采用P2X3拮抗剂治疗瘙痒症的制作方法

交叉引用

本申请要求2018年10月10日提交的第62/744,006号美国临时申请的权益，该美国临时申请通过引用整体并入本文。

背景技术：

瘙痒症被定义为引起抓挠的欲望的不愉快感觉。瘙痒症可能是局部的或全身性的，并可能以急性或慢性病况的形式发生。长期以来已知某些系统性疾病会引起瘙痒症，瘙痒强度范围从轻度困扰到难治性、致残性病况，其可能是诊断和治疗难题。

技术实现要素：

本公开提供了，例如，用p2x3调节剂治疗哺乳动物的瘙痒症的方法。本公开还提供了p2x3调节剂作为药物和/或在制备用于治疗哺乳动物如人的瘙痒症的药物中的用途。在一些实施方案中，所述p2x3调节剂是p2x3拮抗剂。

在一方面是一种治疗哺乳动物的瘙痒症的方法，该方法包括向所述哺乳动物施用治疗有效量的p2x3拮抗剂。在一些实施方案中是一种治疗哺乳动物的瘙痒症的方法，其包括向所述哺乳动物施用治疗有效量的p2x3拮抗剂，其中所述p2x3拮抗剂是式(i)化合物，或其药学上可接受的盐：

其中：

r¹选自氰基、卤素、甲基和乙基；

r²选自氢、卤素、甲基和乙基；

r³选自卤素、甲基和乙基；

r⁴选自氢、卤素、甲基、乙基和甲氧基；

r⁵和r⁶独立地选自氢、c1-c6-烷基和羟基-c1-c6-烷基；或者

r⁵和r⁶与它们均连接至的氮一起形成5或6元杂环烷基，其中所述杂环烷基任选地被一个或多个独立地选自卤素、羟基和c1-c4-烷基的取代基所取代；

r⁷和r⁸独立地选自氢和c1-c4-烷基；

r⁹选自c1-c6-烷基、c3-c6-环烷基、c1-c6-烷基-c3-c6-环烷基、卤代-c1-c6-烷基、c1-c6-烷氧基、卤代-c1-c6-烷氧基和c1-c6-烷氧基-c1-c6-烷基；且

x选自键、ch2和o。

在一些实施方案中，r¹为甲基。在一些实施方案中，r²为氢。在一些实施方案中，r³为氟代。在一些实施方案中，x为o。在一些实施方案中，式(i)化合物在结构上对应于且r⁴选自卤素、甲基和乙基。在一些实施方案中，r⁵为氢。在一些实施方案中，r⁶为c1-c6-烷基。在一些实施方案中，r⁶为甲基。在一些实施方案中，r⁷为氢。在一些实施方案中，r⁸为氢。在一些实施方案中，r⁹为c1-c6-烷氧基。在一些实施方案中，r⁹为甲氧基。在一些实施方案中，式(i)化合物在结构上对应于在一些实施方案中，式(i)化合物在结构上对应于：

在一些实施方案中，式(i)化合物在结构上对应于

在一些实施方案中，式(i)化合物在结构上对应于

在一些实施方案中，式(i)化合物在结构上对应于

在一些实施方案中，式(i)化合物在结构上对应于

在一些实施方案中，所述p2x3拮抗剂在结构上对应于

在一些实施方案中，所述p2x3拮抗剂在结构上对应于

在一些实施方案中，所述p2x3拮抗剂在结构上对应于

在一些实施方案中，所述p2x3拮抗剂在结构上对应于

在一些实施方案中是一种治疗哺乳动物的瘙痒症的方法，该方法包括向所述哺乳动物施用治疗有效量的p2x3拮抗剂，其中所述哺乳动物是人。在一些实施方案中是一种治疗哺乳动物的瘙痒症的方法，其中所述瘙痒症与炎性皮肤病、感染性皮肤病、自身免疫性皮肤病或妊娠相关皮肤病相关。在一些实施方案中是一种治疗哺乳动物的瘙痒症的方法，其中所述瘙痒症与选自特应性皮炎、变应性、刺激性接触性皮炎、干燥性皮炎、钱币状和出汗障碍性皮炎、扁平苔藓、硬化萎缩苔癣、多形性日光疹银屑病、grover病、粘蛋白增多症、肥大细胞增多症和荨麻疹的炎性皮肤病相关。在一些实施方案中是一种治疗哺乳动物的瘙痒症的方法，其中所述瘙痒症与选自真菌病、细菌和病毒感染、疥疮、虱病、昆虫叮咬和毛囊炎的感染性皮肤病相关。在一些实施方案中是一种治疗哺乳动物的瘙痒症的方法，其中所述瘙痒症与选自疱疹样皮炎(duhring病)、大疱性类天疱疮、遗传性皮肤病、darier病和hailey-hailey病的自身免疫性皮肤病相关。在一些实施方案中是一种治疗哺乳动物的瘙痒症的方法，其中所述瘙痒症与选自妊娠性多形疹(pep)、妊娠性特应性疹、妊娠性类天疱疮、瘤形成和皮肤t细胞淋巴瘤的妊娠相关皮肤病相关。在一些实施方案中是一种治疗哺乳动物的瘙痒症的方法，其中所述瘙痒症与肾病或用来治疗肾病的治疗程序相关。在一些实施方案中是一种治疗哺乳动物的瘙痒症的方法，其中所述瘙痒症与慢性肾病相关。在一些实施方案中是一种治疗哺乳动物的瘙痒症的方法，其中所述瘙痒症与用来治疗肾病的治疗程序相关，其中所述用来治疗肾病的治疗程序是血液透析或腹膜透析。在一些实施方案中是一种治疗哺乳动物的瘙痒症的方法，其中所述瘙痒症与医疗程序或治疗相关。在一些实施方案中是一种治疗哺乳动物的瘙痒症的方法，其中所述瘙痒症与采用选自阿片样物质、抗疟药、抗癌疗法和表皮生长因子受体抑制剂的药物的医学治疗相关。在一些实施方案中是一种治疗哺乳动物的瘙痒症的方法，其中所述瘙痒症与结节性痒疹相关。在一些实施方案中是一种治疗哺乳动物的瘙痒症的方法，其中所述p2x3拮抗剂被配制用于通过静脉内给药、皮下给药、口服给药、吸入、经鼻给药、局部给药或眼部给药而施用于哺乳动物。在一些实施方案中是一种治疗哺乳动物的瘙痒症的方法，其中所述p2x3拮抗剂被配制为片剂、丸剂、胶囊、液体、悬浮液、凝胶、分散体、溶液、乳液、软膏或洗剂的形式。在一些实施方案中是一种治疗哺乳动物的瘙痒症的方法，该方法包括向所述哺乳动物施用治疗有效量的p2x3拮抗剂，进一步包括施用第二治疗剂。在一些实施方案中是一种治疗哺乳动物的瘙痒症的方法，该方法包括向所述哺乳动物施用治疗有效量的p2x3拮抗剂，进一步包括施用nk-1拮抗剂。在一些实施方案中是一种治疗哺乳动物的瘙痒症的方法，该方法包括向所述哺乳动物施用治疗有效量的p2x3拮抗剂，进一步包括施用nk-1拮抗剂，其中所述nk-1拮抗剂选自司洛匹坦、奥维匹坦、罗拉匹坦、阿瑞匹坦和福沙匹坦，或其药学上可接受的盐。在一些实施方案中是一种治疗哺乳动物的瘙痒症的方法，该方法包括向所述哺乳动物施用治疗有效量的p2x3拮抗剂，进一步包括施用nk-1拮抗剂，其中所述nk-1拮抗剂选自司洛匹坦、阿瑞匹坦、卡索匹坦、达匹坦、依洛匹坦、福沙匹坦、拉奈匹坦、马罗匹坦、奈妥匹坦、nolpitant、奥维匹坦、罗拉匹坦、维替匹坦、沃氟匹坦、av-818、biif1149cl、cp122,721、dnk-333、gsk-424887、l-733060、l-759274、ly-686017、m516102和ta-5538。

附图说明

图1描绘了10μm或50μm的α,β-亚甲基-腺苷5’-三磷酸(α,β-me-atp)对低剂量氯喹(cq)诱发的瘙痒行为的影响。

图2显示了化合物1(三个独立剂量)和u50,488对低剂量氯喹cq加50μmα,β-me-atp诱发的瘙痒行为的影响，如通过剂量给药后15分钟内引起的抓挠次数所测量的。

图3显示了化合物1(10mpk)对低剂量氯喹cq加100μmα,β-me-atp诱发的瘙痒行为的影响，如通过剂量给药后15分钟内引起的抓挠次数所测量的。

图4显示了化合物1(10mpk)对高剂量氯喹cq诱发的瘙痒行为的影响，如通过剂量给药后30分钟内引起的抓挠次数所测量的。

图5显示了化合物1(2、10和50mg/kg)和u50,488(3mg/kg)对慢性瘙痒行为的影响，如通过aew(丙酮-乙醚-水)干性皮肤模型中第10天在60分钟内的自发抓挠次数所测量的。

图6显示了化合物1(2、10和50mg/kg)和u50,488(3mg/kg)对慢性瘙痒行为的影响，如通过aew(丙酮-乙醚-水)干性皮肤模型中第10天以10分钟间隔的自发抓挠次数所测量的。

图7显示了化合物1(2、10和50mg/kg)和u50,488(3mg/kg)对慢性瘙痒行为的影响，如通过mc903特应性皮炎模型中第8天在60分钟内的自发抓挠次数所测量的。

图8显示了化合物1(2、10和50mg/kg)和u50,488(3mg/kg)对慢性瘙痒行为的影响，如通过mc903特应性皮炎模型中第8天以10分钟间隔的自发抓挠次数所测量的。

援引并入

本说明书中所提及的所有出版物、专利和专利申请均通过引用并入本文，其程度犹如具体地且单独地指出每个单独的出版物、专利或专利申请均通过引用而并入。

具体实施方式

致瘙痒的刺激可由机械、热和化学手段来诱发，这些刺激被支配皮肤的传入神经元感知并传递至丘脑进行加工和反射启动。刺激和传入传递通过多种多样的传入神经元(瘙痒感知性(pruriceptive)神经元)起作用，这些传入神经元是在分子表型上与皮肤中的痛觉神经元部分重叠的群体。瘙痒感知性神经元可对多种多样的刺激作出反应，但病理性瘙痒主要是由作用于皮肤神经元末端的内源性化学物质(例如组胺、p物质、胃泌素释放肽、白介素、神经生长因子)引起的。这些致瘙痒剂是在具有过度炎症的病症(例如特应性皮炎、银屑病)、系统性疾病(例如慢性肝病和肾病)、神经性病症(例如疱疹后瘙痒)或精神性障碍(例如强迫性障碍、物质滥用)的背景下释放的(yosipovitch等人,n.engl.j.med.,2013,1625-1634)。

瘙痒感知性传入神经元的特征是背根神经节的c-纤维或aδ-纤维，它们支配皮肤组织并与脊髓形成突触。皮肤中的c-纤维或aδ-纤维末端响应于致瘙痒化学剂表达受体，从而启动传递到cns的动作电位。这些神经元还表达p2x3阳离子通道，该通道调节神经元对由致瘙痒刺激引起的兴奋的敏感性。值得注意的是，p2x3通道在mgpra3+神经元(支配皮肤的主要的瘙痒感知性神经元表型)的细胞膜上共表达，并且这些神经元的数量在小鼠慢性瘙痒模型中增加(han等人,nat.neurosci.,2013,174-182；zhao等人,j.clin.invest.,2013,4769-4780)。

p2x3通道是神经元兴奋性调节物，可通过局部释放atp(一种具有促炎性质的神经递质和细胞外信使)而激活。atp已被公认为重要的化学信使，在多种病理状况下由神经元细胞类型和非神经元细胞类型过量释放(burnstock,front.pharmacol.,2017,661；burnstock,biochem.pharmacol.,2017,doi:10.1016/j.bcp.2017.07.016)。因此，atp释放的增加可导致瘙痒感知性传入神经元的过度兴奋性，以及对皮肤中病理性释放的任何致瘙痒剂的敏感性增强。总之，通过病理性atp释放起作用的p2x3通道可能是调节传入神经元对瘙痒感觉的敏感性的潜在相关靶标。它们的抑制可提供一种抑制各种疾病中对瘙痒的周围超敏反应的方法，其广泛的机制与作用于瘙痒受体的病理性刺激无关。

定义

如在本文中和在所附权利要求书中所用的，单数形式“一种”、“一个”和“该”包括复数指代物，除非上下文另有明确说明。因此，例如，提及“一种药剂”包括多种这样的药剂，并且提及“该细胞”包括提及一种或多种细胞(或多个细胞)及其等效物。当本文针对物理性质如分子量或化学性质如化学式使用范围时，旨在包括本文中范围和具体实施方案的所有组合和子组合。当提及数字或数值范围时使用的术语“约”是指所提及的数字或数值范围为在实验可变性范围内(或者在统计实验误差范围内)的近似值，因而该数字或数值范围在所述数字或数值范围的1％至15％之间变化。术语“包含”(以及相关的术语，例如“包括”或“具有”或“含有”)并非旨在排除，在其他某些实施方案中，例如，本文描述的任何物质组成、组合物、方法或过程等的实施方案可以“由所述特征组成”或“基本上由所述特征组成”。

