作为Nav1.7及Nav1.8阻断剂的杂环衍生物的制作方法

本发明涉及一种杂环衍生物，其为钠通道阻断剂且可用于多种治疗应用中，尤其可用于疼痛治疗中。
背景技术：
：：本发明的杂环衍生物为钠通道阻断剂且可用于多种治疗应用中，尤其可用于疼痛治疗中。更具体而言，本发明的杂环衍生物为nav1.7及nav1.8通道的调节剂。在接下来的探讨中，通过参考nav1.7及nav1.8通道的抑制来举例说明本发明。杂环衍生物对nav1.7及nav1.8通道显示出显著高于对nav1.5通道的亲和力。与nav1.5通道相比，本发明的杂环衍生物对nav1.7及nav1.8通道显示出良好的选择性。电压门控钠通道(vgsc，nav1.x)在可兴奋组织中的动作电位的启动和传导中起到关键作用。vgsc是由一个大的α亚基和一个以上较小的β亚基组成的整合细胞膜蛋白。在人体中，具有不同的生物物理性质和表现特性的9个α亚基(nav1.1～nav1.9)已得到了证实。nav1.7、nav1.8及nav1.9主要表现于外周神经系统中(非专利文献1)。nav1.7的生物物理特性使其在动作电位的启动中起到作用，而nav1.8则主要对动作电位的上升起到作用。nav1.9生成与设置静止膜电位相关的持续性电流。nav1.7高度表现于背根神经节(drg)神经元及交感神经元中，而且它们的表现延伸至中枢及周围轴突末梢。nav1.7在包括糖尿病神经病变的发炎性疼痛和神经病变性疼痛的临床前模型中有所增加(up-regulated)(非专利文献2及非专利文献3)。nav1.7在疼痛中的作用已经在基因敲除研究(knockoutstudies)中得到了证实。在nav1.7在nav1.8阳性感觉神经元中被选择性敲除的条件性nav1.7基因敲除小鼠中，通过施与例如福尔马林、完全弗式佐剂(cfa)或神经生长因子(ngf)等刺激来诱发的发炎性疼痛反应得到减轻或消失。然而，神经病变性疼痛则通常被加重(非专利文献4及非专利文献5)。在感觉神经元和交感神经元中条件性敲除nav1.7或nav1.7的整体缺失概括了与离子通道相关的先天性痛觉不敏感(cip)患者中可见的无痛表现型，其不引起任何异常的自律神经失调而消除发炎性疼痛或神经病变性疼痛(非专利文献5及非专利文献6)。在人体中，编码nav1.7的scn9a的突变与三种疼痛病症(disorder)相关，即遗传性红斑性肢痛症(iem)、阵发性剧痛症(pepd)及与离子通道相关的先天性痛觉不敏感(cip)。功能获得性(gain-of-function)突变，会增强通道活性并提高drg神经元的兴奋度，从而产生严重的疼痛症候群，即遗传性红斑性肢痛症(iem)或阵发性剧痛症(pepd)。相对与此，功能丧失性(loss-of-function)突变会因通道截断(truncation)、错误剪接(mis-splicing)或缺失性运输(defectivetrafficking)而导致完全丧失功能性nav1.7，从而导致无法感受疼痛，即会导致与离子通道相关的先天性痛觉不敏感(cip)(非专利文献7)。nav1.8高度表现于无髓鞘c类小纤维和有髓鞘aδ细纤维drg神经元中，而且它们的表现水平在发炎症状中得到显著提高(非专利文献8)。多个证据表明，nav1.8携带在伤害感受性神经元中引发动作电位的上升的大部分钠电流。整体nav1.8敲除小鼠证明了对冷刺激和机械性压力的疼痛反应的减轻，但神经病变性疼痛则通常被加重(非专利文献9及非专利文献10)。然而，使用nav1.8反义(antisense)或sirna的基因敲落研究(knockdownstudies)表明，nav1.8与神经病变性疼痛及发炎性疼痛有关(非专利文献11及非专利文献12)。在人体中，关于编码nav1.8的scn10a的功能获得性突变，最近在未携带nav1.7基因突变的患有小纤维神经病变(sfn)的患者中得到了证实(非专利文献6及非专利文献13)。还提出了一种以缓解疼痛和瘙痒为目的的针对nav1.7通道电压感测器的单克隆抗体。(非专利文献14)。在临床中，电压门控钠通道阻断剂(例如，利多卡因，哈乐仙)已用于疼痛管理中，然而这些阻断剂的效能由于低效导致的不完整疗效和尤其针对nav1.5(例如，心律失常)的非亚型选择性导致的不期望的副作用而受到限制，。nav1.7及nav1.8共同表现于外周神经系统中，在重复式放电中nav1.7作为阈值电流发挥作用，而nav1.8生成引发动作电位的上升的大部分钠电流，由此共同发挥作用而传导疼痛信号。因此，利用对nav1.7及nav1.8的亲和力高于对nav1.5的亲和力的钠通道阻断剂可以提供比现有药物优异的临床作用。专利文献非专利文献{非专利文献1}cumminstr，等人，pain2007；131：243-257{非专利文献2}dib-hajjsd，等人，natrevneurosci.2013；14：49-62{非专利文献3}hongs，等人，journalofbiologicalchemistry.2004；279：29341-29350{非专利文献4}massarma，等人，pnas2004；101：12706-12711{非专利文献5}minettms，等人，cellreport2014；6：301-312{非专利文献6}gingrasj，等人，plosone2014；9：e105895{非专利文献7}waxmansg，等人，lancetneurol2014；13：1152-1160{非专利文献8}coggeshalre，等人，neuroscienceletters2004；355：45-48{非专利文献9}akopianan，等人，natneurosci1999；2：541-548{非专利文献10}kerrbj.等人，neuroreport2001；12：3077-3080{非专利文献11}joshisk.等人，pain2006；123：75-82{非专利文献12}dongxw.等人，neuroscience2007；146：812-821{非专利文献13}fabercg，等人，pnas2012；109：19444-19449{非专利文献14}leejh，等人，cell.2014；157，1393-1404技术实现要素：发明要解决的技术课题本发明的目的在于提供一种作为优异的候选药物的新型nav1.7及nav1.8通道阻断剂。优选的化合物与nav1.7及nav1.8通道进行有效结合，同时对其他钠通道，特别是对nav1.5通道显示出低亲和力。这些在与nav1.7及nav1.8通道阻断剂相关的症状或病症的治疗中具有优异的药物动力性质，例如吸收、分布、代谢及排泄。这些无毒且显示出较少的副作用。此外，理想的候选药物以稳定、不吸湿且易于配制的物理形态存在。具体而言，本发明的杂环衍生物对nav1.7及nav1.8通道的选择性高于nav1.5通道，因此可以改善副作用特性。因此，本发明的杂环衍生物可用于治疗广范围的病症，尤其是疼痛、急性疼痛、慢性疼痛、神经病变性疼痛、发炎性疼痛、内脏疼痛、包括术后疼痛的伤害性疼痛以及包括癌症疼痛、背部疼痛、口面疼痛及化疗引起的疼痛的与内脏、胃肠道、颅部结构、肌肉骨骼系统、脊椎、泌尿生殖系统、心血管系统及cns(中枢神经系统)相关的混合性疼痛类型。可以用本发明的杂环衍生物进行治疗的其他症状包括瘙痒症、多发性硬化症、神经退行性疾病、肠躁症、骨关节炎、类风湿性关节炎、神经病理性疾病、功能性肠道疾病、发炎性肠道疾病、与痛经相关的疼痛、盆腔疼痛、膀胱炎、胰腺炎、偏头痛、丛集性和紧张性头痛、糖尿病神经病变、外周神经病变性疼痛、坐骨神经痛、纤维肌痛、克罗恩病、癫痫或癫痫病、双相抑郁症、快速性心律失常、情绪障碍、躁郁症、例如焦虑和抑郁等精神障碍、肌强直、心律失常、运动障碍、神经内分泌失调、共济失调、尿失禁、内脏疼痛、三叉神经痛、疱疹性神经痛、一般神经痛、带状疱疹后神经根痛、背部疼痛、头痛或颈痛、严重或难治性疼痛、突发性疼痛、术后疼痛、中风、癌症疼痛、癫痫发作及灼痛。所述化合物对nav1.7及nav1.8通道显示出活性。此外，它们对nav1.7及nav1.8通道显示出高于nav1.5通道的选择性。用于解决技术课题的手段关于与nav1.7及nav1.8通道阻断剂相关的症状或病症的治疗，相较于文献中记载的其他化合物，本发明的化合物可显示出：较低的毒性；有利的吸收、分布、代谢及排泄；有利的溶解度；有利的血浆蛋白结合；较少的药物交互作用；herg通道中的抑制活性降低和/或qt延长的减少。本发明提供如下内容：[1]一种下述通式(i)的化合物或者其前药或其药学上可接受的盐，{化学式1}其中：a为芳基或杂芳基；a优选选自包括苯基、吡啶基、嘧啶基、吡嗪基、喹啉基、异喹啉基或萘基的组；a更优选为苯基或吡啶基；a最优选为吡啶基；r1选自包括c1-6烷基、-o-c1-6烷基、c1-6烷氧基c1-6烷基、c1-6烷氧基c1-6烷氧基、-sf5、-scf3及氟苄氧基的组；其中所述c1-6烷基、所述-o-c1-6烷基、所述c1-6烷氧基c1-6烷基或所述c1-6烷氧基c1-6烷氧基未经取代或被一个以上氟取代；r1优选选自包括c1-6烷基、-o-c1-6烷基及氟苄氧基的组；r1更优选选自-cf3、-chf2、-ocf3、-och2cf3及氟苄氧基的组；r1进一步优选为-cf3或-ocf3；r1最优选为-cf3；r2独立地选自包括(1)氢、(2)卤素、(3)羟基、(4)c1-6烷基、(5)-o-c1-6烷基、(6)c2-6烯基、(7)c3-7环烷基、(8)-cn及(9)-(c＝o)-nr6r7的组，其中所述c1-6烷基、所述-o-c1-6烷基、所述c2-6烯基或c3-7环烷基未经取代或被独立地选自包括卤素及羟基的组的一个以上的取代基取代；r2优选独立地选自包括(1)氢、(2)卤素、(3)羟基、(4)c1-6烷基及(5)-o-c1-6烷基及(8)-cn的组；p为0、1、2、3或4；p优选为0或1；p为两个以上时，各r2相同或不同；r1及r2可以在a环的任意位置取代；n为1、2、3或4；n优选为1、2或3；z为ch、cr3或n；z优选为ch或n；r3独立地选自包括(1)氢、(2)卤素、(3)羟基、(4)c1-6烷基及(5)-o-c1-6烷基的组；r3优选独立地选自包括(1)氢或(4)c1-6烷基的组；q为0、1、2或3；q为两个以上时，各r3相同或不同；q优选为0或1；r4选自包括(1)氢、(2)c1-6烷基、(3)c2-6烯基、(4)c3-7环烷基及(5)芳基的组，其中所述c1-6烷基、所述c2-6烯基或所述c3-7环烷基未经取代或被一个以上的取代基取代，所述取代基独立地选自包括卤素、羟基、c1-6烷基、-o-c1-6烷基及c3-7环烷基的组；所述芳基未经取代或被一个以上的取代基取代，所述取代基独立地选自包括卤素、羟基、c1-6烷基、-o-c1-6烷基、c3-7环烷基及-o-c3-7环烷基的组；r4优选选自包括(2)c1-6烷基及(4)c3-7环烷基的组，其中所述c1-6烷基或所述c3-7环烷基未经取代或被一个以上的取代基取代，所述取代基独立地选自包括卤素、羟基、c1-6烷基、-o-c1-6烷基及c3-7环烷基的组；r5a及r5b独立地选自包括(1)氢、(2)卤素、(3)羟基、(4)c1-6烷基、(5)-o-c1-6烷基及(6)c1-6烷氧基c1-6烷基的组，其中所述c1-6烷基、所述-o-c1-6烷基及所述c1-6烷氧基c1-6烷基未经取代或被独立地选自包括卤素及羟基的组中的一个以上的取代基取代；r5a及r5b优选独立地选自包括(1)氢、(2)卤素、(3)羟基及(4)c1-6烷基的组，其中所述c1-6烷基未经取代或被独立地选自包括卤素及羟基的组中的一个以上的取代基取代；r5a及r5b可以在杂环的碳原子上的任意位置取代；r5a及r5b在同一位置取代时，r5a可以与r5b形成3～6元环烷基环；r5c为(1)氢或(2)c1-6烷基；r6及r7独立地选自包括(1)氢、(2)c1-6烷基及(3)c1-6烷氧基c1-6烷基的组，其中所述c1-6烷基或所述c1-6烷氧基c1-6烷基未经取代或被独立地选自包括卤素及羟基的组中的一个以上的取代基取代；r6可以与r7形成4～7元环，所述r7可以含有独立地选自包括o、n及s的组中的1～2个杂原子。[2]根据[1]所述的化合物或者其前药或其药学上可接受的盐，其中，a为苯基、吡啶基、嘧啶基、吡嗪基、喹啉基、异喹啉基或萘基；r5a及r5b独立地选自包括(1)氢、(2)卤素、(3)羟基及(4)c1-6烷基的组，其中所述c1-6烷基未经取代或被独立地选自包括卤素及羟基的组中的一个以上的取代基取代；r5a及r5b可以在杂环的碳原子上的任意位置取代；r5a及r5b在同一位置取代时，r5a可以与r5b形成3～6元环烷基环。[3]一种下述通式(ii)的化合物或者其前药或其药学上可接受的盐，{化学式2}其中：w为ch、cr2或n；w优选为ch或n；w更优选为n；r1选自包括-cf3、-chf2、-ocf3、-och2cf3及氟芐氧基的组；r2独立地选自包括(1)氢、(2)卤素、(3)羟基、(4)c1-6烷基、(5)-o-c1-6烷基及(6)-cn的组；n为1、2或3；z为ch、cr3或n；r3独立地选自包括(1)氢、(2)卤素、(3)羟基、(4)c1-6烷基及(5)-o-c1-6烷基的组；r4选自包括(1)c1-6烷基及(2)c3-7环烷基的组，其中所述c1-6烷基或所述c3-7环烷基未经取代或被一个以上的取代基取代，所述取代基独立地选自包括卤素、羟基、c1-6烷基、-o-c1-6烷基及c3-7环烷基的组；r5a及r5b独立地选自包括(1)氢、(2)卤素、(3)羟基及(4)c1-6烷基的组，其中所述c1-6烷基未经取代或被独立地选自包括卤素及羟基的组中的一个以上的取代基取代；r5a及r5b可以在杂环的碳原子上的任意位置取代；r5a及r5b在同一位置取代时，r5a可以与r5b形成3～6元环烷基环；r5c为(1)氢或(2)c1-6烷基。[4]一种下述通式(iii)的化合物或者其前药或其药学上可接受的盐，{化学式3}其中：w为ch或n；r1为-cf3或-ocf3；r2选自包括(1)氢、(2)卤素、(3)羟基、(4)c1-6烷基、(5)-o-c1-6烷基及(6)-cn的组；n为1、2或3；z为ch或n；r3选自包括(1)氢、(2)卤素、(3)羟基、(4)c1-6烷基及(5)-o-c1-6烷基的组；r4选自包括(1)c1-6烷基及(2)c3-7环烷基的组，其中所述c1-6烷基或所述c3-7环烷基未经取代或被独立地选自包括卤素及羟基的组中的一个以上的取代基取代；r5a及r5b独立地选自包括(1)氢、(2)卤素、(3)羟基及(4)c1-6烷基的组，其中所述c1-6烷基未经取代或被独立地选自包括卤素及羟基的组中的一个以上的取代基取代；r5a及r5b可以在杂环的碳原子上的任意位置取代；r5a及r5b在同一位置取代时，r5a可以与r5b形成3～6元环烷基环；r5c为(1)氢或(2)c1-6烷基。[5]根据[4]所述的化合物或者其前药或其药学上可接受的盐，其中，w为n；r1为-cf3。[6]一种化合物或者其前药或其药学上可接受的盐，其中，所述化合物选自包括如下的组：(s)-2-乙酰胺基-n-(1-(3-氯-5-(三氟甲基)吡啶-2-基)吡咯烷-3-基)异烟酰胺；(r)-2-乙酰胺基-n-(1-(3-氯-5-(三氟甲基)吡啶-2-基)吡咯烷-3-基)异烟酰胺；(r)-n-(1-(3-氟-5-(三氟甲基)吡啶-2-基)吡咯烷-3-基)-2-丙酰胺基异烟酰胺；(r)-n-(1-(3-氟-5-(三氟甲基)吡啶-2-基)吡咯烷-3-基)-2-甲基-6-丙酰胺基异烟酰胺；(r)-2-乙酰胺基-n-(1-(3-氯-5-(三氟甲基)吡啶-2-基)哌啶-3-基)异烟酰胺；(r)-n-(1-(3-氯-5-(三氟甲基)吡啶-2-基)哌啶-3-基)-2-丙酰胺基异烟酰胺；(r)-n-(1-(3-氯-5-(三氟甲基)吡啶-2-基)哌啶-3-基)-2-(环丙烷羧酰胺基)异烟酰胺；2-乙酰胺基-n-(1-(3-氯-5-(三氟甲基)吡啶-2-基)吖丁啶-3-基)异烟酰胺；(r)-n-(1-(3-氯-5-(三氟甲基)吡啶-2-基)吡咯烷-3-基)-2-(环丙烷羧酰胺基)异烟酰胺；(r)-n-(1-(3-氯-5-(三氟甲基)吡啶-2-基)吡咯烷-3-基)-2-异丁酰胺基异烟酰胺；(r)-n-(1-(3-氯-5-(三氟甲基)吡啶-2-基)吡咯烷-3-基)-2-甲基-6-丙酰胺基异烟酰胺；(r)-2-异丁酰胺基-n-(1-(4-(2,2,2-三氟乙氧基)吡啶-2-基)吡咯烷-3-基)异烟酰胺；(r)-2-(环丙烷羧酰胺基)-n-(1-(2-(2，2,2-三氟乙氧基)吡啶-4-基)吡咯烷-3-基)异烟酰胺；(r)-2-乙酰胺基-n-(1-(3-氯-5-(三氟甲基)吡啶-2-基)哌啶-3-基)-6-甲基异烟酰胺；(r)-n-(1-(3-氯-5-(三氟甲基)吡啶-2-基)哌啶-3-基)-2-甲基-6-丙酰胺基异烟酰胺；(r)-2-丙酰胺基-n-(1-(5-(三氟甲基)吡啶-2-基)吡咯烷-3-基)异烟酰胺；(r)-2-(环丙烷羧酰胺基)-n-(1-(5-(三氟甲基)吡啶-2-基)吡咯烷-3-基)异烟酰胺；(r)-2-甲基-6-丙酰胺基-n-(1-(5-(三氟甲基)吡啶-2-基)吡咯烷-3-基)异烟酰胺；(r)-2-乙酰胺基-n-(1-(3-氯-5-(三氟甲基)吡啶-2-基)吡咯烷-3-基)嘧啶基-4-羧酰胺；(r)-n-(1-(3-氯-5-(三氟甲基)吡啶-2-基)吡咯烷-3-基)-2-丙酰胺基嘧啶基-4-羧酰胺；(r)-n-(1-(3-氯-5-(三氟甲基)吡啶-2-基)吡咯烷-3-基)-2-(环丙烷羧酰胺基)嘧啶基-4-羧酰胺；(r)-n-(1-(3-氯-5-(三氟甲基)吡啶-2-基)吡咯烷-3-基)-2-异丁酰胺基嘧啶基-4-羧酰胺；(r)-n-(1-(3-氯-5-(三氟甲基)吡啶-2-基)吡咯烷-3-基)-2-(环丁烷羧酰胺基)嘧啶基-4-羧酰胺；(r)-2-乙酰胺基-n-(1-(3-氯-5-(三氟甲基)吡啶-2-基)哌啶-3-基)嘧啶基-4-羧酰胺；(r)-n-(1-(3-氯-5-(三氟甲基)吡啶-2-基)哌啶-3-基)-2-丙酰胺基嘧啶基-4-羧酰胺；(r)-n-(1-(3-氯-5-(三氟甲基)吡啶-2-基)哌啶-3-基)-2-(环丙烷羧酰胺基)嘧啶基-4-羧酰胺；(r)-n-(1-(3-氯-5-(三氟甲基)吡啶-2-基)哌啶-3-基)-2-异丁酰胺基嘧啶基-4-羧酰胺；(r)-n-(1-(3-氯-5-(三氟甲基)吡啶-2-基)哌啶-3-基)-2-(环丁烷羧酰胺基)嘧啶基-4-羧酰胺；(r)-n-(1-(3-氟-5-(三氟甲基)吡啶-2-基)吡咯烷-3-基)-2-异丁酰胺基异烟酰胺；(r)-2-(环丙烷羧酰胺基)-n-(1-(3-氟-5-(三氟甲基)吡啶-2-基)吡咯烷-3-基)异烟酰胺；(s)-n-(1-(3-氯-5-(三氟甲基)吡啶-2-基)吡咯烷-3-基)-2-(环丙烷羧酰胺基)嘧啶基-4-羧酰胺；(s)-n-(1-(3-氯-5-(三氟甲基)吡啶-2-基)吡咯烷-3-基)-2-异丁酰胺基嘧啶基-4-羧酰胺；(s)-2-乙酰胺基-n-(1-(3-氯-5-(三氟甲基)吡啶-2-基)哌啶-3-基)异烟酰胺；(s)-n-(1-(3-氯-5-(三氟甲基)吡啶-2-基)哌啶-3-基)-2-丙酰胺基异烟酰胺；(s)-n-(1-(3-氯-5-(三氟甲基)吡啶-2-基)哌啶-3-基)-2-(环丙烷羧酰胺基)异烟酰胺；(s)-n-(1-(3-氯-5-(三氟甲基)吡啶-2-基)哌啶-3-基)-2-(环丙烷羧酰胺基)嘧啶基-4-羧酰胺；(r)-2-乙酰胺基-n-(1-(3-甲氧基-5-(三氟甲基)吡啶-2-基)吡咯烷-3-基)异烟酰胺；(r)-n-(1-(3-甲氧基-5-(三氟甲基)吡啶-2-基)吡咯烷-3-基)-2-丙酰胺基异烟酰胺；(r)-2-乙酰胺基-n-(1-(3-甲氧基-5-(三氟甲基)吡啶-2-基)吡咯烷-3-基)-6-甲基异烟酰胺；n-((3r*，4r*)-1-(3-氯-5-(三氟甲基)吡啶-2-基)-4-羟基哌啶-3-基)-2-异丁酰胺基异烟酰胺；2-乙酰胺基-n-(1-(3-氯-5-(三氟甲基)吡啶-2-基)-6-甲基哌啶-3-基)异烟酰胺；n-(1-(3-氯-5-(三氟甲基)吡啶-2-基)-6-甲基哌啶-3-基)-2-丙酰胺基异烟酰胺；n-((3r,5s)-1-(3-氯-5-(三氟甲基)吡啶-2-基)-5-(羟基甲基)吡咯烷-3-基)-2-(环丙烷羧酰胺基)-6-甲基嘧啶基-4-羧酰胺；(r)-2-丙酰胺基-n-(1-(6-(2，2，2-三氟乙氧基)吡啶-2-基)哌啶-3-基)异烟酰胺；n-((3r*,4r*)-1-(3-氯-5-(三氟甲基)吡啶-2-基)-4-羟基吡咯烷-3-基)-2-(环丙烷羧酰胺基)异烟酰胺；(r)-2-乙酰胺基-n-(1-(3-甲基-5-(三氟甲基)吡啶-2-基)吡咯烷-3-基)异烟酰胺；(r)-2-(环丙烷羧酰胺基)-n-(1-(3-甲基-5-(三氟甲基)吡啶-2-基)吡咯烷-3-基)异烟酰胺；(r)-n-(1-(3-氯-5-(三氟甲基)吡啶-2-基)吡咯烷-3-基)-2-丙酰胺基异烟酰胺；(r)-2-乙酰胺基-n-(1-(3-氯-5-(三氟甲基)吡啶-2-基)吡咯烷-3-基)-6-甲基异烟酰胺；n-(1-(3-氯-5-(三氟甲基)吡啶-2-基)吖丁啶-3-基)-2-异丁酰胺基异烟酰胺；2-乙酰胺基-n-(1-(3-氯-5-(三氟甲基)吡啶-2-基)吖丁啶-3-基)-6-甲基异烟酰胺；n-(1-(3-氯-5-(三氟甲基)吡啶-2-基)吖丁啶-3-基)-2-异丁酰胺基-6-甲基异烟酰胺；n-(1-(3-氯-5-(三氟甲基)吡啶-2-基)吖丁啶-3-基)-2-(环丙烷羧酰胺基)-6-甲基嘧啶基-4-羧酰胺；(r)-n-(1-(3-氯-5-(三氟甲基)吡啶-2-基)哌啶-3-基)-2-(环丙烷羧酰胺基)-6-甲基异烟酰胺；(r)-n-(1-(2-氯-4-(三氟甲基)苯基)哌啶-3-基)-2-(环丙烷羧酰胺基)异烟酰胺；(r)-n-(1-(2-氯-4-(三氟甲基)苯基)哌啶-3-基)-2-(环丙烷羧酰胺基)-6-甲基异烟酰胺；(r)-n-(1-(2-氯-4-(三氟甲基)苯基)哌啶-3-基)-2-异丁酰胺基异烟酰胺；(r)-n-(1-(2-氯-4-(三氟甲基)苯基)哌啶-3-基)-2-异丁酰胺基-6-甲基异烟酰胺；(r)-n-(1-(3-溴-5-(三氟甲基)吡啶-2-基)哌啶-3-基)-2-(环丙烷羧酰胺基)异烟酰胺；(r)-n-(1-(3-溴-5-(三氟甲基)吡啶-2-基)哌啶-3-基)-2-(环丙烷羧酰胺基)-6-甲基异烟酰胺；(r)-n-(1-(3-氯-5-(三氟甲基)吡啶-2-基)哌啶-3-基)-2-异丁酰胺基异烟酰胺；(r)-n-(1-(3-氯-5-(三氟甲基)吡啶-2-基)哌啶-3-基)-2-异丁酰胺基-6-甲基异烟酰胺；(r)-n-(1-(3-氯-5-(二氟甲基)吡啶-2-基)吡咯烷-3-基)-2-异丁酰胺基-6-甲基异烟酰胺；(r)-2-(环丙烷羧酰胺基)-n-(1-(3-甲氧基-5-(三氟甲基)吡啶-2-基)哌啶-3-基)异烟酰胺；(r)-2-(环丙烷羧酰胺基)-n-(1-(3-甲氧基-5-(三氟甲基)吡啶-2-基)哌啶-3-基)-6-甲基异烟酰胺；(r)-2-异丁酰胺基-n-(1-(3-甲氧基-5-(三氟甲基)吡啶-2-基)哌啶-3-基)-6-甲基嘧啶基-4-羧酰胺；(r)-2-(环丙烷羧酰胺基)-n-(1-(3-乙氧基-5-(三氟甲基)吡啶-2-基)哌啶-3-基)-6-甲基异烟酰胺；(r)-2-(环丙烷羧酰胺基)-n-(1-(3-甲基-5-(三氟甲基)吡啶-2-基)哌啶-3-基)异烟酰胺；(r)-2-异丁酰胺基-n-(1-(3-甲基-5-(三氟甲基)吡啶-2-基)哌啶-3-基)异烟酰胺；(r)-2-乙酰胺基-n-(1-(3-氯-5-(二氟甲基)吡啶-2-基)吡咯烷-3-基)-6-甲基异烟酰胺；(r)-n-(1-(3-氯-5-(二氟甲基)吡啶-2-基)吡咯烷-3-基)-2-丙酰胺基异烟酰胺；(r)-2-(环丙烷羧酰胺基)-6-甲基-n-(1-(3-甲基-5-(三氟甲基)吡啶-2-基)哌啶-3-基)异烟酰胺；(r)-2-异丁酰胺基-6-甲基-n-(1-(3-甲基-5-(三氟甲基)吡啶-2-基)哌啶-3-基)异烟酰胺；(r)-n-(1-(5-氯-3-(三氟甲基)吡啶-2-基)哌啶-3-基)-2-(环丙烷羧酰胺基)-6-甲基异烟酰胺；(r)-n-(1-(5-氯-3-(三氟甲基)吡啶-2-基)哌啶-3-基)-2-异丁酰胺基异烟酰胺；(r)-n-(1-(5-氯-3-(三氟甲基)吡啶-2-基)哌啶-3-基)-2-异丁酰胺基-6-甲基异烟酰胺；(r)-n-(1-(2-氯-4-(三氟甲基)苯基)吡咯烷-3-基)-2-(环丙烷羧酰胺基)异烟酰胺；(r)-n-(1-(2-氯-4-(三氟甲基)苯基)吡咯烷-3-基)-2-(环丙烷羧酰胺基)-6-甲基异烟酰胺；(r)-n-(1-(2-氯-4-(三氟甲基)苯基)吡咯烷-3-基)-2-异丁酰胺基异烟酰胺；(r)-n-(1-(2-氯-4-(三氟甲基)苯基)吡咯烷-3-基)-2-异丁酰胺基-6-甲基异烟酰胺；(r)-2-(环丙烷羧酰胺基)-n-(1-(3-甲氧基-5-(三氟甲基)吡啶-2-基)吡咯烷-3-基)异烟酰胺；(r)-2-(环丙烷羧酰胺基)-n-(1-(3-甲氧基-5-(三氟甲基)吡啶-2-基)吡咯烷-3-基)-6-甲基异烟酰胺；(r)-2-异丁酰胺基-n-(1-(3-甲氧基-5-(三氟甲基)吡啶-2-基)吡咯烷-3-基)异烟酰胺；(r)-2-异丁酰胺基-n-(1-(3-甲氧基-5-(三氟甲基)吡啶-2-基)吡咯烷-3-基)-6-甲基异烟酰胺；n-((3s,4r)-