结肠药物递送制剂的制作方法

本发明涉及用于口服给药的延迟释放药物制剂，其具有包含药物的核心和用于所述核心的延迟释放包衣。具体地，本发明涉及用于递送至结肠的药物的延迟释放制剂。
背景技术：
：将药物靶向至肠是众所周知的，并且已知超过一百年。通常，药物的靶点是小肠，尽管结肠可以用作实现局部治疗或全身治疗的手段。对药物上的包衣的要求根据靶点位置不同而不同。为了到达结肠，药物需要通过小肠，并且因此需要预期在结肠中释放药物的延迟释放包衣不会在小肠中释放药物。用于在小肠中释放的包衣产品通常使用以ph依赖方式溶解或崩解的聚合物包衣。在胃的低ph环境中，聚合物包衣是不溶解的。然而，在到达小肠后，ph升至5以上，并且聚合物包衣溶解或崩解。一般使用的包衣是含有可离子化的羧酸基团的包衣。在较高的ph水平，所述羧酸基团离子化，使得聚合物包衣崩解或溶解。该类型的常见聚合物包括l和s。已知多种通过确保药物的较早释放而改善在小肠中的释放的方法。us2008/0200482是多个公开了部分中和羧酸基团以降低发生崩解时的ph值的参考文献之一。wo2008/135090公开了一种片剂，其包括部分中和材料的内层包衣和具有较少中和或没有中和的外层包衣。这据说在从胃中转移时的较早时间点引起崩解。药物在结肠中的释放通常需要备选的方法。结肠易感多种疾病，包括炎症性肠病、肠易激综合症、便秘、腹泻、感染和癌症。在这些病况中，靶向结肠的药物将会最大化治疗的疗效。也可将结肠用作药物进入体循环的入口。已经为结肠药物递送开发了多种制剂，包括前药及配方剂型，后者更加常见，因为该理念已被证明可应用于其他药物。在开发结肠药物递送剂型中，通过将天然生成的多糖(其构成常驻结肠细菌生产的多种酶的底物)用作载体材料，也利用了结肠内的高细菌菌落。这些材料能够完整地通过上胃肠道区，但在进入结肠后被消化。其实例包括：淀粉、直链淀粉、支链淀粉、果胶、壳聚糖和半乳甘露聚糖和瓜儿胶。在该细菌酶方法中使用多糖来进行结肠药物递送的一个主要的吸引力是，所使用的材料至少是食品级的，所以可安全地用于人类。常把它们用作包衣或作为基质载体掺入核心材料，而当它们进入结肠后被结肠细菌酶消化导致释放药物负载。该制剂的实例(使用直链淀粉包衣)公开于ep0343993a(btg国际有限公司(btginternationallimited))。但是，这些天然材料的主要的局限是，它们在含水介质中过度膨胀，这导致药物负载在上胃肠道区浸出。为了避免该问题，已经使用了天然存在的物质与多种水不溶性材料的混合物。ep0502032a(英国技术集团有限公司(britishtechnologygroupltd))教导了如下用于含活性化合物片剂的外层包衣的应用，所述外层包衣包括成膜用纤维素或丙烯酸酯聚合物材料和无定形直链淀粉。所使用的聚合物材料是不依赖ph释放的聚合物材料。控制释放杂志(journalofcontrolledrelease)中的一篇文章(milojevic等人；38卷；(1996年)；第75-84)报道了关于将一系列不溶性聚合物掺入直链淀粉包衣以控制直链淀粉膨胀的研究结果。评价了一系列纤维素和基于丙烯酸酯的共聚物，并且发现市购可得的乙基纤维素最有效地控制膨胀。使用了l100的依赖于ph的可溶性包衣，但是仅用于多层系统，所述多层系统包含用直链淀粉内层包衣包被并且再用l100的外层包衣包被的生物活性物质。wo99/21536a(英国技术集团有限公司)公开了另一种基于直链淀粉的包衣组合物。该包衣组合物包含直链淀粉与由非水溶性的纤维素或丙烯酸酯聚合物材料制成的非水溶性不依赖于ph的成膜聚合物的混合物。wo99/25325a(英国技术集团有限公司)也公开了包含直链淀粉和乙基纤维素(优选)或可选的不溶性丙烯酸酯聚合物的延迟释放包衣。该包衣组合物还包含增塑剂，并且所述方法发现具体应用于制备包含在60℃以上不稳定的活性物质的剂型，因为该组合物在低于该温度下制成。wo03/068196a(利茨默治疗有限公司(alizymetherapeuticsltd))公开了用于生物活性的泼尼松龙间苯磺酸钠的特异性延迟释放包衣，该包衣包括玻璃状直链淀粉、乙基纤维素和癸二酸二丁酯。gb2367002(英国糖业公司(britishsugarplc))公开了在延迟释放包衣中使用多糖而不是无定形直链淀粉。其实例包括瓜儿胶、刺梧桐树胶、黄芪胶和黄原胶。将这些多糖微粒分散于由例如纤维素衍生物、丙烯酸聚合物或木素制成的非水溶性成膜用聚合物基质中。wo01/76562a(坦佩雷代理人(tampereenpatenttitoimistooy))公开了含有药物和用于控制其释放的壳聚糖(由壳多糖得到的多糖)的口服药物制剂。将该药物和壳聚糖混合成均匀的机械性粉状混合物，经制粒，然后任选地制成片剂。可以使用肠溶聚合物(如甲基丙烯酸的共聚物)进行制粒，或者所述颗粒可以提供有多孔肠溶包衣。wo2004/052339a(赛诺菲那公司(salvonallc)公开了依赖于ph的药物释放系统，其是固体疏水性纳米球的自由流动的粉剂，含有包裹在ph敏感性微球胶囊内的药物。