作为IL-17的小分子调节剂的氨基酸苯胺类化合物的制作方法

本发明涉及新的氨基酸苯胺类化合物及其衍生物、用于疗法中的所述化合物以及包含所述化合物的药物组合物。

发明背景

il-17(亦称为il-17a或ctla8)是与上皮表面处的抗微生物防御有关的促炎性细胞因子。il-17包含质量大约为32kda的两个共价连接的il-17a亚基(il-17aa)，且经由包含il17ra和il17rc亚基的受体传导信号。该受体大量表达于上皮细胞和间叶细胞中。il17ra/il17rc受体也被il-17变体il-17af和il-17ff所使用，它们均是该受体上的较弱的部分激动剂(monin,l.,gaffen,s.l.；2018,coldspringharb.perspect.biol.10.doi:10.1101/cshperspect.a028522)。信号传导的关键是含有多功能性蛋白质act1/ciks的信号传导复合物的组装，其继而可募集traf和其他蛋白质。

经由这些信号传导复合物，il-17通过活化转录因子nfkb或通过map激酶依赖性途径而诱导细胞因子、趋化因子、抗微生物肽和生长因子(例如il-6、il-8、cxcl1、cxcl2、cxcl5、ccl20、g-csf、bd4)，并使某些炎性细胞因子(诸如cxcl1)的mrna稳定。这使得它们的效应被放大。此外，il-17与il-1β、il-22和ifnγ协同作用(amatya,n.等人,trendsinimmunology,2017,38,310-322.doi:10.1016/j.it.2017.01.006；onishi,r.m.，gaffen,s.l.immunology,2010,129,311-321.doi:10.1111/j.1365-2567.2009.03240.x)。

il-17由各种免疫细胞分泌，诸如th17辅助细胞、tc17细胞毒性细胞、ilc3先天性细胞、nkt细胞、tcrβ+天然t细胞和γ-δt细胞(monin,l.，gaffen,s.l.；2018,coldspringharb.perspect.biol.10.doi:10.1101/cshperspect.a028522)。在多种自身免疫疾病中观察到引起疾病的il-17水平升高，所述疾病诸如银屑病、强直性脊柱炎、脊柱关节炎和银屑病性关节炎。在其中观察到il-17失调的其他疾病为类风湿性关节炎、系统性红斑狼疮、哮喘、炎性肠疾病、自身免疫葡萄膜炎、多发性硬化症和某些癌症(gaffen,s.l.等人,natrevimmunol.,2014,14,585-600.doi:10.1038/nri3707；monin,l.，gaffen,s.l.；2018,coldspringharb.perspect.biol.10.doi:10.1101/cshperspect.a028522)。因此，il-17是一种重要的治疗靶点。

针对il-17a的治疗性中和抗体(苏金单抗(secukinumab)、伊科奇单抗(ixekizumab))或针对受体il17ra的治疗性中和抗体(布罗达单抗(brodalumab))已显示在银屑病、强直性脊柱炎和银屑病性关节炎的治疗中具有很高的疗效。这些抗体在体内具有长的半衰期。

尽管已批准了针对il-17a或il-17ra的各种抗体，但已知的il-17的可口服小分子调节剂极少。

wo2013116682公开了用于调节il-17的大环化合物；

wo2014066726公开了用于调节il-17的化合物；

wo2018229079公开了用于调节il-17的化合物；

wo2019223718公开了用于调节il-17的化合物；

wo2019138017公开了用于调节il-17的化合物；

scientificreports(2016)6,30859公开了大环il-17a拮抗剂。

lesliedakin,12^thswisscourseonmedicinalchemistry,leysin,2016年10月9日至14日公开了“新型大环il-17a拮抗剂的hit标识、结合位点阐明和结构导引设计(hitidentification,bindingsiteelucidationandstructureguideddesignofnovelmacrocyclicil-17aantagonists)”。

结合至il-17以降低其活化il-17受体复合物的功能性能力的可口服的高效小分子il-17调节剂相比于单克隆抗体可具有多种优势。口服给药和灵活的治疗方案可能是有利于患者便利性的两个重要方面，并且由于在发生不良事件时可以更快地停药，因此化合物显示出更高的安全性。

因此，不断需要研发il-17的小分子调节剂，特别是适合于口服给药的小分子。

另外，一些患者可通过局部施用il-17的小分子调节剂来治疗。这尤其适合于患有容易接触且限于体表区域的皮肤病变的患者。对于某些可能受益于避免il-17途径的全身性调节的患者，例如在接受感染或胃肠道疾病的治疗时，也可以开具局部治疗的处方。

发明概述

本发明人出乎意料地发现，本发明的新化合物显示对il-17信号传导途径具有调节作用。

本发明的化合物可具有诸如高的代谢稳定性和/或膜渗透性的有利性质，这使得所述化合物适合于口服给药。本发明的其他化合物可具有用于局部体表疗法的有利性质，诸如高皮肤渗透性和高代谢不稳定性。

本发明的化合物可有益于预防、治疗或改善与il-17的上调或失调有关的各种疾病，诸如银屑病、强直性脊柱炎和银屑病性关节炎。

因此，本发明涉及式(i)化合物

其中

r1选自由以下组成的组：5元或6元杂芳基、9元或10元双环杂芳基、苯基、(c1-c6)烷氧基、(c3-c7)环烷氧基、(c1-c6)烷基、苯基-(c1-c4)烷基、(c3-c7)环烷基、4元至6元杂环烷基和-nrcrd，其中所述的5元或6元杂芳基、9元或10元双环杂芳基、苯基、(c1-c6)烷氧基、(c3-c7)环烷氧基、(c1-c6)烷基、苯基-(c1-c4)烷基、(c3-c7)环烷基和4元至6元杂环烷基任选地被一个或多个独立地选自ra的取代基取代；

ra表示氘、卤素、羟基、-nrcrd、(c1-c6)烷基、(c1-c6)烷基羰基、(c3-c7)环烷基、苯基、5元或6元杂芳基或4元至6元杂环烷基，其中所述的(c1-c6)烷基、(c1-c6)烷基羰基、(c3-c7)环烷基、苯基、5元或6元杂芳基或4元至6元杂环烷基任选地被一个或多个独立地选自氘、卤素、羟基、氰基、(c1-c4)烷基、(c3-c7)环烷基、(c1-c4)烷氧基、-so2-(c1-c4)烷基和-nrcrd的取代基取代；

r2选自由5元或6元杂芳基组成的组，其中所述的5元或6元杂芳基任选地被一个或多个独立地选自rb的取代基取代，其中所述的5元或6元杂芳基可任选地含有-co-作为环成员，且其中当所述5元杂芳基含有氮作为环原子时，该氮可任选地被选自r8的取代基取代；

rb表示氘、卤素、氰基、羟基、-nrcrd、(c1-c6)烷基、(c1-c6)烷氧基、(c1-c6)烷基-co-o-(ch2)n-或(c3-c7)环烷基，其中n为1至4，且其中所述的(c1-c6)烷基、(c1-c6)烷氧基或(c3-c7)环烷基任选地被一个或多个独立地选自氘、卤素、氰基、羟基、-nrcrd和(c1-c4)烷氧基的取代基取代；

rc和rd各自独立地选自由氢和(c1-c6)烷基组成的组，或rc和rd一起形成吡咯烷基或哌啶基，其中所述的(c1-c6)烷基、吡咯烷基或哌啶基任选地被一个或多个独立地选自卤素、氰基和羟基的取代基取代；

r8选自由-l-po(oh)2和-chrgo-(co-a-nrh)m-co-a-nrhri组成的组，

l选自由键或-chrgo-组成的组，

m为0或1；

其中各-co-a-nrh-独立地表示氨基酸残基，其中所述的氨基酸残基选自呈d形式或l形式或呈d形式和l形式的混合物形式的天然氨基酸，且其中所述的氨基酸残基可在α-氨基上被取代基rh取代；

rg、rh和ri独立地选自氢和(c1-c6)烷基；

r3选自由氢、氘、羟基和卤素组成的组；

r4选自由氢、氘和卤素组成的组；

r5选自由-chr6r7、(c3-c10)环烷基和g组成的组，其中所述的(c3-c10)环烷基和g任选地被一个或多个独立地选自氘、卤素、氰基、羟基、(c1-c4)烷基和卤代(c1-c4)烷基的取代基取代；

g表示

r6和r7各自独立地表示氢、苯基、(c1-c6)烷基或(c3-c7)环烷基，其中所述的苯基、(c1-c6)烷基或(c3-c7)环烷基任选地被一个或多个独立地选自卤素、氰基、羟基和(c1-c4)烷基的取代基取代；条件是r6和r7中至少有一个不是氢；

或其可药用盐、溶剂合物、水合物或前药。

另一方面，本发明涉及一种药物组合物，其包含如本文所定义的通式(i)化合物以及可药用媒剂或赋形剂或可药用载体以及任选的一种或多种其他治疗活性化合物。

另一方面，本发明涉及如本文所定义的式i化合物用于疗法的用途，例如用于治疗对il-17调节有反应的疾病、病症或病状，例如用于治疗自身免疫疾病。

发明详述

定义

术语“(ca-cb)烷基”旨在表示从支链或直链烃中除去一个氢原子时所得到的烃基。所述烷基包含(a-b)个碳原子，诸如1至6、诸如1至4、诸如1至3、诸如2至3或诸如1至2个碳原子。该术语包括亚类正烷基、仲烷基和叔烷基，诸如甲基、乙基、正丙基、异丙基、正丁基、异丁基、仲丁基、叔丁基、正戊基、异戊基、新戊基、正己基和异己基。

术语“(ca-cb)烷基氧基”和“(ca-cb)烷氧基”旨在表示式-or'的基团，其中r'为如本文中所指示的(ca-cb)烷基，其中所述的(ca-cb)烷基经由氧原子连接至母体分子部分，例如甲氧基(-och3)、乙氧基(-och2ch3)、正丙氧基、异丙氧基、丁氧基、叔丁氧基等。

术语“氰基”旨在表示经由碳原子连接至母体分子部分的-cn基团。

术语“(ca-cb)环烷基”旨在表示饱和(ca-cb)环烷烃基，包括诸如双环或三环基团的多环基团，包括螺环基团，该环烷烃基包含a至b个碳原子，诸如3至10个碳原子、诸如3至8个碳原子、诸如3至7个碳原子、诸如3至6个碳原子、诸如3至5个碳原子或诸如3至4个碳原子，例如环丙基、环丁基、环戊基、环己基、环庚基、环辛基、金刚烷基、螺[2.5]辛基、螺[2.3]己基、双环[3,1,0]己基、双环[4,1,0]庚基和双环[2,2,2]辛基。

术语“(ca-cb)环烷氧基”旨在表示式-or'的基团，其中r'为如本文所指示的(ca-cb)环烷基，其中(ca-cb)环烷基经由氧原子连接至母体分子部分，例如环戊氧基或环丁氧基。

术语“卤代(ca-cb)烷基”旨在表示被一个或多个如本文所定义的卤素原子(例如氟或氯)取代的如本文所定义的(ca-cb)烷基，诸如二氟甲基或三氟甲基。

术语“卤代(ca-cb)烷基氧基”和“卤代(ca-cb)烷氧基”旨在表示经由氧原子连接至母体分子部分的如本文所定义的卤代(ca-cb)烷基，诸如二氟甲氧基或三氟甲氧基。

术语“卤素”旨在表示来自周期表第7主族的取代基，诸如氟、氯和溴。

术语“5元或6元杂芳基”旨在表示包含5元或6元环的单环杂芳环基团，其含有1至5个碳原子和1至4个选自氧、硫和氮的杂原子；诸如2至5个碳原子和1至3个选自氧、硫和氮的杂原子，诸如3至5个碳原子和1至2个选自氧、硫和氮的杂原子，诸如4至5个碳原子和1至2个选自氧、硫和氮的杂原子，诸如呋喃基、咪唑基、异噻唑基、异唑基、二唑基、唑基、吡嗪基、吡唑基、哒嗪基、吡啶基、嘧啶基、吡咯基、喹啉基、四唑基、噻二唑基、噻唑基和三唑基。术语“5元或6元杂芳基”包括其中环成员为c(o)或羰基的化合物。

术语“5元杂芳基”旨在表示5元单环杂芳环基团，其含有1至4个碳原子和1至4个选自氧、硫和氮的杂原子；诸如2至4个碳原子和1至3个选自氧、硫和氮的杂原子，诸如3至4个碳原子和1至2个选自氧、硫和氮的杂原子，诸如4个碳原子和1个选自氧、硫和氮的杂原子；诸如呋喃基、咪唑基、异噻唑基、异唑基、二唑基、唑基、吡唑基、吡咯基、喹啉基、四唑基、噻二唑基、噻唑基和三唑基。术语“5元杂芳基”包括其中环成员为c(o)或羰基的化合物。

术语“9元或10元双环杂芳基”旨在表示包含9个或10个碳原子或杂原子的稠合双环杂芳族基团，其例如含有3至9个碳原子和1至7个选自氧、硫和氮的杂原子，诸如1至5个杂原子和5至9个碳原子，诸如1至3个杂原子和7至9个碳原子，诸如1至2个杂原子和8至9个碳原子，诸如1个杂原子和8个碳原子，诸如1个杂原子和9个碳原子，诸如2个杂原子和7个碳原子，诸如2个杂原子和8个碳原子。所述双环杂芳族基团包括与苯基稠合的如本文所定义的5元或6元杂芳环以及与另一个5元或6元杂芳环稠合的5元或6元杂芳环。杂芳基基团可经由在杂芳基内任何地方所含有的碳原子或氮原子连接至母体分子部分。9元或10元双环杂芳基的代表性实例包括但不限于，氮杂吲哚基、苯并呋喃基、苯并噻吩基、苯并咪唑基、苯并唑基、苯并噻唑基、苯并噻吩基、噌啉基、咪唑并吡啶基、咪唑并嘧啶基、咪唑并噻唑基、吲唑基、吲哚基、异苯并呋喃基、异喹啉基、吡咯并嘧啶基、噻吩并吡啶基、吡咯并[2,3]吡啶基、吡咯并[2,3]吡啶基、吡唑并[1,5]吡啶基、吡唑并[1,5]哒嗪基、咪唑并[1,2]嘧啶基、吡咯并[2,3-c]吡啶基、吡咯并[2,3-b]吡啶基、吡唑并[1,5-a]吡啶基、吡唑并[1,5-b]哒嗪基、咪唑并[1,2-a]嘧啶基。

术语(5元或6元杂芳基)-(ca-cb)烷基旨在表示如本文所定义的经由(ca-cb)烷基连接至母体分子部分的5元或6元杂芳基。

术语“(a-b)元杂环烷基”旨在表示如本文所描述的环烷基团，包括诸如双环或三环基团的多环基团，包括螺环基团，其中所述的环烷基团的一个或多个碳原子被杂原子替换，亦即，a-b元杂环烷基包含a至b个碳原子或杂原子。此类a-b元杂环烷基可包含例如2至9个碳原子和1至6个选自o、n或s的杂原子，诸如3至8个碳原子和1至4个杂原子、诸如3至7个碳原子和1至3个杂原子、诸如3至6个碳原子和1至2个杂原子。杂环烷基基团可经由在杂环烷基内任何地方所含有的碳原子或氮原子连接至母体分子部分。杂环烷基的代表性实例包括但不限于，氮杂环庚烷基、氮杂环丁烷基、氮杂环丙烷基、二氧戊环基、间二氧杂环戊烯基、咪唑烷基、吗啉基、氧杂环丁烷基、哌嗪基、哌啶基、吡咯烷基、四氢呋喃基、四氢吡喃基、硫杂环丁烷基、2,6-二氮杂螺[3.3]庚烷。

术语“(a-b元杂环烷基)-(cc-cd)烷基”旨在表示如本文所定义的经由(cc-cd)烷基连接至母体分子部分的a-b元杂环烷基。

术语“烃基”旨在表示仅含有氢和碳原子的基团，其可含有一个或多个碳碳双键和/或碳碳叁键，且其可包含环状部分与支链或直链部分的组合。所述的烃包含1至6个碳原子，例如1至5个、例如1至4个、例如1至3个、例如1至2个碳原子。该术语包括如本文所指示的烷基和环烷基。

术语“羟基(ca-cb)烷基”旨在表示被一个或多个羟基取代的如上文所定义的(ca-cb)烷基，例如羟甲基、羟乙基、羟丙基。

术语“氧代”旨在表示经由双键连接至母体分子部分的氧原子(＝o)。

术语“苯基-(ca-cb)烷基”旨在表示如本文所定义的经由(ca-cb)烷基连接至母体分子部分的苯基。

当组合使用两个或多个上文所定义的术语或类似术语(诸如环烷基烷基或苯基-(ca-cb)烷基等)时，应理解，先提及的基团为后提及的基团上的取代基，其中与母体分子部分的连接点在后一基团上。

基团c(o)旨在表示羰基(c＝o)。

如果取代基被描述为独立地选自一个群组，则每个取代基独立于其他取代基进行选择。因此各取代基可与其他取代基相同或不同。

术语“任选地被取代”表示“未被取代或被取代”，因此本文所描述的通式涵盖含有指定的任选取代基的化合物以及不含有任选的取代基的化合物。

如本文所使用，当带有取代基的分子式含有箭头时，该箭头表示将该取代基连接至分子其余部分的键。

术语“可药用盐”旨在表示通过使包含碱性部分的式i化合物与适合的无机或有机酸反应所制备的盐，所述无机或有机酸是例如盐酸、氢溴酸、氢碘酸、硫酸、硝酸、磷酸、甲酸、乙酸、2,2-二氯乙酸、己二酸、抗坏血酸、l-天冬氨酸、l-谷氨酸、半乳糖二酸、乳酸、顺丁烯二酸、l-苹果酸、邻苯二甲酸、柠檬酸、丙酸、苯甲酸、戊二酸、葡萄糖酸、d-葡糖醛酸、甲磺酸、水杨酸、丁二酸、丙二酸、酒石酸、苯磺酸、乙烷-1,2-二磺酸、2-羟基乙磺酸、甲苯磺酸、氨基磺酸或反丁烯二酸。包含酸性部分的式i化合物的可药用盐可通过与以下物质反应而制备：适合的碱，诸如氢氧化钠、氢氧化钾、氢氧化镁、氢氧化钙、氢氧化锌、氢氧化钡、氨等；或适合的无毒胺，诸如低级烷基胺(诸如二乙胺、氢氧化四烷铵)、羟基-低级烷基胺(诸如二乙醇胺、2-(二乙氨基)-乙醇、乙醇胺、三乙醇胺、氨丁三醇、二甲基氨基乙醇)、环烷基胺、乙二胺或苄胺类(诸如苯乙苄胺和苄星(benzathine))、甜菜碱、氢氧化胆碱、n-甲基-葡糖胺、哈胺、1h-咪唑、4-(2-羟乙基)-吗啉、哌嗪、1-(2-羟乙基)-吡咯烷、l-精氨酸或l-赖氨酸。可药用盐的其他实例列于berge,s.m.；j.pharm.sci.；(1977),66(1),1-19,以及stahl,p.h.和wermuth,c.g,handbookofpharmaceuticalsalts,properties,selectionanduse,第2版,wiley-vch,2011中，所述文献均以引用的方式并入本文中。

举例而言，当r8为-l-po(oh)2时，磷酸基团可与单价阳离子m⁺或二价阳离子q²⁺形成盐，以形成选自-l-po(oh)o^-.m⁺、-l-po(oh)o^-.1/2q²⁺、-l-po(o^-)2.2m⁺和-l-po(o^-)2.q²⁺的基团。

术语“单价阳离子”旨在表示诸如以下的单价阳离子：碱金属离子，诸如钠(na⁺)、钾(k⁺)或锂(li⁺)；或铵离子，诸如nh4⁺、二烷基铵(nh2((c1-c4)烷基)2)⁺、三烷基铵(nh((c1-c4)烷基)3)⁺或四烷基铵(n((c1-c4)烷基)4)⁺、烷基铵(h3n(c1-c4)烷基)⁺或羟烷基铵(h3n-羟基(c1-c4)烷基)⁺；l-精氨酸、l-赖氨酸的质子化形式，或诸如上文所提及的那些任何可药用碱的质子化形式。

术语“二价阳离子”旨在表示诸如以下的二价阳离子：碱土金属离子，诸如钙(ca²⁺)、镁(mg²⁺)或钡(ba²⁺)；或锌(zn²⁺)。

术语“前药”旨在表示作为药物前体的化合物，所述药物前体在施用后通过酶促和/或化学反应而在体内转化成母体药物。一般而言，前药的生物学活性比其母体药物低。前药相比于母体药物可具有改良的物理化学性质，诸如改良的水溶解度，由此促进母体化合物在施用后的吸收，且因此改善其生物利用度。

术语“母体药物”或“母体化合物”旨在表示在施用前药后经由酶促和/或化学过程自前药释放的生物学活性化合物。母体药物通常为用于制备相应的前药的起始物质。

根据本发明的前药的实例为连接至母体分子的氮或氧的前药。

举例而言，当母体分子含有具有氢取代的氮作为环原子的5元杂芳基时，该氢可被选自r8的取代基置换以形成前药。

经由碳环原子连接至分子的其余部分的5元杂芳基(诸如吡咯、咪唑、吡唑、三唑和四唑)为可含有氢取代的氮环原子的部分。

在一个实例中，r8为-l-po(oh)2，在另一个实施方案中，r8为-chrgo-(co-a-nrh)m-co-a-nrhri，其中

l选自由键或-chrgo-组成的组，

m为0或1；

且各-co-a-nrh-独立地表示氨基酸残基，其中所述的氨基酸残基选自呈d形式或l形式或呈d形式和l形式的混合物形式的天然氨基酸残基，其中所述的氨基酸残基可在α-氨基上被取代基rh取代；且

rg、rh和ri独立地选自氢和(c1-c6)烷基。

如本文所使用，“天然氨基酸残基”表示呈d形式或l形式或呈d形式和l形式的混合物形式的20种天然氨基酸残基(除脯氨酸外)中的任一种。

因此，-co-a-nrh-可表示以下氨基酸残基中的任一种：

-co-ch2-nrh-，

-co-ch(ch3)-nrh-，

-co-ch(ch2oh)-nrh-，

-co-ch(ch2sh)-nrh-，

-co-ch(ch(ch3)(oh))-nrh-，

-co-ch(ch(ch3)2)-nrh-，

-co-ch(ch2ch(ch3)2)-nrh-，

-co-ch(ch(ch3)(ch2ch3))-nrh-，

-co-ch(ch2ch2-s-ch3)-nrh-，

-co-ch(ch2-苯基)-nrh-，

-co-ch(ch2(4-羟苯基)-nrh-，

-co-ch(ch2-cooh)-nrh-，

-co-ch(ch2-ch2-cooh)-nrh-，

-co-ch(ch2-ch2-conh2)-nrh-，

-co-ch(ch2-conh2)-nrh-，

-co-ch((ch2)4-nh2)-nrh-，

-co-ch((ch2)3-nh-c(nh)(nh2))-nrh-，

-co-ch-(ch2-(4-咪唑基))-nrh-，和

-co-ch-(ch2-(3-吲哚基))-nrh，其中rh如上文所定义。

在另一实例中，母体分子含有oh基团作为取代基，且该oh取代基中的氢被选自r8的取代基置换以形成前药。

术语“溶剂合物”旨在表示由化合物(例如式i化合物)与溶剂(例如醇、甘油或水)之间的相互作用所形成的物质，其中所述物质呈结晶形态。当水为溶剂时，该物质称为水合物。

如本文所使用的术语“治疗”表示出于对抗疾病、病症或病状的目的来管理和护理患者。该术语意欲包括延缓疾病、病症或病状的进展，改善、缓解或减轻症状和并发症，和/或治愈或消除疾病、病症或病状。该术语亦可包括病状的预防，其中预防理解为出于对抗疾病、病状或病症的目的而管理和护理患者且包括施用活性化合物以预防症状或并发症的发作。但是，防治性(预防性)和治疗性(治愈性)治疗式两个不同的方面。

本文所引用的所有参考文献(包括公开、专利申请和专利)均以全文引用的方式并入本文中，且引用程度等同于各参考文献单独且特定地指示为以引用的方式并入，不管任何在本文其他地方中所分别提供的特定文献的并入。

本发明的实施方案

在一个实施方案中，本发明涉及如上文所定义的通式(i)化合物，其中r1选自5元杂芳基、9元双环杂芳基、(c3-c7)环烷基、4元至6元杂环烷基、(c1-c6)烷基和(c1-c6)烷氧基，其中所述的5元杂芳基、9元双环杂芳基、(c3-c7)环烷基、4元至6元杂环烷基、(c1-c6)烷基和(c1-c6)烷氧基任选地被一个或多个独立地选自ra的取代基取代。

在一个实施方案中，本发明涉及如上文所定义的通式(i)化合物，其中r2选自吡唑基或咪唑基，其中所述的吡唑基或咪唑基任选地被一个或多个独立地选自rb的取代基取代。

在一个实施方案中，本发明涉及如上文所定义的通式(i)化合物的前药。

在一个实施方案中，前药中的r2选自吡唑基或咪唑基，其中所述的吡唑基或咪唑基任选地被一个或多个独立地选自rb的取代基取代。

在一个实施方案中，前药中的r2选自吡唑基或咪唑基，其中所述的吡唑基或咪唑基的氮环原子被r8取代，且该吡唑基或咪唑基的其他环原子被一个或多个独立地选自rb的取代基取代。

在一个实施方案中，本发明涉及如上文所定义的通式(i)化合物，其中r5选自环己基、环庚基、环辛基、金刚烷基、螺[2.5]辛基、螺[2.3]己基、双环[3,1,0]己基、双环[4,1,0]庚基和双环[2,2,2]辛基，其中所述的环己基、环庚基、环辛基、金刚烷基、螺[2.5]辛基、螺[2.3]己基、双环[3,1,0]己基、双环[4,1,0]庚基和双环[2,2,2]辛基任选地被一个或多个独立地选自氘、卤素、氰基、羟基、(c1-c4)烷基和卤代(c1-c4)烷基的取代基取代。

在一个实施方案中，本发明涉及如上文所定义的通式(i)化合物，其中r5选自g，其中g表示

其中所述的g任选地被一个或多个独立地选自氘、卤素、氰基、羟基、(c1-c4)烷基和卤代(c1-c4)烷基的取代基取代。

在一个实施方案中，本发明涉及如上文所定义的通式(i)化合物，其中r5选自-chr6r7，且其中r6和r7各自独立地表示氢、苯基、环丙基、环丁基、环戊基、环己基、甲基或乙基，其中所述的苯基、环丙基、环丁基、环戊基、环己基、甲基或乙基任选地被一个或多个独立地选自卤素、氰基、(c1-c4)烷基的取代基取代；条件是r6和r7中至少有一个不是氢。

在又一个实施方案中，本发明涉及如上文所定义的通式(i)化合物，其中r5选自-chr6r7，且其中r6和r7各自独立地表示c3-7环烷基，其中所述的c3-7环烷基任选地被一个或多个独立地选自卤素、氰基、(c1-c4)烷基的取代基取代。

在又一个实施方案中，本发明涉及如上文所定义的通式(i)化合物，其中r5选自-chr6r7，且其中r6和r7各自独立地表示环丙基，其中所述的环丙基任选地被一个或多个独立地选自卤素、氰基、(c1-c4)烷基的取代基取代。

在本发明的一个或多个实施方案中，通式i化合物在il-8释放分析中具有小于1微摩尔，或小于100纳摩尔的(ec50)值。

式i化合物可直接通过自有机溶剂中浓缩，或通过自有机溶剂或该溶剂与助溶剂的混合物中结晶或重结晶而以结晶形态获得，该助溶剂可为有机或无机的，诸如水。晶体可以基本无溶剂形式或以溶剂合物(诸如水合物)形式分离。本发明涵盖所有结晶形态，诸如多晶型物和假多晶型物，以及其混合物。

式i化合物包含不对称取代的(手性)碳原子，其引起异构体形式的存在，例如对映异构体和可能存在的非对映异构体。本发明涉及所有此类异构体，其呈光学纯形式或其混合物形式(例如外消旋混合物或部分纯化光学混合物)。本发明的化合物和中间体的纯立体异构形式可通过应用本领域已知的程序来获得。各种异构形式可通过物理分离方法分离，诸如选择性结晶和色谱技术，例如使用手性固定相的高压液相色谱。对映异构体可通过其非对映异构体盐的选择性结晶来相互分离，所述非对映异构盐可用光学活性胺或用光学活性酸形成。光学纯的化合物可随后自所述经纯化的非对映异构体盐释放。对映异构体亦可通过形成非对映异构衍生物来拆分。或者，对映异构体可通过使用手性固定相的色谱技术来分离。纯立体异构形式亦可衍生自适当起始物质的相应纯立体异构形式，条件是发生立体选择性或立体特异性反应。优选地，若需要特定的立体异构体，则通过立体选择性或立体特异性制备方法合成该化合物。该方法将有利地使用手性纯起始物质。

此外，当分子中存在双键，或存在完全或部分饱和环系统时，可形成几何异构体。所分离的任何几何异构体，纯的或部分纯化的几何异构体或其混合物均包括在本发明的范围内。

在通式i化合物中，原子可展示其天然同位素丰度，或者一种或多种原子可人工富集原子序数相同但原子质量或质量数与自然界中存在的原子质量或质量数不同的特定同位素。本发明包括通式i化合物的所有适合的同位素变体。举例而言，氢的不同同位素形式包括¹h、²h和³h，碳的不同同位素形式包括¹²c、¹³c和¹⁴c，氮的不同同位素形式包括¹⁴n和¹⁵n。富集氘(²h)可例如增加体内半衰期或减少给药疗程，或可提供适用作表征生物样品的标准物的化合物。同位素富集的通式i化合物可通过本领域技术人员熟知的常规技术或通过类似于本文中的通用程序和实施例中所描述的方法，使用适当的同位素富集的试剂和/或中间体来制备。

一些化合物具有较低的水溶解度，其可影响化合物的吸收并因此影响化合物的生物利用度。此类化合物可有利地以改良母体化合物的水溶解度的前药形式施用。施用后转化成其母体化合物的此类前药相比于其母体化合物可具有较低的体外活性，但由于其改善的水溶解度、促进母体化合物施用后的吸收且因此改善其生物利用度，此类前药相比于其母体化合物具有改良的体内活性。

式(i)化合物的前药形成所要求保护的发明的一部分。

溶剂合物和水合物形成所要求保护的发明的一部分。

本发明的化合物可用于预防、治疗或改善以下疾病中的任一种：银屑病、强直性脊柱炎、脊柱关节炎或银屑病性关节炎、扁平苔癣、狼疮性肾炎、干燥综合征(syndrome)、痤疮、白斑病、斑秃、鱼鳞癣、急性和慢性肝病、痛风、骨关节炎、sle(除ln和dle外)、多发性硬化症、斑块型银屑病、脓疱型银屑病、银屑病性关节炎、类风湿性关节炎、毛发红糠疹、坏疽性脓皮病、化脓性汗腺炎、盘状红斑狼疮、丘疹脓疱性红斑痤疮、特应性皮炎、鱼鳞癣、大疱性类天疱疮、硬皮病、类风湿性关节炎、肌腱病、慢性伤口和癌症。

在一个实施方案中，本发明涉及如上文所定义的通式(i)化合物用于制备药物的用途，所述药物用于预防、治疗或改善以下疾病中的任一种：银屑病、强直性脊柱炎、脊柱关节炎或银屑病性关节炎、扁平苔癣、狼疮性肾炎、干燥综合征、痤疮、白斑病、斑秃、鱼鳞癣、急性和慢性肝病、痛风、骨关节炎、sle(除ln和dle外)、多发性硬化症、斑块型银屑病、脓疱型银屑病、银屑病性关节炎、类风湿性关节炎、毛发红糠疹、坏疽性脓皮病、化脓性汗腺炎、盘状红斑狼疮、丘疹脓疱性红斑痤疮、特应性皮炎、鱼鳞癣、大疱性类天疱疮、硬皮病、类风湿性关节炎、肌腱病、慢性伤口和癌症。

在一个实施方案中，本发明涉及如上文所定义的通式(i)化合物用于制备药物的用途，所述药物用于预防、治疗或改善自身免疫疾病，例如银屑病、强直性脊柱炎、脊柱关节炎或银屑病性关节炎。

在一个实施方案中，本发明涉及预防、治疗或改善自身免疫疾病的方法，所述自身免疫疾病诸如银屑病性关节炎、扁平苔癣、狼疮性肾炎、干燥综合征、痤疮、白斑病、斑秃、鱼鳞癣、急性和慢性肝病、痛风、骨关节炎、sle(除ln和dle外)、多发性硬化症、斑块型银屑病、脓疱型银屑病、银屑病性关节炎、类风湿性关节炎、毛发红糠疹、坏疽性脓皮病、化脓性汗腺炎、盘状红斑狼疮、丘疹脓疱性红斑痤疮、特应性皮炎、鱼鳞癣、大疱性类天疱疮、硬皮病、类风湿性关节炎、肌腱病、慢性伤口和癌症，该方法包括向患有至少一种所述疾病的人施用有效量的一种或多种通式(i)化合物以及任选的可药用载体或一种或多种赋形剂，并任选地与其他治疗活性化合物组合。

在一个实施方案中，本发明涉及预防、治疗或改善诸如银屑病、强直性脊柱炎、脊柱关节炎或银屑病性关节炎的自身免疫疾病的方法，该方法包括向患有至少一种所述疾病的人施用有效量的一种或多种通式(i)化合物以及任选的可药用载体或一种或多种赋形剂，并任选地与其他治疗活性化合物组合。

除适用于人类治疗外，本发明的化合物亦可用于动物的兽医治疗，所述动物包括哺乳动物，诸如马、牛、羊、猪、狗和猫。

本发明的药物组合物

用于疗法时，本发明的化合物通常呈药物组合物的形式。因此，本发明涉及一种药物组合物，其包含式i化合物、任选的一种或多种其他治疗活性化合物，以及可药用赋形剂、媒剂或载体。赋形剂在与组合物的其他成分相容且不对其接受者有害的意义上必须为“可接受的”。

活性成份宜构成制剂的0.0001重量％至99.9重量％。

化合物可以剂量单位形式以适当的时间间隔每天施用一或多次，然而，其始终取决于患者的病状，且根据执业医师的处方。制剂的剂量单位宜含有0.001mg至1000mg,优选0.01mg至300mg的式i化合物。

本发明化合物的适合剂量尤其取决于患者的年龄和病状、待治疗的疾病的严重程度和从业医师熟知的其他因素。化合物可根据不同给药方案(例如，每天、每周或每月间隔)经口、胃肠外、局部、经皮或皮内及其他途径施用。一般而言，单次剂量将在每公斤体重0.001mg至400mg范围内。

若治疗涉及施用另一种治疗活性化合物，则关于所述化合物的有用剂量，推荐参考goodman&gilman'sthepharmacologicalbasisoftherapeutics,第9版,j.g.hardman和l.e.limbird(编),mcgraw-hill1995。

可同时或依次施用本发明的化合物与一种或多种其他活性化合物。

所述制剂包括例如呈适合于口服、经直肠、胃肠外、经皮、皮内、经眼、局部、经鼻、经舌下或经颊施用的形式的制剂。

所述制剂宜以单位剂型提供且可通过(但不限于)制药技术中熟知的方法中的任一种制备，例如，如remington,thescienceandpracticeofpharmacy,第21版,2005中所公开的那些。所有方法均包括使活性成分与构成一种或多种附属成分的载体结合的步骤。一般而言，所述制剂通过使活性成分与液体载体、半固体载体或细粉状固体载体或其组合均一且紧密地结合，然后，如果需要，使产物成型为所需制剂来制备。

适合于口服和经颊施用的本发明制剂可呈胶囊、药囊、片剂、口嚼锭或口含锭的离散单元形式，其各自含有预定量的活性成分。

片剂可通过压缩、模制或冷冻干燥活性成分和任选的一种或多种附属成分来制备。压缩片剂可通过在适合的机器中压缩呈自由流动形式的活性成分和例如润滑剂、崩解剂或分散剂来制备。模制片剂可通过在适合的机器中模制粉末状活性成分与适合载体的混合物来制备。冷冻干燥的片剂可在冷冻干燥器中由原料药溶液形成。

适合于胃肠外施用的制剂方便地包含活性成分的无菌油性或水性制剂，其优选与接受者的血液等渗，例如等渗盐水、等渗葡萄糖溶液或缓冲溶液。脂质体制剂也适合于胃肠外施用。

经皮制剂可呈药膏、贴片、微针、脂质体或纳米颗粒递送系统或施用于皮肤上的其他皮肤制剂形式。

适合于经眼施用的制剂可呈活性成分的无菌水性制剂形式。脂质体制剂或可生物降解聚合物系统也可用于呈递用于经眼施用的活性成分。

适合于局部施用，诸如经皮肤、皮内或经眼施用的制剂包括液体或半固体制剂、溶液或混悬液。

适合于经鼻或经颊施用的制剂包括散剂、自抛射和喷雾制剂，诸如气雾剂和雾化剂。

制备方法

本发明化合物可以通过合成领域技术人员熟知的多种方式制备。本发明化合物可例如使用下文所概述的反应和技术以及合成有机化学领域中已知的方法或本领域技术人员所了解的方法的变化形式制备。优选的方法包括(但不限于)下文所描述的方法。反应在对所用试剂和物质适当且适合于所进行的转化的溶剂中进行。此外，在下文描述的合成方法中，应理解，所有提出的反应条件，包括溶剂选择、反应氛围、反应温度、实验持续时间和后处理程序，均经选择以作为该反应的标准条件，其应容易被本领域技术人员识别。在一些所描述的方法中，并非在给定类别中的所有化合物均可与一些所需反应条件相容。对与反应条件相容的取代基的限制对于本领域技术人员而言是显而易见的并且可使用替代方法。

必要时，本发明化合物或任何中间体可使用合成有机化学工作者熟知的标准方法纯化，例如描述于“purificationoflaboratorychemicals”,第6版,2009,w.amarego和c.chai,butterworth-heinemann中的方法。

起始物质为已知或市售化合物，或可通过本领域技术人员熟知的常规合成方法制备。

除非另外指出，否则试剂和溶剂在从商业供货商处收到后原样使用。所用有机溶剂通常为无水的。除非另外指出，否则所示溶剂比率是指体积:体积比。薄层色谱使用merck6of254硅胶tlc板进行。tlc板的观测使用uv光(254nm)或通过适当的染色技术进行。

质子核磁共振光谱在指定溶剂中在所述频率下获得。四甲基硅烷用作质子光谱的内标。除非引述范围值，否则给出在近似中点处的多重峰值，即确定的二重峰(d)、三重峰(t)、四重峰(q)或(m)。(br)表示宽峰，(s)表示单重峰。

差示扫描量热(dsc)：使用tainstrumentsq20系统进行dsc实验。用约2mg的样品来量测。用铝盘来分析，并通过用手压并将盘的各部分推送在一起来密封。温度以每分钟10℃自-10℃逐渐上升至250℃。使用氮气作为净化气体。测定熔点作为对应吸热事件的开始值。

x射线粉末衍射(xrpd)：经由panalyticalx'pertprompd衍射仪，使用入射cukα辐射且在45kv和40ma下操作，收集xrpd图案。在介于3至45度范围内的2θ内，在0.007°的步长、148.93s的计数时间下，且在透射几何结构中收集xrpd图案。在入射光束路径中，置放椭圆形分级多层镜面以及4mm固定屏蔽，放置1°的固定式防散射缝隙和1/2°固定式发散缝隙，以使cukαx射线穿过样品并聚焦于检测器上。在衍射光束路径处，置放长防散射扩展部分以使由空气产生的背景减至最少。此外，在入射光束和衍射光束路径上置放0.02弧度的索勒狭缝(sollerslit)以使轴向发散变宽降至最低。

将样品置放在96孔高通量培养盘平台上的3μm厚箔片上，且在x方向上振荡以进行更佳的粒子统计。使用有效长度为3.347°且距样品240mm的pixelrtms检测器采集衍射图案。

使用以下方法获得质谱。除非另外说明，否则使用lcms方法1。

lcms方法1：

管柱:acquityuplchsst31.8μm；2.1×50mm

流速:0.7ml/min

管柱温度:30℃

流动相：a:10mm乙酸铵+0.1％甲酸

b:100％乙腈+0.1％甲酸

uv：240至400nm

注射体积：1μl

uplc(进入方法)：xevmetode1cm

ms方法：pos_50_1000或neg_50_1000

仪器：watersacquityuplc、watersxevog2-xsqtof、waterspda(光电二极管阵列)

lcms方法2：

管柱:acquityuplcbeh1.7μm；2.1×50mm

流速:0.7ml/min

管柱温度:30℃

流动相：a:10mm碳酸氢铵

b:100％乙腈

uv：240至400nm

注射体积：1μl

uplc(进入方法)：xevmetode1cm_basic

ms方法：pos_50_1000或neg_50_1000

仪器：watersacquityuplcwaters、xevog2-xsqtof

lcms方法3：

管柱:watersacquityuplchsst31.8μm，2.1×50mm。

管柱温度:60℃。

uv：pda210至400nm。

注射体积：2μl。

洗脱剂：a:10mm乙酸铵+0.1％甲酸。

b:100％乙腈+0.1％甲酸。

ms：在正电离与负电离之间切换的电喷雾。

仪器：watersacquityuplc、waterssqd、waterspda(光电二极管阵列)

lcms方法4：

管柱:watersacquityuplcbeh1.7μm，2.1×50mm。

管柱温度:60℃。

uv：pda210至400nm。

注射体积：2μl。

洗脱剂：a:10mm碳酸氢铵

b:100％乙腈

ms：电喷雾正电离或负电离。

仪器：watersacquityuplc、watersqda(ms检测器)、waterspda(光电二极管阵列)

lcms方法5：

质谱在watersquattromicroapi/waterssqd2/watersquattropremier光谱仪上，使用电喷雾电离和大气压化学电离，用指定管柱和溶剂获得。碱性制备型hplc条件：

管柱:xbridgeprepc185μmobd，19×150mm

洗脱剂：甲酸铵(50mm)/乙腈，10-100％乙腈

流速:30ml/min

酸性制备型hplc条件：

管柱:rp-185μmobd，19×150mm

洗脱剂：含0.1％甲酸的水/乙腈，10-100％乙腈

流速:30ml/min

通篇使用以下缩写：

abpr自动背压调节器

acoh乙酸

boc叔丁氧基羰基

bop六氟磷酸(苯并三唑-1-基氧基)三(二甲氨基)鏻

cbz苄氧羰基

cdi羰基二咪唑

dabco1,4-二氮杂双环[2.2.2]辛烷

dast三氟化(二乙氨基)硫

dea二乙胺

dcc二环己基碳二亚胺

dcm二氯甲烷

dipea二异丙基乙胺

dmfn,n-二甲基甲酰胺

dmso二甲亚砜

dppf1,1′-双(二苯基膦基)二茂铁

edcn-(3-二甲氨基丙基)-n'-乙基碳二亚胺

fa甲酸

etoac乙酸乙酯

etoh乙醇

fmoc芴基甲氧基羰基

hatu六氟磷酸1-[双(二甲基氨基)亚甲基]-1h-1,2,3-三唑并[4,5-b]吡啶鎓3-氧化物

hbtu六氟磷酸n,n,n',n'-四甲基-o-(1h-苯并三唑-1-基)脲阳离子

hplc高效液相色谱

ipa异丙醇

lcms液相色谱-质谱

me甲基

mecn乙腈

meoh甲醇

mhz兆赫兹

nbsn-溴琥珀酰亚胺

nmpn-甲基-2-吡咯烷酮

nmr核磁共振

ppm百万分之一

prep.制备例

prep.hplc制备型hplc

pybop六氟磷酸(苯并三唑-1-基氧基)三吡咯烷鏻

sem2-(三甲基硅烷基)乙氧基甲基

sfc超临界流体色谱

sm起始物质

tbme叔丁基甲基醚

tfa三氟乙酸

thf四氢呋喃

tms三甲基硅烷基

tlc薄层色谱

t3p丙烷膦酸酐

通用方法

本发明化合物可根据以下非限制性通用方法和实施例制备：

流程1

通式(i)化合物的合成，其中r1、r2、r3、r4和r5如前所定义，且pg表示适合的保护基：

通式(i)化合物可如流程1中所示来制备。使通式(int1)化合物(可购买到或以外消旋形式或对映异构体纯形式合成)与通式(int2)的胺(可购买到或合成的)在偶联试剂诸如hatu、hbtu、cdi、t3p、pybop、bop、dcc或edc的存在下，且在大部分情况下在碱诸如dipea或三乙胺的存在下，在诸如dmf或乙腈的适合溶剂中偶联，形成式(int3)化合物。可通过本领域技术人员已知的方法来脱除或选择性脱除通式(int3)化合物上的保护基(pg)，诸如boc、cbz或fmoc。使通式(int4)化合物与通式(int5)的胺(可购买到或合成的)在偶联试剂诸如hatu、hbtu、cdi、t3p、pybop、bop、dcc或edc的存在下，且在大部分情况下在碱诸如dipea或三乙胺的存在下，在诸如dmf或乙腈的适合溶剂中偶联，形成通式(i)化合物。在通式(i)化合物含有保护基时，这些保护基可通过本领域技术人员已知的方法脱除。通式(int3)、(int4)或(i)的外消旋化合物可通过手性sfc分离，得到通式(int3)、(int4)或(i)的化合物的s-对映异构体。

流程2

式(int1)化合物的合成，其中r5如前所定义，且pg表示适合的保护基：

通式(int1)化合物可如流程2中所示来制备。使式(int6)化合物与市售化合物(int7)在碱金属碳酸盐如碳酸钠、碳酸钾或碳酸铯的存在下，在适合的溶剂如dmso、dmf或乙腈中反应，形成式(int8)化合物。可通过用hcl水溶液，在诸如thf的适合溶剂中进行式(int8)化合物的水解，得到通式(int9)化合物。可通过本领域技术人员已知的方法来保护式(int9)的胺。式(int10)的酯在碱金属氢氧化物如氢氧化钠、氢氧化钾或氢氧化锂的存在下容易地转化成式(int1)。通式(int10)的外消旋化合物可通过手性sfc分离，得到通式(int10)化合物的s-对映异构体。

流程3

式(int1')的对映异构体纯化合物的制备，其中r5如前所定义，且pg表示适合的保护基：

式(int1')化合物可如流程3中所示来制备。将式(int11)化合物与市售配体在ni²⁺/k2co3存在下，在诸如甲醇的质子溶剂中混合，形成式(int12)的镍配合物(关于α-氨基酸的动态动力学拆分，参见：angew.chem.int.ed.2015,54,12918-12922)。通过使式(int12)化合物在hcl水溶液存在下，在适合的质子溶剂如甲醇中水解，且通过用例如cbzcl或boc酸酐来保护氨基官能团，从而制备式(int1')化合物。

流程4

式(int17)的对映异构体纯化合物的制备，其中pg表示适合的保护基。

式(int17)化合物可如流程4中所示来制备。根据文献方法来制备式(int13)化合物(j.org.chem.2017,82,12849-12856)。可通过使手性醇与式(int13)化合物在mitsunobu反应条件(me3p、dead或diad)下，在诸如甲苯的适合溶剂中反应而形成式(int14)化合物(关于类似mitsunobu反应，参见：org.lett.2004,6,573-576)。可在回流下用hbr水溶液处理式(int14)化合物，得到式(int15)化合物。式(int15)化合物可转化成n保护的氨基酸酯，其为两种非对映异构体的混合物。可通过硅胶快速色谱分离式(int16)化合物。

或者，将式(int15)化合物与市售配体在ni²⁺/k2co3存在下，在诸如甲醇的质子溶剂中混合，形成式(int19)的镍配合物(关于α-氨基酸的动态动力学拆分，参见：angew.chem.int.ed.2015,54,12918-12922；亦参见：流程3)。可通过使式(int19)化合物在hcl水溶液存在下，在适合的质子溶剂如甲醇中水解，并随后通过用例如cbzcl或boc酸酐保护氨基官能团，从而制备式(int17)化合物。

再或者，还可通过用例如cbzcl或boc酸酐保护式(int15)化合物的氨基官能团来合成式(int18)的非对映异构体混合物。

流程5

式(int23)化合物和式(int26)化合物的制备，其中pg表示适合的保护基。

可如流程5中所示来制备式(int23)化合物和式(int26)化合物。可通过使用手性相转移催化剂，在诸如单水合氢氧化铯的碱存在下，在诸如dcm的适合溶剂中制备式(int20)化合物(参考文献：1.pct国际申请2006052722，2006年5月18日；2.tetrahedronlett.1998,39,5347-5350)。使式(int20)的希夫碱(schiff'sbase)在hcl水溶液存在下，在诸如thf的适合溶剂中水解，接着保护氨基官能团，得到式(int21)化合物(关于式(int21)化合物的替代合成，参见：angew.chem.1988,100,1238-1239)。可通过使用诸如dast或deoxofluor的氟化试剂，在诸如dcm的适合溶剂中合成式(int22)化合物。式(int22)的酯在诸如氢氧化钠、氢氧化钾或氢氧化锂的碱金属氢氧化物存在下可容易地转化成式(int23)化合物。

可通过wittig烯化，例如使用溴化甲基三苯基鏻和适合的碱诸如叔丁醇钾，在诸如thf的适合溶剂中合成式(int24)化合物。可通过simmons-smith环丙烷化反应来制备式(int25)化合物(关于simmons-smith环丙烷化反应的综述，参见：org.reac.2001,58,1-415)。

流程6

式(int29)化合物的制备，其中r6和r7如前所定义，且pg表示适合的保护基：

式(int29)化合物可如流程6中所示来制备。使醛与碳酸铵和氰化钾在水和甲醇中反应，形成式(int27)化合物(关于buchererbergs反应，参见：j.prakt.chem.1934,140,69；同上291；chemicalreviews2017117(23),13757-13809)。可通过在水中，用碱金属氢氧化物如氢氧化钾处理式(int27)化合物来制备式(int28)化合物。可通过用例如cbzcl或boc酸酐保护氨基官能团来合成式(int29)化合物。

流程7

通式(iii)化合物的合成，其中r1、r3、r4、r5和rb如前所定义，且pg'表示适合的保护基：

通式(iii)化合物可如流程7中所示来制备。可使通式(ii)化合物(可如通用方法、制备例和实施例中所概述地制备)与通式(int30)的烷基化剂(其中pg'为适合的保护基如叔丁基或苄基)在诸如碳酸铯的适合碱存在下，在诸如dmf或dmso的适合溶剂中反应，得到通式(int31)化合物。可随后通过本领域技术人员已知的方法来脱除保护基，得到通式(iii)化合物。举例而言，在pg'为叔丁基时，可通过在诸如dcm、meoh和/或二恶烷的适合溶剂或溶剂混合物中，用诸如tfa或hcl的适合酸处理来对化合物进行脱保护。在pg'为苄基时，可使用催化氢化，使用诸如pd/碳的适合催化剂，在诸如etoac、meoh或iproh的适合溶剂中，在适合的氢气压力下对通式(int31)化合物进行脱保护。

流程8

式(int36)化合物的制备，其中r3、r4和rb如前所定义，x为适合的卤素，且pg'表示适合的保护基：

通式(int36)化合物可如流程8中所概述地合成。可使通式(int32)化合物(可购买到或可根据本领域技术人员已知的方法合成)与适当的1,3-二酮反应，得到通式(int33)化合物。举例而言，当x＝br或i时，可使通式(int32)化合物与适当的1,3-二酮在cui、脯氨酸和诸如碳酸钾的适合碱存在下，在诸如dmso的适当溶剂中，在例如70-100℃的高温下反应。或者，当x＝f时，可使通式(int32)化合物与适当的1,3-二酮在诸如碳酸钾或碳酸铯的适合碱存在下，在诸如dmf或dmso的适合溶剂中，在例如50-100℃的高温下反应。

可通过在诸如etoh的适合溶剂中，在例如室温至80℃的适当温度下，用水合肼处理而将通式(int33)化合物转化成通式(int34)的吡唑。

可通过使通式(int34)化合物与通式(int30)的烷基化剂(其中pg'为适合的保护基如叔丁基或苄基)在诸如碳酸铯的适合碱存在下，在诸如dmf或dmso的适合溶剂中反应而形成通式(int35)化合物。可通过本领域技术人员已知的多种方法来进行通式(int35)化合物中的硝基的还原，得到通式(int36)的苯胺。举例而言，使用适合的催化剂如pd/碳，在诸如etoac、meoh或iproh的适合溶剂中，在适合的氢气压力下，进行催化氢化。

流程9

通式(int31)化合物的合成，其中r1、r3、r4、r5和rb如前所定义，且pg和pg'表示适合的保护基：

或者，通式(int31)化合物可如流程9中所示来制备。使通式(int1)化合物(可购买到或可合成)与通式(int36)的胺在诸如hatu、hbtu、cdi、t3p、pybop、bop、dcc或edc的偶联试剂存在下，且在大部分情况下在诸如dipea或三乙胺的碱存在下，在诸如dmf或乙腈的适合溶剂中偶联，形成式(int3)化合物。可通过本领域技术人员已知的方法来脱除或选择性脱除通式(int37)化合物上的保护基(pg)(诸如boc、cbz或fmoc)，得到通式(int38)化合物。使通式(int38)化合物与通式(int5)的胺(可购买到或合成)在诸如hatu、hbtu、cdi、t3p、pybop、bop、dcc或edc的偶联试剂存在下，且在大部分情况下在诸如dipea或三乙胺的碱存在下，在诸如dmf或乙腈的适合溶剂中偶联，形成通式(int31)化合物。

制备例和实施例

制备例

制备例1

2-[[3,5-二甲基-4-(4-硝基苯基)吡唑-1-基]甲氧基]乙基-三甲基-硅烷

向2-[[3,5-二甲基-4-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧硼戊环-2-基)吡唑-1-基]甲氧基]乙基-三甲基-硅烷(wo2008001076，r.p.alexander等人)(2.70g,7.66mmol)和4-溴硝基苯(1.55g,7.66mmol)于thf(23ml)和meoh(3.83ml)中的混合物中添加k2co3(2.12g,15.3mmol)的水(11.5ml)溶液和pd(dppf)cl2(313mg,0.383mmol)。将混合物放入用氩气脱气10分钟的两个20ml微波小瓶中，加盖，且在加热块中在90℃下搅拌20分钟。将合并的反应物用etoac(100ml)稀释，用水(2×20ml)和盐水(20ml)洗涤，干燥(mgso4)并真空浓缩，得到深色油状物。粗产物通过柱色谱(硅胶，用dcm上样，用0-30％etoac/庚烷洗脱)纯化，得到标题化合物(1.89g,71％)。¹hnmr(300mhz,dmso-d6)δ8.39-8.19(m,2h),7.69-7.40(m,2h),5.39(s,2h),3.64-3.53(m,2h),2.33(s,3h),2.21(s,3h),0.92-0.76(m,2h),-0.03(s,9h)；lcms(es):m/z384.3[m+h]⁺,rt＝0.95min。

制备例2

4-[3,5-二甲基-1-(2-三甲基硅烷基乙氧基甲基)吡唑-4-基]苯胺

向制备例1的化合物(1.88g,5.41mmol)于meoh(30ml)中的溶液中添加10％pd/c(188mg)，将其置放在大气压力下的氢气下。1小时后，滤出催化剂，用meoh洗涤，并真空浓缩滤液，得到呈无色固体状的标题化合物(1.67g,97％)。¹hnmr(300mhz,dmso-d6)δ6.96-6.85(m,2h),6.65-6.57(m,2h),5.30(s,2h),5.03(s,2h),3.59-3.48(m,2h),2.20(s,3h),2.08(s,3h),0.83(dd,j＝8.4,7.4hz,2h),-0.04(s,9h)；lcms(es):m/z318.4[m+h]⁺,rt＝0.80min。

制备例3

n-[(1s)-1-环己基-2-[4-[3,5-二甲基-1-(2-三甲基硅烷基乙氧基甲基)吡唑-4-基]苯氨基]-2-氧代-乙基]氨基甲酸叔丁酯

向(2s)-2-(叔丁氧基羰基氨基)-2-环己基-乙酸(1.51g,5.87mmol)于dmf(25ml)中的经搅拌溶液中添加dipea(3.07ml,2.28g,17.6mmol)，接着添加制备例2的胺(1.86g,5.87mmol)。搅拌混合物5分钟以确保完全溶解，随后添加hatu(2.45g,6.46mmol)。5分钟后，温度自22℃上升至28℃。75分钟后，将反应物真空浓缩至大约5ml,将残余物用etoac(50ml)稀释，用水(50ml)、10％k2co3水溶液(50ml)和盐水(50ml)洗涤，干燥(mgso4)并蒸发。粗产物通过柱色谱(硅胶，用0-50％etoac/庚烷洗脱)纯化，得到呈黄色泡沫状的标题化合物(3.03g,89％)。¹hnmr(300mhz,氯仿-d)δ8.11(s,1h),7.69-7.49(m,2h),7.23-7.17(m,2h),5.39(s,2h),5.17(d,j＝8.7hz,1h),4.09-3.98(m,1h),3.69-3.56(m,2h),2.29(s,3h),2.23(s,3h),2.00-1.62(m,6h),1.48(s,9h),1.37-1.01(m,5h),0.97-0.87(m,2h),0.00(s,9h))；lcms(es):m/z557.7[m+h]⁺,rt＝1.02min。

制备例4

(2s)-2-氨基-2-环己基-n-[4-[3,5-二甲基-1-(2-三甲基硅烷基乙氧基甲基)吡唑-4-基]苯基]乙酰胺盐酸盐

将来自制备例3的n-[(1s)-1-环己基-2-[4-[3,5-二甲基-1-(2-三甲基硅烷基乙氧基甲基)-吡唑-4-基]苯氨基]-2-氧代-乙基]氨基甲酸叔丁酯(2.25g,4.04mmol)溶解于meoh(10ml)中并添加4mhcl的二恶烷溶液(20ml,80mmol)。90分钟后，将反应物用meoh(10ml)稀释并真空浓缩。用dcm(30ml)处理残余物并真空浓缩(两次)，随后真空干燥，得到呈浅黄色泡沫状的目标化合物，其不经进一步纯化直接使用。lcms(es):m/z457.6[m+h]⁺,rt＝0.73min。

制备例5

n-[(1s)-1-环己基-2-[4-[3,5-二甲基-1-(2-三甲基硅烷基乙氧基甲基)吡唑-4-基]苯氨基]-2-氧代-乙基]-2-甲基-吡唑-3-甲酰胺

将dipea(4.14ml,3.13g,24.2mmol)添加至制备例4的化合物(4.04mmol)于dmf(20ml)中的溶液中。使黄色溶液在冰浴中冷却，添加2-甲基吡唑-3-甲酸(612mg,4.85mmol)，接着添加hatu(2.0g,5.25mmol)。在初始放热反应结束后，移除冰浴。将黄色溶液在室温下搅拌1小时，随后倒入饱和碳酸氢钠水溶液(25ml)与水(200ml)的混合物中。用etoac(2×150ml)萃取混合物，将合并的有机相用盐水(200ml)洗涤，干燥(na2so4)并蒸发。粗产物通过柱色谱(硅胶，用99:1的dcm/meoh至98:2的dcm/meoh洗脱)纯化，得到呈浅红色固体状的标题化合物(2.06g,86％)。¹hnmr(300mhz,氯仿-d)δ8.06(s,1h),7.66-7.53(m,2h),7.46(d,j＝2.1hz,1h),7.26-7.19(m,2h),6.84(d,j＝8.6hz,1h),6.64(d,j＝2.1hz,1h),5.39(s,2h),4.51(t,j＝8.1hz,1h),4.17(s,3h),3.70-3.58(m,2h),2.30(s,3h),2.23(s,3h),2.12-1.63(m,6h),1.42-1.06(m,5h),0.99-0.86(m,2h),0.00(s,9h)；lcms(方法3)(es):m/z565.7[m+h]⁺,rt＝0.93min。

制备例6

4-甲基苯磺酸(4,4-二氟环己基)酯

将4,4-二氟环己醇(300mg,2.20mmol)溶解于dcm(5ml)中，添加甲苯磺酰氯(840mg,4.41mmol)和吡啶(0.71ml,700mg,8.81mmol)。将反应物在室温下搅拌过周末，随后通过添加1nhcl淬灭并用dcm萃取(×2)。将合并的有机相用水和盐水洗涤，随后干燥(na2so4)，过滤并在硅藻土上蒸发。通过柱色谱(硅胶，用0-25％etoac/庚烷洗脱)纯化，得到标题化合物(508mg,79％)。¹hnmr(300mhz,dmso-d6)δ7.97-7.67(m,2h),7.63-7.34(m,2h),4.94-4.53(m,1h),2.43(s,3h),2.04-1.84(m,4h),1.83-1.64(m,4h)。

制备例7

2-(二苯亚甲基氨基)-2-(4,4-二氟环己基)乙酸乙酯

将制备例6的化合物(500mg,1.72mmol)和2-(二苯亚甲基氨基)乙酸乙酯(460mg,1.72mmol)溶解于甲苯(4ml)中，将混合物用氩气脱气2分钟。缓慢添加lihmds(2.1ml,2.1mmol)，将小瓶加盖，将反应物在100℃下搅拌16小时。冷却至室温后，添加水，并用etoac萃取混合物(×2)。将合并的有机相用盐水洗涤，干燥(na2so4)，过滤并蒸发至二氧化硅上。通过柱色谱(硅胶，用0-25％etoac/庚烷洗脱)纯化，得到标题化合物(528mg,80％)。¹hnmr(300mhz,dmso-d6)δ7.63-7.31(m,8h),7.22-7.03(m,2h),4.09(q,j＝7.1hz,2h),3.77(d,j＝6.1hz,1h),2.22-1.62(m,6h),1.62-1.32(m,2h),1.26-1.16(m,1h),1.16(t,j＝7.1hz,3h)；lcms(方法3)(es):m/z386.5[m+h]⁺,rt＝0.97min。

制备例8

(2s)-2-[(e)-[[2-[(2s)-1-苄基吡咯烷-2-羰基]次氮基苯基]-苯基-亚甲基]氨基]-2-(4,4-二氟环己基)乙酸镍

将制备例7的化合物(500mg,1.30mmol)溶解于乙醚(5ml)中，添加1nhcl(5ml)。将反应混合物在室温下搅拌16小时，随后添加4nnaoh，直至ph为12至13。将反应混合物在50℃下搅拌3小时，随后使其冷却至室温并搅拌16小时。向反应混合物中添加4nhcl直至ph达到5至6，且开始出现沉淀。10分钟后，将反应混合物过滤，用水洗涤并冷冻干燥过周末，得到呈固体状的氨基酸(184mg)。

在20ml微波小瓶中，将粗产物氨基酸与(2s)-n-(2-苯甲酰基苯基)-1-苄基-吡咯烷-2-甲酰胺(537mg,1.40mmol)、水合乙酸镍(ii)(236mg,1.21mmol)、k2co3(515mg,3.73mmol)和meoh(6ml)混合。将小瓶加盖，将反应混合物在55℃下搅拌16小时。随后将反应混合物在60℃下再搅拌24小时。冷却后，向反应物中添加水并用dcm萃取混合物(×3)。将合并的有机相蒸发至干燥并溶解于mtbe(20ml)中。可见橙色固体沉淀。搅拌混合物10分钟，将沉淀滤出，用mtbe洗涤并冷冻干燥16小时，得到呈橙色固体状的标题化合物(460mg,58％)。¹hnmr(300mhz,dmso-d6)δ8.43-8.30(m,2h),8.10(dd,j＝8.8,1.1hz,1h),7.68-7.43(m,4h),7.41-7.26(m,3h),7.17-7.04(m,2h),6.67(ddd,j＝8.1,6.8,1.2hz,1h),6.58(dd,j＝8.2,1.7hz,1h),4.06(d,j＝12.3hz,1h),3.76(brs,1h),3.65-3.51(m,2h),3.48(d,j＝1.7hz,1h),3.23-3.09(m,1h),2.50-2.40(m,3h,被dmso信号部分遮蔽),2.36-1.76(m,5h),1.74-1.22(m,4h),0.63(brd,j＝9.7hz,1h)；lcms(方法3)(es):m/z616.6,618.6[m+h]⁺,rt＝0.80min。

制备例9

(2s)-2-(叔丁氧基羰基氨基)-2-(4,4-二氟环己基)乙酸

将制备例8的化合物(450mg,0.730mmol)溶解于meoh(10ml)和4nhcl(2ml)中。将反应物在60℃下搅拌1小时，在此期间深红色/橙色溶液变成绿色。冷却至室温后，用2nnaoh将溶液碱化至ph12，并用tbme萃取(×3)以除去二苯甲酮副产物。向氨基酸的碱性溶液中添加溶解于thf(5ml)中的boc酸酐(474mg,2.17mmol)。将反应混合物在室温下搅拌1小时，用2nhcl小心酸化，并用dcm萃取(×2)。合并的有机相经干燥(mgso4)并真空浓缩，得到标题化合物(161mg,76％)。lcms(方法3)(es-):m/z292.4[m-h]^-,rt＝0.65min。

制备例10

2-(二苯亚甲基氨基)丙二酸二甲酯

将二苯甲酮(25.0g,138mmol)和2-氨基丙二酸二甲酯盐酸盐(25.0g,136mmol)于dcm(300ml)中的混合物在室温下搅拌3天。滤出固体物质并真空浓缩滤液。将残余物再溶解于tbme中，用水洗涤，干燥(mgso4)并真空浓缩。残余物通过柱色谱(硅胶，用15-100％etoac/庚烷洗脱)纯化，得到无色油状的标题化合物(27.0g,64％)，其在静置时固化。¹hnmr(300mhz,氯仿-d)δ7.78-7.63(m,2h),7.51-7.28(m,6h),7.24-7.11(m,2h),4.90(s,1h),3.78(s,6h)；lcms(方法4)(es):m/z312.2[m+h]⁺,rt＝0.73min。

