6.36hz,3h),1.03-1.09(m,2h),0.83-0.89(m,2h)。

实例152：合成6-(2-异丙基苯基)-1-(4-(1-(1-甲基氮杂环丁烷-3-基)-4-(三氟甲基)-1h-咪唑-2-基)苯甲基)-1h-吡唑并[3,4-d]嘧啶(152)：

步骤1：合成3-(2-(4-((6-(2-异丙基苯基)-1h-吡唑并[3,4-d]嘧啶-1-基)甲基)苯基)-4-(三氟甲基)-1h-咪唑-1-基)氮杂环丁烷-1-甲酸叔丁酯：

在氮气氛下，在90℃下将3-(2-(4-((6-氯-1h-吡唑并[3,4-d]嘧啶-1-基)甲基)苯基)-4-(三氟甲基)-1h-咪唑-1-基)氮杂环丁烷-1-甲酸叔丁酯(i-31)(0.26g，0.49mmol)、k3po4(0.39g，1.47mmol)、(2-异丙基苯基)硼酸和pd(pph3)4(57mg，10mol％)于二噁烷(9ml)和水(0.9ml)中的混合物搅拌3小时。接着，将混合物冷却至室温，用水(10ml)稀释，并用ea(100ml×3)萃取。将合并的有机层经无水na2so4(20g)干燥，过滤并真空浓缩。将残余物通过硅胶色谱法(ea:n-hex＝1:10至1:4)纯化，得到280mg标题化合物。¹h-nmr(300mhz,cdcl3)δ9.31(s,1h),8.21(s,1h),7.73(s,1h),7.64-7.71(m,3h),7.52-7.56(m,2h),7.42-7.50(m,3h),5.76(s,2h),5.01(m,1h),4.35-4.40(m,2h),4.05-4.13(m,2h),3.56(m,1h),1.45(s,9h),1.26(d,j＝7.2hz,6h)。

步骤2：合成1-(4-(1-(氮杂环丁烷-3-基)-4-(三氟甲基)-1h-咪唑-2-基)苯甲基)-6-(2-异丙基苯基)-1h-吡唑并[3,4-d]嘧啶：

向3-(2-(4-((6-(2-异丙基苯基)-1h-吡唑并[3,4-d]嘧啶-1-基)甲基)苯基)-4-(三氟甲基)-1h-咪唑-1-基)氮杂环丁烷-1-甲酸叔丁酯(0.25g，0.41mmol)于dcm(15ml)中的溶液中添加tfa(3ml)。在室温下将混合物搅拌3小时，接着真空浓缩。粗产物直接用于下一步骤。lc-ms(esi):m/z518(m+h)⁺。

步骤3：合成6-(2-异丙基苯基)-1-(4-(1-(1-甲基氮杂环丁烷-3-基)-4-(三氟甲基)-1h-咪唑-2-基)苯甲基)-1h-吡唑并[3,4-d]嘧啶(152)：

在室温下，向3-(2-(4-((6-(2-异丙基苯基)-1h-吡唑并[3,4-d]嘧啶-1-基)甲基)苯基)-4-(三氟甲基)-1h-咪唑-1-基)氮杂环丁烷-1-鎓2,2,2-三氟乙酸盐(tfa盐)(0.20g，0.41mmol)于dcm(10ml)中的溶液中一次性添加37％甲醛水溶液(2.04ml)和nabh(oac)3(0.17g，0.82mmol)。在室温下搅拌反应30分钟后，再添加70mgnabh(oac)3。又1小时后，用水(20ml)淬灭反应并用dcm(50ml×3)萃取。将合并的有机层经无水na2so4(20g)干燥，过滤并真空浓缩。将残余物通过硅胶色谱法(dcm:meoh＝100:1至20:1)纯化，得到38mg标题化合物。lc-ms(方法a)(esi):m/z532(m+h)⁺；¹h-nmr(300mhz,cdcl3)δ9.31(s,1h),8.21(s,1h),7.82(s,1h),7.72(d,j＝7.5hz,1h),7.41-7.71(m,6h),7.33(m,1h),5.75(s,2h),4.78-4.82(m,1h),3.60-3.65(m,2h),3.55(m,1h),3.31-3.36(m,2h),2.37(s,3h),1.26-1.28(d,j＝6.9hz,6h)。

以下实例是根据实例152，由bb-4制备：

实例154：合成1-(4-(1-环丙基-4-(三氟甲基)-1h-咪唑-2-基)苯甲基)-6-(4-环丙基-6-甲氧基嘧啶-5-基)-1h-吡唑并[3,4-d]嘧啶(154)：

向6-(4-环丙基-6-甲氧基嘧啶-5-基)-1-(4-(4-(三氟甲基)-1h-咪唑-2-基)苯甲基)-1h-吡唑并[3,4-d]嘧啶(134)(0.20g，0.40mmol)和环丙基硼酸(0.052g，0.60mmol)于dce(20ml)中的搅拌溶液中添加cu(oac)2(0.108g，0.60mmol)和2,2'-联吡啶(0.074g，0.48mmol)。用氧气使反应混合物脱气30分钟，接着在氧气球压力下，在90℃下加热16小时。通过tlc监测反应进展。完成后，将反应混合物经硅藻土床过滤，用dcm洗涤，并减压浓缩滤液。将粗化合物通过柱色谱法，使用于dcm中的0-2％meoh纯化，得到不纯化合物，通过制备型hplc将其进一步纯化，得到0.042g标题化合物。lc-ms(方法c)(esi+):m/z533.05(m+h)⁺；¹h-nmr(400mhz,dmso-d6)δ9.51(s,1h),8.71(s,1h),8.53(s,1h),7.92(s,1h),7.85(d,j＝7.8hz,2h),7.40(d,j＝8.3hz,2h),5.78(s,2h),3.85(s,3h),3.67-3.74(m,1h),1.62-1.69(m,1h),1.06(s,2h),0.92-1.00(m,2h),0.83-0.91(m,4h)。

用于制备氨基嘧啶的一般程序：合成6-环丙基-n,n-二甲基-5-(1-(4-(1-甲基-4-(三氟甲基)-1h-咪唑-2-基)苯甲基)-1h-吡唑并[3,4-d]嘧啶-6-基)嘧啶-4-胺(155)：

步骤1：合成6-环丙基-5-(1-(4-(1-甲基-4-(三氟甲基)-1h-咪唑-2-基)苯甲基)-1h-吡唑并[3,4-d]嘧啶-6-基)嘧啶-4-醇：

在氮气氛下，向6-(4-(苯甲氧基)-6-环丙基嘧啶-5-基)-1-(4-(1-甲基-4-(三氟甲基)-1h-咪唑-2-基)苯甲基)-1h-吡唑并[3,4-d]嘧啶(102)(0.32g，0.55mmol)于meoh(5ml)中的搅拌溶液中添加pd/c(0.10g)，并在h2气氛下，在室温下将反应混合物搅拌2小时。通过tlc监测反应进展。完成后，将反应混合物经硅藻土过滤，并减压浓缩滤液。将粗化合物通过硅胶色谱法，使用于dcm中的7-10％meoh纯化，得到0.215g标题化合物。lc-ms(方法b)(esi+):m/z493.00(m+h)⁺；¹h-nmr(400mhz,dmso-d6)δ12.62(s,1h),9.47(s,1h),8.48(s,1h),8.17(s,1h),7.91(s,1h),7.67(d,j＝7.9hz,2h),7.40(d,j＝8.4hz,2h),5.77(s,2h),3.74(s,3h),1.46-1.54(m,1h),0.97-1.02(m,2h),0.74-0.80(m,2h)。

步骤2：合成三氟甲烷磺酸6-环丙基-5-(1-(4-(1-甲基-4-(三氟甲基)-1h-咪唑-2-基)苯甲基)-1h-吡唑并[3,4-d]嘧啶-6-基)嘧啶-4-基酯：

向6-环丙基-5-(1-(4-(1-甲基-4-(三氟甲基)-1h-咪唑-2-基)苯甲基)-1h-吡唑并[3,4-d]嘧啶-6-基)嘧啶-4-醇(0.20g，0.41mmol)于dmf(5ml)中的搅拌溶液中添加k2co3(0.168g，1.22mmol)。接着添加n-苯基-双(三氟甲烷磺酰胺)(0.217g，0.61mmol)并在室温下将反应混合物搅拌16小时。通过tlc监测反应进展。完成后，用h2o(20ml)稀释反应混合物并用ea(2×20ml)萃取。用冷h2o(25ml)和盐水(25ml)洗涤合并的有机层，经无水硫酸钠干燥，过滤，并减压浓缩。将粗化合物通过硅胶色谱法，使用于dcm中的1-2％meoh纯化，得到0.13g标题化合物。lc-ms(方法b)(esi+):m/z625.00(m+h)⁺；¹h-nmr(400mhz,dmso-d6)δ9.62(s,1h),9.09(s,1h),8.61(s,1h),7.92(s,1h),7.67(d,j＝7.9hz,2h),7.40(d,j＝7.9hz,2h),5.81(s,2h),3.74(s,3h),2.26-2.30(m,1h),1.25(s,2h),1.09-1.14(m,2h)。

步骤3：合成6-环丙基-n,n-二甲基-5-(1-(4-(1-甲基-4-(三氟甲基)-1h-咪唑-2-基)苯甲基)-1h-吡唑并[3,4-d]嘧啶-6-基)嘧啶-4-胺(实例155)：

向三氟甲烷磺酸6-环丙基-5-(1-(4-(1-甲基-4-(三氟甲基)-1h-咪唑-2-基)苯甲基)-1h-吡唑并[3,4-d]嘧啶-6-基)嘧啶-4-基酯(1eq)于无水thf(2ml)中的冰冷却溶液中依序添加dipea(2eq)和me2nh(2eq)。在室温下将所得混合物搅拌1小时。通过tlc监测反应进展。完成后，用水(10ml)稀释反应混合物并用ea(2×15ml)萃取。将合并的有机层经无水硫酸钠干燥，过滤，并减压浓缩。用正戊烷(10ml)研磨粗化合物，过滤，并通过制备型hplc将由此得到的固体进一步纯化，得到mg标题化合物。lc-ms(方法b)(esi+):m/z520.15(m+h)⁺；¹h-nmr(400mhz,dmso-d6)δ9.49(s,1h),8.51(s,1h),8.41(s,1h),7.92(s,1h),7.67(d,j＝7.8hz,2h),7.36(d,j＝8.3hz,2h),5.78(s,2h),3.74(s,3h),2.61(s,6h),1.58-1.66(m,1h),0.93-097(m,2h),0.67-0.70(m,2h)。

以下化合物是根据针对实例155所描述的方法，由适当胺制备：

实例160：合成三氟甲烷磺酸6-环丙基-5-(1-(4-(1-甲基-4-(三氟甲基)-1h-咪唑-2-基)苯甲基)-1h-吡唑并[3,4-d]嘧啶-6-基)嘧啶-4-基酯(160)：

向三氟甲烷磺酸6-环丙基-5-(1-(4-(1-甲基-4-(三氟甲基)-1h-咪唑-2-基)苯甲基)-1h-吡唑并[3,4-d]嘧啶-6-基)嘧啶-4-基酯(0.15g，0.24mmol)于dma(5ml)中的搅拌溶液中添加zn(cn)2(0.141g，1.20mmol)和cs2co3(0.156g，0.48mmol)。接着用氩使混合物脱气10分钟，此后添加pd2(dba)3(0.022g，0.024mmol)和dppf(0.013g，0.024mmol)。将反应混合物加热至90℃，保持16小时。通过tlc监测反应进展。完成后，减压浓缩反应混合物。将所得残余物溶解于et2o(50ml)中，经硅藻土过滤，并用et2o(20ml)洗涤。减压浓缩有机层且将粗化合物通过sfc纯化，得到0.037g标题化合物。lc-ms(方法c)(esi+):m/z501.95(m+h)⁺；¹h-nmr(400mhz,dmso-d6)δ9.65(s,1h),9.28(s,1h),8.63(s,1h),7.92(s,1h),7.67(d,j＝7.8hz,2h),7.46(d,j＝7.8hz,2h),5.83(s,2h),3.74(s,3h),2.38-2.45(m,1h),1.23(s,2h),1.09-1.16(m,2h)。

实例161：合成6-(4-环丙基-6-甲氧基嘧啶-5-基)-1-(4-(1-异丙基-4-(三氟甲基)-1h-咪唑-2-基)苯甲基)-n,n-二甲基-1h-吡唑并[3,4-d]嘧啶-4-胺(161)：

步骤1：合成4,6-二氯-1-(4-(1-异丙基-4-(三氟甲基)-1h-咪唑-2-基)苯甲基)-1h-吡唑并[3,4-d]嘧啶：

在室温下，向(4-(1-异丙基-4-(三氟甲基)-1h-咪唑-2-基)苯基)甲醇1(1.0g，3.52mmol)、4,6-二氯-1h-吡唑并[3,4-d]嘧啶(0.665g，0.352mmol)和tpp(1.84g，7.04mmol)于thf(10ml)中的搅拌溶液中逐份添加dtbad(1.61g，7.04mmol)。将所得混合物搅拌2小时。通过tlc监测反应进展。完成后，将反应混合物减压浓缩至干，得到粗化合物。将粗化合物通过硅胶色谱法，使用于己烷中的0-40％ea进行纯化，得到标题化合物(0.230g)。lc-ms(方法b)(esi+):m/z455.10(m)⁺；¹h-nmr(400mhz,dmso-d6)δ8.63(s,1h),8.17(s,1h),7.54(d,j＝7.83hz,2h),7.40(d,j＝7.83hz,2h),5.73-5.77(m,2h),4.43(td,j＝6.72,12.96hz,1h),1.38(d,j＝6.85hz,6h)。

步骤2：合成6-氯-1-(4-(1-异丙基-4-(三氟甲基)-1h-咪唑-2-基)苯甲基)-n,n-二甲基-1h-吡唑并[3,4-d]嘧啶-4-胺：

在室温下，向4,6-二氯-1-(4-(1-异丙基-4-(三氟甲基)-1h-咪唑-2-基)苯甲基)-1h-吡唑并[3,4-d]嘧啶(0.230g，0.506mmol)于thf(12ml)中的搅拌溶液中添加dipea(0.263ml，1.519mmol)。向所得混合物中添加二甲胺(2m于thf中的溶液，0.506ml，1.01mmol)并搅拌反应16小时。通过tlc监测反应进展。完成后，用水(20ml)稀释反应混合物并用ea(3×5ml)萃取。将合并的有机层经无水硫酸钠干燥，过滤并减压浓缩。将粗化合物通过硅胶色谱法，使用于己烷中的0-50％ea进行纯化，得到标题化合物(0.200g)。lc-ms(方法b)(esi+):m/z464.08(m+h)⁺；¹h-nmr(400mhz,dmso-d6)δ8.31(s,1h),8.17(s,1h),7.53(d,j＝7.83hz,2h),7.32(d,j＝7.83hz,2h),5.57(s,2h),4.10(q,j＝5.22hz,1h),3.42(brs,3h),3.26(brs,3h),1.38(d,j＝6.36hz,6h)。

步骤3：合成6-(4-环丙基-6-甲氧基嘧啶-5-基)-1-(4-(1-异丙基-4-(三氟甲基)-1h-咪唑-2-基)苯甲基)-n,n-二甲基-1h-吡唑并[3,4-d]嘧啶-4-胺(161)：

在室温下，向6-氯-1-(4-(1-异丙基-4-(三氟甲基)-1h-咪唑-2-基)苯甲基)-n,n-二甲基-1h-吡唑并[3,4-d]嘧啶-4-胺3(0.090g，0.194mmol)和(4-环丙基-6-甲氧基嘧啶-5-基)硼酸bb-4(0.041g，0.213mmol)于二噁烷:h2o(3:1ml)中的搅拌溶液中添加cs2co3(0.158g，0.485mmol)。用氩使所得混合物脱气5分钟，接着用x-phos(0.018g，0.038mmol)和x-phos-pd-g2(0.015g，0.019mmol)处理。再用氩使混合物脱气5分钟，接着在100℃下加热8小时。通过tlc监测反应进展。完成后，将反应混合物冷却至室温，用水(100ml)稀释并用ea(2×100ml)萃取。分离合并的有机层，经无水硫酸钠干燥，过滤并减压浓缩。将粗化合物通过硅胶色谱法，使用于己烷中的0-50％ea进行纯化，得到(0.070g)标题化合物。将所述物质溶解于二噁烷(7ml)中并与ps-硫醇二氧化硅(0.007g)一起搅拌。将所得浆液加热至100℃，保持2小时，接着冷却至室温，过滤并减压浓缩，得到标题化合物(0.050g)。

