一种用于治疗类风湿关节炎的药物组合物及其制备方法和用途

本发明涉及医药领域，具体涉及一种用于治疗类风湿关节炎的药物组合物及其制备方法和用途。

背景技术：

类风湿关节炎(rheumatoidarthritis，ra)是是一种侵蚀性的自身免疫性疾病，以对称性多关节炎为主要表现，具有高发病率、高致畸率等特点。类风湿关节炎目前病因还不明确，在人各个关节及周围组织都可能发生慢性病变，病变部位表现为对称性、多个性且持续反复性发作，炎症累及关节常常红、肿、痛、关节功能下降甚至畸形，发展到后期可能累及心脏、肺及神经系统等。西药治疗目前主要是非甾体抗炎药、抗风湿药、免疫抑制剂、糖皮质激素和植物药以及生物制剂，虽具有一定疗效，但长期服用具有一定的不良反应。

ra在中医中属“痹证”“尫痹”范畴，关于其病机，古代医家大多认为正气不足、外邪犯内为本病发病的主要因素。正如《素问·痹论》曰：“风、寒、湿三气杂至，合而为痹也。”张景岳云：“然则诸痹者皆在阴风，亦总由真阴衰弱，精血亏损，故三气得以乘之。”正气不足，则风寒湿热等外邪侵袭人体，发为痹病。

随着社会以及科技的发展，现代中医医家对ra的病因病机有了新的和更深层次的认识。有医家提出从脾论治ra，认为本病发病的关键为“脾虚湿盛，痰浊瘀血”；有人认为寒、湿为ra基本病理因素，脏腑方面认为与脾”最为密切，提出其关键病机为“寒湿困脾”；有人提出从肾论治ra的观点，认为肾虚为本，痹痛为标是痹证的根本。有人认为肝脏气血失调在ra发病中扮演重要角色，肝失藏血则筋脉失于濡养，发为筋痹；肝失疏泄，气机阻滞，脾胃失于运化，木不达则土不运，土不运则水湿内生，发为着痹。也有人提出提出了“伏毒”致病，认为伏毒既为病理因素，也为致病因素，具有凶猛、难愈、反复等特点，正气亏虚，风寒湿热等邪毒诱发伏毒外发，发为痹病，这与现代医学提出ra是由自身免疫功能紊乱、感染激发免疫反应发病的观点较为相似。综上所述，ra病机总属本虚标实，本虚即为正气亏虚，与“肝、脾、胃、肾”等脏腑功能失调相关，标实则为风、寒、湿、热等外邪及内部伏毒等(刘佳佳，汪元，陈磊，潘惠，梁红.中医药治疗类风湿关节炎的研究进展[j].山西中医学院学报，2018,19,(3),65-68)。

中医药治疗ra历史悠久，疗效好，安全性高，具有优势。目前中医治疗类风湿关节炎主要采用中医内治法，比如采用分型、分型分期、经方、经验方论治等方法，这些方法主要是用汤剂通过内服来治疗类风湿关节炎。内服的方法一般起效慢，疗程长，且病人顺应性不好。

目前也有采用中医外敷方法来治疗ra,如王海东等使用祖师麻膏药治疗40例寒湿痹阻型ra腕关节病变，与吲哚美辛巴布膏组对比，治疗组治疗后腕关节病变检出率下降更明显(王海东，年芳红，金芳梅.祖师麻膏药治疗寒湿痹阻型类风湿关节炎腕关节病变40例[j].西部中医药，2016，29(10)：107-109.)。祖师麻膏药主要成分为瑞香科植物黄瑞香或唐古特瑞香的干燥根皮，可祛除寒湿之邪、活血止痛。姜婷等使用秦氏消痹膏外敷治疗湿热痹阻型ra(姜婷，程鹏，秦亮甫，等.秦氏消痹膏外敷结合西药治疗湿热痹阻型类风湿关节炎70例[j].上海中医药杂志，2014，48(2)：67-69.)，秦氏消痹膏主要由豨莶草、马齿苋、汉防己组成，研究发现其既可清热利湿、活血消肿，也可抗炎、镇痛、抑制免疫，同时可以改善患者的关节症状及晨僵时间，总体有效率达到86.76％，明显优于对照组(p＜0.05)。李珊珊等采用中药外敷治疗痰瘀痹阻型ra(李珊珊，张彦.中药外敷治疗痰瘀痹阻型类风湿关节炎疗效观察[j].上海针灸杂志，2013，32(8)：675-676.)，将生半夏、生南星、麻黄、川芎、白附子、白芥子、青风藤、没药、乳香按一定比例研末后加蜂蜜、温的食用植物碎木屑搅拌调匀后冷却，局部外敷于相应穴位上，与治疗前比较，可明显降低晨僵时间及vas评分，改善双手握力水平(p＜0.05)。表明中医外治法直达病所，起效较快，疗效甚好，体现了中医简、便、验、廉的优势所在。