制备例11

2-(二苯亚甲基氨基)-2-[(1r)-6-溴茚烷-1-基]丙二酸二甲酯

将(1s)-6-溴茚烷-1-醇(6.5g,31mmol)、制备例10的化合物(14.0g,46mmol)和三甲膦(于thf中的1m溶液,46ml,46mmol)于甲苯(100g)中的溶液冷却至-75℃。经30分钟逐滴添加偶氮二甲酸二乙酯(于甲苯中的40wt％溶液,21g,48mmol)，将溶液在-75℃下搅拌1.5小时并在室温下搅拌3小时，得到深棕色溶液。将溶液真空浓缩并将残余物通过柱色谱(硅胶，用4:1的庚烷/乙酸乙酯洗脱)纯化，得到呈黄色油状的标题化合物(9.6g,62％)。¹hnmr(300mhz,氯仿-d)δ7.84(dd,j＝1.9,0.9hz,1h),7.64-7.49(m,2h),7.47-7.22(m,7h),7.22-7.14(m,2h),7.05(dd,j＝8.0,1.1hz,1h),4.26-4.03(m,1h),3.44(s,3h),3.25(s,3h),2.94(ddd,j＝15.6,9.2,6.0hz,1h),2.76(ddd,j＝15.6,9.1,5.9hz,1h),2.55-2.17(m,2h)；lcms(方法3)(es):m/z506.3,508.3[m+h]⁺,rt＝1.03min。

制备例12

2-氨基-2-[(1r)-6-溴茚烷-1-基]乙酸氢溴酸盐

在室温下向制备例11的化合物(9.6g,19mmol)于thf(30ml)中的溶液中添加浓hcl(10ml)(放热)。将溶液在室温下搅拌30分钟并随后用tbme(70ml)和水(30ml)稀释。分离各相，将水相用tbme萃取两次并随后真空浓缩，得到呈无色油状的粗产物2-氨基-2-[(1r)-6-溴茚烷-1-基]丙二酸二甲酯盐酸盐，其不经进一步纯化直接使用。

在室温下向2-氨基-2-[(1r)-6-溴茚烷-1-基]丙二酸二甲酯盐酸盐于水(20ml)中的溶液中添加浓hbr(48％hbr,20ml)。将溶液在回流下加热3小时并沉淀出产物。将悬浮液冷却至室温并过滤。将滤饼用tbme洗涤并真空干燥，得到呈非对映异构体的混合物形式的白色固体状标题化合物(5.2g,78％)。¹hnmr(300mhz,氧化氘+1滴dcl)δ7.38(s,0.33h),7.34-7.21(m,1.67h),7.15-6.96(m,1h),4.41(d,j＝4.0hz,0.33h),4.32(d,j＝3.7hz,0.67h),3.91-3.81(m,0.33h),3.75(dt,j＝9.3,4.8hz,0.67h),3.07-2.54(m,2h),2.50-2.01(m,1h),1.99-1.64(m,1h)；lcms(方法3)(es):m/z270.2,272.2[m+h]⁺,rt＝0.38min。

制备例13

(2s)-2-[(e)-[[2-[(2s)-1-苄基吡咯烷-2-羰基]次氮基苯基]-苯基-亚甲基]氨基]-2-[(1r)-6-溴茚烷-1-基]乙酸镍

将(2s)-n-(2-苯甲酰基苯基)-1-苄基-吡咯烷-2-甲酰胺(3.85g,10.0mmol)、制备例12的化合物(3.2g,9.1mmol)、水合乙酸镍(ii)(2.5g,8.6mmol)和k2co3(7.0g,51mmol)于meoh(50ml)中的混合物在80℃下搅拌18小时。将反应物真空浓缩，将残余物溶解于dcm和水中。分离各相后，用dcm萃取水相两次。合并的有机相经干燥(mgso4)并真空浓缩。粗产物通过柱色谱(硅胶，用1:3的etoac/dcm洗脱)纯化，得到红色泡沫物。将泡沫物溶解于tbme(50ml)中，将混合物震荡10分钟。将固体物质过滤并用tbme(2×20ml)洗涤，得到呈红色固体状的标题化合物(4.2g,66％)。¹hnmr(300mhz,氯仿-d)δ8.56-8.34(m,1h),8.12-7.93(m,2h),7.60-7.45(m,3h),7.41-7.23(m,5h),7.19-7.07(m,3h),6.71-6.57(m,3h),4.36(d,j＝12.6hz,1h),4.26(d,j＝4.9hz,1h),3.49(d,j＝12.6hz,1h),3.45-3.34(m,2h),3.29-3.18(m,1h),3.12-2.94(m,2h),2.91-2.75(m,1h),2.75-2.36(m,3h),2.30-2.09(m,1h),2.07-1.93(m,1h),1.81(ddt,j＝15.5,8.0,3.7hz,1h)；lcms(方法3)(es):m/z692.5,694.5[m+h]⁺,rt＝0.90min。

制备例14

(2s)-2-[(1r)-6-溴茚烷-1-基]-2-(叔丁氧基羰基氨基)乙酸

在室温下向制备例13的化合物(4.8g,6.9mmol)于meoh(40ml)中的悬浮液中添加6mhcl(10ml,60mmol)。将悬浮液在60℃下加热30分钟，此时深红色悬浮液变成蓝色溶液。将溶液真空浓缩，得到固体残余物。将残余物溶解于水(100ml)中并过滤，用水(20ml)洗涤固体。使用饱和nahco3水溶液小心地将滤液中和至ph6。通过过滤收集沉淀并用水(2×20ml)和dcm(2×25ml)洗涤，得到粗产物(2s)-2-氨基-2-[(1r)-6-溴茚烷-1-基]乙酸，其不经进一步纯化直接使用。

将粗产物(2s)-2-氨基-2-[(1r)-6-溴茚烷-1-基]乙酸(6.9mmol)溶解于水(50ml)中，将悬浮液碱化至ph12。添加二恶烷(40ml)，接着添加boc酸酐(7.53g,34.5mmol,经4小时分4份添加)。完全添加后，将反应混合物在室温下搅拌4小时。用dcm(2×50ml)洗涤反应混合物，添加etoac(50ml)，并用4nhcl将混合物酸化至ph2。分离各层，并用另外的etoac(30ml)萃取水相。合并的有机相经干燥(mgso4)并真空浓缩，得到呈白色固体状的标题化合物(2.014g,79％)。¹hnmr(300mhz,dmso-d6)δ7.65-6.95(m,4h),4.61(brs,1h),3.67(brs,1h),2.93-2.60(m,2h),2.22-1.81(m,2h),1.32(s,9h)；lcms(方法3)(es):m/z370.4,372.4[m+h]⁺,rt＝0.76min。

制备例15

2-氨基-2-[(1s)-6-溴茚烷-1-基]乙酸

将2-(二苯亚甲基氨基)-2-[(1s)-6-溴茚烷-1-基]丙二酸二甲酯(根据制备例11的方法，以(1r)-6-溴茚烷-1-醇为起始物质制备)(2.6g,5.1mmol)于浓hbr(48％hbr,7ml)中的溶液在回流下加热3小时。将反应物冷却至室温并使其静置过夜。将沉淀滤出并用tbme洗涤，得到呈非对映异构体的混合物形式的白色固体状2-氨基-2-[(1s)-6-溴茚烷-1-基]乙酸氢溴酸盐(0.91g,50％)。用5nnaoh将滤液中和至ph6。将沉淀过滤，用水(2×10ml)和tbme(10ml)洗涤，得到呈非对映异构体的混合物形式的白色固体状的2-氨基-2-[(1s)-6-溴茚烷-1-基]乙酸(0.53g,38％)。¹hnmr(300mhz,d2o+naod)δ7.39-7.20(m,3h),7.14-7.03(m,1h),3.58(d,j＝4.3hz,0.45h),3.54-3.37(m,1h),3.28(d,j＝4.9hz,0.55h),2.91-2.57(m,2h),2.27-2.04(m,0.45h),2.01-1.70(m,1.55h)；lcms(方法3)(es):m/z270.2,272.2[m+h]⁺,rt＝0.38min。

制备例16

(2s)-2-[(e)-[[2-[(2s)-1-苄基吡咯烷-2-羰基]次氮基苯基]-苯基-亚甲基]氨基]-2-[(1s)-6-溴茚烷-1-基]乙酸镍

根据制备例13的方法，使制备例15的化合物的hbr盐(345mg,0.983mmol)反应得到呈红色固体状的标题化合物(490mg,72％)。¹hnmr(300mhz,氯仿-d)δ8.44-8.31(m,1h),8.16-7.99(m,2h),7.57-7.41(m,2h),7.39-7.29(m,2h),7.28-7.11(m,5h),6.96(d,j＝8.0hz,1h),6.75-6.58(m,3h),5.98(dt,j＝7.7,1.5hz,1h),4.46(d,j＝12.7hz,1h),4.02(d,j＝6.1hz,1h),3.92-3.80(m,1h),3.69-3.45(m,4h),3.00-2.80(m,2h),2.78-2.48(m,4h),2.28-2.05(m,2h)；lcms(方法3)(es):m/z692.6,694.6[m+h]⁺,rt＝0.91min。

制备例17

(2s)-2-[(1s)-6-溴茚烷-1-基]-2-(叔丁氧基羰基氨基)乙酸

根据制备例14的方法，使制备例16的化合物(1.9g,2.7mmol)反应得到呈棕色泡沫状的标题化合物(390mg,38％)。¹hnmr(300mhz,dmso-d6)δ7.45(s,1h),7.32(dd,j＝8.0,1.8hz,1h),7.23(d,j＝8.9hz,1h),7.17(d,j＝8.0hz,1h),4.03(t,j＝8.6hz,1h),3.50-3.43(被h2o峰部分遮蔽,m,1h),2.92-2.64(m,2h),2.23-2.04(m,1h),2.01-1.83(m,1h),1.37(s,9h)；lcms(方法4)(es):m/z370.0,372.0[m+h]⁺,rt＝0.48min。

制备例18

2-(二苯亚甲基氨基)-2-[(1r)-7-溴四氢化萘-1-基]丙二酸二甲酯

根据制备例11的方法，使(1s)-7-溴四氢化萘-1-醇(4.80g,21.1mmol)反应，得到标题化合物(7.90g,72％)。lcms(方法4)(es):m/z520.3,522.5[m+h]⁺,rt＝1.05min。

制备例19

2-氨基-2-[(1r)-7-溴四氢化萘-1-基]乙酸氢溴酸盐

根据制备例12的方法，使制备例18的化合物(7.9g,15mmol)反应，得到呈白色固体状的标题化合物(4.9g,87％)。lcms(方法3)(es):m/z284.1,286.1[m+h]⁺,rt＝0.40min。

制备例20

(2s)-2-[(e)-[[2-[(2s)-1-苄基吡咯烷-2-羰基]次氮基苯基]-苯基-亚甲基]氨基]-2-[(1r)-7-溴四氢化萘-1-基]乙酸镍

根据制备例13的方法，使制备例19的化合物(2.0g,5.5mmol)反应，得到呈红色固体状的标题化合物(2.0g,52％)。¹hnmr(300mhz,氯仿-d)δ8.39(dd,j＝8.7,1.1hz,1h),8.10-7.98(m,2h),7.53-7.43(m,1h),7.38(tt,j＝7.6,1.3hz,1h),7.33-7.06(m,6h),7.06-7.01(m,1h),6.98-6.89(m,1h),6.84(d,j＝8.2hz,1h),6.61(ddd,j＝8.1,6.8,1.2hz,1h),6.53(dd,j＝8.2,1.8hz,1h),6.24(d,j＝7.6hz,1h),4.45(d,j＝2.6hz,1h),4.40(d,j＝12.6hz,1h),3.59-3.39(m,4h),3.29-3.04(m,2h),2.97-2.83(m,1h),2.70-2.48(m,3h),2.40-2.24(m,1h),2.16-1.88(m,3h),1.84-1.67(m,1h)；lcms(方法3)(es):m/z706.3,708.3[m+h]⁺,rt＝0.93min。

制备例21

(2s)-2-[(1s)-7-溴四氢化萘-1-基]-2-(叔丁氧基羰基氨基)乙酸

根据制备例14的方法，使制备例20的化合物(2.0g,2.83mmol)反应，得到呈白色固体状的标题化合物(620mg,57％)。¹hnmr(300mhz,dmso-d6)δ12.7(brs,1h),7.70-7.17(m,2h),7.15-6.81(m,2h),4.63(brs,1h),3.29(brs,1h),2.82-2.55(m,2h),2.01-1.68(m,2h),1.67-1.45(m,2h),1.33(s,9h)；lcms(方法3)(es):m/z384.4,386.4[m+h]⁺,rt＝0.78min。

制备例22

2-[(1s)-7-溴四氢化萘-1-基]-2-(叔丁氧基羰基氨基)乙酸

将2-(二苯亚甲基氨基)-2-[(1s)-7-溴四氢化萘-1-基]丙二酸二甲酯(根据制备例11的方法，由(1r)-7-溴四氢化萘-1-醇制备)(2.3g,3.5mmol)于浓hbr(48％hbr,15ml)中的混合物在回流下加热3小时。冷却至室温后，用4nnaoh将所得悬浮液碱化至ph>12。将混合物用tbme洗涤两次，得到粗产物2-氨基-2-[(1s)-7-溴四氢化萘-1-基]乙酸的水溶液，其不经进一步纯化即直接使用。lcms(方法3)(es):m/z284.2,286.2[m+h]⁺,rt＝0.39min。

向粗品氨基酸溶液中添加二恶烷(20ml)，接着添加boc酸酐(2.0g,9.2mmol)，将所得混合物在室温下搅拌2小时。用dcm(2×50ml)洗涤反应混合物，添加etoac(50ml)，并用4nhcl将混合物酸化至ph2。分离各层，并用另外的etoac(30ml)萃取水相。合并的有机相经干燥(mgso4)并真空浓缩，得到呈2种非对映异构体的混合物形式的标题化合物(1.22g,90％)。lcms(方法3)(es):m/z382.4,384.4[m+h]⁺,rt＝0.79(32％)和0.81(100％)min。

制备例23

(2s)-2-[(1s)-7-溴四氢化萘-1-基]-2-(叔丁氧基羰基氨基)乙酸甲酯

在20分钟内，向制备例22的化合物(1.22g,3.17mmol)于meoh(3ml)和dcm(12ml)中的溶液中逐滴添加tms重氮甲烷的庚烷溶液(2m，3ml,6mmol)，直至保持黄色颜色。搅拌溶液1小时，随后真空浓缩，得到白色固体。将两种异构体的混合物通过柱色谱(硅胶，用30:1的甲苯/etoac洗脱；s,s-异构体的rf＝0.23，s,r-异构体的rf＝0.19)纯化，得到呈白色固体状的标题化合物(0.45g,1.1mmol,36％)。¹hnmr(300mhz,氯仿-d)δ7.34-7.17(m,2h),6.95(d,j＝8.1hz,1h),5.02(d,j＝9.2hz,1h),4.61(dd,j＝9.2,5.0hz,1h),3.70(s,3h),3.42-3.26(m,1h),2.77-2.60(m,2h),2.08-1.57(m,4h),1.41(s,9h)；lcms(方法3)(es):m/z342.3,344.3[m+h-56]⁺,rt＝0.79min。

制备例24

(2s)-2-[(1s)-7-溴四氢化萘-1-基]-2-(叔丁氧基羰基氨基)乙酸

向制备例23的化合物(0.43g,1.1mmol)于meoh(15ml)和水(4ml)中的悬浮液中添加lioh(1.0g,42mmol)。使悬浮液升温至60℃,随后使其冷却且在室温下搅拌1小时。过滤沉淀(不洗涤)，将滤饼溶解于水(20ml)和etoac(20ml)中。用6nhcl将混合物酸化至ph2并分离各相。用etoac萃取水相并将合并的有机相干燥(mgso4)并真空浓缩，得到呈白色固体状的标题化合物(0.37g,89％)。¹hnmr(300mhz,dmso-d6)δ12.66(s,1h),7.49(d,j＝2.5hz,1h),7.26(dd,j＝8.1,2.1hz,1h),7.21(d,j＝9.3hz,1h),7.01(d,j＝8.2hz,1h),4.14(t,j＝8.9hz,1h),3.08-2.94(m,1h),2.81-2.57(m,2h),1.89-1.59(m,4h),1.32(s,9h)；lcms(方法3)(es):m/z384.4,386.4[m+h]⁺,rt＝0.81min。

制备例25

(1-环丙基-2-甲氧基-乙烯基)环丙烷

在氩气下，在5℃下，向氯化甲氧基甲基(三苯基)鏻(22.5g,65.6mmol)于无水thf(130ml)中的悬浮液中缓慢添加n-buli(于庚烷中的2.5m溶液,26ml,65.6mmol)。将所得深红色溶液搅拌20分钟，随后添加二环丙基甲酮(5ml,4.82g,43.8mmol)，将反应混合物在氩气下在60℃下搅拌过夜。使反应混合物冷却至室温，真空浓缩并通过干式快速色谱(硅胶，用己烷洗脱)纯化残余物。分离透明油状的粗标题化合物(5.69g,94％)，其不经进一步纯化直接使用。¹hnmr(300mhz,氯仿-d)δ5.86(dd,j＝1.6,0.7hz,1h),3.57(s,3h),1.87-1.74(m,1h),0.89-0.78(m,1h),0.76-0.67(m,2h),0.64-0.57(m,2h),0.51-0.41(m,2h),0.27-0.19(m,2h)。

制备例26

2,2-二环丙基乙醛

将制备例25的化合物(5.6g,41mmol)溶解于thf(20ml)中并添加6mhcl(20ml)。将混合物在室温下剧烈搅拌1周。将反应混合物用醚(2×50ml)萃取，干燥(na2so4)并小心地蒸发。分离浅黄色油状的粗产物2,2-二环丙基乙醛(2.80g,56％)，其不经任何进一步纯化即直接用于后续步骤中。

制备例27

2-(叔丁氧基羰基氨基)-3,3-二环丙基-丙酸

将制备例26的化合物(2.80g,22.5mmol)与含kcn(2.20g,33.8mmol)和碳酸铵(6.50g,67.6mmol)的meoh:水(8ml:8ml)放入20ml微波小瓶中。将小瓶加盖并在60℃(常规加热)下搅拌2天，得到含有一些沉淀的棕色混合物。添加4mhcl直至ph小于5。冷却至室温后，将棕色固体滤出，用水(3ml)洗涤并干燥，得到粗产物乙内酰脲(4.38g,22.6mmol)，其不经进一步纯化直接使用。

将粗产物乙内酰脲(4.38g,22.6mmol)在5mnaoh(30ml)中在回流下加热过夜，随后在冰浴中冷却并缓慢添加5mhcl(20ml)。添加thf(30ml)，接着添加boc酸酐(4.93g,22.6mmol)。将混合物在室温下搅拌1小时，随后小心地添加5mhcl直至ph介于3与4之间。用etoac(3×50ml)萃取混合物并将合并的有机萃取物干燥(na2so4)并蒸发。通过柱色谱(硅胶，用etoac:庚烷洗脱)纯化，得到浅黄色油状的标题化合物(1.32g,22％)。¹hnmr(300mhz,氯仿-d)旋转异构体的混合物δ7.90(brs,1h),5.78(br,0.15h),5.26(d,j＝9.2hz,0.85h),4.55(d,j＝9.2hz,0.85h),4.37(br,0.15h),1.46(s,9h),1.33-1.21(m,1h),0.85-0.64(m,2h),0.61-0.36(m,4h),0.32-0.13(m,4h)；lcms(方法3)(es):m/z268.4[m-h]^-,rt＝0.70min。

制备例28

n-[(1s)-2-[4-[3,5-二甲基-1-(2-三甲基硅烷基乙氧基甲基)吡唑-4-基]苯氨基]-2-氧代-1-[(1s)-四氢化萘-1-基]乙基]-2-甲基-吡唑-3-甲酰胺

将n-[(1s)-1-[(1s)-7-溴四氢化萘-1-基]-2-[4-[3,5-二甲基-1-(2-三甲基硅烷基乙氧基甲基)吡唑-4-基]苯氨基]-2-氧代-乙基]-2-甲基-吡唑-3-甲酰胺(根据制备例3至5的方法，由制备例24的化合物合成)(35mg,0.0506mmol)溶解于meoh(5ml)中并在氩气下添加10％pd/c(5mg)。将反应混合物在氢气氛下搅拌2小时，得到标题化合物。lcms(方法3)(es):m/z613.8[m+h]⁺,rt＝0.97min。

制备例29至30

根据制备例28的方法，分别由制备例14和17的化合物合成制备例29和30。

制备例31

n-[(1s)-1-[(1s)-7-氰基四氢化萘-1-基]-2-[4-[3,5-二甲基-1-(2-三甲基硅烷基乙氧基甲基)吡唑-4-基]苯氨基]-2-氧代-乙基]-2-甲基-吡唑-3-甲酰胺

在反应小瓶中，将n-[(1s)-1-[(1s)-7-溴四氢化萘-1-基]-2-[4-[3,5-二甲基-1-(2-三甲基硅烷基乙氧基甲基)吡唑-4-基]苯氨基]-2-氧代-乙基]-2-甲基-吡唑-3-甲酰胺(根据制备例3至5的方法，由制备例24的化合物合成)(35mg,0.0506mmol)溶解于dmf(2ml)中，并用氩气脱气8分钟。添加氰化锌(30mg,0.253mmol)和四(三苯膦)-钯(0)(14.6mg,0.0127mmol)，将小瓶加盖并在150℃下震荡45分钟。将反应混合物过滤并通过酸性反相色谱纯化，得到标题化合物。lcms(方法3)(es):m/z638.7[m+h]⁺,rt＝0.93min。

制备例32至33

根据制备例31的方法，分别由制备例14和17的化合物合成制备例32和33。

制备例34

n-[(1s)-1-[(1r)-6-氯茚烷-1-基]-2-[4-[3,5-二甲基-1-(2-三甲基硅烷基乙氧基甲基)吡唑-4-基]苯氨基]-2-氧代-乙基]-2-甲基-吡唑-3-甲酰胺

在反应小瓶中，将n-[(1s)-1-[(1r)-6-溴茚烷-1-基]-2-[4-[3,5-二甲基-1-(2-三甲基硅烷基乙氧基甲基)吡唑-4-基]苯氨基]-2-氧代-乙基]-2-甲基-吡唑-3-甲酰胺(根据制备例3至5的方法，由制备例14的化合物合成)(30mg,0.0443mmol)于dmf(1ml)中的溶液用氩气冲洗5分钟，添加氯化锌(30mg,0.221mmol)，将小瓶密封并在150℃下搅拌5小时。冷却至室温后，将反应混合物过滤并通过酸性反相色谱纯化，得到标题化合物(8mg,29％)。lcms(方法3)(es):m/z503.5[m+h]⁺,rt＝0.95min。

制备例35

2-(叔丁氧基羰基氨基)-2-[(4s)-色满-4-基]乙酸

将2-(二苯亚甲基氨基)-2-[(4s)-色满-4-基]丙二酸二甲酯(根据制备例11的方法，由(4r)-色满-4-醇合成)(1.48g,3.33mmol)于浓hbr(48％,10ml)中的混合物在100℃下加热3小时。将反应物冷却至室温，添加水(20ml)并用tbme(2×10ml)洗涤混合物。随后将水相在冰上冷却并逐滴添加4nnaoh(大约20ml)直至ph13。添加thf(20ml)，接着添加boc酸酐(2.18g,9.99mmol)并搅拌混合物20小时。用tbme洗涤水相，并用1mhcl将ph调整为1至2。添加etoac(50ml)，分离各相，并用etoac(3×50ml)萃取水相。将合并的有机相用盐水洗涤，干燥(na2so4)并真空浓缩，得到呈非对映异构体的混合物形式的标题化合物。lcms(方法3)(es):m/z306.4[m-h]^-,rt＝0.64min(次要产物)和0.65min(主要产物)。

制备例36

2-(叔丁氧基羰基氨基)-2-[(4r)-色满-4-基]乙酸

按照制备例35的方法，将2-(二苯亚甲基氨基)-2-[(4r)-色满-4-基]丙二酸二甲酯(根据制备例11的方法，由(4s)-色满-4-醇合成)转化成标题化合物。lcms(方法3)(es):m/z306.4[m-h]^-,rt＝0.65min(次要产物)和0.66min(主要产物)。

制备例37

(2s)-2-(二苯亚甲基氨基)-2-[(1s)-3-氧代环庚基]乙酸乙酯

在-78℃下，经大约10分钟向2-(二苯亚甲基氨基)乙酸乙酯(0.8g,3.0mmol)、辛可尼丁碱(0.2g,0.7mmol)、单水合氢氧化铯(3.0g,17.9mmol)于dcm中的混合物中逐滴添加环庚-2-烯-1-酮(1.0g,9.1mmol)于dcm(10ml)中的溶液。在相同温度下搅拌2小时后，使溶液升温至室温，之后溶液自黄色变成深棕色。添加tbme(100ml)和水(50ml)。将有机相用水(50ml)洗涤，经mgso4干燥，过滤并真空浓缩。粗产物通过快速色谱(硅胶，用2:1的庚烷/乙酸乙酯洗脱)纯化，得到油状的标题化合物(1.02g,90％)。lcms(es)(方法3):m/z378.5[m+h]⁺,rt＝0.92min。

制备例38

(2s)-2-(叔丁氧基羰基氨基)-2-[(1s)-3-氧代环庚基]乙酸乙酯

向制备例37的亚胺(1.0g,2.6mmol)于thf(15ml)中的溶液中添加6mhcl水溶液(5ml,30mmol)。将反应混合物在室温下搅拌1小时(tlc控制：2:1的庚烷/乙酸乙酯，染色：茚三酮)并随后用水(20ml)稀释。将混合物用tbme洗涤且不经分离即直接用于下一步骤中。

用固体k2co3将混合物碱化至ph8。向混合物中添加二恶烷(5ml)，接着添加boc2o(1.2g,5.5mmol)。将混合物在室温下搅拌2小时，并用tbme萃取两次。合并的有机相经mgso4干燥并真空浓缩。残余物通过快速色谱(硅胶，用2:1的庚烷/etoac洗脱，rf＝0.32)纯化，得到无色油状的标题化合物(0.5g,60％)。¹hnmr(300mhz,cdcl3)δ5.09(bd,j＝6hz,1h),4.38-4.27(m,1h),4.28-4.16(m,2h),2.58-2.44(m,4h),2.30-2.10(m,1h),2.05-1.70(m,3h),1.65-1.25(m,3h),1.45(s,9h),1.29(t,j＝6.0hz,3h)。

制备例39

(2s)-2-(叔丁氧基羰基氨基)-2-[(1s)-3,3-二氟环庚基]乙酸乙酯

在5℃下向制备例38的酯(0.50g,1.60mmol)于dcm(5ml)中的溶液中添加dast(2.0g,112mmol,90％)。将反应物升温至室温并在该温度下搅拌18小时。随后将反应混合物添加至10％nahco3水溶液(20ml)中。将所得混合物用tbme萃取两次并将合并的有机相用mgso4干燥并真空浓缩。残余物通过快速色谱(硅胶，5:1的庚烷/etoac，rf＝0.3)纯化，得到棕色油状的标题化合物(0.28g,42％产率和约80％纯度)。¹hnmr(300mhz,cdcl3)δ5.16-4.96(m,1h),4.3-4.15(m,3h),2.50-1.20(m,11h),1.45(s,9h),1.29(t,j＝6.0hz,3h)。

制备例40

(2s)-2-(叔丁氧基羰基氨基)-2-[(1s)-3,3-二氟环庚基]乙酸

向制备例39的酯(0.27g,0.64mmol,80％纯度)于水(3ml)和甲醇(12ml)中的溶液中添加氢氧化钠(0.5g,10mmol)。将溶液在室温下搅拌1小时。真空浓缩溶液以除去甲醇，随后用水(10ml)稀释并用tbme洗涤两次。向水相中添加另外的tbme，将混合物酸化至ph2。在相分离后，用tbme萃取水相并将合并的有机相用mgso4干燥并真空浓缩，得到呈黄色泡沫状的标题化合物(0.2g,82％产率和约80％纯度)。¹hnmr(600mhz,cdcl3)δ5.17(d,j＝6.0hz,0.17h),5.09(d,j＝6.0hz,0.83h),4.43-4.35(m,1h),2.70-1.15(m,11h),1.45(s,9h)。

制备例41

(2s)-2-(叔丁氧基羰基氨基)-2-[(1s)-3,3-二氟环己基]乙酸甲酯

根据文献方法获得起始物质(2s)-2-(叔丁氧基羰基氨基)-2-(3-氧代环己基)乙酸甲酯(angew.chem.1988,100,1238-1239)。

根据制备例39的方法，由(2s)-2-(叔丁氧基羰基氨基)-2-(3-氧代环己基)乙酸甲酯(180mg,0.63mmol)制备标题化合物。获得棕色油状的标题化合物(112mg,42％产率)。¹hnmr(600mhz,cdcl3)δ5.00(d,j＝6.0hz,1h),4.29-4.21(m,1h),3.70(s,3h),2.10-0.95(m,9h),1.38(s,9h)。

制备例42

(2s)-2-(叔丁氧基羰基氨基)-2-[(1s)-3,3-二氟环己基]乙酸

根据制备例40的方法，由制备例41的酯(110mg,0.36mmol)制备标题化合物。获得棕色油状的标题化合物(93mg,86％产率)。¹hnmr(600mhz,cdcl3)δ10.40(s,1h),5.20-4.85(m,1h),4.40-4.00(m,1h),2.35-0.95(m,9h),1.38(s,9h)。

制备例43

(2s)-2-(叔丁氧基羰基氨基)-2-[(1s)-3-亚甲基环己基]乙酸甲酯

向(2s)-2-(叔丁氧基羰基氨基)-2-(3-氧代环己基)乙酸甲酯(根据angew.chem.1988,100,1238-1239制备)(0.50g,1.75mmol)和溴化甲基(三苯基)鏻(1.0g,2.8mmol)于thf(20ml)中的混合物中添加叔丁醇钾(300mg,2.67mmol)。将黄色混合物在室温下搅拌4小时并随后用tbme稀释。用水洗涤混合物并用tbme萃取水相。合并的有机相经mgso4干燥并真空浓缩。残余物通过柱色谱(硅胶，用9:1的庚烷/etoac洗脱，rf＝0.30)纯化，得到油状的标题化合物(61mg,12％)。¹hnmr(300mhz,cdcl3)δ5.0(d,j＝9.0hz,1h),4.69-4.61(m,2h),4.40-4.00(m,1h),2.35-2.10(m,2h),2.00-1.60(m,5h),1.45(s,9h),1.40-1.10(m,2h)。

制备例44

(2s)-2-(叔丁氧基羰基氨基)-2-[(7s)-螺[2.5]辛-7-基]乙酸甲酯

在5℃下向制备例43的烯烃(61mg,0.22mmol)和二碘甲烷(160mg,0.60mmol)于庚烷(3ml)中的溶液中逐滴添加三甲基铝(2m的甲苯溶液，0.3ml,0.6mmol)。将所得溶液在室温下搅拌1小时(tlc控制，etoac，rf＝0.32，tlc用kmno4染色，未观测到中间体的黄色颜色)。将反应物用dcm(15ml)稀释，在冰浴中冷却并通过缓慢添加含kf(0.3g,5.16mmol)的水(5ml)而淬灭。将混合物在室温下搅拌20分钟并分离各相。将水相用dcm萃取两次并将合并的有机相用mgso4干燥并真空浓缩，得到粗品胺，其不经进一步纯化直接使用。

向粗产物(2s)-2-氨基-2-[(7s)-螺[2.5]辛-7-基]乙酸甲酯、dmap(48mg,0.39mmol)和dipea(50mg,0.39mmol)于dcm(3ml)中的溶液中添加boc2o(70mg,0.32mmol)。将溶液在室温下搅拌过周末。将反应溶液真空浓缩并将残余物通过柱色谱(硅胶，用5:1的庚烷/etoac洗脱，rf＝0.4)纯化，得到无色油状的标题化合物(11mg,17％)。¹hnmr(600mhz,cdcl3)δ5.02-4.92(m,1h),4.22-4.16(m,1h),3.70/3.69(s,3h),1.98-1.85(m,1h),1.75-1.30(m,5h),1.42(s,9h),1.15-1.00(m,1h),0.77/0.68(d,j＝6.0,2h),0.30-0.085(m,4h)。

制备例45

(2s)-2-(叔丁氧基羰基氨基)-2-[(7s)-螺[2.5]辛-7-基]乙酸

向制备例44的酯(11mg,0.037mmol)于水(1ml)和甲醇(4ml)中的溶液中添加氢氧化钠(100mg,2.5mmol)。将反应混合物在室温下搅拌1小时并随后真空浓缩。向残余物中添加水和dcm并用5nhcl将混合物酸化至ph1至2。在相分离后，用dcm萃取水相两次。合并的有机相经mgso4干燥并真空浓缩，得到无色油状的标题化合物(9mg,86％)，其不经纯化或表征直接使用。

制备例45b

(2s)-2-(叔丁氧基羰基氨基)-2-螺[2.5]辛-7-基-乙酸

根据制备例7至9的方法，将4-甲基苯磺酸螺[2.5]辛-7-基酯转化成以无色油状物形式获得的标题化合物(220mg)。¹hnmr(600mhz,氯仿-d)δ5.93(s,0.25h),5.00(dd,j＝20.1,9.0hz,0.75h),4.33-4.18(m,0.75h),4.12-3.92(m,0.25h),2.13-1.87(m,1h),1.83-1.37(m,14h),1.23-1.05(m,1h),0.95-0.70(m,2h),0.37-0.25(m,2h),0.24-0.14(m,2h)。

制备例46

2-(2-羟基-1-甲基-乙基)吡唑-3-甲酸

在氩气下，在0℃下，向2-吡唑-1-基丙-1-醇(1.90g,15.1mmol)和tmeda(4.52ml,3.50g,30.1mmol)于无水thf(50ml)中的溶液中逐滴添加n-buli(2.5m的己烷溶液,15ml,37.7mmol)。将所得悬浮液在0℃下搅拌30分钟并随后使co2气体通过溶液10分钟。将反应混合物真空浓缩，缓慢添加4mhcl水溶液直至ph介于3与4之间，用etoac(3×40ml)萃取混合物。合并的有机萃取物经干燥(na2so4)并真空浓缩。将所得浅色固体用醚:己烷(1:1,20ml)湿磨，过滤并真空干燥，得到灰白色固体状的标题化合物(1.60g,62％)。¹hnmr(300mhz,dmso-d6)δ13.16(s,1h),7.54(dd,j＝1.9,0.5hz,1h),6.78(d,j＝1.9hz,1h),5.71-5.18(m,1h),3.69(dd,j＝10.6,7.5hz,1h),3.59(dd,j＝10.6,5.9hz,1h),1.34(d,j＝6.7hz,3h)。

制备例47

3-(4-硝基苯基)戊烷-2,4-二酮

将1-碘-4-硝基-苯(5.0g,20.1mmol)、戊烷-2,4-二酮(4.01g,40.2mmol)和k2co3(6.92g,50.2mmol)放入无水dmso(100ml)中，并用氩气净化15分钟。添加cui(0.381g,2.00mmol)，接着添加(s)-脯氨酸(0.461g,4.01mmol)。将所得反应混合物在70℃下搅拌16小时。将反应混合物用水(100ml)稀释并用etoac(2×100ml)萃取。将合并的有机层用水(100ml)和盐水(100ml)洗涤，干燥(na2so4)并减压浓缩。残余物通过柱色谱(二氧化硅，用5％etoac/石油醚洗脱)纯化，得到黄色固体状的标题化合物(1.8g,40％)。¹hnmr(cdcl3,400mhz)：δ16.76(s,1h),8.27(d,j＝8.8hz,2h),7.39(d,j＝8.8hz,2h),1.90(s,6h)；lcms(es):m/z＝220[m-h]^-,rt＝1.98min。

制备例48

3,5-二甲基-4-(4-硝基苯基)-1h-吡唑

在室温下，向制备例47的化合物(50g,226mmol)于etoh(1l)中的经搅拌溶液中添加水合肼(56.5ml,1130mmol)。随后将反应混合物在70℃下加热6小时。减压浓缩反应混合物，将残余物用水(1l)稀释并在室温下搅拌20分钟。过滤沉淀，用冷水(300ml)和己烷(300ml)洗涤。干燥固体，得到黄色固体状标题化合物(35g,71％)。¹hnmr(400mhz,dmso-d6)δ12.55(brs,1h),8.26-8.23(d,j＝8.8hz,2h),7.59-7.57(d,j＝9.2hz,2h),2.29(s,3h),2.23(s,3h)；lcms(es):m/z＝218[m+h]⁺,rt＝5.62min。

制备例49

磷酸二叔丁酯[3,5-二甲基-4-(4-硝基苯基)吡唑-1-基]甲酯

在室温下，向制备例48的吡唑(5g,23.0mmol)和碳酸铯(10g,30.7mmol)于dmf(100ml)中的混合物中添加磷酸二叔丁酯氯甲酯(6.5ml)。将混合物在室温下搅拌18小时。将反应混合物用tbme(150ml)稀释并用水(150ml)洗涤。用tbme(2×50ml)萃取水相。将合并的有机相用水(2×100ml)洗涤，干燥(na2so4)并真空浓缩。残余物通过快速色谱(二氧化硅，用0.25％et3n/etoac洗脱，rf＝0.42)纯化，得到淡黄色油状的标题化合物(10.2g,100％)。¹hnmr(400mhz,氯仿-d)δ8.38-8.16(m,2h),7.51-7.33(m,2h),5.84(d,j＝9.5hz,2h),2.42(s,3h),2.28(s,3h),1.47(s,18h)；lcms(方法3)(es):m/z440.3[m+h]⁺,rt＝0.83min。

制备例50

磷酸[4-(4-氨基苯基)-3,5-二甲基-吡唑-1-基]甲酯二叔丁酯

将制备例49的硝基化合物(3.36g,7.65mmol)和10％pd/c(340mg,0.32mmol)于异丙醇(250ml)中的混合物在2巴氢气压力下在室温下搅拌3小时。随后将反应物在4巴氢气压力下搅拌90分钟。经由cpelite过滤反应混合物，并用异丙醇洗涤催化剂。真空浓缩滤液，得到淡黄色固体状的标题化合物(2.46g,79％)。¹hnmr(400mhz,氯仿-d)δ7.11-6.95(m,2h),6.81-6.66(m,2h),5.82(d,j＝9.3hz,2h),2.33(s,3h),2.22(s,3h)；lcms(方法3)(es):m/z410.8[m+h]⁺,rt＝0.69min。

制备例51

(2r)-2-(叔丁氧基羰基氨基)-3,3-二环丙基-丙酸(4-甲氧基苯基)甲酯和(2s)-2-(叔丁氧基羰基氨基)-3,3-二环丙基-丙酸(4-甲氧基苯基)甲酯

向制备例27的酸(7.28g,27.0mmol)、4-甲氧基苯甲醇(4.48g,32.4mmol)和dmap(3.3g,27.0mmol)于dcm(100ml)中的混合物中添加edc(7.77g,40.5mmol)并在室温下搅拌过夜。将反应混合物用0.25mhcl(15ml)洗涤，干燥(na2so4)并蒸发。通过柱色谱(二氧化硅，用etoac:庚烷洗脱)纯化，得到呈白色固体状的外消旋标题化合物(9.30g,88％)。¹hnmr(300mhz,氯仿-d)δ7.38-7.18(m,2h),6.98-6.79(m,2h),5.24(d,j＝9.3hz,1h),5.09(s,2h),4.53(d,j＝9.3hz,1h),3.81(s,3h),1.44(s,9h),0.80-0.55(m,3h),0.55-0.26(m,4h),0.25-0.10(m,3h),0.07--0.05(m,1h)；lcms(方法3)(es):m/z390.3[m+h]⁺,rt＝0.95min。通过制备型手性sfc分离两种对映异构体，得到(2r)-2-(叔丁氧基羰基氨基)-3,3-二环丙基-丙酸(4-甲氧基苯基)甲酯(制备例51a)(管柱:luxa2(4.6mm×250mm,5μm)，洗脱剂：20:80的ipa:co2(0.2％v/vnh3)，温度:40℃，流速:4ml/min，bpr：125巴，保留时间：1.4分钟)和(2s)-2-(叔丁氧基羰基氨基)-3,3-二环丙基-丙酸(4-甲氧基苯基)甲酯(制备例51b)(管柱:luxa2(4.6mm×250mm,5μm)，洗脱剂：20:80的ipa:co2(0.2％v/vnh3)，温度:40℃，流速:4ml/min，bpr：125巴，保留时间：1.9分钟)。

制备例52

(2s)-2-(叔丁氧基羰基氨基)-3,3-二环丙基-丙酸

使用氢气气囊，经由10％pd/c(250mg)使(2s)-2-(叔丁氧基羰基氨基)-3,3-二环丙基-丙酸(4-甲氧基苯基)甲酯(制备例51b)(5.30g,13.6mmol)的meoh(25ml)溶液氢化。2¹/2小时后，将反应混合物过滤并蒸发。通过柱色谱(二氧化硅，用etoac:庚烷洗脱)纯化，得到呈透明糖浆状的标题化合物(3.50g,96％)。¹hnmr(400mhz,dmso-d6)旋转异构体的混合物δ12.41(s,1h),6.81(d,j＝9.0hz,0.82h),6.48(d,j＝8.2hz,0.18h),4.12(dd,j＝9.0,4.4hz,0.82h),4.05(s,0.18h),1.39(s,7.4h),1.25(s,1.6h),1.02-0.88(m,1h),0.83-0.72(m,1h),0.56-0.42(m,2h),0.41-0.20(m,4h),0.19-0.01(m,3h)；lcms(方法3)(es):m/z268.4[m-h]^-,rt＝0.71min。

制备例53

(2s)-2-氨基-3,3-二环丙基-丙酸盐酸盐

向制备例52的酸(4.52g,16.8mmol)于meoh(30ml)中的溶液中逐滴添加浓hcl(15ml)。将反应物在室温下搅拌30分钟，随后浓缩至干，得到呈白色固体状的标题化合物(3.24g,94％)。¹hnmr(400mhz,氧化氘)δ4.19(d,j＝3.7hz,1h),1.06-0.79(m,3h),0.76-0.35(m,6h),0.35-0.24(m,2h)。

制备例54

(2s)-3,3-二环丙基-2-(9h-芴-9-基甲氧基羰基氨基)丙酸

在室温下向制备例53的氨基酸(3.24g,15.8mmol)和碳酸钠(6.68g,63.0mmol)于水(50ml)和二恶烷(50ml)中的溶液中添加fmoc氯化物(4.89g,18.9mmol)。搅拌混合物3小时，随后添加水(50ml)和tbme(50ml)。用5nhcl将混合物酸化至ph1至2并分离各层。用tbme(3×50ml)萃取水相并将合并的有机相用na2so4干燥并真空浓缩。残余物通过快速色谱(二氧化硅，用3:1含有0.1％甲酸的庚烷:乙酸乙酯洗脱)纯化，得到呈白色固体状的标题化合物(4.1g,66％)。¹hnmr(400mhz,dmso-d6)δ12.54(s,1h),7.89(d,j＝7.5hz,2h),7.78(dd,j＝7.5,2.7hz,2h),7.60(d,j＝9.1hz,1h),7.46-7.38(m,2h),7.36-7.28(m,2h),4.36-4.13(m,4h),1.07-0.92(m,1h),0.89-0.74(m,1h),0.63-0.02(m,9h)；lcms(方法3)(es):m/z390.7[m-h]^-,rt＝0.83min。

制备例55

n-[(1s)-2,2-二环丙基-1-[[4-[1-(二叔丁氧基磷酰氧基甲基)-3,5-二甲基-吡唑-4-基]苯基]氨基甲酰基]乙基]氨基甲酸9h-芴-9-基甲酯

在室温下向制备例54的酸(2.17g,5.54mmol)、制备例50的苯胺(2.2g,5.4mmol)和dipea(2ml)于mecn(75ml)中的溶液中添加hatu(2.3g,6.0mmol)。将溶液在室温下搅拌5小时，随后添加水(150ml)。通过过滤收集沉淀，用水(4×20ml)洗涤并真空干燥，得到呈无色固体状的标题化合物(4.0g,92％)，其不经进一步纯化直接使用。¹hnmr(400mhz,氯仿-d)δ7.86(s,1h),7.76(d,j＝7.7hz,2h),7.65-7.49(m,4h),7.47-7.35(m,2h),7.35-7.25(m,2h),7.19(d,j＝8.0hz,2h),5.82(d,j＝9.2hz,2h),5.68(s,1h),4.60-4.35(m,3h),4.24(t,j＝6.8hz,1h),2.35(t,j＝1.4hz,3h),2.23(t,j＝1.4hz,3h),1.46(t,j＝1.3hz,18h),0.95-0.80(m,1h),0.79-0.64(m,2h),0.61-0.41(m,4h),0.39-0.16(m,4h)；lcms(方法3)(es):m/z784.2[m+h]⁺,rt＝0.99min。

制备例56

磷酸[4-[4-[[(2s)-2-氨基-3,3-二环丙基-丙酰基]氨基]苯基]-3,5-二甲基-吡唑-1-基]甲酯二叔丁酯

在室温下向制备例55的化合物(4.0g,5.11mmol)于dcm(30ml)中的溶液中添加二乙胺(4ml)。将溶液在室温下搅拌4小时，随后在4℃下置放过夜。将溶液真空浓缩并将残余物通过柱色谱(二氧化硅，用1:0至9:1含0.25％et3n的etoac/meoh洗脱)纯化，得到呈粉红色泡沫状的标题化合物(2.37g,83％)。¹hnmr(400mhz,氯仿-d)δ9.69(s,1h),7.64(d,j＝7.7hz,2h),7.20(d,j＝7.6hz,2h),5.83(d,j＝9.4hz,2h),3.64(s,1h),2.36(s,3h),2.24(s,3h),1.53-1.39(m,18h),1.09-0.99(m,1h),0.85-0.68(m,2h),0.68-0.58(m,1h),0.53-0.14(m,7h)；lcms(方法3)(es):m/z559.3[m-h]^-,rt＝0.75min。

制备例57

磷酸二叔丁酯[4-[4-[[(2s)-3,3-二环丙基-2-[(2-异丙基吡唑-3-羰基)氨基]丙酰基]氨基]苯基]-3,5-二甲基-吡唑-1-基]甲酯

方法a

在室温下向2-异丙基吡唑-3-甲酸(0.9g,6mmol)和制备例56的胺(2.3g,4.1mmol)于mecn(40ml)中的溶液中添加edc(1.1g,5.7mmol)。将溶液在室温下搅拌2小时，随后真空浓缩。将残余物溶解于水(75ml)和dcm(75ml)中并分离各层。用dcm(50ml)萃取水相，将合并的有机相用水洗涤，干燥(na2so4)并真空浓缩。残余物通过柱色谱(二氧化硅，用etoac+0.25％et3n洗脱)纯化，得到呈白色泡沫状的标题化合物(2.07g,72％)。¹hnmr(600mhz,氯仿-d)δ8.40(s,1h),7.59-7.54(m,2h),7.52(d,j＝2.0hz,1h),7.22-7.17(m,2h),7.15(d,j＝8.4hz,1h),6.59(d,j＝2.0hz,1h),5.82(d,j＝9.4hz,2h),5.46(hept,j＝6.6hz,1h),4.93(dd,j＝8.4,4.8hz,1h),2.34(s,3h),2.21(s,3h),1.49(d,j＝6.6hz,3h),1.47-1.44(m,21h),0.91-0.83(m,3h),0.64-0.49(m,4h),0.43-0.37(m,1h),0.36-0.31(m,1h),0.29-0.23(m,2h)；lcms(方法4)(es):m/z698.2[m+h]⁺,rt＝0.88min。

制备例57-方法b

磷酸二叔丁酯[4-[4-[[(2s)-3,3-二环丙基-2-[(2-异丙基吡唑-3-羰基)氨基]丙酰基]氨基]苯基]-3,5-二甲基-吡唑-1-基]甲酯

在室温下向实施例32的化合物(601mg,1.27mmol)、碳酸铯(800mg,2.46mmol)于dmso(5ml)中的混合物中添加磷酸二叔丁酯氯甲酯(0.7ml)。将混合物在室温下搅拌20小时并随后通过添加10％盐水(50ml)来淬灭反应物。用dcm萃取所得混合物(8次)。合并的有机相经干燥(na2so4)并真空浓缩。残余物通过柱色谱(二氧化硅，用etoac+0.2％et3n洗脱)纯化，得到无色油状的标题化合物(577mg,65％)以及回收的起始物质(181mg,23％)。¹hnmr(600mhz,氯仿-d)δ8.40(s,1h),7.59-7.54(m,2h),7.52(d,j＝2.0hz,1h),7.22-7.17(m,2h),7.15(d,j＝8.4hz,1h),6.59(d,j＝2.0hz,1h),5.82(d,j＝9.4hz,2h),5.46(hept,j＝6.6hz,1h),4.93(dd,j＝8.4,4.8hz,1h),2.34(s,3h),2.21(s,3h),1.49(d,j＝6.6hz,3h),1.47-1.44(m,21h),0.91-0.83(m,3h),0.64-0.49(m,4h),0.43-0.37(m,1h),0.36-0.31(m,1h),0.29-0.23(m,2h)；lcms(方法3)(es):m/z695.3[m-h]^-,rt＝0.82min。

制备例58

n-[(1s)-1-(二环丙基甲基)-2-[4-[3,5-二甲基-1-(2-三甲基硅烷基乙氧基甲基)吡唑-4-基]苯氨基]-2-氧代-乙基]氨基甲酸叔丁酯

向制备例52的酸(2.95g,11.0mmol)、制备例2的苯胺(3.83g,12.0mmol)和dipea(3.82ml,2.83g,21.9mmol)于无水dmf(15ml)中的溶液中添加hatu(5.70g,15.0mmol)，将混合物在室温下搅拌18小时。将反应物倒入水(250ml)中并用et2o(3×80ml)萃取。合并的有机萃取物经干燥(na2so4)并真空浓缩。残余物通过柱色谱(二氧化硅，用0-100％etoac/庚烷洗脱)纯化，得到呈浅黄色固体状的标题化合物(5.97g,96％)。lcms(方法3)(es):m/z567.5[m-h]^-,rt＝1.01min。

制备例59

(2s)-2-氨基-3,3-二环丙基-n-[4-[3,5-二甲基-1-(2-三甲基硅烷基乙氧基甲基)吡唑-4-基]苯基]丙酰胺盐酸盐

将制备例58的化合物(5.97g,10.5mmol)溶解于含1mhcl的meoh(50ml)中，将反应物在室温下搅拌3小时。真空浓缩混合物，得到呈灰白色固体状的标题化合物(5.30g,100％)。lcms(方法3)(es):m/z469.3[m+h]⁺,rt＝0.71min。

制备例60

n-[(1s)-1-(二环丙基甲基)-2-[4-[3,5-二甲基-1-(2-三甲基硅烷基乙氧基甲基)吡唑-4-基]苯氨基]-2-氧代-乙基]-2-异丙基-吡唑-3-甲酰胺

向制备例59的胺(5.30g,10.5mmol)、2-异丙基吡唑-3-甲酸(1.94g,12.6mmol)和dipea(7.31ml,5.42g,42.0mmol)于无水dmf(30ml)中的溶液中加入hatu(4.79g,12.6mmol)，将混合物在室温下搅拌18小时。将反应混合物倒入水(120ml)中并用醚(3×40ml)萃取。将有机萃取物用5％柠檬酸洗涤，干燥(na2so4)并真空浓缩。残余物通过柱色谱(二氧化硅，用etoac/庚烷洗脱)纯化，得到呈白色固体状的标题化合物(5.20g,82％)。¹hnmr(400mhz,氯仿-d)δ8.03(s,1h),7.60-7.55(m,2h),7.53(d,j＝2.0hz,1h),7.26-7.21(m,2h),7.11(d,j＝8.1hz,1h),6.59(d,j＝2.0hz,1h),5.49(hept,j＝6.7hz,1h),5.39(s,2h),4.85(dd,j＝8.2,4.8hz,1h),3.69-3.55(m,2h),2.31(s,3h),2.24(s,3h),1.52(d,j＝6.6hz,3h),1.49(d,j＝6.6hz,3h),0.97-0.86(m,5h),0.72-0.63(m,1h),0.62-0.52(m,3h),0.48-0.33(m,2h),0.33-0.25(m,2h),0.00(s,9h)。lcms(方法3)(es):m/z605.5[m+h]⁺,rt＝0.99min。

制备例61

磷酸二叔丁酯[4-[4-[[(2s)-2-环己基-2-[(2-甲基吡唑-3-羰基)氨基]乙酰基]氨基]苯基]-3,5-二甲基-吡唑-1-基]甲酯

向实施例1的化合物(166mg,0.38mmol)和碳酸铯(200mg,0.61mmol)于dmf(4ml)中的混合物中添加磷酸二叔丁酯氯甲酯(150mg,0.58mmol)。将混合物在室温下搅拌6小时。添加另外的碳酸铯(150mg,0.46mmol)和磷酸二叔丁酯氯甲酯(100mg,0.39mmol)，将混合物在室温下搅拌60小时。过滤反应混合物并用ch3cn(10ml)洗涤滤饼。真空浓缩合并的滤液(水浴温度35℃)并将残余物溶解于dcm(20ml)中。用水(20ml)洗涤混合物并用dcm萃取水相。合并的有机相经干燥(na2so4)并真空浓缩。残余物通过快速色谱(用含有0.2％et3n的etoac洗脱，rf＝0.15)纯化，得到呈白色固体状的标题化合物(128mg,51％)。¹hnmr(400mhz,氯仿-d)δ8.06(s,1h),7.64-7.54(m,2h),7.45(d,j＝2.1hz,1h),7.23-7.15(m,2h),6.77(d,j＝8.6hz,1h),6.62(d,j＝2.1hz,1h),5.82(d,j＝9.3hz,2h),4.50(t,j＝8.1hz,1h),4.16(s,3h),2.34(s,3h),2.21(s,3h),2.02-1.64(m,6h),1.46(s,18h),1.36-1.06(m,5h)；lcms(方法3)(es):m/z657.3[m+h]⁺,rt＝0.78min。

制备例62

磷酸二叔丁酯[3,5-二甲基-4-[4-[[(2s)-2-[(2-甲基吡唑-3-羰基)氨基]-3,3-二苯基-丙酰基]氨基]苯基]吡唑-1-基]甲酯

向实施例2的化合物(50mg,0.096mmol)和碳酸铯(79mg,0.24mmol)于dmso(1ml)中的经搅拌混合物中添加磷酸二叔丁酯氯甲酯(62mg,0.24mmol)。将混合物在室温下搅拌4小时，随后通过反相hplc(酸性方法)纯化，得到标题化合物(33mg,46％)。¹hnmr(300mhz,dmso-d6)δ10.31(s,1h),8.86(d,j＝8.8hz,1h),7.45(dd,j＝14.2,7.6hz,6h),7.36(d,j＝2.1hz,1h),7.25(q,j＝7.2hz,4h),7.12(dd,j＝7.4,1.2hz,4h),6.76(d,j＝2.1hz,1h),5.79-5.55(m,3h),4.63(d,j＝11.7hz,1h),3.90(s,3h),2.25(s,3h),2.10(s,3h),1.38(s,18h)；lcms(方法3)(es):m/z741.6[m+h]⁺,rt＝0.84min。

制备例63

(2s)-2-(叔丁氧基羰基氨基)-3,3-二(环丁基)丙酸(3-硝基苯基)甲酯和(2r)-2-(叔丁氧基羰基氨基)-3,3-二(环丁基)丙酸(3-硝基苯基)甲酯

将2-(叔丁氧基羰基氨基)-3,3-二(环丁基)丙酸(4.80g,16.1mmol)于dmf(30ml)中的溶液在冰浴中冷却。添加碳酸铯(5.26g,16.1mmol)，将混合物在0℃下搅拌1小时，然后添加1-(溴甲基)-3-硝基-苯(3.49g,16.1mmol)。将反应混合物在0℃下搅拌30分钟并随后在室温下搅拌16小时。将反应混合物倒入水(300ml)中并用etoac(2×150ml)萃取。将有机萃取物用盐水(100ml)洗涤，合并，干燥(na2so4)并真空浓缩。粗产物通过柱色谱(二氧化硅，用etoac/庚烷洗脱)纯化，得到黄色油状的标题化合物(7.07g,96％)，其在4℃下储存时结晶。¹hnmr(600mhz,氯仿-d)δ8.27(t,j＝1.9hz,1h),8.21(ddd,j＝8.3,2.4,1.1hz,1h),7.71(dt,j＝7.6,1.2hz,1h),7.57(t,j＝7.9hz,1h),5.24(d,j＝13.0hz,1h),5.22(d,j＝13.0hz,1h),4.88(d,j＝9.5hz,1h),4.31(dd,j＝9.5,2.6hz,1h),2.22-2.09(m,2h),2.07-1.99(m,1h),1.99-1.53(m,12h),1.44(s,9h)；lcms(方法3)(es):m/z455.4[m+na]⁺,rt＝1.04min。

通过制备型手性sfc分离两种对映异构体，得到(2r)-2-(叔丁氧基羰基氨基)-3,3-二(环丁基)丙酸(3-硝基苯基)甲酯(制备例63a)(管柱:luxa2(4.6mm×250mm,5μm)，洗脱剂：25:75的meoh:co2(0.2％v/vnh3)，温度:40℃，流速:4ml/min，bpr：125巴，保留时间：1.3分钟)和(2s)-2-(叔丁氧基羰基氨基)-3,3-二(环丁基)丙酸(3-硝基苯基)甲酯(制备例63b)(管柱:luxa2(4.6mm×250mm,5μm)，洗脱剂：20:80的ipa:co2(0.2％v/vnh3)，温度:40℃，流速:4ml/min，bpr：125巴，保留时间：2.2分钟)。

制备例64

(2s)-2-(叔丁氧基羰基氨基)-3,3-二(环丁基)丙酸

将制备例63b的酯(191mg,0.44mmol)溶解于二恶烷(880μl)中并添加1mlioh水溶液(0.88ml,0.88mmol)，得到乳液。将此乳液在室温下搅拌16小时，得到澄清溶液。将反应混合物真空浓缩，得到粗标题化合物(假定定量产率)，其不经进一步纯化直接使用。lcms(方法3)(es):m/z296.2[m-h]^-,rt＝0.85min。

制备例65

2-(3-羟丙基)吡唑-3-甲酸

在氩气下，在0℃下，向3-吡唑-1-基丙-1-醇(488mg,3.87mmol)和tmeda(1.16ml,899mg,7.74mmol)于无水thf(12.8ml)中的溶液中逐滴添加n-buli(6.2ml于己烷中的2.5m溶液，15.5mmol)。将所得悬浮液在0℃下搅拌30分钟并使co2气体通过溶液30分钟。缓慢添加4mhcl水溶液直至ph＝2，将混合物用etoac(3×40ml)萃取，干燥(na2so4)并真空浓缩，得到含有戊酸的所需产物。将粗混合物溶解于水和etoac中，将有机层用水萃取10次。将合并的水性萃取物用4mhcl水溶液酸化并随后用etoac萃取(4次)。合并的有机萃取物经干燥(na2so4)并真空浓缩，得到标题化合物(285mg,43％)。¹hnmr(400mhz,氯仿-d)δ7.55(d,j＝2.2hz,1h),6.96(d,j＝2.3hz,1h),4.75(d,j＝6.2hz,2h),3.58(d,j＝6.1hz,2h),2.17-2.07(m,2h)。

制备例66

4-甲基苯磺酸螺[2.5]辛-6-基酯

在氩气下，在0℃下，向螺[2.5]辛-6-醇(802mg,6.36mmol)于dcm(8ml)中的溶液中添加dabco(891mg,7.94mmol)，随后经6分钟添加甲苯磺酰氯(1.33g,6.99mmol)于dcm(4ml)中的溶液。随后将反应物在室温下搅拌30分钟。将所得悬浮液倒入0.5mhcl水溶液(40ml)中并用tbme(2×60ml)萃取。将有机层用盐水(40ml)洗涤，合并，干燥(na2so4)并真空浓缩。残余物通过柱色谱(二氧化硅，用etoac/庚烷洗脱)纯化，得到呈无色结晶固体状的标题化合物(1.72g,92％)。¹hnmr(600mhz,氯仿-d)δ7.87-7.76(m,2h),7.37-7.30(m,2h),4.62(tt,j＝8.3,3.8hz,1h),2.44(s,3h),1.83-1.76(m,2h),1.75-1.67(m,2h),1.40-1.24(m,4h),0.32-0.17(m,4h)。

制备例67

2-(二苯亚甲基氨基)-2-螺[2.5]辛-6-基-乙酸乙酯

根据制备例7的方法，使用2-(二苯亚甲基氨基)乙酸乙酯(1.58g,5.92mmol)和制备例66的甲苯磺酸酯(1.66g,5.92mmol)制备标题化合物。由此得到呈黄色油状的标题化合物(1.60g,65％)。¹hnmr(600mhz,氯仿-d)δ7.71-7.62(m,2h),7.49-7.42(m,3h),7.40-7.36(m,1h),7.37-7.29(m,2h),7.19-7.11(m,2h),4.18(q,j＝7.1hz,2h),3.87(d,j＝6.9hz,1h),2.19-2.04(m,1h),1.86-1.67(m,4h),1.55-1.45(m,1h),1.33-1.23(m,4h),1.18-1.13(m,1h),0.89-0.79(m,2h),0.32-0.20(m,2h),0.19-0.08(m,2h)；lcms(方法3)(es):m/z376.4[m+h]⁺,rt＝1.08min。

制备例68

2-(叔丁氧基羰基氨基)-2-螺[2.5]辛-6-基-乙酸乙酯

向制备例67的亚胺(1.60g,3.41mmol)于thf(12ml)中的溶液中添加2mhcl水溶液(7.2ml)。将混合物在室温下搅拌1小时并随后真空浓缩反应物以除去thf。向油状残余物中添加水(10ml)并用etoac(2×30ml)洗涤混合物。用水(15ml)萃取有机洗液并通过添加饱和nahco3水溶液(15ml)使合并的水层碱化。用etoac(2×40ml)萃取混合物，将有机层用盐水(15ml)洗涤，合并，干燥(na2so4)并真空浓缩，得到呈浅黄色油状的粗游离氨基酸(719mg)。向该粗游离氨基酸中添加boc酸酐(1.49g,6.81mmol)于二恶烷(30ml)中的溶液，随后添加dipea(2.32ml,1760mg,13.6mmol)。将反应物在室温下搅拌67小时，随后真空浓缩。将残余物在饱和nahco3水溶液(30ml)和etoac(40ml)之间进行分配，并用另外的etoac(40ml)萃取水层。将有机萃取物用盐水(30ml)洗涤，合并，干燥(na2so4)并真空浓缩。残余物通过柱色谱(二氧化硅，用etoac/庚烷洗脱)纯化，得到无色油状的标题化合物(1.08g,97％)。¹hnmr(600mhz,氯仿-d)δ5.20-4.91(m,1h),4.35-4.09(m,3h),1.83-1.67(m,3h),1.67-1.61(m,1h),1.61-1.52(m,1h),1.45(s,9h),1.34-1.22(m,5h),0.93-0.83(m,2h),0.31-0.23(m,2h),0.22-0.13(m,2h)。

制备例69

2-(叔丁氧基羰基氨基)-2-螺[2.5]辛-6-基-乙酸

向制备例68的酯(1.08g,3.47mmol)于etoh(10ml)中的溶液中添加2mnaoh水溶液(3.47ml,6.94mmol)，将反应物在室温下搅拌1小时。真空除去溶剂并向残余物中添加盐水(25ml)和etoac(5ml)。将混合物在冰浴中冷却，小心地用2mhcl水溶液(3.7ml)酸化，并用etoac(2×25ml)萃取。将有机萃取物用盐水(20ml)洗涤，合并，干燥(na2so4)并真空浓缩，得到呈无色固体状的标题化合物(897mg,87％)。¹hnmr(600mhz,氯仿-d)δ5.02(d,j＝9.0hz,1h),4.37-4.24(m,1h),1.93-1.82(m,1h),1.81-1.65(m,3h),1.65-1.59(m,1h),1.46(s,9h),1.41-1.23(m,2h),0.96-0.86(m,2h),0.33-0.25(m,2h),0.23-0.14(m,2h)。

制备例69b

2-(叔丁氧基羰基氨基)-3-环丙基-丁酸

在氩气下，在-60℃下，经5分钟向1-环丙基乙醇(11.6mmol,1000mg,1.14ml)、2-(二苯亚甲基氨基)丙二酸二甲酯(15.1mmol,4700mg)和含1m三甲膦的甲苯(17.4mmol,17.4ml)于无水甲苯(50ml)中的溶液中缓慢添加diad(17.4mmol,3520mg,3.43ml)。在-60℃下1小时后，移除冷却浴并使反应物升温至室温并搅拌过夜。将所得紫色溶液蒸发并通过柱色谱(二氧化硅，用etoac:庚烷洗脱)纯化，得到呈浅黄色油状的2-(二苯亚甲基氨基)-2-(1-环丙基乙基)丙二酸二甲酯(880mg,20％)。将此油状物溶解于meoh(20ml)中，添加4mnaoh(4ml)，将混合物在回流下加热18小时。冷却至室温后，蒸发大部分meoh，并用5mhcl(水溶液)将ph调整至2。将混合物在60℃下搅拌18小时，随后冷却至室温。用4mnaoh将ph调整为10至11并添加boc酸酐(2.3mmol,510mg)于thf(10ml)中的溶液。将混合物在室温下剧烈搅拌2小时，随后添加5mhcl(水溶液)直至ph＝3。将混合物用etoac(3×25ml)萃取，干燥(na2so4)并蒸发。通过柱色谱(二氧化硅，用etoac:庚烷洗脱)纯化，得到呈浅黄色油状的标题化合物(239mg,42％产率)。lcms(方法3)(es):m/z242.2[m-h],rt＝0.66min。