将所述物质进一步通过制备型hplc纯化(方法c)，得到标题化合物(0.020g)。lc-ms(方法b)(esi+):m/z578.30(m+h)⁺；¹h-nmr(400mhz,dmso-d6)δ8.61(s,1h),8.29(s,1h),8.11(s,1h),7.47(d,j＝7.83hz,2h),7.34(d,j＝7.83hz,2h),5.59(s,2h),4.38(td,j＝6.24,12.96hz,1h),3.83(s,3h),3.19-3.47(m,6h),1.70-1.80(m,1h),1.35(d,j＝6.36hz,6h),0.96-1.02(m,2h),0.80-0.86(m,2h)。

制备i-65：合成1-(4-(5-溴-1-乙基-4-(三氟甲基)-1h-咪唑-2-基)苯甲基)-6-(4-环丙基-6-甲氧基嘧啶-5-基)-1h-吡唑并[3,4-d]嘧啶(i-65)：

在室温下，向6-(4-环丙基-6-甲氧基嘧啶-5-基)-1-(4-(1-乙基-4-(三氟甲基)-1h-咪唑-2-基)苯甲基)-1h-吡唑并[3,4-d]嘧啶(54)(1.80g，3.461mmol)于dmf(10ml)中的搅拌溶液中一次性添加nbs(1.23g，6.923mmol)。将所得混合物搅拌2小时并通过tlc监测反应进展。完成后，用冰冷的水(15ml)淬灭反应混合物并用ea(3×15ml)萃取。将合并的有机层经无水硫酸钠干燥，过滤并减压浓缩至干。将由此得到的粗化合物通过硅胶色谱法，使用于己烷中的0-50％ea作为洗脱剂进行纯化，得到标题化合物(1.00g)。lc-ms(方法b)(esi+):m/z600.40(m+h)⁺；¹h-nmr(400mhz,dmso-d6)δ9.51(s,1h),8.71(s,1h),8.53(s,1h),7.54-7.64(m,3h),7.43(d,j＝7.98hz,1h),5.80(s,2h),4.00-4.08(m,2h),3.85(s,2h),1.62-1.69(m,1h),1.24(t,j＝7.23hz,3h),1.17(t,j＝7.23hz,1h),1.02-1.08(m,2h),0.83-0.88(m,2h)。

以下实例化合物是根据针对i-65所描述的方法，由适当建构组元制备：

实例164：合成6-(4-环丙基-6-甲氧基嘧啶-5-基)-1-(4-(1-乙基-5-甲氧基-4-(三氟甲基)-1h-咪唑-2-基)苯甲基)-1h-吡唑并[3,4-d]嘧啶(164)：

向1-(4-(5-溴-1-乙基-4-(三氟甲基)-1h-咪唑-2-基)苯甲基)-6-(4-环丙基-6-甲氧基嘧啶-5-基)-1h-吡唑并[3,4-d]嘧啶i-65(0.100g，0.167mmol)于二噁烷:meoh(1.2:0.3ml)中的搅拌溶液中添加naotbu(0.032g，0.334mmol)。接着用氩使混合物脱气10分钟。在室温下，向反应混合物中添加叔丁基-brettphos(0.002g，0.003mmol)和叔丁基-brettphospd-g3(0.003g，0.003mmol)，并再用氩使混合物脱气5分钟。接着，在60℃下将反应混合物加热48小时。通过tlc监测反应进展。完成后，减压浓缩反应混合物。将粗化合物通过硅胶色谱法，使用于dcm中的0-2％甲醇洗脱进行纯化，随后使用制备型hplc再纯化(方法b)，得到标题化合物(0.014g)。lc-ms(方法b)(esi+):m/z551.25(m+h)⁺；¹h-nmr(400mhz,dmso-d6)δ9.51(s,1h),8.71(s,1h),8.52(s,1h),7.58(d,j＝8.31hz,2h),7.40(d,j＝8.31hz,2h),5.78(s,2h),3.97(s,3h),3.90-3.96(m,2h),3.85(s,3h),1.61-1.69(m,1h),1.17(t,j＝7.09hz,3h),1.03-1.08(m,2h),0.83-0.88(m,2h)。

以下化合物是根据针对实例164描述的方法，由适当建构组元制备：

实例167：合成6-(4-环丙基-6-甲氧基嘧啶-5-基)-1-(4-(1-乙基-5-甲基-4-(三氟甲基)-1h-咪唑-2-基)苯甲基)-1h-吡唑并[3,4-d]嘧啶(167)：

在室温下，向1-(4-(5-溴-1-乙基-4-(三氟甲基)-1h-咪唑-2-基)苯甲基)-6-(4-环丙基-6-甲氧基嘧啶-5-基)-1h-吡唑并[3,4-d]嘧啶i-65(0.200g，0.334mmol)和三甲基硼氧六环(0.031g，0.502mmol)于二噁烷(6ml)和水(2ml)中的搅拌溶液中添加k2co3(0.090g，0.668mmol)并用氩使反应混合物脱气15分钟。在室温下，向所得反应混合物中添加pd(dppf)cl2-dcm(0.014g，0.016mmol)。在密封管中，在100℃下将反应混合物加热6小时。通过tlc监测反应进展。完成后，将反应混合物冷却至室温并通过硅藻土过滤，并用ea(5ml)洗涤。减压浓缩所得滤液。将所得粗化合物通过制备型hplc纯化(方法b)，得到标题化合物。向化合物168(0.70g)于二噁烷(7ml)中的搅拌溶液中添加sp硫醇二氧化硅(0.007g)。将所得反应混合物加热至100℃，保持1小时，接着冷却至室温，过滤并减压浓缩，得到标题化合物(0.027g)。lc-ms(方法b)(esi+):m/z535.15(m+h)⁺；¹h-nmr(400mhz,dmso-d6)δ9.51(s,1h),8.71(s,1h),8.52(s,1h),7.55(d,j＝7.82hz,2h),7.41(d,j＝7.82hz,2h),5.79(s,2h),3.92-4.01(m,2h),3.85(s,3h),2.37(brs,3h),1.66(d,j＝3.42hz,1h),1.19(t,j＝7.09hz,3h),1.02-1.08(m,2h),0.85(d,j＝3.91hz,2h)。

制备通用中间体i-63：合成6-(4-环丙基-6-甲氧基嘧啶-5-基)-1h-吡唑并[3,4-d]嘧啶(i-66)：

步骤1：合成6-氯-1-(四氢-2h-吡喃-2-基)-1h-吡唑并[3,4-d]嘧啶：

在室温下，向6-氯-1h-吡唑并[3,4-d]嘧啶1(2.5g，16.2mmol)于dcm(50ml)中的搅拌溶液中添加p-tsoh(0.418g，2.43mmol)。将所得混合物搅拌5分钟，接着在0℃下逐滴添加3,4-二氢-2h-吡喃2(2.29g，3.24mmol)。添加后，在相同温度下将混合物搅拌1小时。通过tlc监测反应进展。完成后，用饱和nahco3溶液(50ml)淬灭反应混合物。分离有机层，经无水硫酸钠干燥，过滤并减压浓缩。将粗化合物通过硅胶色谱法，使用于己烷中的10-20％ea进行纯化，得到标题化合物(3.0g)。¹h-nmr(400mhz,dmso-d6)δ9.31-9.29(m,1h),8.50(s,1h),5.94(dd,j＝2.4,10.3hz,1h),3.98-3.92(m,1h),3.77-3.69(m,1h),2.48-2.36(m,1h),2.07-1.98(m,1h),1.97-1.89(m,1h),1.84-1.71(m,1h),1.62-1.54(m,2h)。

步骤2：合成6-(4-环丙基-6-甲氧基嘧啶-5-基)-1-(四氢-2h-吡喃-2-基)-1h-吡唑并[3,4-d]嘧啶：

在室温下，向6-氯-1-(四氢-2h-吡喃-2-基)-1h-吡唑并[3,4-d]嘧啶3(2.5g，10.5mmol)和(4-环丙基-6-甲氧基嘧啶-5-基)硼酸bb-4(2.03g，10.5mmol)于二噁烷:h2o(3:1,40ml)中的搅拌溶液中添加k3po4(2.43g，11.4mmol)。用氩吹扫反应混合物30分钟，接着在室温下，用xphos-pd-g2(0.818g，1.04mmol)和xphos(0.991g，2.08mmol)处理。在密封管中，将所得混合物加热至90℃，保持1小时。通过tlc监测反应进展。完成后，将反应混合物冷却至室温，用水(50ml)稀释并用ea(50ml)萃取。分离有机层，经无水硫酸钠干燥并减压浓缩。将粗化合物通过硅胶色谱法，使用于己烷中的10-40％ea进行纯化，得到标题化合物4(3.00g)。向化合物4(3.00g)于二噁烷(10ml)中的搅拌溶液中添加sp硫醇二氧化硅(0.250g)。将所得反应混合物加热至100℃，保持1小时，接着冷却至室温，过滤并减压浓缩，得到标题化合物(2.92g)。lc-ms(方法c)(esi+):m/z353.05(m+h)⁺；¹h-nmr(400mhz,dmso-d6)δ9.49(s,1h),8.72(s,1h),8.51(s,1h),3.97-3.90(m,1h),3.84(s,3h),3.76-3.68(m,1h),2.05-1.98(m,3h),1.86-1.71(m,1h),1.63-1.52(m,3h),1.20-1.15(m,1h),1.11-1.02(m,2h),0.90-0.86(m,2h)。

步骤3：合成6-(4-环丙基-6-甲氧基嘧啶-5-基)-1h-吡唑并[3,4-d]嘧啶(i-66)：

在室温下，将固体6-(4-环丙基-6-甲氧基嘧啶-5-基)-1-(四氢-2h-吡喃-2-基)-1h-吡唑并[3,4-d]嘧啶4(2.9g，8.23mmol)溶解于tfa(30ml)中，并搅拌15小时。通过tlc监测反应进展。完成后，减压浓缩反应混合物。用dcm(50ml)稀释残余物并使用饱和nahco3溶液(10ml)将其碱化至ph值8。分离有机层，经无水硫酸钠干燥，过滤并减压浓缩。将粗化合物通过硅胶色谱法，使用于己烷中的10-20％ea进行纯化，得到标题化合物(1.87g)。lc-ms(方法c)(esi+):m/z268.95(m+h)⁺；¹h-nmr(400mhz,dmso-d6)δ14.20(brs,1h),9.46(s,1h),8.69(s,1h),8.43(s,1h),3.83(s,3h),1.67-1.59(m,1h),1.05(td,j＝3.7,7.1hz,2h),0.91-0.84(m,2h)。

实例168：合成(s)-6-(4-环丙基-6-甲氧基嘧啶-5-基)-1-(1-(4-(1-(2-氟乙基)-4-(三氟甲基)-1h-咪唑-2-基)-3-甲氧基苯基)乙基)-1h-吡唑并[3,4-d]嘧啶(168)：

步骤1：合成三氟甲烷磺酸4-乙酰基-2-甲氧基苯酯：

在0℃下，向1-(4-羟基-3-甲氧基苯基)乙-1-酮1(3g，18mmol)于dcm(60ml)中的搅拌溶液中添加4-二甲基氨基吡啶(3.3g，27mmol)。向所得反应混合物中逐滴添加三氟甲磺酸酐(6.1g，22mmol)。添加完成后，在0℃下再将混合物搅拌1小时。通过tlc监测反应进展。完成后，用1nhcl(50ml)淬灭反应混合物并用dcm(50ml)萃取。分离有机层，经无水硫酸钠干燥，过滤并减压浓缩。将粗化合物通过硅胶色谱法，使用于己烷中的0-20％ea作为洗脱剂进行纯化，得到标题化合物(4.57g)。¹h-nmr(400mhz,cdcl3)δ7.66(d,j＝1.96hz,1h),7.57(dd,j＝1.96,8.31hz,1h),7.32(d,j＝8.31hz,1h),3.99(s,3h),2.61-2.64(m,3h)。

步骤2：合成1-(3-甲氧基-4-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧杂硼杂环戊烷-2-基)苯基)乙-1-酮：

向三氟甲烷磺酸4-乙酰基-2-甲氧基苯酯2(4.5g，15.1mmol)和双(频哪醇合)二硼烷(19.15g，75.44mmol)于二噁烷(100ml)中的搅拌溶液中添加乙酸钾(4.44g，45.2mmol)。用氩使所得混合物脱气10分钟，接着在室温下用pd(dppf)cl2(0.044g，1.508mmol)处理。接着在密封管中，在90℃下将反应混合物加热2小时。通过tlc监测反应进展。完成后，将反应混合物冷却至室温并通过硅藻土垫过滤。用水(100ml)稀释滤液并用ea(2×50ml)萃取。将合并的有机层经无水硫酸钠干燥，过滤并减压浓缩。将粗化合物通过硅胶色谱法，使用于己烷中的0-15％ea作为洗脱剂进行纯化，得到3(2.07g)。lc-ms(方法c)(esi+):m/z277.26(m+h)⁺；¹h-nmr(400mhz,cdcl3)δ7.73(d,j＝7.34hz,1h),7.49(dd,j＝1.22,7.58hz,1h),7.42-7.45(m,1h),3.89(s,3h),2.61(s,3h),1.37(s,12h)。

步骤3：合成1-(4-(1-(2-氟乙基)-4-(三氟甲基)-1h-咪唑-2-基)-3-甲氧基苯基)乙-1-酮：

向2-溴-1-(2-氟乙基)-4-(三氟甲基)-1h-咪唑4(2.0g，7.24mmol)和1-(3-甲氧基-4-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧杂硼杂环戊烷-2-基)苯基)乙-1-酮3(1.89g，7.24mmol)于二噁烷:h2o(4:1,50ml)中的搅拌溶液中添加cs2co3(3.53g，10.96mmol)。用氩吹扫所得混合物10分钟，接着在室温下，用xphos-pd-g2(0.284g，0.362mmol)和xphos(0.345g，0.724mmol)处理。接着在密封管中，将反应混合物加热至80℃，保持2小时。通过tlc监测反应进展。完成后，将反应混合物冷却至室温，用水(50ml)稀释并用ea(2×25ml)萃取。将合并的有机层经无水硫酸钠干燥并减压浓缩。将粗化合物通过硅胶色谱法，使用于己烷中的0-30％ea作为洗脱剂进行纯化，得到标题化合物(2.0g)。lc-ms(方法b)(esi+):m/z331.10(m+h)⁺；¹h-nmr(400mhz,dmso-d6)δ8.01(s,1h),7.67-7.72(m,1h),7.62(s,1h),7.53(d,j＝7.83hz,1h),4.49-4.67(m,2h),4.08-4.20(m,2h),3.89(s,3h),2.63-2.70(m,4h)。

步骤4：合成(r)-1-(4-(1-(2-氟乙基)-4-(三氟甲基)-1h-咪唑-2-基)-3-甲氧基苯基)乙-1-醇)：

在室温下，向1-(4-(1-(2-氟乙基)-4-(三氟甲基)-1h-咪唑-2-基)-3-甲氧基苯基)乙-1-酮5(1.5g，4.5mmol)于thf(30ml)中的搅拌溶液中添加(s)-2-甲基-cbs-噁唑硼烷(0.9ml，0.91mmol)。接着在45℃下将混合物加热1小时。向所得反应混合物中添加硼烷-dms(0.689mg，9.08mmol)，并在65℃下将所述混合物加热1小时。通过tlc监测反应进展。完成后，将反应混合物冷却至室温，缓慢地用甲醇(50ml)淬灭并减压浓缩。用1nhcl(20ml)稀释所得粗残余物并用ea(2×25ml)萃取。将合并的有机层经无水硫酸钠干燥并减压浓缩。将粗化合物通过硅胶色谱法，使用于己烷中的10-60％ea作为洗脱剂进行纯化，得到标题化合物(1.04g)。lc-ms(方法b)(esi+):m/z333.4(m+h)⁺；¹h-nmr(400mhz,dmso-d6)δ7.94(s,1h),7.28(d,j＝7.83hz,1h),7.15(s,1h),7.04(d,j＝7.34hz,1h),5.31(d,j＝3.91hz,1h),4.74-4.83(m,1h),4.67(t,j＝4.40hz,1h),4.55(t,j＝4.65hz,1h),4.14(t,j＝4.40hz,1h),4.07(t,j＝4.65hz,1h),3.80(s,3h),1.37(d,j＝6.36hz,3h)。

步骤5：合成(s)-6-(4-环丙基-6-甲氧基嘧啶-5-基)-1-(1-(4-(1-(2-氟乙基)-4-(三氟甲基)-1h-咪唑-2-基)-3-甲氧基苯基)乙基)-1h-吡唑并[3,4-d]嘧啶(168)：

