大环化合物及其用途的制作方法

本发明涉及具有活化核因子红细胞系2相关因子2(本文中可以缩写为“nrf2”)活性且预期可用于治疗与氧化应激相关的疾病的大环化合物。
背景技术：
：氧化应激是指氧化和抗氧化失衡且过度氧化反应不利地影响生物体的状况，并且已清楚氧化应激与各种发病机理密切相关。活体提供抵抗氧化应激的防御机制，并且nrf2(核因子红细胞系2相关因子2)在所述机制中起核心作用。在稳定状态下，nrf2与keap1(kelch样ech相关蛋白1)结合，并且其细胞内浓度通过蛋白酶体的降解调节而保持较低。然而，当接受某种氧化应激时，nrf2从keap1解离，易位到细胞核内，并结合到称为are(抗氧化剂反应元件)的转录区，从而诱导多种抗氧化物质的基因表达(nrf2的活化)。nrf2-keap1系统是一种快速响应氧化应激的生物防御机制(freeradicalbiologyandmedicine201588:362-372；非专利文献1)。因此，预期nrf2活化剂通过活化nrf2-keap1系统来提供强抗氧化活性。在nrf2活化剂之中，存在修饰keap1的cys残基的一种类型，并且存在抑制nrf2-keap1的蛋白质-蛋白质相互作用的另一种类型，但已知两者均活化nrf2(medresrev.201636(5):924-63；非专利文献2)。据信nrf2活化剂在预防或治疗多种氧化应激疾病中表现出有效性。具体地，所述疾病的实例包括肝病(非酒精性脂肪性肝炎(nash)等)、胆管疾病(原发性硬化性胆管炎(psc)等)、肺病(阻塞性肺病(copd)等)、肾病(慢性肾病(ckd)、急性肾损伤(aki)等)、心脏病(心力衰竭、肺动脉高压等)、中枢神经系统疾病(帕金森氏病、阿尔茨海默氏病、脑中风等)、线粒体病(弗里德赖希运动共济失调、线粒体肌病等)、炎性疾病(例如，多发性硬化(ms)、炎性肠病(ibd))、镰状细胞病、癌症等(clinsci(lond).2015129(12)：989-99；非专利文献3)。甲基巴多索隆(cddo-me)，其通过修饰keap1的cys残基活化nrf2，在患有2型糖尿病的ckd患者的大规模临床试验中表现出改善肾功能的作用；然而，严重的副作用(如心血管事件的恶化和心力衰竭的发作)得到了证实，因此临床试验在早期阶段就被停止(nengljmed.201326；369(26):2492-2503；非专利文献4)。预期抑制nrf2-keap1的蛋白质-蛋白质相互作用的低分子化合物通过经由不同于cddo-me的机制活化nrf2而表现出对上述氧化应激疾病的有效性。迄今为止，具有nrf2调节活性的单环型、二环结合型和稠环型化合物是已知的。(1)作为单环型化合物，已知以下化合物。(2)作为二环结合型化合物，已知以下化合物。(3)作为稠环型化合物，已知以下化合物。(式中的符号参见相关公开文本)本发明的一个目的是提供具有nrf2活化活性，具有新结构且预期可用作与氧化应激相关的疾病的预防剂或治疗剂的化合物，所述疾病特别是肝病(例如，非酒精性脂肪性肝炎(nash))、胆管疾病(原发性硬化性胆管炎(psc)等)、心血管病(例如，心力衰竭或肺动脉高压)、肺病(例如，慢性阻塞性肺病(copd))、肾病(例如，慢性肾病(ckd)或急性肾损伤(aki))、中枢神经系统疾病(例如，帕金森氏病、阿尔茨海默氏病、脑中风)、线粒体病(例如，弗里德赖希运动共济失调、线粒体肌病)、炎性疾病(例如，多发性硬化症(ms)、炎性肠病(ibd))、镰状细胞病、癌症等。技术实现要素：作为为解决上述问题而进行的广泛研究的结果，本发明人已经发现由下式(i)表示的大环化合物具有nrf2活化活性，因此预期可用作与氧化应激相关的疾病的预防剂或治疗剂，所述疾病特别是肝病(例如，非酒精性脂肪性肝炎(nash))、胆管疾病(原发性硬化性胆管炎(psc)等)、心血管病(例如，心力衰竭或肺动脉高压)、肺病(例如，慢性阻塞性肺病(copd))、肾病(例如，慢性肾病(ckd)或急性肾损伤(aki))、中枢神经系统疾病(例如，帕金森氏病、阿尔茨海默氏病、脑中风)、线粒体病(例如，弗里德赖希运动共济失调、线粒体肌病)、炎性疾病(例如，多发性硬化症(ms)、炎性肠病(ibd))、镰状细胞病、癌症等，从而完成本发明。也就是说，本发明是如下：<1>由下式(i)表示的化合物或其盐：其中r1是oh、ory或nhry；ry是任选取代的c1-6烷基或任选取代的环状基团；r2和r3，可以相同或不同，是氢原子或任选取代的c1-6烷基，或者r2和r3连接在一起以形成c3-6环烷基；x是c(＝o)、so2或crx1rx2；rx1和rx2，可以相同或不同，是氢原子或任选取代的c1-6烷基；环a是可以具有一个或多个另外取代基的苯环；环b是可以具有一个或多个另外取代基的苯环；环c是任选取代的5-或6-元芳族环，其在环中可以含有一个或多个杂原子；并且l是任选被杂原子插入的任选取代的饱和或不饱和的直链c4-8亚烷基。<2>根据上述<1>的化合物或其盐，其中在式(i)中，l是-(cr4r5)n-y1-(cr6r7)m-y2-*其中*表示连接到环c；n是2或更大且4或更小的整数；m是1或更大且4或更小的整数；r4和r5彼此相同或不同，且各自是氢原子、卤原子、oh、任选取代的c1-6烷基或任选取代的c1-6烷氧基，或者r4和r5连接在一起以形成任选取代的c3-6环烷基，且多个r4或多个r5可以彼此相同或不同，并且相邻的r4或r5可以连接在一起以形成双键；r6和r7彼此相同或不同，且各自是氢原子、卤原子、oh、任选取代的c1-6烷基或任选取代的c1-6烷氧基，或者r6和r7连接在一起以形成任选取代的c3-6环烷基，且当m是2或更大时，多个r6或多个r7可以彼此相同或不同，并且相邻的r6或r7可以连接在一起以形成双键；y1和y2，可以相同或不同，是单键、氧原子、硫原子、so、so2或nr8，条件是当y1是单键时，m是1或4；并且r8是氢原子、任选取代的c1-6烷基或任选取代的c1-6烷氧基，条件是当存在多个r8时，所述多个r8可以彼此相同或不同。<3>根据上述<1>或<2>的化合物或其盐，其中在式(i)中，l选自下式：-cr4r5-cr4r5-cr6r7-cr6r7-cr6r7-cr6r7-*；-cr4r5-cr4r5-cr4r5-cr4r5-cr6r7-*；-cr4r5-cr4r5-cr4r5-cr6r7-o-*；-cr4r5-cr4r5-cr4r5-o-cr6r7-*；和-cr4r5-cr4r5-o-cr6r7-cr6r7-*。<4-1>根据上述<1>至<3>中任一项的化合物或其盐，其中在式(i)中，r1是oh或ory；ry是任选取代的环状基团；r2和r3，可以相同或不同，是氢原子或任选取代的c1-6烷基；x是c(＝o)；环a是可以具有一个或多个另外取代基的苯环；环b是可以具有一个或多个另外取代基的苯环；并且环c是任选取代的苯环。<4-2>根据上述<1>至<3>中任一项的化合物或其盐，其中在式(i)中，r1是oh或ory；ry是c1-6烷基；r2和r3，可以相同或不同，是氢原子或c1-3烷基；x是c(＝o)；环a是苯环，其可以具有氟原子、氯原子、任选被1至3个取代基(选自卤原子和c1-3烷氧基)取代的c1-3烷基或任选被1至3个取代基(选自卤原子和c1-3烷氧基)取代的c1-3烷氧基的一个或多个另外取代基；环b是苯环，其可以具有氟原子、氯原子、氰基、任选被1至3个取代基(选自卤原子和c1-3烷氧基)取代的c1-3烷基或任选被1至3个取代基(选自卤原子和c1-3烷氧基)取代的c1-3烷氧基的一个或多个另外取代基；环c是由下式表示的基团：其中z1、z2、z3、z4和z5，可以相同或不同，表示碳原子或氮原子；rc表示氢原子、卤原子、硝基、氰基、羟基、任选卤代的c1-6烷基、任选卤代的c1-6烷氧基或c3-10环烷基；并且rc1、rc2、rc3和rc4，可以相同或不同，是氢原子、卤原子、硝基、氰基、羟基、任选卤代的c1-6烷基、任选卤代的c1-6烷氧基或c3-10环烷基；或rc1、rc2、rc3和rc4中相邻的两个连接在一起以形成任选取代的环，条件是当z1、z2、z3、z4或z5是氮原子时，不存在rc、rc1、rc2、rc3或rc4。<5>根据上述<1>至<4>中任一项的化合物或其盐，其中在式(i)中，r1是oh；r2和r3，可以相同或不同，是氢原子或c1-3烷基；x是c(＝o)；环a是可以具有c1-3烷基的另外取代基的苯环；环b是不具有另外取代基的苯环；并且环c是由下式表示的基团：其中rc1和rc4，可以相同或不同，是氢原子、任选卤代的c1-6烷基、任选卤代的c1-6烷氧基、氯原子或氟原子，且rc2和rc3各自是氢原子；并且l是-ch2-ch2-ch2-ch2-ch2-*，-ch2-ch2-ch2-ch2-o-*，-ch2-ch2-ch2-o-ch2-*，或-ch2-ch2-o-ch2-ch2-*。<6>根据上述<1>至<5>中任一项的化合物或其盐，其中在式(i)中，r1是oh；r2和r3，可以相同或不同，是氢原子或甲基；x是c(＝o)；环a是由下式表示的亚结构：环b是不具有另外取代基的苯环；环c是由下式表示的基团：其中rc1和rc4，可以相同或不同，是氢原子、氯原子或甲基，且rc2和rc3各自是氢原子；并且l是-ch2-ch2-ch2-ch2-ch2-*，-ch2-ch2-ch2-ch2-o-*，-ch2-ch2-ch2-o-ch2-*，或-ch2-ch2-o-ch2-ch2-*。<7>选自以下的化合物或其盐：[32-甲基-20-氧代-8,9,10,21-四氮杂六环[19.5.3.216,19.13,7.06,10.024,28]三十二碳-1(26),3(32),4,6,8,16,18,24,27,30-癸烯-2-基]乙酸：[32-甲基-20-氧代-14-氧杂-8,9,10,21-四氮杂六环[19.5.3.216,19.13,7.06,10.024,28]三十二碳-1(26),3(32),4,6,8,16,18,24,27,30-癸烯-2-基]乙酸：2-甲基-2-[32-甲基-20-氧代-14-氧杂-8,9,10,21-四氮杂六环[19.5.3.216,19.13,7.06,10.024,28]三十二碳-1(27),3(32),4,6,8,16,18,24(28),25,30-癸烯-2-基]丙酸：2-甲基-2-[18,30,32-三甲基-20-氧代-14-氧杂-8,9,10,21-四氮杂六环[19.5.3.216,19.13,7.06,10.024,28]三十二碳-1(27),3(32),4,6,8,16(31),17,19(30),24(28),25-癸烯-2-基]丙酸：2-甲基-2-[32-甲基-20-氧代-8,9,10,21-四氮杂六环[19.5.3.216,19.13,7.06,10.024,28]三十二碳-1(27),3(32),4,6,8,16(31),17,19(30),24(28),25-癸烯-2-基]丙酸<7-2>[32-甲基-20-氧代-8,9,10,21-四氮杂六环[19.5.3.216,19.13,7.06,10.024,28]三十二碳-1(26),3(32),4,6,8,16,18,24,27,30-癸烯-2-基]乙酸：或其盐。<7-3>[32-甲基-20-氧代-14-氧杂-8,9,10,21-四氮杂六环[19.5.3.216,19.13,7.06,10.024,28]三十二碳-1(26),3(32),4,6,8,16,18,24,27,30-癸烯-2-基]乙酸：或其盐。<8>一种药物，其包含根据上述<1>至<7>中任一项的化合物或其盐。<9>根据上述<8>所述的药物，其中所述药物是nrf2活化剂。<10>根据上述<9>的药物，其中所述药物是用于肝脏和胆管疾病、心血管疾病、肺病、肾病、中枢神经系统疾病、癌症、镰状细胞病、线粒体病或炎性疾病的预防剂或治疗剂。<11>一种药物组合物，其包含根据上述<1>至<7>中任一项的化合物或其药学上可接受的盐，所述药物组合物用于预防或治疗肝脏和胆管疾病、心血管疾病、肺病、肾病、中枢神经系统疾病、癌症、镰状细胞病、线粒体病或炎性疾病。<12>一种活化哺乳动物中的nrf2的方法，其包括将有效量的根据上述<1>至<7>中任一项的化合物或其盐给予所述哺乳动物。<13>一种预防或治疗哺乳动物的肝脏和胆管疾病、心血管疾病、肺病、肾病、中枢神经系统疾病、癌症、镰状细胞病、线粒体病或炎性疾病的方法，其包括将根据<1>至<7>中任一项的化合物或其盐给予所述哺乳动物。<14>根据上述<1>至<7>中任一项的化合物或其盐用于制造用于肝脏和胆管疾病、心血管疾病、肺病、肾病、中枢神经系统疾病、癌症、镰状细胞病、线粒体病或炎性疾病的预防剂或治疗剂的用途。本发明可以提供具有优异的nrf2活化活性且预期可用作用于与氧化应激相关的疾病的预防剂或治疗剂的化合物，所述疾病特别是肝脏和胆管疾病如肝病(例如，非酒精性脂肪性肝炎(nash))和胆管疾病(原发性硬化性胆管炎(psc)等)、心血管病(例如，心力衰竭或肺动脉高压)、肺病(例如，慢性阻塞性肺病(copd))、肾病(例如，慢性肾病(ckd)或急性肾损伤(aki))、中枢神经系统疾病(例如，帕金森氏病、阿尔茨海默氏病、脑中风)、线粒体病(例如，弗里德赖希运动共济失调、线粒体肌病)、炎性疾病(例如，多发性硬化症(ms)、炎性肠病(ibd))、镰状细胞病、癌症等。具体实施方式(本发明的详细描述)在下文中，将详细地描述本发明。在下文中，将详细描述如本文所用的每个取代基的定义。除非另有说明，否则每个取代基具有以下定义。如本文所用的“卤原子”的实例包括氟、氯、溴和碘。如本文所用的“c1-6烷基”的实例包括甲基、乙基、丙基、异丙基、丁基、异丁基、仲丁基、叔丁基、戊基、异戊基、新戊基、1-乙基丙基、己基、异己基、1,1-二甲基丁基、2,2-二甲基丁基、3,3-二甲基丁基和2-乙基丁基。“任选取代的环状基团”中的“环状基团”的实例包括c3-10环烷基、c3-10环烯基、c6-14芳基、芳族杂环基和非芳族杂环基。注意，“任选取代的环”是指不具有定义为“任选取代的环状基团”的环状基团的键合手的环。如本文所用的“c3-10环烷基”的实例包括环丙基、环丁基、环戊基、环己基、环庚基、环辛基、二环[2.2.1]庚基、二环[2.2.2]辛基、二环[3.2.1]辛基和金刚烷基。c3-10环烷基可以与苯环稠合，且这种稠环的实例包括四氢萘基和二氢茚基。“c3-10环烯基”的实例包括环丙烯基、环丁烯基、环戊烯基、环己烯基、环庚烯基和环辛烯基。“c6-14芳基”的实例包括苯基、1-萘基、2-萘基、1-蒽基、2-蒽基和9-蒽基。上述c6-14芳基可以与c3-10环烷烃环(优选c5-6环烷烃环(例如，环戊烷和环己烷))稠合，且这种稠环的实例包括四氢萘基和二氢茚基。“任选取代的环状基团”的“环状基团”中的芳族杂环基优选为5-至14-元芳族杂环基，且更优选为5-至6-元单环芳族杂环基(例如，吡啶基、噻唑基、噁唑基、吡唑基、三唑基和噻吩基)，或8-至14-元稠合多环(优选二环或三环)芳族杂环基(例如，吲唑基、吲哚基、苯并咪唑基、苯并三唑基、苯并噻吩基和苯并呋喃基)。“任选取代的环状基团”的“环状基团”中的非芳族杂环基优选为3-至14-元非芳族杂环基，且更优选为3-至8-元单环非芳族杂环基(例如，氧杂环丁烷基和四氢吡喃基)或9-至14-元稠合多环(优选二环或三环)非芳族杂环基(例如，二氢异丙苯基、二氢苯并呋喃基、二氢苯并二氧杂环庚烯基、四氢喹啉基、四氢异喹啉基、二氢吲哚基、二氢苯并二氧杂环己烯基、二氢苯并噁嗪基和二氢苯并氧杂氮杂基)。此外，非芳族杂环基可以是螺环，且这种螺环的实例包括螺[1-苯并呋喃-2,1'-环丙烷]-基、螺[1-苯并呋喃-2,1'-环己烷]-基、四氢-3h-螺[1-苯并呋喃-2,4'-吡喃]-基、螺[1-苯并呋喃-2,1'-环戊烷]-基和二氢螺[1,4-苯并噁嗪-2,1'-环丁烷]-基。如本文所用的“c3-6环烷基”的实例包括环丙基、环丁基、环戊基和环己基。如本文所用的“c1-6烷氧基”的实例包括甲氧基、乙氧基、丙氧基、异丙氧基、丁氧基、异丁氧基、仲丁氧基、叔丁氧基、戊基氧基和己基氧基。如本文所用的“在环中可以含有一个或多个杂原子的5-或6-元芳族环”的实例包括除碳原子外含有1至4个选自氮原子、硫原子和氧原子的杂原子作为环的组成原子的5-或6-元芳族杂环，或不包含杂原子的6-元芳族碳环。此外，“在环中可以含有一个或多个杂原子的任选取代的5-或6-元芳族环”具体地由下式表示：其中z1、z2、z3、z4和z5，可以相同或不同，是碳原子或氮原子；rc表示氢原子或卤原子、硝基、氰基、羟基、任选卤代的c1-6烷基、任选卤代的c1-6烷氧基或c3-10环烷基；并且rc1、rc2、rc3和rc4，可以相同或不同，是氢原子或卤原子、硝基、氰基、羟基、任选卤代的c1-6烷基、任选卤代的c1-6烷氧基或c3-10环烷基；或rc1、rc2、rc3和rc4中相邻的两个一起可以形成任选取代的环，条件是当z1、z2、z3、z4或z5是氮原子时，不存在rc、rc1、rc2、rc3或rc4。注意，式(c-1)至(c-5)在某些键合位置连接到式(i)中的x和l。如本文所用的“任选卤代的”是指例如任选地被1至7个，优选1至5个卤原子取代。这种5-或6-元芳族杂环的合适实例包括噻吩、呋喃、吡咯、咪唑、吡唑、噻唑、异噻唑、噁唑、异噁唑、吡啶、吡嗪、嘧啶、哒嗪、1,2,4-噁二唑、1,3,4-噁二唑、1,2,4-噻二唑、1,3,4-噻二唑、三唑、四唑和三嗪，并且不含杂原子的6-元芳族碳环是苯环。如本文所用的“任选地被杂原子插入的饱和或不饱和直链c4-8亚烷基”是指其中一个或两个选自氮原子或nrc(rc是氢原子或任选具有取代基的c1-6烷基)、硫原子、so、so2或氧原子的杂原子插入c4-8亚烷基的任意位置，从而将亚烷基分成两个或更多个基团的饱和或不饱和直链亚烷基；被上述杂原子取代的饱和或不饱和直链亚烷基；或饱和或不饱和直链c4-8亚烷基。进一步具体地，其是由下式表示的基团：-(cr4r5)n-y1-(cr6r7)m-y2-*其中*表示连接到环c；n是2或更大且4或更小的整数；m是1或更大且4或更小的整数；r4和r5，可以彼此相同或不同，是氢原子、卤原子、oh、任选取代的c1-6烷基或任选取代的c1-6烷氧基，或者r4和r5连接在一起以形成任选取代的c3-6环烷基，且多个r4或多个r5可以彼此相同或不同，并且相邻的r4或r5可以连接在一起以形成双键；r6和r7，可以彼此相同或不同，各自是氢原子、卤原子、oh、任选取代的c1-6烷基或任选取代的c1-6烷氧基，或者r6和r7连接在一起以形成任选取代的c3-6环烷基，且当m是2或更大时，多个r6或多个r7可以彼此相同或不同，并且相邻的r6或r7可以连接在一起以形成双键；y1和y2，可以相同或不同，是单键、氧原子、nr8、硫原子、so或so2，条件是当y1是单键时，m是1或4；并且r8是氢原子或任选取代的c1-6烷基，条件是当存在多个r8时，所述多个r8可以彼此相同或不同。“r4和r5连接在一起以形成任选取代的c3-6环烷基”或“r6和r7连接在一起以形成任选取代的c3-6环烷基”是指包含r4和r5所连接的碳原子或r6和r7所连接的碳原子作为环的组成元件的任选取代的c3-6环烷基。例如在-cr6r7-cr6r7-的情况下，“相邻的r6或r7可以连接在一起以形成双键”是指-cr6＝cr7-、-cr7＝cr6-、-cr7＝cr7-或-cr6＝cr6-。具体地，式中的符号如上定义的由下式表示的优选基团：-(cr4r5)n-y1-(cr6r7)m-y2-*为下表1中所示的基团。[表1]优选地，其是由下式表示的任何基团：-cr4r5-cr4r5-cr4r5-cr4r5-cr6r7-*；-cr4r5-cr4r5-cr4r5-cr6r7-o-*；-cr4r5-cr4r5-cr4r5-o-cr6r7-*；和-cr4r5-cr4r5-o-cr6r7-cr6r7-*。更优选地，其是由下式表示的任何基团：-ch2-ch2-ch2-ch2-ch2-*；和-ch2-ch2-ch2-o-ch2-*。如本文所用的“任选取代的c1-6烷基”、“任选取代的环状基团”、“可以具有一个或多个另外取代基的苯环”、“在环中可以含有一个或多个杂原子的任选取代的5-或6-元芳族环”和“任选地被杂原子插入的任选取代的饱和或不饱和直链c4-8亚烷基”中的取代基的实例包括选自下述取代基组a的取代基，并且取代基的数目为例如1至5(优选1至3)。当取代基的数目是两个或更多个时，那些取代基可以彼此相同或不同。[取代基组a](1)卤原子；(2)氰基；(3)硝基；(4)任选取代的烃基；(5)任选取代的杂环基；(6)酰基；(7)任选取代的氨基；(8)任选取代的氨基甲酰基；(9)任选取代的硫代氨基甲酰基；(10)任选取代的氨磺酰基；(11)任选取代的羟基；(12)任选取代的硫烷基(sh)；以及(13)任选取代的甲硅烷基。取代基组a中“任选取代的烃基”的“烃基”的实例包括c1-6烷基、c2-6烯基、c2-6炔基、c3-10环烷基、c3-10环烯基、c6-14芳基和c7-16芳烷基。“c2-6烯基”的实例包括乙烯基、1-丙烯基、2-丙烯基、2-甲基-1-丙烯基、1-丁烯基、2-丁烯基、3-丁烯基、3-甲基-2-丁烯基、1-戊烯基、2-戊烯基、3-戊烯基、4-戊烯基、4-甲基-3-戊烯基、1-己烯基、3-己烯基和5-己烯基。“c2-6炔基”的实例包括乙炔基、1-丙炔基、2-丙炔基、1-丁炔基、2-丁炔基、3-丁炔基、1-戊炔基、2-戊炔基、3-戊炔基、4-戊炔基、1-己炔基、2-己炔基、3-己炔基、4-己炔基、5-己炔基和4-甲基-2-戊炔基。“c7-16芳烷基”的实例包括苄基、苯乙基、萘甲基和苯丙基。取代基组a中的“任选取代的烃基”的实例包括任选地具有选自下述取代基组b的取代基的烃基。[取代基组b](1)卤原子；(2)硝基；(3)氰基；(4)氧代基；(5)羟基；(6)任选卤代的c1-6烷氧基；(7)c6-14芳基氧基(例如，苯氧基、萘氧基)；(8)c7-16芳烷基氧基(例如，苄基氧基)；(9)5-至14-元芳族杂环氧基(例如，吡啶基氧基)；(10)3-至14-元非芳族杂环氧基(例如，吗啉基氧基、哌啶基氧基)；(11)c1-6烷基-羰基氧基(例如，乙酰氧基、丙酰基氧基)；(12)c6-14芳基-羰基氧基(例如，苯甲酰基氧基、1-萘甲酰基氧基、2-萘甲酰基氧基)；(13)c1-6烷氧基-羰基氧基(例如，甲氧基羰基氧基、乙氧基羰基氧基、丙氧基羰基氧基、丁氧基羰基氧基)；(14)单-或二-c1-6烷基-氨基甲酰基氧基(例如，甲基氨基甲酰基氧基、乙基氨基甲酰基氧基、二甲基氨基甲酰基氧基、二乙基氨基甲酰基氧基)；(15)c6-14芳基-氨基甲酰基氧基(苯基氨基甲酰基氧基、萘基氨基甲酰基氧基)；(16)5-至14-元芳族杂环羰基氧基(例如，烟酰基氧基)；(17)3-至14-元非芳族羰基氧基(例如，吗啉基羰基氧基、哌啶基羰基氧基)；(18)任选卤代的c1-6烷基磺酰基氧基(例如，甲基磺酰基氧基、三氟甲基磺酰基氧基)；(19)任选地被c1-6烷基取代的c6-14芳基磺酰基氧基(例如，苯基磺酰基氧基、甲苯磺酰基氧基)；(20)任选卤代的c1-6烷基硫基；(21)5-至14-元芳族杂环基；(22)3-至14-元非芳族杂环基；(23)甲酰基；(24)羧基；(25)任选卤代的c1-6烷基-羰基；(26)c6-14芳基-羰基；(27)5-至14-元芳族杂环羰基；(28)3-至14-元非芳族杂环羰基；(29)c1-6烷氧基-羰基；(30)c6-14芳基氧基-羰基(例如，苯基氧基羰基、1-萘基氧基羰基、2-萘基氧基羰基)；(31)c7-16芳烷基氧基-羰基(例如，苄基氧基羰基、苯乙基氧基羰基)；(32)氨基甲酰基；(33)硫代氨基甲酰基；(34)单-或二-c1-6烷基-氨基甲酰基；(35)c6-14芳基-氨基甲酰基(例如，苯基氨基甲酰基)；(36)5-至14-元芳族杂环氨基甲酰基(例如，吡啶基氨基甲酰基、噻吩基氨基甲酰基)；(37)3-至14-元非芳族杂环氨基甲酰基(例如，吗啉基氨基甲酰基、哌啶基氨基甲酰基)；(38)任选卤代的c1-6烷基磺酰基；(39)c6-14芳基磺酰基；(40)5-至14-元芳族杂环磺酰基(例如，吡啶基磺酰基、噻吩基磺酰基)；(41)任选卤代的c1-6烷基亚磺酰基；(42)c6-14芳基亚磺酰基(例如，苯基亚磺酰基、1-萘基亚磺酰基、2-萘基亚磺酰基)；(43)5-至14-元芳族杂环亚磺酰基(例如，吡啶基亚磺酰基、噻吩基亚磺酰基)；(44)氨基；(45)单-或二-c1-6烷基氨基(例如，甲基氨基、乙基氨基、丙基氨基、异丙基氨基、丁基氨基、二甲基氨基、二乙基氨基、二丙基氨基、二丁基氨基、n-乙基-n-甲基氨基)；(46)单-或二-c6-14芳基氨基(例如，苯基氨基)；(47)5-至14-元芳族杂环氨基(例如，吡啶基氨基)；(48)c7-16芳烷基氨基(例如，苄基氨基)；(49)甲酰基氨基；(50)c1-6烷基-羰基氨基(例如，乙酰基氨基、丙酰基氨基、丁酰基氨基)；(51)(c1-6烷基)(c1-6烷基-羰基)氨基(例如，n-乙酰基-n-甲基氨基)；(52)c6-14芳基-羰基氨基(例如，苯基羰基氨基、萘基羰基氨基)；(53)c1-6烷氧基-羰基氨基(例如，甲氧基羰基氨基、乙氧基羰基氨基、丙氧基羰基氨基、丁氧基羰基氨基、叔丁氧基羰基氨基)；(54)c7-16芳烷基氧基-羰基氨基(例如，苄基氧基羰基氨基)；(55)c1-6烷基磺酰基氨基(例如，甲基磺酰基氨基、乙基磺酰基氨基)；(56)任选被c1-6烷基取代的c6-14芳基磺酰基氨基(例如，苯基磺酰基氨基、甲苯磺酰基氨基)；(57)任选卤代的c1-6烷基；(58)c2-6烯基；(59)c2-6炔基；(60)c3-10环烷基；(61)c3-10环烯基；以及(62)c6-14芳基。在取代基组a的“任选取代的烃基”中选自上述取代基b的取代基的数目是例如1至5，且优选是1至3。当取代基的数目是两个或更多个时，那些取代基可以彼此相同或不同。取代基组a的“任选取代的杂环基”中的“杂环基”的实例包括(i)芳族杂环基、(ii)非芳族杂环基和(iii)7-至10-元桥连杂环基，其全部除碳原子外含有1至4个选自氮原子、硫原子和氧原子的杂原子作为环的组成原子。取代基组a的“杂环基”中的“芳族杂环基”(包括“5-至14-元芳族杂环基”)的实例包括除碳原子外含有1至4个选自氮原子、硫原子和氧原子的杂原子作为环的组成原子的5-至14-元(优选5-至10-元)芳族杂环基。这种“芳族杂环基”的合适实例包括：5-至6-元单环芳族杂环基，例如噻吩基、呋喃基、吡咯基、咪唑基、吡唑基、噻唑基、异噻唑基、噁唑基、异噁唑基、吡啶基、吡嗪基、嘧啶基、哒嗪基、1,2,4-噁二唑基、1,3,4-噁二唑基、1,2,4-噻二唑基、1,3,4-噻二唑基、三唑基、四唑基和三嗪基；以及8-至14-元稠合多环(优选二环或三环)芳族杂环基，例如苯并噻吩基、苯并呋喃基、苯并咪唑基、苯并噁唑基、苯并异噁唑基、苯并噻唑基、苯并异噻唑基、苯并三唑基、咪唑并吡啶基、噻吩并吡啶基、呋喃并吡啶基、吡咯并吡啶基、吡唑并吡啶基、噁唑并吡啶基、噻唑并吡啶基、咪唑并吡嗪基、咪唑并嘧啶基、噻吩并嘧啶基、呋喃并嘧啶基、吡咯并嘧啶基、吡唑并嘧啶基、噁唑并嘧啶基、噻唑并嘧啶基、吡唑并三嗪基、萘并[2,3-b]噻吩基、吩噁噻基(phenoxathiinyl)、吲哚基、异吲哚基、1h-吲唑基、嘌呤基、异喹啉基、喹啉基、酞嗪基、萘啶基、喹喔啉基、喹唑啉基、噌啉基、咔唑基、β-咔啉基、菲啶基、吖啶基、吩嗪基、吩噻嗪基和吩噁嗪基。取代基组a的“杂环基”中的“非芳族杂环基”(包括“3-至14-元非芳族杂环基”)的实例包括除碳原子外含有1至4个选自氮原子、硫原子和氧原子的杂原子作为环的组成原子的3-至14-元(优选4-至10-元)非芳族杂环基。这种“非芳族杂环基”的合适实例包括：3-至8-元单环非芳族杂环基，例如氮丙啶基、环氧乙烷基、硫杂丙环基、氮杂环丁烷基、氧杂环丁烷基、硫杂环丁烷基、四氢噻吩基、四氢呋喃基、吡咯啉基、吡咯烷基、咪唑啉基、咪唑烷基、噁唑啉基、噁唑烷基、吡唑啉基、吡唑烷基、噻唑啉基、噻唑烷基、四氢异噻唑基、四氢噁唑基、四氢异噁唑基、哌啶基、哌嗪基、四氢吡啶基、二氢吡啶基、二氢噻喃基、四氢嘧啶基、四氢哒嗪基、二氢吡喃基、四氢吡喃基、四氢噻喃基、吗啉基、硫代吗啉基、氮杂环庚烷基、二氮杂环庚烷基、氮杂基(azepinyl)、氧杂环庚烷基、氮杂环辛基(azocanyl)和二氮杂环辛基(diazocanyl)；以及9-至14-元稠合多环(优选二环或三环)非芳族杂环基，例如二氢苯并呋喃基、二氢苯并咪唑基、二氢苯并噁唑基、二氢苯并噻唑基、二氢苯并异噻唑基、二氢萘并[2,3-b]噻吩基、四氢异喹啉基、四氢喹啉基、4h-喹嗪基、吲哚啉基、异吲哚啉基、四氢噻吩并[2,3-c]吡啶基、四氢苯并氮杂基、四氢喹喔啉基、四氢菲啶基、六氢吩噻嗪基、六氢吩噁嗪基、四氢酞嗪基、四氢萘啶基、四氢喹唑啉基、四氢噌啉基、四氢咔唑基、四氢-β-咔啉基、四氢吖啶基、四氢吩嗪基、四氢噻吨基和八氢异喹啉基。取代基组a的“杂环基”中的“7-至10-元桥接杂环基”的合适实例包括奎宁环基和7-氮杂双环[2.2.1]庚基。如本文所用的“任选取代的杂环基”的实例包括任选地具有选自上述取代基组b的取代基的杂环基。“任选取代的杂环基”中的取代基的数目是例如1至3。当取代基的数目是两个或更多个时，那些取代基可以彼此相同或不同。取代基组a的“任选取代的氨基”的实例包括任选具有“1或2个选自全部任选具有1至3个选自取代基组a的取代基的c1-6烷基、c2-6烯基、c3-10环烷基、c6-14芳基、c7-16芳烷基、c1-6烷基-羰基、c6-14芳基-羰基、c7-16芳烷基-羰基、5-至14-元芳族杂环羰基、3-至14-元非芳族杂环羰基、c1-6烷氧基-羰基、5-至14-元芳族杂环基、氨基甲酰基、单-或二-c1-6烷基-氨基甲酰基、单-或二-c7-16芳烷基-氨基甲酰基、c1-6烷基磺酰基和c6-14芳基磺酰基的取代基”的氨基。任选取代的氨基的合适实例包括氨基、单-或二-(任选卤代的c1-6烷基)氨基(例如，甲基氨基、三氟甲基氨基、二甲基氨基、乙基氨基、二乙基氨基、丙基氨基、二丁基氨基)、单-或二-c2-6烯基氨基(例如，二烯丙基氨基)、单-或二-c3-10环烷基氨基(例如，环丙基氨基、环己基氨基)、单-或二-c6-14芳基氨基(例如，苯基氨基)、单-或二-c7-16芳烷基氨基(例如，苄基氨基、二苄基氨基)、单-或二-(任选卤代的c1-6烷基)-羰基氨基(例如，乙酰基氨基、丙酰基氨基)、单-或二-c6-14芳基-羰基氨基(例如，苯甲酰基氨基)、单-或二-c7-16芳烷基-羰基氨基(例如，苄基羰基氨基)、单-或二-5-至14-元芳族杂环羰基氨基(例如，烟酰基氨基、异烟酰基氨基)、单-或二-3-至14-元非芳族杂环羰基氨基(例如，哌啶基羰基氨基)、单-或二-c1-6烷氧基-羰基氨基(例如，叔丁氧基羰基氨基)、5-至14-元芳族杂环氨基(例如，吡啶基氨基)、氨基甲酰基氨基、(单-或二-c1-6烷基-氨基甲酰基)氨基(例如，甲基氨基甲酰基氨基)、(单-或二-c7-16芳烷基-氨基甲酰基)氨基(例如，苄基氨基甲酰基氨基)、c1-6烷基磺酰基氨基(例如，甲基磺酰基氨基、乙基磺酰基氨基)、c6-14芳基磺酰基氨基(例如，苯基磺酰基氨基)、(c1-6烷基)(c1-6烷基-羰基)氨基(例如，n-乙酰基-n-甲基氨基)和(c1-6烷基)(c6-14芳基-羰基)氨基(例如，n-苯甲酰基-n-甲基氨基)。取代基组a的“任选取代的氨基甲酰基”的实例包括任选具有“1或2个选自全部任选具有1至3个选自取代基组b的取代基的c1-6烷基、c2-6烯基、c3-10环烷基、c6-14芳基、c7-16芳烷基、c1-6烷基-羰基、c6-14芳基-羰基、c7-16芳烷基-羰基、5-至14-元芳族杂环羰基、3-至14-元非芳族杂环羰基、c1-6烷氧基-羰基、5-至14-元芳族杂环基、氨基甲酰基、单-或二-c1-6烷基-氨基甲酰基和单-或二-c7-16芳烷基-氨基甲酰基的取代基”的氨基甲酰基。任选取代的氨基甲酰基的合适实例包括氨基甲酰基、单-或二-c1-6烷基-氨基甲酰基、单-或二-c2-6烯基-氨基甲酰基(例如，二烯丙基氨基甲酰基)、单-或二-c3-10环烷基-氨基甲酰基(例如，环丙基氨基甲酰基、环己基氨基甲酰基)、单-或二-c6-14芳基-氨基甲酰基(例如，苯基氨基甲酰基)、单-或二-c7-16芳烷基-氨基甲酰基、单-或二-c1-6烷基-羰基-氨基甲酰基(例如，乙酰基氨基甲酰基、丙酰基氨基甲酰基)、单-或二-c6-14芳基-羰基-氨基甲酰基(例如，苯甲酰基氨基甲酰基)和5-至14-元芳族杂环氨基甲酰基(例如，吡啶基氨基甲酰基)。取代基组a的“任选取代的硫代氨基甲酰基”的实例包括任选具有“1或2个选自全部任选具有1至3个选自取代基组b的取代基的c1-6烷基、c2-6烯基、c3-10环烷基、c6-14芳基、c7-16芳烷基、c1-6烷基-羰基、c6-14芳基-羰基、c7-16芳烷基-羰基、5-至14-元芳族杂环羰基、3-至14-元非芳族杂环羰基、c1-6烷氧基-羰基、5-至14-元芳族杂环基、氨基甲酰基、单-或二-c1-6烷基-氨基甲酰基和单-或二-c7-16芳烷基-氨基甲酰基的取代基”的硫代氨基甲酰基。任选取代的硫代氨基甲酰基的合适实例包括硫代氨基甲酰基、单-或二-c1-6烷基-硫代氨基甲酰基(例如，甲基硫代氨基甲酰基、乙基硫代氨基甲酰基、二甲基硫代氨基甲酰基、二乙基硫代氨基甲酰基、n-乙基-n-甲基硫代氨基甲酰基)、单-或二-c2-6烯基-硫代氨基甲酰基(例如，二烯丙基硫代氨基甲酰基)、单-或二-c3-10环烷基-硫代氨基甲酰基(例如，环丙基硫代氨基甲酰基、环己基硫代氨基甲酰基)、单-或二-c6-14芳基-硫代氨基甲酰基(例如，苯基硫代氨基甲酰基)、单-或二-c7-16芳烷基-硫代氨基甲酰基(例如，苄基硫代氨基甲酰基、苯乙基硫代氨基甲酰基)、单-或二-c1-6烷基-羰基-硫代氨基甲酰基(例如，乙酰基硫代氨基甲酰基、丙酰基硫代氨基甲酰基)、单-或二-c6-14芳基-羰基-硫代氨基甲酰基(例如，苯甲酰基硫代氨基甲酰基)和5-至14-元芳族杂环氨基甲酰基(例如，吡啶基硫代氨基甲酰基)。取代基组a的“任选取代的氨磺酰基”的实例包括任选具有“1或2个选自全部任选具有1至3个选自取代基组b的取代基的c1-6烷基、c2-6烯基、c3-10环烷基、c6-14芳基、c7-16芳烷基、c1-6烷基-羰基、c6-14芳基-羰基、c7-16芳烷基-羰基、5-至14-元芳族杂环羰基、3-至14-元非芳族杂环羰基、c1-6烷氧基-羰基、5-至14-元芳族杂环基、氨基甲酰基、单-或二-c1-6烷基-氨基甲酰基和单-或二-c7-16芳烷基-氨基甲酰基的取代基”的氨磺酰基。任选取代的氨磺酰基的合适实例包括氨磺酰基、单-或二-c1-6烷基-氨磺酰基(例如，甲基氨磺酰基、乙基氨磺酰基、二甲基氨磺酰基、二乙基氨磺酰基、n-乙基-n-甲基氨磺酰基)、单-或二-c2-6烯基-氨磺酰基(例如，二烯丙基氨磺酰基)、单-或二-c3-10环烷基-氨磺酰基(例如，环丙基氨磺酰基、环己基氨磺酰基)、单-或二-c6-14芳基-氨磺酰基(例如，苯基氨磺酰基)、单-或二-c7-16芳烷基-氨磺酰基(例如，苄基氨磺酰基、苯乙基氨磺酰基)、单-或二-c1-6烷基-羰基-氨磺酰基(例如，乙酰基氨磺酰基、丙酰基氨磺酰基)、单-或二-c6-14芳基-羰基-氨磺酰基(例如，苯甲酰基氨磺酰基)和5-至14-元芳族杂环氨磺酰基(例如，吡啶基氨磺酰基)。取代基组a的“任选取代的羟基”的实例包括任选具有“选自全部任选具有1至3个选自取代基组b的取代基的c1-6烷基、c2-6烯基、c3-10环烷基、c6-14芳基、c7-16芳烷基、c1-6烷基-羰基、c6-14芳基-羰基、c7-16芳烷基-羰基、5-至14-元芳族杂环羰基、3-至14-元非芳族杂环羰基、c1-6烷氧基-羰基、5-至14-元芳族杂环基、氨基甲酰基、单-或二-c1-6烷基-氨基甲酰基、单-或二-c7-16芳烷基-氨基甲酰基、c1-6烷基磺酰基和c6-14芳基磺酰基的取代基”的羟基。任选取代的羟基的合适实例包括羟基、c1-6烷氧基、c2-6烯基氧基(例如，烯丙基氧基、2-丁烯基氧基、2-戊烯基氧基、3-己烯基氧基)、c3-10环烷基氧基(例如，环己基氧基)、c6-14芳基氧基(例如，苯氧基、萘基氧基)、c7-16芳烷基氧基(例如，苄基氧基、苯乙基氧基)、c1-6烷基-羰基氧基(例如，乙酰基氧基、丙酰基氧基、丁酰基氧基、异丁酰基氧基、新戊酰基氧基)、c6-14芳基-羰基氧基(例如，苯甲酰基氧基)、c7-16芳烷基-羰基氧基(例如，苄基羰基氧基)、5-至14-元芳族杂环羰基氧基(例如，烟酰基氧基)、3-至14-元非芳族杂环羰基氧基(例如，哌啶基羰基氧基)、c1-6烷氧基-羰基氧基(例如，叔丁氧基羰基氧基)、5-至14-元芳族杂环氧基(例如，吡啶基氧基)、氨基甲酰基氧基、c1-6烷基-氨基甲酰基氧基(例如，甲基氨基甲酰基氧基)、c7-16芳烷基-氨基甲酰基氧基(例如，苄基氨基甲酰基氧基)、c1-6烷基磺酰基氧基(例如，甲基磺酰基氧基、乙基磺酰基氧基)和c6-14芳基磺酰基氧基(例如，苯基磺酰基氧基)。取代基组a的“任选取代的硫烷基”的实例包括任选具有“选自全部任选具有1至3个选自取代基组b的取代基的c1-6烷基、c2-6烯基、c3-10环烷基、c6-14芳基、c7-16芳烷基、c1-6烷基-羰基、c6-14芳基-羰基和5-至14-元芳族杂环基的取代基"的硫烷基和卤代的硫烷基。任选取代的硫烷基的合适实例包括硫烷基(-sh)、c1-6烷基硫基、c2-6烯基硫基(例如，烯丙基硫基、2-丁烯基硫基、2-戊烯基硫基、3-己烯基硫基)、c3-10环烷基硫基(例如，环己基硫基)、c6-14芳基硫基(例如，苯基硫基、萘基硫基)、c7-16芳烷基硫基(例如，苄基硫基、苯乙基硫基)、c1-6烷基-羰基硫基(例如，乙酰基硫基、丙酰基硫基、丁酰基硫基、异丁酰基硫基、新戊酰基硫基)、c6-14芳基-羰基硫基(例如，苯甲酰基硫基)、5-至14-元芳族杂环硫基(例如，吡啶基硫基)和卤代硫基(例如，五氟硫基)。如本文所用的“c3-10环烷基氧基”的实例包括环丙基氧基、环丁基氧基、环戊基氧基、环己基氧基、环庚基氧基和环辛基氧基。如本文所用的“c1-6烷基硫基”的实例包括甲基硫基、乙基硫基、丙基硫基、异丙基硫基、丁基硫基、仲丁基硫基、叔丁基硫基、戊基硫基和己基硫基。取代基组a的“任选取代的甲硅烷基”的实例包括任选具有“1至3个选自全部任选具有1至3个选自取代基组b的取代基的c1-6烷基、c2-6烯基、c3-10环烷基、c6-14芳基和c7-16芳烷基的取代基”的甲硅烷基。任选取代的甲硅烷基的合适实例包括三-c1-6烷基甲硅烷基(例如，三甲基甲硅烷基、叔丁基(二甲基)甲硅烷基)。在下文中，将详细描述式(i)中每个符号的定义。r1优选是oh或ory；ry优选是c1-6烷基；r1更优选是oh。r2和r3优选相同或不同，并且各自是氢原子或任选取代的c1-6烷基(例如，甲基)。r2和r3更优选相同或不同，并且各自是氢原子或c1-3烷基(例如，甲基)。特别优选r2和r3各自是氢原子或甲基。x优选是c(＝o)。指示为环a的“可以具有一个或多个另外取代基的苯环”的“苯环”可以进一步被例如一个或多个选自上述取代基组a的取代基取代，并且取代基的数目例如是1至3。当取代基的数目是两个或更多个时，那些取代基可以彼此相同或不同。在此，当环a的苯环具有一个或多个另外取代基时，所述取代位置优选包括选自由以下箭头指示的位置a和b的位置：其中，式中的符号如上定义。环a优选是苯环，其可以具有氟原子、氯原子、任选被1至3个取代基(选自卤原子和c1-3烷氧基)取代的c1-3烷基或任选被1至3个取代基(选自卤原子和c1-3烷氧基)取代的c1-3烷氧基的一个或多个另外取代基。进一步优选地，环a是苯环，其可以具有1至3个选自以下的取代基的一个或多个另外取代基：(a)c1-6烷基(例如，甲基)；以及(b)c1-6烷氧基(例如，甲氧基)。更优选地，环a是苯环，其可以具有一个选自以下的取代基的一个或多个另外取代基：(a)c1-3烷基(例如，甲基)；以及(b)c1-3烷氧基(例如，甲氧基)。在此，环a的苯环上的取代位置优选是由以下箭头指示的位置a或b：其中，式中的符号如上定义。在另一个实施方案中，环a更优选是苯环，其具有1或2个选自以下的取代基的一个或多个另外取代基：(a)c1-3烷基(例如，甲基)；以及(b)c1-3烷氧基(例如，甲氧基)。在此，环a的苯环上的一个或多个取代位置优选是选自由以下箭头指示的位置a和b的位置：其中，式中的符号如上定义。在这样的实施方案中，环a进一步优选是具有c1-3烷基(例如，甲基)的另外取代基的苯环。在此，环a的苯环上的取代位置优选是由以下箭头指示的位置a：其中，式中的符号如上定义。由下式表示的亚结构，其中，式中的符号如上所述，优选是由下式表示的亚结构：其中ra表示氢原子或c1-6烷基；rb表示氢原子或c1-6烷氧基；并且l具有与上述相同的含义。在此，ra优选是c1-3烷基(例如，甲基)，且更优选是甲基。rb优选是氢原子或c1-3烷氧基(例如，甲氧基)。进一步优选地，环a是由下式表示的亚结构：指示为环b的“可以具有一个或多个另外取代基的苯环”的“苯环”可以具有例如选自上述取代基组a的取代基的一个或多个另外取代基，并且取代基的数目例如是1至3。当取代基的数目是两个或更多个时，那些取代基可以彼此相同或不同。环b优选是苯环，其可以具有氟原子、氯原子、氰基、任选被1至3个取代基(选自卤原子和c1-3烷氧基)取代的c1-3烷基或任选被1至3个取代基(选自卤原子和c1-3烷氧基)取代的c1-3烷氧基的一个或多个另外取代基。环b更优选是不具有另外取代基的苯环。