目前市面上有外用药神农镇痛膏，可以活血散瘀，消肿止痛。用于跌打损伤，风湿关节痛，腰背酸痛。其为三七、胆南星、白芷、狗脊、羌活、石菖蒲、防风、升麻、红花、土鳖虫、川芎、当归、血竭、马钱子、没药、樟脑、重楼、薄荷脑、乳香、水杨酸甲酯、冰片、丁香罗勒油、人工麝香、颠茄流浸膏、熊胆粉再加上辅料制成的外用膏药。

开发更多、更有效的中药组合物，制备成外用制剂，用于治疗类风湿关节炎，是亟待解决的问题，在临床上具有优良的应用前景。

技术实现要素：

本发明的目的在于提供了一种治疗类风湿关节炎的药物组合物，也提供了所述组合物的制备方法和用途。

本发明提供一种治疗类风湿关节炎的药物组合物，它是由下述重量配比的原料制备而成：

独活10-40份、细辛8-12份、制川乌1-3份、制草乌1-3份、乳香6-20份、没药6-20份、川芎3-19份、胆南星1-12份、白芷5-25份、威灵仙12-30份、雷公藤10-30份、鸡血藤12-35份、白芍9-25份、青风藤10-45份、制马钱子0.1-0.3份、木香10-35份、苏木10-25份、牛膝12-30份、红花5-15份、伸筋草10-35份。

优选地，它是由下述重量配比的原料制备而成：

独活25份、细辛9份、制川乌1份、制草乌1份、乳香12份、没药12份、川芎9份、胆南星6份、白芷15份、威灵仙20份、雷公藤15份、鸡血藤20份、白芍18份、青风藤30份、制马钱子0.1份、木香25份、苏木18份、牛膝18份、红花10份、伸筋草30份。

进一步地，所述的组合物是由所述原料的原生粉末，加入可接受的辅料或者辅助性成分制备成常用的制剂。

进一步地，所述辅料是凡士林。

进一步地，所述制剂是外用制剂。

进一步地，所述外用制剂是贴膏剂、酊剂、膏药、凝胶剂、软膏剂、露剂、搽剂、洗剂、涂膜剂、气雾剂、喷雾剂。

本发明提供一种制备所述的组合物的方法，它包括如下步骤：

a)称取各重量配比的原料；

b)烘干、粉碎、过筛，拌匀；

c)取药，加入水煎煮即得。

优选地，

步骤b中，筛的型号为80目；

步骤c中，加入水的同时加入凡士林，水：凡士林：药物的重量比＝1.5：0.5：8，煎煮时间为2-5分钟。

本发明还提供所述组合物在制备治疗类风湿关节炎的药物中的用途。

本发明提供了所述组合物在制备具有祛风胜湿，行气止痛、化瘀消肿、通络散结的药物中的用途。

类风湿关节炎临床可表现为：痹证日久，关节肿痛，腰膝疼痛、痿软，肢节屈伸不利，或麻木不仁，手足拘挛，气血凝滞。

本发明人在研究中认为其病因是：其证因感受风寒湿邪而致关节肿痛，肢节屈伸不利，或麻木不仁，手足拘挛，气血凝滞。风寒湿邪客于肢体关节，气血运行不畅，故见腰膝疼痛，久则肢节屈伸不利，或麻木不仁、手足拘挛，气血凝滞。

因此用药时考虑：祛风胜湿，行气止痛、化瘀消肿、通络散结。

本发明药物组合物中重用独活、威灵仙、制川乌、制草乌、苏木为君，以辛、苦、温治风，除痹，同时兼以活化止痛。臣以细辛、白芷、红花、乳香、没药、木香、制马钱子搜剔阴经之风寒湿邪，除经络留湿，同时兼以活化止痛、祛风化湿，行气止痛。佐以川芎、胆南星、雷公藤、青风藤、牛膝行气、通络、散结止痛，同时以牛膝引血下行，化瘀止痛缓解拘挛疼痛。方中以鸡血藤、白芍、伸筋草为使药，协助调和药性，同时化瘀袪风止痛，缓解肢节麻木。