在室温下，向(r)-1-(4-(1-(2-氟乙基)-4-(三氟甲基)-1h-咪唑-2-基)-3-甲氧基苯基)乙-1-醇6(0.400g，1.20mmol)、6-(4-环丙基-6-甲氧基嘧啶-5-基)-1h-吡唑并[3,4-d]嘧啶i-66(0.322g，1.20mmol)和三苯基膦(0.470g，1.80mmol)于thf(4ml)中的搅拌溶液中添加dead(0.133g，1.80mmol)。将所得混合物搅拌30分钟，并通过tlc监测反应进展。完成后，减压浓缩反应混合物。用水(30ml)稀释所得粗残余物并用ea(2×25ml)萃取。将合并的有机层经无水硫酸钠干燥，过滤并减压浓缩。将粗化合物通过硅胶色谱法，使用于己烷中的10-70％ea作为洗脱剂进行纯化，得到不纯化合物，将其通过制备型hplc(方法d)和手性sfc纯化(方法b)进一步纯化，得到标题化合物(0.200g)。lc-ms(方法b)(esi+):m/z583.25(m+h)⁺；¹h-nmr(400mhz,dmso-d6)δ9.49(s,1h),8.71(s,1h),8.55(s,1h),7.93(s,1h),7.28(d,j＝7.83hz,1h),6.97(d,j＝7.83hz,1h),6.30-6.38(m,1h),4.63(t,j＝4.40hz,1h),4.51(t,j＝4.40hz,1h),4.11(d,j＝3.91hz,1h),4.04(d,j＝4.40hz,1h),3.82(s,3h),3.74(s,3h),2.00(d,j＝6.85hz,3h),1.55-1.64(m,2h),1.01-1.07(m,2h),0.77-0.88(m,2h)。

以下化合物是根据针对实例168所描述的方法，由适当建构组元制备：

实例170：合成3-溴-6-(4-环丙基-6-甲氧基嘧啶-5-基)-1-(4-(1-乙基-4-(三氟甲基)-1h-咪唑-2-基)苯甲基)-1h-吡唑并[3,4-d]嘧啶(170)：

步骤1：合成3-溴-6-(4-环丙基-6-甲氧基嘧啶-5-基)-1h-吡唑并[3,4-d]嘧啶：

在室温下，向6-(4-环丙基-6-甲氧基嘧啶-5-基)-1h-吡唑并[3,4-d]嘧啶i-66(1.80g，6.71mmol)于dmf(18ml)中的搅拌溶液中添加nbs(2.38g，13.4mmol)。接着，将反应混合物搅拌2小时。完成后，减压浓缩反应混合物，得到粗标题化合物2。用dcm(20ml)研磨粗化合物，过滤并真空干燥，得到标题化合物2(2.04g)。lc-ms(方法c)(esi+):m/z346.85(m+h)⁺；¹h-nmr(400mhz,dmso-d6)δ14.58(brs,1h),9.39(s,1h),8.71(s,1h),3.84(s,3h),1.71-1.62(m,1h),1.06(brs,2h),0.91-0.83(m,2h)。

步骤2：合成合成3-溴-6-(4-环丙基-6-甲氧基嘧啶-5-基)-1-(4-(1-乙基-4-(三氟甲基)-1h-咪唑-2-基)苯甲基)-1h-吡唑并[3,4-d]嘧啶(170)：

在室温下，向(4-(1-乙基-4-(三氟甲基)-1h-咪唑-2-基)苯基)甲醇3(1.55g，5.74mmol)、3-溴-6-(4-环丙基-6-甲氧基嘧啶-5-基)-1h-吡唑并[3,4-d]嘧啶2(2.00g，5.740mmol)和三苯基膦(2.26g，8.611mmol)于thf(20ml)中的经搅拌混合物中添加dead(1.50g，8.611mmol)。接着，将所得混合物搅拌1小时。通过tlc监测反应进展。完成后，用水(50ml)稀释反应混合物并用ea(2×50ml)萃取。将合并的有机层经无水硫酸钠干燥，过滤并减压浓缩。将粗化合物通过硅胶色谱法，使用于正己烷中的10-60％ea作为洗脱剂进行纯化，得到标题化合物(2.41g)。lc-ms(方法b)(esi+):m/z599.15(m+h)⁺；¹h-nmr(400mhz,dmso-d6)δ9.44(s,1h),8.72(s,1h),8.02(s,1h),7.61(d,j＝7.83hz,2h),7.45(d,j＝7.83hz,2h),5.77(s,2h),4.05(q,j＝7.34hz,2h),3.86(s,3h),1.70(dd,j＝3.67,8.07hz,1h),1.30(t,j＝7.34hz,3h),1.04-1.09(m,2h),0.83-0.89(m,2h)。

以下化合物是根据针对实例170所描述的方法，由适当建构组元制备：

实例172：合成6-(4-环丙基-6-甲氧基嘧啶-5-基)-1-(4-(1-乙基-4-(三氟甲基)-1h-咪唑-2-基)苯甲基)-1h-吡唑并[3,4-d]嘧啶-3-甲腈(172)：

在室温下，向3-溴-6-(4-环丙基-6-甲氧基嘧啶-5-基)-1-(4-(1-乙基-4-(三氟甲基)-1h-咪唑-2-基)苯甲基)-1h-吡唑并[3,4-d]嘧啶(170)(0.200g，0.334mmol)于dma(10ml)中的搅拌溶液中添加氰化锌(0.078g，0.67mmol)。用氩使所得混合物脱气30分钟，接着在室温下，用1,1'-双(二苯基膦基)二茂铁(0.044g，0.080mmol)和pd2(dba)3(0.036g，0.040mmol)处理。在密封管中，在130℃下将反应混合物加热1小时。将反应混合物冷却至室温并用氨水溶液(20ml)处理30分钟。通过tlc监测反应进展。完成后，用dcm(20ml)萃取反应混合物。分离有机层，用水(10ml)和盐水(10ml)洗涤。接着，将有机层经无水硫酸钠干燥，过滤并减压浓缩。用于thf中的ps-硫醇金属清除剂树脂处理粗化合物，过滤并真空浓缩。将所得残余物通过硅胶色谱法，使用于己烷中的0-40％ea作为洗脱剂进行纯化，得到不纯化合物，该化合物通过制备型hplc(方法b)进一步再纯化，得到标题化合物(0.070g)。lc-ms(方法c)(esi+):m/z546.10(m+h)⁺；¹h-nmr(400mhz,dmso-d6)δ9.80(s,1h),8.74(s,1h),8.03(d,j＝1.47hz,1h),7.62(d,j＝8.31hz,2h),7.49(d,j＝8.31hz,2h),5.92(s,2h),4.05(q,j＝7.34hz,2h),3.86(s,3h),1.70(ddd,j＝4.65,7.95,12.35hz,1h),1.30(t,j＝7.09hz,3h),1.06-1.11(m,2h),0.83-0.89(m,2h)。

实例173：合成(s)-6-(4-环丙基-6-甲氧基嘧啶-5-基)-1-(5-(1-异丙基-4-(三氟甲基)-1h-咪唑-2-基)-2,3-二氢-1h-茚-1-基)-1h-吡唑并[3,4-d]嘧啶(173)：

步骤1：合成(s)-1-(5-溴-2,3-二氢-1h-茚-1-基)-6-(4-环丙基-6-甲氧基嘧啶-5-基)-1h-吡唑并[3,4-d]嘧啶：

在0℃下，向6-(4-环丙基-6-甲氧基嘧啶-5-基)-1h-吡唑并[3,4-d]嘧啶i-66(0.800g，2.98mmol)于thf(8ml)中的搅拌溶液中添加(r)-5-溴-2,3-二氢-1h-茚-1-醇1(0.635g，2.98mmol)、dead(0.777g，4.47mmol)和tpp(1.17g，4.47mmol)。使反应混合物升温至室温，接着搅拌1小时。通过tlc监测反应进展。完成后，用水(20ml)淬灭反应混合物并用ea(3×15ml)萃取。将有机层经无水硫酸钠干燥，过滤并减压浓缩。将粗化合物通过硅胶色谱法，用于己烷中的10-90％ea洗脱进行纯化，得到标题化合物(0.897g)。lc-ms(方法b)(esi+):m/z463.00(m+)。

步骤2：合成(s)-6-(4-环丙基-6-甲氧基嘧啶-5-基)-1-(5-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧杂硼杂环戊烷-2-基)-2,3-二氢-1h-茚-1-基)-1h-吡唑并[3,4-d]嘧啶：

向(s)-1-(5-溴-2,3-二氢-1h-茚-1-基)-6-(4-环丙基-6-甲氧基嘧啶-5-基)-1h-吡唑并[3,4-d]嘧啶2(0.800g，1.72mmol)于二噁烷(30ml)中的搅拌溶液中添加koac(0.506g，5.16mmol)和b2pin2(2.19g，8.62mmol)。用氩使所得混合物脱气10分钟，接着在室温下用pdcl2(dppf)-dcm(0.140g，0.171mmol)处理。接着，在80℃下将反应混合物加热3小时。通过tlc监测反应进展。完成后，将反应混合物通过硅藻土垫过滤。用水(50ml)和ea(50ml)稀释滤液。分离有机层，经无水硫酸钠干燥，过滤并减压浓缩。将粗化合物通过硅胶色谱法，用于己烷中的0-40％ea洗脱进行纯化，得到标题化合物(0.550g)。lc-ms(方法c)(esi+)；m/z511.25(m+h)⁺；¹h-nmr(400mhz,dmso-d6)δ9.48(s,1h),8.71(s,1h),8.43(s,1h),7.65(s,1h),7.42(d,j＝7.48hz,1h),6.91(d,j＝7.48hz,1h),6.56(t,j＝7.23hz,1h),3.87(s,3h),3.21-3.29(m,2h),3.04(td,j＝7.73,15.46hz,1h),2.60-2.76(m,3h),1.64-1.72(m,1h),1.16(s,6h),1.07(s,6h),0.89(t,j＝6.73hz,2h)。

步骤3：合成(s)-6-(4-环丙基-6-甲氧基嘧啶-5-基)-1-(5-(1-异丙基-4-(三氟甲基)-1h-咪唑-2-基)-2,3-二氢-1h-茚-1-基)-1h-吡唑并[3,4-d]嘧啶(173)：

在室温下，向(s)-6-(4-环丙基-6-甲氧基嘧啶-5-基)-1-(5-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧杂硼杂环戊烷-2-基)-2,3-二氢-1h-茚-1-基)-1h-吡唑并[3,4-d]嘧啶3(0.500g，0.979mmol)于二噁烷:h2o(25:10ml)中的搅拌溶液中添加na2co3(0.155g，1.47mmol)和2-溴-1-异丙基-4-(三氟甲基)-1h-咪唑4(0.252g，0.979mmol)。用氩使所得混合物脱气10分钟，接着在室温下，用pdcl2(dppf)-dcm(0.080g，0.097mmol)处理。再用氩使反应物脱气10分钟，接着在80℃下加热2小时。通过tlc监测反应进展。完成后，用h2o(50ml)和ea(50ml)稀释反应混合物。将合并的有机层经无水硫酸钠干燥，过滤并减压浓缩。将粗化合物通过硅胶色谱法，使用于己烷中的10-90％ea作为洗脱剂进行纯化。通过制备型hplc(方法d)再纯化由此得到的不纯化合物，得到173。向173(0.090g)于二噁烷(9ml)中的搅拌溶液中添加sp硫醇二氧化硅(0.009g)。将所得反应混合物加热至100℃，保持2小时。将反应混合物冷却至室温，过滤并减压浓缩，得到标题化合物(0.040g)。lc-ms(方法b)(esi+):m/z561.35(m+h)⁺；¹h-nmr(400mhz,dmso-d6)δ9.50(s,1h),8.72(s,1h),8.46(s,1h),8.16(s,1h),7.55(s,1h),7.31(d,j＝7.48hz,1h),7.07(d,j＝7.98hz,1h),4.47(td,j＝6.67,13.09hz,1h),3.88(s,3h),3.06-3.17(m,2h),2.64-2.82(m,3h),1.68-1.76(m,1h),1.39(d,j＝6.48hz,6h),1.06-1.10(m,2h),0.91(td,j＝3.74,7.48hz,2h)。

以下化合物是根据针对实例173描述的方法，由适当建构组元制备：

实例175:合成6-(4-环丙基-6-甲氧基嘧啶-5-基)-1-(4-(1-乙基-4-(三氟甲基)-1h-咪唑-2-基)-3-氟苯甲基)-3-甲氧基-1h-吡唑并[3,4-d]嘧啶(175)：

步骤1：合成4-(1-乙基-4-(三氟甲基)-1h-咪唑-2-基)-3-氟苯甲醛：

向2-溴-1-乙基-4-(三氟甲基)-1h-咪唑1(1.50g，6.17mmol)于二噁烷:h2o(5:1)(18ml)中的搅拌溶液中添加cs2co3(4.0g，12.3mmol)和(2-氟-4-甲酰基苯基)-硼酸2(1.24g，7.41mmol)。用氩使所得混合物脱气5分钟，接着在室温下，用pd(pph3)4(0.709g，0.617mmol)处理。在密封管中，在100℃下将反应混合物加热16小时。通过tlc监测反应进展。完成后，将反应混合物冷却至室温，用水(50ml)稀释并用ea(2×60ml)萃取。将合并的有机层经无水硫酸钠干燥，过滤并减压浓缩。将粗化合物通过硅胶，使用于己烷中的10-30％ea进行纯化，得到标题化合物(0.400g)。lc-ms(方法b)(esi+):m/z286.9(m+h)⁺；¹h-nmr(400mhz,dmso-d6)δ10.09(s,1h),8.19(s,1h),7.92(d,j＝7.83hz,2h),7.81-7.87(m,1h),3.94(q,j＝7.34hz,2h),1.29(t,j＝7.34hz,3h)。

步骤2：合成(4-(1-乙基-4-(三氟甲基)-1h-咪唑-2-基)-3-氟苯基)甲醇：

在0℃下，向4-(1-乙基-4-(三氟甲基)-1h-咪唑-2-基)-3-氟苯甲醛3(0.400g，1.398mmol)于甲醇(5ml)中的搅拌溶液中添加硼氢化钠(0.053g，1.398mmol)。使反应混合物升温至室温，接着搅拌2小时。通过tlc监测反应进展。完成后，用水(10ml)淬灭反应混合物并减压浓缩。将残留残余物溶解于水(20ml)中并用ea(2×30ml)萃取。将合并的有机层经无水硫酸钠干燥，过滤并减压浓缩。将粗化合物通过硅胶色谱法，使用于己烷中的0-50％ea作为洗脱剂进行纯化，得到标题化合物(0.250g)。lc-ms(方法b)(esi+):m/z289.0(m+h)⁺；¹h-nmr(400mhz,dmso-d6)δ8.09(s,1h),7.51(t,j＝7.83hz,1h),7.28-7.34(m,2h),5.45(brs,1h),4.60(brs,2h),3.88(q,j＝7.01hz,2h),1.26(t,j＝7.09hz,3h)。

步骤3：合成3-溴-6-(4-环丙基-6-甲氧基嘧啶-5-基)-1-(4-(1-乙基-4-(三氟甲基)-1h-咪唑-2-基)-3-氟苯甲基)-1h-吡唑并[3,4-d]嘧啶：

向(4-(1-乙基-4-(三氟甲基)-1h-咪唑-2-基)-3-氟苯基)甲醇4(0.250g，0.868mmol)于thf(5ml)中的搅拌溶液中添加3-溴-6-(4-环丙基-6-甲氧基嘧啶-5-基)-1h-吡唑并[3,4-d]嘧啶(中间体2，实例170)(0.301g，0.868mmol)、dead(0.226g，1.302mmol)和tpp(0.341g，1.302mmol)。在室温下将反应混合物搅拌1小时。通过tlc监测反应进展。完成后，用水(20ml)淬灭反应混合物并用ea(2×20ml)萃取。将有机层经无水硫酸钠干燥，过滤并减压浓缩。将粗化合物通过硅胶色谱法，用于己烷中的0-40％ea洗脱进行纯化，得到标题化合物(0.200g)。lc-ms(方法b)(esi+):m/z619.05(m+h)⁺；¹h-nmr(400mhz,dmso-d6)δ9.45(s,1h),8.72(s,1h),8.09(s,1h),7.55(t,j＝7.83hz,1h),7.38(d,j＝10.76hz,1h),7.28(d,j＝6.85hz,1h),5.81(s,2h),3.86(s,3h),3.84-3.85(m,2h),1.72(td,j＝4.03,7.58hz,1h),1.25(t,j＝7.34hz,3h),1.04-1.09(m,2h),0.85(dd,j＝2.93,7.83hz,2h)。