1-(3-氯-5-(三氟甲基)吡啶-2-基)-4-氟哌啶-3-基)-2-(环丙烷羧酰胺基)异烟酰胺；n-((3s，4r)-1-(3-氯-5-(三氟甲基)吡啶-2-基)-4-氟哌啶-3-基)-2-(环丙烷羧酰胺基)-6-甲基异烟酰胺；(r)-n-(1-(3-氯-5-(三氟甲基)吡啶-2-基)哌啶-3-基)-2-(环丁烷羧酰胺基)异烟酰胺；(r)-2-丁酰胺基-n-(1-(3-甲氧基-5-(三氟甲基)吡啶-2-基)吡咯烷-3-基)异烟酰胺；(r)-n-(1-(3-甲氧基-5-(三氟甲基)吡啶-2-基)吡咯烷-3-基)-2-新戊酰胺异烟酰胺；(r)-n-(1-(3-氯-5-(二氟甲基)吡啶-2-基)吡咯烷-3-基)-2-(环丙烷羧酰胺基)嘧啶基-4-羧酰胺；(r)-n-(1-(3-氯-5-(二氟甲基)吡啶-2-基)吡咯烷-3-基)-2-(环丙烷羧酰胺基)-6-甲基嘧啶基-4-羧酰胺；(r)-n-(1-(3-氯-5-(2,2,2-三氟乙氧基)吡啶-2-基)哌啶-3-基)-2-(环丙烷羧酰胺基)异烟酰胺；(r)-n-(1-(3-氯-5-(2,2,2-三氟乙氧基)吡啶-2-基)吡咯烷-3-基)-2-(环丙烷羧酰胺基)异烟酰胺；(r)-n-(1-(3-氯-5-((4-氟苄基)氧基)吡啶-2-基)吡咯烷-3-基)-2-(环丙烷羧酰胺基)异烟酰胺；(r)-n-(1-(3-氯-5-(2,2,2-三氟乙氧基)吡啶-2-基)哌啶-3-基)-2-丙酰胺基异烟酰胺；(r)-n-(1-(3-氯-5-(2,2,2-三氟乙氧基)吡啶-2-基)吡咯烷-3-基)-2-丙酰胺基异烟酰胺；(r)-2-乙酰胺基-n-(1-(3-氯-5-(2,2,2-三氟乙氧基)吡啶-2-基)吡咯烷-3-基)-6-甲基异烟酰胺；(r)-n-(1-(3-氯-5-(2,2,2-三氟乙氧基)吡啶-2-基)吡咯烷-3-基)-2-(环丙烷羧酰胺基)-6-甲基异烟酰胺；(r)-n-(1-(3-氯-5-((4-氟苄基)氧基)吡啶-2-基)哌啶-3-基)-2-(环丙烷羧酰胺基)异烟酰胺；(r)-n-(1-(3-氯-5-((4-氟苄基)氧基)吡啶-2-基)哌啶-3-基)-2-丙酰胺基异烟酰胺；(r)-n-(1-(3-氯-5-(2,2，2-三氟乙氧基)吡啶-2-基)吡咯烷-3-基)-2-(环丙烷羧酰胺基)嘧啶基-4-羧酰胺；n-(1-(3-氯-5-(三氟甲基)吡啶-2-基)吖丁啶-3-基)-2-(2-羟基-2-甲基丙酰胺基)-6-甲基异烟酰胺；(r)-n-(1-(3-氯-5-(三氟甲基)吡啶-2-基)吡咯烷-3-基)-2-(环丙烷羧酰胺基)-6-甲基异烟酰胺；(r)-n-(1-(3-氯-5-(三氟甲基)吡啶-2-基)吡咯烷-3-基)-2-异丁酰胺基-6-甲基异烟酰胺；(r)-2-(环丙烷羧酰胺基)-n-(1-(7-(三氟甲基)喹啉-2-基)吡咯烷-3-基)异烟酰胺；(r)-2-异丁酰胺基-n-(1-(7-(三氟甲基)喹啉-2-基)吡咯烷-3-基)异烟酰胺；(r)-n-(5-(3-氯-5-(三氟甲基)吡啶-2-基)-5-氮杂螺[2.4]庚烷-7-基)-2-甲基-6-丙酰胺基异烟酰胺；(r)-n-(5-(3-氯-5-(三氟甲基)吡啶-2-基)-5-氮杂螺[2.4]庚烷-7-基)-2-(环丙烷羧酰胺基)异烟酰胺；(r)-n-(5-(3-氯-5-(三氟甲基)吡啶-2-基)-5-氮杂螺[2.4]庚烷-7-基)-2-异丁酰胺基异烟酰胺；n-(1-(3-氯-5-(三氟甲基)吡啶-2-基)-3-甲基吡咯烷-3-基)-2-甲基-6-丙酰胺基异烟酰胺；n-(1-(3-氯-5-(三氟甲基)吡啶-2-基)-3-甲基吡咯烷-3-基)-2-(环丙烷羧酰胺基)异烟酰胺；n-(1-(3-氯-5-(三氟甲基)吡啶-2-基)-3-甲基吡咯烷-3-基)-2-异丁酰胺基异烟酰胺；(r)-2-丁酰胺基-n-(1-(3-氯-5-(三氟甲基)吡啶-2-基)哌啶-3-基)异烟酰胺；(r)-n-(1-(3-氯-5-(三氟甲基)吡啶-2-基)哌啶-3-基)-2-(环丙烷羧酰胺基)-6-甲基嘧啶基-4-羧酰胺；(r)-n-(1-(3-氯-5-(三氟甲基)吡啶-2-基)哌啶-3-基)-2-异丁酰胺基-6-甲基嘧啶基-4-羧酰胺；(r)-n-(5-(3-氯-5-(三氟甲基)吡啶-2-基)-5-氮杂螺[2.4]庚烷-7-基)-2-丙酰胺基异烟酰胺；(r)-2-乙酰胺基-n-(5-(3-氯-5-(三氟甲基)吡啶-2-基)-5-氮杂螺[2.4]庚烷-7-基)-6-甲基异烟酰胺；(r)-n-(5-(3-氯-5-(三氟甲基)吡啶-2-基)-5-氮杂螺[2.4]庚烷-7-基)-2-异丁酰胺基-6-甲基异烟酰胺；(r)-n-(5-(3-氯-5-(三氟甲基)吡啶-2-基)-5-氮杂螺[2.4]庚烷-7-基)-2-(环丙烷羧酰胺基)嘧啶基-4-羧酰胺；(r)-2-乙酰胺基-n-(1-(4-(三氟甲基)苯基)吡咯烷-3-基)异烟酰胺；(r)-2-(环丙烷羧酰胺基)-n-(1-(2-氟-4-(三氟甲基)苯基)吡咯烷-3-基)嘧啶基-4-羧酰胺；(r)-2-(环丙烷羧酰胺基)-n-(1-(2-氟-4-(三氟甲基)苯基)哌啶-3-基)嘧啶基-4-羧酰胺；(r)-n-(1-(3-氟-4-(三氟甲基)苯基)吡咯烷-3-基)-2-异丁酰胺基异烟酰胺；(r)-n-(1-(3-氟-4-(三氟甲基)苯基)哌啶-3-基)-2-异丁酰胺基异烟酰胺；(r)-n-(1-(2-氯-4-(三氟甲氧基)苯基)哌啶-3-基)-2-(环丙烷羧酰胺基)异烟酰胺；(r)-n-(1-(2-氯-4-(三氟甲氧基)苯基)哌啶-3-基)-2-(环丙烷羧酰胺基)嘧啶基-4-羧酰胺；(r)-n-(1-(2-氯-4-(三氟甲氧基)苯基)哌啶-3-基)-2-异丁酰胺基异烟酰胺；(r)-n-(1-(2-氯-4-(三氟甲氧基)苯基)哌啶-3-基)-2-异丁酰胺基-6-甲基异烟酰胺；(r)-n-(1-(2-氯-4-(三氟甲氧基)苯基)哌啶-3-基)-2-丙酰胺基异烟酰胺；(r)-n-(1-(2-氯-4-(三氟甲氧基)苯基)哌啶-3-基)-2-甲基-6-丙酰胺基异烟酰胺；(r)-2-乙酰胺基-n-(1-(2-氯-4-(三氟甲氧基)苯基)哌啶-3-基)-6-甲基异烟酰胺；及(r)-n-(1-(2-氯-4-(三氟甲氧基)苯基)哌啶-3-基)-2-(环丙烷羧酰胺基)-6-甲基嘧啶基-4-羧酰胺。[7]根据[6]所述的化合物或者其前药或其药学上可接受的盐，其中，所述化合物选自包括如下的组：(r)-2-乙酰胺基-n-(1-(3-氯-5-(三氟甲基)吡啶-2-基)吡咯烷-3-基)异烟酰胺；(r)-2-乙酰胺基-n-(1-(3-氯-5-(三氟甲基)吡啶-2-基)哌啶-3-基)异烟酰胺；(r)-n-(1-(3-氯-5-(三氟甲基)吡啶-2-基)哌啶-3-基)-2-丙酰胺基异烟酰胺；(r)-n-(1-(3-氯-5-(三氟甲基)吡啶-2-基)哌啶-3-基)-2-(环丙烷羧酰胺基)异烟酰胺；2-乙酰胺基-n-(1-(3-氯-5-(三氟甲基)吡啶-2-基)吖丁啶-3-基)异烟酰胺；(r)-n-(1-(3-氯-5-(三氟甲基)吡啶-2-基)吡咯烷-3-基)-2-(环丙烷羧酰胺基)异烟酰胺；(r)-n-(1-(3-氯-5-(三氟甲基)吡啶-2-基)吡咯烷-3-基)-2-异丁酰胺基异烟酰胺；(r)-n-(1-(3-氯-5-(三氟甲基)吡啶-2-基)吡咯烷-3-基)-2-甲基-6-丙酰胺基异烟酰胺；(r)-2-丙酰胺基-n-(1-(5-(三氟甲基)吡啶-2-基)吡咯烷-3-基)异烟酰胺；(r)-n-(1-(3-氯-5-(三氟甲基)吡啶-2-基)吡咯烷-3-基)-2-丙酰胺基嘧啶基-4-羧酰胺；(r)-n-(1-(3-氯-5-(三氟甲基)吡啶-2-基)吡咯烷-3-基)-2-(环丙烷羧酰胺基)嘧啶基-4-羧酰胺；(r)-n-(1-(3-氯-5-(三氟甲基)吡啶-2-基)吡咯烷-3-基)-2-异丁酰胺基嘧啶基-4-羧酰胺；(r)-n-(1-(3-氯-5-(三氟甲基)吡啶-2-基)吡咯烷-3-基)-2-(环丁烷羧酰胺基)嘧啶基-4-羧酰胺；(r)-2-乙酰胺基-n-(1-(3-氯-5-(三氟甲基)吡啶-2-基)哌啶-3-基)嘧啶基-4-羧酰胺；(r)-n-(1-(3-氯-5-(三氟甲基)吡啶-2-基)哌啶-3-基)-2-丙酰胺基嘧啶基-4-羧酰胺；(r)-n-(1-(3-氯-5-(三氟甲基)吡啶-2-基)哌啶-3-基)-2-(环丙烷羧酰胺基)嘧啶基-4-羧酰胺；(r)-n-(1-(3-氯-5-(三氟甲基)吡啶-2-基)哌啶-3-基)-2-异丁酰胺基嘧啶基-4-羧酰胺；(r)-n-(1-(3-氯-5-(三氟甲基)吡啶-2-基)哌啶-3-基)-2-(环丁烷羧酰胺基)嘧啶基-4-羧酰胺；(r)-2-乙酰胺基-n-(1-(3-甲氧基-5-(三氟甲基)吡啶-2-基)吡咯烷-3-基)异烟酰胺；(r)-n-(1-(3-甲氧基-5-(三氟甲基)吡啶-2-基)吡咯烷-3-基)-2-丙酰胺基异烟酰胺；(r)-2-乙酰胺基-n-(1-(3-甲氧基-5-(三氟甲基)吡啶-2-基)吡咯烷-3-基)-6-甲基异烟酰胺；2-乙酰胺基-n-(1-(3-氯-5-(三氟甲基)吡啶-2-基)-6-甲基哌啶-3-基)异烟酰胺；n-(1-(3-氯-5-(三氟甲基)吡啶-2-基)-6-甲基哌啶-3-基)-2-丙酰胺基异烟酰胺；(r)-2-乙酰胺基-n-(1-(3-甲基-5-(三氟甲基)吡啶-2-基)吡咯烷-3-基)异烟酰胺；(r)-2-(环丙烷羧酰胺基)-n-(1-(3-甲基-5-(三氟甲基)吡啶-2-基)吡咯烷-3-基)异烟酰胺；(r)-n-(1-(3-氯-5-(三氟甲基)吡啶-2-基)吡咯烷-3-基)-2-丙酰胺基异烟酰胺；(r)-2-乙酰胺基-n-(1-(3-氯-5-(三氟甲基)吡啶-2-基)吡咯烷-3-基)-6-甲基异烟酰胺；n-(1-(3-氯-5-(三氟甲基)吡啶-2-基)吖丁啶-3-基)-2-异丁酰胺基异烟酰胺；2-乙酰胺基-n-(1-(3-氯-5-(三氟甲基)吡啶-2-基)吖丁啶-3-基)-6-甲基异烟酰胺；n-(1-(3-氯-5-(三氟甲基)吡啶-2-基)吖丁啶-3-基)-2-异丁酰胺基-6-甲基异烟酰胺；n-(1-(3-氯-5-(三氟甲基)吡啶-2-基)吖丁啶-3-基)-2-(环丙烷羧酰胺基)-6-甲基嘧啶基-4-羧酰胺；(r)-n-(1-(2-氯-4-(三氟甲基)苯基)哌啶-3-基)-2-(环丙烷羧酰胺基)异烟酰胺；(r)-n-(1-(2-氯-4-(三氟甲基)苯基)哌啶-3-基)-2-(环丙烷羧酰胺基)-6-甲基异烟酰胺；(r)-n-(1-(2-氯-4-(三氟甲基)苯基)哌啶-3-基)-2-异丁酰胺基异烟酰胺；(r)-n-(1-(2-氯-4-(三氟甲基)苯基)哌啶-3-基)-2-异丁酰胺基-6-甲基异烟酰胺；(r)-n-(1-(3-溴-5-(三氟甲基)吡啶-2-基)哌啶-3-基)-2-(环丙烷羧酰胺基)异烟酰胺；(r)-n-(1-(3-溴-5-(三氟甲基)吡啶-2-基)哌啶-3-基)-2-(环丙烷羧酰胺基)-6-甲基异烟酰胺；(r)-2-异丁酰胺基-6-甲基-n-(1-(3-甲基-5-(三氟甲基)吡啶-2-基)哌啶-3-基)异烟酰胺；(r)-n-(1-(2-氯-4-(三氟甲基)苯基)吡咯烷-3-基)-2-(环丙烷羧酰胺基)异烟酰胺；(r)-n-(1-(2-氯-4-(三氟甲基)苯基)吡咯烷-3-基)-2-(环丙烷羧酰胺基)-6-甲基异烟酰胺；(r)-n-(1-(2-氯-4-(三氟甲基)苯基)吡咯烷-3-基)-2-异丁酰胺基异烟酰胺；(r)-n-(1-(2-氯-4-(三氟甲基)苯基)吡咯烷-3-基)-2-异丁酰胺基-6-甲基异烟酰胺；(r)-2-(环丙烷羧酰胺基)-n-(1-(3-甲氧基-5-(三氟甲基)吡啶-2-基)吡咯烷-3-基)异烟酰胺；(r)-2-(环丙烷羧酰胺基)-n-(1-(3-甲氧基-5-(三氟甲基)吡啶-2-基)吡咯烷-3-基)-6-甲基异烟酰胺；(r)-2-异丁酰胺基-n-(1-(3-甲氧基-5-(三氟甲基)吡啶-2-基)吡咯烷-3-基)异烟酰胺；(r)-2-异丁酰胺基-n-(1-(3-甲氧基-5-(三氟甲基)吡啶-2-基)吡咯烷-3-基)-6-甲基异烟酰胺；(r)-2-丁酰胺基-n-(1-(3-甲氧基-5-(三氟甲基)吡啶-2-基)吡咯烷-3-基)异烟酰胺；(r)-n-(1-(3-氯-5-(2,2,2-三氟乙氧基)吡啶-2-基)哌啶-3-基)-2-(环丙烷羧酰胺基)异烟酰胺；(r)-n-(1-(3-氯-5-(2，2,2-三氟乙氧基)吡啶-2-基)吡咯烷-3-基)-2-(环丙烷羧酰胺基)异烟酰胺；(r)-n-(1-(3-氯-5-(2，2，2-三氟乙氧基)吡啶-2-基)哌啶-3-基)-2-丙酰胺基异烟酰胺；(r)-n-(1-(3-氯-5-(2,2，2-三氟乙氧基)吡啶-2-基)吡咯烷-3-基)-2-丙酰胺基异烟酰胺；(r)-n-(1-(3-氯-5-((4-氟苄基)氧基)吡啶-2-基)哌啶-3-基)-2-(环丙烷羧酰胺基)异烟酰胺；(r)-n-(1-(3-氯-5-(三氟甲基)吡啶-2-基)吡咯烷-3-基)-2-(环丙烷羧酰胺基)-6-甲基异烟酰胺；(r)-n-(1-(3-氯-5-(三氟甲基)吡啶-2-基)吡咯烷-3-基)-2-异丁酰胺基-6-甲基异烟酰胺；(r)-n-(5-(3-氯-5-(三氟甲基)吡啶-2-基)-5-氮杂螺[2.4]庚烷-7-基)-2-甲基-6-丙酰胺基异烟酰胺；(r)-n-(5-(3-氯-5-(三氟甲基)吡啶-2-基)-5-氮杂螺[2.4]庚烷-7-基)-2-异丁酰胺基异烟酰胺；(r)-n-(1-(3-氯-5-(三氟甲基)吡啶-2-基)哌啶-3-基)-2-(环丙烷羧酰胺基)-6-甲基嘧啶基-4-羧酰胺；(r)-n-(5-(3-氯-5-(三氟甲基)吡啶-2-基)-5-氮杂螺[2.4]庚烷-7-基)-2-丙酰胺基异烟酰胺；(r)-2-乙酰胺基-n-(5-(3-氯-5-(三氟甲基)吡啶-2-基)-5-氮杂螺[2.4]庚烷-7-基)-6-甲基异烟酰胺；(r)-n-(5-(3-氯-5-(三氟甲基)吡啶-2-基)-5-氮杂螺[2.4]庚烷-7-基)-2-异丁酰胺基-6-甲基异烟酰胺；(r)-n-(5-(3-氯-5-(三氟甲基)吡啶-2-基)-5-氮杂螺[2.4]庚烷-7-基)-2-(环丙烷羧酰胺基)嘧啶基-4-羧酰胺；(r)-2-乙酰胺基-n-(1-(4-(三氟甲基)苯基)吡咯烷-3-基)异烟酰胺；(r)-2-(环丙烷羧酰胺基)-n-(1-(2-氟-4-(三氟甲基)苯基)吡咯烷-3-基)嘧啶基-4-羧酰胺；(r)-n-(1-(3-氟-4-(三氟甲基)苯基)吡咯烷-3-基)-2-异丁酰胺基异烟酰胺；(r)-n-(1-(2-氯-4-(三氟甲氧基)苯基)哌啶-3-基)-2-(环丙烷羧酰胺基)异烟酰胺；(r)-n-(1-(2-氯-4-(三氟甲氧基)苯基)哌啶-3-基)-2-(环丙烷羧酰胺基)嘧啶基-4-羧酰胺；(r)-n-(1-(2-氯-4-(三氟甲氧基)苯基)哌啶-3-基)-2-异丁酰胺基异烟酰胺；(r)-n-(1-(2-氯-4-(三氟甲氧基)苯基)哌啶-3-基)-2-异丁酰胺基-6-甲基异烟酰胺；(r)-n-(1-(2-氯-4-(三氟甲氧基)苯基)哌啶-3-基)-2-丙酰胺基异烟酰胺；及(r)-n-(1-(2-氯-4-(三氟甲氧基)苯基)哌啶-3-基)-2-(环丙烷羧酰胺基)-6-甲基嘧啶基-4-羧酰胺。[8]一种药物组合物，其包含[1]至[7]中任一项所述的化合物或者其前药或其药学上可接受的盐、以及药学上可接受的载体。[9]根据[8]所述的药物组合物，其还包含另一药理活性剂。[10]一种用于治疗包括人在内的动物的与nav1.7及nav1.8通道阻断剂相关的症状或病症的方法，其中，所述方法包括如下步骤：给需要这种治疗的动物服用对治疗有效的剂量的[1]至[7]中任一项所述的化合物或者其前药或其药学上可接受的盐。[11]根据[10]所述的方法，其中，所述症状或病症选自包括如下的组：疼痛、急性疼痛、慢性疼痛、神经病变性疼痛、发炎性疼痛、内脏疼痛、伤害性疼痛、瘙痒症、多发性硬化症、神经退化性病症、肠躁症、骨关节炎、类风湿性关节炎、神经病理性疾病、功能性肠道疾病、发炎性肠道疾病、与痛经相关的疼痛、盆腔疼痛、膀胱炎、胰腺炎、偏头痛、丛集性和紧张性头痛、糖尿病神经病变、外周神经病变性疼痛、坐骨神经痛、纤维肌痛、克罗恩病、癫痫或癫痫病、双相抑郁症、快速性心律失常、情绪障碍、躁郁症、例如焦虑和抑郁等精神障碍、肌强直、心律失常、运动障碍、神经内分泌失调、共济失调、尿失禁、内脏疼痛、三叉神经痛、疱疹性神经痛、一般神经痛、带状疱疹后神经根痛、背部疼痛、头痛或颈痛、严重或难治性疼痛、突发性疼痛、术后疼痛、中风、癌症疼痛、癫痫发作、灼痛及化疗引起的疼痛；以及这些的组合。[12]根据[1]至[7]中任一项所述的化合物或者药学上可接受的盐、前药、溶剂化物或组合物的用途，其用于制备治疗与nav1.7及nav1.8通道阻断剂相关的症状或病症的药剂。[13]根据[12]所述的用途，其中，所述症状或病症选自包括如下的组：疼痛、急性疼痛、慢性疼痛、神经病变性疼痛、发炎性疼痛、内脏疼痛、伤害性疼痛、瘙痒症、多发性硬化症、神经退化性病症、肠躁症、骨关节炎、类风湿性关节炎、神经病理性疾病、功能性肠道疾病、发炎性肠道疾病、与痛经相关的疼痛、盆腔疼痛、膀胱炎、胰腺炎、偏头痛、丛集性和紧张性头痛、糖尿病神经病变、外周神经病变性疼痛、坐骨神经痛、纤维肌痛、克罗恩病、癫痫或癫痫病、双相抑郁症、快速性心律失常、情绪障碍、躁郁症、例如焦虑和抑郁等精神障碍、肌强直、心律失常、运动障碍、神经内分泌失调、共济失调、尿失禁、内脏疼痛、三叉神经痛、疱疹性神经痛、一般神经痛、带状疱疹后神经根痛、背部疼痛、头痛或颈痛、严重或难治性疼痛、突发性疼痛、术后疼痛、中风、癌症疼痛、癫痫发作、灼痛及化疗引起的疼痛；以及这些的组合。[14]根据[1]至[7]中任一项所述的化合物或者其前药或其药学上可接受的盐，其用于治疗与nav1.7及nav1.8通道阻断剂相关的症状或病症。[15]一种制备药物组合物的方法，其包括如下步骤：混合[1]至[7]中任一项所述的化合物或者其前药或其药学上可接受的盐、以及其药学上可接受的载体或赋形剂。发明效果本发明的杂环衍生物为钠通道阻断剂且可用于多种治疗应用中，尤其可用于疼痛治疗中。更具体而言，本发明的杂环衍生物为nav1.7及nav1.8通道选择性阻断剂。在接下来的探讨中，通过参考nav1.7及nav1.8通道的抑制来举例说明本发明。杂环衍生物对nav1.7及nav1.8通道显示出显著高于对nav1.5通道的亲和力。与nav1.5通道相比，本发明的杂环衍生物对nav1.7及nav1.8通道显示出良好的选择性。具体而言，本发明的杂环衍生物对nav1.7及nav1.8通道的选择性高于nav1.5通道，因此可以改善副作用特性。因此，本发明的杂环衍生物可用于治疗广范围的病症，尤其是疼痛、急性疼痛、慢性疼痛、神经病变性疼痛、发炎性疼痛、内脏疼痛、包括术后疼痛的伤害性疼痛以及包括癌症疼痛、背部疼痛、口面疼痛及化疗引起的疼痛的与内脏、胃肠道、颅部结构、肌肉骨骼系统、脊椎、泌尿生殖系统、心血管系统及cns相关的混合性疼痛类型。可以用本发明的杂环衍生物进行治疗的其他症状包括瘙痒症、多发性硬化症、神经退行性疾病、肠躁症、骨关节炎、类风湿性关节炎、神经病理性疾病、功能性肠道疾病、发炎性肠道疾病、与痛经相关的疼痛、盆腔疼痛、膀胱炎、胰腺炎、偏头痛、丛集性和紧张性头痛、糖尿病神经病变、外周神经病变性疼痛、坐骨神经痛、纤维肌痛、克罗恩病、癫痫或癫痫病、双相抑郁症、快速性心律失常、情绪障碍、躁郁症、例如焦虑和抑郁等精神障碍、肌强直、心律失常、运动障碍、神经内分泌失调、共济失调、尿失禁、内脏疼痛、三叉神经痛、疱疹性神经痛、一般神经痛、带状疱疹后神经根痛、背部疼痛、头痛或颈痛、严重或难治性疼痛、突发性疼痛、术后疼痛、中风、癌症疼痛、癫痫发作及灼痛。如上述通式(i)、(ii)及(iii)所示，本发明的特征在于杂环部分在中间部分。incytecorporation和bayercropsciencegmbh分别在wo2006/020598及wo2003/028459中公开了一种杂环部分在中间部分的化合物。认为最接近的化合物是wo2006/020598中的实施例182的化合物及wo2003/028459中的实施例79的化合物。wo2006/020598中公开了11β羟基类固醇脱氢酶1型(11betahsd1)或盐皮质激素受体(mr)的活性。wo2003/028459中公开了杀虫剂的活性。这些均未公开nav1.7或nav1.8活性。此外，例如在wo2015/069593及wo2012/053186等文献中公开了右侧和左侧的末端部分相似的化合物。然而，杂环(例如哌啶、吡咯烷基及吖丁啶)在中间部分的化合物从未在上述文献中公开或提及。由nav1.7及nav1.8通道介导的症状或病症的例子包括与nav1.7及nav1.8通道相关的疾病，但并不限于此。本发明的化合物显示出nav1.7及nav1.8通道阻断活性。本发明的化合物可显示出较低的毒性；有利的吸收、分布、代谢及排泄；有利的溶解度；不同于nav1.7及nav1.8通道的有利的蛋白结合亲和性；较少的药物交互作用；herg通道中的抑制活性的减少；和/或qt延长的减少。具体实施方式如本领域技术人员所熟知，本文中所使用的“卤素”或“卤代(halo)”旨在包括氟、氯、溴及碘。同样地，在c1-6中的1-6定义为数字1、2、3、4、5或6。根据该定义，例如c1-6，c1-6烷基是指具有1、2、3、4、5或6个碳的烷基。同样地，c2-6烯基是指具有2、3、4、5或6个碳的烯基。指定为独立地被取代基取代的基团，可以独立地被多个取代基取代。本文中所使用的术语“烷基”，是指具有1-6个碳原子的直链饱和一价烃自由基或具有3-6个碳原子的支链饱和一价烃自由基，例如为甲基、乙基、丙基、2-丙基、丁基(包括所有异构形式)、戊基(包括所有异构形式)等。本文中所使用的术语“烷氧基”，是指-o-烷基，例如甲氧基、乙氧基、丙氧基、2-丙氧基，丁氧基(包括所有异构形式)等，但并不限于此。本文中所使用的术语“烯基”，是指具有至少一个双键的烃自由基，其可以为e-或z-排列，包括乙烯基、丙烯基、1-丁烯基、2-丁烯基等，但并不限于此。本文中所使用的术语“环烷基”，是指单环、双环或三环，例如环丙基、环丁基、环戊基、环己基、环庚基、降冰片基及金刚烷基等，但并不限于此。本文中所使用的术语“芳基”，是指包含碳原子的不饱和或部分饱和的单环或双环式5-15元环。这种芳基的例子包括苯基、萘基、二氢茚基、茚基、1,2,3,4-四氢萘基、1,2-二氢萘基、2,3-二氢-1h-茚基、环己烯基、环戊烯基、(1s，4s)-双环[2.2.2]辛-2-烯基及(1r，4s)-双环[2.2.1]庚-2-烯基等，但并不限于此。本文中所使用的术语“杂芳基”，是指包含选自o、n及s中的1-4个杂原子的不饱和或部分饱和的单环或双环式5-15元环，优选5-10元环。杂芳基的例子包括苯硫基、噻唑基、异噁唑基、吡唑基、吡嗪基(pyrazyl)、四唑基、呋喃基、吡咯基、咪唑基、噁唑基、异噻唑基、三唑基、噻二唑基、吡啶基、嘧啶基、哒嗪基、吡嗪基(pyrazinyl)、三嗪基、苯并呋喃基、苯并苯硫基、苯并三唑基、吲哚基、吲唑基、苯并咪唑基、吡咯并吡啶基、吡咯并嘧啶基、吡唑并吡啶基、吡唑并嘧啶基、咪唑并吡啶基、呋喃并吡啶基、苯并异噁唑基、咪唑并吡嗪基(pyrazinyl)、咪唑并哒嗪基、咪唑并嘧啶基、喹啉基、异喹啉基、喹喔啉基、喹唑啉基、酞嗪基、喹喔啉基、萘啶基、吡啶并嘧啶基及它们的n-氧化物和它们的s-氧化物等，但并不限于此。本文中所使用的术语“治疗”(“treating”或“treatment”)包括阻止(prohibiting)、限制(restraining)、减缓、停止或逆转现有症状或病症的进展或严重度。本文中所使用的术语，“预防”(“preventing”或“toprevent)包括阻止、限制(restraining)或抑制(inhibiting)症状或病症的发病或发生。本文中所使用的冠词“一”(“a”或“an”)，若没有特别说明，则表表其所指对象的单数或复数形式。“本发明的化合物”的范围包括通式(i)、(ii)及(iii)的化合物的所有盐、溶剂化物、水合物、络合物、多晶型物、前药、放射性标志衍生物、立体异构体及光学异构体。通式(i)、(ii)及(iii)的化合物能够形成其酸加成盐。需要注意的是，作为医药用途，通式(i)、(ii)及(iii)的化合物的盐应为药学上可接受的物质。本领域技术人员熟知合适的药理学上可接受的盐，其包括j.pharm.sci、1977、66、1-19中记载的盐，例如酸加成盐，其由无机酸(例如盐酸、氢溴酸、硫酸、硝酸或磷酸，但并不限于此)及有机酸(例如琥珀酸、马来酸、甲酸、乙酸、三氟乙酸、丙酸、富马酸、柠檬酸、酒石酸、苯甲酸、对苯甲磺酸、甲基磺酸或萘磺酸，但并不限于此)形成。通式(i)、(ii)及(iii)的一些化合物可以与一种以上的等价酸形成酸加成盐。本发明在其范围内包括所有可能的化学计量和非化学计量形式。此外，包含羧基等酸官能团的一些化合物能够分离成其无机盐形态，在该无机盐中，抗衡离子可选自钠、钾、锂、钙、镁等，也可以选自胆碱、精氨酸、n，n'-二苄基乙二胺、二乙胺、甘氨酸、赖氨酸、葡甲胺、乙醇胺、2-氨基-2-甲基丙烷-1-醇、苯乙苄胺、叔丁胺、羟乙基吡咯烷、乙二胺、哈胺(hydrabamine)、吗啉、哌嗪、普鲁卡因、三乙醇胺、二乙醇胺、乙醇胺、三异丙醇胺及三羟甲基氨基甲烷等有机碱。通式(i)、(ii)及(iii)的化合物的所谓“前药”也在本发明的范围内。将自身的药理活性极少或没有的通式(i)、(ii)及(iii)的化合物的一些衍生物投与体内时，例如通过水裂解能够转化成具有所需活性的通式(i)、(ii)及(iii)的化合物。