所述纳米球由药物和蜡材料制成，所述ph敏感性微球由ph敏感性聚合物(如聚合物)和水敏感性材料(如多糖)制成。欧洲药物科学杂志(europeanjournalofpharmaceuticalsciences)中的一篇文章(akhgari等人；28卷；2006年3月；第307-314页)报道了将某些聚甲基丙烯酸酯聚合物用于，尤其用于控制菊粉膨胀的研究结果。所测试的聚甲基丙烯酸酯聚合物是rs、rl、rs和rl的1:1混合物、fs以及rs和s的1:1混合物。us5422121(罗姆化学(gmbh))公开了具有被包入壳材料内的、含至少一种活性成分的核心的口服剂型，所述壳材料包含在结肠内分解的多糖以及与其混合的成膜用聚合物。多糖与成膜用聚合物的重量比为1:2至5:1，优选为1:1至4:1。可以使用耐胃液性隔离层来抑制活性成分从核心的过早扩散。参考文献尤其例证了具有l30d的内隔离层和含l30d和瓜尔胶的外层的片剂(实施例2)以及含l30d和瓜尔胶的外层的片剂(实施例5)。wo96/36321a公开了包含核心(含比沙可啶)和用于核心的肠溶聚合物包衣(所述包衣包含至少一种内包衣层和外包衣层)的口服剂型。所述或各内包衣层是在约5至约6.3的ph值下开始溶于含水介质中的肠溶聚合物，并且外包衣层是在约6.8至约7.2的ph值下开始溶于含水介质中的肠溶聚合物。用于内层的肠溶聚合物包衣材料选自邻苯二甲酸醋酸纤维素；乙酸偏苯三酸纤维素；羟丙基甲基纤维素邻苯二甲酸酯；醋酸羟丙基甲基纤维素琥珀酸酯；聚醋酸乙烯邻苯二甲酸酯；聚(甲基丙烯酸,甲基丙烯酸甲酯)1:1；聚(甲基丙烯酸,丙烯酸乙酯)1:1；以及其可兼容的混合物。wo2007/122374a公开了一种结肠药物递送制剂，其中使用了ph依赖的成膜用聚合物材料和多糖如淀粉的混合物。尽管已知该制剂显示出药物的延迟释放、随后相对快速的释放，但是如果药物在结肠中释放更快会更是所希望的。wo2013/164315a公开了一种结肠药物递送制剂，其中使用了ph依赖的成膜用聚合物材料和多糖如淀粉的混合物作为外层。使用在小肠液和胃肠液体中可溶解的内层。技术实现要素：根据本发明的第一方面，提供了一种用于口服给药以将药物递送至受试者的结肠的延迟释放药物制剂，所述制剂包括：含有药物和任选的隔离层的核心；以及用于所述核心的外包衣，所述外包衣包括易于被结肠酶攻击的可酶降解的多糖；和具有约6以上的ph阈值的成膜用肠溶聚合物的混合物，所述多糖选自淀粉、直链淀粉、支链淀粉、壳聚糖、硫酸软骨素、环糊精、右旋糖酐、普鲁兰多糖(pullulan)、角叉菜胶、小核菌葡聚糖、壳多糖、凝胶多糖(curdulan)和果聚糖，其中，所述可酶降解的多糖和所述肠溶聚合物以大于60:40的比例存在于所述外包衣中；并且其中，所述外包衣与未包被的核心的表面直接接触，或者如果存在隔离层，所述外包衣与所述隔离层的表面直接接触。已经确定，在模拟的禁食条件下，在宽范围的多糖与ph依赖性材料的比率范围内，诸如wo2013/164315a中公开的那些延迟释放药物制剂在克雷布氏(krebs)缓冲液(ph7.4)中具有快速释放曲线。然而，具有可选的隔离层、内层和混合材料外层的制剂的形成可能既复杂又耗时。令人惊讶地发现，本发明的延迟释放药物制剂有利地显示出，对于在外包衣层中具有高的多糖含量而不需要内层的组成来说，在克雷布氏缓冲液(ph7.4)中显示出快速释放曲线，该缓冲液模拟了远端小肠的电解质组成。这是有利的，因为与具有附加层的对比制剂相比，它降低了生产时间和生产成本。可酶降解的多糖多糖可以通过在受试者的结肠中发现的一种或多种酶进行酶促降解。这种酶是由结肠细菌产生的，并且包括淀粉酶如α-淀粉酶、β-淀粉酶和异淀粉酶；淀粉酶(amylopullunase)；葡糖淀粉酶；α-葡糖苷酶；麦芽糖淀粉酶；糖基转移酶和麦芽糖转葡糖基酶(amylomaltase)。本领域技术人员能够使用包括部分常识的技术确定具体的多糖是否可酶降解(即易受结肠细菌攻击)。例如，可以将预定量的给定多糖暴露于包含来自结肠中发现的细菌的酶的测试，并且可以测量材料的重量随时间的变化。可酶降解的多糖选自淀粉、直链淀粉、支链淀粉、壳聚糖、硫酸软骨素、环糊精、右旋糖酐、普鲁兰多糖(pullulan)、角叉菜胶、小核菌葡聚糖、壳多糖、凝胶多糖(curdulan)；果聚糖和半纤维素如木聚糖、葡糖醛酸木聚糖、阿拉伯木聚糖、葡甘露聚糖(glucomannam)、木葡聚糖。其中，淀粉；直链淀粉；支链淀粉；壳聚糖；硫酸软骨素；环糊精和角叉菜胶是优选的。特别优选的多糖是淀粉。淀粉通常从自然来源如谷物、豆类和块茎中提取。用于本发明的合适淀粉通常是食品级淀粉，包括大米淀粉；小麦淀粉；玉米(或包谷)淀粉；豌豆淀粉；土豆淀粉；红薯淀粉；木薯淀粉；高粱淀粉；西米淀粉和箭根淀粉。玉米淀粉的应用示例如下。淀粉通常是两种不同多糖，即直链淀粉和支链淀粉的混合物。不同的淀粉可以具有不同比例的这两种多糖。大多数天然(未改性)的玉米淀粉具有约20重量％至约30重量％的直链淀粉，其余的至少基本上由支链淀粉组成。合适的淀粉包括“高直链淀粉”和“低直链淀粉”淀粉。