用于减脂的低温溶液的制作方法

本公开涉及用于减脂的低温溶液。

背景技术：

减少脂肪的程序(通常称为“塑身程序”)的需求量很大，并且在持续增长，尤其是随着越来越多的微创和无创疗法的出现。根据美国美容整形外科学会(asaps)的数据，2014年消费者在美容程序上的支出约为120亿美元，其中包括有创、微创和无创的减脂程序。

市场上的侵入性减脂程序包括抽脂术、腹部整形术(“腹部褶皱”)、臀整形术(臀部提拉)、腕成形术(手臂提拉)、大腿整形术(大腿提拉)、下部除皱术(颈部提拉)和颏成形术(下巴紧致)。侵入性疗法具有与外科手术相关的风险，其中一些可能危及生命。这些包括感染、疤痕、器官和血管穿孔以及出血。另外，侵入性疗法通常是痛苦的，并且通常需要漫长的恢复期。

微创减脂程序包括激光辅助吸脂、激光溶脂(例如脂质分解)、射频溶脂、超声溶脂和注射溶脂(例如脱氧胆酸注射；kybella)。这些程序可能需要手术切口和/或将化学药品递送到体内，这可能给患者带来风险，并且通常很痛苦且产生不一致的结果。

当前市场上的非侵入性程序包括使用射频、激光和超声波，以及在皮肤表面施加低温(例如zeltiqaesthetics，inc.的coolsculpting)。这些疗法通常耗时且痛苦，同时产生的效果很小。

近来，已经开发出微创和非侵入性程序来将低温局部递送至脂肪组织，如上所述，目前在市场上已采用一种称为coolsculpting的非侵入性疗法。这些程序基于以下原理：脂肪细胞(脂肪组织)比皮肤或其他周围组织对低温更加敏感，而低温会使脂肪细胞在体内发生凋亡，这是消除脂肪细胞的自然生物学过程。然而，将低温直接无创地递送到皮肤上可能会很痛苦，可能会产生不令人满意的结果，并且非常耗时，且相关的设备需要在患者的皮肤上保持很长的时间。

发明概述

脂肪过剩带来许多局部和全身性问题，包括心血管疾病、ii型糖尿病和癌症的风险增加，尤其与内脏脂肪过剩相关，以及由于超重而引起的继发性问题，包括肌肉骨骼问题、关节炎和锻炼困难。基于脂肪细胞比皮肤细胞更容易受到降温的破坏这一前提，冷冻溶脂术被开发为消灭脂肪细胞的一种非手术方式。将低温应用于富含脂质(脂肪)的组织的区域，可有效地使脂肪细胞结晶并诱发凋亡(自然细胞死亡)。此外，由于吞噬作用，稍后导致局部脂膜炎或组织的炎症反应的发生，导致脂肪细胞(脂肪细胞)的进一步去除。

本发明提供了一种用于降低脂肪组织温度以诱发凋亡的低温溶液，其继而减少脂肪组织。可以使用注射器或套管无创地将低温溶液注射入受试者皮肤。

低温溶液可以包含纯水。在一些实施方案中，低温溶液可包含水和一种或多种促进和/或增强脂肪组织减少的添加剂的混合物。这些添加剂包括盐、冰点降低剂、表面活性剂和赋形剂。可以将低温溶液冷却或过冷却至恰好在自发成核反应发生之前的温度。在一些实施方案中，将低温溶液冷却或过冷却至接近或低于自发成核反应发生的温度，然后加温以使所有冰粒在递送至受试者之前融化。可以将低温溶液递送到位于人体上任意数量位置的脂肪组织，如围绕体侧、腹部、大腿区域、上臂和下巴下方的颏下区域。通过低温溶液的减脂过程，可以用作治疗肥胖症或其他与体重有关的疾病的一部分。这样的治疗可以包括：选定要向其施用低温溶液的受试者，为该受试者制定治疗计划，施用有效量的低温溶液以治疗该病症，以及评估施用低温溶液的结果。