制备例70

(2s)-2-氨基-3-(3-羟苯基)丙酸甲酯盐酸盐

在0℃下向(s)-2-氨基-3-(3-羟苯基)丙酸(25g,138.12mmol)于meoh(250ml)中的经搅拌溶液中逐滴添加socl2(29ml,414mmol)，将反应混合物在70℃下搅拌6小时。减压浓缩反应混合物。将粗物质用et2o(2×200ml)湿磨，得到呈灰白色固体状的标题化合物(64g,100％)。¹hnmr(400mhz,dmso-d6)δ9.51(brs,1h),8.62(brs,3h),7.13-7.09(t,j＝12hz,1h),6.70-6.67(dd,j＝7.6hz,0.8hz,1h),6.63-6.62(dd,j＝7.6hz,2hz,2h),4.19(t,j＝6.8hz,1h),3.68(s,3h),3.11-2.90(m,2h)。lcms(方法5)(esi):m/z:196[m+h⁺]；rt＝2.09min(acquitybehc18管柱，0.05％fa/水+mecn)；手性hplc:99％,rt:4.09分钟，管柱:chiralpacig(4.6*250)mm，5u，助溶剂:0.5％dea/meoh(25％)，管柱温度:30℃，流速:3ml/min。

制备例71

(2s)-2-((叔丁氧基羰基)氨基)-3-(3-羟苯基)丙酸甲酯

在0℃下向制备例70的酯(32g,138mmol)和nahco3(34.8g,415mmol)于thf:h2o(400:80ml)中的经搅拌溶液中添加(boc)2o(29ml,138mmol)。将反应混合物在室温下搅拌16小时。完成后，将反应混合物用水(500ml)稀释并用etoac(2×500ml)萃取，并并减压浓缩。将粗物质用et2o(2×200ml)湿磨并减压干燥，得到呈黏稠橙色液体状的标题化合物(30g,75％)。¹hnmr(400mhz,dmso-d6)δ7.14(t,j＝8.8hz,1h),6.72-6.71(dd,j＝1.6hz,7.6hz1h),6.7(d,j＝6.8hz,1h),6.38(d,j＝1.6hz,1h),5.71(brs,1h),5.02(d,j＝7.6hz,1h),4.57(d,j＝3.9hz,1h),3.71(s,3h),3.04-3.99(m,2h),1.48(s,9h)。lcms(方法5)(esi):m/z:296[m+h⁺]；99％；rt＝1.74min(acquitybehc18管柱，0.05％fa/水+mecn)。

制备例72

(2s)-2-((叔丁氧基羰基)氨基)-3-(2-氯-5-羟苯基)丙酸甲酯

在0℃下向制备例71的苯酚(44g,149.15mmol)于thf(550ml)中的经搅拌溶液中添加n-氯琥珀酰亚胺(19.9g,149mmol)。将所得反应混合物在室温下搅拌10小时。完成后，将反应混合物用水(1l)稀释并用etoac(2×1l)萃取。将合并的有机层用水(1l)、盐水(1l)洗涤，经无水na2so4干燥，过滤并减压浓缩，得到粗化合物。该粗化合物通过硅胶(230至400目)柱色谱(15％etoac/己烷作为洗脱剂)纯化，得到呈灰白色固体状的标题化合物(40g,81％)。¹hnmr(300mhz,cdcl3)δ9.5(s,1h),7.34(d,j＝11.2hz,1h),7.17(d,j＝11.2hz,1h),6.74(d,j＝4hz,1h),6.67-6.63(dd,j＝1h,1h),4.26-4.18(m,1h),4.04(q,j＝8hz,1h),3.61(s,3h),3.10-3.04(m,1h),1.45(s,9h)。lcms(方法5)(esi):m/z:330[m+h⁺]；rt＝2.23min(acquityuplcbehc18管柱，含0.1％fa的水/mecn)。

制备例73

甲基-(2s)-2-((叔丁氧基羰基)氨基)-3-(2-氯-5-(((三氟甲基)磺酰基)氧基)苯基)丙酸酯

在0℃下向制备例72的苯酚(3g,8.928mmol)和tea(3.8ml,26.78mmol)于dcm(30ml)中的经搅拌溶液中添加phn(tf)2(3.5g,9.82mmol)。将所得反应混合物在室温下搅拌2小时。完成后，将反应混合物用水(100ml)稀释并用dcm(2×100ml)萃取。将合并的有机层用水(100ml)、盐水(100ml)洗涤，经无水na2so4干燥，过滤并减压浓缩，得到呈灰白色固体状的标题化合物(4g,粗产物)。¹hnmr(300mhz,dmso-d6)δ7.07(m,2h),6.98-6.93(d,j＝7.5hz,2h),4.34-4.26(m,1h),3.65(s,3h),3.13-2.92(m,2h),1.40(s,9h)。

制备例74

(2s)-2-((叔丁氧基羰基)氨基)-3-(2-氯-5-氰基苯基)丙酸甲酯

在室温下向制备例73的酯(5.5g,11.93mmol)和zn(cn)2(1.39g,11.93mmol)于dmf(550ml)中的经搅拌溶液中添加pd2(dba)3(1.091g,1.193mmol)和dppf(1.32g,2.3mmol)。将所得反应混合物在130℃下搅拌3小时。完成后，将反应混合物冷却至室温，用水(100ml)稀释并用etoac(2×100ml)萃取。将合并的有机层用水(100ml)、盐水(100ml)洗涤，经无水na2so4干燥，过滤并减压浓缩，得到粗化合物。该粗化合物通过硅胶(100至200目)柱色谱(12％etoac/己烷作为洗脱剂)纯化，得到呈灰白色固体状的标题化合物(1.2g,28％)。¹hnmr(300mhz,dmso-d6)δ7.79-7.75(m,2h),7.68-7.66(m,1h),7.36(d,j＝9.3hz,1h),4.34-4.31(m,1h),3.65(s,3h),3.31-3.24(dd,j＝7.5hz,16.8hz,1h),2.99-2.91(dd,j＝11hz,14hz,1h),1.40(s,9h)。lcms(方法5)(esi):m/z:339[m+h⁺]；rt＝2.03min(acquityuplcbehc18管柱，含0.1％fa的水/mecn)。

制备例75

(2s)-2-((叔丁氧基羰基)氨基)-3-(2-氯-5-氰基苯基)丙酸

在室温下向制备例74的酯(1.2g,3.55mmol)于thf:h2o(10ml,1:1)中的经搅拌溶液中添加lioh.h2o(0.223g,5.32mmol)。搅拌所得反应混合物3小时。完成后，将反应混合物浓缩并用水(50ml)稀释。将水层用etoac(50ml)洗涤，随后用饱和柠檬酸水溶液酸化至ph4，并用etoac(2×100ml)萃取。合并有机层，经无水na2so4干燥，过滤并减压浓缩，得到呈灰白色固体状的标题化合物(0.82g,71％)。¹hnmr(300mhz,dmso-d6)δ12.9(brs,1h),7.82-7.65(m,3h),7.68-7.66(d,j＝8.7hz,1h),4.28-4.20(m,1h),3.27-3.26(m,1h),2.94-2.86(m,1h),1.40(s,9h)；lcms(方法5)(esi):m/z:325[m+h⁺]；rt＝1.77min(acquityuplcbehc18管柱，含0.1％fa的水/mecn)。

制备例76

2,2,8,8-四氟二螺[3.1.36.14]癸烷-5,10-二酮

向3,3-二氟环丁烷甲酸(5.3g,39mmol)和dmf(1滴)于dcm(50ml)中的溶液中缓慢添加乙二酰氯(4.9ml,7.4g,58mmol)，将混合物在室温下搅拌4小时。真空浓缩混合物，得到半固体，将其溶解于苯(50ml)中并缓慢添加三乙胺(10.8ml,7.86g,77.6mmol)。将所得橙色悬浮液在50℃下搅拌16小时。冷却至室温后，滤出固体，将滤液用1mhcl(40ml)洗涤，干燥(na2so4)并蒸发，得到呈棕色油状的粗标题化合物，其不经任何进一步纯化直接使用。

制备例77

双(3,3-二氟环丁基)甲酮

将制备例76的二酮(39mmol)于4mnaoh(20ml)和thf(10ml)中的混合物在回流下搅拌并加热5分钟，随后在室温下搅拌16小时。将混合物用水(20ml)稀释，用醚(2×50ml)萃取，将醚萃取物干燥(na2so4)并蒸发。粗产物通过柱色谱(二氧化硅，用etoac:己烷洗脱)纯化，得到呈浅黄色油状的标题化合物(1.74g,43％)。¹hnmr(300mhz,氯仿-d)δ3.23-3.01(m,2h),2.90-2.60(m,8h)。

制备例78

3-[1-(3,3-二氟环丁基)-2-甲氧基-乙烯基]-1,1-二氟-环丁烷

根据制备例25的方法使制备例77的酮反应，得到不纯的浅黄色油状的标题化合物(1.99g,100％)。¹hnmr(300mhz,氯仿-d)δ5.83(s,1h),3.59(s,3h),2.81-2.56(m,8h),2.48-2.24(m,2h)。

制备例79

2,2-双(3,3-二氟环丁基)乙醛

根据制备例26的方法处理制备例78的乙烯基醚，得到不纯的透明油状的标题化合物(1.70g,91％)。¹hnmr(300mhz,氯仿-d)δ9.67(d,j＝2.2hz,1h),2.86-2.24(m,11h)。

制备例80

5-[双(3,3-二氟环丁基)甲基]咪唑烷-2,4-二酮

根据制备例27的方法，用kcn和碳酸铵处理制备例79的醛，得到标题化合物(1.60g,72％)。¹hnmr(600mhz,dmso-d6)δ10.72(s,1h),7.95(s,1h),4.02(m,1h),2.60-2.47(m,5h),2.43-2.18(m,3h),2.13-1.98(m,3h)；lcms(方法3)(es):m/z293.1[m-h],rt＝0.56min。

制备例81

2-(叔丁氧基羰基氨基)-3,3-双(3,3-二氟环丁基)丙酸

根据制备例27的方法，将制备例80的乙内酰脲水解并进行保护，得到呈透明油状的标题化合物(209mg,49％)，其在静置时固化。lcms(方法3)(es):m/z368.3[m-h],rt＝0.75min。

制备例82

2-(二苯亚甲基氨基)-2-(3,3-二甲基环戊基)乙酸乙酯

向4-甲基苯磺酸(3,3-二甲基环戊基)酯(400mg,1.49mmol)和2-(二苯亚甲基氨基)乙酸乙酯(400mg,1.50mmol)于thf(5ml)中的溶液中添加lihmds(于thf中的1m溶液,1.7ml,1.7mmol)。将溶液在室温下搅拌16小时。将所得悬浮液用二异丙基醚(20ml)稀释，并用水(10ml)和饱和nh4cl水溶液(10ml)的混合物洗涤。用二异丙基醚萃取水相并将合并的有机相用mgso4干燥并真空浓缩。残余物通过柱色谱(二氧化硅，4:1的庚烷/etoac)纯化，得到黄色油状的标题化合物(0.45g,74％)。lcms(方法3)(es):m/z364.3[m+h]⁺,rt＝1.07min。

制备例83

2-(叔丁氧基羰基氨基)-2-(3,3-二甲基环戊基)乙酸乙酯

向制备例82的酯(0.45g,1.2mmol)于thf(10ml)中的溶液中添加6mhcl(5ml,30mmol)，将混合物在室温下搅拌30分钟。将反应物用水(20ml)稀释并用二异丙基醚洗涤两次。用固体na2co3将水性混合物碱化至ph10并添加thf(10ml)，随后添加boc2o(540mg,2.47mmol)。将混合物在室温下搅拌18小时，并用二异丙基醚(2×20ml)萃取反应混合物。合并的有机相经mgso4干燥并真空浓缩。残余物通过柱色谱(二氧化硅，用1:8的etoac/庚烷洗脱)纯化，得到无色油状的标题化合物(299mg,81％)。¹hnmr(400mhz,氯仿-d)δ5.00(brs,1h),4.31-4.08(m,3h),2.39(m,1h),1.81-1.68(m,1h),1.62-1.34(m,12h),1.32-1.15(m,5h),1.03(2xs,3h),0.96(s,3h)。

制备例84

2-(叔丁氧基羰基氨基)-2-(3,3-二甲基环戊基)乙酸

根据制备例40的方法使制备例83的酯水解，得到无色固体状的标题化合物(254mg,99％)。

制备例85

2-(叔丁氧基羰基氨基)-2-(2-甲基环戊基)乙酸

根据制备例82至84的方法，将4-甲基苯磺酸[(反式-2-甲基环戊基]酯转化成标题化合物。

制备例86

(2s)-2-(4-甲氧基苯氨基)-2-[(7s)-6-氧代螺[2.5]辛-7-基]乙酸乙酯

在微波小瓶中，将(2e)-2-(4-甲氧基苯基)亚氨基乙酸乙酯(1.5g,7.2mmol)溶解于dmso(4ml)中并向溶液中添加螺[2.5]辛-6-酮(1g,8.05mmol)，随后添加(s)-脯氨酸(90mg,0.8mmol)。将混合物在室温下震荡4天。将混合物倒入水(10ml)和tbme(10ml)中。分离各相，并用tbme萃取水相两次。合并的有机相经na2so4干燥并真空浓缩。残余物通过快速柱色谱(二氧化硅，用3:1的庚烷/etoac洗脱)纯化，得到油状的标题化合物(1.28g,53％)，其在储存期间逐渐固化。lcms(方法3)(es):m/z332.3[m-h],rt＝0.80min。

制备例87

(2s)-2-(叔丁氧基羰基氨基)-2-[(7s)-6-氧代螺[2.5]辛-7-基]乙酸乙酯

将(二(乙酰氧)碘基)苯(4.47g,13.9mmol)溶解于meoh(30ml)中并经30分钟添加制备例86的酯(1.15g,3.47mmol)于meoh(20ml)中的溶液。将反应混合物在室温下搅拌40分钟，随后添加1mhcl(50ml)。将所得悬浮液在室温下搅拌2小时，得到溶液。真空浓缩混合物以除去大部分meoh，用dcm(2×40ml)洗涤。向水相中添加dcm(20ml)并随后添加boc2o(2g,9.16mmol)。用固体k2co3将反应混合物碱化至ph9，将混合物在室温下搅拌18小时。分离各相，并用另外的dcm(2×30ml)萃取水相。合并的有机相经na2so4干燥并真空浓缩。残余物通过柱色谱(二氧化硅，用3:1的庚烷/etoac洗脱)纯化，得到黄色油状的非对映异构体标题化合物(0.46g,41％)，其含有6-7％次要非对映异构体。¹hnmr(400mhz,氯仿-d)δ5.36(d,j＝8.6hz,1h),4.32-4.06(m,3h),3.07-2.85(m,1h),2.66-2.31(m,3h),2.14(td,j＝13.7,5.4hz,1h),1.44(s,9h),1.39-1.17(m,5h),0.61-0.43(m,4h)。

制备例88

(2s)-2-(叔丁氧基羰基氨基)-2-[(7s)-6,6-二氟螺[2.5]辛-7-基]乙酸乙酯

根据制备例39的方法用dast处理制备例87的酮，得到棕色油状的标题化合物(97mg,17％)。¹hnmr(400mhz,氯仿-d)δ5.12(d,j＝9.2hz,1h),4.70-4.50(m,1h),4.31-4.08(m,2h),2.41(dd,j＝27.1,12.8hz,1h),2.22-1.95(m,2h),1.94-1.72(m,1h),1.53-1.37(m,9h),1.37-1.07(m,4h),0.99-0.80(m,2h),0.54-0.39(m,2h),0.29(dd,j＝10.9,4.7hz,2h)。

制备例89

(2s)-2-(叔丁氧基羰基氨基)-2-[(7s)-6,6-二氟螺[2.5]辛-7-基]乙酸

向制备例88的酯(97mg,0.279mmol)于水(0.5ml)和meoh(2ml)中的溶液中添加naoh(150mg,3.75mmol)。将所得混合物在室温下搅拌2小时，随后用水(15ml)稀释并用dcm(15ml)洗涤。将水相用5mhcl酸化并用dcm(2×15ml)萃取。合并的有机相经na2so4干燥并真空浓缩，得到白色泡沫状的标题化合物(82mg,78％)。

制备例90

(2s)-2-(叔丁氧基羰基氨基)-2-[(1s)-2,2-二氟-5,5-二甲基-环己基]乙酸

根据制备例86至89的方法，将4,4-二甲基环己酮转化成标题化合物(190mg)。¹hnmr(400mhz,氯仿-d)δ5.13(d,j＝8.7hz,1h),4.71(d,j＝8.6hz,1h),2.50(dd,j＝28.3,13.2hz,1h),2.09-1.71(m,2h),1.63-1.33(m,5h),1.45(s,9h),1.00(s,3h),0.99(s,3h)。

制备例91

6-溴-4-氟-2,3-二氢-1h-茚-1-醇

在0℃下向6-溴-4-氟-2,3-二氢-1h-茚-1-酮(9g,39.5mmol)于etoh(90ml)中的经搅拌溶液中添加硼氢化钠(1.49g,39.5mmol)。将反应混合物在室温下搅拌2小时，随后真空蒸发。添加水，并用etoac(2×200ml)萃取混合物。将合并的有机层用盐水洗涤，经硫酸钠干燥，过滤并浓缩，得到油状液体状的标题化合物(8.2g,90％)。

¹hnmr(400mhz,氯仿-d)δ7.34(d,j＝0.76hz,1h)7.12(dd,j＝8.28,1.42hz,1h)5.23(q,j＝6.10hz,1h)3.03(ddd,j＝16.40,8.66,4.36hz,1h)2.71-2.80(m,1h)2.48-2.57(m,1h)1.96-2.02(m,1h)1.92-1.96(m,1h)；lcms(方法5)(esi):m/z231[m+h⁺]；rt＝3.34min(acquityuplcbehc18管柱，0.1％fa/水+mecn)。

制备例92

(s)-6-溴-4-氟-2,3-二氢-1h-茚-1-醇(制备例92a)和乙酸(r)-6-溴-4-氟-2,3-二氢-1h-茚-1-基酯(制备例92b)

在室温下向制备例91的醇(2.5g,10.9mmol)于thf(25ml)和mtbe(75ml)中的经搅拌溶液中添加乙酸乙烯酯(5ml)和cal-b(酶，南极假丝酵母脂肪酶b(lipasebcandidaantarctica),410mg,sigma目录号54326)。将反应混合物在室温下搅拌60小时，此时手性hplc分析显示99.9％转化。反应混合物经由硅藻土过滤，用thf(50ml)洗涤。将滤液真空蒸发并用etoac:己烷作为洗脱剂，通过硅胶柱色谱纯化粗产物，得到白色固体状的(s)-6-溴-4-氟-2,3-二氢-1h-茚-1-醇(1.2g,48％)以及黏稠油状的乙酸(r)-6-溴-4-氟-2,3-二氢-1h-茚-1-基酯(970mg,33％)。

制备例92a:(s)-6-溴-4-氟-2,3-二氢-1h-茚-1-醇：

¹hnmr(400mhz,氯仿-d)δ7.33(s,1h)7.11(dd,j＝8.31,0.98hz,1h)5.22(t,j＝5.87hz,1h)3.02(ddd,j＝16.63,8.80,4.40hz,1h)2.70-2.80(m,1h)2.47-2.57(m,1h)1.91-2.02(m,1h)1.81-1.89(m,1h)；手性hplc:管柱:chiralcelod-3(4.6*150mm)3μm，助溶剂:0.5％dea/甲醇(10％)，管柱温度:30℃，流速:3g/min,rt:1.62(99.97％)。

制备例92b:乙酸(r)-6-溴-4-氟-2,3-二氢-1h-茚-1-基酯：

¹hnmr(400mhz,氯仿-d)δ7.35(s,1h)7.11(dd,j＝8.31,0.98hz,1h)6.13-6.16(m,1h)3.01-3.09(m,1h)2.82-2.88(m,1h)2.48-2.56(m,1h)2.08-2.15(m,1h)2.07(s,3h)；手性hplc:管柱:chiralceloxh(4.6*150mm)5μm，助溶剂:正己烷/乙醇(95％)，管柱温度:30℃，流速:1ml/min,rt:4.32(99％)。

制备例93

(r)-6-溴-4-氟-2,3-二氢-1h-茚-1-醇

在0℃下向制备例92b的酯(4.0g,14.6mmol)于thf(120ml)、甲醇(120ml)和水(4ml)中的经搅拌溶液中分批添加水合lioh(737mg,17.6mmol)。将反应混合物在室温下搅拌2小时，随后减压浓缩。将残余物用水(50ml)稀释并用etoac(2×70ml)萃取。合并的有机层经无水na2so4干燥并减压浓缩，得到标题化合物(3.3g,86％)。¹hnmr(400mhz,氯仿-d)δ7.35(s,1h)7.13(dd,j＝8.28,1.42hz,1h)5.24(q,j＝6.47hz,1h)3.04(ddd,j＝16.43,8.69,4.41hz,1h)2.71-2.82(m,1h)2.54(dddd,j＝13.19,8.45,6.98,4.41hz,1h)1.93-2.05(m,1h)1.81(d,j＝6.87hz,1h)；手性hplc:管柱:chiralcelod-3(4.6*150mm)3μm，助溶剂:0.5％dea/甲醇(10％)，管柱温度:30℃，流速:3g/min,rt:1.74(99％)。

制备例94至101

根据制备例91至93的方法，由适当的酮合成制备例94至101的醇。

制备例102

1-(3-溴苯基)丙-1-醇：

在0℃下向3-溴苯甲醛(25g,134mmol)于thf(200ml)中的经搅拌溶液中逐滴添加乙基溴化镁(58.0ml,175mmol,3m的thf溶液)。将所得反应混合物在室温下搅拌1小时。通过tlc和lcms监测反应。完成后，在0℃下逐滴添加饱和nh4cl水溶液(500ml)。用etoac(2×500ml)萃取混合物。将合并的有机层用水(500ml)、盐水(500ml)洗涤，经无水na2so4干燥，过滤并减压浓缩，得到淡黄色油状的1-(3-溴苯基)丙-1-醇(18g,61％)。¹hnmr(cdcl3,400mhz)δ7.50(t,j＝4hz,1h),7.41-7.38(m,1h),7.26-7.19(m,2h),4.58(t,j＝6.4hz,1h),2.04-1.71(m,2h),1.26(t,j＝4hz,1h),0.88-082(m,3h)；lcms(方法5)(esi):m/z:216[m+h⁺]；rt＝1.89min(acquityuplcbehc18管柱，含0.1％fa的水/含0.1％fa的mecn)。

制备例103

(2s)-1-苄基吡咯烷-2-甲酸[(1s)-1-(3-溴苯基)丙基]酯(制备例103a)和(2s)-1-苄基吡咯烷-2-甲酸[(1r)-1-(3-溴苯基)丙基]酯(制备例103b)

在0℃下向制备例102的醇(13.3g,61.9mmol)、苄基-l-脯氨酸(19.2g,92.8mmol)、dmap(1.5g,12.4mmol)、dic(12.6g,68.0mmol)于dcm(250ml)中的经搅拌溶液中添加dipea(5.5ml,30.9mmol)。将所得反应混合物在室温下搅拌16小时。将反应混合物用dcm(500ml)稀释，用水(200ml)和盐水(200ml)洗涤。有机层经无水na2so4干燥，过滤并减压浓缩，得到粗残余物。所得粗化合物通过硅胶(100至200目)柱色谱(5％etoac/己烷作为洗脱剂)纯化，得到淡黄色液体状的非对映异构体1(10.5g,43％)和非对映异构体2(10.2g,42％)。(制备例103a)：(2s)-1-苄基吡咯烷-2-甲酸[(1s)-1-(3-溴苯基)丙基]酯。¹hnmr(cdcl3,400mhz)δ7.48(s,1h),7.41-7.40(m,1h),7.29-7.16(m,7h),5.64(d,j＝6.8hz,1h),3.93(d,j＝12.8hz,1h),3.30(d,j＝9.6hz,1h),2.40-2.38(m,1h),2.38-2.11(m,1h),1.91-1.90(m,1h),1.90-1.80(m,5h),1.79(s,1h),0.87(t,j＝7.2hz,3h)；手性纯度:98％(rt:3.18分钟)管柱:(r,r)whelk-01(250×4.6mm)5μm；助溶剂:甲醇，总流速:3ml/min，助溶剂％：20％,温度:30℃。(制备例103b)：(2s)-1-苄基吡咯烷-2-甲酸[(1r)-1-(3-溴苯基)丙基]酯。¹hnmr(cdcl3,400mhz):δ(ppm)7.48(s,1h),7.43(d,j＝12hz,1h),7.26-7.18(m,7h),5.68(t,j＝8hz,1h),3.92(d,j＝12hz,1h),3.46(d,j＝12hz,1h),3.02-2.99(m,1h),2.42-2.40(m,1h),2.15-2.11(m,1h),1.98-1.78(m,6h),0.88(t,j＝8hz,3h)；手性纯度:96％(rt:3.58分钟)管柱:(r,r)whelk-01(250×4.6mm)5μm；助溶剂:甲醇，总流速:3ml/min，助溶剂％：20％,温度:30℃。

制备例104

(r)-1-(3-溴苯基)丙-1-醇

在0℃下向制备例103b的酯(2.3g,5.23mmol)于thf(34.5ml)和h2o(10.5ml)中的经搅拌溶液中添加lioh.h2o(0.35g,8.60mmol)。将所得反应混合物在室温下搅拌48小时。完成后，将反应混合物用h2o(100ml)稀释并用etoac(2×100ml)萃取。合并的有机层经无水na2so4干燥，过滤并减压浓缩，得到粗残余物。所得粗化合物通过硅胶(100至200目)柱色谱(5％etoac/己烷作为洗脱剂)纯化，得到无色油状的标题化合物(1.13g,91％)。¹hnmr(cdcl3,400mhz)δ7.51(brs,1h),7.39(d,j＝12hz,1h),7.26-7.18(m,2h),4.41(brs,1h),1.89(m,3h),0.9(s,3h)；手性纯度:98％(rt:1.84分钟)和1％(rt:2.47分钟)，管柱:chiralpackad-3(150*4.6mm)3μm；助溶剂:0.5％dea/甲醇，总流速:3g/min，助溶剂％：10％,温度:30℃。

制备例105至106

根据制备例11至14的方法，由指定的醇合成制备例105至106的boc保护的氨基酸。

制备例107至118

根据制备例11和22的方法，由指定的醇合成制备例107至118的boc保护的氨基酸。

*通过手性sfc分离非对映异构体。

制备例119和120

根据制备例28的方法，分别由制备例93和95的化合物合成制备例119和120。

制备例121至124

根据制备例11和35的方法，由指定的醇合成非对映异构体混合物形式的制备例121至124的boc保护的氨基酸。主要成分为(s,s)非对映异构体。

制备例125

(3-溴苯基)(环丙基)甲醇

在-5℃下向3-溴苯甲醛(60g,324mmol)于thf(300ml)中的经搅拌溶液中添加环丙基溴化镁(843ml,421mmol)。将所得反应混合物在室温下搅拌1小时，随后用饱和氯化铵水溶液淬灭并用etoac(2×200ml)萃取。将合并的有机层用水(2×200ml)、盐水(200ml)洗涤，经无水na2so4干燥并减压浓缩。粗化合物通过硅胶(100至200目)柱色谱(5％-10％etoac/己烷作为洗脱剂)纯化，得到油状的标题化合物(38g,51％)。¹hnmr(400mhz,氯仿-d)δ7.60(t,j＝1.74hz,1h)7.40-7.44(m,1h),7.35(d,j＝7.74hz,1h),7.19-7.25(m,1h),3.98(dd,j＝8.34,3.00hz,1h),1.96(d,j＝3.05hz,1h),1.10-1.24(m,1h),0.53-0.72(m,2h),0.44-0.51(m,1h),0.35-0.43(m,1h)；lcms(方法5)(esi):m/z228[m+h⁺]；rt＝1.9min；(acquityuplcbehc18管柱，含0.1％fa的水/mecn)。

制备例126

(3-溴苯基)(环丙基)甲酮

在室温下向制备例125的醇(38g,168mmol)于dcm(300ml)中的经搅拌溶液中添加戴斯-马丁(dess-martin)高碘烷(179g,422mmol)。将所得反应混合物在室温下搅拌2小时，随后用饱和碳酸氢钠水溶液(250ml)和10％硫代硫酸钠水溶液(250ml)稀释。用dcm(200ml)萃取水层，将有机层用水(2×200ml)、盐水(200ml)洗涤，经无水na2so4干燥并减压浓缩。粗化合物通过硅胶(100至200目)柱色谱(2％-3％etoac/己烷作为洗脱剂)纯化，得到油状的标题化合物(33g,87％)。¹hnmr(400mhz,氯仿-d)δ8.14(t,j＝1.74hz,1h),7.93(dt,j＝7.74,1.31hz,1h),7.67-7.71(m,1h),7.36(t,j＝7.85hz,1h),2.62(tt,j＝7.82,4.50hz,1h),1.26(quin,j＝3.84hz,2h),1.08(dq,j＝7.44,3.59hz,2h)；lcms(方法5)(esi):m/z:225[m+h⁺]；rt＝2.13min；(acquityuplcbehc18管柱，含0.1％fa的水/mecn)。

制备例127

(z)-1-溴-3-(1-环丙基-2-甲氧基乙烯基)苯

在0℃下向氯化(甲氧基甲基)三苯基鏻(126.5g,370mmol)于thf(300ml)中的经搅拌溶液中添加tbuok(36.5g,325.5mmol)和dmso(25g,320.5mmol)。将反应混合物在0℃下搅拌30分钟，随后添加制备例126的酮。将反应物在室温下搅拌16小时，随后用水(300ml)稀释，用etoac(2×300ml)萃取。将合并的有机层用水(2×200ml)和盐水(200ml)洗涤，经无水na2so4干燥并减压浓缩。粗产物通过硅胶(100至200目)柱色谱(1％-2％etoac/己烷作为洗脱剂)纯化，得到黏稠油状的标题化合物(30g,80％)。¹hnmr(400mhz,氯仿-d)δ7.92,7.44(t,j＝1.71hz,1h),7.70(d,j＝7.83hz,1h),7.28-7.36(m,1h),7.09-7.25(m,1h),6.27,6.19(d,j＝0.98hz,j＝1.47hz,1h),3.70,3.71(s,3h),1.59-1.68,1.45-1.53(m,1h),0.69-0.87(m,2h),0.36-0.49(m,2h)；lcms(方法5)(esi):m/z254[m+h⁺]；rt＝2.46min；(acquityuplcbehc18管柱，含0.1％fa的水/mecn)。

制备例128

2-(3-溴苯基)-2-环丙基乙醛

在室温下向制备例127的化合物(30g,118.5mmol)于thf(150ml)中的经搅拌溶液中添加5mhcl(90ml)。将所得反应混合物在室温下搅拌48小时，随后用己烷(300ml)稀释。分离各层，并用己烷(300ml)萃取水层。将合并的有机层用水(2×200ml)和盐水(200ml)洗涤，经无水na2so4干燥并减压浓缩。粗产物通过硅胶(100至200目)柱色谱(1％etoac/己烷作为洗脱剂)纯化，得到油状的标题化合物(25g,产率88％)。¹hnmr(400mhz,氯仿-d)δ9.74(d,j＝2.40hz,1h),7.42-7.47(m,2h),7.23-7.28(m,1h),7.16-7.20(m,1h),2.76(dd,j＝9.81,2.29hz,1h),1.23-1.32(m,1h),0.74-0.81(m,1h),0.65(dddd,j＝9.13,8.12,5.69,4.85hz,1h),0.41(dq,j＝10.25,4.80hz,1h),0.19-0.27(m,1h)。

制备例129

5-((3-溴苯基)(环丙基)甲基)咪唑烷-2,4-二酮

在室温下向制备例128的醛(25g,105mmol)于meoh(500ml)和水(140ml)中的经搅拌溶液中添加kcn(10.3g,157.5mmol)和(nh4)2co3(30.3g,315mmol)。将所得反应混合物在高压釜中在65℃下搅拌16小时。冷却至室温后，将反应物减压浓缩，添加水(250ml)，并用etoac(2×250ml)萃取混合物。将合并的有机层用水(2×200ml)和盐水(200ml)洗涤，经无水na2so4干燥并减压浓缩，得到非对映异构体混合物形式的灰白色固体状标题化合物(14g,43％)。¹hnmr(400mhz,dmso-d6)δ10.38(s,1h),8.36(s,1h),7.40-7.45(m,2h),7.18-7.30(m,2h),4.35(d,j＝2.45hz,1h),2.20-2.27(m,1h),1.33-1.45(m,1h),0.53-0.63(m,1h),0.42-0.51(m,1h),0.36(dq,j＝9.11,4.63hz,1h),0.05-0.14(m,1h)；lcms(方法5)(esi):m/z:310[m+h⁺]；rt＝2.08+2.12min(3:1比率)；(acquityuplcbehc18管柱，含0.05％fa的水/mecn)。

制备例130a至130d

3-(3-溴苯基)-2-((叔丁氧基羰基)氨基)-3-环丙基丙酸的非对映异构体1至4

将制备例129的二酮(14g,45.3mmol)溶解于naoh水溶液(21g于140mlh2o中，525mmol)中。将所得反应混合物在120℃下搅拌16小时，随后冷却至0℃，用1,4-二恶烷(150ml)稀释并添加(boc)2o(96.1g,419mmol)。将所得反应混合物在室温下搅拌6小时，随后冷却至0℃，并用5mhcl酸化至ph3。用etoac(3×150ml)萃取反应混合物，将合并的有机层用水(200ml)和盐水(200ml)洗涤，经无水na2so4干燥，过滤并减压浓缩。粗产物通过硅胶(100至200目)柱色谱(2％至3％的etoac/己烷作为洗脱剂)纯化，得到非对映异构体混合物形式的标题化合物(13g,74％)。

异构体通过手性sfc分离。第一制备型sfc条件：管柱/尺寸：chiralpakig(30×250mm)，5u；co2％：85％；助溶剂％：15％(0.5dea/etoh)；总流速:90.0g/min；背压：100巴；uv：214nm。第二制备型sfc条件：管柱/尺寸：chiralpakig(30×250mm)，5u；co2％：75％；助溶剂％：25.0％(0.5％异丙胺/ipa)；总流速:90.0g/min；背压：120.0巴；uv：214nm。

非对映异构体1(制备例130a)：¹hnmr(400mhz,dmso-d6)δ12.60(s,1h),7.41-7.43(m,1h),7.33-7.37(m,1h),7.19-7.28(m,2h),6.02-6.16(m,1h),4.27(t,j＝8.40hz,1h),2.24(dd,j＝9.72,8.40hz,1h),1.2-1.26(m,1h),1.30(s,9h),0.51-0.62(m,1h),0.34-0.41(m,1h),0.24-0.31(m,1h),-0.06--0.01(m,1h)；lcms(方法5)(esi):m/z:383[m-h]；rt＝2.92min；(acquityuplcbehc18管柱，含0.05％fa的水/mecn)。手性hplc:管柱:chiralpakig(4.6×250)mm，5u，助溶剂:0.5％dea/etoh(15％)，管柱温度:30℃，流速:3ml/min,rt:3.46(99％)。

非对映异构体2(制备例130b)：¹hnmr(400mhz,dmso-d6)δ12.60(s,1h),7.42-7.45(m,1h),7.32-7.36(m,1h),7.17-7.27(m,2h),6.28-6.46(m,1h),4.24-4.30(m,1h),2.38(dd,j＝10.37,5.36hz,1h),1.33(s,9h),0.50-0.57(m,1h),0.31-0.41(m,2h),-0.16--0.08(m,1h)；lcms(方法5)(esi):m/z:383[m-h]；rt＝2.91min；(acquityuplcbehc18管柱，含0.05％fa的水/mecn)；手性hplc:管柱:chiralpakig(4.6×250)mm，5u，助溶剂:0.5％异丙基/ipa(20％)，管柱温度:30℃，流速:3ml/min,rt:4.1(99％)。

非对映异构体3(制备例130c)：¹hnmr(400mhz,dmso-d6)δ12.60(s,1h),7.41-7.43(m,1h),7.33-7.37(m,1h),7.19-7.28(m,2h),6.02-6.16(m,1h),4.27(t,j＝8.40hz,1h),2.24(dd,j＝9.72,8.40hz,1h),1.2-1.26(m,1h),1.30(s,9h),0.51-0.62(m,1h),0.34-0.41(m,1h),0.24-0.31(m,1h),-0.06--0.01(m,1h)；lcms(方法5)(esi):m/z:383[m-h]；rt＝2.89min；(acquityuplcbehc18管柱，含0.05％fa的水/mecn)；手性hplc:管柱:chiralpakig(4.6×250)mm，5u，助溶剂:0.5％dea/乙醇(15％)，管柱温度:30℃，流速:3ml/min,rt:5.07(99％)。

非对映异构体4(制备例130d)：¹hnmr(400mhz,dmso-d6)δ12.60(s,1h),7.42-7.45(m,1h),7.32-7.36(m,1h),7.17-7.27(m,2h),6.28-6.46(m,1h),4.24-4.30(m,1h),2.38(dd,j＝10.37,5.36hz,1h),1.33(s,9h),0.50-0.57(m,1h),0.31-0.41(m,2h),-0.16--0.08(m,1h)；lcms(方法5)(esi):m/z:383[m-h]；rt＝2.95min；(acquityuplcbehc18管柱，含0.05％fa的水/mecn)；手性hplc:管柱:chiralpakig(4.6×250)mm，5u，助溶剂:0.5％异丙胺/ipa(20％)，管柱温度:30℃，流速:3ml/min,rt:7.32(99％)。

制备例131至134

根据制备例3、4、5和28的方法，将制备例130a至130d的4种非对映异构体转化成制备例131至134。

制备例135

双(3-氯苯基)甲醇

在-78℃下向3-氯苯甲醛(15.0g,107mmol)于thf(150ml)中的经搅拌溶液中缓慢添加(3-氯苯基)溴化镁(160ml,160mmol,1m的thf溶液)。使所得反应混合物升温至室温并搅拌2小时，随后冷却至0℃。逐滴添加饱和nh4cl水溶液(500ml)，将混合物用水(200ml)稀释并用etoac(2×200ml)萃取。将合并的有机层用水(200ml)、盐水(200ml)洗涤，经无水na2so4干燥，过滤并减压浓缩。粗产物通过硅胶(100至200目)柱色谱(10％-20％etoac/己烷作为洗脱剂)纯化，得到棕色油状的标题化合物(20g,74％)。¹hnmr(300mhz,dmso-d6)δ7.45(s,2h),7.35-7.26(m,6h),6.19-6.17(d,j＝3.19hz,1h),5.75-5.74(d,j＝3.9hz,1h)；gc-ms:m/z:252[m],rt＝8.14min。

制备例136

3,3'-(溴亚甲基)双(氯苯)

在0℃下向制备例135的醇(15g,59.3mmol)于乙醚(500ml)中的经搅拌溶液中逐滴添加pbr3(15.39g,5.42ml,88.9mmol)。将所得反应混合物在室温下搅拌6小时，随后冷却至0℃并向其中添加冰冷的水(500ml)。用etoac(2×250ml)萃取此反应混合物。将合并的有机层用水(250ml)、盐水(250ml)洗涤，经无水na2so4干燥，过滤并减压浓缩，得到油状的标题化合物(15g,80％)。¹hnmr(400mhz,氯仿-d)δ7.81-7.13(m,9h)。

制备例137

3,3-双(3-氯苯基)-2-((二苯基亚甲基)氨基)丙酸乙酯

在0℃下向制备例136的溴化物(20g,63.29mmol)和2-(二苯亚甲基氨基)乙酸乙酯(16.8g,63.3mmol)于dcm(200ml)中的经搅拌溶液中添加四丁基溴化铵(20.37g,63.3mmol)，接着添加50％naoh水溶液(200ml)。将反应混合物在室温下搅拌16小时，随后用冰冷的水(200ml)稀释并用dcm(2×200ml)萃取。将合并的有机层用水(200ml)、盐水(200ml)洗涤，经无水na2so4干燥，过滤并减压浓缩，得到棕色油状的标题化合物(16g,48％)。¹hnmr(300mhz,dmso-d6)δ7.04-7.81(m,18h),4.89-4.86(d,j＝8.7hz,1h),4.67-4.64(d,j＝8.7hz,1h),3.98-3.91(q,j＝8.8hz,2h),0.94-0.90(t,j＝8.8hz,3h)；lcms(mrthod5)(esi):m/z502[m]；rt＝3.26min；(acquityuplcbehc18管柱，含0.1％fa的水/mecn)。

制备例138

2-氨基-3,3-双(3-氯苯基)丙酸乙酯

在0℃下向制备例137的酯(11g,21.9mmol)于dcm(200ml)中的溶液中添加6mhcl(55ml)。将反应混合物在室温下搅拌16小时，随后分离各层。将水层用饱和nahco3水溶液(约100ml)碱化，用etoac(2×200ml)萃取，将合并的有机层用水(200ml)、盐水(200ml)洗涤，经无水na2so4干燥，过滤并减压浓缩，得到棕色油状的标题化合物(7g,粗产物)。¹hnmr(400mhz,氯仿-d)δ7.82-7.79(m,2h),7.61-7.7.57(m,1h),7.50-7.46(m,2h),7.30-7.18(m,3h),4.21-4.19(d,j＝8.0hz,1h),4.15-4.13(d,j＝8.0hz,1h),4.04-3.99(q,j＝1.6hz,2h),1.48(brs,2h),1.07-1.03(t,j＝6.8hz,3h)；lcms(方法5)(esi):m/z:338[m+h⁺]；rt＝2.05min；(acquityuplcbehc18管柱，含0.1％fa的水/mecn)。

制备例139

3,3-双(3-氯苯基)-2-(1-甲基-1h-吡唑-5-甲酰氨基)丙酸乙酯

在0℃下向制备例138的胺(7.5g,22.3mmol)于dmf(100ml)中的溶液中添加dipea(10ml,55.5mmol)和hatu(12.6g,33.3mmol)，接着添加1-甲基-1h-吡唑-5-甲酸(2.8g,22.3mmol)。将所得反应混合物在室温下搅拌16小时，随后用冰冷的水(100ml)稀释并用etoac(2×100ml)萃取。将合并的有机层用水(4×50ml)和盐水(100ml)洗涤，经无水na2so4干燥并减压浓缩。所得粗化合物通过硅胶(100至200目)柱色谱(20％-30％etoac/己烷作为洗脱剂)纯化，得到灰白色固体状的标题化合物(5.5g,55％)；¹hnmr(300mhz,氯仿-d)δ7.38-7.38(d,j＝2.0hz,1h),7.83-7.16(m,8h),6.330-6.325(d,j＝2.0hz,1h),6.28-6.25(d,,j＝9.2hz,1h),5.49-5.44(t,j＝9.2hz,1h),4.44-4.41(d,j＝9.2hz,1h),4.09(s,3h),4.05-4.01(q,j＝1.6hz,2h),1.05-1.01(t,j＝6.8hz,3h)；lcms(方法5)(esi):m/z:445[m]；rt＝2.22min；(acquityuplcbehc18管柱，含0.1％fa的水/mecn)。

制备例140

3,3-双(3-氯苯基)-2-(1-甲基-1h-吡唑-5-甲酰氨基)丙酸

在室温下向制备例139的酯(5g,11.2mmol)于thf(25ml)和h2o(25ml)中的溶液中添加lioh.h2o(1.41g,33.7mmol)。将反应混合物在室温下搅拌16小时并随后减压除去thf。将水性残余物用5mhcl酸化至约ph3，随后用etoac(2×100ml)萃取。将合并的有机层用水(100ml)洗涤并经无水na2so4干燥，过滤并减压浓缩，得到灰白色固体状的标题化合物(3g,64％)。¹hnmr(300mhz,dmso-d6)δ12.71(brs,1h),8.89-8.86(d,j＝8.7hz,1h),7.51-7.48(m,2h),7.43-7.19(m,7h),6.68-6.67(d,j＝3.0hz,1h),5.39-5.33(dd,j＝12.0hz,8.0hz,1h),4.57-4.53(d,j＝11.7hz,1h),3.91(s,3h)；lcms(方法5)(esi):m/z:416[m+h⁺]；rt＝1.94min；(acquityuplcbehc18管柱，含0.1％fa的水/mecn)。

制备例141

3,3-双(3-氟苯基)-2-(1-甲基-1h-吡唑-5-甲酰氨基)丙酸

根据制备例135至140的方法，以3-氟苯甲醛和(3-氟苯基)溴化镁作为起始物质来制备制备例141。获得灰白色固体状的标题化合物(1.4g,50％)。¹hnmr(300mhz,dmso-d6)δ12.41(brs,1h),8.85-8.82(d,j＝8.7hz,1h),7.39-7.38(d,j＝2.1hz,1h),7.382-7.376(d,j＝1.8hz,1h),7.36-7.22(m,6h),7.07-6.86(m,1h),6.68-6.67(d,j＝2.1hz,1h),5.39-5.32(dd,j＝9.3hz,12hz,1h),4.58-4.54(d,j＝11.7hz,1h),3.90(s,3h)；lcms(方法5)(esi):m/z:386[m+h⁺]；rt＝2.23min；(acquityuplcbehc18管柱，含0.1％fa的水/mecn)。

制备例142

环丁基(苯基)甲醇

在0℃下向环丁基(苯基)甲酮(10g,62.4mmol)于thf(200ml)中的经搅拌溶液中添加氢化锂铝(1m的thf溶液,156ml,156mmol)。将所得反应混合物在70℃下加热3小时，随后冷却至0℃并添加冷水(5.9ml)，随后添加15％naoh水溶液(5.9ml)和另一部分冷水(17.7ml)。将混合物在室温下搅拌1小时，随后经由硅藻土垫过滤，并用etoac(200ml)洗涤。滤液经无水na2so4干燥并减压浓缩，得到无色黏稠油状的标题化合物(10g,100％)。¹hnmr(400mhz,氯仿-d)δ7.33-7.24(m,5h),4.58-4.56(dd,j＝8.0hz,1h),2.66-2.59(m,1h),2.10-1.96(m,2h),1.89-1.76(m,6h)。

制备例143

(溴(环丁基)甲基)苯

在0℃下向制备例142的醇(6g,37.0mmol)于苯(30ml)中的溶液中添加乙酰溴(13.66g,111.1mmol)。将所得反应混合物在室温下搅拌16小时，随后用水(100ml)稀释并用etoac(2×100ml)萃取。合并的有机层经无水na2so4干燥并减压浓缩，得到无色黏稠油状的标题化合物(8g,95％)。¹hnmr(300mhz,氯仿-d)δ7.40-7.22(m,5h),4.93-4.83(d,j＝8.0hz,1h),3.19-3.04(m,1h),2.34-2.22(m,1h),2.10-1.70(m,5h)。

制备例144

3-环丁基-2-((二苯基亚甲基)氨基)-3-苯基丙酸乙酯

向制备例143的溴化物(9g,40mmol)于dmso(40ml)中的溶液中添加kotbu(5.36g,48mmol)和2-(二苯亚甲基氨基)乙酸乙酯(5.34g,2.94mmol)，将混合物在室温下搅拌10分钟(颜色自黄色变成黑色)。将反应混合物用水(150ml)稀释并用etoac(2×150ml)萃取，合并的有机层经无水na2so4干燥并减压浓缩。粗产物通过硅胶(100至200目)柱色谱(5-10％etoac/己烷作为洗脱剂)纯化，得到棕色黏稠油状的标题化合物(5.7g,粗产物)。lcms(方法5)(esi):m/z:412[m+h⁺]；rt＝2.89min；(acquityuplcbehc18管柱，含0.1％fa的水/mecn)。

制备例145

2-((叔丁氧基羰基)氨基)-3-环丁基-3-苯基丙酸乙酯

在室温下向制备例144的亚胺(3.5g,8.51mmol)于dcm(20ml)中的经搅拌溶液中添加6mhcl(50ml)。将反应混合物在室温下搅拌16小时，随后用nahco3水溶液碱化至ph约8至9，并用etoac(2×150ml)萃取。合并的有机层经无水na2so4干燥并减压浓缩。将残余物溶解于thf(20ml)中并添加nahco3水溶液(50ml)和(boc)2o(2.8ml,12.8mmol)。将反应混合物在室温下搅拌16小时，随后用水(100ml)稀释并用etoac(2×100ml)萃取。合并的有机层经无水na2so4干燥并减压浓缩。粗产物通过硅胶(100至200目)柱色谱(0-10％etoac/己烷作为洗脱剂)纯化，得到非对映异构体混合物形式的黄色黏稠油状标题化合物(2g,68％)。¹hnmr(300mhz,氯仿-d)δ7.30-7.20(m,4h),7.09-7.04(m,2h),4.13-4.11(m,1h),4.04-4.003(m,2h),2.95-2.70(m,1h),2.37-2.22(m,1h),2.10-1.70(m,6h).1.42(s,9h),1.13-1.105(m,3h)；lcms(方法5)(esi):m/z:348[m+h⁺]；50％+45％；rt＝2.62min和2.64min；(acquityuplcbehc18管柱，含0.1％fa的水/mecn)。

制备例146

2-((叔丁氧基羰基)氨基)-3-环丁基-3-苯基丙酸

在室温下向制备例145的酯(2g,5.76mmol)于thf(15ml)和水(15ml)中的经搅拌溶液中逐份添加naoh(2.3g,57.6mmol)。将反应混合物在80℃下搅拌16小时，随后减压浓缩反应混合物。将所得残余物用柠檬酸水溶液中和至ph约6至7，并用etoac(2×100ml)萃取。合并的有机层经无水na2so4干燥并减压浓缩。用正戊烷洗涤粗产物，得到标题化合物(1.2g,66％)。¹hnmr(500mhz,dmso-d6)δ12.50(brs,1h),7.26-7.23(t,j＝7.0hz,1h),7.18-7.13(m,4h),6.86-6.84(d,j＝9.5hz,1h),4.17-4.14(dd,j＝6.5hz,9.0hz,1h),3.06-3.03(dd,j＝6.5hz,11.0hz,1h),2.05-1.95(m,1h),1.88-183(m,1h),1.76-1.67(m,2h),1.60-1.39(m,3h),1.40(s,9h)；lcms(方法5)(esi):m/z:320[m+h⁺]；rt＝2.32min；(acquityuplcbehc18管柱，含0.1％fa的水/mecn)。

制备例147

2-异丙基-3-甲基-丁酸(4,5,6,7-四氯-1,3-二氧代-异吲哚啉-2-基)酯

向干燥的圆底烧瓶中装入2-异丙基-3-甲基-丁酸(3.5g,24.3mmol)、n-羟基-四氯邻苯二甲酰亚胺(8.03g,1.1当量)和dmap(0.593g,0.2当量)。添加dcm(40ml)并在n2氛围下剧烈搅拌混合物。随后经由注射器逐滴添加n,n'-二异丙基碳二亚胺(4.08ml,3.29g,1.1当量)并在室温下搅拌混合物直至酸耗尽(通过tlc监测)。经由硅藻土垫过滤混合物，用另外的dcm冲洗并减压浓缩。粗产物通过硅胶(100至200目)柱色谱(1％etoac/石油醚作为洗脱剂)纯化，得到白色固体状的标题化合物(7.0g,67％)。¹hnmr(400mhz,氯仿-d)δ2.33-2.41(m,1h),2.12(dq,j＝13.69,6.85hz,2h),1.01-1.13(m,12h)。

制备例148

(2s)-3-异丙基-4-甲基-2-[(2,4,6-三甲基苯基)亚磺酰氨基]戊酸乙酯

向培养试管中装入制备例147的氧化还原活性酯(2.0g,4.7mmol)、(e)-2-((2,4,6-三甲基苯基)亚磺酰亚氨基)乙酸乙酯(根据angew.chem.int.ed.2018,57,14560合成)(1.88g,1.5当量)、ni(oac)2.4h2o(0.292g,0.25当量)和锌粉(0.923g,3当量)。随后将试管抽成真空并用氩气回填(三次)。使用注射器添加无水nmp(20ml)。将混合物在室温下搅拌过夜。随后，将反应混合物用et2o和水稀释并经由硅藻土垫过滤，随后用et2o(2×30ml)萃取，用水、盐水洗涤并经na2so4干燥。过滤后，减压浓缩有机层(30℃的水浴)并将残余物通过硅胶(100至200目)柱色谱(6-8％etoac/石油醚作为洗脱剂)纯化，得到无色胶状的标题化合物(0.500g,29％)。¹hnmr(400mhz,氯仿-d)δ6.87(s,2h),5.04(brd,j＝9.29hz,1h),4.23-4.25(m,2h),4.15(dd,j＝9.54,4.65hz,1h),2.60(s,6h),2.29(s,3h),1.77-1.98(m,2h),1.50-1.57(m,1h),1.31(t,j＝7.34hz,3h),0.99(t,j＝6.85hz,6h),0.89(dd,j＝6.85,5.87hz,6h)；lcms(方法5)(esi):m/z368.45[m+h⁺]；rt＝3.11min；(acquityuplcbehc18管柱，含0.1％甲酸的水/mecn)。

制备例149

(2s)-2-氨基-3-异丙基-4-甲基-戊酸乙酯

在n2下，在0℃下，向制备例148的化合物(0.500g,1.36mmol)于meoh(10ml)中的经搅拌溶液中添加含4mhcl的meoh(2ml)。将反应物在室温下搅拌4小时。将反应混合物减压浓缩并干燥，得到淡黄色胶状的标题化合物(0.50g,粗产物)，其不经进一步纯化即用于下一步骤中。

制备例150

(2s)-2-(叔丁氧基羰基氨基)-3-异丙基-4-甲基-戊酸乙酯

在n2下，在0℃下，向制备例149的胺(0.50g,粗产物)于dcm(10ml)中的经搅拌溶液中添加三乙胺(0.38ml,2当量)和boc2o(450mg,1.5当量)。将反应物在室温下搅拌6小时。将反应物用冰冷的水(10ml)稀释并用dcm(2×30ml)萃取。合并的有机层经na2so4干燥并减压浓缩。粗残余物通过硅胶(100至200目)柱色谱(1-2％etoac/石油醚作为洗脱剂)纯化，得到无色胶状的标题化合物(0.50g,不纯)，其直接用于下一步骤中。

制备例151

(2s)-2-(叔丁氧基羰基氨基)-3-异丙基-4-甲基-戊酸

在室温下向制备例150的酯(0.50g,不纯)于meoh:thf:h2o(2:2:1)(10ml)中的经搅拌溶液中逐份添加lioh.h2o(0.285g,6.8mmol,5当量)。将反应混合物在室温下搅拌4小时，随后真空浓缩。在dcm(20ml)和水(20ml)中稀释所得残余物，并用水(3×20ml)萃取有机层。将合并的水层用1mhcl水溶液酸化并用etoac(2×30ml)萃取。合并的etoac萃取物经na2so4干燥并减压浓缩，得到白色固体状的标题化合物(0.140g,54％)。¹hnmr(400mhz,氯仿-d)δ4.91(brd,j＝9.78hz,1h),4.59(brd,j＝9.29hz,1h),2.00(tt,j＝6.79,3.24hz,1h),1.69-1.88(m,2h),1.45(s,9h),1.05(brd,j＝6.85hz,3h),0.98(d,j＝6.36hz,3h),0.94(d,j＝6.36hz,3h),0.86(d,j＝6.85hz,3h)；¹³cnmr(100mhz,氯仿-d)δppm:179.1,155.6,80.1,51.8,51.7,28.33,27.8,21.6；lcms(方法5)(elsd)(esi):m/z272.34[m-h]；rt＝2.44min(acquityuplcbehc18管柱，含0.1％甲酸的水/mecn)和手性hplc～99％sfc方法：chiralcelojhh(250×4.6)mm：5μ，助溶剂:正己烷/甲醇，流速:1ml/min，助溶剂％：10％,温度:40℃，出口压力：3.5巴,rt:3.5分钟。

制备例152至177

根据制备例147至151的方法，以适当的羧酸为起始物质来合成制备例152至177的boc保护的氨基酸。羧酸是市售的或文献中已知的。使用lcms方法5记录lcms光谱。

*在脱除(2,4,6-三甲基苯基)亚磺酰基之前分离非对映异构体

制备例178

2-亚环辛基-2-甲酰氨基乙酸甲酯

向在氮气氛围下在-70℃下搅拌的叔丁醇钾的thf溶液(1.0m,95ml,1.2当量)中逐滴添加异氰基乙酸甲酯(7.6ml,83.4mmol,1.05当量)于无水thf(80ml)中的溶液。搅拌5分钟后，在-70℃下缓慢添加环辛酮(10g,79.4mmol,1当量)于无水thf(120ml)中的溶液。将反应混合物在此温度下搅拌30分钟，随后在氮气下在搅拌下使其升温至室温后保持过夜。反应完成时，将所得深红色溶液用水(200ml)淬灭并在室温下搅拌1小时。用etoac(3×200ml)萃取溶液。将合并的有机萃取物用盐水(100ml)洗涤并用硫酸镁干燥，过滤并真空浓缩。使用grace自动化系统，用梯度35％的乙酸乙酯/己烷，通过柱色谱纯化所得粗黏稠橙色油状物，得到橙色黏稠油状的标题化合物(6.80g,40％产率)，其在静置后固化。¹hnmr(300mhz,dmso-d6)δ9.25(brs,1h),8.00(s,1h),3.59(s,3h),2.34-2.25(m,2h),1.70-1.61(m,5h),1.52-1.40(m,7h)；lcms(esi)m/z:226[m+h⁺]；rt＝2.14min(acquitybehc18管柱，含0.1％fa的水/mecn)。

制备例179

2-环辛基-2-甲酰氨基乙酸甲酯

在n2下小心地向制备例178的酯(6g,26.7mmol)于甲醇(120ml)中的溶液中添加pd(oh)2(1.6g,50％水分)。将反应混合物在60psi下在h2氛围下搅拌16小时。完成时，经由硅藻土垫过滤反应混合物并用甲醇(100ml)洗涤。真空浓缩滤液，得到无色油状的标题化合物。(4.0g,81％产率)；¹hnmr(300mhz,dmso-d6)δ8.48-8.44(d,j＝8.4hz,1h),4.31-4.27(t,j＝6hz,1h),3.64(s,3h),1.61-1.18(m,16h)。lcms(esi):m/z:227[m+h⁺]；rt＝2.25min(acquitybehc18管柱，含0.1％fa的水/mecn)。

制备例180

2-氨基-2-环辛基-乙酸甲酯盐酸盐

向制备例179的酯(5g,22.0mmol)于甲醇(20ml)中的溶液中添加浓hcl(20ml)。将反应混合物在n2下在90℃下搅拌5小时。完成时，真空浓缩反应混合物，得到灰白色固体状的标题化合物。(4.0g,77％产率)。¹hnmr(300mhz,dmso-d6)δppm:3.60(s,3h),3.12-3.10(d,j＝5.7hz,1h),2.50-1.35(m,17h).lcms(esi):m/z:200[m+h⁺]；79％；rt＝1.05min(aquitybehc18管柱，含0.1％fa的水/mecn)。

制备例181

2-(叔丁氧基羰基氨基)-2-环辛基-乙酸甲酯

在0℃下向制备例180的胺(4g,21.6mmol)于1,4-二恶烷:h2o(80ml,3:1)和饱和碳酸氢钠(50ml)中的溶液中缓慢添加二碳酸二叔丁酯(7.1ml,32.5mmol,1.5当量)。将反应混合物在室温下搅拌6小时。完成时，将反应混合物真空浓缩并用水(200ml)稀释。用etoac(2×200ml)萃取残余物，合并的有机层经无水硫酸钠干燥，真空浓缩，得到无色固体状标题化合物。(4.0g,65％产率)。¹hnmr(300mhz,dmso-d6)δppm:3.88(t,j＝9hz,1h),3.61(s,3h),2.00-1.95(m,1h),1.62-1.25(m,23h)。lcms(esi):m/z:301[m+h⁺]；90％；rt＝2.04min(aquitybehc18管柱，含0.1％甲酸的水/mecn)。

制备例182

2-(叔丁氧基羰基氨基)-2-环辛基-乙酸：

在0℃下向含制备例181的酯(4g,20.1mmol)的thf:h2o(45ml,10:3)中添加单水合氢氧化锂(1.6g,40.2mmol)。将反应混合物在室温下搅拌2小时。完成时，将反应混合物浓缩并用水(100ml)稀释。将水层用etoac(200ml)洗涤，随后用饱和柠檬酸酸化至ph4。随后用etoac(2×100ml)萃取水层。合并来自酸洗的有机层，经无水硫酸钠干燥，过滤并真空浓缩，得到粗产物。用et2o(2×50ml)湿磨粗产物，得到灰白色固体状标题化合物(3.1g,54％产率)。¹hnmr(300mhz,dmso-d6)δ12.40(brs,1h),6.90(d,j＝6hz,1h),3.82(t,j＝6hz,1h),1.94-1.90(m,1h),1.61-1.37(m,23h)。lcms(esi):m/z:285[m+h⁺]；rt＝1.81min(aquitybehc18管柱，含0.1％甲酸的水/mecn)。

制备例183

(1s,3r,5s)-3,5-二甲基环己烷-1-甲酸

在氮气下小心地向3,5-二甲基苯甲酸(25g,167mmol)于乙醇(250ml)中的溶液中添加10％pto2(2.5g,0.1w/w)。将反应混合物在室温下、在帕尔(parr)震荡容器中、在70psi的氢气氛围下震荡16小时。完成时，经由硅藻土垫过滤反应混合物并用甲醇(250ml)洗涤。真空浓缩滤液，得到淡黄色油状的标题化合物(24g,92％产率)。¹hnmr(300mhz,dmso-d6)δ11.99(brs,1h),2.27-.2.18(m,1h),1.82-1.78(m,2h),1.61-1.57(m,1h),1.47-1.36(m,2h),0.96-0.89(m,8h),0.56-0.44(m,1h)。

制备例184

((1s,3r,5s)-3,5-二甲基环己基)甲醇

在0℃下，经30分钟向制备例183的酸(26g,167mmol)于thf(260ml)中的溶液中逐滴添加氢化锂铝溶液(166ml,167mmol,1当量,1m的thf溶液)。使反应混合物缓慢升温至室温并搅拌16小时。完成时，将反应混合物在冰盐浴中再次冷却并通过添加水(7ml)、10％naoh水溶液(7ml)和水(21ml)淬灭反应。将所得黏稠混合物搅拌10分钟并经由硅藻土垫过滤。用etoac(2×500ml)萃取滤液，将合并的有机层用水(500ml)、盐水(500ml)洗涤，经硫酸钠干燥，过滤并真空浓缩，得到淡黄色油状的标题化合物。(22g,93％产率)。¹hnmr(400mhz,cdcl3)δ3.44(d,j＝6.4hz,2h),1.73-1.63(m,3h),1.59-1.50(m,1h),1.49-1.40(m,3h),0.89(d,j＝6.4hz,6h),0.57-0.47(dd,j＝24.0hz,13.2hz,3h)。

制备例185

(1s,3r,5s)-3,5-二甲基环己烷-1-甲醛

在-78℃下向乙二酰氯(8ml,95.1mmol)于dcm(200ml)中的溶液中添加dmso(9ml,127mmol)并在此温度下搅拌10分钟。在-78℃下逐滴添加制备例184的醇(30g,63.38mmol)于dcm(250ml)中的溶液并搅拌30分钟，接着添加et3n(30ml,209mmol)。将反应混合物在-78℃下再搅拌30分钟。移除冷却浴并使反应混合物经1小时升温至室温。完成时，用水(200ml)淬灭浅黄色反应混合物，并用dcm(2×200ml)萃取水相。将合并的有机层用盐水(200ml)洗涤，经硫酸钠干燥，过滤并真空浓缩，得到粗化合物。粗产物通过柱色谱(sio2，1％etoac/己烷作为梯度)纯化，得到黄色油状的标题化合物(7.0g,79％产率)。¹hnmr(300mhz,cdcl3)δ9.60(d,j＝1.5hz,1h),2.44-2.26(m,1h),1.93-1.87(m,2h),1.72-1.65(m,1h),1.72-1.41(m,2h),1.01-0.80(m,8h),0.62-0.50(m,1h)。

制备例186

(s)-n-((z)-((1s,3r,5s)-3,5-二甲基环己基)亚甲基)-4-甲基苯亚磺酰胺

向制备例185的醛(14g,100mmol)于dcm(600ml)中的溶液中添加(s)-4-甲基苯-5-磺酰胺(15.5g,100mmol)。在室温下添加乙醇钛(iv)(85-90％纯度,64ml,300mmol)。将所得溶液在50℃下加热2小时。完成时，将反应混合物冷却至环境温度，随后缓慢添加水(200ml)。经由硅藻土垫过滤所得黏稠糊状物，并用dcm(200ml)冲洗。将滤液用水(300ml)、盐水(300ml)洗涤，经无水硫酸钠干燥，过滤并真空浓缩，得到粗残余物，通过柱色谱(sio2，5％etoac/己烷作为梯度)纯化该粗残余物，得到灰白色固体状的标题化合物(22g,91％产率)。¹hnmr(400mhz,dmso-d6)δ8.58(d,j＝4.4hz,1h),7.52-7.50(dd,j＝6.4hz,1.6hz,2h),7.39-7.37(m,2h),2.36(s,3h),1.76(d,j＝12.8hz,2h),1.63-1.59(m,1h),1.49-1.43(m,2h),0.99-0.71(m,9h),0.56-0.47(dd,j＝24.0hz,12hz,1h)。lcms(esi):m/z:278[m+h⁺]；rt＝5.34min,(acquitybehc18管柱，含0.05％甲酸的水/mecn)。