这种衍生物被称为“前药”。关于前药的用途的更多信息可参考pro-drugsasnoveldeliverysystems、vol.14、acssymposiumseries(thiguchiandwstella)及bioreversiblecarriersindrugdesign、pergamonpress、1987(ed.ebroche、americanpharmaceuticalassociation)。本文中所使用的术语“动物”包括哺乳动物受试者或非哺乳动物受试者。合适的哺乳动物受试者的例子可以包括人、啮齿动物、伴侣动物、家畜及灵长类动物，但并不限于此。合适的啮齿动物可以包括小鼠、大鼠、仓鼠、沙鼠及豚鼠，但并不限于此。合适的伴侣动物可以包括猫、狗、兔、及雪貂，但并不限于此。合适的家畜可以包括马、山羊、绵羊、猪、牛、美洲驼及羊驼，但并不限于此。合适的灵长类动物可以包括黑猩猩、狐猴、猕猴、狨猿、蜘蛛猴、松鼠猴及黑长尾猴，但并不限于此。合适的非哺乳动物受试者的例子可以包括鸟类、爬虫类、两栖类及鱼类，但并不限于此。鸟类的非限制性例子包括鸡、火鸡、鸭及鹅。优选的哺乳动物受试者为人。根据本发明的前药例如能够通过将通式(i)、(ii)及(iii)的化合物中存在的官能团替换成本领域技术人员周知为“前体部分：pro-moieties”的特定部分(例如记载于designofprodrugsbyhbundgaard(elsevier,1985)中)来制备。根据本发明的前药的一些实施例包括：(i)包括醇官能团(-oh)的通式(i)、(ii)及(iii)的化合物，其中羟基被在体内可转化为羟基的部分取代的化合物。所述在体内可转化为羟基的部分是指，可以通过水解和/或通过酶(例如酯酶)在体内转化为羟基的部分。所述部分的例子包括容易在体内被水解的酯基和醚基，但并不限于此。优选的部分为羟基的氢被酰氧基烷基、1-(烷氧基羰基氧基)烷基、酞基及酰氧基烷基氧基羰基(例如新戊酰氧基甲基氧羰基)取代的部分；及(ii)包括氨基的通式(i)、(ii)及(iii)的化合物，其中将通过与合适的酰卤或合适的酸酐进行反应来制备的酰胺衍生物作为前药。作为前药，尤其优选的酰胺衍生物为-nhco(ch2)2och3、-nhcoch(nh2)ch3等。上述例子的取代基的更多例子和其他前药类型的例子可以参考上述文献。通式(i)、(ii)及(iii)的化合物及其盐可以制备成晶型或非晶型，并且若为晶型，则根据需要可以被水合或溶剂化。本发明在其范围内包括化学计量的水合物或溶剂化物以及包括可变量的水和/或溶剂的化合物。具有非药学上可接受的抗衡离子或相关溶剂的盐及溶剂化物也在本发明的范围内，例如，用作制备通式(i)、(ii)及(iii)的其他化合物和其药学上可接受的盐的中间体。通式(i)、(ii)及(iii)的化合物可具有在本发明的范围内的结晶型同质异形体。此外，通式(i)、(ii)及(iii)的化合物可以作为前药进行投药。本文中所使用的通式(i)、(ii)及(iii)的化合物的“前药”是该化合物的功能性衍生物，将其投与患者后，最终在体内释放通式(i)、(ii)及(iii)的化合物。通过将通式(i)、(ii)及(iii)的化合物作为前药投与，本领域技术人员可实现以下内容中的一种以上：(a)改善化合物在体内作用的表现；(b)改善化合物在体内的作用时间；(c)改善化合物在体内的传递或分布；(d)改善化合物在体内的溶解度；及(e)克服由化合物导致的副作用或其他危险因素。用于制备前药的典型的官能性衍生物包括在体内被化学裂解或酶裂解的化合物的修饰。本领域技术人员周知这些变形包括磷酸酯、酰胺、酯、硫酯、碳酸酯及氨基甲酸酯的制备。通式(i)、(ii)及(iii)的一些化合物可以具有一个以上的手性碳原子。此时，通式(i)、(ii)及(iii)的化合物作为立体异构体存在。本发明包括通式(i)、(ii)及(iii)的化合物的立体异构形态等所有旋光异构体，该立体异构形式包括镜像异构体、非对映异构体及其组合(例如外消旋体)。不同的立体异构形态可通过常规方法彼此分离或分解，或者通过常规的立体选择性合成或不对称合成获得任意异构体。本文中的一些化合物可以以各种互变异构形态存在，并且所有这些互变异构形态在本发明的范围内。本发明还包括同位素标记化合物，其与本文中记载的化合物相同，但实际上一个以上的原子会被具有与自然界中常见的原子质量或质量数不同的原子质量或质量数的原子取代。可以与本发明的化合物结合的同位素的例子包括氢、碳、氮、氧、磷、氟、碘及氯的同位素，例如2h、3h、11c、13c、14c、18f、123i及125i。含有上述同位素和/或其他原子的其他同位素的本发明的化合物在本发明的范围内。本发明的同位素标记化合物，例如结合有3h、14c等放射性同位素的化合物可用于药物和/或基质组织(substratetissue)分布分析。氚(即3h)和碳-14(即14c)同位素因其容易制备和可检测性而尤其优选。11c及18f同位素尤其可用于pet(正电子发射计算机断层成像：positronemissiontomography)，123i同位素则尤其可用于spect(单光子发射计算机断层成像：singlephotonemissioncomputerizedtomography)，这些均可用于脑部成像。此外，用氚(2h)等重同位素取代时，由于更优异的代谢稳定性而能够带来体内半衰期提高或要求剂量减少等特定的治疗效果，因此在一些情况下优选。本发明的同位素标记化合物通常能够通过执行下述方案和/或实施例中记载的步骤并用市售的同位素标记试剂代替非同位素标记试剂来制备。关于在文献中公开的其他化合物，一些化合物显示出未预期的特性，例如代谢稳定性的增强、口服生物利用度的增强或吸收和/或药物交互作用的减少等有关作用和/或代谢的持续时间的特性。通式(i)、(ii)及(iii)的化合物为nav1.7及nav1.8通道阻断剂，可以用于治疗一系列病症。可优选用于疼痛治疗中，尤其是慢性疼痛、发炎性疼痛、神经性疼痛、伤害性疼痛及内脏疼痛。生理性疼痛是一种重要的保护机制，旨在警告来自外部环境的潜在伤害性刺激的危险。该系统通过一组特定的初级感觉神经元的运作，并且通过经由外周传导机制(peripheraltransducingmechanisms)的伤害性刺激被激活(millan,1999,prog.neurobiol.,57,1-164)。这些感觉纤维被称为伤害感受器，并且为传导速度慢的典型性小直径轴突。伤害感受器对伤害性刺激的强度、持续时间和质量进行编码，并通过其对脊髓的拓扑组织投影刺激的位置。伤害感受器发现于伤害感受性神经纤维上，该伤害感受性神经纤维有两种主要类型，aδ纤维(有髓鞘)和c纤维(无髓鞘)。通过伤害感受器的输入产生的活性，在背角(dorsalhorn)的复杂处理后，直接或经由脑干中继核传递至腹侧丘脑，接着传递至产生痛感的皮质。疼痛通常可分为急性或慢性。急性疼痛发作突然并且持续时间短(通常在12周内或更短)。急性疼痛通常与特定伤害等特定原因有关，并且通常是锐痛和剧痛。这是可能由手术、牙科治疗、拉伤(strains)或扭伤导致的特定伤害后发生的一类疼痛。急性疼痛通常不会导致任何持续性心理反应。与此相反，慢性疼痛是长期疼痛，通常持续超过三个月并导致严重的心理和情绪问题。慢性疼痛的常见例子为神经性疼痛(例如疼痛性糖尿病神经病变或带状疱疹后神经痛)、腕隧道症候群、背部疼痛、头痛、癌症疼痛、关节炎性疼痛及慢性术后疼痛。因疾病或创伤，身体组织发生实质性损伤时，伤害感受器激活的特性被改变，在受伤部位的周边的局部，以伤害感受器终止的部位为中心的末梢产生致敏作用(sensitization)。这些效果会导致加重痛觉。在急性疼痛中，这些机制用于促进可以有效进行修复过程的保护行为。通常可期待一旦损伤得到治愈，敏感性也会恢复正常。然而，在许多慢性疼痛状态中，高敏感性反应远比治愈过程持久，并且通常是由于神经系统的损伤而发生疼痛。这种损伤经常导致与适应不良和功能紊乱相关的感觉神经纤维异常(woolf及salter,2000,science,288,1765-1768)。在患者的症状中出现不适和异常敏感性等特征时，存在临床性疼痛。患者具有异质性倾向并且有可能出现各种疼痛症状。这些症状包括：1)钝痛、灼痛或刺痛等自发性疼痛；2)对伤害性刺激的夸大疼痛反应(痛觉过敏)；3)由一般无害性刺激产生的疼痛(meyer等人，1994，textbookofpain，13-44)。尽管患有各种类型的急性和慢性疼痛的患者可能具有相似症状，但潜在机制可能不同，因此需要不同的治疗对策。因此，根据不同的病理生理学，疼痛也可以分为许多不同的亚型，包括伤害性疼痛，发炎性疼痛和神经性疼痛。伤害性疼痛由组织损伤或有可能造成损伤的强烈刺激引起。疼痛的传入(afferent)通过损伤部位的伤害感受器传导刺激而被激活，并在其结束阶段激活脊髓中的神经元。接着通过脊髓路径将其传递至感知疼痛的脑部(meyer等人，1994，textbookofpain，13-44)。伤害感受器的活性激活两种类型的传入神经纤维。有髓鞘的aδ纤维传导迅速并对锐痛和刺痛反应，而无髓鞘的c纤维以较慢的速率传导并传递钝痛或隐痛(achingpain)。中度至重度急性伤害性疼痛是中枢神经系统创伤、拉伤/扭伤、烧伤、心肌梗塞和急性胰腺炎、术后疼痛(任何类型的外科手术带来的疼痛)、创伤后疼痛、肾绞痛、癌症疼痛及背部疼痛的显著特征。癌症疼痛可能是慢性疼痛，例如与肿瘤相关的疼痛(例如骨痛、头痛、面部疼痛或内脏疼痛)或与癌症治疗相关的疼痛(例如化疗后症候群、慢性术后疼痛症候群或放射后症候群)。癌症疼痛也可能作为对化疗、免疫疗法、激素疗法或放射疗法的反应而发生。背部疼痛可能是由于椎间盘突出或破裂、或者腰椎小关节(lumbarfacetjoints)、骶髂关节、脊椎旁肌或后纵韧带的异常引起的。背部疼痛可能会自然消退，但在一些持续超过12周的患者中，它会变成一种慢性病而会使人特别衰弱。神经性疼痛最近被定义为由神经系统中的原发性病变或功能障碍引发或导致的疼痛。神经损伤可由创伤和疾病引起，因此术语“神经性疼痛”包括许多具有不同病因的病症。这些包括外周神经病变、糖尿病神经病变、带状疱疹后神经痛、三叉神经痛、背部疼痛、癌症性神经病变、hiv神经病变、幻肢痛、腕隧道症候群、中风后中枢性疼痛和慢性酒精中毒引起的疼痛、甲状腺机能减退症、尿毒症、多发性硬化症、脊髓损伤、帕金森氏病、癫痫及维生素缺乏症，但并不限于此。神经性疼痛由于没有保护作用，因此是病理性疼痛。它在初始原因消失后还存在，一般持续数年并显著降低患者的生活质量(woolfandmannion,1999,lancet,353,1959-1964)。神经性疼痛的症状很难治疗，因为即使在患有相同疾病的患者之间也常常具有异质性(woolfanddecosterd,1999,painsupp.，6,s141-s147；woolfandmannion,1999,lancet,353,1959-1964)。这些包括自发性疼痛(可以为持续性、阵发性或异常诱发性疼痛)，例如痛觉过敏(对伤害性刺激的敏感性增加)和触摸痛(allodynia)(对一般的无害刺激的敏感性)。发炎过程是一系列复杂的生物化学性和细胞性活动，反应于组织损伤或外来物质的存在而被激活，这导致肿胀和疼痛(levineandtaiwo,1994,textbookofpain,45-56)。关节炎性疼痛是最常见的发炎性疼痛。类风湿病是发达国家中最常见的慢性发炎症状之一，而类风湿性关节炎是导致残障的常见原因。类风湿性关节炎的确切病因尚不清楚，但目前的假设认为遗传因素和微生物因素两者可能很重要(grennanandjayson,1994,textbookofpain,397-407)。据估计，近1,600万美国人患有症状性骨关节炎(oa)或退行性关节病，其中大多数年龄超过60岁，随着人口年龄的增长，预计会增加到4,000万，这使其成为巨大的公共卫生问题(hougeandmersfelder,2002,annpharmacother.,36,679-686；mccarthy等人，1994,textbookofpain,387-395)。大多数骨关节炎患者因相关疼痛而寻求医疗护理。关节炎对心理社会功能和身体生理功能有重大影响，并且被认为是晚年残障的主要原因。僵直性脊椎炎也是一种风湿性疾病，可引起脊柱和骶髂关节的关节炎。它从终生发生的背部疼痛的间歇性发作到攻击脊柱、外周关节及其他身体器官的严重慢性疾病，种类繁多。另一种类型的发炎性疼痛为内脏疼痛，其包括与发炎性肠病(ibd)相关的疼痛。内脏疼痛是与内脏相关的疼痛，内脏包括腹腔器官。这些器官包括性器官、脾脏和一部分消化系统。与内脏相关的疼痛可分为消化道内脏痛和非消化道内脏痛。常见的引起疼痛的胃肠道(gi)疾病包括功能性肠病(fbd)和发炎性肠病(ibd)。这些胃肠道疾病包括目前仅得到适度控制的多种疾病状态，包括如下：有关fbd的胃食道逆流、消化不良、肠躁症候群(ibs)及功能性腹痛综合征(faps)以及有关ibd的克罗恩病、回肠炎及溃疡性结肠炎，所有这些均使内脏疼痛经常发生。其他类型的内脏疼痛包括与经痛、膀胱炎和胰腺炎以及盆腔疼痛相关的疼痛。应该注意的是，某些类型的疼痛具有多种病因，因此可以归类于一个以上的范畴，例如背部疼痛和癌症疼痛均具有伤害感受性因素和神经性因素两者。其他类型的疼痛包括：(i)骨骼肌肉病症引发的疼痛，包括肌痛、纤维肌痛、脊椎炎、血清阴性(非风湿性)关节病，非关节性风湿病、抗肌萎缩蛋白病(dystrophinopathy)、糖原分解、多发性肌炎及化脓性肌炎；(ii)心脏和血管疼痛，包括由心绞痛、心肌梗塞、二尖瓣狭窄、心包炎、雷诺氏现象、硬肿病及骨骼肌缺血引发的疼痛；(ⅲ)头痛，例如偏头痛(包括先兆性偏头痛和无兆性偏头痛)、丛集性头痛、紧张性头痛、混合性头痛及与血管疾病有关的头痛；及(iv)口面疼痛，包括牙痛、耳痛、灼口症及颞下颌关节肌筋膜症。通式(i)、(ii)及(iii)的化合物也可期待用于治疗多发性硬化症。本发明还涉及一种作为治疗或缓解神经退行性疾病的症状的药剂的通式(i)、(ii)及(iii)的化合物的治疗用途。这种神经退行性疾病包括例如阿尔茨海默氏病、亨廷顿舞蹈症、帕金森病及肌萎缩性脊髓侧索硬化症。本发明还涉及一种治疗被称为急性脑损伤的神经退行性疾病。这些包括中风、头部创伤和窒息，但并不限于此。中风是指脑血管疾病，也可称为脑血管意外事故(cva)，并且包括急性血栓栓塞性中风。中风包括局部和全面性缺血。此外还包括短暂性脑缺血发作和伴有脑缺血的其他脑血管问题。这些血管疾病尤其可能发生在接受了颈动脉内膜切除术的患者或接受了一般性脑血管或血管外科手术的患者，或包括脑血管造影术等的诊断性血管手术的患者中。其他意外事故包括头部创伤，脊髓损伤或源自一般缺氧(generalanoxia)、组织缺氧(hypoxia)、低血糖及低血压的损伤以及在栓塞，灌流不足(hypoperfusion)和组织缺氧过程中可见的类似损伤。本发明可用于一系列意外事故中，例如在冠状动脉旁路移植术中发生的颅内出血事故、周产期窒息(perinatalasphyxia)、心脏停止和癫痫持续状态。熟练的医生能够判定，通过本发明的方法对容易患上或有风险患上例如中风以及患有中风的受试者给药的合适的情况。nav1.7及nav1.8通道涉及广泛的生物学功能。这暗示这些受体在人或其他物种的各种疾病过程中的潜在作用。本发明的化合物可用于治疗、预防、改善、控制与nav1.7及nav1.8通道相关的各种神经性和精神性疾病或降低这些疾病的风险，上述疾病包括一种以上的下列症状或疾病：疼痛、急性疼痛、慢性疼痛、神经病变性疼痛、发炎性疼痛、内脏疼痛、伤害性疼痛、瘙痒症、多发性硬化症、神经退化性病症、肠躁症、骨关节炎、类风湿性关节炎、神经病理性疾病、功能性肠道疾病、发炎性肠道疾病、与痛经相关的疼痛、盆腔疼痛、膀胱炎、胰腺炎、偏头痛、丛集性和紧张性头痛、糖尿病神经病变、外周神经病变性疼痛、坐骨神经痛、纤维肌痛、克罗恩病、癫痫或癫痫病、双相抑郁症、快速性心律失常、情绪障碍、躁郁症、例如焦虑和抑郁等精神障碍、肌强直、心律失常、运动障碍、神经内分泌失调、共济失调、尿失禁、内脏疼痛、三叉神经痛、带状疱疹后神经痛一神经痛、带状疱疹后神经根痛、背部疼痛、头痛或颈痛、严重或难治性疼痛、突发性疼痛、术后疼痛、中风、癌症疼痛、癫痫发作、灼痛及化疗引起的疼痛。在本发明的组合物中，可以改变活性成分的剂量，但活性成分的量必须是可获得合适剂型的量。活性成分可以以提供最佳药效的剂量对需要这种治疗的患者(动物和人)给药。所选剂量取决于所需的治疗效果、给药途径及治疗持续时间。该剂量将因患者而异，取决于疾病的性质和严重程度、患者的体重、患者采用的特殊饮食、可同时使用的药物(concurrentmedication)以及本领域技术人员意识到的其他因素。关于对人类患者的给药，本发明的化合物的每日总剂量通常在0.1mg～1000mg的范围内，当然这取决于给药方式。例如，口服给药可能需要1mg～1000mg的每日总剂量，而静脉注射剂量可能仅需要0.1mg～100mg。每日总剂量可以以单剂量或分剂量给药，并且可以由医生自行决定，这不在本文中给出的典型范围之内。这些剂量以体重在约60kg～70kg的平均人类受试者为准。医生应能够容易判断适于体重超出上述范围的受试者(例如婴幼儿和老人)的剂量。在一实施方式中，每个患者每天的剂量范围为约0.5mg～500mg；在另一实施方式中，每个患者每天的剂量范围为约0.5mg～200mg；在另一实施方式中，每个患者每天的剂量范围为约1mg～100mg；及在另一实施方式中，每个患者每天的剂量范围为约5mg～50mg；在又一实施方式中每个患者每天的剂量范围为约1mg～30mg。本发明的药物组合物可以以固体剂型制剂提供，例如包含约0.5mg～500mg活性成分或包含约1mg～250mg活性成分。药物组合物可以以包含约1mg、5mg、10mg、25mg、50mg、100mg、200mg或250mg活性成分的固体剂型制剂提供。口服给药时，为了根据接受治疗的患者的症状来进行调整，组合物可以以含有1.0～1000mg活性成分，例如以含有1、5、10、15、20、25、50、75、100、150、200、250、300、400、500、600、750、800、900及1000mg活性成分的片剂形式提供。化合物可以以每天1～4次的方案给药，例如每天1次或2次。本发明的化合物可以组合一种以上的其他药物来用于治疗、预防、控制、改善本发明的化合物或其他药物可能对其具有效用的疾病或病症或降低这些疾病或病症的风险，其中这些药物的组合比单独使用任何一种药物安全或更有效。这些其他药物可以以其通常使用的途径和量，与本发明的化合物同时或相继给药。将本发明的化合物与一种以上的其他药物同时给药时，可以设想包含其他药物和本发明的化合物的单位剂型的药物组合物。然而，组合疗法也可以包括将本发明的化合物和一种以上的其他药物以不同的重叠服用计划给药的疗法。还可以考虑组合使用一种以上的其他活性成分时，本发明的化合物和其他活性成分可以以比单独使用时的剂量低的剂量使用。因此，除了本发明的化合物以外，本发明的药物组合物还含有一种以上的其他活性成分。上述组合不仅包括本发明的化合物与一种其他活性化合物的组合，还包括本发明的化合物与两种以上的其他活性化合物的组合。同样地，本发明的化合物可以与用于预防、治疗、控制、改善本发明的化合物对其有效的疾病或病症或者降低患疾病的风险的其他药物组合使用。这些其他药物可以以其通常使用的途径和量，与本发明的化合物同时或相继给药。将本发明的化合物与一种以上的其他药物同时给药时，可以设想除了本发明的化合物以外，还含有其他药物的药物组合物。因此，除了本发明的化合物之外，本发明的药物组合物还包括含有一种以上的其它活性成分的物质。本发明的化合物与第二活性成分的重量比可以不同，这取决于各成分的有效剂量。通常会使用各成分的有效剂量。因此，例如，将本发明的化合物与其他药剂组合使用时，本发明的化合物与其他药剂的重量比在约1000:1～约1:1000的范围内，包括约200:1～约1:200的范围。本发明的化合物与其他活性成分的组合通常也在上述范围内，但在各情况下，均要使用各活性成分的有效剂量。在这种组合中，本发明的化合物与其他活性剂可以分开给药或同时给药。另外，可以在投与一种成分之前、同时或之后投与另一种成分。nav1.7及nav1.8通道阻断剂可以与另一种药理活性化合物或与两种以上的其它药理活性化合物有效地组合，尤其是在发炎性疼痛和泌尿疾病或病症的治疗中。例如，如上定义的nav1.7及nav1.8通道阻断剂，尤其是通式(i)、(ii)及(iii)的化合物或其前药或其药学上可接受的盐或溶剂化物，可以与一种以上的选自以下的药剂同时、相继或分开给药：-阿片类镇痛药，例如吗啡、海洛因、氢吗啡酮(hydromorphone)、羟吗啡酮(oxymorphone)、左啡诺(levorphanol)、左洛啡烷(levallorphan)、美沙酮(methadone)、哌替啶(meperidine)、芬太尼(fentanyl)、可卡因(cocaine)、可待因(codeine)、双氢可待因(dihydrocodeine)、羟考酮(oxycodone)、氢可酮(hydrocodone)、右丙氧芬(propoxyphene)、纳美芬(nalmefene)、纳洛芬(nalorphine)、纳洛酮(naloxone)、纳曲酮(naltrexone)、丁丙诺啡(buprenorphine)、布托啡诺(butorphanol)、纳布啡(nalbuphine)或喷他佐辛(pentazocine)；-非甾体消炎药(nsaid)，例如阿司匹林、双氯芬酸(diclofenac)、二氟尼柳(diflunisal)、依托度酸(etodolac)、芬布芬(fenbufen)、非诺洛芬(fenoprofen)、氟苯柳(flufenisal)、氟比洛芬(flurbiprofen)、布洛芬(ibuprofen)、吲哚美辛(indomethacin)、酮洛芬(ketoprofen)、酮咯酸(ketorolac)、甲氯芬那酸(meclofenamicacid)、甲芬那酸(mefenamicacid)、美洛昔康(meloxicam)、萘丁美酮(nabumetone)、萘普生(naproxen)、尼美舒利(nimesulide)、硝基氟比洛芬(nitroflurbiprofen)、奥沙拉秦(olsalazine)、奥沙普秦(oxaprozin)、保泰松(phenylbutazone)、吡罗昔康(piroxicam)、柳氮磺吡啶(sulfasalazine)、舒林酸(sulindac)、托美汀(tolmetin)或佐美酸(zomepirac)；-巴比妥类镇静药，例如异戊巴比妥(amobarbital)、阿普比妥(aprobarbital)、仲丁比妥(butabarbital)、布他比妥(butalbital)、甲苯比妥(mephobarbital)、美沙比妥(metharbital)、美索比妥(methohexital)、戊巴比妥(pentobarbital)、苯巴比妥(phenobarbital)、司可巴比妥(secobarbital)、他布比妥(talbutal)、硫戊巴比妥(thiamylal)或戊硫代巴比妥(thiopental)；-具有镇静作用的苯二氮平类药物，例如利眠宁(chlordiazepoxide)、二钾氯氮(clorazepate)、地西泮(diazepam)、氟西泮(flurazepam)、劳拉西泮(lorazepam)、奥沙西泮(oxazepam)、替马西泮(temazepam)或三唑仑(triazolam)；-具有镇静作用的h1拮抗剂，例如苯海拉明(diphenhydramine)、吡拉明(pyrilamine)、异丙嗪(promethazine)、氯苯那敏(chlorpheniramine)或氯环嗪(chlorcyclizine)；-镇静剂，例如格鲁米特(glutethimide)、美普巴迈(meprobamate)、甲喹酮(methaqualone)或氯醛比林(dichloralphenazone)；-骨骼肌松弛剂，例如巴氯芬(baclofen)、卡立普多(carisoprodol)、氯唑沙宗(chlorzoxazone)、环苯扎林(cyclobenzaprine)、美索巴莫(methocarbamol)或奥菲那特林(orphenadrine)；-nmda受体拮抗剂，例如右美沙芬((+)-3-羟基-n-甲基吗啡喃)或其代谢产物右啡烷((+)-3-羟基-n-甲基吗啡喃)、氯胺酮、美金刚、吡咯并喹啉醌、顺式-4-(膦酰基甲基)-2-哌啶羧酸、布地品、en-3231(morphidex(注册商标)，吗啡和右美沙芬的组合制剂)、托吡酯、1,3,3,5,5-五甲基环己胺(neramexane)或包含艾芬地尔、曲索罗地(traxoprodil)或(-)-(r)-6-{2-[4-(3-氟苯基)-4-羟基-1-哌啶基]-1-羟乙基-3,4-二氢-2(1h)-喹啉酮等nr2b拮抗剂的普增伏特(perzinfotel)；-α肾上腺素药，例如多沙唑嗪(doxazosin)、坦洛新(tamsulosin)、可乐定(clonidine)、胍法辛(guanfacine)、右美托咪定(dexmedetomidine)、莫达非尼(modafinil)或4-氨基-6,7-二甲氧基-2-(5-甲烷-磺酰胺基-1,2,3,4-四氢异喹啉-2-基)-5-(2-吡啶基)喹唑啉；-三环类抗抑郁药，例如地昔帕明(desipramine)、丙咪嗪(imipramine)、阿米替林(amitriptyline)或去甲替林(nortriptyline)；-抗惊厥