本发明药物组合物可以降低类风湿关节炎患者das28-esr、das28-crp、das28水平，降低richie指数，降低haq评分。

本发明药物组合物对类风湿关节炎患者具有较好的治疗作用，可以改善类风湿关节炎患者疾病活动进程，没有传统激素和非甾体抗炎药的毒副作用，且与同类药物神农镇痛膏相比有效率更高。

除非有特别的说明，用于本发明中药组合物的药材独活、细辛、制川乌、制草乌、乳香、没药、川芎、胆南星、白芷、威灵仙、雷公藤、鸡血藤、白芍、青风藤、制马钱子、木香、苏木、牛膝、红花、伸筋草的定义都如中国药典所述。

显然，根据本发明的上述内容，按照本领域的普通技术知识和惯用手段，在不脱离本发明上述基本技术思想前提下，还可以做出其它多种形式的修改、替换或变更。

附图说明

图1类风湿关节炎药物组合物治疗前后类风湿关节炎相关分析图表；a:das28-esr；b：das28-crp；c:das28评分,d:richie指数；e:haq评分分析表(注：das28表示类风湿关节炎患者病情评价；esr表示红细胞沉降率；crp表示c反应蛋白；haq表示健康评定量表)。

具体实施方式

以下通过实施例形式的具体实施方式，对本发明的上述内容再作进一步的详细说明。但不应将此理解为本发明上述主题的范围仅限于以下的实例。凡基于本发明上述内容所实现的技术均属于本发明的范围。

实施例1本发明组合物的制备

1.原料：独活25g、细辛9g、制川乌1g、制草乌1g、乳香12g、没药12g、川芎9g、胆南星6g、白芷15g、威灵仙20g、雷公藤15g、鸡血藤20g、白芍18g、青风藤30g、制马钱子0.1g、木香25g、苏木18g、牛膝18g、红花10g、伸筋草30g。

2.制备方法：

a)称取上述各重量配比的原料；

b)烘干、粉碎，过80目筛，拌匀；

c)取药适量，加水、凡士林，水：凡士林：药物的重量比＝1.5：0.5：8，煎煮约4分钟，使药液浓稠，状如膏状，置冷待用。

实施例2本发明组合物的制备

1.原料：独活10g、细辛8g、制川乌1g、制草乌1g、乳香6g、没药6g、川芎3g、胆南星1g、白芷5g、威灵仙12g、雷公藤10g、鸡血藤12g、白芍9g、青风藤10g、制马钱子0.1g、木香10g、苏木10g、牛膝12g、红花5g、伸筋草10g

2.制备方法：

a)称取各重量配比的原料；

b)烘干、粉碎、过80目筛，拌匀；

c)取药，加水、凡士林，水：凡士林：药物的重量比＝1.5：0.5：8，煎煮2分钟，使药液浓稠，状如膏状，置冷待用。

实施例3本发明组合物的制备

1.原料：独活20g、细辛10g、制川乌2g、制草乌2g、乳香10g、没药10g、川芎8g、胆南星5g、白芷10g、威灵仙15g、雷公藤15g、鸡血藤20g、白芍15g、青风藤20g、制马钱子0.1g、木香15g、苏木15g、牛膝20g、红花10g、伸筋草20g。

2.制备方法：

a)称取各重量配比的原料；

b)烘干、粉碎、过80目筛，拌匀；

c)取药，加水、凡士林，水：凡士林：药物的重量比＝1.5：0.5：8，煎煮3分钟，使药液浓稠，状如膏状，置冷待用。

实施例4本发明组合物的制备

1.原料：独活30g、细辛10g、制川乌3g、制草乌3g、乳香15g、没药15g、川芎15g、胆南星10g、白芷20g、威灵仙20g、雷公藤20g、鸡血藤25g、白芍20g、青风藤30g、制马钱子0.2g、木香20g、苏木20g、牛膝25g、红花12g、伸筋草25g。