步骤4：合成6-(4-环丙基-6-甲氧基嘧啶-5-基)-1-(4-(1-乙基-4-(三氟甲基)-1h-咪唑-2-基)-3-氟苯甲基)-3-甲氧基-1h-吡唑并[3,4-d]嘧啶(175)：

向3-溴-6-(4-环丙基-6-甲氧基嘧啶-5-基)-1-(4-(1-乙基-4-(三氟甲基)-1h-咪唑-2-基)-3-氟苯甲基)-1h-吡唑并[3,4-d]嘧啶5(0.180g，0.292mmol)于二噁烷:h2o(4:1)(12.5ml)中的搅拌溶液中添加叔丁醇钠(0.042g，0.438mmol)，接着添加甲醇(2.5ml)。用氩使所得混合物脱气15分钟，接着在室温下，用叔丁基brettphos-pd-g3(0.024g，0.029mmol)和叔丁基-brettphos(0.028g，0.058mmol)处理。接着在密封管中，在60℃下将反应混合物加热16小时。通过tlc监测反应进展。完成后，将反应混合物冷却至室温，用水(20ml)稀释并用ea(2×60ml)萃取。将合并的有机层经无水硫酸钠干燥，过滤并减压浓缩。将粗化合物通过硅胶色谱法，使用于dcm中的1-5％甲醇作为洗脱剂进行纯化。在100℃下，用于thf中的ps-硫醇二氧化硅使由此获得的产物形成浆液，保持2小时，接着过滤。真空浓缩滤液，得到标题化合物(0.025g)。lc-ms(方法c)(esi+):m/z569.15(m+h)⁺；¹h-nmr(400mhz,cd3od)δ9.21(s,1h),8.63(s,1h),7.84(s,1h),7.50(t,j＝7.48hz,1h),7.29-7.36(m,2h),5.63(s,2h),4.13-4.18(m,3h),3.93-3.97(m,2h),3.92(s,3h),1.70(ddd,j＝4.49,8.10,12.34hz,1h),1.32(t,j＝7.23hz,3h),1.14-1.19(m,2h),0.88-0.94(m,2h)。

以下化合物是根据针对实例175所描述的方法，由适当建构组元和试剂制备：

实例186：合成3-(氮杂环丁烷-1-基)-6-(4-环丙基-6-甲氧基嘧啶-5-基)-1-(4-(1-乙基-4-(三氟甲基)-1h-咪唑-2-基)苯甲基)-1h-吡唑并[3,4-d]嘧啶(186)：

向3-溴-6-(4-环丙基-6-甲氧基嘧啶-5-基)-1-(4-(1-乙基-4-(三氟甲基)-1h-咪唑-2-基)苯甲基)-1h-吡唑并[3,4-d]嘧啶170(0.150g，0.250mmol)和氮杂环丁烷(0.143g，2.51mmol)于二噁烷(6ml)中的搅拌溶液中添加naotbu(0.036g，0.38mmol)并用氩使混合物脱气10分钟。在室温下，向所得反应混合物中添加brettphos(0.027g，0.050mmol)和brettphos-pd-g3(0.023g，0.025mmol)。用氩使所得混合物脱气5分钟，接着在100℃下加热2小时。通过tlc监测反应进展。完成后，用水(100ml)稀释反应混合物并用ea(2×100ml)萃取。将合并的有机层经无水硫酸钠干燥，过滤并减压浓缩。将粗化合物通过硅胶色谱法，用于正己烷中的0-50％ea洗脱进行纯化。将所得产物(0.080g)溶解于二噁烷(8ml)中并用ps-硫醇二氧化硅(0.008g)处理。将所得混合物加热至100℃，保持2小时，接着冷却至室温，过滤并减压浓缩以移除金属污染物。接着，将由此得到的固体通过制备型hplc纯化(方法b)，得到标题化合物(0.035g)。lc-ms(方法b)(esi+):m/z576.30(m+h)⁺；¹h-nmr(400mhz,dmso-d6)δ9.21(s,1h),8.69(s,1h),8.01(s,1h),7.58(d,j＝8.31hz,2h),7.37(d,j＝7.83hz,2h),5.52(s,2h),4.17(t,j＝7.34hz,4h),4.02-4.09(m,2h),3.85(s,3h),2.42-2.47(m,2h),1.62-1.71(m,1h),1.30(t,j＝7.09hz,3h),1.02-1.07(m,2h),0.86(dd,j＝3.18,7.58hz,2h)。

实例187：合成6-(4-环丙基-6-甲氧基嘧啶-5-基)-1-(4-(1-乙基-4-(三氟甲基)-1h-咪唑-2-基)苯甲基)-3-甲基-1h-吡唑并[3,4-d]嘧啶(187)：

在室温下，向3-溴-6-(4-环丙基-6-甲氧基嘧啶-5-基)-1-(4-(1-乙基-4-(三氟甲基)-1h-咪唑-2-基)苯甲基)-1h-吡唑并[3,4-d]嘧啶170(0.200g，0.334mmol)和三甲基硼氧六环(0.031g，1.00mmol)于二噁烷(10ml)和水(5ml)中的搅拌溶液中添加cs2co3(0.162g，0.5016mmol)。用氩使混合物脱气15分钟，接着在室温下，用pd(dppf)cl2·dcm(0.054g，0.066mmol)处理。接着，在密封管中，在90℃下将反应混合物加热1小时。通过tlc监测反应进展。完成后，将反应混合物冷却至室温，用ea(20ml)和水(10ml)稀释。将有机层经无水硫酸钠干燥，过滤并减压浓缩。向粗化合物(0.70g)于二噁烷(7ml)中的搅拌溶液中添加sp硫醇二氧化硅(0.007g)。将所得反应混合物加热至100℃，保持1小时，冷却至室温，过滤并减压浓缩。接着，将粗化合物通过制备型hplc纯化(方法d)，得到标题化合物(0.050g)。lc-ms(方法c)(esi+):m/z535.15(m+h)⁺；¹h-nmr(400mhz,dmso-d6)δ9.47(s,1h),8.71(s,1h),8.02(s,1h),7.59(d,j＝8.48hz,2h),7.40(d,j＝7.98hz,2h),5.69(s,2h),4.05(q,j＝6.98hz,2h),3.85(s,3h),2.63(s,3h),1.60-1.68(m,1h),1.29(t,j＝7.23hz,3h),1.03-1.07(m,2h),0.85(dd,j＝3.24,7.23hz,2h)。

实例188：合成(s)-1-(1-(4-(5-溴-1-甲基-4-(三氟甲基)-1h-咪唑-2-基)苯基)乙基)-6-(4-环丙基-6-甲氧基嘧啶-5-基)-3-甲氧基-1h-吡唑并[3,4-d]嘧啶(188)：

在室温下，向(s)-6-(4-环丙基-6-甲氧基嘧啶-5-基)-3-甲氧基-1-(1-(4-(1-甲基-4-(三氟甲基)-1h-咪唑-2-基)苯基)乙基)-1h-吡唑并[3,4-d]嘧啶179(0.220g，0.400mmol)于dmf(4ml)中的搅拌溶液中添加nbs(0.142g，0.800mmol)，并将反应混合物搅拌16小时。通过tlc监测反应进展。完成后，减压浓缩反应混合物，用水(10ml)稀释并用ea(2×20ml)萃取。将合并的有机层经无水硫酸钠干燥，过滤并减压浓缩。将粗化合物通过硅胶色谱法，使用于正己烷中的0-40％ea作为洗脱剂进行纯化，随后再进行手性纯化(方法a)，得到标题化合物(0.035g)。lc-ms(方法b)(esi+):m/z629.15(m+h)⁺；¹h-nmr(400mhz,dmso-d6)δ9.32(s,1h),8.69(s,1h),7.63(d,j＝8.31hz,2h),7.51(d,j＝8.31hz,2h),6.20(q,j＝7.17hz,1h),4.12(s,3h),3.84(s,3h),3.65(s,3h),1.93(d,j＝7.34hz,3h),1.58-1.67(m,1h),1.04(d,j＝3.42hz,2h),0.84(dd,j＝2.20,7.58hz,2h)。

以下化合物是根据针对实例188描述的方法，由适当建构组元制备：

实例190：合成6-(4-环丙基-6-甲氧基嘧啶-5-基)-1-(4-(1-乙基-4-(三氟甲基)-1h-咪唑-2-基)苯甲基)-3-(甲基硫基)-1h-吡唑并[3,4-d]嘧啶(190)：

在室温下，向3-溴-6-(4-环丙基-6-甲氧基嘧啶-5-基)-1-(4-(1-乙基-4-(三氟甲基)-1h-咪唑-2-基)苯甲基)-1h-吡唑并[3,4-d]嘧啶170(0.200g，0.334mmol)于dmf(4ml)中的搅拌溶液中添加甲烷硫醇钠(0.047g，0.67mmol)。在微波中，在150℃下再将反应混合物加热2小时。通过tlc监测反应进展。完成后，用冰冷的水(50ml)稀释反应混合物并用ea(2×100ml)萃取。用冰冷的水(2×150ml)洗涤合并的有机层，经无水硫酸钠干燥，过滤并减压浓缩。将粗化合物通过硅胶色谱法，使用于正己烷中的0-40％ea洗脱进行纯化，随后再使用制备型hplc进行纯化(方法b)，得到标题化合物(0.025g)。lc-ms(方法b)(esi+):m/z567.30(m+h)⁺；¹h-nmr(400mhz,dmso-d6)δ9.47(s,1h),8.71(s,1h),8.02(s,1h),7.60(d,j＝8.31hz,2h),7.42(d,j＝8.31hz,2h),5.73(s,2h),4.05(q,j＝7.34hz,2h),3.85(s,3h),2.72(s,3h),1.64-1.71(m,1h),1.29(t,j＝7.34hz,3h),1.02-1.07(m,2h),0.85(dd,j＝3.18,7.58hz,2h)。

实例191：合成6-(4-环丙基-6-甲氧基嘧啶-5-基)-1-(4-(1-乙基-4-(三氟甲基)-1h-咪唑-2-基)苯甲基)-3-(甲基磺酰基)-1h-吡唑并[3,4-d]嘧啶(191)：

向6-(4-环丙基-6-甲氧基嘧啶-5-基)-1-(4-(1-乙基-4-(三氟-甲基)-1h-咪唑-2-基)苯甲基)-3-(甲基硫基)-1h-吡唑并[3,4-d]嘧啶190(0.150g，0.265mmol)于dcm(15ml)中的冰冷的溶液中添加m-cpba(0.182g，1.06mmol)。使所得混合物达到室温且再搅拌2小时。通过tlc监测反应进展。完成后，用水(100ml)稀释反应混合物并用dcm(2×100ml)萃取。将合并的有机层经无水硫酸钠干燥，过滤并减压浓缩。将粗化合物通过硅胶色谱法，使用于正己烷中的0-50％ea进行纯化，随后通过制备型hplc纯化(方法b)，得到标题化合物(0.030g)。lc-ms(方法b)(esi+):m/z599.20(m+h)⁺；¹h-nmr(400mhz,dmso-d6)δ9.67(s,1h),8.74(s,1h),8.02(s,1h),7.62(d,j＝8.31hz,2h),7.50(d,j＝8.31hz,2h),5.93(s,2h),4.05(q,j＝7.17hz,2h),3.86(s,3h),3.53(s,3h),1.69-1.76(m,1h),1.30(t,j＝7.09hz,3h),1.06-1.10(m,2h),0.86(dd,j＝3.42,7.83hz,2h)。

实例192：合成6-(4-环丙基-6-甲氧基嘧啶-5-基)-1-(4-(1-乙基-4-(三氟甲基)-1h-咪唑-2-基)苯甲基)-3-((4-甲氧基苯甲基)硫基)-1h-吡唑并[3,4-d]嘧啶(192)：

向3-溴-6-(4-环丙基-6-甲氧基嘧啶-5-基)-1-(4-(1-乙基-4-(三氟甲基)-1h-咪唑-2-基)苯甲基)-1h-吡唑并[3,4-d]嘧啶170(0.300g，0.501mmol)和(4-甲氧基苯基)甲硫醇(0.115g，0.752mmol)于二噁烷(10ml)中的搅拌溶液中添加dipea(0.620ml，3.51mmol)。用氩使所得溶液脱气10分钟，接着在室温下，用xantphos(0.020g，0.035mmol)和pd2(dba)3(0.032g，0.035mmol)处理。再用氩使混合物脱气5分钟，接着在100℃下加热16小时。通过tlc监测反应进展。完成后，用水(100ml)稀释反应混合物并用ea(2×100ml)萃取。将合并的有机层经无水硫酸钠干燥，过滤并减压浓缩。将粗化合物通过硅胶色谱法，使用于正己烷中的0-30％ea作为洗脱剂进行纯化，得到标题化合物(0.300g)。lc-ms(方法b)(esi+):m/z673.30(m+h)⁺；¹h-nmr(400mhz,dmso-d6)δ9.28(d,j＝1.96hz,1h),8.70(d,j＝1.96hz,1h),8.03(s,1h),7.62(d,j＝6.85hz,2h),7.41(d,j＝7.34hz,2h),7.22(d,j＝7.34hz,2h),6.74(d,j＝6.85hz,2h),5.74(s,2h),4.40(s,2h),4.03-4.11(m,2h),3.85(s,3h),3.65(s,3h),1.59-1.67(m,1h),1.27-1.33(m,3h),1.02-1.07(m,2h),0.83-0.88(m,2h)。

实例193：合成6-(4-环丙基-6-甲氧基嘧啶-5-基)-1-(4-(1-((甲基磺酰基)甲基)-4-(三氟甲基)-1h-咪唑-2-基)苯甲基)-1h-吡唑并[3,4-d]嘧啶(193)：

步骤1：合成6-(4-环丙基-6-甲氧基嘧啶-5-基)-1-(4-(1-((甲基硫基)甲基)-4-(三氟甲基)-1h-咪唑-2-基)苯甲基)-1h-吡唑并[3,4-d]嘧啶:

在室温下，向6-(4-环丙基-6-甲氧基嘧啶-5-基)-1-(4-(4-(三氟甲基)-1h-咪唑-2-基)苯甲基)-1h-吡唑并[3,4-d]嘧啶134(0.200g，0.406mmol)和(氯甲基)(甲基)硫烷(0.078g，0.813mmol)于dmf(2ml)中的搅拌溶液中添加碳酸铯(0.397g，1.219mmol)。在100℃下，将反应混合物加热2小时。通过tlc监测反应进展。完成后，用冰冷的水(100ml)稀释反应混合物并用ea(2×100ml)萃取。用水(3×100ml)洗涤合并的有机层，经无水硫酸钠干燥，过滤并减压浓缩。将粗化合物通过制备型hplc纯化(方法b)，得到标题化合物(0.080g)。lc-ms(方法b)(esi+):m/z553.20(m+h)⁺；¹h-nmr(400mhz,dmso-d6)δ9.51(s,1h),8.71(s,1h),8.52(s,1h),8.06(s,1h),7.67(d,j＝8.31hz,2h),7.42(d,j＝7.83hz,2h),5.78(s,2h),5.22(s,2h),3.85(s,3h),2.01(s,3h),1.61-1.69(m,1h),1.03-1.07(m,2h),0.86(d,j＝4.40hz,2h)。

步骤2：合成6-(4-环丙基-6-甲氧基嘧啶-5-基)-1-(4-(1-((甲基磺酰基)甲基)-4-(三氟甲基)-1h-咪唑-2-基)苯甲基)-1h-吡唑并[3,4-d]嘧啶(193)：

在室温下，向6-(4-环丙基-6-甲氧基嘧啶-5-基)-1-(4-(1-((甲基硫基)甲基)-4-(三氟甲基)-1h-咪唑-2-基)苯甲基)-1h-吡唑并[3,4-d]嘧啶1(0.070g，0.126mmol)于二噁烷:h2o(3:1ml)中的搅拌溶液中添加oxone(0.233g，0.380mmol)。将混合物搅拌1小时，并通过tlc监测反应进展。完成后，用水(50ml)稀释反应混合物并用ea(2×50ml)萃取。将合并的有机层经无水硫酸钠干燥，过滤并减压浓缩。将粗化合物通过硅胶色谱法，使用于dcm中的0-5％甲醇进行纯化，接着通过制备型hplc再纯化(方法b)，得到标题化合物(0.018g)。lc-ms(方法b)(esi+):m/z585.10(m+h)⁺；¹h-nmr(400mhz,dmso-d6)δ9.51(s,1h),8.71(s,1h),8.52(s,1h),7.99(s,1h),7.69(d,j＝7.98hz,2h),7.44(d,j＝7.98hz,2h),5.79(s,2h),5.63(s,2h),3.85(s,3h),3.04(s,3h),1.63-1.70(m,1h),1.03-1.07(m,2h),0.84-0.92(m,2h)。