在此，“不具有另外取代基”指示环b与式i中所述的环b相同，并且不具有除式i中所述的环b上的取代基之外的取代基。指示为环c的“在环中可以含有一个或多个杂原子的任选取代的5-或6-元芳族环”优选是由下式表示的环：其中z1、z2、z3、z4和z5，可以相同或不同，是碳原子或氮原子；rc表示h、卤原子、硝基、氰基、羟基、任选卤代的c1-6烷基、任选卤代的c1-6烷氧基或c3-10环烷基；并且rc1、rc2、rc3和rc4，可以相同或不同，是h、卤原子、硝基、氰基、羟基、任选卤代的c1-6烷基、任选卤代的c1-6烷氧基或c3-10环烷基；或rc1、rc2、rc3和rc4中相邻的两个可以连接在一起以形成任选取代的环，条件是当z1、z2、z3、z4或z5是氮原子时，不存在rc、rc1、rc2、rc3或rc4。另外，式(c-1)至(c-5)在某些键合位置连接到式(i)中的x和l。优选地，环c是由下式表示的任何基团：其中z1、z2、z3、z4和z5，可以相同或不同，是碳原子或氮原子。进一步优选地，环c是如下基团，其中z1、z2、z3、z4和z5各自是碳原子；且rc1、rc2、rc3和rc4，可以相同或不同，是h、或卤原子、硝基、氰基、羟基、任选卤代的c1-6烷基、任选卤代的c1-6烷氧基或c3-10环烷基；或rc1、rc2、rc3和rc4中相邻的两个可以连接在一起以形成任选取代的环，进一步优选地，环c是由式(c-5)表示的环，并且是rc1、rc2、rc3和rc4中相邻的两个可以连接在一起以形成任选取代的饱和环的基团。“任选取代的饱和环”的“饱和环”是指c5-8环烷基环或饱和杂环，并且这种饱和杂环是指除碳原子外含有1至4个选自氮原子、硫原子和氧原子的杂原子作为环的组成原子的5-或8-元饱和杂环。其优选的实例包括5-至6-元饱和杂环(例如，四氢呋喃、四氢吡喃、1,3-二氧戊环、吗啉)。更优选地，其是任选取代的四氢吡喃或任选取代的吗啉。“任选取代的饱和环”中的取代基是指1至3个取代基，所述取代基可以相同或不同，并且选自卤原子、硝基、氰基、羟基、氧代基、任选卤代的c1-6烷基、任选卤代的c1-6烷氧基、c3-10环烷基和c3-10环烷基-c1-6烷基。更优选地，环c是由式(c-5)表示的环，其中z1、z2、z4和z5全部是碳原子；并且在组合rc1和rc2或rc3和rc4中的一种中，所述两个基团可以相同或不同，并且是h、或卤原子、硝基、氰基、羟基、任选卤代的c1-6烷基、任选卤代的c1-6烷氧基或c3-10环烷基；且在另一组合中，rc1、rc2、rc3和rc4中相邻的两个连接在一起以形成除碳原子外含有1至4个选自氮原子、硫原子和氧原子的杂原子作为环的组成原子的5-或6-元杂环。上述杂环可以是芳族杂环或非芳族杂环。芳族杂环的实例包括(在描述为上述单环芳族杂环的那些之中)例如吡啶基、噻唑基、噁唑基、吡唑基、三唑基和噻吩基。非芳族杂环的实例包括(在上述单环非芳族杂环之中)5-或6-元的那些，例如四氢噻吩基、四氢呋喃基、吡咯啉基、吡咯烷基、咪唑啉基、咪唑烷基、噁唑啉基、噁唑烷基、吡唑啉基、吡唑烷基、噻唑啉基、噻唑烷基、四氢异噻唑基、四氢噁唑基、四氢异噁唑基、哌啶基、哌嗪基、四氢吡啶基、二氢吡啶基、二氢噻喃基、四氢嘧啶基和四氢哒嗪基。优选地，其是四氢呋喃或吗啉。当上述环被取代时，其可以被1至3个取代基取代，所述取代基可以相同或不同，且选自卤原子、硝基、氰基、羟基、氧代基、任选卤代的c1-6烷基、任选卤代的c1-6烷氧基、c3-10环烷基和c3-10环烷基-c1-6烷基。更具体地，环c优选是由下式表示的基团：其中rc1和rc4，可以相同或不同，是氢原子、任选卤代的c1-6烷基、氯原子、任选卤代的c1-6烷氧基或氟原子，并且rc2和rc3各自是氢原子。进一步具体地，环c优选是由下式表示的基团：其中rc1和rc4，可以相同或不同，是氢原子、甲基或氯原子，并且rc2和rc3各自是氢原子。l优选是-(cr4r5)n-y1-(cr6r7)m-y2-*其中*表示连接到环c；n是2或更大且4或更小的整数；m是1或更大且4或更小的整数；r4和r5，可以彼此相同或不同，各自是氢原子、卤原子、oh、任选取代的c1-6烷基或任选取代的c1-6烷氧基，或者r4和r5连接在一起以形成任选取代的c3-6环烷基，且多个r4或多个r5可以彼此相同或不同，并且相邻的r4或r5可以连接在一起以形成双键；r6和r7，可以彼此相同或不同，各自是氢原子、卤原子、oh、任选取代的c1-6烷基或任选取代的c1-6烷氧基，或者r6和r7连接在一起以形成任选取代的c3-6环烷基，且当m是2或更大时，多个r6或多个r7可以彼此相同或不同，并且相邻的r6或r7可以连接在一起以形成双键；y1和y2，可以相同或不同，是单键、氧原子或nr8，条件是当y1是单键时，m是1或4；并且r8是氢或任选取代的c1-6烷基。进一步优选地，l是由下式表示的任何基团：-cr4r5-cr4r5-cr4r5-cr4r5-cr6r7-*；-cr4r5-cr4r5-cr4r5-cr6r7-o-*；-cr4r5-cr4r5-cr4r5-o-cr6r7-*；和-cr4r5-cr4r5-o-cr6r7-cr6r7-*。更优选地，l是-ch2-ch2-ch2-ch2-ch2-*或-ch2-ch2-ch2-o-ch2-*。由式(i)表示的化合物(下文也称为化合物(i))的实例包括以下化合物a至d或其盐。[化合物a]化合物或其盐，其中：r1是oh；r2和r3，可以相同或不同，是氢原子或任选取代的c1-6烷基；x是c(＝o)；环a是可以具有一个或多个另外取代基的苯环；环b是可以具有一个或多个另外取代基的苯环；环c是任选取代的苯环；并且l是-cr4r5-cr4r5-cr6r7-cr6r7-cr6r7-cr6r7-*；-cr4r5-cr4r5-cr4r5-cr4r5-cr6r7-*；-cr4r5-cr4r5-cr4r5-cr6r7-o-*；-cr4r5-cr4r5-cr4r5-o-cr6r7-*；或-cr4r5-cr4r5-o-cr6r7-cr6r7-*。[化合物b]化合物或其盐，其中：r1是nhry；ry是任选取代的环状基团；r2和r3，可以相同或不同，是氢原子或任选取代的c1-6烷基；x是c(＝o)；环a是可以具有一个或多个另外取代基的苯环；环b是可以具有一个或多个另外取代基的苯环；环c是任选取代的苯环；并且l是-cr4r5-cr4r5-cr6r7-cr6r7-cr6r7-cr6r7-*；-cr4r5-cr4r5-cr4r5-cr4r5-cr6r7-*；-cr4r5-cr4r5-cr4r5-cr6r7-o-*；-cr4r5-cr4r5-cr4r5-o-cr6r7-*；或-cr4r5-cr4r5-o-cr6r7-cr6r7-*。[化合物c]化合物或其盐，其中：r1是oh；r2和r3，可以相同或不同，是氢原子或任选取代的c1-6烷基；x是c(＝o)；环a是可以具有一个或多个另外取代基的苯环；环b是可以具有一个或多个另外取代基的苯环；环c是由下式表示的基团：其中z1、z2、z4和z5全部是碳原子；并且在组合rc1和rc2或rc3和rc4中的一种中，所述两个基团可以相同或不同，是氢原子、或卤原子、硝基、氰基、羟基、任选卤代的c1-6烷基、任选卤代的c1-6烷氧基或c3-10环烷基；并且在另一种组合中，rc1、rc2、rc3和rc4中相邻的两个连接在一起以形成任选取代的环；并且l是-cr4r5-cr4r5-cr6r7-cr6r7-cr6r7-cr6r7-*；-cr4r5-cr4r5-cr4r5-cr4r5-cr6r7-*；-cr4r5-cr4r5-cr4r5-cr6r7-o-*；-cr4r5-cr4r5-cr4r5-o-cr6r7-*；或-cr4r5-cr4r5-o-cr6r7-cr6r7-*。[化合物d]化合物或其盐，其中：r1是ory；ry是任选取代的c1-6烷基；r2和r3，可以相同或不同，是氢原子或任选取代的c1-6烷基；x是c(＝o)；环a是可以具有一个或多个另外取代基的苯环；环b是可以具有一个或多个另外取代基的苯环；环c是任选取代的苯环；并且l是-cr4r5-cr4r5-cr6r7-cr6r7-cr6r7-cr6r7-*；-cr4r5-cr4r5-cr4r5-cr4r5-cr6r7-*；-cr4r5-cr4r5-cr4r5-cr6r7-o-*；-cr4r5-cr4r5-cr4r5-o-cr6r7-*；或-cr4r5-cr4r5-o-cr6r7-cr6r7-*。优选地，化合物(i)是化合物a或其盐。化合物(i)的具体实例包括实施例1至68的化合物及其盐。当化合物(i)是盐时，这种盐的实例包括金属盐、铵盐、与有机碱的盐、与无机酸的盐、与有机酸的盐和与碱性或酸性氨基酸的盐。金属盐的合适实例包括碱金属盐，例如钠盐和钾盐；碱土金属盐，例如钙盐、镁盐和钡盐；和铝盐。与有机碱的盐的合适实例包括与三甲胺、三乙胺、吡啶、甲基吡啶、2,6-二甲基吡啶、乙醇胺、二乙醇胺、三乙醇胺、环己胺、二环己胺和n,n'-二苄基乙二胺的盐。金属与无机酸的合适实例包括与盐酸、氢溴酸、硝酸、硫酸和磷酸的盐。与有机酸的盐的合适实例包括与甲酸、乙酸、三氟乙酸、邻苯二甲酸、富马酸、草酸、酒石酸、马来酸、柠檬酸、琥珀酸、苹果酸、甲磺酸、苯磺酸和对甲苯磺酸的盐。与碱性氨基酸的盐的合适实例包括与精氨酸、赖氨酸和鸟氨酸的盐，并且与酸性氨基酸的盐的合适实例包括与天冬氨酸和谷氨酸的盐。其中，优选的是药学上可接受的盐。例如，当化合物中包含酸性官能团时，其实例包括无机盐，例如碱金属盐(例如，钠盐、钾盐等)和碱土金属盐(例如，钙盐、镁盐、钡盐)、铵盐等，并且当化合物包含碱性官能团时，其实例包括与无机酸(如盐酸、氢溴酸、硝酸、硫酸和磷酸)的盐，或与有机酸(如乙酸、邻苯二甲酸、富马酸、草酸、酒石酸、马来酸、柠檬酸、琥珀酸、甲磺酸和对甲苯磺酸)的盐。当化合物(i)具有异构体(如互变异构体、对映体、立体异构体、区域异构体和旋转异构体)时，异构体中的一种及其混合物都涵盖在本发明化合物中。此外，当化合物(i)具有对映异构体时，从外消旋体中拆分的对映异构体也涵盖在化合物(i)中。化合物(i)可以是晶体，并且无论其仅具有一种晶形还是多种晶形的混合物，其都涵盖在化合物(i)中。化合物(i)可以是药学上可接受的共晶或共晶盐。在此，共晶或共晶盐是指由两种或更多种在室温下独特的固体组成的结晶材料，每种固体具有不同的物理性质(例如，结构、熔点、熔化热、吸湿性、溶解性和稳定性)。所述共晶或共晶盐可以通过本身已知的共结晶方法制备。化合物(i)可以是溶剂合物(例如，水合物)或非溶剂合物(例如，非水合物)，并且其任一种涵盖在化合物(i)中。此外，通过用2h(d)置换1h获得的氘化产物也涵盖在化合物(i)中。用同位素(例如，3h、11c、14c、18f、35s、125i)等标记或取代的化合物也涵盖在化合物(i)中。例如，用同位素标记或取代的化合物可以用作正电子发射断层扫描(pet)的示踪剂(pet示踪剂)，并且可以用于例如医学诊断的领域。下文中，将描述制备本发明化合物的方法。在以下制备方法的每个步骤中使用的成分和试剂以及获得的化合物可以呈其盐形式。这种盐的实例包括与上述本发明化合物的盐相同的盐等。当每个步骤中获得的化合物是游离化合物时，可以通过本身已知的方法将其转化为目标盐。另一方面，当每个步骤中获得的化合物是盐时，可以通过本身已知的方法将其转化为游离形式或另一种目标盐。每个步骤中获得的化合物可以保留在反应溶液中或在作为粗产物获得之后用于下一反应。或者，在每个步骤中获得的化合物可以根据常规方法通过分离方法(如浓缩、结晶、蒸馏、溶剂萃取、分馏和色谱)从反应混合物中分离和/或纯化。外消旋化合物可以使用用于纯化的手性柱分离成手性化合物。当用于每个步骤的成分和试剂化合物可商购获得时，可以原样使用商业产品。在每个步骤的反应中，反应时间可以根据使用的试剂和溶剂而不同，但是如果没有具体描述，则其通常是1分钟至7天，且优选是10分钟至8小时。在每个步骤的反应中，反应温度可以根据使用的试剂和溶剂而不同，但是如果没有具体描述，则其通常是-78℃至300℃，且优选是-78℃至150℃。在每个步骤的反应中，压力可以根据使用的试剂和溶剂而不同，但是如果没有具体描述，则其通常是1atm至20atm，且优选是1atm至3atm。在每个步骤的反应中，例如，可以使用微波合成装置，例如由biotage制造的initiator。反应温度可以根据使用的试剂和溶剂而不同，但是如果没有具体描述，则其通常是室温至300℃，且优选是50℃至250℃。反应时间可以根据使用的试剂和溶剂而不同，但是如果没有具体描述，则其通常是1分钟至48小时，且优选是1分钟至8小时。在每个步骤的反应中，如果没有具体描述，则试剂的使用量相对于底物是0.5当量至20当量，且优选是0.8当量至5当量。当试剂用作催化剂时，试剂的用量相对于底物是0.001当量至1当量，且优选是0.01当量至0.2当量。当试剂也充当反应溶剂时，试剂以溶剂量使用。在每个步骤的反应中，如果没有具体描述，则反应在无溶剂的情况下进行，或者在适当溶剂中以溶解或悬浮的状态进行。溶剂的具体实例包括实施例中所述的溶剂或以下溶剂：醇：甲醇、乙醇、叔丁醇、2-甲氧基乙醇等；醚：乙醚、二苯醚、四氢呋喃、1,2-二甲氧基乙烷等，环戊基甲基醚；芳族烃：氯苯、甲苯、二甲苯等；饱和烃：环己烷、己烷等；酰胺：n,n-二甲基甲酰胺、n-甲基吡咯烷酮等；卤代烃：二氯甲烷、二氯乙烷、四氯化碳等；腈：乙腈等；亚砜：二甲亚砜等；芳族有机碱：吡啶等；酸酐：乙酸酐等；有机酸：甲酸、乙酸、三氟乙酸等；无机酸：盐酸、硫酸等；酯：乙酸乙酯等；酮：丙酮、甲基乙基酮等；以及水。可以将上述溶剂中的两种或更多种以适当的使用比例混合。当在每个步骤的反应中使用碱时，例如，使用以下所示的碱或实施例中所述的碱：无机碱：氢氧化钠、磷酸钾、磷酸钠、氢氧化钾、氢氧化镁、碳酸钠、碳酸钙、碳酸铯、碳酸氢钠等；有机碱：三乙胺、二乙胺、吡啶、4-二甲基氨基吡啶、n,n-二甲基苯胺、1,4-二氮杂双环[2.2.2]辛烷、1,8-二氮杂双环[5.4.0]-7-十一碳烯、咪唑、哌啶、三甲基硅醇钾等；金属醇盐；乙醇钠、叔丁醇钾等；碱金属氢化物：氢化钠等；金属氨化物：氨基钠、二异丙基氨基锂、六甲基二硅基氨基锂等；以及有机锂：正丁基锂等。当在每个步骤的反应中使用酸或酸性催化剂时，例如，使用以下所示的酸或酸性催化剂或实施例中所述的酸或酸性催化剂：无机酸：盐酸、硫酸、硝酸、氢溴酸、磷酸等；有机酸：乙酸、三氟乙酸、柠檬酸、对甲苯磺酸、10-樟脑磺酸等；以及路易斯酸：三氟化硼-乙醚复合物、碘化锌、无水氯化铝、无水氯化锌、氯化钛、无水氯化铁等。每个步骤的反应根据本身已知的方法进行，所述方法例如以下文献中描述的方法：thefifthseriesofexperimentalchemistry，第13至19卷(由thechemicalsocietyofjapan编)；thenewexperimentalchemistry，第14至15卷(由thechemicalsocietyofjapan编)；fineorganicchemistry，修订第2版(l.f.tietze，th.eicher，nankodoco.，ltd.)；organicnamereactions；thereactionmechanismandessence，修订版(hideotogo，kodansha)；organicsyntheses集合卷i至vii(johnwiley&sonsinc.)；modernorganicsynthesisinthelaboratoryacollectionofstandardexperimentalprocedures(由jiejackli撰写，由oxforduniversity出版)；comprehensiveheterocyclicchemistryiii，第1卷至第14卷(elsevier,inc.)；strategicapplicationsofnamedreactionsinorganicsynthesis(由kiyoshitomioka翻译，由kagakudojin出版)；comprehensiveorganictransformations(vchpublishersinc.)，1989年出版等，或实施例中描述的方法。当在每个步骤中进行水解反应时，使用酸或碱作为试剂。另外，在进行叔丁酯的酸水解反应时，可以添加甲酸、三乙基硅烷等以减少性地捕获副生成的叔丁基阳离子。当在每个步骤中进行酯化反应、酰胺化反应或脲形成反应时，使用的试剂的实例包括酰基卤化物形式，如酰氯和酰溴；和呈酸酐形式的活化羧酸、活性酯、硫酸酯等。羧酸活化剂的实例包括基于碳二亚胺的缩合剂，如1-乙基-3-(3-二甲基氨基丙基)碳二亚胺盐酸盐(wscd)；基于三嗪的缩合剂，如4-(4,6-二甲氧基-1,3,5-三嗪-2-基)-4-甲基吗啉鎓氯化物-n-水合物(dmt-mm)；基于碳酸酯的缩合剂，如1,1-羰基二咪唑(cdi)；二苯基磷酰基叠氮化物(dppa)；苯并三唑-1-基氧基-三二甲基氨基鏻盐(bop试剂)；2-氯-1-甲基-吡啶鎓碘化物(mukaiyama试剂)；亚硫酰氯；卤代甲酸低级烷基酯，如氯甲酸乙酯；o-(7-氮杂苯并三唑-1-基)-n,n,n',n’-四甲基脲鎓六氟磷酸盐(hatu)；1-[双(二甲基氨基)亚甲基]-1h-苯并三唑鎓3-氧化物四氟硼酸盐(tbtu)；硫酸；及其组合。当使用基于碳二亚胺的缩合剂时，可以将添加剂(如1-羟基苯并三唑(hobt)、n-羟基琥珀酰亚胺(hosu)和二甲基氨基吡啶(dmap))进一步添加到反应中。当在每个步骤中进行烷基化反应时，使用作为试剂的亲电子试剂，如卤代烷基或任选取代的磺酰基氧基(例如，甲磺酰基氧基、乙磺酰基氧基、三氟甲磺酰基氧基、苯磺酰基氧基、对甲苯磺酰基氧基等)，和亲核试剂(例如，胺、醇、与吸电子基团相邻的活性亚甲基化合物等)和碱(例如，有机碱、金属醇盐、无机碱等)。另外，烷基化也可以在将醇转化为活性酯之后，在甲硅烷基烯醇醚和酸(如1,1,1-三氟-n-[(三氟甲基)磺酰基]甲磺酰胺的存在下进行。此外，烷基化也可以在醇、甲硅烷基烯醇醚和路易斯酸的存在下进行。在每个步骤中，官能团的保护或脱保护反应根据本身已知的方法进行，所述方法例如以下文献中描述的方法："protectivegroupsinorganicsynthesis，第4版"(由theodoraw.greene，peterg.m.wuts撰写),wiley-interscience，2007年出版；"protectinggroups，第3版"(由p.j.kocienski撰写),thieme，2004年出版等，或实施例中所述的方法。醇等的羟基和酚羟基的保护基的实例包括醚保护基，如甲氧基甲基醚、苄基醚、叔丁基二甲基甲硅烷基醚和四氢吡喃基醚；羧酸酯保护基，如乙酸酯；磺酸酯保护基，如甲磺酸酯；和碳酸酯保护基，如碳酸叔丁基酯。醛的羰基的保护基的实例包括缩醛保护基，如二甲基缩醛；和环状缩醛保护基，如1,3-二噁烷。酮的羰基的保护基的实例包括缩酮保护基，如二甲基缩酮；环状缩酮保护基，如1,3-二噁烷；肟保护基，如o-甲基肟；和腙保护基,如n,n-二甲基腙。羧基的保护基的实例包括酯保护基，如甲酯；和酰胺保护基，如n,n-二甲基酰胺。硫醇的保护基的实例包括醚保护基，如苄基硫醚；和酯保护基，如硫代乙酸酯、硫代碳酸酯和硫代氨基甲酸酯。氨基和芳族杂环(如咪唑、吡咯、吲哚)的保护基的实例包括氨基甲酸酯保护基，如氨基甲酸苄酯和氨基甲酸叔丁酯；酰胺保护基，如乙酰胺等；烷基胺保护基，如n-三苯基甲基胺等；和磺酰胺保护基，如甲磺酰胺。保护基可以通过本身已知的方法去除，所述方法例如使用酸、碱、紫外线、肼、苯基肼、n-甲基二硫代氨基甲酸钠、四丁基氟化铵、乙酸钯或三烷基甲硅烷基卤化物(例如，三甲基甲硅烷基碘、三甲基甲硅烷基溴)的方法，还原方法等。在将烷基酯化合物转化为羧酸化合物时，可以使用强碱(三甲基甲硅烷醇钾)、氢-钯催化剂或零价钯催化剂进行转化。当在每个步骤中进行偶联反应时，使用的金属催化剂的实例包括钯化合物，如乙酸钯(ii)、四(三苯基膦)钯(0)、二氯双(三苯基膦)钯(ii)、二氯双(三乙基膦)钯(ii)、三(二亚苄基丙酮)二钯(0)和1,1'-双(二苯基膦基)二茂铁氯化钯(ii)；镍化合物，如四(三苯基膦)镍(0)；铑化合物，如氯(1,5-环辛二烯)铑(i)(二聚体)和三(三苯基膦)氯化铑(iii)；钴化合物；铜化合物，如氧化铜和碘化亚铜(i)；和铂化合物。另外，可以将膦配体添加到反应中，并且这种膦的实例包括三苯基膦、1,1'-双(二苯基膦基)二茂铁和三邻甲苯基膦。此外，可以将碱添加到反应中，并且这种碱的实例包括有机碱、无机碱等。当在每个步骤中进行硼酸化(boration)反应时，使用的金属催化剂的实例包括钯化合物，如四(三苯基膦)钯(0)、三(二亚苄基丙酮)二钯(0)和1,1'-双(二苯基膦基)二茂铁氯化钯(ii)。此外，可以将碱添加到反应中，并且这种碱的实例包括有机碱、无机碱等。另外，硼源的实例包括频哪醇二硼烷。此外，可以使用乙酸铵和高碘酸钠作为试剂将硼酸酯基团转化为硼酸基团。当在每个步骤中进行氰化反应时，使用的金属催化剂的实例包括钯化合物，如乙酸钯、四(三苯基膦)钯(0)、三(二亚苄基丙酮)二钯(0)和1,1'-双(二苯基膦基)二茂铁氯化钯(ii)；和氰化物，如氰化钠、氰化锌和氰化铜。另外，可以将膦配体(如1,1'-双(二苯基膦基)二茂铁)或锌粉添加到反应中。化合物(i)可以通过例如以下方法制备。制备方法1化合物(i)的r1分别是羟基、ory和nhry的化合物(ia)、化合物(ib)和化合物(ic)可以通过以下方法制备。其中re表示任选取代的c1-6烷基(例如，甲基、乙基、丙基、异丙基、丁基、叔丁基)、烯丙基或苄基，并且其他符号如上定义。制备方法2化合物(id)的x为c(＝o)的化合物(ie)可以通过以下方法制备。其中rd表示任选取代的c1-6烷基(例如，甲基、乙基、丙基、异丙基、丁基、叔丁基)、烯丙基或苄基；rf表示叔丁氧基或苄氧基；并且其他符号如上定义。制备方法3化合物(if)的r2和r3是氢的化合物(ii)可以通过以下方法制备。其中x1表示氯原子、溴原子、碘原子、任选取代的磺酰基氧基(例如，甲磺酰基氧基、乙磺酰基氧基、三氟甲磺酰基氧基、苯磺酰基氧基、对甲苯磺酰基氧基等)；b1表示硼基团(例如，三氟硼酸钾(-bf3k)、硼酸基团(-b(oh)2)、硼酸酯基团(-b(or')2，其中r'表示c1-6烷基)或其环状基团(例如，4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧杂硼杂环戊烷-2-基等)；并且其他符号如上定义。制备方法4化合物(il)可以通过以下方法制备。其中，式中的符号如上定义。制备方法5化合物(ij)可以通过以下方法制备。其中，式中的符号如上定义。制备方法6化合物(ij)的l是-cr4r5-cr4r5-cr4r5-o-cr6r7-*的化合物(iq)可以通过以下方法制备。其中，式中的符号如上定义。制备方法7化合物(if)可以通过以下方法制备。其中，式中的符号如上定义。另外，在由化合物(i)的成分化合物和/或制备中间体制备化合物(i)的步骤中，如果需要，化合物(i)可以通过单独地进行还原反应、氧化反应、维蒂希(wittig)反应、霍纳-埃蒙斯(horner-emmons)反应、保护反应、亲核芳族取代反应、与负碳离子的亲核加成反应、格利雅(grignard)反应、叠氮化反应、还原胺化反应、克莱森(claisen)重排反应、光延(mitsunobu)反应、沃尔齐格勒(wohl-ziegler)反应、磺酸酯酯化反应、施陶丁格(staudinger)反应、羟基的卤化反应、脱水反应、环化反应或闭环复分解反应，或者通过进行它们中的两种或更多种的组合来合成，这取决于化合物(i)可能具有的各种取代基。当在每个步骤中进行还原反应时，使用的还原剂的实例包括铁；金属氢化物，如氢化铝锂、三乙酰氧基硼氢化钠、氰基硼氢化钠、二异丁基氢化铝(dibal-h)、硼氢化钠和四甲基铵三乙酰氧基硼氢化物；硼烷，如硼烷四氢呋喃复合物；雷尼镍；雷尼钴；pd/c；pto2；锌；氢；甲酸；和三乙基硅烷。当碳-碳双键或三键被还原时，还原反应可以通过使用催化剂(如钯-碳、lindlar催化剂等)的方法进行。当硝基被还原时，还原反应也可以通过使用铁和氯化铵进行。当氰基被还原时，还原反应也可以通过使用上述还原剂和次膦酸钠进行。当羧酸被还原时，还原反应也可以通过在用氯甲酸异丁酯等制备混合酸酐后，使用硼氢化钠进行。所述步骤可以通过使用仅一种试剂进行，或者通过使用两种或更多种试剂的组合进行。当在每个步骤中进行氧化反应时，使用的氧化剂的实例包括过酸，如间氯过苯甲酸(mcpba)、过氧化氢和叔丁基过氧化氢；高氯酸盐，如四丁基高氯酸铵；氯酸盐，如氯酸钠；亚氯酸盐，如亚氯酸钠；过碘酸盐，如过碘酸钠；高价碘试剂，如亚碘酰苯；具有锰的试剂，如二氧化锰和高锰酸钾；铅类，如四乙酸铅；具有铬的试剂，如氯铬酸吡啶盐(pcc)、重铬酸吡啶盐(pdc)和琼斯试剂(jonesreagent)；卤素化合物，如n-溴琥珀酰亚胺(nbs)；氧；臭氧；三氧化硫-吡啶复合物；草酰氯-二甲亚砜、四氧化锇、二氧化硒；和2,3-二氯-5,6-二氰基-1,4-苯醌(ddq)。当在每个步骤中进行维蒂希反应时，使用的维蒂希试剂的实例包括亚烷基正膦。亚烷基正膦可以通过本身已知的方法制备，例如，通过使鏻盐与强碱反应。当在每个步骤中进行霍纳-埃蒙斯反应时，使用的试剂的实例包括膦酰基乙酸酯，如二甲基膦酰基乙酸甲酯和二乙基膦酰基乙酸乙酯；和碱，如碱金属氢化物和有机锂。当在每个步骤中进行亲核芳族取代反应时，对于试剂，使用亲核试剂(例如，胺)和碱(例如，无机碱、有机碱等)。当在每个步骤中进行与负碳离子的亲核加成反应、与负碳离子的亲核1,4-加成反应(迈克尔(michael)加成反应)或与负碳离子的亲核取代反应时，用于产生负碳离子的碱的实例包括有机锂、金属醇盐、无机碱和有机碱。当在每个步骤中进行格利雅反应时，格利雅试剂的实例包括芳基卤化镁，如苯基溴化镁；和烷基卤化镁，如甲基溴化镁。格利雅试剂可以通过本身已知的方法制备，例如，通过使烷基卤或芳基卤与金属镁在作为溶剂的乙醚或四氢呋喃中反应制备。当在每个步骤中进行醇、烷基卤化物或磺酸酯的叠氮化反应时，使用的叠氮化试剂的实例包括二苯基磷酰基叠氮化物(dppa)、三甲基甲硅烷基叠氮化物和叠氮化钠。例如，当使醇叠氮化时，可以通过使用二苯基磷酰基叠氮化物和1,8-二氮杂二环[5,4,0]十一碳-7-烯(dbu)的方法、使用三甲基甲硅烷基叠氮化物和路易斯酸的方法等进行。在每个步骤中进行还原胺化反应的情况下，使用的还原剂的实例包括三乙酰氧基硼氢化钠、氰基硼氢化钠、氢和甲酸。当底物是胺化合物时，除了多聚甲醛外，使用的羰基化合物的实例包括醛(如乙醛)和酮(如环己酮)。当底物是羰基化合物时，使用的胺的实例包括氨；伯胺，如甲基胺；和仲胺，如二甲基胺。当在每个步骤中进行光延反应时，使用偶氮二羧酸酯(例如，偶氮二甲酸二乙酯(dead)、偶氮二甲酸二异丙酯(diad)等)和三苯基膦作为试剂。当在每个步骤中进行沃尔齐格勒反应时，使用的卤化剂的实例包括n-碘代琥珀酰亚胺、n-溴代琥珀酰亚胺(nbs)、n-氯代琥珀酰亚胺(ncs)、溴和磺酰氯。此外，所述反应可以通过将热、光、自由基引发剂(如过氧化苯甲酰和偶氮二异丁腈)添加到反应中加速。当在每个步骤中进行羟基的卤化反应时，使用的卤化剂的实例包括氢卤酸和无机酸的酰基卤；具体地，盐酸、亚硫酰氯和三氯氧磷用于氯化，并且48％氢溴酸用于溴化。另外，可以使用通过三苯基膦和四氯化碳、四溴化碳等之间的作用由醇获得烷基卤化物形式的方法。或者，也可以使用通过两步反应过程合成烷基卤化物形式的方法，所述两步反应包括将醇转化为磺酸酯，并使其与溴化锂、氯化锂或碘化钠反应。当在每个步骤中进行磺酸酯酯化反应时，使用的磺酰化剂的实例包括甲磺酰氯、对甲苯磺酰氯、甲磺酸酐和对甲苯磺酸酐。当在每个步骤中进行脱水反应时，使用的脱水剂的实例包括硫酸、五氧化二磷、三氯氧磷、n,n'-二环己基碳二亚胺、氧化铝和多磷酸。当在每个步骤中进行环化反应时，使用亚硝酸钠作为试剂，并且使用酸性溶剂(如乙酸和盐酸)作为溶剂。当在每个步骤中进行施陶丁格反应时，试剂的实例包括膦(如三苯基膦)和水。当在每个步骤中进行闭环复分解反应时，对于使用的金属催化剂，使用钌化合物(如格拉布斯(grubbs)1代催化剂、格拉布斯2代催化剂、格拉布斯-荷维达(grubbs-hoveyda)2代催化剂)。当在每个步骤中进行克莱森重排反应时，所述反应可以通过加热由各成分和溶剂形成的反应溶液来进行。当在每个步骤中进行与负碳离子的亲核加成反应、与负碳离子的亲核1,4-加成反应(迈克尔加成反应)或与负碳离子的亲核取代反应时，用于产生负碳离子的碱的实例包括有机锂、金属醇盐、无机碱和有机碱。化合物(i)的成分化合物和/或制备中间体可以呈盐形式，并且尽管对它们没有特别的限制，只要可以实现反应即可，例如，使用与化合物(i)等可以形成的盐相同的盐等。在化合物(i)的成分化合物和/或制备中间体中，可以产生构型异构体(e，z型)，并且在产生构型异构体(e，z型)的时间点，可以通过常规分离方法(如萃取、重结晶、蒸馏和色谱)将它们分离和纯化，以制备纯化合物。另外，双键的异构化可以根据thenewexperimentalchemistry，第14卷(由thechemicalsocietyofjapan编)，第251至253页；thefourthseriesofexperimentalchemistry，第19卷(由thechemicalsocietyofjapan编)，第273至274页中描述的方法及其等同方法通过加热、酸催化剂、过渡金属络合物、金属催化剂、自由基物质催化剂、光辐射、强碱催化剂等进行，以获得相应的纯异构体。当通过上述反应获得游离形式的目标化合物时，可以根据常规方法将其转化为盐，并且当获得盐形式的目标化合物时，可以根据常规方法将其转化为游离形式或另一种盐。如此获得的化合物(i)可以通过任何已知的方法(例如溶剂转换(solventtransition)、浓缩、溶剂萃取、分馏、结晶、重结晶、色谱等)从反应溶液中分离或纯化。如此获得的化合物(i)、其他反应中间体及其成分化合物可以根据本身已知的方法，例如通过使用方法(如萃取、浓缩、中和、过滤、蒸馏、重结晶、柱色谱、薄层色谱、制备型高效液相色谱(制备型hplc)和中压制备型液相色谱(中压制备型lc))从反应混合物中分离或纯化。化合物(i)可以呈盐的形式，并且化合物(i)的盐可以根据本身已知的方法制备。例如，当化合物(i)是碱性化合物时，其可以通过添加无机酸或有机酸来制备，或者当化合物(i)是酸性化合物时，其可以通过添加有机碱或无机碱来制备。当化合物(i)是溶剂合物(例如，水合物)时，可以在使成分化合物在适当溶剂中反应后，通过各种方法(如蒸馏和结晶)从反应混合物中分离目标化合物的溶剂合物。通过升温、干燥等使溶剂合物脱溶剂化转换，可以制备非溶剂合物。当化合物(i)可以具有对映体时，个别对映体及其混合物当然都涵盖在本发明的范围内，并且如果需要，这些异构体可以经受光学拆分或可以根据本身已知的方法个别地制备。当化合物(i)作为构型异构体、非对映异构体、构象异构体等存在时，如果需要，它们可以根据上述分离或纯化方法分离。另外，当化合物(i)是外消旋体时，其可以根据常规光学拆分方法分离成s-形式和r-形式。当化合物(i)具有立体异构体时，本发明涵盖单一立体异构体及其混合物。化合物(i)可以是前药。前药是指在体内的生理条件下，由于与酶、胃酸等的反应而转化为化合物(i)的化合物，即经历酶氧化、还原、水解等转化为化合物(i)的化合物和由于胃酸等而经历水解等转化为化合物(i)的化合物。化合物(i)的前药的实例包括通过使化合物(i)中的氨基进行酰化、烷基化或磷酸化而获得的化合物(例如，通过使化合物(i)中的氨基进行二十烷酰化(eicosanoylate)、丙氨酰化(alanylate)、戊基氨基羰基化、(5-甲基-2-氧代-1,3-二氧杂环戊烯-4-基)甲氧基羰基化、四氢呋喃化、吡咯烷基甲基化、新戊酰基氧基甲基化、叔丁基化等获得的化合物)；通过使化合物(i)中的羟基进行酰化、烷基化、磷酸化或硼酸化而获得的化合物(例如，通过使化合物(i)中的羟基进行乙酰化、棕榈酰化(palmitoylate)、丙酰化、新戊酰化、琥珀酰化(succinylate)、富马酰化(fumarylate)、丙氨酰化、二甲基氨基甲基羰基化等获得的化合物)；和通过使化合物(i)中的羧基进行酯化或酰胺化而获得的化合物(例如，通过使化合物(i)中的羧基进行乙基酯化、苯基酯化、羧基甲基酯化、二甲基氨基甲基酯化、新戊酰基氧基甲基酯化、乙氧基羰基氧基乙基酯化、酞基酯化、(5-甲基-2-氧代-1,3-二氧杂环戊烯-4-基)甲基酯化、环己基氧基羰基乙基酯化、甲基酰胺化等获得的化合物)。这些化合物可以根据已知的方法由化合物(i)制备。另外，化合物(i)的前药也可以是如在"pharmaceuticalresearchanddevelopment"，第7卷，designofmolecules，第163-198页，1990年由hirokawashoten出版中所述在生理条件下转化为化合物(i)的物质。化合物(i)或其前药(下文中可能简单缩写为本发明化合物)可以具有优异的体内nrf2活化活性，并且可以用作与氧化应激相关的疾病的预防剂或治疗剂。预期本发明化合物在药代动力学(例如，口服吸收性、血液中的药物半衰期、脑内转移性、代谢稳定性)方面优异，并且具有低毒性(例如，急性毒性、慢性毒性、遗传毒性、生殖毒性、心脏毒性、药物相互作用、致癌性)，并且可以作为没有改变的药物或作为通过混合本发明化合物与药学上可接受的载体等形成的药物组合物安全地通过口服或胃肠外给药到哺乳动物(例如，人、猴、牛、马、猪、小鼠、大鼠、仓鼠、兔、猫、狗、绵羊、山羊)。“胃肠外”给药的实例包括舌下、静脉内、肌内、皮下、器官内、鼻内、皮内、滴注、脑内、直肠内、阴道内、腹膜内和肿瘤内给药、肿瘤附近给药等，以及直接给药到病变。据信本发明化合物具有固定的构象，因为其具有大环结构，并且具有优异的nrf2活化活性，并且因此其可以在预防或治疗与氧化应激相关和由氧化应激引起的疾病方面表现出有效性，所述疾病例如肝病(例如，肝炎(例如，非酒精性脂肪性肝炎、脂肪肝、酒精性肝炎、乙型肝炎、丙型肝炎、肝静脉闭塞性疾病)、肝硬化、胆管疾病(例如，原发性硬化性胆管炎(psc))、心血管疾病(例如，心力衰竭、肺动脉高压、心肌梗塞、动脉硬化、心绞痛、脑梗死、脑出血、主动脉瘤、主动脉夹层、肾硬化(例如，高血压性肾硬化)、外周动脉疾病(pad)、闭塞性动脉硬化、心律失常)、肺病(例如，慢性阻塞性肺疾病(copd)、特发性肺纤维化(ipf)、囊性纤维化、哮喘、肺炎、吸入性肺炎、间质性肺炎、呼吸道感染、急性肺损伤、急性呼吸窘迫综合征(ards)、α1-抗胰蛋白酶缺乏症)、肾病(例如，慢性肾病(ckd)、糖尿病肾病(dkd)、急性肾损伤(aki)、肾小球肾炎、肾盂肾炎、间质性肾炎、肾小球硬化、肾病综合征、狼疮性肾炎、阿尔波特综合征、iga肾病、多囊肾)、中枢神经系统疾病(例如，帕金森氏病、阿尔茨海默氏病、痴呆、脑中风、肌萎缩性侧索硬化(als)、脊髓小脑变性(scd)、聚谷氨酰胺疾病、朊病毒病、亨廷顿氏病、脑外伤、癫痫、自闭症、抑郁症、肾上腺皮质营养不良)、线粒体病(例如，弗里德赖希运动共济失调、线粒体肌病)、炎性疾病(例如，多发性硬化症、慢性风湿病、系统性红斑狼疮)、sjoegren综合征、硬皮病、自身免疫性肝炎、1型糖尿病、溃疡性结肠炎、克罗恩病、炎性肠病(ibd)、脊椎炎、花粉症、胶原蛋白疾病)、与生活方式有关的疾病(例如，糖尿病、高脂血症、肥胖、高血压、高胆固醇血症)及其并发症(例如，糖尿病性视网膜病、dkd、糖尿病性神经病)、镰状细胞病、地中海贫血、贫血(例如，再生障碍性贫血、溶血性贫血)、癌症(例如，肝癌、肺癌、肾癌、结肠癌、黑素瘤、髓母细胞瘤、神经母细胞瘤、白血病)、恶病质、胃肠道疾病(例如，功能性胃肠道病症、胃溃疡、反流性食管炎、胰腺炎)、内分泌疾病(例如，库欣综合征(cushingsyndrome)、桥本病(hashimotodisease))、眼病(例如，与年龄有关的黄斑变性、角膜内皮病症、fuchs内皮角膜营养不良(fecd)、眼睛发炎、眼痛、早产儿视网膜病变、白内障、干眼)、皮肤病(例如，牛皮癣、皮炎、放射性皮炎、大疱性表皮松解症、特应性皮炎、口腔炎)、伤口愈合失败、骨病(例如，骨质疏松症、全身性骨病、骨折)、病毒感染(例如，hiv病毒、巨细胞病毒、呼吸道合胞病毒、流感病毒)、重金属中毒(例如，铅中毒、汞中毒)、农药中毒(例如，百草枯中毒、有机磷中毒)、药物诱发的病症(例如，药物诱发的肾脏病症、药物诱发的肝病(例如，对乙酰氨基酚引起的肝脏病症)、药物诱发的肺病、骨科疾病(例如，腰痛、坐骨神经痛、椎间盘移位、颈部疼痛、肩膀僵硬)、疼痛(例如，纤维肌痛、神经性疼痛)、器官移植和手术后的缺血-再灌注损伤和休克、衰老、早衰、运动过度(例如，肌肉减少症)、泌尿系统疾病(例如，排尿障碍)、牙科疾病(例如，牙周病)、耳鼻喉疾病(例如，听力障碍)、高原反应、慢性疲劳综合症和头发稀疏。另外，本发明化合物可以通过与免疫抗癌剂(例如，免疫检查点抑制抗体)组合使用表现出癌症治疗的效果和改善存活率的效果的增强。此外，其可以表现出再生促进活性(例如，肝切除术后的肝再生促进剂)。特别地，本发明化合物基于其nrf2活化活性可以用作肝病(例如，非酒精性脂肪性肝炎(nash)、酒精性肝炎、药物诱发的肝病)、胆管疾病(例如，原发性硬化性胆管炎(psc))、心血管病(例如，心力衰竭或肺动脉高压)、肺病(例如，慢性阻塞性肺病(copd))、肾病(例如，慢性肾病(ckd)或急性肾损伤(aki))、对乙酰氨基酚中毒、中枢神经系统疾病(例如，帕金森氏病、阿尔茨海默氏病、脑中风)、线粒体病(例如，弗里德赖希运动共济失调、线粒体肌病)、炎性疾病(例如，多发性硬化、炎性肠病(ibd))、镰状细胞病等的预防剂或治疗剂。本发明化合物的剂量根据给药途径、症状等变化。例如，对于肝炎患者(成人，体重40至80kg，例如60kg)的口服给药，剂量为例如0.001至1000mg/kg体重/天，优选0.01至100mg/kg体重/天，且进一步优选0.1至10mg/kg体重/天。所述量可以每天一至三份给药。含有本发明化合物的药物可以作为本发明化合物单独使用，或者作为药物组合物使用，所述药物组合物通过根据本身已知的制备药物制剂的方法(例如，日本药典中描述的方法)将本发明化合物与药学上可接受的载体混合而形成。含有本发明化合物的药物可以以例如片剂(包括糖衣片剂、薄膜包衣片剂、舌下片剂、口腔崩解片剂、含服片剂等)、丸剂、散剂、颗粒剂、胶囊剂(包括软胶囊、微胶囊)、锭剂、糖浆、液体、乳液、悬浮液、释控制剂(例如，速释制剂、缓释制剂、缓释微胶囊)、气溶胶、薄膜(例如，口腔崩解薄膜、口腔粘性薄膜)、注射剂(例如，皮下注射剂、静脉注射剂、肌内注射剂、腹膜内注射剂)、滴注剂、透皮吸收型制剂、软膏、洗剂、贴片、栓剂(例如，直肠栓剂、阴道栓剂)、颗粒、鼻腔制剂、肺部制剂(吸入剂)、滴眼剂等形式，经口或胃肠外(例如，静脉内、肌内、皮下、器官内、鼻内、皮内、滴注、脑内、直肠内、阴道内和腹膜内给药和向病灶给药)安全地给药。对于上述“药学上可接受的载体”，使用常规用作制剂材料(起始材料)的各种有机或无机载体。例如，赋形剂、润滑剂、粘合剂、崩解剂等用于固体制剂，并且溶剂、溶解助剂、悬浮剂、等渗剂、缓冲剂、安抚剂等用于液体制剂。另外，根据需要，也可以使用制剂添加剂，如防腐剂、抗氧化剂、着色剂和甜味剂。赋形剂的实例包括乳糖、白糖、d-甘露糖醇、淀粉、玉米淀粉、结晶纤维素和轻质无水硅酸。润滑剂的实例包括硬脂酸镁、硬脂酸钙、滑石和胶态二氧化硅。粘合剂的实例包括结晶纤维素、白糖、d-甘露糖醇、糊精、羟丙基纤维素、羟丙基甲基纤维素、聚乙烯吡咯烷酮、淀粉、蔗糖、明胶、甲基纤维素和羧甲基纤维素钠。崩解剂的实例包括淀粉、羧甲基纤维素、羧甲基纤维素钙、羧甲基淀粉钠和l-羟丙基纤维素。溶剂的实例包括注射用水、醇、丙二醇、聚乙二醇、芝麻油、玉米油和橄榄油。溶解助剂的实例包括聚乙二醇、丙二醇、d-甘露糖醇、苯甲酸苄酯、乙醇、三氨基甲烷、胆固醇、三乙醇胺、碳酸钠和柠檬酸钠。助悬剂的实例包括表面活性剂，如硬脂基三乙醇胺、月桂基硫酸钠、月桂基氨基丙酸、卵磷脂、苯扎氯铵、苄索氯铵和单硬脂酸甘油酯；和亲水性聚合物，如聚乙烯醇、聚乙烯吡咯烷酮、羧甲基纤维素钠、甲基纤维素、羟甲基纤维素、羟乙基纤维素和羟丙基纤维素。等渗剂的实例包括葡萄糖、d-山梨糖醇、氯化钠、甘油和d-甘露糖醇。缓冲剂的实例包括磷酸盐、乙酸盐、碳酸盐和柠檬酸盐的缓冲溶液。安抚剂的实例包括苯甲醇。防腐剂的实例包括对羟基苯甲酸酯、氯丁醇、苯甲醇、苯乙醇、脱氢乙酸和山梨酸。抗氧化剂的实例包括亚硫酸盐、抗坏血酸、α-生育酚。药物组合物可以根据常规方法通过以相对于制剂总量通常0.01至100％(w/w)且优选0.1至95％(w/w)的比例添加本发明化合物来制备，但是所述比例取决于剂型、给药方法、载体等变化。本发明化合物可以与另一种活性成分(下文缩写为伴药(concomitantdrug))组合使用。作为伴药，可以取决于作为治疗目标的疾病而适当地配混可能具有预防和/或治疗氧化应激疾病的效果的化合物或其盐。