2.制备方法：

a)称取各重量配比的原料；

b)烘干、粉碎、过80目筛，拌匀；

c)取药，加水、凡士林，水：凡士林：药物的重量比＝1.5：0.5：8，煎煮3分钟，使药液浓稠，状如膏状，置冷待用。

实施例5本发明组合物的制备

1.原料：独活40g、细辛12g、制川乌3g、制草乌3g、乳香20g、没药20g、川芎19g、胆南星12g、白芷25g、威灵仙30g、雷公藤30g、鸡血藤35g、白芍25g、青风藤45g、制马钱子0.3g、木香35g、苏木25g、牛膝30g、红花15g、伸筋草35g。

2.制备方法：

a)称取各重量配比的原料；

b)烘干、粉碎、过80目筛，拌匀；

c)取药，加水、凡士林，水：凡士林：药物的重量比＝1.5：0.5：8，煎煮5分钟，使药液浓稠，状如膏状，置冷待用。

试验例1本发明组合物疗效

1临床资料

1.1一般资料选取2019年1月至2019年10月在成都医学院第一附属医院风湿免疫科就诊的住院ra患者98例，按照随机数字表法分为治疗组和对照组，每组49例。治疗组男12例，女37例；年龄23～61岁，平均(43.26士4.62)岁；病程0.5～13年，平均(4.54士0.27)年。对照组男9例，女40例；年龄24～65岁，平均(50.21+7.44)岁；病程0.5～14年，平均(5.49士0.27)年。2组患者在性别、年龄、病程等方面比较，差异无统计学意义(p＞0.05)，具有可比性。

1.2诊断标准按照2009年美国风湿病学会(acr)制定的ra分类标准。

1.3纳入标准((1)符合上述诊断标准；(2)年龄18～75岁，性别不限；(3)未使用激素或非甾体抗炎药；(4)同意接受抽血等相关检查及治疗者；(5)同意签署知情同意书并能完成随访者。

1.4排除标准(1)妊娠或哺乳期妇女；(2)合并其他免疫系统疾病者；(3)合并肝、肾、心血管、造血系统等严重疾病者；(4)关节皮肤溃疡或严重关节外表现者，如高热、中枢神经系统病变等；(5)对本研究中药物成分过敏者。

2方法

2.1治疗方法对照组给予神农镇痛膏(广东湛江吉民药业股份有限公司)外贴治疗(早晚各一贴，一贴4-6h)。观察组给予本发明实施例1制备的药物组合物，涂于沙布，外敷于疼痛部位，(早晚各一贴，一贴4-6h)。

2.2观察指标(1)比较两组患者治疗有效率；(2)比较观察组治疗前与治疗后72h、1、2周后das28-esr、das28-crp、das28、richie指数、haq评分。

3结果

实验结果见图1，经本发明药物组合物治疗后1、2周后das28-esr与治疗前相比显著降低(p＜0.05)(a)；

经本发明药物组合物治疗后72h、1、2周后das28-crp与治疗前相比显著降低(p＜0.05)(b)；

经本发明药物组合物治疗后1、2周后das28评分与治疗前相比显著降低(p＜0.05)(c)；

经本发明药物组合物治疗后1、2周后richie指数与治疗前相比显著降低(p＜0.01)，经本发明药物组合物治疗后72h后richie指数与治疗前相比显著降低(p＜0.05)(d)；

经本发明药物组合物治疗后1、2周后richie指数与治疗前相比显著降低(p＜0.01)，经本发明药物组合物治疗后72h后haq评分与治疗前相比显著降低(p＜0.05)(e)；^*p＜0.01，^**p＜0.01。

经本发明药物组合物治疗后观察组有效率显著高于对照组(对照组患者脱失5例，最终入组患者为44例)，(p＜0.05)(表1)。

表1本发明药物组合物的临床治疗有效率

4结论

本发明药物组合物可以降低类风湿关节炎患者das28-esr、das28-crp、das28水平，降低richie指数，降低haq评分。且随着用药时间的增加，相应的指标有显著的降低。此外，本发明药物组合物临床有效率高达95％，远高于对照组。

综上所述，本发明药物组合物对类风湿关节炎患者具有较好的治疗作用，可以改善类风湿关节炎患者疾病活动进程，没有传统激素和非甾体抗炎药的毒副作用，且与同类药物神农镇痛膏相比有效率更高。临床应用前景优良。