附图说明

图1a是体内皮下脂肪位置的图。

图1b是腹部区域内的皮下和内脏脂肪位置的图。

图1c是体内褐色脂肪组织位置的图。

图2是将低温溶液递送至脂肪组织的示例性装置的视图。

图3是将低温溶液递送至皮下脂肪组织的图。

图4是将低温溶液递送至脂肪组织的示例性装置的视图。

发明详述

本发明提供了一种用于降低脂肪组织温度以诱发凋亡的低温溶液，其继而减少了脂肪组织。基于脂肪细胞比皮肤细胞更容易被低温破坏的前提，冷冻溶脂可以作为破坏脂肪细胞的一种非手术方法。例如，将低温应用于富含脂质(如脂肪)的组织的区域，有效地使脂肪细胞结晶并诱发凋亡，即自然的细胞死亡。此外，由于吞噬作用，稍后引起局部脂膜炎或组织炎症反应的发生，导致脂肪细胞(脂肪细胞)的进一步去除。

可以将低温溶液冷却或过冷却，使其不具有冰粒，并且可以使用注射器或套管无创地穿过受试者的皮肤将其注射到脂肪组织下方。在一些实施方案中，所述低温溶液包含水。在一些实施方案中，所述低温溶液包含水和一种或多种添加剂。

在一些实施方案中，将所述低温溶液冷却或过冷却至恰好在自发成核反应发生之前的温度。在一些实施方案中，将低温溶液冷却或过冷却至接近或低于发生自发成核反应发生的温度，然后加温以使所有冰粒在递送至受试者之前融化。

低温溶液的一个实例是过冷的水。水通常在273.15k(0℃或32℉)下冻结，但可以在标准压力下将其过冷至几乎在224.8k(-48.3℃/-55℉)以使晶体均匀成核。水的过冷却过程要求水是纯净的且没有成核反应位点。这可以通过反渗透或化学脱盐等工艺来完成。以10^6k/s的速度快速冷却水可避免晶体的成核反应，且水会变成玻璃体，即无定形(非晶)固体。可以将低温溶液的温度冷却到大约10℃到大约-50℃的温度。

在一个实施方案中，添加剂包含一种或多种降低所述低温溶液的冰点的冰点降低剂。示例性的冰点降低剂包括：盐(例如，氯化钠、钾、钙、镁、磷酸氢盐、氢或碳酸盐)、离子、乳酸盐林格氏溶液、糖(例如葡萄糖、山梨糖醇、甘露醇或半乳糖、蔗糖)、生物相容性表面活性剂(如丙三醇、其他多元醇、其他糖醇和/或尿素等)。一方面，所述低温溶液的冰点降低剂含量为约0.5％至约40％，约10％至约30％，或约12％至约22％。在一些实施方案中，低温溶液包含生物相容性表面活性剂如丙三醇。这些成分也可以用作非富含脂质细胞的冷冻保护剂。在一些实施方案中，所述添加剂包含至少一种增稠剂或影响溶液粘度的添加剂，例如羧甲基纤维素钠(cmc)或黄原胶。

为了产生选择性破坏富含脂质的细胞同时避免急性非选择性坏死的低温溶液，所述低温溶液可以相对于受试者细胞是等渗的，例如，具有的体积摩尔渗透压浓度为约308mosm/l。示例性的低温溶液组合物包括生理盐水和2％的丙三醇。在非选择性、具有更广泛破坏性的浆料中，可以通过增加溶质浓度(例如，至20％w/v的盐水)以形成高渗溶液(即，其体积渗透浓度大于约308mosm/l)来实现更低的温度和更大的破坏力，其也会通过渗透压破坏细胞。本文还考虑了还包含治疗性化合物的低温溶液。