可能具有预防和/或治疗氧化应激疾病的效果的化合物或其盐的实例包括强心剂，如地高辛；β激动剂，如多巴酚丁胺；β抑制剂，如卡维地洛(carvedilol)；血管扩张药，如硝酸甘油、前列环素和利奥西呱(riociguat)；血管紧张素转换酶抑制剂，如雷米普利；血管紧张素ii受体拮抗剂，如坎地沙坦(candesartan)；利尿药，如氢氯噻嗪和呋塞米(furosemide)；钙受体拮抗剂，如氨氯地平；盐皮质激素受体拮抗剂，如依普利农(eplerenone)；内皮素受体拮抗剂，如波生坦；抗凝药，如利伐沙班；抗血小板药，如氯吡格雷；抗糖尿病药，如二甲双胍、阿格列汀、吡格列酮和伊普列净；血脂异常改善药物，如阿托伐他汀、非诺贝特(fenofibrate)、依折麦布(ezetimibe)和烟酸；消炎药，如罗氟司特；肾上腺素β-2受体激动剂，如沙丁胺醇；甾体制剂；多巴胺前体，如左旋多巴；单胺氧化酶b抑制剂，如司来吉兰(selegiline)；和抗胆碱药物，如比哌立登(biperiden)。伴药的其他实例包括免疫检查点抑制剂，如抗pd-1抗体、抗pd-l1抗体和抗ctla-4抗体。通过将本发明化合物与伴药组合，可以实现优异的效果，例如：(1)与本发明化合物或伴药的单一给药相比，剂量可以减少；(2)可以取决于患者的症状(轻度症状、重度症状等)而选择与本发明化合物组合的药物；(3)通过选择具有与本发明化合物不同的作用机制的伴药，可以将治疗持续时间设定得长；(4)通过选择具有不同于本发明化合物的作用机制的伴药，可以设计持续的治疗效果；以及(5)通过组合使用本发明化合物和伴药可以提供协同效应。在下文中，将本发明化合物与伴药组合使用称为“根据本发明的组合药剂”。在使用根据本发明的组合药剂时，对本发明化合物和伴药的给药时间没有限制，并且本发明化合物或其药物组合物和伴药或其药物组合物可以同时给药到给药对象，或者可以在有时间差的情况下给药。伴药的剂量可以根据临床使用的剂量来确定，并且可以取决于给药对象、给药途径、疾病、组合等而适当地选择。根据本发明的组合药剂的给药模式不受特别限制，并且只要本发明化合物和伴药在给药时组合便足够。这种给药模式的实例包括(1)给予通过同时配制本发明化合物和伴药而获得的单一制剂，(2)通过相同的给药途径同时给予通过单独配制本发明化合物和伴药获得的两种制剂，(3)通过相同的给药途径但在有时间差的情况下给予通过单独配制本发明化合物和伴药获得的两种制剂，(4)通过不同的给药途径同时给予通过单独配制本发明化合物和伴药获得的两种制剂，(5)通过不同的给药途径且在有时间差的情况下给予通过单独配制本发明化合物和伴药获得的两种制剂(例如，以所述顺序或相反顺序给予本发明化合物和伴药)，等等。根据本发明的组合药剂具有低毒性。例如，可以根据已知方法将本发明化合物或(和)上述伴药与药理学上可接受的载体混合以制备药物组合物，例如片剂(包括糖衣片剂和薄膜包衣片剂)、散剂、颗粒剂、胶囊剂(包括软胶囊)、液体、注射剂、栓剂、缓释剂等。这些组合物可以安全地经口或胃肠外给药(例如，局部、直肠、静脉内给药)。注射剂可以经静脉内、肌内、皮下或通过器官内给药或直接给药到病变来给药。可以用于制备根据本发明的组合药剂的药理学上可接受的载体的实例包括常规用作制剂材料的多种有机或无机载体物质。例如，赋形剂、润滑剂、粘合剂和崩解剂可以用于固体制剂。对于液体制剂，可以使用溶剂、溶解助剂、悬浮剂、等渗剂、缓冲剂、安抚剂等。此外，根据需要，可以适当使用适量的常规添加剂，如防腐剂、抗氧化剂、着色剂、甜味剂、吸附剂和润湿剂。赋形剂的实例包括乳糖、白糖、d-甘露糖醇、淀粉、玉米淀粉、结晶纤维素和轻质无水硅酸。润滑剂的实例包括硬脂酸镁、硬脂酸钙、滑石和胶态二氧化硅。粘合剂的实例包括结晶纤维素、白糖、d-甘露糖醇、糊精、羟丙基纤维素、羟丙基甲基纤维素、聚乙烯吡咯烷酮、淀粉、蔗糖、明胶、甲基纤维素和羧甲基纤维素钠。崩解剂的实例包括淀粉、羧甲基纤维素、羧甲基纤维素钙、羧甲基淀粉钠和l-羟丙基纤维素。溶剂的实例包括注射用水、醇、丙二醇、聚乙二醇、芝麻油、玉米油和橄榄油。溶解助剂的实例包括聚乙二醇、丙二醇、d-甘露糖醇、苯甲酸苄酯、乙醇、三氨基甲烷、胆固醇、三乙醇胺、碳酸钠和柠檬酸钠。助悬剂的实例包括表面活性剂，如硬脂基三乙醇胺、月桂基硫酸钠、月桂基氨基丙酸、卵磷脂、苯扎氯铵、苄索氯铵和单硬脂酸甘油酯；和亲水性聚合物，如聚乙烯醇、聚乙烯吡咯烷酮、羧甲基纤维素钠、甲基纤维素、羟甲基纤维素、羟乙基纤维素和羟丙基纤维素。等渗剂的实例包括葡萄糖、d-山梨糖醇、氯化钠、甘油和d-甘露糖醇。缓冲剂的实例包括磷酸盐、乙酸盐、碳酸盐和柠檬酸盐的缓冲溶液。安抚剂的实例包括苯甲醇。防腐剂的实例包括对羟基苯甲酸酯、氯丁醇、苯甲醇、苯乙醇、脱氢乙酸和山梨酸。抗氧化剂的实例包括亚硫酸盐、抗坏血酸、α-生育酚。根据本发明的组合药剂中本发明化合物与伴药的混合比可以取决于给药对象、给药途径、疾病等而适当地选择。例如，根据本发明的组合药剂中的本发明化合物的含量取决于制剂的形式而变化，但相对于整个制剂通常为约0.01重量％至100重量％，优选为约0.1重量％至50重量％，且进一步优选大致为约0.5重量％至20重量％。根据本发明的组合药剂中的伴药的含量取决于制剂的形式而变化，但相对于整个制剂通常为约0.01重量％至100重量％，优选为约0.1重量％至50重量％，且进一步优选大致为约0.5重量％至20重量％。根据本发明的组合药剂中的添加剂(如载体)的含量取决于制剂的形式而变化，但相对于整个制剂通常为约1重量％至99.99重量％，且优选大致为约10重量％至90重量％。另外，当单独地配制本发明化合物和伴药时，其含量可以与上述相同。[实施例]本发明通过参照以下实施例、测试例和制剂例进一步详细描述。然而，这些不限制本发明并且可以在不脱离本发明的范围的情况下在一定范围内变化。在以下实施例中，“室温”通常指示约10℃至约35℃。除非另有说明，否则混合溶剂中所示的比率指示体积比。除非另有说明，否则％指示重量％。除非另外提及，否则在实施例中柱色谱中的洗脱在通过tlc(薄层色谱法)的观察下进行。在tlc观察下，使用merckkgaa制造的60f254作为tld板，并且使用在柱色谱中用作洗脱溶剂的溶剂作为展开溶剂。另外，使用uv检测器进行检测。在硅胶柱色谱中，当描述nh时，使用结合氨基丙基硅烷的硅胶，并且当描述二醇时，使用结合3-(2,3-二羟基丙氧基)丙基硅烷的硅胶。在hplc(高效液相色谱)中，当描述c18时，使用结合十八烷基的硅胶。除非另有说明，否则洗脱溶剂的比率指示体积比。在以下实施例中，将使用下述缩写。mp：熔点ms：质谱m：摩尔浓度n：当量浓度cdcl3：氘代氯仿dmso-d6：氘代二甲亚砜1hnmr：质子核磁共振lc/ms：液相色谱质谱仪esi：电喷雾电离etoac：乙酸乙酯apci：大气压化学电离dmf：n,n-二甲基甲酰胺dmso：二甲亚砜dmap：n,n-二甲基氨基-4-氨基吡啶et：乙基edci：1-乙基-3-(3-二甲基氨基丙基)碳二亚胺盐酸盐hatu：2-(7-氮杂苯并三唑-1-基)-1,1,3,3-四甲基脲鎓六氟磷酸盐hobt：1-羟基苯并三唑pph3：三苯基膦thf：四氢呋喃cpme：环戊基甲基醚acoh：乙酸hplc：高效液相色谱boc：叔丁氧基羰基ts：对甲苯磺酰基tbtu：1-[双(二甲基氨基)亚甲基]-1h-苯并三唑鎓3-氧化物四氟硼酸盐khmds：六甲基二硅基氨基锂buli：丁基锂cod：1,5-环辛二烯dcm：二氯甲烷dead：偶氮二甲酸二乙酯dipea：二异丙基乙胺dma：n,n-二甲基乙酰胺dba：二亚苄基丙酮dppf：1,1'-双(二苯基膦基)二茂铁ipr：异丙基nbs：n-溴代琥珀酰亚胺nmm：n-甲基吗啉tfa：三氟乙酸tlc：薄层色谱法tms：三甲基甲硅烷基反相制备型hplc：方法a制备型hplc在waters自动纯化仪上进行。柱名称：ymctriartc18(100x30mm，5μm)，在环境温度和30ml/min的流速下操作。流动相：a＝在水中的20mm碳酸氢铵，b＝乙腈；梯度分布：流动相初始组成为80％a和20％b，然后在2分钟内为60％a和40％b，然后在12分钟内为20％a和80％b，然后在13分钟内为5％a和95％b，保持所述组成长达15分钟。对于柱洗涤，然后在16分钟内恢复到初始组成并保持至18分钟。反相手性制备型hplc：方法b制备型hplc在waters自动纯化仪上进行。柱名称：reflecticellulosec(250x21.2mm，5μm)，在环境温度和16ml/min的流速下操作。流动相：a＝在水中的0.1％tfa，b＝乙腈；梯度分布：流动相初始组成为80％a和20％b，然后在2.5分钟内70％a和30％b，然后在6分钟内55％a和45％b，然后在25分钟内15％a和85％b，然后在26分钟内5％a和95％b，保持所述组成长达30分钟。对于柱洗涤，然后在30.5分钟内恢复到初始组成并保持至36分钟。正相手性制备型hplc：方法c制备型hplc在agilentprep-hplc上进行。柱名称：chiralpakia(21.0x250mm，5μm)，在环境温度和21ml/min的流速下操作。流动相：己烷/dcm/etoh/tfa：70/15/15/0.1；梯度分布：流动相初始组成为80％a和20％b，然后在2.5分钟内70％a和30％b，然后在6分钟内55％a和45％b，然后在25分钟内15％a和85％b，然后在26分钟内5％a和95％b，保持所述组成长达30分钟。对于柱洗涤，然后在30.5分钟内恢复到初始组成并保持至36分钟。正相手性制备型hplc：方法d手性hplc在具有2545四元梯度泵和2489uv检测器的waters手动纯化系统上进行。柱名称：chiralpakia(250x21.2mm，5μm)，在环境温度和26ml/min的流速下操作。流动相：a＝乙醇，b＝在正己烷中的0.1％tea；等度分布：a:b＝30％:70％，相同的组成保持35分钟的总运行时间。检测器在化合物的波长即293nm下编程，并且样品制备通过使用甲醇和dcm进行。对于1hnmr，使用傅立叶变换nmr进行测量。对于分析，使用acd/specmanager(产品名)等。没有描述非常温和的质子峰，如羟基或氨基的那些。通过lc/ms测量ms。对于电离方法，使用esi方法或apci方法。对于数据，描述了测量值(实测值)。通常，观察到分子离子峰(如[m+h]+和[m-h]-)，但是例如，在具有叔丁氧基羰基的化合物的情况下，可以观察到作为碎片离子的叔丁氧基羰基或叔丁基解吸的峰，并且在具有羟基的化合物的情况下，可以观察到作为碎片离子的h2o解吸的峰。在盐的情况下，通常观察到游离形式的分子离子峰或碎片离子峰。旋光度([α]d)中样品浓度的单位(c)为g/100ml。对于元素分析值(anal.)，描述了计算值(calcd)和测量值(实测值)。通过使用rigakuultimaiv的cu-kα特征x射线测量粉末x射线衍射图，并且描述了特征峰。实施例1[32-甲基-20-氧代-8,9,10,21-四氮杂六环[19.5.3.216,19.13,7.06,10.024,28]三十二碳-1(26),3(32),4,6,8,16,18,24,27,30-癸烯-2-基]乙酸a)4-(5-羟基戊-1-炔-1-基)苯甲酸叔丁酯将4-碘苯甲酸叔丁酯(3.68g)、4-戊炔-1-醇(1.32g)、pdcl2(pph3)2(425mg)、碘化铜(46.1mg)和三乙胺(20ml)的混合物在室温下搅拌过夜。在室温下，向所述混合物中添加乙酸乙酯，且将反应混合物用饱和氯化铵水溶液和饱和盐水洗涤，然后用无水硫酸镁干燥且在减压下浓缩。残余物通过硅胶柱色谱法(乙酸乙酯/己烷)纯化，得到标题化合物(3.15g)。1hnmr(300mhz,dmso-d6)δ1.54(9h,s),1.64-1.76(2h,m),2.45-2.49(2h,m),3.47-3.56(2h,m),4.56(1h,t,j＝5.2hz),7.49(2h,d,j＝8.1hz),7.85(2h,d,j＝8.1hz)。b)4-(5-羟基戊基)苯甲酸叔丁酯将4-(5-羟基戊-1-炔-1-基)苯甲酸叔丁酯(3.15g)和钯/碳(500mg)在乙醇(50ml)中的悬浮液在氢气氛下搅拌过夜。去除钯/碳，且将反应混合物在减压下浓缩，得到标题化合物(3.05g)。1hnmr(300mhz,dmso-d6)δ1.23-1.34(2h,m),1.37-1.49(2h,m),1.51-1.65(11h,m),2.63(2h,t,j＝7.3hz),3.34-3.41(2h,m),4.34(1h,t,j＝4.9hz),7.31(2h,d,j＝7.9hz),7.81(2h,d,j＝8.0hz)。c)4-{5-[(4-甲基苯-1-磺酰基)氧基]戊基}苯甲酸叔丁酯在室温下，向4-(5-羟基戊基)苯甲酸叔丁酯(22.4g)在四氢呋喃(200ml)中的溶液中添加三乙胺(17.2g)、对甲苯磺酰氯(19.4g)和4-二甲基氨基吡啶(1.04g)，且将反应混合物在室温下搅拌2小时。然后，向其中添加对甲苯磺酰氯(19.4g)和三乙胺(8.6g)，且将反应混合物在60℃下进一步搅拌3小时。向反应溶液中进一步添加三乙胺(8.6g)和对甲苯磺酰氯(19.4g)，且将反应溶液在50℃下搅拌5小时。在室温下，向混合物中添加乙酸乙酯，且将反应混合物用水和饱和盐水洗涤，然后用无水硫酸镁干燥且在减压下浓缩。残余物通过硅胶柱色谱法(乙酸乙酯/己烷)纯化，得到标题化合物(30.2g)。1hnmr(300mhz,dmso-d6)δ1.19-1.32(2h,m),1.39-1.67(13h,m),2.41(3h,s),2.56(2h,brt,j＝7.5hz),4.00(2h,t,j＝6.2hz),7.26(2h,d,j＝7.8hz),7.47(2h,brd,j＝7.9hz),7.79(4h,brt,j＝9.0hz)。d)4-(5-叠氮基戊基)苯甲酸叔丁酯向4-{5-[(4-甲基苯-1-磺酰基)氧基]戊基}苯甲酸叔丁酯(30.2g)在n,n-二甲基甲酰胺(150ml)的溶液中添加碘化钠(10.8g)和叠氮化钠(9.39g)，且将反应混合物在90℃下搅拌3小时。在室温下，向混合物中添加乙酸乙酯，且将反应混合物用水和饱和盐水洗涤，然后用无水硫酸镁干燥且在减压下浓缩。残余物通过硅胶柱色谱法(乙酸乙酯/己烷)纯化，得到标题化合物(18.8g)。1hnmr(300mhz,dmso-d6)δ1.27-1.40(2h,m),1.47-1.69(13h,m),2.64(2h,brt,j＝7.5hz),3.27-3.33(2h,m),7.32(2h,d,j＝7.7hz),7.82(2h,d,j＝7.9hz)。e)4-[5-(4-溴-3-甲基-2-硝基苯胺基)戊基]苯甲酸叔丁酯在室温下向4-(5-叠氮基戊基)苯甲酸叔丁酯(141mg)在四氢呋喃(1ml)和水(1ml)中的溶液中添加三苯基膦(128mg)。将混合物搅拌4小时，然后浓缩。在室温下，向残余物在n,n-二甲基甲酰胺(3ml)的溶液中添加碳酸钾(135mg)和1-溴-4-氟-2-甲基-3-硝基-苯(101mg)，且将反应混合物在80℃下搅拌过夜。在0℃下向混合物中添加水，且将混合物用乙酸乙酯萃取。将萃取液用饱和盐水洗涤，然后用无水硫酸镁干燥且在减压下浓缩。残余物通过硅胶柱色谱法(乙酸乙酯/己烷)纯化，得到标题化合物(189mg)。1hnmr(300mhz,cdcl3)δ1.35-1.52(2h,m),1.59(9h,s),1.61-1.78(4h,m),2.44(3h,s),2.67(2h,t,j＝7.5hz),3.13(2h,q,j＝6.5hz),5.68(1h,brs),6.52(1h,d,j＝9.1hz),7.21(2h,d,j＝7.9hz),7.46(1h,d,j＝9.1hz),7.90(2h,d,j＝8.0hz)。f)4-[5-(2-氨基-4-溴-3-甲基苯胺基)戊基]苯甲酸叔丁酯将4-[5-(4-溴-3-甲基-2-硝基-苯胺基)戊基]苯甲酸叔丁酯(9.27g)、氯化铵(5.19g)、铁(5.42g)、乙醇(100ml)、乙酸乙酯(30ml)和水(50ml)的混合物在85℃下搅拌4小时。过滤混合物，且将滤液浓缩至一半体积。向如此获得的混合物中添加水，且将混合物用乙酸乙酯萃取。将萃取液用饱和盐水洗涤，然后用无水硫酸镁干燥且在减压下浓缩。残余物通过硅胶柱色谱法(乙酸乙酯/己烷)纯化，得到标题化合物(7.4g)。1hnmr(300mhz,dmso-d6)δ1.27-1.69(15h,m),2.16(3h,s),2.65(2h,brt,j＝7.3hz),2.86-3.14(2h,m),4.44-4.71(3h,m),6.23(1h,d,j＝8.4hz),6.70(1h,d,j＝8.4hz),7.31(2h,d,j＝7.9hz),7.81(2h,d,j＝7.9hz)。msm/z447.2[m+h]+。g)4-[5-(5-溴-4-甲基-1h-苯并三唑-1-基)戊基]苯甲酸叔丁酯在室温下经1小时向4-[5-(2-氨基-4-溴-3-甲基苯胺基)戊基]苯甲酸叔丁酯(7.4g)在乙酸(80ml)中的混合物中添加硝酸钠(2.28g)的水溶液(25ml)。向混合物中添加冰，且将混合物用乙酸乙酯萃取。将萃取液用水、饱和碳酸氢钠水溶液和饱和盐水洗涤，然后用无水硫酸镁干燥且在减压下浓缩。残余物通过硅胶柱色谱法(乙酸乙酯/己烷)和硅胶柱色谱法(nh，乙酸乙酯/己烷)纯化，得到标题化合物(4.9g)。1hnmr(300mhz,dmso-d6)δ1.07-1.28(2h,m),1.49-1.65(11h,m),1.84-1.96(2h,m),2.57(2h,brt,j＝7.6hz),2.72(3h,s),4.69(2h,t,j＝6.7hz),7.21(2h,d,j＝7.8hz),7.69(2h,s),7.75(2h,d,j＝7.9hz)。msm/z458.2[m+h]+。h)4-(5-{5-[(1e)-3-乙氧基-3-氧代丙-1-烯-1-基]-4-甲基-1h-苯并三唑-1-基}戊基)苯甲酸叔丁酯向4-[5-(5-溴-4-甲基-1h-苯并三唑-1-基)戊基]苯甲酸叔丁酯(4.8g)、丙烯酸乙酯(6.85ml)和n,n-二异丙基乙胺(7.72ml)在n,n-二甲基甲酰胺(50ml)中的溶液中添加三(邻甲苯基)膦(0.96g)和乙酸钯(353mg)，且将反应混合物在120℃下在氮气氛下搅拌4小时。此外，向反应混合物中添加丙烯酸乙酯(6.9ml)、n,n-二异丙基乙胺(7.72ml)、三(邻甲苯基)膦(0.96g)和乙酸钯(353mg)，且将反应混合物在120℃下在氮气氛下搅拌1小时。向如此获得的混合物中添加水，且将混合物用乙酸乙酯萃取。将萃取液用水和饱和盐水洗涤，然后用无水硫酸镁干燥且在减压下浓缩。残余物通过硅胶柱色谱法(乙酸乙酯/己烷)和硅胶柱色谱法(nh，乙酸乙酯/己烷)纯化，得到标题化合物(4.84g)。1hnmr(300mhz,dmso-d6)δ1.10-1.33(5h,m),1.44-1.67(11h,m),1.85-1.98(2h,m),2.58(2h,brt,j＝7.2hz),2.81(3h,s),4.22(2h,q,j＝7.2hz),4.69(2h,brt,j＝6.6hz),6.66(1h,d,j＝16.0hz),7.21(2h,brd,j＝7.7hz),7.61-7.78(3h,m),7.91-8.14(2h,m)。msm/z478.3[m+h]+。i)7-[1-(1-{5-[4-(叔丁氧基羰基)苯基]戊基}-4-甲基-1h-苯并三唑-5-基)-3-乙氧基-3-氧代丙基]-3,4-二氢异喹啉-2(1h)-甲酸叔丁酯向4-(5-{5-[(1e)-3-乙氧基-3-氧代丙-1-烯-1-基]-4-甲基-1h-苯并三唑-1-基}戊基)苯甲酸叔丁酯(4.8g)、7-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧杂硼杂环戊烷-2-基)-3,4-二氢-1h-异喹啉-2-甲酸叔丁酯(10.8g)、十二烷基硫酸钠(1.45g)和三乙胺(4.2ml)在cpme(100ml)和水(50ml)中的混合物中添加氯(1,5-环辛二烯)铑(i)二聚体(496mg)。将混合物在100℃下在氩气氛下搅拌4小时。向如此获得的混合物中添加饱和氯化铵水溶液，且将混合物用乙酸乙酯萃取。将萃取液用饱和盐水洗涤，然后用无水硫酸镁干燥且在减压下浓缩。残余物通过硅胶柱色谱法(乙酸乙酯/己烷)纯化，得到标题化合物(6.55g)。1hnmr(300mhz,cdcl3)δ1.10(3h,t,j＝7.2hz),1.32-1.43(2h,m),1.47(9h,s),1.54-1.60(9h,m),1.62-1.76(2h,m),1.93-2.03(2h,m),2.62(2h,brt,j＝7.3hz),2.71-2.79(2h,m),2.86(3h,s),2.95-3.22(2h,m),3.49-3.69(2h,m),4.02(2h,q,j＝7.0hz),4.45-4.51(2h,m),4.56(2h,brt,j＝6.8hz),4.88-5.09(1h,m),6.89-6.96(1h,m),7.03(2h,s),7.17(2h,brd,j＝7.8hz),7.26(1h,s),7.31-7.39(1h,m),7.88(2h,d,j＝8.0hz)。msm/z711.5[m+h]+。j)[32-甲基-20-氧代-8,9,10,21-四氮杂六环[19.5.3.216,19.13,7.06,10.024,28]三十二碳-1(26),3(32),4,6,8,16,18,24,27,30-癸烯-2-基]乙酸乙酯在室温下向7-[1-(1-{5-[4-(叔丁氧基羰基)苯基]戊基}-4-甲基-1h-苯并三唑-5-基)-3-乙氧基-3-氧代丙基]-3,4-二氢异喹啉-2(1h)-甲酸叔丁酯(6.55g)在cpme(10ml)中的溶液中添加4nhcl/cpme溶液(70ml)。将混合物在室温下搅拌2小时，然后浓缩。向如此获得的混合物中添加四氢呋喃，且浓缩混合物。经1小时将如此获得的残余物和n,n-二异丙基乙胺(9.65ml)在n,n-二甲基甲酰胺(30ml)中的溶液滴加到hatu(5.25g)在n,n-二甲基甲酰胺(150ml)中的溶液中。将混合物在室温下搅拌3小时。向混合物中添加饱和碳酸氢钠水溶液，且将混合物用乙酸乙酯萃取。将萃取液用水和饱和盐水洗涤，然后用无水硫酸镁干燥且在减压下浓缩。残余物通过硅胶柱色谱法(乙酸乙酯/己烷)纯化，得到标题化合物(2.59g)。msm/z537.4[m+h]+。k)[32-甲基-20-氧代-8,9,10,21-四氮杂六环[19.5.3.216,19.13,7.06,10.024,28]三十二碳-1(26),3(32),4,6,8,16,18,24,27,30-癸烯-2-基]乙酸向[32-甲基-20-氧代-8,9,10,21-四氮杂六环[19.5.3.216,19.13,7.06,10.024,28]三十二碳-1(26),3(32),4,6,8,16,18,24,27,30-癸烯-2-基]乙酸乙酯(280mg)在四氢呋喃(4ml)和乙醇(4ml)中的溶液中添加2n氢氧化钠水溶液(4ml)，且将反应混合物在室温下搅拌3小时。在减压下，去除有机溶剂，然后将反应混合物在0℃下用2n盐酸中和。将沉淀物过滤且用水洗涤，得到标题化合物(265mg)。1hnmr(300mhz,dmso-d6)δ0.76-1.16(2h,m),1.35-1.62(2h,m),1.79-2.21(2h,m),2.37-2.73(5h,m),2.75-2.90(2h,m),2.91-3.21(2h,m),3.58-4.23(4h,m),4.48-4.91(3h,m),5.89(1h,s),6.77-7.00(4h,m),7.08-7.19(1h,m),7.27-7.47(2h,m),7.60(1h,brd,j＝8.9hz),12.30(1h,brs)。实施例2[20-氧代-8,9,10,21-四氮杂六环[19.5.3.216,19.13,7.06,10.024,28]三十二碳-1(26),3(32),4,6,8,16,18,24,27,30-癸烯-2-基]乙酸根据实施例9中所示的方法或其等同方法进行合成。实施例3[18-乙基-32-甲基-20-氧代-8,9,10,21-四氮杂六环[19.5.3.216,19.13,7.06,10.024,28]三十二碳-1(26),3(32),4,6,8,16,18,24,27,30-癸烯-2-基]乙酸a)4-溴-2-乙基苯甲酸甲酯在0℃下，向4-溴-2-氟苯甲酸(10.2g)和四氢呋喃(50ml)的混合物中滴加乙基氯化镁在四氢呋喃(140ml)中的约1m溶液。在0℃下搅拌反应混合物4小时后，在0℃下添加1n盐酸。在减压下，去除有机溶剂，然后将残余物用乙酸乙酯萃取。将萃取液用饱和盐水洗涤，然后用无水硫酸镁干燥且在减压下浓缩。在室温下向残余物和甲醇(100ml)的混合物中添加浓硫酸(5.00ml)，且将反应混合物在加热回流下搅拌过夜。将反应混合物在减压下浓缩，然后用乙酸乙酯萃取。将萃取液用饱和盐水洗涤，然后用无水硫酸镁干燥且在减压下浓缩。残余物通过硅胶柱色谱法(乙酸乙酯/己烷)纯化，得到标题化合物(3.26g)。1hnmr(300mhz,dmso-d6)δ1.15(3h,t,j＝7.6hz),2.88(2h,q,j＝7.5hz),3.83(3h,s),7.53(1h,brd,j＝8.6hz),7.57-7.60(1h,s),7.71(1h,d,j＝8.6hz)。b)2-乙基-4-(3-羟基丙-1-炔-1-基)苯甲酸甲酯在室温下向4-溴-2-乙基苯甲酸甲酯(3.26g)、4-戊炔-1-醇(3.74ml)和三乙胺(35.0ml)的混合物中添加二氯双(三苯基膦)钯(ii)(0.941g)和碘化铜(i)(0.255g)。然后，通过反复降低压力并吹扫氮气来使混合物脱气。将混合物在70℃下搅拌3小时，然后在减压下浓缩。残余物通过硅胶柱色谱法(乙酸乙酯/己烷)纯化，得到标题化合物(2.78g)。1hnmr(300mhz,dmso-d6)δ1.14(3h,t,j＝7.5hz),2.88(2h,q,j＝7.6hz),3.83(3h,s),4.32(2h,d,j＝5.7hz),5.36-5.42(1h,m),7.35(1h,brd,j＝7.8hz),7.40(1h,s),7.76(1h,d,j＝8.0hz)。c)2-乙基-4-(3-羟基丙基)苯甲酸甲酯将2-乙基-4-(3-羟基丙-1-炔-1-基)苯甲酸甲酯(2.78g)、10％钯/碳(用约50％水润湿)(1.50g)和甲醇(50ml)的混合物在氢气氛下搅拌2小时。通过过滤去除钯/碳，将残余物用乙酸乙酯洗涤，然后将滤液在减压下浓缩。残余物通过硅胶柱色谱法(乙酸乙酯/己烷)纯化，得到标题化合物(1.47g)。msm/z223.2[m+h]+。d)2-乙基-4-(3-氧代丙基)苯甲酸甲酯向2-乙基-4-(3-羟基丙基)苯甲酸甲酯(1.47g)、三乙胺(4.60ml)和dmso(30ml)的混合物中添加三氧化硫-吡啶复合物(3.15g)，然后将反应混合物在室温下搅拌过夜。将水添加到反应混合物中，然后将混合物用乙酸乙酯萃取。将萃取液用饱和盐水洗涤，然后用无水硫酸镁干燥且在减压下浓缩。残余物通过硅胶柱色谱法(乙酸乙酯/己烷)纯化，得到标题化合物(0.420g)。msm/z221.2[m+h]+。e)4-(丁-3-烯-1-基)-2-乙基苯甲酸甲酯在0℃下向甲基三苯基溴化鏻(1.02g)和四氢呋喃(5.00ml)的混合物中添加正丁基锂在己烷(1.79ml)中的1.6m溶液，且将反应混合物在0℃下搅拌30分钟。然后，在0℃下添加2-乙基-4-(3-氧代丙基)苯甲酸甲酯(420mg)在四氢呋喃(5.00ml)中的溶液。在0℃下搅拌反应混合物1小时后，向其中添加饱和氯化铵水溶液，并用乙酸乙酯萃取混合物。将萃取液用饱和盐水洗涤，然后用无水硫酸镁干燥且在减压下浓缩。残余物通过硅胶柱色谱法(乙酸乙酯/己烷)纯化，得到标题化合物(254mg)。msm/z219.2[m+h]+。f)4-(丁-3-烯-1-基)-2-乙基苯甲酸在室温下向4-(丁-3-烯-1-基)-2-乙基苯甲酸甲酯(254mg)、乙醇(5.00ml)和四氢呋喃(5.00ml)的混合物中添加1n氢氧化钠水溶液(5.00ml)，然后将反应混合物在50℃下搅拌过夜。在减压下浓缩反应混合物。将残余物用1m盐酸中和，然后用乙酸乙酯萃取。将萃取液用饱和盐水洗涤，然后用无水硫酸镁干燥且在减压下浓缩。残余物通过硅胶柱色谱法(乙酸乙酯/己烷)纯化，得到标题化合物(187mg)。msm/z205.2[m+h]+。g)[18-乙基-32-甲基-20-氧代-8,9,10,21-四氮杂六环[19.5.3.216,19.13,7.06,10.024,28]三十二碳-1(26),3(32),4,6,8,16,18,24,27,30-癸烯-2-基]乙酸使用4-(丁-3-烯-1-基)-2-乙基苯甲酸根据实施例9中所示的方法或其等同方法获得标题化合物。实施例4[33-甲基-2-氧代-7-氧杂-1,15,16,17-四氮杂七环[22.5.3.23,9.118,22.04,8.015,19.027,31]三十五碳-3,8,16,18(33),19,21,24,26,31,34-癸烯-23-基]乙酸a)4-溴-3-[(丙-2-烯-1-基)氧基]苯甲酸甲酯将4-溴-3-羟基苯甲酸甲酯(5.07g)、碳酸钾(4.55g)、3-溴丙-1-烯(2.28ml)和n,n-二甲基甲酰胺(50ml)的混合物在60℃下搅拌3小时。将水添加到反应混合物中，且将混合物用乙酸乙酯萃取。将有机层分离且用水和饱和盐水洗涤，然后用无水硫酸镁干燥且在减压下浓缩。残余物通过硅胶柱色谱法(乙酸乙酯/己烷)纯化，得到标题化合物(5.93g)。msm/z271.0[m+h]+。b)4-溴-3-羟基-2-(丙-2-烯-1-基)苯甲酸甲酯将4-溴-3-[(丙-2-烯-1-基)氧基]苯甲酸甲酯(2.06g)和n-甲基-2-吡咯烷酮(12ml)的混合物在200℃下在微波照射下搅拌3小时。将水添加到反应混合物中，且将混合物用乙酸乙酯萃取。将有机层分离且用水和饱和盐水洗涤，然后用无水硫酸镁干燥且在减压下浓缩。残余物通过硅胶柱色谱法(乙酸乙酯/己烷)纯化，得到标题化合物(1.38g)。msm/z271.0[m+h]+。c)7-溴-2-羟基-2,3-二氢-1-苯并呋喃-4-甲酸甲酯将4-溴-3-羟基-2-(丙-2-烯-1-基)苯甲酸甲酯(1.38g)、高碘酸钠(2.17g)、微囊化四氧化锇(7.00％，923mg)、四氢呋喃(25ml)和水(25ml)的混合物在室温下搅拌6小时。过滤反应混合物，且将滤液浓缩。将水添加到残余物中，且将残余物用乙酸乙酯萃取。将有机层分离且用水和饱和盐水洗涤，然后用无水硫酸镁干燥且在减压下浓缩。残余物通过硅胶柱色谱法(乙酸乙酯/己烷)纯化，得到标题化合物(711mg)。msm/z273.0[m+h]+。d)4-溴-3-羟基-2-(2-羟基乙基)苯甲酸甲酯在0℃下向7-溴-2-羟基-2,3-二氢-1-苯并呋喃-4-甲酸甲酯(711mg)、四氢呋喃(10ml)和甲醇(10ml)的混合物中添加硼氢化钠(98.5mg)，且将反应混合物在相同温度下搅拌1小时。在0℃下向反应混合物中添加饱和氯化铵水溶液，且用乙酸乙酯萃取混合物。将有机层分离且用饱和盐水洗涤，然后用无水硫酸镁干燥且在减压下浓缩。残余物通过硅胶柱色谱法(乙酸乙酯/己烷)纯化，得到标题化合物(640mg)。msm/z275.0[m+h]+。d)7-溴-2,3-二氢-1-苯并呋喃-4-甲酸甲酯在室温下向4-溴-3-羟基-2-(2-羟基乙基)苯甲酸甲酯(640mg)、三苯基膦(733mg)和四氢呋喃(20ml)的混合物中添加偶氮二甲酸二异丙酯(1.9m甲苯溶液，1.47ml)，然后将反应混合物在50℃下搅拌5小时。将反应混合物在减压下浓缩，且残余物通过硅胶柱色谱法(乙酸乙酯/己烷)纯化，得到标题化合物(590mg)。msm/z257.0[m+h]+。f)7-(丁-3-烯-1-基)-2,3-二氢-1-苯并呋喃-4-甲酸使用7-溴-2,3-二氢-1-苯并呋喃-4-甲酸甲酯根据实施例3中所示的方法或其等同方法获得标题化合物。msm/z219.2[m+h]+。g)[33-甲基-2-氧代-7-氧杂-1,15,16,17-四氮杂七环[22.5.3.23,9.118,22.04,8.015,19.027,31]三十五碳-3,8,16,18(33),19,21,24,26,31,34-癸烯-23-基]乙酸使用7-(丁-3-烯-1-基)-2,3-二氢-1-苯并呋喃-4-甲酸根据实施例9中所示的方法或其等同方法获得标题化合物。实施例5[6,6,33-三甲基-2-氧代-7-氧杂-1,15,16,17-四氮杂七环[22.5.3.23,9.118,22.04,8.015,19.027,31]三十五碳-3,8,16,18(33),19,21,24,26,31,34-癸烯-23-基]乙酸a)3-羟基-4-碘苯甲酸乙酯将3-羟基-4-碘苯甲酸(5.00g)、浓硫酸(1.01ml)和乙醇(50ml)的混合物在80℃下搅拌过夜。在减压下浓缩反应混合物。向残余物中添加水和饱和碳酸氢钠水溶液，且将残余物用乙酸乙酯萃取。将有机层分离且用水和饱和盐水洗涤，然后用无水硫酸镁干燥且在减压下浓缩。残余物通过硅胶柱色谱法(乙酸乙酯/己烷)纯化，得到标题化合物(4.67g)。msm/z293.0[m+h]+。b)4-碘-3-[(2-甲基丙-2-烯-1-基)氧基]苯甲酸乙酯将3-羟基-4-碘苯甲酸乙酯(4.67g)、碳酸钾(4.42g)、3-氯-2-甲基丙-1-烯(2.35ml)和n,n-二甲基甲酰胺(50ml)的混合物在70℃下搅拌过夜。将水添加到反应混合物中，且将混合物用乙酸乙酯萃取。将有机层分离且用水和饱和盐水洗涤，然后用无水硫酸镁干燥且在减压下浓缩。残余物通过硅胶柱色谱法(乙酸乙酯/己烷)纯化，得到标题化合物(5.48g)。msm/z347.1[m+h]+。c)7-碘-2,2-二甲基-2,3-二氢-1-苯并呋喃-4-甲酸乙酯将4-碘-3-[(2-甲基丙-2-烯-1-基)氧基]苯甲酸乙酯(5.48g)和n-甲基-2-吡咯烷酮(50ml)的混合物在190℃下搅拌过夜。将水添加到反应混合物中，且将混合物用乙酸乙酯萃取。将有机层分离且用水和饱和盐水洗涤，然后用无水硫酸镁干燥且在减压下浓缩。残余物通过硅胶柱色谱法(乙酸乙酯/己烷)纯化，得到标题化合物(1.69g)。msm/z347.1[m+h]+。d)7-(丁-3-烯-1-基)-2,2-二甲基-2,3-二氢-1-苯并呋喃-4-甲酸使用7-碘-2,2-二甲基-2,3-二氢-1-苯并呋喃-4-甲酸乙酯根据实施例3中所示的方法或其等同方法获得标题化合物。msm/z247.2[m+h]+。e)[6,6,33-三甲基-2-氧代-7-氧杂-1,15,16,17-四氮杂七环[22.5.3.23,9.118,22.04,8.015,19.027,31]三十五碳-3,8,16,18(33),19,21,24,26,31,34-癸烯-23-基]乙酸使用7-(丁-3-烯-1-基)-2,2-二甲基-2,3-二氢-1-苯并呋喃-4-甲酸根据实施例9中所示的方法或其等同方法获得标题化合物。实施例62-[32-甲基-20-氧代-8,9,10,21-四氮杂六环[19.5.3.216,19.13,7.06,10.024,28]三十二碳-1(26),3(32),4,6,8,16,18,24,27,30-癸烯-2-基]丙酸在-78℃下向[32-甲基-20-氧代-8,9,10,21-四氮杂六环[19.5.3.216,19.13,7.06,10.024,28]三十二碳-1(26),3(32),4,6,8,16,18,24,27,30-癸烯-2-基]乙酸乙酯(90mg)在四氢呋喃(2ml)中的溶液中滴加1mkhmds/四氢呋喃溶液(0.389ml)。在-78℃下搅拌混合物45分钟后，滴加甲基碘(0.0242ml)。在搅拌混合物的同时，经1小时使温度从-78℃升至0℃。向反应混合物中添加饱和氯化铵水溶液，且将反应混合物用乙酸乙酯萃取。将萃取液用饱和盐水洗涤，然后用无水硫酸镁干燥且在减压下浓缩。残余物通过硅胶柱色谱法(乙酸乙酯/己烷)纯化。向如此获得的残余物在四氢呋喃(1ml)和乙醇(1ml)中的溶液中添加2m氢氧化钠水溶液(1ml)，且将反应混合物在室温下搅拌过夜。在0℃下将反应溶液用2n盐酸中和且浓缩。残余物通过制备型hplc(ymc-actustriartc18，流动相：水/乙腈(含0.1％tfa的系统)纯化，得到标题化合物(4mg)。1hnmr(300mhz,dmso-d6)δ0.76-1.21(6h,m),1.37-1.74(2h,m),1.79-2.22(2h,m),2.43(3h,s),2.54-2.68(1h,m),2.71-2.96(2h,m),3.09-3.33(2h,m),3.87-4.05(1h,m),4.08-4.49(3h,m),4.52-4.94(2h,m),6.26(1h,brs),6.76-6.96(4h,m),7.02-7.38(2h,m),7.47-7.76(2h,m),12.16(1h,brs)。实施例7[33-甲基-2-氧代-5-氧杂-1,15,16,17-四氮杂七环[22.5.3.23,9.118,22.04,8.015,19.027,31]三十五碳-3,8,16,18(33),19,21,24,26,31,34-癸烯-23-基]乙酸a)4-溴-2-羟基-3-(丙-2-烯-1-基)苯甲酸甲酯使用4-溴-2-羟基苯甲酸甲酯根据实施例4中所示的方法或其等同方法获得标题化合物。msm/z271.0[m+h]+。b)4-溴-3-(2,3-二羟基丙基)-2-羟基苯甲酸甲酯将4-溴-2-羟基-3-(丙-2-烯-1-基)苯甲酸甲酯(1.50g)、微囊化四氧化锇(7.00％，1.00g)、n-甲基吗啉n-氧化物(1.94g)、乙腈(10ml)、丙酮(10ml)和水(10ml)的混合物在室温下搅拌过夜。过滤反应混合物，且浓缩滤液。将水添加到残余物中，且将残余物用乙酸乙酯萃取。将有机层分离且用水和饱和盐水洗涤，然后用无水硫酸镁干燥且在减压下浓缩。残余物通过硅胶柱色谱法(乙酸乙酯/己烷)纯化，得到标题化合物(1.18g)。msm/z305.1[m+h]+。c)4-溴-2-羟基-3-(2-羟基乙基)苯甲酸甲酯在0℃下向4-溴-3-(2,3-二羟基丙基)-2-羟基苯甲酸甲酯(1.18g)、四氢呋喃(15ml)和水(15ml)的混合物中添加高碘酸钠(2.49g)，然后将反应混合物在室温下搅拌3小时。将水添加到反应混合物中，且将混合物用乙酸乙酯萃取。将有机层分离且用水和饱和盐水洗涤，然后用无水硫酸镁干燥且在减压下浓缩。在0℃下向残余物、四氢呋喃(15ml)和甲醇(15ml)的混合物中添加硼氢化钠(147mg)，且将反应混合物在相同温度下搅拌1小时。在0℃下向反应混合物中添加饱和氯化铵水溶液，且用乙酸乙酯萃取混合物。将有机层分离且用饱和盐水洗涤，然后用无水硫酸镁干燥且在减压下浓缩。残余物通过硅胶柱色谱法(乙酸乙酯/己烷)纯化，得到标题化合物(870mg)。msm/z275.1[m+h]+。d)4-溴-2,3-二氢-1-苯并呋喃-7-甲酸甲酯使用4-溴-2-羟基-3-(2-羟基乙基)苯甲酸甲酯根据实施例4中所示的方法或其等同方法获得标题化合物。msm/z257.1[m+h]+。e)4-(丁-3-烯-1-基)-2,3-二氢-1-苯并呋喃-7-甲酸使用4-溴-2,3-二氢-1-苯并呋喃-7-甲酸甲酯根据实施例3中所示的方法或其等同方法获得标题化合物。msm/z219.2[m+h]+。f)[33-甲基-2-氧代-5-氧杂-1,15,16,17-四氮杂七环[22.5.3.23,9.118,22.04,8.015,19.027,31]三十五碳-3,8,16,18(33),19,21,24,26,31,34-癸烯-23-基]乙酸使用4-(丁-3-烯-1-基)-2,3-二氢-1-苯并呋喃-7-甲酸根据实施例9中所示的方法或其等同方法获得标题化合物。实施例8[6,6,33-三甲基-2-氧代-5-氧杂-1,15,16,17-四氮杂七环[22.5.3.23,9.118,22.04,8.015,19.027,31]三十五碳-3,8,16,18(33),19,21,24,26,31,34-癸烯-23-基]乙酸a)4-碘-2-[(2-甲基丙-2-烯-1-基)氧基]苯甲酸甲酯使用2-羟基-4-碘苯甲酸甲酯根据实施例5中所示的方法或其等同方法获得标题化合物。msm/z333.0[m+h]+。b)2-羟基-4-碘-3-(2-甲基丙-2-烯-1-基)苯甲酸甲酯将4-碘-2-[(2-甲基丙-2-烯-1-基)氧基]苯甲酸甲酯(5.93g)和n-甲基-2-吡咯烷酮(50ml)的混合物在190℃下搅拌过夜。将水添加到反应混合物中，且将混合物用乙酸乙酯萃取。将有机层分离且用水和饱和盐水洗涤，然后用无水硫酸镁干燥且在减压下浓缩。残余物通过硅胶柱色谱法(乙酸乙酯/己烷)纯化，得到标题化合物(3.97g)。msm/z333.1[m+h]+。c)4-碘-2,2-二甲基-2,3-二氢-1-苯并呋喃-7-甲酸甲酯将2-羟基-4-碘-3-(2-甲基丙-2-烯-1-基)苯甲酸甲酯(310mg)和甲酸(3ml)的混合物在100℃下搅拌过夜。将反应混合物在减压下浓缩，且残余物通过硅胶柱色谱法(乙酸乙酯/己烷)纯化，得到标题化合物(212mg)。msm/z333.0[m+h]+。d)4-(丁-3-烯-1-基)-2,2-二甲基-2,3-二氢-1-苯并呋喃-7-甲酸使用4-碘-2,2-二甲基-2,3-二氢-1-苯并呋喃-7-甲酸甲酯根据实施例3中所示的方法或其等同方法获得标题化合物。msm/z247.2[m+h]+。e)[6,6,33-三甲基-2-氧代-5-氧杂-1,15,16,17-四氮杂七环[22.5.3.23,9.118,22.04,8.015,19.027,31]三十五碳-3,8,16,18(33),19,21,24,26,31,34-癸烯-23-基]乙酸使用4-(丁-3-烯-1-基)-2,2-二甲基-2,3-二氢-1-苯并呋喃-7-甲酸根据实施例9中所示的方法或其等同方法获得标题化合物。