药，例如卡马西平(carbamazepine)、拉莫三嗪(lamotrigine)、托吡酯(topiramate)或丙戊酸半钠(valproate)；-速激肽(nk)拮抗剂，尤其是nk-3、nk-2或nk-1拮抗剂，例如(αr,9r)-7-[3,5-双(三氟甲基)苄基]-8,9,10,11-四氢-9-甲基-5-(4-甲基苯基)-7h-[1,4]二氮杂芳辛并[2,1-g][1,7]-萘啶-6,13-二酮(tak-637)、5-[[(2r,3s)-2-[(1r)-1-[3,5-双(三氟甲基)苯基]乙氧基-3-(4-氟苯基)-4-吗啉基]-甲基]-1,2-二氢-3h-1,2,4-三唑-3-酮(mk-869)、阿瑞匹坦(aprepitant)、拉奈匹坦(lanepitant)、达匹坦(dapitant)或3-[[2-甲氧基-5-(三氟甲氧基)苯基]-甲基氨基]-2-苯基哌啶(2s,3s)；-毒蕈碱拮抗剂，例如奥昔布宁(oxybutynin)、托特罗定(tolterodine)、丙哌维林(propiverine)、曲司氯铵(trospiumchloride)、达非那新(darifenacin)、索尼芬新(solifenacin)、替米非林(temiverine)或异丙托溴铵(ipratropium)；-选择性cox-2抑制剂，例如塞来昔布(celecoxib)、罗非昔布(refecoxib)、帕瑞昔布(parecoxib)、伐地昔布(valdecoxib)、德拉昔布(deracoxib)、依他昔布(etoricoxib)或罗美昔布(lumiracoxib)；-煤焦油镇痛药，例如对乙酰氨基酚；-神经阻滞剂，例如氟哌利多(droperidol)、氯丙嗪(chlorpromazine)、氟哌啶醇(haloperidol)、奋乃静(perphenazine)、硫利达嗪(thioridazine)、美索达嗪(mesoridazine)、三氟拉嗪(trifluoperazine)、氟奋乃静(fluphenazine)、氯氮平(clozapine)、奥氮平(olanzapine)、利培酮(risperidone)、齐拉西酮(ziprasidone)、喹硫平(quetiapine)、舍吲哚(sertindole)、阿立哌唑(aripiprazole)、索奈哌唑(sonepiprazole)、布南色林(blonanserin)、伊潘立酮(iloperidone)、哌罗匹隆(perospirone)、雷氯必利(raclopride)、佐替平(zotepine)、联苯芦诺(bifeprunox)、阿塞那平(asenapine)、鲁拉西酮(lurasidone)、氨磺必利(amisulpride)、巴拉立酮(balaperidone)、palindore、依利色林(eplivanserin)、奥沙奈坦(osanetant)、利莫那班(rimonabant)、麦克林坦(meclinertant)、miraxion(注册商标)或沙立佐坦(sarizotan)；-香草酸受体激动剂(例如树脂毒素)或拮抗剂(例如辣椒平(capsazepine))；-瞬时受体电位阳离子通道亚型(v1、v2、v3、v4、m8、m2、a1)激动剂或拮抗剂；-β肾上腺素药，例如普萘洛尔(propranolol)；-局部麻醉剂，例如美西律(mexiletine)；-皮质类固醇，例如地塞米松(dexamethasone)；-5-ht受体激动剂或拮抗剂，尤其是5-ht1b/1d激动剂，例如依来曲普坦(eletriptan)、舒马普坦(sumatriptan)、那拉曲坦(naratriptan)、佐米曲普坦(zolmitriptan)或利扎曲普坦(rizatriptan)；-5-ht2a受体拮抗剂，例如r(+)-α-(2,3-二甲氧基-苯基)-1-[2-(4-氟苯基乙基)]-4-哌啶甲醇(mdl-100907)；-胆碱能(烟碱)镇痛药，例如异丙克兰(ispronicline)(tc-1734)、(e)-n-甲基-4-(3-吡啶基)-3-丁烯-1-胺(rjr-2403)、(r)-5-(2-吖丁啶基甲氧基)-2-氯吡啶(abt-594)或尼古丁；-tramadol(注册商标)；-pdev抑制剂，例如5-[2-乙氧基-5-(4-甲基-1-哌嗪基磺酰基)苯基]-1-甲基-3-n-丙基-1,6-二氢-7h-吡唑并[4,3-d]嘧啶-7-酮(西地那非：sildenafil)、(6r,12ar)-2,3,6,7,12,12a-六氢-2-甲基-6-(3,4-亚甲基二氧基苯基)吡嗪并[2',1':6,1]吡啶并[3,4-b]吲哚-1,4-二酮(ic-351或他达那非：tadalafil)、2-[2-乙氧基-5-(4-乙基-哌嗪-1-基-磺酰基)苯基]-5-甲基-7-丙基-3h-咪唑并[5,1-f][1,2,4]三嗪-4-酮(伐地那非：vardenafil)、5-(5-乙酰基-2-丁氧基-3-吡啶基)-3-乙基-2-(1-乙基-3-氮杂环丁烷基)-2,6-二氢-7h-吡唑并[4,3-d]嘧啶-7-酮、5-(5-乙酰基-2-丙氧基-3-吡啶基)-3-乙基-2-(1-异丙基-3-氮杂环丁烷基)-2,6-二氢-7h-吡唑并[4,3-d]嘧啶-7-酮、5-[2-乙氧基-5-(4-乙基哌嗪-1-基磺酰基)吡啶-3-基]-3-乙基-2-[2-甲氧基乙基]-2,6-二氢-7h-吡唑并[4,3-d]嘧啶-7-酮、4-[(3-氯-4-甲氧基苄基)氨基]-2-[(2s)-2-(羟甲基)吡咯烷-1-基]-n-(嘧啶-2-基甲基)嘧啶-5-羧酰胺或3-(1-甲基-7-氧代-3-丙基-6,7-二氢-1h-吡唑并[4,3-d]嘧啶-5-基)-n-[2-(1-甲基吡咯烷-2-基)乙基]-4-丙氧基苯磺酰胺；-α-2-δ配体，例如加巴喷丁(gabapentin)、普瑞巴林(pregabalin)、3-甲基加巴喷丁、米洛巴林(mirogabalin)、(3-(氨基甲基)双环[3.2.0]庚-3-基)乙酸、(3s,5r)-3-(氨基甲基)-5-甲基庚酸、(3s,5r)-3-氨基-5-甲基庚酸、(3s,5r)-3-氨基-5-甲基辛酸、(2s,4s)-4-(3-氯苯氧基)脯氨酸、(2s,4s)-4-(3-氟苄基)脯氨酸、[(1r,5r,6s)-6-(氨基甲基)双环[3.2.0]庚-6-基]乙酸、3-((1-(氨基甲基)环己基)甲基)-4h-[1,2,4]噁二唑-5-酮、c-[1-((1h-四唑-5-基)甲基)环庚基]甲基胺、(3s,4s)-(1-(氨基甲基)-3,4-二甲基环戊基)乙酸、(3s,5r)-3-(氨基甲基)-5-甲基辛酸、(3s,5r)-3-氨基-5-甲基壬酸、(3s,5r)-3-氨基-5-甲基辛酸、(3r,4r,5r)-3-氨基-4,5-二甲基庚酸或(3r,4r,5r)-3-氨基-4,5-二甲基辛酸；-大麻素；-代谢型麸胺酸受体(mglur)拮抗剂，例如mglur1、mglur2、mglur3、mglur5或mglur7；-血清素再摄取抑制剂，例如舍曲林(sertraline)、舍曲林代谢产物去甲舍曲林、氟西汀(fluoxetine)、去甲氟西汀(氟西汀去甲代谢产物)、氟伏沙明(fluvoxamine)、帕罗西汀(paroxetine)、西酞普兰(citalopram)、西酞普兰代谢产物去甲西酞普兰、草酸艾司西酞普兰(escitalopram)、芬氟拉明(d,l-fenfluramine)、非莫西汀(femoxetine)、伊福西汀(ifoxetine)、氰基度硫平(cyanodothiepin)、利托西汀(litoxetine)、达泊西汀(dapoxetine)、奈法唑酮(nefazodone)、西文氯胺(cericlamine)或曲唑酮(trazodone)；-去甲肾上腺素(noradrenaline或norepinephrine)再摄取抑制剂，例如马普替林(maprotiline)、洛非帕明(lofepramine)、米氮平(mirtazapine)、羟丙替林(oxaprotiline)、非唑拉明(fezolamine)、托莫西汀(tomoxetine)、米塞林(mianserin)、安非他酮(bupropion)、安非他酮代谢产物羟基安非他酮、诺米芬新(nomifensine)及维洛沙秦(viloxazine)(vivalan(注册商标))，尤其是选择性去甲肾上腺素再摄取抑制剂，例如瑞波西汀(reboxetine)(尤其是(s,s)-瑞波西汀)；-血清素-去甲肾上腺素再摄取抑制剂，例如文拉法辛(venlafaxine)、文拉法辛代谢产物o-去甲文拉法辛、氯米帕明(clomipramine)、氯米帕明代谢产物去甲氯米帕明、度洛西汀(duloxetine)、米那普仑(milnacipran)或依米帕明(imipramine)；-诱导型一氧化氮合酶(inos)抑制剂，例如s-[2-[(1-亚氨基乙基)氨基]乙基]-l-高半胱氨酸、s-[2-[(1-亚氨基乙基)氨基]乙基]-4,4-二氧代-l-半胱氨酸、s-[2-[(1-亚氨基乙基)氨基]乙基]-2-甲基-l-半胱氨酸、(2s,5z)-2-氨基-2-甲基-7-[(1-亚氨基乙基)氨基]-5-庚酸、2-[[(1r,3s)-3-氨基-4-羟基-1-(5-噻唑基)-丁基]硫代]-5-氯-3-氰基吡啶；2-[[(1r,3s)-3-氨基-4-羟基-1-(5-噻唑基)丁基]硫代]-4-氯苯甲氰、(2s,4r)-2-氨基-4-[[2-氯-5-(三氟甲基)苯基]硫代]-5-噻唑丁醇、2-[[(1r,3s)-3-氨基-4-羟基-1-(5-噻唑基)丁基]硫代]-6-(三氟甲基)-3-氰基吡啶、2-[[(1r,3s)-3-氨基-4-羟基-1-(5-噻唑基)丁基]硫代]-5-氯苯甲氰、n-[4-[2-(3-氯苄基氨基)乙基]苯基]噻吩-2-甲脒或胍基乙基二硫化物；-乙酰胆碱酯酶抑制剂，例如多奈哌齐(donepezil)；-前列腺素e2亚型4(ep4)拮抗剂，例如n-[([2-[4-(2-乙基-4,6-二甲基-1h-咪唑[4,5-c]吡啶-1-基)苯基]乙基]氨基)-羰基]-4-甲基苯磺酰胺或4-[(1s)-1-([[5-氯-2-(3-氟苯氧基)吡啶-3-基]羰基]氨基)乙基]苯甲酸；-白三烯b4拮抗剂；例如1-(3-联苯基-4-基甲基-4-羟基-二氢苯并哌喃-7-基)-环戊烷羧酸(cp-105696)、5-[2-(2-羧基乙基)-3-[6-(4-甲氧基苯基)-5e-己烯基]氧基苯氧基]-戊酸(ono-4057)或dpc-11870；-5-脂氧合酶抑制剂，例如齐留通(zileuton)、6-[(3-氟-5-[4-甲氧基-3,4,5,6-四氢-2h-吡喃-4-基])苯氧基-甲基]-1-甲基-2-喹诺酮(zd-2138)或2,3,5-三甲基-6-(3-吡啶基甲基)-1,4-苯醌(cv-6504)；-钠通道阻断剂，例如利多卡因(lidocaine)；-钙通道阻断剂，例如齐考诺肽(ziconotide)、唑尼沙胺(zonisamide)、米贝拉地尔(mibefradil)；-5-ht3拮抗剂，例如欧丹西挫(ondansetron)；-化疗药物，例如奥沙利铂(oxaliplatin)、5-氟尿嘧啶、亚叶酸(leucovorin)或紫杉醇(paclitaxel)；-janus激酶(jak)抑制剂，例如托法替尼(tofacitinib)；-与降钙素基因有关的肽(cgrp)拮抗剂；-缓激肽(bk1和bk2)拮抗剂；-电压门控钠依赖性通道阻断剂(nav1.3，nav1.7，nav1.8，nav1.9)；-电位依赖性钙通道阻断剂(n-型、t-型)；-p2x(离子通道型atp受体)拮抗剂；-酸敏性离子通道(asic1a、asic3)拮抗剂；-血管收缩素at2拮抗剂；-趋化因子ccr2b受体拮抗剂；-组织蛋白酶(b、s、k)抑制剂；-sigma1受体激动剂或拮抗剂；-神经生长因子(ngf)粘合剂或抑制剂，例如tanezumab；-原肌球蛋白受体激酶a(trka)抑制剂；-脂肪酸酰胺水解酶(faah)抑制剂；-单酰甘油脂肪酶(magl)抑制剂；-微粒体前列腺素e合成酶1(mpges-1)抑制剂；-gabaa调节剂；-glyr3激动剂或正调节剂；-ampa受体拮抗剂，例如癫控达(perampanel)；-钾通道kcnq/kv7开启剂或正调节剂，例如瑞替加滨(retigabine)或氟吡汀(flupirtine)；-g蛋白偶联内向整流钾通道(girk)开启剂或正调节剂；-钙激活钾通道(kca)开启剂或正调节剂；-钾电压门控通道的钾通道开启剂或正调节剂，例如亚家族a的成员(例如kv1.1)，亚家族b(例如kv2.2)或亚家族k(例如task、trek或tresk)；或其药学上可接受的盐或其溶剂化物。上述组合在治疗中带来包括增强活性在内的显著的优点。可在适当的环境温度及大气压下通过混合而制备的本发明的药物组合物通常适于经口给药、非消化道给药或直肠给药，因此可以具有片剂、胶囊、口服液制剂、散剂、粒径剂、锭剂、冲剂(reconstitutablepowder)、注射剂、输液剂、悬浮剂或栓剂等剂型。通常优选口服给药组合物。用于口服给药的片剂和胶囊可以是单剂量形式，并且可以含有常规赋形剂，例如粘合剂(例如预胶化玉米淀粉、聚乙烯吡咯烷酮或羟丙基甲基纤维素)；填充剂(例如乳糖、微晶纤维素或磷酸氢钙)；压片润滑剂(例如硬脂酸镁、滑石粉或二氧化硅)；崩散剂(例如马铃薯淀粉或淀粉乙醇酸钠)；及可接受的润湿剂(例如十二烷基硫酸钠)。片剂可以根据一般药学实践中已知的方法进行包衣。口服液制剂例如可以是水性或油性悬浮液、溶液、乳液、糖浆或酏剂的形态，或者可以是能够在使用前用水或其他合适的溶剂重新组成(reconstitution)的干燥产品。这种液体制剂可以包含一般的添加剂，例如悬浮剂(例如山梨糖醇糖浆、纤维素衍生物或食用氢化脂肪)、乳化剂(例如卵磷脂或阿拉伯胶)、非水性溶剂(例如可以包括杏仁油、油酯、乙醇或分馏植物油等食用油)、防腐剂(例如对羟基苯甲酸甲酯或对羟基苯甲酸丙酯、或山梨酸)，并且可根据需要添加一般的调味剂或着色剂、缓冲盐及甜味剂。口服给药的制剂可以适当配制，以控制活性化合物或其药学上可接受的盐的释放。关于非消化道给药，可以利用通式(i)、(ii)及(iii)的化合物或其药理学上可接受的盐及灭菌溶剂来制备单位剂型。注射用制剂可以利用通式(i)、(ii)及(iii)的化合物或其药理学上可接受的盐和灭菌溶剂并根据需要添加防腐剂来制备，并且例如以单剂量安瓿或多剂量小瓶等单位剂型存在。组合物可以是油性或水性溶剂中的悬浮液、溶液或乳液的形式，并且可以包含悬浮剂、稳定剂和/或分散剂等配制剂。或者，活性成分可以是在使用前用灭菌无热原水等合适的溶剂配制的散剂。根据溶剂及所用浓度，化合物可以悬浮或溶解于溶剂中。制备溶液时，在装入小瓶或安瓿并密封之前可以溶解化合物以备注射并进行过滤灭菌。有利的是佐剂例如局部麻醉剂、防腐剂及缓冲剂溶解于溶剂。为了提高稳定性，可以将组合物装入小瓶之后进行冷冻并在真空下除水。除了化合物悬浮于溶剂中而不是溶解于溶剂中且无法通过过滤进行灭菌以外，非消化道型悬浮液基本以相同的方法制备。化合物能够在悬浮于灭菌溶剂之前暴露于环氧乙烷中来进行灭菌。有利的是在组合物中包含表面活性剂或润湿剂以促进化合物的均匀分布。洗剂可以用水性或油性基质配制，通常含有一种以上的乳化剂、稳定剂、分散剂、悬浮剂、增稠剂或着色剂。滴剂可以用水性或非水性基质配制，也含有一种以上的分散剂、稳定剂、助溶剂或悬浮剂。这些还可以含有防腐剂。通式(i)、(ii)及(iii)的化合物或其药理学上可接受的盐也可以配制成直肠给药型组合物，例如包含可可脂或其他甘油酯等常规的栓剂基质的栓剂或保留灌肠剂。通式(i)、(ii)及(iii)的化合物或其药理学上可接受的盐也可以配制成长效制剂(depotpreparation)。这种长效制剂可以通过植入(例如，皮下或肌肉内)或肌肉注射来给药。因此，例如，通式(i)、(ii)及(iii)的化合物或其药理学上可接受的盐可以用聚合性或疏水性材料(例如，合适的油中的乳液)或离子交换树脂制备，或者也可以配制成难溶盐等难溶性衍生物。关于鼻腔给药，通式(i)、(ii)及(iii)的化合物或其药理学上可接受的盐可以配制成通过计量装置或单位剂量装置给药的溶液，或者利用合适的递送装置给药的与合适的载体混合的散剂。因此，通式(i)、(ii)及(iii)的化合物或其药学上可接受的盐可以配制成用于口服给药、口腔内给药、非肠道给药及局部给药(包括皮肤、眼和鼻腔)、注入给药(depotadministration)或肠道给药或适于吸入或吹入方式的(通过口腔或鼻腔)给药。通式(i)、(ii)及(iii)的化合物及其药理学上可接受的盐可以配制成适用于局部给药的剂型，例如软膏、乳膏、凝胶、洗剂、贴膏、贴片、阴道栓、气溶胶或滴剂(例如滴眼液、滴耳剂或滴鼻剂)。软膏和乳膏例如可以用水性或油性基质，并添加合适的增稠剂和/或凝胶剂来配制。眼膏可以用灭菌成分，以灭菌方式配制。一般合成在本说明书全文中，所用缩写代表以下含义。dcm：二氯甲烷dmf：n,n-二甲基甲酰胺dma：n,n-二甲基乙酰胺dme：1,2二甲氧基乙烷dmso：二甲基亚砜edc：1-乙基-3-(3-二甲基氨基丙基)碳二亚胺盐酸盐e.e.：对映体过量esi：电喷雾电离etoac：乙酸乙酯etoh：乙醇ex：实施例hobt：1-羟基苯并三唑hatu：o-(7-氮杂苯并三唑-1-基)-n,n,n',n'-四甲基脲六氟磷酸盐hbtu：o-(苯并三唑-1-基)-n,n,n',n'-四甲基脲六氟磷酸盐hplc：高效液相色谱法lc：液相色谱法lg：离去基团tr：保留时间mecn：乙腈meoh：甲醇mhz：兆赫ms：质谱法nmr：核磁共振rt：室温t3p：丙基膦酸酐(cyclictrimer，注册商标)tfa：三氟乙酸thf：四氢呋喃tlc：薄层色谱法uv：紫外线同样地，术语“碱”对所使用的碱的特性没有特别限制，通常用于这类反应中的任意碱均可在本文中使用。这些碱的例子包括：碱金属氢氧化物，例如氢氧化锂、氢氧化钠、氢氧化钾，磷酸钾和氢氧化钡；碱金属氢化物，例如氢化锂、氢化钠和氢化钾；碱金属醇盐，例如甲醇钠、乙醇钠和叔丁醇钾；碱金属碳酸盐、例如碳酸锂、碳酸钠、碳酸钾和碳酸铯；碱金属碳酸氢盐，例如碳酸氢锂、碳酸氢钠和碳酸氢钾；胺，例如n-甲基吗啉、三乙胺、三丙胺、三丁胺、二异丙基乙胺、n-甲基哌啶、吡啶、4-吡咯烷基吡啶、甲基吡啶、2,6-二(叔丁基)-4-甲基吡啶、喹啉、n,n-二甲基苯胺、n,n-二乙基苯胺、1,5-二氮杂双环[4.3.0]壬-5-烯(dbn)、1,4-二氮杂双环[2.2.2]辛烷(dabco)、1,8-二氮杂双环[5.4.0]]十一碳-7-烯(dbu)、二甲基吡啶和三甲基吡啶；碱金属氨基化物、如氨基锂、氨基钠、氨基钾、二异丙基氨基锂、二异丙基氨基钾、二异丙基氨基钠、双(三甲基硅烷基)氨基锂、双(三甲基硅烷基)氨基钾、但并不限于此。其中，优选三乙胺、二异丙基乙胺、dbu、dbn、dabco、吡啶、二甲基吡啶、三甲基吡啶、碳酸钠、碳酸氢钠、氢氧化钠、碳酸钾、碳酸氢钾、氢氧化钾、磷酸钾、氢氧化钡及碳酸铯。反应通常且优选在惰性溶剂的存在下进行。只要对反应或所使用的试剂没有不利影响，且至少在一定程度上能够溶解试剂，则所使用的溶剂的特性并没有特别限制。合适的溶剂的例子包括：卤代烃，例如dcm、氯仿、四氯化碳及二氯乙烷；醚，例如二乙醚、二异丙醚、thf及二噁烷；芳烃，例如苯、甲苯及硝基苯；酰胺，例如dmf、dma及六甲基磷酰三胺；胺，例如n-甲基吗啉、三乙胺、三丙胺、三丁胺、二异丙基乙胺、n-甲基哌啶、吡啶、4-吡咯烷基吡啶、n,n-二甲基苯胺及n,n-二乙基苯胺；醇，例如甲醇、乙醇、丙醇、异丙醇及丁醇；腈，例如乙腈和苄腈；亚砜，例如二甲基亚砜(dmso)和环丁砜；酮，例如丙酮和二乙基酮，但并不限于此。在这些溶剂中，优选dmf、dma、dmso、thf、二乙醚、二异丙醚、二甲氧基乙烷、乙腈、dcm、二氯乙烷及氯仿，但不限于此。{实施例}若没有特别说明，则通过下述非限制性实施例对本发明进行说明：所有试剂均为市售品，所有操作均在18～25℃的范围内的室温或环境温度下进行；利用biotageinitiator或biotageinitiator+进行微波反应；利用旋转蒸发仪，在减压下，高达60℃的浴温下进行溶剂的蒸发；通过薄层色谱法(tlc)观察反应，所示的反应时间仅用于说明；至少利用tlc(预涂了merck硅胶60f254的tlc板或预涂了mercknh2f254的hptlc板)、质谱法或nmr中的一种方法来确定所有分离出的化合物的结构和纯度。所示的产率仅用于说明目的。利用biotagesnapkp-sil、biotagesnapisolutenh2、merck硅胶60(230～400目astm)、fujisilysiachromatorex(注册商标)nh-dm1020及nh-dm2035、wakowakogelc300-hg、yamazenhi-flashcolumn或ymcdispopack-sil实施了快速柱色谱法。使用强阳离子交换柱(isolute(注册商标)scx及scx-2，1g/6ml，biotage)或强阴离子交换柱(isolute(注册商标)pe-ax，1g/6ml，biotage)进行了离子交换层析。通过hplc(制备型lc-ms)，利用以下装置和条件进行了化合物的纯化。装置：watersms-triggerautopurification(注册商标)系统管柱：watersxterrac18，19×50mm，5μm粒子条件a：甲醇或乙腈/0.01％(v/v)氨水溶液条件b：甲醇或乙腈/0.05％(v/v)甲酸水溶液通过以下装置和条件获得了低分辨率质谱数据(esi)。装置；配备watersalliancehplc系统的zq或zmd质谱仪和uv检测器若无特别说明，则将氚代氯仿(99.8％d)或二甲基亚砜(99.9％d)用作溶剂，将四甲基硅烷(tms)作为内标，以百万分率(ppm)为单位，在270mhz(jeoljnm-la270光谱仪)、300mhz(jeoljnm-la300)或400mhz(jeoljnm-ecz400s)下算出nmr数据；所使用的常规缩写为：s＝单峰、d＝双峰、t＝三重峰、q＝四重峰、m＝多重峰、br＝宽峰等。化学符号具有其常规的含义；m(摩尔/升)，l(升)，ml(毫升)，g(克)，mg(毫克)，mol(摩尔)，mmol(毫摩尔)。所制备的各化合物通常按照chembiodraw(ultra，version12.0，cambridgesoft)命名。确定hplc保留时间的条件：hplc-方法a装置：配备watersacquityultraperformancelc的tuv检测器和zq质谱仪管柱：watersacquityc18，2.1×100mm，1.7μm粒子柱温：60℃pda检测：210nm扫描ms检测：esi正/负模式溶剂：a1：10mm乙酸铵水溶液b1：乙腈运行时间3分钟流动速率0.7ml/分钟hplc-方法b装置：配备watersacquityultraperformancelc的pda检测器和zq质谱仪管柱：watersacquityc18，2.1×100mm，1.7μm粒子柱温：60℃pda检测：200-400nm扫描ms检测：esi正/负模式溶剂：a1：10mm乙酸铵水溶液b1：乙腈运行时间3分钟流动速率0.7ml/分钟hplc-方法c装置：配备watersacquityultraperformancelc的pda检测器和zq质谱仪管柱：ymctriartc18，2.1×100mm，1.9μm粒子柱温：60℃pda检测：200-400nm扫描ms检测：esi正/负模式溶剂：a1：10mm乙酸铵水溶液b1：乙腈运行时间3分钟流动速率0.75ml/分钟hplc-方法d:装置:配有waters2795alliancehplc系统的zq2000质谱仪和2996pda检测器管柱：watersxbridgec18，2.1×50mm，3.5μm粒子柱温：45℃pda检测：210-400nm扫描ms检测：esi正/负模式溶剂：a：水b：乙腈c：1％甲酸水溶液d：1％氨水溶液运行时间4.5分钟流动速率1.2ml/分钟通式(i)、(ii)及(iii)的所有杂环衍生物均能够通过下述一般方法中的步骤，实施例合成部分和中间体合成部分中说明的具体方法或对这些方法进行步骤变更来制备。本发明除了包括本文中使用的任意新型中间体以外，还包括用于制备通式(i)、(ii)及(iii)的杂环衍生物的一个以上工序。在以下一般方法中，若没有特别说明，则对通式(i)、(ii)及(iii)的杂环衍生物的定义如上所述。若在以下中间体合成部分中未特别说明，则在以下一般合成中的所有起始物质可以为市售品或可以通过本领域技术人员熟知的常规方法获得。＜方案a＞{化学式4}在步骤a中，通式(i)的化合物能够使用hbtu、hatu、t3p(注册商标)及edc-hobt等合适的缩合剂，优选在dmf、dma、mecn及dcm等合适的溶剂中的三乙胺和n,n-二异丙基乙胺等碱的存在下，在约5～60℃的温度下，通过用通式(iv-b)的化合物进行1～24小时酰胺化，由通式(iv-a)的化合物制备。此外，通式(i)化合物也能够使用亚硫酰氯或草酰氯，优选在dcm的合适的溶剂中的三乙胺、吡啶及n,n-二异丙基乙胺等碱的存在下，在约5～40℃的温度下，通过使用由通式(iv-b)的化合物制备的酰卤进行约1～24小时的酰胺化，由通式(iv-a)化合物制备。＜方案b＞{化学式5}在步骤b中，通式(iv-a)的化合物能够优选在dmf、dma、mecn及dcm等合适的溶剂中的氢氧化钠、氢氧化钾、碳酸钾、碳酸钠、碳酸铯、叔丁醇钾、叔丁醇钠及氢化钠等碱的存在下，在约5～150℃的温度下，使用通式(va)的化合物和通式(v-b)的化合物进行约1～24小时的sn-ar反应来制备。