所述低温溶液可包含其他赋形剂，如见于下述文献的那些，sougatapramanicketal.,“excipientselectioninparenteralformulationdevelopment,”45(3)pharmatimes65-77(2013),其以全部内容通过引用并入本文。示例性的赋形剂包括：增量剂，如蔗糖、乳糖、海藻糖、甘露醇、山梨糖醇、葡萄糖、棉子糖、甘氨酸、组氨酸、pvp(k40)；缓冲剂，如柠檬酸钠、磷酸钠、氢氧化钠、tris碱-65、tris乙酸盐、tris盐酸-65；张度调节剂，如葡萄糖；崩解温度调节剂，如右旋糖酐、聚蔗糖、明胶和羟乙基淀粉；抗菌防腐剂，如苯扎氯铵、苄索氯铵、苄醇、氯丁醇、间甲酚、氯化肉豆蔻基γ-皮考啉、对羟基苯甲酸甲酯、对羟基苯甲酸丙酯、苯酚、2-苯氧基乙醇、硝酸苯汞和硫柳汞；螯合剂，如edta(乙二胺四乙酸)钙二钠、edta二钠、维塞胺钠钙、钙立醇(calteridol)和dtpa；抗氧化剂和还原剂，如丙酮、硫酸氢钠、氩气、抗坏血酸棕榈酸酯、抗坏血酸盐(钠/酸)、亚硫酸氢钠、丁基化羟基茴香醚、丁基化羟基甲苯(bht)、半胱氨酸/盐酸半胱氨酸、连二亚硫酸钠、龙胆酸、龙胆酸乙醇胺、谷氨酸钠、谷胱甘肽、甲醛合次硫酸氢钠、偏亚硫酸氢钾、偏亚硫酸氢钠、蛋氨酸，单硫代甘油(硫代甘油)、氮、没食子酸丙酯、亚硫酸钠、生育酚α、α-生育酚琥珀酸酯、巯基乙酸钠、硫脲和无水氯化亚锡；溶剂以及助溶剂，如苯甲酸苄酯、油、蓖麻油、棉籽油、n,n二甲基乙酰胺、乙醇、脱水乙醇、丙三醇/甘油、n-甲基-2-吡咯烷酮、花生油、peg、peg300、peg400、peg600、peg3350、peg4000、罂粟籽油、丙二醇、红花油、芝麻油、大豆油、植物油、油酸、聚氧乙烯蓖麻油、无水醋酸钠、无水碳酸钠、三乙醇胺和脱氧胆酸盐；缓冲液和ph调节剂，如乙酸盐、硫酸铵、氢氧化铵、精氨酸、天冬氨酸、苯磺酸、苯甲酸钠/酸、碳酸氢钠、硼酸盐/钠、碳酸盐/钠、二氧化碳、柠檬酸盐、二乙醇胺、葡萄糖酸-δ-内酯、甘氨酸/盐酸甘氨酸、组氨酸/盐酸组氨酸、盐酸、氢溴酸、赖氨酸(l)、马来酸、葡甲胺、甲磺酸、单乙醇胺、磷酸盐(酸、一元钾、二元钾、一元钠、二元钠和三元钠)、氢氧化钠、琥珀酸钠/二钠、硫酸、酒石酸钠/酸和氨丁三醇(tris)；稳定剂，如氨基乙基磺酸、无菌碳酸氢钠、l-半胱氨酸、二乙胺、二亚乙基三胺五乙酸、氯化铁、白蛋白、水解明胶、肌醇和d,l-蛋氨酸；表面活性剂，如聚氧乙烯山梨聚糖单油酸酯(80)、山梨聚糖单油酸酯、聚氧乙烯山梨聚糖单月桂酸酯(20)、卵磷脂、聚氧乙烯-聚氧丙烯共聚物聚氧乙烯单月桂酸酯、磷脂酰胆碱、甘油脂肪酸酯、尿素；络合/分散剂，如环糊精(例如羟丙基-b-环糊精、磺丁基醚-b环糊精)；增粘剂，如羧甲基纤维素钠、阿拉伯胶、明胶、甲基纤维素、聚乙烯和吡咯烷酮。

在一些实施方案中，一种或多种添加剂是非活性成分。可以将任何合适的添加剂添加至所述低温溶液中，例如，fdagras列表中的任何物质(处于其指示的浓度范围)，其全部内容通过引用并入本文。在一些实施方案中，所述添加剂包含盐、糖和增稠剂中的一种或多种。在一个实施方案中，所述盐是按质量计约2.25％或更低的nacl。在一个实施方案中，所述糖是按质量计约2％或更低的丙三醇。在一个实施方案中，所述增稠剂是按质量计约0.75％或更低的羧甲基纤维素或黄原胶。