如在本说明书及所附权利要求书中所使用的，除非指出意思相反，否则下列术语具有以下所述的含义。

如本文所用的，c1-cx包括c1-c2、c1-c3...c1-cx。c1-cx是指构成其所指部分的碳原子的数目(不包括可选的取代基)。

“氨基”是指-nh2基团。

“氰基”是指-cn基团。

“硝基”是指-no2基团。

“氧杂”是指-o-基团。

“氧代”是指＝o基团。

“硫代”是指＝s基团。

“亚氨基”是指＝n-h基团。

“肟基”是指＝n-oh基团。

“烷基”或“亚烷基”是指仅由碳原子和氢原子组成、不含不饱和度、具有1至15个碳原子(例如，c1-c15烷基)的直链或支链的烃链基团。在某些实施方案中，烷基包含1-13个碳原子(例如，c1-c13烷基)。在某些实施方案中，烷基包含1至8个碳原子(例如，c1-c8烷基)。在其他实施方案中，烷基包含1至6个碳原子(例如，c1-c6烷基)。在其他实施方案中，烷基包含1至5个碳原子(例如，c1-c5烷基)。在其他实施方案中，烷基包含1至4个碳原子(例如，c1-c4烷基)。在其他实施方案中，烷基包含1至3个碳原子(例如，c1-c3烷基)。在其他实施方案中，烷基包含1至2个碳原子(例如，c1-c2烷基)。在其他实施方案中，烷基包含一个碳原子(例如，c1烷基)。在其他实施方案中，烷基包含5至15个碳原子(例如，c5-c15烷基)。在其他实施方案中，烷基包含5至8个碳原子(例如，c5-c8烷基)。在其他实施方案中，烷基包含2至5碳原子(例如，c2-c5烷基)。在其他实施方案中，烷基包含3至5个碳原子(例如，c3-c5烷基)。在其他实施方案中，烷基选自甲基、乙基、1-丙基(正丙基)、1-甲基乙基(异丙基)、1-丁基(正丁基)、1-甲基丙基(仲丁基)、2-甲基丙基(异丁基)、1,1-二甲基乙基(叔丁基)和1-戊基(正戊基)。该烷基通过单键与该分子的其余部分连接。除非在本说明书中另有特别说明，否则烷基任选地被以下取代基中的一个或多个所取代：卤代、氰基、硝基、氧代、硫代、亚氨基、肟基(oximo)、三甲基甲硅烷基、-or^a、-sr^a、-oc(o)r^a、-n(r^a)2、-c(o)r^a、-c(o)or^a、-c(o)n(r^a)2、-n(r^a)c(o)or^f、-oc(o)-nr^ar^f、-n(r^a)c(o)r^f、-n(r^a)s(o)tr^f(其中t为1或2)、-s(o)tor^a(其中t为1或2)、-s(o)tr^f(其中t为1或2)和-s(o)tn(r^a)2(其中t为1或2)，其中每个r^a独立地为氢、烷基、氟烷基、环烷基、芳基、芳烷基、杂环烷基、杂芳基或杂芳基烷基，并且每个r^f独立地为烷基、氟烷基、环烷基、芳基、芳烷基、杂环烷基、杂芳基或杂芳基烷基。

“烷氧基”是指式-o-烷基的通过氧原子键合的基团，其中烷基为如上定义的烷基链。

“烯基”是指仅由碳原子和氢原子组成、含有至少一个碳碳双键且具有2-12个碳原子的直链或支链的烃链基团。在某些实施方案中，烯基包含2至8个碳原子。在其他实施方案中，烯基包含2至4个碳原子。该烯基通过单键与分子的其余部分连接，例如，乙烯基、丙-1-烯基(即烯丙基)、丁-1-烯基、戊-1-烯基、戊-1,4-二烯基等。除非在本说明书中另有特别说明，否则烯基任选地被以下取代基中的一个或多个所取代：卤代、氰基、硝基、氧代、硫代、亚氨基、肟基(oximo)、三甲基甲硅烷基、-or^a、-sr^a、-oc(o)r^a、-n(r^a)2、-c(o)r^a、-c(o)or^a、-c(o)n(r^a)2、-n(r^a)c(o)or^f、-oc(o)-nr^ar^f、-n(r^a)c(o)r^f、-n(r^a)s(o)tr^f(其中t为1或2)、-s(o)tor^a(其中t为1或2)、-s(o)tr^f(其中t为1或2)和-s(o)tn(r^a)2(其中t为1或2)，其中每个r^a独立地为氢、烷基、氟烷基、环烷基、芳基、芳烷基、杂环烷基、杂芳基或杂芳基烷基，并且每个r^f独立地为烷基、氟烷基、环烷基、芳基、芳烷基、杂环烷基、杂芳基或杂芳基烷基。

“炔基”是指仅由碳原子和氢原子组成、含有至少一个碳碳三键、具有2-12个碳原子的直链或支链的烃链基团。在某些实施方案中，炔基包含2至8个碳原子。在其他实施方案中，炔基具有2至4个碳原子。炔基通过单键与分子的其余部分连接，例如，乙炔基、丙炔基、丁炔基、戊炔基、己炔基等。除非在本说明书中另有特别说明，否则炔基任选地被以下取代基中的一个或多个所取代：卤代、氰基、硝基、氧代、硫代、亚氨基、肟基(oximo)、三甲基甲硅烷基、-or^a、-sr^a、-oc(o)r^a、-n(r^a)2、-c(o)r^a、-c(o)or^a、-c(o)n(r^a)2、-n(r^a)c(o)or^f、-oc(o)-nr^ar^f、-n(r^a)c(o)r^f、-n(r^a)s(o)tr^f(其中t为1或2)、-s(o)tor^a(其中t为1或2)、-s(o)tr^f(其中t为1或2)和-s(o)tn(r^a)2(其中t为1或2)，其中每个r^a独立地为氢、烷基、氟烷基、环烷基、芳基、芳烷基、杂环烷基、杂芳基或杂芳基烷基，并且每个r^f独立地为烷基、氟烷基、环烷基、芳基、芳烷基、杂环烷基、杂芳基或杂芳基烷基。

“芳基”是指通过从环碳原子上去除氢原子而由芳族单环或多环烃环体系衍生的基团。芳族单环或多环烃环体系仅包含氢和来自6至18个碳原子的碳，其中该环系中的至少一个环是完全不饱和的，即，其根据休克尔(hückel)理论包含环状、离域的(4n+2)π-电子体系。衍生出芳基的环系包括但不限于诸如苯、芴、茚满、茚、四氢化萘和萘等基团。除非在本说明书中另有具体说明，否则术语“芳基”或前缀“芳-”(如在“芳烷基”中)意在包括任选地被一个或多个取代基所取代的芳基基团，所述取代基独立地选自烷基、烯基、炔基、卤代、氟烷基、氰基、硝基、芳基、芳烷基、芳烯基、芳炔基、环烷基、杂环烷基、杂芳基、杂芳基烷基、-r^b-or^a、-r^b-oc(o)-r^a、-r^b-oc(o)-or^a、-r^b-oc(o)-n(r^a)2、-r^b-n(r^a)2、-r^b-c(o)r^a、-r^b-c(o)or^a、-r^b-c(o)n(r^a)2、-r^b-o-r^c-c(o)n(r^a)2、-r^b-n(r^a)c(o)or^a、-r^b-n(r^a)c(o)r^a、-r^b-n(r^a)s(o)tr^a(其中t为1或2)、-r^b-s(o)tor^a(其中t为1或2)、-r^b-s(o)tr^a(其中t为1或2)和-r^b-s(o)tn(r^a)2(其中t为1或2)，其中每个r^a独立地为氢、烷基、氟烷基、环烷基、环烷基烷基、芳基(任选地被一个或多个卤代基团所取代)、芳烷基、杂环烷基、杂芳基或杂芳基烷基，每个r^b独立地为直接键或直链或支链亚烷基或亚烯基链，且r^c为直链或支链亚烷基或亚烯基链。

“芳基氧基”是指式–o-芳基的通过氧原子键合的基团，其中芳基如上文所定义。

“芳烷基”是指式-r^c-芳基的基团，其中r^c为如上文所定义的亚烷基链，例如，亚甲基、亚乙基等。芳烷基基团的亚烷基链部分如上文针对亚烷基链所述任选地被取代。芳烷基基团的芳基部分如上文针对芳基所述任选地被取代。

“芳烷基氧基”是指式–o-芳烷基的通过氧原子键合的基团，其中芳烷基如上文所定义。

“芳烯基”是指式-r^d-芳基的基团，其中r^d为如上文所定义的亚烯基链。芳烯基基团的芳基部分如上文针对芳基所述任选地被取代。芳烯基基团的亚烯基链部分如上文针对亚烯基所述任选地被取代。

“芳炔基”是指式-r^e-芳基的基团，其中r^e为如上文所定义的亚炔基链。芳炔基基团的芳基部分如上文针对芳基所述任选地被取代。芳炔基基团的亚炔基链部分如上文针对亚炔基链所述任选地被取代。

“环烷基”是指仅由碳和氢原子组成的稳定的非芳族单环或多环烃基团，其包括稠环或桥环体系，具有3至15个碳原子。在某些实施方案中，环烷基包含3至10个碳原子。在其他实施方案中，环烷基包含5至7个碳原子。环烷基通过单键与分子的其余部分连接。环烷基是饱和的(即仅包含单一c-c键)或部分不饱和的(即含有一个或多个双键或三键)。单环环烷基的实例包括，例如，环丙基、环丁基、环戊基、环己基、环庚基和环辛基。在某些实施方案中，环烷基包含3至8个碳原子(例如，c3-c8环烷基)。在其他实施方案中，环烷基包含3至7个碳原子(例如，c3-c7环烷基)。在其他实施方案中，环烷基包含3至6个碳原子(例如，c3-c6环烷基)。在其他实施方案中，环烷基包含3至5个碳原子(例如，c3-c5环烷基)。在其他实施方案中，环烷基包含3至4个碳原子(例如，c3-c4环烷基)。部分不饱和的环烷基还被称为“环烯基”。单环环烯基的实例包括，例如，环戊烯基、环己烯基、环庚烯基和环辛烯基。多环环烷基基团包括，例如，金刚烷基、降冰片基(即双环[2.2.1]庚烷基)、降冰片烯基、十氢萘基、7,7-二甲基-双环[2.2.1]庚烷基等。除非在本说明书中另有具体说明，否则术语“环烷基”意在包括任选地被一个或多个取代基所取代的环烷基基团，所述取代基独立地选自烷基、烯基、炔基、卤代、氟烷基、氰基、硝基、芳基、芳烷基、芳烯基、芳炔基、环烷基、杂环烷基、杂芳基、杂芳基烷基、-r^b-or^a、-r^b-oc(o)-r^a、-r^b-oc(o)-or^a、-r^b-oc(o)-n(r^a)2、-r^b-n(r^a)2、-r^b-c(o)r^a、-r^b-c(o)or^a、-r^b-c(o)n(r^a)2、-r^b-o-r^c-c(o)n(r^a)2、-r^b-n(r^a)c(o)or^a、-r^b-n(r^a)c(o)r^a、-r^b-n(r^a)s(o)tr^a(其中t为1或2)、-r^b-s(o)tor^a(其中t为1或2)、-r^b-s(o)tr^a(其中t为1或2)和-r^b-s(o)tn(r^a)2(其中t为1或2)，其中每个r^a独立地为氢、烷基、氟烷基、环烷基、环烷基烷基、芳基(任选地被一个或多个卤代基团所取代)、芳烷基、杂环烷基、杂芳基或杂芳基烷基，每个r^b独立地为直接键或直链或支链亚烷基或亚烯基链，且r^c为直链或支链亚烷基或亚烯基链。

“卤代”或“卤素”是指溴代、氯代、氟代或碘代取代基。

“卤代烷基”是指被一个或多个如上定义的卤代基团取代的如上定义的烷基基团。

“氟烷基”是指被一个或多个如上定义的氟代基团取代的如上定义的烷基基团，例如，三氟甲基、二氟甲基、氟甲基、2,2,2-三氟乙基、1-氟甲基-2-氟乙基等。氟烷基基团的烷基部分如以上针对烷基所述任选地被取代。

“卤代烷氧基”是指被一个或多个如上定义的卤代基团取代的如上定义的烷氧基基团。

“杂环烷基”是指稳定的3至18元非芳族环基团，其包含2至12个碳原子和1至6个选自氮、氧和硫的杂原子。除非在说明书中另有明确说明，否则杂环烷基基团是单环、双环、三环或四环的环系，其包括稠环、螺环或桥环体系。杂环烷基基团中的杂原子任选地被氧化。如果存在一个或多个氮原子，其任选地被季铵化。杂环烷基基团是部分或完全饱和的。在一些实施方案中，杂环烷基通过环中的任何原子与该分子的其余部分连接。这类杂环烷基基团的实例包括但不限于二氧戊环基、噻吩基[1,3]二噻烷基、十氢异喹啉基、咪唑啉基、咪唑烷基、异噻唑烷基、异噁唑烷基、吗啉基、八氢吲哚基、八氢异吲哚基、2-氧代哌嗪基、2-氧代哌啶基、2-氧代吡咯烷基、噁唑烷基、哌啶基、哌嗪基、4-哌啶酮基、吡咯烷基、吡唑烷基、奎宁环基、噻唑烷基、四氢呋喃基、三噻烷基、四氢吡喃基、硫代吗啉基、硫杂吗啉基、1-氧代-硫代吗啉基和1,1-二氧代-硫代吗啉基。除非在本说明书中另有具体说明，否则术语“杂环烷基”意在包括任选地被一个或多个取代基所取代的如上定义的杂环烷基基团，所述取代基选自烷基、烯基、炔基、卤代、氟烷基、氧代、硫代、氰基、硝基、芳基、芳烷基、芳烯基、芳炔基、环烷基、杂环烷基、杂芳基、杂芳基烷基、-r^b-or^a、-r^b-oc(o)-r^a、-r^b-oc(o)-or^a、-r^b-oc(o)-n(r^a)2、-r^b-n(r^a)2、-r^b-c(o)r^a、-r^b-c(o)or^a、-r^b-c(o)n(r^a)2、-r^b-o-r^c-c(o)n(r^a)2、-r^b-n(r^a)c(o)or^a、-r^b-n(r^a)c(o)r^a、-r^b-n(r^a)s(o)tr^a(其中t为1或2)、-r^b-s(o)tor^a(其中t为1或2)、-r^b-s(o)tr^a(其中t为1或2)和-r^b-s(o)tn(r^a)2(其中t为1或2)，其中每个r^a独立地为氢、烷基、氟烷基、环烷基、环烷基烷基、芳基、芳烷基、杂环烷基、杂芳基或杂芳基烷基，每个r^b独立地为直接键或直链或支链亚烷基或亚烯基链，且r^c为直链或支链亚烷基或亚烯基链。