制备例187

(s)-n-(氰基((1s,3r,5s)-3,5-二甲基环己基)甲基)-4-甲基苯亚磺酰胺

在-78℃下向氰化二乙基铝(120ml,119mmol,1.0m的thf溶液)于无水thf(400ml)中的溶液中逐滴添加ipa(5ml,79.4mmol)。将反应混合物在-78℃下搅拌45分钟并随后在-78℃下经由导管经45分钟将其添加至制备例186的化合物(22g,79.42mmol)于thf(1l)中的溶液中。使反应混合物升温至室温并搅拌16小时。完成时，将反应混合物冷却至-30℃并通过小心添加饱和nh4cl水溶液(300ml)来淬灭。1小时后，经由硅藻土垫过滤反应混合物并用水(300ml)洗涤。用etoac(2×400ml)萃取滤液。将合并的有机层用水(300ml)、盐水(300ml)洗涤，经硫酸钠干燥，过滤并真空浓缩，得到粗残余物。使用combi-flash自动化系统(1％et2o/dcm作为梯度)，通过柱色谱纯化粗残余物，得到灰白色固体状的标题化合物(10g,41％产率)。¹hnmr(400mhz,cdcl3)δ7.62-7.60(dd,j＝6.4hz,1.6hz,2h),7.36(d,j＝8.4hz,2h),4.50(d,j＝8.0hz,1h),3.98-3.95(dd,j＝7.6,5.2hz,1h),2.43(s,3h),1.83-1.67(m,4h),1.49-1.44(m,2h),0.94(d,j＝6.4hz,3h),0.91(d,j＝6.8hz,3h),0.81-0.70(m,2h),0.60-0.55(m,1h)；lcms(esi):m/z:305[m+h⁺]；rt:2.66min,(acquitybehc18管柱，含0.05％甲酸的水/mecn)。

制备例188

(2s)-2-氨基-2-((1s,3r,5s)-3,5-二甲基环己基)乙腈盐酸盐

经10分钟向制备例187的腈(7.0g,23.0mmol)于无水甲醇(30ml)中的溶液中逐滴添加hcl(4m的1,4-二恶烷溶液，28ml)。将反应混合物在环境温度下搅拌2小时。完成时，将反应混合物真空浓缩并用et2o(100ml)湿磨。过滤固体，随后在氮气流下干燥，得到灰白色固体状的标题化合物(4.4g,95％产率)。¹hnmr(300mhz,dmso-d6)δ9.23(brs,3h),4.52(d,j＝7.4hz,1h),2.08-1.99(m,1h),1.93-1.75(m,2h),1.65-1.61(m,1h),1.44-1.42(m,2h),1.18-1.01(m,2h),0.92-0.88(m,6h),0.75-0.47(m,3h)。

制备例189

(2s)-2-氨基-2-((1s,3r,5s)-3,5-二甲基环己基)乙酸盐酸盐

在室温下向制备例188的腈(4.4g,23.8mmol)中添加浓hcl(48ml)。将所得反应混合物在80℃下加热16小时。完成时，将反应混合物真空浓缩，得到粗残余物，用et2o(100ml)湿磨该粗残余物。将所得固体过滤并干燥，得到灰白色固体状的标题化合物(4g,82％产率)。¹hnmr(300mhz,dmso-d6)δ13.87(brs,1h),8.22(brs,3h),3.71(m,1h),1.93-1.75(m,1h),1.72-1.53(m,3h),1.50-1.30(m,2h),0.93-0.78(m,6h),0.71-0.60(m,1h),0.53-0.41(m,1h)；lcms(esi):m/z:186[m+h⁺]；rt＝1.08min,(acquitybehc18管柱，含0.05％甲酸的水/mecn)。

制备例190

(2s)-2-(叔丁氧基羰基氨基)-2-((1s,3r,5s)-3,5-二甲基环己基)乙酸

在0℃下向制备例189的胺(4g,21.6mmol)和碳酸氢钠(10g,125mmol)于丙酮:h2o(200ml,1:1)中的溶液中缓慢添加二碳酸二叔丁酯(10ml,43.2mmol)。将反应混合物在室温下搅拌16小时。完成时，真空浓缩反应混合物，将粗化合物用冰冷的水稀释并用etoac(100ml)洗涤。将水层冷却至0℃，用1mhcl酸化至ph1并搅拌30分钟。用etoac(2×200ml)萃取混合物。合并的有机层经硫酸钠干燥并真空浓缩，得到灰白色固体状的标题化合物(2.1g,41％产率)。¹hnmr(400mhz,dmso-d6)δ12.41(brs,1h),6.89(d,j＝8.4hz,1h),3.78(q,j＝6.4hz,1h),1.73-1.69(m,1h),1.58-1.50(m,3h),1.48-1.40(m,11h),0.85(d,j＝6.4hz,6h),0.71-0.0.64(m,2h),0.50-0.45(m,1h)。lcms(elsd):m/z:286[m+h⁺]；rt＝2.52min,(acquitybehc18管柱，含0.05％甲酸的水/mecn)

制备例191

2-(3-羟基-1-甲基-丙基)吡唑-3-甲酸

根据制备例65的方法，由3-吡唑-1-基丁-1-醇制备标题化合物。粗产物不经进一步纯化直接使用。

制备例192

2-[(1s)-2-苄氧基-1-甲基-乙基]吡唑-3-甲酸乙酯

在氩气下在-5℃下，向1h-吡唑-5-甲酸乙酯(31.0g,221mmol)、(2r)-1-苄氧基丙-2-醇(44.0g,265mmol)、三苯膦(69.6g,265mmol)和分子筛(25g,通过真空加热2小时而预活化)于无水thf(500ml)中的混合物中缓慢添加偶氮二甲酸二乙酯(52.3ml,53.7g,265mmol)。将反应物在0℃下搅拌1小时，随后使其升温至室温并搅拌1小时。蒸发出大部分thf(约400ml)，在机械搅拌下向橙色溶液中添加庚烷(400ml)并搅拌混合物16小时。过滤混合物(以除去三苯基氧化膦与还原的偶氮二甲酸二乙酯的混合物)，并真空浓缩滤液。残余物通过柱色谱(硅胶，用庚烷/etoac洗脱)纯化，得到浅粉色油状的标题化合物(45.7g,72％)。¹hnmr(600mhz,氯仿-d)δ7.53(d,j＝1.9hz,1h),7.34-7.16(m,5h),6.83(d,j＝2.0hz,1h),5.80-5.63(m,1h),4.46(d,j＝12.2hz,1h),4.42(d,j＝12.2hz,1h),4.31(qd,j＝7.1,1.3hz,2h),3.85(dd,j＝9.9,8.0hz,1h),3.69(dd,j＝9.9,5.3hz,1h),1.51(d,j＝6.8hz,3h),1.35(t,j＝7.1hz,3h)；lcms(方法3)(es):m/z289.3[m+h]⁺,rt＝0.84min。

制备例193

2-[(1s)-2-苄氧基-1-甲基-乙基]吡唑-3-甲酸

将制备例192的酯(45.74g,159mmol)溶解于meoh(100ml)中并添加5mnaoh(40ml)。将混合物在室温下搅拌过夜。蒸发出大部分meoh，用6mhcl水溶液将ph调整为2至3，并用tbme(3×100ml)萃取混合物。合并的有机萃取物经干燥(na2so4)并蒸发，得到标题化合物，其不经进一步纯化即直接使用。lcms(方法3)(es):m/z261.2[m+h]⁺,rt＝0.61min。

制备例194

2-[(1s)-2-羟基-1-甲基-乙基]吡唑-3-甲酸

将制备例193的酸(41.3g,159mmol)溶解于meoh(250ml)中并在帕尔震荡器上在1.5巴下经由10％pd/c(2g)氢化。将滤液经由硅藻土过滤并蒸发，得到白色固体状的标题化合物(26.8g,99％)。¹hnmr(600mhz,dmso-d6)δ13.22(s,1h),7.54(d,j＝1.9hz,1h),6.78(d,j＝1.9hz,1h),5.58-5.20(m,1h),4.80(s,1h),3.69(dd,j＝10.7,7.6hz,1h),3.59(dd,j＝10.7,5.8hz,1h),1.35(d,j＝6.7hz,3h)；lcms(方法3)(es):m/z171.2[m+h]⁺,rt＝0.27min。

制备例195

2-[(1r)-2-羟基-1-甲基-乙基]吡唑-3-甲酸

根据制备例192至194的方法，以(2s)-1-苄氧基丙-2-醇为起始物质来制备标题化合物。

制备例196

2-[(1s)-2-乙酰氧基-1-甲基-乙基]吡唑-3-甲酸

将制备例194的醇(3.02g,17.7mmol)在乙酰氯(20ml,22.0g,280mmol)与mecn(20ml)的混合物中在回流下加热，直至获得澄清溶液(约30分钟回流)。使反应混合物冷却至室温并减压浓缩。将残余物溶解于mecn(5ml)中并添加水(5ml)。将混合物在室温下搅拌过夜，随后用水(25ml)稀释并用etoac(3×50ml)萃取。合并的有机层经干燥(na2so4)并蒸发。用庚烷重结晶，得到白色固体状的标题化合物(3.36g,89％)。¹hnmr(600mhz,dmso-d6)δ13.38(s,1h),7.59(d,j＝2.0hz,1h),6.81(d,j＝1.9hz,1h),5.62(dqd,j＝8.8,6.8,4.4hz,1h),4.36(dd,j＝11.1,4.5hz,1h),4.20(dd,j＝11.1,8.8hz,1h),1.89(s,3h),1.42(d,j＝6.8hz,3h)；lcms(方法3)(es):m/z213.2[m+h]⁺,rt＝0.38min。

制备例197至202

根据制备例192和193的方法，由适当的醇和1h-吡唑-5-甲酸乙酯合成制备例197至202的酸。

制备例202b

2-(3-羟基-1-甲基-丙基)吡唑-3-甲酸

根据制备例46的方法，将3-吡唑-1-基丁-1-醇锂化并与二氧化碳反应，得到粗标题化合物(620mg,26％)，其不经纯化直接使用。

制备例203

2-(2-甲基磺酰基乙基)吡唑-3-甲酸乙酯

将1h-吡唑-5-甲酸乙酯(150mg,1.07mmol)溶解于mecn(4ml)中并添加k2co3(370mg,2.68mmol)和1-氯-2-甲基磺酰基-乙烷(229mg,1.61mmol)，并且将混合物在80℃下加热6小时。将反应物冷却，随后过滤并蒸发至干燥。将含有非所要的1-取代的异构体的残余物通过制备型酸性hplc纯化，得到无色固体状的标题化合物(28mg,11％)。¹hnmr(400mhz,氯仿-d)δ7.54(d,j＝2.0hz,1h),6.88(d,j＝2.0hz,1h),5.18-4.95(m,2h),4.37(q,j＝7.1hz,2h),3.71-3.49(m,2h),2.88(t,j＝0.8hz,3h),1.39(t,j＝7.1hz,3h)；lcms(方法3)(es):m/z247.2[m+h]⁺,rt＝0.49min。

制备例204

2-(2-甲基磺酰基乙基)吡唑-3-甲酸

向制备例203的酯(28mg,0.112mmol)于meoh(0.56ml)中的溶液中添加lioh(8.08mg,0.337mmol)于水(0.84ml)中的溶液，将混合物在室温下搅拌2小时。用柠檬酸水溶液(5％)调整ph直至ph约3。用etoac萃取混合物(×3)并将合并的有机萃取物经na2so4干燥并蒸发。残余物通过酸性制备型hplc纯化，得到无色固体状的标题化合物(18.5mg,75％)。lcms(方法3)(es):m/z219.1[m+h]⁺,rt＝0.23min。

制备例205

2-[(1r,2r)-2-羟基-1-甲基-丙基]吡唑-3-甲酸乙酯和2-[(1s,2s)-2-羟基-1-甲基-丙基]吡唑-3-甲酸乙酯

向1h-吡唑-5-甲酸乙酯(100mg,0.714mmol)于dmf(4ml)中的溶液中添加碳酸铯(465mg,1.43mmol)和顺-2,3-环氧丁烷(62μl，51mg,0.714mmol)，将混合物震荡并在120°下加热75分钟。冷却至室温后，倾析出溶剂并将反应混合物通过制备型酸性hplc纯化，得到透明油状的标题化合物(27mg,18％)。¹hnmr(600mhz,氯仿-d)δ7.51(d,j＝2.3hz,1h),6.81(d,j＝2.3hz,1h),4.39(qd,j＝7.1,1.6hz,2h),4.27(qd,j＝7.0,5.7hz,1h),4.09(p,j＝6.3hz,1h),1.56(d,j＝7.0hz,3h),1.39(t,j＝7.1hz,3h),1.15(d,j＝6.4hz,3h)；lcms(方法3)(es):m/z213.2[m+h]⁺,rt＝0.48min。

制备例206

2-[(1r,2r)-2-羟基-1-甲基-丙基]吡唑-3-甲酸和2-[(1s,2s)-2-羟基-1-甲基-丙基]吡唑-3-甲酸

根据制备例204的方法，由制备例205的酯制备标题化合物。lcms(方法3)(es):m/z185.2[m+h]⁺,rt＝0.31min。

制备例207

2-(2-甲基烯丙基)吡唑-3-甲酸乙酯

根据制备例192的方法，由1h-吡唑-5-甲酸乙酯和2-甲基丙-2-烯-1-醇制备无色油状的标题化合物(453mg,46％)。¹hnmr(400mhz,氯仿-d)δ7.53(s,1h),6.87(s,1h),5.13(s,2h),4.95-4.77(m,1h),4.49(s,1h),4.33(q,j＝7.1hz,2h),1.71(s,3h),1.37(t,j＝7.2hz,3h)；lcms(方法3)(es):m/z195.2[m+h]⁺,rt＝0.72min。

制备例208

2-丙酮基吡唑-3-甲酸乙酯

向制备例207的烯烃(450mg,2.32mmol)、吡啶(0.56ml,6.95mmol)和n-甲基吗啉-n-氧化物(407mg,3.48mmol)于二恶烷(5ml)和水(1ml)中的溶液中添加oso4(736mg,0.116mmol)，将混合物在室温下搅拌20小时。添加高碘酸钠(743mg,3.48mmol)并搅拌混合物2天。将反应混合物在etoac和盐水之间进行分配，将有机层干燥并真空浓缩至硅藻土上。通过柱色谱(二氧化硅，用庚烷/etoac洗脱)纯化，得到无色油状的标题化合物(272mg,60％)。¹hnmr(400mhz,氯仿-d)δ7.56(s,1h),6.91(s,1h),5.35(s,2h),4.31(q,j＝7.1hz,2h),2.19(s,3h),1.35(d,j＝7.1hz,3h)。lcms(方法3)(es):m/z195.2[m+h]⁺,rt＝0.52min。

制备例209

2-(2,2-二氟丙基)吡唑-3-甲酸乙酯

将制备例208的酯(272mg,1.39mmol)于dcm(2.5ml)中的溶液在冰浴中冷却并经3分钟逐滴添加dast(0.40ml,492mg,3.05mmol)。使反应物升温至室温并搅拌6小时。添加另一部分dast(0.40ml,492mg,3.05mmol)，将反应物在室温下搅拌64小时。将反应混合物添加至冰冷的饱和碳酸氢钠水溶液(20ml)中，并用dcm(2×25ml)萃取混合物。将合并的有机层用盐水(20ml)洗涤，经硫酸钠干燥，过滤并真空浓缩。粗产物通过柱色谱纯化，得到黄色液体状的标题化合物(64mg,21％)。¹hnmr(300mhz,氯仿-d)δ7.57(d,j＝2.0hz,1h),6.89(d,j＝2.0hz,1h),5.30-4.76(m,2h),4.36(q,j＝7.1hz,2h),1.58(t,j＝18.7hz,3h),1.38(t,j＝7.1hz,3h)；lcms(方法3)(es):m/z219.2[m+h]⁺,rt＝0.67min。

制备例210

2-丁-3-烯基吡唑-3-甲酸乙酯

根据制备例192的方法，由1h-吡唑-5-甲酸乙酯和丁-3-烯-1-醇制备无色油状的标题化合物(7.1g,85％)。¹hnmr(600mhz,氯仿-d)δ7.47(d,j＝2.0hz,1h),6.82(d,j＝2.0hz,1h),5.79(ddt,j＝17.2,10.2,6.9hz,1h),5.14-4.92(m,2h),4.73-4.53(m,2h),4.35(q,j＝7.1hz,2h),2.74-2.47(m,2h),1.38(t,j＝7.1hz,3h)。

制备例211

2-(3-氧代丙基)吡唑-3-甲酸乙酯

根据制备例208的方法，由制备例210的烯烃制备橙色油状的标题化合物(667g,67％)。¹hnmr(300mhz,氯仿-d)δ9.84(t,j＝1.3hz,1h),7.48(d,j＝2.0hz,1h),6.83(d,j＝2.0hz,1h),4.92(t,j＝6.8hz,2h),4.35(q,j＝7.1hz,2h),3.03(td,j＝6.8,1.3hz,2h),1.38(t,j＝7.1hz,3h)。

制备例212

2-(3,3-二氟丙基)吡唑-3-甲酸乙酯

在氩气下，在5℃下，向制备例211的醛(667mg,3.40mmol)于dcm(10ml)中的溶液中缓慢添加dast(1.1g,6.80mmol)。将所得浅橙色溶液在室温下搅拌18小时，随后用dcm(25ml)稀释，用饱和nahco3(20ml)洗涤，干燥(na2so4)并蒸发。粗产物通过柱色谱(二氧化硅，用etoac:庚烷洗脱)纯化，得到黄色油状的标题化合物(230mg,31％)。¹hnmr(400mhz,氯仿-d)δ7.50(s,1h),6.85(s,1h),5.91(tt,j＝56.2,5.0hz,1h),4.76(t,j＝7.0hz,2h),4.36(d,j＝7.2hz,2h),2.58-2.24(m,2h),1.39(t,j＝7.2hz,3h)；lcms(方法3)(es):m/z219.2[m+h]⁺,rt＝0.67min。

制备例213

2-(3,3-二氟丙基)吡唑-3-甲酸

根据制备例193的方法，由制备例212的酯制备灰白色固体状的标题化合物(169mg,84％)。¹hnmr(400mhz,dmso-d6)δ13.42(s,1h),7.56(d,j＝2.0hz,1h),6.84(d,j＝2.0hz,1h),6.12(tt,j＝56.2,4.4hz,1h),4.67(t,j＝7.0hz,2h),2.36(ttd,j＝18.0,7.0,4.4hz,2h)；lcms(方法3)(es):m/z191.2[m+h]⁺,rt＝0.49min。

制备例214

2-(4,4,4-三氟-3-三甲基硅烷氧基-丁基)吡唑-3-甲酸乙酯

在微波小瓶中，将制备例211的醛(250mg,1.27mmol)溶解于thf(0.1ml)中。添加氟化铯(1.9mg,0.013mmol)并将小瓶置放在氩气下。经5分钟逐滴添加三甲基(三氟甲基)硅烷(207μl,199mg,1.40mmol)，将反应混合物在室温下搅拌16小时。将反应混合物用水稀释并用etoac萃取(×2)。将合并的有机相用盐水洗涤，经na2so4干燥，过滤并真空蒸发。粗产物通过快速色谱(二氧化硅，用庚烷:etoac洗脱)纯化，得到标题化合物(193mg,44％)。¹hnmr(600mhz,氯仿-d)δ7.30(d,j＝2.0hz,1h),6.67(d,j＝2.0hz,1h),4.58(ddd,j＝13.2,7.8,5.3hz,1h),4.41(dt,j＝13.5,7.6hz,1h),4.17(q,j＝7.1hz,2h),3.86(dqd,j＝9.7,6.5,3.3hz,1h),2.05(dtd,j＝14.1,7.7,3.3hz,1h),1.98-1.85(m,1h),1.20(t,j＝7.1hz,3h),0.00(s,9h)；lcms(方法3)(es):m/z339.3[m+h]⁺,rt＝0.97min。

制备例215

2-(4,4,4-三氟-3-羟基-丁基)吡唑-3-甲酸

根据制备例193的方法，由制备例214的酯制备灰白色固体状的标题化合物(120mg,95％)。¹hnmr(400mhz,dmso-d6)δ13.2(brs,1h),7.55(d,j＝1.9hz,1h),6.82(d,j＝1.9hz,1h),6.41(s,1h),4.80-4.52(m,2h),3.91(ddt,j＝14.6,10.1,5.1hz,1h),2.11(dtd,j＝13.7,7.9,2.9hz,1h),2.04-1.81(m,1h)；lcms(方法3)(es):m/z239.2[m+h]⁺,rt＝0.39min。

制备例216

2-(1-氰基乙基)吡唑-3-甲酸乙酯(制备例216a)和1-(1-氰基乙基)吡唑-3-甲酸乙酯(制备例216b)

向1h-吡唑-5-甲酸乙酯(600mg,4.28mmol)于dmf(10ml)中的溶液中添加cs2co3(2.32g,7.12mmol)和2-溴丙腈(617μl，956mg,7.14mmol)。将反应混合物在60℃下搅拌16小时，冷却至室温并随后用水稀释。将混合物用etoac萃取(×2)，将合并的有机相用盐水洗涤，经na2so4干燥，过滤并真空浓缩。通过快速色谱(二氧化硅，用庚烷至50％etoac/庚烷洗脱)纯化，得到结晶固体状的2-(1-氰基乙基)吡唑-3-甲酸乙酯(制备例216a)(tlc：rf＝0.7，于1:1的etoac:庚烷中)(367mg,44％)和1-(1-氰基乙基)吡唑-3-甲酸乙酯(制备例216b)(tlc：rf＝0.5，于1:1的etoac:庚烷中)(387mg,47％)。

制备例216a:¹hnmr(400mhz,氯仿-d)δ7.63(s,1h),6.90(s,1h),6.46(q,j＝7.0hz,1h),4.38(d,j＝7.0hz,1h),1.91(d,j＝7.0hz,3h),1.40(t,j＝7.2hz,2h)；lcms(方法3)(es):m/z194.2[m+h]⁺,rt＝0.63min。

制备例216b:¹hnmr(400mhz,氯仿-d)δ7.68(s,1h),6.91(s,1h),5.44(q,j＝7.0hz,1h),4.42(d,j＝7.2hz,2h),1.95(d,j＝7.3hz,3h),1.41(t,j＝7.1hz,2h)；lcms(方法3)(es):m/z194.2[m+h]⁺,rt＝0.52min。

制备例217

2-(1-氰基乙基)吡唑-3-甲酸

根据制备例193的方法，由制备例216a的酯制备标题化合物。¹hnmr(400mhz,dmso-d6)δ7.72(d,j＝1.9hz,1h),6.92(d,j＝1.9hz,1h),6.51(q,j＝7.0hz,1h),1.78(d,j＝7.0hz,3h)；lcms(方法3)(es):m/z164.1[m-h],rt＝0.29min。

制备例218

1-(1-氰基乙基)吡唑-3-甲酸

根据制备例193的方法，由制备例216b的酯制备标题化合物。¹hnmr(400mhz,dmso-d6)δ7.73(d,j＝1.9hz,1h),6.93(d,j＝1.9hz,1h),6.49(q,j＝7.0hz,1h),1.78(d,j＝7.0hz,3h)；lcms(方法3)(es):m/z166.1[m+h]⁺,rt＝0.30min。

制备例219

4,5-二氯-6-氧代哒嗪-1(6h)-甲酸苯酯

在0℃下向4,5-二氯哒嗪-3(2h)-酮(2.0g,12.1mmol)于dcm(20ml)中的经搅拌溶液中添加三乙胺(2ml,14.5mmol)，接着添加氯甲酸苯酯(1.98ml,15.8mmol)。将反应混合物在相同温度下搅拌30分钟。用dcm(200ml)稀释反应混合物。将有机层用水(100ml)、盐水(100ml)洗涤，经na2so4干燥并减压浓缩，得到灰白色固体状的标题化合物(3.1g,91％)。该化合物不经进一步纯化直接用于下一步骤。¹hnmr(400mhz,cdcl3)δ7.90(brs,1h),7.47-7.43(m,2h),7.37-7.23(m,3h)；lcms(方法5)(esi):m/z285[m+h⁺]；rt＝1.92min(acquitybehc18管柱，含0.1％fa的水/mecn)。

制备例220

(s)-(1-环己基-2-((4-(3,5-二甲基-1-((2-(三甲基硅烷基)乙氧基)甲基)-1h-吡唑-4-基)苯基)氨基)-2-氧代乙基)氨基甲酸苯酯

在0℃下向制备例4的胺(200mg,0.406mmol)于dcm(5ml)中的经搅拌溶液中添加三乙胺(0.2ml,1.63mmol)，接着添加制备例219的化合物(127mg,0.447mmol)。将反应混合物在相同温度下搅拌30分钟。用dcm(100ml)稀释反应混合物。将有机层用水(50ml)、盐水(50ml)洗涤，经na2so4干燥并减压浓缩，得到粗产物。将粗产物用正戊烷(2×30ml)湿磨，得到灰白色固体状的标题化合物(0.2g,粗产物)。该化合物不经进一步纯化直接用于下一步骤。lcms(方法5)(esi):m/z:577[m+h⁺]；rt＝3.93min；(acquitybehc18管柱，含0.05％tfa的水/can)。

制备例221

(2s)-2-环己基-n-[4-[3,5-二甲基-1-(2-三甲基硅烷基乙氧基甲基)吡唑-4-基]苯基]-2-[[3-羟丙基(甲基)氨基甲酰基]氨基]乙酰胺

在室温下向制备例220的化合物(200mg,0.347mmol)于dcm(10ml)中的经搅拌溶液中添加3-(甲氨基)丙-1-醇(92mg,1.04mmol)、dipea(0.3ml,1.73mmol)和dmap(5mg)。将反应混合物加热至60℃后保持16小时。用dcm(100ml)稀释反应混合物。将有机层用水(20ml)、盐水(20ml)洗涤，经na2so4干燥并减压浓缩，得到灰白色固体状的标题化合物(130mg,粗产物)，其不经进一步纯化直接使用。lcms(方法5)(esi):m/z:573[m+h⁺]；rt＝2.27min；(acquitybehc18管柱，含0.1％fa的水/mecn)。

制备例222

2-[(5-溴-4-碘-3-甲基-吡唑-1-基)甲氧基]乙基-三甲基-硅烷

将2-[(5-溴-3-甲基-吡唑-1-基)甲氧基]乙基-三甲基-硅烷(2.1g,7.2mmol)和n-碘琥珀酰亚胺(2.5g,11mmol)于dmf(20ml)中的溶液在室温下搅拌4天。将反应物用tbme(75ml)稀释，用水(75ml)和硫代硫酸钠水溶液(10％,20ml)洗涤。有机相经mgso4干燥并真空浓缩，得到2种区域异构体的混合物形式的无色油状标题化合物(2.6g,86％)。¹hnmr(300mhz,氯仿-d)δ5.47和5.41(2xs,2h),3.70-3.51(m,2h),2.41和2.31(2xs,3h),0.97-0.85(m,2h),0.00(s,9h)；lcms(方法3)(es):m/z359.0,361.0[m+h]⁺,rt＝0.98和0.99min。

制备例223

n-[4-[5-溴-3-甲基-1-(2-三甲基硅烷基乙氧基甲基)吡唑-4-基]苯基]氨基甲酸叔丁酯

将[4-(叔丁氧基羰基氨基)苯基]硼酸(680mg,2.9mmol)、制备例222的碘化物(1.0g,2.4mmol)、pd(dppf)cl2(100mg,0.123mmol)和k2co3(500mg,3.62mmol)于水(1ml)和dmf(10ml)中的混合物用氩气脱气，随后在90℃下加热5小时。将混合物倒入水(50ml)和tbme(50ml)中。将有机相用水(50ml)洗涤并真空浓缩。残余物通过柱色谱(二氧化硅，用5:1的庚烷/etoac洗脱)纯化，得到区域异构体的混合物形式的标题化合物(800mg,69％)。¹hnmr(300mhz,氯仿-d)δ7.52-7.37(m,2h),7.36-7.23(m,2h),6.61(s,1h),5.48和5.40(2xs,2h),3.84-3.52(m,2h),2.34和2.28(2xs,3h),1.10-0.77(m,2h),0.00(s,9h)；lcms(方法3)(es):m/z482.4,484.4[m+h]⁺,rt＝1.02min。

制备例224

n-[4-[3-甲基-1-(2-三甲基硅烷基乙氧基甲基)-5-乙烯基-吡唑-4-基]苯基]氨基甲酸叔丁酯

将制备例223的溴化物(300mg,0.622mmol)、4,4,5,5-四甲基-2-乙烯基-1,3,2-二氧硼戊环(200mg,1.30mmol)、pd(dppf)cl2(50mg,0.061mmol)和k2co3(100mg,0.724mmol)于水(1ml)和二恶烷(5ml)中的混合物脱气并置放在氩气下。将反应物在微波中在150℃下加热20分钟。冷却至室温后，将反应混合物倒入水(10ml)中并用tbme(3×5ml)萃取。将合并的有机相真空浓缩并将残余物通过柱色谱(二氧化硅，1:5的etoac/庚烷)纯化，得到区域异构体混合物形式的棕色油状标题化合物(185mg,69％)。¹hnmr(300mhz,氯仿-d)δ7.46-7.37(m,2h),7.25-7.14(m,2h),6.70(s,1h),6.64-6.49(m,1h),5.74(dd,j＝17.8,1.8hz)和5.64(dd,j＝17.9,1.3hz)(1h),5.45和5.44(2xs,2h),5.35(dd,j＝11.9,1.3hz)和5.17(dd,j＝11.3,1.8hz)(1h),3.82-3.58(m,2h),2.27和2.20(2xs,3h),1.54(s,9h),1.06-0.82(m,2h),0.00和0.00(2xs,9h)；lcms(方法3)(es):m/z430.5[m+h]⁺,rt＝1.01和1.03min。

制备例225

4-[3-甲基-1-(2-三甲基硅烷基乙氧基甲基)-5-乙烯基-吡唑-4-基]苯胺盐酸盐

在室温下向制备例224的化合物(185mg,0.431mmol)于meoh(3ml)中的溶液中添加含4mhcl(2ml,8mmol)的二恶烷。将所得溶液在室温下搅拌5小时，随后浓缩至干，得到区域异构体混合物形式的棕色泡沫状标题化合物(162mg,定量产率)。lcms(方法3)(es):m/z330.4[m+h]⁺,rt＝0.86和0.88min。

制备例226

n-[(1s)-1-(二环丙基甲基)-2-[4-[3-甲基-1-(2-三甲基硅烷基乙氧基甲基)-5-乙烯基-吡唑-4-基]苯氨基]-2-氧代-乙基]氨基甲酸叔丁酯

根据制备例3的方法，使制备例225的苯胺与制备例52的酸反应，得到标题化合物(106mg,100％)。lcms(方法3)(es):m/z582.0[m+h]⁺,rt＝1.04min。

制备例227

(2s)-2-氨基-3,3-二环丙基-n-[4-[3-甲基-1-(2-三甲基硅烷基乙氧基甲基)-5-乙烯基-吡唑-4-基]苯基]丙烯酰胺盐酸盐

根据制备例4的方法，将制备例226的化合物脱保护，得到标题化合物(94mg,100％)。lcms(方法3)(es):m/z481.3[m+h]⁺,rt＝0.76min。

制备例228

n-[(1s)-1-(二环丙基甲基)-2-[4-[3-甲基-1-(2-三甲基硅烷基乙氧基甲基)-5-乙烯基-吡唑-4-基]苯氨基]-2-氧代-乙基]-2-异丙基-吡唑-3-甲酰胺

根据制备例5的方法，使制备例227的胺与2-异丙基吡唑-3-甲酸反应，得到标题化合物(54mg,48％)。¹hnmr(400mhz,dmso-d6)δ10.24(s,1h),8.44(d,j＝8.8hz,1h),7.72-7.62(m,2h),7.50(d,j＝2.0hz,1h),7.27-7.17(m,2h),6.93(d,j＝2.0hz,1h),6.62(dd,j＝17.9,11.9hz,1h),5.51(dd,j＝17.9,1.6hz,1h),5.45-5.34(m,4h),4.87-4.76(m,1h),3.67-3.58(m,2h),2.10(s,3h),1.39(d,j＝6.5hz,3h),1.35(d,j＝6.6hz,3h),0.95-0.71(m,5h),0.55-0.08(m,8h),-0.03(s,9h)；lcms(方法3)(es):m/z618.1[m+h]⁺,rt＝1.01min。

制备例229

n-[(1s)-1-(二环丙基甲基)-2-[4-[5-甲酰基-3-甲基-1-(2-三甲基硅烷基乙氧基甲基)吡唑-4-基]苯氨基]-2-氧代-乙基]-2-异丙基-吡唑-3-甲酰胺

根据制备例208的方法使制备例228的烯烃反应，得到标题化合物(51mg,99％)。lcms(方法3)(es):m/z620.1[m+h]⁺,rt＝0.99min。

制备例230

n-[(1s)-1-(二环丙基甲基)-2-[4-[5-(羟甲基)-3-甲基-1-(2-三甲基硅烷基乙氧基甲基)吡唑-4-基]苯氨基]-2-氧代-乙基]-2-异丙基-吡唑-3-甲酰胺

用硼氢化钠(4.7mg,0.12mmol)还原制备例229的醛(51mg,0.8mmol)，得到标题化合物(46mg,89％)。lcms(方法3)(es):m/z622.1[m+h]⁺,rt＝0.90min。

制备例231

(2-苄基-4-溴-5-甲基-吡唑-3-基)甲醇

将2-苄基-4-溴-5-甲基-吡唑-3-甲酸乙酯(3.02g,9.34mmol)溶解于thf(75ml)中并冷却至0℃。添加氢化锂铝(1m的thf溶液,9.81ml,9.81mmol)并搅拌混合物1.5小时。通过逐滴添加水(2ml)，接着添加4mnaoh(1ml)并随后添加水(2ml)淬灭反应物。混合物经干燥(mgso4)并真空浓缩，随后通过柱色谱(二氧化硅，用etoac/庚烷洗脱)纯化，得到标题化合物(2.37g,90％)。lcms(方法3)(es):m/z281.2,283.2[m+h]⁺,rt＝0.64min。

制备例232

2-苄基-4-溴-5-甲基-吡唑-3-甲醛

将乙二酰氯(0.86ml,1.29g,10.2mmol)溶解于dcm(53ml)中并冷却至-78℃。添加含dmso(1.45ml,1.59g,20.4mmol)的dcm(0.9ml)并搅拌混合物20分钟。添加制备例231的醇(1.91g,6.79mmol)的dcm(9ml)溶液，将反应物在-78℃下搅拌1小时。逐滴添加三乙胺(5.68ml,4.12g,40.8mmol)并使混合物经1小时升温至0℃。将混合物倒至冰水上并分离各相。用dcm萃取水相，将合并的有机相用盐水洗涤，经mgso4干燥，过滤并真空浓缩。残余物通过柱色谱(二氧化硅，用etoac/庚烷洗脱)纯化，得到白色固体状的标题化合物(1.73g,91％)。lcms(方法3)(es):m/z279.2,281.2[m+h]⁺,rt＝0.75min。

制备例233

1-(2-苄基-4-溴-5-甲基-吡唑-3-基)乙醇

将制备例232的醛(500mg,1.791mmol)溶解于thf(10.7ml)中并冷却至-78℃。添加甲基溴化镁(3m的乙醚溶液,0.72ml,2.15mmol)。使反应物升温至室温并搅拌2小时。将反应物再冷却至-78℃并添加另外的甲基溴化镁(0.20ml,0.60mmol)。使混合物升温至室温并搅拌。将反应物冷却至0℃，用水淬灭并用etoac稀释。用水洗涤混合物，用etoac萃取水层，将合并的有机层用盐水洗涤，经mgso4干燥，过滤并真空浓缩。残余物通过柱色谱(二氧化硅，用etoac/庚烷洗脱)纯化，得到白色固体状的标题化合物(331mg,63％)。lcms(方法3)(es):m/z295.2,297.2[m+h]⁺,rt＝0.69min。

制备例234

2-(2-苄基-4-溴-5-甲基-吡唑-3-基)丙-2-醇

将2-苄基-4-溴-5-甲基-吡唑-3-甲酸乙酯(1.51g,4.67mmol)溶解于thf(28ml)中并冷却至-78℃。添加甲基溴化镁(3m的乙醚溶液,4.67ml,14.0mmol)并使反应物升温至室温并搅拌2小时。将反应物冷却至0℃，用水淬灭，将混合物用etoac萃取(×2)。将合并的有机层用盐水洗涤，经na2so4干燥，过滤并真空浓缩。残余物通过柱色谱(二氧化硅，用etoac/庚烷洗脱)纯化，得到标题化合物(1.24g,86％)。lcms(方法3)(es):m/z309.3,311.3[m+h]⁺,rt＝0.76min。

制备例235

1-[2-苄基-5-甲基-4-(4-硝基苯基)吡唑-3-基]乙醇

在20ml小瓶中，将制备例233的醇(331mg,1.12mmol)、4,4,5,5-四甲基-2-(4-硝基苯基)-1,3,2-二氧硼戊环(307mg,1.23mmol)、k2co3(310mg,2.24mmol)和pd(dppf)cl2(46mg,0.056mmol)与meoh(0.37ml)、thf(2.2ml)和水(1.1ml)混合。将混合物脱气并置放在氩气下，随后放入在90℃下预加热的加热块中并搅拌18小时。冷却至室温后，经由硅藻土垫过滤反应物，用etoac洗涤过滤垫，并用水洗涤滤液。用etoac萃取水层，将合并的有机层用盐水洗涤，经mgso4干燥，过滤并真空浓缩。残余物通过柱色谱(二氧化硅，用etoac/庚烷洗脱)纯化，得到标题化合物(145mg,38％)。¹hnmr(600mhz,氯仿-d)δ8.28-8.22(m,2h),7.54-7.47(m,2h),7.37-7.31(m,2h),7.31-7.27(m,1h),7.18-7.13(m,2h),5.33(s,2h),4.95(q,j＝6.6hz,1h),2.66(brs,1h),2.18(s,3h),1.48(d,j＝6.6hz,3h)；lcms(方法3)(es):m/z338.3[m+h]⁺,rt＝0.76min。

制备例236

1-[4-(4-氨基苯基)-2-苄基-5-甲基-吡唑-3-基]乙醇

根据制备例2的方法，还原制备例235的硝基化合物，得到标题化合物(122mg,93％)。lcms(方法3)(es):m/z308.4[m+h]⁺,rt＝0.59min。

制备例237

n-[(1s)-2-[4-[1-苄基-5-(1-羟乙基)-3-甲基-吡唑-4-基]苯氨基]-1-环己基-2-氧代-乙基]氨基甲酸叔丁酯

根据制备例3的方法，使制备例236的苯胺与(2s)-2-(叔丁氧基羰基氨基)-2-环己基-乙酸反应，得到标题化合物(76mg,70％)。lcms(方法3)(es):m/z547.7[m+h]⁺,rt＝0.88min。

制备例238

(2s)-2-氨基-n-[4-[1-苄基-5-(1-羟乙基)-3-甲基-吡唑-4-基]苯基]-2-环己基-乙酰胺盐酸盐

根据制备例4的方法，对制备例237的化合物脱保护，得到标题化合物(假定定量产率)。lcms(方法3)(es):m/z447.5[m+h]⁺,rt＝0.60min。

制备例239

n-[(1s)-2-[4-[1-苄基-5-(1-羟乙基)-3-甲基-吡唑-4-基]苯氨基]-1-环己基-2-氧代-乙基]-2-甲基-吡唑-3-甲酰胺

根据制备例5的方法，使制备例238的胺与2-甲基吡唑-3-甲酸反应，得到标题化合物(22mg,73％)。lcms(方法3)(es):m/z555.6[m+h]⁺,rt＝0.78min。

制备例240

5-甲基-4-(4-硝基苯基)-1-(2-三甲基硅烷基乙氧基甲基)吡唑-3-胺

将5-甲基-4-(4-硝基苯基)-1h-吡唑-3-胺(200mg,0.917mmol)溶解于nmp(5ml)中并添加k2co3(1.8331mmol,253.34mg)和sem氯化物(0.195ml,183mg,1.10mmol)。将反应混合物在室温下搅拌16小时，随后过滤并通过碱性制备型hplc纯化，得到标题化合物(170mg,53％)。¹hnmr(300mhz,dmso-d6)δ8.35-8.11(m,2h),7.73-7.47(m,2h),5.74(s,2h),5.28(s,2h),3.70-3.49(m,2h),2.18(s,3h),0.98-0.74(m,2h),0.00(s,9h)；lcms(方法3)(es):m/z349.4[m+h]⁺,rt＝0.85min。

制备例241

4-(4-氨基苯基)-5-甲基-1-(2-三甲基硅烷基乙氧基甲基)吡唑-3-胺

根据制备例2的方法，还原制备例240的硝基化合物，得到标题化合物(80mg,53％)。¹hnmr(300mhz,dmso-d6)δ7.03-6.88(m,2h),6.69-6.55(m,2h),5.21(s,2h),4.95(s,2h),4.86(s,2h),3.70-3.50(m,2h),2.03(s,3h),0.99-0.75(m,2h),0.00(s,9h)；lcms(方法3)(es):m/z319.4[m+h]⁺,rt＝0.68min。

制备例242a和242b

n,5-二甲基-4-(4-硝基苯基)-1-(2-三甲基硅烷基乙氧基甲基)吡唑-3-胺(制备例242a)和n,n,5-三甲基-4-(4-硝基苯基)-1-(2-三甲基硅烷基乙氧基甲基)吡唑-3-胺(制备例242b)

在氩气下将制备例240的吡唑(100mg,0.287mmol)溶解于丙酮(5ml)中，添加k2co3(198mg,1.43mmol)，将混合物冷却至0℃并添加碘甲烷(0.090ml,1.43mmol)。使反应物升温至室温并搅拌65小时。添加另外的碘甲烷(0.54ml,8.61mmol)，将混合物在回流下加热6小时。冷却至室温后，将反应混合物过滤并真空浓缩。残余物通过酸性制备型hplc纯化，得到黄色油状的制备例242a(6mg,6％)和制备例242b(10mg,9％)。

制备例242a:lcms(方法3)(es):m/z363.5[m+h]⁺,rt＝0.92min。

制备例242b:lcms(方法3)(es):m/z377.5[m+h]⁺,rt＝1.01min。

制备例243

4-(4-氨基苯基)-n,5-二甲基-1-(2-三甲基硅烷基乙氧基甲基)吡唑-3-胺

根据制备例2的方法，还原制备例242a的硝基化合物，得到标题化合物。lcms(方法3)(es):m/z333.4[m+h]⁺,rt＝0.77min。

制备例244

4-(4-氨基苯基)-n,n,5-三甲基-1-(2-三甲基硅烷基乙氧基甲基)吡唑-3-胺

根据制备例2的方法，还原制备例242b的硝基化合物，得到标题化合物。lcms(方法3)(es):m/z347.5[m+h]⁺,rt＝0.86min。

制备例245

n-[(1s)-1-[(2-氯苯基)甲基]-2-(4-碘苯氨基)-2-氧代-乙基]氨基甲酸叔丁酯

根据制备例3的方法，使(2s)-2-(叔丁氧基羰基氨基)-3-(2-氯苯基)丙酸与4-碘苯胺反应，得到无色结晶固体状的标题化合物(2.3g,69％)。¹hnmr(300mhz,dmso-d6)δ9.98(s,1h),7.69-7.58(m,2h),7.45-7.36(m,3h),7.36-7.29(m,1h),7.27-7.19(m,2h),7.12(d,j＝8.2hz,1h),4.60-4.28(m,1h),3.13(dd,j＝14.1,6.0hz,1h),2.99(dd,j＝14.1,8.8hz,1h),1.32(s,9h)；lcms(方法3)(es):m/z501.1[m+h]⁺,rt＝0.91min。

制备例246

n-[(1s)-2-(4-叠氮基苯氨基)-1-[(2-氯苯基)甲基]-2-氧代-乙基]氨基甲酸叔丁酯

将制备例245的碘化物(560mg,1.1mmol)、nan3(150mg,2.2mmol)、抗坏血酸(10mg,0.056mmol)、cui(21mg,0.11mmol)和(1s,2s)-n1,n2-二甲基环己烷-1,2-二胺(24mg,0.17mmol)在dmso(20ml)和水(4ml)中混合。将混合物脱气并置放在氩气下，随后在80℃下搅拌1小时。冷却至室温后，将反应混合物在盐水和乙醚之间进行分配。用另外的乙醚萃取水相(×3)，将合并的有机相用盐水洗涤并真空浓缩，得到淡黄色固体状的产物(0.46g,99％)。¹hnmr(300mhz,dmso-d6)δ9.98(s,1h),7.77-7.53(m,2h),7.46-7.38(m,1h),7.38-7.31(m,1h),7.29-7.21(m,2h),7.18-7.04(m,3h),4.57-4.25(m,1h),3.15(dd,j＝14.0,5.9hz,1h),3.01(dd,j＝14.1,8.9hz,1h),1.33(s,9h)；lcms(方法3)(es):m/z416.1[m+h]⁺,rt＝0.87min。

制备例247

5-(2-甲氧基-4-硝基-苯基)-1-甲基-咪唑

将1-溴-2-甲氧基-4-硝基-苯(3.00g,12.9mmol)、n-甲基咪唑(3.18g,38.8mmol)、碳酸钾(2.68g,19.4mmol)、三环己基磷(20wt％的甲苯溶液,836μl,725mg,0.52mmol)、特戊酸(396mg,3.88mmol)和乙酸钯ii(145mg,0.65mmol)在dmf(12.9ml)中混合，将混合物分置在两个20ml微波小瓶中。将小瓶用氩气冲洗2分钟，随后加盖并在微波加热下在180℃下搅拌10分钟。冷却至室温后，将反应混合物合并并用etoac(100ml)稀释，用水(2×20ml)和盐水(20ml)洗涤，干燥(mgso4)，过滤并真空浓缩，得到深色油状物。通过柱色谱(二氧化硅，用etoac/庚烷洗脱)纯化，得到标题化合物(1.243g,41％)。¹hnmr(600mhz,氯仿-d)δ7.91(dd,j＝8.3,2.2hz,1h),7.84(d,j＝2.2hz,1h),7.58(d,j＝1.0hz,1h),7.43(d,j＝8.3hz,1h),7.13(d,j＝1.1hz,1h),3.95(s,3h)3.56(s,3h)；lcms(方法3)(es):m/z216.2,234.5[m+h]⁺,rt＝0.37min。

制备例248

3-甲氧基-4-(3-甲基咪唑-4-基)苯胺

根据制备例2的方法，还原制备例247的硝基化合物，得到无色油状的标题化合物(1.06g,99％)。¹hnmr(600mhz,dmso-d6)δ7.56(d,j＝1.0hz,1h),6.82(d,j＝8.1hz,1h),6.68(d,j＝1.2hz,1h),6.30(d,j＝2.0hz,1h),6.19(dd,j＝8.1,2.1hz,1h),5.33(s,2h),3.67(s,3h),3.38(s,3h)；lcms(方法3)(es):m/z204.5[m+h]⁺,rt＝0.26min。

制备例249

n-[(1s)-1-环己基-2-[3-甲氧基-4-(3-甲基咪唑-4-基)苯氨基]-2-氧代-乙基]氨基甲酸叔丁酯

根据制备例3的方法，使制备例248的苯胺与(2s)-2-(叔丁氧基羰基氨基)-2-环己基-乙酸反应，得到标题化合物(183mg,100％)。¹hnmr(300mhz,dmso-d6)δ10.38(s,1h),8.59(s,1h),7.60(d,j＝1.9hz,1h),7.43-7.29(m,2h),7.22(d,j＝8.3hz,1h),6.94(d,j＝8.5hz,1h),3.97(t,j＝8.2hz,1h),3.77(s,3h),3.56(s,3h),1.87-1.46(m,6h),1.38(s,9h),1.29-0.91(m,5h)；lcms(方法3)(es):m/z443.5[m+h]⁺,rt＝0.68min。

制备例250

(2s)-2-氨基-2-环己基-n-[3-甲氧基-4-(3-甲基咪唑-4-基)苯基]乙酰胺

根据制备例4的方法使制备例249的经保护的化合物反应，得到无色固体状的标题化合物(144mg,98％)。lcms(方法3)(es):m/z343.4[m+h]⁺,rt＝0.36min。

制备例251

(2s)-2-氨基-2-环己基-n-[3-羟基-4-(3-甲基咪唑-4-基)苯基]乙酰胺

向制备例250的胺(75mg,0.198mmol)于dcm(1ml)中的冰冷混合物中添加bbr3(1m的dcm溶液,1.979ml,1.979mmol)。将混合物在室温下搅拌16小时，添加至冰冷的meoh(25ml)中，随后真空浓缩。将残余物再溶解于meoh(2ml)和氨水(0.5ml)中并通过制备型碱性hplc纯化，得到回收的起始物质(17mg)和标题化合物(11mg,17％)。lcms(方法4)(es):m/z329.4[m+h]⁺,rt＝0.49min。

制备例252

n-[(1s)-1-环己基-2-[3-甲氧基-4-(3-甲基咪唑-4-基)苯氨基]-2-氧代-乙基]-2-甲基-吡唑-3-甲酰胺

根据制备例5的方法，使制备例251的胺与2-甲基吡唑-3-甲酸反应，得到标题化合物(61mg,71％)。lcms(方法3)(es):m/z451.5[m+h]+,rt＝0.56min。

制备例253

5-(2-甲氧基-4-硝基-苯基)-1,4-二甲基-咪唑

在20ml微波小瓶中，将1-溴-2-甲氧基-4-硝基-苯(600mg,2.59mmol)、双(频哪醇合)二硼(788mg,3.10mmol)、乙酸钾(279mg,2.84mmol)和pd(dppf)cl2(211mg,0.26mmol)在二恶烷(10ml)中混合。将小瓶用氩气冲洗5分钟，加盖并在80℃下搅拌5小时，随后使其冷却至室温并静置16小时。将反应混合物用etoac(50ml)稀释，用1mhcl(10ml)、水(10ml)和盐水(10ml)洗涤，干燥(mgso4)，过滤并真空浓缩，得到中间体硼酸酯，其不经进一步纯化直接使用。

在20ml微波小瓶中，将粗产物硼酸酯(2.59mmol)、5-溴-1,4-二甲基-咪唑(453mg,2.59mmol)、碳酸钾(715mg,5.17mmol)、水(2.6ml)和pd(dppf)cl2(211mg,0.26mmol)在thf(10ml)和meoh(0.85ml)中混合。将小瓶用氩气冲洗5分钟，加盖并在90℃下搅拌20分钟，随后使其冷却至室温，用etoac(50ml)稀释，用水(2×10ml)和盐水(10ml)洗涤，干燥(mgso4)，过滤并真空浓缩。残余物通过柱色谱(二氧化硅，用etoac/meoh洗脱)纯化，得到标题化合物(235mg,37％)。¹hnmr(600mhz,dmso-d6)δ7.91(dd,j＝8.2,2.2hz,1h),7.88(d,j＝2.2hz,1h),7.63(s,1h),7.51(d,j＝8.3hz,1h),3.92(s,3h),3.41(s,3h),2.00(s,3h)；lcms(方法3)(es):m/z248.5[m+h]⁺,rt＝0.42min。

制备例254

2-(3,5-二甲基咪唑-4-基)-5-硝基-苯酚

在氩气下向制备例253的咪唑(181mg,0.732mmol)于dcm(2ml)中的冰冷溶液中添加bbr3(1m的dcm溶液,3.66ml,3.66mmol)，产生沉淀。将混合物在0℃下搅拌15分钟，随后在室温下搅拌4小时。将反应物真空浓缩，随后在冰箱中储存3天，然后再溶解于meoh(5ml)中。将混合物真空浓缩，随后通过制备型酸性hplc纯化，得到标题化合物(96mg,56％)。¹hnmr(600mhz,dmso-d6)δ10.81(s,1h),7.77(d,j＝2.4hz,1h),7.74(dd,j＝8.3,2.4hz,1h),7.65(s,1h),7.42(d,j＝8.3hz,1h),3.45(s,3h),2.01(s,3h)；lcms(方法3)(es):m/z234.2[m+h]⁺,rt＝0.37min。

制备例255

5-氨基-2-(3,5-二甲基咪唑-4-基)苯酚

根据制备例2的方法，还原制备例254的硝基化合物，得到标题化合物(2.11g,84％)。¹hnmr(600mhz,甲醇-d4)δ8.88(d,j＝0.8hz,1h),7.41(d,j＝8.1hz,1h),7.04(d,j＝2.1hz,1h),6.99(dd,j＝8.1,2.2hz,1h),3.71(d,j＝0.7hz,3h),2.23(s,3h)；lcms(方法3)(es):m/z204.2[m+h]⁺,rt＝0.25min。

制备例256

2-[(2-溴-5-硝基-苯氧基)甲氧基]乙基-三甲基-硅烷

在氩气下，在0℃下，向2-溴-5-硝基-苯酚(8.2g,38mmol)和三乙胺(7.6g,10ml,75mmol)于dcm(50ml)中的混合物中添加sem氯化物(11g,12ml,68mmol)。将混合物在室温下搅拌2小时，随后用水(50ml)洗涤。用dcm(2×50ml)萃取水相，将合并的有机相用盐水洗涤并真空浓缩。通过柱色谱(二氧化硅，用0-10％etoac/庚烷洗脱)纯化，得到黄色油状的标题化合物(11.58g,88％)。¹hnmr(300mhz,dmso-d6)δ8.05(d,j＝2.6hz,1h),7.97(d,j＝8.7hz,1h),7.85(dd,j＝8.7,2.6hz,1h),5.55(s,2h),3.91-3.70(m,2h),1.09-0.87(m,2h),-0.00(s,9h)；lcms(方法3)(es):m/z216.2,218.1[m+h-sem]⁺,rt＝1.01min。

制备例257

2-[[3,5-二甲基-4-[4-硝基-2-(2-三甲基硅烷基乙氧基甲氧基)苯基]吡唑-1-基]甲氧基]乙基-三甲基-硅烷

根据制备例1的方法使制备例256的溴基化合物反应，得到橙色油状的标题化合物(2.69g,82％)。¹hnmr(300mhz,dmso-d6)δ8.06(d,j＝2.3hz,1h),7.95(dd,j＝8.4,2.3hz,1h),7.45(d,j＝8.4hz,1h),5.39(s,2h),5.36(s,2h),3.80-3.56(m,4h),2.19(s,3h),2.07(s,3h),1.07-0.78(m,4h),-0.00(s,9h),-0.03(s,9h)；lcms(方法3)(es):m/z494.5[m+h]⁺,rt＝1.10min。

制备例258

4-[3,5-二甲基-1-(2-三甲基硅烷基乙氧基甲基)吡唑-4-基]-3-(2-三甲基硅烷基乙氧基甲氧基)苯胺

根据制备例2的方法，还原制备例257的硝基化合物，得到无色油状的标题化合物(2.11g,84％)。¹hnmr(300mhz,dmso-d6)δ6.73(d,j＝8.1hz,1h),6.46(d,j＝2.1hz,1h),6.28(dd,j＝8.1,2.1hz,1h),5.32(s,2h),5.13(s,2h),5.05(s,2h),3.77-3.51(m,4h),2.12(s,3h),2.00(s,3h),1.05-0.79(m,4h),0.01(s,9h),0.00(s,9h)；lcms(方法3)(es):m/z464.6[m+h]⁺,rt＝0.99min。

制备例259

n-[(1s)-1-(二环丙基甲基)-2-[4-[3,5-二甲基-1-(2-三甲基硅烷基乙氧基甲基)吡唑-4-基]-3-(2-三甲基硅烷基乙氧基甲氧基)苯氨基]-2-氧代-乙基]氨基甲酸叔丁酯

根据制备例3的方法，使制备例258的苯胺与制备例52的酸反应，得到黄色油状的标题化合物(1.63g,89％)。¹hnmr(400mhz,氯仿-d)δ7.93(s,1h),7.38(s,1h),7.29(d,j＝8.5hz,1h),7.07(d,j＝8.1hz,1h),5.37(brs,1h),5.37(s,2h),5.13(s,2h),4.44-4.31(m,1h),3.89-3.48(m,4h),2.19(s,3h),2.13(s,3h),1.48(s,9h),1.02-0.86(m,5h),0.83-0.70(m,2h),0.62-0.40(m,4h),0.40-0.20(m,4h),-0.02(s,9h),-0.02(d,j＝0.9hz,9h)；lcms(方法3)(es):m/z716.7[m+h]⁺,rt＝1.12min。

制备例260

(2s)-2-氨基-3,3-二环丙基-n-[4-[3,5-二甲基-1-(2-三甲基硅烷基乙氧基甲基)吡唑-4-基]-3-羟基-苯基]丙酰胺

根据制备例4的方法使制备例259的经保护的化合物反应，得到无色固体状的标题化合物(1.19g)。lcms(方法3)(es):m/z485.5[m+h]⁺,rt＝0.69min。

制备例261

n-[(1s)-1-(二环丙基甲基)-2-[4-[3,5-二甲基-1-(2-三甲基硅烷基乙氧基甲基)吡唑-4-基]-3-羟基-苯氨基]-2-氧代-乙基]-2-异丙基-吡唑-3-甲酰胺

根据制备例5的方法，使制备例260的胺与2-异丙基吡唑-3-甲酸反应，得到标题化合物(1.098g,78％)。lcms(方法3)(es):m/z621.5[m+h]⁺,rt＝0.91min。

制备例262

2-(2-甲氧基-4-硝基苯基)-4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧硼戊环

在惰性氛围下，在密封试管中向1-溴-2-甲氧基-4-硝基苯(10g,43.10mmol)于1,4-二恶烷(100ml)中的经搅拌溶液中添加双(频哪醇合)二硼(13.1g,51.7mmol)和koac(10.5g,108mmol)。将所得反应混合物用氩气净化20分钟，接着添加pd(dppf)cl2.dcm(3.5g,4.31mmol)并在110℃下加热16小时。将反应物料冷却至室温并用冰冷的水(300ml)稀释。用etoac(2×200ml)萃取化合物。将合并的有机物用水(200ml)和盐水(200ml)洗涤，经无水na2so4干燥，过滤并减压浓缩。所得粗化合物通过硅胶(100至200目)柱色谱(10％-20％etoac/石油醚作为洗脱剂)纯化，得到淡黄色固体状的标题化合物(4.3g,35％)。¹hnmr(400mhz,cdcl3)：δ(ppm)7.78(s,j＝1.2hz,2h),7.66(s,1h),3.92(s,3h),1.37(s,12h)；lcms(方法5)(esi):m/z:279[m+h⁺]；rt＝4.00min(acquityuplcbehc18管柱，含0.1％fa的水/mecn)。

制备例263

2-[[2-(2,4-二甲基吡唑-3-基)-5-硝基-苯氧基]甲氧基]乙基-三甲基-硅烷

在5ml微波小瓶中，向1,4-二甲基-5-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧硼戊环-2-基)-1h-吡唑(416mg,1.873mmol)和制备例256的溴化物(652mg,1.873mmol)于thf(3.75ml)和meoh(0.65ml)中的混合物中添加k2co3(518mg,3.75mmol)的水(1.87ml)溶液和pd(dppf)cl2(76.5mg,0.0937mmol)。将小瓶用氩气脱气10分钟，加盖且在90℃下搅拌1小时。冷却至室温后，将反应混合物用etoac(50ml)稀释，用水(2×20ml)和盐水(20ml)洗涤，干燥(mgso4)，过滤并真空浓缩。残余物通过柱色谱(二氧化硅，用0-60％etoac/庚烷洗脱)纯化，得到标题化合物(407mg,60％)。¹hnmr(400mhz,dmso-d6)δ8.15(d,j＝2.2hz,1h),8.04(dd,j＝8.4,2.2hz,1h),7.62(d,j＝8.3hz,1h),7.41(s,1h),5.46(brd,j＝13.6hz,2h),3.69(t,j＝8.1hz,2h),3.66(s,3h),1.94(s,3h),0.91(t,j＝8.0hz,2h),0.00(s,9h)；lcms(方法3)(es):m/z364.3[m+h]⁺,rt＝0.95min。

制备例264

4-(2,4-二甲基吡唑-3-基)-3-(2-三甲基硅烷基乙氧基甲氧基)苯胺

根据制备例2的方法，还原制备例263的硝基化合物，得到标题化合物(351mg,90％)。¹hnmr(400mhz,dmso-d6)δ7.24(s,1h),6.83(d,j＝8.1hz,1h),6.50(d,j＝2.0hz,1h),6.33(dd,j＝8.1,2.0hz,1h),5.43(s,2h),5.11(s,2h),3.66-3.51(m,5h),1.86(s,3h),0.88(dd,j＝9.2,7.5hz,2h),0.00(s,9h)；lcms(方法3)(es):m/z334.3[m+h]⁺,rt＝0.81min。

制备例265

n-[(1s)-1-(二环丙基甲基)-2-[4-(2,4-二甲基吡唑-3-基)-3-(2-三甲基硅烷基乙氧基甲氧基)苯氨基]-2-氧代-乙基]氨基甲酸叔丁酯

根据制备例3的方法，使制备例264的苯胺与制备例52的酸反应，得到标题化合物(30mg,69％)。lcms(方法3)(es):m/z585.2[m+h]⁺,rt＝1.00min。

制备例266

(2s)-2-氨基-3,3-二环丙基-n-[4-(2,4-二甲基吡唑-3-基)-3-羟基-苯基]丙酰胺

根据制备例4的方法使制备例265的经保护的化合物反应，得到标题化合物(18mg)。lcms(方法3)(es):m/z355.4[m+h]⁺,rt＝0.47min。

制备例267

2-[[4-(2-甲氧基-4-硝基-苯基)-3-甲基-吡唑-1-基]甲氧基]乙基-三甲基-硅烷

根据制备例263的方法，使1-溴-2-甲氧基-4-硝基苯与三甲基-[2-[[3-甲基-4-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧硼戊环-2-基)吡唑-1-基]甲氧基]乙基]硅烷反应，得到sem区域异构体的2:1混合物形式的标题化合物(1.25g,78％)。¹hnmr(600mhz,dmso-d6)δ8.13(s,0.67h),7.93-7.85(m,1h),7.86-7.80(m,1h),7.64(s,0.33h),7.58(d,j＝8.5hz,0.67h),7.49(d,j＝8.3hz,0.33h),5.46(s,0.67h),5.37(s,1.33h),3.94(s,2h),3.92(s,1h),3.64-3.50(m,2h),2.30(s,1h),2.24(s,2h),0.90-0.79(m,2h),-0.03(s,6h),-0.04(s,3h)；lcms(方法3)(es):m/z364.3[m+h]⁺,rt＝0.94和0.95min。

制备例268

3-甲氧基-4-[3-甲基-1-(2-三甲基硅烷基乙氧基甲基)吡唑-4-基]苯胺

根据制备例2的方法，还原制备例268的硝基化合物，得到sem区域异构体的2:1混合物形式的标题化合物(1.113g,99％)。lcms(方法3)(es):m/z334.4[m+h]⁺,rt＝0.78和0.79min。

制备例269

n-[(1s)-1-二苯甲基-2-[3-甲氧基-4-[3-甲基-1-(2-三甲基硅烷基乙氧基甲基)吡唑-4-基]苯氨基]-2-氧代-乙基]氨基甲酸叔丁酯

根据制备例3的方法，使制备例268的苯胺与(2s)-2-(叔丁氧基羰基氨基)-3,3-二苯基-丙酸反应，得到sem区域异构体的混合物形式的标题化合物(74mg,77％)。lcms(方法3)(es):m/z657.6[m+h]+,rt＝0.99和1.00min。

制备例270

(2s)-2-氨基-n-[3-甲氧基-4-[3-甲基-1-(2-三甲基硅烷基乙氧基甲基)吡唑-4-基]苯基]-3,3-二苯基-丙酰胺

根据制备例4的方法使制备例269的经保护的化合物反应，得到sem区域异构体的混合物形式的标题化合物(64mg)。lcms(方法3)(es):m/z557.5[m+h]⁺,rt＝0.78和0.79min。

制备例271

n-[(1s)-1-二苯甲基-2-[3-甲氧基-4-[3-甲基-1-(2-三甲基硅烷基乙氧基甲基)吡唑-4-基]苯氨基]-2-氧代-乙基]-2-甲基-吡唑-3-甲酰胺

根据制备例5的方法，使制备例270的胺与2-甲基吡唑-3-甲酸反应，得到sem区域异构体的混合物形式的标题化合物(53mg,74％)。¹hnmr(300mhz,dmso-d6)δ10.26(s,1h),8.84(d,j＝8.8hz,1h),7.78(s,0.67h),7.52-7.38(m,4.33h),7.37(d,j＝2.0hz,1h),7.31-7.20(m,4h),7.19-6.99(m,5h),6.76(d,j＝2.1hz,1h),5.62(dd,j＝11.7,8.8hz,1h),5.38(s,0.67h),5.29(s,1.33h),4.63(d,j＝11.7hz,1h),3.90(s,3h),3.69(s,2h),3.67(s,1h),3.61-3.48(m,2h),2.18(s,1h),2.10(s,2h),0.93-0.76(m,2h),-0.04(s,6h),-0.05(s,3h)；lcms(方法3)(es):m/z665.6[m+h]⁺,rt＝0.91和0.92min。

制备例272

4-[3-甲基-1-(2-三甲基硅烷基乙氧基甲基)吡唑-4-基]苯胺

根据制备例267至268的方法，由1-溴-4-硝基-苯制备sem区域异构体的2:1混合物形式的标题化合物(1.07g)。¹hnmr(600mhz,dmso-d6)δ7.82(s,0.67h),7.49(s,0.33h),7.13-7.01(m,2h),6.65-6.53(m,2h),5.39(s,0.67h),5.28(s,1.33h),5.04(s,0.67h),5.03(s,1.33h),3.53(m,2h),2.34(s,1h),2.24(s,2h),0.92-0.75(m,2h),-0.04(s,6h),-0.05(s,3h)。lcms(方法3)(es):m/z304.3[m+h]⁺,rt＝0.78和0.80min。