高直链淀粉是特别优选的。“高直链淀粉”的淀粉是具有至少50重量％直链淀粉的淀粉。特别合适的淀粉具有约50重量％至约75重量％的直链淀粉，优选约50重量％至约70重量％，更优选约50重量％至约65％(重量)，最优选约50重量％至约60％，例如，约55重量％。“低直链淀粉”的淀粉是具有小于50重量％的直链淀粉和至少50重量％的支链淀粉的淀粉，例如，最高达75重量％的支链淀粉，甚至最高达99重量％的支链淀粉。适用于本发明的淀粉通常具有至少0.1重量％，例如，至少10重量％或15重量％，优选至少35重量％的直链淀粉。这样的淀粉具有不超过99.9重量％，例如，不超过90重量％或85重量％，优选不超过65重量％的支链淀粉。这样的淀粉可以具有至多约99重量％的直链淀粉和不少于1重量％的支链淀粉。适用于本发明的淀粉可以具有最高达100％的支链淀粉，更典型地为约0.1重量％至约99.9重量％的支链淀粉。所述淀粉可以是，例如，未改性的蜡质玉米淀粉。这通常包含约100％支链淀粉。优选的淀粉具有不超过50重量％的支链淀粉。特别合适的淀粉具有约25重量％至约35重量％的支链淀粉，例如，约30重量％支链淀粉。本领域技术人员能够确定任何给定淀粉中直链淀粉和支链淀粉的相对比例。例如，可以使用由近红外光谱(nir)，通过使用实验室生产的已知量的这两种组分的混合物由nir获得的标准曲线来确定淀粉中的直链淀粉和支链淀粉含量。此外，可以使用淀粉葡糖苷酶将淀粉水解为葡萄糖。酶催化的一系列磷酸化和氧化反应导致还原的烟酰胺腺嘌呤二核苷酸磷酸(nadph)的形成。形成的nadph的量与原始葡萄糖含量是化学计量的。可获得用于该程序的合适测试试剂盒(例如，由德国r-biopharm公司获得的)。可以使用的另一种方法包括使包衣经历被细菌酶(例如，α-淀粉酶)消化，以生产短链脂肪酸(scfa)，其可以通过使用毛细管柱的气液色谱法进行定量。优选的淀粉具有以玻璃状形式的直链淀粉，尽管其无定形形式的直链淀粉也可以与本发明结合使用。优选的淀粉是“现成的”淀粉，即在本发明的上下文中使用前不需要加工的淀粉。特别合适的“高直链淀粉”的淀粉的实例包括6(或vi)或amylon-400(法国罗盖特公司(roquette，lestrem，france))或amylogel03003(美国明尼阿波利斯市嘉吉公司(cargill，minneapolis，usa))，所有这些都是具有约50重量％至约75重量％直链淀粉的玉米淀粉。成膜用肠溶聚合物成膜用肠溶聚合物对ph敏感，并且具有约ph6以上的ph阈值。“ph阈值”是指低于该ph值在水性介质中不溶且等于或高于该ph值在水性介质中可溶时的ph值。因此，周围介质的ph值触发肠溶性聚合物的溶解，并且在低于该ph阈值，没有(或基本上没有)肠溶性聚合物溶解。一旦周围介质的ph值达到(或超过)该ph阈值，所述肠溶性聚合物就变得可溶。“不溶”是指1g的聚合物材料在给定的ph值下需要超过10,000ml的溶剂或“周围介质”来溶解。“可溶”是指1g的聚合物材料在给定的ph值下需要少于10,000ml，优选少于5,000ml，更优选少于1000ml，甚至更优选少于100ml或10ml的溶剂或周围介质来溶解。“周围介质”优选是指胃肠道中的介质，例如，胃液或肠液。或者，所述周围介质可以是胃肠道中介质的体外等效物。胃液的正常ph值通常在ph为1～3的范围内。肠溶性聚合物在ph值6以下不溶，并且在ph值约6以上时可溶，因此通常不溶于该胃液。肠道液的ph值可能因人而异，但在健康的人中，十二指肠中的ph值通常为约5～6，空肠中的ph值通常为约6～8，而回肠中的ph值通常为约7～8，并且在结肠中的ph值通常为约6～8。所述肠溶性聚合物优选具有约6.5的ph阈值，即在低于ph值6.5下不溶并且在约ph值6.5以上可溶，更优选具有约7以上的ph阈值，即在低于ph值7不溶并且在约ph值7以上可溶。所述肠溶性聚合物的ph阈值通常不大于约ph值8，例如，不超过约ph值7.5，优选不超过约ph值7.2。优选地，所述肠溶性聚合物具有在结肠中发现的ph范围内的ph阈值。可以通过简单的滴定技术确定聚合物变得可溶的ph阈值，这是本领域技术人员公知常识的一部分。合适的肠溶聚合物包含在水性介质中可电离形成阴离子的基团。这样的聚合物在本领域中称为“阴离子”聚合物。合适的阴离子聚合物包括聚羧酸聚合物，即，含有多个在水介质如肠液中可电离而形成羧酸根阴离子的羧酸官能团的聚合物或共聚物。随着周围介质ph值的增加，变成羧酸根阴离子的羧酸基团的比例增加，从而增加了聚合物的溶解度。成膜用肠溶性聚合物通常是聚甲基丙烯酸酯聚合物、纤维素聚合物或聚乙烯基聚合物。合适的纤维素聚合物的实例包括邻苯二甲酸乙酸纤维素(cap)；和羟丙基甲基纤维素乙酸琥珀酸酯(hpmc-as)。特别合适的肠溶聚合物包括(甲基)丙烯酸和(甲基)丙烯酸c1-4烷基酯的共聚物，例如，甲基丙烯酸和甲基丙烯酸甲酯的共聚物。这种聚合物被称为聚(甲基丙烯酸/甲基丙烯酸甲酯)共聚物。这些共聚物中羧酸基团与甲酯基团的比率(“酸：酯比率”)决定了共聚物可溶的ph值。