“杂芳基”是指由包含1至17个碳原子以及1至6个选自氮、氧和硫的杂原子的5至18元芳环基团衍生的基团。如本文所用的，杂芳基基团是单环、双环、三环或四环环系，其中该环系中的至少一个环是完全不饱和的，即，其根据休克尔(hückel)理论包含环状、离域的(4n+2)π–电子体系。杂芳基包括稠合或桥连的环系。杂芳基基团中的杂原子任选地被氧化。如果存在一个或多个氮原子，其任选地被季铵化。杂芳基通过环中的任何原子与分子的其余部分连接。除非在本说明书中另有特别说明，否则术语“杂芳基”意在包括任选地被一个或多个选自以下的取代基所取代的如上定义的杂芳基基团：烷基、烯基、炔基、卤代、卤代烷基、氧代、硫代、氰基、硝基、芳基、芳烷基、芳烯基、芳炔基、环烷基、杂环烷基、杂芳基、杂芳基烷基、-r^b-or^a、-r^b-oc(o)-r^a、-r^b-oc(o)-or^a、-r^b-oc(o)-n(r^a)2、-r^b-n(r^a)2、-r^b-c(o)r^a、-r^b-c(o)or^a、-r^b-c(o)n(r^a)2、-r^b-o-r^c-c(o)n(r^a)2、-r^b-n(r^a)c(o)or^a、-r^b-n(r^a)c(o)r^a、-r^b-n(r^a)s(o)tr^a(其中t为1或2)、-r^b-s(o)tor^a(其中t为1或2)、-r^b-s(o)tr^a(其中t为1或2)和-r^b-s(o)tn(r^a)2(其中t为1或2)，其中每个r^a独立地为氢、烷基、氟烷基、环烷基、环烷基烷基、芳基、芳烷基、杂环烷基、杂芳基或杂芳基烷基，每个r^b独立地为直接键或者直链或支链亚烷基或亚烯基链，且r^c为直链或支链亚烷基或亚烯基链。

“n-杂芳基”是指含有至少一个氮的如上定义的杂芳基基团，并且其中该杂芳基基团与该分子的其余部分的连接点是通过该杂芳基基团中的氮原子。n-杂芳基基团如上文针对杂芳基基团所述任选地被取代。

“c-杂芳基”是指如上所定义的杂芳基，其中该杂芳基基团与该分子的其余部分的连接点是通过该杂芳基基团中的碳原子。c-杂芳基基团如上文针对杂芳基基团所述任选地被取代。

“杂芳基氧基”是指式-o-杂芳基的通过氧原子键合的基团，其中杂芳基如上文所定义。

“杂芳基烷基”是指式–r^c-杂芳基的基团，其中r^c为如上所定义的亚烷基链。如果杂芳基为含氮的杂芳基，则该杂芳基任选地在该氮原子处与烷基基团连接。杂芳基烷基基团的亚烷基链如上文针对亚烷基链所定义的任选地被取代。杂芳基烷基基团的杂芳基部分如上文针对杂芳基所定义的任选地被取代。

“杂芳基烷氧基”是指式-o-r^c-杂芳基的通过氧原子键合的基团，其中r^c为如上所定义的亚烷基链。如果杂芳基为含氮的杂芳基，则该杂芳基任选地在该氮原子处与烷基基团连接。杂芳基烷氧基基团的亚烷基链如上文针对亚烷基链所定义的任选地被取代。杂芳基烷氧基基团的杂芳基部分如上文针对杂芳基所定义的任选地被取代。

在一些实施方案中，本文公开的化合物含有一个或多个不对称中心，并因此产生对映异构体、非对映异构体以及根据绝对立体化学被定义为(r)-或(s)-的其他立体异构形式。除非另有说明，否则本公开意在涉及本文公开的化合物的所有立体异构形式。当本文所述的化合物含有烯烃双键时，除非另有说明，否则本发明意在同时包括e和z几何异构体(例如，顺式或反式)。同样，还意在包括所有可能的异构体，以及其外消旋形式和光学纯形式，和所有互变异构形式。术语“几何异构体”是指烯烃双键的e或z几何异构体(例如，顺式或反式)。术语“位置异构体”是指围绕中心环的结构异构体，如围绕苯环的邻位、间位和对位异构体。

“互变异构体”是指这样的分子，其中质子从分子的一个原子移动到同一分子的另一原子是可能的。在某些实施方案中，本文提出的化合物作为互变异构体存在。在可能发生互变异构的情形下，将存在互变异构体的化学平衡。互变异构体的确切比例取决于若干因素，包括物理状态、温度、溶剂和ph。互变异构平衡的一些实例包括：

“可选的”或“任选地”意指随后描述的事件或情形可能发生或可能不发生，并意指该描述包括该事件或情形发生的情况和其没有发生的情况。例如，“任选取代的芳基”意指芳基基团可能被取代或可能未被取代，并意指该描述包括取代的芳基基团和没有取代的芳基基团。

“前药”包括在施用后被代谢成药理学活性药物的化合物(r.b.silverman,1992,“theorganicchemistryofdrugdesignanddrugaction,”academicpress,第8章)。前药可用来改善化合物的吸收、分布、代谢和排泄方式。

“药学上可接受的盐”包括酸加成盐和碱加成盐。任一种本文所述化合物的药学上可接受的盐意在包括任意的和所有的药学上合适的盐形式。本文所述化合物的优选的药学上可接受的盐是药学上可接受的酸加成盐和药学上可接受的碱加成盐。

“药学上可接受的酸加成盐”是指保留了游离碱的生物有效性和性质的那些盐，其在生物学上或其他方面不是不合需要的，并且其是用诸如盐酸、氢溴酸、硫酸、硝酸、磷酸、氢碘酸、氢氟酸、亚磷酸等无机酸形成的。还包括用如下有机酸形成的盐：诸如脂肪族单羧酸和二羧酸、苯基取代的链烷酸、羟基链烷酸、链烷二酸、芳族酸、脂肪族和芳香族磺酸等，并且包括例如乙酸、三氟乙酸、丙酸、羟基乙酸、丙酮酸、草酸、马来酸、丙二酸、琥珀酸、富马酸、酒石酸、柠檬酸、苯甲酸、肉桂酸、扁桃酸、甲磺酸、乙磺酸、对甲苯磺酸、水杨酸等。因此，示例性的盐包括硫酸盐、焦硫酸盐、硫酸氢盐、亚硫酸盐、亚硫酸氢盐、硝酸盐、磷酸盐、磷酸一氢盐、磷酸二氢盐、偏磷酸盐、焦磷酸盐、氯化物、溴化物、碘化物、乙酸盐、三氟乙酸盐、丙酸盐、辛酸盐、异丁酸盐、草酸盐、丙二酸盐、琥珀酸盐、辛二酸盐、癸二酸盐、富马酸盐、马来酸盐、扁桃酸盐、苯甲酸盐、氯苯甲酸盐、甲基苯甲酸盐、二硝基苯甲酸盐、邻苯二甲酸盐、苯磺酸盐、甲苯磺酸盐、苯乙酸盐、柠檬酸盐、乳酸盐、苹果酸盐、酒石酸盐、甲磺酸盐等。还涉及氨基酸的盐如精氨酸盐、葡糖酸盐和半乳糖醛酸盐(参见，例如，berges.m等人,"pharmaceuticalsalts,"journalofpharmaceuticalscience,66:1-19(1997))。碱性化合物的酸加成盐通过使其游离碱形式与足量的所需酸接触以产生盐来制备。

“药学上可接受的碱加成盐”是指保留了游离酸的生物有效性和性质的那些盐，其在生物学上或其他方面不是不合需要的。这些盐是通过向游离酸中加入无机碱或有机碱而制备的。在一些实施方案中，药学上可接受的碱加成盐用金属或胺如碱金属和碱土金属或有机胺形成。衍生自有机碱的盐包括但不限于钠盐、钾盐、锂盐、铵盐、钙盐、镁盐、铁盐、锌盐、铜盐、锰盐、铝盐等。衍生自有机碱的盐包括但不限于下列有机碱的盐：伯胺、仲胺和叔胺，取代胺(包括天然存在的取代胺)，环胺和碱性离子交换树脂，例如，异丙胺、三甲胺、二乙胺、三乙胺、三丙胺、乙醇胺、二乙醇胺、2-二甲基氨基乙醇、2-二乙基氨基乙醇、二环己基胺、赖氨酸、精氨酸、组氨酸、咖啡因、普鲁卡因、n,n-二苄基乙二胺、氯普鲁卡因、海巴明(hydrabamine)、胆碱、甜菜碱、乙二胺、亚乙基二苯胺、n-甲基葡糖胺、葡糖胺、甲基葡糖胺、可可碱(theobromine)、嘌呤、哌嗪、哌啶、n-乙基哌啶、聚胺树脂等。参见berge等人，同上。

术语“哺乳动物”是指人、非人灵长类动物、犬、猫、牛、羊、猪、鼠或其他兽医或实验室哺乳动物。本领域技术人员认识到，降低一个哺乳动物物种的病理学严重程度的疗法可预示该疗法对另一哺乳动物物种的作用。

如本文所用的，“治疗”或“处理”或“减轻”或“改善”在本文中可互换使用。这些术语是指获得有益的或期望的结果(包括但不限于治疗益处和/或预防益处)的途径。所谓“治疗益处”是指所治疗的潜在病症的消除或改善。另外，治疗益处也可以如下实现：一种或多种与该潜在病症相关的生理学症状得到根除或改善，使得在患者中观察到起色，虽然该患者仍受该潜在病症的折磨。对于预防益处，将所述组合物施用于处于发生特定疾病的风险中的患者，或报告疾病的一种或多种生理学症状的患者，即便尚未作出该疾病的诊断。

方法

在一些实施方案中是一种在有需要的哺乳动物中治疗瘙痒症的方法，该方法包括向所述哺乳动物施用治疗有效量的p2x3拮抗剂。在一些实施方案中是一种在有需要的哺乳动物中治疗瘙痒症的方法，其包括向所述哺乳动物施用治疗有效量的p2x3拮抗剂，其中所述p2x3拮抗剂是式(i)化合物，或其药学上可接受的盐，其具有以下结构：

其中：

r¹选自氰基、卤素、甲基和乙基；

r²选自氢、卤素、甲基和乙基；

r³选自卤素、甲基和乙基；

r⁴选自氢、卤素、甲基、乙基和甲氧基；

r⁵和r⁶独立地选自氢、c1-c6-烷基和羟基-c1-c6-烷基；或者

r⁵和r⁶与它们均连接至的氮一起形成5或6元杂环烷基，其中所述杂环烷基任选地被一个或多个独立地选自卤素、羟基和c1-c4-烷基的取代基所取代；

r⁷和r⁸独立地选自氢和c1-c4-烷基；

r⁹选自c1-c6-烷基、c3-c6-环烷基、c1-c6-烷基-c3-c6-环烷基、卤代-c1-c6-烷基、c1-c6-烷氧基、卤代-c1-c6-烷氧基和c1-c6-烷氧基-c1-c6-烷基；且

x选自键、ch2和o。

在本文所述方法的一些实施方案中，所述p2x3拮抗剂是式(i)化合物，或其药学上可接受的盐，其中x为键。在本文所述方法的一些实施方案中，所述p2x3拮抗剂是式(i)化合物，或其药学上可接受的盐，其中x为ch2。在本文所述方法的一些实施方案中，所述p2x3拮抗剂是式(i)化合物，或其药学上可接受的盐，其中x为o。

在本文所述方法的一些实施方案中，所述p2x3拮抗剂是式(i)化合物，或其药学上可接受的盐，其中r¹为氰基。在本文所述方法的一些实施方案中，所述p2x3拮抗剂是式(i)化合物，或其药学上可接受的盐，其中r¹为卤素。在本文所述方法的一些实施方案中，所述p2x3拮抗剂是式(i)化合物，或其药学上可接受的盐，其中r¹为甲基。在本文所述方法的一些实施方案中，所述p2x3拮抗剂是式(i)化合物，或其药学上可接受的盐，其中r¹为乙基。

在本文所述方法的一些实施方案中，所述p2x3拮抗剂是式(i)化合物，或其药学上可接受的盐，其中r²为氢。在本文所述方法的一些实施方案中，所述p2x3拮抗剂是式(i)化合物，或其药学上可接受的盐，其中r²为卤素。在本文所述方法的一些实施方案中，所述p2x3拮抗剂是式(i)化合物，或其药学上可接受的盐，其中r²为甲基。在本文所述方法的一些实施方案中，所述p2x3拮抗剂是式(i)化合物，或其药学上可接受的盐，其中r²为乙基。

在本文所述方法的一些实施方案中，所述p2x3拮抗剂是式(i)化合物，或其药学上可接受的盐，其中r³为卤素。在本文所述方法的一些实施方案中，所述p2x3拮抗剂是式(i)化合物，或其药学上可接受的盐，其中r³为氟代。在本文所述方法的一些实施方案中，所述p2x3拮抗剂是式(i)化合物，或其药学上可接受的盐，其中r³为甲基。在本文所述方法的一些实施方案中，所述p2x3拮抗剂是式(i)化合物，或其药学上可接受的盐，其中r³为乙基。