实例194：合成(2-(4-((6-(4-环丙基-6-甲氧基嘧啶-5-基)-1h-吡唑并[3,4-d]嘧啶-1-基)甲基)苯基)-1-乙基-1h-咪唑-4-基)甲醇(194)：

步骤1：合成1-乙基-1h-咪唑-4-甲酸甲酯：

在室温下，向1h-咪唑-4-甲酸甲酯1(15.0g，119.04mmol)于dmf(300ml)中的搅拌溶液中添加cs2co3(96.7g，297.61mmol)和碘乙烷(27.8g，178.56mmol)。在70℃下将反应混合物加热12小时，并通过tlc监测反应进展。完成后，将反应混合物冷却至室温且通过硅藻土垫过滤。减压浓缩滤液，并将粗化合物通过硅胶色谱法，使用于己烷中的20-90％ea作为洗脱剂进行纯化，得到标题化合物(6.0g)。¹h-nmr(400mhz,dmso-d6)δ7.96(s,1h),7.78(s,1h),4.03(q,j＝7.15hz,2h),3.73(s,3h),1.34(t,j＝7.23hz,3h)。

步骤2：合成2-溴-1-乙基-1h-咪唑-4-甲酸甲酯：

在室温下，向1-乙基-1h-咪唑-4-甲酸甲酯2(1.50g，9.740mmol)于dmf(100ml)中的搅拌溶液中添加nbs(1.73g，9.740mmol)。将所得混合物搅拌16小时，并通过tlc监测反应进展。完成后，用冰冷的水(100ml)稀释反应混合物并用ea(2×100ml)萃取。将合并的有机层经无水硫酸钠干燥，过滤并减压浓缩。将粗化合物通过硅胶色谱法，使用于dcm中的0-5％甲醇作为洗脱剂进行纯化，得到标题化合物(1.50g)。lc-ms(方法b)(esi+):m/z234.95(m+h)⁺。

步骤3：合成1-乙基-2-(4-甲酰基苯基)-1h-咪唑-4-甲酸甲酯：

向2-溴-1-乙基-1h-咪唑-4-甲酸甲酯3(1.00g，4.291mmol)于二噁烷:h2o(90:30ml)中的搅拌溶液中添加cs2co3(3.42g，10.72mmol)和(4-甲酰基苯基)硼酸4(0.77g，5.149mmol)。用氩使所得混合物脱气30分钟，接着在室温下，用pd(pph3)4(0.097g，0.085mmol)处理。接着在密封管中，在90℃下将反应混合物加热16小时。通过tlc监测反应进展。完成后，将反应混合物冷却至室温，用水(50ml)稀释并用ea(2×50ml)萃取。将合并的有机层经无水硫酸钠干燥，过滤并减压浓缩。将粗化合物通过硅胶色谱法，使用于己烷中的20-80％ea作为洗脱剂进行纯化，得到标题化合物(1.0g)。lc-ms(方法b)(esi+):m/z259(m+h)⁺。

步骤4：合成1-乙基-2-(4-(羟基甲基)苯基)-1h-咪唑-4-甲酸甲酯：

在0℃下，向1-乙基-2-(4-甲酰基苯基)-1h-咪唑-4-甲酸甲酯5(1.0g，3.875mmol)于甲醇(40ml)中的搅拌溶液中添加硼氢化钠(0.073g，1.937mmol)。使反应混合物升温至室温并搅拌30分钟。通过tlc监测反应进展。完成后，用水(10ml)淬灭反应混合物并减压浓缩。将残留残余物溶解于水(20ml)中并用ea(2×100ml)萃取。将合并的有机层经无水硫酸钠干燥，过滤并减压浓缩，得到标题化合物(0.960g)。lc-ms(方法b)(esi+):m/z261(m+h)⁺；¹h-nmr(400mhz,dmso-d6)δ7.89(s,1h),7.39-7.44(m,2h),7.31-7.36(m,2h),5.29(t,j＝5.73hz,1h),4.57(d,j＝5.49hz,2h),3.82(q,j＝6.98hz,2h),3.57(s,3h),1.12(t,j＝7.23hz,3h)。

步骤5：合成2-(4-((6-氯-1h-吡唑并[3,4-d]嘧啶-1-基)甲基)苯基)-1-乙基-1h-咪唑-4-甲酸甲酯：

在0℃下，向1-乙基-2-(4-(羟基甲基)苯基)-1h-咪唑-4-甲酸甲酯6(0.900g，3.461mmol)于thf(20ml)中的搅拌溶液中添加6-氯-1h-吡唑并[3,4-d]嘧啶(0.533g，3.461mmol)、dead(0.887g，5.192mmol)和tpp(1.33g，5.192mmol)。使反应混合物升温至室温并搅拌1小时。通过tlc监测反应进展。完成后，用水(20ml)淬灭反应混合物并用ea(2×100ml)萃取。将合并的有机层经无水硫酸钠干燥，过滤并减压浓缩。将粗化合物通过硅胶色谱法，使用于己烷中的20-70％ea作为洗脱剂进行纯化，得到标题化合物(1.20g)。lc-ms(方法b)(esi+):m/z396.9(m+h)⁺。

步骤6：合成2-(4-((6-(4-环丙基-6-甲氧基嘧啶-5-基)-1h-吡唑并[3,4-d]嘧啶-1-基)甲基)苯基)-1-乙基-1h-咪唑-4-甲酸甲酯：

在室温下，向2-(4-((6-氯-1h-吡唑并[3,4-d]嘧啶-1-基)甲基)苯基)-1-乙基-1h-咪唑-4-甲酸甲酯7(1.2g，3.03mmol)于二噁烷:h2o(20:4ml)中的搅拌溶液中添加k3po4(0.320g，1.51mmol)和(4-环丙基-6-甲氧基嘧啶-5-基)硼酸(bb-4)(1.59g，7.58mmol)。用氩使所得混合物脱气30分钟，接着在室温下，用x-phos(0.288g，0.606mmol)和x-phos-pd-g2(0.118g，0.1515mmol)处理。随后，用氩使混合物脱气10分钟。接着在密封管中，在100℃下将反应混合物加热16小时。通过tlc监测反应进展。完成后，用h2o(20ml)淬灭反应混合物并用ea(2×100ml)萃取。将合并的有机层经无水硫酸钠干燥，过滤并减压浓缩。将粗化合物通过硅胶色谱法，使用于己烷中的0-80％ea作为洗脱剂进行纯化，随后真空浓缩，得到中间体8(1.50g)。向8(1.50g)于二噁烷(15ml)中的搅拌溶液中添加sp硫醇二氧化硅(0.150g)。将所得反应混合物加热至100℃，保持2小时。接着，将反应混合物冷却至室温，过滤并减压浓缩，得到标题化合物(1.20g)。lc-ms(方法b)(esi+):m/z511.30(m+h)⁺；¹h-nmr(400mhz,dmso-d6)δ9.51(s,1h),8.71(s,1h),8.53(s,1h),7.88(s,1h),7.33-7.39(m,4h),5.78(s,2h),3.85(s,3h),3.78(q,j＝7.01hz,2h),3.54(s,3h),1.65(d,j＝4.40hz,1h),1.03-1.12(m,5h),0.85(dd,j＝2.93,4.40hz,2h)。

步骤7：合成(2-(4-((6-(4-环丙基-6-甲氧基嘧啶-5-基)-1h-吡唑并[3,4-d]嘧啶-1-基)甲基)苯基)-1-乙基-1h-咪唑-4-基)甲醇(194)：

在0℃下，向2-(4-((6-(4-环丙基-6-甲氧基嘧啶-5-基)-1h-吡唑并[3,4-d]嘧啶-1-基)甲基)苯基)-1-乙基-1h-咪唑-4-甲酸甲酯8(0.070g，0.1372mmol)于thf(20ml)中的搅拌溶液中缓慢添加lah于thf中的1.0m溶液(0.260ml，0.260mmol)。使反应混合物升温至室温，接着搅拌1小时。通过tlc监测反应进展。完成后，用饱和na2so4溶液(10ml)淬灭反应混合物并通过硅藻土过滤。减压浓缩滤液，并将所得粗化合物通过制备型hplc纯化，得到标题化合物(0.025g)。lc-ms(方法b)(esi+):m/z483.30(m+h)⁺；¹h-nmr(400mhz,dmso-d6)δ9.51(s,1h),8.71(s,1h),8.52(s,1h),7.69(s,1h),7.36-7.43(m,4h),5.76(s,2h),4.71(t,j＝5.24hz,1h),4.14(d,j＝4.99hz,2h),3.87-3.93(m,2h),3.85(s,3h),1.66(d,j＝3.99hz,1h),1.11(t,j＝6.98hz,3h),1.04-1.07(m,2h),0.82-0.88(m,2h)。

以下化合物是根据针对实例194所描述的方法，由适当建构组元制备：

实例196：合成6-(4-环丙基-6-甲氧基嘧啶-5-基)-1-(4-(4-(二氟甲基)-1-乙基-1h-咪唑-2-基)苯甲基)-1h-吡唑并[3,4-d]嘧啶(196)：

步骤1：合成2-(4-((6-(4-环丙基-6-甲氧基嘧啶-5-基)-1h-吡唑并[3,4-d]嘧啶-1-基)甲基)苯基)-1-乙基-1h-咪唑-4-甲醛：

向(2-(4-((6-(4-环丙基-6-甲氧基嘧啶-5-基)-1h-吡唑并[3,4-d]嘧啶-1-基)甲基)苯基)-1-乙基-1h-咪唑-4-基)甲醇(194)(0.250g，0.518mmol)于dcm(40ml)中的冰冷的溶液中添加戴斯-马丁过碘烷(dess-martinperiodinane)(0.330g，0.778mmol)。使反应混合物升温至室温，接着搅拌2小时。通过tlc监测反应进展。完成后，用饱和nahco3溶液(10ml)和饱和硫代硫酸钠溶液(10ml)淬灭反应混合物，并搅拌20分钟。将有机层经无水硫酸钠干燥，过滤并减压浓缩。将粗化合物通过硅胶色谱法，使用于dcm中的0-5％甲醇作为洗脱剂进行纯化，得到标题化合物(0.220g)。lc-ms(方法c)(esi+):m/z481.30(m+h)⁺；¹h-nmr(400mhz,cdcl3)δ9.72(s,1h),9.36(s,1h),8.69(s,1h),8.26(s,1h),7.67(s,1h),7.56(d,j＝7.98hz,2h),7.37(d,j＝8.48hz,2h),5.79(s,2h),3.94(s,3h),3.86-3.93(m,2h),1.31(t,j＝7.23hz,3h),1.23-1.28(m,3h),0.85-0.91(m,2h)。

步骤2：合成6-(4-环丙基-6-甲氧基嘧啶-5-基)-1-(4-(4-(二氟甲基)-1-乙基-1h-咪唑-2-基)苯甲基)-1h-吡唑并[3,4-d]嘧啶(196)：

在室温下，向2-(4-((6-(4-环丙基-6-甲氧基嘧啶-5-基)-1h-吡唑并[3,4-d]嘧啶-1-基)甲基)苯基)-1-乙基-1h-咪唑-4-甲醛1(0.200g，0.416mmol)于dcm(20ml)中的搅拌溶液中添加dast(0.335g，2.08mmol)。将所得混合物搅拌2小时，并通过tlc监测反应进展。完成后，用饱和nahco3溶液(20ml)稀释反应混合物并用dcm(2×20ml)萃取。将合并的有机层经无水硫酸钠干燥，过滤并减压浓缩。先将粗化合物通过硅胶色谱法，使用于己烷中的0-25％ea作为洗脱剂进行纯化。接着。将由此获得的不纯化合物通过制备型hplc纯化(方法b)，得到标题化合物(0.035g)。lc-ms(方法b)(esi+):m/z503.30(m+h)⁺；¹h-nmr(400mhz,dmso-d6)δ9.51(s,1h),8.71(s,1h),8.53(s,1h),7.90(s,1h),7.39(q,j＝7.99hz,4h),6.47-6.75(m,1h),5.79(s,2h),3.86-3.90(m,2h),3.85(s,3h),1.66(td,j＝3.55,7.58hz,1h),1.12(t,j＝7.09hz,3h),1.03-1.08(m,2h),0.84(dd,j＝2.93,7.34hz,2h)。

以下化合物是根据针对实例196描述的方法，由适当建构组元制备：

实例198：合成(1-(4-((6-(4-环丙基-6-甲氧基嘧啶-5-基)-1h-吡唑并[3,4-d]嘧啶-1-基)甲基)苯基)-3-(三氟甲基)-1h-吡唑-5-基)甲醇(198)：

步骤1：合成1-(4-((6-(4-环丙基-6-甲氧基嘧啶-5-基)-1h-吡唑并[3,4-d]嘧啶-1-基)甲基)苯基)-3-(三氟甲基)-1h-吡唑-5-甲酸：

在室温下，向6-(4-环丙基-6-甲氧基嘧啶-5-基)-1-(4-(5-(呋喃-2-基)-3-(三氟甲基)-1h-吡唑-1-基)苯甲基)-1h-吡唑并[3,4-d]嘧啶(实例30)(1.00g，2.25mmol)于丙酮:水(2:1，30ml)中的搅拌溶液中添加kmno4(0.707g，4.48mmol)。接着，在50℃下将反应混合物加热4小时。通过tlc监测反应进展。完成后，将反应混合物冷却至室温并用h2o(50ml)稀释。过滤悬浮液，并减压浓缩所得滤液。用dcm(2×10ml)洗涤水层并使用1nhcl溶液将ph值调至5。过滤固体沉淀物，用水洗涤并在烘箱中在60℃下干燥2小时，得到标题化合物(0.350g)。lc-ms(方法b)(esi+):m/z537.30(m+h)⁺；¹h-nmr(400mhz,dmso-d6)δ9.51(s,1h),8.71(s,1h),8.53(s,1h),7.38-7.52(m,6h),5.80(s,2h),3.85(s,3h),1.65(d,j＝3.99hz,1h),1.02-1.07(m,2h),0.83-0.89(m,2h)。

步骤2：合成(1-(4-((6-(4-环丙基-6-甲氧基嘧啶-5-基)-2,3-二氢-1h-吡唑并[3,4-d]嘧啶-1-基)甲基)苯基)-3-(三氟甲基)-1h-吡唑-5-基)甲醇：

向1-(4-((6-(4-环丙基-6-甲氧基嘧啶-5-基)-1h-吡唑并[3,4-d]嘧啶-1-基)甲基)苯基)-3-(三氟甲基)-1h-吡唑-5-甲酸2(0.300g，0.559mmol)于thf(10ml)中的冰冷的溶液中逐滴添加dipea(0.145ml，0.838mmol)和氯甲酸异丁酯(0.080ml，0.62mmol)。将所得混合物搅拌30分钟。在相同温度下，向所得反应混合物中一次性添加硼氢化钠(0.021g，0.56mmol)。接着使反应混合物升温至室温并再搅拌1小时。通过tlc监测反应进展。完成后，减压浓缩反应混合物，接着用ea(20ml)和水(20ml)稀释。将有机层经无水硫酸钠干燥，过滤并减压浓缩。将粗化合物通过硅胶色谱法，使用于dcm中的0-10％甲醇洗脱进行纯化，得到标题化合物(0.050g)。lc-ms(方法b)(esi+):m/z525.30(m+h)⁺；¹h-nmr(400mhz,dmso-d6)δ8.62(s,1h),7.99(s,1h),7.58(d,j＝8.31hz,2h),7.35(d,j＝8.31hz,2h),7.15(s,1h),6.88(s,1h),5.58(t,j＝5.38hz,1h),5.25(s,2h),4.74(s,2h),4.49(d,j＝5.38hz,2h),3.93(s,3h),2.10-2.18(m,1h),0.94-1.05(m,4h)。

步骤3：合成(1-(4-((6-(4-环丙基-6-甲氧基嘧啶-5-基)-1h-吡唑并[3,4-d]嘧啶-1-基)甲基)苯基)-3-(三氟甲基)-1h-吡唑-5-基)甲醇(198)：

向(1-(4-((6-(4-环丙基-6-甲氧基嘧啶-5-基)-2,3-二氢-1h-吡唑并[3,4-d]嘧啶-1-基)甲基)苯基)-3-(三氟甲基)-1h-吡唑-5-基)甲醇3(0.040g，0.076mmol)于甲苯(4ml)中的搅拌溶液中添加ddq(0.026g，0.114mmol)并在60℃下加热反应混合物1小时。通过tlc监测反应进展。完成后，减压浓缩反应混合物。通过硅胶色谱法，使用于己烷中的0-90％ea作为洗脱剂纯化粗化合物，得到不纯化合物，将其再通过制备型hplc纯化(方法d)，得到标题化合物(0.022g)。lc-ms(方法b)(esi+):m/z523.25(m+h)⁺；¹h-nmr(400mhz,dmso-d6)δ9.51(s,1h),8.71(s,1h),8.52(s,1h),7.61(d,j＝7.83hz,2h),7.46(d,j＝8.31hz,2h),6.88(s,1h),5.80(s,2h),5.57(t,j＝5.38hz,1h),4.48(d,j＝5.38hz,2h),3.85(s,3h),1.62-1.69(m,1h),1.02-1.07(m,2h),0.86(dd,j＝3.18,7.58hz,2h)。