实施例9[18-氯-32-甲基-20-氧代-8,9,10,21-四氮杂六环[19.5.3.216,19.13,7.06,10.024,28]三十二碳-1(26),3(32),4,6,8,16,18,24,27,30-癸烯-2-基]乙酸a)(4-溴-3-甲基-2-硝基苯基)氨基甲酸叔丁酯向4-溴-3-甲基-2-硝基-苯胺(2g)和二碳酸二叔丁酯(3.97g)在四氢呋喃(20ml)中的混合物中添加n,n-二甲基-4-氨基吡啶(106mg)，且将反应混合物在室温下搅拌3天。浓缩反应溶液后，添加四氢呋喃(20ml)，添加2m氢氧化钠水溶液(5.2ml)，且将反应混合物在70℃下搅拌过夜。将水添加到如此获得的混合物中，且将混合物用二异丙醚萃取。将萃取液用饱和盐水洗涤，然后用无水硫酸镁干燥且在减压下浓缩。残余物通过硅胶柱色谱法(乙酸乙酯/己烷)纯化，得到标题化合物(2.13g)。1hnmr(300mhz,dmso-d6)δ1.42(9h,s),2.30(3h,s),7.32(1h,d,j＝8.9hz),7.82(1h,d,j＝8.8hz),9.35(1h,s)。b)(4-溴-3-甲基-2-硝基苯基)(2e)-丁-2-烯-1-基氨基甲酸叔丁酯向4-溴-3-甲基-2-硝基-苯胺(8.5g)和二碳酸二叔丁酯(17.7ml)在四氢呋喃(80ml)中的溶液中添加n,n-二甲基-4-氨基吡啶(900mg)，且将反应混合物在室温下搅拌过夜。向反应溶液中添加2m氢氧化钠水溶液(37ml)，且将反应混合物在70℃下搅拌过夜。将水添加到如此获得的混合物中，且将混合物用乙醚萃取。将萃取液用饱和盐水洗涤，然后用无水硫酸镁干燥且在减压下浓缩。残余物通过硅胶柱色谱法(乙酸乙酯/己烷)纯化，得到boc-形式(11.4g)。在0℃下，向boc-形式(10g)在n,n-二甲基甲酰胺(70ml)中的溶液中添加氢化钠(50％，1.59g)。在0℃下搅拌反应混合物30分钟后，在0℃下添加巴豆基溴(4.48g)。在室温下搅拌混合物4小时后，在0℃下进一步添加巴豆基溴(4.48g)。将反应混合物在室温下搅拌过夜。在0℃下向混合物中添加饱和氯化铵水溶液，且将混合物用乙酸乙酯萃取。将有机层分离且用水和饱和盐水洗涤，然后用无水硫酸镁干燥且在减压下浓缩。残余物通过硅胶柱色谱法(乙酸乙酯/己烷)纯化，得到标题化合物(7g)。1hnmr(300mhz,cdcl3)δ1.37(9h,brs),1.66(3h,brs),2.37(3h,s),3.43-4.00(1h,m),4.15-4.61(1h,m),5.41-5.71(2h,m),6.97(1h,brd,j＝7.7hz),7.64(1h,d,j＝8.5hz)。c)4-溴-n-[(2e)-丁-2-烯-1-基]-3-甲基-2-硝基苯胺在室温下向(4-溴-3-甲基-2-硝基苯基)(2e)-丁-2-烯-1-基氨基甲酸叔丁酯(7g)在乙酸乙酯(10ml)中的混合物中添加4nhcl/乙酸乙酯溶液(30ml)。将混合物在室温搅拌过夜，且浓缩。向如此获得的残余物中添加饱和碳酸氢钠水溶液，且将混合物用乙酸乙酯萃取。将有机层分离且用饱和盐水洗涤，然后用无水硫酸镁干燥且在减压下浓缩，得到标题化合物(4.9g)。1hnmr(300mhz,dmso-d6)δ1.58-1.74(3h,m),2.24(3h,s),3.61-3.87(2h,m),5.24-5.72(2h,m),6.24-6.43(1h,m),6.55-6.74(1h,m),7.45-7.65(1h,m)。d)4-溴-n-1-[(2e)-丁-2-烯-1-基]-3-甲基苯-1,2-二胺将4-溴-n-[(2e)-丁-2-烯-1-基]-3-甲基-2-硝基苯胺(4.9g)、氯化铵(9.19g)和铁(4.8g)在乙醇(50ml)和水(10ml)中的混合物在85℃下搅拌6小时。过滤混合物，将饱和碳酸氢钠水溶液添加到滤液中，且将混合物用乙酸乙酯萃取。将萃取液用饱和盐水洗涤，然后用无水硫酸镁干燥且在减压下浓缩。残余物通过硅胶柱色谱法(乙酸乙酯/己烷)纯化，得到标题化合物(3.8g)。1hnmr(300mhz,cdcl3)δ1.72(3h,brd,j＝5.9hz),2.31(3h,s),3.02-3.31(1h,m),3.35-3.58(2h,m),3.59-3.78(2h,m),5.53-5.89(2h,m),6.45(1h,d,j＝8.5hz),7.00(1h,d,j＝8.5hz)。e)(2e)-3-[1-(丁-2-烯-1-基)-4-甲基-1h-苯并三唑-5-基]丙-2-烯酸乙酯(e/z异构体混合物)在0℃下向4-溴-n-1-[(2e)-丁-2-烯-1-基]-3-甲基苯-1,2-二胺(3.6g)在6m盐酸(38ml)中的混合物中缓慢添加亚硝酸钠(2.06g)在水(4ml)中的溶液。将混合物在室温下搅拌2小时。在0℃下向反应溶液中添加2m氢氧化钠水溶液，且将混合物用乙酸乙酯萃取。将萃取液用饱和盐水洗涤，然后用无水硫酸镁干燥且在减压下浓缩。残余物通过硅胶柱色谱法(乙酸乙酯/己烷)纯化，得到环化形式(3.2g)。向环化形式(3.13g)、丙烯酸乙酯(7.7ml)和n,n-二异丙基乙胺(8.11ml)在n,n-二甲基甲酰胺(14ml)中的溶液中添加三(邻甲苯基)膦(1.07g)和乙酸钯(396mg)，且将反应混合物在120℃下搅拌6小时。此外，在将反应混合物冷却到室温后，向其中添加水且将混合物用乙酸乙酯萃取。将萃取液用水和饱和盐水洗涤，然后用无水硫酸镁干燥且在减压下浓缩。残余物通过硅胶柱色谱法(乙酸乙酯/己烷)纯化，得到标题化合物(3.2g)。1hnmr(300mhz,dmso-d6)δ1.28(3h,t,j＝7.1hz),1.62-1.98(3h,m),2.81(3h,s),4.22(2h,q,j＝7.1hz),5.22-5.44(2h,m),5.56-5.94(2h,m),6.65(1h,d,j＝15.9hz),7.58-7.72(1h,m),7.87-8.19(2h,m)。msm/z286.2[m+h]+。f)7-{1-[1-(丁-2-烯-1-基)-4-甲基-1h-苯并三唑-5-基]-3-乙氧基-3-氧代丙基}-3,4-二氢异喹啉-2(1h)-甲酸叔丁酯(e/z异构体混合物)在室温下向(2e)-3-[1-(丁-2-烯-1-基)-4-甲基-1h-苯并三唑-5-基]丙-2-烯酸乙酯(e/z异构体混合物)(3.1g)、7-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧杂硼杂环戊烷-2-基)-3,4-二氢-1h-异喹啉-2-甲酸叔丁酯(5.85g)、十二烷基硫酸钠(1.57g)和三乙胺(4.54ml)在cpme(50ml)和水(25ml)中的混合物中添加氯(1,5-环辛二烯)铑(i)二聚体(536mg)。将混合物在90℃下在氮气氛下搅拌4小时。将水添加到如此获得的混合物中，且将混合物用乙酸乙酯萃取。将萃取液用饱和盐水洗涤，然后用无水硫酸镁干燥且在减压下浓缩。残余物通过硅胶柱色谱法(乙酸乙酯/己烷)纯化，得到标题化合物(4.27g)。1hnmr(300mhz,dmso-d6)δ1.01(3h,brt,j＝7.0hz),1.41(9h,s),1.59-1.88(3h,m),2.68(2h,brt,j＝5.7hz),2.77(3h,s),3.16(2h,brd,j＝7.6hz),3.49(2h,brt,j＝5.4hz),3.93(2h,q,j＝7.0hz),4.43(2h,brs),4.82(1h,brt,j＝7.8hz),5.14-5.41(2h,m),5.50-5.93(2h,m),6.96-7.24(3h,m),7.53(2h,q,j＝8.5hz)。msm/z519.4[m+h]+。g)3-[1-(丁-2-烯-1-基)-4-甲基-1h-苯并三唑-5-基]-3-(1,2,3,4-四氢异喹啉-7-基)丙酸乙酯(e/z异构体混合物)向7-{1-[1-(丁-2-烯-1-基)-4-甲基-1h-苯并三唑-5-基]-3-乙氧基-3-氧代丙基}-3,4-二氢异喹啉-2(1h)-甲酸叔丁酯(e/z异构体混合物)(4.2g)在乙酸乙酯(5ml)中的混合物中添加4nhcl/乙酸乙酯溶液(40ml)，且将反应混合物在室温下搅拌5小时。浓缩混合物，且向如此获得的残余物中添加饱和碳酸氢钠水溶液，且将混合物用乙酸乙酯萃取。将有机层分离且用饱和盐水洗涤，然后用无水硫酸镁干燥且在减压下浓缩。残余物通过硅胶柱色谱法(乙酸乙酯/己烷)纯化，得到标题化合物(2.4g)。1hnmr(300mhz,dmso-d6)δ1.01(3h,t,j＝6.8hz),1.53-1.87(3h,m),2.22-2.43(1h,m),2.54-2.61(2h,m),2.75(3h,s),2.87(2h,brt,j＝5.3hz),3.12(2h,brd,j＝7.6hz),3.74(2h,s),3.93(2h,q,j＝7.1hz),4.79(1h,brt,j＝7.7hz),5.13-5.40(2h,m),5.54-5.90(2h,m),6.81-7.11(3h,m),7.35-7.67(2h,m)。h)2-氯-4-(3-羟基丙-1-炔-1-基)苯甲酸叔丁酯将4-溴-2-氯苯甲酸叔丁酯(3.67g)、2-丙炔-1-醇(2.117g)、碘化铜(i)(120mg)、三乙胺(3.54ml)和双(三苯基膦)二氯化钯(ii)(442mg)悬浮在dmf(30ml)中，且将反应混合物在80℃下在氮气氛下搅拌8小时。将反应溶液用乙酸乙酯稀释且用饱和盐水洗涤，然后用无水硫酸钠干燥，且在减压下浓缩。残余物通过硅胶色谱法(乙酸乙酯/己烷)纯化，得到标题化合物(1.85g)。1hnmr(300mhz,cdcl3)δ1.60(9h,s),4.51(2h,d,j＝6.1hz),7.30-7.36(1h,m),7.45-7.50(1h,m),7.68(1h,d,j＝8.0hz)。i)2-氯-4-(3-羟基丙基)苯甲酸叔丁酯将2-氯-4-(3-羟基丙-1-炔-1-基)苯甲酸叔丁酯(1.2g)和三(三苯基膦)氯化铑(i)(208mg)溶解在甲苯(100ml)中，且将反应混合物在60℃下在氢气氛下搅拌20小时。冷却反应溶液，然后在减压下浓缩，且如此获得的残余产物通过硅胶柱色谱法(乙酸乙酯/己烷)纯化，得到标题化合物(1.047g)。1hnmr(300mhz,dmso-d6)δ1.54(9h,s),1.64-1.78(2h,m),2.65(2h,brt,j＝7.7hz),3.39(2h,q,j＝5.9hz),4.51(1h,t,j＝5.0hz),7.26(1h,d,j＝8.0hz),7.38(1h,s),7.60-7.67(1h,m)。j)2-氯-4-(3-氧代丙基)苯甲酸叔丁酯将2-氯-4-(3-羟基丙基)苯甲酸叔丁酯(600mg)和三乙胺(2.49ml)在dmso(30ml)中的溶液冷却到0℃，分几部分添加三氧化硫-吡啶复合物(1.764g)，且将反应混合物在室温下搅拌15小时。将反应溶液用乙酸乙酯稀释，然后用水洗涤。将有机层用无水硫酸钠干燥且在减压下浓缩，且将如此获得的残余产物通过硅胶色谱法(乙酸乙酯/己烷)纯化，得到标题化合物(476mg)。1hnmr(300mhz,cdcl3)δ1.60(9h,s),2.75-2.84(2h,m),2.90-3.01(2h,m),7.12(1h,d,j＝8.0hz),7.26(1h,s),7.68(1h,d,j＝8.0hz),9.81(1h,s)。k)4-(丁-3-烯-1-基)-2-氯苯甲酸叔丁酯将溴化甲基三苯基膦(2924mg)在thf(30ml)中的悬浮液冷却到0℃，且分几部分添加叔丁醇钾(835mg)。将反应溶液的温度升至室温后，将溶液再搅拌1小时。将反应溶液再次冷却到0℃，且向其中滴加2-氯-4-(3-氧代丙基)苯甲酸叔丁酯(400mg)在thf(1ml)中的溶液。将反应混合物的温度升至室温，然后将混合物搅拌15小时。将反应溶液倒入饱和氯化铵水溶液中，且将反应混合物用乙酸乙酯萃取。将有机层用饱和盐水洗涤，用无水硫酸钠干燥，然后在减压下浓缩。如此获得的残余产物通过硅胶色谱法(乙酸乙酯/己烷)纯化，得到标题化合物(270mg)。1hnmr(300mhz,cdcl3)δ1.55-1.66(9h,m),2.25-2.45(2h,m),2.61-2.77(2h,m),4.90-5.11(2h,m),5.68-5.90(1h,m),7.10(1h,d,j＝7.9hz),7.33(1h,s),7.68(1h,d,j＝7.9hz)。l)4-(丁-3-烯-1-基)-2-氯苯甲酸在室温下，向4-(丁-3-烯-1-基)-2-氯苯甲酸叔丁酯(200mg)在甲苯(2.0ml)中的溶液中滴加三氟乙酸(2.0ml)。将反应溶液在相同温度下搅拌2小时，然后在减压下浓缩，得到标题化合物(150mg)。1hnmr(300mhz,dmso-d6)δ2.27-2.41(2h,m),2.72(2h,t,j＝7.6hz),4.93-5.08(2h,m),5.70-5.91(1h,m),7.27(1h,d,j＝7.9hz),7.41(1h,s),7.72(1h,d,j＝7.9hz),13.02-13.34(1h,m)。m)3-{2-[4-(丁-3-烯-1-基)-2-氯苯甲酰基]-1,2,3,4-四氢异喹啉-7-基}-3-{1-[(2e)-丁-2-烯-1-基]-4-甲基-1h-苯并三唑-5-基}丙酸乙酯向3-[1-(丁-2-烯-1-基)-4-甲基-1h-苯并三唑-5-基]-3-(1,2,3,4-四氢异喹啉-7-基)丙酸乙酯(e/z异构体混合物)(25mg)、4-(丁-3-烯-1-基)-2-氯苯甲酸(18.5mg)、无水1-羟基苯并三唑(16.1mg)和三乙胺(0.025ml)在dmf(1ml)中的溶液中添加1-[3-(二甲基氨基)丙基]-3-乙基碳二亚胺(18.5mg)，且将反应混合物在室温下搅拌15小时。将反应溶液用乙酸乙酯稀释，然后用饱和盐水洗涤。将有机层用无水硫酸钠干燥且在减压下浓缩，且将如此获得的粗产物通过硅胶色谱法(乙酸乙酯/己烷)纯化，得到标题化合物(30mg)。msm/z611.3[m+h]+。n)[(12z)-18-氯-32-甲基-20-氧代-8,9,10,21-四氮杂六环[19.5.3.216,19.13,7.06,10.024,28]三十二碳-1(26),3(32),4,6,8,12,16,18,24,27,30-十一烯-2-基]乙酸乙酯将3-{2-[4-(丁-3-烯-1-基)-2-氯苯甲酰基]-1,2,3,4-四氢异喹啉-7-基}-3-{1-[(2e)-丁-2-烯-1-基]-4-甲基-1h-苯并三唑-5-基}丙酸乙酯(30mg)溶解在1,2-二氯乙烷(35ml)中，添加(1,3-双-(2,4,6-三甲基苯基)-2-咪唑烷亚基)二氯(邻异丙氧基苯基亚甲基)钌(6.15mg)，且将反应混合物在50℃下搅拌15小时。将反应溶液在减压下浓缩，且将如此获得的粗产物通过硅胶色谱法(乙酸乙酯/己烷)纯化，得到标题化合物(15mg)。msm/z569.3[m+h]+。o)[18-氯-32-甲基-20-氧代-8,9,10,21-四氮杂六环[19.5.3.216,19.13,7.06,10.024,28]三十二碳-1(26),3(32),4,6,8,16,18,24,27,30-癸烯-2-基]乙酸将[(12z)-18-氯-32-甲基-20-氧代-8,9,10,21-四氮杂六环[19.5.3.216,19.13,7.06,10.024,28]三十二碳-1(26),3(32),4,6,8,12,16,18,24,27,30-十一烯-2-基]乙酸乙酯(33mg)和三(三苯基膦)氯化铑(i)(3.0mg)溶解在甲苯(10ml)中，且将反应混合物在60℃下在氢气氛下搅拌20小时，然后在减压下浓缩。残余物通过硅胶色谱法(乙酸乙酯/己烷)纯化。将如此获得的粗产物溶解在乙醇(1ml)和thf(1ml)的混合物中，添加2m氢氧化钠水溶液(1ml)，且将反应混合物在室温下搅拌1小时。向反应溶液中添加1mhcl(2.1ml)以酸化溶液，然后将混合物用乙酸乙酯萃取。将萃取液用无水硫酸镁干燥，然后在减压下浓缩，得到标题化合物(12.0mg)。1hnmr(300mhz,dmso-d6)δ1.29-1.68(2h,m),1.88-2.14(2h,m),2.45(3h,m),2.85(2h,m),2.90-3.17(3h,m),3.57-3.77(3h,m),3.80-4.07(3h,m),4.60-4.89(4h,m),5.68-5.90(1h,m),6.56(2h,m),6.91-7.07(1h,m),7.11-7.23(1h,m),7.25-7.44(2h,m),7.55-7.66(1h,m),12.12-12.34(1h,m)。实施例10[18-氟-32-甲基-20-氧代-8,9,10,21-四氮杂六环[19.5.3.216,19.13,7.06,10.024,28]三十二碳-1(26),3(32),4,6,8,16,18,24,27,30-癸烯-2-基]乙酸a)4-(丁-3-烯-1-基)-2-氟苯甲酸通过对4-溴-2-氟-苯甲酸叔丁酯进行与实施例9相同的操作，获得标题化合物。1hnmr(300mhz,dmso-d6)δ2.24-2.43(2h,m),2.67-2.81(2h,m),4.87-5.13(2h,m),5.82(1h,ddt,j＝16.7,10.1,6.5hz),7.06-7.25(2h,m),7.78(1h,brt,j＝8.0hz),13.08(1h,brs)。b)[18-氟-32-甲基-20-氧代-8,9,10,21-四氮杂六环[19.5.3.216,19.13,7.06,10.024,28]三十二碳-1(26),3(32),4,6,8,16,18,24,27,30-癸烯-2-基]乙酸通过对4-(丁-3-烯-1-基)-2-氟苯甲酸进行与实施例9相同的操作，获得标题化合物。实施例11[32-甲基-20-氧代-8,9,10,21-四氮杂六环[19.5.3.216,19.13,7.06,10.024,28]三十二碳-1(26),3(32),4,6,8,16,18,24,27,30-癸烯-2-基]乙酸<手性，由手性[32-甲基-20-氧代-8,9,10,21-四氮杂六环[19.5.3.216,19.13,7.06,10.024,28]三十二碳-1(26),3(32),4,6,8,16,18,24,27,30-癸烯-2-基]乙酸乙酯合成(保留时间短)>a)[32-甲基-20-氧代-8,9,10,21-四氮杂六环[19.5.3.216,19.13,7.06,10.024,28]三十二碳-1(26),3(32),4,6,8,16,18,24,27,30-癸烯-2-基]乙酸乙酯(手性，保留时间长)2-(32-甲基-20-氧代-8,9,10,21-四氮杂六环[19.5.3.216,19.13,7.06,10.024,28]三十二碳-1(26),3,5,7(32),8,16(31),17,19(30),24,27-癸烯-2-基]乙酸乙酯(2.59g)的外消旋体通过制备型超临界co2色谱系统进行分级分离(柱：cellulose-c(5μm)250x30mm内径，流动相：二氧化碳/甲醇＝65/35)。将如此获得的级分在减压下浓缩，得到标题化合物(1.22g)(手性，保留时间长)。分析条件，保留时间：4.997分钟(柱：alcyonsfccspcellulose-c(5μm)，250x4.6mm内径，流动相：二氧化碳/甲醇＝65/35，流速：3.0ml/min，温度：35℃，检测：uv210nm，样品浓度：1mg/ml，注入体积：0.005ml)。b)[32-甲基-20-氧代-8,9,10,21-四氮杂六环[19.5.3.216,19.13,7.06,10.024,28]三十二碳-1(26),3(32),4,6,8,16,18,24,27,30-癸烯-2-基]乙酸乙酯(手性，保留时间短)[32-甲基-20-氧代-8,9,10,21-四氮杂六环[19.5.3.216,19.13,7.06,10.024,28]三十二碳-1(26),3(32),4,6,8,16,18,24,27,30-癸烯-2-基]乙酸乙酯的外消旋体(2.59g)通过制备型超临界co2色谱系统进行分级分离(柱：cellulose-c(5μm)250x30mm内径，流动相：二氧化碳/甲醇＝65/35)。将如此获得的级分在减压下浓缩，得到标题化合物(1.23g)(手性，保留时间短)。分析条件，保留时间：3.795分钟(柱：alcyonsfccspcellulose-c(5μm)，250x4.6mm内径，流动相：二氧化碳/甲醇＝65/35，流速：3.0ml/min，温度：35℃，检测：uv210nm，样品浓度：1mg/ml，注入体积：0.005ml)。c)[32-甲基-20-氧代-8,9,10,21-四氮杂六环[19.5.3.216,19.13,7.06,10.024,28]三十二碳-1(26),3(32),4,6,8,16,18,24,27,30-癸烯-2-基]乙酸<手性，由手性[32-甲基-20-氧代-8,9,10,21-四氮杂六环[19.5.3.216,19.13,7.06,10.024,28]三十二碳-1(26),3(32),4,6,8,16,18,24,27,30-癸烯-2-基]乙酸乙酯合成(保留时间短)>向[32-甲基-20-氧代-8,9,10,21-四氮杂六环[19.5.3.216,19.13,7.06,10.024,28]三十二碳-1(26),3(32),4,6,8,16,18,24,27,30-癸烯-2-基]乙酸乙酯(手性，保留时间短)(1.23g)在四氢呋喃(12ml)和乙醇(6ml)中的溶液中添加1n氢氧化钠水溶液(11.5ml)，且将反应混合物在室温下搅拌6小时。浓缩反应溶液以去除有机溶剂。随后，将溶液用水稀释，然后在0℃下用1n盐酸调到微酸性(ph4-7)。将沉淀物过滤且用水洗涤，得到标题化合物(1g)。1hnmr(300mhz,dmso-d6)δ0.70-1.12(2h,m),1.30-1.66(2h,m),1.80-2.21(2h,m),2.50(5h,brs),2.75-2.88(2h,m),2.91-3.18(2h,m),3.57-4.20(4h,m),4.55-4.89(3h,m),5.89(1h,s),6.80-6.94(4h,m),7.14(1h,brd,j＝7.0hz),7.27-7.45(2h,m),7.60(1h,d,j＝9.1hz),12.25(1h,s)。分析条件，保留时间：19.0分钟(柱：daicelchiralpakibn-5(5μm)，250x4.6mm内径，流动相：a/b＝82.5/17.5，a＝己烷(0.1％三氟乙酸)，b＝乙醇(0.1％三氟乙酸)，测量温度：室温，流速：2.0ml/min，检测：uv220nm和254nm，样品浓度：0.5mg/ml，注入体积：0.01ml)。实施例12[32-甲基-20-氧代-8,9,10,21-四氮杂六环[19.5.3.216,19.13,7.06,10.024,28]三十二碳-1(26),3(32),4,6,8,16,18,24,27,30-癸烯-2-基]乙酸<手性，由手性[32-甲基-20-氧代-8,9,10,21-四氮杂六环[19.5.3.216,19.13,7.06,10.024,28]三十二碳-1(26),3(32),4,6,8,16,18,24,27,30-癸烯-2-基]乙酸乙酯合成(保留时间长)>向[32-甲基-20-氧代-8,9,10,21-四氮杂六环[19.5.3.216,19.13,7.06,10.024,28]三十二碳-1(26),3(32),4,6,8,16,18,24,27,30-癸烯-2-基]乙酸乙酯(手性，保留时间长)(1.22g)在四氢呋喃(12ml)和乙醇(6ml)中的溶液中添加1m氢氧化钠水溶液(11ml)，且将反应混合物在室温下搅拌6小时。浓缩反应溶液以去除有机溶剂。随后，将溶液用水稀释，且在0℃下用1n盐酸调到微酸性(ph4-7)。将沉淀物过滤且用水洗涤，得到标题化合物(1.12g)。1hnmr(300mhz,dmso-d6)δ0.72-1.09(2h,m),1.38-1.64(2h,m),1.71-2.25(2h,m),2.42-2.63(5h,m),2.83(2h,brt,j＝6.1hz),2.92-3.20(2h,m),3.67(1h,dt,j＝13.0,6.4hz),3.81-4.24(3h,m),4.42-5.07(3h,m),5.89(1h,s),6.77-6.98(4h,m),7.14(1h,d,j＝7.9hz),7.28-7.47(2h,m),7.61(1h,d,j＝8.6hz),12.21(1h,brs)。分析条件，保留时间：29.9分钟(柱：daicelchiralpakibn-5(5μm)，250x4.6mm内径，流动相：a/b＝82.5/17.5，a＝己烷(0.1％三氟乙酸)，b＝乙醇(0.1％三氟乙酸)，测量温度：室温，流速：2.0ml/min，检测：uv220nm和254nm，样品浓度：0.5mg/ml，注入体积：0.01ml)。实施例13[31-甲基-19-氧代-8,9,10,20-四氮杂六环[18.5.3.215,18.13,7.06,10.023,27]三十一碳-1(25),3(31),4,6,8,15,17,23,26,29-癸烯-2-基]乙酸根据实施例9中所示的方法或其等同方法进行合成。实施例14[(13z)-33-甲基-21-氧代-8,9,10,22-四氮杂六环[20.5.3.217,20.13,7.06,10.025,29]三十三碳-1(27),3(33),4,6,8,13,17,19,25,28,31-十一烯-2-基]乙酸a)丁-3-烯-1-基(3-甲基-2-硝基苯基)氨基甲酸叔丁酯在0℃下，向n-(3-甲基-2-硝基-苯基)氨基甲酸叔丁酯(7g)在n,n-二甲基甲酰胺(70ml)中的溶液中添加氢化钠(50％，1.33g)。在0℃下搅拌反应混合物20分钟后，在0℃下添加4-溴-1-丁烯(3.75g)。在室温下搅拌混合物4小时后，在0℃下进一步添加4-溴-1-丁烯(3.75g)。将反应混合物在60℃下搅拌过夜。在0℃下向混合物中添加饱和氯化铵水溶液，且将混合物用乙酸乙酯萃取。将有机层分离且用水和饱和盐水洗涤，然后用无水硫酸镁干燥且在减压下浓缩。残余物通过硅胶柱色谱法(乙酸乙酯/己烷)纯化，得到标题化合物(4.33g)。1hnmr(300mhz,dmso-d6)δ1.27(9h,brs),2.14-2.38(5h,s),3.25-3.85(2h,m),4.92-5.19(2h,m),5.65-5.87(1h,m),7.29-7.48(2h,m),7.49-7.60(1h,m)。b)4-溴-n-(丁-3-烯-1-基)-3-甲基-2-硝基苯胺在0℃下向丁-3-烯-1-基(3-甲基-2-硝基苯基)氨基甲酸叔丁酯(4.33g)在乙酸乙酯(10ml)中的混合物中添加4nhcl/乙酸乙酯溶液(40ml)。将混合物在0℃下搅拌20分钟，在室温下搅拌过夜，然后浓缩。向如此获得的残余物中添加饱和碳酸氢钠水溶液，且将混合物用乙酸乙酯萃取。将有机层分离且用饱和盐水洗涤，然后用无水硫酸镁干燥且在减压下浓缩。在0℃下，向如此获得的残余物在n,n-二甲基甲酰胺(25ml)中的溶液中添加n-溴琥珀酰亚胺(2.5g)。在室温下搅拌反应溶液过夜后，在0℃下向其中添加水，且将混合物用乙酸乙酯萃取。将有机层分离且用水和饱和盐水洗涤，然后用无水硫酸镁干燥且在减压下浓缩。残余物通过硅胶柱色谱法(乙酸乙酯/己烷)纯化，得到标题化合物(3.38g)。1hnmr(300mhz,dmso-d6)δ2.18-2.36(5h,m),3.20(2h,q,j＝6.6hz),4.92-5.16(2h,m),5.81(1h,ddt,j＝17.1,10.3,6.6hz),6.09(1h,brt,j＝5.3hz),6.76(1h,d,j＝9.1hz),7.55(1h,d,j＝9.1hz)。msm/z285.0[m+h]+。c)(2e)-3-[1-(丁-3-烯-1-基)-4-甲基-1h-苯并三唑-5-基]丙-2-烯酸乙酯向4-溴-n-(丁-3-烯-1-基)-3-甲基-2-硝基苯胺(3.18g)在乙醇(40ml)中的混合物中添加二水合氯化锡(2.53g)。在90℃下搅拌混合物3小时后，再添加二水合氯化锡(2.53g)。将反应混合物在90℃下搅拌3小时，然后浓缩。向如此获得的残余物中添加冰。此外，向混合物中添加1m氢氧化钠以便中和，然后将混合物用乙酸乙酯萃取。将有机层分离且用饱和盐水洗涤，然后用无水硫酸镁干燥且在减压下浓缩。如此获得的残余物通过硅胶柱色谱法(乙酸乙酯/己烷)纯化。在0℃下，向如此获得的残余物(1.6g)在6m盐酸(16ml)中的混合物中缓慢添加亚硝酸钠(865mg)在水(2ml)中的溶液。将混合物在室温下搅拌过夜。向反应溶液中添加2m氢氧化钠水溶液，且将混合物用乙酸乙酯萃取。将萃取液用饱和盐水洗涤，然后用无水硫酸镁干燥且在减压下浓缩。残余物通过硅胶柱色谱法(乙酸乙酯/己烷)纯化，得到苯并三唑衍生物(1.23g)。向苯并三唑衍生物(1.23g)、丙烯酸乙酯(2.78g)、n,n-二异丙基乙胺(2.39g)和三(邻甲苯基)膦(422mg)在n,n-二甲基甲酰胺(20ml)中的溶液中添加乙酸钯(156mg)，且将反应混合物在120℃下在微波辐射下搅拌4小时。将反应混合物冷却到室温后，向其中添加水和乙酸乙酯，且过滤不溶物。将水添加到滤液中，且将混合物用乙酸乙酯萃取。将萃取液用水和饱和盐水洗涤，然后用无水硫酸镁干燥且在减压下浓缩。残余物通过硅胶柱色谱法(乙酸乙酯/己烷)纯化，得到标题化合物(490mg)。1hnmr(300mhz,dmso-d6)δ1.28(3h,t,j＝7.1hz),2.68(2h,q,j＝6.7hz),2.80(3h,s),4.22(2h,q,j＝7.1hz),4.78(2h,t,j＝6.8hz),4.89-5.09(2h,m),5.79(1h,ddt,j＝17.1,10.1,6.8hz),6.65(1h,d,j＝15.9hz),7.74(1h,d,j＝8.7hz),7.90-8.09(2h,m)。msm/z286.2[m+h]+。d)[(13z)-33-甲基-21-氧代-8,9,10,22-四氮杂六环[20.5.3.217,20.13,7.06,10.025,29]三十三碳-1(27),3(33),4,6,8,13,17,19,25,28,31-十一烯-2-基]乙酸乙酯使用(2e)-3-[1-(丁-3-烯-1-基)-4-甲基-1h-苯并三唑-5-基]丙-2-烯酸乙酯根据实施例9中所示的方法或其等同方法进行合成。e)[(13z)-33-甲基-21-氧代-8,9,10,22-四氮杂六环[20.5.3.217,20.13,7.06,10.025,29]三十三碳-1(27),3(33),4,6,8,13,17,19,25,28,31-十一烯-2-基]乙酸向[(13z)-33-甲基-21-氧代-8,9,10,22-四氮杂六环[20.5.3.217,20.13,7.06,10.025,29]三十三碳-1(27),3(33),4,6,8,13,17,19,25,28,31-十一烯-2-基]乙酸乙酯(40mg)在四氢呋喃(1ml)和乙醇(1ml)中的溶液中添加2m氢氧化钠水溶液(2ml)，且将反应混合物在室温下搅拌过夜。浓缩反应溶液以去除有机溶剂，然后在0℃下用1n盐酸中和。将沉淀物过滤且用水洗涤，得到标题化合物(30mg)。实施例15[33-甲基-21-氧代-8,9,10,22-四氮杂六环[20.5.3.217,20.13,7.06,10.025,29]三十三碳-1(27),3(33),4,6,8,17,19,25,28,31-癸烯-2-基]乙酸根据实施例9或14中所示的方法或其等同方法进行合成。实施例16[32-甲基-20-氧代-14-氧杂-8,9,10,21-四氮杂六环[19.5.3.216,19.13,7.06,10.024,28]三十二碳-1(26),3(32),4,6,8,16,18,24,27,30-癸烯-2-基]乙酸a)3-(4-溴-3-甲基-2-硝基苯胺基)丙-1-醇在室温下向1-溴-4-氟-2-甲基-3-硝基-苯(2g)在n,n-二甲基甲酰胺(15ml)中的溶液中添加碳酸钾(2.36g)和3-氨基-1-丙醇(0.83g)，且将反应混合物在80℃下搅拌过夜。在0℃下将水(80ml)添加到混合物中。通过过滤分离出沉淀物，然后用水洗涤，得到标题化合物(2.4g)。1hnmr(300mhz,dmso-d6)δ1.67(2h,quin,j＝6.3hz),2.25(3h,s),3.19(2h,q,j＝6.1hz),3.47(2h,q,j＝5.5hz),4.59(1h,t,j＝4.9hz),6.08-6.35(1h,m),6.74(1h,d,j＝9.2hz),7.54(1h,d,j＝9.1hz)。b)3-(2-氨基-4-溴-3-甲基苯胺基)丙-1-醇将3-(4-溴-3-甲基-2-硝基苯胺基)丙-1-醇(7.53g)、氯化铵(13.9g)、铁(7.27g)、乙醇(54ml)和水(20ml)的混合物在85℃下搅拌过夜。过滤混合物，且浓缩滤液。向如此获得的混合物中添加饱和碳酸氢钠水溶液，且将混合物用乙酸乙酯萃取。将萃取液用饱和盐水洗涤，然后用无水硫酸镁干燥且在减压下浓缩。将残余物用乙酸乙酯洗涤，得到标题化合物。浓缩洗涤液，且如此获得的残余物通过硅胶柱色谱法(乙酸乙酯/己烷)纯化，进一步得到标题化合物。总共获得4.8g标题化合物。1hnmr(300mhz,dmso-d6)δ1.73(2h,quin,j＝6.6hz),2.16(3h,s),3.04(2h,q,j＝6.5hz),3.51(2h,q,j＝5.6hz),4.40-4.67(4h,m),6.25(1h,d,j＝8.6hz),6.71(1h,d,j＝8.5hz)。c)3-(5-溴-4-甲基-1h-苯并三唑-1-基)丙-1-醇在0℃下向3-(2-氨基-4-溴-3-甲基苯胺基)丙-1-醇(4.8g)在6n盐酸(45ml)中的混合物中缓慢添加亚硝酸钠(2.56g)在水(10ml)中的溶液。将混合物在室温下搅拌2小时。在0℃下向反应溶液中添加4n氢氧化钠水溶液，且将混合物用乙酸乙酯萃取。将萃取液用饱和盐水洗涤，然后用无水硫酸镁干燥且在减压下浓缩。残余物通过硅胶柱色谱法(乙酸乙酯/己烷)纯化，得到标题化合物(4g)。1hnmr(300mhz,dmso-d6)δ2.04(2h,quin,j＝6.4hz),2.72(3h,s),3.39(2h,q,j＝5.5hz),4.67(1h,brt,j＝4.7hz),4.74(2h,t,j＝6.9hz),7.69(2h,s)。msm/z270.1[m+h]+。d)4-{[3-(5-溴-4-甲基-1h-苯并三唑-1-基)丙氧基]甲基}苯甲酸叔丁酯在0℃下在氮气氛下向3-(5-溴-4-甲基-1h-苯并三唑-1-基)丙-1-醇(6.55g)在n,n-二甲基甲酰胺(100ml)中的溶液中添加氢化钠(油性，50％，1.51g)。在0℃下搅拌反应混合物30分钟后，在0℃下添加4-(溴甲基)苯甲酸叔丁酯(7.23g)。在室温下搅拌混合物2小时后，向其中添加饱和氯化铵水溶液，且将混合物用乙酸乙酯萃取。将有机层分离且用饱和盐水洗涤，然后用无水硫酸镁干燥且在减压下浓缩。残余物通过硅胶柱色谱法(乙酸乙酯/己烷)纯化，得到标题化合物(8.61g)。1hnmr(300mhz,dmso-d6)δ1.55(9h,s),2.21(2h,quin,j＝6.1hz),2.69(3h,s),3.43(2h,brt,j＝5.6hz),4.43(2h,s),4.79(2h,t,j＝6.5hz),7.26(2h,brd,j＝7.8hz),7.66(2h,s),7.81(2h,d,j＝7.8hz)。msm/z460.2[m+h]+。e)4-[(3-{5-[(1e)-3-乙氧基-3-氧代丙-1-烯-1-基]-4-甲基-1h-苯并三唑-1-基}丙氧基)甲基]苯甲酸叔丁酯向4-{[3-(5-溴-4-甲基-1h-苯并三唑-1-基)丙氧基]甲基}苯甲酸叔丁酯(9g)、丙烯酸乙酯(11.7g)和n,n-二异丙基乙胺(13.5ml)在n,n-二甲基甲酰胺(200ml)中的溶液中添加三(邻甲苯基)膦(1.79g)和乙酸钯(658mg)，且将反应混合物在120℃下在氩气氛下搅拌4小时。将反应混合物浓缩，向其中添加水，且将混合物用乙酸乙酯萃取。将萃取液用水和饱和盐水洗涤，然后用无水硫酸镁干燥且在减压下浓缩。残余物通过硅胶柱色谱法(乙酸乙酯/己烷)纯化，得到标题化合物(7.9g)。1hnmr(300mhz,dmso-d6)δ1.28(3h,t,j＝7.2hz),1.54(9h,s),2.10-2.32(2h,m),2.79(3h,s),3.43(2h,brt,j＝5.5hz),4.22(2h,q,j＝7.0hz),4.44(2h,s),4.79(2h,brt,j＝6.4hz),6.64(1h,d,j＝15.8hz),7.28(2h,d,j＝7.9hz),7.59-7.84(3h,m),7.87-8.14(2h,m)。f)7-{1-[1-(3-{[4-(叔丁氧基羰基)苯基]甲氧基}丙基)-4-甲基-1h-苯并三唑-5-基]-3-乙氧基-3-氧代丙基}-3,4-二氢异喹啉-2(1h)-甲酸叔丁酯在室温下向4-[(3-{5-[(1e)-3-乙氧基-3-氧代丙-1-烯-1-基]-4-甲基-1h-苯并三唑-1-基}丙氧基)甲基]苯甲酸叔丁酯(6.88g)、7-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧杂硼杂环戊烷-2-基)-3,4-二氢-1h-异喹啉-2-甲酸叔丁酯(15.5g)、十二烷基硫酸钠(2.07g)、三乙胺(6ml)、cpme(200ml)和水(100ml)的混合物中添加氯(1,5-环辛二烯)铑(i)二聚体(707mg)。将混合物在100℃下在氩气氛下搅拌3小时。向如此获得的混合物中添加饱和氯化铵水溶液，且将混合物用乙酸乙酯萃取。将萃取液用饱和盐水洗涤，然后用无水硫酸镁干燥且在减压下浓缩。残余物通过硅胶柱色谱法(乙酸乙酯/己烷)纯化，得到标题化合物(10.2g)。1hnmr(300mhz,dmso-d6)δ1.00(3h,t,j＝7.0hz),1.40(9h,s),1.54(9h,s),2.06-2.32(2h,m),2.63-2.72(2h,m),2.77(3h,s),3.06-3.20(2h,m),3.37-3.55(4h,m),3.92(2h,q,j＝7.0hz),4.36-4.50(4h,m),4.73(2h,brt,j＝6.3hz),4.76-5.00(1h,m),6.99-7.20(3h,m),7.33(2h,brd,j＝7.7hz),7.42-7.65(2h,m),7.83(2h,d,j＝7.7hz)。msm/z713.4[m+h]+。g)[32-甲基-20-氧代-14-氧杂-8,9,10,21-四氮杂六环[19.5.3.216,19.13,7.06,10.024,28]三十二碳-1(26),3(32),4,6,8,16,18,24,27,30-癸烯-2-基]乙酸乙酯在室温下向7-{1-[1-(3-{[4-(叔丁氧基羰基)苯基]甲氧基}丙基)-4-甲基-1h-苯并三唑-5-基]-3-乙氧基-3-氧代丙基}-3,4-二氢异喹啉-2(1h)-甲酸叔丁酯(6.55g)在cpme(10ml)中的溶液中添加4nhcl/cpme溶液(69ml)。将混合物在室温下搅拌2小时，然后浓缩。向如此获得的混合物中添加四氢呋喃，且浓缩混合物。在0℃下向如此获得的残余物在n,n-二甲基甲酰胺(50ml)中的溶液中添加n,n-二异丙基乙胺(8.35ml)。在室温下将如此获得的溶液缓慢滴加到hatu(4.55g)在n,n-二甲基甲酰胺(350ml)中的溶液中。将混合物在室温下搅拌3小时。向混合物中添加饱和碳酸氢钠水溶液，且将混合物用乙酸乙酯萃取。将萃取液用水和饱和盐水洗涤，然后用无水硫酸镁干燥且在减压下浓缩。残余物通过硅胶柱色谱法(乙酸乙酯/己烷)纯化，得到标题化合物(3.35g)。1hnmr(300mhz,dmso-d6)δ1.05(3h,t,j＝7.1hz),2.35(2h,brs),2.55(3h,s),2.90(2h,brt,j＝6.4hz),3.02-3.48(4h,m),3.79(2h,brt,j＝6.6hz),3.85-4.09(4h,m),4.18-4.50(2h,m),4.67-5.06(3h,m),6.08(1h,s),6.59-6.87(4h,m),7.20(1h,d,j＝7.7hz),7.38(2h,brd,j＝8.1hz),7.66(1h,d,j＝8.7hz)。msm/z539.3[m+h]+。h)[32-甲基-20-氧代-14-氧杂-8,9,10,21-四氮杂六环[19.5.3.216,19.13,7.06,10.024,28]三十二碳-1(26),3(32),4,6,8,16,18,24,27,30-癸烯-2-基]乙酸向[32-甲基-20-氧代-14-氧杂-8,9,10,21-四氮杂六环[19.5.3.216,19.13,7.06,10.024,28]三十二碳-1(26),3(32),4,6,8,16,18,24,27,30-癸烯-2-基]乙酸乙酯(19mg)在四氢呋喃(0.5ml)和乙醇(0.5ml)中的溶液中添加2n氢氧化钠水溶液(0.5ml)，且将反应混合物在室温下搅拌5小时。