在本文所述方法的一些实施方案中，所述p2x3拮抗剂是式(i)化合物，或其药学上可接受的盐，其中r⁴为氢。在本文所述方法的一些实施方案中，所述p2x3拮抗剂是式(i)化合物，或其药学上可接受的盐，其中r⁴为卤素。在本文所述方法的一些实施方案中，所述p2x3拮抗剂是式(i)化合物，或其药学上可接受的盐，其中r⁴为氟代。在本文所述方法的一些实施方案中，所述p2x3拮抗剂是式(i)化合物，或其药学上可接受的盐，其中r⁴为甲基。在本文所述方法的一些实施方案中，所述p2x3拮抗剂是式(i)化合物，或其药学上可接受的盐，其中r⁴为乙基。在本文所述方法的一些实施方案中，所述p2x3拮抗剂是式(i)化合物，或其药学上可接受的盐，其中r⁴为甲氧基。

在本文所述方法的一些实施方案中，所述p2x3拮抗剂是式(i)化合物，或其药学上可接受的盐，其中r⁵和r⁶独立地选自氢和c1-c6-烷基。在本文所述方法的一些实施方案中，所述p2x3拮抗剂是式(i)化合物，或其药学上可接受的盐，其中r⁵和r⁶各自为氢。在本文所述方法的一些实施方案中，所述p2x3拮抗剂是式(i)化合物，或其药学上可接受的盐，其中r⁵和r⁶各自为c1-c6-烷基。在本文所述方法的一些实施方案中，所述p2x3拮抗剂是式(i)化合物，或其药学上可接受的盐，其中r⁵为氢且r⁶为c1-c6-烷基。在本文所述方法的一些实施方案中，所述p2x3拮抗剂是式(i)化合物，或其药学上可接受的盐，其中r⁵为氢且r⁶为甲基。

在本文所述方法的一些实施方案中，所述p2x3拮抗剂是式(i)化合物，或其药学上可接受的盐，其中r⁷和r⁸独立地选自氢和甲基。在本文所述方法的一些实施方案中，所述p2x3拮抗剂是式(i)化合物，或其药学上可接受的盐，其中r⁷和r⁸各自为氢。在本文所述方法的一些实施方案中，所述p2x3拮抗剂是式(i)化合物，或其药学上可接受的盐，其中r⁷为氢且r⁸为甲基。

在本文所述方法的一些实施方案中，所述p2x3拮抗剂是式(i)化合物，或其药学上可接受的盐，其中r⁹选自c1-c6-烷基和c1-c6-烷氧基。在本文所述方法的一些实施方案中，所述p2x3拮抗剂是式(i)化合物，或其药学上可接受的盐，其中r⁹为c1-c6-烷基。在本文所述方法的一些实施方案中，所述p2x3拮抗剂是式(i)化合物，或其药学上可接受的盐，其中r⁹为甲基。在本文所述方法的一些实施方案中，所述p2x3拮抗剂是式(i)化合物，或其药学上可接受的盐，其中r⁹为乙基。在本文所述方法的一些实施方案中，所述p2x3拮抗剂是式(i)化合物，或其药学上可接受的盐，其中r⁹为c1-c6-烷氧基。在本文所述方法的一些实施方案中，所述p2x3拮抗剂是式(i)化合物，或其药学上可接受的盐，其中r⁹为甲氧基。

在本文所述方法的一些实施方案中，所述p2x3拮抗剂是式(i)化合物，或其药学上可接受的盐，其中式(i)化合物在结构上对应于且r⁴选自卤素、甲基和乙基。在本文所述方法的一些实施方案中，所述p2x3拮抗剂是式(i)化合物，或其药学上可接受的盐，其中式(i)化合物在结构上对应于

在本文所述方法的一些实施方案中，所述p2x3拮抗剂是式(i)化合物，或其药学上可接受的盐，其中x为o，r¹为甲基，r²为氢，r³为卤素，r⁴为卤素，r⁵为氢，r⁶为c1-c6-烷基，r⁷为氢，r⁸为氢，且r⁹为c1-c6-烷基。在本文所述方法的一些实施方案中，所述p2x3拮抗剂是式(i)化合物，或其药学上可接受的盐，其中x为o，r¹为甲基，r²为氢，r³为氟代，r⁴为氟代，r⁵为氢，r⁶为甲基，r⁷为氢，r⁸为氢，且r⁹为甲基。

在本文所述方法的一些实施方案中，所述p2x3拮抗剂是式(i)化合物，或其药学上可接受的盐，其中x为o，r¹为甲基，r²为氢，r³为卤素，r⁴为卤素，r⁵为氢，r⁶为c1-c6-烷基，r⁷为氢，r⁸为氢，且r⁹为c1-c6-烷氧基。在本文所述方法的一些实施方案中，所述p2x3拮抗剂是式(i)化合物，或其药学上可接受的盐，其中x为o，r¹为甲基，r²为氢，r³为氟代，r⁴为氟代，r⁵为氢，r⁶为甲基，r⁷为氢，r⁸为氢，且r⁹为甲氧基。

在本文所述方法的一些实施方案中，所述p2x3拮抗剂是式(i)化合物，或其药学上可接受的盐，其中x为o，r¹为甲基，r²为氢，r³为甲基，r⁴为氢，r⁵为氢，r⁶为c1-c6-烷基，r⁷为氢，r⁸为氢，且r⁹为c1-c6-烷基。在本文所述方法的一些实施方案中，所述p2x3拮抗剂是式(i)化合物，或其药学上可接受的盐，其中x为o，r¹为甲基，r²为氢，r³为甲基，r⁴为氢，r⁵为氢，r⁶为甲基，r⁷为氢，r⁸为氢，且r⁹为甲基。

在本文所述方法的一些实施方案中，所述p2x3拮抗剂是式(i)化合物，或其药学上可接受的盐，其中x为o，r¹为甲基，r²为氢，r³为甲基，r⁴为氢，r⁵为氢，r⁶为c1-c6-烷基，r⁷为氢，r⁸为氢，且r⁹为c1-c6-烷氧基。在本文所述方法的一些实施方案中，所述p2x3拮抗剂是式(i)化合物，或其药学上可接受的盐，其中x为o，r¹为甲基，r²为氢，r³为甲基，r⁴为氢，r⁵为氢，r⁶为甲基，r⁷为氢，r⁸为氢，且r⁹为甲氧基。

在本文所述方法的一些实施方案中，所述p2x3拮抗剂是式(i)化合物，或其药学上可接受的盐，其中式(i)化合物在结构上对应于：

在本文所述方法的一些实施方案中，所述p2x3拮抗剂是式(i)化合物，或其药学上可接受的盐，其中式(i)化合物在结构上对应于

在本文所述方法的一些实施方案中，所述p2x3拮抗剂是式(i)化合物，或其药学上可接受的盐，其中式(i)化合物在结构上对应于

在本文所述方法的一些实施方案中，所述p2x3拮抗剂是式(i)化合物，或其药学上可接受的盐，其中式(i)化合物在结构上对应于

在本文所述方法的一些实施方案中，所述p2x3拮抗剂是式(i)化合物，或其药学上可接受的盐，其中式(i)化合物在结构上对应于

在本文所述方法的一些实施方案中，所述p2x3拮抗剂在结构上对应于

在本文所述方法的一些实施方案中，所述p2x3拮抗剂在结构上对应于

在本文所述方法的一些实施方案中，所述p2x3拮抗剂在结构上对应于

在本文所述方法的一些实施方案中是一种治疗肾瘙痒症的方法。在本文所述方法的一些实施方案中是一种治疗胆汁淤积瘙痒症的方法。在本文所述方法的一些实施方案中是一种治疗血液系统瘙痒症的方法。在本文所述方法的一些实施方案中是一种治疗内分泌瘙痒症的方法。在本文所述方法的一些实施方案中是一种治疗与恶性肿瘤相关的瘙痒症的方法。在本文所述方法的一些实施方案中是一种治疗特发性全身性瘙痒症的方法。

在本文所述方法的一些实施方案中，所述瘙痒症与原发性皮肤病症相关。在本文所述方法的一些实施方案中，所述瘙痒症与选自干燥病、特应性皮炎、荨麻疹、银屑病、节肢动物侵害、肥大细胞增多症、疱疹样皮炎和类天疱疮的原发性皮肤病症相关。在本文所述方法的一些实施方案中，所述瘙痒症与干燥病相关。在本文所述方法的一些实施方案中，所述瘙痒症与特应性皮炎相关。在本文所述方法的一些实施方案中，所述瘙痒症与荨麻疹相关。在本文所述方法的一些实施方案中，所述瘙痒症与银屑病相关。在本文所述方法的一些实施方案中，所述瘙痒症与节肢动物侵害相关。在本文所述方法的一些实施方案中，所述瘙痒症与肥大细胞增多症相关。在本文所述方法的一些实施方案中，所述瘙痒症与疱疹样皮炎相关。在本文所述方法的一些实施方案中，所述瘙痒症与类天疱疮相关。

在本文所述方法的一些实施方案中，所述瘙痒症是急性病况。在本文所述方法的一些实施方案中，所述瘙痒症是慢性病况。

在某些实施方案中，一种或多种前述方法所使用的公开化合物是本文描述的通用、亚通用或具体化合物中的一种，如本文所述的式(i)化合物。

化合物的制备

在本文所述方法中使用的化合物按照通过引用整体并入本文的美国专利9,598,409中公开的程序来制备，或从可商购获得的化学品和/或从化学文献中描述的化合物开始，按照已知的有机合成技术来制备。可商购获得的化学品获自标准商业来源，包括acrosorganics(geel,belgium)、aldrichchemical(milwaukee,wi，包括sigmachemical和fluka)、apinchemicalsltd.(miltonpark,uk)、arkpharm,inc.(libertyville,il)、avocadoresearch(lancashire,u.k.)、bdhinc.(toronto,canada)、bionet(cornwall,u.k.)、chemserviceinc.(westchester,pa)、combi-blocks(sandiego,ca)、crescentchemicalco.(hauppauge,ny)、emolecules(sandiego,ca)、fisherscientificco.(pittsburgh,pa)、fisonschemicals(leicestershire,uk)、frontierscientific(logan,ut)、icnbiomedicals,inc.(costamesa,ca)、keyorganics(cornwall,u.k.)、lancastersynthesis(windham,nh)、matrixscientific,(columbia,sc)、maybridgechemicalco.ltd.(cornwall,u.k.)、parishchemicalco.(orem,ut)、pfaltz&bauer,inc.(waterbury,cn)、polyorganix(houston,tx)、piercechemicalco.(rockford,il)、riedeldehaenag(hanover,germany)、ryanscientific,inc.(mountpleasant,sc)、spectrumchemicals(gardena,ca)、sundiameditech,(shanghai,china)、tciamerica(portland,or)、transworldchemicals,inc.(rockville,md)和wuxi(shanghai,china)。

详述了在本文所述化合物的制备中有用的反应物的合成或对描述该制备的文章提供参考的合适的参考书籍和论文包括，例如，"syntheticorganicchemistry",johnwiley&sons,inc.,newyork；s.r.sandler等人,"organicfunctionalgrouppreparations,"第2版,academicpress,newyork,1983；h.o.house,"modernsyntheticreactions",第2版,w.a.benjamin,inc.menlopark,calif.1972；t.l.gilchrist,"heterocyclicchemistry",第2版,johnwiley&sons,newyork,1992；j.march,"advancedorganicchemistry:reactions,mechanismsandstructure",第4版,wiley-interscience,newyork,1992。详述了在本文所述化合物的制备中有用的反应物的合成或对描述该制备的文章提供参考的其他合适的参考书籍和论文包括，例如，fuhrhop,j.和penzling."organicsynthesis:concepts,methods,startingmaterials",第二次修订增补版(second,revisedandenlargededition)(1994)johnwiley&sonsisbn:3-527-29074-5；hoffman,r.v."organicchemistry,anintermediatetext"(1996)oxforduniversitypress,isbn0-19-509618-5；larock,r.c."comprehensiveorganictransformations:aguidetofunctionalgrouppreparations"第2版(1999)wiley-vch,isbn:0-471-19031-4；march,j."advancedorganicchemistry:reactions,mechanisms,andstructure"第4版(1992)johnwiley&sons,isbn:0-471-60180-2；otera,j.(编著)"moderncarbonylchemistry"(2000)wiley-vch,isbn:3-527-29871-1；patai,s."patai's1992guidetothechemistryoffunctionalgroups"(1992)interscienceisbn:0-471-93022-9；solomons,t.w.g."organicchemistry"第7版(2000)johnwiley&sons,isbn:0-471-19095-0；stowell,j.c.,"intermediateorganicchemistry"第2版(1993)wiley-interscience,isbn:0-471-57456-2；"industrialorganicchemicals:startingmaterialsandintermediates:anullmann'sencyclopedia"(1999)johnwiley&sons,isbn:3-527-29645-x,8卷；"organicreactions"(1942-2000)johnwiley&sons,超过55卷；以及"chemistryoffunctionalgroups"johnwiley&sons,73卷。

特定的和类似的反应物也通过由美国化学学会(americanchemicalsociety)的化学文摘服务(chemicalabstractservice)编制的已知化学品索引来确定，该索引可从大多数公共图书馆和大学图书馆以及通过在线数据库(可以联系美国化学学会,washington,d.c.以获得更多细节)获得。目录中的已知但不可商购获得的化学品任选地由定制化学合成室(houses)制备，其中许多标准化学供应室(例如，上文列出的那些)提供定制合成服务。针对本文所述化合物的药用盐的制备和选择的参考文献是p.h.stahl和c.g.wermuth"handbookofpharmaceuticalsalts",verlaghelveticachimicaacta,zurich,2002。