实例199：合成2-(4-((6-(4-环丙基-6-甲氧基嘧啶-5-基)-1h-吡唑并[3,4-d]嘧啶-1-基)甲基)苯基)-1-异丙基-1h-咪唑-4-胺(199)：

在室温下，向6-(4-环丙基-6-甲氧基嘧啶-5-基)-1-(4-(1-异丙基-4-硝基-1h-咪唑-2-基)苯甲基)-1h-吡唑并[3,4-d]嘧啶(实例73)(0.130g，0.254mmol)于etoh:h2o(4:2ml)中的搅拌溶液中添加氯化铵(0.067g，1.27mmol)和铁粉(0.069g，1.27mmol)。在密封管中，在90℃下将反应混合物加热2小时。通过tlc监测反应进展。完成后，将反应混合物冷却至室温并减压浓缩。用水(10ml)稀释所得粗残余物并用dcm(2×20ml)萃取。将合并的有机层经无水硫酸钠干燥，过滤并减压浓缩。将粗化合物通过硅胶色谱法，使用于dcm中的0-5％meoh进行纯化，得到标题化合物(0.550g)。lc-ms(方法b)(esi+):m/z482.05(m+h)⁺；¹h-nmr(400mhz,dmso-d6)δ9.49(s,1h),8.71(s,1h),8.50(s,1h),7.46(s,1h),7.36(d,j＝8.48hz,2h),7.25(d,j＝7.98hz,2h),5.71(s,2h),4.11-4.18(m,1h),4.09(s,2h),3.85(s,3h),1.27(d,j＝6.48hz,6h),1.03-1.09(m,3h),0.83-0.89(m,2h)。

实例200：合成1-(4-(5-(氮杂环丁烷-3-基氧基)-3-(三氟甲基)-1h-吡唑-1-基)苯甲基)-6-(4-环丙基-6-甲氧基嘧啶-5-基)-1h-吡唑并[3,4-d]嘧啶(200)：

步骤1：合成3-((1-(4-溴苯基)-3-(三氟甲基)-1h-吡唑-5-基)氧基)氮杂环丁烷-1-甲酸叔丁酯：

在0℃下，向1-(4-溴苯基)-3-(三氟甲基)-1h-吡唑-5-醇(i-39，中间体3)(550mg，1.63mmol)于thf(10ml)中的溶液中一次性添加3-羟基氮杂环丁烷-1-甲酸叔丁酯(339mg，1.96mmol)和ps-tpp(2.18g，4.52mmol)。在0℃下搅拌反应10分钟之后，经2分钟将diad(495mg，2.45mmol)逐滴添加至反应物中。在0℃下，搅拌反应10分钟，接着升温至室温并搅拌过夜。通过tlc分析指示反应完成后，用水(20ml)淬灭混合物并用ea(20ml×3)萃取。将有机层经硫酸钠(20g)干燥，过滤并浓缩。将所得残余物通过硅胶色谱法(洗脱剂：pe/ea＝50/1至25/1)纯化，得到420mg标题化合物。lc-ms(方法a)(esi+):m/z462,464(m+h)⁺；¹h-nmr(300mhz,cdcl3)δ7.60(s,4h),5.74(s,1h),4.94(m,1h),4.31-4.39(m,2h),4.04-4.19(m,2h),1.45(s,9h)。

步骤2：合成3-((3-(三氟甲基)-1-(4-乙烯基苯基)-1h-吡唑-5-基)氧基)氮杂环丁烷-1-甲酸叔丁酯：

向3-((1-(4-溴苯基)-3-(三氟甲基)-1h-吡唑-5-基)氧基)氮杂环丁烷-1-甲酸叔丁酯2(370mg，0.80mmol)于甲苯(6ml)中的溶液中添加三丁基(乙烯基)锡烷(382mg，1.20mmol)和pd(pph3)4(92mg，0.08mmol)。接着在90℃下，搅拌反应过夜。通过lc-ms分析指示反应完成后，用水(10ml)淬灭混合物并用ea(15ml×2)萃取。将合并的有机层经硫酸钠(30g)干燥，过滤并浓缩。将所得残余物通过硅胶色谱法(洗脱剂：pe/ea＝30/1至20/1)纯化，得到300mg标题化合物。lc-ms(方法a)(esi+):m/z410(m+h)⁺；¹h-nmr(300mhz,cdcl3)δ7.65(d,j＝8.7hz,2h),7.50(d,j＝8.7hz,2h),6.78(m,1h),5.75-5.79(m,2h),5.32(d,j＝7.2hz,1h),4.92(m,1h),4.30-4.39(m,2h),4.05-4.20(m,2h),1.45(s,9h)。

步骤3：合成3-((1-(4-甲酰基苯基)-3-(三氟甲基)-1h-吡唑-5-基)氧基)氮杂环丁烷-1-甲酸叔丁酯：

所述化合物是根据制备通用中间体i-33的程序合成。lc-ms(方法a)(esi+):m/z434.19(m+na)⁺。

步骤4：合成3-((1-(4-(羟基甲基)苯基)-3-(三氟甲基)-1h-吡唑-5-基)氧基)氮杂环丁烷-1-甲酸叔丁酯：

所述化合物是根据制备通用中间体i-33的程序合成。lc-ms(方法a)(esi+):m/z414(m+na)⁺；¹h-nmr(300mhz,cdcl3)δ7.68(d,j＝8.1hz,2h),7.48(d,j＝8.1hz,2h),5.75(s,1h),4.94(m,1h),4.76(d,j＝5.4hz,2h),4.30-4.35(m,2h),4.04-4.13(m,2h),1.85(m,1h),1.45(s,9h)。

步骤5：合成3-((1-(4-((6-氯-1h-吡唑并[3,4-d]嘧啶-1-基)甲基)苯基)-3-(三氟甲基)-1h-吡唑-5-基)氧基)氮杂环丁烷-1-甲酸叔丁酯：

所述化合物是根据实例148中所描述的制备程序合成。lc-ms(方法a)(esi+):m/z572.00(m+na)⁺。

步骤6：合成3-((1-(4-((6-(4-环丙基-6-甲氧基嘧啶-5-基)-1h-吡唑并[3,4-d]嘧啶-1-基)甲基)苯基)-3-(三氟甲基)-1h-吡唑-5-基)氧基)氮杂环丁烷-1-甲酸酯：

所述化合物是根据一般实验程序1合成。lc-ms(方法a)(esi+):m/z664(m+h)⁺。

步骤7：合成1-(4-(5-(氮杂环丁烷-3-基氧基)-3-(三氟甲基)-1h-吡唑-1-基)苯甲基)-6-(4-环丙基-6-甲氧基嘧啶-5-基)-1h-吡唑并[3,4-d]嘧啶(200)：

在室温下，将3-((1-(4-((6-(4-环丙基-6-甲氧基嘧啶-5-基)-1h-吡唑并[3,4-d]嘧啶-1-基)甲基)苯基)-3-(三氟甲基)-1h-吡唑-5-基)氧基)氮杂环丁烷-1-甲酸叔丁酯9(90mg，0.14mmol)于dcm(10ml)和tfa(1ml)中的溶液中搅拌1小时。通过tlc分析指示反应完成后，用水(10ml)淬灭混合物并用碳酸钠溶液将ph值调至8。用dcm(10ml×3)萃取混合物，并将有机层经硫酸钠(30g)干燥，过滤并浓缩。将残余物通过制备型hplc纯化(方法a)，得到24.6mg标题化合物。lc-ms(方法a)(esi+):m/z564(m+h)⁺；¹h-nmr(300mhz,cd3od)δ9.40(s,1h),8.64(s,1h),8.41(s,1h),7.68(d,j＝8.4hz,2h),7.51(d,j＝8.4hz,2h),6.06(s,1h),5.79(s,2h),5.12(m,1h),3.95-4.02(m,2h),3.92(s,3h),3.65-3.71(m,2h),1.65(m,1h),1.09-1.19(m,2h),0.85-0.92(m,2h)。

实例201：合成2-(4-环丙基-6-甲氧基嘧啶-5-基)-7-(4-(1-甲基-4-(三氟甲基)-1h-咪唑-2-基)苯甲基)-7h-吡咯并[2,3-d]嘧啶(201)：

步骤1：合成2-氯-7-(4-(1-甲基-4-(三氟甲基)-1h-咪唑-2-基)苯甲基)-7h-吡咯并[2,3-d]嘧啶：

向2-氯-7h-吡咯并[2,3-d]嘧啶(0.140g，0.914mmol)于dmf(5ml)中的冰冷的溶液中逐份添加60％氢化钠于油中的分散液(0.073g，1.83mmol)。将所得混合物搅拌30分钟，接着用2-(4-(溴甲基)苯基)-1-甲基-4-(三氟甲基)-1h-咪唑1(0.292g，0.914mmol)处理。在室温下，再搅拌混合物2小时。通过tlc监测反应进展。完成后，用冰水(10ml)淬灭反应混合物并用ea(2×25ml)萃取。用冷水(10ml)，随后盐水(10ml)洗涤合并的有机层，经无水硫酸钠干燥，过滤并减压浓缩。将粗化合物通过硅胶色谱法，使用于正己烷中的30-50％ea进行纯化，得到标题化合物(0.260g)。lc-ms(方法b)(esi+):m/z391.90(m+h)⁺。

步骤2：合成2-(4-环丙基-6-甲氧基嘧啶-5-基)-7-(4-(1-甲基-4-(三氟甲基)-1h-咪唑-2-基)苯甲基)-7h-吡咯并[2,3-d]嘧啶(201)：

在室温下，向4-环丙基-6-甲氧基-5-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧杂硼杂环戊烷-2-基)嘧啶bb-4(0.243g，0.880mmol)和2-氯-7-(4-(1-甲基-4-(三氟甲基)-1h-咪唑-2-基)苯甲基)-7h-吡咯并[2,3-d]嘧啶2(0.230g，0.587mmol)于乙醇:h2o(10:2ml)中的搅拌溶液中添加na2co3(0.186g，1.76mmol)。用氩使所得混合物脱气10分钟，接着在室温下，用pd(pph3)4(0.034g，0.029mmol)处理。再用氩使混合物脱气5分钟，接着在微波中，在100℃下加热2小时。通过tlc监测反应进展。完成后，用ea(25ml)稀释反应混合物并经硅藻土垫过滤。分离有机层，用盐水洗涤，经无水硫酸钠干燥，过滤并减压浓缩。将粗化合物通过硅胶色谱法，使用于正己烷中的0-50％ea进行纯化，随后通过制备型hplc再纯化(方法b)，得到标题化合物(0.032g)。lc-ms(方法b)(esi+):m/z506.15(m+h)⁺；¹h-nmr(400mhz,dmso-d6)δ9.16(s,1h),8.67(s,1h),7.92(s,1h),7.85(d,j＝3.42hz,1h),7.66(d,j＝7.83hz,2h),7.40(d,j＝8.31hz,2h),6.76(d,j＝3.42hz,1h),5.57(s,2h),3.83(s,3h),3.73(s,3h),1.60-1.66(m,1h),1.00-1.04(m,2h),0.81(dd,j＝3.18,7.58hz,2h)。

实例202：用于合成合成咪唑并嘧啶的一般程序。制备2-(2-异丙基苯基)-9-(4-(1-甲基-4-(三氟甲基)-1h-咪唑-2-基)苯甲基)-9h-嘌呤(202)：

步骤1：合成4-(4-(三氟甲基)-1h-咪唑-2-基)苯甲腈：

在100℃下，将3,3-二溴-1,1,1-三氟丙烷-2-酮1(3.06g，11.3mmol)和naoac(0.93g，11.3mmol)于水(3ml)中的混合物搅拌1小时。将反应物冷却至室温并将4-甲酰基苯甲腈2(1.5g，11.3mmol)于甲醇(50ml)和nh4oh(10ml)中的混合物依序添加至反应中。在室温下将所得反应混合物搅拌40分钟，接着在100℃下搅拌2小时。接着，将混合物冷却至室温并用水(100ml)淬灭，接着用ea(100ml×2)萃取。用na2so4(30g)干燥合并的有机层，过滤并浓缩至干，得到粗产物，通过柱色谱法(洗脱剂：ea/n-hex＝1:10至1:5)纯化，得到1.5g标题化合物.lc-ms(方法a)(esi+):m/z238(m+h)⁺；¹h-nmr(300mhz,dmso-d6)δ13.55(brs,1h),8.14(d,j＝8.1hz,1h),8.07(s,1h),7.97(d,j＝8.1hz,1h)。

步骤2：合成4-(1-甲基-4-(三氟甲基)-1h-咪唑-2-基)苯甲腈：

在0℃下，经2分钟向4-(4-(三氟甲基)-1h-咪唑-2-基)苯甲腈3(1.37g，5.8mmol)于thf(15ml)中的溶液中逐份添加nah(290mg，7.25mmol)。添加后，在0℃下将所得悬浮液搅拌1小时。接着经2分钟逐滴添加mei(1.03g，7.25mmol)，并在0℃下再将混合物搅拌2.5小时。接着用饱和nh4cl溶液(30ml)淬灭反应并用ea(50ml×2)萃取。用na2so4(30g)干燥合并的有机层，过滤并浓缩至干。将残余物通过柱色谱法(洗脱剂：ea/n-hex＝1:10至1:5)纯化，得到700mg标题化合物。lc-ms(方法a)(esi+):m/z252(m+h)⁺；¹h-nmr(300mhz,cdcl3)δ7.76-7.83(m,4h),7.38(s,1h),3.83(s,3h)。

步骤3：合成(4-(1-甲基-4-(三氟甲基)-1h-咪唑-2-基)苯基)甲胺：

使用h2气球(1atm)使4-(1-甲基-4-(三氟甲基)-1h-咪唑-2-基)苯甲腈4(2.5g，9.9mmol)和雷尼镍(raneyni)(2g，湿固体)于ea(100ml)和nh3.h2o(0.5ml)中的悬浮液氢化。在室温下搅拌反应2.5小时后，将悬浮液经硅藻土垫过滤。用ea(10ml)洗涤滤饼，并将滤液浓缩至干，得到2.5g粗标题化合物。lc-ms(方法a)(esi+):m/z256(m+h)⁺；¹h-nmr(300mhz,cdcl3)δ7.60(d,j＝8.1hz,1h),7.46(d,j＝8.1hz,1h),7.31(s,1h),3.95(s,2h),3.77(s,3h)。

步骤4：合成2-氯-n-(4-(1-甲基-4-(三氟甲基)-1h-咪唑-2-基)苯甲基)-5-硝基嘧啶-4-胺：

在室温下，将(4-(1-甲基-4-(三氟甲基)-1h-咪唑-2-基)苯基)甲胺5(0.87g，3.4mmol)、2,4-二氯-5-硝基嘧啶6(0.66g，3.4mmol)和diea(0.88g，6.8mmol)于dmf(12ml)中的混合物搅拌30分钟。接着用水淬灭混合物并用ea(50ml×3)萃取。用水(30ml)洗涤合并的有机层，经无水na2so4(30g)干燥，过滤并真空浓缩。将残余物通过硅胶色谱法(洗脱剂：ea:n-hex＝1:20至1:4)纯化，得到480mg标题化合物。¹h-nmr(300mhz,cdcl3)δ9.09(s,1h),8.74(brs,1h),7.66(d,j＝8.1hz,2h),7.48(d,j＝8.1hz,2h),7.33(s,1h),4.91(d,j＝6.0hz,2h),3.79(s,3h)。

步骤5：合成2-(2-异丙基苯基)-n-(4-(1-甲基-4-(三氟甲基)-1h-咪唑-2-基)苯甲基)-5-硝基嘧啶-4-胺：

在80℃下，将2-氯-n-(4-(1-甲基-4-(三氟甲基)-1h-咪唑-2-基)苯甲基)-5-硝基嘧啶-4-胺7(0.30g，0.74mmol)、k3po4(0.47g，2.2mmol)、pd(dppf)cl2(121mg，20mol％)和(2-异丙基苯基)硼酸(0.24g，1.5mmol)于dme(18ml)中的混合物搅拌3小时。接着将混合物冷却至室温并用水(20ml)稀释，且随后用ea(50ml×3)萃取。将合并的有机层经无水na2so4(20g)干燥，过滤并真空浓缩。将残余物通过硅胶色谱法(洗脱剂：ea:n-hex＝1:10至1:5)纯化，得到300mg标题化合物。lc-ms(方法a)(esi):m/z497(m+h)⁺。