将反应溶液用2n盐酸中和，然后浓缩。残余物通过制备型hplc(ymc-actustriartc18，流动相：10mm碳酸氢铵水溶液/乙腈)纯化，得到标题化合物(11mg)。1hnmr(300mhz,cdcl3)δ2.34-2.60(2h,m),2.68(3h,s),2.88-3.08(3h,m),3.12-3.27(1h,m),3.30-3.53(2h,m),3.69-3.88(1h,m),3.97-4.15(3h,m),4.25(1h,d,j＝13.2hz),4.52(1h,d,j＝12.7hz),4.61-4.83(2h,m),4.85-4.98(1h,m),6.04(1h,s),6.70-6.80(2h,m),6.88(2h,d,j＝8.2hz),7.10-7.25(2h,m),7.35(2h,brt,j＝9.2hz)。实施例17[18,32-二甲基-20-氧代-14-氧杂-8,9,10,21-四氮杂六环[19.5.3.216,19.13,7.06,10.024,28]三十二碳-1(26),3(32),4,6,8,16,18,24,27,30-癸烯-2-基]乙酸根据实施例16中所示的方法或其等同方法进行合成。实施例18[18-乙基-32-甲基-20-氧代-14-氧杂-8,9,10,21-四氮杂六环[19.5.3.216,19.13,7.06,10.024,28]三十二碳-1(26),3(32),4,6,8,16,18,24,27,30-癸烯-2-基]乙酸a)3-乙基-4-羟基苯甲醛向3-溴-4-羟基苯甲醛(10.0g)、[1,1'-双(二苯基膦基)二茂铁]二氯钯(ii)(3.64g)、碳酸铯(48.6g)和四氢呋喃(150ml)的混合物中添加三乙基硼烷在己烷(100ml)中的1m溶液。通过反复降低压力和吹扫氮气使反应混合物脱气，然后在70℃下搅拌过夜。将反应混合物在减压下浓缩，然后将水和乙酸乙酯添加到残余物中。通过过滤去除不溶物且用乙酸乙酯洗涤残余物，然后用乙酸乙酯萃取滤液。将萃取液用饱和盐水洗涤，然后用无水硫酸镁干燥且在减压下浓缩。残余物通过硅胶柱色谱法(乙酸乙酯/己烷)纯化，得到标题化合物(3.71g)。msm/z151.1[m+h]+。b)三氟甲磺酸2-乙基-4-甲酰基苯酯向3-乙基-4-羟基苯甲醛(2.10g)、n,n-二异丙基乙胺(4.89ml)、4-二甲基氨基吡啶(0.171g)和四氢呋喃(25ml)的混合物中添加n-苯基双(三氟甲磺酰亚胺)(5.00g)，且将反应混合物在室温下搅拌过夜。将水和乙酸乙酯添加到反应混合物中，然后将混合物用乙酸乙酯萃取。将萃取液用饱和盐水洗涤，然后用无水硫酸镁干燥且在减压下浓缩。残余物通过硅胶柱色谱法(乙酸乙酯/己烷)纯化，得到标题化合物(3.22g)。1hnmr(300mhz,dmso-d6)δ1.25(3h,t,j＝7.6hz),2.78(2h,q,j＝7.6hz),7.64(1h,d,j＝8.5hz),7.95(1h,brd,j＝8.6hz),8.07(1h,s),10.05(1h,s)。c)2-乙基-4-甲酰基苯甲酸乙酯将三氟甲磺酸2-乙基-4-甲酰基苯酯(3.22g)、[1,1'-双(二苯基膦基)二茂铁]二氯钯(ii)(0.835g)、三乙胺(1.59ml)、乙醇(30ml)和dmf(30ml)的混合物在加热回流下且在一氧化碳气氛下搅拌过夜。然后，将水和乙酸乙酯添加到反应混合物中。通过过滤去除不溶物且用乙酸乙酯洗涤残余物，然后用乙酸乙酯萃取滤液。将萃取液用饱和盐水洗涤，然后用无水硫酸镁干燥且在减压下浓缩。残余物通过硅胶柱色谱法(乙酸乙酯/己烷)纯化，得到标题化合物(0.577g)。1hnmr(300mhz,dmso-d6)δ1.20(3h,t,j＝7.4hz),1.33(3h,t,j＝7.1hz),2.94(2h,q,j＝7.4hz),4.34(2h,q,j＝7.0hz),7.80-7.86(1h,m),7.87-7.93(2h,m),10.06(1h,s)。d)2-乙基-4-甲酰基苯甲酸叔丁酯在室温下向2-乙基-4-甲酰基苯甲酸乙酯(577mg)、乙醇(10.0ml)和四氢呋喃(10.0ml)的混合物中添加2m氢氧化钠水溶液(5.00ml)，且将反应混合物在50℃下搅拌过夜。在减压下，去除有机溶剂，然后将残余物用1m盐酸中和。如此产生的沉淀物通过过滤收集，且用水洗涤以获得固体。在100℃下，向如此获得的固体和甲苯(10ml)的混合物中添加n,n-二甲基甲酰胺二叔丁基缩醛(2.22ml)，然后将反应混合物在100℃下搅拌1小时。另外，添加n,n-二甲基甲酰胺二叔丁基缩醛(2.22ml)，将反应混合物在100℃下搅拌2小时，然后在100℃下进一步添加n,n-二甲基甲酰胺二叔丁基缩醛(2.22ml)。将反应混合物在100℃下搅拌30分钟，然后在减压下浓缩。残余物通过硅胶柱色谱法(乙酸乙酯/己烷)纯化，得到标题化合物(420mg)。1hnmr(300mhz,dmso-d6)δ1.13-1.24(3h,m),1.56(13h,d,j＝2.0hz),2.83-2.97(2h,m),7.69-7.88(3h,m),10.05(1h,s)。e)2-乙基-4-(羟基甲基)苯甲酸叔丁酯向2-乙基-4-甲酰基苯甲酸叔丁酯(420mg)和甲醇(10ml)的混合物中添加硼氢化钠(102mg)，且将反应混合物在室温下搅拌1小时。另外，添加硼氢化钠(33.9mg)，且将反应混合物在室温下搅拌1小时，然后在减压下浓缩。残余物通过硅胶柱色谱法(乙酸乙酯/己烷)纯化，得到标题化合物(191mg)。1hnmr(300mhz,dmso-d6)δ1.10-1.20(3h,m),1.54(9h,s),2.86(2h,q,j＝7.4hz),4.51(2h,d,j＝5.6hz),5.28(1h,t,j＝5.7hz),7.17-7.26(2h,m),7.63(1h,d,j＝7.9hz)。f)4-(溴甲基)-2-乙基苯甲酸叔丁酯向2-乙基-4-(羟基甲基)苯甲酸叔丁酯(191mg)、三苯基膦(318mg)和四氢呋喃(5ml)的混合物中添加四溴化碳(402mg)，且将反应混合物在室温下搅拌过夜。将水添加到反应混合物中，且将混合物用乙酸乙酯萃取。将萃取液用饱和盐水洗涤，然后用无水硫酸镁干燥且在减压下浓缩。残余物通过硅胶柱色谱法(乙酸乙酯/己烷)纯化两次，得到标题化合物(178mg)。1hnmr(300mhz,dmso-d6)δ1.15(3h,t,j＝7.4hz),1.54(9h,s),2.84(2h,q,j＝7.3hz),4.70(2h,s),7.31-7.41(2h,m),7.64(1h,d,j＝7.7hz)。g)[18-乙基-32-甲基-20-氧代-14-氧杂-8,9,10,21-四氮杂六环[19.5.3.216,19.13,7.06,10.024,28]三十二碳-1(26),3(32),4,6,8,16,18,24,27,30-癸烯-2-基]乙酸使用4-(溴甲基)-2-乙基苯甲酸叔丁酯根据实施例16中所示的方法或其等同方法进行合成。实施例19[18-环丙基-32-甲基-20-氧代-14-氧杂-8,9,10,21-四氮杂六环[19.5.3.216,19.13,7.06,10.024,28]三十二碳-1(26),3(32),4,6,8,16,18,24,27,30-癸烯-2-基]乙酸使用3-环丙基-4-羟基苯甲醛根据实施例18中所示的方法或其等同方法进行合成。实施例20[32-甲基-20-氧代-18-(三氟甲氧基)-14-氧杂-8,9,10,21-四氮杂六环[19.5.3.216,19.13,7.06,10.024,28]三十二碳-1(26),3(32),4,6,8,16,18,24,27,30-癸烯-2-基]乙酸根据实施例16中所示的方法或其等同方法进行合成。实施例21[18-氟-32-甲基-20-氧代-14-氧杂-8,9,10,21-四氮杂六环[19.5.3.216,19.13,7.06,10.024,28]三十二碳-1(26),3(32),4,6,8,16,18,24,27,30-癸烯-2-基]乙酸根据实施例16中所示的方法或其等同方法进行合成。实施例22[18-甲氧基-32-甲基-20-氧代-14-氧杂-8,9,10,21-四氮杂六环[19.5.3.216,19.13,7.06,10.024,28]三十二碳-1(26),3(32),4,6,8,16,18,24,27,30-癸烯-2-基]乙酸根据实施例16中所示的方法或其等同方法进行合成。实施例23[32-甲基-20-氧代-18-(三氟甲基)-14-氧杂-8,9,10,21-四氮杂六环[19.5.3.216,19.13,7.06,10.024,28]三十二碳-1(26),3(32),4,6,8,16,18,24,27,30-癸烯-2-基]乙酸根据实施例16中所示的方法或其等同方法进行合成。实施例24[18-氯-32-甲基-20-氧代-14-氧杂-8,9,10,21-四氮杂六环[19.5.3.216,19.13,7.06,10.024,28]三十二碳-1(26),3(32),4,6,8,16,18,24,27,30-癸烯-2-基]乙酸根据实施例16中所示的方法或其等同方法进行合成。实施例25[32-甲基-20-氧代-14-氧杂-8,9,10,21-四氮杂六环[19.5.3.216,19.13,7.06,10.024,28]三十二碳-1(26),3(32),4,6,8,16,18,24,27,30-癸烯-2-基]乙酸<由手性[32-甲基-20-氧代-14-氧杂-8,9,10,21-四氮杂六环[19.5.3.216,19.13,7.06,10.024,28]三十二碳-1(26),3(32),4,6,8,16,18,24,27,30-癸烯-2-基]乙酸乙酯合成(保留时间短)>a)[32-甲基-20-氧代-14-氧杂-8,9,10,21-四氮杂六环[19.5.3.216,19.13,7.06,10.024,28]三十二碳-1(26),3(32),4,6,8,16,18,24,27,30-癸烯-2-基]乙酸乙酯(手性，保留时间长)[32-甲基-20-氧代-14-氧杂-8,9,10,21-四氮杂六环[19.5.3.216,19.13,7.06,10.024,28]三十二碳-1(26),3(32),4,6,8,16,18,24,27,30-癸烯-2-基]乙酸乙酯的外消旋体(3.2g)通过制备型超临界co2色谱系统进行分级分离(柱：cellulose-c(5μm)250x30mm内径，流动相：二氧化碳/甲醇＝70/30)。将如此获得的级分在减压下浓缩以得到[32-甲基-20-氧代-14-氧杂-8,9,10,21-四氮杂六环[19.5.3.216,19.13,7.06,10.024,28]三十二碳-1(26),3(32),4,6,8,16,18,24,27,30-癸烯-2-基]乙酸乙酯(1.5g)(手性，保留时间长)。分析条件，保留时间：5.706分钟(柱：alcyonsfccspcellulose-c(5μm)，250x4.6mm内径，流动相：二氧化碳/甲醇＝70/30，流速：3.0ml/min，温度：35℃，检测：uv210nm，样品浓度：1mg/ml，注入体积：0.005ml)。b)[32-甲基-20-氧代-14-氧杂-8,9,10,21-四氮杂六环[19.5.3.216,19.13,7.06,10.024,28]三十二碳-1(26),3(32),4,6,8,16,18,24,27,30-癸烯-2-基]乙酸乙酯(手性，保留时间短)[32-甲基-20-氧代-14-氧杂-8,9,10,21-四氮杂六环[19.5.3.216,19.13,7.06,10.024,28]三十二碳-1(26),3(32),4,6,8,16,18,24,27,30-癸烯-2-基]乙酸乙酯的外消旋体(3.2g)通过制备型超临界co2色谱系统进行分级分离(柱：cellulose-c(5μm)250x30mm内径，流动相：二氧化碳/甲醇＝70/30)。将如此获得的级分在减压下浓缩以得到[32-甲基-20-氧代-14-氧杂-8,9,10,21-四氮杂六环[19.5.3.216,19.13,7.06,10.024,28]三十二碳-1(26),3(32),4,6,8,16,18,24,27,30-癸烯-2-基]乙酸乙酯(1.5g)(手性，保留时间短)。分析条件，保留时间：4.465分钟(柱：alcyonsfccspcellulose-c(5μm)，250x4.6mm内径，流动相：二氧化碳/甲醇＝70/30，流速：3.0ml/min，温度：35℃，检测：uv210nm，样品浓度：1mg/ml，注入体积：0.005ml)。c)[32-甲基-20-氧代-14-氧杂-8,9,10,21-四氮杂六环[19.5.3.216,19.13,7.06,10.024,28]三十二碳-1(26),3(32),4,6,8,16,18,24,27,30-癸烯-2-基]乙酸<手性，由手性[32-甲基-20-氧代-14-氧杂-8,9,10,21-四氮杂六环[19.5.3.216,19.13,7.06,10.024,28]三十二碳-1(26),3(32),4,6,8,16,18,24,27,30-癸烯-2-基]乙酸乙酯合成(保留时间短)>向[32-甲基-20-氧代-14-氧杂-8,9,10,21-四氮杂六环[19.5.3.216,19.13,7.06,10.024,28]三十二碳-1(26),3(32),4,6,8,16,18,24,27,30-癸烯-2-基]乙酸乙酯(手性，保留时间短)(1.5g)在四氢呋喃(15ml)和乙醇(7.5ml)中的溶液中添加1n氢氧化钠水溶液(14ml)，且将反应混合物在室温下搅拌6小时。在减压下，去除有机溶剂。随后，将反应溶液用水稀释，然后在0℃下用1n盐酸调至酸性。沉淀物通过过滤分离，用水洗涤，然后从乙醇(50ml)和水(45ml)的混合物中重结晶，得到标题化合物(1.37g)。1hnmr(300mhz,dmso-d6)δ2.35(2h,brs),2.54(3h,s),2.90(2h,brt,j＝6.5hz),2.96-3.20(2h,m),3.35-3.47(2h,m),3.72-3.83(2h,m),3.84-4.09(2h,m),4.19-4.32(1h,m),4.36-4.46(1h,m),4.66-4.90(3h,m),6.07(1h,s),6.66-6.85(4h,m),7.20(1h,d,j＝8.1hz),7.33-7.45(2h,m),7.65(1h,d,j＝8.5hz),11.86-12.62(1h,m)。分析条件，保留时间：22.3分钟，柱：daicelchiralpakibn-5(5μm,250x4.6mm内径)，流动相：a/b＝82.5/17.5，a＝己烷(0.1％三氟乙酸)，b＝乙醇(0.1％三氟乙酸)，流速：2.0ml/min，检测：uv220nm和254nm，测量温度：室温，样品浓度：0.5mg/ml，注入体积：0.01ml。实施例26[32-甲基-20-氧代-14-氧杂-8,9,10,21-四氮杂六环[19.5.3.216,19.13,7.06,10.024,28]三十二碳-1(26),3(32),4,6,8,16,18,24,27,30-癸烯-2-基]乙酸<手性，由手性[32-甲基-20-氧代-14-氧杂-8,9,10,21-四氮杂六环[19.5.3.216,19.13,7.06,10.024,28]三十二碳-1(26),3(32),4,6,8,16,18,24,27,30-癸烯-2-基]乙酸乙酯合成(保留时间长)>向[32-甲基-20-氧代-14-氧杂-8,9,10,21-四氮杂六环[19.5.3.216,19.13,7.06,10.024,28]三十二碳-1(26),3(32),4,6,8,16,18,24,27,30-癸烯-2-基]乙酸乙酯(手性，保留时间长)(1.5g)在四氢呋喃(15ml)和乙醇(7.5ml)中的溶液中添加1m氢氧化钠水溶液(13.9ml)，且将反应混合物在室温下搅拌过夜。在减压下，去除有机溶剂。随后，将反应溶液用水稀释，然后在0℃下用1n盐酸调至酸性。沉淀物通过过滤分离，且使用乙醇(38ml)和水(38ml)重结晶，得到标题化合物(1.38g)。1hnmr(300mhz,dmso-d6)δ2.35-2.36(2h,m),2.54(3h,s),2.87-3.18(4h,m),3.25-3.51(2h,m),3.79(2h,brt,j＝6.3hz),3.85-4.09(2h,m),4.20-4.52(2h,m),4.71-4.91(3h,m),6.07(1h,s),6.66-6.82(4h,m),7.20(1h,d,j＝7.8hz),7.34-7.44(2h,m),7.65(1h,d,j＝8.3hz),12.27(1h,s)。分析条件，保留时间：32.4分钟，柱：daicelchiralpakibn-5(5μm,250x4.6mm内径)，流动相：a/b＝82.5/17.5，a＝己烷(0.1％三氟乙酸)，b＝乙醇(0.1％三氟乙酸)，流速：2.0ml/min，检测：uv220nm和254nm，测量温度：室温，样品浓度：0.5mg/ml，注入体积：0.01ml。实施例27[32-甲基-20-氧代-14-氧杂-8,9,10,21-四氮杂六环[19.5.3.216,19.13,7.06,10.024,28]三十二碳-1(26),3(32),4,6,8,16,18,24,27,30-癸烯-2-基]乙酸乙酯根据实施例16中所示的方法或其等同方法进行合成。实施例282-甲基-2-[32-甲基-20-氧代-14-氧杂-8,9,10,21-四氮杂六环[19.5.3.216,19.13,7.06,10.024,28]三十二碳-1(26),3(32),4,6,8,16,18,24,27,30-癸烯-2-基]丙酸a)4-{[3-(5-氰基-4-甲基-1h-苯并三唑-1-基)丙氧基]甲基}苯甲酸叔丁酯向4-{[3-(5-溴-4-甲基-1h-苯并三唑-1-基)丙氧基]甲基}苯甲酸叔丁酯(1.4g)在n,n-二甲基甲酰胺(20ml)中的溶液中添加四(三苯基膦)钯(0)(351mg)和氰化锌(1.07g)，且将反应混合物在120℃下搅拌过夜。向反应混合物中添加饱和氯化铵水溶液，且将反应混合物用乙酸乙酯萃取。将萃取液分离且用水和饱和盐水洗涤，然后用无水硫酸镁干燥且在减压下浓缩。残余物通过硅胶柱色谱法(nh，乙酸乙酯/己烷)纯化，得到标题化合物(1.16g)。1hnmr(300mhz,cdcl3)δ1.61(9h,s),2.32(2h,quin,j＝6.2hz),3.01(3h,s),3.43(2h,t,j＝5.6hz),4.48(2h,s),4.79(2h,t,j＝6.7hz),7.32(2h,d,j＝8.3hz),7.40(1h,d,j＝8.6hz),7.58(1h,d,j＝8.6hz),7.89-8.05(2h,m)。b)4-{[3-(5-甲酰基-4-甲基-1h-苯并三唑-1-基)丙氧基]甲基}苯甲酸叔丁酯向4-{[3-(5-氰基-4-甲基-1h-苯并三唑-1-基)丙氧基]甲基}苯甲酸叔丁酯(1g)、乙酸(7ml)、吡啶(7ml)和水(7ml)的混合物中添加雷尼镍水性悬浮液(1.5ml)，且将反应混合物在氢气氛下搅拌过夜。滤出雷尼镍后，向反应溶液中添加水，且用乙酸乙酯萃取溶液。将萃取液用饱和碳酸氢钠水溶液和盐水洗涤，然后用无水硫酸镁干燥且在减压下浓缩。残余物通过硅胶柱色谱法(乙酸乙酯/己烷)纯化，得到标题化合物(450mg)。1hnmr(300mhz,cdcl3)δ1.60(9h,s),2.23-2.41(2h,m),3.17(3h,s),3.44(2h,t,j＝5.6hz),4.48(2h,s),4.79(2h,t,j＝6.7hz),7.30-7.43(3h,m),7.96(3h,dd,j＝8.5,2.0hz),10.52(1h,s)。msm/z410.3[m+h]+。c)7-{[1-(3-{[4-(叔丁氧基羰基)苯基]甲氧基}丙基)-4-甲基-1h-苯并三唑-5-基](羟基)甲基}-3,4-二氢异喹啉-2(1h)-甲酸叔丁酯在室温下向4-{[3-(5-甲酰基-4-甲基-1h-苯并三唑-1-基)丙氧基]甲基}苯甲酸叔丁酯(330mg)、磷酸钾(513mg)、7-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧杂硼杂环戊烷-2-基)-3,4-二氢-1h-异喹啉-2-甲酸叔丁酯(2g)、cpme(20ml)和水(4ml)的混合物中添加氯(1,5-环辛二烯)铑(i)二聚体(80mg)。将混合物在110℃下在氩气氛下搅拌1小时。向如此获得的混合物中添加饱和氯化铵水溶液，且将混合物用乙酸乙酯萃取。将萃取液用饱和盐水洗涤，然后用无水硫酸镁干燥且在减压下浓缩。残余物通过硅胶柱色谱法(乙酸乙酯/己烷)和硅胶柱色谱法(nh，乙酸乙酯/己烷)纯化，得到标题化合物(260mg)。1hnmr(300mhz,cdcl3)δ1.47(9h,s),1.57-1.63(9h,m),2.20-2.41(2h,m),2.60(1h,brd,j＝2.0hz),2.70-2.89(5h,m),3.29-3.51(2h,m),3.62(2h,brt,j＝5.7hz),4.40-4.57(4h,m),4.73(2h,t,j＝6.6hz),6.23(1h,d,j＝3.2hz),7.04-7.18(3h,m),7.27-7.37(3h,m),7.64(1h,d,j＝8.7hz),7.89(2h,d,j＝8.3hz)。d)4-[(3-{5-[3-甲氧基-2,2-二甲基-3-氧代-1-(1,2,3,4-四氢异喹啉-7-基)丙基]-4-甲基-1h-苯并三唑-1-基}丙氧基)甲基]苯甲酸在室温下向7-{[1-(3-{[4-(叔丁氧基羰基)苯基]甲氧基}丙基)-4-甲基-1h-苯并三唑-5-基](羟基)甲基}-3,4-二氢异喹啉-2(1h)-甲酸叔丁酯(50mg)在乙腈(0.5ml)中的溶液中添加2,2,2-三氯乙腈(22.5mg)。搅拌反应混合物5分钟后，向其中添加1,8-二氮杂双环[5.4.0]-7-十一碳烯(2.4mg)。将反应溶液在室温下搅拌30分钟，且向其中添加(1-甲氧基-2-甲基-丙-1-烯氧基)-三甲基-硅烷(79ul)和1,1,1-三氟-n-[(三氟甲基)磺酰基]甲磺酰胺(5mg)。在室温下搅拌反应溶液2小时后，向其中添加饱和碳酸氢钠水溶液，且将混合物用乙酸乙酯萃取。将萃取液用水和饱和盐水洗涤，然后用无水硫酸镁干燥且在减压下浓缩。残余物通过硅胶柱色谱法(nh，乙酸乙酯/己烷、乙酸乙酯/甲醇)纯化，得到混合物。向混合物中添加4mhcl/cpme溶液(2ml)，得到标题化合物。如此获得的残余物无需纯化即可用于下一反应。e)2-甲基-2-[32-甲基-20-氧代-14-氧杂-8,9,10,21-四氮杂六环[19.5.3.216,19.13,7.06,10.024,28]三十二碳-1(26),3(32),4,6,8,16,18,24,27,30-癸烯-2-基]丙酸甲酯在0℃下向前一步骤中获得的残余物在n,n-二甲基甲酰胺(1.5ml)中的溶液中添加n,n-二异丙基乙胺(0.062ml)。在室温下经1小时将如此获得的溶液滴加到hatu(40mg)在n,n-二甲基甲酰胺(2ml)中的溶液中。将混合物在室温下搅拌3小时。向混合物中添加饱和碳酸氢钠水溶液，且将混合物用乙酸乙酯萃取。将萃取液用水和饱和盐水洗涤，然后用无水硫酸镁干燥且在减压下浓缩。残余物通过硅胶柱色谱法(乙酸乙酯/己烷)纯化，得到标题化合物。如此获得的残余物无需进一步纯化即可用于下一反应。f)2-甲基-2-[32-甲基-20-氧代-14-氧杂-8,9,10,21-四氮杂六环[19.5.3.216,19.13,7.06,10.024,28]三十二碳-1(26),3(32),4,6,8,16,18,24,27,30-癸烯-2-基]丙酸在室温下，向前一步骤中获得的残余物在二甲亚砜(0.25ml)中的溶液中添加三甲基硅烷醇钾(16.2mg)。在50℃下搅拌混合物8小时后，在室温下进一步添加三甲基硅烷醇钾(8mg)。在50℃下搅拌混合物过夜后，向混合物中添加水，且将混合物用乙酸乙酯萃取。将萃取液用水和饱和盐水洗涤，然后用无水硫酸镁干燥且在减压下浓缩。残余物通过硅胶柱色谱法(乙酸乙酯/甲醇)纯化。向如此获得的残余物中添加水，且通过过滤分离沉淀物，得到标题化合物(7mg)。1hnmr(300mhz,dmso-d6)δ1.18(3h,s),1.32(3h,s),2.31-2.42(3h,m),2.85-2.95(2h,m),3.36-3.44(3h,m),3.57-3.76(1h,m),3.83-4.15(3h,m),4.23-4.45(2h,m),4.73-4.82(3h,m),6.13(1h,s),6.63-6.80(4h,m),7.17(1h,d,j＝8.0hz),7.33-7.42(1h,m),7.44-7.53(1h,m),7.61(1h,d,j＝9.0hz),12.36(1h,s)。实施例29[32-甲基-20-氧代-13-氧杂-8,9,10,21-四氮杂六环[19.5.3.216,19.13,7.06,10.024,28]三十二碳-1(26),3(32),4,6,8,16,18,24,27,30-癸烯-2-基]乙酸a)2-{2-[2-(4-溴苯基)乙氧基]乙氧基}噁烷在0℃下，向2-(4-溴苯基)乙醇(1g)在n,n-二甲基甲酰胺(20ml)中的溶液中添加氢化钠(50％，597mg)。在0℃下搅拌反应混合物1小时后，在0℃下添加2-(2-溴乙氧基)四氢吡喃(2.08g)。将混合物在室温下搅拌2小时。向混合物中添加饱和氯化铵水溶液，且将混合物用乙酸乙酯萃取。将有机层分离且用饱和盐水洗涤，然后用无水硫酸镁干燥且在减压下浓缩。残余物通过硅胶柱色谱法(乙酸乙酯/己烷)纯化，得到标题化合物(907mg)。msm/z353.2[m+na]+。b)4-(2-{2-[(噁烷-2-基)氧基]乙氧基}乙基)苯甲酸在-78℃下向2-{2-[2-(4-溴苯基)乙氧基]乙氧基}噁烷(2.81g)在四氢呋喃(30ml)中的溶液添加正丁基锂(在己烷中的1.6m溶液，8.01ml)，且将反应混合物在相同温度下搅拌1小时。使由干冰产生的二氧化碳在-78℃下通过反应溶液，且将溶液在相同温度下搅拌1小时，并在室温下搅拌过夜。向混合物中添加1m盐酸进行中和，然后将混合物用乙酸乙酯萃取。将有机层分离且用饱和盐水洗涤，然后用无水硫酸镁干燥且在减压下浓缩。残余物通过硅胶柱色谱法(乙酸乙酯/己烷)纯化，得到标题化合物(1.76g)。1hnmr(300mhz,dmso-d6)δ1.30-1.78(6h,m),2.88(2h,brt,j＝6.6hz),3.24-3.60(4h,m),3.61-3.76(4h,m),4.53(1h,brs),7.37(2h,d,j＝7.9hz),7.85(2h,d,j＝8.0hz),12.59-12.88(1h,m)。c)4-[2-(2-羟基乙氧基)乙基]苯甲酸叔丁酯在100℃下向4-(2-{2-[(噁烷-2-基)氧基]乙氧基}乙基)苯甲酸(1.76g)在甲苯(20ml)中的溶液中添加1,1-二叔丁氧基-n,n-二甲基-甲胺(6.08g)，且将反应混合物在相同温度下搅拌1小时。此外，在100℃下添加1,1-二叔丁氧基-n,n-二甲基-甲胺(6.08g)，且将反应混合物在相同温度下搅拌2小时。浓缩反应溶液，且残余物通过硅胶柱色谱法(乙酸乙酯/己烷)纯化，得到标题化合物(1.47g)。如此获得的残余物无需进一步纯化即可用于下一反应。在50℃下向如此获得的残余物(1.47g)在乙醇(15ml)中的混合物中添加对甲苯磺酸吡啶鎓盐(105mg)，且将反应混合物在相同温度下搅拌2小时。在室温下向反应溶液中添加三乙胺，且浓缩溶液。残余物通过硅胶柱色谱法(乙酸乙酯/己烷)纯化，得到标题化合物(1.1g)。1hnmr(300mhz,dmso-d6)δ1.54(9h,s),2.88(2h,t,j＝6.8hz),3.37-3.52(4h,m),3.62(2h,t,j＝6.6hz),4.57(1h,t,j＝5.1hz),7.37(2h,brd,j＝7.9hz),7.81(2h,d,j＝8.0hz)。d)4-(2-{2-[(4-甲基苯-1-磺酰基)氧基]乙氧基}乙基)苯甲酸叔丁酯向4-[2-(2-羟基乙氧基)乙基]苯甲酸叔丁酯(1.14g)、对甲苯磺酰氯(1.63g)、4-二甲基氨基吡啶(52.3mg)、三乙胺(2.39ml)和四氢呋喃(10ml)的混合物中，将反应混合物在室温下搅拌5小时。向反应溶液中添加三乙胺(1.2ml)和对甲苯磺酰氯(815mg)，且将反应溶液在室温下搅拌3天。将水添加到反应溶液中，且将混合物用乙酸乙酯萃取。将有机层分离且用饱和盐水洗涤，然后用无水硫酸镁干燥且在减压下浓缩。残余物通过硅胶柱色谱法(乙酸乙酯/己烷)纯化，得到标题化合物(1.62g)。1hnmr(300mhz,dmso-d6)δ1.54(9h,s),2.42(3h,s),2.80(2h,brt,j＝6.5hz),3.50-3.59(4h,m),4.05-4.13(2h,m),7.30(2h,d,j＝8.0hz),7.47(2h,brd,j＝8.1hz),7.72-7.83(4h,m)。msm/z443.2[m+na]+。e)4-{2-[2-(4-溴-3-甲基-2-硝基苯胺基)乙氧基]乙基}苯甲酸叔丁酯将4-(2-{2-[(4-甲基苯-1-磺酰基)氧基]乙氧基}乙基)苯甲酸叔丁酯(1.32g)、4-溴-3-甲基-2-硝基-苯胺(869mg)和碳酸铯(2.04g)在n,n-二甲基甲酰胺(15ml)中的溶液在80℃下搅拌过夜。将水添加到混合物中，且将混合物用乙酸乙酯萃取。将有机层分离且用饱和盐水洗涤，然后用无水硫酸镁干燥且在减压下浓缩。残余物通过硅胶柱色谱法(乙酸乙酯/己烷)纯化，得到标题化合物(761mg)。msm/z501.2[m+na]+。f)4-{2-[2-(5-溴-4-甲基-1h-苯并三唑-1-基)乙氧基]乙基}苯甲酸叔丁酯将4-{2-[2-(4-溴-3-甲基-2-硝基苯胺基)乙氧基]乙基}苯甲酸叔丁酯(761mg)、氯化铵(849mg)、铁(443mg)、乙醇(10ml)和水(2ml)的混合物在80℃下搅拌3小时。向如此获得的混合物中添加水，且将混合物用乙酸乙酯萃取。将萃取液用饱和盐水洗涤，然后用无水硫酸镁干燥且在减压下浓缩。残余物通过硅胶柱色谱法(乙酸乙酯/己烷)纯化，得到标题化合物(299mg)。如此获得的残余物无需进一步纯化即可用于下一反应。在0℃下，向如此获得的残余物在乙酸(3ml)和水(0.5ml)中的混合物中添加亚硝酸钠(91.8mg)在水(1ml)中的溶液。在0℃下搅拌混合物30分钟后，向混合物中添加水，且将混合物用乙酸乙酯萃取。将萃取液用水、饱和碳酸氢钠水溶液和饱和盐水洗涤，然后用无水硫酸镁干燥且在减压下浓缩。残余物通过硅胶柱色谱法(乙酸乙酯/己烷)和硅胶柱色谱法(nh，乙酸乙酯/己烷)纯化，得到标题化合物(223mg)。1hnmr(300mhz,cdcl3)δ1.60(9h,s),2.74-2.82(2h,m),2.84(3h,s),3.59(2h,t,j＝6.5hz),3.89(2h,t,j＝5.0hz),4.74(2h,t,j＝5.0hz),7.07(2h,brd,j＝7.9hz),7.21(1h,brd,j＝8.5hz),7.51(1h,d,j＝8.6hz),7.82(2h,brd,j＝7.8hz)；msm/z460.1[m+h]+；g)4-[2-(2-{5-[(1e)-3-乙氧基-3-氧代丙-1-烯-1-基]-4-甲基-1h-苯并三唑-1-基}乙氧基)乙基]苯甲酸叔丁酯向4-{2-[2-(5-溴-4-甲基-1h-苯并三唑-1-基)乙氧基]乙基}苯甲酸叔丁酯(148mg)、丙烯酸乙酯(0.211ml)和n,n-二异丙基乙胺(0.225ml)在n,n-二甲基甲酰胺(2.5ml)的溶液中添加三(邻甲苯基)膦(29.4mg)和乙酸钯(11mg)，且将反应混合物在120℃下在微波照射下搅拌4小时。向如此获得的混合物中添加水，且将混合物用乙酸乙酯萃取。将萃取液用饱和盐水洗涤，然后用无水硫酸镁干燥且在减压下浓缩。残余物通过硅胶柱色谱法(乙酸乙酯/己烷)纯化，得到标题化合物(163mg)。1hnmr(300mhz,cdcl3)δ1.36(3h,t,j＝7.1hz),1.58(9h,s),2.74-2.83(2h,m),2.92(3h,s),3.60(2h,t,j＝6.5hz),3.90(2h,brt,j＝4.9hz),4.30(2h,q,j＝7.2hz),4.75(2h,t,j＝4.8hz),6.42(1h,d,j＝16.0hz),7.07(2h,brd,j＝8.0hz),7.34(1h,d,j＝8.8hz),7.64(1h,d,j＝8.7hz),7.81(2h,brd,j＝8.0hz),8.15(1h,d,j＝16.0hz)。msm/z480.3[m+h]+。h)7-{1-[1-(2-{2-[4-(叔丁氧基羰基)苯基]乙氧基}乙基)-4-甲基-1h-苯并三唑-5-基]-3-乙氧基-3-氧代丙基}-3,4-二氢异喹啉-2(1h)-甲酸叔丁酯在室温下向4-[2-(2-{5-[(1e)-3-乙氧基-3-氧代丙-1-烯-1-基]-4-甲基-1h-苯并三唑-1-基}乙氧基)乙基]苯甲酸叔丁酯(163mg)、7-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧杂硼杂环戊烷-2-基)-3,4-二氢-1h-异喹啉-2-甲酸叔丁酯(147mg)、十二烷基硫酸钠(49.1mg)、三乙胺(0.14ml)、cpme(2ml)和水(1ml)的混合物中添加氯(1,5-环辛二烯)铑(i)二聚体(16.8mg)。将混合物在100℃下搅拌过夜。将水添加到如此获得的混合物中，且将混合物用乙酸乙酯萃取。将萃取液用饱和盐水洗涤，然后用无水硫酸镁干燥且在减压下浓缩。残余物通过硅胶柱色谱法(nh，乙酸乙酯/己烷)纯化，得到标题化合物(126mg)。1hnmr(300mhz,cdcl3)δ1.10(3h,t,j＝7.1hz),1.46(9h,s),1.59(9h,s),2.70-2.83(4h,m),2.86(3h,s),2.98-3.19(2h,m),3.59(4h,brt,j＝6.2hz),3.89(2h,brt,j＝5.0hz),4.02(2h,q,j＝7.1hz),4.42-4.52(2h,m),4.72(2h,t,j＝5.0hz),4.96(1h,brt,j＝7.8hz),6.91-6.97(1h,m),7.00-7.06(2h,m),7.11(2h,brd,j＝8.0hz),7.30-7.36(2h,m),7.84(2h,d,j＝8.1hz)。msm/z713.4[m+h]+。i)[32-甲基-20-氧代-13-氧杂-8,9,10,21-四氮杂六环[19.5.3.216,19.13,7.06,10.024,28]三十二碳-1(26),3(32),4,6,8,16,18,24,27,30-癸烯-2-基]乙酸乙酯在室温下向7-{1-[1-(2-{2-[4-(叔丁氧基羰基)苯基]乙氧基}乙基)-4-甲基-1h-苯并三唑-5-基]-3-乙氧基-3-氧代丙基}-3,4-二氢异喹啉-2(1h)-甲酸叔丁酯(139mg)在cpme(1.5ml)中的溶液中添加4nhcl/cpme溶液(1.27ml)。将混合物在室温下搅拌2小时，然后浓缩。如此获得的残余物无需纯化即可用于下一反应。在室温下经30分钟将如此获得的残余物和n,n-二异丙基乙胺(0.17ml)在n,n-二甲基甲酰胺(10ml)中的溶液滴加到hatu(111mg)在n,n-二甲基甲酰胺(10ml)中的溶液中。将混合物在室温下搅拌3.5小时。将水添加到混合物中，且将混合物用乙酸乙酯萃取。将萃取液用饱和盐水洗涤，然后用无水硫酸镁干燥且在减压下浓缩。残余物通过硅胶柱色谱法(乙酸乙酯/己烷，甲醇/乙酸乙酯)和硅胶柱色谱法(nh，乙酸乙酯/己烷)纯化，得到标题化合物(80mg)。1hnmr(300mhz,cdcl3)δ1.13(3h,t,j＝7.1hz),2.68-2.91(5h,m),2.94-3.11(3h,m),3.17-3.29(1h,m),3.52-3.63(1h,m),3.66-3.76(1h,m),3.77-3.90(1h,m),3.91-4.19(7h,m),4.63-4.78(1h,m),4.91-5.05(2h,m),6.29(1h,s),6.76-6.85(4h,m),7.19(1h,d,j＝8.0hz),7.30-7.40(2h,m),7.49(1h,d,j＝8.7hz)。msm/z539.3[m+h]+。j)[32-甲基-20-氧代-13-氧杂-8,9,10,21-四氮杂六环[19.5.3.216,19.13,7.06,10.024,28]三十二碳-1(26),3(32),4,6,8,16,18,24,27,30-癸烯-2-基]乙酸向[32-甲基-20-氧代-13-氧杂-8,9,10,21-四氮杂六环[19.5.3.216,19.13,7.06,10.024,28]三十二碳-1(26),3(32),4,6,8,16,18,24,27,30-癸烯-2-基]乙酸乙酯(105mg)在四氢呋喃(1.5ml)和乙醇(1.5ml)中的溶液中添加4m氢氧化锂水溶液(0.5ml)，且将反应混合物在室温下搅拌2小时。向反应溶液中进一步添加4m氢氧化锂水溶液(0.5ml)，且将反应溶液在室温下搅拌1小时。浓缩反应溶液，向残余物中添加水(3ml)，且在0℃用2n盐酸中和溶液。过滤沉淀物，得到标题化合物(72.5mg)。1hnmr(300mhz,dmso-d6)δ2.58(3h,s),2.68-2.79(2h,m),2.87-2.96(2h,m),2.96-3.08(1h,m),3.08-3.20(1h,m),3.50-3.68(2h,m),3.69-3.81(2h,m),3.94-4.10(4h,m),4.74-4.84(1h,m),4.87-4.96(2h,m),6.30(1h,s),6.59-6.66(2h,m),6.69-6.77(2h,m),7.21(1h,d,j＝7.5hz),7.38-7.50(2h,m),7.70(1h,d,j＝8.5hz),12.19-12.34(1h,m)。实施例30[32-甲基-20-氧代-15-氧杂-8,9,10,21-四氮杂六环[19.5.3.216,19.13,7.06,10.024,28]三十二碳-1(26),3(32),4,6,8,16,18,24,27,30-癸烯-2-基]乙酸根据实施例9中所示的方法或其等同方法进行合成。实施例31[18-氟-32-甲基-20-氧代-15-氧杂-8,9,10,21-四氮杂六环[19.5.3.216,19.13,7.06,10.024,28]三十二碳-1(26),3(32),4,6,8,16,18,24,27,30-癸烯-2-基]乙酸根据实施例9中所示的方法或其等同方法进行合成。实施例32[18,30-二氟-32-甲基-20-氧代-15-氧杂-8,9,10,21-四氮杂六环[19.5.3.216,19.13,7.06,10.024,28]三十二碳-1(26),3(32),4,6,8,16,18,24,27,30-癸烯-2-基]乙酸根据实施例9中所示的方法或其等同方法进行合成。实施例33[6,6,33-三甲基-2-氧代-7,10-二氧杂-1,15,16,17-四氮杂七环[22.5.3.23,9.118,22.04,8.015,19.027,31]三十五碳-3,8,16,18(33),19,21,24,26,31,34-癸烯-23-基]乙酸a)4-(苄氧基)-3-羟基-2-(2-甲基丙-2-烯-1-基)苯甲酸甲酯使用3-羟基-4-苯基甲氧基苯甲酸甲酯根据实施例8a)至实施例8b)中所示的方法或其等同方法获得标题化合物。msm/z313.2[m+h]+。b)7-羟基-2,2-二甲基-2,3-二氢-1-苯并呋喃-4-甲酸甲酯将4-(苄基氧基)-3-羟基-2-(2-甲基丙-2-烯-1-基)苯甲酸甲酯(390mg)、甲酸(5ml)和水(0.5ml)的混合物在100℃下搅拌过夜。将反应混合物在减压下浓缩，且残余物通过硅胶柱色谱法(乙酸乙酯/己烷)纯化，得到标题化合物(125mg)。msm/z223.2[m+h]+。c)2,2-二甲基-7-[(丙-2-烯-1-基)氧基]-2,3-二氢-1-苯并呋喃-4-甲酸使用7-羟基-2,2-二甲基-2,3-二氢-1-苯并呋喃-4-甲酸甲酯根据实施例30a)至实施例30b)中所示的方法或其等同方法获得标题化合物。msm/z249.1[m+h]+。d)[6,6,33-三甲基-2-氧代-7,10-二氧杂-1,15,16,17-四氮杂七环[22.5.3.23,9.118,22.04,8.015,19.027,31]三十五碳-3,8,16,18(33),19,21,24,26,31,34-癸烯-23-基]乙酸使用2,2-二甲基-7-[(丙-2-烯-1-基)氧基]-2,3-二氢-1-苯并呋喃-4-甲酸根据实施例9l)至实施例9n)中所示的方法或其等同方法获得标题化合物。