酸：酯之比可以为约2:1至约1:3，例如，约1:1或优选约1:2。优选的阴离子共聚物的分子量(mw)通常为约120,000至150,000g/mol，优选为约125,000g/mol或约135,000g/mol。优选的阴离子聚(甲基丙烯酸/甲基丙烯酸甲酯)共聚物的分子量为约125,000g/mol。此类聚合物的合适实例具有约1:1的酸:酯比率且具有约ph值6的ph阈值，或具有约1:2的酸:酯比且具有约ph值7的ph阈值。具有约125,000g/mol的分子量、约1:1的酸:酯比率以及约ph值6的ph阈值的阴离子聚(甲基丙烯酸/甲基丙烯酸甲酯)共聚物以商标名l进行销售。该聚合物可以以粉末形式(l100)或有机溶液(12.5％)(l12.5)的形式获得。合适的阴离子型聚(甲基丙烯酸/甲基丙烯酸甲酯)共聚物的另一个具体实例可以以水分散体(30％)的形式获得，且以fs30d的商标名销售。共聚物由德国达姆施塔特市的赢创有限公司(evonikgmbh,darmstadt,germany)生产和/或销售。可以适当地使用成膜用肠溶性聚合物的混合物。例如，肠溶聚合物实际上可以是具有约ph值6以上的ph阈值的至少两种不同聚合物的共混物。优选地，所述共混物中的聚合物是不同的聚甲基丙烯酸酯聚合物。在肠溶聚合物是具有ph值约6以上的ph阈值的两种不同聚合物的共混物的实施方式中，聚合物可以按约1:99至约99:1的聚合物重量比存在于所述共混物中，例如，约10:90至约90:10，或者25:75至约75:25，或者约40:60至约60:40，例如，约50:50。合适的混合物的实例包括如下混合物，例如，l和s的1:1混合物。另一实例包括s和fs的50:50混合物。为避免疑问，在形成肠溶性聚合物的聚合物的混合物或共混物的上下文中，术语“混合物”和“共混物”在本文中可以互换使用。然而，使用具体的成膜用聚合物材料，例如，仅仅聚(甲基丙烯酸/甲基丙烯酸甲酯)共聚物是优选的。特别优选单独使用s作为第二聚合物材料。外包衣层在优选的实施方式中，已经发现以合适的比例将两种合适的聚合物的混合物以薄膜包衣的形式施加到核心上，至少使药物在胃和小肠中的释放最小化，并且可以基本上消除药物在胃和小肠中的释放。据信随后在结肠中的药物释放是通过组合的活性生理触发剂而发生的，即通过第二材料(特别是s)的溶解和第一材料(如淀粉或直链淀粉)的消化。可酶降解的多糖与成膜用肠溶聚合物的比例为至少60:40。通常，所述比例小于99：1。所述比例优选为约65:25至约90:10，更优选为约70:30至约80:20，最优选为约75:25。任选地，常规赋形剂，例如，选自用于成膜的增塑剂(例如，柠檬酸三乙酯)和防粘剂(例如，单硬脂酸甘油酯(gms)或滑石粉)和表面活性剂(例如，聚山梨酯80)的那些赋形剂，可以最多占外包衣配混物的最终组成的30重量％。核心的外包衣的厚度通常为约10μm至约300μm。然而，具体包衣的厚度将取决于包衣的组成和所述核心的尺寸。例如，包衣厚度与包衣中多糖的量成正比。在外包衣以约75:25的比例包含高直链淀粉和s的实施方式中，包衣厚度可以为约70μm至约300μm，优选约150μm到大约250μm。给定的包衣组成的厚度(μm)取决于核心的尺寸。基于肠溶性聚合物的干重，外包衣通常具有约2mg/cm2至约10mg/cm2的肠溶聚合物的包衣量，例如，约2mg/cm2至约8mg/cm2，或约3mg/cm2至约7mg/cm2，或约4mg/cm2至约6mg/cm2，或约5mg/cm2至约8mg/cm2，或约6mg/cm2至约8mg/cm2，或约7mg/cm2至约8mg/cm2，例如，约7.5mg/cm2。典型的核心的直径为约5×10-4m至约25mm。想要说的是，外包衣包括多糖和肠溶聚合物的混合物，意在排除已知的多层剂型(例如，在milojevic等人文献中所公开的，如上所述)，其中，活性核心首先用直链淀粉的内包衣包被，然后用l100的外包衣包被。在本发明的上下文中，这样的多层剂型没有包含淀粉和l100的混合物。外包衣优选是多糖与肠溶聚合物的混合物的单层。可选的附加层本发明的外包衣层与核心的表面直接接触，即外包衣层与药物本身直接接触、或与药物和一种或多种赋形剂的混合物(形成未包被的核心)直接接触、或者与隔离的核心(即包被由隔离层的核心)的表面直接接触。因此，本发明的制剂可以具有额外的隔离层作为核心的一部分，即位于活性核心的表面和外包衣层之间。可能存在根据本发明的制剂，其中核心的组成与外包衣不相容。在这种情况下，可能需要包括隔离层以将核心与外包衣分开。例如，本发明包括其中核心包含具有酸性基团的药物的实施方式，该酸性基团可以改变外包衣层中阴离子聚合物的功能性。具有酸性基团的药物的实例是5-asa。在这种情况下，通常包括隔离层是合适的。可以使用本领域技术人员已知的任何合适的隔离层。在一个优选的实施方式中，所述隔离层包括成膜用非离子聚合物。合适的非离子聚合物包括甲基纤维素(mc)；羟丙基纤维素(hpc)；羟丙基甲基纤维素(hpmc或羟丙甲纤维素)；聚(环氧乙烷)-接枝-聚乙烯醇；聚乙烯吡咯烷酮(pvp)；聚乙二醇(peg)；和聚乙烯醇(pva)。优选基于非离子纤维素的聚合物(例如，hpmc)，pva也是优选的。也可以使用非离子聚合物的混合物。特别优选的混合物是hpmc和peg。所述隔离层可以另外包含增塑剂。合适的增塑剂包括但不限于聚乙二醇、柠檬酸三乙酯、三醋精和柠檬酸乙酰基三乙酯。如本