本文公开的化合物的其他形式

异构体

此外，在一些实施方案中，本文所述的化合物作为几何异构体存在。在一些实施方案中，本文所述的化合物具有一个或多个双键。本文提出的化合物包括所有的顺式、反式、顺、反、entgegen(e)和zusammen(z)异构体及其相应的混合物。在一些情况下，化合物作为互变异构体存在。本文所述的化合物包括在本文所述的通式内的所有可能的互变异构体。在一些情况下，本文所述的化合物具有一个或多个手性中心，并且每个中心以r构型或s构型存在。本文所述的化合物包括所有的非对映异构、对映异构和差向异构形式，及其相应的混合物。在本文提供的化合物和方法的其他实施方案中，由单个制备步骤、组合或相互转化产生的对映异构体和/或非对映异构体的混合物对于本文所述的应用是有用的。在一些实施方案中，通过使化合物的外消旋混合物与旋光性拆分剂反应以形成一对非对映异构化合物，分离非对映异构体并回收光学纯的对映异构体，从而将本文所述的化合物制备成其单独的立体异构体。在一些实施方案中，可分离的复合物是优选的(例如，结晶非对映异构体盐)。在一些实施方案中，非对映异构体具有不同的物理性质(例如，熔点、沸点、溶解度、反应性等)并通过利用这些不相似性来分离。在一些实施方案中，非对映异构体通过手性色谱法，或者优选地通过基于溶解度差异的分离/拆分技术来分离。在一些实施方案中，随后通过将不会导致外消旋作用的任何实用手段，连同拆分剂一起回收光学纯的对映异构体。

标记的化合物

在一些实施方案中，本文所述的化合物以其同位素标记的形式存在。在一些实施方案中，本文公开的方法包括通过施用此类同位素标记的化合物来治疗疾病的方法。在一些实施方案中，本文公开的方法包括通过以药物组合物形式施用此类同位素标记的化合物来治疗疾病的方法。因此，在一些实施方案中，本文所公开的化合物包括同位素标记的化合物，除了一个或多个原子被原子质量或质量数与自然中通常发现的原子质量或质量数不同的原子所替代外，该同位素标记的化合物与本文所列举的那些化合物相同。掺入本发明化合物中的同位素的实例包括氢、碳、氮、氧、磷、硫、氟和氯的同位素，诸如分别为²h、³h、¹³c、¹⁴c、^l5n、¹⁶o、¹⁷o、³¹p、³²p、³⁵s、¹⁸f和³⁶cl。含有以上提到的同位素和/或其他原子的其他同位素的本文所述化合物及其药学上可接受的盐、酯、溶剂化物、水合物或衍生物均在本发明的范围内。某些同位素标记的化合物，例如其中掺入了放射性同位素如³h和¹⁴c的那些化合物，在药物和/或底物组织分布测定中是有用的。氚(即³h)和碳-14(即¹⁴c)同位素由于其易于制备和可检测性而是特别优选的。此外，由于更好的代谢稳定性，例如，延长的体内半衰期或降低的剂量需求，使得用重同位素(如氘，即²h)取代产生了某些治疗优势。在一些实施方案中，通过任何合适的方法制备同位素标记的化合物、其药学上可接受的盐、酯、溶剂化物、水合物或衍生物。

在一些实施方案中，本文所述的化合物通过其他手段进行标记，该手段包括但不限于使用发色团或荧光部分、生物发光标记物或化学发光标记物。

药学上可接受的盐

在一些实施方案中，本文所述的化合物作为其药学上可接受的盐存在。在一些实施方案中，本文公开的方法包括通过施用此类药学上可接受的盐来治疗疾病的方法。在一些实施方案中，本文公开的方法包括通过以药物组合物的形式施用此类药学上可接受的盐来治疗疾病的方法。

在一些实施方案中，本文所述的化合物具有酸性或碱性基团，因此与一些无机或有机碱以及无机和有机酸中的任意碱或酸反应，以形成药学上可接受的盐。在一些实施方案中，这些盐在本发明化合物的最终分离和纯化期间原位制备，或通过使处于游离形式的经纯化的化合物分别与合适的酸或碱反应并分离由此形成的盐来制备。

前药

在一些实施方案中，本文所述的化合物被配制成在体内转化为活性形式的药剂，以改变特定药剂的生物分布或药代动力学。例如，羧酸基团可以与例如甲基或乙基酯化，以产生酯。当将该酯施用于受试者时，该酯被酶促或非酶促地、还原性地、氧化性地或水解性地切割，以显露出阴离子基团。阴离子基团可以与某些部分酯化(例如酰氧基甲基酯)，所述部分被切割以显露出中间剂，该中间剂随后分解以产生活性剂。前药部分可以在体内被酯酶或通过其他机理代谢为羧酸。或者，可以将其他官能团修饰成前药形式。例如，胺基团可被转化为在体内可裂解的氨基甲酸酯或酰胺。

溶剂化物

在一些实施方案中，本文所述的化合物作为溶剂化物存在。本发明提供了通过施用此类溶剂化物治疗疾病的方法。本发明还提供了通过以药物组合物的形式施用此类溶剂化物治疗疾病的方法。

溶剂化物含有化学计量或非化学计量的量的溶剂，并且在一些实施方案中，溶剂化物在与药学上可接受的溶剂如水、乙醇等结晶的过程中形成。当溶剂为水时形成水合物，或者当溶剂为醇时形成醇化物。本文所述化合物的溶剂化物在本文所述的过程中方便地制备或形成。仅举例而言，本文所述化合物的水合物通过采用包括但不限于二氧杂环己烷、四氢呋喃或甲醇的有机溶剂，从水性/有机溶剂混合物中重结晶而方便地制备。另外，本文提供的化合物以非溶剂化形式以及溶剂化形式存在。通常，对于本文提供的化合物和方法而言，溶剂化形式被认为等同于非溶剂化形式。

药物组合物

在某些实施方案中，本文所述的化合物作为纯化学品施用。在其他实施方案中，本文所述的化合物与药学上合适的或可接受的载体(本文中也为药学上合适的(或可接受的)赋形剂，生理学上合适的(或可接受的)赋形剂，或生理学上合适的(或可接受的)载体)组合，该载体是基于选定的给药途径和例如在remington:thescienceandpracticeofpharmacy(gennaro,第21版.mackpub.co.,easton,pa(2005))中描述的标准药学实践而选择的。

因此，本文提供了一种药物组合物，其包含至少一种本文所述的化合物，或其药学上可接受的盐，以及一种或多种药学上可接受的载体。如果该载体与该组合物的其他成分相容并且对该组合物的接受者(即，受试者)无害，则该载体(或赋形剂)是可接受的或合适的。

一个实施方案提供了包含药学上可接受的载体和式(i)化合物或其药学上可接受的盐的药物组合物。

另一个实施方案提供了基本上由药学上可接受的载体和式(i)化合物或其药学上可接受的盐组成的药物组合物。

在某些实施方案中，如本文所述的化合物是基本上纯的，因为其含有少于约5％，或少于约1％，或少于约0.1％的其他有机小分子，如例如在合成方法的一个或多个步骤中产生的掺杂中间体或副产物。

这些制剂包括适合口服、局部、经颊、肠胃外(例如，皮下、肌肉内、皮内或静脉内)或气雾剂给药的那些制剂。

示例性的药物组合物以药物制品的形式使用，例如以固体、半固体或液体形式使用，其中包含作为活性成分的、与适于外部、肠内或肠胃外应用的有机或无机载体或赋形剂混合的一种或多种公开的化合物。在一些实施方案中，该活性成分与例如通常无毒的、药学上可接受的载体复合，其用于片剂、丸剂、胶囊、栓剂、溶液、乳剂、悬浮液以及适合应用的其他任何形式。药物组合物内包含其量足以对疾病的过程或状况产生期望的效果的活性目标化合物。

在一些实施方案中，本文所述的式(i)化合物以适合于局部给药的生物学相容形式施用于受试者，以治疗或预防皮肤疾病、病症或病况。“适合于局部给药的生物学相容形式”是指待施用的式(i)化合物的形式，其中该抑制剂的治疗效果超过任何毒性作用。如本文所述的式(i)化合物的给药可以是任何药理学形式，包括单独的或与药学上可接受的载体组合的治疗有效量的式(i)化合物。

式(i)化合物的局部给药可以以气雾剂、半固体药物组合物、粉末或溶液的形式呈现。所谓术语“半固体组合物”是指具有基本上类似的适合施加至皮肤的稠度的软膏、乳膏、药膏、胶冻或其他药物组合物。半固体组合物的实例在leaandfebiger(1970)出版的lachman、lieberman和kanig的thetheoryandpracticeofindustrialpharmacy的第17章以及mackpublishingcompany出版的remington'spharmaceuticalsciences,第15版(1975)的第67章中给出。

皮肤贴剂是用于透皮递送本文所述的治疗性或药物组合物的另一种方法。贴剂可提供吸收促进剂，如dmso，以增加化合物的吸收。贴剂可包括那些控制药物向皮肤递送的速率的贴剂。贴剂可提供多种给药系统，分别包括储库系统或整体系统。例如，储库设计可以具有四层：直接接触皮肤的粘合层，控制药物分子的扩散的控制膜，药物分子的储库，和防水背衬。这样的设计在指定的时间段内递送均匀量的药物，递送速率必须小于不同类型皮肤的饱和极限。例如，整体式设计通常仅具有三层：粘合层，含有化合物的聚合物基质，和防水背衬。这种设计为皮肤带来饱和量的药物。因此，递送受皮肤控制。当贴剂中的药物量减少到饱和水平以下时，递送速率下降。

在一个实施方案中，局部组合物可以例如采取基于聚丙烯酸或聚丙烯酰胺的水凝胶的形式；作为软膏，例如以聚乙二醇(peg)为载体，如标准软膏dab8(50％peg300、50％peg1500)；或者作为乳液，特别是基于油包水或水包油的微乳液，任选地添加脂质体。合适的渗透加速剂(夹带剂)包括亚砜衍生物，如二甲基亚砜(dmso)或癸基甲基亚砜(癸基-mso)和还氧二元醇(二乙二醇单乙醚)或环糊精；以及吡咯烷酮，例如2-吡咯烷酮、n-甲基-2-吡咯烷酮、2-吡咯烷酮-5-甲酸或可生物降解的n-(2-羟乙基)-2-吡咯烷酮及其脂肪酸酯；脲衍生物，如十二烷基脲、1,3-双十二烷基脲和1,3-二苯基脲；萜烯，例如d-柠檬烯、薄荷酮、α-萜品醇、香芹酮、氧化柠檬烯或1,8-桉叶素。

软膏、糊剂、乳膏和凝胶还可含有赋形剂，如淀粉、黄蓍胶、纤维素衍生物、聚乙二醇、聚硅氧烷、膨润土、硅酸和滑石，或其混合物。粉剂和喷雾剂还可含有赋形剂，如乳糖、滑石、硅酸、氢氧化铝、硅酸钙和聚酰胺粉末，或这些物质的混合物。可以通过常规用于制备气雾剂药物的任何已知手段将纳米晶抗微生物金属的溶液转化为气雾剂或喷雾剂。通常，这样的方法包括通常使用惰性载气对溶液的容器进行加压或提供加压手段，并且使加压的气体通过小孔。喷雾剂可另外含有常规的推进剂，如氯氟烃和挥发性的未取代烃，如丁烷和丙烷。

在一些实施方案中，为了制备固体组合物如片剂，将主要的活性成分与药物载体(例如常规的片剂成分，如玉米淀粉、乳糖、蔗糖、山梨醇、滑石、硬脂酸、硬脂酸镁、磷酸二钙或树胶)和其他药物稀释剂(例如水)混合，以形成包含公开的化合物或其无毒的药学上可接受的盐的均匀混合物的固体预制剂组合物。当提及这些预制剂组合物为均匀时，意指将活性成分均匀地分散在整个组合物中，以使该组合物容易地细分成等效的单位剂型，如片剂、丸剂和胶囊。

在用于口服给药的固体剂型(胶囊、片剂、丸剂、糖锭剂、粉末、颗粒等)中，本发明的组合物与一种或多种药学上可接受的载体如柠檬酸钠或磷酸二钙和/或以下任何物质相混合：(1)填充剂或增充剂，如淀粉、纤维素、微晶纤维素、硅化微晶纤维素、乳糖、蔗糖、葡萄糖、甘露醇和/或硅酸；(2)粘合剂，例如，羧甲基纤维素、羟丙甲纤维素、藻酸盐、明胶、聚乙烯吡咯烷酮、蔗糖和/或阿拉伯胶；(3)保湿剂，如甘油；(4)崩解剂，如交聚维酮、交联羧甲基纤维素钠、羟基乙酸淀粉钠、琼脂、碳酸钙、马铃薯或木薯淀粉、藻酸、某些硅酸盐和碳酸钠；(5)溶解阻滞剂，如石蜡；(6)吸收加速剂，如季铵化合物；(7)润湿剂，例如，多库酯钠、鲸蜡醇和单硬脂酸甘油酯；(8)吸收剂，如高岭土和膨润土；(9)润滑剂，如滑石、硬脂酸钙、硬脂酸镁、固体聚乙二醇、月桂基硫酸钠及其混合物；和(10)着色剂。在胶囊、片剂和丸剂的情况下，在一些实施方案中，该组合物包含缓冲剂。在一些实施方案中，还采用相似类型的固体组合物作为使用诸如乳糖或奶糖等赋形剂以及高分子量聚乙二醇等的软和硬填充明胶胶囊中的填充剂。

在一些实施方案中，片剂通过任选地与一种或多种辅助成分压制或模制制成。在一些实施方案中，压制的片剂使用粘合剂(例如，明胶或羟丙基甲基纤维素)、润滑剂、惰性稀释剂、防腐剂、崩解剂(例如，羟乙酸淀粉钠或交联羧甲基纤维素钠)、表面活性剂或分散剂来制备。在一些实施方案中，模制的片剂通过在合适的机器中对用惰性液体稀释剂润湿的本组合物的混合物进行模制来制备。在一些实施方案中，片剂和其他固体剂型，如糖锭剂、胶囊、丸剂和颗粒，被刻痕或制备有包衣和外壳，如肠溶衣和其他包衣。

