本发明有关于一种持续-释放配方(sustained-releaseformulation)，以该配方的总重量为基础，其包含有：呈数量落在5％至40％的范围内的普加巴林(pregabalin)，或者它的药学上可接受的盐类、溶剂合物或水合物；呈数量落在0.1％至5％的范围内的卡波姆(carbomer)；以及呈数量落在20％至60％的范围内的聚氧化乙烯(polyethyleneoxide)；其中，该配方不含有聚乙酸乙烯酯(polyvinylacetate)。
背景技术：
：：普加巴林(pregabalin){化学名称为(s)-(+)-3-氨甲基-5-甲基己酸[(s)-(+)-3-aminomethyl-5-methylhexanoicacid]}是一种γ-氨基丁酸(γ-aminobutyricacid,gaba)的类似物(analog)，它会结合至中枢神经系统(centralnervesystem)中的突触前钙离子通道(presynapticcalciumchannel)的α2-δ亚单元(α2-δsubunit)以降低在神经末梢处的钙离子内流(calciuminflux)，而钙离子内流的降低会减少兴奋性神经传导物(excitatoryneurotransmitters)的释出，进而使得神经细胞的功能能够回复到正常水平。普加巴林具有抗癫痫活性(anti-seizureactivity)并且可供用于治疗各种不同的神经性疾病(neurologicaldiseases)[例如，神经性病变疼痛(neuropathicpain)、癫痫(epilepsy)、纤维肌痛(fibromyalgia)、杭丁顿氏舞蹈症(huntington'schorea)、大脑缺血(cerebralischemia)以及巴金森氏症(parkinson'sdisease)等]。目前市售的普加巴林是呈立即-释放硬壳胶囊(immediate-releasehardshellcapsules)的剂型(商品名为)，该胶囊以每日二或三次的方式而被投药给病患。然而，每日投药二或三次会对病患造成不便，特别是，当病患需要长时间服药或大量服药时，这种多次给药(multipleadministrations)的方式会降低病患的药物顺从性(drugcompliance)。因此，本领域的相关研究人员皆致力于发展出新颖的普加巴林持续-释放配方(sustained-releaseformulationofpregabalin)以供用于每日一次投药(once-dailyadministration)。us9144559b2公开一种供用于每日一次投药的药学组合物，其包含有普加巴林、基质形成剂(matrixformingagent)以及膨胀剂(swellingagent)，其中该基质形成剂包括聚乙酸乙烯酯(polyvinylacetate,pvac)以及聚乙烯吡咯烷酮(polyvinylpyrrolidone,pvp)，该膨胀剂包括交联的聚乙烯吡咯烷酮(crosslinkedpolyvinylpyrrolidone,pvpp)。特别是，us9144559b2教示该基质形成剂能赋予固态剂型结构完整性并有助于控制或延缓药物的释放速率。另外，除了该基质形成剂以及该膨胀剂外，该药学组合物可选择性地包含胶凝剂(gellingagent)，其可延长药物从剂型中释出的时间。适用的胶凝剂包括卡波姆(carbomers)[诸如卡伯波(carbopol)]、多糖[诸如羟乙基纤维素(hydroxyethylcellulose)]，或它们的组合。us9144559b2的实施例24为含有卡伯波(71g)的药学组合物，实施例25为含有羟乙基纤维素(250)的药学组合物，从表11的溶离试验(dissolutiontest)结果可见，实施例24的药学组合物在开始进行溶离试验后的第20小时，普加巴林的溶出百分比为102.7％，而实施例25的药学组合物在开始进行溶离试验后的第24小时，普加巴林的溶出百分比才会达至99.3％。在本发明中，申请人尝试提供一种新颖的普加巴林持续-释放配方，特别地，该配方含有普加巴林、卡波姆以及聚氧化乙烯(polyethyleneoxide,peo)，但是不含有pvac。申请人进一步经由实验证实，该配方能够有效地延缓普加巴林的释出，因而可供用于每日一次投药。