制备例273

(2s)-2-氨基-3,3-二环丙基-n-[4-(3,5-二甲基-1h-吡唑-4-基)苯基]丙烯酰胺二盐酸盐

向在冰浴中冷却的meoh(50ml)中逐滴添加乙酰氯(4ml,4.4g,56mmol)。搅拌混合物5分钟并随后添加至制备例4的化合物(7.95g,14.0mmol)中。将混合物在40℃下搅拌24小时，随后真空浓缩，得到灰白色固体状的标题化合物(假定定量产率)。lcms(方法3)(es):m/z339.4[m+h]⁺,rt＝0.55min。

制备例274

2-[[4-(2-氟-4-硝基-苯基)-3,5-二甲基-吡唑-1-基]甲氧基]乙基-三甲基-硅烷

在20ml微波小瓶中，向4-溴-3-氟硝基苯(1.0g,4.55mmol)和2-[[3,5-二甲基-4-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧硼戊环-2-基)吡唑-1-基]甲氧基]乙基-三甲基-硅烷(wo2008001076,r.p.alexander等人)(2.08g,5.90mmol)于thf(9ml)和meoh(1.6ml)中的混合物中添加k2co3(1.256g,9.09mmol)的水(4.5ml)溶液和pd(dppf)cl2(186mg,0.227mmol)。通过将氩气鼓泡通过混合物10分钟使混合物脱气，随后将小瓶加盖并在90℃下搅拌1小时。冷却至室温后，将反应混合物倒入etoac(50ml)中，用水(2×50ml)和盐水(20ml)洗涤，干燥(mgso4)，过滤并真空浓缩。通过柱色谱(二氧化硅，用0-50％etoac/庚烷洗脱)纯化，得到标题化合物(1.58g,95％)。¹hnmr(400mhz,dmso-d6)δ8.25(dd,j＝9.8,2.3hz,1h),8.18(dd,j＝8.9,2.5hz,1h),7.67(dd,j＝8.5,7.5hz,1h),5.43(s,2h),3.62(dd,j＝8.4,7.4hz,2h),2.26(d,j＝1.3hz,3h),2.14(d,j＝1.1hz,3h),0.88(dd,j＝8.4,7.4hz,2h),-0.00(s,9h)；lcms(方法3)(es):m/z366.3[m+h]⁺,rt＝0.95min。

制备例275

4-[3,5-二甲基-1-(2-三甲基硅烷基乙氧基甲基)吡唑-4-基]-3-氟-苯胺

将制备例274的硝基化合物(1.58g,4.32mmol)溶解于meoh(20ml)中，并用氩气冲洗烧瓶。添加10％pd/c(50mg)，将烧瓶用氩气冲洗并抽成真空。将烧瓶装备h2气囊，将反应物在室温下搅拌1小时。经由二氧化硅塞过滤反应混合物，将滤液蒸发至干，得到标题化合物(1.32g,91％)。¹hnmr(400mhz,dmso-d6)δ6.90(t,j＝8.5hz,1h),6.62-6.33(m,2h),5.44(s,2h),5.35(s,2h),3.59(t,j＝7.8hz,2h),2.17(s,3h),2.05(s,3h),0.87(t,j＝7.9hz,2h),-0.00(s,9h)；¹hnmr(400mhz,dmso-d6)δ6.90(t,j＝8.5hz,1h),6.62-6.33(m,2h),5.44(s,2h),5.35(s,2h),3.59(t,j＝7.8hz,2h),2.17(s,3h),2.05(s,3h),0.87(t,j＝7.9hz,2h),-0.00(s,9h)；lcms(方法3)(es):m/z336.4[m+h]⁺,rt＝0.83min。

制备例276

n-[(1s)-1-(二环丙基甲基)-2-[4-[3,5-二甲基-1-(2-三甲基硅烷基乙氧基甲基)吡唑-4-基]-3-氟-苯氨基]-2-氧代-乙基]氨基甲酸叔丁酯

根据制备例3的方法，使制备例275的苯胺与制备例52的酸反应，得到标题化合物(88mg,40％)。lcms(方法3)(es):m/z587.6[m+h]⁺,rt＝1.02min。

制备例277

(2s)-2-氨基-3,3-二环丙基-n-[4-(3,5-二甲基-1h-吡唑-4-基)-3-氟-苯基]丙烯酰胺二盐酸盐

根据制备例273的方法处理制备例276的boc保护的化合物，得到标题化合物。lcms(方法3)(es):m/z357.3[m+h]⁺,rt＝0.50min。

制备例278

(s)-(1,1-二环丙基-3-((4-碘苯基)氨基)-3-氧代丙-2-基)氨基甲酸叔丁酯

在0℃下向制备例52的酸(500mg,1.85mmol)于dmf(10ml)中的经搅拌溶液中添加hatu(1.05g,2.78mmol)、4-碘苯胺(405mg,1.85mmol)和dipea(1.0ml,5.57mmol)。将所得反应混合物在室温下搅拌4小时。将反应混合物用水(20ml)稀释并搅拌20分钟。过滤所沉淀的固体，用水(20ml)洗涤并减压干燥，得到灰白色固体状的标题化合物(500mg,85％)。¹hnmr(400mhz,氯仿-d)δ8.02(brs,1h),7.62-7.60(d,j＝8hz,2h),7.31-7.29(d,j＝8hz,2h),5.37(brs,1h),4.38-4.34(m,1h),1.46(s,9h)0.94-0.88(m,1h),0.79-0.71(m,2h),0.57-0.39(m,4h),0.32-0.14(m,4h)；lcms(方法5)(esi):m/z:471[m+h⁺]；rt＝2.86min(acquityuplcbehc18管柱，含0.1％fa的水/mecn)。

制备例279

(s)-2-氨基-3,3-二环丙基-n-(4-碘苯基)丙酰胺盐酸盐

在0℃下向制备例278的酰胺(500mg,1.063mmol)于甲醇(20ml)中的经搅拌溶液中添加含4mhcl的1,4-二恶烷(20ml)。将所得反应混合物在室温下搅拌3小时。随后减压浓缩并干燥，得到灰白色固体状的标题化合物(500mg,粗产物)。该化合物不经进一步纯化直接用于下一步骤。

¹hnmr(400mhz,氯仿-d)δ10.17(brs,1h),8.28(brs,3h),7.51-7.50(d,j＝8hz,2h),7.33-7.31(d,j＝8hz,2h),4.68-4.64(m,1h),0.76(brs,3h),0.46-0.177(m,8h)；lcms(方法5)(esi):m/z:371[m+h⁺]；rt＝3.32min；(acquityuplcbehc18管柱，含0.1％fa的水/mecn)。

制备例280

(s)-n-(1,1-二环丙基-3-((4-碘苯基)氨基)-3-氧代丙-2-基)-1-异丙基-1h-吡唑-5-甲酰胺

在0℃下向制备例279的胺(500mg,1.23mmol)于dmf(10ml)中的经搅拌溶液中添加hatu(701mg,1.84mmol)、1-异丙基-1h-吡唑-5-甲酸(189mg,1.23mmol)和dipea(0.858ml,4.92mmol)。将所得反应混合物在室温下搅拌16小时，随后用水(20ml)稀释并搅拌20分钟。过滤所沉淀的固体并用水(10ml)洗涤，随后减压干燥，得到灰白色固体状的标题化合物(400mg,64％)。¹hnmr(400mhz,氯仿-d)δ7.89(brs,1h),7.64-7.62(d,j＝8hz,2h),7.31-7.29(d,j＝8hz,2h),7.522-7.627(d,j＝2.0hz,1h),7.04-7.02(d,7.6hz,1h),6.554-6.549(d,j＝2hz,1h),5.49-5.43(m,1h),4.77-4.74(m,1h),1.51-1.48(m,6h),0.92-0.79(m,3h),0.66-0.61(m,1h),0..56-0.48(m,3h),0.38-0.34(m,2h),0.28-0.22(m,2h)；lcms(方法5)(esi):m/z:507[m+h⁺]；rt＝2.73min(acquityuplcbehc18管柱，含0.1％fa的水/mecn)。

制备例281

(s)-n-(1,1-二环丙基-3-氧代-3-((4-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧硼戊环-2-基)苯基)氨基)丙-2-基)-1-异丙基-1h-吡唑-5-甲酰胺

在密封试管中，在惰性氛围下向制备例280的碘化物(1.8g,3.55mmol)于1,4-二恶烷(36ml)中的经搅拌溶液中添加双(频哪醇合)二硼(2.7g,10.7mmol)和koac(1.57g,16.0mmol)。将所得反应混合物用氩气净化20分钟，随后添加pd(dppf)cl2.dcm(464mg,0.569mmol)，将混合物在110℃下加热16小时。将反应物冷却至室温并用冰冷的水(100ml)稀释。用etoac(3×70ml)萃取化合物。将合并的有机物用水(100ml)、盐水(100ml)洗涤，经无水na2so4干燥，过滤并减压浓缩，得到棕色油状的标题化合物(1.8g,粗产物)。¹hnmr(400mhz,氯仿-d)δ7.95(brs,1h),7.81-7.77(m,2h),7.54-7.48(m,3h),7.10-7.08(d,j＝8hz1h),6.568-6.563(d,j＝2.0hz,1h),5.48-5.45(m,1h),4.85-4.75(m,1h),1.348-1.337(d,j＝4.4hz,6h),1.28(s,12h),0.90-0.83(m,3h),0.54-0.51(m,4h),0.42-0.23(m,4h)；lcms(方法5)(esi):m/z:505[m-h]；rt＝4.00min(acquityuplcbehc18管柱，含0.1％fa的水/mecn)。

制备例282

5-溴-4-异丙基-1h-咪唑

在0℃下向4-异丙基-1h-咪唑(700mg,6.36mmol)于dmf中的经搅拌溶液中添加nbs(1.13g,6.36mmol)。将所得反应混合物在0℃下搅拌15分钟。将反应混合物用水(100ml)稀释并用etoac(2×50ml)萃取。将合并的有机层用水(3×50ml)、盐水(50ml)洗涤，经无水na2so4干燥，过滤并减压浓缩。所得粗化合物通过硅胶(100至200目)柱色谱(30％etoac/己烷作为洗脱剂)纯化，得到浅棕色固体状的标题化合物(300mg,24％)。¹hnmr(400mhz,氯仿-d)δ7.501(s,1h),3.15-3.08(m,1h),1.29-1.27(d,j＝8hz6h)；lcms(方法5)(esi):m/z:188[m]；rt＝2.92min(acquityuplcbehc18管柱，含0.1％fa的水/mecn)。

制备例283a和283b5-溴-4-异丙基-1-甲基-1h-咪唑(制备例283a)和4-溴-5-异丙基-1-甲基-1h-咪唑(制备例283b)

在0℃下向制备例282的化合物(100mg,0.52mmol)于dmf中的经搅拌溶液中添加k2co3(109mg,0.79mmol)，接着添加mei(0.042ml,0.68mmol)。将所得反应混合物在室温下搅拌16小时，随后用水(100ml)稀释并用etoac(2×50ml)萃取。将合并的有机层用水(3×50ml)、盐水(50ml)洗涤，经无水na2so4干燥，过滤并减压浓缩。粗产物通过硅胶柱色谱纯化，得到浅黄色液体状的5-溴-4-异丙基-1-甲基-1h-咪唑(25mg,23％)和4-溴-5-异丙基-1-甲基-1h-咪唑(15mg,14％)。

制备例283a:¹hnmr(400mhz,氯仿-d)δ7.61(s,1h),3.52(s,3h),2.85-2.78(m,1h),1.14-1.12(d,j＝8hz,6h)；lcms(方法5)(esi):m/z:202[m]；rt＝1.15min(acquityuplcbehc18管柱，含0.1％fa的水/mecn)。

制备例283b:¹hnmr(400mhz,氯仿-d)δ7.47(s,1h),3.59(s,3h),2.85-2.78(m,1h),1.14-1.12(d,j＝8hz,6h)；lcms(方法5)(esi):m/z:202[m]；rt＝1.32min(acquityuplcbehc18管柱，含0.1％fa的水/mecn)。

制备例284

5-溴-4-环丙基-1h-咪唑

根据制备例282的方法，由4-环丙基-1h-咪唑制备并分离得到浅黄色固体状的标题化合物(1.2g,87％)。¹hnmr(400mhz,dmso-d6)δ12.01(brs,1h),7.43(s,1h),1.84-1.74(m,1h),0.97-0.95(m,2h),0.78-0.74(m,2h)；lcms(方法5)(esi):m/z:188[m+h⁺]；rt＝1.09min(acquityuplcbehc18管柱，含0.1％fa的水/mecn)。

制备例285a和285b

5-溴-4-环丙基-1-甲基-1h-咪唑(制备例285a)和4-溴-5-环丙基-1-甲基-1h-咪唑(制备例285b)

根据制备例283的方法，由制备例284的咪唑制备标题化合物，得到灰白色固体状的5-溴-4-环丙基-1-甲基-1h-咪唑(40mg,3％)和4-溴-5-环丙基-1-甲基-1h-咪唑(40mg,3％)。

制备例285a:¹hnmr(400mhz,dmso-d6)δ7.63(s,1h),3.51(s,3h),1.73-1.68(m,1h),0.80-0.76(m,2h),0.70-0.67(m,2h)；lcms(方法5)(esi):m/z:201[m+h⁺]；rt＝1.08min(acquityuplcbehc18管柱，含0.1％fa的水/mecn)。

制备例285b:¹hnmr(400mhz,dmso-d6)δ7.53(s,1h),3.62(s,3h),1.64-1.57(m,1h),0.94-0.89(m,2h),0.72-0.68(m,2h)；lcms(方法5)(esi):m/z:201[m+h⁺]；rt＝1.33min(acquityuplcbehc18管柱，含0.1％fa的水/mecn)。

制备例286

5-溴-4-环丙基-1-((2-(三甲基硅烷基)乙氧基)甲基)-1h-咪唑和4-溴-5-环丙基-1-((2-(三甲基硅烷基)乙氧基)甲基)-1h-咪唑

在0℃下向制备例285a的咪唑(100mg,0.52mmol)于dmf(1ml)中的经搅拌溶液中添加60％nah(15mg,0.63mmol)，接着添加sem-cl(0.1ml,0.58mmol)。将所得反应混合物在0℃下搅拌2小时，随后倒入冰冷的水(100ml)中，并用etoac(2×50ml)萃取。将合并的有机层用水(2×30ml)、盐水(30ml)洗涤，经无水na2so4干燥并减压浓缩。所得粗化合物通过硅胶(100至200目)柱色谱(10％-20％etoac/石油醚作为洗脱剂)纯化，得到黄色液体状的标题化合物的混合物(120mg,75％)。¹hnmr(400mhz,氯仿-d)δ7.54(s,0.65h),7.41(s,0.35h),5.30(s,0.5h).5.22(s,1.5h),3.63-3.59(m,1h),3.54-3.48(m,2h),0.96-0.84(m,4h),-0.003(s,9h)；lcms(方法5)(esi):m/z:317[m+h⁺]；rt＝2.56min和2.69min；(acquitybehc18管柱，含0.05％fa的水/mecn)。

制备例287

5-溴-4-异丙基-1-((2-(三甲基硅烷基)乙氧基)甲基)-1h-咪唑和4-溴-5-异丙基-1-((2-(三甲基硅烷基)乙氧基)甲基)-1h-咪唑

根据制备例286的方法，由制备例282的咪唑制备呈棕色液体状的标题化合物(90mg)。¹hnmr(400mhz,氯仿-d)δ7.64(s,0.55h),7.35(s,0.45h),5.25(s,1.25h),5.22(s,0.75h),3.56-3.52(m,1h),3.49-3.45(m,1h),3.23-3.12(m,0.42h),3.05-2.90(m,0.58h),1.281-1.277(d,j＝1.6hz,3h),1.277-1.273(d,j＝1.6hz,3h),0.94-0.89(m,2h),0.013(s,9h)；lcms(方法5)(esi):m/z:319[m+h⁺]；rt＝2.79min和2.56min；(acquitybehc18管柱，含0.05％fa的水/mecn)。

制备例288

5-溴-4-甲基-1-((2-(三甲基硅烷基)乙氧基)甲基)-1h-咪唑和4-溴-5-甲基-1-((2-(三甲基硅烷基)乙氧基)甲基)-1h-咪唑

根据制备例286的方法，由5-溴-4-甲基-1h-咪唑制备呈淡黄色液体状的标题化合物(1.0g,56％)。¹hnmr(400mhz,氯仿-d)δ7.60,7.41(s,1h),5.22,5.18(s,1h),5.10(s,1h),3.53-3.44(m,2h),2.23,2.20(s,3h),0.92-0.87(m,2h),0.019,0.008(s,9h)；lcms(方法5)(esi):m/z:291[m+h⁺]；rt＝3.83min(acquitybehc18管柱，含0.05％fa的水/mecn)。

制备例289

4-溴-3-环丙基-5-甲基-1-((2-(三甲基硅烷基)乙氧基)甲基)-1h-吡唑和4-溴-5-环丙基-3-甲基-1-((2-(三甲基硅烷基)乙氧基)甲基)-1h-吡唑

根据制备例286的方法，由4-溴-3-环丙基-5-甲基-1h-吡唑制备呈淡黄色液体状的标题化合物(140mg,54％)。¹hnmr(400mhz,氯仿-d)δ5.43和5.29(2xs,2h),3.69-3.56和3.52-3.48(2xm,2h),2.29和2.19(2xs,3h),1.84-1.71(m,2h),0.97-0.84(m,6h),-0.018(s,9h)；lcms(方法5)(esi):m/z:331[m+h⁺]；rt＝3.06min和3.09min；(acquitybehc18管柱，含0.05％fa的水/mecn)。

制备例290

4-溴-3-异丙基-5-甲基-1-((2-(三甲基硅烷基)乙氧基)甲基)-1h-吡唑和4-溴-5-异丙基-3-甲基-1-((2-(三甲基硅烷基)乙氧基)甲基)-1h-吡唑

根据制备例286的方法，由4-溴-3-异丙基-5-甲基-1h-吡唑制备呈淡黄色液体状的标题化合物(130mg,54％)。¹hnmr(400mhz,氯仿-d)δ5.35(s,0.7h),5.34(s,1.3h),3.54-3.49(m,2h),3.33-3.22(m,0.3h),3.15-2.95(m,0.7h),2.29(s,2h),2.19(s,1h),1.37-1.36(d,j＝4hz,3h),1.267-1.256(d,j＝4hz,3h),0.90-0.84(m,2h),-0.042(s,9h)。

制备例291

5-溴-4-甲基-1-((2-(三甲基硅烷基)乙氧基)甲基)-1h-吡唑和3-溴-4-甲基-1-((2-(三甲基硅烷基)乙氧基)甲基)-1h-吡唑

根据制备例286的方法，由5-溴-4-甲基-1h-吡唑制备呈淡黄色液体状的标题化合物(500mg,54％)。¹hnmr(400mhz,氯仿-d)δ7.40(s,0.3h),7.28(s,0.7h),5.44(s,0.7h),5.30(s,1.3h),3.60-3.53(m,2h),2.02(s,3h),0.92-0.87(m,2h),-0.028(s,9h)；lcms(方法5)(esi):m/z:291[m+h⁺]；rt＝5.25min和5.32min；(acquitybehc18管柱，含0.05％fa的水/mecn)。

制备例292

(s)-n-(1,1-二环丙基-3-((4-(4-异丙基-1-((2-(三甲基硅烷基)乙氧基)甲基)-1h-咪唑-5-基)苯基)氨基)-3-氧代丙-2-基)-1-异丙基-1h-吡唑-5-甲酰胺和(s)-n-(1,1-二环丙基-3-((4-(5-异丙基-1-((2-(三甲基硅烷基)乙氧基)甲基)-1h-咪唑-4-基)苯基)氨基)-3-氧代丙-2-基)-1-异丙基-1h-吡唑-5-甲酰胺

在室温下向制备例281的硼酸酯(119mg,0.235mmol)和制备例287的溴化物(50mg,0.157mmol,异构体混合物)于1,4-二恶烷(5ml)和h2o(1ml)中的经搅拌溶液中添加na2co3(50mg,0.471mmol)。将所得反应混合物用氩气净化15分钟，添加pd(dppf)cl2.ch2cl2，将混合物在120℃下加热16小时。经由硅藻土垫过滤反应混合物，并用etoac(50ml)洗涤。分离有机层，经无水na2so4干燥，过滤并减压浓缩，得到黑色油状的标题化合物的混合物(50mg,粗产物)。lcms(方法5)(esi):m/z:619[m+h⁺]；rt＝4.78min(acquitybehc18管柱，含0.01％fa的水/mecn)。

制备例293

(s)-n-(1,1-二环丙基-3-((4-(4-环丙基-1-((2-(三甲基硅烷基)乙氧基)甲基)-1h-咪唑-5-基)苯基)氨基)-3-氧代丙-2-基)-1-异丙基-1h-吡唑-5-甲酰胺和(s)-n-(1,1-二环丙基-3-((4-(5-环丙基-1-((2-(三甲基硅烷基)乙氧基)甲基)-1h-咪唑-4-基)苯基)氨基)-3-氧代丙-2-基)-1-异丙基-1h-吡唑-5-甲酰胺

根据制备例292的方法，使用制备例281的硼酸酯和制备例286的溴化物来制备标题化合物。lcms(方法5)(esi):m/z:617[m+h⁺]；rt＝1.96min(acquityuplcbehc18管柱，含0.05％fa的水/mecn)。

制备例294

(s)-n-(1,1-二环丙基-3-((4-(4-甲基-1-((2-(三甲基硅烷基)乙氧基)甲基)-1h-吡唑-5-基)苯基)氨基)-3-氧代丙-2-基)-1-异丙基-1h-吡唑-5-甲酰胺和(s)-n-(1,1-二环丙基-3-((4-(4-甲基-1-((2-(三甲基硅烷基)乙氧基)甲基)-1h-吡唑-3-基)苯基)氨基)-3-氧代丙-2-基)-1-异丙基-1h-吡唑-5-甲酰胺

根据制备例292的方法，使用制备例281的硼酸酯和制备例291的溴化物来制备标题化合物。¹hnmr(400mhz,dmso-d6)δ10.19,10.11(s,1h),8.50-8.44(m,1h),7.76-7.66(m,2h),7.62-7.60(d,j＝8.0hz,1h),7.506-7.501(d,j＝2.0hz,1h),7.43-7.40(m,2h),6.933-6.928(d,j＝2.0hz,1h),5.44-5.37(m,1h),5.34,5.25(s,2h),4.83-4.79(t,j＝8.2hz,1h),3.57-3.47(m,2h),2.18(s,1h),1.98(s,2h),1.39-1.37(d,j＝6.4hz,3h),1.35-1.33(dj＝6.4hz,3h),0.90-0.73(m,5h),0.47-0.12(m,8h),-0.043,-0.07(s,9h),lcms(方法5)(esi):m/z:591[m+h⁺]；rt＝2.51min(acquityuplcbehc18管柱，含0.05％fa的水/mecn)。

制备例295

(s)-n-(1,1-二环丙基-3-((4-(3-环丙基-5-甲基-1-((2-(三甲基硅烷基)乙氧基)甲基)-1h-吡唑-4-基)苯基)氨基)-3-氧代丙-2-基)-1-异丙基-1h-吡唑-5-甲酰胺和(s)-n-(1,1-二环丙基-3-((4-(5-环丙基-3-甲基-1-((2-(三甲基硅烷基)乙氧基)甲基)-1h-吡唑-4-基)苯基)氨基)-3-氧代丙-2-基)-1-异丙基-1h-吡唑-5-甲酰胺

根据制备例292的方法，使用制备例281的硼酸酯和制备例289的溴化物来制备标题化合物。lcms(方法5)(esi):m/z:631[m+h⁺]；rt＝2.60min和2.64(acquityuplcbehc18管柱，含0.05％fa的水/mecn)。

制备例296

(s)-n-(1,1-二环丙基-3-((4-(3-异丙基-5-甲基-1-((2-(三甲基硅烷基)乙氧基)甲基)-1h-吡唑-4-基)苯基)氨基)-3-氧代丙-2-基)-1-异丙基-1h-吡唑-5-甲酰胺和(s)-n-(1,1-二环丙基-3-((4-(5-异丙基-3-甲基-1-((2-(三甲基硅烷基)乙氧基)甲基)-1h-吡唑-4-基)苯基)氨基)-3-氧代丙-2-基)-1-异丙基-1h-吡唑-5-甲酰胺

根据制备例292的方法，使用制备例281的硼酸酯和制备例290的溴化物来制备标题化合物。lcms(方法5)(esi):m/z:633[m+h⁺]；rt＝2.63min和2.65min(acquityuplcbehc18管柱，含0.05％fa的水/mecn)。

制备例297

(4-(4-甲基-1-((2-(三甲基硅烷基)乙氧基)甲基)-1h-咪唑-5-基)苯基)氨基甲酸叔丁酯和(4-(5-甲基-1-((2-(三甲基硅烷基)乙氧基)甲基)-1h-咪唑-4-基)苯基)氨基甲酸叔丁酯

在室温下向(4-((叔丁氧基羰基)氨基)苯基)硼酸(100mg,0.344mmol)和制备例288的溴化物(98mg,0.41mmol)于dmf(5ml)和水(0.5ml)中的经搅拌溶液中添加k2co3(71mg,0.51mmol)。将所得反应混合物用氩气净化15分钟并随后添加pd(dppf)cl2.ch2cl2(14mg,0.017mmol)。将反应混合物在110℃下加热16小时，随后冷却至室温，用水(20ml)稀释并用etoac(2×30ml)萃取。将合并的有机层用水(20ml)和盐水(20ml)洗涤，经无水na2so4干燥，过滤并减压浓缩，得到棕色液体状的标题化合物(150mg,粗产物)。¹hnmr(400mhz,氯仿-d)δ7.60-7.57(d,j＝8.0hz,2h),7.55(s,1h),7.45-7.43(d,j＝8.0hz,2h),6.55,6.48(brs,1h),5.24,5.19(s,2h),3.53-3.44(m,2h),2.43,2.21(s,3h),1.52(s,9h),0.93-0.85(m,2h),-0.013(s,9h)；lcms(方法5)(esi):m/z:404[m+h⁺]；rt＝2.35min(acquitybehc18管柱，含0.05％fa的水/mecn)。

制备例298

4-(4-甲基-1-((2-(三甲基硅烷基)乙氧基)甲基)-1h-咪唑-5-基)苯胺盐酸盐和4-(5-甲基-1-((2-(三甲基硅烷基)乙氧基)甲基)-1h-咪唑-4-基)苯胺盐酸盐

在0℃下向制备例297的化合物(50mg,0.10mmol)于meoh(1ml)中的经搅拌溶液中添加含4mhcl的1,4-二恶烷(1ml)。将所得反应混合物在室温下搅拌30分钟，随后减压浓缩并干燥，得到棕色液体状的标题化合物(80mg,粗产物)。该化合物不经进一步纯化直接用于下一步骤。¹hnmr(300mhz,氯仿-d)δ9.36-9.34(d,j＝8.8hz,1h),7.55-7.48(m,2h),7.36-7.33(d,j＝8.1hz,1h)7.12-7.09,7.03-7.00(d,j＝8.4hz,2h),5.59,5.39(s,1h),3.63-3.46(m,2h),2.43,2.24(s,3h),0.93-0.78(m,2h),-0.01,-0.04(s,9h)；lcms(方法5)(esi):m/z:304[m+h⁺]；rt＝1.60min和1.66min；(acquitybehc18管柱，含0.1％fa的水/mecn)。

制备例299

(4-(3-环丙基-5-甲基-1-((2-(三甲基硅烷基)乙氧基)甲基)-1h-吡唑-4-基)苯基)氨基甲酸叔丁酯

在室温下向制备例289的溴化物(650mg,1.96mmol)和(4-((叔丁氧基羰基)氨基)苯基)-硼酸(513mg,2.16mmol)于1,4-二恶烷和h2o(9:1)中的经搅拌溶液中添加na2co3(626mg,5.90mmol)。将所得反应混合物用氩气净化15分钟，接着添加pd(dppf)cl2.ch2cl2。将反应混合物加热至100℃后保持16小时。经由硅藻土垫过滤反应混合物，并用etoac(50ml)洗涤。分离有机层，经无水na2so4干燥，过滤并减压浓缩，得到粗残余物。粗残余物通过硅胶(100至200目)柱色谱(5％-10％etoac/己烷)纯化，得到区域异构体的混合物形式的淡棕色固体状标题化合物(320mg,36％)。¹hnmr(300mhz,dmso-d6)δ9.37(brs,1h),7.50(brd,j＝4.77hz,2h),7.20(brdd,j＝14.12,8.62hz,2h),5.24-5.45(m,2h),3.47-3.67(m,2h),2.56(brd,j＝2.57hz,3h),2.21(s,1h),1.48(s,9h),0.69-0.90(m,6h),-0.08-0.05(m,9h)；lcms(方法5)(esi):m/z:444[m+h⁺]；43％和47％；rt＝6.0min和6.13min(acquitybehc18管柱，含0.1％fa的水/mecn)。

制备例300

4-(3-环丙基-5-甲基-1-((2-(三甲基硅烷基)乙氧基)甲基)-1h-吡唑-4-基)苯胺盐酸盐

在0℃下向制备例299的化合物(320mg,0.72mmol)于meoh(9.6ml)中的经搅拌溶液中添加含4nhcl的1,4-二恶烷(9.6ml)。将反应混合物在室温下搅拌30分钟。减压浓缩反应混合物，得到区域异构体混合物形式的棕色固体状标题化合物(260mg,粗产物)。该化合物不经进一步纯化直接用于下一步骤。¹hnmr(300mhz,dmso-d6)δ6.95(dd,j＝15.77,8.44hz,2h),6.60(dd,j＝12.47,8.44hz,2h),5.39(s,1h)5.26(s,1h)5.04(brd,j＝6.97hz,2h),3.60(t,j＝8.07hz,1h),3.51(t,j＝7.89hz,1h),2.04-2.20(m,3h),1.66-1.85(m,1h),0.69-0.89(m,5h),0.30(dd,j＝5.14,1.83hz,1h),-0.07-0.01(m,9h)；lcms(esi):m/z344[m+h⁺]；49％和48％；rt＝2.03和2.09min；(acquityuplcbehc18管柱，含0.05％fa的水/mecn)。

制备例301

2-(4-硝基苯基)-3-氧代丁酸乙酯

在室温下向1-氯-4-硝基苯于甲苯中的经搅拌溶液中添加3-氧代丁酸乙酯和k3po4。将所得反应混合物用氩气净化15分钟并随后添加pd(oac)2和x-phos。将反应混合物在90℃下搅拌16小时，随后经由硅藻土垫过滤，并用etoac(100ml)洗涤。减压浓缩滤液并将粗产物通过硅胶(100至200目)柱色谱(10％etoac/己烷作为洗脱剂)纯化，得到棕色油状的标题化合物(3.5g,43％)。¹hnmr(400mhz,dmso-d6)δ8.26-8.18(m,2h),7.62-7.51(m,2h),4.20-4.02(m,3h),2.22(s,3h),1.26-1.18(m,3h)；lcms(方法5)(esi):m/z:250[m-h]；rt＝3.95min；(acquitybehc18管柱，含0.1％fa的水/mecn)。

制备例302a和302b

3-甲基-4-(4-硝基苯基)-1h-吡唑-5-醇(制备例302a)和5-乙氧基-3-甲基-4-(4-硝基苯基)-1h-吡唑(制备例302b)

向制备例301的酮基酯(5g,19.9mmol)于meoh(150ml)中的经搅拌溶液中添加肼盐酸盐(2.88g,49.8mmol)并将混合物在70℃下搅拌48小时。将反应混合物减压浓缩，随后用水(100ml)稀释并用etoac(2×100ml)萃取。将合并的有机层用水(100ml)和盐水(100ml)洗涤，经na2so4干燥，过滤并减压浓缩。粗产物通过使用二氧化硅(100至200目)的柱色谱纯化并用1％-10％meoh/dcm洗脱，得到黄色固体状的3-甲基-4-(4-硝基苯基)-1h-吡唑-5-醇(1.0g,22％)和5-乙氧基-3-甲基-4-(4-硝基苯基)-1h-吡唑(1.2g,24％)。

制备例302a:¹hnmr(400mhz,dmso-d6)δ11.81(brs,1h),10.45(brs,1h),8.21-8.19(d,j＝8.8hz,2h),7.79-7.77(d,j＝8.8hz,2h),2.37(s,3h)；lcms(方法5)(esi):m/z:220[m+h⁺]；rt＝1.44min；(acquitybehc18管柱(50×2.1mm)1.7μm，含0.1％fa的水/mecn)。

制备例302b:¹hnmr(400mhz,dmso-d6)δ12.10(brs,1h),8.23-8.21(d,j＝8.8hz,2h),7.75-7.73(d,j＝8.8hz,2h),2.37(s,3h),4.28-4.23(q,j＝8.0hz,2h),1.36-1.32(t,j＝9.2hz,3h)；lcms(方法5)(esi):m/z:248[m+h⁺]；rt＝1.86min；(acquitybehc18管柱(50×2.1mm)1.7μm，含0.1％fa的水/mecn)。

制备例303

5-甲氧基-3-甲基-4-(4-硝基苯基)-1h-吡唑

在0℃下向制备例302a的吡唑(1.0g,4.56mmol)于mecn中的经搅拌溶液中添加k2co3(109mg,9.13mmol)，接着添加mei(0.22ml,3.65mmol)。将所得反应混合物在室温下搅拌6小时，随后用水(100ml)稀释并用etoac(2×50ml)萃取。将合并的有机层用水(50ml)和盐水(50ml)洗涤，经无水na2so4干燥，过滤并减压浓缩。含有非所要n-甲基吡唑的粗产物通过制备型hplc纯化，得到黄色固体状的5-甲氧基-3-甲基-4-(4-硝基苯基)-1h-吡唑(200mg,18％)。¹hnmr(400mhz,dmso-d6)δ12.20(brs,1h),8.26-8.24(d,j＝8.8hz,2h),7.78-7.75(d,j＝8.8hz,2h),3.92(s,3h),2.42(s,3h)；lcms(方法5)(esi):m/z:234[m+h⁺]；rt＝1.74min；(acquitybehc18管柱(50×2.1mm)1.7μm，含0.1％fa的水/mecn)。

制备例304

5-甲氧基-3-甲基-4-(4-硝基苯基)-1-((2-(三甲基硅烷基)乙氧基)甲基)-1h-吡唑

在0℃下向制备例303的吡唑(380mg,1.63mmol)于dmf(5ml)中的经搅拌溶液中添加60％nah(130mg,3.26mmol)，接着添加sem-cl(0.43ml,2.44mmol)。将所得反应混合物在0℃下搅拌4小时，随后倒入冰冷的水(50ml)中，并用etoac(2×50ml)萃取。将合并的有机层用水(3×30ml)和盐水(50ml)洗涤，经无水na2so4干燥并减压浓缩。粗产物通过硅胶(100至200目)柱色谱(5％etoac/己烷作为洗脱剂)纯化，得到5:1异构体混合物形式的黄色固体状标题化合物(350mg,59％)。¹hnmr(400mhz,dmso-d6)δ8.26-8.23(dd,j＝6.8hz,2hz,2h),7.69-7.67(dd,j＝6.8hz,2hz,2h),5.34(s,2h),3.88(s,3h),3.62-3.58(t,j＝8.0hz,2h),2.41(s,3h),0.87-0.84(t,j＝8.0hz,2h),-0.029(s,9h)；lcms(方法5)(esi):m/z:364[m+h⁺]；rt＝2.46min和2.55min；(acquitybehc18管柱(50×2.1mm)1.7μm，含0.1％fa的水/mecn)。

制备例305

4-(5-甲氧基-3-甲基-1-((2-(三甲基硅烷基)乙氧基)甲基)-1h-吡唑-4-基)苯胺

向制备例304的硝基化合物(350mg,0.964mmol)于meoh(10ml)中的经搅拌溶液中添加10％pd/c(35mg)，将混合物在室温下在氢气气囊下搅拌16小时。经由硅藻土垫过滤反应混合物，并用meoh(50ml)洗涤。减压浓缩滤液并将粗产物通过硅胶(100至200目)柱色谱(12％etoac/己烷作为洗脱剂)纯化，得到5:1异构体混合物形式的棕色液体状标题化合物(290mg,90％)。¹hnmr(400mhz,dmso-d6)δ6.99-6.97(d,j＝8.8hz,2h),6.58-6.56(d,j＝8.4hz,2h),5.24(s,2h),5.01(s,2h),3.78(s,3h),3.57-3.53(t,j＝7.6hz,2h),2.24(s,3h),0.85-0.81(t,j＝8.0hz,2h),-0.03(s,9h)；lcms(方法5)(esi):m/z:334[m+h⁺]；rt＝4.70min和4.84min；(acquitybehc18管柱(100×2.1mm)1.7μm，含0.05％tfa的水/mecn)。

制备例306

5-乙氧基-3-甲基-4-(4-硝基苯基)-1-((2-(三甲基硅烷基)乙氧基)甲基)-1h-吡唑

根据制备例304的方法处理制备例302b的吡唑，得到灰白色固体状的标题化合物(800mg,61％)。¹hnmr(400mhz,dmso-d6)δ8.29-8.27(dd,j＝7.2hz,2.0hz,2h),7.74-7.71(d,j＝7.2hz,2.0hz,2h),5.57(s,2h),4.31-4.26(q,j＝7.2hz,2h),3.65-3.61(t,j＝8.0hz,2h),2.44(s,3h),1.38-1.34(t,j＝7.2hz,2h),0.91-0.87(t,j＝8.0hz,2h),-0.01(s,9h)；lcms(方法5)(esi):m/z:378[m+h⁺]；rt＝2.63min；(acquitybehc18管柱(100×2.1mm)1.7μm，含0.05％tfa的水/mecn)。

制备例307

4-(5-乙氧基-3-甲基-1-((2-(三甲基硅烷基)乙氧基)甲基)-1h-吡唑-4-基)苯胺

根据制备例305的方法处理制备例306的硝基化合物，得到棕色液体状的标题化合物(400mg,43％)。¹hnmr(400mhz,dmso-d6)δ7.01-6.99(d,j＝8.8hz,2h),6.58-6.56(d,j＝8.4hz,2h),5.23(s,2h),5.00(s,2h),4.16-4.12(q,j＝7.6hz,2h),3.57-3.53(t,j＝7.6hz,2h),2.23(s,3h),1.28-1.25(t,j＝7.2hz,2h),0.85-0.81(t,j＝8.0hz,2h),-0.04(s,9h)；lcms(方法5)(esi):m/z:348[m+h⁺]；rt＝2.41min；(acquitybehc18管柱(100×2.1mm)1.7μm，含0.05％tfa的水/mecn)。

制备例308

3,5-二乙基-1h-吡唑

向庚烷-3,5-二酮(30g,234.37mmol)于乙醇(100ml)中的经搅拌溶液中添加水合肼(19.5g,390mmol)。将反应混合物在80℃下搅拌5小时。将反应混合物浓缩至干，用水(500ml)稀释并用etoac(2×500ml)萃取。有机层经无水硫酸钠干燥，过滤并真空浓缩，得到油状的标题化合物(28g,96％)。¹hnmr(400mhz,氯仿-d)δ5.89(s,1h)2.65(q,j＝7.59hz,4h)1.25(t,j＝7.63hz,6h)；lcms(方法5)(esi):m/z:125[m+h⁺]；rt＝1.61min(acquitybehc18管柱，含0.05％fa的水/mecn)。

制备例309

4-溴-3,5-二乙基-1h-吡唑

在0℃下向制备例308的吡唑(28g,225.8mmol)于dcm(350ml)中的经搅拌溶液中添加nbs(40.1g,225.8mmol)。将反应混合物在0℃下搅拌30分钟。将反应混合物用水(500ml)稀释，用dcm(2×500ml)萃取。有机层经无水硫酸钠干燥，真空浓缩至干，得到粗残余物。粗残余物通过硅胶(100至200目)柱色谱(5％etoac/己烷)纯化，得到黄色固体状的标题化合物(40g,87％)。¹hnmr(400mhz,氯仿-d)δ2.64(q,j＝7.63hz,4h)1.26(t,j＝7.57hz,6h)；lcms(方法5)(esi):m/z:203[m+h⁺]；rt＝2.26min(acquitybehc18管柱，含0.05％fa的水/mecn)。

制备例310

4-溴-3,5-二乙基-1-((2-(三甲基硅烷基)乙氧基)甲基)-1h-吡唑

在0℃下向制备例309的化合物(40g,197mmol)于dmf(100ml)中的经搅拌溶液中添加nah(63％,10.2g,256mmol)，接着添加sem-cl(38ml,217mmol)。将反应混合物在室温下搅拌3小时。将反应混合物用水(500ml)稀释，用etoac(2×500ml)萃取。有机层经无水硫酸钠干燥，真空浓缩至干，得到粗残余物。粗产物通过硅胶(100至200目)柱色谱(1％etoac/己烷)纯化，得到浅棕色油状的标题化合物(40g,60％)。¹hnmr(400mhz,氯仿-d)δ5.35(s,2h),3.46-3.60(m,2h),2.71(q,j＝7.63hz,2h),2.60(q,j＝7.52hz,2h),1.21(dt,j＝10.93,7.62hz,6h),0.83-0.92(m,2h),-0.03(s,9h)；lcms(方法5)(esi):m/z:333[m+h⁺]；rt＝6.8min(acquitybehc18管柱，含0.05％fa的水/mecn)。

制备例311

(4-(3,5-二乙基-1-((2-(三甲基硅烷基)乙氧基)甲基)-1h-吡唑-4-基)苯基)氨基甲酸叔丁酯

向制备例310的溴化物(1.0g,3.01mmol)、(4-((叔丁氧基羰基)氨基)苯基)硼酸(785mg,3.31mmol)于1,4-二恶烷(10ml)和水(2ml)中的经搅拌溶液中添加碳酸钾(1.2g,9.03mmol)。将反应混合物用氩气除氧10分钟。向反应混合物中添加pd(dppf)cl2.dcm(491mg,0.60mmol)。将反应混合物在100℃下搅拌16小时。将反应混合物蒸发，添加etoac(100ml)并经由硅藻土过滤混合物。真空浓缩滤液，得到棕色固体状的标题化合物(1.5g，粗产物)。¹hnmr(400mhzcdcl3)δ7.39(d,j＝8.39hz,2h),7.17(d,j＝8.50hz,2h),6.51(s,1h),5.40(s,2h),3.49-3.75(m,2h),2.65(q,j＝7.52hz,2h),2.57(q,j＝7.59hz,2h),1.53(s,9h),1.12(td,j＝7.52,5.01hz,6h),0.91(dd,j＝8.83,7.74hz,2h),-0.01(s,9h)；lcms(方法5)(esi):m/z:446[m+h⁺]；rt＝3.18min(acquitybehc18管柱，含0.05％fa的水/mecn)。

制备例312

4-(3,5-二乙基-1-((2-(三甲基硅烷基)乙氧基)甲基)-1h-吡唑-4-基)苯胺

根据制备例2的方法处理制备例311的化合物，得到浅黄色固体状的标题化合物(1.7g,粗产物)。lcms(方法5)(esi):m/z:346[m+h⁺]；rt＝2.66min(acquitybehc18管柱，含0.05％fa的水/mecn)。

制备例313

3,5-二乙基-4-(2-甲氧基-4-硝基苯基)-1-((2-(三甲基硅烷基)乙氧基)甲基)-1h-吡唑

根据制备例292的方法，使制备例262的化合物与制备例310的溴化物反应，得到黄色固体状的标题化合物(2.2g,91％)。lcms(方法5)(esi):m/z:406[m+h⁺]；rt＝2.62min(acquitybehc18管柱，含0.05％fa的水/mecn)。

制备例314

3,5-二乙基-4-(2-甲氧基-4-硝基苯基)-1h-吡唑的合成

根据实施例1的方法处理制备例313的化合物，得到棕色固体状的标题化合物(1.5g,95％)。¹hnmr(400mhz,cdcl3):δ(ppm)7.95(brs,1h),7.95-7.91(ms,1h),7.85-7.84(m,1h),7.32-7.26(m,1h),3.91(s,3h),2.74-2.66(m,4h),1.372-1.10(m,6h)；lcms(方法5)(esi):m/z:276[m+h⁺]；rt＝2.33min(acquityuplcbehc18管柱，含0.05％fa的水/mecn)。

制备例315

2-(3,5-二乙基-1h-吡唑-4-基)-5-硝基苯酚

在0℃下向制备例314的吡唑(1.0g,3.63mmol)于dcm(30ml)中的经搅拌溶液中添加含1mbbr3(18ml,18.18mmol)的dcm。将所得反应混合物在室温下搅拌24小时。完成后，将反应混合物倒入冰冷的水(100ml)中，用na2co3水溶液碱化(ph约8)并用etoac(2×100ml)萃取。将合并的有机层用盐水(100ml)洗涤，经无水na2so4干燥，过滤并减压浓缩，得到粗化合物。该粗化合物通过硅胶(100至200目)柱色谱(5％meoh/dcm作为洗脱剂)纯化，得到棕色固体状的标题化合物(450mg,47％)。lcms(方法5)(esi):m/z:262[m+h⁺]；rt＝2.92min(acquityuplcbehc18管柱，含0.05％fa的水/mecn)。

制备例316

3,5-二乙基-4-(4-硝基-2-((2-(三甲基硅烷基)乙氧基)甲氧基)苯基)-1-((2-(三甲基硅烷基)乙氧基)甲基)-1h-吡唑

根据制备例286的方法对制备例315的苯酚进行保护，得到黄色固体状的标题化合物(450mg,50％)。lcms(方法5)(esi):m/z:522[m+h⁺]；rt＝3.57min(acquityuplcbehc18管柱，含0.05％fa的水/mecn)。

制备例317

4-(3,5-二乙基-1-((2-(三甲基硅烷基)乙氧基)甲基)-1h-吡唑-4-基)-3-((2-(三甲基硅烷基)乙氧基)甲氧基)苯胺

将制备例316的硝基化合物(450mg,0.86mmol)和10％pd/c(100mg,50％水分)于甲醇(10ml)中的悬浮液在室温下在h2气体(气囊压力)下搅拌16小时。完成时，经由硅藻土垫过滤反应混合物，用甲醇(20ml)洗涤。减压浓缩滤液，得到粗化合物，该粗化合物通过硅胶(100至200目)柱色谱(5％meoh/dcm作为洗脱剂)纯化，得到灰白色固体状的标题化合物(450mg,33％)。¹hnmr(400mhz,cdcl3)δ6.90(d,j＝8.0,1h),6.64(d,j＝2.0,1h),6.38(dd,j1＝8.0hz,j2＝8.4hz,1h),5.41(s,2h),5.09(s,2h),3.72-3.61(m,6h),2.62-2.46(m,4h),1.27-1.06(m,6h),1.10-1.06(m,4h),0.02(s,18h)；lcms(方法5)(esi):m/z:492[m+h⁺]；rt＝5.52min(acquityuplcbehc18管柱，含0.05％fa的水/mecn)。

制备例318

5-(4-((叔丁氧基羰基)氨基)苯基)-1-甲基-1h-吡唑-4-甲酸乙酯

以与制备例311的化合物相同的方式，由(4-((叔丁氧基羰基)氨基)苯基)硼酸和5-溴-1-甲基-吡唑-4-甲酸乙酯制备并获得灰白色固体状的标题化合物(2.0g,90％)。¹hnmr(400mhz,cdcl3)δ7.97(s,1h),7.49-7.47(m,2h),7.31-7.26(m,2h),6.58(brs,1h),4.16(q,j＝6.8hz,2h),3.73(s,3h),1.54(s,9h),1.19(t,j＝8.0hz,3h)；lcms(方法5)(esi):m/z:345[m]；rt＝3.23min(acquityuplcbehc18管柱，含0.05％tfa的水/mecn)。

制备例319

(4-(4-(1-羟基环丙基)-1-甲基-1h-吡唑-5-基)苯基)氨基甲酸叔丁酯

在0℃下向制备例318的酯(1.3g,3.76mmol)于无水thf(30ml)中的经搅拌溶液中添加乙基溴化镁(15ml,15.1mmol)，接着添加异丙醇钛(iv)(4.6ml,15.1mmol)。将反应物在室温下搅拌1小时。将反应混合物冷却至0℃，用4nhcl(5ml)稀释并用etoac(2×100ml)萃取。将合并的有机层用水(100ml)、盐水(100ml)洗涤，经无水na2so4干燥，过滤并减压浓缩，得到粗化合物。该粗化合物通过硅胶(100至200目)柱色谱(30％etoac/己烷作为洗脱剂)纯化，得到棕色固体状的标题化合物(600mg,89％)。lcms(方法5)(esi):m/z:330[m]；rt＝2.24min(acquityuplcbehc18管柱，含0.05％fa的水/mecn)。

制备例320

1-(5-(4-氨基苯基)-1-甲基-1h-吡唑-4-基)环丙-1-醇

在0℃下向制备例319的化合物(700mg,2.12mmol)于1,4-二恶烷(20ml)中的经搅拌溶液中添加含4nhcl的1,4-二恶烷(15ml)。将反应物料在室温下搅拌16小时。减压浓缩反应物料，得到粗化合物。粗化合物通过制备型hplc纯化，得到棕色固体状的标题化合物(110mg,29％)。¹hnmr(400mhz,dmso-d6)δ7.42(s,1h),7.20-7.18(m,2h),6.67-6.65(m,2h),5.41(s,1h),5.32(s,2h),3.63(s,3h),0.72-0.69(m,2h),0.41-0.38(m,2h)；lcms(方法5)(esi):m/z:230.14[m]；rt＝1.57min(acquityuplcbehc18管柱，含0.05％fa的水/mecn)。

制备例321

4-溴-3,5-二环丙基-1h-吡唑

在0℃下向3,5-二环丙基-1h-吡唑(7.0g,47.3mmol)于acoh(70ml)中的经搅拌溶液中添加nbs(1.13g,6.36mmol)。将所得反应混合物在室温下搅拌2小时。完成时，将反应混合物减压浓缩，用水(300ml)稀释并用etoac(2×250ml)萃取。将合并的有机层用水(150ml)、盐水(150ml)洗涤，经无水na2so4干燥，过滤并减压浓缩，得到浅黄色油状的标题化合物(10g,粗产物)。¹hnmr(400mhz,dmso-d6)δppm10.66(brs,2h),1.90(s,2h),1.88-1.83(m,1h),0.98-0.91(m,2h),0.90-0.86(m,4h)；lcms(方法5)(esi):m/z:227[m]；rt＝1.84min(acquityuplcbehc18管柱，含0.1％fa的水/mecn)。

制备例322

2-[(4-溴-3,5-二环丙基-吡唑-1-基)甲氧基]乙基-三甲基-硅烷

在0℃下向制备例321的吡唑(10g,44.0mmol)于thf(100ml)中的经搅拌溶液中添加60％nah(1.5g,66.1mmol)，接着添加sem-cl(11.7ml,66.1mmol)。将所得反应混合物在室温下搅拌16小时。反应完成后，将反应混合物倒入冰冷的水(1l)中，并用etoac(2×500ml)萃取。用水(2×500ml)、盐水(500ml)洗涤合并的有机层。合并的有机层经无水na2so4干燥并减压浓缩。所得残余物通过硅胶(100至200目)柱色谱(10％etoac/石油醚作为洗脱剂)纯化，得到无色油状的标题化合物(5.1g,32％)。¹hnmr(400mhz,dmso-d6)δppm10.66(brs,2h),9.14(s,1h),5.39-5.37(m,2h),3.55(t,j＝8.8hz,2h),1.90(s,2h),1.88-1.83(m,1h),0.98-0.91(m,2h),0.90-0.86(m,4h),0.04-0.03(m,9h)；lcms(方法5)(esi):m/z:357[m+h⁺]；rt＝6.39min(acquityuplcbehc18管柱，含0.1％fa的水/mecn)。

制备例323

n-(1,1-二环丙基-3-((4-(3,5-二环丙基-1-((2-(三甲基硅烷基)乙氧基)甲基)-1h-吡唑-4-基)苯基)氨基)-3-氧代丙-2-基)-1-异丙基-1h-吡唑-5-甲酰胺

根据制备例292的方法，使用制备例281的硼酸酯和制备例322的溴化物制备并获得灰白色固体状的标题化合物(100mg,54％)。lcms(方法5)(esi):m/z:656[m+h⁺]；rt＝2.68min(acquityuplcbehc18管柱，含0.1％fa的水/mecn)。

制备例324

2-[(4-溴-3,5-二异丙基-吡唑-1-基)甲氧基]乙基-三甲基-硅烷

根据制备例309和310的方法，由3,5-二异丙基-1h-吡唑制备标题化合物。

制备例325

n-[(1s)-1-(二环丙基甲基)-2-[4-[3,5-二异丙基-1-(2-三甲基硅烷基乙氧基甲基)吡唑-4-基]苯氨基]-2-氧代-乙基]-2-异丙基-吡唑-3-甲酰胺

根据制备例292的方法，使用制备例281的硼酸酯和制备例324的溴化物制备并获得灰白色固体状的标题化合物(80mg)。lcms(方法5)(esi):m/z:661[m-h]；rt＝3.23min(acquityuplcbehc18管柱，含0.1％fa的水/mecn)。

制备例326

(s)-n-(1,1-二环丙基-3-((4-(4-甲基-1-((2-(三甲基硅烷基)乙氧基)甲基)-1h-咪唑-5-基)苯基)氨基)-3-氧代丙-2-基)-1-异丙基-1h-吡唑-5-甲酰胺和(s)-n-(1,1-二环丙基-3-((4-(5-甲基-1-((2-(三甲基硅烷基)乙氧基)甲基)-1h-咪唑-4-基)苯基)氨基)-3-氧代丙-2-基)-1-异丙基-1h-吡唑-5-甲酰胺

根据制备例3至5的方法，由制备例298的苯胺、制备例52的boc保护的氨基酸和1-异丙基-1h-吡唑-5-甲酸制备标题化合物。lcms(方法5)(esi):m/z:591[m+h⁺]；rt＝1.92min和1.96min(acquitybehc18管柱，含0.1％fa的水/mecn)。

制备例327

5-溴-1-甲基-1h-咪唑-4-甲酸甲酯

在室温下向1-甲基-1h-咪唑-4-甲酸甲酯(4.0g,28.6mmol)于乙酸(20ml)中的经搅拌溶液中添加nbs(5g,28.57mmol)。将反应混合物在70℃下搅拌5小时。减压蒸发反应混合物。将残余物用水(50ml)稀释并用etoac(2×100ml)萃取。合并的有机层经无水na2so4干燥，过滤并减压浓缩。所得粗化合物通过硅胶(100至200目)柱色谱(50％etoac/己烷)纯化，得到浅黄色固体状的标题化合物(1.6g,27％)。¹hnmr(400mhz,cdcl3)δ7.60(s,1h),3.92(s,3h),3.62-3.71(m,3h)；lcms(方法5)(esi):m/z:220[m+h⁺]；rt＝1.24min；(acquitybehc18管柱，含0.1％fa的水/mecn)。

制备例328

(5-溴-1-甲基-1h-咪唑-4-基)甲醇

在-78℃下向制备例327的酯(1.0g,4.56mmol)于thf(10ml)中的经搅拌溶液中添加dibal(13ml,13mmol,1m的thf溶液)。将反应混合物在室温下搅拌2小时。用饱和nh4cl水溶液(30ml)淬灭反应混合物。用10％meoh/dcm(2×20ml)萃取水层。合并的有机层经无水na2so4干燥并减压浓缩，得到黄色固体状的标题化合物(270mg,粗产物)。该化合物不经进一步纯化直接用于下一步骤。¹hnmr(400mhz,cdcl3)δ7.56(s,1h),4.57(s,2h),3.61(s,3h)；lcms(方法5)(esi):m/z:192[m+h⁺]；rt＝0.65min(acquitybehc18管柱，含0.05％fa的水/mecn)。

制备例329

5-(4-氨基苯基)-1-甲基-1h-咪唑-4-甲酸甲酯

在室温下向制备例327的溴化物(100mg,0.45mmol)和(4-氨基苯基)硼酸(100mg,0.45mmol)于1,4-二恶烷:h2o(9:1)中的经搅拌溶液中添加na2co3(146mg,1.37mmol)。将所得反应混合物用氩气净化15分钟，接着添加pd(dppf)cl2.ch2cl2并随后在微波中加热至110℃后保持1小时。经由硅藻土垫过滤反应混合物，并用etoac(50ml)洗涤。分离有机层，经na2so4干燥，过滤并减压浓缩，得到粗残余物。所得粗化合物通过硅胶(100至200目)柱色谱(5％meoh/dcm)纯化，得到淡棕色固体状的标题化合物(80mg,80％)。¹hnmr(400mhz,cdcl3)δ7.50(s,1h),7.17(d,j＝8.80hz,2h),6.76(d,j＝8.31hz,2h),3.80(s,3h),3.51(s,3h)；lcms(方法5)(esi):m/z:232[m+h+]；rt＝1.67min(acquitybehc18管柱，含0.05％tfa的水/mecn)。

制备例330

(s)-5-(4-(2-((叔丁氧基羰基)氨基)-3,3-二环丙基丙酰氨基)苯基)-1-甲基-1h-咪唑-4-甲酸甲酯

根据制备例3的方法，由制备例329的苯胺和制备例52的酸制备并获得油状的标题化合物(100mg,粗产物)。lcms(方法5)(esi):m/z:483[m+h⁺]；rt＝1.89min(acquitybehc18管柱，含0.1％fa的水/mecn)。

制备例331

(s)-5-(4-(2-氨基-3,3-二环丙基丙酰氨基)苯基)-1-甲基-1h-咪唑-4-甲酸甲酯

根据制备例4的方法处理制备例330的化合物，得到棕色固体状的标题化合物(130mg,粗产物)。lcms(方法5)(esi):m/z:383[m+h⁺]；rt＝1.25min(acquitybehc18管柱，含0.1％fa的水/mecn)。

制备例332

(s)-5-(4-(3,3-二环丙基-2-(1-异丙基-1h-吡唑-5-甲酰氨基)丙酰氨基)苯基)-1-甲基-1h-咪唑-4-甲酸甲酯

根据制备例5的方法，由制备例331的胺和2-异丙基吡唑-3-甲酸制备并获得浅棕色固体状的标题化合物(100mg,粗产物)。¹hnmr(400mhz,cdcl3)δ8.02(brs,1h),7.66(d,j＝8.61hz,2h),7.52-7.56(m,2h),7.37(d,j＝8.50hz,2h),7.07(brd,j＝8.28hz,1h),6.57(d,j＝1.96hz,1h),5.44-5.55(m,1h),4.80(dd,j＝8.01,4.96hz,1h),3.79(s,3h),3.52(s,3h),1.49-1.51(m,6h),0.84-0.93(m,8h),0.53-0.60(m,1h),0.40(m,1h),0.27(m,1h)；lcms(方法5)(esi):m/z:519[m+h⁺]；rt＝1.79min(acquitybehc18管柱，含0.1％fa的水/mecn)。

制备例333

根据制备例60的方法，使制备例59的胺和制备例201的酸反应，得到标题化合物。lcms(方法3)(es):m/z711.7[m+h]⁺,rt＝1.02min。

制备例334

根据制备例194的方法使制备例333的醚反应，得到标题化合物。lcms(方法3)(es):m/z621.7[m+h]⁺,rt＝0.89min。

制备例335

(s)-2-氨基-2-环己基-n-(4-(5-甲氧基-3-甲基-1h-吡唑-4-基)苯基)乙酰胺二盐酸盐

在0℃下，向(s)-(1-环己基-2-((4-(5-甲氧基-3-甲基-1-((2-(三甲基硅烷基)乙氧基)甲基)-1h-吡唑-4-基)苯基)氨基)-2-氧代乙基)氨基甲酸叔丁酯(根据制备例3的方法，由(2s)-2-(叔丁氧基羰基氨基)-2-环己基-乙酸和制备例305的苯胺制备)(100mg,0.122mmol)于1,4-二恶烷(2.5ml)中的经搅拌溶液中添加含4mhcl的1,4-二恶烷(2.5ml)。将反应物在室温下搅拌1小时，随后减压浓缩，得到灰白色固体状的标题化合物(90mg)。粗产物不经进一步纯化直接用于下一步骤。¹hnmr(300mhz,dmso-d6)δ10.42(s,1h),8.24(brs,3h),7.62-7.59(d,j＝7.6hz,2h),7.42-7.39(d,j＝7.6hz,2h),4.45-4.48(m,1h),3.82(s,3h),2.28(s,3h),1.82-1.61(m,6h),1.29-1.00(m,5h)；lcms(方法5)(esi):m/z:343[m+h⁺]；rt＝1.40min；(acquityuplcbehc18管柱，含0.1％fa的水/mecn)。

制备例336

(s)-2-氨基-2-环己基-n-(4-(5-甲氧基-3-甲基-1h-吡唑-4-基)苯基)乙酰胺二盐酸盐

根据制备例3和335的方法，由(2s)-2-(叔丁氧基羰基氨基)-2-环己基-乙酸和制备例306的苯胺制备标题化合物，得到油状物(50mg,粗产物)。该化合物不经进一步纯化直接用于下一步骤。lcms(方法5)(esi):m/z:357[m+h⁺]；rt:3.46min；(acquityuplc，管柱:behc18(50mm×4.6mm,2.5um)，流动相：a:5mm碳酸氢铵；b:mecn)。

制备例337

4-[3-甲基-5-(三氟甲基)咪唑-4-基]苯胺

根据制备例2的方法，由1-甲基-5-(4-硝基苯基)-4-(三氟甲基)咪唑(根据heterocycles,2007,74,351-356制备)制备标题化合物(217mg)。¹hnmr(400mhz,氯仿-d)δ7.50(s,1h),7.18-6.99(m,2h),6.82-6.67(m,2h),3.87(brs,2h),3.48(s,3h)。

制备例338

4-[1-甲基-5-(三氟甲基)咪唑-4-基]苯胺

根据制备例2的方法，由1-甲基-4-(4-硝基苯基)-5-(三氟甲基)咪唑(根据heterocycles,2007,74,351-356制备)制备标题化合物(80mg)。¹hnmr(400mhz,氯仿-d)δ7.51(s,1h),7.45-7.32(m,2h),6.80-6.64(m,2h),3.77(s,3h)。

制备例339

(2s)-2-氨基-2-环己基-n-[4-(3,5-二甲基咪唑-4-基)苯基]乙酰胺盐酸盐

将实施例83的boc保护的胺(12mg,0.028mmol)溶解于meoh(1ml)中并添加含4mhcl的二恶烷(0.5ml)。将混合物在室温下搅拌1小时，用meoh(5ml)稀释并真空浓缩，得到无色固体状的标题化合物(10.2mg,100％)，其不经进一步纯化直接使用。lcms(es)(方法4):m/z327.2[m+h]⁺；rt＝0.55min。

制备例340至370

根据制备例339的方法，由指定实施例合成制备例340至370。

制备例371至373

根据实施例422的方法，使制备例4的胺与碳酸双(2,5-二氧代吡咯烷-1-基)酯和适当的醇反应，得到制备例371至373。

制备例374

n-[(1s)-1-(二环丙基甲基)-2-[4-[3,5-二甲基-1-(2-三甲基硅烷基乙氧基甲基)吡唑-4-基]苯氨基]-2-氧代-乙基]氨基甲酸环丁酯

根据实施例422的方法，使制备例59的胺与碳酸双(2,5-二氧代吡咯烷-1-基)酯和环丁醇反应，得到标题化合物。lcms(方法3)(es):m/z567.3[m+h]⁺,rt＝0.99min。

制备例375

4-[叔丁基(二甲基)硅烷基]氧基丁-1-醇

将丁烷-1,4-二醇(500mg,5.55mmol)溶解于dmf(5ml)中。在0℃下添加咪唑(755mg,11.1mmol)，接着添加叔丁基二甲基氯硅烷(836mg,5.55mmol)。将反应混合物在室温下搅拌16小时，随后将反应混合物在水(25ml)与etoac(25ml)之间进行分配。分离有机层，经无水硫酸钠干燥并过滤。真空浓缩滤液，得到无色液体状的标题化合物(350mg,30％)。¹hnmr(400mhz,cdcl3)δ4.36-4.33(t,j＝5.2hz,1h),3.59-3.55(t,j＝6.4hz,2h),3.4-3.36(q,j＝6.4hz,2h),1.47-1.41(m,4h),0.86(s,9h),0.02(s,6h)。

制备例376

碳酸4-[叔丁基(二甲基)硅烷基]氧基丁酯(4-硝基苯基)酯

将制备例375的醇(100mg,0.48mmol)溶解于dcm(5ml)中。在0℃下依序添加氯甲酸4-硝基苯酯(211mg,0.55mmol)和三乙胺(123.7mg,0.48mmol)。将所得反应混合物在室温下搅拌2小时。完成时，将反应混合物用dcm(20ml)稀释并用冷水(15ml)洗涤，经硫酸钠干燥，过滤并真空浓缩，得到粗残余物。粗化合物通过用10％etoac/己烷洗脱，通过硅胶柱色谱(100至200目)纯化，得到无色液体状的标题化合物(100mg,57％)。¹hnmr(400mhz,cdcl3)δ8.28(d,j＝9.6hz,2h),7.39(d,j＝9.2hz,2h),4.34-4.31(t,j＝6.4hz2h),3.69-3.65(t,j＝6.0hz,2h),1.86-1.82(m,2h),1.66-1.63(m,2h),0.90(s,9h),0.06(s,6h)。

制备例377

n-[(1s)-1-(二环丙基甲基)-2-[4-[3,5-二甲基-1-(2-三甲基硅烷基乙氧基甲基)吡唑-4-基]苯氨基]-2-氧代-乙基]氨基甲酸4-[叔丁基(二甲基)硅烷基]氧基丁酯