用于吸入或吹入的组合物包括在药学上可接受的水性或有机溶剂或其混合物中的溶液和悬浮液以及粉末。用于口服给药的液体剂型包括药学上可接受的乳剂、微乳剂、溶液、悬浮液、糖浆和酏剂。除了本发明的组合物之外，在一些实施方案中，所述液体剂型还含有惰性稀释剂，例如，水或其他溶剂、增溶剂和乳化剂，如乙醇、异丙醇、碳酸乙酯、乙酸乙酯、苄醇、苯甲酸苄酯、丙二醇、1,3-丁二醇、油(特别是棉籽油、花生油、玉米油、胚芽油、橄榄油、蓖麻油和芝麻油)、甘油、四氢呋喃醇、聚乙二醇和失水山梨醇的脂肪酸酯、环糊精及其混合物。

在一些实施方案中，除了本发明的组合物之外，悬浮液还含有悬浮剂，例如，乙氧基化异硬脂醇、聚氧乙烯山梨醇和失水山梨醇酯、微晶纤维素、偏氢氧化铝(aluminummetahydroxide)、膨润土、琼脂和黄蓍胶，及其混合物。

在一些实施方案中，除了本发明的组合物之外，粉剂和喷雾剂还含有赋形剂，如乳糖、滑石、硅酸、氢氧化铝、硅酸钙和聚酰胺粉末，或这些物质的混合物。在一些实施方案中，喷雾剂另外含有常规的推进剂，如氯氟烃和挥发性的未取代烃，如丁烷和丙烷。

或者，本文公开的组合物和化合物通过气雾剂来施用。这是通过制备含有该化合物的水性气雾剂、脂质体制品或固体颗粒来实现的。在一些实施方案中，使用非水性(例如碳氟化合物推进剂)悬浮液。在一些实施方案中，使用声波喷雾器，因为它们使得药剂暴露于剪切力(这导致包含在本发明组合物中的化合物降解)最小化。通常，通过将本发明组合物的水性溶液或悬浮液与常规的药学上可接受的载体和稳定剂一起配制来制备水性气雾剂。载体和稳定剂随特定目标组合物的要求而变化，但通常包括非离子表面活性剂(吐温、普郎尼克(pluronics)或聚乙二醇)、无毒的蛋白质如血清白蛋白、失水山梨醇酯、油酸、卵磷脂、氨基酸如甘氨酸、缓冲液、盐、糖或糖醇。气雾剂通常由等渗溶液来制备。

适合于肠胃外给药的药物组合物包含与一种或多种药学上可接受的无菌等渗水性或非水性溶液、分散液、悬浮液或乳剂或无菌粉末组合的本发明组合物，该无菌粉末在临使用前被重建成无菌可注射溶液或分散液，在一些实施方案中，其含有抗氧化剂、缓冲液、抑菌剂、使制剂与预期接受者的血液等渗的溶质或悬浮剂或增稠剂。

在药物组合物中使用的合适的水性和非水性载体的实例包括水、乙醇、多元醇(如甘油、丙二醇、聚乙二醇等)，及其合适的混合物、植物油如橄榄油，以及可注射的有机酯如油酸乙酯和环糊精。例如，通过使用包衣材料，如卵磷脂，在分散体的情况下通过维持所需要的颗粒大小，以及通过使用表面活性剂，来保持适当的流动性。

包含至少一种本文所述化合物的组合物的剂量根据患者(例如人)的状况，即疾病阶段、一般健康状态、年龄和其他因素而不同。

药物组合物以适合于待治疗(或预防)的疾病的方式施用。适当的剂量和合适的给药持续时间和频率将取决于诸如患者的状况、患者疾病的类型和严重程度、活性成分的特定形式和给药方法等因素。通常，适当的剂量和治疗方案以足以提供治疗和/或预防益处(例如，改善的临床结果，例如更频繁的完全或部分缓解，或更长的无病和/或总体存活期，或症状严重程度的减轻)的量提供组合物。通常使用实验模型和/或临床试验确定最佳剂量。在一些实施方案中，最佳剂量取决于患者的身体质量、体重或血容量。

口服剂量一般在约1.0mg至约1000mg的范围内，每天一至四次或更多次。

瘙痒病况：

在本文所述的治疗瘙痒症的方法的一些实施方案中，所述瘙痒症与炎性皮肤病相关。在一些实施方案中，该炎性皮肤病包括但不限于特应性皮炎、变应性、刺激性接触性皮炎、干燥性皮炎、钱币状和出汗障碍性皮炎、扁平苔藓、硬化萎缩苔癣、多形性日光疹银屑病、grover病、粘蛋白增多症、肥大细胞增多症和荨麻疹；

在本文所述的治疗瘙痒症的方法的一些实施方案中，所述瘙痒症与感染性皮肤病相关。在一些实施方案中，该感染性皮肤病包括但不限于真菌病、细菌和病毒感染、疥疮、虱病、昆虫叮咬和毛囊炎。

在本文所述的治疗瘙痒症的方法的一些实施方案中，所述瘙痒症与自身免疫性皮肤病相关。在一些实施方案中，该自身免疫性皮肤病包括但不限于大疱性皮肤病症、疱疹样皮炎(duhring病)、大疱性类天疱疮、遗传性皮肤病如darier病和hailey-hailey病。

在本文所述的治疗瘙痒症的方法的一些实施方案中，所述瘙痒症与妊娠相关皮肤病相关。在一些实施方案中，该妊娠相关皮肤病包括但不限于妊娠性多形疹(pep，以前称为puppp)、妊娠性特应性疹、妊娠性类天疱疮和瘤形成如皮肤t细胞淋巴瘤。

结节性痒疹(pn)或结节性瘙痒是慢性瘙痒的一种特别严重的形式，可用本发明的方法和组合物治疗。pn以发痒的、脱落的、苔藓样变的丘疹和结节为特征，可在任何年龄发生，但最常见于中年和老年患者的胳膊和腿上(e.weisshaar和s.stander,actaderm.venereol.,2012,92:532-533)。pn可导致皮肤永久性改变，包括结节性苔藓样变、角化过度、色素沉着过多和皮肤增厚。

尿毒性瘙痒是影响正在接受透析的慢性肾病患者的常见且令人困扰的问题，可用本发明的方法和组合物治疗。尿毒性瘙痒具有重要的临床影响，因为它与不良的生活质量、睡眠障碍和抑郁密切相关。

在一些实施方案中，瘙痒相关病况的实例包括但不限于：皮肤病症和病况(包括炎性和非炎性皮肤病况)，包括但不限于成年blaschko皮炎(blaschkitis)、淀粉样变性(例如原发性皮肤淀粉样变性[包括黄斑淀粉样变性、地衣淀粉样变性和结节性淀粉样变性])、烧伤(例如化学烧伤和晒伤)、皮炎{例如特应性皮炎、接触性皮炎(包括变应性接触性皮炎、刺激性接触性皮炎和光照性皮炎)、湿疹(例如自身敏感性皮炎、疱疹样皮炎[duhring病]、盘状湿疹、出汗不良症[汗疱疹]、手湿疹、id反应[泛发性湿疹]、钱币状湿疹、淤滞性皮炎[重力性湿疹]、静脉性湿疹和干性湿疹)、脓疱性皮炎(例如嗜酸性脓疱性毛囊炎[ofuji病]、反应性关节炎[reiter病]和角质层下脓疱皮肤病[sneddon-wilkinson病])和脂溢性皮炎(例如婴儿脂溢性皮炎)、leiner病和单纯糠疹脱发[头皮屑])}、红皮病(剥脱性皮肤炎)、毛囊炎、须部假性毛囊炎(须癣)、化脓性汗腺炎、鳞癣(例如寻常鳞癣、先天性鳞癣、表皮松解性角化过度鱼鳞病和板层状鳞癣)、扁平苔藓(例如皮肤扁平苔藓和口腔扁平苔藓)、硬化萎缩性苔藓(例如外阴的硬化萎缩性苔藓)、单纯苔藓(例如慢性单纯性苔藓)[神经性皮炎])、线性iga大疱性皮肤病(线性iga皮肤病)、红斑狼疮(例如皮肤红斑狼疮、盘状红斑狼疮和系统性红斑狼疮)、痱子(汗疹)、掌跖角化病(例如点状掌跖角皮病)、糠疹(例如石棉状糠疹、苔癣样糠疹[包括慢性苔癣样糠疹和急性苔藓痘疮样糠疹]、玫瑰糠疹、毛发红糠疹[devergie病]和花斑糠疹)、痒疹(例如光化性痒疹、besnier痒疹、结节性痒疹、色素性痒疹和单纯痒疹)、肛门瘙痒症、阴囊瘙痒症、外阴瘙痒症、牛皮癣(例如红皮性牛皮癣、滴状牛皮癣[发疹性银屑病]、寻常性银屑病[慢性静止性银屑病]、脓疱性牛皮癣和掌跖脓疱病)、副银屑病(例如大斑块副银屑病和小斑块副银屑病[慢性浅表性皮炎])、点状瘙痒症(痒点)、疹(例如擦烂和口周皮炎)、酒渣鼻、荨麻疹(例如接触性荨麻疹[包括荨麻疹]和特发性荨麻疹)、白癜风、干燥病(干性皮肤)、皮肤皲裂(例如脚皲裂)、头皮瘙痒、结痂愈合、疤痕形成，以及痣、暗疮和向内生毛的发生；医学病症和病况(包括外周性和全身性病症)，包括但不限于特应性素质、自身免疫性病症(例如乳糜泻、皮肌炎、graves病、类天疱疮[例如大疱性类天疱疮]、硬皮病和舍格伦综合征)、血液病症(例如贫血[例如缺铁性贫血和镰状细胞性贫血]、高钙血症、骨髓增生异常综合征和红细胞增多症[例如真性红细胞增多症])、克雅氏病(例如朊病毒瘙痒症)、糖尿病、遗传性疾病(例如alagille综合征、darier病、大疱性表皮松解症、hailey-hailey病和sjogren-larsson综合征)、grover病、hiv/aids、肾脏病症(例如糖尿病肾病、肾小球肾炎、慢性肾病、终末期肾病和慢性肾功能衰竭)、尿毒症(例如尿毒性瘙痒[肾性瘙痒])、肝病(例如肝硬化[例如原发性胆汁性肝硬化]、肝炎[包括甲、乙、丙、丁和戊型肝炎及其慢性病况]以及肝功能衰竭)、胆汁淤积(例如胆汁淤积性瘙痒)、黄疸(例如胆汁性瘙痒)、淋巴结病(例如淋巴结肿大)、肥大细胞病(例如肥大细胞活化综合征和肥大细胞增多症)、多发性硬化、神经病变(例如周围神经病变[例如肱桡肌瘙痒症、感觉异常性背痛、多神经病和小纤维周围神经病变])、神经刺激、神经挟捏、甲状旁腺病症(例如甲状旁腺功能亢进和甲状旁腺功能减退)、甲状腺病症(例如甲状腺功能亢进、甲状腺功能减退和粘液性水肿)、中风、癌症{例如类癌综合征、白血病(例如皮肤白血病和淋巴性白血病)、淋巴瘤(例如霍奇金病和非霍奇金淋巴瘤[例如皮肤b细胞淋巴瘤和皮肤t细胞淋巴瘤(包括蕈样肉芽肿病和sezary病)])、卡波西肉瘤、多发性骨髓瘤和皮肤癌}、肿瘤(例如脑瘤、浆细胞瘤以及子宫颈、结肠和前列腺的实体瘤)、副肿瘤性瘙痒症、精神障碍(例如应激、焦虑症、妄想性寄生虫病、抑郁症、强迫性障碍[例如神经官能性表皮剥脱]和触觉幻觉)、衰老(例如老年性瘙痒)和与衰老相关的激素平衡的变(例如围绝经期和更年期)；感染和侵染，包括但不限于尾蚴性皮炎(游泳者搔痒)、昆虫叮咬和螫刺(例如被蚂蚁、蜜蜂、恙螨、跳蚤、虱子(包括体虱、头虱和阴虱)、螨虫、蚊子、蜘蛛、蜱和黄蜂叮咬和螫刺)、疥疮、细菌感染(例如脓肿、坏疽性皮炎、痘疮、红藓、脓疱病和莱姆病)、真菌感染(例如念珠菌病、皮肤癣菌病、体癣[身体的癣]、股癣[jockitch]和足癣[脚癣])、病毒感染{例如疱疹(包括带状疱疹[shingles]和疱疹后瘙痒)、麻疹、细小病毒感染(例如细小病毒b19)、水痘和黄热病}，以及蠕虫感染(例如蠕虫(例如蠕虫病[肠虫病])、钩虫(例如皮肤幼虫移行症)、盘尾丝虫属(onchocerca)蠕虫(例如盘尾丝虫病[河盲])、蛲虫、蛔虫(例如丝虫病和旋毛虫病)和血吸虫属(schistosoma)蠕虫(例如血吸虫病)}；对变应原和刺激物的反应，包括但不限于变应性鼻炎(例如花粉症[包括花粉热])、哮喘、动物变应原(例如猫皮屑和狗皮屑)、化学变应原(例如酸[例如松香酸和山梨酸]、化妆品、去污剂、染料、织物软化剂、杀真菌剂、羟乙基淀粉和乳胶)、食品变应原(例如乳蛋白质、花生、坚果、海鲜、香料、防腐剂[例如硝酸盐]、维生素[例如维生素a和b]、醇、咖啡因和谷氨酸一钠)、金属和金属盐变应原(例如铬、钴、金和镍及其盐)、植物变应原(例如秘鲁香胶和漆酚[例如毒藤、毒橡树和毒漆树中的])、化学刺激物(例如酸、碱、金属加工液、溶剂、表面活性剂、去污剂、肥皂、清洁产品、化妆品、香水、除臭剂、止汗剂、食品调味剂、香料、防腐剂[例如甲醛和对羟基苯甲酸酯]、单体和聚合物[例如丙烯酸树脂、环氧树脂、环氧乙烷、乳胶和漆]以及油类[例如煤油])、织物(例如毛)、植物刺激物(例如烷基间苯二酚[例如，在红花银桦(grevilleabankii)、grevillea"robyngordon"和二叶银杏(gingkobiloba)中])和物理刺激物(例如水[例如水痛(aquadynia)和水源性瘙痒症]、空调引起的低湿度和低温)；由药物/药品引起的瘙痒症，所述药物包括但不限于氯喹、羟乙基纤维素、羟乙基淀粉、血管紧张素转化酶抑制剂、黄嘌呤氧化酶抑制剂(例如别嘌醇)、抗生素(例如异烟肼、新霉素、青霉素、磺酰胺和万古霉素)、抗真菌药(例如氟康唑、灰黄霉素、伊曲康唑和酮康唑)、神经松驰剂/抗精神病药(例如吩噻嗪)、抗心律失常药(例如胺碘酮和奎尼丁)、化疗药、利尿药(例如氢氯噻嗪)、他汀类药物(例如辛伐他汀)和激活组胺h1受体或触发组胺释放的药物(例如阿片类药物)；以及与妊娠有关的病况，包括但不限于妊娠性类天疱疮、疱疹样脓疱病、妊娠肝内胆汁淤积(妊娠瘙痒症)、妊娠性多形疹、妊娠痒疹、妊娠瘙痒性毛囊炎以及妊娠瘙痒性荨麻疹性丘疹及斑块。