可以使用根据本发明的递送装置将所述低温溶液递送至体内的任何脂肪组织，包括皮下(包括浅表和深层以及其中的亚层和隔室)、内脏和褐色脂肪组织。例如但不限于，低温溶液可以在图1a-c所示的任何区域中递送到脂肪组织，如围绕体侧(即“腰间赘肉”)、腹部、大腿区域、上臂和下巴下方的颏下区域，以及图中所示的其他区域。

任何合适的递送装置均可用于将低温溶液递送至受试者。在图2中概览地示出了用于递送低温溶液的示例性装置。所述递送装置100包括圆柱形部件105，该圆柱形部件105具有沿着纵向轴线la的第一端110和第二端115。所述递送装置还包括内腔120，该内腔120由圆柱形部件105的内壁限定，并且被设置成接收和保持低温溶液。所述圆柱形部件还包括壁架150或“臂”，该壁架150或“臂”沿垂直于纵向轴线la的平面在第一端部110周围从所述圆柱形部件105延伸出。所述壁架150还具有与内腔120同轴的开口。所述壁架有助于促进来自所述递送装置100低温溶液的处理和递送。在一个实施方案中，递送装置100是注射器型装置，例如任何合适的无菌注射器。

所述圆筒形部件105可以由适合用于保持和供应要在人体内提供的流体的任何类型的生物相容性药理学上惰性材料制成。所述圆柱形部件105的示例性材料包括塑料(如聚乙烯或聚丙烯)，以及玻璃。所述递送装置100可以是适合保持一个或多个低温溶液的等分试样(剂)以递送到所希望的组织的任何尺寸。所述递送装置100的容积通常为1ml至60ml，但是也可以考虑那些容积之外的容积。

所述递送装置100还包括至少部分地布置在内腔120内的柱塞125。所述柱塞125配置为通过第一端110移入和移出所述圆筒形部件105。所述柱塞125包括头部130、推入部件135和沿着纵轴la在头部130和柱塞部件135之间延伸的杆140。所述推入部件135沿着杆140布置成与头部130相距预定距离。所述递送装置100还包括从第二端115延伸的至少一个针145。所述针145通常具有在7号和34号之间的厚度，以及在1/4英寸和10英寸之间的长度，如大约1/4英寸、1/2英寸、1英寸、2英寸、3英寸、4英寸、5英寸、6英寸、7英寸、8英寸、9英寸或10英寸。在一个实施方案中，所述圆柱形部件105在第二端115处变窄或渐缩至小开口，该小开口配置为接收针145。优选地，所述针145是皮下注射针。示例性的针材料包括但不限于具有或不具有镍镀层的不锈钢和碳钢。

包括头部130和杆140的柱塞125，可以是任何类型的生物相容性、药理学上惰性的材料，其适于与将要提供到人体内的流体接触。所述柱塞125的示例性材料包括塑料(如聚乙烯或聚丙烯)，以及玻璃。关于推入部件，所述推入部件135的一部分或全部可以是橡胶材料，使得在所述推入部件135的侧面与圆筒形部件105的内壁之间形成密封。所述橡胶材料可以是适合与要提供给人体的流体接触的任何橡胶，如天然橡胶胶乳或合成橡胶。在一些实施方案中，所述递送装置100还可以包括布置在内腔120内的搅拌器(未示出)，该搅拌器被配置为混合低温溶液成分。

一旦低温溶液准备好使用递送装置100递送到组织，就使用针145刺穿皮肤。一旦针145穿过皮肤并位于目标组织或附近，就将柱塞125向下推向圆柱形部件105的第二端115。推入部件135施在低温溶液上的力迫使低温溶液穿过圆柱形部件105，离开针145，并进入(或靠近)目标组织。在一个实施方案中，在递送装置100的第二端115处提供多于一根的针。可以以单行阵列、多行阵列、圆形图案或任何其他可想到的布置来提供多于一根的针。