步骤6：合成2-(2-异丙基苯基)-n4-(4-(1-甲基-4-(三氟甲基)-1h-咪唑-2-基)苯甲基)嘧啶-4,5-二胺：

在n2气氛下，向2-(2-异丙基苯基)-n-(4-(1-甲基-4-(三氟甲基)-1h-咪唑-2-基)苯甲基)-5-硝基嘧啶-4-胺8(0.28g，0.56mmol)于etoh(30ml)中的溶液中添加fecl3(18mg，0.11mmol)、n2h4(1.13g，17.9mmol)和木炭(0.11g)。在70℃下将所得混合物搅拌2小时，接着将悬浮液经硅藻土垫过滤。用ea(30ml)洗涤滤饼。用水(50ml)稀释滤液并用ea(50ml×3)萃取。用水(20ml)洗涤合并的有机层且经无水na2so4(30g)干燥，过滤并真空浓缩。将残余物通过硅胶色谱法(洗脱剂：ea:n-hex＝1:10至2:1)纯化，得到330mg标题化合物。lc-ms(方法a)(esi+):m/z467(m+h)⁺。

步骤7：合成2-(2-异丙基苯基)-9-(4-(1-甲基-4-(三氟甲基)-1h-咪唑-2-基)苯甲基)-9h-嘌呤(202)：

向2-(2-异丙基苯基)-n4-(4-(1-甲基-4-(三氟甲基)-1h-咪唑-2-基)苯甲基)-嘧啶-4,5-二胺9(60mg，0.13mmol)于二噁烷(4.8ml)中的溶液中一次性添加甲烷磺酸(0.30mg，2.5％)和三甲氧基甲烷(1.2ml)。添加后，在80℃下搅拌反应1小时。接着将反应物冷却至室温，用水(10ml)淬灭，并用ea(20ml×3)萃取。将合并的有机层经无水na2so4(20g)干燥，过滤并真空浓缩。将残余物通过制备型hplc(方法a)纯化，得到28mg标题化合物。lc-ms(方法a)(esi+):m/z477(m+h)⁺；¹h-nmr(300mhz,cd3od)δ9.18(s,1h),8.69(s,1h),7.64-7.68(m,3h),7.53-7.56(m,3h),7.40-7.48(m,2h),7.27(m,1h),5.66(s,2h),3.74(s,3h),3.37(m,1h),1.16(d,j＝6.9hz,6h)。

以下化合物是根据一般实验程序202制备：

实例205：制备2-(4-环丙基-6-甲氧基嘧啶-5-基)-8-乙基-9-(4-(1-异丙基-4-(三氟甲基)-1h-咪唑-2-基)苯甲基)-9h-嘌呤(205)：

合成2-氯-n4-(4-(1-异丙基-4-(三氟甲基)-1h-咪唑-2-基)苯甲基)嘧啶-4,5-二胺：

所述化合物是根据一般实验程序202合成。lc-ms(方法a)(esi+):m/z411(m+h)⁺；¹h-nmr(300mhz,cdcl3)δ7.59(s,1h),7.47(d,j＝8.4hz,2h),7.39-7.42(m,3h),5.61(brs,1h),4.71(d,j＝5.7hz,2h),4.49-4.58(m,1h),3.22(brs,2h),1.45(d,j＝6.6hz,6h)。

步骤1：合成n-(2-氯-4-((4-(1-异丙基-4-(三氟甲基)-1h-咪唑-2-基)苯甲基)氨基)嘧啶-5-基)丙酰胺：

经2分钟向2-氯-n⁴-(4-(1-异丙基-4-(三氟甲基)-1h-咪唑-2-基)苯甲基)嘧啶-4,5-二胺1(250mg，0.61mmol)于无水thf(10ml)中的溶液中逐滴添加丙酰氯(65mg，0.70mmol)。在室温下，将所得混合物搅拌1小时。通过tlc分析指示反应完成后，用nahco3水溶液(10ml)淬灭反应并用ea(20ml×2)萃取。用na2so4干燥合并的有机层，过滤并浓缩。将残余物通过硅胶色谱法(pe/ea＝3/1至1/1)纯化，得到320mg标题化合物。lc-ms(方法a)(esi+):m/z467(m+h)⁺；¹h-nmr(300mhz,cdcl3)δ8.27(s,1h),7.98(s,1h),7.44(s,1h),7.31-7.38(m,4h),6.13(m,1h),4.65(d,j＝5.7hz,2h),4.48(m,1h),2.40(q,j＝7.5hz,2h),1.41-1.46(d,j＝6.6hz,6h),1.25(t,j＝7.5hz,3h)。

步骤2：合成n-(4'-环丙基-4-((4-(1-异丙基-4-(三氟甲基)-1h-咪唑-2-基)苯甲基)氨基)-6'-甲氧基-[2,5'-联嘧啶]-5-基)丙酰胺：

所述化合物是根据一般实验程序1合成。

lc-ms(方法a)(esi+):m/z581(m+h)⁺；¹h-nmr(300mhz,cdcl3)δ8.60(s,1h),8.26(s,1h),7.40-7.42(m,6h),6.10(m,1h),4.75(d,j＝5.4hz,2h),4.50(m,1h),3.91(s,3h),2.43(q,j＝7.2hz,2h),2.10-2.13(m,1h),1.41-1.46(m,6h),1.26-1.28(m,4h),0.85-0.89(m,2h)。

步骤3：合成2-(4-环丙基-6-甲氧基嘧啶-5-基)-8-乙基-9-(4-(1-异丙基-4-(三氟甲基)-1h-咪唑-2-基)苯甲基)-9h-嘌呤(205)：

在回流下，将n-(4'-环丙基-4-((4-(1-异丙基-4-(三氟甲基)-1h-咪唑-2-基)苯甲基)氨基)-6'-甲氧基-[2,5'-联嘧啶]-5-基)丙酰胺3(80mg，0.14mmol)于acoh(5ml)中的溶液搅拌7小时。通过tlc分析指示反应完成后，将反应物浓缩至干。将残余物溶解于ea(50ml)中，用nahco3水溶液(20ml)洗涤。干燥有机层，过滤并浓缩，得到粗产物。将粗产物通过制备型hplc纯化(方法a)，得到57mg标题化合物。lc-ms(方法a)(esi+):m/z563(m+h)⁺；¹h-nmr(300mhz,cd3od)δ9.11(s,1h),8.61(s,1h),7.91(s,1h),7.54(d,j＝8.1hz,2h),7.44(d,j＝8.1hz,2h),5.67(s,2h),4.52(m,1h),3.91(s,3h),3.03(q,j＝7.5hz,2h),1.68(m,1h),1.38-1.44(m,9h),1.10-1.18(m,2h),0.84-0.92(m,2h)。

以下化合物是根据一般实验程序205制备：

实例209：合成2-(4-环丙基-6-甲氧基嘧啶-5-基)-8-乙基-9-(4-(5-甲基-3-(三氟甲基)-1h-吡唑-1-基)苯甲基)-9h-嘌呤(209)：

步骤1：合成4-(5-甲基-3-(三氟甲基)-1h-吡唑-1-基)苯甲腈：

所述化合物是根据制备通用中间体i-19的程序合成。lc-ms(方法a)(esi+):m/z252(m+h)⁺；¹h-nmr(300mhz,cdcl3)δ7.79-7.85(d,j＝8.7hz,2h),7.65(d,j＝8.7hz,2h),6.53(s,1h),2.45(s,3h)。

步骤2：合成(4-(5-甲基-3-(三氟甲基)-1h-吡唑-1-基)苯基)甲胺：

所述化合物是根据实例202的程序合成。lc-ms(方法a)(esi+):m/z256(m+h)⁺；¹h-nmr(300mhz,cdcl3)δ7.39-7.47(m,4h),6.46(s,1h),3.96(s,2h),2.34(s,3h)。

步骤3：合成2-氯-n-(4-(5-甲基-3-(三氟甲基)-1h-吡唑-1-基)苯甲基)-5-硝基嘧啶-4-胺：

所述化合物是根据实例202的程序合成。lc-ms(方法a)(esi+):m/z413(m+h)⁺；¹h-nmr(300mhz,cdcl3)δ9.10(s,1h),8.73(s,1h),7.45-7.53(m,4h),6.48(s,1h),4.91(d,j＝6.0hz,2h),2.37(s,3h)。

步骤4：合成2-氯-n4-(4-(5-甲基-3-(三氟甲基)-1h-吡唑-1-基)苯甲基)嘧啶-4,5-二胺：

所述化合物是根据实例202的程序合成。lc-ms(方法a)(esi+):m/z383(m+h)⁺；¹h-nmr(300mhz,cdcl3)δ7.65(s,1h),7.48(d,j＝8.4hz,2h),7.41(d,j＝8.4hz,2h),6.47(s,1h),5.43(brs,1h),4.74(d,j＝5.7hz,2h),3.07(brs,2h),2.36(s,3h)。

步骤5：合成n-(2-氯-4-((4-(5-甲基-3-(三氟甲基)-1h-吡唑-1-基)苯甲基)氨基)嘧啶-5-基)丙酰胺：

所述化合物是根据实例205的程序合成。lc-ms(方法a)(esi+):m/z439(m+h)⁺；¹h-nmr(300mhz,cd3od)δ8.23(s,1h),7.58(d,j＝8.4hz,2h),7.49(d,j＝8.4hz,2h),6.59(s,1h),4.84(s,2h),2.49(q,j＝7.5hz,2h),2.34(s,3h),1.20(t,j＝7.5hz,3h)。

步骤6：合成n-(4'-环丙基-6'-甲氧基-4-((4-(5-甲基-3-(三氟甲基)-1h-吡唑-1-基)苯甲基)氨基)-[2,5'-联嘧啶]-5-基)丙酰胺：

所述化合物是根据实例205合成。lc-ms(方法a)(esi+):m/z553(m+h)⁺；¹h-nmr(300mhz,cd3od)δ8.53(s,1h),8.18(s,1h),7.53(d,j＝8.4hz,2h),7.42(d,j＝8.4hz,2h),6.57(s,1h),4.78(s,2h),3.88(s,3h),2.52(q,j＝7.5hz,2h),2.32(s,3h),1.72(m,1h),1.24(t,j＝7.5hz,3h),1.03-1.10(m,2h),0.78-0.92(m,2h)。

步骤7：合成2-(4-环丙基-6-甲氧基嘧啶-5-基)-8-乙基-9-(4-(5-甲基-3-(三氟甲基)-1h-吡唑-1-基)苯甲基)-9h-嘌呤(209)：

所述化合物是根据实例205的程序合成。lc-ms(esi+):m/z535(m+h)⁺；¹h-nmr(300mhz,cd3od)δ9.11(s,1h),8.61(s,1h),7.44-7.52(m,4h),6.57(s,1h),5.67(s,2h),3.91(s,3h),3.04(q,j＝7.2hz,2h),2.32(s,3h),1.68(m,1h),1.41(t,j＝7.2hz,3h),1.10-1.16(m,2h),0.84-0.89(m,2h)。

以下实例是根据实例209的程序，使用原甲酸三甲酯或适当酸性氯化物制备：

实例215：合成5-(4-环丙基-6-甲氧基嘧啶-5-基)-3-(4-(1-甲基-4-(三氟甲基)-1h-咪唑-2-基)苯甲基)-3h-[1,2,3]三唑并[4,5-d]嘧啶(215)：

步骤1：合成5-氯-3-(4-(1-甲基-4-(三氟甲基)-1h-咪唑-2-基)苯甲基)-3h-[1,2,3]三唑并[4,5-d]嘧啶：

在室温下，向2-氯-n⁴-(4-(1-甲基-4-(三氟甲基)-1h-咪唑-2-基)苯甲基)嘧啶-4,5-二胺1(0.500g，1.31mmol)于dmf(5ml)中的搅拌溶液中添加亚硝酸异戊酯(0.229g，1.96mmol)。在50℃下，将反应混合物加热2小时。通过tlc和lcms监测反应进展。完成后，在搅拌下，用饱和na2co3溶液(20ml)缓慢淬灭反应混合物，并用ea(2×10ml)萃取。用冰冷的水(10ml)洗涤合并的有机层，经无水硫酸钠干燥，过滤并减压浓缩。通过用乙醚(20ml)研磨来纯化粗化合物，过滤并干燥，得到标题化合物(0.380g)。lc-ms(方法b)(esi+):m/z394.25(m+h)⁺；¹h-nmr(400mhz,dmso-d6)δ9.78(s,1h),7.94(s,1h),7.73(d,j＝8.31hz,2h),7.51(d,j＝8.31hz,2h),6.03(s,2h),3.76(s,3h)。

步骤2：合成5-(4-环丙基-6-甲氧基嘧啶-5-基)-3-(4-(1-甲基-4-(三氟甲基)-1h-咪唑-2-基)苯甲基)-3h-[1,2,3]三唑并[4,5-d]嘧啶(215)：

在室温下，向5-氯-3-(4-(1-甲基-4-(三氟甲基)-1h-咪唑-2-基)苯甲基)-3h-[1,2,3]三唑并[4,5-d]嘧啶2(0.150g，0.380mmol)于二噁烷:h2o(5:1ml)中的搅拌溶液中添加碳酸铯(0.308g，0.950mmol)、4-环丙基-6-甲氧基-5-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧杂硼杂环戊烷-2-基)嘧啶bb-4(0.157g，0.571mmol)。用氩使所得混合物脱气10分钟，接着在室温下，用pd(pph3)4(0.065g，0.057mmol)处理。再用氩使混合物脱气10分钟，接着在90℃下加热16小时。通过tlc监测反应进展。完成后，用h2o(20ml)淬灭反应混合物并用ea(2×20ml)萃取。将合并的有机层经无水硫酸钠干燥，过滤并减压浓缩。将粗化合物通过制备型hplc纯化(方法d)，得到标题化合物(0.050g)。lc-ms(方法b)(esi+):m/z508.20(m+h)⁺；¹h-nmr(400mhz,dmso-d6)δ9.94(s,1h),8.73(s,1h),7.93(s,1h),7.72(d,j＝8.31hz,2h),7.54(d,j＝8.31hz,2h),6.09(s,2h),3.85(s,3h),3.75(s,3h),1.69(td,j＝3.79,8.07hz,1h),1.05-1.09(m,2h),0.85(dd,j＝2.93,7.83hz,2h)。

实例216和217：合成5-溴-2-(4-环丙基-6-甲氧基嘧啶-5-基)-7-(3-氟-4-(1-异丙基-4-(三氟甲基)-1h-咪唑-2-基)苯甲基)-7h-吡咯并[2,3-d]嘧啶(216)和2-(4-环丙基-6-甲氧基嘧啶-5-基)-7-(3-氟-4-(1-异丙基-4-(三氟甲基)-1h-咪唑-2-基)苯甲基)-5,7-二氢-6h-吡咯并[2,3-d]嘧啶-6-酮(217)：

步骤1：合成2-氯-7-(3-氟-4-(1-异丙基-4-(三氟甲基)-1h-咪唑-2-基)苯甲基)-7h-吡咯并[2,3-d]嘧啶：

所述化合物是根据合成通用中间体i-8的一般程序合成。lc-ms(方法a)(esi+):m/z438(m+h)⁺；¹h-nmr(300mhz,cdcl3)δ8.86(s,1h),7.53(t,j＝7.5hz,1h),7.44(s,1h),7.19(s,1h),7.12(d,j＝7.8hz,1h),6.97(d,j＝10.2hz,1h),6.65(d,j＝3.6hz,1h),5.49(s,2h),4.23(m,1h),1.41(d,j＝6.6hz,6h)。

步骤2：合成2-(4-环丙基-6-甲氧基嘧啶-5-基)-7-(3-氟-4-(1-异丙基-4-(三氟甲基)-1h-咪唑-2-基)苯甲基)-7h-吡咯并[2,3-d]嘧啶：

所述化合物是根据一般实验程序1合成。lc-ms(方法a)(esi+):m/z552(m+h)⁺；¹h-nmr(300mhz,cdcl3)δ9.16(s,1h),8.66(s,1h),7.52(t,j＝7.2hz,1h),7.43(s,1h),7.28(s,1h),7.20(d,j＝8.1hz,1h),7.10(d,j＝9.6hz,1h),6.69(d,j＝3.6hz,1h),5.54(s,2h),4.19(m,1h),3.93(s,3h),1.72(m,1h),1.40(d,j＝6.6hz,6h),1.19-1.25(m,2h),0.82-0.89(m,2h)。