此外，通式(iv-a)的化合物还能够通过在如下耦合条件下使通式(v-a)的化合物与通式(v-b)的化合物进行耦合来制备：在合适的有机溶剂中，合适的过渡金属催化剂的存在下，在存在碱或不存在碱的条件下。在合适的过渡金属催化剂的例子包括：四(三苯基膦)钯(0)、双(三苯基膦)氯化钯(ii)、铜(0)、乙酸铜(i)、溴化铜(i)、氯化铜(i)、碘化铜(i)、氧化铜(i)、三氟甲磺酸铜(ii)、乙酸铜(ii)、溴化铜(ii)、氯化铜(ii)、碘化铜(ii)、氧化铜(ii)、乙酸钯(ii)、氯化钯(ii)、双(乙腈)二氯钯(ii)、双(二亚苄基丙酮)钯(0)、三(二亚苄基丙酮)二钯(0)及[1,1'-双(二苯基膦基)二茂铁]二氯化钯(ii)。优选的催化剂为四(三苯基膦)钯(0)、双(三苯基膦)氯化钯(ii)、乙酸钯(ii)、氯化钯(ii)、双(乙腈)二氯化钯(0)、双(二亚苄基丙酮)钯(0)、三(二亚苄基丙酮)二钯(0)及[1,1-双(二苯基膦基)二茂铁]二氯化钯(ii)。合适的有机溶剂的例子包括：thf；甲苯；1,4-二噁烷；dmf；mecn；醇，例如甲醇或乙醇；卤代烃，例如dcm、1，2-二氯乙烷、氯仿或四氯化碳；及二乙醚。反应在磷酸三钾、叔丁醇钾、叔丁醇钠、碳酸氢钠、碳酸钠或碳酸钾等碱的存在下进行。该反应能够在合适的添加剂的存在下进行。这种添加剂的例子包括：4，5-双(二苯基膦)-9,9-二甲基氧杂蒽、三苯基膦、三叔丁基膦、1,1'-双(二苯基膦)二茂铁、三-2-呋喃基膦、三邻甲苯基膦、三苯基胂、2，2'-双(二苯基膦)-1，1'-联萘(binap)、2-(二氯己基膦)联苯基(cyjohnphos)、2-(二环己基膦)-2'-(二甲基氨基)联苯基(davephos)、2-二环己基膦-2',4',6'-三异丙基联苯基(xphos)、2-二环己基膦-2',6'-二甲氧基联苯基(sphos)、2-二叔丁基膦-2',4',6'-三异丙基联苯基(tbuxphos)、2-(二叔丁基膦)联苯基(johnphos)。该反应能够在约50～200℃的温度下进行，更优选在约80～150℃的温度下进行。通常，反应时间为约5分钟～48小时，更优选为约30分钟～24小时。在另一情况下，反应能够用微波系统进行。该反应能够在约100～200℃的温度范围内进行，优选在120～160℃的温度范围内进行。通常，反应时间为约10分钟～3小时，优选为约15分钟～1小时。在步骤b中，能够通过本领域技术人员已知的常规方法进行保护基的去保护(典型的氨基保护基在twgreeneet等人编辑的“protectivegroupsinorganicsynthesisforthedition”(johnwileyandsons,2007)中有记载)。＜方案c＞{化学式6}在步骤c-a中，通式(vi-a)的离去基团为o-三氟甲磺酸盐、o-甲苯磺酸盐、o-甲磺酸盐、碘化物、溴化物及氯化物等时，通式(vi-c)的化合物能够通过在如下耦合条件下使通式(vi-a)的化合物与通式(vi-b)的合适的羧酰胺进行耦合来制备：在合适的有机溶剂中，在合适的过渡金属催化剂的存在下、在存在碱或不存在碱的条件下。合适的过渡金属催化剂的例子包括：四(三苯基膦)钯(0)、双(三苯基膦)氯化钯(ii)、铜(0)、乙酸铜(i)、溴化铜(i)、氯化铜(i)、碘化铜(i)、氧化铜(i)、三氟甲磺酸铜(ii)、乙酸铜(ii)、溴化铜(ii)、氯化铜(ii)、碘化铜(ii)、氧化铜(ii)、三氟甲磺酸铜(ii)、乙酸钯(ii)、氯化钯(ii)、双(乙腈)二氯钯(ii)、双(二亚苄基丙酮)钯(0)、三(二亚苄基丙酮)二钯(0)及[1,1'-双(二苯基膦基)二茂铁]二氯化钯(ii)。优选的催化剂为四(三苯基膦)钯(0)、双(三苯基膦)氯化钯(ii)、乙酸钯(ii)、氯化钯(ii)、双(乙腈)二氯化钯(0)、双(二亚苄基丙酮)钯(0)、三(二亚苄基丙酮)二钯(0)及[1,1-双(二苯基膦基)二茂铁]二氯化钯(ii)。合适的羧酰胺的例子包括羧酰亚胺，例如乙酰胺、丙酰胺、异丁酰胺及环丙烷羧酰胺，但并不限于此。合适的有机溶剂的例子包括：thf；甲苯；1,4-二噁烷；dmf；mecn；醇，例如甲醇或乙醇；卤代烃，例如dcm、1,2-二氯乙烷、氯仿或四氯化碳；及二乙醚。反应在磷酸三钾、叔丁醇钾、叔丁醇钠、碳酸氢钠、碳酸钠或碳酸钾等碱的存在下进行。该反应能够在合适的添加剂的存在下进行。这种添加剂的例子包括：4,5-双(二苯基膦基)-9,9-二甲基氧杂蒽、三苯基膦、三-叔丁基膦、1,1'-双(二苯基膦基)二茂铁、三-2-呋喃基膦、2,2'-双(二苯基膦)-1,1'-联萘(binap)、三邻甲苯基膦、2-(二氯己基膦基)联苯及三苯基胂。该反应能够在约50～200℃的温度下进行，更优选在约80～150℃的温度下进行。通常，反应时间为约5分钟～48小时，更优选为约30分钟～24小时。在另一情况下，反应能够用微波系统进行。该反应能够在约100～200℃的温度范围内进行，优选在120～160℃的温度范围内进行。通常，反应时间为约10分钟～3小时，优选为约15分钟～1小时。或者，在步骤c-b中，通式(vi-c)的化合物能够使用吡啶等合适的碱和dma等合适的溶剂，在约5～120℃的温度下，通过用合适的通式(vi-e)的酰卤对通式(vi-e)的化合物进行1～24小时的酰化来制备。合适的酰卤的例子包括乙酰氯、丙酰氯、异丁酰氯及环丙烷碳酰氯，但并不限于此。在步骤c-c中，通式(iv-b)的化合物能够通过水解通式(vi-c)的酯化合物来制备。水解能够通过常规方法进行。在一般的工序中，水解在碱性条件下进行，例如在氢氧化钠、氢氧化钾或氢氧化锂的存在下进行。合适的溶剂例如包括：醇，例如水、甲醇、乙醇、丙醇、丁醇、2-甲氧基乙醇及乙二醇；醚，例如thf、dme及1,4-二噁烷；氨基化物，例如dmf和六甲基磷酰三胺；及亚砜，例如dmso。优选的溶剂为水、甲醇、乙醇、丙醇、thf、dme、1,4-二噁烷、dmf及dmso。该反应能够在约-20～100℃的温度范围内进行约30分钟～24小时。中间体合成部分若没有特别说明，则中间体合成中的所有原料可以是市售品或可以通过本领域技术人员已知的常规方法获得。＜胺部分＞胺-3:(r)-1-(3-氟-5-(三氟甲基)吡啶-2-基)吡咯烷-3-胺盐酸盐<步骤-1>：(r)-(1-(3-氟-5-(三氟甲基)吡啶-2-基)吡咯烷-3-基)氨基甲酸叔丁酯通过与胺-4的步骤-1类似的方法，使用2,3-二氟-5-(三氟甲基)吡啶(500mg，2.73mmol)及(r)-吡咯烷-3-基氨基甲酸叔丁酯，以定量产率制备了标题化合物(954mg，淡黄色固体)。1h-nmr(300mhz,cdcl3)delta8.17(1h,s),7.31(1h,d,j＝12.5hz),4.67(1h,br.s),4.33(1h,br.s),3.99-3.88(1h,m),3.80-3.71(2h,m),3.61-3.50(1h,m),2.27-2.12(1h,m),2.00-1.88(1h,m),1.45(9h,s),ms(esi)m/z：350(m+h)+。<步骤-2>：(r)-1-(3-氟-5-(三氟甲基)吡啶-2-基)吡咯烷-3-胺盐酸盐通过与胺-4的步骤-2类似的方法，使用(r)-(1-(3-氟-5-(三氟甲基)吡啶-2-基)吡咯烷-3-基)氨基甲酸叔丁酯(954mg，2.73mmol，步骤-1)，以定量产率制备了标题化合物(879mg，白色固体)。1h-nmr(300mhz,dmso-d6)delta8.33(3h,br.s),8.29(1h,s),7.87(1h,d,j＝13.9hz),3.95-3.70(5h,m),2.35-2.20(1h,m),2.15-2.05(1h,m),ms(esi)m/z：250(m+h)+。胺-4:(r)-1-(3-氯-5-(三氟甲基)吡啶-2-基)哌啶-3-胺盐酸盐<步骤-1>：(r)-(1-(3-氯-5-(三氟甲基)吡啶-2-基)哌啶-3-基)氨基甲酸叔丁酯将2,3-二氯-5-(三氟甲基)吡啶(8.82g，40.9mmol)、(r)-哌啶-3-基氨基甲酸叔丁酯(9.00g，44.9mmol)及碳酸钾(11.29g，82.0mmol)混合于dmf(100ml)中的混合物在100℃下搅拌了5小时。冷却至室温之后，将该混合物用etoac(400ml)稀释并用水(400mlx2)和盐水(200ml)进行了清洗。将有机层用硫酸钠干燥，并在减压下进行了浓缩。通过硅胶柱色谱法纯化残留物，用正己烷/etoac(10:1～5:1)洗提，由此获得了作为白色固体的标题化合物15.0g(97％的产率)。1h-nmr(270mhz,cdcl3)delta8.39(1h,s),7.76(1h,s),5.00(1h,br.s),3.9-3.8(1h,m),3.65-3.51(1h,m),3.45-3.30(3h,m),1.95-1.60(4h,m),1.45(9h,s),ms(esi)m/z：380(m+h)+。<步骤-2>：(r)-1-(3-氯-5-(三氟甲基)吡啶-2-基)哌啶-3-胺盐酸盐将(r)-(1-(3-氯-5-(三氟甲基)吡啶-2-基)哌啶-3-基)氨基甲酸叔丁酯(15.0g，39.5mmol，步骤-1)及4m的hcl-1,4-二噁烷(100ml)的混合物在室温下搅拌了4小时。去除溶剂之后，将残留物悬浮在etoac中。通过过滤收集白色沉淀物并进行了真空干燥，由此获得了作为白色固体的标题化合物13.7g(99％的产率)。该物质未进行进一步的纯化而直接用于下一个反应中。1h-nmr(270mhz,dmso-d6)delta8.58(1h,s),8.37(3h,br.s),8.24(1h,s),4.05-3.95(1h,m),3.80-3.72(1h,m),3.30-3.18(1h,m),3.12-3.00(1h,m),3.00-2.88(1h,m),2.15-2.00(1h,m),1.95-1.75(1h,m),1.7-1.5(2h,m),ms(esi)m/z：280(m+h)+。胺-6:(r)-1-(4-(2,2,2-三氟乙氧基)吡啶-2-基)吡咯烷-3-胺盐酸盐<步骤-1>：(r)-(1-(4-(2,2,2-三氟乙氧基)吡啶-2-基)吡咯烷-3-基)氨基甲酸叔丁酯将2-氯-4-(2,2,2-三氟乙氧基)吡啶(600mg，2.84mmol)、(r)-吡咯烷-3-基氨基甲酸叔丁酯(634mg，3.40mmol)、三(二亚苄基丙酮)二钯(0)(78mg，0.085mmol)、binap(159mg，0.26mmol)及叔丁醇钾(318mg，2.84mmol)混合于甲苯(10ml)中的混合物在150℃的微波照射下搅拌了30分钟。将该混合物用etoac(50ml)稀释并用水(40ml)进行了清洗。将有机层用硫酸钠干燥，并在减压下进行了浓缩。通过硅胶柱色谱法纯化残留物，用正己烷/etoac(5:1)洗提，由此获得了作为棕色油的标题化合物408mg(40％的产率)。1h-nmr(300mhz,cdcl3)delta8.05(1h,d,j＝5.9hz),6.20(1h,dd,j＝5.9,2.2hz),5.83(1h,d,j＝2.2hz),4.69(1h,br.s),4.40-4.32(3h,m),3.71(1h,dd,j＝10.3,5.9hz),3.60-3.47(2h,m),3.32(1h,dd,j＝10.3,4.4hz),2.33-2.22(1h,m),2.02-1.90(1h,m),1.45(9h,s),ms(esi)m/z：362(m+h)+。<步骤-2>：(r)-1-(4-(2,2,2-三氟乙氧基)吡啶-2-基)吡咯烷-3-胺盐酸盐通过与胺-4的步骤-2类似的方法，使用(r)-(1-(4-(2,2,2-三氟乙氧基)吡啶-2-基)吡咯烷-3-基)氨基甲酸叔丁酯(407mg，1.13mmol，步骤-1)，以定量产率制备了标题化合物(376mg，棕色固体)。1h-nmr(300mhz,dmso-d6)delta8.70(2h,br.s),7.98(1h,d,j＝7.3hz),6.75(1h,dd,j＝7.3,2.2hz),6.61(1h,d,j＝2.2hz),5.14(2h,q,j＝8.8hz),4.04(1h,br.s),3.87-3.64(4h,m),2.41-2.24(2h,m),ms(esi)m/z：262(m+h)+。胺-7:(r)-1-(2-(2,2,2-三氟乙氧基)吡啶-4-基)吡咯烷-3-胺盐酸盐<步骤-1>：(r)-(1-(2-(2,2,2-三氟乙氧基)吡啶-4-基)吡咯烷-3-基)氨基甲酸叔丁酯通过与胺-6的步骤-1类似的方法，使用4-氯-2-(2,2,2-三氟乙氧基)吡啶(300mg，1.42mmol)及(r)-吡咯烷-3-基氨基甲酸叔丁酯，以94％的产率制备了标题化合物(480mg，黄色固体)。1h-nmr(300mhz,cdcl3)delta8.05(1h,d,j＝5.9hz),6.20(1h,dd,j＝5.9,2.2hz),5.83(1h,d,j＝2.2hz),4.69(1h,br.s),4.40-4.32(3h,m),3.71(1h,dd,j＝11.0,6.6hz),3.60-3.47(2h,m),3.32(1h,dd,j＝11.0,4.4hz),2.33-2.22(1h,m),2.00-1.91(1h,m),1.45(9h,s),ms(esi)m/z：362(m+h)+。<步骤-2>：(r)-1-(2-(2,2,2-三氟乙氧基)吡啶-4-基)吡咯烷-3-胺盐酸盐通过与胺-4的步骤-2类似的方法，使用(r)-(1-(2-(2,2,2-三氟乙氧基)吡啶-4-基)吡咯烷-3-基)氨基甲酸叔丁酯(480mg，1.33mmol，步骤-1)，以99％的产率制备了标题化合物(439mg，白色固体)。1h-nmr(300mhz,dmso-d6)delta8.72(2h,br.s),7.98(1h,d,j＝7.3hz),6.75(1h,dd,j＝7.3,2.2hz),6.61(1h,d,j＝2.2hz),5.14(2h,q,j＝8.8hz),4.10-3.96(1h,m),3.87-3.60(4h,m),2.42-2.24(2h,m),ms(esi)m/z：262(m+h)+。胺-9:(s)-1-(3-氯-5-(三氟甲基)吡啶-2-基)哌啶-3-胺盐酸盐<步骤-1>：(s)-(1-(3-氯-5-(三氟甲基)吡啶-2-基)哌啶-3-基)氨基甲酸叔丁酯通过与胺-4的步骤-1类似的方法，使用2,3-二氯-5-(三氟甲基)吡啶(400mg，1.85mmol)及(s)-哌啶-3-基氨基甲酸叔丁酯，以93％的产率制备了标题化合物(544mg，白色固体)。标题化合物的1h-nmr数据通过其镜像异构体确定(胺-4的步骤-1)，ms(esi)m/z：380(m+h)+。<步骤-2>：(s)-1-(3-氯-5-(三氟甲基)吡啶-2-基)哌啶-3-胺盐酸盐通过与胺-4的步骤-2类似的方法，使用(s)-(1-(3-氯-5-(三氟甲基)吡啶-2-基)哌啶-3-基)氨基甲酸叔丁酯(440mg，1.16mmol，步骤-1)，以定量产率制备了标题化合物(366mg，白色固体)。标题化合物的1h-nmr数据通过其镜像异构体确定(胺-4的步骤-2)，ms(esi)m/z：280(m+h)+。胺-10:(r)-1-(3-甲氧基-5-(三氟甲基)吡啶-2-基)吡咯烷-3-胺<步骤-1>：(r)-1-(3-甲氧基-5-(三氟甲基)吡啶-2-基)吡咯烷-3-胺在室温下，向在dmf(2ml)中的nah(180mg，60％，4.50mmol)及甲醇(0.18ml,4.50mmol)的搅拌溶液添加了在dmf(8ml)中的(r)-(1-(3-氟-5-(三氟甲基)吡啶-2-基)吡咯烷-3-基)氨基甲酸叔丁酯(524mg，1.50mmol，胺3的步骤-1)溶液。将该混合物在80℃下搅拌了2小时。冷却至室温之后，将该混合物倒入碳酸氢钠饱和水溶液(50ml)。将其用etoac(100mlx2)进行了萃取。将有机馏分用硫酸钠干燥并在减压下浓缩，由此获得了作为淡黄色油的350mg(89％的产率)的标题化合物。ms(esi)m/z：262(m+h)+。胺-11:(3s*，4s*)-3-氨基-1-(3-氯-5-(三氟甲基)吡啶-2-基)哌啶-4-醇盐酸盐<步骤-1>：((3s*,4s*)-1-(3-氯-5-(三氟甲基)吡啶-2-基)-4-羟基哌啶-3-基)氨基甲酸叔丁酯通过与胺-4的步骤-1类似的方法，使用2,3-二氯-5-(三氟甲基)吡啶(240mg，1.11mmol)及((3s*,4s*)-4-羟基哌啶-3-基)氨基甲酸叔丁酯，以81％的产率制备了标题化合物(295mg，白色固体)。1h-nmr(270mhz，cdcl3)delta8.39(1h，s)，7.78(1h，s)，5.01(1h，br.s)，4.02-3.70(4h,m)，3.23-3.05(2h，m),2.70(1h，br.s)，2.18-2.03(1h，m)，1.85-1.65(1h，m)，1.46(9h，s)，ms(esi)m/z：396(m+h)+。<步骤-2>：(3s*，4s*)-3-氨基-1-(3-氯-5-(三氟甲基)吡啶-2-基)哌啶-4-醇盐酸盐通过与胺-4的步骤-2类似的方法，使用((3s*,4s*)-1-(3-氯-5-(三氟甲基)吡啶-2-基)-4-羟基哌啶-3-基)氨基甲酸叔丁酯(295mg，0.75mmol，步骤-1)，以79％的产率制备了标题化合物(218mg，白色固体)。1h-nmr(270mhz,dmso-d6)delta8.59(1h,s),8.31(3h,br.s),8.26(1h,s),5.64(1h,d,j＝4.6hz),4.22-4.10(1h,m),4.02-3.91(1h,m),3.79-3.63(1h,m),3.10-2.90(3h,m),2.10-1.99(1h,m),1.70-1.51(1h,m),ms(esi)m/z：296(m+h)+。胺-12:1-(3-氯-5-(三氟甲基)吡啶-2-基)-6-甲基哌啶-3-胺盐酸盐<步骤-1>：(1-(3-氯-5-(三氟甲基)吡啶-2-基)-6-甲基哌啶-3-基)氨基甲酸叔丁酯通过与胺-4的步骤-1类似的方法，使用2,3-二氯-5-(三氟甲基)吡啶(400mg，1.85mmol)及(6-甲基哌啶-3-基)氨基甲酸叔丁酯，以34％的产率制备了标题化合物(246mg，无色油)。1h-nmr(270mhz,cdcl3)delta8.40(1h，s),7.75(1h,s),4.67(1h,br.s),4.25-4.12(1h,m),3.90-3.70(2h,m),3.02-2.92(1h,m),2.00-1.60(4h,m),1.46(9h,s),1.16(3h,d,j＝6.6hz),ms(esi)m/z：394(m+h)+。<步骤-2>：1-(3-氯-5-(三氟甲基)吡啶-2-基)-6-甲基哌啶-3-胺盐酸盐通过与胺-4的步骤-2类似的方法，使用(1-(3-氯-5-(三氟甲基)吡啶-2-基)-6-甲基哌啶-3-基)氨基甲酸叔丁酯(246mg，0.63mmol，步骤-1)，以88％的产率制备了标题化合物(202mg，白色固体)。ms(esi)m/z：294(m+h)+。胺-13：((2s,4r)-4-氨基-1-(3-氯-5-(三氟甲基)吡啶-2-基)吡咯烷-2-基)甲醇盐酸盐<步骤-1>：((3r,5s)-1-(3-氯-5-(三氟甲基)吡啶-2-基)-5-(羟基甲基)吡咯烷-3-基)氨基甲酸叔丁酯通过与胺-4的步骤-1类似的方法，使用2,3-二氯-5-(三氟甲基)吡啶(566mg，2.62mmol)及((3r,5s)-5-(羟基甲基)吡咯烷-3-基)氨基甲酸叔丁酯，以49％的产率制备了标题化合物(421mg，1.2当量，白色固体)。ms(esi)m/z：396(m+h)+。<步骤-2>：((2s,4r)-4-氨基-1-(3-氯-5-(三氟甲基)吡啶-2-基)吡咯烷-2-基)甲醇盐酸盐通过与胺-4的步骤-2类似的方法，使用((3r,5s)-1-(3-氯-5-(三氟甲基)吡啶-2-基)-5-(羟基甲基)吡咯烷-3-基)氨基甲酸叔丁酯(421mg，1.06mmol，步骤-1)，以85％的产率制备了标题化合物(299mg，白色固体)。ms(esi)m/z：296(m+h)+。胺-14:(r)-1-(6-(2,2,2-三氟乙氧基)吡啶-2-基)哌啶-3-胺盐酸盐<步骤-1>：(r)-(1-(6-(2,2,2-三氟乙氧基)吡啶-2-基)哌啶-3-基)氨基甲酸叔丁酯通过与胺-6的步骤-1类似的方法，使用2-溴-6-(2,2,2-三氟乙氧基)吡啶(300mg，1.17mmol)及(r)-哌啶-3-基氨基甲酸叔丁酯，以46％的产率制备了标题化合物(201mg，黄色油)。1h-nmr(300mhz,cdcl3)delta7.43(1h,t,j＝8.0hz),6.28(1h,d,j＝8.1hz),6.14(1h,d,j＝8.0hz),4.70(2h,q,j＝8.8hz),3.90-3.55(3h,m),3.45-3.20(2h，m),1.95-1.85(1h,m),1.85-1.55(3h,m),1.45(9h,s),未发现nh，ms(esi)m/z：376(m+h)+。<步骤-2>：(r)-1-(6-(2,2,2-三氟乙氧基)吡啶-2-基)哌啶-3-胺盐酸盐通过与胺-4的步骤-2类似的方法，使用(r)-(1-(6-(2,2,2-三氟乙氧基)吡啶-2-基)哌啶-3-基)氨基甲酸叔丁酯(201mg，0.54mmol，步骤-1)，以定量产率制备了标题化合物(167mg，无色油)。ms(esi)m/z：276(m+h)+。胺-15:(3s*,4s*)-4-氨基-1-(3-氯-5-(三氟甲基)吡啶-2-基)吡咯烷-3-醇盐酸盐<步骤-1>：((3s*,4s*)-1-(3-氯-5-(三氟甲基)吡啶-2-基)-4-羟基吡咯烷-3-基)氨基甲酸叔丁酯通过与胺-4的步骤-1类似的方法，使用2,3-二氯-5-(三氟甲基)吡啶(216mg，1.10mmol)及((3s*,4s*)-4-羟基吡咯烷-3-基)氨基甲酸叔丁酯，以21％的产率制备了标题化合物(90mg，无色油)。ms(esi)m/z：382(m+h)+。<步骤-2>：(3s*,4s*)-4-氨基-1-(3-氯-5-(三氟甲基)吡啶-2-基)吡咯烷-3-醇盐酸盐通过与胺-4的步骤-2类似的方法，使用((3s*,4s*)-1-(3-氯-5-(三氟甲基)吡啶-2-基)-4-羟基吡咯烷-3-基)氨基甲酸叔丁酯(90mg，0.24mmol，步骤-1)，以76％的产率制备了标题化合物(57mg，无色油)。ms(esi)m/z：282(m+h)+。胺-17:(r)-1-(2-氯-4-(三氟甲基)苯基)哌啶-3-胺盐酸盐<步骤-1>：(r)-(1-(2-氯-4-(三氟甲基)苯基)哌啶-3-基)氨基甲酸叔丁酯通过与胺-4的步骤-1类似的方法，使用2-氯-1-氟-4-(三氟甲基)苯(596mg，3.00mmol)及(r)-哌啶-3-基氨基甲酸叔丁酯，以67％的产率制备了标题化合物(758mg，无色油)。ms(esi)m/z：379(m+h)+。<步骤-2>：(r)-1-(2-氯-4-(三氟甲基)苯基)哌啶-3-胺盐酸盐通过与胺-4的步骤-2类似的方法，使用(r)-(1-(2-氯-4-(三氟甲基)苯基)哌啶-3-基)氨基甲酸叔丁酯(758mg，2.00mmol，步骤-1)，以63％的产率制备了标题化合物(445mg，白色固体)。ms(esi)m/z：279(m+h)+。胺-18:(r)-1-(3-溴-5-(三氟甲基)吡啶-2-基)哌啶-3-胺盐酸盐<步骤-1>：(r)-(1-(3-溴-5-(三氟甲基)吡啶-2-基)哌啶-3-基)氨基甲酸叔丁酯通过与胺-4的步骤-1类似的方法，使用3-溴-2-氯-5-(三氟甲基)吡啶(1.04g，4.00mmol)及(r)-哌啶-3-基氨基甲酸叔丁酯，以95％的产率制备了标题化合物(1.61g，无色油)。ms(esi)m/z：424(m+h)+。<步骤-2>：(r)-1-(3-溴-5-(三氟甲基)吡啶-2-基)哌啶-3-胺盐酸盐通过与胺-4的步骤-2类似的方法，使用(r)-(1-(3-溴-5-(三氟甲基)吡啶-2-基)哌啶-3-基)氨基甲酸叔丁酯(255mg，0.60mmol，步骤-1)，以81％的产率制备了标题化合物(176mg，白色固体)。1h-nmr(400mhz,dmso-d6)delta8.63(1h,d,j＝1.2hz),8.45(2h,br.s),8.38(1h,d,j＝1.8hz),3.99(1h,d,j＝9.2hz),3.90-3.75(1h,m),3.32-3.20(1h,m),3.05(1h,dd,j＝12.2,10.4hz),2.86(1h,t,j＝11.0hz),2.20-2.00(1h,m),1.92-1.80(1h,m),1.74-1.55(2h,m),ms(esi)m/z：324(m+h)+。胺-19:(r)-1-(3-氯-5-(二氟甲基)吡啶-2-基)吡咯烷-3-胺盐酸盐<步骤-1>：(r)-(1-(3-氯-5-(二氟甲基)吡啶-2-基)吡咯烷-3-基)氨基甲酸叔丁酯通过与胺-4的步骤-1类似的方法，使用2,3-二氯-5-(二氟甲基)吡啶(200mg，1.01mmol)及(r)-吡咯烷-3-基氨基甲酸叔丁酯，以定量产率制备了标题化合物(350mg，无色油)。