在一个优选的实施方案中，将低温溶液递送至受试者体内的脂肪组织(脂肪组织)或其附近，以诱发所述组织细胞的凋亡并减少所述组织，如图3中概况所示。使用低温溶液减少脂肪可以改善受试者的外观。参照图3的程序，图2的装置100用于将低温溶液200递送到脂肪组织205(在其他示例中，可以使用注射器装置、导管或套管来递送低温溶液)。所述针145被插入穿过受试者的皮肤，并且前进到目标脂肪组织205或附近的位置(以虚线示出)。然后递送低温溶液200，并冷却所述脂肪组织205。

在递送之后，受低温溶液200影响的区域扩大到大于初始递送部位的尺寸(在图中显示为从所递送的低温溶液200向外放射的箭头和尺寸增大的虚线圆)。低温溶液200的降温效果局限于脂肪组织205和可能的周围组织，如相邻组织210。这样，限制了由低温治疗引起的不适。低温溶液200是无菌的并且是生物相容的；因此，低温溶液200可以有利地留在体内(例如，在进行冷却之后，无需去除低温溶液)。

在一些实施方案中，低温溶液容纳装置可以与递送设备100组合使用，例如，包含被配置用于控制低温溶液的降温效果的气囊的装置，如图4所示。具有应用套管120的部署装置115被插入穿过患者的皮肤。在应用套管120的远端，存在有控制端125。所述部署装置115前进，直到控制端125位于目标组织105与相邻(周围)组织135之间的位置。控制端125包括气囊130。尽管示出的气囊130具有线性形状，但是其可以具有任何形状，如环绕目标组织105的环。在一些实施方案中，气囊130充满空气，以在相邻组织135与散布的低温溶液110之间生成屏障。气囊130限制了从相邻组织135到低温溶液110的热传递。在一些实施方案中，所述递送装置100包含套管(如针)。在一些实施方案中，所述容纳装置是递送装置，例如，气囊130可以填充有低温溶液，以便将溶液递送并容纳到特定区域。

在示例性的程序中，从业者确定受试者身体上的哪些脂肪组织是低温溶液治疗的目标。清洁覆盖目标脂肪组织的受试者皮肤区域，并在皮肤上标记一个进入点，用于递送低温溶液的装置通过该进入点进入。可以通过视觉或使用一种或多种成像技术(如超声、磁共振和x射线)识别进入点。然后将所述装置插入进入点，并前进到目标组织。然后将低温溶液注射到目标组织(或附近)。可以将一定量的低温溶液递送至目标组织(或附近)的多个部位。在一些情况下，注射到多个部位增加了暴露于低温溶液并冷却的目标组织的量，并且可以改善治疗的有效性。可以使用一种或多种注射方式，例如一种或多种推注，以犁形、扇形或网格状图案，或本领域技术人员已知的其他注射技术来递送所述溶液。任选地，可以利用注射后的按摩步骤来增加脂肪细胞的损伤。

在本发明的一个实施方案中，可以为受试者制定治疗计划，例如为了确定所述溶液属性、待递送的溶液的体积以及治疗部位。在为受试者制定治疗计划时，考虑的因素可能包含以下一项或多项：性别、身高、体重、体脂百分比、解剖结构、生活方式、重要器官、病史、血脂状况、皮肤弹性、药物、营养、补品、人口统计资料、脂肪饱和度等。脂肪饱和度可以通过成像、活检和阻抗测量中的一项或多项来表征。在本发明的实施方案中，一旦为受试者制定了计划，就可以基于要治疗的一个或多个区域、注射深度以及要使用的注射模式中的一个或多个来调整要施用的溶液的量。

通过收集来自多个受试者的注射前、期间和/或注射后数据，可以利用计算机或人工智能系统为患者制定治疗计划。可以理解的是，数据点越多，人工智能系统在制定受试者的治疗计划时将越有效。例如，可以针对包含性别、身高、体重、体脂百分比、受试者的解剖结构、生活方式、受试者的重要器官、病史、血脂状况、皮肤弹性、药物、营养、补品、人口统计学、脂肪饱和度、成像数据、治疗数据和减脂数据等中的一个或多个来收集每个受试者的注射前、期间和/或注射后数据。数据可以通过任何合适的手段来测量。例如，可以通过卡尺或诸如超声和/或mri的任何成像方法来测量脂肪损失数据。