技术实现要素：于是，本发明提供一种持续-释放配方(sustained-releaseformulation)，以该配方的总重量为基础，其包含有：呈数量落在5％至40％的范围内的普加巴林(pregabalin)，或者它的一药学上可接受的盐类、溶剂合物或水合物；呈数量落在0.1％至5％的范围内的卡波姆(carbomer)；以及呈数量落在20％至60％的范围内的聚氧化乙烯(polyethyleneoxide)；其中，该配方不含有聚乙酸乙烯酯(polyvinylacetate)。本发明所述的持续-释放配方，以该配方的总重量为基础，其进一步包含有：呈数量落在5％至60％的范围内的稀释剂；呈数量落在1％至10％的范围内的黏合剂；呈数量落在0.01％至2％的范围内的抗氧化剂；以及呈数量落在0.1％至5％的范围内的润滑剂。本发明所述的持续-释放配方，该稀释剂选自由下列所构成的群组：淀粉、微晶型纤维素、无水磷酸氢钙、右旋糖、乳糖、蔗糖、甘露醇、木糖醇、山梨糖醇，以及它们的组合。本发明所述的持续-释放配方，该黏合剂选自由下列所构成的群组：聚乙烯吡咯烷酮、共聚维酮、羟丙纤维素、羟丙基甲基纤维素、羟乙基纤维素、甲基纤维素，以及它们的组合。本发明所述的持续-释放配方，该抗氧化剂选自由下列所构成的群组：二丁基羟基甲苯、丁基羟基甲氧苯、抗坏血酸、五倍子酸丙酯，以及它们的组合。本发明所述的持续-释放配方，该润滑剂选自由下列所构成的群组：硬脂酸、硬脂酸镁、硬脂酸钙、硬脂酸锌、甘油单硬脂酸酯、硬脂酰延胡索酸钠、甘油二十二烷酸酯，以及它们的组合。本发明所述的持续-释放配方，它呈供口服投药的剂型。附图说明下面结合附图及实施例来对本发明进行详细说明，所以本发明在上述以及其他目的与特征，可通过参照下文的描述、随文检附的权利要求书和伴随的图式而变得更为明显，附图中：图1显示本发明的普加巴林锭剂以及市售普加巴林胶囊的溶离试验结果。具体实施方式为了这本说明书的目的，将被清楚地了解的是：文字“包含有(comprising)”意指“包含但不限于”，以及文字“包括(comprises)”具有对应的意义。除非另外有所定义，在本文中所使用的所有技术性与科学术语具有本领域技术人员所共同了解的意义。本领域技术人员会认知到许多与那些被描述于本文中者相似或等效的方法和材料，它们可被用于实施本发明。当然，本发明决不受到所描述的方法和材料的限制。除非另外有所定义，在本文中所使用的任何百分比(percentages)(％)皆意指重量百分比(percentagesbyweight)。在开发普加巴林的持续-释放配方(sustained-releaseformulationofpregabalin)上，申请人经由实验而发现到，含有普加巴林、卡波姆(carbomer)以及聚氧化乙烯(polyethyleneoxide,peo)的配方能够有效地延缓普加巴林的释出，特别是，该配方不含有聚乙酸乙烯酯(polyvinylacetate,pvac)。该配方被预期可供用于每日一次投药(once-dailyadministration)。于是，本发明提供一种持续-释放配方，以该配方的总重量为基础，其包含有：呈数量落在5％至40％的范围内的普加巴林，或者它的药学上可接受的盐类、溶剂合物(solvate)或水合物(hydrate)；呈数量落在0.1％至5％的范围内的卡波姆；以及呈数量落在20％至60％的范围内的peo；其中，该配方不含有pvac。依据本发明，卡波姆可选自于由下列所构成的群组：以及它们的组合。较佳地，卡波姆选自由下列所构成的群组：974p、934p、971p，以及它们的组合。在本发明的一个较佳具体例中，该卡波姆是974p。如本文中所使用的，术语“持续-释放配方(sustained-releaseformulation)”与“控制-释放配方(controlled-releaseformulation)”可被交换地使用，并且意指任何可借由在一段延长的期间内逐渐释放药物，而使得该药物在血中维持恒定水平(constantlevels)的配方。较佳地，该持续-释放配方可在至少12至24小时的期间内逐渐释放药物。在本发明的一个较佳具体例中，该持续-释放配方会在至少24小时的期间内逐渐释放药物。依据本发明，以该配方的总重量为基础，该配方进一步包含有：呈数量落在5％至60％的范围内的稀释剂(diluent)；呈数量落在1％至10％的范围内的黏合剂(binder)；呈数量落在0.01％至2％的范围内的抗氧化剂(antioxidant)；以及呈数量落在0.1％至5％的范围内的润滑剂(lubricant)。