1h-nmr(400mhz,cdcl3)delta8.13(1h,s),7.62(1h,s),6.56(1h,t,j＝56.1hz),4.69(1h,br.s),4.29(1h,br.s),4.00-3.95(1h,m),3.92-3.84(1h，m)，3.80-3.74(1h,m),3.60(1h,dd,j＝11.0,4.3hz),2.25-2.15(1h,m),1.96-1.87(1h,m),1.46(9h,s),ms(esi)m/z：348(m+h)+。<步骤-2>：(r)-1-(3-氯-5-(二氟甲基)吡啶-2-基)吡咯烷-3-胺盐酸盐通过与胺-4的步骤-2类似的方法，使用(r)-(1-(3-氯-5-(二氟甲基)吡啶-2-基)吡咯烷-3-基)氨基甲酸叔丁酯(350mg，1.01mmol，步骤-1)，以定量产率制备了标题化合物(323mg，白色固体)。1h-nmr(400mhz,dmso-d6)delta8.30(1h,s),8.18(2h,br.s),7.88(1h,s),7.00(1h，t,j＝55.7hz)，3.95-3.88(3h，m)，3.84-3.75(2h，m)，2.31-2.22(1h，m)，2.10-2.02(1h，m)，ms(esi)m/z：248(m+h)+。胺-20:(r)-1-(3-甲氧基-5-(三氟甲基)吡啶-2-基)哌啶-3-胺<步骤-1>：(r)-(1-(3-氟-5-(三氟甲基)吡啶-2-基)哌啶-3-基)氨基甲酸叔丁酯通过与胺-4的步骤-1类似的方法，使用2，3-二氟-5-(三氟甲基)吡啶(0.73g，4.00mmol)及(r)-哌啶-3-基氨基甲酸叔丁酯，以93％的产率制备了标题化合物(1.35g，白色固体)。ms(esi)m/z：364(m+h)+。<步骤-2>：(r)-1-(3-甲氧基-5-(三氟甲基)吡啶-2-基)哌啶-3-胺通过与胺-10的步骤-1类似的方法，使用(r)-(1-(3-氟-5-(三氟甲基)吡啶-2-基)哌啶-3-基)氨基甲酸叔丁酯(291mg，0.80mmol，步骤-1)，以83％的产率制备了标题化合物(182mg，淡黄色油)。ms(esi)m/z：276(m+h)+。胺-21:(r)-1-(3-乙氧基-5-(三氟甲基)吡啶-2-基)哌啶-3-胺<步骤-1>：(r)-1-(3-乙氧基-5-(三氟甲基)吡啶-2-基)哌啶-3-胺通过与胺-10的步骤-1类似的方法，使用(r)-(1-(3-氟-5-(三氟甲基)吡啶-2-基)哌啶-3-基)氨基甲酸叔丁酯(291mg，0.80mmol，胺-20的步骤-1)及乙醇，以45％的产率制备了标题化合物(105mg，淡黄色油)。ms(esi)m/z：290(m+h)+。胺-22:(r)-1-(3-甲基-5-(三氟甲基)吡啶-2-基)哌啶-3-胺盐酸盐<步骤-1>：(r)-(1-(3-甲基-5-(三氟甲基)吡啶-2-基)哌啶-3-基)氨基甲酸叔丁酯将(r)-(1-(3-溴-5-(三氟甲基)吡啶-2-基)哌啶-3-基)氨基甲酸叔丁酯(424mg，1.00mmol，胺-18的步骤-1)、三甲基环三硼氧烷(138mg，1.10mmol)、四(三苯基膦)钯(0)(82mg，0.10mmol)、碳酸钾(276mg，2.00mmol)混合于dmf(10ml)中的混合物在110℃下，在氮气环境中搅拌了3天。冷却至室温之后，将该混合物用etoac(100ml)稀释并用水(90mlx3)进行了清洗。将有机层用硫酸钠进行干燥并进行了真空浓缩。通过硅胶柱色谱法纯化残留物，用正己烷/etoac(9:1)洗提，由此获得了作为白色固体的标题化合物283mg(79％的产率)。ms(esi)m/z：360(m+h)+。<步骤-2>：(r)-1-(3-甲基-5-(三氟甲基)吡啶-2-基)哌啶-3-胺盐酸盐通过与胺-4的步骤-2类似的方法，使用(r)-(1-(3-甲基-5-(三氟甲基)吡啶-2-基)哌啶-3-基)氨基甲酸叔丁酯(283mg，0.79mmol，步骤-1)，以78％的产率制备了标题化合物(204mg，白色固体)。1h-nmr(400mhz,dmso-d6)delta8.47(3h,br.s),8.45(1h,s),7.89(1h,d,j＝1.8hz),3.75(1h,dd,j＝12.2,2.4hz),3.38(1h,d,j＝12.2hz),3.34-3.33(1h,m),3.04(1h,dd,j＝12.8,9.2hz),2.35(3h,s),2.91-2.80(1h,m),2.12-2.00(1h,m),1.91-1.80(1h,m),1.64(2h,quintet,j＝9.2hz),ms(esi)m/z：260(m+h)+。胺-23:(r)-1-(5-氯-3-(三氟甲基)吡啶-2-基)哌啶-3-胺盐酸盐<步骤-1>：(r)-(1-(5-氯-3-(三氟甲基)吡啶-2-基)哌啶-3-基)氨基甲酸叔丁酯通过与胺-4的步骤-1类似的方法，使用2,5-二氯-3-(三氟甲基)吡啶(216mg，1.00mmol)及(r)-哌啶-3-基氨基甲酸叔丁酯，以84％的产率制备了标题化合物(320mg，无色油)。ms(esi)m/z：380(m+h)+。<步骤-2>：(r)-1-(5-氯-3-(三氟甲基)吡啶-2-基)哌啶-3-胺盐酸盐通过与胺-4的步骤-2类似的方法，使用(r)-(1-(5-氯-3-(三氟甲基)吡啶-2-基)哌啶-3-基)氨基甲酸叔丁酯(320mg，0.84mmol，步骤-1)，以91％的产率制备了标题化合物(242mg，白色固体)。1h-nmr(400mhz,dmso-d6)delta8.62(1h,d,j＝2.4hz),8.38(2h,br.s),8.27(1h,d,j＝2.4hz),3.67(1h,d,j＝8.0hz),3.32(1h,d,j＝12.8hz),3.26-3.16(1h,m),2.97(1h,t,j＝11.6hz),2.80(1h,t,j＝11.0hz),2.12-2.00(1h,m),1.85-1.76(1h,m),1.68-1.46(2h,m),ms(esi)m/z：280(m+h)+。胺-24:(r)-1-(2-氯-4-(三氟甲基)苯基)吡咯烷-3-胺盐酸盐<步骤-1>：(r)-(1-(2-氯-4-(三氟甲基)苯基)吡咯烷-3-基)氨基甲酸叔丁酯通过与胺-4的步骤-1类似的方法，使用2-氯-1-氟-4-(三氟甲基)苯(695mg，3.50mmol)及(r)-吡咯烷-3-基氨基甲酸叔丁酯，以85％的产率制备了标题化合物(1090mg，无色油)。ms(esi)m/z：365(m+h)+。<步骤-2>：(r)-1-(2-氯-4-(三氟甲基)苯基)吡咯烷-3-胺盐酸盐通过与胺-4的步骤-2类似的方法，使用(r)-(1-(2-氯-4-(三氟甲基)苯基)吡咯烷-3-基)氨基甲酸叔丁酯(1090mg，2.99mmol，步骤-1)，以96％的产率制备了标题化合物(860mg，白色固体)。1h-nmr(400mhz,dmso-d6)delta8.57(3h,br.s),7.63(1h,d,j＝1.8hz),7.53(1h,dd,j＝9.2,1.8hz),7.02(1h,d,j＝9.2hz),3.91-3.60(3h,m),3.52-3.41(1h,m),2.55-2.46(1h,m),2.33-2.21(1h,m),2.15-2.05(1h,m),ms(esi)m/z：265(m+h)+。胺-25:(3s,4r)-1-(3-氯-5-(三氟甲基)吡啶-2-基)-4-氟哌啶-3-胺盐酸盐<步骤-1>：((3s,4r)-1-(3-氯-5-(三氟甲基)吡啶-2-基)-4-氟哌啶-3-基)氨基甲酸叔丁酯通过与胺-4的步骤-1类似的方法，使用2,3-二氯-5-(三氟甲基)吡啶(82mg，0.38mmol)及((3s,4r)-4-氟哌啶-3-基)氨基甲酸叔丁酯，以89％的产率制备了标题化合物(135mg，白色固体)。ms(esi)m/z：398(m+h)+。<步骤-2>：(3s,4r)-1-(3-氯-5-(三氟甲基)吡啶-2-基)-4-氟哌啶-3-胺盐酸盐通过与胺-4的步骤-2类似的方法，使用((3s,4r)-1-(3-氯-5-(三氟甲基)吡啶-2-基)-4-氟哌啶-3-基)氨基甲酸叔丁酯(100mg，0.25mmol，步骤-1)，以定量产率制备了标题化合物(84mg，白色固体)。ms(esi)m/z：298(m+h)+。胺-26:(r)-1-(3-氯-5-(2,2,2-三氟乙氧基)吡啶-2-基)哌啶-3-胺盐酸盐<步骤-1>：2,3-二氯-5-(2,2,2-三氟乙氧基)吡啶在室温下，向在dmf(10ml)中的5,6-二氯吡啶-3-醇(500mg，3.05mmol)及碳酸铯(1490mg，4.57mmol)搅拌混合物添加了在dmf(2ml)中的2,2,2-三氟乙基三氟三氟甲磺酸酯(778mg，3.35mmol)溶液。在室温下搅拌2小时之后，将混合物倒入水(80ml)中，并用etoac(100ml)进行了萃取。将有机层用水(100ml)清洗，用硫酸钠干燥并在减压下进行了浓缩。通过硅胶柱色谱法纯化残留物，用正己烷/etoac(20:1～2:1)洗提，由此获得了作为无色油的标题化合物687mg(92％的产率)。1h-nmr(400mhz,cdcl3)delta8.07(1h,d,j＝3.1hz),7.44(1h,d,j＝3.1hz),4.41(2h,dd,j＝15.9,7.9hz),ms(esi)m/z：246(m+h)+。<步骤-2>：(r)-(1-(3-氯-5-(2,2,2-三氟乙氧基)吡啶-2-基)哌啶-3-基)氨基甲酸叔丁酯通过与胺-4的步骤-1类似的方法，使用2,3-二氯-5-(2,2,2-三氟乙氧基)吡啶(100mg，0.41mmol，步骤-1)及(r)-哌啶-3-基氨基甲酸叔丁酯，以14％的产率制备了标题化合物(24mg，浅棕色油)。ms(esi)m/z：410(m+h)+。<步骤-3>：(r)-1-(3-氯-5-(2,2,2-三氟乙氧基)吡啶-2-基)哌啶-3-胺盐酸盐通过与胺-4的步骤-2类似的方法，使用(r)-(1-(3-氯-5-(2,2,2-三氟乙氧基)吡啶-2-基)哌啶-3-基)氨基甲酸叔丁酯(24mg，0.057mmol，步骤-2)，以99％的产率制备了标题化合物(22mg，无色油)。ms(esi)m/z：310(m+h)+。胺-27:(r)-1-(3-氯-5-(2,2,2-三氟乙氧基)吡啶-2-基)吡咯烷-3-胺盐酸盐<步骤-1>：(r)-(1-(3-氯-5-(2,2,2-三氟乙氧基)吡啶-2-基)吡咯烷-3-基)氨基甲酸叔丁酯通过与胺-4的步骤-1类似的方法，使用2,3-二氯-5-(2,2,2-三氟乙氧基)吡啶(400mg，1.63mmol，胺-26的步骤-1)及(r)-吡咯烷-3-基氨基甲酸叔丁酯，以33％的产率制备了标题化合物(213mg，白色固体)。1h-nmr(400mhz,cdcl3)delta7.86(1h,d,j＝2.4hz),7.28(1h,d,j＝2.4hz),4.76(1h,br.s),4.34-4.26(3h,m),3.85-3.70(2h,m),3.64-3.54(1h,m),3.47(1h,dd,j＝11.0,4.3hz),2.25-2.14(1h,m),1.94-1.83(1h,m),1.45(9h,s),ms(esi)m/z：396(m+h)+。<步骤-2>：(r)-1-(3-氯-5-(2,2,2-三氟乙氧基)吡啶-2-基)吡咯烷-3-胺盐酸盐通过与胺-4的步骤-2类似的方法，使用(r)-(1-(3-氯-5-(2,2,2-三氟乙氧基)吡啶-2-基)吡咯烷-3-基)氨基甲酸叔丁酯(207mg，0.52mmol，步骤-1)，以定量产率制备了标题化合物(193mg，浅棕色固体)。ms(esi)m/z：296(m+h)+。胺-28:(r)-1-(3-氯-5-((4-氟苄基)氧基)吡啶-2-基)吡咯烷-3-胺盐酸盐<步骤-1>：2,3-二氯-5-((4-氟苄基)氧基)吡啶将5,6-二氯吡啶-3-醇(500mg，3.05mmol)、1-(溴甲基)-4-氟苯(864mg，4.57mmol)、碘化钠(91mg，0.61mmol)及碳酸钾(843mg，6.10mmol)混合于dmf(10ml)中的混合物在室温下搅拌了2小时。之后，将该混合物倒入水(80ml)中，并用etoac(100ml)进行了萃取。将有机层用水(100ml)清洗，用硫酸钠干燥并在减压下进行了浓缩。通过硅胶柱色谱法纯化残留物，用正己烷/etoac(20:1～9:1)洗提，由此获得了作为白色固体的标题化合物755mg(91％的产率)。1h-nmr(400mhz,cdcl3)delta8.06(1h,d,j＝2.4hz),7.42-7.36(3h,m),7.14-7.06(2h,m),5.06(2h,s),(esi)m/z：272(m+h)+。<步骤-2>：(r)-(1-(3-氯-5-((4-氟苄基)氧基)吡啶-2-基)吡咯烷-3-基)氨基甲酸叔丁酯通过与胺-4的步骤-1类似的方法，使用2,3-二氯-5-((4-氟苄基)氧基)吡啶(755mg，2.77mmol，步骤-1)及(r)-吡咯烷-3-基氨基甲酸叔丁酯，以6％的产率制备了标题化合物(73mg，无色油)。1h-nmr(400mhz,cdcl3)delta7.85(1h,d,j＝2.4hz),7.40-7.34(2h,m),7.26(1h,d,j＝2.4hz),7.10-7.04(2h,m),4.98(2h,s),4.80(1h,br.s),4.28(1h,br.s),3.80-3.66(2h,m),3.58-3.50(1h,m),3.44(1h,dd,j＝11.3,3.7hz),2.25-2.13(1h,m),1.93-1.80(1h,m),1.45(9h,s),ms(esi)m/z：422(m+h)+。<步骤-3>：(r)-1-(3-氯-5-((4-氟苄基)氧基)吡啶-2-基)吡咯烷-3-胺盐酸盐通过与胺-4的步骤-2类似的方法，使用(r)-(1-(3-氯-5-((4-氟苄基)氧基)吡啶-2-基)吡咯烷-3-基)氨基甲酸叔丁酯(68mg，0.16mmol，步骤-2)，以定量产率制备了标题化合物(64mg，无色油)。ms(esi)m/z：322(m+h)+。胺-29:(r)-1-(3-氯-5-((4-氟苄基)氧基)吡啶-2-基)哌啶-3-胺盐酸盐<步骤-1>：(r)-(1-(3-氯-5-((4-氟苄基)氧基)吡啶-2-基)哌啶-3-基)氨基甲酸叔丁酯通过与胺-4的步骤-1类似的方法，使用2,3-二氯-5-((4-氟苄基)氧基)吡啶(744mg，2.73mmol，胺28的步骤-1)及(r)-哌啶-3-基氨基甲酸叔丁酯，以4％的产率制备了标题化合物(52mg，浅黄色粘油)。<步骤-2>：(r)-1-(3-氯-5-((4-氟苄基)氧基)吡啶-2-基)哌啶-3-胺盐酸盐通过与胺-4的步骤-2类似的方法，使用(r)-(1-(3-氯-5-((4-氟苄基)氧基)吡啶-2-基)哌啶-3-基)氨基甲酸叔丁酯(22mg，0.050mmol，步骤-1)，以定量产率制备了标题化合物(21mg，白色固体)。ms(esi)m/z：336(m+h)+。胺-30:(r)-1-(7-(三氟甲基)喹啉-2-基)吡咯烷-3-胺盐酸盐<步骤-1>：(r)-(1-(7-(三氟甲基)喹啉-2-基)吡咯烷-3-基)氨基甲酸叔丁酯通过与胺-4的步骤-1类似的方法，使用2-氯-7-(三氟甲基)喹啉(200mg，0.86mmol)及(r)-吡咯烷-3-基氨基甲酸叔丁酯，以83％的产率制备了标题化合物(275mg，白色固体)。1h-nmr(400mhz,cdcl3)delta7.99(1h,d,j＝1.8hz),7.90(1h,d,j＝9.1hz),7.69(1h,d,j＝8.7hz),7.36(1h,dd,j＝8.7,1.8hz),6.81(1h,d,j＝9.1hz),4.72(1h,br.s),4.40(1h,br.s),3.92-3.88(1h,m),3.78-3.68(2h,m),3.57-3.50(1h,m),2.38-2.29(1h,m),2.08-2.00(1h,m),1.46(9h,s),ms(esi)m/z：382(m+h)+。<步骤-2>：(r)-1-(7-(三氟甲基)喹啉-2-基)吡咯烷-3-胺盐酸盐通过与胺-4的步骤-2类似的方法，使用(r)-(1-(7-(三氟甲基)喹啉-2-基)吡咯烷-3-基)氨基甲酸叔丁酯(275mg，0.72mmol，步骤-1)，以定量产率制备了标题化合物(229mg，白色固体)。ms(esi)m/z：282(m+h)+。胺-31:(r)-5-(3-氯-5-(三氟甲基)吡啶-2-基)-5-氮杂螺[2.4]庚烷-7-胺盐酸盐<步骤-1>：(r)-(5-(3-氯-5-(三氟甲基)吡啶-2-基)-5-氮杂螺[2.4]庚烷-7-基)氨基甲酸叔丁酯通过与胺-4的步骤-1类似的方法，使用2,3-二氯-5-(三氟甲基)吡啶(212mg，0.98mmol)及(r)-5-氮杂螺[2.4]庚烷-7-基氨基甲酸叔丁酯，以定量产率制备了标题化合物(385mg，白色固体)。1h-nmr(400mhz,cdcl3)delta8.26(1h,d,j＝1.8hz),7.64(1h,d,j＝1.8hz),4.74(1h,br.s),4.20-4.13(1h,m),4.04(1h,d,j＝11.4hz),3.90(1h,dd,j＝11.4,2.3hz),3.78(1h,br.s),3.46(1h,d,j＝11.4hz),1.44(9h,s),0.91-0.88(1h,m),0.82-0.76(1h,m),0.70-0.62(2h,m),ms(esi)m/z：392(m+h)+。<步骤-2>：(r)-5-(3-氯-5-(三氟甲基)吡啶-2-基)-5-氮杂螺[2.4]庚烷-7-胺盐酸盐通过与胺-4的步骤-2类似的方法，使用(r)-(5-(3-氯-5-(三氟甲基)吡啶-2-基)-5-氮杂螺[2.4]庚烷-7-基)氨基甲酸叔丁酯(385mg，0.98mmol，步骤-1)，以定量产率制备了标题化合物(322mg，白色固体)。ms(esi)m/z：292(m+h)+。胺-32:1-(3-氯-5-(三氟甲基)吡啶-2-基)-3-甲基吡咯烷-3-胺盐酸盐<步骤-1>：(1-(3-氯-5-(三氟甲基)吡啶-2-基)-3-甲基吡咯烷-3-基)氨基甲酸叔丁酯通过与胺-4的步骤-1类似的方法，使用2,3-二氯-5-(三氟甲基)吡啶(225mg，1.04mmol)及(3-甲基吡咯烷-3-基)氨基甲酸叔丁酯，以96％的产率制备了标题化合物(380mg，无色油)。1h-nmr(400mhz,cdcl3)delta8.25(1h,d,j＝1.8hz),7.63(1h,d,j＝1.8hz),4.62(1h,br.s),3.97(1h,d,j＝11.4hz),3.94-3.81(2h,m),3.72(1h,d,j＝11.4hz),2.42(1h,br.s),1.91-1.85(1h,m),1.52(3h,s),1.44(9h,s),ms(esi)m/z：380(m+h)+。<步骤-2>：1-(3-氯-5-(三氟甲基)吡啶-2-基)-3-甲基吡咯烷-3-胺盐酸盐通过与胺-4的步骤-2类似的方法，使用(1-(3-氯-5-(三氟甲基)吡啶-2-基)-3-甲基吡咯烷-3-基)氨基甲酸叔丁酯(380mg，1.00mmol，步骤-1)，以定量产率制备了标题化合物(316mg，白色固体)。ms(esi)m/z：280(m+h)+。胺-33:(r)-1-(4-(三氟甲基)苯基)吡咯烷-3-胺盐酸盐<步骤-1>：(r)-(1-(4-(三氟甲基)苯基)吡咯烷-3-基)氨基甲酸叔丁酯通过与胺-4的步骤-1类似的方法，使用1-氟-4-(三氟甲基)苯(200mg，1.22mmol)及(r)-吡咯烷-3-基氨基甲酸叔丁酯，以36％的产率制备了标题化合物(72mg，淡黄色固体)。1h-nmr(400mhz,cdcl3)delta,7.44(2h,d,j＝8.7hz),6.54(2h,d,j＝8.7hz),4.73(1h,br.s),4.37(1h,br.s),3.63-3.58(1h,m),3.48-3.33(2h,m),3.22-3.16(1h,m),2.34-2.25(1h,m),2.01-1.92(1h,m),1.45(9h,s),ms(esi)m/z：331(m+h)+。<步骤-2>：(r)-1-(4-(三氟甲基)苯基)吡咯烷-3-胺盐酸盐通过与胺-4的步骤-2类似的方法，使用(r)-(1-(4-(三氟甲基)苯基)吡咯烷-3-基)氨基甲酸叔丁酯(72mg，0.22mmol，步骤-1)，以定量产率制备了标题化合物(58mg，淡棕色固体)。ms(esi)m/z：231(m+h)+。胺-34:(r)-1-(2-氟-4-(三氟甲基)苯基)吡咯烷-3-胺盐酸盐<步骤-1>：(r)-(1-(2-氟-4-(三氟甲基)苯基)吡咯烷-3-基)氨基甲酸叔丁酯通过与胺-4的步骤-1类似的方法，使用1,2-二氟-4-(三氟甲基)苯(200mg，1.10mmol)及(r)-吡咯烷-3-基氨基甲酸叔丁酯，以44％的产率制备了标题化合物(170mg，白色固体)。1h-nmr(400mhz,cdcl3)delta,7.27-7.18(2h,m),6.62(1h,t,j＝8.7hz),4.70(1h,br.s),4.33(1h,br.s),3.74-3.68(1h,m),3.68-3.58(1h,m),3.52-3.45(1h,m),3.38-3.31(1h,m),2.30-2.20(1h,m),1.97-1.88(1h,m),1.46(9h,s),ms(esi)m/z：349(m+h)+。<步骤-2>：(r)-1-(2-氟-4-(三氟甲基)苯基)吡咯烷-3-胺盐酸盐通过与胺-4的步骤-2类似的方法，使用(r)-(1-(2-氟-4-(三氟甲基)苯基)吡咯烷-3-基)氨基甲酸叔丁酯(170mg，0.49mmol，步骤-1)，以定量产率制备了标题化合物(139mg，白色固体)。ms(esi)m/z：249(m+h)+。胺-36:(r)-1-(3-氟-4-(三氟甲基)苯基)吡咯烷-3-胺盐酸盐<步骤-1>：(r)-(1-(3-氟-4-(三氟甲基)苯基)吡咯烷-3-基)氨基甲酸叔丁酯通过与胺-6的步骤-1类似的方法，使用4-溴-2-氟-1-(三氟甲基)苯(200mg，0.82mmol)及(r)-吡咯烷-3-基氨基甲酸叔丁酯，以27％的产率制备了标题化合物(78mg，黄色固体)。ms(esi)m/z：349(m+h)+。<步骤-2>：(r)-1-(3-氟-4-(三氟甲基)苯基)吡咯烷-3-胺盐酸盐通过与胺-4的步骤-2类似的方法，使用(r)-(1-(3-氟-4-(三氟甲基)苯基)吡咯烷-3-基)氨基甲酸叔丁酯(78mg，0.22mmol，步骤-1)，以69％的产率制备了标题化合物(44mg，粉色固体)。ms(esi)m/z：249(m+h)+。胺-37:(r)-1-(3-氟-4-(三氟甲基)苯基)哌啶-3-胺盐酸盐<步骤-1>：(r)-(1-(3-氟-4-(三氟甲基)苯基)哌啶-3-基)氨基甲酸叔丁酯对将4-溴-2-氟-1-(三氟甲基)苯(300mg，1.24mmol)、(r)-哌啶-3-基氨基甲酸叔丁酯(297mg，1.48mmol)、三(二亚苄基丙酮)二钯(0)(57mg，0.062mmol)、davephos(73mg，0.19mmol)及叔丁醇钠(178mg，1.85mmol)混合于甲苯(5ml)中的混合物进行了16小时回流。去除溶剂之后，通过硅胶柱色谱法纯化残留物，用正己烷/etoac(10:1～6:1)，由此获得了作为淡黄色固体的标题化合物410mg(92％的产率)。1h-nmr(400mhz,cdcl3)delta,7.38(1h,t,j＝8.7hz),6.68-6.60(2h,m),4.64(1h,br.s),3.81-3.58(2h,m),3.40-3.31(1h,m),3.20-2.97(2h,m),1.98-1.46(4h,m),1.46(9h,s),ms(esi)m/z：363(m+h)+。<步骤-2>：(r)-1-(3-氟-4-(三氟甲基)苯基)哌啶-3-胺盐酸盐通过与胺-4的步骤-2类似的方法，使用(r)-(1-(3-氟-4-(三氟甲基)苯基)哌啶-3-基)氨基甲酸叔丁酯(410mg，1.13mmol，步骤-1)，以98％的产率制备了标题化合物(332mg，灰白色固体)。ms(esi)m/z：263(m+h)+。胺-38:(r)-1-(2-氯-4-(三氟甲氧基)苯基)哌啶-3-胺盐酸盐<步骤-1>：(r)-(1-(2-氯-4-(三氟甲氧基)苯基)哌啶-3-基)氨基甲酸叔丁酯通过与胺-37的步骤-1类似的方法，使用1-溴-2-氯-4-(三氟甲氧基)苯(300mg，1.09mmol)及(r)-哌啶-3-基氨基甲酸叔丁酯，以68％的产率制备了标题化合物(294mg，淡黄色糖浆)。1h-nmr(400mhz,cdcl3)delta7.32(1h,s),7.12-7.02(2h,m),5.27(1h,br.s),3.95(1h,br.s),3.18-2.82(4h,m),1.98-1.84(1h,m),1.80-1.64(3h,m),1.48(9h,s),ms(esi)m/z：395(m+h)+。<步骤-2>：(r)-1-(2-氯-4-(三氟甲氧基)苯基)哌啶-3-胺盐酸盐通过与胺-4的步骤-2类似的方法，使用(r)-(1-(2-氯-4-(三氟甲氧基)苯基)哌啶-3-基)氨基甲酸叔丁酯(294mg，0.75mmol，步骤-1)，以88％的产率制备了标题化合物(218mg，灰白色固体)。ms(esi)m/z：295(m+h)+。