可以将低温溶液递送到脂肪组织的区域，其包括但不限于：脸部、颈部、下巴下方的颏下区域、下颚、眼睑、后颈(水牛背)、背部、肩膀、手臂、三头肌、二头肌、前臂、手、胸部、乳房、腹部、腹部蚀刻和塑型区、体侧(腰间赘肉)、下背部、臀围(香蕉卷)、臀部(马鞍袋)、大腿前部和后部、大腿内侧、阴阜、阴户、膝盖、小腿、胫骨、胫骨前区、脚踝和脚。

前述程序也可用于治疗肥胖症和体重相关疾病。通常，治疗方法包括将有效量的低温溶液(如上所述)施用于需要治疗的受试者，包括已经被诊断为需要这种治疗的受试者。

所述治疗方法可以包括：识别需要治疗的受试者(例如，患有肥胖症或发展中的与体重有关的疾病或具有患病风险的受试者)；以及向所述受试者施用有效量的低温溶液(如上所述)。在一个方便的实例中，所述受试者被诊断为超重或肥胖的受试者(例如，体重指数(bmi)为25-29或30或更高)，或患有与体重有关疾病的受试者。可以基于受试者的体重或bmi来选定需要治疗的受试者。

在治疗方法的一些实例中，受试者选择可以包括评估受试者中脂肪组织的量并记录这些观察结果。所述评估可以在低温溶液的递送之前、期间和/或之后进行。例如，可以在递送低温溶液之前和/或之后至少1天、2天、4、7、14、21、30或更多天进行评估。

所述治疗方法可以包括评估所述治疗。例如，观察并记录治疗后受试者体内脂肪组织的量。可以将所述治疗后的观察结果与受试者选择期间的观察结果进行比较。在某些情况下，所述受试者的脂肪组织量将减少。在其他情况下，所述受试者将表现出减轻的症状。

所述治疗评估可以包括确定治疗之前和/或之后的受试者的体重或bmi，并将治疗之前的受试者的体重或bmi与治疗后的体重或bmi进行比较。成功的指征是观察到体重或bmi降低。在一些实例中，所述治疗被另外施用一次或多次直到达到目标体重或bmi。或者，可以使用围长测量，例如腰围、胸围、臀围、大腿围或手臂围。

所述治疗评估可用于确定受试者的未来治疗方案。例如，治疗可以不加改变地继续进行；随着变化而继续进行(例如，额外的治疗或更具侵略性的治疗，如增加的递送量或包含不同成分的低温溶液)；或可以停止治疗。所述治疗方法可包括低温溶液的一次或多次另外的递送，例如以进一步减少脂肪组织的量，以维持或进一步减轻受试者的肥胖症。

在本发明的另一方面，可以将上述低温溶液和方法提供给患者体内的组织，例如用于治疗患者。可以向其施用低温溶液的组织包括结缔组织、上皮、神经、关节、心脏、肝、肾、血管、皮肤和肌肉组织中的一种或多种。另外，方法包括将低温溶液递送至以下任何一个或多个位置：神经附近、皮下脂肪组织附近、乳腺组织附近、内脏脂肪附近、咽部附近的脂肪组织、上颚附近的脂肪组织、舌头附近的脂肪组织、脊髓脂肪瘤附近、内脏脂肪附近、乳房脂肪沉积附近、肿瘤附近，心脏组织附近、心包脂肪附近、心外膜脂肪附近、脉管系统中富含脂质的斑块，以及肌肉中的脂肪变性区或异位脂肪区附近。可以通过向受试者递送低温溶液来治疗的各种病况、病症或疾病，它们包括肥胖症、睡眠呼吸暂停、脂肪水肿、淋巴水肿、非酒精性脂肪性肝炎、心房纤颤、动脉粥样硬化和神经痛。

等同物

尽管已经结合某些优选实施方案描述了本发明，但是本领域的普通技术人员在阅读了前述说明书之后，将能够对本文阐述的装置和方法进行各种改变、等同物的替换和其他改变。