将制备例376的碳酸酯(50mg,0.245mmol)溶解于thf(1.0ml)中。在0℃下依序添加dipea(0.13ml,0.735mmol)和制备例59的胺(115mg,0.245mmol)。将反应混合物在室温下搅拌16小时。将反应混合物真空浓缩，得到残余物。将该残余物在水与etoac(20ml)之间进行分配。分离有机层，经无水硫酸钠干燥，过滤并真空浓缩，得到淡棕色油状的标题化合物(50mg)。该化合物不经进一步纯化直接用于下一步骤。lcms(esi):m/z:699[m+h⁺]；rt＝3.49min和4min(acquitybehc18管柱，含0.05％甲酸的水/mecn)。

制备例378

磷酸二叔丁酯[4-[4-[[(2s)-3,3-二环丙基-2-[(2-乙基吡唑-3-羰基)氨基]丙酰基]氨基]苯基]-3,5-二甲基-吡唑-1-基]甲酯

在室温下向2-乙基吡唑-3-甲酸(2.884g,20.58mmol)和制备例56的胺(10.49g,18.71mmol)于mecn(50ml)中的溶液中添加edc(4.304g,22.45mmol)。将溶液在室温下搅拌1小时，随后将混合物真空浓缩至一半体积。向残余物中添加水(200ml)并将混合物搅拌15分钟。过滤固体物质并用水洗涤，随后溶解于etoac(200ml)中。将溶液用盐水洗涤，经mgso4干燥并真空浓缩。粗产物通过柱色谱(二氧化硅，用含有0.2％et3n的etoac洗脱)纯化，得到白色泡沫状的标题化合物(9.6g,75％)。¹hnmr(600mhz,氯仿-d)δ8.04(s,1h),7.59-7.54(m,2h),7.49(d,j＝2.1hz,1h),7.22-7.18(m,2h),7.10(d,j＝8.2hz,1h),6.60(d,j＝2.0hz,1h),5.82(d,j＝9.4hz,2h),4.83(dd,j＝8.2,5.3hz,1h),4.60(q,j＝7.3hz,2h),2.34(s,3h),2.22(s,3h),1.46(s,18h),1.44(t,j＝7.2hz,3h),0.99-0.81(m,3h),0.70-0.62(m,1h),0.61-0.50(m,3h),0.47-0.33(m,2h),0.31-0.20(m,2h)；lcms(方法3)(es):m/z683.5[m+h]⁺,rt＝0.85min。

制备例379

乙酸[(2s)-2-[5-[[(1s)-2,2-二环丙基-1-[[4-[1-(二叔丁氧基磷酰氧基甲基)-3,5-二甲基-吡唑-4-基]苯基]氨基甲酰基]乙基]氨基甲酰基]吡唑-1-基]丙基]酯

在室温下向制备例196的酸(424mg,2.00mmol)和dmf(1滴)于dcm(9ml)中的溶液中缓慢添加乙二酰氯(0.338ml,508mg,4.00mmol)。将混合物在室温下搅拌30分钟，随后减压蒸发。添加甲苯(10ml)并真空除去甲苯。将残余物溶解于dcm(5ml)中并在5℃下缓慢添加至制备例56的胺(1.00g,1.78mmol)和dipea(2ml,1.50g,11mmol)于dcm(15ml)中的经搅拌溶液中。10分钟后，将反应混合物用饱和nahco3水溶液(10ml)洗涤，干燥(na2so4)并蒸发。残余物通过柱色谱(二氧化硅，用etoac:庚烷洗脱)纯化，得到浅黄色固体状的标题化合物(850mg,63％)。¹hnmr(600mhz,氯仿-d)δ8.05(s,1h),7.59-7.55(m,2h),7.55(d,j＝2.0hz,1h),7.22-7.16(m,2h),7.12(d,j＝8.3hz,1h),6.60(d,j＝2.0hz,1h),5.82(d,j＝9.4hz,2h),5.65(q,j＝6.9hz,1h),4.83(dd,j＝8.2,5.2hz,1h),4.52-4.30(m,2h),2.34(s,3h),2.22(s,3h),1.96(s,3h),1.51(d,j＝6.9hz,3h),1.46(s,18h),0.99-0.80(m,3h),0.71-0.61(m,1h),0.61-0.49(m,3h),0.47-0.34(m,2h),0.32-0.23(m,2h)；lcms(方法3)(es):m/z755.6[m+h]⁺,rt＝0.85min。

制备例380

(2s)-2-(叔丁氧基羰基氨基)-3-甲基-丁酸[4-[4-[[(2s)-3,3-二环丙基-2-[(2-异丙基吡唑-3-羰基)氨基]丙酰基]氨基]苯基]-3,5-二甲基-吡唑-1-基]甲酯

向实施例484的化合物(59mg,0.117mmol)于dcm(1ml)和nmp(0.20ml)中的溶液中添加(2s)-2-(叔丁氧基羰基氨基)-3-甲基-丁酸(30.5mg,0.140mmol)、dmap(3mg,0.025mmol)和二异丙基碳二亚胺(29.5mg,0.036ml,0.234mmol)。将混合物在室温下搅拌1.5小时，随后真空浓缩。所得残余物通过酸性制备型hplc纯化，得到标题化合物(57mg,69％)。¹hnmr(400mhz,dmso)δ10.23(s,1h),8.44(d,j＝8.8hz,1h),7.75-7.60(m,2h),7.50(d,j＝1.9hz,1h),7.23(dd,j＝13.4,8.2hz,3h),6.93(d,j＝2.0hz,1h),6.08(d,j＝11.2hz,1h),5.99(d,j＝11.1hz,1h),5.48-5.34(m,1h),4.81(t,j＝8.2hz,1h),3.82(t,j＝7.2hz,1h),2.25(s,3h),2.13(s,3h),2.04-1.89(m,1h),1.48-1.21(m,15h),0.96-0.71(m,9h),0.55-0.09(m,8h)；lcms(方法3)(es):m/z704.6[m+h]⁺,rt＝0.90min。

实施例

实施例1

n-[(1s)-1-环己基-2-[4-(3,5-二甲基-1h-吡唑-4-基)苯氨基]-2-氧代-乙基]-2-甲基-吡唑-3-甲酰胺

向制备例5的化合物(134mg,0.237mmol)于dcm(2ml)中的经搅拌溶液中添加tfa(2ml)，将反应物在40℃下搅拌30分钟。将反应物真空浓缩，得到粗化合物，将该粗化合物用dmf(1ml)稀释并通过酸性hplc(10-100％mecn/0.1％hcooh/h2o，经9分钟)纯化，得到无色固体状的标题化合物(103mg,100％)。¹hnmr(600mhz,dmso-d6)δ12.23(s,1h),10.21(s,1h),8.48(d,j＝8.3hz,1h),7.75-7.58(m,2h),7.46(d,j＝2.1hz,1h),7.29-7.13(m,2h),7.07(d,j＝2.1hz,1h),4.41(t,j＝8.6hz,1h),4.03(s,3h),2.20(s,3h),2.14(s,3h),1.88-1.83(m,2h),1.75-1.70(m,2h),1.65-1.60(m,2h),1.25-1.15(m,4h),1.05-1.00(m,1h)；lcms(es):m/z435.251[m+h]+；rt＝2.14min。

实施例2至75、102至133和141至300

根据制备例3至5和实施例1的方法，由适当的boc保护的氨基酸、制备例2的化合物和所需羧酸合成实施例2至75、102至133和141至300。boc保护的氨基酸是市售的、文献中已知的或可如指定制备例中所概述而合成。

箭头表示取代基rx或ry与母体分子的连接点。

^#通过手性sfc分离对映异构体

通过手性sfc分离sem保护的前体的对映异构体

通过制备型hplc分离非对映异构体

*lcms方法3

^¤根据wo2018/229079中的方法制备反式(2s)-2-(叔丁氧基羰基氨基)-2-(4-甲基环己基)乙酸

^§通过手性sfc分离非对映异构体。

**在根据实施例1的方法进行sem脱保护前，根据实施例375的方法脱除芳族溴化物。

通过制备型hplc分离主要(s,s)非对映异构体。

通过手性sfc分离sem保护的前体的非对映异构体。

实施例32-方法b-单一对映异构体合成

n-[(1s)-1-(二环丙基甲基)-2-[4-(3,5-二甲基-1h-吡唑-4-基)苯氨基]-2-氧代-乙基]-2-异丙基-吡唑-3-甲酰胺

将制备例60的化合物(5.20g,8.60mmol)溶解于氯仿(10ml)和tfa(10ml)中并在室温下搅拌3小时。将反应混合物蒸发并溶解于meoh(25ml)和水(20ml)中。缓慢添加浓nh3水溶液直至ph为6至7。真空浓缩混合物以除去meoh并滤出粗固体产物，用水(20ml)洗涤并真空干燥，得到粗产物(4.1g,93％纯度)。通过柱色谱(二氧化硅，用3％etoh/etoac洗脱)纯化，得到白色固体状的标题化合物(2.36g,58％)。¹hnmr(400mhz,dmso-d6)δ12.23(s,1h),10.18(s,1h),8.43(d,j＝8.8hz,1h),7.69-7.62(m,2h),7.50(d,j＝2.0hz,1h),7.27-7.20(m,2h),6.93(d,j＝2.0hz,1h),5.42(hept,j＝6.6hz,1h),4.82(t,j＝8.2hz,1h),2.18(s,6h),1.39(d,j＝6.6hz,3h),1.35(d,j＝6.6hz,3h),0.97-0.71(m,3h),0.52-0.10(m,8h),lcms(方法3)(es):m/z475.5[m+h]⁺,rt＝0.73min。

实施例32-硫酸盐

n-[(1s)-1-(二环丙基甲基)-2-[4-(3,5-二甲基-1h-吡唑-4-基)苯氨基]-2-氧代-乙基]-2-异丙基-吡唑-3-甲酰胺硫酸盐

在40℃下将硫酸(647mg,2.51mmol,5mol/l)于乙酸异丙酯(2ml)中的混合物添加至实施例32的化合物(1.540g,3.245mmol)于乙酸异丙酯(10ml)中的搅拌悬浮液中。用另外的乙酸异丙酯(7ml)洗涤酸混合物。将混合物在40℃下剧烈搅拌4小时。使其短暂地进一步升温至70℃。虽然混浊，但反应混合物变得更均匀。添加晶种，将反应混合物在40℃下搅拌过夜。固体沉淀在烧瓶的底部上。搅拌烧瓶的侧壁，增加搅拌棒旋转的速度并使混合物在40℃下静置4小时。通过过滤收集无色固体，用25ml乙酸异丙酯洗涤，随后在60℃下真空干燥过夜，得到标题化合物(1.81g,99％产率)。icp-sfms分析显示硫含量为40100mg/kg，与n-[(1s)-1-(二环丙基甲基)-2-[4-(3,5-二甲基-1h-吡唑-4-基)苯氨基]-2-氧代-乙基]-2-异丙基-吡唑-3-甲酰胺:硫酸的3:2化学计量比(硫含量计算值3.96％)一致。¹hnmr(600mhz,dmso-d6)δ10.23(s,1h),8.44(d,j＝8.8hz,1h),7.80-7.60(m,2h),7.50(d,j＝2.0hz,1h),7.39-7.19(m,2h),6.93(d,j＝2.0hz,1h),5.41(hept,j＝6.6hz,1h),4.81(t,j＝8.3hz,1h),2.25(s,6h),1.37(dd,j＝22.2,6.6hz,6h),1.17(d,j＝6.3hz,1h),0.89(dtd,j＝13.4,8.2,5.3hz,1h),0.86-0.74(m,2h),0.50-0.43(m,1h),0.41-0.34(m,2h),0.31(qd,j＝8.3,4.7hz,1h),0.28-0.17(m,3h),0.14(dq,j＝11.7,6.9,5.5hz,1h)。

dsc：所得多晶型物具有包含在约198℃(±2℃)(熔点)开始的吸热事件的差示扫描量热(dsc)曲线

xrpd：在一个实施方案中，所得多晶型物的xrpd图基本上类似于图1中所展示。在另一个实施方案中，leo153339b的多晶型物c由分别在大约2θ＝8.8、9.5、10.3、11.5、18.5和/或22.0(粗体为主要)(±0.1度)处展现一个或多个反射峰的xrpd图表征。

实施例32-萘二磺酸盐

n-[(1s)-1-(二环丙基甲基)-2-[4-(3,5-二甲基-1h-吡唑-4-基)苯氨基]-2-氧代-乙基]-2-异丙基-吡唑-3-甲酰胺萘-1,5-二磺酸盐

在室温下将四水合1,5-萘-二磺酸(676mg,1.88mmol)于ipa(4ml)中的溶液添加至实施例32的化合物(1.78g,3.75mmol)于ipa(20ml)中的溶液中，将所得混合物搅拌18小时。将反应混合物缓慢真空浓缩，留下约5ml溶剂。将此刻不透明的混合物接种晶种并在40℃下静置6小时，随后在室温下静置过夜。收集固体并在40℃下减压干燥4小时，留下2.33g无色固体(定量产率)。¹hnmr(600mhz,dmso-d6)δ10.25(s,1h),8.86(d,j＝8.5hz,1h),8.43(d,j＝8.8hz,1h),7.93(d,j＝7.0hz,1h),7.75-7.61(m,2h),7.50(d,j＝1.9hz,1h),7.41(dd,j＝8.6,7.0hz,1h),7.29(d,j＝8.5hz,2h),6.92(d,j＝2.0hz,1h),5.40(hept,j＝6.6hz,1h),4.80(t,j＝8.3hz,1h),2.27(s,6h),1.36(dd,j＝21.6,6.6hz,6h),0.89(dtd,j＝13.4,8.4,5.2hz,1h),0.85-0.73(m,2h),0.50-0.42(m,1h),0.37(tt,j＝9.2,3.9hz,2h),0.31(dtd,j＝14.4,8.6,3.4hz,1h),0.27-0.17(m,3h),0.13(dq,j＝11.7,7.3,5.7hz,1h)。

dsc：所得多晶型物为水合物并具有包含在约131℃(±2℃)(熔点)开始的吸热事件的差示扫描量热(dsc)曲线

xrpd：在一个实施方案中，所得多晶型物的xrpd图基本上类似于图2中所展示。在另一个实施方案中，所得多晶型物由分别在大约2θ＝4.2、8.6、9.3、10.9、12.5、14.1、14.4、15.7、18.5、18.8、21.0和/或21.3(粗体为主要)(±0.1度)处展现一个或多个反射峰的xrpd图表征。

实施例119-方法b

n-[(1s)-1-(二环丙基甲基)-2-[4-(3,5-二甲基-1h-吡唑-4-基)苯氨基]-2-氧代-乙基]-2-[(1s)-2-羟基-1-甲基-乙基]吡唑-3-甲酰胺

将制备例273的胺(4.738g,14.0mmol)溶解于dmf(20ml)中并添加制备例194的酸(2.38g,14.0mmol)，接着添加dipea(9.74ml,7.23g,55.9mmol)和hatu(5.85g,15.4mmol)。将混合物在室温下搅拌2小时，随后倒入水中，得到白色沉淀。倾析出上清液并将残余物用etoac重结晶，得到无色固体状的标题化合物(3.24g,47％)。蒸发母液并通过柱色谱(二氧化硅，用100:0至95:5的dcm/meoh洗脱)纯化，得到更多产物(622mg,9％)。¹hnmr(400mhz,dmso-d6)δ12.25(s,1h),10.17(s,1h),8.43(d,j＝8.8hz,1h),7.69-7.60(m,2h),7.51(d,j＝2.0hz,1h),7.27-7.19(m,2h),6.92(d,j＝2.0hz,1h),5.31(h,j＝6.7hz,1h),4.88(t,j＝5.3hz,1h),4.85-4.76(m,1h),3.72(ddd,j＝10.4,7.1,5.5hz,1h),3.60(dt,j＝10.8,5.7hz,1h),2.18(s,6h),1.33(d,j＝6.7hz,3h),1.04-0.70(m,3h),0.55-0.43(m,1h),0.43-0.11(m,7h)；lcms(方法3)(es):m/z491.4[m+h]+,rt＝0.62min。

实施例482至484

根据实施例119-方法b的方法，以制备例277的胺为起始物质且使用适当的羧酸来合成实施例482至484。

实施例76至82和301至304

根据实施例1的方法，以指定前体为起始物质来合成实施例76至82和301至304。

箭头表示取代基rx与母体分子的连接点。

实施例83

n-[(1s)-1-环己基-2-[4-(3,5-二甲基咪唑-4-基)苯氨基]-2-氧代-乙基]氨基甲酸叔丁酯

在4ml小瓶中，向(2s)-2-(叔丁氧基羰基氨基)-2-环己基-乙酸(34mg,0.134mmol)于dmf(0.5ml)中的溶液中添加dipea(0.117ml,0.67mmol)，接着添加hatu(76mg,0.201mmol)和4-(3,5-二甲基咪唑-4-基)苯胺盐酸盐(30mg,0.134mmol)。将混合物在室温下搅拌30分钟。粗反应混合物通过碱性反相色谱纯化，得到白色固体状的标题化合物(25mg,44％)。¹hnmr(300mhz,dmso-d6)δ10.10(s,1h),7.81-7.64(m,2h),7.53(s,1h),7.38-7.19(m,2h),6.87(d,j＝8.4hz,1h),3.96(t,j＝8.1hz,1h),3.49(s,3h),2.08(s,3h),1.87-1.47(m,7h),1.39(s,9h),1.28-0.91(m,4h)；lcms(es):m/z427.271[m+h]⁺,rt＝2.11min。

实施例84至89、305和305b

根据实施例83的方法，以适当的boc保护的氨基酸为起始物质来合成实施例84至89、305和305b。箭头表示取代基rx与母体分子的连接点。

根据制备例7和8的方法合成外消旋氨基酸，不同之处在于粗氨基酸经boc保护而非转化成镍配合物。通过手性sfc分离最终化合物的对映异构体。

实施例90至101和306至313

根据实施例83的方法，以适当的boc保护的氨基酸为起始物质并使其与4-(3-甲基咪唑-4-基)苯胺偶联而合成实施例90至101和306至313。箭头表示取代基rx与母体分子的连接点。

*通过制备型手性sfc分离2种非对映异构体。

实施例314至317

根据实施例83的方法，以适当的boc保护的氨基酸为起始物质并使其与4-(4-甲基-1,2,4-三唑-3-基)苯胺偶联来合成实施例314至317。箭头表示取代基rx与母体分子的连接点。

实施例318

n-[1-[(5-溴-2-氯-苯基)甲基]-2-[4-(4-环丙基-1,2,4-三唑-3-基)苯氨基]-2-氧代-乙基]氨基甲酸叔丁酯

根据实施例83的方法，通过使3-(5-溴-2-氯-苯基)-2-(叔丁氧基羰基氨基)丙酸与4-(4-环丙基-1,2,4-三唑-3-基)苯胺偶联来合成实施例318。lcms(es)(方法3):m/z560.2,562.2[m+h]⁺；rt＝0.79min。

实施例319至328

根据制备例3的方法，由适当的苯胺和所需的boc保护的氨基酸合成实施例319至328。

实施例332至372

根据制备例5的方法，由指定的胺和所需的羧酸合成实施例332至372。

实施例373

n-(1,1-双(3-氯苯基)-3-((4-(1-甲基-1h-咪唑-5-基)苯基)氨基)-3-氧代丙-2-基)-1-甲基-1h-吡唑-5-甲酰胺

在0℃下向制备例140的酸(1.0g,2.39mmol)于dmf(20ml)中的溶液中添加dipea(1.3ml,3.58mmol)和t3p(12.6g,33.3mmol,于etoac中的50％溶液)，接着添加4-(1-甲基-1h-咪唑-5-基)苯胺(413mg,2.39mmol)。将所得反应混合物在室温下搅拌16小时，随后用冰冷的水(100ml)稀释，并用etoac(2×100ml)萃取。将合并的有机层用水(4×50ml)、盐水(100ml)洗涤，经无水na2so4干燥并减压浓缩。粗产物通过制备型hplc纯化，得到灰白色固体状的标题化合物(400mg,29％)。外消旋混合物通过手性sfc分离，得到灰白色固体状的对映异构体1(30mg)和对映异构体2(30mg)。

制备型sfc条件：管柱/尺寸：chiralcelod-h(30×250mm),5μm；co2％：60％；助溶剂％：40％(meoh)；总流速:90.0g/min；背压：100.0巴；uv：214.0nm。

对映异构体1：¹hnmr(400mhz,dmso-d6)δ10.39(s,1h),8.98-8.96(d,j＝8.8hz,1h),7.67(s,1h),7.54(s,1h),7.50-7.49(m,3h),7.45-7.43(d,j＝7.6hz,1h),7.48-7.19(m,8h),6.97(s,1h),6.798-6.790(d,j＝3.6hz,1h),5.65-5.60(dd,j＝16.0hz,8.0hz,1h),4.67-4.63(d,j＝11.6hz,1h),3.92(s,3h),3.62(s,3h)；lcms(方法5)(esi):m/z:573[m+h⁺]；rt＝3.52min；(acquityuplcbehc18管柱，含0.1％fa的水/mecn)；手性纯度:99％(rt:1.30)管柱:chiralcelod-3(150×4.6mm)3μm；助溶剂:0.5％dea/meoh，总流速:3g/min，助溶剂％：40％,abpr：1500psi，温度:30℃。

对映异构体2：¹hnmr(400mhz,dmso-d6)δ10.39(s,1h),8.98-8.96(d,j＝8.0hz,1h),7.69(s,1h),7.54(s,1h),7.50-7.48(m,3h),7.45-7.43(d,j＝7.6hz,1h),7.39-7.19(m,8h),6.99(s,1h),6.785-6.779(d,j＝2.4hz,1h),5.65-5.60(dd,j＝16.0hz,8.0hz,1h),4.66-4.64(d,j＝11.6hz,1h),3.92(s,3h),3.63(s,3h)；lcms(方法5)(esi):m/z:573[m+h⁺]；rt＝3.54min；(acquityuplcbehc18管柱，含0.1％fa的水/mecn)；手性纯度:98％(rt:1.64)管柱:chiralcelod-3(150×4.6mm)3μm；助溶剂:0.5％dea/甲醇，总流速:3g/min，助溶剂％：40％,abpr：1500psi，温度:30℃。

实施例374

n-(1,1-双(3-氟苯基)-3-((4-(1-甲基-1h-咪唑-5-基)苯基)氨基)-3-氧代丙-2-基)-1-甲基-1h-吡唑-5-甲酰胺

根据实施例373的方法，由制备例141的酸制备实施例374。由此得到灰白色固体状的标题化合物(400mg,50％)。外消旋混合物通过手性sfc分离，得到灰白色固体状的对映异构体1(30mg)和对映异构体2(30mg)。

制备型sfc条件：管柱/尺寸：chiralcelod-h(30×250mm)，5μm；co2％：80％；助溶剂％：20％(meoh)；总流速:90.0g/min；uv：214.0nm。

对映异构体1：¹hnmr(400mhz,dmso-d6)δ10.50(brs,1h),8.98-8.96(d,j＝7.2hz,1h),7.58-7.56(d,j＝7.6hz,2h),7.47-7.45(d,j＝8.8hz,2h),7.40-7.39(d,j＝2.4hz,1h),7.37-7.23(m,8h),7.03-6.95(m,2h),6.79-6.79(d,j＝2.0hz,1h),5.64-5.59(dd,j＝8.8hz,12.0hz,1h),4.70-4.67(d,j＝11.6hz,1h),3.92(s,3h),3.76(s,3h)；lcms(方法5)(esi):m/z:541[m+h⁺]；rt＝1.82min；(acquityuplcbehc18管柱，含0.1％fa的水/mecn)；手性纯度:99％(rt:2.86)管柱:chiralcelod-3(150×4.6mm)3μm；助溶剂:meoh，总流速:3g/min，助溶剂％：20％。

对映异构体2：¹hnmr(400mhz,dmso-d6)δ10.40(brs,1h),8.98-8.96(d,j＝8.8hz,1h),7.59-7.56(d,j＝8.4hz,2h),7.48-7.46(d,j＝8.4hz,2h),7.40-7.39(d,j＝2.0hz,1h),7.37-7.23(m,8h),7.01-6.96(m,2h),6.79-6.87(d,j＝2.0hz,1h),5.61-5.59(dd,j＝8.4hz,11.2hz,1h),4.70-4.67(d,j＝11.6hz,1h),3.92(s,3h),3.76(s,3h)；lcms(方法5)(esi):m/z:541[m+h⁺]；rt＝1.83min；(acquityuplcbehc18管柱，含0.1％fa的水/mecn)；手性纯度:99％(rt:3.70)管柱:chiralcelod-3(150×4.6mm)3μm；助溶剂:meoh，总流速:3g/min，助溶剂％：20％。

实施例375

2-甲基-n-[(1s)-2-[4-(3-甲基咪唑-4-基)苯氨基]-2-氧代-1-[(1r)-四氢化萘-1-基]乙基]吡唑-3-甲酰胺

将实施例344的溴化物(15mg,0.0274mmol)和10％pd/碳(20mg,0.019mmol)于meoh(5ml)中的混合物在氢气(1大气压力)下在室温下搅拌30分钟。经由硅藻土滤出催化剂并用meoh洗涤若干次。真空浓缩滤液并将残余物通过制备型hplc(碱性)纯化，得到白色固体状的标题化合物(9mg,70％)。¹hnmr(300mhz,dmso-d6)δ10.05(s,1h),8.59(d,j＝8.8hz,1h),7.65(dd,j＝1.2,0.5hz,1h),7.62-7.54(m,2h),7.44(d,j＝2.0hz,1h),7.43-7.36(m,2h),7.17-6.89(m,6h),5.07(t,j＝8.7hz,1h),3.97(s,3h),3.65(s,3h),3.45(d,j＝7.6hz,1h),2.96-2.81(m,1h),2.79-2.63(m,1h),1.97(dd,j＝23.5,10.2hz,2h),1.68(d,j＝12.2hz,2h)。lcms(方法4)(es):m/z469.4[m+h]⁺,rt＝0.60min。

实施例376至378

根据实施例375的方法，由指定溴化物合成实施例376至378。

实施例379至388

根据实施例1的方法，由指定的sem保护的中间体合成实施例379至388。

*发现化合物在合成期间外消旋化并通过手性sfc分离2种对映异构体。

实施例389至399

根据制备例3至5和实施例1的方法，由指定的苯胺、制备例52的boc保护的氨基酸和适当的羧酸合成实施例389至399。

实施例400

n-[(1s)-1-二苯甲基-2-[4-(3-甲基-1h-吡唑-4-基)苯氨基]-2-氧代-乙基]-2-甲基-吡唑-3-甲酰胺

根据制备例3至5和实施例1的方法，由制备例272的苯胺和(2s)-2-(叔丁氧基羰基氨基)-3,3-二苯基-丙酸制备标题化合物。¹hnmr(300mhz,dmso-d6)δ12.56(brs,1h),10.21(s,1h),8.85(d,j＝8.8hz,1h),7.80(brs,0.5h),7.59(brs,0.5h),7.52-7.38(m,6h),7.37(d,j＝2.1hz,1h),7.33-7.18(m,6h),7.18-7.07(m,2h),6.77(d,j＝2.1hz,1h),5.63(dd,j＝11.7,8.8hz,1h),4.63(d,j＝11.7hz,1h),3.91(s,3h),2.31(s,3h)；lcms(es):m/z505.235[m+h]⁺,rt＝2.19min。

实施例401至409

根据制备例292的方法，由制备例281的硼酸酯和适当的杂芳族卤化物(市售的或如指定制备例中所描述而合成)来合成实施例401至409。

实施例410

n-[(1s)-1-(二环丙基甲基)-2-[4-(3,5-二甲基-1h-吡唑-4-基)-3-羟基-苯氨基]-2-氧代-乙基]-2-异丙基-吡唑-3-甲酰胺

在室温下向制备例261的化合物(1.098g,1.77mmol)于dcm(10ml)中的溶液中添加tfa(10ml)并搅拌混合物2.5小时。然后蒸发溶剂并通过制备型碱性hplc纯化，得到无色固体状的标题化合物(323mg,29％)。¹hnmr(600mhz,dmso-d6)δ12.07(s,1h),10.04(s,1h),9.22(s,1h),8.41(d,j＝8.8hz,1h),7.50(d,j＝2.0hz,1h),7.33(d,j＝2.0hz,1h),7.01(dd,j＝8.2,2.1hz,1h),6.94(d,j＝8.2hz,1h),6.91(d,j＝2.0hz,1h),5.41(hept,j＝6.6hz,1h),4.80(t,j＝8.4hz,1h),2.04(s,6h),1.39(d,j＝6.6hz,3h),1.35(d,j＝6.6hz,3h),0.95-0.85(m,1h),0.85-0.71(m,2h),0.53-0.43(m,1h),0.43-0.34(m,2h),0.35-0.12(m,5h)；lcms(es):m/z491.277[m+h]⁺,rt＝2.15min。

实施例411至417

根据制备例259至261和实施例410的方法，以制备例258的苯胺为起始物质并使用适当的boc保护的氨基酸和羧酸来合成实施例411至417。

^¤根据wo2018/229079中的方法制备反式(2s)-2-(叔丁氧基羰基氨基)-2-(4-甲基环己基)乙酸

实施例418

n-[(1s)-1-(二环丙基甲基)-2-[4-(3,5-二乙基-1h-吡唑-4-基)-3-羟基-苯氨基]-2-氧代-乙基]-2-异丙基-吡唑-3-甲酰胺

根据制备例259至261和实施例410的方法，以制备例317的苯胺为起始物质并使用制备例52的boc保护的氨基酸和2-异丙基吡唑-3-甲酸来合成实施例418。¹hnmr(400mhz,dmso-d6)δ12.10(brs,1h),10.04(s,1h),9.14(s,1h),8.42(d,j＝8.8hz,1h),7.50(d,j＝2.0hz,1h),7.30(d,j＝2.0hz,1h),7.05(d,j＝4.4hz,1h),6.99-6.91(m,2h),5.41(t,j＝6.8hz,1h),4.78(t,j＝2.41h),2.49(q,j＝1.6hz,4h),1.40-1.34(m,6h),1.05(s,2h),1.01-0.93(m,6h),0.78-0.738(m,3h),0.395-0.154(m,6h)。手性hplc:97％,rt:2.40，管柱:chiralpakic-3(4.6*150)mm，3u，助溶剂:0.5％dea/meoh(20％)，管柱温度:30℃，流速:3g/min；lcms(es):m/z519.308[m+h]⁺,rt＝2.29min。

实施例419

n-[(1s)-1-环己基-2-[3-羟基-4-(3-甲基咪唑-4-基)苯氨基]-2-氧代-乙基]-2-甲基-吡唑-3-甲酰胺

向制备例252的甲氧基化合物(60mg,0.133mmol)于dcm(1ml)中的冰冷溶液中添加bbr3(1m的dcm溶液,1.33ml,1.33mmol)。将混合物在室温下搅拌18小时，随后通过倒入冰冷的meoh(25ml)中淬灭。将混合物真空浓缩，随后再溶解于meoh(2ml)和氨水(0.5ml)中。通过制备型碱性hplc纯化，得到标题化合物(22.4mg,39％)。¹hnmr(300mhz,dmso-d6)δ10.19(s,1h),9.81(s,1h),8.47(d,j＝8.2hz,1h),7.61(d,j＝1.1hz,1h),7.46(d,j＝2.1hz,1h),7.44(d,j＝1.2hz,1h),7.09-7.04(m,3h),6.79(d,j＝1.2hz,1h),4.41(t,j＝8.5hz,1h),4.03(s,3h),3.49(s,3h),1.96-1.79(m,2h),1.79-1.67(m,2h),1.67-1.53(m,2h),1.35-0.94(m,5h)；lcms(es):m/z437.231[m+h]⁺,rt＝1.90min。

实施例420

根据制备例249至252和实施例419的方法，由制备例248的苯胺和(2s)-2-(叔丁氧基羰基氨基)-3,3-二苯基-丙酸合成实施例420。

实施例421

n-[(1s)-1-二苯甲基-2-[3-羟基-4-(3-甲基-1h-吡唑-4-基)苯氨基]-2-氧代-乙基]-2-甲基-吡唑-3-甲酰胺

根据实施例419的方法处理制备例271的化合物，得到标题化合物(16mg,42％)。¹hnmr(300mhz,dmso-d6)δ12.38(s,1h),10.11(s,1h),9.32(s,1h),8.82(d,j＝8.7hz,1h),7.57-7.38(m,5h),7.36(d,j＝2.0hz,1h),7.24(q,j＝7.8hz,4h),7.17-7.06(m,3h),6.98(d,j＝8.3hz,1h),6.85(dd,j＝8.3,2.0hz,1h),6.76(d,j＝2.1hz,1h),5.62(dd,j＝11.7,8.7hz,1h),4.61(d,j＝11.7hz,1h),3.90(s,3h),2.17(s,3h)；lcms(es):m/z521.231[m+h]⁺,rt＝2.12min。

实施例422

n-[(1s)-1-环己基-2-[3-羟基-4-(3-甲基咪唑-4-基)苯氨基]-2-氧代-乙基]氨基甲酸环丙酯

将环丙醇(2.3mg,0.040mmol)、碳酸双(2,5-二氧代吡咯烷-1-基)酯(10.3mg,0.040mmol)和三乙胺(4.7μl,3.4mg,0.033mmol)于乙腈(1ml)中的混合物在室温下搅拌90分钟。随后将此混合物逐份(0.2ml)添加至制备例251的胺(11mg,0.034mmol)于dmf(1ml)中的经搅拌溶液中，每次添加之间间隔20分钟。粗混合物通过制备型酸性hplc纯化，得到标题化合物(6.1mg,44％)。¹hnmr(300mhz,dmso-d6)δ10.03(s,1h),9.90(s,1h),7.60(s,1h),7.42(d,j＝1.6hz,1h),7.27(d,j＝8.6hz,1h),7.14-6.96(m,2h),6.78(s,1h),4.18-3.87(m,2h),3.48(s,3h),1.82-1.45(m,6h),1.27-0.88(m,5h),0.68-0.47(m,4h)；lcms(es):m/z413.219[m+h]⁺,rt＝1.93min。

实施例423

n-[(1s)-1-二苯甲基-2-[4-(3,5-二甲基咪唑-4-基)苯氨基]-2-氧代-乙基]氨基甲酸环丙酯

根据实施例422的方法，由制备例340的胺制备实施例423。lcms(es):m/z495.239[m+h]⁺,rt＝2.08。

实施例424和425

根据制备例259至260、实施例422和实施例1的方法，以制备例258的苯胺为起始物质并使用适当的boc保护的氨基酸来合成实施例424和425。

实施例426和427

根据制备例3至4、实施例422和实施例1的方法，以制备例2的苯胺为起始物质并使用适当的boc保护的氨基酸来合成实施例426和427。

实施例428

n-[(1s)-1-(二环丙基甲基)-2-[4-(3,5-二甲基-1h-吡唑-4-基)苯氨基]-2-氧代-乙基]氨基甲酸环丁酯

根据实施例1的方法，对制备例374的化合物脱保护，得到标题化合物。¹hnmr(400mhz,dmso-d6)δ9.70(s,1h),7.60-7.28(m,2h),7.09-6.99(m,2h),6.94(d,j＝9.1hz,1h),4.66(p,j＝7.5hz,1h),4.13(dd,j＝9.1,6.6hz,1h),2.11-2.02(m,2h),2.00(s,6h),1.87-1.72(m,2h),1.62-1.46(m,1h),1.44-1.28(m,1h),0.75-0.64(m,1h),0.63-0.51(m,1h),0.46-0.35(m,1h),0.33--0.08(m,8h)；lcms(es):m/z437.255[m+h]⁺,rt＝2.32min。

实施例429至431

根据实施例1的方法，以指定的sem保护的中间体为起始物质来制备实施例429至431。

实施例432

n-[(1s)-1-(二环丙基甲基)-2-[4-[5-(羟甲基)-3-甲基-1h-吡唑-4-基]苯氨基]-2-氧代-乙基]-2-异丙基-吡唑-3-甲酰胺

根据实施例1的方法，对制备例230的醇脱保护，在通过碱性制备型hplc进行纯化后得到标题化合物(23mg,63％)。¹hnmr(600mhz,dmso-d6)δ12.45(s,1h),10.18(s,1h),8.43(d,j＝8.9hz,1h),7.67-7.60(m,2h),7.50(d,j＝2.0hz,1h),7.44-7.28(brm,2h),6.93(d,j＝2.0hz,1h),5.42(hept,j＝6.7hz,1h),5.20和4.93(2xbrs,1h),4.82(t,j＝8.3hz,1h),4.38(brs,2h),2.23(brs,3h),1.39(d,j＝6.6hz,3h),1.35(d,j＝6.6hz,3h),0.97-0.85(m,1h),0.85-0.71(m,2h),0.52-0.43(m,1h),0.43-0.10(m,7h)；lcms(es):m/z491.276[m+h]⁺,rt＝2.19min。

实施例433

n-[(1s)-1-环己基-2-[4-[5-(1-羟乙基)-3-甲基-1h-吡唑-4-基]苯氨基]-2-氧代-乙基]氨基甲酸叔丁酯

在h-cube氢化器(60巴，60℃)中，使用pd/c将制备例237的醇(15mg,0.027mmol)于etoh(20ml)中的溶液还原1小时。将混合物真空浓缩，随后通过碱性制备型hplc纯化，得到标题化合物(8mg,64％)。¹hnmr(600mhz,dmso-d6)δ12.35(s,1h),9.99(s,1h),7.68-7.58(m,2h),7.33-7.25(m,2h),6.85(d,j＝8.6hz,1h),5.07(s,1h),4.70(q,j＝6.5hz,1h),3.95(t,j＝8.3hz,1h),2.16(s,3h),1.80-1.50(m,6h),1.39(s,9h),1.33(d,j＝6.6hz,3h),1.24-1.06(m,4h),1.06-0.94(m,1h)；lcms(es):m/z457.282[m+h]⁺,rt＝2.27min。

实施例434至439

通过与实施例433的合成类似的方法，视需要以制备例231、233或234的醇为起始物质并使用适当的boc保护的氨基酸来合成实施例434至439。

实施例440

n-[(1s)-1-环己基-2-[4-[5-(1-羟乙基)-3-甲基-1h-吡唑-4-基]苯氨基]-2-氧代-乙基]-2-甲基-吡唑-3-甲酰胺

根据实施例433的方法，对制备例239的化合物脱保护，得到标题化合物(11mg,58％)。¹hnmr(600mhz,dmso-d6)δ12.35(brs,1h),10.23(s,1h),8.50(d,j＝8.2hz,1h),7.71-7.61(m,2h),7.46(d,j＝2.1hz,1h),7.35-7.28(m,2h),7.07(d,j＝2.1hz,1h),5.08(brs,1h),4.71(q,j＝6.6hz,1h),4.42(t,j＝8.6hz,1h),4.04(s,3h),2.16(s,3h),1.97-1.80(m,2h),1.80-1.68(m,2h),1.68-1.56(m,2h),1.33(d,j＝6.6hz,3h),1.28-1.09(m,4h),1.10-0.95(m,1h)；lcms(es):m/z465.262[m+h]⁺,rt＝2.06min。

实施例441至447

通过与实施例440的合成类似的方法，以制备例231、233或234的醇为起始物质，使用适当的boc保护的氨基酸和适当的酸来合成实施例441至447。

实施例448

n-[(1s)-1-(二环丙基甲基)-2-[4-[5-(1-羟基-1-甲基-乙基)-3-甲基-咪唑-4-基]苯氨基]-2-氧代-乙基]-2-异丙基-吡唑-3-甲酰胺

在0℃下向制备例332的酯(100mg,0.19mmol)于thf(2ml)中的经搅拌溶液中添加甲基溴化镁(0.4ml,1.35mmol,3m的乙醚溶液)。将反应混合物在室温下搅拌16小时。用饱和nh4cl水溶液(30ml)淬灭反应混合物。用etoac(2×20ml)萃取水层。合并的有机层经无水na2so4干燥并减压浓缩。所得粗残余物通过制备型hplc纯化，得到灰白色固体状的标题化合物(9mg,9％)。¹hnmr(400mhz,dmso-d6)δ10.33(s,1h),8.51(brd,j＝8.82hz,1h),7.66(d,j＝8.58hz,2h),7.53(s,1h),7.50(d,j＝1.91hz,1h),7.33(d,j＝8.58hz,2h),6.94(d,j＝1.91hz,1h),5.28-5.58(m,1h),4.81(brt,j＝8.17hz,1h),4.37(brs,1h),3.31(s,3h),1.39(d,j＝6.56hz,3h),1.35(d,j＝6.68hz,3h),1.28(s,6h),0.74-0.95(m,3h),0.11-0.51(m,8h)；lcms(es):m/z519.308[m+h]⁺,rt＝2.06min；手性hplc:管柱:chiralcelod-3(4.6*150mm)3um，助溶剂:0.5％dea/meoh(15％)，管柱温度:30℃，流速:3g/min,rt:2.63(95％)。

实施例449

n-[(1s)-2-[4-(3-氨基-5-甲基-1h-吡唑-4-基)苯氨基]-1-环己基-2-氧代-乙基]-2-甲基-吡唑-3-甲酰胺

根据制备例3、4和5以及实施例1的方法，将制备例241的苯胺转化成标题化合物(23mg)。¹hnmr(300mhz,dmso-d6)δ11.30(s,1h),10.16(s,1h),8.47(d,j＝8.2hz,1h),7.82-7.57(m,2h),7.46(d,j＝2.1hz,1h),7.38-7.16(m,2h),7.06(d,j＝2.1hz,1h),4.49-4.28(m,3h),4.03(s,3h),2.14(s,3h),1.97-1.52(m,6h),1.30-0.93(m,5h)；lcms(es):m/z436.246[m+h]⁺,rt＝1.97min。

实施例450至453

通过与实施例449的合成类似的方法，以制备例241、243或244的氨基吡唑为起始物质，使用适当的boc保护的氨基酸和适当的吡唑酸来合成实施例450至453。

实施例454

n-[(1s)-1-[(2-氯苯基)甲基]-2-[4-[4-(羟甲基)三唑-1-基]苯氨基]-2-氧代-乙基]氨基甲酸叔丁酯

将制备例246的叠氮化物(20mg,0.048mmol)、炔丙醇(13mg,0.24mmol)和cui(2mg,0.01mmol)于dmso(0.5ml)中的混合物在95℃下加热1小时。混合物经由硅胶(洗脱剂：乙酸乙酯)过滤，随后通过制备型反相hplc纯化，得到标题化合物(15mg,66％)。¹hnmr(600mhz,dmso-d6)δ10.18(s,1h),8.59(s,1h),7.87-7.81(m,2h),7.79-7.74(m,2h),7.46-7.40(m,1h),7.38-7.34(m,1h),7.29-7.19(m,3h),5.31(s,1h),4.61(s,2h),4.50-4.42(m,1h),3.16(dd,j＝14.1,6.0hz,1h),3.03(dd,j＝14.1,8.9hz,1h),1.33(s,9h)；lcms(es):m/z472.173[m+h]⁺,rt＝2.24min。

实施例455和456

根据实施例454的方法，以制备例246的叠氮化物为起始物质并使用适当的炔烃来合成实施例455和456。

实施例457

n-[(1s)-1-[(2-氯苯基)甲基]-2-[4-[5-(2-羟乙基)三唑-1-基]苯氨基]-2-氧代-乙基]氨基甲酸叔丁酯

将制备例246的叠氮化物(20mg,0.048mmol)、丁-3-炔-1-醇(17mg,0.24mmol)和氯钌；(1z,5z)-环辛-1,5-二烯；1,2,3,4,5-五甲基环戊烷(8mg,0.01mmol)于dmf(0.5ml)中的混合物在95℃下加热3小时。混合物经由硅胶(洗脱剂：乙酸乙酯)过滤，随后通过制备型反相hplc纯化，得到标题化合物(9mg,39％)。¹hnmr(600mhz,dmso-d6)δ10.24(s,1h),7.82-7.77(m,2h),7.73(s,1h),7.53-7.47(m,2h),7.46-7.40(m,1h),7.39-7.35(m,1h),7.29-7.21(m,3h),4.83(s,1h),4.55-4.38(m,1h),3.65-3.52(m,2h),3.16(dd,j＝14.2,6.0hz,1h),3.04(dd,j＝14.2,8.8hz,1h),2.79(t,j＝6.6hz,2h),1.34(s,9h)；lcms(es):m/z485.183[m+h]⁺,rt＝2.23min。

实施例458

n-[(1s)-1-[(2-氯苯基)甲基]-2-[4-(5-异戊基三唑-1-基)苯氨基]-2-氧代-乙基]氨基甲酸叔丁酯

根据实施例457的方法，由制备例246的叠氮化物和5-甲基己-1-炔制备标题化合物(7mg,28％)。lcms(es):m/z512.243[m+h]⁺,rt＝2.66min。

实施例459

(2s)-2-环己基-n-[4-(3,5-二甲基-1h-吡唑-4-基)苯基]-2-[[3-羟丙基(甲基)氨基甲酰基]氨基]乙酰胺

根据实施例1的方法处理制备例221的化合物，得到灰白色固体状的标题化合物(10.9mg,10％)。¹hnmr(400mhz,dmso-d6)δ12.2(brs,1h),10.01(brs,1h),7.65-7.62(d,j＝8.8hz,2h),7.20-7.18(d,j＝8hz,2h),6.08-6.06(d,j＝8hz,1h),4.61-4.59(t,j＝6.8hz,1h),4.13-4.09(t,j＝8.4hz1h),3.42-3.40(t,j＝4hz2h),3.38-3.27(m,2h),2.81(s,3h),2.16(s,6h),1.82-158(m,9h),1.23-0.99(m,4h)；lcms(es):m/z442.281[m+h]⁺,rt＝2.05min。

实施例460至478

根据制备例220和221和实施例459的方法，以制备例4的化合物为起始物质，使用适当的胺来合成实施例460至478。

*使用外消旋胺并通过手性sfc分离非对映异构体

实施例479

n-[(1s)-1-(二环丙基甲基)-2-[4-(3,5-二甲基-1h-吡唑-4-基)苯氨基]-2-氧代-乙基]氨基甲酸4-羟丁酯

将制备例377的化合物(50mg)溶解于dcm(0.5ml)中。在0℃下添加tfa(0.2ml)。将所得反应混合物在室温下搅拌16小时。真空浓缩反应混合物，得到残余物。将该残余物用冷水(10ml)稀释，并用饱和碳酸氢钠水溶液将ph调整至中性。用etoac(20ml)萃取混合物。有机层经无水硫酸钠干燥，过滤并真空浓缩，得到残余物。将该残余物溶解于thf和水的混合物(2ml,1:1)中并添加单水合氢氧化锂(6mg,0.143mmol)。将所得反应混合物在室温下搅拌1小时，随后真空浓缩，得到残余物。将该残余物用冷水(10ml)稀释，并用饱和柠檬酸水溶液将ph调整至4。用etoac(20ml)萃取混合物并将有机层用无水硫酸钠干燥，过滤，真空浓缩，得到残余物。将残余物通过制备型hplc纯化，得到白色固体状的标题化合物(9mg,3个步骤的产率18％)。¹hnmr(400mhz,dmso-d6)δppm:12.2(brs,1h),9.94(s,1h),7.61(d,j＝8.4hz,2h),7.25(d,j＝8.8hz,3h),4.42(t,j＝5.2hz,1h),4.34(m,1h),4.99-4.95(t,j＝6.8hz,2h),3.40(m,2h),2.17(s,6h),1.61-1.59(m,2h),1.48-1.45(m,2h),0.9(m,1h),0.85(m,1h),0.6(m,1h),0.5-0.1(m,8h)；lcms(es):m/z455.265[m+h]⁺,rt＝2.05min。手性hplc:管柱:(r,r)whelk-01(4.6*150mm)3.5um，助溶剂:0.5％dea/甲醇(40％)，管柱温度:30℃，流速:3g/min,rt:1.28(99％)。

实施例480和481

通过与实施例479相同的方法，以制备例59的化合物为起始物质，使用适当的醇合成实施例480和481。

实施例134

磷酸[4-[4-[[(2s)-3,3-二环丙基-2-[(2-异丙基吡唑-3-羰基)氨基]丙酰基]氨基]苯基]-3,5-二甲基-吡唑-1-基]甲酯二钠盐

在氩气下，在5℃下，向制备例57的化合物(2.05g,2.94mmol)于无水dcm(10ml)中的溶液中添加tfa(2ml)。将溶液在5℃下搅拌20分钟并随后在室温下搅拌1小时。向混合物中添加甲苯(20ml)，随后真空浓缩。将所得胶状物用水(5×80ml)湿磨，直至ph为3。向残余物中添加水(20ml)，接着添加1nnaoh(10ml,10mmol)，将混合物震荡10分钟，确保ph>8。向所得混合物中添加正丁醇(50ml)，将混合物真空浓缩至大约40ml。添加另外的正丁醇(30ml)，将混合物真空浓缩至大约30ml。添加mecn(30ml)并过滤所产生的精细沉淀。将滤饼用mecn(4×20ml)洗涤并真空干燥，得到白色固体状的标题化合物(1.38g,75％)。¹hnmr(400mhz,氧化氘)δ7.42(d,j＝2.0hz,1h),7.37(d,j＝8.4hz,2h),7.19(d,j＝8.3hz,2h),6.59(d,j＝2.1hz,1h),5.44(d,j＝4.0hz,2h),4.92(p,j＝6.7hz,1h),4.68(d,j＝7.0hz,1h),2.17(s,3h),2.02(s,3h),1.25(t,j＝6.8hz,6h),0.77-0.58(m,3h),0.45-0.22(m,4h),0.20-0.09(m,3h),0.04--0.05(m,1h)；lcms(方法1)(es):m/z585.3[m+h]⁺,rt＝2.05min。

实施例135

磷酸二氢[4-[4-[[(2s)-3,3-二环丙基-2-[(2-异丙基吡唑-3-羰基)氨基]丙酰基]氨基]苯基]-3,5-二甲基-吡唑-1-基]甲酯

在氩气下，在5℃下，向制备例57的化合物(620mg,0.89mmol)于无水dcm(10ml)中的溶液中添加tfa(1ml)。将溶液在氩气下在5℃下搅拌2小时。真空浓缩反应溶液，并用1nnaoh(3ml)碱化残余物，直至ph＞8。向所得混合物中添加20mlmecn。过滤沉淀，将残余物用mecn(2×10ml)洗涤并真空干燥，得到二钠盐形式的粗产物。真空浓缩滤液，得到纯度较低的粗产物。所有物质通过反相hplc(碱性方法)纯化，冻干后得到白色固体状的标题化合物(277mg,50％)。¹hnmr(400mhz,dmso-d6)δ10.24(s,1h),8.45(d,j＝8.9hz,1h),7.66(d,j＝8.3hz,2h),7.49(d,j＝1.9hz,1h),7.25(br,2h),7.18(d,j＝8.3hz,2h),6.94(d,j＝1.9hz,1h),5.56(d,j＝5.8hz,2h),5.43(hept,j＝6.5hz,1h),4.81(t,j＝7.7hz,1h),2.26(s,3h),2.10(s,3h),1.38(d,j＝6.6hz,3h),1.35(d,j＝6.6hz,3h),0.94-0.75(m,3h),0.51-0.12(m,8h)；lcms(方法1)(es):m/z585.3[m+h]⁺,rt＝2.05min。

实施例136

磷酸[4-[4-[[(2s)-2-环己基-2-[(2-甲基吡唑-3-羰基)氨基]乙酰基]氨基]苯基]-3,5-二甲基-吡唑-1-基]甲酯二钠盐

在氩气下，在5℃下，向制备例61的化合物(100mg,0.15mmol)于无水dcm(1.5ml)中的溶液中添加tfa(0.15ml)。将溶液在5℃下搅拌3小时并随后真空浓缩。将残余物用1nnaoh(0.5ml)碱化至ph>8。向所得混合物中添加mecn(4ml)并过滤所得沉淀。将滤饼用mecn(2×4ml)洗涤并真空干燥，得到灰白色固体状的标题化合物(64mg,71％)。¹hnmr¹hnmr(600mhz,dmso-d6)δ10.47(s,1h),8.74(d,j＝8.4hz,1h),7.77-7.62(m,2h),7.44(d,j＝2.1hz,1h),7.22-7.05(m,3h),5.53(d,j＝5.6hz,2h),4.40(t,j＝8.8hz,1h),4.04(s,3h),2.25(s,3h),2.09(s,3h),1.99-1.80(m,2h),1.78-1.65(m,2h),1.65-1.56(m,2h),1.32-1.09(m,5h)；lcms(方法4)(es):m/z545.2[m+h]⁺,rt＝0.44min。

实施例137

磷酸二氢[3,5-二甲基-4-[4-[[(2s)-2-[(2-甲基吡唑-3-羰基)氨基]-3,3-二苯基-丙酰基]氨基]苯基]吡唑-1-基]甲酯

将tfa(1ml)添加至制备例62的化合物(30mg,0.041mmol)于dcm(1ml)中的溶液中，将混合物在室温下静置30分钟。真空浓缩混合物，添加dmso(1ml)和几滴nh3水溶液。向所得混浊悬浮液中添加meoh和水，直至获得澄清溶液。通过反相hplc(碱性方法)纯化，得到标题化合物(12mg,47％)。¹hnmr(300mhz,dmso-d6)δ10.46(s,1h),9.02(d,j＝8.8hz,1h),7.55-7.41(m,6h),7.35(d,j＝2.1hz,1h),7.32-7.00(m,10h),6.80(d,j＝2.1hz,1h),5.76-5.46(m,3h),4.72(d,j＝11.8hz,1h),3.90(s,3h),2.22(s,3h),2.06(s,3h)；lcms(方法1)(es):m/z628.2[m+h]⁺,rt＝1.99min。

实施例482

磷酸[4-[4-[[(2s)-3,3-二环丙基-2-[(2-乙基吡唑-3-羰基)氨基]丙酰基]氨基]苯基]-3,5-二甲基-吡唑-1-基]甲酯二钠盐

在5℃下向制备例378的磷酸酯(9.5g,14mmol)于dcm(100ml)中的溶液中添加甲磺酸(7ml,10.36g,108mmol)。将溶液在5℃下搅拌30分钟，随后添加庚烷(300ml)，使得油状物沉淀。通过倾析除去上清液，向残余物中添加水(150ml)，使得粗产物沉淀。过滤混合物，并用水(5×50ml)洗涤残余物。将白色固体悬浮于水(120ml)中并向经搅拌悬浮液中逐滴添加1mnaoh，直至ph7至8。添加正丁醇(100ml)，得到二相混合物，向溶液中添加另外的1mnaoh以将ph保持在7至8。所用的1mnaoh的总量为30ml(30mmol)。分离两相，用水萃取有机相一次。向合并的水相中添加正丁醇(100ml)。将混合物真空浓缩至1/2体积。向残余物中添加mecn(700ml)，将所得悬浮液在室温下搅拌30分钟并随后过滤。将滤饼用mecn(3×75ml)洗涤并真空干燥，得到白色固体状的标题化合物(6.3g,74％)。¹hnmr(400mhz,氧化氘)δ7.43-7.33(m,4h),7.20(d,j＝8.2hz,2h),6.66(d,j＝2.1hz,1h),5.45(d,j＝4.6hz,2h),4.66(d,j＝6.9hz,1h),4.25(q,j＝7.2hz,2h),2.16(s,3h),2.02(s,3h),1.17(t,j＝7.2hz,3h),0.81-0.54(m,3h),0.48-0.22(m,4h),0.22-0.08(m,3h),0.07--0.07(m,1h)；lcms(方法3)(es):m/z571.4[m+h]⁺,rt＝0.54min。

实施例483

磷酸[4-[4-[[(2s)-3,3-二环丙基-2-[[2-[(1s)-2-羟基-1-甲基-乙基]吡唑-3-羰基]氨基]丙酰基]氨基]苯基]-3,5-二甲基-吡唑-1-基]甲酯二钠盐

在5℃下向制备例379的磷酸酯(3.50g,4.17mmol)于dcm(42ml)中的溶液中添加甲磺酸(4.01mg,2.71ml,41.7mmol)。将溶液在5℃下搅拌20分钟，随后添加庚烷(140ml)，使得油状物沉淀。通过倾析除去上清液并向残余物中添加水(70ml)，使得粗产物沉淀。过滤混合物，并用水(35ml×5)洗涤残余物。将白色固体悬浮于水(20.9ml)中并向经搅拌悬浮液中逐滴添加4mnaoh(2.61ml,10.4mmol)，达到ph11。添加正丁醇(15ml)，得到略微混浊的两相混合物，将该混合物在室温下搅拌5小时。ph随时间缓慢下降，向溶液中添加另外的4mnaoh以将ph保持在11。将混合物真空浓缩至2/3原始体积(水浴温度:30℃，压力：8至10毫巴)。向两相混合物中缓慢添加mecn(200ml)，将所得悬浮液在室温下搅拌30分钟，然后过滤。将滤饼用mecn(3×20ml)洗涤并真空干燥，得到白色固体状的标题化合物(2.42g,90％)，其含有3mol％甲磺酸钠和20mol％乙酸钠。¹hnmr(400mhz,氧化氘)δ7.46(d,j＝2.1hz,1h),7.41-7.29(m,2h),7.28-7.14(m,2h),6.64(d,j＝2.1hz,1h),5.43(d,j＝4.0hz,2h),5.03-4.84(m,1h),4.64(d,j＝6.6hz,1h),3.74-3.53(m,2h),2.16(s,3h),2.02(s,3h),1.23(d,j＝6.8hz,3h),0.79-0.57(m,3h),0.48-0.21(m,4h),0.21-0.05(m,3h),0.05--0.08(m,1h)；lcms(方法3)(es):m/z219.2[m-h],rt＝0.49min。

实施例484

n-[(1s)-1-(二环丙基甲基)-2-[4-[1-(羟甲基)-3,5-二甲基-吡唑-4-基]苯氨基]-2-氧代-乙基]-2-异丙基-吡唑-3-甲酰胺

在氩气下向含有实施例32的化合物(1.25g,2.63mmol)的etoh(7ml)中添加饱和甲醛水溶液(605μl，7.90mmol)，将混合物在55℃下加热18小时。然后使混合物冷却至室温并真空除去挥发物。将物质在真空烘箱中在30℃下干燥18小时，得到无色固体状的标题化合物(1.29g,97％)，其含有痕量的实施例32的化合物。¹hnmr(600mhz,dmso-d6)δ10.21(s,1h),8.44(d,j＝8.7hz,1h),7.77-7.63(m,2h),7.50(d,j＝2.0hz,1h),7.29-7.17(m,2h),6.93(d,j＝2.0hz,1h),6.50(t,j＝7.4hz,1h),5.42(hept,j＝6.6hz,1h),5.31(d,j＝7.4hz,2h),4.82(t,j＝8.3hz,1h),2.26(s,3h),2.14(s,3h),1.39(d,j＝6.6hz,3h),1.35(d,j＝6.6hz,3h),0.95-0.86(m,1h),0.86-0.72(m,2h),0.52-0.43(m,1h),0.43-0.11(m,7h)。

实施例485

(2s)-2-氨基-3-甲基-丁酸[4-[4-[[(2s)-3,3-二环丙基-2-[(2-异丙基吡唑-3-羰基)氨基]丙酰基]-氨基]苯基]-3,5-二甲基-吡唑-1-基]甲酯

向制备例380的化合物(50mg,0.071mmol)中添加含4mhcl的二恶烷(1ml,4mmol)，将混合物在室温下搅拌10分钟。添加ch3cn(5ml)并真空浓缩混合物。通过酸性制备型hplc纯化残余物，得到无色固体状的标题化合物(29mg,67％)。¹hnmr(400mhz,dmso-d6)δ10.24(s,1h),8.45(d,j＝8.8hz,1h),7.78-7.63(m,2h),7.50(d,j＝1.9hz,1h),7.33-7.16(m,2h),6.93(d,j＝2.0hz,1h),6.03(s,2h),5.42(hept,j＝6.6hz,1h),4.91-4.71(m,1h),3.16(d,j＝5.3hz,1h),2.28(s,3h),2.14(s,3h),1.91-1.72(m,1h),1.39(d,j＝6.6hz,3h),1.35(d,j＝6.6hz,3h),0.97-0.70(m,3h),0.85(d,j＝6.8hz,3h),0.80(d,j＝6.8hz,3h),0.53-0.43(m,1h),0.42-0.10(m,7h)；lcms(方法3)(es):m/z604.6[m+h]⁺,rt＝0.78min。

实施例138：成年人类上皮角质细胞(heka)中的il-8释放分析

将角质细胞以每孔3500个细胞接种在384孔viewplates(perkinelmer)中的含有人类角质细胞生长补充剂(hkgs)(不含氢化可的松)的epilife培养基(thermofisher)中并在37℃、5％co2下在潮湿恒温箱中培育过夜。第二天除去生长培养基并添加25μl新鲜的epilife培养基。通过使用声学移液，向为测试化合物保留的各孔中添加75nl测试化合物在100％dmso中的溶液。对于任何细胞毒性化合物，其余孔接收等体积的单独dmso作为媒剂对照，或含特非那定(terfenadine)的dmso作为阳性对照。随后，向各孔中添加另外25μlepilife培养基。最后，含有测试化合物的孔以及经制备以产生最大刺激的孔接收含25μl9ng/ml重组人类胚胎肾细胞(hek)衍生的人类il-17aa+30ng/ml人类tnf-α的epilife培养基。经制备以定义100％il-17抑制效应的孔接收25μl含30ng/ml单独人类tnf-α的epilife培养基。最终浓度分别为3ng/mlhek人类il-17aa+10ng/ml人类tnfα(最大刺激)和10ng/ml单独人类tnfα(100％抑制，emax)。将细胞在恒温箱中培育68至72小时。使用市售均质时间分辨荧光(htrf)分析(cisbio)测量从细胞中释放的il-8。将2μl细胞培养物上清液转移至384孔proxiplate中。添加5μlhtrf试剂，将培养盘在室温下在暗处密封培育3至22小时。在320nm的激发波长下，在665与620nm处读取时间分辨荧光，将il-8含量计算为对照的百分比。所分泌il-8的量的减少表明减少的il-17信号传导。通过使用四参数对数方程式来拟合浓度反应曲线。根据显示可接受拟合(r²>0.9)的曲线报导相对ic50和emax。添加7μlprestoblue(thermofisher)并在室温下培育2.5至3小时后，通过测量615nm下的荧光(535nm的激发波长)来测量含有细胞的viewplates中的细胞毒性。荧光与代谢活性的量成正比。荧光信号的减少指示细胞毒性。

在人类上皮角质细胞中的il-8释放分析中测试本发明的化合物。结果概述于表1中。

用*指示相对ec50为x(其中x<100nm)的化合物

用**指示相对ec50为x(其中100nm<x<1000nm)的化合物

用***指示相对ec50为x(其中1000nm<x)的化合物

表1

实施例139.化合物在狗中的体内给药

在雄性比格犬中研究了实施例32和135的狗药代动力学(pk)。在给药当天，将动物禁食过夜。除即将给药时之外，所述动物自由地获取饮用水并在给药后4个小时及以后允许其进食。上午给药前对狗进行称重并基于每公斤体重调整个体剂量体积。

口服给药.通过经口管饲对狗口服给药。测试化合物以于1％甲基纤维素溶液中的悬浮液(2.5ml/kg)形式给药。随后，在给药后用至少15ml水冲洗胃管，以确保所有测试制剂进入胃中。

静脉内给药.经由头静脉中的留置导管对狗静脉内给药。剂量体积为1ml/kg实施例32(0.3mg/ml)于hpb(羟丙基β环糊精)/peg-4(聚乙二醇-4)/水(20:20:60)中的溶液。经大约1分钟以短时间手动输注形式给予该剂量。

研究样品.在静脉内给药第2、5、15和30分钟、第1、2、4、6、8和24小时以及在开始口服给药后第5、15和30分钟、第1、2、4、6、8、24和48小时，自颈内静脉采集血样并立即转移至含有edta的试管中。将精确的50μl血液立即吸入含有100μl蒸馏水的预标注试管中，轻轻翻转以确保完全混合/溶血并在干冰上冷冻。在分析前将所有血液样品储存在-20℃或更低温度下。通过lc-ms/ms对血液中的化合物进行定量。

使用非房室分析和phoenixwinnonlin6.4(certara,princeton,newjersey)计算标准pk参数。

实施例140.化合物在小鼠中的体内给药

在雌性balb/c小鼠中研究实施例32和135的小鼠药物动力学。动物在研究前不禁食且在研究期间任意获取水和经认证的啮齿动物食物。在研究当天对小鼠进行称重并基于每公斤体重调整个体剂量体积。

口服给药.通过经口管饲对小鼠给药。实施例135以于1％甲基纤维素溶液中的悬浮液(10ml/kg)形式给药。实施例32以于含有betadex磺基丁醚钠/pvp(聚乙烯吡咯烷酮)/0.1％柠檬酸盐缓冲液ph3(20:5:75)的制剂中的悬浮液(10ml/kg)形式给药。

静脉内给药.经由尾部静脉对小鼠静脉内给药。剂量体积为2ml/kg实施例32(0.2mg/ml)于dmso/乙醇/水/丙二醇(pg)(2:8:50:40)中的溶液。

研究样品.将血液(每时间点精确的20μl)自各动物的隐静脉收集至经k2edta涂布的毛细管中。用100μl含有内标的milliq水萃取毛细管。在分析前将血液样品储存在-20℃下。通过lc-ms/ms对血液中的化合物进行定量。

使用非房室分析在phoenixwinnonlin6.4(certara,princeton,newjersey)中计算标准pk参数。

使用如下方程式计算生物利用度(f)，其中auc为口服和静脉内给药途径的曲线下面积，d为静脉内或口服给药的剂量。

f＝100×(aucpo×div)/(auciv×dpo)