实施例34[32-甲基-20-氧代-14-氧杂-8,9,10,21-四氮杂六环[19.5.3.216,19.13,7.06,10.024,28]三十二碳-1(26),3(32),4,6,8,16,18,24,27,30-癸烯-2-基]乙酸(5-甲基-2-氧代-2h-1,3-二氧杂环戊烯-4-基)甲酯<手性，由手性[32-甲基-20-氧代-14-氧杂-8,9,10,21-四氮杂六环[19.5.3.216,19.13,7.06,10.024,28]三十二碳-1(26),3(32),4,6,8,16,18,24,27,30-癸烯-2-基]乙酸乙酯合成(保留时间短)>向[32-甲基-20-氧代-14-氧杂-8,9,10,21-四氮杂六环[19.5.3.216,19.13,7.06,10.024,28]三十二碳-1(26),3(32),4,6,8,16,18,24,27,30-癸烯-2-基]乙酸<52.6mg，手性，由手性[32-甲基-20-氧代-14-氧杂-8,9,10,21-四氮杂六环[19.5.3.216,19.13,7.06,10.024,28]三十二碳-1(26),3(32),4,6,8,16,18,24,27,30-癸烯-2-基]乙酸乙酯合成(保留时间短)>在n,n-二甲基甲酰胺(0.5ml)的溶液中添加碳酸钾(28.5mg)和4-(氯甲基)-5-甲基-1,3-二氧杂环戊烯-2-酮(0.011ml)，且将反应混合物在室温下搅拌过夜。将混合物用乙酸乙酯稀释，且用水和饱和盐水洗涤。然后将混合物用无水硫酸镁干燥且在减压下浓缩。残余物通过硅胶柱色谱法(乙酸乙酯/己烷)纯化，得到标题化合物(25mg)。实施例35[32-甲基-20-氧代-8,9,10,21-四氮杂六环[19.5.3.216,19.13,7.06,10.024,28]三十二碳-1(26),3(32),4,6,8,16,18,24,27,30-癸烯-2-基]乙酸(5-甲基-2-氧代-2h-1,3-二氧杂环戊烯-4-基)甲酯<由手性[32-甲基-20-氧代-8,9,10,21-四氮杂六环[19.5.3.216,19.13,7.06,10.024,28]三十二碳-1(26),3(32),4,6,8,16,18,24,27,30-癸烯-2-基]乙酸乙酯合成(保留时间长)>根据实施例34中所示的方法或其等同方法进行合成。实施例36[32-甲基-20-氧代-14-氧杂-8,9,10,21-四氮杂六环[19.5.3.216,19.13,7.06,10.024,28]三十二碳-1(26),3(32),4,6,8,16,18,24,27,30-癸烯-2-基]乙酸乙酯(手性，保留时间短)使用碘乙烷根据实施例34中所示的方法或其等同方法进行合成。实施例37[32-甲基-20-氧代-8,9,10,21-四氮杂六环[19.5.3.216,19.13,7.06,10.024,28]三十二碳-1(26),3(32),4,6,8,16,18,24,27,30-癸烯-2-基]乙酸乙酯(手性，保留时间短)使用碘乙烷根据实施例34中所示的方法或其等同方法进行合成。实施例382-[32-甲基-20-氧代-8,9,10,21-四氮杂六环[19.5.3.216,19.13,7.06,10.024,28]三十二碳-1(26),3(32),4,6,8,16,18,24,27,30-癸烯-2-基]-n-(6-甲基吡啶-3-基)乙酰胺<手性，由手性[32-甲基-20-氧代-8,9,10,21-四氮杂六环[19.5.3.216,19.13,7.06,10.024,28]三十二碳-1(26),3(32),4,6,8,16,18,24,27,30-癸烯-2-基]乙酸乙酯合成(保留时间短)>向[32-甲基-20-氧代-8,9,10,21-四氮杂六环[19.5.3.216,19.13,7.06,10.024,28]三十二碳-1(26),3(32),4,6,8,16,18,24,27,30-癸烯-2-基]乙酸<25mg，手性，由手性[32-甲基-20-氧代-8,9,10,21-四氮杂六环[19.5.3.216,19.13,7.06,10.024,28]三十二碳-1(26),3(32),4,6,8,16,18,24,27,30-癸烯-2-基]乙酸乙酯合成(保留时间短)>和n,n-二甲基甲酰胺(0.25ml)的混合物中添加三乙胺(0.0138ml)、hobt(8mg)、1-乙基-3-(3-二甲基氨基丙基)碳二亚胺盐酸盐(11.3mg)和6-甲基吡啶-3-胺(6mg)，且将反应混合物在室温下搅拌过夜。向混合物中添加饱和碳酸氢钠水溶液，且通过过滤分离沉淀物。用乙酸乙酯洗涤固体，得到标题化合物(20mg)。实施例392-[32-甲基-20-氧代-8,9,10,21-四氮杂六环[19.5.3.216,19.13,7.06,10.024,28]三十二碳-1(26),3(32),4,6,8,16,18,24,27,30-癸烯-2-基]-n-(吡啶-3-基)乙酰胺<手性，由手性[32-甲基-20-氧代-8,9,10,21-四氮杂六环[19.5.3.216,19.13,7.06,10.024,28]三十二碳-1(26),3(32),4,6,8,16,18,24,27,30-癸烯-2-基]乙酸乙酯合成(保留时间短)>根据实施例38中所示的方法或其等同方法进行合成。实施例40[32-甲基-20-氧代-14-氧杂-8,9,10,21-四氮杂六环[19.5.3.216,19.13,7.06,10.024,28]三十二碳-1(26),3(32),4,6,8,16,18,24,27,30-癸烯-2-基]乙酸1-{[(环己基氧基)羰基]氧基}乙酯<由手性[32-甲基-20-氧代-14-氧杂-8,9,10,21-四氮杂六环[19.5.3.216,19.13,7.06,10.024,28]三十二碳-1(26),3(32),4,6,8,16,18,24,27,30-癸烯-2-基]乙酸乙酯合成(保留时间短)>向[32-甲基-20-氧代-14-氧杂-8,9,10,21-四氮杂六环[19.5.3.216,19.13,7.06,10.024,28]三十二碳-1(26),3(32),4,6,8,16,18,24,27,30-癸烯-2-基]乙酸<53.3mg，手性，由手性[32-甲基-20-氧代-14-氧杂-8,9,10,21-四氮杂六环[19.5.3.216,19.13,7.06,10.024,28]三十二碳-1(26),3(32),4,6,8,16,18,24,27,30-癸烯-2-基]乙酸乙酯合成(保留时间短)>在n,n-二甲基甲酰胺(0.5ml)中的溶液中添加碳酸铯(51mg)和碳酸1-氯乙基环己酯(34.5mg)，且将反应混合物在室温下搅拌过夜。将混合物用乙酸乙酯稀释，且用水和饱和盐水洗涤。然后将混合物用无水硫酸镁干燥且在减压下浓缩。残余物通过硅胶柱色谱法(乙酸乙酯/己烷)纯化。将如此获得的残余物用水悬浮后，将悬浮液浓缩，得到标题化合物(49mg)。实施例41[32-甲基-20-氧代-14-氧杂-8,9,10,21-四氮杂六环[19.5.3.216,19.13,7.06,10.024,28]三十二碳-1(26),3(32),4,6,8,16,18,24,27,30-癸烯-2-基]乙酸钠<由手性[32-甲基-20-氧代-14-氧杂-8,9,10,21-四氮杂六环[19.5.3.216,19.13,7.06,10.024,28]三十二碳-1(26),3(32),4,6,8,16,18,24,27,30-癸烯-2-基]乙酸乙酯合成(保留时间短)>在室温下向[32-甲基-20-氧代-14-氧杂-8,9,10,21-四氮杂六环[19.5.3.216,19.13,7.06,10.024,28]三十二碳-1(26),3(32),4,6,8,16,18,24,27,30-癸烯-2-基]乙酸<由手性[32-甲基-20-氧代-14-氧杂-8,9,10,21-四氮杂六环[19.5.3.216,19.13,7.06,10.024,28]三十二碳-1(26),3(32),4,6,8,16,18,24,27,30-癸烯-2-基]乙酸乙酯合成(保留时间短)>(42.7mg)在甲醇(0.5ml)中的混合物中添加2n氢氧化钠(0.0418ml)。浓缩反应溶液，得到标题化合物(40mg)。1hnmr(300mhz,dmso-d6)δ2.25-2.41(2h,m),2.53-2.68(2h,m),2.88(2h,t,j＝6.7hz),3.35-3.47(2h,m),3.77(2h,t,j＝6.7hz),3.82-4.08(2h,m),4.20-4.30(1h,m),4.34-4.46(1h,m),4.67-4.91(3h,m),5.96(1h,s),6.67-6.74(2h,m),6.74-6.87(2h,m),7.14(1h,d,j＝7.9hz),7.35(1h,d,j＝8.6hz),7.43(1h,d,j＝7.9hz),7.57(1h,d,j＝8.6hz)。实施例422-[32-甲基-20-氧代-8,9,10,21-四氮杂六环[19.5.3.216,19.13,7.06,10.024,28]三十二碳-1(26),3(32),4,6,8,16,18,24,27,30-癸烯-2-基]-n-(6-甲基吡啶-3-基)乙酰胺根据实施例38中所示的方法或其等同方法进行合成。实施例43至54的化合物可以根据上述实施例28中所示的方法或其等同方法来制备。实施例432-[18,30-二氯-32-甲基-20-氧代-14-氧杂-8,9,10,21-四氮杂六环[19.5.3.216,19.13,7.06,10.024,28]三十二碳-1(26),3(32),4,6,8,16,18,24,27,30-癸烯-2-基]-2-甲基丙酸实施例442-甲基-2-[32-甲基-20-氧代-8,9,10,21-四氮杂六环[19.5.3.216,19.13,7.06,10.024,28]三十二碳-1(26),3(32),4,6,8,16,18,24,27,30-癸烯-2-基]丙酸实施例452-甲基-2-[18,30,32-三甲基-20-氧代-14-氧杂-8,9,10,21-四氮杂六环[19.5.3.216,19.13,7.06,10.024,28]三十二碳-1(26),3(32),4,6,8,16,18,24,27,30-癸烯-2-基]丙酸实施例462-[18,30-二氯-32-甲基-20-氧代-15-氧杂-8,9,10,21-四氮杂六环[19.5.3.216,19.13,7.06,10.024,28]三十二碳-1(26),3(32),4,6,8,16,18,24,27,30-癸烯-2-基]-2-甲基丙酸实施例472-甲基-2-[18,30,32-三甲基-20-氧代-14-氧杂-8,9,10,21-四氮杂六环[19.5.3.216,19.13,7.06,10.024,28]三十二碳-1(26),3(32),4,6,8,16,18,24,27,30-癸烯-2-基]丙酸实施例482-[18,30-二氯-25,32-二甲基-20-氧代-14-氧杂-8,9,10,21-四氮杂六环[19.5.3.216,19.13,7.06,10.024,28]三十二碳-1(26),3(32),4,6,8,16,18,24,27,30-癸烯-2-基]-2-甲基丙酸实施例492-甲基-2-[18,25,30-三氯-32-甲基-20-氧代-14-氧杂-8,9,10,21-四氮杂六环[19.5.3.216,19.13,7.06,10.024,28]三十二碳-1(26),3(32),4,6,8,16,18,24,27,30-癸烯-2-基]丙酸实施例502-[18,30-二氯-32-甲基-20-氧代-25-(三氟甲基)-14-氧杂-8,9,10,21-四氮杂六环[19.5.3.216,19.13,7.06,10.024,28]三十二碳-1(26),3(32),4,6,8,16,18,24,27,30-癸烯-2-基]-2-甲基丙酸实施例512-[8-(环丙基甲基)-34-甲基-2,7-二氧代-5-氧杂-1,8,16,17,18-五氮杂七环[23.5.3.23,10.119,23.04,9.016,20.028,32]三十六碳-3,9,17,19(34),20,22,25,27,32,35-癸烯-24-基]-2-甲基丙酸实施例522-[18,30-二氯-32-甲基-20-氧代-8,9,10,21-四氮杂六环[19.5.3.216,19.13,7.06,10.024,28]三十二碳-1(26),3(32),4,6,8,16,18,24,27,30-癸烯-2-基]-2-甲基丙酸实施例532-[18,30-二氯-5-甲氧基-20-氧代-14-氧杂-8,9,10,21-四氮杂六环[19.5.3.216,19.13,7.06,10.024,28]三十二碳-1(26),3(32),4,6,8,16,18,24,27,30-癸烯-2-基]-2-甲基丙酸实施例542-[18,30-二氯-5-甲氧基-32-甲基-20-氧代-14-氧杂-8,9,10,21-四氮杂六环[19.5.3.216,19.13,7.06,10.024,28]三十二碳-1(26),3(32),4,6,8,16,18,24,27,30-癸烯-2-基]-2-甲基丙酸实施例552-甲基-2-[32-甲基-20-氧代-14-氧杂-8,9,10,21-四氮杂六环[19.5.3.216,19.13,7.06,10.024,28]三十二碳-1(27),3(32),4,6,8,16,18,24(28),25,30-癸烯-2-基]丙酸<手性，由手性2-甲基-2-[32-甲基-20-氧代-14-氧杂-8,9,10,21-四氮杂六环[19.5.3.216,19.13,7.06,10.024,28]三十二碳-1(27),3(32),4,6,8,16,18,24(28),25,30-癸烯-2-基]丙酸甲酯合成(保留时间短)>a)1-溴-4-氟-2-甲基-3-硝基-苯在0℃下向1-氟-3-甲基-2-硝基-苯(10g)在tfa(23ml)和h2so4(10ml)中的溶液中添加nbs(14g)。将混合物在室温下搅拌过夜。将混合物倒入冰中。将沉淀物过滤且用水洗涤，得到为白色固体的标题化合物(14g)。1hnmr(400mhz,dmso-d6):δ2.34(3h,s),7.46(1h,t,j＝9.3hz),7.93-7.97(1h,m)b)3-[(4-溴-3-甲基-2-硝基苯基)氨基]丙-1-醇在室温下向1-溴-4-氟-2-甲基-3-硝基-苯(14g)在dmf(150ml)中的溶液中添加k2co3(16.655g)和3-氨基丙醇(6ml)。将混合物在80℃下搅拌过夜。在反应完成后，在0℃下将冰冷的水添加到反应物质中。将沉淀物过滤且用水洗涤。将残余物蒸发且用正戊烷洗涤，得到为橙色固体的标题化合物(14g)。1hnmr(400mhz,dmso-d6):δ1.68(2h,q,j＝5.9hz),2.24(3h,s),3.17(2h,q,j＝6.0hz),3.44(2h,q,j＝5.1hz),4.58-4.60(1h,m),6.22(1h,brs),6.73(1h,d,j＝9.1hz),7.54(1h,d,j＝9.0hz)。msm/z289.2[m+h]+。c)3-[(2-氨基-4-溴-3-甲基苯基)氨基]丙-1-醇在25℃下向3-[(4-溴-3-甲基-2-硝基苯基)氨基]丙-1-醇(14.6g)在乙醇(150ml)和水(80ml)中的经搅拌的溶液中添加铁(14.1g)和nh4cl(27g)且使反应混合物回流4小时。通过硅藻土床过滤反应混合物且蒸发溶剂。残余物用饱和nahco3水溶液猝灭。用乙酸乙酯(50ml×3)萃取水层。将总有机层用盐水洗涤，用无水na2so4干燥，且在减压下蒸发，得到为棕色固体的标题化合物(11.8g)。1hnmr(400mhz,dmso-d6):δ1.69-1.76(2h,quin,j＝6.6hz),2.15(3h,s),3.18(2h,q,j＝6.5hz),3.49(2h,q,j＝5.7hz),4.45-4.48(1h,m),4.53-4.64(3h,m),6.25(1h,d,j＝8.5hz),6.70(1h,d,j＝8.4hz)。msm/z258.9[m+h]+。d)3-(5-溴-4-甲基-1h-1,2,3-苯并三唑-1-基)丙-1-醇在0℃下向3-[(2-氨基-4-溴-3-甲基苯基)氨基]丙-1-醇(12g)在6nhcl(122ml)中的溶液中缓慢添加nano2(6.4g)在水(36ml)中的溶液。将混合物在室温下搅拌2小时。将反应混合物在0℃下用4nnaoh中和。将水层用etoac萃取，将合并的有机物用盐水洗涤，用无水na2so4干燥且在减压下浓缩。粗物质通过硅胶柱(120g，60％etoac/己烷)纯化，得到为棕色固体的标题化合物(11g)。1hnmr(400mhz,dmso-d6):δ2.03(2h,quin,j＝6.4hz),2.71(3h,s),3.39(2h,q,j＝5.5hz),4.66(1h,brt,j＝4.7hz),4.74(2h,t,j＝6.7hz),7.68(2h,s)。msm/z270.1[m+h]+。e)4-{[3-(5-溴-4-甲基-1h-1,2,3-苯并三唑-1-基)丙氧基]甲基}苯甲酸酯在0℃下向3-(5-溴-4-甲基-1h-1,2,3-苯并三唑-1-基)丙-1-醇(11.4g)在thf(250ml)中的经搅拌的溶液中添加nah(60％，在油中，10.12g)且在25℃下搅拌1小时。在0℃下向其中添加tbai(31g)和4-(溴甲基)苯甲酸叔丁酯(22.8g)，且在25℃下搅拌4小时。反应混合物用冰猝灭。将水层用etoac萃取，将合并的有机物用盐水洗涤；用无水na2so4干燥且在减压下浓缩。如此获得的粗物质通过硅胶柱色谱法(sio2；10％etoac/己烷)纯化，得到为浅黄色液体的标题化合物(16g)。1hnmr(400mhz,dmso-d6):δ1.54(9h,s),2.17-2.23(2h,m),2.67(3h,s),3.42(2h,t,j＝5.7hz),4.43(2h,s),4.78(2h,t,j＝6.5hz),7.25(2h,d,j＝8.1hz),7.65(2h,m),7.80(2h,d,j＝8.1hz)。msm/z460.1[m+h]+。f)4-{[3-(5-氰基-4-甲基-1h-1,2,3-苯并三唑-1-基)丙氧基]甲基}苯甲酸叔丁酯在烘箱干燥的密封管中，在25℃下向4-{[3-(5-溴-4-甲基-1h-1,2,3-苯并三唑-1-基)丙氧基]甲基}苯甲酸叔丁酯(15g)在dma(125ml)中的经搅拌的溶液中添加zn(cn)2(2.3g)和zn粉(0.637g)且将反应混合物在氩气氛下脱气10分钟。在25℃下向其中添加pd2(dba)3(1.495g)，然后添加dppf(1.8g)，且将反应混合物在150℃下加热6小时。将反应混合物冷却到25℃，通过硅藻土过滤，且用etoac洗涤。滤液用水稀释(10次)且搅拌30分钟。将水层用etoac萃取，将合并的有机物用水、盐水洗涤，用无水na2so4干燥，过滤且将滤液在减压下浓缩。如此获得的粗物质通过硅胶柱色谱法(sio2，20-25％etoac/己烷)纯化，得到为无色粘性油的标题化合物(10g)。1hnmr(400mhz,dmso-d6):δ1.54(9h,s),2.22(2h,t,j＝6.1hz),2.83-2.85(3h,m),3.44(2h,t,j＝5.7hz),4.40(2h,s),4.84(2h,t,j＝6.5hz),7.21(2h,d,j＝8.1hz),7.77-7.80(4h,m)。msm/z407.0[m+h]+。g)4-{[3-(5-甲酰基-4-甲基-1h-1,2,3-苯并三唑-1-基)丙氧基]甲基}苯甲酸叔丁酯在25℃下向4-{[3-(5-氰基-4-甲基-1h-1,2,3-苯并三唑-1-基)丙氧基]甲基}苯甲酸酯(4.7g)在吡啶(85ml)中的经搅拌的溶液中添加acoh(85ml)、水(85ml)，然后添加雷尼镍(在水中，47ml)。将反应混合物在氢气球的正压下在25℃下搅拌24小时。仅通过lc/ms判断反应进程。在反应完成(如通过lc/ms判断)后，将反应混合物通过硅藻土过滤且用etoac洗涤。将滤液用乙酸乙酯稀释，用0.5m柠檬酸、饱和nahco3水溶液洗涤，将合并的有机物用水、盐水洗涤，用无水na2so4干燥，过滤，且将滤液在减压下浓缩。如此获得的粗物质通过硅胶柱色谱法(sio2，30-35％etoac/己烷)纯化，得到为棕色油的标题化合物(2.3g)。1hnmr(400mhz,dmso-d6):δ1.54(9h,s),2.21-2.26(2h,m),3.04(3h,s),3.43(2h,t,j＝5.8hz),4.43(2h,s),4.82(2h,t,j＝6.6hz),7.28(2h,d,j＝8.0hz),7.77-7.80(3h,m),7.92(1h,d,j＝8.6hz),10.43(1h,s)。msm/z410.4[m+h]+。h)7-({1-[3-({4-[(叔丁氧基)羰基]苯基}甲氧基)丙基]-4-甲基-1h-1,2,3-苯并三唑-5-基}(羟基)甲基)-1,2,3,4-四氢异喹啉-2-甲酸叔丁酯在25℃下向4-{[3-(5-甲酰基-4-甲基-1h-1,2,3-苯并三唑-1-基)丙氧基]甲基}苯甲酸叔丁酯(2.6g)在cpme(60ml)和水(12ml)的混合物中的脱气溶液中添加7-(四甲基-1,3,2-二氧杂硼杂环戊烷-2-基)-1,2,3,4-四氢异喹啉-2-甲酸叔丁酯(6.8g)、k3po4(4.04g)。向其中添加[rhcl(cod)]2(627mg)，且将反应混合物在50℃下加热2小时。将反应混合物冷却到25℃，且用饱和nh4cl水溶液猝灭。将水层用etoac萃取，将合并的有机物用水、盐水洗涤，用无水na2so4干燥，过滤且将滤液在减压下浓缩。如此获得的粗物质通过硅胶柱色谱法(sio2，25％etoac/己烷)纯化，得到为浅黄色粘性固体的标题化合物(2g)。1hnmr(400mhz,dmso-d6):δ1.39(9h,s),1.53(9h,s),2.19-2.16(2h,m),2.68-2.72(5h,m),3.41(2h,t,j＝5.88hz),3.48-3.51(2h,m),4.42-4.46(4h,m),4.74(2h,t,j＝6.68hz),5.87-5.88(1h,m),6.03-6.04(1h,m),7.04-7.12(3h,m),7.34(2h,d,j＝8.04hz),7.58(2h,s),7.83(2h,d,j＝8.12hz)。msm/z643.1[m+h]+。i)4-[(3-{5-[3-甲氧基-2,2-二甲基-3-氧代-1-(1,2,3,4-四氢异喹啉-7-基)丙基]-4-甲基-1h-1,2,3-苯并三唑-1-基}丙氧基)甲基]苯甲酸在0℃下向7-({1-[3-({4-[(叔丁氧基)羰基]苯基}甲氧基)丙基]-4-甲基-1h-1,2,3-苯并三唑-5-基}(羟基)甲基)-1,2,3,4-四氢异喹啉-2-甲酸叔丁酯(700mg)在dcm(30ml)中的经搅拌的溶液中添加[(1-甲氧基-2-甲基丙-1-烯-1-基)氧基]三甲基硅烷(1.2ml)和ticl4(1m，在dcm中，2.4ml)且将反应混合物在0℃下搅拌5分钟。在反应完成(如通过lcms和tlc判断)后，将反应混合物用水猝灭。将水层用饱和nahco3溶液碱化(ph约8)，且通过硅藻土床过滤。过滤后，将水层用10％meoh/dcm(3x50ml)萃取，将合并的有机层用盐水洗涤，用无水na2so4干燥并蒸发，得到混合物，其无需进一步纯化即可用于下一步。在25℃下向在二噁烷(6ml)中的混合物中滴加4mhcl/二噁烷溶液(6ml)且将反应混合物在所述温度下搅拌2小时。在反应完成(通过lc/ms判断)后，在减压下去除挥发物，且将如此获得的粗物质通过反相制备型hplc纯化，得到为灰白色固体的标题化合物(250mg)。1hnmr(400mhz,dmso-d6):δ1.24-1.29(6h,m),2.18(2h,t,j＝5.8hz),2.67-2.71(5h,m),3.07-3.08(2h,m),3.33-3.42(2h,m),3.42(3h,s),3.95(2h,s),4.28-4.38(2h,m),4.70-4.73(3h,m),6.95(1h,d,j＝7.7hz),7.01-7.09(4h,m),7.47-7.54(2h,m),7.61(2h,d,j＝7.9hz)。msm/z571.2[m+h]+。j)2-甲基-2-[32-甲基-20-氧代-14-氧杂-8,9,10,21-四氮杂六环[19.5.3.216,19.13,7.06,10.024,28]三十二碳-1(27),3(32),4,6,8,16,18,24(28),25,30-癸烯-2-基]丙酸甲酯(保留时间短)和2-甲基-2-[32-甲基-20-氧代-14-氧杂-8,9,10,21-四氮杂六环[19.5.3.216,19.13,7.06,10.024,28]三十二碳-1(27),3(32),4,6,8,16,18,24(28),25,30-癸烯-2-基]丙酸甲酯(保留时间长)在25℃下通过注射泵经1小时向hatu(406mg)在dmf(15ml)中的溶液中添加4-[[3-[5-[3-甲氧基-2,2-二甲基-3-氧代-1-[1,2,3,4-四氢异喹啉-7-基]丙基]-4-甲基-1h-1,2,3-苯并三唑-1-基]丙氧基]甲基]苯甲酸(500mg)和n,n-二异丙基乙胺(0.74ml)在dmf(32ml)中的混合物，且将反应混合物在所述温度下搅拌3小时。在反应完成(如通过lc/ms判断)后，将反应混合物用饱和nahco3溶液稀释。用etoac萃取水层。将合并的有机层用盐水洗涤，用无水na2so4干燥且在减压下蒸发。如此获得的粗物质通过正相手性hplc(方法c)纯化，得到2-甲基-2-[32-甲基-20-氧代-14-氧杂-8,9,10,21-四氮杂六环[19.5.3.216,19.13,7.06,10.024,28]三十二碳-1(27),3(32),4,6,8,16,18,24(28),25,30-癸烯-2-基]丙酸甲酯(保留时间短)(55mg)和2-甲基-2-[32-甲基-20-氧代-14-氧杂-8,9,10,21-四氮杂六环[19.5.3.216,19.13,7.06,10.024,28]三十二碳-1(27),3(32),4,6,8,16,18,24(28),25,30-癸烯-2-基]丙酸甲酯(保留时间长)(45mg)，为白色固体。2-甲基-2-[32-甲基-20-氧代-14-氧杂-8,9,10,21-四氮杂六环[19.5.3.216,19.13,7.06,10.024,28]三十二碳-1(27),3(32),4,6,8,16,18,24(28),25,30-癸烯-2-基]丙酸甲酯(保留时间短)1hnmr(400mhz,dmso-d6):δ1.22-1.34(6h,m),2.32-2.36(2h,m),2.90(2h,brs),3.35-3.38(4h,m),3.48(3h,s),3.50-3.65(1h,m),3.86-3.90(1h,m),4.00-4.03(2h,m),4.10-4.14(1h,m),4.25-4.29(1h,m),4.37-4.40(1h,m),4.76-4.78(3h,m),6.17(1h,s),6.66(2h,d,j＝7.8hz),6.76(2h,d,j＝8.1hz),7.18(1h,d,j＝8.0hz),7.31(1h,d,j＝6.5hz),7.41(1h,d,j＝8.9hz),7.61(1h,d,j＝8.9hz)。msm/z553.0[m+h]+。2-甲基-2-[32-甲基-20-氧代-14-氧杂-8,9,10,21-四氮杂六环[19.5.3.216,19.13,7.06,10.024,28]三十二碳-1(27),3(32),4,6,8,16,18,24(28),25,30-癸烯-2-基]丙酸甲酯(保留时间长)1hnmr(400mhz,dmso-d6):δ1.22-1.34(6h,m),2.32-2.36(1h,m),2.90-2.95(2h,m),3.35-3.38(4h,m),3.48(3h,s),3.62-3.63(1h,m),3.86-3.90(1h,m),4.00-4.03(2h,m),4.10-4.14(1h,m),4.26-4.29(1h,m),4.37-4.40(1h,m),4.78(3h,s),6.17(1h,s),6.66(2h,d,j＝7.5hz),6.76(2h,d,j＝7.8hz),7.18(1h,d,j＝8.0hz),7.31(1h,d,j＝8.0hz),7.41(1h,d,j＝8.1hz),7.61(1h,d,j＝8.8hz)。msm/z553.2[m+h]+。k)2-甲基-2-[32-甲基-20-氧代-14-氧杂-8,9,10,21-四氮杂六环[19.5.3.216,19.13,7.06,10.024,28]三十二碳-1(27),3(32),4,6,8,16,18,24(28),25,30-癸烯-2-基]丙酸<手性，由手性2-甲基-2-[32-甲基-20-氧代-14-氧杂-8,9,10,21-四氮杂六环[19.5.3.216,19.13,7.06,10.024,28]三十二碳-1(27),3(32),4,6,8,16,18,24(28),25,30-癸烯-2-基]丙酸甲酯合成(保留时间短)>在25℃下向手性2-甲基-2-[32-甲基-20-氧代-14-氧杂-8,9,10,21-四氮杂六环[19.5.3.216,19.13,7.06,10.024,28]三十二碳-1(27),3(32),4,6,8,16,18,24(28),25,30-癸烯-2-基]丙酸甲酯(保留时间短)(80mg)在dmso(1.5ml)中的经搅拌的溶液中添加tmsok(92mg)，且将反应混合物在50℃下加热3小时。在反应完成(如通过tlc和lc/ms判断)后，将反应混合物冷却到25℃。将反应混合物用etoac稀释且用1nhcl中和。用etoac萃取水层。将合并的有机层用盐水洗涤，用无水na2so4干燥且在减压下蒸发。将如此获得的粗物质通过反相制备型hplc纯化(方法a)，得到为白色固体的标题化合物(21.15mg)。1hnmr(400mhz,dmso-d6):δ1.22-1.32(6h,m),2.36(2h,brs),2.90(2h,brs),3.35-3.38(4h,m),3.65-3.67(1h,m),3.86-3.96(3h,m),4.08-4.12(1h,m),4.25-4.28(1h,m),4.37-4.40(1h,m),4.76-4.79(3h,m),6.13(1h,s),6.67(2h,d,j＝7.4hz),6.76(2h,d,j＝7.7hz),7.18(1h,d,j＝7.7hz),7.37(1h,d,j＝7.5hz),7.47(1h,d,j＝8.6hz),7.61(1h,d,j＝8.5hz),12.35(1h,bs)。msm/z539.4[m+h]+。实施例562-甲基-2-[32-甲基-20-氧代-14-氧杂-8,9,10,21-四氮杂六环[19.5.3.216,19.13,7.06,10.024,28]三十二碳-1(27),3(32),4,6,8,16,18,24(28),25,30-癸烯-2-基]丙酸<手性，由手性2-甲基-2-[32-甲基-20-氧代-14-氧杂-8,9,10,21-四氮杂六环[19.5.3.216,19.13,7.06,10.024,28]三十二碳-1(27),3(32),4,6,8,16,18,24(28),25,30-癸烯-2-基]丙酸甲酯合成(保留时间长)>在25℃下向手性2-甲基-2-[32-甲基-20-氧代-14-氧杂-8,9,10,21-四氮杂六环[19.5.3.216,19.13,7.06,10.024,28]三十二碳-1(27),3(32),4,6,8,16,18,24(28),25,30-癸烯-2-基]丙酸甲酯(保留时间长)(73mg)在dmso(1.5ml)中的经搅拌的溶液中添加tmsok(84mg)，且将反应混合物在50℃下加热3小时。在反应完成(如通过tlc和lc/ms判断)后，将反应混合物冷却到25℃。将反应混合物用etoac稀释且用1nhcl中和。用etoac萃取水层。将合并的有机层用盐水洗涤，用无水na2so4干燥且在减压下蒸发。将如此获得的粗物质通过反相制备型hplc纯化(方法a)，得到为白色固体的标题化合物(16.42mg)。1hnmr(400mhz,dmso-d6):δ1.18-1.32(6h,m),2.36(2h,brs),2.90(2h,brs),3.35-3.38(4h,m),3.64(1h,brs),3.86-3.99(3h,m),4.09-4.12(1h,m),4.25-4.28(1h,m),4.37-4.40(1h,m),4.76-4.79(3h,m),6.13(1h,s),6.67(2h,d,j＝7.6hz),6.76(2h,d,j＝7.7hz),7.18(1h,d,j＝7.6hz),7.37(1h,d,j＝8.0hz),7.47(1h,d,j＝8.6hz),7.61(1h,d,j＝8.7hz),12.35(1h,bs)。msm/z539.4[m+h]+。实施例572-[18,30-二氯-32-甲基-20-氧代-8,9,10,21-四氮杂六环[19.5.3.216,19.13,7.06,10.024,28]三十二碳-1(26),3(32),4,6,8,16,18,24,27,30-癸烯-2-基]-2-甲基丙酸实施例57的化合物可以根据本说明书中所述的制备方法、实施例中所示的方法或与其类似的方法来制备。实施例582-甲基-2-[18,30,32-三甲基-20-氧代-14-氧杂-8,9,10,21-四氮杂六环[19.5.3.216,19.13,7.06,10.024,28]三十二碳-1(27),3(32),4,6,8,16(31),17,19(30),24(28),25-癸烯-2-基]丙酸<手性，由手性2-甲基-2-[18,30,32-三甲基-20-氧代-14-氧杂-8,9,10,21-四氮杂六环[19.5.3.216,19.13,7.06,10.024,28]三十二碳-1(27),3(32),4,6,8,16,18,24(28),25,30-癸烯-2-基]丙酸甲酯合成(保留时间短)>a)4-溴-2,6-二甲基苯甲酸叔丁酯将4-溴-2,6-二甲基-苯甲酸(1g)在甲苯(10ml)中的溶液加热到100℃，持续1小时。在加热条件下向其中滴加在甲苯(5ml)中的n,n-二甲基甲酰胺二叔丁基缩醛(6.2ml)，且将反应混合物在所述温度下再搅拌1小时。在反应完成(如通过tlc判断)后，在减压下蒸发挥发物。如此获得的粗物质通过硅胶柱色谱法(sio2，40g，12％etoac/己烷)纯化，得到为无色油的标题化合物(840mg)。1hnmr(400mhz,dmso-d6):δ1.53(9h,s),2.24(6h,s),7.32(2h,s)。b)4-甲酰基-2,6-二甲基苯甲酸叔丁酯在-78℃下向4-溴-2,6-二甲基苯甲酸叔丁酯(2g)在thf(20ml)中的经搅拌的溶液中添加n-buli(1.6m，在己烷中)(4.4ml)且将反应混合物在所述温度下搅拌15分钟。在-78℃下向其中添加dmf(1.1ml)且将反应混合物在所述温度下搅拌15分钟。将反应混合物通过饱和nh4cl水溶液猝灭且用乙酸乙酯萃取。将合并的有机层用盐水洗涤，用无水na2so4干燥且在减压下浓缩，得到为棕色固体的标题化合物(1.5g)，其无需纯化即可用于下一步。1hnmr(400mhz,dmso-d6):δ1.56(9h,s),2.33(6h,s),7.62(2h,s),9.95(1h,s)。c)4-[羟基甲基]-2,6-二甲基苯甲酸叔丁酯在0℃下向4-甲酰基-2,6-二甲基苯甲酸叔丁酯(3.8g)在甲醇(35ml)中的经搅拌的溶液中逐份缓慢添加nabh4(676mg)，且将反应混合物在所述温度下搅拌20分钟。在反应完成(如通过tlc判断)后，在减压下去除挥发物。将残余物溶解于冰冷的水中。用etoac萃取水层。将有机层用盐水洗涤，用无水na2so4干燥且在减压下浓缩。如此获得的粗物质通过硅胶柱色谱法(sio2，40g，15％etoac/己烷)纯化，得到为无色油的标题化合物(2.7g)。1hnmr(400mhz,dmso-d6):δ1.54(9h,s),2.23(6h,s),4.42(2h,d,j＝5.6hz),5.16(1h,t,j＝5.6hz),6.90(2h,s)。d)4-[溴甲基]-2,6-二甲基苯甲酸叔丁酯在0℃下向4-[羟基甲基]-2,6-二甲基苯甲酸叔丁酯(2.8g)在thf(60ml)中的经搅拌的溶液中添加pph3(3.734g)，然后添加cbr4(5.9g)，且将反应混合物在0℃下搅拌30分钟。在反应完成(如通过tlc判断)后，在减压下去除挥发物。如此获得的粗物质通过硅胶柱色谱法(sio2，40g，12％etoac/己烷)纯化，得到为白色固体的标题化合物(3g)。1hnmr(400mhz,dmso-d6):δ1.54(9h,s),2.23(6h,s),4.62(2h,s),7.15(2h,s)。e)4-[[3-[5-溴-4-甲基-1h-1,2,3-苯并三唑-1-基]丙氧基]甲基]-2,6-二甲基苯甲酸叔丁酯在0℃下向3-(5-溴-4-甲基-1h-1,2,3-苯并三唑-1-基)丙-1-醇(7.2g)在dmf(50ml)中的经搅拌的溶液中添加nah(1.28g)，且将反应混合物在所述温度下搅拌30分钟。向其中添加4-(溴甲基)-2,6-二甲基苯甲酸叔丁酯(8g)，且将反应混合物在相同温度下再搅拌2.5小时。在反应完成(如通过tlc和lc/ms判断)后，将反应混合物用冰水猝灭。用etoac萃取水层。将有机层用盐水洗涤，用无水na2so4干燥且在减压下浓缩。如此获得的粗物质通过硅胶柱色谱法(sio2；120g，30％etoac/己烷)纯化，得到为棕色油的标题化合物(11g)。1hnmr(400mhz,dmso-d6):δ1.54(9h,s),2.16-2.21(8h,m),2.70(3h,s),3.38(2h,t,j＝5.8hz),4.31(2h,s),4.77(2h,t,j＝6.6hz),6.89(2h,s),7.79-7.87(2h,m)。msm/z489.3[m+h]+。f)4-[[3-[5-氰基-4-甲基-1h-1,2,3-苯并三唑-1-基]丙氧基]甲基]-2,6-二甲基苯甲酸叔丁酯在25℃下向4-[[3-[5-溴-4-甲基-1h-1,2,3-苯并三唑-1-基]丙氧基]甲基]-2,6-二甲基苯甲酸叔丁酯(6g)在dma(30ml)中的经搅拌的溶液中添加zn(cn)2(866mg)和zn粉(240mg)，且将反应混合物在氩气氛下脱气10分钟。在25℃下向其中添加pd2(dba)3(563mg)，然后添加dppf(681mg)且将反应混合物在150℃下加热6小时。在反应完成(如通过tlc和lc/ms判断)后，将反应混合物冷却到25℃，通过硅藻土过滤且用etoac洗涤。将滤液用水稀释(10次)且搅拌30分钟。用etoac萃取水层。将有机层用水和盐水洗涤，用无水na2so4干燥，过滤且在减压下浓缩。如此获得的粗物质通过硅胶柱色谱法(sio2，40g，20-25％etoac/己烷)纯化，得到为无色粘性油的标题化合物(3g)。1hnmr(400mhz,dmso-d6):δ1.54(9h,s),2.16-2.21(8h,m),2.85(3h,s),3.41(2h,t,j＝5.8hz),4.26(2h,s),4.83(2h,t,j＝6.6hz),6.84(2h,s),7.78(1h,d,j＝8.7hz),7.93(1h,d,j＝8.7hz)。msm/z435.0[m+h]+。g)4-[[3-[5-甲酰基-4-甲基-1h-1,2,3-苯并三唑-1-基]丙氧基]甲基]-2,6-二甲基苯甲酸叔丁酯向4-[[3-[5-氰基-4-甲基-1h-1,2,3-苯并三唑-1-基]丙氧基]甲基]-2,6-二甲基苯甲酸叔丁酯(3g)在吡啶(120ml)、acoh(60ml)和水(60ml)的混合物中的经搅拌的溶液中添加napo2h2(6g)，然后添加雷尼镍(在水中)(15ml)，且将反应混合物在50℃下搅拌1小时。在反应完成(如通过tlc和lc/ms判断)后，将反应混合物通过硅藻土过滤且用etoac洗涤。将滤液用乙酸乙酯稀释，用0.5m柠檬酸水溶液、饱和nahco3水溶液、水和盐水洗涤。将有机层用无水na2so4干燥，过滤且在减压下浓缩。如此获得的粗物质通过硅胶柱色谱法(sio2，40g，30-35％etoac/己烷)纯化，得到为棕色油的标题化合物(2.1g)。1hnmr(400mhz,dmso-d6):δ1.54(9h,s),2.17-2.20(8h,m),3.05(3h,s),3.40(2h,t,j＝5.8hz),4.30(2h,s),4.81(2h,t,j＝6.6hz),6.88(2h,s),7.78(1h,d,j＝8.6hz),7.93(1h,d,j＝8.6hz),10.44(1h,s)。msm/z438.1[m+h]+。h)7-[[1-[3-[[4-[[叔丁氧基]羰基]-3,5-二甲基苯基]甲氧基]丙基]-4-甲基-1h-1,2,3-苯并三唑-5-基][羟基]甲基]-1,2,3,4-四氢异喹啉-2-甲酸叔丁酯在25℃下向4-[[3-[5-甲酰基-4-甲基-1h-1,2,3-苯并三唑-1-基]丙氧基]甲基]-2,6-二甲基苯甲酸叔丁酯(700mg)在cpme(45ml)和水(9ml)的混合物中的脱气溶液中添加7-[四甲基-1,3,2-二氧杂硼杂环戊烷-2-基]-1,2,3,4-四氢异喹啉-2-甲酸叔丁酯(1.725g)，然后添加k3po4(1.02g)和[rhcl(cod)]2(158mg)。将反应混合物在50℃下加热2小时。将反应混合物冷却到25℃且用饱和nh4cl猝灭。用乙酸乙酯萃取水层。