在一些实施方案中是一种治疗哺乳动物的瘙痒症的方法，其中所述瘙痒症与肾病或用来治疗肾病的治疗程序相关。在一些实施方案中是一种治疗哺乳动物的瘙痒症的方法，其中所述瘙痒症与肾病相关。在一些实施方案中是一种治疗哺乳动物的瘙痒症的方法，其中所述瘙痒症与慢性肾病相关。在一些实施方案中是一种治疗哺乳动物的瘙痒症的方法，其中所述瘙痒症与用来治疗肾病的治疗程序相关。在一些实施方案中是一种治疗哺乳动物的瘙痒症的方法，其中所述瘙痒症与用来治疗肾病的治疗程序相关，其中所述用来治疗肾病的治疗程序是血液透析或腹膜透析。在一些实施方案中是一种治疗哺乳动物的瘙痒症的方法，其中所述瘙痒症与用来治疗肾病的治疗程序相关，其中所述用来治疗肾病的治疗程序是血液透析。在一些实施方案中是一种治疗哺乳动物的瘙痒症的方法，其中所述瘙痒症与用来治疗肾病的治疗程序相关，其中所述用来治疗肾病的治疗程序是腹膜透析。在一些实施方案中是一种治疗哺乳动物的瘙痒症的方法，其中所述瘙痒症与医疗程序或治疗相关。在一些实施方案中是一种治疗哺乳动物的瘙痒症的方法，其中所述瘙痒症与医疗程序相关。在一些实施方案中是一种治疗哺乳动物的瘙痒症的方法，其中所述瘙痒症与医学治疗相关。在一些实施方案中是一种治疗哺乳动物的瘙痒症的方法，其中所述瘙痒症与采用选自阿片样物质、抗疟药、抗癌疗法和表皮生长因子受体抑制剂的药物的医学治疗相关。在一些实施方案中是一种治疗哺乳动物的瘙痒症的方法，其中所述瘙痒症与采用阿片样物质的医学治疗相关。在一些实施方案中是一种治疗哺乳动物的瘙痒症的方法，其中所述瘙痒症与采用抗疟药的医学治疗相关。在一些实施方案中是一种治疗哺乳动物的瘙痒症的方法，其中所述瘙痒症与采用抗癌疗法的医学治疗相关。在一些实施方案中是一种治疗哺乳动物的瘙痒症的方法，其中所述瘙痒症与采用表皮生长因子受体抑制剂的医学治疗相关。

药物组合

本文还涉及联合疗法，例如，共同施用所公开的化合物和附加活性剂，作为旨在从这些治疗剂的共同作用提供有益效果的具体治疗方案的一部分。该联合疗法的有益效果包括但不限于由治疗剂的组合所产生的药代动力学或药效学共同作用。这些治疗剂的联合施用通常在限定的时间段(根据选定的组合，通常为数周、数月或数年)内进行。联合疗法旨在涵盖以顺序的方式施用多种治疗剂，即，其中各种治疗剂在不同的时间施用，以及旨在涵盖以基本同时的方式施用这些治疗剂或至少两种治疗剂。

例如，通过向受试者施用单一制剂或组合物(例如，具有固定比例的各种治疗剂的片剂或胶囊)或多个单一制剂(例如，胶囊)形式的每种治疗剂，实现基本同时给药。各种治疗剂的顺序施用或基本上同时施用通过任何适当的途径来实现，包括但不限于口服途径、静脉内途径、肌肉内途径和通过粘膜组织的直接吸收。治疗剂通过相同的途径或通过不同的途径施用。例如，选定的组合中的第一治疗剂通过静脉内注射来施用，而该组合中的其他治疗剂经口服施用。或者，例如，所有治疗剂均口服施用，或者所有治疗剂均通过静脉内注射来施用。

在一些实施方案中是一种在有需要的哺乳动物中治疗瘙痒症的方法，该方法包括向所述哺乳动物施用p2x3拮抗剂，进一步包括向所述哺乳动物施用一种或多种附加药用剂。在一些实施方案中是一种在有需要的哺乳动物中治疗瘙痒症的方法，该方法包括向所述哺乳动物施用式(i)化合物，进一步包括向所述哺乳动物施用一种或多种附加药用剂。在一些实施方案中，所述一种或多种附加药用剂选自抗组胺药，包括但不限于抑制对组胺h1受体的作用的抗组胺药(例如阿伐斯汀、安他唑啉、氮卓斯汀、比拉斯汀、溴苯那敏、布克力嗪、溴苯海拉明、卡比沙明、西替利嗪、氯丙嗪、赛克力嗪、氯苯那敏、氯苯海拉明、氯马斯汀、赛庚啶、地氯雷他定、右溴苯那敏、右氯苯那敏、茶苯海明、二甲茚定、苯海拉明、多塞平、多西拉敏、依巴斯汀、恩布拉敏、非索非那定、羟嗪、左西替利嗪、氯雷他定、美克洛嗪、美吡拉敏、米氮平、奥洛他定、奥芬那君、苯茚胺、非尼拉敏、苯托沙敏、异丙嗪、吡拉明、喹硫平、卢帕他定、曲吡那敏和曲普利啶)，以及抑制对组胺h4受体的作用的抗组胺药(例如噻普酰胺、jnj7777120和vuf-6002)，及其类似物和衍生物；5-羟色胺受体拮抗剂，包括但不限于5-ht2拮抗剂(例如氯氮平、环庚啶、酮色林、苯噻啶和喹硫平)和5-ht3拮抗剂(例如阿洛司琼、西兰司琼、多拉司琼、格拉司琼、昂丹司琼、帕洛诺司琼和托烷司琼)及其类似物和衍生物；神经激肽-1(nk-1)受体拮抗剂，包括但不限于司洛匹坦、阿瑞匹坦、卡索匹坦(gw679769)、达匹坦、依洛匹坦、福沙匹坦、拉奈匹坦(ly-303870)、马罗匹坦、奈妥匹坦、nolpitant、奥维匹坦、罗拉匹坦、维替匹坦、沃氟匹坦、av-818、biif1149cl、cp122,721、dnk-333、gsk-424887、l-733060、l-759274、ly-686017、m516102和ta-5538及其类似物和衍生物；阿片类受体拮抗剂，包括但不限于布托啡诺、环丙啶(cyprodime)、左洛啡烷(酒石酸左洛啡烷(lorfan)或丙烯羟吗啡烷)、纳布啡、烯丙吗啡(丙烯吗啡或烯丙吗啡)、纳洛酮、纳洛醇(naloxol)、纳美芬、纳曲酮(例如纳曲酮1％乳膏)和纳曲醇及其类似物和衍生物；阿片类受体激动剂，包括但不限于选择性κ阿片类受体激动剂(例如阿西马多林、布马佐辛、强啡肽、依那多林、酮佐辛、纳呋拉啡、沙维诺林(salvinorin)a、2-甲氧基甲基沙维诺林b、2-乙氧基甲基沙维诺林b、2-氟乙氧基甲基沙维诺林b、螺多林、替氟朵、brl-52537、fe200665、gr-89696、hz-2、ici-199,441、ici-204,448、lpk-26、u-50488和u-69,593)及其类似物和衍生物；janus激酶(jak)抑制剂，包括但不限于jak1抑制剂(例如glpg0634和gsk2586184)、jak2抑制剂(例如来妥替尼、帕克替尼(pacritinib)、cyt387和tg101348)、jak1/jak2抑制剂(例如巴瑞替尼(baricitinib)和鲁索替尼(ruxolitinib))和jak3抑制剂(例如托法替尼)及其类似物和衍生物；免疫调节剂和免疫抑制剂，包括但不限于沙利度胺，抗代谢物(例如抗叶酸药如氨甲蝶呤)，和钙依赖磷酸酶抑制剂(例如环孢素[环孢菌素]、吡美莫司和他克莫司)及其类似物和衍生物；抗抑郁药，包括但不限于三环抗抑郁药(例如阿米替林、氧阿米替林、阿莫沙平、多苏列平[度硫平(dothiepin)]、多塞平和美利曲辛)、四环抗抑郁药(例如阿莫沙平、马普替林、马吲哚、米安色林、米氮平和司普替林)，选择性5-羟色胺再摄取抑制剂(ssri，例如西酞普兰、达泊西汀、依他普仑、氟西汀、氟伏沙明、帕罗西汀和舍曲林)，和5-羟色胺-去甲肾上腺素再摄取抑制剂(snri，例如比西发定、度洛西汀、米那普仑、左米那普仑、西布曲明、文拉法辛、地文拉法辛和sep-227162)及其类似物和衍生物；抗惊厥药，包括但不限于卡马西平、加巴喷丁、普瑞巴林和丙戊酸及其盐(例如丙戊酸钠)及其类似物和衍生物；皮质类固醇，包括但不限于氢化可的松类型(例如可的松及其衍生物[例如醋酸可的松]、氢化可的松及其衍生物[例如醋酸氢化可的松、氢化可的松-17-醋丙酸酯、氢化可的松-17-丁丙酸酯、氢化可的松-17-丁酸酯和氢化可的松-17-戊酸酯]、泼尼松龙、甲泼尼龙及其衍生物[例如醋丙甲泼尼龙]、泼尼松和替可的松及其衍生物[例如特戊酸替可的松])、倍他米松类型(例如倍他米松及其衍生物[例如二丙酸倍他米松、倍他米松磷酸钠和戊酸倍他米松]、地塞米松及其衍生物[例如地塞米松磷酸钠]和氟考龙及其衍生物[例如己酸氟考龙和特戊酸氟考龙]、卤化类固醇(例如阿氯米松及其衍生物[例如二丙酸阿氯米松]、倍氯米松及其衍生物[例如二丙酸贝氯米松]、氯倍他索及其衍生物[例如氯倍他索-17-丙酸酯]、氯倍他松及其衍生物[例如氯倍他松-17-丁酸酯]、去羟米松及其衍生物[例如醋酸去羟米松]、二氟拉松及其衍生物[例如双醋酸二氟拉松]、二氟可龙及其衍生物[例如戊酸二氟可龙]、氟泼尼定及其衍生物[例如醋酸氟泼尼定]、氟替卡松及其衍生物[例如丙酸氟替卡松]、卤倍他索[乌倍他索]及其衍生物[例如丙酸卤倍他索]、卤米松及其衍生物[例如酸酸卤米松]和莫米松及其衍生物[例如糠酸莫米松])，丙酮化物和相关物质(例如安西奈德、布地奈德、环索奈德、地奈德、醋酸氟轻松、氟轻松、丙酮缩氟氢羟龙[氟氢缩松]、哈西奈德、曲安奈德和曲安西龙醇)和碳酸酯(例如泼尼卡酯)及其类似物和衍生物；局部麻醉剂，包括但不限于酰胺类(例如阿替卡因、布比卡因、辛可卡因[地布卡因]、依替卡因、左布比卡因、利多卡因[例如利多卡因2.5-5％乳膏]、丙胺卡因[例如丙胺卡因2.5％乳膏]、emla[利多卡因2.5％/丙胺卡因2.5％乳膏]、甲哌卡因、罗哌卡因和三甲卡因)，酯类(例如苯佐卡因、氯普鲁卡因、可卡因、环甲卡因、二甲卡因[拉罗卡因]、哌罗卡因、普鲁卡因[奴佛卡因]、丙美卡因、丙氧卡因、斯妥伐因和丁卡因)，醚类(例如聚多卡醇(polidocanol)[例如聚多卡醇3％泡沫]和普莫卡因[丙吗卡因][例如普莫卡因1％乳膏]]和天然衍生的局部麻醉剂(例如可卡因、丁子香酚、薄荷醇、石房蛤毒素、新石房蛤毒素和河豚毒素)及其类似物和衍生物；抗刺激剂和冷却剂，包括但不限于辣椒素、樟脑、薄荷油、薄荷醇(例如薄荷醇1-3％乳膏)和苯酚(例如在炉甘石洗剂中)及其类似物和衍生物；保湿剂，包括但不限于水性保湿剂，含有酸(例如乳酸)的低ph保湿剂，以及含有吸引和保留水的湿润剂(例如甘油、山梨醇、乳酸盐、尿素和透明质酸及其盐)、防止蒸发的闭塞剂[例如油(例如矿物油和硅油[例如二甲硅油])和凡士林(矿脂)}和/或提供部分水合和闭塞的润肤剂(例如油、蜡[例如羊毛脂和石蜡]、脂质[例如磷脂、神经酰胺、甘油三酯、乙二醇硬脂酸酯、甘油硬脂酸酯、脂肪酸和角鲨烯]和固醇[例如胆固醇和植物甾醇])及其类似物和衍生物的保湿剂；以及其他种类的止痒药，包括但不限于s-腺苷甲硫氨酸、肉毒杆菌毒素(例如a和b型肉毒杆菌毒素)、维生素d及其类似物和衍生物(例如骨化三醇和钙泊三醇[卡泊三醇])、非甾体抗炎药(nsaid，例如阿司匹林)、大麻素受体激动剂(例如cb2激动剂，如棕榈酰乙醇酰胺)、细胞因子抑制剂(例如抗白介素(如il-31)抗体、前列腺素d2受体(dp1)的拮抗剂和/或th2细胞上表达的趋化受体同源分子(crth2)(例如ts-022)、磷酸二酯酶(pde)抑制剂(例如pde4抑制剂，如apremilast)、蛋白酶活化受体2(par2)拮抗剂(例如gb83)、瞬时受体电位类香草素(trpv)拮抗剂(例如trpv1拮抗剂，如capsazepine和sb-705498)、神经营养性酪氨酸激酶受体的抑制剂(例如trka抑制剂，如ct327)、抗微生物剂(包括抗生素、抗真菌剂、抗病毒剂和抗寄生虫剂，如克罗米通(crotamiton)和利福平[rifampicin])、降低胆汁吸收或螯合胆汁的药剂(例如熊去氧胆酸[ursodiol])、紫外线辐射(例如紫外线a和b)，以及治疗瘙痒相关病况的根本原因的治疗剂，及其类似物和衍生物。