技术领域：
中已知的，可以将最终的抛光层施加到外包衣上。核心“核心”是其上施加有外包衣的固体物部。核心可以是任何合适的剂型，例如，片剂、丸剂、颗粒、微粒、硬或软胶囊或微胶囊。在优选的实施方式中，所述核心是片剂或胶囊。所述核心包含一种或多种药物。所述药物可以包含在所述核心的体内，例如，在片剂或小丸的基质内，或在胶囊内封装的内容物中。可选择地，所述药物可以在施加到所述核心上的包衣中，例如，其中所述核心是可食用材料如糖的珠粒，例如，其中所述核心是无与伦比的珠粒或糖衣丸。所述核心可以仅由一种或多种药物组成，或更通常地可以由一种或多种药物和至少一种药理学上可接受的赋形剂组成。就此而言，所述核心通常是片剂或丸剂，并且由药物与填充剂或稀释剂材料(例如，乳糖或纤维素材料如微晶纤维素)；粘合剂(例如，聚乙烯吡咯烷酮(pvp)或羟丙基甲基纤维素(hpmc)；崩解剂(例如，交联羧甲基纤维素钠(例如，)和羟基乙酸淀粉钠(例如，)；和/或润滑剂(例如硬脂酸镁和滑石粉)的混合物组成。所述核心可以是包括这些材料中的至少一些或具有相同功能性的其他材料的压缩颗粒。所述核心可以是未包被的，或者如上所述的，所述核心本身可以包括包衣如隔离层，在该隔离层上施加外包衣层。每个核心的最小直径通常为至少约10-4m，通常至少为约5×10-4m，优选为至少约10-3m。最大直径通常不大于30mm，通常不大于25mm，优选地，不大于20mm。在优选的实施方式中，所述核心的直径为约0.2mm至约25mm，并且优选为约0.2mm至约4mm(例如，对于粒料或微小片剂)或约15mm至约25mm(例如，对于某些片剂或胶囊)。术语“直径”是指穿过所述核心的最大线性尺寸。所述制剂可以包含多个包被的核心以提供单剂量的药物，特别是在其中所述核心是“小”的实施方式中，例如，具有小于5毫米的直径。包含直径小于3mm的包被的核心的多单位剂型可能是优选的。本发明可应用于包含以相同剂型(例如胶囊)的至少两种复数个包被的核心(例如，包被的丸粒)的多阶段药物释放制剂中，其中通过包衣将一种复数个包被的核心与其它或每个其它种的复数个包被的核心区分开。所述包衣可以在包衣厚度和组成(例如，成分的比例和同一性)方面将一种复数个包被的核心与下一种复数个包被的核心区别开。所述多阶段药物释放制剂将特别适合于克罗恩氏病的患者，其会影响沿着肠道的不同区域。从本发明制剂的释放通常是延迟的，直到至少远端回肠，并且优选远端结肠。从某些制剂的释放也可以持续。但在优选的制剂中，释放是脉动的。从初始暴露于适合药物释放的条件到开始药物释放之间的时间称为“滞后时间”。滞后时间取决于许多因素，包括包衣厚度和组成，并且可能因患者不同而不同。根据本发明的制剂通常在结肠条件下显示至少10分钟的滞后时间。在大多数实施方式中，滞后时间为约10分钟至约4小时，优选约60分钟至约250分钟。如果在2小时后在酸性介质中药物释放小于10wt％，则通常将制剂定义为抗胃酸性。根据本发明的制剂通常在酸性介质中显示出远小于10wt％的药物释放，并且可以被认为是抗胃酸性的。所述制剂通常在酸性介质中显示小于1wt％的药物释放，并且通常在酸性介质中显示出基本上没有药物释放。当淀粉与丙烯酸酯成膜用材料结合以形成用于核心的包衣的外层时，在模拟胃和小肠的条件下，通常在5个小时内药物释放小于5％。作为示例，在其中用包含高直链淀粉和s(75:25)的包衣包被片剂核心，并且基于所述肠溶性聚合物的干重，肠溶聚合物的包衣量为5.0g聚合物/cm2的实施方式中，在克雷布氏缓冲液中初始释放和完全释放之间的时间可以小于约4小时，优选小于约3小时。在优选的实施方案中，所述核心是直径为约1mm的丸粒。在另外优选的实施方案中，所述核心是具有约8mm直径的片剂。在这两种情况中，所述包衣优选是高直链淀粉淀粉(例如，6(amylon-400))和丙烯酸聚合物(例如，s)的75:25混合物。在两种优选的实施方式中，基于肠溶聚合物的干重，对所述核心进行包衣以实现约5.0mg聚合物/cm2的肠溶聚合物的包衣量。本发明的制剂可以包含任何大小的核心。在一些实施方案中，所述药物可以约50mg至约1650mg，或约100mg至约1550mg，或约150mg至约1500mg，或约200mg至约1450mg，或约250mg至约1400mg，或约300mg至约1350mg，或约350mg至约1300mg，或约400mg至约1250mg，或约450mg至约1200mg，或约500mg至约1150mg，或约550mg至约1100mg，或约600mg至约1050mg，或约650mg至约1000mg，或约700mg至约950mg，约800mg至约1600mg，或约850mg至约1600mg，或约900mg至约1500mg，或约950mg至约1400mg，或约1000mg至约1300mg，或约1150mg至约1200mg的量存在于所述制剂的核心中。