＜羧酸部分＞羧酸-2:2-丙酰胺基异烟酸<步骤-1>：2-丙酰胺基异烟酸甲酯在0℃下，向在吡啶(22ml)中的2-氨基异烟酸甲酯(1.00g，6.57mmol)搅拌溶液添加了丙酰氯(0.69ml，7.89mmol)。在0℃下搅拌2小时后，将反应混合物倒入2m盐酸(100ml)中，并用etoac(100ml)进行了萃取。将有机层用硫酸钠干燥，并在减压下浓缩，由此获得了作为黄色固体的1.07g(78％的产率)的标题化合物。该物质未进行进一步的纯化，而直接用于下一个反应(步骤2)中。1h-nmr(300mhz,dmso-d6)delta10.71(1h,s),8.60(1h,s),8.47(1h,d,j＝5.1hz),7.50(1h,dd,j＝5.1,1.1hz),3.88(3h,s),2.40(2h,q,j＝7.7hz),1.06(3h,t,j＝7.7hz),ms(esi)m/z：209(m+h)+。<步骤-2>：2-丙酰胺基异烟酸将2-丙酰胺基异烟酸甲酯(1.07g，5.15mmol，步骤1)、2m氢氧化钠水溶液(5ml)及甲醇(25ml)的混合液在50℃下搅拌了2小时。蒸发去除甲醇后，用2m盐酸将溶液酸化，并用etoac进行了萃取。将有机层用硫酸钠干燥并进行了真空浓缩。将残留固体用四氢呋喃和正己烷清洗，由此获得了作为白色固体的标题化合物0.76g(76％的产率)。1h-nmr(300mhz,dmso-d6)delta10.65(1h,s),8.57(1h,s),8.44(1h,d,j＝5.1hz),7.48(1h,d,j＝5.1hz),2.40(2h,q,j＝7.3hz),1.06(3h,t,j＝7.3hz),ms(esi)m/z：195(m+h)+。羧酸-3:2-甲基-6-丙酰胺基异烟酸＜步骤1＞：2-甲基-6-丙酰胺基异烟酸甲酯通过与羧酸-6的步骤-1类似的方法，使用2-氯-6-甲基异烟酸甲酯(3.00g，16.2mmol)和丙酰胺，以60％的产率制备了标题化合物(2.16g，浅黄色固体)。1h-nmr(300mhz,cdcl3)delta8.55(1h,s),7.93(1h,br.s),7.47(1h,s),3.93(3h,s),2.51(3h,s),2.44(2h,q,j＝7.3hz),1.26(3h,t,j＝7.3hz),ms(esi)m/z：223(m+h)+。<步骤-2>：2-甲基-6-丙酰胺基异烟酸通过与羧酸-6的步骤-2类似的方法，使用2-甲基-6-丙酰胺基异烟酸甲酯(2.16g，9.72mmol，步骤-1)，以96％的产率制备了标题化合物(1.95g，白色固体)。1h-nmr(300mhz,dmso-d6)delta10.60(1h,s),8.40(1h,s),7.38(1h,s),2.47(3h,s),2.40(2h,q,j＝7.3hz),1.06(3h,t,j＝7.3hz),ms(esi)m/z：209(m+h)+。羧酸-4:2-(环丙烷羧酰胺基)异烟酸＜步骤1＞：2-(环丙烷羧酰胺基)异烟酸甲酯通过与羧酸-2的步骤-1类似的方法，使用2-氨基异烟酸甲酯(1.20g，7.89mmol)及和环丙烷羰基氯，以92％的产率制备了标题化合物(1.60g，黄色固体)。1h-nmr(300mhz,dmso-d6)delta8.73(1h,s),8.39(1h,d,j＝4.4hz),8.28(1h,br.s),7.59(1h,dd,j＝5.1,1.4hz),3.93(3h,s),1.59-1.50(1h,m),1.17-1.12(2h,m),0.96-0.89(2h,m),ms(esi)m/z：221(m+h)+,219(m-h)-。＜步骤2＞：2-(环丙烷羧酰胺基)异烟酸通过与羧酸-2的步骤-2类似的方法，使用2-(环丙烷羧酰胺基)异烟酸甲酯(1.60g，7.27mmol，步骤-1)，以94％的产率制备了标题化合物(1.41g，为白色固体)。1h-nmr(300mhz,dmso-d6)delta11.02(1h,s),8.57(1h,s),8.47(1h,d,j＝5.1hz),7.49(1h,dd,j＝5.1,1.5hz),2.07-1.98(1h,m),0.85-0.79(4h,m),ms(esi)m/z：207(m+h)+,205(m-h)-。羧酸-5:2-异丁酰胺基异烟酸＜步骤1＞：2-异丁酰胺基异烟酸甲酯通过与羧酸-2的步骤-1类似的方法，使用2-氨基异烟酸甲酯盐酸盐(2.00g，10.6mmol)和异丁酰氯，以93％的产率制备了标题化合物(2.20g，黄色固体)。1h-nmr(270mhz,cdcl3)delta8.78(1h,s),8.39(1h,d,j＝5.3hz),7.99(1h,br.s),7.60(1h,dd,j＝5.3,1.3hz),3.94(3h,s),2.58(1h,septet,j＝7.3hz),1.28(6h,d,j＝7.3hz),ms(esi)m/z：223(m+h)+。＜步骤2＞：2-异丁酰胺基异烟酸通过与羧酸-2的步骤-2类似的方法，使用2-异丁酰胺基异烟酸甲酯(2.20g，7.27mmol，步骤-1)，以87％的产率制备了标题化合物(1.79g，为白色固体)。1h-nmr(270mhz,dmso-d6)delta10.65(1h,s),8.60(1h,s),8.47(1h,d,j＝5.3hz),7.50(1h,dd,j＝5.3,1.3hz),2.77(1h,septet,j＝6.6hz),1.10(6h,d,j＝6.6hz),ms(esi)m/z：207(m-h)-。羧酸-6:2-乙酰胺基-6-甲基异烟酸＜步骤1＞：2-乙酰胺基-6-甲基异烟酸甲酯将2-氯-6-甲基异烟酸甲酯(2.00g，10.8mmol)、乙酰胺(1.27g，21.6mmol)、三(二亚苄基丙酮)二钯(0)(0.20g，0.22mmol)、4,5-双(二苯基膦基)-9,9-二甲基氧杂蒽(0.37g，0.65mmol)、磷酸三钾(2.74g，12.9mmol)及1,4-二噁烷(26ml)的混合物，利用微波辐射在150℃下加热1小时。冷却至室温之后，通过硅胶垫(注册商标)过滤该混合物。将滤液在减压下浓缩，通过硅胶柱色谱法纯化残留物，并用正己烷/etoac(4:1～1:3)洗提，由此获得了作为黄色固体的标题化合物1.99g(89％的产率)。1h-nmr(270mhz,cdcl3)delta8.50(1h,br.s),8.17(1h,br.s),7.47(1h,br.s),3.94(3h,s),2.50(3h,s),2.22(3h,s),ms(esi)m/z：209(m+h)+。＜步骤2＞：2-乙酰胺基-6-甲基异烟酸将2-乙酰胺基-6-甲基异烟酸甲酯(1.99g，9.56mmol，步骤1)、0.5m氢氧化钠水溶液(20ml，10.0mmol)及四氢呋喃(64ml)的混合物，在室温下搅拌了2.5小时。将混合物用2m盐酸酸化，并蒸发去除了有机溶剂。通过过滤收集沉淀物，并用二异丙醚清洗，由此获得了作为浅黄色固体的标题化合物0.81g(44％的产率)。1h-nmr(270mhz,dmso-d6)delta10.60(1h,s),8.34(1h,s),7.36(1h,s),2.45(3h,s),2.08(3h,s),ms(esi)m/z：195(m+h)+。羧酸-8:2-丙酰胺基嘧啶基-4-羧酸＜步骤1＞：2-丙酰胺基嘧啶-4-羧酸甲酯通过与羧酸-6的步骤-1类似的方法，使用2-氯嘧啶-4-羧酸甲酯(1.20g，6.95mmol)和丙酰胺，以72％的产率制备了标题化合物(1.04g，黄色固体)。ms(esi)m/z：210(m+h)+。<步骤-2>：2-丙酰胺基嘧啶基-4-羧酸通过与羧酸-6的步骤-2类似的方法，使用2-丙酰胺基嘧啶-4-羧酸甲酯(1.04g，4.97mmol，步骤-1)，以28％的产率制备了标题化合物(0.27g，淡棕色固体)。ms(esi)m/z：194(m-h)-。羧酸-9:2-(环丙烷羧酰胺基)嘧啶-4-羧酸＜步骤1＞：2-(环丙烷羧酰胺基)嘧啶-4-羧酸甲酯通过与羧酸-6的步骤-1类似的方法，使用2-氯嘧啶-4-羧酸甲酯(1.50g，8.69mmol)和环丙烷羧酰胺，以定量产率制备了标题化合物(1.93g，浅黄色固体)。1h-nmr(300mhz,cdcl3)delta8.86(1h,d,j＝5.1hz),8.38(1h,br.s),7.67(1h,d,j＝5.1hz),4.03(3h,s),2.20-2.08(1h,m),1.23-1.18(2h,m),0.99-0.93(2h,m),ms(esi)m/z：222(m+h)+。<步骤-2>：2-(环丙烷羧酰胺基)嘧啶-4-羧酸通过与羧酸-6的步骤-2类似的方法，使用2-(环丙烷羧酰胺基)嘧啶-4-羧酸甲酯(1.93g，8.72mmol，步骤-1)，以66％的产率制备了标题化合物(1.19g，灰白色固体)。1h-nmr(300mhz,dmso-d6)delta11.20(1h,s),8.89(1h,d,j＝4.4hz),7.63(1h,d,j＝4.4hz),2.20-2.10(1h,m),0.83(4h,d,j＝6.6hz),ms(esi)m/z：206(m-h)-。羧酸-10:2-异丁酰胺基嘧啶基-4-羧酸<步骤-1>：2-异丁酰胺基嘧啶基-4-羧酸甲酯通过与羧酸-6的步骤-1类似的方法，使用2-氯嘧啶-4-羧酸甲酯(1.00g，5.79mmol)及异丁酰胺，以79％的产率制备了标题化合物(1.02g，淡黄色固体)。ms(esi)m/z：224(m+h)+。<步骤-2>：2-异丁酰胺基嘧啶基-4-羧酸通过与羧酸-6的步骤-2类似的方法，使用2-异丁酰胺基嘧啶基-4-羧酸甲酯(1.02g，4.57mmol，步骤-1)，以45％的产率制备了标题化合物(0.43g，淡棕色固体)。ms(esi)m/z：208(m-h)-。羧酸-11:2-(环丁烷羧酰胺基)嘧啶基-4-羧酸＜步骤1＞：2-(环丙烷羧酰胺基)嘧啶-4-羧酸甲酯通过与羧酸-6的步骤-1类似的方法，使用2-氯嘧啶-4-羧酸甲酯(1.00g，5.79mmol)及环丁烷羧酰胺，以89％的产率制备了标题化合物(1.21g，淡黄色固体)。ms(esi)m/z：236(m+h)+。<步骤-2>：2-(环丁烷羧酰胺基)嘧啶基-4-羧酸通过与羧酸-6的步骤-2类似的方法，使用2-(环丁烷羧酰胺基)嘧啶基-4-羧酸甲酯(1.21g，5.14mmol，步骤-1)，以41％的产率制备了标题化合物(0.47g，灰白色固体)。ms(esi)m/z：220(m-h)-。羧酸-12:2-(环丙烷羧酰胺基)-6-甲基嘧啶-4-羧酸＜步骤1＞：2-(环丙烷羧酰胺基)-6-甲基嘧啶-4-羧酸甲酯通过与羧酸-6的步骤-1类似的方法，使用2-氯-6-甲基嘧啶-4-羧酸甲酯(3.00g，16.1mmol)和环丙烷羧酰胺，以71％的产率制备了标题化合物(2.70g，棕色油)。ms(esi)m/z：236(m+h)+,234(m-h)-。<步骤-2>：2-(环丙烷羧酰胺基)-6-甲基嘧啶-4-羧酸通过与羧酸-6的步骤-2类似的方法，使用2-(环丙烷羧酰胺基)-6-甲基嘧啶-4-羧酸甲酯(2.70g，11.5mmol，步骤-1)，以73％的产率制备了标题化合物(1.85g，浅黄色固体)。1h-nmr(300mhz,dmso-d6)delta11.16(1h,s),2.48(3h,s),2.18-2.09(1h,m),0.86-0.82(4h,m),ms(esi)m/z：222(m+h)+。羧酸-13:2-异丁酰胺基-6-甲基异烟酸＜步骤1＞：2-异丁酰胺基-6-甲基异烟酸甲酯通过与羧酸-6的步骤-1类似的方法，使用2-氯-6-甲基异烟酸甲酯(1.00g，5.39mmol)和异丁酰胺，以定量产率制备了标题化合物(1.27g，黄色糖浆)。1h-nmr(300mhz,cdcl3)delta8.57(1h,s),7.89(1h,br.s),7.47(1h,s),3.93(3h,s),2.54(1h,septet,j＝6.6hz),2.51(3h,s),1.27(6h,d,j＝6.6hz),ms(esi)m/z：237(m+h)+。<步骤-2>：2-异丁酰胺基-6-甲基异烟酸通过与羧酸-6的步骤-2类似的方法，使用2-异丁酰胺基-6-甲基异烟酸甲酯(1.00g，5.39mmol，步骤-1)，以88％的产率制备了标题化合物(1.05g，浅粉色固体)。1h-nmr(300mhz,dmso-d6)delta10.58(1h,s),8.39(1h,s),7.37(1h,s),2.74(1h,septet,j＝6.6hz),2.46(3h,s),1.06(6h,d,j＝6.6hz),ms(esi)m/z：223(m+h)+。羧酸-14:2-(环丙烷羧酰胺基)-6-甲基异烟酸＜步骤1＞：2-(环丙烷羧酰胺基)-6-甲基异烟酸甲酯通过与羧酸-6的步骤-1类似的方法，使用2-氯-6-甲基异烟酸甲酯(1.5g，8.1mmol)和环丙烷羧酰胺，以66％的产率制备了标题化合物(1.3g，浅黄色固体)。1h-nmr(300mhz,cdcl3)delta8.52(1h,s),8.17(1h,br.s),7.46(1h,s),3.92(3h,s),2.52(3h,s),1.60-1.50(1h,m),1.15-1.10(2h,m),0.93-0.88(2h,m),ms(esi)m/z：235(m+h)+,233(m-h)-。<步骤-2>：2-(环丙烷羧酰胺基)-6-甲基异烟酸通过与羧酸-6的步骤-2类似的方法，使用2-(环丙烷羧酰胺基)-6-甲基异烟酸甲酯(1.3g，5.3mmol，步骤-1)，以89％的产率制备了标题化合物(1.1g，白色固体)。1h-nmr(300mhz,dmso-d6)delta10.96(1h,s),8.38(1h,s),7.37(1h,s),2.48(3h,s),2.04-1.90(1h,m),0.83-0.70(4h,m),ms(esi)m/z：221(m+h)+,219(m-h)-。羧酸-15:2-异丁酰胺基-6-甲基嘧啶-4-羧酸＜步骤1＞：2-异丁酰胺基-6-甲基嘧啶-4-羧酸甲酯通过与羧酸-6的步骤-1类似的方法，使用2-氯-6-甲基嘧啶-4-羧酸甲酯(1.0g，5.4mmol)和异丁酰胺，以88％的产率制备了标题化合物(1.1g，黄色固体)。1h-nmr(300mhz,cdcl3)delta8.22(1h,br.s),7.56(1h,s),4.01(3h,s),2.90(1h,sep,j＝7.3hz),2.61(3h,s),1.26(6h,d,j＝7.3hz),ms(esi)m/z：238(m+h)+,236(m-h)-。<步骤-2>：2-异丁酰胺基-6-甲基嘧啶-4-羧酸通过与羧酸-6的步骤-2类似的方法，使用2-异丁酰胺基-6-甲基嘧啶-4-羧酸甲酯(1.1g，4.7mmol，步骤-1)，以46％的产率制备了标题化合物(0.49g，黄色固体)。1h-nmr(270mhz,dmso-d6)delta10.89(1h,br.s),7.55(1h,s),2.84(1h,septet,j＝7.3hz),2.47(3h,s),1.10(6h,d,j＝7.3hz),ms(esi)m/z：224(m+h)+。羧酸-17:2-丁酰胺基异烟酸＜步骤1＞：2-丁酰胺基异烟酸甲酯通过与羧酸-2的步骤-1类似的方法，使用2-氨基异烟酸甲酯盐酸盐(2.00g，10.6mmol)和丁酰氯，以82％的产率制备了标题化合物(1.94g，为白色固体)。1h-nmr(300mhz,cdcl3)delta8.76(1h,s),8.39(1h,d,j＝5.1hz),8.08(1h,br.s),7.60(1h,dd,j＝5.1,1.5hz),3.95(3h,s),2.41(2h,t,j＝7.3hz),1.80(2h,sextet,j＝7.3hz),1.02(3h,t,j＝7.3hz),ms(esi)m/z：223(m+h)+。<步骤-2>：2-丁酰胺基异烟酸通过与羧酸-2的步骤-2类似的方法，使用2-丁酰胺基异烟酸甲酯(1.94g，8.71mmol，步骤-1)，以76％的产率制备了标题化合物(1.28g，白色固体)。1h-nmr(300mhz,dmso-d6)delta10.66(1h,s),8.58(1h,s),8.45(1h,d,j＝5.1hz),7.48(1h,dd,j＝5.1,1.5hz),2.37(2h,t,j＝7.3hz),1.59(2h,sextet,j＝7.3hz),0.89(3h,t,j＝7.3hz),ms(esi)m/z：209(m+h)+,207(m-h)-。羧酸-18:2-新戊酰胺异烟酸＜步骤1＞：2-新戊酰胺异烟酸甲酯通过与羧酸-2的步骤1类似的方法，使用2-氨基异烟酸甲酯盐酸盐(1.00g，5.30mmol)和新戊酰氯，以定量产率制备了标题化合物(1.25g，无色糖浆)。1h-nmr(270mhz,cdcl3)delta8.81(1h,s),8.39(1h,d,j＝5.3hz),8.24(1h,br.s),7.61(1h,dd,j＝5.3,1.3hz),3.94(3h,s),1.35(9h,s)。<步骤-2>：2-新戊酰胺异烟酸通过与羧酸-2的步骤-2类似的方法，使用2-新戊酰胺异烟酸甲酯(1.25g，5.30mmol，步骤-1)，以61％的产率制备了标题化合物(0.72g，白色固体)。1h-nmr(270mhz,dmso-d6)delta10.07(1h,s),8.55(1h,s),8.49(1h,d,j＝5.3hz),7.53(1h,d,j＝5.3hz),1.25(9h,s),ms(esi)m/z：223(m+h)+。羧酸-19:2-(2-羟基-2-甲基丙酰胺基)-6-甲基异烟酸＜步骤1＞：2-(2-乙酰氧基-2-甲基丙酰胺基)-6-甲基异烟酸甲酯通过与羧酸-6的步骤-1类似的方法，使用2-氯-6-甲基异烟酸甲酯(0.70g，3.8mmol)和1-氨基-2-甲基-1-氧代丙基-2-基乙酸酯，以80％的产率制备了标题化合物(0.89g，黄色固体)。1h-nmr(300mhz,cdcl3)delta8.58(1h,s),8.34(1h,br.s),7.50(1h,s),3.93(3hs),2.52(3h,s),2.16(3h,s),1.73(6h,s),ms(esi)m/z：295(m+h)+。<步骤-2>：2-(2-羟基-2-甲基丙酰胺基)-6-甲基异烟酸通过与羧酸-6的步骤-2类似的方法，使用2-(2-乙酰氧基-2-甲基丙酰胺基)-6-甲基异烟酸甲酯(0.83g，2.8mmol，步骤-1)，以80％的产率制备了标题化合物(0.54g，白色固体)。1h-nmr(300mhz,dmso-d6)delta9.50(1h,br.s),8.39(1h,s),7.45(1h,s),6.07(1h,br.s),2.48(3h,s),1.37(6h,s),ms(esi)m/z：239(m+h)+。合成部分的实施例实施例1：(s)-2-乙酰胺基-n-(1-(3-氯-5-(三氟甲基)吡啶-2-基)吡咯烷-3-基)异烟酰胺在室温下，向将(s)-1-(3-氯-5-(三氟甲基)吡啶-2-基)吡咯烷-3-胺二盐酸盐(20mg，0.059mmol，胺-1)、2-乙酰胺基异烟酸(11mg，0.059mmol，羧酸-1)及三乙胺(0.041ml，0.30mmol)混合于dmf(0.5ml)中混合物经4小时添加了hbtu(27mg，0.071mmol)。将该混合物用水(3ml)稀释并用etoac(3mlx2)进行了萃取。用硫酸钠干燥了集齐的有机馏分。将有机层通过nh-硅胶柱色谱法纯化，用etoac洗提，然后通过制备型lc-ms获得了标题化合物6.0mg(24％的产率)。关于其他实施例，按照与实施例1中所述的方法类似的方法，使用合适的胺和羧酸来制备(参考表1)。若未在合成部分中特别说明，则反应物质为市售品或可以通过本领域技术人员熟知的常规方法获得。通过lc-ms观察到的所有实施例的ms(正或负模式)和保留时间示于表2。在表1中，将用于合成实施例的胺部分的各化学结构记载为游离碱。在表3中记载了实施例2、5、6、7、9、10、11、15、48、49及61的1h-nmr。{表1}{表2}{表3}药理分析对人体电压门控钠通道的体外活性化合物对电压门控钠通道的抑制活性通过本领域中公知的方法来确定。通式(i)、(ii)及(iii)的杂环衍生物对nav1.7、nav1.8和nav1.5通道的抑制能力通过下述荧光共振能量转移(fret)分析和电生理分析来进行测定。efs-fret分析该筛选用于在fdss(hamamatsuphotonics)平台上以96孔板形式，使用电场刺激(efs)系统，确定化合物对人nav1.7通道的作用。膜电位的变化使用fret染料对即disbac2(3)及pts18来进行监测。细胞维持：在t225烧瓶中培养表达人nav1.7通道的cho(中国仓鼠卵巢)细胞，在5％的co2加湿培养箱中汇合至约80％。介质组合物由ham/f12和glutamaxi、10％fcs、100单位/ml青霉素和100μg/ml潮霉素组成。流程：-在进行实验之前，将每个细胞系(1×105细胞/孔)接种到96孔板中。-在37℃，5％的co2中培养24小时。-将各培养孔用分析用缓冲液(140mm的nacl、4.5mm的kcl、10mm的d-葡萄糖、2mm的cacl2、1mm的mgcl2、及10mm的hepes，用naoh调整为ph7.4)清洗两次。-在分析用缓冲液中添加含有10μm的pts18及0.06％pluronicf-127的第一上样溶液(loadingsolution)。-将培养板在室温下的暗室中培养1小时。-移除第一上样溶液，并在分析用缓冲液中添加含有12.5μm的disbac2(3)、1.25mm的酸性黄(xylenefastyellow)及0.0075％pluronicf-127的第二上样溶液。-将培养板在室温下的暗室中放置25分钟。-在分析培养板中添加化合物溶液。-在fdss中设置分析培养板并在培养板上载置efs装置。-通过fdss测定efs诱导的荧光反应。使用440nm处的测定强度的标准化比值分析数据并进行了报告。计算这些比值的步骤如下：{数式1}fir＝荧光积分比＝用基准值标准化的比例的积分值(efs之前)该分析使用设计成fdss生成数据用的特定计算机程序来实施。使用xlfit绘制荧光比值来确定各化合物的ic50值。在上述分析中，实施例的所有被测化合物对nav1.7均显示出小于约1μm的ic50值。优选的化合物在上述分析中，对nav1.7显示出小于约0.5μm的ic50值。对nav1.7的ic50值＜0.5μm的化合物：实施例2、5、6、7、8、9、10、11、16、20、21、22、23、24、25、26、27、28、37、38、39、41、42、46、47、48、49、50、51、52、53、55、56、57、58、59、60、73、77、78、79、80、81、82、83、84、88、92、93、95、96、99、103、104、107、109、114、116、117、118、119、120、121、123、125、126、127、128、129及132。fret分析该筛选用于使用基于hamamatsuphotonics的功能性药物筛选系统(fdss)的细胞成像技术来确定化合物对人nav1.8通道和人nav1.5通道的作用。膜电位的变化通过fret技术，利用荧光膜电位染料对即disbac2(3)和cc2-dmpe来进行监测。细胞维持：在t225烧瓶中培养表达人nav1.8通道或人nav1.5通道的hek293细胞，在5％的co2加湿培养箱中汇合至约80％。表达人nav1.8的通道的hek293细胞的介质组合物由dulbecco'smodifiedeaglemedium(高葡萄糖)培养基、10％胎牛血清(fcs)、100单位/ml青霉素、100μg/ml链霉素、200μg/mlzeocin及500μg/ml遗传霉素组成。表达人nav1.5通道的hek293细胞在补充有10％胎牛血清(fcs)、100单位/ml青霉素、100μg/ml链霉素及500μg/ml遗传霉素的dulbecco'smodifiedeaglemedium(高葡萄糖)培养基中维持。流程：-在进行实验之前，将每个细胞系(1.5×104细胞/孔)接种到384孔板中。-在37℃，5％的co2中培养24小时。-将各培养孔通过板式清洗器，使用#1缓冲液(140mm的nacl、4.5mm的kcl、10mm的d-葡萄糖、2mm的cacl2、1mm的mgcl2、及10mm的hepes，用naoh调整为ph7.4)清洗两次。-在#1缓冲液中添加含有7.5μm的cc2-dmpe和0.06％的pluronicf-127的第一上样溶液。-将培养板在室温下的暗室中培养0.5小时。-将各培养孔通过板式清洗器，使用#2缓冲液(160mm的choline、10mm的d-葡萄糖、0.1mm的cacl2、1mm的mgcl2、及10mm的hepes，用koh调整为ph7.4)清洗两次。-在#2缓冲液中添加含有75μm的disbac2(3)、2.5mm的酸性黄(xylenefastyellow)、10μm的溴氰菊酯或100μm的藜芦碱及0.02％pluronicf-127的第二上样溶液。-在分析培养板中添加化合物溶液，并在室温下的暗室中放置30分钟。-通过fdss监测添加#2缓冲液前后的荧光膜电位。使用465nm和575nm处的测定强度的标准化比值分析数据并进行了报告。计算这些比值的步骤如下：{数式2}fr＝(fi465最大值/fi575最小值)-(fi465b/fi575b)“fr”＝荧光比“fi465b”＝465nm为基准值时的荧光强度(添加na+配体之前)“fi575b”＝575nm为基准值时的荧光强度(添加na+配体之前)“fi465最大值”＝na+刺激之后，在465nm处的最大荧光强度“fi575最小值”＝na+刺激之后，在575nm处的最小荧光强度{数式3}该分析使用设计成fdss生成数据用的特定计算机程序来实施。