将有机层用盐水洗涤，用无水na2so4干燥且在减压下浓缩。如此获得的粗物质通过硅胶柱色谱法(sio2，12g，25％etoac/己烷)纯化，得到为浅黄色粘性固体的标题化合物(500mg)。msm/z671.1[m+h]+。i)7-[1-[1-[3-[[4-[(叔丁氧基]羰基]-3,5-二甲基苯基]甲氧基]丙基]-4-甲基-1h-1,2,3-苯并三唑-5-基]-3-甲氧基-2,2-二甲基-3-氧代丙基]-1,2,3,4-四氢异喹啉-2-甲酸叔丁酯在-10℃下向7-[[1-[3-[[4-[叔丁氧基]羰基]-3,5-二甲基苯基]甲氧基]丙基]-4-甲基-1h-1,2,3-苯并三唑-5-基][羟基]甲基]-1,2,3,4-四氢异喹啉-2-甲酸叔丁酯(550mg)在dcm(30ml)中的经搅拌的溶液中添加[[1-甲氧基-2-甲基丙-1-烯-1-基]氧基]三甲基硅烷(0.9ml)，然后添加ticl4(1m，在dcm中，1.8ml)，且将反应混合物在-10℃下搅拌5分钟。在反应完成(如通过lc/ms和tlc判断)后，将反应混合物用水猝灭。将水层用饱和nahco3水溶液碱化(ph约8)且通过硅藻土床过滤。将水层用10％meoh/dcm(3x10ml)萃取，将合并的有机层用盐水洗涤，用无水na2so4干燥且在减压下浓缩，得到为浅灰色固体的标题化合物(600mg)，其无需进一步纯化即可用于下一步。msm/z755.6[m+h]+。j)4-[[3-[5-[3-甲氧基-2,2-二甲基-3-氧代-1-[1,2,3,4-四氢异喹啉-7-基]丙基]-4-甲基-1h-1,2,3-苯并三唑-1-基]丙氧基]甲基]-2,6-二甲基苯甲酸在25℃下向7-[1-[1-[3-[[4-[[叔丁氧基]羰基]-3,5-二甲基苯基]甲氧基]丙基]-4-甲基-1h-1,2,3-苯并三唑-5-基]-3-甲氧基-2,2-二甲基-3-氧代丙基]-1,2,3,4-四氢异喹啉-2-甲酸叔丁酯(1.4g)在二噁烷(14ml)中的经搅拌的溶液中滴加hcl(4m，在二噁烷中，14ml)，且将反应混合物在所述温度下搅拌2小时。在反应完成(如通过lc/ms判断)后，在减压下去除挥发物，且将如此获得的粗物质通过反相制备型hplc纯化(方法a)，得到为灰白色固体的标题化合物(600mg)。1hnmr(400mhz,dmso-d6):δ1.24-1.30(6h,m),1.61(6h,s),2.23-2.25(2h,m),2.74(3h,s),2.90(2h,brs),3.13-3.33(5h,m),3.42(5h,s),3.82-3.86(1h,m),4.02-4.05(1h,m),4.31-4.34(1h,m),4.69-4.73(3h,m),6.18(2h,s),6.73(1h,s),7.07(1h,d,j＝7.9hz),7.34(1h,d,j＝7.0hz),7.54(1h,d,j＝8.9hz),7.62(1h,d,j＝8.7hz)。msm/z599.1[m+h]+。k)2-甲基-2-[18,30,32-三甲基-20-氧代-14-氧杂-8,9,10,21-四氮杂六环[19.5.3.216,19.13,7.06,10.024,28]三十二碳-1(27),3(32),4,6,8,16,18,24(28),25,30-癸烯-2-基]丙酸甲酯(保留时间短)l)2-甲基-2-[18,30,32-三甲基-20-氧代-14-氧杂-8,9,10,21-四氮杂六环[19.5.3.216,19.13,7.06,10.024,28]三十二碳-1(27),3(32),4,6,8,16,18,24(28),25,30-癸烯-2-基]丙酸甲酯(保留时间长)在25℃下通过注射泵经1小时向hatu(330.643mg)在dmf(10ml)中的经搅拌的溶液中添加4-[[3-[5-[3-甲氧基-2,2-二甲基-3-氧代-1-[1,2,3,4-四氢异喹啉-7-基]丙基]-4-甲基-1h-1,2,3-苯并三唑-1-基]丙氧基]甲基]苯甲酸(400mg，0.669mmol)和n,n-二异丙基乙胺(0.437ml，2.508mmol)在dmf(12ml)中的混合物，且将反应混合物在室温下搅拌3小时。在反应完成(如通过lc/ms判断)后；将反应混合物用饱和nahco3溶液稀释。将水层用etoac萃取，将合并的有机层用盐水洗涤，用无水na2so4干燥且在减压下蒸发。如此获得的粗物质通过正相手性制备型hplc(方法c)纯化，得到2-甲基-2-[18,30,32-三甲基-20-氧代-14-氧杂-8,9,10,21-四氮杂六环[19.5.3.216,19.13,7.06,10.024,28]三十二碳-1(27),3(32),4,6,8,16,18,24(28),25,30-癸烯-2-基]丙酸甲酯(保留时间短)(55mg)和2-甲基-2-[18,30,32-三甲基-20-氧代-14-氧杂-8,9,10,21-四氮杂六环[19.5.3.216,19.13,7.06,10.024,28]三十二碳-1(27),3(32),4,6,8,16,18,24(28),25,30-癸烯-2-基]丙酸甲酯(保留时间长)(60mg)。2-甲基-2-[18,30,32-三甲基-20-氧代-14-氧杂-8,9,10,21-四氮杂六环[19.5.3.216,19.13,7.06,10.024,28]三十二碳-1(27),3(32),4,6,8,16,18,24(28),25,30-癸烯-2-基]丙酸甲酯(保留时间短)msm/z581.0[m+h]+。2-甲基-2-[18,30,32-三甲基-20-氧代-14-氧杂-8,9,10,21-四氮杂六环[19.5.3.216,19.13,7.06,10.024,28]三十二碳-1(27),3(32),4,6,8,16,18,24(28),25,30-癸烯-2-基]丙酸甲酯(保留时间长)msm/z580.9[m+h]+。m)2-甲基-2-[18,30,32-三甲基-20-氧代-14-氧杂-8,9,10,21-四氮杂六环[19.5.3.216,19.13,7.06,10.024,28]三十二碳-1(27),3(32),4,6,8,16(31),17,19(30),24(28),25-癸烯-2-基]丙酸<手性，由手性2-甲基-2-[18,30,32-三甲基-20-氧代-14-氧杂-8,9,10,21-四氮杂六环[19.5.3.216,19.13,7.06,10.024,28]三十二碳-1(27),3(32),4,6,8,16,18,24(28),25,30-癸烯-2-基]丙酸甲酯合成(保留时间短)>在25℃下向2-甲基-2-[18,30,32-三甲基-20-氧代-14-氧杂-8,9,10,21-四氮杂六环[19.5.3.216,19.13,7.06,10.024,28]三十二碳-1(27),3(32),4,6,8,16,18,24(28),25,30-癸烯-2-基]丙酸甲酯(保留时间短)(121mg)在dmso(2.3ml)中的经搅拌的溶液中添加tmsok(133.82mg)，且将反应混合物在50℃下加热3小时。在反应完成(如通过tlc和lc/ms判断)后，将反应混合物冷却到25℃。将反应混合物用etoac稀释且用1nhcl中和。将有机层分离且将水层用etoac萃取。将合并的有机层用盐水洗涤，用无水na2so4干燥且在减压下浓缩。将这种如此获得的粗物质通过反相制备型hplc(方法a)纯化，得到为白色固体的标题化合物(40mg)。1hnmr(400mhz,dmso-d6):δ1.15(3h,s),1.31(3h,s),1.34(3h,s),1.92(3h,s),2.39(5h,brs),2.90(2h,t,j＝6.4hz),3.34-3.35(2h,m),3.52-3.63(2h,m),3.98-4.25(4h,m),4.68-4.73(2h,m),4.80-4.85(1h,m),5.84(1h,s),5.94(1h,s),6.78(1h,s),7.15(1h,d,j＝7.9hz),7.32-7.38(2h,m),7.55(1h,d,j＝8.7hz),12.30(1h,brs)。msm/z567.5[m+h]+。实施例592-甲基-2-[18,30,32-三甲基-20-氧代-14-氧杂-8,9,10,21-四氮杂六环[19.5.3.216,19.13,7.06,10.024,28]三十二碳-1(27),3(32),4,6,8,16(31),17,19(30),24(28),25-癸烯-2-基]丙酸<手性，由手性2-甲基-2-[18,30,32-三甲基-20-氧代-14-氧杂-8,9,10,21-四氮杂六环[19.5.3.216,19.13,7.06,10.024,28]三十二碳-1(27),3(32),4,6,8,16,18,24(28),25,30-癸烯-2-基]丙酸甲酯合成(保留时间长)>在25℃下向2-甲基-2-[18,30,32-三甲基-20-氧代-14-氧杂-8,9,10,21-四氮杂六环[19.5.3.216,19.13,7.06,10.024,28]三十二碳-1(27),3(32),4,6,8,16,18,24(28),25,30-癸烯-2-基]丙酸甲酯(保留时间长)(100mg)在dmso(1.8ml)中的经搅拌的溶液中添加tmsok(110.59mg)，且将反应混合物在50℃下加热3小时。在反应完成(如通过tlc和lc/ms判断)后，将反应混合物冷却到25℃。将反应混合物用etoac稀释且用1nhcl中和。用etoac萃取水层。将有机层用盐水洗涤，用无水na2so4干燥且在减压下浓缩。将如此获得的粗物质通过反相制备型hplc(方法a)纯化，得到为白色固体的标题化合物(40mg)。1hnmr(400mhz,dmso-d6):δ1.15(3h,s),1.31(3h,s),1.34(3h,s),1.92(3h,s),2.39(5h,brs),2.90(2h,t,j＝6.3hz),3.33-3.34(2h,m),3.52-3.65(2h,m),3.98-4.02(1h,m),4.09-4.25(3h,m),4.66-4.71(2h,m)4.80-4.85(1h,m),5.83(1h,s),5.94(1h,s),6.78(1h,s),7.15(1h,d,j＝7.8hz),7.33(1h,d,j＝8.0hz),7.37(1h,d,j＝8.8hz),7.55(1h,d,j＝8.8hz),12.22(1h,brs)。msm/z567.5[m+h]+。实施例602-[18,30-二氯-32-甲基-20-氧代-14-氧杂-8,9,10,21-四氮杂六环[19.5.3.216,19.13,7.06,10.024,28]三十二碳-1(27),3(32),4,6,8,16,18,24(28),25,30-癸烯-2-基]-2-甲基丙酸<手性，由手性2-[18,30-二氯-32-甲基-20-氧代-14-氧杂-8,9,10,21-四氮杂六环[19.5.3.216,19.13,7.06,10.024,28]三十二碳-1(27),3(32),4,6,8,16,18,24(28),25,30-癸烯-2-基]-2-甲基丙酸甲酯合成(保留时间短)>a)4-溴-2,6-二氯苯甲酸叔丁酯将4-溴-2,6-二氯苯甲酸(5g)在甲苯(50ml)中的溶液加热到100℃，持续1小时。在加热条件下向其中滴加n,n-二甲基甲酰胺二叔丁基缩醛(27ml)在甲苯(20ml)中的溶液，且将反应混合物再搅拌1小时。在反应完成(如通过tlc判断)后，在减压下蒸发挥发物，且将如此获得的粗物质通过硅胶柱色谱法(sio2，40g，10％etoac/己烷)纯化，得到为白色固体的标题化合物(5.6g)。1hnmr(400mhz,dmso-d6):δ1.54(9h,s),7.90(2h,s)。b)2,6-二氯-4-甲酰基苯甲酸叔丁酯在0℃下向4-溴-2,6-二氯苯甲酸叔丁酯(5.6g)在thf(100ml)中的经搅拌的溶液中添加iprmgbr(2m，在thf中)(17ml)且将反应混合物在所述温度下再搅拌15分钟。在0℃下向其中添加dmf(0.6ml)且在所述温度下再搅拌反应混合物15分钟。在反应完成(如通过tlc分析)后，将反应混合物用饱和nh4cl水溶液猝灭。将水层用etoac萃取，将合并的有机物用盐水洗涤；用无水na2so4干燥且在减压下浓缩，得到为无色油的标题化合物(4.6g)，其无需进一步纯化即可用于下一步。1hnmr(400mhz,dmso-d6):δ1.55(9h,s),8.04(2h,s),9.97(1h,s)。c)2,6-二氯-4-[羟基甲基]苯甲酸叔丁酯在0℃下向2,6-二氯-4-甲酰基苯甲酸叔丁酯(4.6g)在甲醇(35ml)中的经搅拌的溶液中逐份缓慢添加nabh4(700mg)，且将反应混合物在所述温度下搅拌20分钟。在反应完成(如通过tlc判断)后，在减压下去除挥发物。将残余物倒入冰冷的水中。将水层用etoac萃取，将合并的有机物用盐水洗涤；用无水na2so4干燥且在减压下浓缩。如此获得的粗物质通过硅胶柱色谱法(sio2，40g，10％etoac/己烷)纯化，得到为无色液体的标题化合物(3.3g)。1hnmr(400mhz,dmso-d6):δ1.54(9h,s),4.51(2h,d,j＝5.8hz),5.51(1h,t,j＝5.8hz),7.44(2h,s)。d)4-(溴甲基)-2,6-二氯苯甲酸叔丁酯在0℃下向2,6-二氯-4-[羟基甲基]苯甲酸叔丁酯(3.7g)在thf(45ml)中的经搅拌的溶液中添加pph3(8.7g)，然后添加nbs(5.24g)，且将反应混合物在0℃下搅拌2小时。在反应完成(如通过tlc判断)后，在减压下去除挥发物。如此获得的粗物质通过硅胶柱色谱法(sio2，40g，10％etoac/己烷)纯化，得到为白色固体的标题化合物(3.8g)。1hnmr(400mhz,dmso-d6):δ1.55(9h,s),4.69(2h,s),7.67(2h,s)。e)3-[5-乙烯基-4-甲基-1h-1,2,3-苯并三唑-1-基]丙-1-醇在25℃下向3-[5-溴-4-甲基-1h-1,2,3-苯并三唑-1-基]丙-1-醇(5g)在thf(50ml)和正丙醇(100ml)的混合物中的脱气溶液中添加乙烯基三氟硼酸钾(10g)，然后添加tea(10ml)，且将反应混合物用氩气脱气15分钟。在25℃下向其中添加pdcl2(dppf),dcm(1.5g)且将反应混合物在100℃下加热2小时。在反应完成(如通过tlc和lc/ms判断)后，将反应混合物冷却到25℃。在减压下去除挥发物，且将如此获得的粗物质用水溶解。将水层用etoac萃取，将合并的有机物用盐水洗涤；用无水na2so4干燥且在减压下浓缩。如此获得的粗物质通过硅胶柱色谱法(sio2，40g，60％etoac/己烷)纯化，得到为棕色液体的标题化合物(3.5g)。1hnmr(400mhz,dmso-d6):δ2.04(2h,t,j＝6.4hz),2.70(3h,s),3.38(2h,q,j＝5.6hz),4.71(3h,t,j＝7.0hz),5.38(1h,d,j＝11.0hz),5.75-5.83(1h,m),7.08-7.15(1h,m),7.60-7.69(1h,m),7.75(1h,d,j＝8.7hz)。msm/z218.0[m+h]+。f)2,6-二氯-4-[[3-[5-乙烯基-4-甲基-1h-1,2,3-苯并三唑-1-基]丙氧基]甲基]苯甲酸叔丁酯在0℃下向3-[5-乙烯基-4-甲基-1h-1,2,3-苯并三唑-1-基]丙-1-醇(4.5g)在thf(100ml)中的经搅拌的溶液中添加nah(60％，在油中，2.5g)，且将反应混合物在25℃下搅拌30分钟。在0℃下向其中添加4-[溴甲基]-2,6-二氯苯甲酸叔丁酯(7g)，且将反应混合物在25℃下搅拌4小时。在反应完成(如通过tlc和lc/ms判断)后，将反应混合物用冰水猝灭。将水层用etoac萃取，将合并的有机物用盐水洗涤；用无水na2so4干燥且在减压下浓缩。如此获得的粗物质通过硅胶柱色谱法(sio2；120g，10％etoac/己烷)纯化，得到为棕色液体的标题化合物(6g)。1hnmr(400mhz,dmso-d6):δ1.55(9h,s),2.15-2.21(2h,m),2.68(3h,s),3.42(2h,t,j＝5.7hz),4.39(2h,s),4.77(2h,t,j＝6.6hz),5.36-5.39(1h,m),5.77-5.80(1h,m),7.07-7.11(1h,m),7.34(2h,s),7.62(1h,d,j＝8.8hz),7.73(1h,d,j＝8.7hz)。msm/z475.8[m+h]+。g)2,6-二氯-4-[[3-[5-(羟基甲基]-4-甲基-1h-1,2,3-苯并三唑-1-基]丙氧基]甲基]苯甲酸叔丁酯向2,6-二氯-4-[[3-[5-乙烯基-4-甲基-1h-1,2,3-苯并三唑-1-基]丙氧基]甲基]苯甲酸叔丁酯(4.1g)在dcm(80ml)中的经搅拌的溶液中添加吡啶(2.08ml)且冷却到-78℃。在-78℃下向其中通入臭氧气体10分钟。在反应完成(通过tlc判断)后，将反应混合物加热到25℃。将反应混合物用dcm稀释且用0.5n柠檬酸猝灭。将水层用dcm萃取，将合并的有机物用盐水洗涤；用无水na2so4干燥且在减压下浓缩，得到为无色液体的1-[3-[{4-[[叔丁氧基)羰基]-3,5-二氯苯基}甲氧基)丙基]-4-甲基-1h-1,2,3-苯并三唑-5-甲酸和2,6-二氯-4-[[3-[5-甲酰基-4-甲基-1h-1,2,3-苯并三唑-1-基]丙氧基]甲基]苯甲酸叔丁酯的可分离混合物(4g，粗物质)，其无需进一步纯化即可用于下一步。在-15℃下向1-[3-[[4-[[叔丁氧基]羰基]-3,5-二氯苯基]甲氧基]丙基]-4-甲基-1h-1,2,3-苯并三唑-5-甲酸和2,6-二氯-4-[[3-[5-甲酰基-4-甲基-1h-1,2,3-苯并三唑-1-基]丙氧基]甲基]苯甲酸叔丁酯(4.6g)在thf(50ml)中的溶液中相继添加nmm(1.5ml)、氯甲酸异丁酯(2.4ml)，且将反应混合物在所述温度下搅拌10分钟。在反应完成(如通过tlc判断)后，过滤反应混合物且用thf(2×50ml)洗涤沉淀物。在-15℃下向其中一次性添加在水(10ml)中的nabh4(1.4g)，且将反应混合物在所述温度下搅拌5分钟。在起始完成(如通过tlc判断)后，添加水(125ml)。将水层用dcm萃取，将合并的有机物用盐水洗涤；用无水na2so4干燥且在减压下浓缩。如此获得的粗物质通过硅胶柱色谱法(sio2；40g；40％etoac/己烷)纯化，得到为无色液体的标题化合物(1.9g)。msm/z479.7[m+h]+。h)2,6-二氯-4-[[3-[5-甲酰基-4-甲基-1h-1,2,3-苯并三唑-1-基]丙氧基]甲基]苯甲酸叔丁酯在25℃下向2,6-二氯-4-[[3-[5-[羟基甲基]-4-甲基-1h-1,2,3-苯并三唑-1-基]丙氧基]甲基]苯甲酸叔丁酯(1.9g)在dcm(50ml)中的经搅拌的溶液中添加活性mno2(6g)，且将反应混合物在25℃下搅拌4小时。在反应完成(如通过tlc判断)后，通过硅藻土床过滤不溶物。在减压下蒸发滤液，得到为棕色液体的标题化合物(1.7g)，其无需进一步纯化即可用于下一步。1hnmr(400mhz,dmso-d6):δ1.55(9h,s),2.19-2.25(2h,m),3.02(3h,s),3.47(2h,t,j＝5.7hz),4.33(2h,s),4.83(2h,t,j＝6.4hz),7.24(2h,s),7.80(1h,d,j＝8.6hz),7.92(1h,d,j＝8.6hz),10.42(1h,s)。msm/z477.9[m+h]+。i)7-[[1-(3-[[3,5-二氯-4-[甲氧基羰基]苯基]甲氧基]丙基]-4-甲基-1h-1,2,3-苯并三唑-5-基][羟基]甲基]-1,2,3,4-四氢异喹啉-2-甲酸叔丁酯在25℃下向2,6-二氯-4-[[3-[5-甲酰基-4-甲基-1h-1,2,3-苯并三唑-1-基]丙氧基]甲基]苯甲酸叔丁酯(1.2g)在cpme(50ml)和水(10ml)的混合物中的脱气溶液中添加7-[四甲基-1,3,2-二氧杂硼杂环戊烷-2-基]-1,2,3,4-四氢异喹啉-2-甲酸叔丁酯(2.7g)，然后添加k3po4(1.6g)。在25℃下向其中添加[rhcl(cod)]2(627mg)且将反应混合物在50℃下加热2小时。反应混合物的tlc和lc/ms显示所需产物的形成以及未反应的起始材料。将反应混合物冷却到25℃，且用饱和nh4cl水溶液猝灭。将水层用etoac萃取，将合并的有机物用水、盐水洗涤，用无水na2so4干燥，过滤且将滤液在减压下浓缩。如此获得的粗物质通过硅胶柱色谱法(sio2，12g，25％etoac/己烷)纯化，得到为黄色固体的标题化合物(800mg)。1hnmr(400mhz,dmso-d6):δ1.40(9h,s),1.55(9h,s),2.18(2h,t,j＝5.8hz),2.69-2.74(5h,m),3.42-3.50(4h,m),4.36-4.42(4h,m),4.74(2h,t,j＝6.1hz),5.86(1h,d,j＝3.4hz),6.03(1h,d,j＝3.7hz),7.04-7.13(3h,m),7.41(2h,s),7.59(2h,s)。msm/z711.2[m+h]+。j)2,6-二氯-4-[[3-[5-[3-甲氧基-2,2-二甲基-3-氧代-1-[1,2,3,4-四氢异喹啉-7-基]丙基]-4-甲基-1h-1,2,3-苯并三唑-1-基]丙氧基]甲基]苯甲酸叔丁酯在0℃下向7-[[1-(3-[[3,5-二氯-4-[甲氧基羰基]苯基]甲氧基]丙基]-4-甲基-1h-1,2,3-苯并三唑-5-基][羟基]甲基]-1,2,3,4-四氢异喹啉-2-甲酸叔丁酯(970mg))在dcm(30ml)中的经搅拌的溶液中添加[(1-甲氧基-2-甲基丙-1-烯-1-基)氧基]三甲基硅烷(1.5ml)，然后添加ticl4(1m，在dcm中，3ml)，且将反应混合物在所述温度下搅拌5分钟。在反应完成(如通过lc/ms和tlc判断)后，将反应混合物用水猝灭。将水层用饱和nahco3溶液碱化(ph约8)且通过硅藻土床过滤。过滤后，将水层用10％meoh/dcm(3x50ml)萃取，将合并的有机层用盐水洗涤，用无水na2so4干燥且蒸发，得到为无色液体的标题化合物(1g，粗物质)，其无需进一步纯化即可用于下一步。msm/z795.3[m+h]+。k)2,6-二氯-4-[[3-[5-[3-甲氧基-2,2-二甲基-3-氧代-1-[1,2,3,4-四氢异喹啉-7-基]丙基]-4-甲基-1h-1,2,3-苯并三唑-1-基]丙氧基]甲基]苯甲酸在25℃下向2,6-二氯-4-[[3-[5-[3-甲氧基-2,2-二甲基-3-氧代-1-[1,2,3,4-四氢异喹啉-7-基]丙基]-4-甲基-1h-1,2,3-苯并三唑-1-基]丙氧基]甲基]苯甲酸叔丁酯(970mg)在二噁烷(10ml)中的经搅拌的溶液中滴加hcl(4m，在二噁烷中，10ml)且将反应混合物在所述温度下搅拌2小时。在反应完成(如通过lc/ms判断)后，在减压下去除挥发物，且将如此获得的粗物质通过反相制备型hplc(方法a)纯化，得到为白色固体的标题化合物(250mg)。1hnmr(400mhz,dmso-d6):δ1.26-1.30(6h,m),2.25-2.29(2h,m),2.78(3h,s),2.90-2.92(2h,m),3.13-3.28(4h,m),3.39-3.41(1h,m),3.43(3h,s),3.82-3.87(1h,m),4.04-4.13(2h,m),4.34-4.38(1h,m),4.63-4.68(1h,m),4.74-4.79(2h,m),6.71(2h,s),6.98(1h,s),7.03(1h,d,j＝8.0hz),7.32(1h,d,j＝7.5hz),7.54(1h,d,j＝8.8hz),7.59(1h,d,j＝8.6hz),10.10(1h,brs)。msm/z638.6[m+h]+。l)2-[18,30-二氯-32-甲基-20-氧代-14-氧杂-8,9,10,21-四氮杂六环[19.5.3.216,19.13,7.06,10.024,28]三十二碳-1(27),3(32),4,6,8,16,18,24(28),25,30-癸烯-2-基]-2-甲基丙酸甲酯(保留时间短)m)2-[18,30-二氯-32-甲基-20-氧代-14-氧杂-8,9,10,21-四氮杂六环[19.5.3.216,19.13,7.06,10.024,28]三十二碳-1(27),3(32),4,6,8,16,18,24(28),25,30-癸烯-2-基]-2-甲基丙酸甲酯(保留时间长)在25℃下通过注射泵经1小时向hatu(293mg)在dmf(15ml)中的溶液中添加2,6-二氯-4-[[3-[5-[3-甲氧基-2,2-二甲基-3-氧代-1-[1,2,3,4-四氢异喹啉-7-基]丙基]-4-甲基-1h-1,2,3-苯并三唑-1-基]丙氧基]甲基]苯甲酸(380mg)和n,n-二异丙基乙胺(0.5ml)在dmf(20ml)中的混合物，且将反应混合物在所述温度下搅拌3小时。在反应完成(如通过lc/ms判断)后，将反应混合物用饱和nahco3溶液稀释。将水层用etoac萃取，将合并的有机层用盐水洗涤，用无水na2so4干燥且在减压下蒸发，得到为白色固体的2-[18,30-二氯-32-甲基-20-氧代-14-氧杂-8,9,10,21-四氮杂六环[19.5.3.216,19.13,7.06,10.024,28]三十二碳-1(27),3(32),4,6,8,16,18,24(28),25,30-癸烯-2-基]-2-甲基丙酸甲酯(外消旋体，250mg，粗物质)。如此获得的粗物质通过正相手性hplc(方法c)纯化，得到2-[18,30-二氯-32-甲基-20-氧代-14-氧杂-8,9,10,21-四氮杂六环[19.5.3.216,19.13,7.06,10.024,28]三十二碳-1(27),3(32),4,6,8,16,18,24(28),25,30-癸烯-2-基]-2-甲基丙酸甲酯(保留时间短)(55mg)和2-[18,30-二氯-32-甲基-20-氧代-14-氧杂-8,9,10,21-四氮杂六环[19.5.3.216,19.13,7.06,10.024,28]三十二碳-1(27),3(32),4,6,8,16,18,24(28),25,30-癸烯-2-基]-2-甲基丙酸甲酯(保留时间长)(45mg)，为白色固体。2-[18,30-二氯-32-甲基-20-氧代-14-氧杂-8,9,10,21-四氮杂六环[19.5.3.216,19.13,7.06,10.024,28]三十二碳-1(27),3(32),4,6,8,16,18,24(28),25,30-癸烯-2-基]-2-甲基丙酸甲酯(保留时间短)1hnmr(400mhz,dmso-d6):δ1.23-1.27(6h,m),1.32(3h,s),2.19-2.52(5h,m),2.89-2.92(2h,m),3.39-3.40(2h,m),3.61-3.70(2h,m),4.01-4.09(2h,m),4.22-4.34(2h,m),4.72-4.80(3h,m),5.98(1h,s),6.31(1h,s),7.12(1h,d,j＝7.6hz),7.24-7.29(3h,m),7.55(1h,d,j＝8.7hz)。msm/z621.0[m+h]+。2-[18,30-二氯-32-甲基-20-氧代-14-氧杂-8,9,10,21-四氮杂六环[19.5.3.216,19.13,7.06,10.024,28]三十二碳-1(27),3(32),4,6,8,16,18,24(28),25,30-癸烯-2-基]-2-甲基丙酸甲酯(保留时间长)1hnmr(400mhz,dmso-d6):δ1.17-1.30(6h,m),1.32(3h,s),2.19-2.52(5h,m),2.90-2.92(2h,m),3.39-3.40(2h,m),3.57-3.68(2h,m),4.01-4.09(2h,m),4.22-4.34(2h,m),4.72-4.80(3h,m),5.98(1h,s),6.31(1h,s),7.12(1h,d,j＝8.1hz),7.24-7.29(3h,m),7.55(1h,d,j＝9.0hz)。msm/z621.0[m+h]+。n)2-[18,30-二氯-32-甲基-20-氧代-14-氧杂-8,9,10,21-四氮杂六环[19.5.3.216,19.13,7.06,10.024,28]三十二碳-1(27),3(32),4,6,8,16,18,24(28),25,30-癸烯-2-基]-2-甲基丙酸<手性，由手性2-[18,30-二氯-32-甲基-20-氧代-14-氧杂-8,9,10,21-四氮杂六环[19.5.3.216,19.13,7.06,10.024,28]三十二碳-1(27),3(32),4,6,8,16,18,24(28),25,30-癸烯-2-基]-2-甲基丙酸甲酯合成(保留时间短)>在25℃下向2-[18,30-二氯-32-甲基-20-氧代-14-氧杂-8,9,10,21-四氮杂六环[19.5.3.216,19.13,7.06,10.024,28]三十二碳-1(27),3(32),4,6,8,16,18,24(28),25,30-癸烯-2-基]-2-甲基丙酸甲酯(保留时间短)(100mg)在dmso(2ml)和meoh(2ml)中的混合物中的经搅拌的溶液中添加koh水溶液(8n，1ml)且将反应混合物在100℃下加热3小时。在反应完成(如通过lc/ms判断)后，将反应混合物冷却到25℃。将反应混合物用etoac稀释且用1nhcl中和。将水层用etoac萃取，将合并的有机层用盐水洗涤，用无水na2so4干燥且在减压下蒸发。将如此获得的粗物质通过反相制备型hplc(方法a)纯化，得到为灰白色粘性固体的标题化合物(32.65mg)。1hnmr(400mhz,dmso-d6):δ1.15-1.30(6h,m),2.38-2.50(5h,m),2.91(2h,t,j＝6.5hz),3.29-3.42(2h,m),3.58-3.62(1h,m),3.69-3.72(1h,m),3.99-4.07(2h,m),4.22-4.35(2h,m),4.71-4.82(3h,m),5.95(1h,s),6.34(1h,s),7.12(1h,d,j＝7.9hz),7.28-7.36(3h,m),7.55(1h,d,j＝8.7hz),12.30(1h,brs)。msm/z607.5[m+h]+。实施例612-[18,30-二氯-32-甲基-20-氧代-14-氧杂-8,9,10,21-四氮杂六环[19.5.3.216,19.13,7.06,10.024,28]三十二碳-1(27),3(32),4,6,8,16,18,24(28),25,30-癸烯-2-基]-2-甲基丙酸<手性，由手性2-[18,30-二氯-32-甲基-20-氧代-14-氧杂-8,9,10,21-四氮杂六环[19.5.3.216,19.13,7.06,10.024,28]三十二碳-1(27),3(32),4,6,8,16,18,24(28),25,30-癸烯-2-基]-2-甲基丙酸甲酯合成(保留时间长)>在25℃下向2-[18,30-二氯-32-甲基-20-氧代-14-氧杂-8,9,10,21-四氮杂六环[19.5.3.216,19.13,7.06,10.024,28]三十二碳-1(27),3(32),4,6,8,16,18,24(28),25,30-癸烯-2-基]-2-甲基丙酸甲酯(保留时间长)(100mg)在dmso(2ml)和meoh(2ml)的混合物中的经搅拌的溶液中添加koh(8n，1ml)，且将反应混合物在100℃下加热3小时。在反应完成(如通过lc/ms判断)后，将反应混合物冷却到25℃。将反应混合物用etoac稀释且用1nhcl中和。将水层用etoac萃取，将合并的有机层用盐水洗涤，用无水na2so4干燥且在减压下蒸发。将如此获得的粗物质通过反相制备型hplc(方法a)纯化，得到为灰白色粘性固体的标题化合物(22.16mg)。1hnmr(400mhz,dmso-d6):δ1.14-1.33(6h,m),2.32-2.42(5h,m),2.90(2h,t,j＝6.2hz),3.31-3.41(2h,m),3.58-3.62(1h,m),3.67-3.63(1h,m),3.98-4.06(2h,m),4.22-4.34(2h,m),4.70-4.81(3h,m),5.95(1h,s),6.34(1h,s),7.12(1h,d,j＝7.8hz),7.28-7.36(3h,m),7.55(1h,d,j＝8.7hz),12.27(1h,brs)。msm/z607.5[m+h]+。实施例622-甲基-2-[32-甲基-20-氧代-8,9,10,21-四氮杂六环[19.5.3.216,19.13,7.06,10.024,28]三十二碳-1(27),3(32),4,6,8,16(31),17,19(30),24(28),25-癸烯-2-基]丙酸<手性，由手性2-甲基-2-[32-甲基-20-氧代-8,9,10,21-四氮杂六环[19.5.3.216,19.13,7.06,10.024,28]三十二碳-1(27),3(32),4,6,8,16(31),17,19(30),24(28),25-癸烯-2-基]丙酸甲酯合成(保留时间短)>a)4-[5-[4-甲基-5-乙烯基-1h-苯并[d][1,2,3]三唑-1-基]戊基]苯甲酸叔丁酯将乙烯基三氟硼酸钾(1.50g)、pdcl2(dppf)-ch2cl2(0.28g)、4-[5-(5-溴-4-甲基-1h-苯并三唑-1-基)戊基]苯甲酸叔丁酯(3.50g)和k2co3(3.10g)在dmso(35ml)中的溶液加热到80℃，持续16小时。在反应完成后，将反应混合物冷却到室温，用乙酸乙酯稀释，通过硅藻土垫过滤。将滤液用水洗涤，然后用盐水洗涤，且用无水na2so4干燥。滤出na2so4且在真空中浓缩滤液。获得的粗物质通过快速色谱法，使用40gredisep硅胶柱在硅胶色谱仪上用20-50％在己烷中的乙酸乙酯的梯度洗脱来纯化，获得为棕色油的标题化合物(2.50g)。1hnmr(400mhz,dmso-d6)δ1.34-1.42(2h,m),1.58(9h,m),1.62-1.70(2h,m),1.86-2.04(2h,m),2.61(2h,t,j＝7.2hz),2.82(3h,s),4.59(2h,t,j＝6.8hz),5.40(1h,t,j＝11.2hz),5.71(1h,t,j＝17.6hz),7.07-7.11(1h,m),7.16(2h,t,j＝8.0hz),7.26-7.29(1h,m),7.66(1h,t,j＝8.8hz),7.87(2h,t,j＝8.0hz)。msm/z406.15[m+h]+。b)4-[5-[5-甲酰基-4-甲基-1h-苯并[d][1,2,3]三唑-1-基)戊基)苯甲酸叔丁酯向4-[5-[4-甲基-5-乙烯基-1h-苯并[d][1,2,3]三唑-1-基]戊基]苯甲酸叔丁酯(3.40g)在1,4-二噁烷(100ml)中的溶液中添加2,6-二甲基吡啶(1.50g，14.70mmol)和oso4(0.21g，0.84mmol)，且将混合物在室温下搅拌20分钟。向所述混合物中添加naio4(6.30g，29.40mmol)在水(25ml)中的溶液，且在室温下继续搅拌2小时。在反应完成后，将反应混合物通过硅藻土过滤，且将滤液用乙酸乙酯萃取。有机萃取物用na2so4干燥，过滤，且在减压下从滤液中蒸发出溶剂。获得的粗物质通过快速色谱法，使用40gredisep硅胶柱在硅胶色谱仪上用20-50％在己烷中的乙酸乙酯的梯度洗脱来纯化，获得为灰白色固体的标题化合物(3.00g)。1hnmr(400mhz,dmso-d6)δ1.17-1.23(2h,m),1.52(9h,s),1.56-1.61(2h,m),1.90-1.97(2h,m),2.57(2h,t,j＝7.5hz),3.06(3h,s),4.72(2h,t,j＝6.8hz),7.20(2h,d,j＝8.0hz),7.73(2h,d,j＝8.0hz),7.81(1h,d,j＝8.7hz),7.94(1h,d,j＝8.7hz),10.44(1h,s)。ms：纯度m/z408.24[m+h]+。c)7-[[1-[5-[4-[叔丁氧基羰基]苯基]戊基]-4-甲基-1h-苯并[d][1,2,3]三唑-5-基][羟基]甲基]-3,4-二氢异喹啉-2(1h)-甲酸叔丁酯在氩气氛下向4-[5-[5-甲酰基-4-甲基-1h-苯并[d][1,2,3]三唑-1-基]戊基]苯甲酸叔丁酯(0.50g)和磷酸三钾(0.78g)在cpme(30ml)和水(6ml)中的溶液中添加7-[4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧杂硼杂环戊烷-2-基]-3,4-二氢异喹啉-2(1h)-甲酸酯(1.30g)和氯[1,5-环辛二烯]铑(i)二聚体(0.21g)，且将混合物在室温下搅拌16小时。在反应完成后，将混合物用饱和nh4cl水溶液稀释且用乙酸乙酯萃取。将有机萃取物用盐水洗涤，用无水na2so4干燥，过滤且在减压下从滤液中蒸发出溶剂。获得的粗物质通过快速色谱法，使用12gredisep硅胶柱在硅胶色谱仪上用20-70％在己烷中的乙酸乙酯的梯度洗脱来纯化，获得为灰白色固体的标题化合物(0.25g)。1hnmr(400mhz,dmso-d6)δ1.04-1.13(2h,m),1.47(9h,s),1.58-1.74(11h,m),1.74-1.84(2h,m),2.00-2.04(2h,m),2.59-2.62(2h,m),2.80(3h,s),2.46-2.53(2h,m),2.80(2h,brs),3.62-3.66(2h,m),4.52(1h,s),4.59-4.61(1h,m),6.25(1h,s),7.04-7.12(4h,m),7.26(1h,s),7.65(1h,d,j＝8.2hz),7.81(2h,d,j＝7.9hz)。msm/z641.46[m+h+]。d)4-[5-[5-[3-甲氧基-2,2-二甲基-3-氧代-1-[1,2,3,4-四氢异喹啉-7-基)丙基]-4-甲基-1h-苯并[d][1,2,3]三唑-1-基]戊基]苯甲酸盐酸盐在0℃下向7-[[1-[5-[4-[叔丁氧基羰基]苯基]戊基]-4-甲基-1h-苯并[d][1,2,3]三唑-5-基][羟基]甲基]-3,4-二氢异喹啉-2(1h)-甲酸叔丁酯(0.35g)在dcm(14ml)中的经搅拌的溶液中添加[[1-甲氧基-2-甲基丙-1-烯-1-基]氧基]三甲基硅烷(0.57g)和ticl4(1m，在dcm中，0.54ml)，且将反应混合物搅拌5分钟。在反应完成(如通过lcms和tlc判断)后，将反应混合物用水猝灭。将水层用饱和nahco3溶液碱化(ph约8)且通过硅藻土垫过滤。过滤后，将水层用在二氯甲烷中的10％甲醇萃取。将合并的有机萃取物用盐水洗涤，用无水na2so4干燥，过滤且从滤液中蒸发出溶剂，获得为浅灰色固体的混合物(0.43g)，将其原样用于下一步。在25℃下向在1,4-二噁烷(5ml)中的混合物中滴加在1,4-二噁烷(6ml)中的4mhcl，且将反应混合物搅拌6小时。在反应完成(如通过lcms判断)后，在减压下去除挥发物，获得为灰色固体的标题化合物(0.40g，粗物质)，将其原样用于下一步。msm/z569.43[m+h+]。e)2-甲基-2-[32-甲基-20-氧代-8,9,10,21-四氮杂六环[19.5.3.216,19.13,7.06,10.024,28]三十二碳-1(27),3(32),4,6,8,16(31),17,19(30),24(28),25-癸烯-2-基]丙酸甲酯在30℃下通过注射泵经3小时向hatu(0.66g，1.75mmol)在dmf(10ml)中的溶液中添加4-[5-[5-[3-甲氧基-2,2-二甲基-3-氧代-1-[1,2,3,4-四氢异喹啉-7-基]丙基]-4-甲基-1h-苯并[d][1,2,3]三唑-1-基]戊基]苯甲酸(0.4g，粗物质)和n,n-二异丙基乙胺(2.3g，17.6mmol)在dmf(30ml)中的混合物，且将反应混合物在室温下搅拌16小时。在反应完成(如通过lcms判断)后，将反应混合物用饱和nahco3溶液稀释。用乙酸乙酯萃取水层。将合并的有机萃取物用盐水洗涤，用无水na2so4干燥，过滤且在减压下从滤液中蒸发出溶剂。获得的粗物质通过快速色谱法，使用12gredisep硅胶柱在硅胶色谱仪上用20-60％在己烷中的乙酸乙酯的梯度洗脱来纯化，获得为白色固体的标题化合物(0.048g)。1hnmr(400mhz,cdcl3)δ1.03-1.06(2h,m),1.28-1.36(5h,m),1.45(3h,s),2.07(2h,brs),2.56-2.59(2h,m),2.65(3h,m),2.90-2.99(2h,m),3.56(3h,s),3.74-3.79(1h,m),4.03-4.07(1h,m),4.14-4.18(2h,m),4.38-4.42(1h,m),4.87(1h,s),4.90-.4.95(1h,m),6.01(1h,s),6.80(2h,d,j＝7.7hz),6.95(2h,d,j＝7.7hz),7.08-7.09(1h,m),7.18(2h,d,j＝8.6hz),7.39(1h,d,j＝8.7hz)。