优选地，所述药物以选自约400mg、约800mg、约1200mg、约1500mg或约1600mg的量存在于核心中。不同方面根据本发明第二方面，提供根据第一方面的制剂通过治疗用于人或动物机体的医学治疗的方法。所述核心包括至少一种药物。通常将本发明的制剂作为单一的治疗活性成分用于施用单个药物。但是，可以在单个制剂施用多种药物。将本发明的制剂设计为施用广泛范围的药物。合适的药物包括已知的使用熟知的缓释口服制剂进行肠施用的药物。本发明可以用于施用具有局部作用或全身作用的药物。本发明的制剂尤其应用于包含至少一种酸性基团(如羧酸基团)药物的肠施用。这类药物可以是酸性药物或两性离子药物。这类药物的实例是5-氨基水杨酸(5-asa、另外熟知为马沙拉嗪或美沙拉嗪)。所述制剂中的药物特性显然取决于待治疗的病况。对此，所述制剂尤其应用于ibd(包括克罗恩氏病和溃疡性结肠炎)、ibs、便秘、腹泻、感染和癌症(尤其是结肠癌或结直肠癌)的治疗。对于治疗或预防ibd，所述制剂可以包含至少一种选自以下所组成的组中的药物：抗炎剂(例如，5-asa、4-asa、柳氮磺吡啶和巴柳氮)；非甾体抗炎剂(例如，布洛芬和双氯芬酸)；甾体(例如，泼尼松龙、布地奈德或氟替卡松)；免疫抑制剂(例如，硫唑嘌呤、环孢菌素和甲氨蝶呤)；抗生素；和生物制剂，包括肽、蛋白质、抗体和抗体片段。生物制剂的合适的实例包括碱性磷酸酶和抗-tnf抗体如英夫利昔单抗(infliximab)、阿达木单抗(adalimumab)、塞妥利珠单抗(certulizumabpegol)、戈利木单抗(golimumab)和优特克单抗(ustekinumab)。对于癌症的治疗或预防，所述制剂可以包含至少一种抗肿瘤药。合适的抗肿瘤药包括：氟尿嘧啶、甲氨蝶呤、防线菌素d、博来霉素、依托泊苷、紫杉醇、长春新碱、阿霉素、顺铂、道诺霉素、vp-16、雷替曲塞、奥沙利铂及其药物学上可接受的衍生物和盐。对于主要在患有结肠炎的患者中预防结肠癌或结直肠癌，所述制剂可以包含抗炎剂5-asa。对于治疗或预防ibs、便秘、腹泻或感染，所述制剂可以包含至少一种适合于治疗或预防这些疾病的活性剂。也可在所述制剂中使用药物学上可接受的衍生物和/或盐。泼尼松龙的合适盐的实例是琥珀酸钠甲基泼尼松龙。另一实例是丙酸氟替卡松。本发明尤其可应用于治疗ibd(尤其是溃疡性结肠炎)或预防结肠癌或结直肠癌(主要在结肠炎患者中)，两者均使用5-asa。它还可用作药物通过结肠进入体循环的入口。这对于在上胃肠道内不稳定的肽和蛋白药物尤其有利。本发明还可用于时间疗法(chronotherapy)。本发明第三个方面提供了将药物靶向结肠的方法，包括给患者施用如上所定义的制剂。本发明第四个方面提供了如上定义的制剂在制备用于治疗或预防ibd(尤其是溃疡性结肠炎)、ibs、便秘、腹泻、感染和癌症的药物中的用途。还提供至少一种选自抗炎剂和甾体的药物在制备包含如上定义的用于治疗ibd的制剂的药物中的用途。另外，还提供了至少一种抗肿瘤剂在制备包含如上定义的用于治疗癌症的制剂的药物中的用途。此外，还提供5-asa在制备包含如上定义的用于预防结肠癌或结直肠癌的制剂的药物中的用途。本发明第五个方面提供了医学治疗或预防ibd或癌症的方法，包括给患者施用治疗量的如上定义的制剂。所述制剂典型地包括治疗有效量的所述药物或每种药物，基于所述制剂的总重量，所述药物可以占约0.01重量％至99重量％。由本领域技术人员使用其公知常识确定实际剂量。然而，通过实施例，“低”剂量制剂典型地包含不多于约20重量％的药物，并且优选包含约1重量％至约10重量％，例如，约5重量％的药物。“高”剂量制剂典型地包含至少40重量％的药物，并且优选约45重量％至约85重量％，例如，约50重量％或约80重量％的药物。方法根据本发明的第六方面，提供制备根据第一方面的延迟释放制剂的方法。该方法包括以下步骤：形成包含药物和任选的隔离层的核心；以及用外包衣配混物直接包被所述核心，以形成外包衣包被的核心，所述外包衣配混物包含易于被结肠酶攻击的可酶降解的多糖；和具有约6以上的ph阈值的成膜用肠溶聚合物的混合物，所述多糖选自淀粉、直链淀粉、支链淀粉、壳聚糖、硫酸软骨素、环糊精、右旋糖酐、普鲁兰多糖(pullulan)、角叉菜胶、小核菌葡聚糖、壳多糖、凝胶多糖(curdulan)和果聚糖，其中，所述可酶降解的多糖和所述肠溶聚合物以大于60:40的比例存在于所述外包衣层中。优选的多糖和肠溶聚合物为如上所述的。所述核心优选用所述外包衣配混物喷涂。在优选的实施方式中，所述方法包括首先用隔离层包衣配混物包被所述核心，以形成用于由所述外包衣配混物包被的隔离的核心，所述隔离层包衣配混物典型地包括在溶剂中的基于非离子纤维素的成膜用聚合物。在其中所述核心由压缩颗粒形成的实施方式中，该方法优选包括：将药物与至少一种赋形剂干混以形成干混合物；将至少一部分所述干混合物造粒以形成颗粒；压缩至少一部分所述颗粒以形成所述核心；以及用所述外包衣配混物喷涂所述核心以形成所述延迟释放药物制剂。