使用xlfit绘制荧光比值来确定各化合物的ic50值。在上述分析中，实施例的所有被测化合物对nav1.7和/或nav1.8均显示出小于约5μm的ic50值。优选的化合物在上述分析中，对nav1.7和/或nav1.8显示出小于约3μm的ic50值。实施例7的化合物对nav1.8的ic50值为2μm。关于所有被测化合物，对nav1.5的活性与对nav1.7或nav1.8的活性之比为三倍以上。例如，在实施例7中，对nav1.5的活性和对nav1.8的活性分别大于30μm和2μm。电生理分析全细胞膜片钳制记录(wholecellpatchclamprecording)用于评估na(钠)通道阻断剂对人体的电压门控钠通道的效能或选择性。利用0.05％的胰蛋白酶(trypsin)-edta或accutase解离na通道表现细胞，然后在盖玻片上接种2～24小时。使用电压钳制放大器(axoninstruments或hekaelectronik)在室温下进行手动胞膜片钳制记录。用p-97电极拉制仪(sutterinstrument)拉制电极。电极电阻在细胞内溶液充满时为1～3mω。在2～5khz之间对电流进行低通滤波，并在10khz进行了数位取样。人nav1.7和nav1.5的细胞外溶液和细胞内溶液包括以下成分：细胞外记录溶液(mm)：135nacl、5kcl、2cacl2、1mgcl2、10hepes及10葡萄糖，用naoh调整为ph7.4；及细胞内记录溶液(mm)：120csf、15nacl、10egta及10hepes，用csoh调整为ph7.2。人nav1.8的细胞外溶液和细胞内溶液包括以下成分：细胞外记录溶液(mm)：160nacl、1kcl、2cacl2、1mgcl2、10hepes及10葡萄糖，用naoh调整为ph7.4；及细胞内记录溶液(mm)：120csf、30cscl、1nacl、10egta、及10hepes，用csoh调整为ph7.2。双脉冲流程在建构全细胞结构之后，将细胞监测至少10分钟，由此利用细胞用移液管溶液进行透析。为了评估被测化合物的抑制作用，将细胞钳制在-100或-120mv。将第一测试脉冲施加至0mv(测试1脉冲)之后施加调节脉冲8秒，此时约50％通道失活，接着在-100或-120mv下经历10或20毫秒的恢复期并将第二脉冲施加至0mv(测试2脉冲)。以30秒的间隔传输指令脉冲。连续施用被测化合物溶液。利用clampex(axoninstruments)或pulse+pulsefit(heka)对测试1脉冲及测试2脉冲诱发的峰值电流进行取样。溶剂或被测化合物的平均峰值电流在各条件结束时根据3个数据点计算。被测化合物的抑制效果(抑制％)计算如下；{数式4}抑制率％＝[1-平均峰值电流(化合物)/平均峰电值流(溶剂)×100相对于测试浓度绘制测试1脉冲或测试2脉冲下的峰值电流的抑制效果(抑制％)，并通过hill方程式计算测试1(封闭ic50值)或测试2(失活ic50值)的ic50值。使用xlfit(版本5.2.0.0)进行了数据分析。被测化合物的使用-依赖性抑制在建构全细胞结构之后，将细胞监测至少10～15分钟，由此利用细胞用移液管溶液进行透析。将细胞维持在大约10～20％的通道失活的膜电位。在存在或不存在被测化合物的情况下，在10hz施加100次持续10毫秒的0mv的测试脉冲。利用clampex(axoninstruments)或pulse+pulsefit(heka)程序来进行数据采集。被测化合物的使用依赖性活性示为“持续性抑制(tonicinhibition)”和“短暂性抑制(phasicinhibition)”。通过以下方程式计算持续性抑制：{数式5}持续性抑制率(％)＝(1-i1st/cpd/i1st/control)×100其中i1st/cpd及i1st/control分别表示在溶剂对照组中及存在被测化合物时的由第一个脉冲诱发的峰值电流振幅短暂性抑制定义为在重复脉冲施用期间存在被测化合物时的总电流减少，并通过以下方程式计算：{数式6}短暂性抑制率(％)＝(1-i100th/cpd/i100th/control)×100其中i100th/control及i100th/cpd分别表示在溶剂对照组中及存在被测化合物时的由第100个脉冲诱发的峰值电流振幅。预估ic50值(est.ic50值)在化合物与na通道经由常规的1:1结合模型相互作用的假设条件下，通过以下方程式计算。{数式7}预估ic50＝(100/抑制率％-1)×[测试剂量]对被测化合物的静止状态(kr)和失活状态(ki)的亲和力如下建构标准化的稳态失活曲线：施加2秒(针对溶剂)或60秒(针对药物)的调节脉冲至不同电位之后立即施加测试脉冲至-10mv。在针对nav1.7的-120mv～0mv的调节电位范围内，峰值电流被绘制为最大电流的一部分。利用玻尔兹曼拟合法(boltzmannfits)预估v1/2和k值。通过使测试脉冲从实际上所有通道处于静止状态的-130mv的负保持电位(negativeholdingpotential)去极化来预估被测化合物对na通道的静止状态的亲和力(kresting或kr)。kr值通过常规的1:1结合模型来计算：{数式8}kresting(kr)＝{[drug]imax,drug/(imax,control-imax,drug)}其中kresting(＝kr)是静止状态下的解离常数，[drug]是化合物浓度。imax,control及imax,drug分别表示不存在化合物和存在化合物时的峰值电流。被测化合物对na通道的失活状态的亲和力(kinact或ki)根据化合物诱发的稳态失活曲线的左移位中预测。通过以下方程式评价化合物与失活状态的通道的相互作用：{数式9}kinact(ki)＝{[drug]/((1+[drug]/kr)*exp(-δv/k)-1)}其中kinact(＝ki)是失活状态下的解离常数。δv是玻尔兹曼曲线的最大电压半值的化合物诱导性电压偏移，k是存在化合物时的斜率因子(slopefactor)。利用移液管拉制仪，将玻璃移液管拉制成吸头直径为1～2μm。在移液管中填充细胞内溶液，并按其长度插入氯化银线，然后将该银线连接到电压钳制放大器(axoninstruments或hekaelectronik)的探头(headstage)。细胞外记录溶液包括(mm)：140nacl、5kcl、2cacl2、1mgcl2、10hepes及10葡萄糖，用naoh调整为ph7.4。细胞内记录溶液包括(mm)：120csf、15nacl、10egta及10hepes，用csoh调整为ph7.2；在将移液管吸头插入浴槽中的同时记录移液管阻力(可接受范围在1～3mω之间)。移液管和浴液之间的接合电位在放大器上归零。在建构全细胞结构之后，在开始记录之前，经约10分钟使移液管溶液在细胞内平衡。在2～5khz之间对电流进行低通滤波，并在10khz进行了数位取样。如下建构标准化的稳态失活曲线：施加2秒(针对溶剂)或60秒(针对药物)的调节脉冲至不同电位之后立即施加测试脉冲至-10mv。在针对nav1.7的-130mv～-60mv的调节电位范围内，峰值电流被绘制为最大电流的一部分。利用玻尔兹曼拟合法预估v1/2和k值。通过基于实际上所有通道处于静止状态的-120mv或-130mv的负保持电位(negativeholdingpotential)的30微秒测试脉冲，预估药物对na通道的静止状态的亲和力(kresting或kr)。kr值通过常规的1:1结合模型来计算：{数式10}kresting(kr)＝{[drug]imax,drug/(imax,control-imax,drug)}其中kresting(＝kr)是静止状态下的解离常数，[drug]是化合物浓度。imax,control及imax,drug分别表示不存在化合物和存在化合物时的峰值电流。药物对na通道的失活状态的亲和力(kinact或ki)通过化合物的可用性曲线的变化预估。通过以下方程式评价化合物与失活状态的通道的相互作用：{数式11}kinact(ki)＝{[drug]/((1+[drug]/kr)*exp(-δv/k)-1)}其中kinact(＝ki)是失活状态下的解离常数。δv是玻尔兹曼曲线的最大电压半值的化合物诱导性电压偏移，k是存在化合物时的斜率因子(slopefactor)。本发明的所有被测化合物在该模型中均显示出有效的活性。例如，在实施例7和9中，对nav1.7的活性(ki)均低于0.2μm。体内分析大鼠的慢性压迫性损伤(cci)诱发性静态触摸痛从charlesriverjapaninc.,采购7周龄的雄性sd大鼠，以12小时亮/暗周期(07:00点开始点亮)，每笼两只分组饲养，允许自由摄食饮水。通过vonfreyhair(vfh)测试评估cci诱发的静态触摸痛。根据bennettgj和xieyk(pain1988,33：87-107)的方法进行手术。通过在腹膜内注射戊巴比妥钠麻醉动物。左侧坐骨神经暴露在大腿中部水平，去除粘连组织并使用4-0丝线在其周围松弛地扎上四个结扎线。缝合切口，准备软物，让大鼠在笼子中恢复。除坐骨神经结扎外，以相同方式进行假手术(shamoperation)。将动物各自放置在升高的网格上的plexiglas测试室中，以在测试日之前让动物适应。在术后(pod)第14-28天，使用一系列经校准的vfh(semmes-winstein单丝)，以0.4、0.6、1、2、4、6、8及15g的力进行评估。vfh以2g力开始，并根据chaplansretal.(jneuroscimethods1994,53：55-63)中记载的dixon升降方法(up-downmethod)进行加力或减力。将各vfh以稳定向上的压力施加在经手术的后爪的跖面约6秒直至弯曲。没有缩爪的情况下，施加更强的刺激。有缩爪的情况下，接下来会选择较弱的刺激。在从阳性到阴性的初始变化之后或从阴性到阳性的初始变化之后再施加4次刺激。使用以下方程式将阳性和阴性反应的6分模式转换为50％缩爪阈值(pwt)：{数式12}50％pwt(g)＝(10[xf+κδ])/10,000其中xf是最终使用的vfh的值(以log为单位)，k是阳性/阴性反应的表值(tabularvalue)，δ是log单位的刺激之间的平均差(此处为0.224)。直到刺激光谱结束为止，连续观察到阳性或阴性反应的情况下，分别给定0.25和15g的值。选择经cci手术后表现出静态触摸痛(50％pwt＜4g)的动物用于评估，并进行随机化以使所有组接近平均50％pwt。将本发明的化合物或其溶剂进行全身给药。在测定之前，让大鼠在测试室适应至少20分钟。在投与化合物后的适当时间测定50％pwt。相较于溶剂组，通过独立t检验或单因素方差分析(anova)及dunnett的事后检验进行统计分析。本发明的所有被测化合物在该模型中均显示出有效的活性。大鼠的完全弗氏佐剂(cfa)诱发性热痛觉过敏从charlesriverjapaninc.,采购6周龄的雄性sd大鼠，以12小时亮/暗周期(07:00点开始点亮)，每笼两只分组饲养，允许自由摄食饮水。利用hargreavesketal.(pain1988,32：77-88)中记载的足底测试装置(ugobasile)评估cfa诱发性热痛觉过敏。将动物置于由高架玻璃台上的独立测试箱构成的装置中，并让其适应至少10分钟。在适应之后，将移动辐射热源置于桌子下方，对右后爪的跖面施加热刺激。将缩回后爪的潜伏期定义为以秒计的缩爪潜伏期(pwl)。为了防止组织损伤，将结束点设定为30秒。制备了结核分枝杆菌h37ra在液体石蜡中的浓度为2～3mg/ml的cfa。在用70％乙醇消毒后，对大鼠的右后爪实施100μl的cfa(200～300μg)足底注射。注射cfa两天后，以与上述相同的方式测定pwl。选择经cfa注射后表现出pwl(痛觉过敏)降低的动物用于评估，并进行随机化以使所有组接近平均pwl。将本发明的化合物或其溶剂进行全身给药。在每次测定之前，让大鼠适应装置至少10分钟。在投与化合物后的适当时间测定pwl。相较于溶剂组，通过独立t检验或anova及dunnett的事后检验进行统计分析。本发明的所有被测化合物在该模型中均显示出有效的活性。大鼠的cfa诱发性负重减少从charlesriverjapaninc.,采购7周龄的雄性sd大鼠，以12小时亮/暗周期(07:00点开始点亮)，每笼两只分组饲养，允许自由摄食饮水。使用双足平衡测痛仪(lintoninstrumentation)评估cfa诱发性负重(wb)减少。在cfa注射日之前，让动物适应带有双足平衡测痛仪的塑料外壳。在cfa注射当天，使用测痛仪各测定3次每只大鼠的各后爪的重量分布，并将重量分布的差异即右(注射)爪的重量减去左(未注射)爪的重量定义为以克(g)计的wb不足值。将每次测定的持续时间调整为3秒。制备了结核分枝杆菌h37ra在液体石蜡中的浓度为2～3mg/ml的cfa。在用70％乙醇消毒后，对大鼠的右后爪实施100μl的cfa(200～300μg)足底注射。注射cfa两天后，测定每只后爪的重量分布，并以与上述相同的方式计算wb不足值。选择经cfa注射后表现出wb不足的减少(＞30％)的动物用于评估，并随机化以使所有近乎相等。将本发明的化合物或其溶剂进行全身给药。在投与化合物后的适当时间测定每只后爪的重量分布，并以与上述相同的方式计算wb不足值。相较于溶剂组，通过独立t检验或anova及dunnett的事后检验进行统计分析。本发明的所有被测化合物在该模型中均显示出有效的活性。大鼠的爪切口诱发性静态触摸痛从charlesriverjapaninc.,采购7周龄的雄性sd大鼠，以12小时亮/暗周期(07:00点开始点亮)，每笼两只分组饲养，允许自由摄食饮水。通过vfh测试评估爪切口诱发性静态触摸痛。根据brennanetal.(pain1996,64：493-501)中记载的方法进行手术。最初在麻醉室中用3～4％异氟醚/o2混合物麻醉动物，并经由鼻锥递送2～3％以维持麻醉。用7.5％聚维酮碘溶液对右后爪的跖面进行消毒。使用11号刀片，从足跟近端边缘0.5cm处开始延伸至脚趾，经爪子的足底部分的皮肤和筋膜切出1cm的纵向切口。使用镊子抬起跖肌并使其缩回。肌肉起端(origin)和止端(insertion)保持完整。以轻微压力止血后，用5-0尼龙缝线将皮肤缝合了2针。用土霉素软膏涂抹伤口部位，准备软物让大鼠在笼中恢复。将动物各自放置在升高的网格上的plexiglas测试室中，以在手术日之前让动物适应1小时。在pod第1天，使用一系列经校准的vfh(0.008、0.02、0.04、0.07、0.16、0.4、0.6、1、1.4、2、4、6、8、10、15及26g)进行评估。各vfh以0.16g力开始，以稳定向上的压力施加在外侧足跟附近伤口的近端约6秒直至弯曲。没有缩爪(阴性反应)的情况下，施加更强的刺激。有缩爪(阳性反应)的情况下，接下来会选择较弱的刺激。将引起2次阳性反应所需的最小力量定义为以克(g)计的pwt。直到刺激光谱结束为止，连续观察到阳性或阴性反应的情况下，分别给定0.008和26g的值。选择经切口手术后表现出＜1.4g的pwt的动物用于评估，并进行随机化以使所有组接近中位数pwt。将本发明的化合物或其溶剂进行全身给药。在测定之前，让大鼠在测试室适应至少20分钟。在投与化合物后的适当时间测定pwt。相较于溶剂组，通过mann-whitneyu-test或kruskal-wallis及dunnett的事后检验进行统计分析。本发明的所有被测化合物在该模型中均显示出有效的活性。大鼠的紫杉醇诱发性静态触摸痛从charlesriverjapaninc.,采购7周龄的雄性sd大鼠，以12小时亮/暗周期(07:00点开始点亮)，每笼两只分组饲养，允许自由摄食饮水。通过vfh测试评估紫杉醇诱发性静态触摸痛。根据polomanorcetal.(pain2001,94：293-304)中记载的方法实施紫杉醇治疗。将紫杉醇(2mg)以1ml/kg的量，隔一天共4次(第1、3、5及7天)进行腹膜内注射。累积剂量为8mg/kg。在假手术组中，以相同的时间表处理溶剂(将16.7％cremophorel及16.7％乙醇混合在盐水中的混合物)。将动物各自放置在升高的网格上的plexiglas测试室中，以在测试日之前让动物适应。在第15～29天，使用一系列经校准的vfh，以0.4、0.6、1、2、4、6、8及15g的力进行评估。vfh以2g力开始，并根据chaplansretal.(jneuroscimethods1994,53：55-63)中记载的dixon升降方法(up-downmethod)进行加力或减力。将各vfh以稳定向上的压力施加在经手术的后爪的跖面约6秒直至弯曲。没有缩爪的情况下，施加更强的刺激。有缩爪的情况下，接下来会选择较弱的刺激。在从阳性到阴性的初始变化之后或从阴性到阳性的初始变化之后再施加4次刺激。使用以下方程式将阳性和阴性反应的6分模式转换为50％pwt：{数式13}50％pwt(g)＝(10[xf+κδ])/10,000其中xf是最终使用的vfh的值(以log为单位)，κ是阳性/阴性反应的表值(tabularvalue)，δ是log单位的刺激之间的平均差(此处为0.224)。直到刺激光谱结束为止，连续观察到阳性或阴性反应的情况下，分别给定0.25和15g的值。选择经紫杉醇处理后表现出静态触摸痛(＜50％pwt的4g)的动物用于评估，并进行随机化以使所有组接近平均50％pwt。将本发明的化合物或其溶剂进行全身给药。在测定之前，让大鼠在测试室适应至少20分钟。在投与化合物后的适当时间测定50％pwt。相较于溶剂组，通过独立t检验或anova及dunnett的事后检验进行统计分析。本发明的所有被测化合物在该模型中均显示出有效的活性。大鼠福尔马林诱发性伤害感受性行为从charlesriverjapaninc.,采购6周龄的雄性sd大鼠，以12小时亮/暗周期(07:00点开始点亮)，每笼两只分组饲养，允许自由摄食饮水。福尔马林测试在点亮周期进行。在注射福尔马林之前，让动物适应测试室至少30分钟。将镜子放置在腔室后侧和/或下侧以帮助观察。将50μl的5％福尔马林溶液皮下注射到右后爪的跖面。注射后立即将大鼠各自放入测试室中，记录与疼痛相关的行为。在测试之后，在福尔马林注射后的45分钟内以5分钟间隔(5-minutesbins)计数舔和/或咬注射爪所用的时间。将在0～5分钟内舔/咬所用的时间(以秒计)的总和视为早期阶段，而通常将在15～45分钟内舔/咬所用的时间的总和视为后期阶段。在注射福尔马林前的适当时间点，将本发明的化合物或其溶剂进行全身给药。相较于溶剂组，通过独立t检验或anova及dunnett的事后检验进行统计分析。本发明的所有被测化合物在该模型中均显示出有效的活性。人-多菲利特(dofetilide)结合分析制备人herg转染的hek293s细胞并在内部培养。将收集的细胞悬浮在50mm的tris-hcl(ph在4℃下为7.4)中，并用设定为最大输出的polytronpt1200手持式均质器在冰上进行均质化20秒。将均质液在4℃下，以48,000xg离心分离20分钟。然后将沉淀物重新悬浮、均质化，并以相同方式再一次离心分离。将最终的沉淀物重新悬浮在适当量的50mm的tris-hcl、10mm的kcl、1mm的mgcl2(在4℃为ph7.4)中均质化，并等分试样后在-80℃中保存至使用为止。等分膜馏分用于使用bca蛋白质定量试剂盒(pierce)和arvosx酶标仪(wallac)来测定蛋白质浓度。在384孔板中以30μl的总量进行结合分析。通过荧光偏振技术，利用pherastar(bmglabtech)测定活性。利用10μl荧光配位体(6nm的cy3b，标记为多非利特衍生物)和10μl的均质膜(6μg蛋白质)，在室温下培养10μl的被测化合物120分钟。通过最终浓度的10μm的e4031确定非特异性结合。相较于nav1.7或nav1.8fret分析中的ic50值，本发明的所有被测化合物在人-多非利特结合中均显示出了更高的ic50值。人-多非利特结合活性中的高ic50值可以降低心血管疾病风险。代谢稳定性分析：人肝微粒体(hlm)的半衰期将被测化合物(1μm)在96深孔板中，在37℃下，利用在100mm磷酸钾缓冲液(ph为7.4)中的3.3mm的mgcl2和0.78mg/ml的hlm(hl101)或0.74mg/ml的hlm(gentestultrapool150)培养。将反应混合物分成两组，即非p450和p450组。烟碱酰胺腺嘌呤二核苷酸磷酸(nadph)仅添加到p450组的反应混合物中。(也可以使用nadph生成体系来代替nadph。)在0、10、30及60分钟时间点收集p450组的等分试样，其中0分钟表示nadph被添加到p450组的反应混合物的时间点。非p450组样品的等分试样在-10和65分钟时间点收集。用含内标物的乙腈溶液对收集的等分试样进行了萃取。将沉淀的蛋白质在离心机中旋转(2000rpm，15分钟)。通过lc/ms/ms系统测定化合物在上清液中的浓度。通过绘制化合物/内标物相对于时间的峰值面积比率的自然对数来获得半衰期值。通过各点的最佳拟合线的斜率表示代谢率(k)。用下述式将其转换成半衰期值。{数式14}半衰期＝in2/k本发明的化合物显示出优选的稳定性，其适于上述实际用途。药物交互作用分析该方法主要包括在各化合物3μm中确定抑制从探针药物(他克林(sigmaa3773-1g)2μm、右美沙芬(sigmad-9684)5μm、双氯芬酸(sigmad-6899-10g)5μm及咪达唑仑(ultrafineuc-429)2μm)产生代谢物的抑制率。更具体而言，如下进行分析。将化合物(60μm，10μl)在包括0.1mg蛋白质/ml人肝微粒体、100mm磷酸钾缓冲液(ph7.4)、1mm的mgcl2及探针的170μl混合物(作为基质)中预培养5分钟。通过添加20μl的10mmnadph(还使用了包含10mmnadp+、50mmdl-异柠檬酸及10u/ml的异柠檬酸脱氢酶的nadph生成体系20μl)来开始反应。将分析培养板在37℃进行培养。在合适的时间点(例如8分钟)，在培养溶液中添加乙腈。通过lc/ms/ms系统测定代谢物在上清液中的浓度。在存在/不存在被测化合物的条件下，根据代谢产物的形成率％来说明药物交互作用程度。本发明的化合物显示出优选的结果，其适于上述实际用途。血浆蛋白结合分析利用96孔板型装置，通过平衡透析法测定被测化合物(1μm)的血浆蛋白结合。将htd96a(注册商标)、再生纤维素膜(截留分子量12,000～14,000，22mmx120mm)在蒸馏水中浸泡一夜，之后在30％乙醇中浸泡15分钟，最后在透析缓冲液(dulbecco磷酸盐缓冲液，ph为7.4)中浸泡20分钟。使用了人、sd大鼠及比格犬的冷冻血浆。利用透析装置，在各孔的一侧添加化合物-复合血浆150μl，并在各孔的另一侧添加透析缓冲液150μl。在37℃、150rpm的条件下培养4小时之后，对等分血浆和缓冲液进行取样。用含内标化合物的300μl乙腈对血浆及缓冲液中的化合物进行萃取以用于分析。通过lc/ms/ms分析测定化合物的浓度。通过下述公式(a)或(b)计算未结合化合物的馏分。{数式15}(a)fu＝1–{([plasma]eq–[buffer]eq)/([plasma]eq)}其中[plasma]eq及[buffer]eq分别表示化合物在血浆及缓冲液的浓度。{数式16}其中cp是化合物在血浆试样中的峰面积；cis,p是内标物在血浆试样中的峰面积；cb是化合物在缓冲液试样中的峰面积；cis,b是内标物在缓冲液试样中的峰面积；4及4/3分别为血浆及缓冲液中的稀释率的倒数。本发明的化合物显示出优选的血浆蛋白结合，其适于上述实际用途。水溶性平衡研究将各化合物的dmso溶液(2μl，30mm)分配到玻璃底96孔板的各孔中。向各孔中添加磷酸钾缓冲溶液(50mm，198μl，ph为6.5)，并在37℃下，旋转振动培养24小时。以2000xg离心分离5分钟后，将上清液用iso-pore聚碳酸酯膜过滤。通过常规梯度hplc方法(j.pharm.sci.2006、95、2115-2122)测定试样浓度。本申请中引用的公开的专利、专利申请及期刊文章等所有出版物，通过参考将其整体引入本说明书中。通过参考公开的实施例说明了本发明，但本领域技术人员应容易理解具体试验的详细内容仅用于说明本发明。应该理解，在不脱离本发明的主旨的条件下，可以进行各种修改。因此，本发明只受到上述权利要求的限定。产业上的可利用性本发明的杂环衍生物可用于治疗与nav1.7和/或nav1.8通道阻断剂相关的多种病症，尤其是疼痛、急性疼痛、慢性疼痛、神经病变性疼痛、发炎性疼痛、内脏疼痛、伤害性疼痛、瘙痒症、多发性硬化症、神经退化性病症、肠躁症、骨关节炎、类风湿性关节炎、神经病理性疾病、功能性肠道疾病、发炎性肠道疾病、与痛经相关的疼痛、盆腔疼痛、膀胱炎、胰腺炎、偏头痛、丛集性和紧张性头痛、糖尿病神经病变、外周神经病变性疼痛、坐骨神经痛、纤维肌痛、克罗恩病、癫痫或癫痫病、双相抑郁症、快速性心律失常、情绪障碍、躁郁症、例如焦虑和抑郁等精神障碍、肌强直、心律失常、运动障碍、神经内分泌失调、共济失调、尿失禁、内脏疼痛、三叉神经痛、疱疹性神经痛、一般神经痛、带状疱疹后神经根痛、背部疼痛、头痛或颈痛、严重或难治性疼痛、突发性疼痛、术后疼痛、中风、癌症疼痛、癫痫发作、灼痛及化疗引起的疼痛。当前第1页12当前第1页12