表1中的数据显示，与给予实施例32本身相比，实施例32的生物利用度在给予前药(实施例135)时显著更高。

表1--实施例32和135在小鼠和狗中的生物利用度

*基于静脉内给药的实施例32的摩尔剂量计算

以下为本发明的其他实施方案：

实施方案1.一种式(i)化合物

其中

r1选自由以下组成的组：5元或6元杂芳基、9元或10元双环杂芳基、苯基、(c1-c6)烷氧基、(c3-c7)环烷氧基、(c1-c6)烷基、苯基-(c1-c4)烷基、(c3-c7)环烷基、4元至6元杂环烷基和-nrcrd，其中所述的5元或6元杂芳基、9元或10元双环杂芳基、苯基、(c1-c6)烷氧基、(c3-c7)环烷氧基、(c1-c6)烷基、苯基-(c1-c4)烷基、(c3-c7)环烷基和4元至6元杂环烷基任选地被一个或多个独立地选自ra的取代基取代；

ra表示氘、卤素、羟基、-nrcrd、(c1-c6)烷基、(c1-c6)烷基羰基、(c3-c7)环烷基、苯基、5元或6元杂芳基或4元至6元杂环烷基，其中所述的(c1-c6)烷基、(c1-c6)烷基羰基、(c3-c7)环烷基、苯基、5元或6元杂芳基或4元至6元杂环烷基任选地被一个或多个独立地选自氘、卤素、羟基、氰基、(c1-c4)烷基、(c3-c7)环烷基、(c1-c4)烷氧基、-so2-(c1-c4)烷基和-nrcrd的取代基取代；

r2选自由5元或6元杂芳基组成的组，其中所述的5元或6元杂芳基任选地被一个或多个独立地选自rb的取代基取代，其中所述的5元或6元杂芳基可任选地含有-co-作为环成员，且其中当所述5元杂芳基含有氮作为环原子时，该氮可任选地被选自r8的取代基取代；

rb表示氘、卤素、氰基、羟基、-nrcrd、(c1-c6)烷基、(c1-c6)烷氧基、(c1-c6)烷基-co-o-(ch2)n-或(c3-c7)环烷基，其中n为1至4，且其中所述的(c1-c6)烷基、(c1-c6)烷氧基或(c3-c7)环烷基任选地被一个或多个独立地选自氘、卤素、氰基、羟基、-nrcrd和(c1-c4)烷氧基的取代基取代；

rc和rd各自独立地选自由氢和(c1-c6)烷基组成的组，或rc和rd一起形成吡咯烷基或哌啶基，其中所述的(c1-c6)烷基、吡咯烷基或哌啶基任选地被一个或多个独立地选自卤素、氰基和羟基的取代基取代；

r8选自由-l-po(oh)2和-chrgo-(co-a-nrh)m-co-a-nrhri组成的组，

l选自由键或-chrgo-组成的组，

m为0或1；

其中各-co-a-nrh-独立地表示氨基酸残基，其中所述的氨基酸残基选自呈d形式或l形式或呈d形式和l形式的混合物形式的天然氨基酸，且其中所述的氨基酸残基可在α-氨基上被取代基rh取代；

rg、rh和ri独立地选自氢和(c1-c6)烷基；

r3选自由氢、氘、羟基和卤素组成的组；

r4选自由氢、氘和卤素组成的组；

r5选自由-chr6r7、(c3-c10)环烷基和g组成的组，其中所述的(c3-c10)环烷基和g任选地被一个或多个独立地选自氘、卤素、氰基、羟基、(c1-c4)烷基和卤代(c1-c4)烷基的取代基取代；

g表示

r6和r7各自独立地表示氢、苯基、(c1-c6)烷基或(c3-c7)环烷基，其中所述的苯基、(c1-c6)烷基或(c3-c7)环烷基任选地被一个或多个独立地选自卤素、氰基、羟基和(c1-c4)烷基的取代基取代；条件是r6和r7中至少有一个不是氢；

或其可药用盐、溶剂合物、水合物或前药。

实施方案2.根据上述实施方案1的化合物，

其中

r1选自由以下组成的组：5元或6元杂芳基、9元或10元双环杂芳基、苯基、(c1-c6)烷氧基、(c3-c7)环烷氧基、(c1-c6)烷基、苯基-(c1-c4)烷基、(c3-c7)环烷基、4元至6元杂环烷基和-nrcrd，其中所述的5元或6元杂芳基、9元或10元双环杂芳基、苯基、(c1-c6)烷氧基、(c3-c7)环烷氧基、(c1-c6)烷基、苯基-(c1-c4)烷基、(c3-c7)环烷基和4元至6元杂环烷基任选地被一个或多个独立地选自ra的取代基取代；

ra表示氘、卤素、羟基、-nrcrd、(c1-c6)烷基、(c3-c7)环烷基、苯基或5元或6元杂芳基，其中所述的(c1-c6)烷基、(c3-c7)环烷基、苯基或5元或6元杂芳基任选地被一个或多个独立地选自氘、卤素、羟基、氰基、(c1-c4)烷基、(c3-c7)环烷基、(c1-c4)烷氧基和-nrcrd的取代基取代；

r2选自由5元或6元杂芳基组成的组，其中所述的5元或6元杂芳基任选地被一个或多个独立地选自rb的取代基取代，且其中当所述5元杂芳基含有氮作为环原子时，该氮可任选地被选自r8的取代基取代；

rb表示氘、卤素、氰基、羟基、-nrcrd、(c1-c6)烷基、(c1-c6)烷氧基或(c3-c7)环烷基，其中所述的(c1-c6)烷基、(c1-c6)烷氧基或(c3-c7)环烷基任选地被一个或多个独立地选自氘、卤素、羟基、-nrcrd和(c1-c4)烷氧基的取代基取代；

rc和rd各自独立地选自由氢和(c1-c4)烷基组成的组；

r8选自由-l-po(oh)2组成的组，

l选自由键或-chrgo-组成的组；

rg选自氢和(c1-c6)烷基；

r3选自由氢、氘、羟基和卤素组成的组；

r4选自由氢、氘和卤素组成的组；

r5选自由-chr6r7、(c3-c10)环烷基和g组成的组，其中所述的(c3-c10)环烷基和g任选地被一个或多个独立地选自氘、卤素、氰基、羟基、(c1-c4)烷基和卤代(c1-c4)烷基的取代基取代；

g表示

r6和r7各自独立地表示氢、苯基、(c1-c4)烷基或(c3-c7)环烷基，其中所述的苯基、(c1-c4)烷基或(c3-c7)环烷基任选地被一个或多个独立地选自卤素、氰基、羟基和(c1-c4)烷基的取代基取代；条件是r6和r7中至少有一个不是氢；

或其可药用盐、溶剂合物、水合物或前药。

实施方案3.根据实施方案1或实施方案2的化合物，其具有通式(ia)

其中r1、r2、r3、r4和r5如实施方案1或2中所指示；或其可药用盐、水合物、溶剂合物或前药。

实施方案4.根据实施方案1或实施方案2的化合物，其具有通式(ib)

其中r1、r2、r3、r4和r5如实施方案1中所指示；或其可药用盐、水合物、溶剂合物或前药。

实施方案5.根据上述实施方案中任一个实施方案的化合物，其中r1选自5元杂芳基、9元双环杂芳基、(c3-c7)环烷基、4元至6元杂环烷基、(c1-c6)烷基和(c1-c6)烷氧基，其中所述的5元杂芳基、9元双环杂芳基、(c3-c7)环烷基、(c1-c6)烷基和(c1-c6)烷氧基任选地被一个或多个独立地选自ra的取代基取代。

实施方案6.根据上述实施方案中任一个实施方案的化合物，其中r1选自5元杂芳基，其中所述的5元杂芳基任选地被一个或多个独立地选自ra的取代基取代。

实施方案7.根据上述实施方案中任一个实施方案的化合物，其中r1选自吡唑基、咪唑基、噻唑基、异唑基和三唑基。

实施方案8.根据上述实施方案中任一个实施方案的化合物，其中r1选自9元双环杂芳基，其中所述的9元双环杂芳基任选地被一个或多个独立地选自ra的取代基取代。

实施方案9.根据上述实施方案中任一个实施方案的化合物，其中r1选自吡咯并[2,3-c]吡啶基、吡咯并[2,3-b]吡啶基、吡唑并[1,5-a]吡啶基、吡唑并[1,5-b]哒嗪基、咪唑并[1,2-a]嘧啶基、苯并呋喃基和苯并噻吩基。

实施方案10.根据上述实施方案中任一个实施方案的化合物，其中r1选自(c3-c7)环烷基，其中所述的(c3-c7)环烷基任选地被一个或多个独立地选自ra的取代基取代。

实施方案11.根据上述实施方案中任一个实施方案的化合物，其中r1选自环丙基。

实施方案12.根据上述实施方案中任一个实施方案的化合物，其中r1选自(c1-c6)烷基，其中所述的(c1-c6)烷基任选地被一个或多个独立地选自ra的取代基取代。

实施方案13.根据上述实施方案中任一个实施方案的化合物，其中r1选自甲基、乙基和丙基，其中所述的甲基、乙基和丙基任选地被一个或多个独立地选自ra的取代基取代。

实施方案14.根据上述实施方案中任一个实施方案的化合物，其中r1选自(c1-c6)烷氧基，其中所述的(c1-c6)烷氧基任选地被一个或多个独立地选自ra的取代基取代。

实施方案15.根据上述实施方案中任一个实施方案的化合物，其中r1为叔丁氧基。

实施方案16.根据上述实施方案中任一个实施方案的化合物，其中ra表示甲基、乙基、丙基、异丙基、环丙基、-n(ch3)2或苯基，其中所述的甲基、乙基、丙基、异丙基、环丙基、-n(ch3)2或苯基任选地被一个或多个独立地选自氟、氯和羟基的取代基取代。

实施方案17.根据上述实施方案中任一个实施方案的化合物，其中r2选自吡唑基或咪唑基，其中所述的吡唑基或咪唑基任选地被一个或多个独立地选自rb的取代基取代。

实施方案18.根据上述实施方案中任一个实施方案的化合物，其中r2选自吡唑基或咪唑基，其中所述的吡唑基或咪唑基任选地被一个或多个独立地选自(c1-c6)烷基的取代基取代。

实施方案19.根据上述实施方案中任一个实施方案的化合物，其中r2选自由5元杂芳基组成的组，其中所述的5元杂芳基含有被选自r8的取代基取代的氮环原子，且其中所述的5元杂芳基的其他环原子任选地被一个或多个独立地选自rb的取代基取代。

实施方案20.根据上述实施方案中任一个实施方案的化合物，其中r2选自吡唑基或咪唑基，其中所述的吡唑基或咪唑基含有被选自r8的取代基取代的氮环原子，且其中所述的吡唑基或咪唑基的其他环原子任选地被一个或多个独立地选自rb的取代基取代。

实施方案21.根据上述实施方案中任一个实施方案的化合物，其中r8选自由-l-po(oh)2和-chrgo-(co-a-nrh)m-co-a-nrhri组成的组，其中

l选自由键或-chrgo-组成的组，

m为0或1；

其中各-co-a-nrh-独立地表示氨基酸残基，其中所述的氨基酸残基选自呈d形式或l形式或呈d形式和l形式的混合物形式的天然氨基酸残基，其中所述的氨基酸残基可在α-氨基上被取代基rh取代；

rg、rh和ri独立地选自氢和(c1-c6)烷基。

实施方案22.根据实施方案21的化合物，其中-co-a-nrh-表示选自以下的氨基酸残基

-co-ch2-nrh-，

-co-ch(ch3)-nrh-，

-co-ch(ch2oh)-nrh-，

-co-ch(ch2sh)-nrh-，

-co-ch(ch(ch3)(oh))-nrh-，

-co-ch(ch(ch3)2)-nrh-，

-co-ch(ch2ch(ch3)2)-nrh-，

-co-ch(ch(ch3)(ch2ch3))-nrh-，

-co-ch(ch2ch2-s-ch3)-nrh-，

-co-ch(ch2-苯基)-nrh-，

-co-ch(ch2(4-羟苯基)-nrh-，

-co-ch(ch2-cooh)-nrh-，

-co-ch(ch2-ch2-cooh)-nrh-，

-co-ch(ch2-ch2-conh2)-nrh-，

-co-ch(ch2-conh2)-nrh-，

-co-ch((ch2)4-nh2)-nrh-，

-co-ch((ch2)-nh-c(nh)(nh2))-nrh-，

-co-ch-(ch2-(4-咪唑基))-nrh-和

-co-ch-(ch2-(3-吲哚基))-nrh。

实施方案23.根据实施方案21的化合物，其中r8为-ch2o-co-ch(ch(ch3)2)-nh2。

实施方案24.根据上述实施方案中任一个实施方案的化合物，其中r8为-l-po(oh)2。

实施方案25.根据上述实施方案中任一个实施方案的化合物，其中r8为-ch2-po(oh)2。

实施方案26.根据上述实施方案中任一个实施方案的化合物，其中r5选自-chr6r7。

实施方案27.根据上述实施方案中任一个实施方案的化合物，其中r5选自-chr6r7，且其中r6和r7各自独立地表示氢、苯基、环丙基、环丁基、环戊基、环己基、甲基或乙基，其中所述的苯基、环丙基、环丁基、环戊基、环己基、甲基或乙基任选地被一个或多个独立地选自卤素、氰基、(c1-c4)烷基的取代基取代；条件是r6和r7中至少有一个不是氢。

实施方案28.根据上述实施方案中任一个实施方案的化合物，其中r5选自(c3-c10)环烷基，其中所述的(c3-c10)环烷基任选地被一个或多个独立地选自氘、卤素、氰基、羟基、(c1-c4)烷基和卤代(c1-c4)烷基的取代基取代。

实施方案29.根据上述实施方案中任一个实施方案的化合物，其中r5选自环己基、环庚基、环辛基、金刚烷基、螺[2.3]己基、双环[3,1,0]己基、双环[4,1,0]庚基和双环[2,2,2]辛基或螺[2.5]辛基，其中所述的环己基、环庚基、环辛基、金刚烷基、螺[2.3]己基、双环[3,1,0]己基、双环[4,1,0]庚基和双环[2,2,2]辛基或螺[2.5]辛基任选地被一个或多个独立地选自氘、卤素、氰基、羟基、(c1-c4)烷基和卤代(c1-c4)烷基的取代基取代。

实施方案30.根据上述实施方案中任一个实施方案的化合物，其中r5选自g，其中所述的g任选地被一个或多个独立地选自氘、卤素、氰基、羟基、(c1-c4)烷基和卤代(c1-c4)烷基的取代基取代，且其中g表示

实施方案31.根据上述实施方案中任一个实施方案的化合物，其中r5选自g，其中g表示

其中所述的g任选地被一个或多个独立地选自氘、卤素、氰基、羟基、(c1-c4)烷基和卤代(c1-c4)烷基的取代基取代。

实施方案32.根据上述实施方案中任一个实施方案的化合物，其中r5选自g，其中g表示

其中所述的g任选地被一个或多个独立地选自氘、卤素、氰基、羟基、(c1-c4)烷基和卤代(c1-c4)烷基的取代基取代。

实施方案33.根据上述实施方案1至4中任一个实施方案的化合物，

其中r5选自-chr6r7，且其中r6和r7各自独立地表示氢、苯基、环丙基、环丁基、环戊基、环己基、甲基或乙基，其中所述的苯基、环丙基、环丁基、环戊基、环己基、甲基或乙基任选地被一个或多个独立地选自卤素、氰基、(c1-c4)烷基的取代基取代；条件是r6和r7中至少有一个不是氢；

r1为吡唑基，其中所述的吡唑基任选地被一个或多个独立地选自ra的取代基取代；

且其中r2选自吡唑基或咪唑基，其中所述的吡唑基或咪唑基任选地被一个或多个独立地选自rb的取代基取代。

实施方案34.根据上述实施方案1至4中任一个实施方案的化合物，

其中

r5选自-chr6r7，且其中r6和r7各自独立地表示苯基、环丙基、环丁基、环戊基和环己基；

r1为吡唑基，其中所述的吡唑基任选地被一个或多个独立地选自ra的取代基取代；

且其中r2选自吡唑基或咪唑基，其中所述的吡唑基或咪唑基任选地被一个或多个独立地选自rb的取代基取代。

实施方案35.根据上述实施方案1至4中任一个实施方案的化合物，

其中r5选自-chr6r7，且其中r6和r7各自独立地表示氢、甲基或乙基，其中所述的甲基或乙基任选地被一个或多个独立地选自卤素、氰基、(c1-c4)烷基的取代基取代；条件是r6和r7中至少有一个不是氢；

r1为吡唑基，其中所述的吡唑基任选地被一个或多个独立地选自ra的取代基取代；

且其中r2选自吡唑基或咪唑基，其中所述的吡唑基或咪唑基任选地被一个或多个独立地选自rb的取代基取代。

实施方案36.根据上述实施方案1至4中任一个实施方案的化合物，

其中

r5选自(c3-c10)环烷基，其中所述的(c3-c10)环烷基任选地被一个或多个独立地选自氘、卤素、氰基、羟基、(c1-c4)烷基和卤代(c1-c4)烷基的取代基取代；r1为吡唑基，其中所述的吡唑基任选地被一个或多个独立地选自ra的取代基取代；

且其中r2选自吡唑基或咪唑基，其中所述的吡唑基或咪唑基任选地被一个或多个独立地选自rb的取代基取代。

实施方案37.根据上述实施方案1至4中任一个实施方案的化合物，

其中

r5选自环己基、环庚基、环辛基、金刚烷基、螺[2.3]己基、双环[3,1,0]己基、双环[4,1,0]庚基和双环[2,2,2]辛基或螺[2.5]辛基，其中所述的环己基、环庚基、环辛基、金刚烷基、螺[2.3]己基、双环[3,1,0]己基、双环[4,1,0]庚基和双环[2,2,2]辛基或螺[2.5]辛基任选地被一个或多个独立地选自氘、卤素、氰基、羟基、(c1-c4)烷基和卤代(c1-c4)烷基的取代基取代；

r1为吡唑基，其中所述的吡唑基任选地被一个或多个独立地选自ra的取代基取代；

且其中r2选自吡唑基或咪唑基，其中所述的吡唑基或咪唑基任选地被一个或多个独立地选自rb的取代基取代。

实施方案38.根据上述实施方案1至4中任一个实施方案的化合物，

其中

r5选自g，其中所述的g任选地被一个或多个独立地选自氘、卤素、氰基、羟基、(c1-c4)烷基和卤代(c1-c4)烷基的取代基取代，且其中g表示

其中所述的g任选地被一个或多个独立地选自氘、卤素、氰基、羟基、(c1-c4)烷基和卤代(c1-c4)烷基的取代基取代；

r1为吡唑基，其中所述的吡唑基任选地被一个或多个独立地选自ra的取代基取代；

且其中r2选自吡唑基或咪唑基，其中所述的吡唑基或咪唑基任选地被一个或多个独立地选自rb的取代基取代。

实施方案39.根据上述实施方案1至4中任一个实施方案的化合物，

其中r5选自g，其中g表示

其中所述的g任选地被一个或多个独立地选自氘、卤素、氰基、羟基、(c1-c4)烷基和卤代(c1-c4)烷基的取代基取代；

r1为吡唑基，其中所述的吡唑基任选地被一个或多个独立地选自ra的取代基取代；

且其中r2选自吡唑基或咪唑基，其中所述的吡唑基或咪唑基任选地被一个或多个独立地选自rb的取代基取代。

实施方案40.根据上述实施方案33至39中任一个实施方案的化合物，其中r2选自吡唑基或咪唑基，其中所述的吡唑基或咪唑基任选地被一个或多个独立地选自(c1-c6)烷基的取代基取代。

实施方案41.根据上述实施方案33至39中任一个实施方案的化合物，其中r2选自吡唑-4-基或咪唑-4-基，其中所述的吡唑-4-基或咪唑-4-基任选地被一个或多个独立地选自(c1-c6)烷基的取代基取代。

实施方案42.根据上述实施方案33至39中任一个实施方案的化合物，其中r2为吡唑-4-基，其中所述的吡唑-4-基任选地被一个或多个独立地选自(c1-c6)烷基的取代基取代。

实施方案43.根据上述实施方案33至42中任一个实施方案的化合物，其中ra表示甲基、乙基、丙基和异丙基，其中所述的甲基、乙基、丙基和异丙基任选地被一个或多个独立地选自氟、氯、氰基、甲氧基、羟基和环丙基的取代基取代。

实施方案44.根据上述实施方案1的化合物，其中所述的化合物选自

n-[(1s)-1-环己基-2-[4-(3,5-二甲基-1h-吡唑-4-基)苯氨基]-2-氧代-乙基]-2-甲基-吡唑-3-甲酰胺，

n-[(1s)-1-二苯甲基-2-[4-(3,5-二甲基-1h-吡唑-4-基)苯氨基]-2-氧代-乙基]-2-甲基-吡唑-3-甲酰胺，

n-[(1s)-1-环庚基-2-[4-(3,5-二甲基-1h-吡唑-4-基)苯氨基]-2-氧代-乙基]-2-甲基-吡唑-3-甲酰胺，

n-[(1s)-1-[(1r)-6-溴茚烷-1-基]-2-[4-(3,5-二甲基-1h-吡唑-4-基)苯氨基]-2-氧代-乙基]-2-甲基-吡唑-3-甲酰胺，

n-[(1s)-1-[(1s)-6-溴茚烷-1-基]-2-[4-(3,5-二甲基-1h-吡唑-4-基)苯氨基]-2-氧代-乙基]-2-甲基-吡唑-3-甲酰胺，

n-[(1s)-1-[(1s)-7-溴四氢化萘-1-基]-2-[4-(3,5-二甲基-1h-吡唑-4-基)苯氨基]-2-氧代-乙基]-2-甲基-吡唑-3-甲酰胺，

n-[(1s)-1-[(1s)-3,3-二氟环庚基]-2-[4-(3,5-二甲基-1h-吡唑-4-基)苯氨基]-2-氧代-乙基]-2-甲基-吡唑-3-甲酰胺，

2-叔丁基-n-[(1s)-1-环己基-2-[4-(3,5-二甲基-1h-吡唑-4-基)苯氨基]-2-氧代-乙基]吡唑-3-甲酰胺，

n-[(1s)-1-环己基-2-[4-(3,5-二甲基-1h-吡唑-4-基)苯氨基]-2-氧代-乙基]-2-乙基-吡唑-3-甲酰胺，

n-[(1s)-1-环己基-2-[4-(3,5-二甲基-1h-吡唑-4-基)苯氨基]-2-氧代-乙基]-2-异丙基-吡唑-3-甲酰胺，

n-[(1s)-1-(4,4-二氟环己基)-2-[4-(3,5-二甲基-1h-吡唑-4-基)苯氨基]-2-氧代-乙基]-2-甲基-吡唑-3-甲酰胺，

n-[(1s)-1-(4,4-二氟环己基)-2-[4-(3,5-二甲基-1h-吡唑-4-基)苯氨基]-2-氧代-乙基]-2-异丙基-吡唑-3-甲酰胺，

n-[(1s)-1-[二(环丁基)甲基]-2-[4-(3,5-二甲基-1h-吡唑-4-基)苯氨基]-2-氧代-乙基]-2-甲基-吡唑-3-甲酰胺，

n-[1-[[4-(3,5-二甲基-1h-吡唑-4-基)苯基]氨基甲酰基]-3,3,3-三氟-2-(三氟甲基)丙基]-2-甲基-吡唑-3-甲酰胺，

n-[(1s)-1-(环己基甲基)-2-[4-(3,5-二甲基-1h-吡唑-4-基)苯氨基]-2-氧代-乙基]-2-甲基-吡唑-3-甲酰胺，

n-[(1s)-1-(环己基甲基)-2-[4-(3,5-二甲基-1h-吡唑-4-基)苯氨基]-2-氧代-乙基]-2-乙基-吡唑-3-甲酰胺，

n-[(1s)-1-(环己基甲基)-2-[4-(3,5-二甲基-1h-吡唑-4-基)苯氨基]-2-氧代-乙基]-2-异丙基-吡唑-3-甲酰胺，

n-[(1s)-1-(4,4-二氟环己基)-2-[4-(3,5-二甲基-1h-吡唑-4-基)苯氨基]-2-氧代-乙基]-2-乙基-吡唑-3-甲酰胺，

n-[(1s)-1-[(1s)-3,3-二氟环己基]-2-[4-(3,5-二甲基-1h-吡唑-4-基)苯氨基]-2-氧代-乙基]-2-甲基-吡唑-3-甲酰胺，

n-[2-[4-(3,5-二甲基-1h-吡唑-4-基)苯氨基]-2-氧代-1-螺[2.5]辛-6-基-乙基]-2-异丙基-吡唑-3-甲酰胺，

n-[2-[4-(3,5-二甲基-1h-吡唑-4-基)苯氨基]-2-氧代-1-螺[2.5]辛-6-基-乙基]-2-甲基-吡唑-3-甲酰胺，

n-[(1s)-1-[(1s)-3,3-二氟环己基]-2-[4-(3,5-二甲基-1h-吡唑-4-基)苯氨基]-2-氧代-乙基]-2-乙基-吡唑-3-甲酰胺，

n-[(1s)-1-[(1s)-3,3-二氟环己基]-2-[4-(3,5-二甲基-1h-吡唑-4-基)苯氨基]-2-氧代-乙基]-2-异丙基-吡唑-3-甲酰胺，

n-[(1s)-1-[(2-氯苯基)甲基]-2-[4-(3,5-二甲基-1h-吡唑-4-基)苯氨基]-2-氧代-乙基]-2-异丙基-吡唑-3-甲酰胺，

n-[(1s)-1-[(2-氯苯基)甲基]-2-[4-(3,5-二甲基-1h-吡唑-4-基)苯氨基]-2-氧代-乙基]-2-甲基-吡唑-3-甲酰胺，

n-[(1s)-1-[(4r)-色满-4-基]-2-[4-(3,5-二甲基-1h-吡唑-4-基)苯氨基]-2-氧代-乙基]-2-甲基-吡唑-3-甲酰胺，

n-[(1s)-1-环己基-2-[4-(3,5-二甲基-1h-吡唑-4-基)苯氨基]-2-氧代-乙基]-2-环丙基-吡唑-3-甲酰胺，

n-[(1s)-1-环己基-2-[4-(3,5-二甲基-1h-吡唑-4-基)苯氨基]-2-氧代-乙基]-2-(二氟甲基)吡唑-3-甲酰胺，

n-[(1s)-1-环己基-2-[4-(3,5-二甲基-1h-吡唑-4-基)苯氨基]-2-氧代-乙基]-2-(2,2,2-三氟乙基)吡唑-3-甲酰胺，

n-[1-(二环丙基甲基)-2-[4-(3,5-二甲基-1h-吡唑-4-基)苯氨基]-2-氧代-乙基]-2-甲基-吡唑-3-甲酰胺，

n-[1-(二环丙基甲基)-2-[4-(3,5-二甲基-1h-吡唑-4-基)苯氨基]-2-氧代-乙基]-2-异丙基-吡唑-3-甲酰胺，

n-[(1s)-1-(二环丙基甲基)-2-[4-(3,5-二甲基-1h-吡唑-4-基)苯氨基]-2-氧代-乙基]-2-异丙基-吡唑-3-甲酰胺，

n-[(1r)-1-(二环丙基甲基)-2-[4-(3,5-二甲基-1h-吡唑-4-基)苯氨基]-2-氧代-乙基]-2-异丙基-吡唑-3-甲酰胺，

n-[(1s)-1-[(4s)-色满-4-基]-2-[4-(3,5-二甲基-1h-吡唑-4-基)苯氨基]-2-氧代-乙基]-2-甲基-吡唑-3-甲酰胺，

n-[1-[二(环丁基)甲基]-2-[4-(3,5-二甲基-1h-吡唑-4-基)苯氨基]-2-氧代-乙基]-2-乙基-吡唑-3-甲酰胺，

n-[(1s)-1-[二(环丁基)甲基]-2-[4-(3,5-二甲基-1h-吡唑-4-基)苯氨基]-2-氧代-乙基]-2-乙基-吡唑-3-甲酰胺，

n-[(1r)-1-[二(环丁基)甲基]-2-[4-(3,5-二甲基-1h-吡唑-4-基)苯氨基]-2-氧代-乙基]-2-乙基-吡唑-3-甲酰胺，

n-[1-[二(环丁基)甲基]-2-[4-(3,5-二甲基-1h-吡唑-4-基)苯氨基]-2-氧代-乙基]-2-异丙基-吡唑-3-甲酰胺，

n-[(1s)-1-[二(环丁基)甲基]-2-[4-(3,5-二甲基-1h-吡唑-4-基)苯氨基]-2-氧代-乙基]-2-异丙基-吡唑-3-甲酰胺，

n-[(1r)-1-[二(环丁基)甲基]-2-[4-(3,5-二甲基-1h-吡唑-4-基)苯氨基]-2-氧代-乙基]-2-异丙基-吡唑-3-甲酰胺，

n-[(1s)-2-[4-(3,5-二甲基-1h-吡唑-4-基)苯氨基]-2-氧代-1-[(7s)-螺[2.5]辛-7-基]乙基]-2-异丙基-吡唑-3-甲酰胺，

n-[(1s)-1-[[4-(3,5-二甲基-1h-吡唑-4-基)苯基]氨基甲酰基]-2-甲基-丙基]-2-甲基-吡唑-3-甲酰胺；2,2,2-三氟乙酸，

n-[(1s,2s)-1-[[4-(3,5-二甲基-1h-吡唑-4-基)苯基]氨基甲酰基]-2-甲基-丁基]-2-甲基-吡唑-3-甲酰胺，

n-[(1s)-1-苄基-2-[4-(3,5-二甲基-1h-吡唑-4-基)苯氨基]-2-氧代-乙基]-2-甲基-吡唑-3-甲酰胺，

n-[(1s)-2-[4-(3,5-二甲基-1h-吡唑-4-基)苯氨基]-1-[(4-羟苯基)甲基]-2-氧代-乙基]-2-甲基-吡唑-3-甲酰胺，

n-[(1s)-1-环己基-2-[4-(3,5-二甲基-1h-吡唑-4-基)苯氨基]-2-氧代-乙基]-2-(2-羟乙基)吡唑-3-甲酰胺，

n-[(1s)-1-[(4s)-色满-4-基]-2-[4-(3,5-二甲基-1h-吡唑-4-基)苯氨基]-2-氧代-乙基]-2-异丙基-吡唑-3-甲酰胺，

n-[(1s)-1-环己基-2-[4-(3,5-二甲基-1h-吡唑-4-基)苯氨基]-2-氧代-乙基]-2,3-二甲基-咪唑-4-甲酰胺，

n-[(1s)-1-环己基-2-[4-(3,5-二甲基-1h-吡唑-4-基)苯氨基]-2-氧代-乙基]-3-甲基-咪唑-4-甲酰胺，

n-[(1s)-1-环己基-2-[4-(3,5-二甲基-1h-吡唑-4-基)苯氨基]-2-氧代-乙基]-3,5-二甲基-咪唑-4-甲酰胺，

(2s)-2-环己基-n-[4-(3,5-二甲基-1h-吡唑-4-基)苯基]-2-[[2-(4-甲基噻唑-5-基)乙酰基]氨基]乙酰胺，

(2s)-2-环己基-n-[4-(3,5-二甲基-1h-吡唑-4-基)苯基]-2-[[2-(2-甲基噻唑-5-基)乙酰基]氨基]乙酰胺，

(2s)-2-环己基-n-[4-(3,5-二甲基-1h-吡唑-4-基)苯基]-2-[[2-(2-甲基咪唑-1-基)乙酰基]氨基]乙酰胺，

(2s)-2-环己基-2-[[2-(4-二甲氨基苯基)乙酰基]氨基]-n-[4-(3,5-二甲基-1h-吡唑-4-基)苯基]乙酰胺，

n-[(1s)-1-环己基-2-[4-(3,5-二甲基-1h-吡唑-4-基)苯氨基]-2-氧代-乙基]-2,2-二氟-2-苯基-乙酰胺，

n-[(1s)-1-环己基-2-[4-(3,5-二甲基-1h-吡唑-4-基)苯氨基]-2-氧代-乙基]-2,2-二氟-丁酰胺，

n-[(1s)-1-环己基-2-[4-(3,5-二甲基-1h-吡唑-4-基)苯氨基]-2-氧代-乙基]-1-甲基-环丙烷甲酰胺，

n-[(1s)-1-环己基-2-[4-(3,5-二甲基-1h-吡唑-4-基)苯氨基]-2-氧代-乙基]-3-甲基-异唑-4-甲酰胺，

n-[(1s)-1-环庚基-2-[4-(3,5-二甲基-1h-吡唑-4-基)苯氨基]-2-氧代-乙基]-3-甲基-异唑-4-甲酰胺，

n-[(1s)-1-环己基-2-[4-(3,5-二甲基-1h-吡唑-4-基)苯氨基]-2-氧代-乙基]-3-甲基-三唑-4-甲酰胺，

n-[(1s)-1-环己基-2-[4-(3,5-二甲基-1h-吡唑-4-基)苯氨基]-2-氧代-乙基]-3-苯基-三唑-4-甲酰胺，

n-[(1s)-1-环庚基-2-[4-(3,5-二甲基-1h-吡唑-4-基)苯氨基]-2-氧代-乙基]-3-甲基-三唑-4-甲酰胺，

n-[(1s)-1-环庚基-2-[4-(3,5-二甲基-1h-吡唑-4-基)苯氨基]-2-氧代-乙基]-3-苯基-三唑-4-甲酰胺，

n-[(1s)-1-环己基-2-[4-(3,5-二甲基-1h-吡唑-4-基)苯氨基]-2-氧代-乙基]-1h-吡咯并[2,3-c]吡啶-3-甲酰胺，

n-[(1s)-1-环己基-2-[4-(3,5-二甲基-1h-吡唑-4-基)苯氨基]-2-氧代-乙基]-1h-吡咯并[2,3-b]吡啶-3-甲酰胺，

n-[(1s)-1-环己基-2-[4-(3,5-二甲基-1h-吡唑-4-基)苯氨基]-2-氧代-乙基]-1-氟-环丙烷甲酰胺，

n-[(1s)-1-(4,4-二氟环己基)-2-[4-(3,5-二甲基-1h-吡唑-4-基)苯氨基]-2-氧代-乙基]-1-氟-环丙烷甲酰胺，

n-[(1s)-1-环己基-2-[4-(3,5-二甲基-1h-吡唑-4-基)苯氨基]-2-氧代-乙基]吡唑并[1,5-a]吡啶-3-甲酰胺，

3-(4-氯苯基)-n-[(1s)-1-环己基-2-[4-(3,5-二甲基-1h-吡唑-4-基)苯氨基]-2-氧代-乙基]异唑-4-甲酰胺，

n-[(1s)-1-环己基-2-[4-(3,5-二甲基-1h-吡唑-4-基)苯氨基]-2-氧代-乙基]吡唑并[1,5-b]哒嗪-3-甲酰胺，

n-[(1s)-1-环己基-2-[4-(3,5-二甲基-1h-吡唑-4-基)苯氨基]-2-氧代-乙基]-1-甲基-吡咯并[2,3-b]吡啶-3-甲酰胺，

n-[(1s)-1-环己基-2-[4-(3,5-二甲基-1h-吡唑-4-基)苯氨基]-2-氧代-乙基]咪唑并[1,2-a]嘧啶-3-甲酰胺，

n-[(1s)-1-环己基-2-[4-(3,5-二甲基-1h-吡唑-4-基)苯氨基]-2-氧代-乙基]苯并呋喃-3-甲酰胺，

n-[(1s)-1-环己基-2-[4-(3,5-二甲基-1h-吡唑-4-基)苯氨基]-2-氧代-乙基]苯并噻吩-3-甲酰胺，

n-[(1s)-1-环己基-2-[4-(3,5-二甲基-1h-吡唑-4-基)苯氨基]-2-氧代-乙基]-3-异丙基-三唑-4-甲酰胺，

n-[(1s)-2-[4-(3,5-二甲基-1h-吡唑-4-基)苯氨基]-1-[(1r)-茚烷-1-基]-2-氧代-乙基]-2-甲基-吡唑-3-甲酰胺，

n-[(1s)-1-[(1r)-6-氯茚烷-1-基]-2-[4-(3,5-二甲基-1h-吡唑-4-基)苯氨基]-2-氧代-乙基]-2-甲基-吡唑-3-甲酰胺，

n-[(1s)-1-[(1r)-6-氰基茚烷-1-基]-2-[4-(3,5-二甲基-1h-吡唑-4-基)苯氨基]-2-氧代-乙基]-2-甲基-吡唑-3-甲酰胺，

n-[(1s)-2-[4-(3,5-二甲基-1h-吡唑-4-基)苯氨基]-1-[(1s)-茚烷-1-基]-2-氧代-乙基]-2-甲基-吡唑-3-甲酰胺，

n-[(1s)-1-[(1s)-6-氰基茚烷-1-基]-2-[4-(3,5-二甲基-1h-吡唑-4-基)苯氨基]-2-氧代-乙基]-2-甲基-吡唑-3-甲酰胺，

n-[(1s)-2-[4-(3,5-二甲基-1h-吡唑-4-基)苯氨基]-2-氧代-1-[(1s)-四氢化萘-1-基]乙基]-2-甲基-吡唑-3-甲酰胺，

n-[(1s)-1-[(1s)-7-氰基四氢化萘-1-基]-2-[4-(3,5-二甲基-1h-吡唑-4-基)苯氨基]-2-氧代-乙基]-2-甲基-吡唑-3-甲酰胺，

n-[(1s)-1-环己基-2-[4-(3,5-二甲基咪唑-4-基)苯氨基]-2-氧代-乙基]氨基甲酸叔丁酯，

n-[1-(二环丙基甲基)-2-[4-(3,5-二甲基咪唑-4-基)苯氨基]-2-氧代-乙基]氨基甲酸叔丁酯，

n-[1-(4,4-二氟环己基)-2-[4-(3,5-二甲基咪唑-4-基)苯氨基]-2-氧代-乙基]氨基甲酸叔丁酯，

n-[(1s)-1-环戊基-2-[4-(3,5-二甲基咪唑-4-基)苯氨基]-2-氧代-乙基]氨基甲酸叔丁酯，

n-[(1s)-1-环庚基-2-[4-(3,5-二甲基咪唑-4-基)苯氨基]-2-氧代-乙基]氨基甲酸叔丁酯，

n-[(1s)-1-[[4-(3,5-二甲基咪唑-4-基)苯基]氨基甲酰基]-2-乙基-丁基]氨基甲酸叔丁酯，

n-[(1s)-1-[(1r)-7-溴四氢化萘-1-基]-2-[4-(3-甲基咪唑-4-基)苯氨基]-2-氧代-乙基]氨基甲酸叔丁酯，

n-[(1s)-2-甲基-1-[[4-(3-甲基咪唑-4-基)苯基]氨基甲酰基]丙基]氨基甲酸叔丁酯，

n-[(1s)-1-环丁基-2-[4-(3-甲基咪唑-4-基)苯氨基]-2-氧代-乙基]氨基甲酸叔丁酯，

n-[(1s)-1-(环己基甲基)-2-[4-(3-甲基咪唑-4-基)苯氨基]-2-氧代-乙基]氨基甲酸叔丁酯，

n-[(1s)-2-甲基-1-[[4-(3-甲基咪唑-4-基)苯基]氨基甲酰基]丁基]氨基甲酸叔丁酯，

n-[(1s)-1-苄基-2-[4-(3-甲基咪唑-4-基)苯氨基]-2-氧代-乙基]氨基甲酸叔丁酯，

n-[(1s)-3-甲基-1-[[4-(3-甲基咪唑-4-基)苯基]氨基甲酰基]丁基]氨基甲酸叔丁酯，

n-[(1s)-1-[(2-氯苯基)甲基]-2-[4-(3-甲基咪唑-4-基)苯氨基]-2-氧代-乙基]氨基甲酸叔丁酯，

n-[(1s)-1-环戊基-2-[4-(3-甲基咪唑-4-基)苯氨基]-2-氧代-乙基]氨基甲酸叔丁酯，

n-[(1s)-1-茚烷-2-基-2-[4-(3-甲基咪唑-4-基)苯氨基]-2-氧代-乙基]氨基甲酸叔丁酯，

n-[(1s)-1-环己基-2-[4-(3-甲基咪唑-4-基)苯氨基]-2-氧代-乙基]氨基甲酸叔丁酯，

n-[(1s)-1-二苯甲基-2-[4-(3-甲基咪唑-4-基)苯氨基]-2-氧代-乙基]氨基甲酸叔丁酯，

n-[(1s)-1-(二环丙基甲基)-2-[4-(3,5-二甲基-1h-吡唑-4-基)苯氨基]-2-氧代-乙基]-2-(3-羟丙基)吡唑-3-甲酰胺，

n-[(1r)-1-环己基-2-[4-(3,5-二甲基-1h-吡唑-4-基)苯氨基]-2-氧代-乙基]-2-甲基-吡唑-3-甲酰胺，

n-[(1s)-1-环己基-2-[4-(3,5-二甲基-1h-吡唑-4-基)苯氨基]-2-氧代-乙基]-2-(2-羟基-1-甲基-乙基)吡唑-3-甲酰胺，

n-[(1s)-1-环己基-2-[4-(3,5-二甲基-1h-吡唑-4-基)苯氨基]-2-氧代-乙基]-2-(2,2-二氟乙基)吡唑-3-甲酰胺，

n-[(1s)-1-(二环丙基甲基)-2-[4-(3,5-二甲基-1h-吡唑-4-基)苯氨基]-2-氧代-乙基]-2-乙基-吡唑-3-甲酰胺，

2-环丁基-n-[(1s)-1-环己基-2-[4-(3,5-二甲基-1h-吡唑-4-基)苯氨基]-2-氧代-乙基]吡唑-3-甲酰胺，

n-[(1s,2s)-1-[[4-(3,5-二甲基-1h-吡唑-4-基)苯基]氨基甲酰基]-2-甲基-丁基]-2-乙基-吡唑-3-甲酰胺，

n-[(1s,2s)-1-[[4-(3,5-二甲基-1h-吡唑-4-基)苯基]氨基甲酰基]-2-甲基-丁基]-2-异丙基-吡唑-3-甲酰胺，

n-[(1r)-2-[4-(3,5-二甲基-1h-吡唑-4-基)苯氨基]-2-氧代-1-螺[2.5]辛-6-基-乙基]-2-异丙基-吡唑-3-甲酰胺，

n-[(1s)-2-[4-(3,5-二甲基-1h-吡唑-4-基)苯氨基]-2-氧代-1-螺[2.5]辛-6-基-乙基]-2-异丙基-吡唑-3-甲酰胺，

n-[(1s,2r)-1-[[4-(3,5-二甲基-1h-吡唑-4-基)苯基]氨基甲酰基]-2-甲基-丁基]-2-甲基-吡唑-3-甲酰胺，

2-环丁基-n-[(1s)-1-(二环丙基甲基)-2-[4-(3,5-二甲基-1h-吡唑-4-基)苯氨基]-2-氧代-乙基]吡唑-3-甲酰胺，

n-[(1s)-1-(二环丙基甲基)-2-[4-(3,5-二甲基-1h-吡唑-4-基)苯氨基]-2-氧代-乙基]-2-(2,2-二氟乙基)吡唑-3-甲酰胺，

2-环丙基-n-[(1s)-1-(二环丙基甲基)-2-[4-(3,5-二甲基-1h-吡唑-4-基)苯氨基]-2-氧代-乙基]吡唑-3-甲酰胺，

n-[(1s)-1-(二环丙基甲基)-2-[4-(3,5-二甲基-1h-吡唑-4-基)苯氨基]-2-氧代-乙基]-2-甲基-吡唑-3-甲酰胺，

n-[(1s)-1-[[4-(3,5-二甲基-1h-吡唑-4-基)苯基]氨基甲酰基]-2-乙基-丁基]-2-甲基-吡唑-3-甲酰胺，

n-[(1s)-1-(二环丙基甲基)-2-[4-(3,5-二甲基-1h-吡唑-4-基)苯氨基]-2-氧代-乙基]-2-[(1s)-2-羟基-1-甲基-乙基]吡唑-3-甲酰胺，

n-[(1s)-1-(二环丙基甲基)-2-[4-(3,5-二甲基-1h-吡唑-4-基)苯氨基]-2-氧代-乙基]-2-[(1r)-2-羟基-1-甲基-乙基]吡唑-3-甲酰胺，

n-[(1s)-1-[[4-(3,5-二甲基-1h-吡唑-4-基)苯基]氨基甲酰基]-2-乙基-丁基]-2-异丙基-吡唑-3-甲酰胺，

n-[(1s)-1-[二(环丁基)甲基]-2-[4-(3,5-二甲基-1h-吡唑-4-基)苯氨基]-2-氧代-乙基]-2-(2-羟乙基)吡唑-3-甲酰胺，

n-[(1s)-1-[二(环丁基)甲基]-2-[4-(3,5-二甲基-1h-吡唑-4-基)苯氨基]-2-氧代-乙基]-2-(2-羟基-1-甲基-乙基)吡唑-3-甲酰胺，

n-[(1s)-2-[4-(3,5-二甲基-1h-吡唑-4-基)苯氨基]-1-(4-甲基环己基)-2-氧代-乙基]-2-甲基-吡唑-3-甲酰胺，

n-[(1s)-2-[4-(3,5-二甲基-1h-吡唑-4-基)苯氨基]-1-(4-甲基环己基)-2-氧代-乙基]-2-乙基-吡唑-3-甲酰胺，

n-[(1s)-2-[4-(3,5-二甲基-1h-吡唑-4-基)苯氨基]-1-(4-甲基环己基)-2-氧代-乙基]-2-异丙基-吡唑-3-甲酰胺，

n-[(1s)-1-(二环丙基甲基)-2-[4-(3,5-二甲基-1h-吡唑-4-基)苯氨基]-2-氧代-乙基]-2-仲丁基-吡唑-3-甲酰胺，

2-(环丙基甲基)-n-[(1s)-1-(二环丙基甲基)-2-[4-(3,5-二甲基-1h-吡唑-4-基)苯氨基]-2-氧代-乙基]吡唑-3-甲酰胺，

n-[(1s)-1-(二环丙基甲基)-2-[4-(3,5-二甲基-1h-吡唑-4-基)苯氨基]-2-氧代-乙基]-2-(3,3,3-三氟丙基)吡唑-3-甲酰胺，

n-[(1s)-1-(二环丙基甲基)-2-[4-(3,5-二甲基-1h-吡唑-4-基)苯氨基]-2-氧代-乙基]-2-(2-二甲氨基乙基)吡唑-3-甲酰胺，

n-[(1s)-1-(二环丙基甲基)-2-[4-(3,5-二甲基-1h-吡唑-4-基)苯氨基]-2-氧代-乙基]-2-异丁基-吡唑-3-甲酰胺，

n-[(1s)-1-(二环丙基甲基)-2-[4-(3,5-二甲基-1h-吡唑-4-基)苯氨基]-2-氧代-乙基]-2-丙基-吡唑-3-甲酰胺，

n-[(1s)-1-[(3r,5s)-3,5-二甲基环己基]-2-[4-(3,5-二甲基-1h-吡唑-4-基)苯氨基]-2-氧代-乙基]-2-[(1s)-2-羟基-1-甲基-乙基]吡唑-3-甲酰胺，

n-[1-环辛基-2-[4-(3,5-二甲基-1h-吡唑-4-基)苯氨基]-2-氧代-乙基]-2-(3-羟丁基)吡唑-3-甲酰胺，

n-[(1s)-1-[(3r,5s)-3,5-二甲基环己基]-2-[4-(3,5-二甲基-1h-吡唑-4-基)苯氨基]-2-氧代-乙基]-2-甲基-吡唑-3-甲酰胺，

n-[(1s)-1-[(3r,5s)-3,5-二甲基环己基]-2-[4-(3,5-二甲基-1h-吡唑-4-基)苯氨基]-2-氧代-乙基]-2-异丙基-吡唑-3-甲酰胺，

n-[(1s)-2-[4-(3,5-二甲基-1h-吡唑-4-基)苯氨基]-1-(4-甲基环己基)-2-氧代-乙基]-3-异丙基-三唑-4-甲酰胺，

n-[(1s)-2-[4-(3,5-二甲基-1h-吡唑-4-基)苯氨基]-1-(4-甲基环己基)-2-氧代-乙基]-3-乙基-三唑-4-甲酰胺，

n-[1-环辛基-2-[4-(3,5-二甲基-1h-吡唑-4-基)苯氨基]-2-氧代-乙基]-2-[(1s)-2-羟基-1-甲基-乙基]吡唑-3-甲酰胺，

n-[1-环辛基-2-[4-(3,5-二甲基-1h-吡唑-4-基)苯氨基]-2-氧代-乙基]-2-(1-甲基乙基)吡唑-3-甲酰胺，

n-[1-环辛基-2-[4-(3,5-二甲基-1h-吡唑-4-基)苯氨基]-2-氧代-乙基]-2-乙基-吡唑-3-甲酰胺，

n-[1-环辛基-2-[4-(3,5-二甲基-1h-吡唑-4-基)苯氨基]-2-氧代-乙基]-2-甲基-吡唑-3-甲酰胺，

n-[(1s)-1-(二环丙基甲基)-2-[4-(3,5-二甲基-1h-吡唑-4-基)苯氨基]-2-氧代-乙基]-2-(2-甲基磺酰基乙基)吡唑-3-甲酰胺，

n-[(1s)-3-环丙基-1-[[4-(3,5-二甲基-1h-吡唑-4-基)苯基]氨基甲酰基]-2-甲基-丙基]-2-甲基-吡唑-3-甲酰胺，

n-[(1s)-1-(二环丙基甲基)-2-[4-(3,5-二甲基-1h-吡唑-4-基)苯氨基]-2-氧代-乙基]-2-[(1s,2s)和(1r,2r)-2-羟基-1-甲基-丙基]吡唑-3-甲酰胺，

n-[(1s)-1-(二环丙基甲基)-2-[4-(3,5-二甲基-1h-吡唑-4-基)苯氨基]-2-氧代-乙基]-2-异丙基-1,2,4-三唑-3-甲酰胺，

n-[(1s)-1-(二环丙基甲基)-2-[4-(3,5-二甲基-1h-吡唑-4-基)苯氨基]-2-氧代-乙基]-2-甲基-1,2,4-三唑-3-甲酰胺，

n-[(1s)-2-环丁基-1-[[4-(3,5-二甲基-1h-吡唑-4-基)苯基]氨基甲酰基]丙基]-2-[(1r)-2-羟基-1-甲基-乙基]吡唑-3-甲酰胺，

n-[(1s)-1-[二(环丁基)甲基]-2-[4-(3,5-二甲基-1h-吡唑-4-基)苯氨基]-2-氧代-乙基]-2-(3-羟丙基)吡唑-3-甲酰胺，

n-[(1s)-1-(二环丙基甲基)-2-[4-(3,5-二甲基-1h-吡唑-4-基)苯氨基]-2-氧代-乙基]苯甲酰胺，

n-[(1s)-1-(二环丙基甲基)-2-[4-(3,5-二甲基-1h-吡唑-4-基)苯氨基]-2-氧代-乙基]-2,2-二甲基-丙酰胺，

n-[(1s)-1-(二环丙基甲基)-2-[4-(3,5-二甲基-1h-吡唑-4-基)苯氨基]-2-氧代-乙基]环丁烷甲酰胺，

n-[(1s)-1-(二环丙基甲基)-2-[4-(3,5-二甲基-1h-吡唑-4-基)苯氨基]-2-氧代-乙基]环戊烷甲酰胺，

2-(1-氰基乙基)-n-[(1s)-1-(二环丙基甲基)-2-[4-(3,5-二甲基-1h-吡唑-4-基)苯氨基]-2-氧代-乙基]吡唑-3-甲酰胺，

1-(1-氰基乙基)-n-[(1s)-1-(二环丙基甲基)-2-[4-(3,5-二甲基-1h-吡唑-4-基)苯氨基]-2-氧代-乙基]吡唑-3-甲酰胺，

n-[(1s)-2-环丁基-1-[[4-(3,5-二甲基-1h-吡唑-4-基)苯基]氨基甲酰基]丙基]-2-[(1s)-2-羟基-1-甲基-乙基]吡唑-3-甲酰胺，

n-[(1s)-1-[[4-(3,5-二甲基-1h-吡唑-4-基)苯基]氨基甲酰基]-2,3,3-三甲基-丁基]-2-[2-羟基-1-甲基-乙基]吡唑-3-甲酰胺，

n-[(1s)-1-(二环丙基甲基)-2-[4-(3,5-二甲基-1h-吡唑-4-基)苯氨基]-2-氧代-乙基]-2-(4,4,4-三氟-3-羟基-丁基)吡唑-3-甲酰胺，

n-[(1s)-1-[(7s)-6,6-二氟螺[2.5]辛-7-基]-2-[4-(3,5-二甲基-1h-吡唑-4-基)苯氨基]-2-氧代-乙基]-2-乙基-吡唑-3-甲酰胺，

n-[(1s)-1-[(7s)-6,6-二氟螺[2.5]辛-7-基]-2-[4-(3,5-二甲基-1h-吡唑-4-基)苯氨基]-2-氧代-乙基]-2-异丙基-吡唑-3-甲酰胺，

n-[(1s)-1-[(7s)-6,6-二氟螺[2.5]辛-7-基]-2-[4-(3,5-二甲基-1h-吡唑-4-基)苯氨基]-2-氧代-乙基]-2-甲基-吡唑-3-甲酰胺，

n-[(1s)-1-(二环丙基甲基)-2-[4-(3,5-二甲基-1h-吡唑-4-基)苯氨基]-2-氧代-乙基]-2-(2-羟乙基)吡唑-3-甲酰胺，

n-[(1s)-1-(二环丙基甲基)-2-[4-(3,5-二甲基-1h-吡唑-4-基)苯氨基]-2-氧代-乙基]-2-(2,2,2-三氟乙基)吡唑-3-甲酰胺，

n-[(1s)-1-(二环丙基甲基)-2-[4-(3,5-二甲基-1h-吡唑-4-基)苯氨基]-2-氧代-乙基]-2-(3-羟丁基)吡唑-3-甲酰胺，

n-[(1s)-1-(二环丙基甲基)-2-[4-(3,5-二甲基-1h-吡唑-4-基)苯氨基]-2-氧代-乙基]-2-(2,2-二氟丙基)吡唑-3-甲酰胺，

n-[(1s)-1-(2-金刚烷基)-2-[4-(3,5-二甲基-1h-吡唑-4-基)苯氨基]-2-氧代-乙基]-2-(2-羟基-1-甲基-乙基)吡唑-3-甲酰胺，

n-[(1s)-1-(二环丙基甲基)-2-[4-(3,5-二甲基-1h-吡唑-4-基)苯氨基]-2-氧代-乙基]-2-(2,2-二氟-1-甲基-乙基)吡唑-3-甲酰胺，

n-[(1s)-2-环丁基-1-[[4-(3,5-二甲基-1h-吡唑-4-基)苯基]氨基甲酰基]丙基]-2-异丙基-吡唑-3-甲酰胺，

n-[(1s)-2-环丁基-1-[[4-(3,5-二甲基-1h-吡唑-4-基)苯基]氨基甲酰基]丙基]-2-乙基-吡唑-3-甲酰胺，

n-[(1s)-2-环丁基-1-[[4-(3,5-二甲基-1h-吡唑-4-基)苯基]氨基甲酰基]丙基]-2-甲基-吡唑-3-甲酰胺，

n-[(1s)-1-[[4-(3,5-二甲基-1h-吡唑-4-基)苯基]氨基甲酰基]-2,4,4-三甲基-戊基]-2-甲基-吡唑-3-甲酰胺，

n-[(1s)-1-[[4-(3,5-二甲基-1h-吡唑-4-基)苯基]氨基甲酰基]-2,3-二甲基-丁基]-2-甲基-吡唑-3-甲酰胺，

n-[(1s)-1-(二环丙基甲基)-2-[4-(3,5-二甲基-1h-吡唑-4-基)苯氨基]-2-氧代-乙基]-1-甲基-吡唑-3-甲酰胺，

n-[(1s)-1-(二环丙基甲基)-2-[4-(3,5-二甲基-1h-吡唑-4-基)苯氨基]-2-氧代-乙基]-1-乙基-吡唑-3-甲酰胺，

n-[(1s)-1-(2-金刚烷基)-2-[4-(3,5-二甲基-1h-吡唑-4-基)苯氨基]-2-氧代-乙基]-2-异丙基-吡唑-3-甲酰胺，

n-[(1s)-1-(2-金刚烷基)-2-[4-(3,5-二甲基-1h-吡唑-4-基)苯氨基]-2-氧代-乙基]-2-乙基-吡唑-3-甲酰胺，

n-[(1s)-1-(2-金刚烷基)-2-[4-(3,5-二甲基-1h-吡唑-4-基)苯氨基]-2-氧代-乙基]-2-甲基-吡唑-3-甲酰胺，

n-[(1s)-2-[4-(3,5-二甲基-1h-吡唑-4-基)苯氨基]-1-(4-甲基环己基)-2-氧代-乙基]-2-(3-羟丁基)吡唑-3-甲酰胺，

n-[(1s)-2-[4-(3,5-二甲基-1h-吡唑-4-基)苯氨基]-1-(反式-4-甲基环己基)-2-氧代-乙基]-2-(2-羟基-1-甲基-乙基)吡唑-3-甲酰胺，

n-[(1s)-1-(二环丙基甲基)-2-[4-(3,5-二甲基-1h-吡唑-4-基)苯氨基]-2-氧代-乙基]-2-(2-甲氧基乙基)吡唑-3-甲酰胺，

2-(氰基甲基)-n-[(1s)-1-(二环丙基甲基)-2-[4-(3,5-二甲基-1h-吡唑-4-基)苯氨基]-2-氧代-乙基]吡唑-3-甲酰胺，

n-[(1s)-2-[4-(3,5-二甲基-1h-吡唑-4-基)苯氨基]-1-(4-甲基环己基)-2-氧代-乙基]-2-(3-羟丙基)吡唑-3-甲酰胺，

n-[(1s)-1-[(1s)-2,2-二氟-5,5-二甲基-环己基]-2-[4-(3,5-二甲基-1h-吡唑-4-基)苯氨基]-2-氧代-乙基]-2-(3-羟丙基)吡唑-3-甲酰胺，

n-[(1s)-1-[(1s)-2,2-二氟-5,5-二甲基-环己基]-2-[4-(3,5-二甲基-1h-吡唑-4-基)苯氨基]-2-氧代-乙基]-2-(2-羟基-1-甲基-乙基)吡唑-3-甲酰胺，

n-[(1s)-1-[(1s)-2,2-二氟-5,5-二甲基-环己基]-2-[4-(3,5-二甲基-1h-吡唑-4-基)苯氨基]-2-氧代-乙基]-2-异丙基-吡唑-3-甲酰胺，

n-[(1s)-1-[(1s)-2,2-二氟-5,5-二甲基-环己基]-2-[4-(3,5-二甲基-1h-吡唑-4-基)苯氨基]-2-氧代-乙基]-2-乙基-吡唑-3-甲酰胺，

n-[(1s)-1-[(1s)-2,2-二氟-5,5-二甲基-环己基]-2-[4-(3,5-二甲基-1h-吡唑-4-基)苯氨基]-2-氧代-乙基]-2-甲基-吡唑-3-甲酰胺，

n-[(1s)-1-(二环丙基甲基)-2-[4-(3,5-二甲基-1h-吡唑-4-基)苯氨基]-2-氧代-乙基]-2-(3,3-二氟丙基)吡唑-3-甲酰胺，

n-[(1s)-1-(二环丙基甲基)-2-[4-(3,5-二甲基-1h-吡唑-4-基)苯氨基]-2-氧代-乙基]-1h-吡唑-5-甲酰胺，

n-[(1s)-1-(二环丙基甲基)-2-[4-(3,5-二甲基-1h-吡唑-4-基)苯氨基]-2-氧代-乙基]-2-[2-氟-1-(氟甲基)乙基]吡唑-3-甲酰胺，

n-[(1s)-1-(二环丙基甲基)-2-[4-(3,5-二甲基-1h-吡唑-4-基)苯氨基]-2-氧代-乙基]-2-(2-氟-1-甲基-乙基)吡唑-3-甲酰胺，

n-[(1s)-1-(二环丙基甲基)-2-[4-(3,5-二甲基-1h-吡唑-4-基)苯氨基]-2-氧代-乙基]-2-四氢呋喃-3-基-吡唑-3-甲酰胺，

n-[(1s)-2-环己基-1-[[4-(3,5-二甲基-1h-吡唑-4-基)苯基]氨基甲酰基]丙基]-2-甲基-吡唑-3-甲酰胺，

n-[(1s)-2-环戊基-1-[[4-(3,5-二甲基-1h-吡唑-4-基)苯基]氨基甲酰基]丙基]-2-甲基-吡唑-3-甲酰胺，

2-(1-环丙基乙基)-n-[(1s)-1-(二环丙基甲基)-2-[4-(3,5-二甲基-1h-吡唑-4-基)苯氨基]-2-氧代-乙基]吡唑-3-甲酰胺，

n-[(1s)-2-[4-(3,5-二甲基-1h-吡唑-4-基)苯氨基]-2-氧代-1-螺[2.3]己-2-基-乙基]-2-甲基-吡唑-3-甲酰胺，

n-[(1s)-1-(2,2-二甲基环丙基)-2-[4-(3,5-二甲基-1h-吡唑-4-基)苯氨基]-2-氧代-乙基]-2-甲基-吡唑-3-甲酰胺，

n-[(1s)-1-(二环丙基甲基)-2-[4-(3,5-二甲基-1h-吡唑-4-基)苯氨基]-2-氧代-乙基]-2-(3-羟基-1-甲基-丙基)吡唑-3-甲酰胺，

n-[(2s)-1-[[4-(3,5-二甲基-1h-吡唑-4-基)苯基]氨基甲酰基]-2-苯基-丁基]-2-甲基-吡唑-3-甲酰胺，

n-[(1s)-1-(环丁基甲基)-2-[4-(3,5-二甲基-1h-吡唑-4-基)苯氨基]-2-氧代-乙基]-2-甲基-吡唑-3-甲酰胺，

n-[(1s)-1-(2,2-二甲基环己基)-2-[4-(3,5-二甲基-1h-吡唑-4-基)苯氨基]-2-氧代-乙基]-2-甲基-吡唑-3-甲酰胺，

n-[(1s)-1-(2,2-二甲基环戊基)-2-[4-(3,5-二甲基-1h-吡唑-4-基)苯氨基]-2-氧代-乙基]-2-甲基-吡唑-3-甲酰胺，

n-[(1s)-1-(2,2-二甲基环丁基)-2-[4-(3,5-二甲基-1h-吡唑-4-基)苯氨基]-2-氧代-乙基]-2-甲基-吡唑-3-甲酰胺，

n-[(1s)-1-[(1r,5s)-3-双环[3.1.0]己基]-2-[4-(3,5-二甲基-1h-吡唑-4-基)苯氨基]-2-氧代-乙基]-2-甲基-吡唑-3-甲酰胺，

n-[(2s)-1-[[4-(3,5-二甲基-1h-吡唑-4-基)苯基]氨基甲酰基]-2-苯基-丙基]-2-甲基-吡唑-3-甲酰胺，

n-[(2r)-1-[[4-(3,5-二甲基-1h-吡唑-4-基)苯基]氨基甲酰基]-2-苯基-丙基]-2-甲基-吡唑-3-甲酰胺，

n-[(1s)-1-(4,4-二甲基环己基)-2-[4-(3,5-二甲基-1h-吡唑-4-基)苯氨基]-2-氧代-乙基]-2-甲基-吡唑-3-甲酰胺，

n-[(1s)-1-(3,3-二甲基环己基)-2-[4-(3,5-二甲基-1h-吡唑-4-基)苯氨基]-2-氧代-乙基]-2-甲基-吡唑-3-甲酰胺，

n-[(1s)-1-[[4-(3,5-二甲基-1h-吡唑-4-基)苯基]氨基甲酰基]-2-乙基-丁基]-2-异丙基-吡唑-3-甲酰胺，

n-[(1s)-2-[4-(3,5-二甲基-1h-吡唑-4-基)苯氨基]-2-氧代-1-[(7r)-螺[2.5]辛-7-基]乙基]-2-甲基-吡唑-3-甲酰胺，

n-[(1s)-1-[[4-(3,5-二甲基-1h-吡唑-4-基)苯基]氨基甲酰基]-2-乙基-丁基]-2-甲基-吡唑-3-甲酰胺，

n-[(1s)-1-(环丙基甲基)-2-[4-(3,5-二甲基-1h-吡唑-4-基)苯氨基]-2-氧代-乙基]-2-甲基-吡唑-3-甲酰胺，

n-[(1s)-1-[[4-(3,5-二甲基-1h-吡唑-4-基)苯基]氨基甲酰基]-2-异丙基-3-甲基-丁基]-2-甲基-吡唑-3-甲酰胺，

n-[(1s)-2-[4-(3,5-二甲基-1h-吡唑-4-基)苯氨基]-2-氧代-1-(2,2,3,3-四甲基环丙基)乙基]-2-甲基-吡唑-3-甲酰胺，

n-[(1s)-2-[4-(3,5-二甲基-1h-吡唑-4-基)苯氨基]-1-降蒈烷-7-基-2-氧代-乙基]-2-甲基-吡唑-3-甲酰胺，

n-[(1s)-2-[4-(3,5-二甲基-1h-吡唑-4-基)苯氨基]-1-[(1s)-4-氟茚烷-1-基]-2-氧代-乙基]-2-甲基-吡唑-3-甲酰胺，

n-[(1r)-2-[4-(3,5-二甲基-1h-吡唑-4-基)苯氨基]-1-[(1s)-4-氟茚烷-1-基]-2-氧代-乙基]-2-甲基-吡唑-3-甲酰胺，

n-[(1s)-1-[(1s)-4,6-二氟茚烷-1-基]-2-[4-(3,5-二甲基-1h-吡唑-4-基)苯氨基]-2-氧代-乙基]-2-甲基-吡唑-3-甲酰胺，