步骤2：合成5,5-二溴-2-(4-环丙基-6-甲氧基嘧啶-5-基)-7-(3-氟-4-(1-异丙基-4-(三氟甲基)-1h-咪唑-2-基)苯甲基)-5,7-二氢-6h-吡咯并[2,3-d]嘧啶-6-酮(6)和5-溴-2-(4-环丙基-6-甲氧基嘧啶-5-基)-7-(3-氟-4-(1-异丙基-4-(三氟甲基)-1h-咪唑-2-基)苯甲基)-7h-吡咯并[2,3-d]嘧啶(216)：

向2-(4-环丙基-6-甲氧基嘧啶-5-基)-7-(3-氟-4-(1-异丙基-4-(三氟甲基)-1h-咪唑-2-基)苯甲基)-7h-吡咯并[2,3-d]嘧啶(60mg，0.11mmol)于acoh(1ml)和t-buoh(2ml)中的溶液中一次性添加三溴化吡啶鎓(104mg，0.33mmol)。在室温下，将所得混合物搅拌5小时。通过tlc分析指示反应完成后，将反应物浓缩至干。将残余物溶解于ea(10ml)中并用nahco3水溶液(10ml)洗涤。干燥有机层，过滤并浓缩。将残余物通过快速二氧化硅色谱法(pe/ea＝2/1)纯化，得到含有一些杂质的14mg(5-溴-2-(4-环丙基-6-甲氧基嘧啶-5-基)-7-(3-氟-4-(1-异丙基-4-(三氟甲基)-1h-咪唑-2-基)苯甲基)-7h-吡咯并[2,3-d]嘧啶)216和47mg5,5-二溴-2-(4-环丙基-6-甲氧基嘧啶-5-基)-7-(3-氟-4-(1-异丙基-4-(三氟甲基)-1h-咪唑-2-基)苯甲基)-5,7-二氢-6h-吡咯并[2,3-d]嘧啶-6-酮6。

5-溴-2-(4-环丙基-6-甲氧基嘧啶-5-基)-7-(3-氟-4-(1-异丙基-4-(三氟甲基)-1h-咪唑-2-基)苯甲基)-7h-吡咯并[2,3-d]嘧啶216的分析数据：lc-ms(方法a)(esi+):m/z630(m+h)⁺；¹h-nmr(300mhz,cd3od)δ9.03(s,1h),8.62(s,1h),7.96(s,1h),7.87(s,1h),7.48(t,j＝7.5hz,1h),7.31(d,j＝9.0hz,1h),5.62(s,2h),4.21(m,1h),3.91(s,3h),1.66(m,1h),1.40(d,j＝6.6hz,6h),1.19-1.25(m,2h),0.82-0.89(m,2h)。

5,5-二溴-2-(4-环丙基-6-甲氧基嘧啶-5-基)-7-(3-氟-4-(1-异丙基-4-(三氟甲基)-1h-咪唑-2-基)苯甲基)-5,7-二氢-6h-吡咯并[2,3-d]嘧啶-6-酮6的分析数据。lc-ms(方法a)(esi+):m/z724,726,728(m+h)⁺。

步骤4：合成2-(4-环丙基-6-甲氧基嘧啶-5-基)-7-(3-氟-4-(1-异丙基-4-(三氟甲基)-1h-咪唑-2-基)苯甲基)-5,7-二氢-6h-吡咯并[2,3-d]嘧啶-6-酮(217)：

向5,5-二溴-2-(4-环丙基-6-甲氧基嘧啶-5-基)-7-(3-氟-4-(1-异丙基-4-(三氟甲基)-1h-咪唑-2-基)苯甲基)-5,7-二氢-6h-吡咯并[2,3-d]嘧啶-6-酮6(47mg，0.065mmol)于thf(1.5ml)和饱和nh4cl水溶液(1.5ml)中的溶液中一次性添加zn粉(65mg，0.26mmol)。在室温下，将所得混合物搅拌1.5小时。通过tlc分析指示反应完成后，用h2o(1ml)淬灭反应并用ea(3ml×3)萃取。用na2so4干燥合并的有机层，过滤并浓缩。将残余物通过制备型hplc纯化(方法a)，得到7mg标题化合物。lc-ms(方法a)(esi+):m/z568(m+h)⁺；¹h-nmr(300mhz,cdcl3)δ8.66(s,1h),8.52(s,1h),7.35-7.52(m,4h),5.02(s,2h),4.23(m,1h),3.93(s,3h),3.68(s,2h),1.75(m,1h),1.40(d,j＝6.6hz,6h),1.22-1.26(m,2h),0.87-0.95(m,2h)。

实例218

用于usp1/uaf1活性和抑制剂测试的去泛素化测定

在改编自先前所描述的测定法的泛素玫瑰红测定法中，针对usp1/uaf1活性评估某些本公开化合物。

使用泛素-玫瑰红110作为底物测量去泛素化酶活性。玫瑰红与泛素的c末端甘氨酸之间的酰胺键裂解使得荧光信号增加。所述测定是在20ul总体积的测定缓冲液(50mmtris-hcl，ph值7.8，0.5mmedta，0.01％牛血清白蛋白、1mmdtt、0.01％tween-20)和0.05nmusp1/uaf1酶中进行。通过添加150nm泛素-玫瑰红(bostonbiochem)底物起始反应。

自10um开始，以剂量反应形式测试溶解于dmso中的化合物。

将以下描绘的化合物添加至酶/测定缓冲液混合物中并培育10分钟。添加底物混合物，并在ex480/em540下，以动力学模式读取反应混合物，保持30分钟，并绘制ic50反应曲线。

所有测定型式的数据都计算为相较于对照孔的抑制百分比。抑制百分比是使用以下公式计算：抑制％＝100×[1-(x-min)/(max-min)]，其中x是原始数据读数，min是不含酶的对照孔(n＝32)的平均值，max是dmso对照孔(n＝32)的平均值。在prismgraphpad(lajolla,ca)软件或collaborativedrugdiscovery(burlingame,ca)cddvault中，使用标准四参数曲线拟合算法计算ic50值。参见chem.biol.20(1):55–62(2013年1月24日)；bioorg.med.chem.lett.23(20):5660-5666(2013年10月15日)。

以下本公开化合物抑制usp1活性且其ic50值显示于下表2、表3和表4中。

表2

usp1ic5050：“+”指示200nm或更高；“++”指示100nm至低于200nm；“+++”指示10nm至低于100nm；“++++”指示低于10nm。

表3

usp1ic50：“+”指示200nm或更高；“++”指示100nm至低于200nm；“+++”指示10nm至低于100nm；“++++”指示低于10nm。

表4

usp1ic5050：“+”指示200nm或更高；“++”指示100nm至低于200nm；“+++”指示10nm至低于100nm；“++++”指示低于10nm。

实例219

p53和brca突变与对usp1抑制剂的敏感性相关

为了鉴别对usp1抑制剂敏感的癌症，在对usp1抑制剂敏感或不敏感的癌症细胞系中评价p53突变状态和brca突变状态。

在这些实验中，使用两种不同的测定型式。第一种测定型式，称为长期增殖测定(ltp)，涉及将癌症细胞系以于3ml培养基体积中的极低密度涂铺于6孔板中，以使其不分裂至少10天(典型地5k-20k个细胞/孔)。在第-1天和第0天涂铺细胞，用dmso或递增浓度的usp1抑制剂处理各孔。在整个测定中，检查用dmso处理的细胞的汇合度，并且当细胞汇合度达到80％时，将细胞再分裂成20-40％。接着，将达成此目的所需的比率应用于经usp1抑制剂处理的其它孔。每3-4天更换含适当浓度dmso或usp1抑制剂的培养基。在实验结束时，使用(promega)试剂测量细胞生长并使用synergyhtx读板器检测结果。第二种测定型式是群落形成测定(cfa)。本测定需要先确定当生长约14天时能够在六孔板上产生清楚分散的群落的细胞涂铺密度。在鉴别出此密度之后，立即在第-1天和第0天涂铺细胞，用dmso或递增浓度的usp1抑制剂处理各孔。在第8天更换含适当浓度dmso或usp1抑制剂的培养基。在第14天或第14天左右，当在dmso处理的孔中看到清楚地分散的群落时，固定细胞并在室温下，使用于10％乙醇中的0.1％结晶紫染色20分钟。获取各板影像，接着通过将结晶紫萃取至10％乙酸中并在565nm下测量吸光度来对各孔中结晶紫染色剂的量进行定量。结果显示于下表中。

表5

*usp1抑制剂敏感性是基于一项实验报告。

这些结果指示，p53突变型癌症对usp1抑制剂具有较高敏感性且brca突变型癌症对usp1抑制剂具有较高敏感性。先前已报导，p53状态决定parp抑制剂敏化(sa等人,genomebiology,(2019)20:253)且brca1/2状态预测临床上parp抑制剂的功效(audeh等人,lancet(2010)376(9737),245-51)。此外，这些结果还指示，atm突变型癌症对usp1抑制剂可具有较高敏感性。先前已报导，在atm中具有突变的癌细胞对parp抑制剂敏感(wang等人,translationaloncology(2017)10,190-196)。因此，usp1抑制剂与parp抑制剂组合可能是有效的。

实例220

溶解度确定

评估本公开的某些化合物在ph值2.0和ph值7.4下的adme溶解度。

通过将各化合物添加至dmso中以使浓度为10mm来制备储备液。通过将50μl各储备液添加至独立小瓶中来制备样品。将小瓶装载至96孔架上并干燥。将500μl磷酸盐缓冲盐水(pbs)(ph值7.4或pbsph值2.0)添加至各小瓶中。接着，在25℃下以1,100rpm将小瓶振荡24小时。

24小时后，在25℃下以3220g将小瓶离心30分钟。通过lc-ms/ms，对照已知浓度的标准品分析上清液。接着，使用以下公式计算各样品的溶解度：

其中df是稀释因数。

以下本公开化合物具有下表5中所示adme溶解度值。

表6

溶解度：“+”指示低于10μm；“++”指示10μm或更高。

实例221

肝微粒体稳定性

在人肝微粒体(hlm)和大鼠肝微粒体(rlm)中评估本公开的某些化合物的adme代谢稳定性。

通过将222.5μl母液(100mm磷酸盐缓冲液和1mg/ml肝微粒体(hlm或rlm))和25μl的10mmnadph溶液添加至培育板中，接着使其升温10分钟来制备样品。将各化合物分开溶解于dmso中以制备10mm储备液，接着用乙腈将所述储备液稀释至100μm。通过将2.5μl的100μm各化合物溶液添加至独立培育板中以使各板中各化合物的最终浓度是1μm来开始反应。

在0.5、5、10、15、20和30分钟时获取25μl各样品的等分试样，并通过添加5体积含is(100nm阿普唑仑(alprazolam)、200nm咖啡因和100nm甲苯磺丁脲(tolbutamide))的冷乙腈来停止反应。接着，以3,220g将样品离心30分钟，并将100μl上清液与100μl超纯水混合。

接着，通过lc-ms/ms分析样品。根据萃取离子色谱图测定峰面积。通过对残留化合物百分比的自然对数-培育时间曲线的线性回归来确定斜率值(k)。使用以下公式，由斜率值确定体外半衰期(体外t1/2)：

体外t1/2＝-(0.693/k)。

使用以下公式，将体外半衰期(min)转化成体外内在清除率(体外clint，以μl/min/mg蛋白质表示)：

以下本公开化合物具有下表6中所示的adme代谢稳定性值。

表7

hlm/rlm稳定性t1/2：“+”指示低于25分钟；“++”指示25分钟或更长时间。

实例222

一子组癌症细胞系存活需要usp1

为执行crispr-cas9基因耗尽筛选，将约500个癌症细胞系工程改造成表达cas9，随后用慢病毒感染，所述慢病毒表达靶向基因组中每一基因的向导rna。14天后，收集细胞，提取基因组dna，并使用illumina测序确定向导呈现，并且使用“丢失”分数测量靶向各细胞系中每一基因的向导的耗尽。较低的丢失分数指示对基因丧失具有较高敏感性。各种细胞系中usp1的丢失分数呈现于图1中。这些数据展示，在一子组卵巢癌和乳癌细胞系中靶向usp1的向导耗尽，指示这些细胞系的存活需要usp1(图1)。乳癌细胞系以白色显示，并且卵巢癌细胞系以黑色显示。九个最敏感的乳癌细胞系中有七个是三阴性乳癌(tnbc)，但一些tnbc细胞系对usp1丧失不敏感。

usp1是自单泛素化pcna(图2)和fancd2移除泛素的去泛素化酶蛋白质。crispr-cas9基因耗尽或药理学抑制usp1使得pcna和fancd2的单泛素化增加。

实例223

rad18水平与对usp1丧失的敏感性相关

为鉴别可预测对usp1丧失的敏感性的特征，分析全部约500个细胞系的基因表达。发现rad18mrna水平与对usp1丧失的敏感性相关。rad18是使pcna泛素化的e3泛素连接酶(图2)。先前已报导，rad18的基因敲除引起单泛素化pcna的丧失并由此挽救具有brca1和brca2突变的同源重组缺陷型肿瘤中由usp1抑制诱导的复制叉不稳定。(limk等人，“usp1isrequiredforreplicationforkstabilityinbrca1-deficienttumors”，aacr2018届会议，概要333/14。)因此，意外地是，usp1敏感性细胞系包括brca1/2野生型细胞系以及brca1/2突变型细胞系(图1)。

先前甚至未曾提出rad18作为usp1抑制剂敏感性的潜在生物标记物，并且如本文所展示，可在对usp1敏感和对usp1不敏感的肿瘤中检测到rad18(参见图3-6)。不过，对usp1抑制剂最敏感的细胞系也倾向于具有高rad18水平。图3显示约500个细胞系中rad18mrna表达的直方图，并且具有最低usp1丢失分数的20个细胞系以延伸到图顶部的深色柱指示。类似地，图4显示，usp1丢失分数与乳癌细胞系(包括tnbc)和卵巢癌细胞系中的rad18mrna表达水平相关。

为进一步分析rad18水平与对usp1抑制剂的敏感性的相关性，在一组对usp1敏感和不敏感的细胞系中分析rad18mrna和蛋白质水平。敏感性细胞系是59m(一种brca1/2野生型卵巢癌细胞系)和es2(一种brca1/2野生型卵巢癌细胞系)。不敏感细胞系是ovise(一种brca1/2野生型卵巢癌细胞系)、hep3b217(一种brca1/2野生型肝癌细胞系)和jhh7(一种brca1/2野生型肝癌细胞系)。使用定量逆转录pcr(qrt-pcr)确定rad18mrna水平，并且观察到敏感性细胞系具有较高的rad18mrna表达(图5)。在相同细胞系中通过蛋白质印迹法检查rad18蛋白质水平，且也观察到敏感性细胞系具有较高的rad18蛋白质表达水平(图6)。

这些数据展示，尽管可在对usp1敏感和对usp1不敏感的肿瘤中检测到rad18，但升高的rad18mrna和蛋白质水平与usp1敏感性相关。

实例224

rad18缺失挽救usp1缺失

已发现rad18在对usp1丧失的敏感性方面发挥功能作用。用表达cas9的慢病毒感染es2细胞，接着电穿孔放入含有cas9蛋白质和阴性对照向导(or1a1)或靶向rad18的向导的核糖核蛋白。随后，用慢病毒感染细胞，所述慢病毒表达针对阴性对照(or1a1)的向导、阳性致死性对照(eef2)的向导、或靶向usp1的四种不同向导中的一种。在阴性对照细胞中，用靶向usp1的向导处理使活力降低。不过，rad18基因耗尽将逆转usp1丧失对细胞活力的效应。(图7)。这些数据展示，rad18缺失挽救usp1缺失。

现已完整地描述本发明，本领域的技术人员应了解，可在不影响本发明的范围或其任何实施例的情况下，在较宽且等效的条件、配方和其它参数范围内实施本发明。

本领域的技术人员通过考虑本文所公开的本发明的说明书和实践将明了其它实施例。预期说明书或实例应仅视为例示性的，且本发明的真实范围和精神是由以下权利要求书指示。

本文引用的所有专利和出版物均以全文引用的方式完整地并入本文。

序列表

<110>ksq治疗公司

<120>被取代的吡唑并嘧啶和被取代的嘌呤以及其作为泛素特异性加工蛋白酶1(usp1)抑制剂的用途

<130>4195.007pc04/eks/cld/jgm

<150>us62/946263

<151>2019-12-10

<150>us62/868616

<151>2019-06-28

<150>us62/857986

<151>2019-06-06

<150>us62/799423

<151>2019-01-31

<150>us62/783014

<151>2018-12-20

<160>1

<170>patentin3.5版

<210>1

<211>785

<212>prt

<213>智人(homosapiens)

<400>1

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151015

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