制粒步骤可以使用湿法制粒或干法制粒工艺来进行。优选地，使用湿法制粒工艺进行制粒。在可选的实施方式中，可以通过直接压缩工艺或通过分层工艺来形成核心。可以使用流化床喷雾包衣机或多孔包衣机用外包衣配混物包被核心，以形成所述制剂的颗粒。在优选的实施方式中，该方法包括：形成包含所述多糖的水分散体或溶液；形成包含所述肠溶聚合物的醇溶液或水溶液；以及将所述多糖的至少一部分所述水分散体滴加(优选逐滴地滴加)到所述肠溶聚合物的至少一部分所述醇溶液或所述水溶液中，以形成所述外包衣配混物。在多糖是淀粉的实施方式中，优选将淀粉分散在至少一种醇，优选在c1至c6醇中，例如，甲醇、乙醇、丙-1-醇、丙-2-醇、丁-1-醇、丁-2-醇、以及它们的混合物，特别是单独的1-丁醇；然后通常在良好搅拌下加入水。通常将得到的水分散体加热至回流(即“煮熟”)，然后在搅拌下冷却过夜。醇的目的是使准备形成水性分散体的淀粉溶剂化。或者，可以将多糖直接分散在水中。此外，如果使用淀粉作为多糖，则在煮熟过程中，酒精有助于稳定被浸出的直链淀粉。具体而言，据信直链淀粉与丁-1-醇形成v-络合物，其降低了在冷却时的结晶速率。直链淀粉重新结合成双螺旋被称为凝沉(retrogradation)，并且被认为降低淀粉的消化率。所述肠溶性聚合物通常溶解在至少一种溶剂，例如，水或有机溶剂中。有机溶剂可以是醇，例如，甲醇、乙醇、丙-2-醇；甲基乙二醇(methylglycol)、丁二醇、丙酮和乙酸甲基乙二醇酯、以及它们的混合物，例如，丙酮和异丙醇(例如，以约4:6的比例)的混合物。所述肠溶性聚合物优选在高速搅拌下溶于乙醇(优选85～98％)。所述外包衣配混物优选通过在快速搅拌下逐滴添加适量的水分散液至醇溶液中而形成。通常在搅拌同时将另外的赋形剂如增塑剂(例如，柠檬酸三乙酯)和/或润滑剂(例如，单硬脂酸甘油酯)加入到该配混物中。实施例现在将参考附图描述本发明的多个优选实施方式，其中：图1是比较根据实施例1、实施例2、实施例3和对比例1的包被的5-asa片剂在暴露于0.1m的hcl达2小时，然后暴露于克雷布氏(krebs)缓冲液(ph值7.4)达8小时时药物释放随时间变化的图；图2是比较根据实施例2的包被的5-asa片剂在暴露于0.1n的hcl达2小时，然后暴露于(a)具有α-淀粉酶和(b)没有的α-淀粉酶的索伦森缓冲液(sorensen'sbuffer)(ph值为6.8)时药物释放随时间变化的图。材料s100购自德国达姆施塔特的赢创工业集团公司(evonikgmbh)。玉米淀粉(6)购自法国莱斯特雷姆的罗盖特公司(roquette，lestrem，france))。聚山梨酯80(80)、丁-1-醇、柠檬酸三乙酯(tec)、乙醇95％、磷酸二氢钾(kh2po4)、磷酸氢二钠二水合物(na2hpo4·2h2o)和氢氧化钠均购自瑞士布克斯的西格玛奥德里奇公司(sigma-aldrich,buches,switzerland)。羟丙基甲基纤维素(hpmc，603)购自信越化学株式会社(shin-etsu)。聚乙二醇6000(peg6000)购自弗卢卡公司(fluka)。单硬脂酸甘油酯(gms)购自科宁公司(cognis)。氧化铁红和氧化铁黄(sicovit)购自巴斯夫公司(basf)。片剂核心提供了包含5-asa的片剂核心。对于实施例1，使用800mg的核心。对于实施例2，使用1200mg的核心。对于实施例3和比较例1，使用1600mg的核心。用包含hpmc和聚乙二醇6000(peg6000)的隔离层包被实施例1-3和比较例1的片剂核心。包被的片剂核心的制备实施例1、2和3(hpmc隔离层/s100与高直链淀粉的25:75混合物的外包衣)隔离层由hpmc和20％的peg6000(基于聚合物的干重)的水性混合物以如下量施加隔离层：表1组分mg/cm2hpmc3peg60000.6在磁力搅拌下将hpmc溶于水中，然后加入peg6000以形成隔离层包衣配混物。使用多孔包衣机将隔离层包衣配混物喷涂到5-asa核心上，直到hpmc的包衣量达到3mg聚合物/cm2，以形成隔离层包被的核心。喷涂参数为如下表所示的：表2鼓转速(rpm)10喷嘴直径(mm)1.0喷雾速率(g/min)3喷雾压力(bar)0.7模式压力(bar)1.0空气流速(m3/h)40入口空气温度(℃)58-65出口空气温度(℃)40-42外包衣隔离层包被的片剂核心被由25％的s100和75％的高直链淀粉形成的外包衣所包被。以如下量(基于s100的聚合物干重)从淀粉水分散体和s100的乙醇溶液的混合物施加外包衣：表3通过将高直链玉米淀粉(6，也称为amylon-400)分散到1-丁醇中，然后在磁力搅拌下通过水分散，从而制备淀粉水分散体。将所获得的分散体加热至沸腾，然后在搅拌下冷却过夜。s100溶液是通过在高速搅拌下将s100分散在96％乙醇中来制备的。在搅拌下将淀粉水分散体逐滴滴加到s100溶液中，以获得s100：淀粉的比例为25:75。