msm/z551.31[m+h+]。f)2-甲基-2-[32-甲基-20-氧代-8,9,10,21-四氮杂六环[19.5.3.216,19.13,7.06,10.024,28]三十二碳-1(27),3(32),4,6,8,16(31),17,19(30),24(28),25-癸烯-2-基]丙酸<由手性2-甲基-2-[32-甲基-20-氧代-8,9,10,21-四氮杂六环[19.5.3.216,19.13,7.06,10.024,28]三十二碳-1(27),3(32),4,6,8,16(31),17,19(30),24(28),25-癸烯-2-基)丙酸甲酯合成(保留时间短)>使2-甲基-2-[32-甲基-20-氧代-8,9,10,21-四氮杂六环[19.5.3.216,19.13,7.06,10.024,28]三十二碳-1(27),3(32),4,6,8,16(31),17,19(30),24(28),25-癸烯-2-基]丙酸甲酯(外消旋体)经历手性hplc纯化(方法d)以获得手性2-甲基-2-[32-甲基-20-氧代-8,9,10,21-四氮杂六环[19.5.3.216,19.13,7.06,10.024,28]三十二碳-1(27),3(32),4,6,8,16(31),17,19(30),24(28),25-癸烯-2-基]丙酸甲酯(保留时间短)和手性2-甲基-2-[32-甲基-20-氧代-8,9,10,21-四氮杂六环[19.5.3.216,19.13,7.06,10.024,28]三十二碳-1(27),3(32),4,6,8,16(31),17,19(30),24(28),25-癸烯-2-基]丙酸甲酯(保留时间长)，其个别地用于下一步骤。在室温下向手性2-甲基-2-[32-甲基-20-氧代-8,9,10,21-四氮杂六环[19.5.3.216,19.13,7.06,10.024,28]三十二碳-1(27),3(32),4,6,8,16(31),17,19(30),24(28),25-癸烯-2-基]丙酸甲酯(保留时间短，0.080g)在thf(8ml)中的溶液中添加tmsok(0.37g)，且将混合物在60℃下搅拌16小时。然后，将混合物冷却到室温，用乙酸乙酯稀释，用1nhcl中和，且用乙酸乙酯萃取。将合并的有机萃取物用水和盐水洗涤，用无水na2so4干燥，过滤且在减压下从滤液中蒸发出溶剂。通过使用制备型tlc纯化残余物，获得为白色固体的标题化合物(0.028g)。1hnmr(400mhz,cdcl3)δppm1.05-1.12(2h,m),1.29(3h,s),1.48(3h,s),1.64(1h,brs),2.07(2h,brs),2.51-2.58(2h,m),2.65(3h,s),2.89-2.99(2h,m),3.74-3.78(2h,m),4.03-4.18(3h,m),4.38-4.42(1h,m),4.88-4.95(2h,m),6.01(1h,s),6.80(2h,d,j＝7.6hz),6.95(2h,d,j＝7.6hz),7.08(1h,d,j＝7.8hz),7.18-7.26(2h,m),7.44(1h,d,j＝8.6hz)。msm/z537.30[m+h+]。实施例632-甲基-2-[32-甲基-20-氧代-8,9,10,21-四氮杂六环[19.5.3.216,19.13,7.06,10.024,28]三十二碳-1(27),3(32),4,6,8,16(31),17,19(30),24(28),25-癸烯-2-基]丙酸<手性，由手性2-甲基-2-[32-甲基-20-氧代-8,9,10,21-四氮杂六环[19.5.3.216,19.13,7.06,10.024,28]三十二碳-1(27),3(32),4,6,8,16(31),17,19(30),24(28),25-癸烯-2-基]丙酸甲酯合成(保留时间长)>在室温下向手性2-甲基-2-[32-甲基-20-氧代-8,9,10,21-四氮杂六环[19.5.3.216,19.13,7.06,10.024,28]三十二碳-1(27),3(32),4,6,8,16(31),17,19(30),24(28),25-癸烯-2-基]丙酸甲酯(保留时间长)(0.070g)在thf(8ml)中的溶液中添加tmsok(0.32g，2.50mmol)，且将混合物在60℃下搅拌16小时。然后，将混合物冷却到室温，用乙酸乙酯稀释，用1nhcl中和，且用乙酸乙酯萃取。将合并的有机萃取物用水和盐水洗涤，用无水na2so4干燥，过滤且在减压下从滤液中蒸发出溶剂。通过使用制备型tlc纯化残余物，获得为白色固体的标题化合物(0.020g)。1hnmr(400mhz,cdcl3)δ1.05-1.12(2h,m),1.29(3h,s),1.48(3h,s),1.64(1h,brs),2.07(2h,brs),2.51-2.58(2h,m),2.65(3h,s),2.88-2.98(2h,m),3.73-3.77(2h,m),4.03-4.18(3h,m),4.38-4.42(1h,m),4.88-4.94(2h,m),6.01(1h,s),6.80(2h,d,j＝7.6hz),6.95(2h,d,j＝7.6hz),7.08(1h,d,j＝7.8hz),7.18-7.26(2h,m),7.44(1h,d,j＝8.6hz)。msm/z537.37[m+h+]。实施例64[2-[18,30-二氯-32-甲基-20-氧代-8,9,10,21-四氮杂六环[19.5.3.216,19.13,7.06,10.024,28]三十二碳-1(27),3(32),4,6,8,16(31),17,19(30),24(28),25-癸烯-2-基]乙酰基]氧基钠实施例64的化合物可以根据本说明书中所述的制备方法、实施例中所示的方法或与其类似的方法来制备。实施例652-[18,30-二氯-32-甲基-20-氧代-15-氧杂-8,9,10,21-四氮杂六环[19.5.3.216,19.13,7.06,10.024,28]三十二碳-1(27),3(32),4,6,8,16(31),17,19(30),24(28),25-癸烯-2-基]-2-甲基丙酸(手性，保留时间短)a)4-[[4-溴-3-甲基-2-硝基苯基]氨基]丁-1-醇在25℃下向1-溴-4-氟-2-甲基-3-硝基苯(33g)在dmf(450ml)中的溶液中添加k2co3(39.259g)，然后添加4-氨基丁醇(17.162ml)，且将混合物在80℃下搅拌16小时。在反应完成(如通过tlc和lc/ms判断)后，将反应混合物用冰冷的水猝灭。将如此形成的沉淀物过滤且用水洗涤，最后在高真空下干燥，得到为橙色固体的标题化合物(40g)，其无需进一步纯化即可用于下一步。1hnmr(400mhz,dmso-d6):δ1.43-1.53(4h,m),2.24(3h,s),3.12(2h,d,j＝5.7hz),3.39(2h,s),4.40(1h,s),6.13(1h,s),6.72(1h,d,j＝8.9hz),7.52(1h,d,j＝8.9hz)。b)4-[[2-氨基-4-溴-3-甲基苯基]氨基]丁-1-醇在25℃下向4-[[4-溴-3-甲基-2-硝基苯基]氨基]丁-1-醇(23g)在乙醇(230ml)和水(115m)的混合物中的经搅拌的溶液中添加铁粉(21.197g)，然后添加nh4cl(40.299g)，且将反应混合物回流4小时。在反应完成(如通过tlc判断)后，通过硅藻土床过滤不溶物且在减压下蒸发溶剂。将残余物溶解在饱和nahco3溶液中。将水层用乙酸乙酯(50mlx3)萃取，将合并的有机层用盐水洗涤，用无水na2so4干燥且在减压下蒸发，得到为棕色固体的标题化合物(11.8g)，其无需进一步纯化即可用于下一步。1hnmr(400mhz,dmso-d6):δ1.48-1.63(4h,m),2.16(3h,s),2.96(2h,q,j＝6.4hz),3.40(2h,q,j＝6.0hz),4.40(1h,t,j＝5.0hz),4.53(1h,t,j＝4.9hz),4.59(2h,s),6.24(1h,d,j＝8.5hz),6.70(1h,d,j＝8.4hz)。msm/z275.1[m+h]+。c)4-[5-溴-4-甲基-1h-1,2,3-苯并三唑-1-基]丁-1-醇在0℃下向4-[[2-氨基-4-溴-3-甲基苯基]氨基]丁-1-醇(20g)在6nhcl(265ml)中的经搅拌的溶液中缓慢添加nano2(10.11g)在水(87ml)中的溶液，且将反应混合物在25℃下搅拌2小时。在反应完成(如通过tlc和lc/ms判断)后，将反应混合物在0℃下用4nnaoh中和。将水层用etoac萃取，将合并的有机物用盐水洗涤，用无水na2so4干燥且在减压下浓缩。如此获得的粗物质通过硅胶柱色谱法(sio2，120g，60％etoac/己烷)纯化，得到为棕色固体的标题化合物(14g)。1hnmr(400mhz,dmso-d6):δ1.32-1.40(2h,m),1.88-1.96(2h,m),2.71(3h,s),3.38(2h,t,j＝6.3hz),4.70(2h,t,j＝7.0hz),7.69(2h,t,j＝8.9hz)。msm/z286.1[m+h]+。d)4-(5-乙烯基-4-甲基-1h-1,2,3-苯并三唑-1-基)丁-1-醇在25℃下向4-[5-溴-4-甲基-1h-1,2,3-苯并三唑-1-基]丁-1-醇(5g)在thf(50ml)和正丙醇(100ml)的混合物中的脱气溶液中添加乙烯基三氟硼酸钾(9g)，然后添加tea(10ml，70.423mmol)，且将反应混合物用氩气脱气10分钟。向其中添加pdcl2(dppf)-dcm(1.5g)且将反应混合物在100℃下加热2小时。在反应完成(如通过lc/ms判断)后，在减压下去除挥发物。将残余物用水溶解，将水层用etoac萃取，将合并的有机物用盐水洗涤，用无水na2so4干燥且在减压下浓缩。如此获得的粗物质通过硅胶柱色谱法(sio2，40g，60％etoac/己烷)纯化，得到为棕色液体的标题化合物(3g)。1hnmr(400mhz,dmso-d6):δ1.33-1.40(2h,m),1.88-1.96(2h,m),2.70(3h,s),3.36(2h,q,j＝5.9hz),4.43(1h,t,j＝4.9hz),4.68(2h,t,j＝6.9hz),5.38(1h,d,j＝11.2hz),5.81(1h,d,j＝17.4hz),7.08(1h,q,j＝11.1hz),7.68(1h,t,j＝8.7hz),7.75(1h,d,j＝8.6hz)。msm/z232.0[m+h]+。e)2,6-二氯-4-[4-(5-乙烯基-4-甲基-1h-1,2,3-苯并三唑-1-基)丁氧基]苯甲酸叔丁酯在25℃下向4-[5-乙烯基-4-甲基-1h-1,2,3-苯并三唑-1-基]丁-1-醇(3g)在thf(40ml)中的经搅拌的溶液中添加2,6-二氯-4-羟基苯甲酸叔丁酯(3.4g)和pph3(8.5g)。在0℃下向其中添加在thf(10ml)中的dead(4ml)，且将反应混合物在25℃下搅拌3小时。在反应完成(如通过tlc和lc/ms判断)后，在减压下去除挥发物。如此获得的粗物质通过硅胶柱色谱法(sio2，40g，20％etoac/己烷)纯化，得到为无色液体的标题化合物(4.9g)。1hnmr(400mhz,dmso-d6)δ1.53(9h,s),1.65-1.70(2h,m),2.05-2.03(2h,m),2.70(3h,s),4.04(2h,t,j＝6.2hz),4.75(2h,t,j＝6.8hz),5.38(1h,d,j＝11.9hz),5.76-5.83(2h,m),7.06-7.08(1h,m),7.10-7.15(1h,m),7.69(1h,d,j＝8.7hz),7.76(1h,d,j＝9.4hz)。msm/z276.0[m+h]+。f)2,6-二氯-4-[4-[5-(羟基甲基)-4-甲基-1h-1,2,3-苯并三唑-1-基]丁氧基]苯甲酸叔丁酯在25℃下向2,6-二氯-4-[4-[5-乙烯基-4-甲基-1h-1,2,3-苯并三唑-1-基]丁氧基]苯甲酸叔丁酯(5g)在meoh(50ml)和dcm(50ml)的混合物中的经搅拌的溶液中添加nahco3(1.1g)。在-78℃下，向其中通臭氧气体2小时。在反应完成(如通过tlc判断)后，将反应混合物加热到0℃。在0℃下向其中添加nabh4(0.796g)且将反应混合物在所述温度下搅拌1小时。在反应完成(如通过tlc判断)后，在减压下去除挥发物。将残余物用冰冷的水稀释。将水层用dcm萃取，将合并的有机物用盐水洗涤；用无水na2so4干燥且在减压下浓缩。如此获得的粗物质通过硅胶柱(sio2，12g，30％etoac/己烷)纯化，得到为无色粘性液体的标题化合物(3.5g)。1hnmr(400mhz,dmso-d6)δ1.53(9h,s),1.66-1.69(2h,m),2.03(2h,t,j＝7.2hz),2.64(3h,s),4.03(2h,t,j＝6.3hz),4.63(2h,d,j＝5.4hz),4.74(2h,t,j＝6.8hz),5.13(1h,t,j＝5.3hz),7.06(2h,s),7.55(1h,d,j＝8.5hz),7.65(1h,d,j＝8.4hz)。msm/z480.1[m+h]+。g)2,6-二氯-4-[4-(5-甲酰基-4-甲基-1h-1,2,3-苯并三唑-1-基)丁氧基]苯甲酸叔丁酯在25℃下向2,6-二氯-4-[4-[5-(羟基甲基)-4-甲基-1h-1,2,3-苯并三唑-1-基]丁氧基]苯甲酸叔丁酯(3.3g)在dcm(50ml)中的经搅拌的溶液中添加活化的mno2(10g)，且将反应混合物在25℃下搅拌4小时。在起始完成(通过tlc判断)后，通过硅藻土床过滤不溶物且用dcm溶解残余物。在减压下蒸发滤液，得到为灰白色固体的标题(3g)，其无需进一步纯化即可用于下一步。1hnmr(400mhz,dmso-d6)δ1.53(9h,s),1.71(2h,t,j＝7.2hz),2.07(2h,t,j＝7.6hz),3.06(3h,s),4.03(2h,t,j＝6.4hz),4.81(2h,t,j＝6.7hz),7.02(2h,s),7.86(1h,d,j＝8.7hz),7.97(1h,d,j＝8.6hz),10.45(1h,s)。msm/z478.4[m+h]+。h)7-[[1-[4-[4-[[叔丁氧基]羰基]-3,5-二氯苯氧基]丁基]-4-甲基-1h-1,2,3-苯并三唑-5-基][羟基]甲基]-1,2,3,4-四氢异喹啉-2-甲酸叔丁酯在25℃下向2,6-二氯-4-[4-(5-甲酰基-4-甲基-1h-1,2,3-苯并三唑-1-基)丁氧基]苯甲酸叔丁酯(360mg)在cpme(10ml)和水(5ml)的混合物中的脱气溶液中添加[2-[[叔丁氧基)羰基]-1,2,3,4-四氢异喹啉-7-基]硼酸(627mg)，然后添加k3po4(480mg)。在25℃下向其中添加[rhcl(cod)]2(74mg)，且将反应混合物在25℃下在蓝色led灯下搅拌4小时。将反应混合物用饱和nh4cl猝灭。将水层用etoac萃取，将合并的有机物用水、盐水洗涤，用无水na2so4干燥，过滤且将滤液在减压下浓缩。如此获得的粗物质通过硅胶柱色谱法(sio2，12g，25％etoac/己烷)纯化，得到为浅黄色固体的标题化合物(300mg)。1hnmr(400mhz,dmso-d6)δ1.40(9h,s),1.52(9h,s),1.67(2h,t,j＝6.8hz),2.01(2h,t,j＝7.3hz),2.65-2.71(5h,m),3.50(2h,t,j＝5.7hz),4.06(2h,t,j＝8.0hz),4.43(2h,s),4.72(2h,t,j＝6.7hz),5.86(1h,d,j＝4.0hz),6.03(1h,d,j＝4.0hz),7.06-7.13(5h,m),7.59(2h,q,j＝8.6hz)。msm/z711.6[m+h]+。i)7-[1-[1-[4-[4-[[叔丁氧基]羰基]-3,5-二氯苯氧基]丁基]-4-甲基-1h-1,2,3-苯并三唑-5-基]-3-甲氧基-2,2-二甲基-3-氧代丙基]-1,2,3,4-四氢异喹啉-2-甲酸叔丁酯在0℃下向7-[[1-[4-[4-[[叔丁氧基]羰基]-3,5-二氯苯氧基]丁基]-4-甲基-1h-1,2,3-苯并三唑-5-基][羟基]甲基]-1,2,3,4-四氢异喹啉-2-甲酸叔丁酯(1.2g)在dcm(100ml)中的经搅拌的溶液中添加[[1-甲氧基-2-甲基丙-1-烯-1-基]氧基]三甲基硅烷(1.8ml)，然后添加ticl4(1m，在dcm中，3.7ml)，且将反应混合物在0℃下搅拌5分钟。在反应完成(如通过lcms和tlc判断)后，将反应混合物用水猝灭。将水层用饱和nahco3溶液碱化(ph约8)且通过硅藻土床过滤。将水层用10％meoh/dcm(3x50ml)萃取，将合并的有机层用盐水洗涤，用无水na2so4干燥且在减压下蒸发，得到为浅灰色固体的化合物(1g，粗物质)，其无需进一步纯化即可用于下一步。msm/z795.8[m+h]+。j)2,6-二氯-4-(4-[5-[3-甲氧基-2,2-二甲基-3-氧代-1-[1,2,3,4-四氢异喹啉-7-基]丙基]-4-甲基-1h-1,2,3-苯并三唑-1-基]丁氧基)苯甲酸在25℃下向7-[1-[1-[4-[4-[[叔丁氧基]羰基]-3,5-二氯苯氧基]丁基]-4-甲基-1h-1,2,3-苯并三唑-5-基]-3-甲氧基-2,2-二甲基-3-氧代丙基]-1,2,3,4-四氢异喹啉-2-甲酸叔丁酯(1.3g，粗物质)在二噁烷(13ml)中的经搅拌的溶液中滴加hcl(4m，在二噁烷，13ml)，且将反应混合物在所述温度下搅拌2小时。在反应完成(如通过lc/ms判断)后，在减压下去除挥发物，且将如此获得的粗物质通过反相制备型hplc(方法a)纯化，得到为白色固体的标题化合物(320mg)。1hnmr(400mhz,dmso-d6)δ1.03(3h,d,j＝5.9hz),1.27(6h,d,j＝21.0hz),1.50-1.60(2h,m),2.03(2h,t,j＝6.1hz),2.73(3h,s),3.22-3.25(2h,m),3.43(3h,s),3.83-3.93(3h,m),4.70-4.75(3h,m),6.62(2h,s),6.98(1h,s),7.07(1h,d,j＝7.8hz),7.27(1h,d,j＝7.7hz),7.58(1h,d,j＝7.5hz),7.65(1h,d,j＝8.7hz),9.70-9.80(1h,m)。msm/z639.4[m+h]+。k)2-[18,30-二氯-32-甲基-20-氧代-15-氧杂-8,9,10,21-四氮杂六环[19.5.3.216,19.13,7.06,10.024,28]三十二碳1(27),(32),4,6,8,16,18,24(28),25,30-癸烯-2-基]-2-甲基丙酸甲酯在25℃下通过注射泵在1小时内向hatu(301mg)在dmf(10ml)中的溶液中添加2,6-二氯-4-[4-[5-[3-甲氧基-2,2-二甲基-3-氧代-1-[1,2,3,4-四氢异喹啉-7-基]丙基]-4-甲基-1h-1,2,3-苯并三唑-1-基]丁氧基]苯甲酸(390mg)和n,n-二异丙基乙胺(0.5ml)在dmf(30ml)中的混合物，且将反应混合物在所述温度下搅拌3小时。在反应完成(如通过lc/ms判断)后；将反应混合物用饱和nahco3溶液稀释。将水层用etoac萃取，将合并的有机层用盐水洗涤，用无水na2so4干燥且在减压下蒸发。通过研制纯化如此获得的粗物质，得到为灰白色固体的标题化合物(180mg)，其无需进一步纯化即可用于下一步。msm/z621.1[m+h]+。l)2-[18,30-二氯-32-甲基-20-氧代-15-氧杂-8,9,10,21-四氮杂六环[19.5.3.216,19.13,7.06,10.024,28]三十二碳-1(27),3(32),4,6,8,16(31),17,19(30),24(28),25-癸烯-2-基]-2-甲基丙酸(手性，保留时间短)在25℃下向2-[18,30-二氯-32-甲基-20-氧代-15-氧杂-8,9,10,21-四氮杂六环[19.5.3.216,19.13,7.06,10.024,28]三十二碳1(27),(32),4,6,8,16,18,24(28),25,30-癸烯-2-基]-2-甲基丙酸甲酯(180mg)在dmso(4ml)和meoh(4ml)的混合物中的经搅拌的溶液中添加koh(8n，2ml)，且将反应混合物在100℃下加热16小时。在反应完成(如通过lc/ms判断)后，将反应物质冷却到25℃且将混合物用etoac稀释。将反应混合物用1nhcl酸化(ph约4-5)。将水层用etoac萃取，将合并的有机层用盐水洗涤，用无水na2so4干燥且在减压下蒸发。如此获得的粗物质通过反相手性制备型hplc(方法b)纯化，得到为灰白色粘性固体的2-[18,30-二氯-32-甲基-20-氧代-15-氧杂-8,9,10,21-四氮杂六环[19.5.3.216,19.13,7.06,10.024,28]三十二碳-1(27),3(32),4,6,8,16,18,24(28),25,30-癸烯-2-基]-2-甲基丙酸(手性，保留时间短,27.06mg)和为灰白色粘性固体的2-[18,30-二氯-32-甲基-20-氧代-15-氧杂-8,9,10,21-四氮杂六环[19.5.3.216,19.13,7.06,10.024,28]三十二碳-1(27),3(32),4,6,8,16,18,24(28),25,30-癸烯-2-基]-2-甲基丙酸(手性，保留时间长,57.59mg)。2-[18,30-二氯-32-甲基-20-氧代-15-氧杂-8,9,10,21-四氮杂六环[19.5.3.216,19.13,7.06,10.024,28]三十二碳-1(27),3(32),4,6,8,16,18,24(28),25,30-癸烯-2-基]-2-甲基丙酸(手性，保留时间短)1hnmr(400mhz,dmso-d6)δ1.22(3h,s),1.33(3h,s),1.51-1.60(2h,m),2.07(2h,q,j＝6.2hz),2.56(3h,s),2.88-2.90(2h,m),3.57-3.76(3h,m),3.96-4.64(3h,m),4.65-4.70(1h,m),4.84-5.10(2h,m),6.16(1h,s),6.20(1h,s),6.90(1h,s),7.09(1h,d,j＝7.8hz),7.29(1h,d,j＝7.4hz),7.51(1h,d,j＝8.7hz),7.57(1h,d,j＝8.6hz),11.50-11.60(1h,m)。msm/z607.5[m+h]+。2-[18,30-二氯-32-甲基-20-氧代-15-氧杂-8,9,10,21-四氮杂六环[19.5.3.216,19.13,7.06,10.024,28]三十二碳-1(27),3(32),4,6,8,16,18,24(28),25,30-癸烯-2-基]-2-甲基丙酸(手性，保留时间长)1hnmr(400mhz,dmso-d6)δ1.22(3h,s),1.33(3h,s),1.51-1.60(2h,m),2.09(2h,q,j＝5.0hz),2.56(3h,s),2.90(2h,t,j＝6.2hz),3.55-3.76(3h,m),3.96-4.64(3h,m),4.65-4.70(1h,m),4.79-4.83(2h,m),6.15-6.20(2h,m),6.91(1h,s),7.09(1h,d,j＝7.8hz),7.29(1h,d,j＝8.0hz),7.50-7.58(2h,m)。msm/z605.3[m-h]+。实施例662-[18,30-二氯-32-甲基-20-氧代-15-氧杂-8,9,10,21-四氮杂六环[19.5.3.216,19.13,7.06,10.024,28]三十二碳-1(27),3(32),4,6,8,16(31),17,19(30),24(28),25-癸烯-2-基]-2-甲基丙酸(手性，保留时间长)实施例66的化合物可以根据本说明书中所述的制备方法、实施例中所示的方法或与其类似的方法来制备。实施例67[18,30,32-三甲基-20-氧代-14-氧杂-8,9,10,21-四氮杂六环[19.5.3.216,19.13,7.06,10.024,28]三十二碳-1(27),3(32),4,6,8,16,18,24(28),25,30-癸烯-2-基]乙酸(手性，保留时间短)a)7-溴-1,2,3,4-四氢异喹啉-2-甲酸叔丁酯在25℃下向7-溴-1,2,3,4-四氢异喹啉盐酸盐(25g)在thf(400ml)和h2o(150ml)中的经搅拌的溶液中添加na2co3(24g)和boc2o(39ml)，且将反应混合物在所述温度下再搅拌16小时。在反应完成(如通过tlc判断)后，将反应混合物用冰猝灭。将水层用etoac萃取，将合并的有机物用盐水洗涤；用无水na2so4干燥且在减压下浓缩。如此获得的粗物质通过硅胶柱色谱法(sio2，5％etoac/己烷)纯化，得到为白色固体的标题化合物(30g)。1hnmr(400mhz,dmso-d6):δ1.42(9h,s),2.72(2h,t,j＝5.8hz),3.52(2h,t,j＝5.8hz),4.49(2h,s),7.12(1h,d,j＝8.1hz),7.34(1h,d,j＝8.0hz),7.42(1h,s)。b)7-(四甲基-1,3,2-二氧杂硼杂环戊烷-2-基)-1,2,3,4-四氢异喹啉-2-甲酸叔丁酯在25℃下向7-溴-1,2,3,4-四氢异喹啉-2-甲酸叔丁酯(20g)在dme(90ml)中的脱气溶液中添加双(频哪醇根合)二硼(19g)和乙酸钾(19g)，且将反应混合物用氩气脱气15分钟。在25℃下向其中添加pd(dppf)2cl2.dcm(2.6g)，且将反应混合物在90℃下搅拌4小时。过滤混合物，且在真空下浓缩滤液。残余物通过柱色谱法(sio2，在己烷中的10-20％etoac)纯化，得到为白色固体的标题化合物(16g)。1hnmr(400mhz,dmso-d6)δ1.28(12h,s),1.42(9h,s),2.78(2h,t,j＝5.4hz),3.53(2h,t,j＝5.4hz),4.50(2h,s),7.16(1h,d,j＝7.4hz),7.45(2h,m)。c){2-[(叔丁氧基)羰基]-1,2,3,4-四氢异喹啉-7-基}硼酸在25℃下向7-(四甲基-1,3,2-二氧杂硼杂环戊烷-2-基)-1,2,3,4-四氢异喹啉-2-甲酸叔丁酯(2.00g)在丙酮(40ml)中的经搅拌的溶液中添加naio4(3.57g)，然后添加乙酸铵(1.0m，在水中，27.8ml)，且将反应混合物在25℃下搅拌16小时。在反应完成(如通过tlc判断)后，蒸发溶剂。将残余物用水稀释。将水层用etoac萃取，将合并的有机物用盐水洗涤；用无水na2so4干燥且在减压下浓缩。如此获得的粗物质通过硅胶柱色谱法(sio2，12g，50％etoac/己烷)纯化，得到为白色固体的标题化合物(760mg)。1hnmr(400mhz,dmso-d6):δ1.42(9h,s),2.75-2.78(2h,m),3.52-3.55(2h,m),4.48-4.54(2h,m),7.10-7.16(1h,m),7.54-7.67(2h,m),7.94(2h,s)。d)4-[[3-[5-[(1e)-3-乙氧基-3-氧代丙-1-烯-1-基]-4-甲基-1h-1,2,3-苯并三唑-1-基]丙氧基]甲基]-2,6-二甲基苯甲酸叔丁酯在25℃下向4-[3-[5-溴-4-甲基-1h-1,2,3-苯并三唑-1-基]丙氧基]甲基]-2,6-二甲基苯甲酸叔丁酯(3.7g)在dmf(25ml)中的脱气溶液中添加丙烯酸乙酯(8.0ml；75.82mmol)，然后添加dipea(7ml，37.9mmol)，且将反应混合物用氩气脱气10分钟。在25℃下向其中添加三邻甲苯基膦(700mg)和pd(oac)2(255mg)，且将反应混合物在120℃下加热4小时。在反应完成(如通过tlc和lc/ms判断)后，将反应混合物冷却到25℃且用冰水猝灭。将水层用etoac萃取，将合并的有机物用盐水洗涤；用无水na2so4干燥且在减压下浓缩。如此获得的粗物质通过硅胶柱色谱法(sio2；40g；30％etoac/己烷)纯化，得到为棕色粘性液体的标题化合物(3g)。1hnmr(400mhz,dmso-d6):δ1.28(3h,t,j＝7.0hz),1.53(9h,s),2.17-2.20(8h,m),2.78(3h,s),3.39(2h,t,j＝5.5hz),4.19(2h,q,j＝7.0hz),4.30(2h,s),4.78(2h,t,j＝6.4hz),6.63(1h,d,j＝15.8hz),6.89(2h,s),7.65(1h,d,j＝8.7hz),7.93(1h,d,j＝8.8hz),8.00(1h,d,j＝12.0hz)。msm/z508.2[m+h]+。e)7-[1-[1-[3-[[4-[[叔丁氧基]羰基]-3,5-二甲基苯基]甲氧基]丙基]-4-甲基-1h-1,2,3-苯并三唑-5-基]-3-乙氧基-3-氧代丙基]-1,2,3,4-四氢异喹啉-2-甲酸叔丁酯在25℃下向4-[(3-[5-[(1e)-3-乙氧基-3-氧代丙-1-烯-1-基]-4-甲基-1h-1,2,3-苯并三唑-1-基]丙氧基]甲基]-2,6-二甲基苯甲酸叔丁酯(500mg)在二噁烷(12ml)和水(1.2ml)的混合物中的脱气溶液中添加[2-[[叔丁氧基]羰基]-1,2,3,4-四氢异喹啉-7-基]硼酸(821.5mg)，然后添加k3po4(626.45mg)。在25℃下向其中添加[rhcl(cod)]2(48.56mg)，且将反应混合物在25℃下在蓝色led灯下搅拌4小时。将反应混合物用饱和nh4cl水溶液猝灭。将水层用etoac萃取，将合并的有机物用水、盐水洗涤，用无水na2so4干燥，过滤且将滤液在减压下浓缩。如此获得的粗物质通过硅胶柱色谱法(sio2，12g，40％etoac/己烷)纯化，得到为棕色粘性固体的标题化合物(450mg)。1hnmr(400mhz,dmso-d6):δ0.99(3h,t,j＝6.8hz),1.40(9h,s),1.53(9h,s),2.14(2h,t,j＝6.6hz),2.20(6h,s),2.65-2.70(2h,m),2.77(3h,s),3.12-3.14(2h,m),3.37(2h,t,j＝5.5hz),3.45-3.49(2h,m),3.89(2h,q,j＝6.5hz),4.33(2h,s),4.41(2h,s),4.70(2h,t,j＝6.2hz),4.81(1h,t,j＝7.5hz),6.94(2h,s),7.03(1h,d,j＝7.5hz),7.10-7.14(2h,m),7.49(1h,d,j＝8.9hz),7.55(1h,d,j＝8.7hz)。msm/z741.0[m+h]+。f)4-[[3-[5-[3-乙氧基-3-氧代-1-[1,2,3,4-四氢异喹啉-7-基]丙基]-4-甲基-1h-1,2,3-苯并三唑-1-基]丙氧基]甲基]-2,6-二甲基苯甲酸在25℃下向7-[1-[1-[3-[[4-[[叔丁氧基]羰基]-3,5-二甲基苯基]甲氧基]丙基]-4-甲基-1h-1,2,3-苯并三唑-5-基]-3-乙氧基-3-氧代丙基]-1,2,3,4-四氢异喹啉-2-甲酸叔丁酯(1.2g)在dcm(40ml)中的经搅拌的溶液中添加tfa(1.2ml)。将反应混合物在25℃下搅拌2小时。在反应完成(如通过lc/ms判断)后，将反应混合物在减压下浓缩，且粗物质通过反相制备型hplc纯化(方法a)，得到为灰白色固体的标题化合物(320mg)。msm/z585.4[m+h]+。g)2-[18,30,32-三甲基-20-氧代-14-氧杂-8,9,10,21-四氮杂六环[19.5.3.216,19.13,7.06,10.024,28]三十二碳-1(27),3(32),4,6,8,16,18,24(28),25,30-癸烯-2-基]乙酸乙酯在25℃下通过注射泵经1小时向tbtu(100.069mg)在dmf(10ml)中的溶液中添加4-[[[3-[5-[3-乙氧基-3-氧代-1-[1,2,3,4-四氢异喹啉-7-基]丙基]-4-甲基-1h-1,2,3-苯并三唑-1-基]丙氧基]甲基]-2,6-二甲基苯甲酸(140mg)在dmf(10ml)和n,n-二异丙基乙胺(0.215ml)中的混合物，且将反应混合物在25℃下搅拌3小时。在反应完成(如通过lc/ms判断)后；将反应混合物用饱和nahco3水溶液稀释。将水层用etoac萃取，将合并的有机层用盐水洗涤，用无水na2so4干燥且在减压下蒸发，得到标题化合物(120mg，粗物质)，其无需进一步纯化而直接用于下一步。msm/z567.4[m+h]+。h)[18,30,32-三甲基-20-氧代-14-氧杂-8,9,10,21-四氮杂六环[19.5.3.216,19.13,7.06,10.024,28]三十二碳-1(27),3(32),4,6,8,16,18,24(28),25,30-癸烯-2-基]乙酸(保留时间短)和[18,30,32-三甲基-20-氧代-14-氧杂-8,9,10,21-四氮杂六环[19.5.3.216,19.13,7.06,10.024,28]三十二碳-1(27),3(32),4,6,8,16,18,24(28),25,30-癸烯-2-基]乙酸(保留时间长)在25℃下向2-[18,30,32-三甲基-20-氧代-14-氧杂-8,9,10,21-四氮杂六环[19.5.3.216,19.13,7.06,10.024,28]三十二碳-1(27),3(32),4,6,8,16,18,24(28),25,30-癸烯-2-基]乙酸乙酯(150mg)在thf(3ml)和meoh(1.5ml)的混合物中的经搅拌的溶液中添加1nnaoh(1.2ml)，且将反应混合物在25℃下搅拌2小时。在反应完成(如通过tlc和lc/ms判断)后；在减压下去除挥发物。将粗物质溶解在h2o中，且将水层用1nhcl酸化。将如此形成的固体过滤且最终通过反相手性制备型hplc(方法b)纯化，得到为灰色粘性固体的[18,30,32-三甲基-20-氧代-14-氧杂-8,9,10,21-四氮杂六环[19.5.3.216,19.13,7.06,10.024,28]三十二碳-1(27),3(32),4,6,8,16,18,24(28),25,30-癸烯-2-基]乙酸(保留时间短，30mg)和为灰色粘性固体的[18,30,32-三甲基-20-氧代-14-氧杂-8,9,10,21-四氮杂六环[19.5.3.216,19.13,7.06,10.024,28]三十二碳-1(27),3(32),4,6,8,16,18,24(28),25,30-癸烯-2-基]乙酸(保留时间长,30mg)[18,30,32-三甲基-20-氧代-14-氧杂-8,9,10,21-四氮杂六环[19.5.3.216,19.13,7.06,10.024,28]三十二碳-1(27),3(32),4,6,8,16,18,24(28),25,30-癸烯-2-基]乙酸(保留时间短)1hnmr(400mhz,dmso-d6):δ1.42(3h,s),1.85(3h,s),2.38(2h,q,j＝8.0hz),2.93-3.08(5h,m),3.34(2h,q,j＝8.0hz),3.64-3.68(1h,m),3.77-3.92(5h,m),4.17(1h,d,j＝12.0hz),4.30(1h,d,j＝12.0hz),4.68-4.85(3h,m),5.81(1h,s),6.15(1h,s),6.73(1h,s),7.17(1h,d,j＝8.0hz),7.28(1h,d,j＝8.0hz),7.37(1h,d,j＝8.0hz),7.54(1h,d,j＝8.0hz),11.54(brs,1h)。msm/z539.4[m+h]+。[18,30,32-三甲基-20-氧代-14-氧杂-8,9,10,21-四氮杂六环[19.5.3.216,19.13,7.06,10.024,28]三十二碳-1(27),3(32),4,6,8,16,18,24(28),25,30-癸烯-2-基]乙酸(保留时间长)1hnmr(400mhz,dmso-d6):δ1.42(3h,s),1.85(3h,s),2.38(2h,q,j＝8.0hz),2.93-3.08(5h,m),3.34(2h,q,j＝8.0hz),3.64-3.68(1h,m),3.77-3.92(5h,m),4.17(1h,d,j＝12.0hz),4.30(1h,d,j＝12.0hz),4.68-4.85(3h,m),5.81(1h,s),6.15(1h,s),6.73(1h,s),7.17(1h,d,j＝8.0hz),7.28(1h,d,j＝8.0hz),7.37(1h,d,j＝8.0hz),7.54(1h,d,j＝8.0hz),11.49(bs,1h)。msm/z539.4[m+h]+。实施例68[18,30,32-三甲基-20-氧代-14-氧杂-8,9,10,21-四氮杂六环[19.5.3.216,19.13,7.06,10.024,28]三十二碳-1(27),3(32),4,6,8,16,18,24(28),25,30-癸烯-2-基]乙酸(手性，保留时间长)实施例68的化合物可以根据本说明书中所述的制备方法、实施例中所示的方法或与其类似的方法来制备。实施例1至68的结构示于表2中。测试例1：抑制nrf2结合的活性的测量通过时间分辨荧光共振能量转移(tr-fret)方法测量测试化合物对nrf2和keap1之间结合的抑制活性。向384孔板中添加2μl化合物、2μl的2nm生物素化人keap1蛋白(kelch结构域)溶液、2μl的14nmtamra标记的nrf2肽(tamra-abu(4)-vwytdirmrdwm-oh)溶液和2μl的2nmtb标记的链霉亲和素溶液，所有溶液都用测定缓冲液(25mmhepes，ph7.5，150mmnacl，0.01％吐温20)稀释。对于一些孔，不添加keap1蛋白以定义对照孔。将板在室温下孵育60分钟，且用平板读数器envision(由perkinelmer制造)测量时间分辨荧光。通过将未添加keap1蛋白的对照孔的荧光强度设定为100％抑制和将未添加化合物的孔的荧光强度设定为0％，计算在100nm的化合物浓度下各化合物的抑制活性作为相对活性值。根据上述方法得到的测量结果(在100nm测试化合物下信号值相对于对照的抑制率)示于表3中。[表3]测试例2：化合物对nrf2-下游基因在大鼠肾和肝中表达的活性对于nrf2下游基因，检查nqo1mrna在肾中的表达水平。将化合物制备成0.5％甲基纤维素(mc，metolose，shin-etsuchemicalco.,ltd.)悬浮液，且对雄性sd大鼠(cleajapan,inc.)以5ml/kg的剂量经口给药。给药后约17小时，将大鼠在麻醉下安乐死，并收集其肾和肝。通过使用提取试剂盒qiasymphonyrna试剂盒(qiagen，目录号931636)或rneasy96试剂盒(qiagen，目录号74182)提取总rna。从如此获得的总rna中，通过使用cdna合成试剂盒superscriptivvilomastermix(thermofisherscientific，目录号11754-250)制备cdna。通过使用如此获得的cdna，与taqmanfastadvancedmastermix(thermofisherscientific，目录号4444557)或platinumquantitativepcrsupermix(thermofisherscientific，目录号11743-500)以及引物和探针(其序列示于表4中)，用7900htfastreal-timepcrsystems或viia7fastreal-timepcrsystems(appliedbiosystems)进行实时定量pcr。将在给予溶媒0.5％mc溶液的大鼠的每个器官中的nqo1mrna的表达水平定义为1，且变化示于表5中。[表4]表4.大鼠nqo1的探针和引物序列探针tctgcgcttctgtggcttccaggtct引物_fggggacatgaacgtcattctctg引物_rgccaatgctgtacaccagttg[表5]制剂例含有本发明化合物作为活性成分的药物可以根据例如下列配方制备。1.胶囊将全部量的(1)、(2)和(3)以及5mg的(4)混合，然后造粒。向其中添加剩余5mg的(4)，且将其全部包封在明胶胶囊中。2.片剂将全部量的(1)、(2)和(3)与20mg的(4)和2.5mg的(5)混合，然后造粒。向所述颗粒中添加剩余10mg的(4)和2.5mg的(5)，且将所述颗粒压模成片剂。本发明可以提供具有优异的nrf2活化活性且预期可用作用于与氧化应激相关的疾病的预防剂或治疗剂的化合物，所述疾病特别是肝病(例如，非酒精性脂肪性肝炎(nash))、胆管疾病(例如，原发性硬化性胆管炎(psc))、心血管病(例如，心力衰竭或肺动脉高压)、肺病(例如，慢性阻塞性肺病(copd))、肾病(例如，慢性肾病(ckd)或急性肾损伤(aki))、中枢神经系统疾病(例如，帕金森氏病、阿尔茨海默氏病、脑中风)、线粒体病(例如，弗里德赖希运动共济失调、线粒体肌病)、炎性疾病(例如，多发性硬化症(ms)、炎性肠病(ibd))、镰状细胞病、癌症等。当前第1页12