在一些实施方案中是一种在有需要的哺乳动物中治疗瘙痒症的方法，该方法包括向所述哺乳动物施用p2x3拮抗剂，进一步包括向所述哺乳动物施用nk-1拮抗剂。在一些实施方案中是一种在有需要的哺乳动物中治疗瘙痒症的方法，该方法包括向所述哺乳动物施用式(i)化合物，或其药学上可接受的盐，进一步包括向所述哺乳动物施用nk-1拮抗剂，其中所述nk-1拮抗剂选自但不限于司洛匹坦、阿瑞匹坦、卡索匹坦、达匹坦、依洛匹坦、福沙匹坦、拉奈匹坦、马罗匹坦、奈妥匹坦、nolpitant、奥维匹坦、罗拉匹坦、维替匹坦、沃氟匹坦、av-818、biif1149cl、cp122,721、dnk-333、gsk-424887、l-733060、l-759274、ly-686017、m516102和ta-5538，及其类似物和衍生物。在一些实施方案中是一种在有需要的哺乳动物中治疗瘙痒症的方法，该方法包括向所述哺乳动物施用式(i)化合物，或其药学上可接受的盐，进一步包括向所述哺乳动物施用nk-1拮抗剂，其中所述nk-1拮抗剂选自司洛匹坦、奥维匹坦、罗拉匹坦、阿瑞匹坦和福沙匹坦，或其药学上可接受的盐。在一些实施方案中是一种在有需要的哺乳动物中治疗瘙痒症的方法，该方法包括向所述哺乳动物施用式(i)化合物，或其药学上可接受的盐，进一步包括向所述哺乳动物施用nk-1拮抗剂，其中所述nk-1拮抗剂是司洛匹坦或其药学上可接受的盐。在一些实施方案中是一种在有需要的哺乳动物中治疗瘙痒症的方法，该方法包括向所述哺乳动物施用式(i)化合物，或其药学上可接受的盐，进一步包括向所述哺乳动物施用nk-1拮抗剂，其中所述nk-1拮抗剂是奥维匹坦或其药学上可接受的盐。在一些实施方案中是一种在有需要的哺乳动物中治疗瘙痒症的方法，该方法包括向所述哺乳动物施用式(i)化合物，或其药学上可接受的盐，进一步包括向所述哺乳动物施用nk-1拮抗剂，其中所述nk-1拮抗剂是罗拉匹坦或其药学上可接受的盐。在一些实施方案中是一种在有需要的哺乳动物中治疗瘙痒症的方法，该方法包括向所述哺乳动物施用式(i)化合物，或其药学上可接受的盐，进一步包括向所述哺乳动物施用nk-1拮抗剂，其中所述nk-1拮抗剂是阿瑞匹坦或其药学上可接受的盐。在一些实施方案中是一种在有需要的哺乳动物中治疗瘙痒症的方法，该方法包括向所述哺乳动物施用式(i)化合物，或其药学上可接受的盐，进一步包括向所述哺乳动物施用nk-1拮抗剂，其中所述nk-1拮抗剂是福沙匹坦或其药学上可接受的盐。

在本文所述药物组合的一些实施方案中，所述p2x3拮抗剂是式(i)化合物，或其药学上可接受的盐，并且所述nk-1拮抗剂是us2005/0176715(其通过引用并入本文)中描述的化合物。

在本文所述药物组合的一些实施方案中，所述p2x3拮抗剂是式(i)化合物，或其药学上可接受的盐，并且所述nk-1拮抗剂是us2017/0326141(其通过引用并入本文)中描述的化合物。

联合疗法还包括如上所述的治疗剂进一步与其他生物活性成分和非药物疗法联合施用。在联合疗法进一步包括非药物治疗的情况下，非药物治疗在任何合适的时间进行，只要由治疗剂与非药物治疗的组合的共同作用实现有益效果即可。例如，在适当的情况下，当非药物治疗暂时从治疗剂给药中除去可能数天甚至数周时，仍然达到有益效果。

所述组合的组分同时或顺序施用于患者。应当理解，这些组分存在于相同的药学上可接受的载体中，因此同时施用。或者，活性成分存在于同时或顺序施用的单独的药用载体中，如常规口服剂型。

实施例

提供该实施例仅仅是为了说明性目的，而并非限制本文提供的权利要求书的范围。

实施例1：氯喹诱发的急性瘙痒小鼠模型

评估了本文所述的p2x3受体拮抗剂化合物在氯喹诱发的急性瘙痒小鼠模型中的作用及其被α,β-亚甲基腺苷5'-三磷酸(α,β-me-atp)的增强。以三种剂量评价化合物1。使用κ-阿片类激动剂u50,488作为阳性对照。

将低剂量氯喹(cq，20μg，sigma)和α,β-me-atp(10、50或100μm)溶解于盐水(0.9％nacl)中。将高剂量的cq(200μg)溶解在盐水中。将测试物(2、10或50mg/kg体重，由每只小鼠25g体重计算)溶解在媒介物(将ph调节至5.3的盐水以完全溶解)中。将u50,488(3mg/kg，sigma)溶解在媒介物(盐水)中。

将小鼠在颈背处剃毛，并两次置于行为室中30分钟，以在注射和瘙痒行为之前进行适应。在皮内注射前30分钟，以100μl的体积向小鼠腹膜内(i.p.)预注射媒介物、化合物1或u50,488。小鼠在颈背皮肤处皮内(i.d.)注射50μl体积的化合物，单独置于行为室中，并以侧角记录视频30分钟。抓挠被定义为将后肢朝颈背或头部抬起以进行抓挠，然后将后肢重新放回地板，而不管在抬起与放下后肢之间发生了多少次抓挠行为(munanairi等人.cellrep.2018,23,866-877；yu等人,science2017,355,1072-1076)。注射实验者和抓挠行为观察者分别对注射化合物和小鼠组不知情。

所有数据均以抓挠的平均次数±平均值的标准误差(s.e.m.)来呈现。在15分钟内对总抓挠进行单向anova与tukey多重比较事后检验，以比较2组以上。在15或30分钟内对所有抓挠进行非配对t检验，以比较2组。对于所有数据集，以5分钟抓挠间隔对时程进行双向rmanova与tukey或sidak多重比较事后检验。

与仅注射cq的小鼠相比，共同注射cq+10μmα,β-me-atp的小鼠表现出增加的抓挠行为，而仅注射10μmα,β-me-atp的小鼠几乎没有表现出抓挠行为(2.4±0.9次抓挠)。使用cq+10mα,β-me-atp导致的抓挠次数增加是统计学显著的(p＝0.0013，cq对比cq+10μmα,β-me-atp)，尽管是相对适度的增加(17.2±2.4cq对比28.2±2.2cq+10μmα,β-me-atp)。为了进一步测试α,β-me-atp对cq诱发的瘙痒的增强作用，向小鼠共同注射cq+50μmα,β-me-atp(图1)。与仅cq或cq+10μmα,β-me-atp相比，共同注射cq+50μmα,β-me-atp的小鼠表现出进一步增加的抓挠行为。仅注射50μmα,β-me-atp的小鼠几乎没有表现出抓挠行为(5.6±1.8)，与10μmα,β-me-atp相当。cq+50μmα,β-me-atp导致的抓挠次数增加是统计学显著的(p<0.001，cq对比cq+50μmα,β-me-atp)。

接下来，测试了测试物对急性瘙痒的影响。与预先注射媒介物的小鼠相比，预先注射2、10或50mg/kg的测试物的小鼠在10mg/kg剂量下对于20μgcq+50μmα,β-me-atp表现出减少的抓挠行为，与媒介物相比显示出显著性差异(p＝0.0084，媒介物为46.6±2.9次抓挠，而与之相比，测试物10mg/kg为28.3±4.6次抓挠)(图2)。减少抓挠行为的效果类似于u50,488(p＝0.0016，媒介物为46.6±2.9次抓挠，而与之相比，u50,4883mg/kg为25.4±2.5次抓挠)。接下来，用cqitch测试了更高浓度的α,β-me-atp，并以10mg/kg预先注射测试物。与预先注射媒介物的小鼠相比，以10mg/kg预先注射测试物的小鼠对于20μgcq+100μmα,β-me-atp也表现出总抓挠行为的显著性差异(p＝0.0074，媒介物为67±6.3次抓挠，而与之相比，测试物10mg/kg为44.8±3.8次抓挠)(图3)。最后，测试了高剂量的cq(200μg)，并以10mg/kg预先注射测试物。与预先注射媒介物的小鼠相比，以10mg/kg预先注射测试物的小鼠对于200μgcq表现出总抓挠行为的显著性差异(p＝0.011，媒介物为280±16.1次抓挠，而与之相比，测试物10mg/kg为221.8±12.9次抓挠)(图4)。

综合起来，数据表明atp可以有效增强cq诱发的瘙痒。然而，当以本研究中测试的浓度单独注射时，atp本身不显示出作为致痒原的明显活性。数据还表明，化合物1有效地抑制(降低40％)atp对cq诱发的瘙痒的增强，类似于kor激动剂u50,488的抑制作用(降低45％)。此外，化合物1还有效抑制(降低33％)较高浓度的atp对cq诱发的瘙痒的增强。最后，该测试物在抑制高剂量cq诱发的瘙痒方面是有效的(降低21％)。

实施例2：aew(丙酮-乙醚-水)干性皮肤模型

将c57bl6/j雄性小鼠(6周龄)的颈背剃毛，用棉垫将丙酮和乙醚的混合物(1:1)涂在颈背皮肤上15秒，然后立即施加蒸馏水30秒。该方案每天施用两次，持续9天。在第10天，在监测瘙痒行为前30分钟，以4ml/kg体重的体积向小鼠腹膜内预注射媒介物、化合物1(2、10或50mg/kg)或u50,488(3mg/kg)。将小鼠单独置于行为室中，并以侧角记录视频60-90分钟。抓挠被定义为将后肢朝颈背或头部抬起以进行抓挠，然后将后肢重新放回地板，而不管在抬起与放下后肢之间发生了多少次抓挠行为。注射实验者和抓挠行为观察者分别对注射化合物和小鼠组不知情。

与注射媒介物的小鼠相比，注射2、10或50mg/kg化合物1的小鼠显示出60分钟内的自发抓挠减少，类似于注射u50,488的小鼠(阳性对照)(***p<0.001；ns：不显著)(图5)。与媒介物相比，所有化合物1剂量的抓挠减少都是统计学显著的。以10分钟为间隔的时程分析表明，化合物1在20分钟、40分钟、50分钟和60分钟时显示出对自发抓挠的显著影响(*p<0.05；**p<0.01；***p<0.001)(图6)。

实施例3：特应性皮炎模型

将mc903(钙泊三醇，tocris)溶解于100％乙醇中，并局部施加至c57bl6/j雄性小鼠的耳朵(40μl中4nmol，每侧耳朵10μl)或颈背(40μl中4nmol)。该方案每天施用两次，持续7天。在最后一次mc903处理后16小时记录抓挠行为。在第8天，在监测瘙痒行为前30分钟，以4ml/kg体重的体积向小鼠腹膜内预注射媒介物、化合物1(2、10或50mg/kg)或u50,488(3mg/kg)。将小鼠单独置于行为室中，并以侧角记录视频60-90分钟。抓挠被定义为将后肢朝颈背或头部抬起以进行抓挠，然后将后肢重新放回地板，而不管在抬起与放下后肢之间发生了多少次抓挠行为。注射实验者和抓挠行为观察者分别对注射化合物和小鼠组不知情。

与注射媒介物的小鼠相比，注射2、10或50mg/kg化合物1的小鼠表现出剂量依赖性减少的60分钟内自发抓挠。对于所有三种剂量，抓挠的减少都是统计学显著的。两种高剂量的化合物1(10mg/kg和50mg/kg)产生与阳性对照(u50,488)类似的效果(*p<0.05；***p<0.001；ns：不显著)(图7)。以10分钟为间隔的时程分析表明，测试物在10分钟、20分钟、30分钟、40分钟、50分钟和60分钟时间点显示出对自发抓挠的显著影响(*p<0.05；**p<0.01；***p<0.001)(图8)。