n-[(1s)-2-[4-(3,5-二甲基-1h-吡唑-4-基)苯氨基]-2-氧代-1-[(7s)-螺[2.5]辛-7-基]乙基]-2-甲基-吡唑-3-甲酰胺，

n-[2-[4-(3,5-二甲基-1h-吡唑-4-基)苯氨基]-1-(2-甲基环戊基)-2-氧代-乙基]-2-异丙基-吡唑-3-甲酰胺，

n-[2-[4-(3,5-二甲基-1h-吡唑-4-基)苯氨基]-1-(2-甲基环戊基)-2-氧代-乙基]-2-甲基-吡唑-3-甲酰胺，

n-[(1s)-1-[(4,4-二氟环己基)甲基]-2-[4-(3,5-二甲基-1h-吡唑-4-基)苯氨基]-2-氧代-乙基]-2-甲基-吡唑-3-甲酰胺，

n-[(1s)-1-(3-双环[2.2.2]辛基)-2-[4-(3,5-二甲基-1h-吡唑-4-基)苯氨基]-2-氧代-乙基]-2-甲基-吡唑-3-甲酰胺，

n-[(1s)-1-[(1s)-5,7-二氟四氢化萘-1-基]-2-[4-(3,5-二甲基-1h-吡唑-4-基)苯氨基]-2-氧代-乙基]-2-甲基-吡唑-3-甲酰胺，

n-[(1s)-2-[4-(3,5-二甲基-1h-吡唑-4-基)苯氨基]-1-[(1s)-5-氟四氢化萘-1-基]-2-氧代-乙基]-2-甲基-吡唑-3-甲酰胺，

n-[(1s)-2-环己基-1-[[4-(3,5-二甲基-1h-吡唑-4-基)苯基]氨基甲酰基]丁基]-2-甲基-吡唑-3-甲酰胺，

n-[(1r)-2-[4-(3,5-二甲基-1h-吡唑-4-基)苯氨基]-1-[(1s)-6-氟四氢化萘-1-基]-2-氧代-乙基]-2-甲基-吡唑-3-甲酰胺，

n-[(1s)-2-[4-(3,5-二甲基-1h-吡唑-4-基)苯氨基]-1-[(1s)-6-氟四氢化萘-1-基]-2-氧代-乙基]-2-甲基-吡唑-3-甲酰胺，

n-[(1s)-2-[4-(3,5-二甲基-1h-吡唑-4-基)苯氨基]-1-[(1s)-7-氟四氢化萘-1-基]-2-氧代-乙基]-2-甲基-吡唑-3-甲酰胺；2,2,2-三氟乙酸，

n-[(1s)-1-[(1r)-7-溴-5-氟-四氢化萘-1-基]-2-[4-(3,5-二甲基-1h-吡唑-4-基)苯氨基]-2-氧代-乙基]-2-甲基-吡唑-3-甲酰胺；2,2,2-三氟乙酸，

n-[(1s)-2-[4-(3,5-二甲基-1h-吡唑-4-基)苯氨基]-2-氧代-1-螺[2.5]辛-6-基-乙基]-3-异丙基-异唑-4-甲酰胺，

n-[(1s)-2-[4-(3,5-二甲基-1h-吡唑-4-基)苯氨基]-2-氧代-1-螺[2.5]辛-6-基-乙基]-2-乙基-吡唑-3-甲酰胺，

n-[1-(3,3-二甲基环戊基)-2-[4-(3,5-二甲基-1h-吡唑-4-基)苯氨基]-2-氧代-乙基]-2-异丙基-吡唑-3-甲酰胺，

n-[1-(3,3-二甲基环戊基)-2-[4-(3,5-二甲基-1h-吡唑-4-基)苯氨基]-2-氧代-乙基]-2-甲基-吡唑-3-甲酰胺，

n-[(1s)-1-(6-双环[3.1.0]己基)-2-[4-(3,5-二甲基-1h-吡唑-4-基)苯氨基]-2-氧代-乙基]-2-甲基-吡唑-3-甲酰胺。

n-[(1s)-1-[(3s,5r)-3,5-二甲基环己基]-2-[4-(3,5-二甲基-1h-吡唑-4-基)苯氨基]-2-氧代-乙基]-2-甲基-吡唑-3-甲酰胺，

n-[(1s)-2-[4-(3,5-二甲基-1h-吡唑-4-基)苯氨基]-2-氧代-1-[4-(三氟甲基)环己基]乙基]-2-甲基-吡唑-3-甲酰胺，

n-[(1s)-1-(二环丙基甲基)-2-[4-(3,5-二甲基-1h-吡唑-4-基)苯氨基]-2-氧代-乙基]-3-乙基-三唑-4-甲酰胺，

n-[(1s)-1-[二(环丁基)甲基]-2-[4-(3,5-二甲基-1h-吡唑-4-基)苯氨基]-2-氧代-乙基]-3-乙基-三唑-4-甲酰胺，

n-[(1s)-1-[二(环丁基)甲基]-2-[4-(3,5-二甲基-1h-吡唑-4-基)苯氨基]-2-氧代-乙基]-3-甲基-三唑-4-甲酰胺，

n-[(1s)-1-[二(环丁基)甲基]-2-[4-(3,5-二甲基-1h-吡唑-4-基)苯氨基]-2-氧代-乙基]-3-异丙基-三唑-4-甲酰胺，

n-[(1s)-1-[二(环丁基)甲基]-2-[4-(3,5-二甲基-1h-吡唑-4-基)苯氨基]-2-氧代-乙基]-3-甲基-异唑-4-甲酰胺，

n-[(1s)-1-环己基-2-[4-(3,5-二甲基-1h-吡唑-4-基)苯氨基]-2-氧代-乙基]-1-甲基-咪唑-2-甲酰胺，

n-[(1s)-1-环己基-2-[4-(3,5-二甲基-1h-吡唑-4-基)苯氨基]-2-氧代-乙基]-3-乙基-异唑-4-甲酰胺，

n-[(1s)-1-环己基-2-[4-(3,5-二甲基-1h-吡唑-4-基)苯氨基]-2-氧代-乙基]-3-异丙基-异唑-4-甲酰胺，

n-[(1s)-1-[(1r)-6-溴-4-氟-茚烷-1-基]-2-[4-(3,5-二甲基-1h-吡唑-4-基)苯氨基]-2-氧代-乙基]-2-甲基-吡唑-3-甲酰胺，

n-[(1s)-1-[(4s)-6,8-二氟色满-4-基]-2-[4-(3,5-二甲基-1h-吡唑-4-基)苯氨基]-2-氧代-乙基]-2-异丙基-吡唑-3-甲酰胺，

n-[(1s,2r)-1-[[4-(3,5-二甲基-1h-吡唑-4-基)苯基]氨基甲酰基]-2-甲基-丁基]-2-甲基-吡唑-3-甲酰胺，

n-[(1s)-1-[[4-(3,5-二甲基-1h-吡唑-4-基)苯基]氨基甲酰基]-3,3-二甲基-丁基]-2-甲基-吡唑-3-甲酰胺，

n-[(1s,2r)-2-环丙基-1-[[4-(3,5-二甲基-1h-吡唑-4-基)苯基]氨基甲酰基]丙基]-2-异丙基-吡唑-3-甲酰胺，

n-[(1s,2s)-2-环丙基-1-[[4-(3,5-二甲基-1h-吡唑-4-基)苯基]氨基甲酰基]丙基]-2-异丙基-吡唑-3-甲酰胺，

n-[(1s,2s)-1-[[4-(3,5-二甲基-1h-吡唑-4-基)苯基]氨基甲酰基]-2-甲基-丁基]-2-异丙基-吡唑-3-甲酰胺，

n-[(1s,2s)-1-[[4-(3,5-二甲基-1h-吡唑-4-基)苯基]氨基甲酰基]-2-甲基-丁基]-2-乙基-吡唑-3-甲酰胺，

n-[(1s)-1-环己基-2-[4-(3,5-二甲基-1h-吡唑-4-基)苯氨基]-2-氧代-乙基]噻吩并[2,3-c]吡啶-3-甲酰胺，

n-[(1s)-2-[4-(3,5-二甲基-1h-吡唑-4-基)苯氨基]-1-[(4s)-8-氟色满-4-基]-2-氧代-乙基]-2-异丙基-吡唑-3-甲酰胺，

n-[(1s)-2-[4-(3,5-二甲基-1h-吡唑-4-基)苯氨基]-1-[(4s)-7-氟色满-4-基]-2-氧代-乙基]-2-异丙基-吡唑-3-甲酰胺，

n-[(1s)-2-[4-(3,5-二甲基-1h-吡唑-4-基)苯氨基]-1-[(4s)-6-氟色满-4-基]-2-氧代-乙基]-2-异丙基-吡唑-3-甲酰胺，

n-[(1s)-1-(二环丙基甲基)-2-[4-(3,5-二甲基-1h-吡唑-4-基)苯氨基]-2-氧代-乙基]-3-乙基-异唑-4-甲酰胺，

n-[(1s)-1-(二环丙基甲基)-2-[4-(3,5-二甲基-1h-吡唑-4-基)苯氨基]-2-氧代-乙基]-3-异丙基-异唑-4-甲酰胺，

n-[(1s)-1-(二环丙基甲基)-2-[4-(3,5-二甲基-1h-吡唑-4-基)苯氨基]-2-氧代-乙基]-3-异丙基-三唑-4-甲酰胺，

n-[(1s)-1-环己基-2-[4-(3,5-二甲基-1h-吡唑-4-基)苯氨基]-2-氧代-乙基]咪唑并[1,2-a]吡啶-3-甲酰胺，

n-[1-[双(3,3-二氟环丁基)甲基]-2-[4-(3,5-二甲基-1h-吡唑-4-基)苯氨基]-2-氧代-乙基]-2-异丙基-吡唑-3-甲酰胺，

n-[1-[双(3,3-二氟环丁基)甲基]-2-[4-(3,5-二甲基-1h-吡唑-4-基)苯氨基]-2-氧代-乙基]-2-甲基-吡唑-3-甲酰胺，

n-[(1r)-1-环己基-2-[4-(3,5-二甲基-1h-吡唑-4-基)苯氨基]-2-氧代-乙基]-2-甲基-吡唑-3-甲酰胺，

n-[(1r)-1-苄基-2-[4-(3,5-二甲基-1h-吡唑-4-基)苯氨基]-2-氧代-乙基]-2-甲基-吡唑-3-甲酰胺，

n-[(1s)-1-[[4-(3,5-二甲基-1h-吡唑-4-基)苯基]氨基甲酰基]-3-甲基-丁基]-2-甲基-吡唑-3-甲酰胺，

n-[1-[环丁基(苯基)甲基]-2-[4-(3,5-二甲基-1h-吡唑-4-基)苯氨基]-2-氧代-乙基]-2-甲基-吡唑-3-甲酰胺，

n-[1-[环丙基(苯基)甲基]-2-[4-(3,5-二甲基-1h-吡唑-4-基)苯氨基]-2-氧代-乙基]-2-甲基-吡唑-3-甲酰胺，

n-[(1s)-1-(二环丙基甲基)-2-[4-(3,5-二甲基咪唑-4-基)苯氨基]-2-氧代-乙基]氨基甲酸叔丁酯，

n-[1-[(5-溴-2-氯-苯基)甲基]-2-[4-(3-甲基咪唑-4-基)苯氨基]-2-氧代-乙基]氨基甲酸叔丁酯，

n-[(1s)-1-[(2-氯-5-氰基-苯基)甲基]-2-[4-(3-甲基咪唑-4-基)苯氨基]-2-氧代-乙基]氨基甲酸叔丁酯，

n-[(1s)-1-[(1r)-6-溴茚烷-1-基]-2-[4-(3-甲基咪唑-4-基)苯氨基]-2-氧代-乙基]氨基甲酸叔丁酯，

n-[(1s)-1-[(1s)-6-溴茚烷-1-基]-2-[4-(3-甲基咪唑-4-基)苯氨基]-2-氧代-乙基]氨基甲酸叔丁酯，

n-[1-[环丁基(苯基)甲基]-2-[4-(3-甲基咪唑-4-基)苯氨基]-2-氧代-乙基]氨基甲酸叔丁酯，

n-[(1s)-1-[环己基-(环戊基)甲基]-2-[4-(3-甲基咪唑-4-基)苯氨基]-2-氧代-乙基]氨基甲酸叔丁酯，

n-[(1s)-1-环己基-2-[4-(4-甲基-1,2,4-三唑-3-基)苯氨基]-2-氧代-乙基]氨基甲酸叔丁酯，

n-[(1s)-1-环庚基-2-[4-(4-甲基-1,2,4-三唑-3-基)苯氨基]-2-氧代-乙基]氨基甲酸叔丁酯，

n-[(1s)-1-二苯甲基-2-[4-(4-甲基-1,2,4-三唑-3-基)苯氨基]-2-氧代-乙基]氨基甲酸叔丁酯，

n-[1-[(5-溴-2-氯-苯基)甲基]-2-[4-(4-甲基-1,2,4-三唑-3-基)苯氨基]-2-氧代-乙基]氨基甲酸叔丁酯，

n-[1-[(5-溴-2-氯-苯基)甲基]-2-[4-(4-环丙基-1,2,4-三唑-3-基)苯氨基]-2-氧代-乙基]氨基甲酸叔丁酯，

n-[1-[(5-溴-2-氯-苯基)甲基]-2-[4-[3-(3-羟丙基)三唑-4-基]苯氨基]-2-氧代-乙基]氨基甲酸叔丁酯，

n-[1-[(5-溴-2-氯-苯基)甲基]-2-[4-(3-甲基三唑-4-基)苯氨基]-2-氧代-乙基]氨基甲酸叔丁酯，

n-[1-[(5-溴-2-氯-苯基)甲基]-2-[4-(1,3,4-二唑-2-基)苯氨基]-2-氧代-乙基]氨基甲酸叔丁酯，

(s)-(1,1-二环丙基-3-((4-(3,5-二甲基异唑-4-基)苯基)氨基)-3-氧代丙-2-基)氨基甲酸叔丁酯，

(s)-(1,1-二环丙基-3-((4-(4-甲基唑-5-基)苯基)氨基)-3-氧代丙-2-基)氨基甲酸叔丁酯，

n-[1-(二环丙基甲基)-2-[4-(3,5-二甲基咪唑-4-基)-3-羟基-苯氨基]-2-氧代-乙基]氨基甲酸叔丁酯，

n-[(1s)-1-(二环丙基甲基)-2-[4-(2,4-二甲基吡唑-3-基)苯氨基]-2-氧代-乙基]氨基甲酸叔丁酯，

n-[(1s)-1-(二环丙基甲基)-2-[4-[4-(1-羟基环丙基)-2-甲基-吡唑-3-基]苯氨基]-2-氧代-乙基]氨基甲酸叔丁酯，

n-[(1s)-1-(二环丙基甲基)-2-[4-(4,5-二甲基咪唑-1-基)苯氨基]-2-氧代-乙基]氨基甲酸叔丁酯，

n-[(1s)-1-(二环丙基甲基)-2-氧代-2-[4-(2-氧代-1h-咪唑-3-基)苯氨基]乙基]氨基甲酸叔丁酯，

n-[(1s)-1-环己基-2-[4-[3-甲基-5-(三氟甲基)咪唑-4-基]苯氨基]-2-氧代-乙基]氨基甲酸叔丁酯，

n-[(1s)-1-环己基-2-[4-[1-甲基-5-(三氟甲基)咪唑-4-基]苯氨基]-2-氧代-乙基]氨基甲酸叔丁酯，

n-[(1s)-1-[(1r)-7-溴四氢化萘-1-基]-2-[4-(2-甲基咪唑-1-基)苯氨基]-2-氧代-乙基]氨基甲酸叔丁酯，

n-[1-(二环丙基甲基)-2-[4-(3,5-二甲基咪唑-4-基)苯氨基]-2-氧代-乙基]-2-甲基-吡唑-3-甲酰胺，

n-[1-(4,4-二氟环己基)-2-[4-(3,5-二甲基咪唑-4-基)苯氨基]-2-氧代-乙基]-2-甲基-吡唑-3-甲酰胺，

n-[(1s)-1-环戊基-2-[4-(3,5-二甲基咪唑-4-基)苯氨基]-2-氧代-乙基]-2-甲基-吡唑-3-甲酰胺，

n-[(1s)-1-环庚基-2-[4-(3,5-二甲基咪唑-4-基)苯氨基]-2-氧代-乙基]-2-甲基-吡唑-3-甲酰胺，

n-[(1s)-1-环己基-2-[4-(3,5-二甲基咪唑-4-基)苯氨基]-2-氧代-乙基]-2-甲基-吡唑-3-甲酰胺，

n-[(1s)-1-二苯甲基-2-[4-(3,5-二甲基咪唑-4-基)苯氨基]-2-氧代-乙基]-2-甲基-吡唑-3-甲酰胺，

n-[(1s)-1-[(1r)-6-溴茚烷-1-基]-2-[4-(3-甲基咪唑-4-基)苯氨基]-2-氧代-乙基]-2-甲基-吡唑-3-甲酰胺，

n-[(1s)-1-[(1s)-6-溴茚烷-1-基]-2-[4-(3-甲基咪唑-4-基)苯氨基]-2-氧代-乙基]-2-甲基-吡唑-3-甲酰胺，

n-[(1s)-1-[(2-氯-5-氰基-苯基)甲基]-2-[4-(3-甲基咪唑-4-基)苯氨基]-2-氧代-乙基]-2-甲基-吡唑-3-甲酰胺，

n-[(1s)-1-环己基-2-[4-(3-甲基咪唑-4-基)苯氨基]-2-氧代-乙基]-2-甲基-吡唑-3-甲酰胺，

n-[(1s)-1-[(1r)-7-溴四氢化萘-1-基]-2-[4-(3-甲基咪唑-4-基)苯氨基]-2-氧代-乙基]-2-甲基-吡唑-3-甲酰胺，

n-[(1s)-1-[(5-溴-2-氯-苯基)甲基]-2-[4-(3-甲基咪唑-4-基)苯氨基]-2-氧代-乙基]-2-甲基-吡唑-3-甲酰胺，

n-[(1s)-1-二苯甲基-2-[4-(3-甲基咪唑-4-基)苯氨基]-2-氧代-乙基]-2-甲基-吡唑-3-甲酰胺，

n-[(1s)-1-二苯甲基-2-[4-(3-甲基咪唑-4-基)苯氨基]-2-氧代-乙基]-1-氟-环丙烷甲酰胺，

n-[(1s)-1-环己基-2-[4-(4-甲基-1,2,4-三唑-3-基)苯氨基]-2-氧代-乙基]-3-苯基-三唑-4-甲酰胺，

n-[(1s)-1-环庚基-2-[4-(4-甲基-1,2,4-三唑-3-基)苯氨基]-2-氧代-乙基]-2-异丙基-吡唑-3-甲酰胺，

n-[(1s)-1-环庚基-2-[4-(4-甲基-1,2,4-三唑-3-基)苯氨基]-2-氧代-乙基]-2-甲基-吡唑-3-甲酰胺，

n-[(1s)-1-环己基-2-[4-(4-甲基-1,2,4-三唑-3-基)苯氨基]-2-氧代-乙基]-2-异丙基-吡唑-3-甲酰胺，

n-[(1s)-1-环己基-2-[4-(4-甲基-1,2,4-三唑-3-基)苯氨基]-2-氧代-乙基]-2-甲基-吡唑-3-甲酰胺，

n-[(1s)-1-二苯甲基-2-[4-(4-甲基-1,2,4-三唑-3-基)苯氨基]-2-氧代-乙基]-1-氟-环丙烷甲酰胺，

n-[(1s)-1-二苯甲基-2-[4-(4-甲基-1,2,4-三唑-3-基)苯氨基]-2-氧代-乙基]-2-甲基-吡唑-3-甲酰胺，

n-[1-[(5-溴-2-氯-苯基)甲基]-2-[4-(4-环丙基-1,2,4-三唑-3-基)苯氨基]-2-氧代-乙基]-2-甲基-吡唑-3-甲酰胺，

n-[1-[(5-溴-2-氯-苯基)甲基]-2-[4-(4-甲基-1,2,4-三唑-3-基)苯氨基]-2-氧代-乙基]-3-甲基-异唑-4-甲酰胺，

n-[1-[(5-溴-2-氯-苯基)甲基]-2-[4-(4-甲基-1,2,4-三唑-3-基)苯氨基]-2-氧代-乙基]-2-甲基-吡唑-3-甲酰胺，

n-[(1s)-1-环己基-2-[4-(5-甲氧基-3-甲基-1h-吡唑-4-基)苯氨基]-2-氧代-乙基]-2-甲基-吡唑-3-甲酰胺，

n-[(1s)-1-环己基-2-[4-(5-乙氧基-3-甲基-1h-吡唑-4-基)苯氨基]-2-氧代-乙基]-2-甲基-吡唑-3-甲酰胺，

n-[(1s)-1-(二环丙基甲基)-2-[4-(3,5-二甲基异唑-4-基)苯氨基]-2-氧代-乙基]-2-异丙基-吡唑-3-甲酰胺，

n-[(1s)-1-(二环丙基甲基)-2-[4-(4-甲基唑-5-基)苯氨基]-2-氧代-乙基]-2-异丙基-吡唑-3-甲酰胺，

n-[(1s)-1-(二环丙基甲基)-2-[4-(3,5-二甲基咪唑-4-基)-3-羟基-苯氨基]-2-氧代-乙基]-2-乙基-吡唑-3-甲酰胺，

n-[(1s)-1-(二环丙基甲基)-2-[4-(3,5-二甲基咪唑-4-基)-3-羟基-苯氨基]-2-氧代-乙基]-2-异丙基-吡唑-3-甲酰胺，

n-[(1s)-1-(二环丙基甲基)-2-[4-(2,4-二甲基吡唑-3-基)-3-羟基-苯氨基]-2-氧代-乙基]-2-乙基-吡唑-3-甲酰胺，

n-[(1s)-1-(二环丙基甲基)-2-[4-(2,4-二甲基吡唑-3-基)-3-羟基-苯氨基]-2-氧代-乙基]-2-异丙基-吡唑-3-甲酰胺，

n-[(1s)-1-(二环丙基甲基)-2-[4-(2,4-二甲基吡唑-3-基)-3-羟基-苯氨基]-2-氧代-乙基]-2-(2-羟基-1-甲基-乙基)吡唑-3-甲酰胺，

n-[(1s)-1-(二环丙基甲基)-2-[4-(2,4-二甲基吡唑-3-基)苯氨基]-2-氧代-乙基]-2-异丙基-吡唑-3-甲酰胺，

n-[(1s)-1-(二环丙基甲基)-2-[4-[4-(1-羟基环丙基)-2-甲基-吡唑-3-基]苯氨基]-2-氧代-乙基]-2-异丙基-吡唑-3-甲酰胺，

n-[(1s)-1-(二环丙基甲基)-2-[4-(4,5-二甲基咪唑-1-基)苯氨基]-2-氧代-乙基]-2-乙基-吡唑-3-甲酰胺，

n-[(1s)-1-(二环丙基甲基)-2-氧代-2-[4-(2-氧代-1h-咪唑-3-基)苯氨基]乙基]-2-乙基-吡唑-3-甲酰胺，

n-[(1s)-1-[(1r)-7-溴四氢化萘-1-基]-2-[4-(2-甲基咪唑-1-基)苯氨基]-2-氧代-乙基]-2-甲基-吡唑-3-甲酰胺，

2-甲基-n-[(1s)-2-[4-(3-甲基咪唑-4-基)苯氨基]-2-氧代-1-[(1r)-四氢化萘-1-基]乙基]吡唑-3-甲酰胺，

n-[(1s)-1-[(1r)-茚烷-1-基]-2-[4-(3-甲基咪唑-4-基)苯氨基]-2-氧代-乙基]-2-甲基-吡唑-3-甲酰胺，

n-[(1s)-1-[(1s)-茚烷-1-基]-2-[4-(3-甲基咪唑-4-基)苯氨基]-2-氧代-乙基]-2-甲基-吡唑-3-甲酰胺，

2-甲基-n-[(1s)-2-[4-(2-甲基咪唑-1-基)苯氨基]-2-氧代-1-[(1r)-四氢化萘-1-基]乙基]吡唑-3-甲酰胺，

n-[(1s)-1-(二环丙基甲基)-2-[4-(4-甲基-1h-咪唑-5-基)苯氨基]-2-氧代-乙基]-2-异丙基-吡唑-3-甲酰胺，

n-[(1s)-1-(二环丙基甲基)-2-[4-(4-异丙基-1h-咪唑-5-基)苯氨基]-2-氧代-乙基]-2-异丙基-吡唑-3-甲酰胺，

n-[(1s)-2,2-二环丙基-1-[[4-(4-环丙基-1h-咪唑-5-基)苯基]氨基甲酰基]乙基]-2-异丙基-吡唑-3-甲酰胺，

n-[(1s)-1-(二环丙基甲基)-2-[4-(4-甲基-1h-吡唑-5-基)苯氨基]-2-氧代-乙基]-2-异丙基-吡唑-3-甲酰胺，

n-[(1s)-2,2-二环丙基-1-[[4-(3-环丙基-5-甲基-1h-吡唑-4-基)苯基]氨基甲酰基]乙基]-2-异丙基-吡唑-3-甲酰胺，

n-[1-(二环丙基甲基)-2-[4-(3,5-二环丙基-1h-吡唑-4-基)苯氨基]-2-氧代-乙基]-2-异丙基-吡唑-3-甲酰胺，

n-[(1s)-1-(二环丙基甲基)-2-[4-(3-异丙基-5-甲基-1h-吡唑-4-基)苯氨基]-2-氧代-乙基]-2-异丙基-吡唑-3-甲酰胺，

n-[(1s)-1-(二环丙基甲基)-2-[4-(3,5-二异丙基-1h-吡唑-4-基)苯氨基]-2-氧代-乙基]-2-异丙基-吡唑-3-甲酰胺，

n-[(1s)-1-(二环丙基甲基)-2-[4-(3,5-二甲基-1h-吡唑-4-基)苯氨基]-2-氧代-乙基]-2-(2-羟丙基)吡唑-3-甲酰胺，

n-[(1s)-2,2-二环丙基-1-[[4-(3-环丙基-5-甲基-1h-吡唑-4-基)苯基]氨基甲酰基]乙基]-2-[(1s)-2-羟基-1-甲基-乙基]吡唑-3-甲酰胺，

n-[(1s)-2,2-二环丙基-1-[[4-(3-环丙基-5-甲基-1h-吡唑-4-基)苯基]氨基甲酰基]乙基]-2-[(1r)-2-羟基-1-甲基-乙基]吡唑-3-甲酰胺，

n-[(1s)-2,2-二环丙基-1-[[4-(3-环丙基-5-甲基-1h-吡唑-4-基)苯基]氨基甲酰基]乙基]-2-丙基-吡唑-3-甲酰胺，

n-[(1s)-2,2-二环丙基-1-[[4-(3-环丙基-5-甲基-1h-吡唑-4-基)苯基]氨基甲酰基]乙基]-2-乙基-吡唑-3-甲酰胺，

n-[(1s)-1-(二环丙基甲基)-2-[4-(3,5-二乙基-1h-吡唑-4-基)苯氨基]-2-氧代-乙基]-2-(3-羟丙基)吡唑-3-甲酰胺，

n-[(1s)-1-(二环丙基甲基)-2-[4-(3,5-二乙基-1h-吡唑-4-基)苯氨基]-2-氧代-乙基]-2-[(1s)-2-羟基-1-甲基-乙基]吡唑-3-甲酰胺，

n-[(1s)-1-(二环丙基甲基)-2-[4-(3,5-二乙基-1h-吡唑-4-基)苯氨基]-2-氧代-乙基]-2-[(1r)-2-羟基-1-甲基-乙基]吡唑-3-甲酰胺，

n-[(1s)-1-(二环丙基甲基)-2-[4-(3,5-二乙基-1h-吡唑-4-基)苯氨基]-2-氧代-乙基]-2-乙基-吡唑-3-甲酰胺，

n-[(1s)-1-(二环丙基甲基)-2-[4-(3,5-二乙基-1h-吡唑-4-基)苯氨基]-2-氧代-乙基]-2-丙基-吡唑-3-甲酰胺，

n-[(1s)-1-(二环丙基甲基)-2-[4-(3,5-二乙基-1h-吡唑-4-基)苯氨基]-2-氧代-乙基]-2-甲基-吡唑-3-甲酰胺，

n-[(1s)-1-(二环丙基甲基)-2-[4-(3,5-二乙基-1h-吡唑-4-基)苯氨基]-2-氧代-乙基]-2-异丙基-吡唑-3-甲酰胺，

n-[(1s)-1-二苯甲基-2-[4-(3-甲基-1h-吡唑-4-基)苯氨基]-2-氧代-乙基]-2-甲基-吡唑-3-甲酰胺，

n-[(1s)-1-(二环丙基甲基)-2-[4-(5-异丙基-3-甲基-咪唑-4-基)苯氨基]-2-氧代-乙基]-2-异丙基-吡唑-3-甲酰胺，

n-[(1s)-2,2-二环丙基-1-[[4-(5-环丙基-3-甲基-咪唑-4-基)苯基]氨基甲酰基]乙基]-2-异丙基-吡唑-3-甲酰胺，

n-[(1s)-1-(二环丙基甲基)-2-[4-(3,5-二甲基咪唑-4-基)苯氨基]-2-氧代-乙基]-2-异丙基-吡唑-3-甲酰胺，

n-[(1s)-1-(二环丙基甲基)-2-[4-(2-甲基-3-吡啶基)苯氨基]-2-氧代-乙基]-2-异丙基-吡唑-3-甲酰胺，

n-[(1s)-1-(二环丙基甲基)-2-[4-(3-甲基-4-吡啶基)苯氨基]-2-氧代-乙基]-2-异丙基-吡唑-3-甲酰胺，

n-[(1s)-1-(二环丙基甲基)-2-[4-[5-(羟甲基)-3-甲基-咪唑-4-基]苯氨基]-2-氧代-乙基]-2-异丙基-吡唑-3-甲酰胺，

n-[(1s)-1-(二环丙基甲基)-2-[4-[2-(羟甲基)-3-吡啶基]苯氨基]-2-氧代-乙基]-2-异丙基-吡唑-3-甲酰胺，

n-[(1s)-1-(二环丙基甲基)-2-[4-[3-(羟甲基)-5-甲基-异唑-4-基]苯氨基]-2-氧代-乙基]-2-异丙基-吡唑-3-甲酰胺，

n-[(1s)-1-(二环丙基甲基)-2-[4-[5-(羟甲基)-3-甲基-异唑-4-基]苯氨基]-2-氧代-乙基]-2-异丙基-吡唑-3-甲酰胺，

n-[(1s)-1-(二环丙基甲基)-2-[4-(3,5-二甲基-1h-吡唑-4-基)-3-羟基-苯氨基]-2-氧代-乙基]-2-异丙基-吡唑-3-甲酰胺，

n-[(1s)-1-二苯甲基-2-[4-(3,5-二甲基-1h-吡唑-4-基)-3-羟基-苯氨基]-2-氧代-乙基]-2-甲基-吡唑-3-甲酰胺，

n-[(1s)-1-环己基-2-[4-(3,5-二甲基-1h-吡唑-4-基)-3-羟基-苯氨基]-2-氧代-乙基]-2-甲基-吡唑-3-甲酰胺，

n-[(1s)-1-(二环丙基甲基)-2-[4-(3,5-二甲基-1h-吡唑-4-基)-3-羟基-苯氨基]-2-氧代-乙基]-2-乙基-吡唑-3-甲酰胺，

n-[(1s)-1-(二环丙基甲基)-2-[4-(3,5-二甲基-1h-吡唑-4-基)-3-羟基-苯氨基]-2-氧代-乙基]-2-甲基-吡唑-3-甲酰胺，

n-[(1s)-1-(二环丙基甲基)-2-[4-(3,5-二甲基-1h-吡唑-4-基)-3-羟基-苯氨基]-2-氧代-乙基]-1-氟-环丙烷甲酰胺，

n-[(1s)-2-[4-(3,5-二甲基-1h-吡唑-4-基)-3-羟基-苯氨基]-1-(4-甲基环己基)-2-氧代-乙基]-2-乙基-吡唑-3-甲酰胺，

n-[(1s)-2-[4-(3,5-二甲基-1h-吡唑-4-基)-3-羟基-苯氨基]-1-(4-甲基环己基)-2-氧代-乙基]-2-异丙基-吡唑-3-甲酰胺，

n-[(1s)-1-(二环丙基甲基)-2-[4-(3,5-二乙基-1h-吡唑-4-基)-3-羟基-苯氨基]-2-氧代-乙基]-2-异丙基-吡唑-3-甲酰胺，

n-[(1s)-1-环己基-2-[3-羟基-4-(3-甲基咪唑-4-基)苯氨基]-2-氧代-乙基]-2-甲基-吡唑-3-甲酰胺，

n-[(1s)-1-二苯甲基-2-[3-羟基-4-(3-甲基咪唑-4-基)苯氨基]-2-氧代-乙基]-2-甲基-吡唑-3-甲酰胺，

n-[(1s)-1-二苯甲基-2-[3-羟基-4-(3-甲基-1h-吡唑-4-基)苯氨基]-2-氧代-乙基]-2-甲基-吡唑-3-甲酰胺，

n-[(1s)-1-环己基-2-[3-羟基-4-(3-甲基咪唑-4-基)苯氨基]-2-氧代-乙基]氨基甲酸环丙酯，

n-[(1s)-1-二苯甲基-2-[4-(3,5-二甲基咪唑-4-基)苯氨基]-2-氧代-乙基]氨基甲酸环丙酯，

n-[(1s)-1-环己基-2-[4-(3,5-二甲基-1h-吡唑-4-基)-3-羟基-苯氨基]-2-氧代-乙基]氨基甲酸环丙酯，

n-[(1s)-1-环庚基-2-[4-(3,5-二甲基-1h-吡唑-4-基)-3-羟基-苯氨基]-2-氧代-乙基]氨基甲酸环丙酯，

n-[(1s)-1-二苯甲基-2-[4-(3,5-二甲基-1h-吡唑-4-基)苯氨基]-2-氧代-乙基]氨基甲酸环丙酯，

n-[(1s)-1-环庚基-2-[4-(3,5-二甲基-1h-吡唑-4-基)苯氨基]-2-氧代-乙基]氨基甲酸环丙酯，

n-[(1s)-1-(二环丙基甲基)-2-[4-(3,5-二甲基-1h-吡唑-4-基)苯氨基]-2-氧代-乙基]氨基甲酸环丁酯，

n-[(1s)-1-环己基-2-[4-(3,5-二甲基-1h-吡唑-4-基)苯氨基]-2-氧代-乙基]氨基甲酸苄酯，

3-n-[(1s)-1-环己基-2-[4-(3,5-二甲基-1h-吡唑-4-基)苯氨基]-2-氧代-乙基]氨基甲酸吡啶基甲酯，

n-[(1s)-1-环己基-2-[4-(3,5-二甲基-1h-吡唑-4-基)苯氨基]-2-氧代-乙基]氨基甲酸2-吡啶基甲酯，

n-[(1s)-1-(二环丙基甲基)-2-[4-[5-(羟甲基)-3-甲基-1h-吡唑-4-基]苯氨基]-2-氧代-乙基]-2-异丙基-吡唑-3-甲酰胺，

n-[(1s)-1-环己基-2-[4-[5-(1-羟乙基)-3-甲基-1h-吡唑-4-基]苯氨基]-2-氧代-乙基]氨基甲酸叔丁酯，

n-[(1s)-1-二苯甲基-2-[4-[5-(1-羟乙基)-3-甲基-1h-吡唑-4-基]苯氨基]-2-氧代-乙基]氨基甲酸叔丁酯，

n-[(1s)-1-二苯甲基-2-[4-[5-(1-羟基-1-甲基-乙基)-3-甲基-1h-吡唑-4-基]苯氨基]-2-氧代-乙基]氨基甲酸叔丁酯，

n-[(1s)-1-环己基-2-[4-[5-(1-羟基-1-甲基-乙基)-3-甲基-1h-吡唑-4-基]苯氨基]-2-氧代-乙基]氨基甲酸叔丁酯，

n-[(1s)-1-二苯甲基-2-[4-[5-(羟甲基)-3-甲基-1h-吡唑-4-基]苯氨基]-2-氧代-乙基]氨基甲酸叔丁酯，

n-[(1s)-1-环己基-2-[4-[5-(羟甲基)-3-甲基-1h-吡唑-4-基]苯氨基]-2-氧代-乙基]氨基甲酸叔丁酯，

n-[(1s)-1-环庚基-2-[4-[5-(羟甲基)-3-甲基-1h-吡唑-4-基]苯氨基]-2-氧代-乙基]氨基甲酸叔丁酯，

n-[(1s)-1-环己基-2-[4-[5-(1-羟乙基)-3-甲基-1h-吡唑-4-基]苯氨基]-2-氧代-乙基]-2-甲基-吡唑-3-甲酰胺，

n-[(1s)-1-环己基-2-[4-[5-(1-羟乙基)-3-甲基-1h-吡唑-4-基]苯氨基]-2-氧代-乙基]-1-氟-环丙烷甲酰胺，

n-[(1s)-1-二苯甲基-2-[4-[5-(1-羟乙基)-3-甲基-1h-吡唑-4-基]苯氨基]-2-氧代-乙基]-1-氟-环丙烷甲酰胺，

n-[(1s)-1-二苯甲基-2-[4-[5-(1-羟乙基)-3-甲基-1h-吡唑-4-基]苯氨基]-2-氧代-乙基]-2-甲基-吡唑-3-甲酰胺，

n-[(1s)-1-二苯甲基-2-[4-[5-(1-羟基-1-甲基-乙基)-3-甲基-1h-吡唑-4-基]苯氨基]-2-氧代-乙基]-2-甲基-吡唑-3-甲酰胺，

n-[(1s)-1-环己基-2-[4-[5-(羟甲基)-3-甲基-1h-吡唑-4-基]苯氨基]-2-氧代-乙基]-2-甲基-吡唑-3-甲酰胺，

n-[(1s)-1-环庚基-2-[4-[5-(羟甲基)-3-甲基-1h-吡唑-4-基]苯氨基]-2-氧代-乙基]-2-甲基-吡唑-3-甲酰胺，

n-[(1s)-1-二苯甲基-2-[4-[5-(羟甲基)-3-甲基-1h-吡唑-4-基]苯氨基]-2-氧代-乙基]-2-甲基-吡唑-3-甲酰胺，

n-[(1s)-1-(二环丙基甲基)-2-[4-[5-(1-羟基-1-甲基-乙基)-3-甲基-咪唑-4-基]苯氨基]-2-氧代-乙基]-2-异丙基-吡唑-3-甲酰胺，

n-[(1s)-2-[4-(3-氨基-5-甲基-1h-吡唑-4-基)苯氨基]-1-环己基-2-氧代-乙基]-2-甲基-吡唑-3-甲酰胺，

n-[(1s)-2-[4-(5-氨基-3-甲基-1h-吡唑-4-基)苯氨基]-1-环庚基-2-氧代-乙基]-2-甲基-吡唑-3-甲酰胺，

n-[(1s)-1-[[4-(3-氨基-5-甲基-1h-吡唑-4-基)苯基]氨基甲酰基]-2,2-二(环丁基)乙基]-2-甲基-吡唑-3-甲酰胺盐酸盐，

n-[(1s)-1-环己基-2-[4-[5-甲基-3-(甲氨基)-1h-吡唑-4-基]苯氨基]-2-氧代-乙基]-2-甲基-吡唑-3-甲酰胺，

n-[(1s)-1-环己基-2-[4-[3-(二甲氨基)-5-甲基-1h-吡唑-4-基]苯氨基]-2-氧代-乙基]-2-甲基-吡唑-3-甲酰胺，

n-[(1s)-1-[(2-氯苯基)甲基]-2-[4-[4-(羟甲基)三唑-1-基]苯氨基]-2-氧代-乙基]氨基甲酸叔丁酯，

n-[(1s)-1-[(2-氯苯基)甲基]-2-[4-[4-(2-羟乙基)三唑-1-基]苯氨基]-2-氧代-乙基]氨基甲酸叔丁酯，

n-[(1s)-1-[(2-氯苯基)甲基]-2-[4-[4-(3-羟丙基)三唑-1-基]苯氨基]-2-氧代-乙基]氨基甲酸叔丁酯，

n-[(1s)-1-[(2-氯苯基)甲基]-2-[4-[5-(2-羟乙基)三唑-1-基]苯氨基]-2-氧代-乙基]氨基甲酸叔丁酯，

n-[(1s)-1-[(2-氯苯基)甲基]-2-[4-(5-异戊基三唑-1-基)苯氨基]-2-氧代-乙基]氨基甲酸叔丁酯，

(2s)-2-环己基-n-[4-(3,5-二甲基-1h-吡唑-4-基)苯基]-2-[[3-羟丙基(甲基)氨基甲酰基]氨基]乙酰胺，

n-[(1s)-1-环己基-2-[4-(3,5-二甲基-1h-吡唑-4-基)苯氨基]-2-氧代-乙基]-2-(3-羟丙基)哌啶-1-甲酰胺，

(2s)-2-环己基-2-(二乙基氨基甲酰基氨基)-n-[4-(3,5-二甲基-1h-吡唑-4-基)苯基]乙酰胺，

(2s)-2-环己基-n-[4-(3,5-二甲基-1h-吡唑-4-基)苯基]-2-[[2-羟乙基(甲基)氨基甲酰基]氨基]乙酰胺，

n-[(1s)-1-环己基-2-[4-(3,5-二甲基-1h-吡唑-4-基)苯氨基]-2-氧代-乙基]-2-(1-羟基-1-甲基-乙基)吡咯烷-1-甲酰胺，

n-[(1s)-1-环己基-2-[4-(3,5-二甲基-1h-吡唑-4-基)苯氨基]-2-氧代-乙基]-2-(2-羟乙基)吡咯烷-1-甲酰胺，

n-[(1s)-1-环己基-2-[4-(3,5-二甲基-1h-吡唑-4-基)苯氨基]-2-氧代-乙基]-2-(3-羟丙基)吡咯烷-1-甲酰胺，

(2s)-2-环己基-n-[4-(3,5-二甲基-1h-吡唑-4-基)苯基]-2-[[异丙基(甲基)氨基甲酰基]氨基]乙酰胺，

n-[(1s)-1-环己基-2-[4-(3,5-二甲基-1h-吡唑-4-基)苯氨基]-2-氧代-乙基]-2-(2-羟乙基)哌啶-1-甲酰胺，

n-[(1s)-1-环己基-2-[4-(3,5-二甲基-1h-吡唑-4-基)苯氨基]-2-氧代-乙基]哌啶-1-甲酰胺，

n-[(1s)-1-环己基-2-[4-(3,5-二甲基-1h-吡唑-4-基)苯氨基]-2-氧代-乙基]-2-(羟甲基)吡咯烷-1-甲酰胺，

n-[(1s)-1-环己基-2-[4-(3,5-二甲基-1h-吡唑-4-基)苯氨基]-2-氧代-乙基]-2-异丙基-吡咯烷-1-甲酰胺，

(2s)-2-环己基-n-[4-(3,5-二甲基-1h-吡唑-4-基)苯基]-2-[[4-羟丁基(甲基)氨基甲酰基]氨基]乙酰胺，

n-[(1s)-1-环己基-2-[4-(3,5-二甲基-1h-吡唑-4-基)苯氨基]-2-氧代-乙基]吡咯烷-1-甲酰胺，

n-[(1s)-1-环己基-2-[4-(3,5-二甲基-1h-吡唑-4-基)苯氨基]-2-氧代-乙基]吗啉-4-甲酰胺，

4-n-[(1s)-1-(二环丙基甲基)-2-[4-(3,5-二甲基-1h-吡唑-4-基)苯氨基]-2-氧代-乙基]氨基甲酸羟丁酯，

n-[(1s)-1-(二环丙基甲基)-2-[4-(3,5-二甲基-1h-吡唑-4-基)苯氨基]-2-氧代-乙基]氨基甲酸[(1r,4r)-4-羟基-1-甲基-戊基]酯，

n-[(1s)-1-(二环丙基甲基)-2-[4-(3,5-二甲基-1h-吡唑-4-基)苯氨基]-2-氧代-乙基]氨基甲酸[(1s,4s)-4-羟基-1-甲基-戊基]酯，

n-[(1s)-1-(二环丙基甲基)-2-[4-[1-(羟甲基)-3,5-二甲基-吡唑-4-基]苯氨基]-2-氧代-乙基]-2-异丙基-吡唑-3-甲酰胺，

n-[(1s)-1-[环己基-(环戊基)甲基]-2-[4-(3-甲基咪唑-4-基)苯氨基]-2-氧代-乙基]-2-甲基-吡唑-3-甲酰胺，

n-[(1s)-1-环己基-2-[4-[3-甲基-5-(三氟甲基)咪唑-4-基]苯氨基]-2-氧代-乙基]-2-异丙基-吡唑-3-甲酰胺，

n-[(1s)-1-环己基-2-[4-[1-甲基-5-(三氟甲基)咪唑-4-基]苯氨基]-2-氧代-乙基]-2-异丙基-吡唑-3-甲酰胺，

n-(1,1-双(3-氯苯基)-3-((4-(1-甲基-1h-咪唑-5-基)苯基)氨基)-3-氧代丙-2-基)-1-甲基-1h-吡唑-5-甲酰胺，

n-(1,1-双(3-氟苯基)-3-((4-(1-甲基-1h-咪唑-5-基)苯基)氨基)-3-氧代丙-2-基)-1-甲基-1h-吡唑-5-甲酰胺，

n-[(1s)-1-(二环丙基甲基)-2-[4-(3,5-二甲基-1h-吡唑-4-基)-3-氟-苯氨基]-2-氧代-乙基]-2-异丙基-吡唑-3-甲酰胺，

n-[(1s)-1-(二环丙基甲基)-2-[4-(3,5-二甲基-1h-吡唑-4-基)-3-氟-苯氨基]-2-氧代-乙基]-2-乙基-吡唑-3-甲酰胺和

n-[(1s)-1-(二环丙基甲基)-2-[4-(3,5-二甲基-1h-吡唑-4-基)-3-氟-苯氨基]-2-氧代-乙基]-2-[(1s)-2-羟基-1-甲基-乙基]吡唑-3-甲酰胺，

或其可药用盐、水合物、溶剂合物或前药。

实施方案45.根据上述实施方案1的化合物，其中所述的化合物为n-[(1s)-1-环己基-2-[4-(3,5-二甲基-1h-吡唑-4-基)苯氨基]-2-氧代-乙基]-2-甲基-吡唑-3-甲酰胺，或其可药用盐、水合物、溶剂合物或前药。

实施方案46.根据上述实施方案1的化合物，其中所述的化合物为n-[(1s)-1-(4,4-二氟环己基)-2-[4-(3,5-二甲基-1h-吡唑-4-基)苯氨基]-2-氧代-乙基]-2-异丙基-吡唑-3-甲酰胺，或其可药用盐、水合物、溶剂合物或前药。

实施方案47.根据上述实施方案1的化合物，其中所述的化合物为n-[(1s)-1-[二(环丁基)甲基]-2-[4-(3,5-二甲基-1h-吡唑-4-基)苯氨基]-2-氧代-乙基]-2-甲基-吡唑-3-甲酰胺，或其可药用盐、水合物、溶剂合物或前药。

实施方案48.根据上述实施方案1的化合物，其中所述的化合物为n-[1-(二环丙基甲基)-2-[4-(3,5-二甲基-1h-吡唑-4-基)苯氨基]-2-氧代-乙基]-2-异丙基-吡唑-3-甲酰胺，或其可药用盐、水合物、溶剂合物或前药。

实施方案49.根据上述实施方案1的化合物，其中所述的化合物为n-[(1s)-(二环丙基甲基)-2-[4-(3,5-二甲基-1h-吡唑-4-基)苯氨基]-2-氧代-乙基]-2-异丙基-吡唑-3-甲酰胺，或其可药用盐、水合物、溶剂合物或前药。

实施方案50.根据上述实施方案1的化合物，其中所述的化合物为n-[(1s)-1-(二环丙基甲基)-2-[4-(3,5-二甲基-1h-吡唑-4-基)苯氨基]-2-氧代-乙基]-2-乙基-吡唑-3-甲酰胺，或其可药用盐、水合物、溶剂合物或前药。

实施方案51.根据上述实施方案1的化合物，其中所述的化合物为n-[(1s)-1-(二环丙基甲基)-2-[4-(3,5-二甲基-1h-吡唑-4-基)苯氨基]-2-氧代-乙基]-2-(2-羟基-1-甲基-乙基)吡唑-3-甲酰胺，或其可药用盐、水合物、溶剂合物或前药。

实施方案52.根据上述实施方案1的化合物，其中所述的化合物为n-[(1s)-1-(二环丙基甲基)-2-[4-(3,5-二甲基-1h-吡唑-4-基)苯氨基]-2-氧代-乙基]-2-(3-羟丙基)吡唑-3-甲酰胺，或其可药用盐、水合物、溶剂合物或前药。

实施方案53.根据上述实施方案1的化合物，其中所述的化合物为n-[(1s)-1-(二环丙基甲基)-2-[4-(3,5-二甲基-1h-吡唑-4-基)苯氨基]-2-氧代-乙基]-2-丙基-吡唑-3-甲酰胺，或其可药用盐、水合物、溶剂合物或前药。

实施方案54.根据上述实施方案1的化合物，其中所述的化合物为n-[(1s)-1-(二环丙基甲基)-2-[4-(3,5-二甲基-1h-吡唑-4-基)苯氨基]-2-氧代-乙基]-2-(3,3,3-三氟丙基)吡唑-3-甲酰胺，或其可药用盐、水合物、溶剂合物或前药。

实施方案55.根据上述实施方案1的化合物，其中所述的化合物为反式n-[(1s)-2-[4-(3,5-二甲基-1h-吡唑-4-基)苯氨基]-1-(4-甲基环己基)-2-氧代-乙基]-2-乙基-吡唑-3-甲酰胺，或其可药用盐、水合物、溶剂合物或前药。

实施方案56.根据上述实施方案1的化合物，其中所述的化合物为反式n-[(1s)-2-[4-(3,5-二甲基-1h-吡唑-4-基)苯氨基]-1-(4-甲基环己基)-2-氧代-乙基]-2-甲基-吡唑-3-甲酰胺，或其可药用盐、水合物、溶剂合物或前药。

实施方案57.根据上述实施方案1的化合物，其中所述的化合物为n-[(1s)-1-环己基-2-[4-(3,5-二甲基-1h-吡唑-4-基)苯氨基]-2-氧代-乙基]-3-异丙基-三唑-4-甲酰胺，或其可药用盐、水合物、溶剂合物或前药。

实施方案58.根据上述实施方案1的化合物，其中所述的化合物为n-[(1s)-2-[4-(3,5-二甲基-1h-吡唑-4-基)苯氨基]-1-[(1s)-茚烷-1-基]-2-氧代-乙基]-2-甲基-吡唑-3-甲酰胺，或其可药用盐、水合物、溶剂合物或前药。

实施方案59.根据上述实施方案1的化合物，其中所述的化合物为n-[(1s)-2-[4-(3,5-二甲基-1h-吡唑-4-基)苯氨基]-2-氧代-1-[(1s)-四氢化萘-1-基]乙基]-2-甲基-吡唑-3-甲酰胺，或其可药用盐、水合物、溶剂合物或前药。

实施方案60.根据上述实施方案1至4中任一个实施方案的化合物，其中r5选自-chr6r7，且其中r6和r7各自独立地表示氢、苯基、环丙基、环丁基、环戊基、环己基、甲基或乙基，其中所述的苯基、环丙基、环丁基、环戊基、环己基、甲基或乙基任选地被一个或多个独立地选自卤素、氰基、(c1-c4)烷基的取代基取代；条件是r6和r7中至少有一个不是氢；

r1为吡唑基，其中所述的吡唑基任选地被一个或多个独立地选自ra的取代基取代；

且其中r2选自吡唑基或咪唑基，其中所述的吡唑基或咪唑基含有被选自r8的取代基取代的氮环原子，且其中所述的咪唑基或吡唑基的其他环原子任选地被一个或多个独立地选自rb的取代基取代。

实施方案61.根据上述实施方案1至4中任一个实施方案的化合物，

其中

r5选自-chr6r7，且其中r6和r7各自独立地表示苯基、环丙基、环丁基、环戊基和环己基；

r1为吡唑基，其中所述的吡唑基任选地被一个或多个独立地选自ra的取代基取代；

且其中r2选自吡唑基或咪唑基，其中所述的吡唑基或咪唑基含有被选自r8的取代基取代的氮环原子，且其中所述的咪唑基或吡唑基的其他环原子任选地被一个或多个独立地选自rb的取代基取代。

实施方案62.根据上述实施方案1至4中任一个实施方案的化合物，

其中r5选自-chr6r7，且其中r6和r7各自独立地表示氢、甲基或乙基，其中所述的甲基或乙基任选地被一个或多个独立地选自卤素、氰基、(c1-c4)烷基的取代基取代；条件是r6和r7中至少有一个不是氢；

r1为吡唑基，其中所述的吡唑基任选地被一个或多个独立地选自ra的取代基取代；

且其中r2选自吡唑基或咪唑基，其中所述的吡唑基或咪唑基含有被选自r8的取代基取代的氮环原子，且其中所述的咪唑基或吡唑基的其他环原子任选地被一个或多个独立地选自rb的取代基取代。

实施方案63.根据上述实施方案1至4中任一个实施方案的化合物，

其中

r5选自(c3-c10)环烷基，其中所述的(c3-c10)环烷基任选地被一个或多个独立地选自氘、卤素、氰基、羟基、(c1-c4)烷基和卤代(c1-c4)烷基的取代基取代；

r1为吡唑基，其中所述的吡唑基任选地被一个或多个独立地选自ra的取代基取代；

且其中r2选自吡唑基或咪唑基，其中所述的吡唑基或咪唑基含有被选自r8的取代基取代的氮环原子，且其中所述的吡唑基或咪唑基视情况进一步经一个或多个独立地选自rb的取代基取代。

实施方案64.根据上述实施方案1至4中任一个实施方案的化合物，

其中

r5选自环己基、环庚基、环辛基、金刚烷基、螺[2.3]己基、双环[3,1,0]己基、双环[4,1,0]庚基和双环[2,2,2]辛基或螺[2.5]辛基，其中所述的环己基、环庚基、环辛基、金刚烷基、螺[2.3]己基、双环[3,1,0]己基、双环[4,1,0]庚基和双环[2,2,2]辛基或螺[2.5]辛基任选地被一个或多个独立地选自氘、卤素、氰基、羟基、(c1-c4)烷基和卤代(c1-c4)烷基的取代基取代；

r1为吡唑基，其中所述的吡唑基任选地被一个或多个独立地选自ra的取代基取代；

且其中r2选自吡唑基或咪唑基，其中所述的吡唑基或咪唑基含有被选自r8的取代基取代的氮环原子，且其中所述的咪唑基或吡唑基的其他环原子任选地被一个或多个独立地选自rb的取代基取代。

实施方案65.根据上述实施方案1至4中任一个实施方案的化合物，

其中

r5选自g，其中所述的g任选地被一个或多个独立地选自氘、卤素、氰基、羟基、(c1-c4)烷基和卤代(c1-c4)烷基的取代基取代，且其中g表示

其中所述的g任选地被一个或多个独立地选自氘、卤素、氰基、羟基、(c1-c4)烷基和卤代(c1-c4)烷基的取代基取代；

r1为吡唑基，其中所述的吡唑基任选地被一个或多个独立地选自ra的取代基取代；

且其中r2选自吡唑基或咪唑基，其中所述的吡唑基或咪唑基含有被选自r8的取代基取代的氮环原子，且其中所述的咪唑基或吡唑基的其他环原子任选地被一个或多个独立地选自rb的取代基取代。

实施方案66.根据上述实施方案1至4中任一个实施方案的化合物，

其中r5选自g，其中g表示

其中所述的g任选地被一个或多个独立地选自氘、卤素、氰基、羟基、(c1-c4)烷基和卤代(c1-c4)烷基的取代基取代；

r1为吡唑基，其中所述的吡唑基任选地被一个或多个独立地选自ra的取代基取代；

且其中r2选自吡唑基或咪唑基，其中所述的吡唑基或咪唑基含有被选自r8的取代基取代的氮环原子，且其中所述的咪唑基或吡唑基的其他环原子任选地被一个或多个独立地选自rb的取代基取代。

实施方案67.根据上述实施方案60至66中任一个实施方案的化合物，其中r2选自吡唑基或咪唑基，其中所述的吡唑基或咪唑基含有被选自r8的取代基取代的氮环原子，且其中所述的咪唑基或吡唑基的其他环原子任选地被一个或多个独立地选自(c1-c6)烷基的取代基取代。

实施方案68.根据上述实施方案60至67中任一个实施方案的化合物，其中r2选自吡唑-4-基或咪唑-4-基，其中所述的吡唑-4-基或咪唑-4-基含有被选自r8的取代基取代的氮环原子，且其中所述的咪唑-4-基或吡唑-4-基的其他环原子任选地被一个或多个独立地选自(c1-c6)烷基的取代基取代。

实施方案69.根据上述实施方案60至67中任一个实施方案的化合物，其中r2为吡唑-4-基，其中所述的吡唑-4-基含有被选自r8的取代基取代的氮环原子，且其中所述的吡唑-4-基的其他环原子任选地被一个或多个独立地选自(c1-c6)烷基的取代基取代。

实施方案70.根据上述实施方案60至69中任一项所述的化合物，其中r8选自由-l-po(oh)2和-chrgo-(co-a-nrh)m-co-a-nrhri组成的组，

l选自由键或-chrgo-组成的组，

m为0或1；

其中各-co-a-nrh-独立地表示氨基酸残基，其中所述的氨基酸残基选自呈d形式或l形式或呈d形式和l形式的混合物形式的天然氨基酸，其中所述的氨基酸残基可在α-氨基上被取代基rh取代；

rg、rh和ri独立地选自氢和(c1-c6)烷基。

实施方案71.根据实施方案60的化合物，其中-co-a-nrh-表示选自以下的氨基酸残基

-co-ch2-nrh-，

-co-ch(ch3)-nrh-，

-co-ch(ch2oh)-nrh-，

-co-ch(ch2sh)-nrh-，

-co-ch(ch(ch3)(oh))-nrh-，

-co-ch(ch(ch3)2)-nrh-，

-co-ch(ch2ch(ch3)2)-nrh-，

-co-ch(ch(ch3)(ch2ch3))-nrh-，

-co-ch(ch2ch2-s-ch3)-nrh-，

-co-ch(ch2-苯基)-nrh-，

-co-ch(ch2(4-羟苯基)-nrh-，

-co-ch(ch2-cooh)-nrh-，

-co-ch(ch2-ch2-cooh)-nrh-，

-co-ch(ch2-ch2-conh2)-nrh-，

-co-ch(ch2-conh2)-nrh-，

-co-ch((ch2)4-nh2)-nrh-，

-co-ch((ch2)3-nh-c(nh)(nh2))-nrh-，

-co-ch-(ch2-(4-咪唑基))-nrh-和

-co-ch-(ch2-(3-吲哚基))-nrh。

实施方案72.根据实施方案70的化合物，其中r8为-ch2o-co-ch(ch(ch3)2)-nh2。

实施方案73.根据实施方案70的化合物，其中r8为-ch2-po(oh)2。

实施方案74.根据上述实施方案60至73中任一个实施方案的化合物，其中ra表示甲基、乙基、丙基、异丙基、环丙基、-n(ch3)2或苯基，其中所述的甲基、乙基、丙基、异丙基、环丙基、-n(ch3)2或苯基任选地被一个或多个独立地选自氟、氯、氰基、羟基、甲氧基和环丙基的取代基取代。

实施方案75.根据上述实施方案1的化合物，其选自

磷酸二氢[4-[4-[[(2s)-3,3-二环丙基-2-[(2-异丙基吡唑-3-羰基)氨基]丙酰基]氨基]苯基]-3,5-二甲基-吡唑-1-基]甲酯，

磷酸二氢[4-[4-[[(2s)-2-环己基-2-[(2-甲基吡唑-3-羰基)氨基]乙酰基]氨基]苯基]-3,5-二甲基-吡唑-1-基]甲酯，

磷酸二氢[3,5-二甲基-4-[4-[[(2s)-2-[(2-甲基吡唑-3-羰基)氨基]-3,3-二苯基-丙酰基]氨基]苯基]吡唑-1-基]甲酯，

磷酸二氢[4-[4-[[(2s)-3,3-二环丙基-2-[(2-乙基吡唑-3-羰基)氨基]丙酰基]氨基]苯基]-3,5-二甲基-吡唑-1-基]甲酯和

磷酸二氢[4-[4-[[(2s)-3,3-二环丙基-2-[[2-(2-羟基-1-甲基-乙基)吡唑-3-羰基]氨基]丙酰基]氨基]苯基]-3,5-二甲基-吡唑-1-基]甲酯

或其可药用盐、水合物或溶剂合物。

实施方案76.根据上述实施方案1的化合物，其中所述的化合物为磷酸[4-[4-[[(2s)-3,3-二环丙基-2-[(2-异丙基吡唑-3-羰基)氨基]丙酰基]氨基]苯基]-3,5-二甲基-吡唑-1-基]甲酯二钠盐或其水合物或溶剂合物。

实施方案77.根据上述实施方案1的化合物，其中所述的化合物为磷酸二氢[4-[4-[[(2s)-3,3-二环丙基-2-[(2-异丙基吡唑-3-羰基)氨基]丙酰基]氨基]苯基]-3,5-二甲基-吡唑-1-基]甲酯，或其可药用盐、水合物或溶剂合物。

实施方案78.根据上述实施方案1的化合物，其中所述的化合物为磷酸二氢[4-[4-[[(2s)-2-环己基-2-[(2-甲基吡唑-3-羰基)氨基]乙酰基]氨基]苯基]-3,5-二甲基-吡唑-1-基]甲酯，或其可药用盐、水合物或溶剂合物。

实施方案79.根据上述实施方案1的化合物，其中所述的化合物为磷酸二氢[3,5-二甲基-4-[4-[[(2s)-2-[(2-甲基吡唑-3-羰基)氨基]-3,3-二苯基-丙酰基]氨基]苯基]吡唑-1-基]甲酯，或其可药用盐、水合物或溶剂合物。

实施方案80.根据上述实施方案1的化合物，其中所述的化合物为磷酸二氢[4-[4-[[(2s)-3,3-二环丙基-2-[(2-乙基吡唑-3-羰基)氨基]丙酰基]氨基]苯基]-3,5-二甲基-吡唑-1-基]甲酯，或其可药用盐、水合物或溶剂合物。

实施方案81.根据上述实施方案1的化合物，其中所述的化合物为磷酸二氢[4-[4-[[(2s)-3,3-二环丙基-2-[[2-(2-羟基-1-甲基-乙基)吡唑-3-羰基]氨基]丙酰基]氨基]苯基]-3,5-二甲基-吡唑-1-基]甲酯，或其可药用盐、水合物或溶剂合物。

实施方案82.根据上述实施方案1的化合物，其中所述的化合物为磷酸二氢[4-[4-[[(2s)-2-环己基-2-[(2-甲基吡唑-3-羰基)氨基]乙酰基]氨基]苯基]-3,5-二甲基-吡唑-1-基]甲酯二钠盐或其水合物或溶剂合物。

实施方案83.根据上述实施方案1的化合物，其中所述的化合物为(2s)-2-氨基-3-甲基-丁酸[4-[4-[[(2s)-3,3-二环丙基-2-[(2-异丙基吡唑-3-羰基)氨基]丙酰基]氨基]苯基]-3,5-二甲基-吡唑-1-基]甲酯，或其可药用盐、水合物或溶剂合物。

实施方案84.根据上述实施方案1的化合物，其中所述的化合物为磷酸[4-[4-[[(2s)-3,3-二环丙基-2-[(2-乙基吡唑-3-羰基)氨基]丙酰基]氨基]苯基]-3,5-二甲基-吡唑-1-基]甲酯二钠盐或其水合物或溶剂合物。

实施方案85.根据上述实施方案1的化合物，其中所述的化合物为磷酸[4-[4-[[(2s)-3,3-二环丙基-2-[[2-[(1s)-2-羟基-1-甲基-乙基]吡唑-3-羰基]氨基]丙酰基]氨基]苯基]-3,5-二甲基-吡唑-1-基]甲酯二钠盐或其水合物或溶剂合物。

实施方案86.根据上述实施方案1的化合物，其中所述的化合物为n-[(1s)-1-(二环丙基甲基)-2-[4-(3,5-二甲基-1h-吡唑-4-基)-3-氟-苯氨基]-2-氧代-乙基]-2-异丙基-吡唑-3-甲酰胺，或其可药用盐、水合物或溶剂合物。

实施方案87.根据上述实施方案1的化合物，其中所述的化合物为n-[(1s)-1-(二环丙基甲基)-2-[4-(3,5-二甲基-1h-吡唑-4-基)-3-氟-苯氨基]-2-氧代-乙基]-2-乙基-吡唑-3-甲酰胺，或其可药用盐、水合物或溶剂合物。

实施方案88.根据上述实施方案1的化合物，其中所述的化合物为n-[(1s)-1-(二环丙基甲基)-2-[4-(3,5-二甲基-1h-吡唑-4-基)-3-氟-苯氨基]-2-氧代-乙基]-2-[(1s)-2-羟基-1-甲基-乙基]吡唑-3-甲酰胺，或其可药用盐、水合物或溶剂合物。

实施方案89.根据上述实施方案1的化合物，其中所述的化合物为n-[(1s)-1-(二环丙基甲基)-2-[4-(3,5-二甲基-1h-吡唑-4-基)苯氨基]-2-氧代-乙基]-2-异丙基-吡唑-3-甲酰胺硫酸盐。

实施方案90.根据上述实施方案1的化合物，其中所述的化合物为n-[(1s)-1-(二环丙基甲基)-2-[4-(3,5-二甲基-1h-吡唑-4-基)苯氨基]-2-氧代-乙基]-2-异丙基-吡唑-3-甲酰胺萘-1,5-二磺酸盐。