将混合物搅拌1小时，并且加入柠檬酸三乙酯和gms乳液(先前用聚山梨酯80制备)，并且再混合30分钟。加入氧化铁红和氧化铁黄的悬浮液，并且将混合物再搅拌10分钟。以5％w/w的浓度制备gms乳液。将聚山梨醇酯80(基于gms重量为40％)溶解在蒸馏水中，然后分散gms。在强磁力搅拌下将分散体在75℃下加热15分钟，以形成乳液。将所述乳液在室温搅拌下冷却。通过在均质化条件下将红色和黄色的氧化铁颜料悬浮在96％乙醇中10分钟而形成颜料悬浮液。使用穿孔的包衣机将最终的外包衣配混物喷涂到隔离层包衣的核心上，直到s100的包衣量达到5mg聚合物/cm2。喷涂参数如下表所示：表4鼓转速(rpm)12-14喷嘴直径(mm)1.0喷雾速率(g/min)4.0-5.1喷雾压力(bar)0.4模式压力(bar)0.5空气流速(m3/h)40入口空气温度(℃)57-60出口空气温度(℃)40-41比较例1(hpmc隔离层/部分中和的s100的内层/s100和高直链淀粉的25:75混合物的外包衣)隔离层根据实施例1、2和3来制备并施加隔离层。内层由比例为1:2的甲基丙烯酸-甲基丙烯酸甲酯共聚物(s100)的水性配混物来施加内层，其中将ph值调节至ph为8。所述内层的组成还包括70％的柠檬酸三乙酯(基于聚合物干重)、10％的gms(基于聚合物干重)、40％的聚山梨醇酯80(基于gms重量)和1％的kh2po4缓冲剂(基于聚合物干重)。通过喷涂下表所示量的材料(基于s100干聚合物重量)来施加所述内层：表5将kh2po4溶解在蒸馏水中，然后将s100分散。此后，加入柠檬酸三乙酯和gms乳液(先前用聚山梨醇酯80制备)并进一步混合30分钟。然后使用1m的naoh调节ph值直至获得ph为8。使用穿孔的包衣机将最终的内层包衣配混物喷涂到隔离层包被的核心上，直到s100的量达到5mg聚合物/cm2。喷涂参数如下表所示：表6鼓转速(rpm)10-12喷嘴直径(mm)1.0喷雾速率(g/min)4喷雾压力(bar)0.6模式压力(bar)0.8空气流速(m3/h)40入口空气温度(℃)60-65出口空气温度(℃)39-40外包衣由淀粉水性分散液和s100水溶液的混合物来施加外包衣。所述外包衣配混物如在实施例1、2和3中形成的，并且将其喷涂到内层包被的核心上，直到s100的量达到5mg聚合物/cm2。喷涂条件如在实施例1、2和3中所使用的那样。药物释放测试#1-模拟的禁食状态，然后在ph值为7.4的克雷布氏缓冲液中溶解在uspii型装置上使用50rpm的搅拌桨转速和37±0.5℃的介质温度进行了体外溶解研究。为了模拟“禁食”状态，首先将片剂在0.1m的hcl中测试2小时，然后在克雷布氏缓冲液(ph值为7.4)中测试8小时。药物释放测试#2-模拟的禁食状态，然后在ph值为6.8的索伦森(sorenson)缓冲液中溶解(没有g-淀粉酶)在uspii型装置上使用50rpm的搅拌桨转速和37±0.5℃的介质温度进行体外溶解研究。在ph值为6.8的索伦森缓冲液(35.4mm的kh2po4+35.6mm的nah2po4)中测试包被的片剂。为了模拟“禁食”状态，首先将片剂在0.1m的hcl中测试2小时，然后在ph值为6.8的索伦森缓冲液中测试10小时。药物释放测试#3-模拟的禁食状态，然后在ph值为6.8的索伦森(sorenson)缓冲液中溶解(α-淀粉酶的作用)在uspii型装置上使用50rpm的搅拌桨转速和37±0.5℃的介质温度进行了体外溶解研究。包被的片剂在ph值为6.8的索伦森缓冲液(35.4mm的kh2po4+35.6mm的nah2po4)中测试，其中含有50u(单位)/ml的源自地衣芽孢杆菌的α-淀粉酶。为了模拟“禁食”状态，首先将片剂在0.1m的hcl中测试2小时，然后在ph值为6.8的索伦森缓冲液中测试10小时。结果图1所示的结果表明，根据实施例1、2和3的制剂显示出与根据比较实施例1的制剂相似的溶解性，而与每个实施例中使用的核心的尺寸无关。具体地，当暴露于ph值7.4时，所有测试的片剂表现出相似的药物释放曲线，滞后时间在130～160分钟的范围内(图1中的药物释放测试#1)。这表明在实施例1、2和3中不存在碱性内层对片剂的释放特性没有负面影响。令人惊讶的是，当外包衣具有大量的多糖时，实施例1、2和3中不存在内层对药物释放曲线没有影响，因为内层被开发用于在所述肠溶聚合物的阈值以上加速药物释放。在多糖与肠溶聚合物的比例较低时可以观察到这一点。酶消化在ph值为6.8的水溶液中，对于实施例2和3的片剂观察到酶触发释放(药物释放测试#2和#3)。具体而言，当α-淀粉酶存在于ph值为6.8的缓冲溶液中时，观察到5-asa的较早的初始释放。有趣的是，在具有α-淀粉酶和没有α-淀粉酶的两种情况中，在ph值为6.8下实施例2和3的单层包被片剂的药物释放明显快于比较例1的双层包被片剂(表7，图2)。表7应当理解的是，本发明不限于上面参照优选实施方式描述的详细细节，而是可以在不脱离由所附的权利要求书限定的本发明的范围的情况下进行多种修改和变化。当前第1页12