较佳地，该稀释剂选自由下列所构成的群组：淀粉、微晶型纤维素(microcrystallinecellulose)、无水磷酸氢钙(anhydrousdicalciumphosphate)、右旋糖(dextrose)、乳糖(lactose)、蔗糖(sucrose)、甘露醇(mannitol)、木糖醇(xylitol)、山梨糖醇(sorbitol)，以及它们的组合。较佳地，该黏合剂选自由下列所构成的群组：聚乙烯吡咯烷酮(polyvinylpyrrolidone,pvp)、共聚维酮(copovidone)、羟丙纤维素(hydroxypropylcellulose)、羟丙基甲基纤维素(hydroxypropylmethylcellulose)、羟乙基纤维素(hydroxyethylcellulose)、甲基纤维素(methylcellulose)，以及它们的组合。较佳地，该抗氧化剂选自由下列所构成的群组：二丁基羟基甲苯(butylatedhydroxytoluene,bht)、丁基羟基甲氧苯(butylatedhydroxyanisole,bha)、抗坏血酸(ascorbicacid)、五倍子酸丙酯(propylgallate)，以及它们的组合。较佳地，该润滑剂选自由下列所构成的群组：硬脂酸(stearicacid)、硬脂酸镁(magnesiumstearate)、硬脂酸钙(calciumstearate)、硬脂酸锌(zincstearate)、甘油单硬脂酸酯(glycerylmonostearate)、硬脂酰延胡索酸钠(sodiumstearylfumarate)、甘油二十二烷酸酯(glycerylbehenate)，以及它们的组合。依据本发明，该配方可进一步包含有其他被广泛地使用于药物制造技术的药学上可接受的载剂(pharmaceuticallyacceptablecarrier)。例如，该药学上可接受的载剂可包含一或多种选自于下列的试剂：溶剂(solvent)、缓冲液(buffer)、乳化剂(emulsifier)、悬浮剂(suspendingagent)、分解剂(decomposer)、崩解剂(disintegratingagent)、分散剂(dispersingagent)、稳定剂(stabilizingagent)、螯合剂(chelatingagent)、胶凝剂(gellingagent)、防腐剂(preservative)、润湿剂(wettingagent)、吸收延迟剂(absorptiondelayingagent)、脂质体(liposome)以及类似物。有关这些试剂的选用与数量落在熟习此项技术的人士的专业素养与例行技术范畴内。在本发明的一个较佳具体例中，以该配方的总重量为基础，该配方包含有29.5％普加巴林、0.4％卡波姆、20％peo、13.9％淀粉、32.5％微晶型纤维素、2.7％pvp、0.1％bht以及0.9％硬脂酸镁。在本发明的另一个较佳具体例中，以该配方的总重量为基础，该配方包含有29.5％普加巴林、0.4％卡波姆、40％peo、7.9％淀粉、18.5％微晶型纤维素、2.7％pvp、0.1％bht以及0.9％硬脂酸镁。在本发明的又另一个较佳具体例中，以该配方的总重量为基础，该配方包含有29.5％普加巴林、0.4％卡波姆、60％peo、1.9％淀粉、4.5％微晶型纤维素、2.7％pvp、0.1％bht以及0.9％硬脂酸镁。依据本发明，该配方可利用本领域技术人员所详知的技术而被制造成适合于口服投药(oraladministration)的剂型(dosageform)，这包括，但不限于：锭剂(tablet)、口含锭(lozenge)、丸剂(pellet)以及胶囊(capsule)。在本发明的一个较佳具体例中，该剂型是锭剂。本发明将就下面的实施例来做进一步说明，但应了解的是，所述实施例只是供例示说明用，而不应被解释为本发明的实施上的限制。<实施例>一般实验材料：1.下面表1显示供用于制备出本发明的普加巴林持续-释放配方(sustained-releaseformulationofpregabalin)的组分及其来源。表1.本发明的普加巴林持续-释放配方的组分及其来源实施例1.制备本发明的普加巴林锭剂(pregabalintablet)在本实施例中，申请人依据下面表2中所示配方来制备3种含有普加巴林的锭剂(亦即锭剂1至锭剂3)。表2.本发明的普加巴林锭剂的配方实例有关锭剂1至锭剂3的制备方法是依照下面所示的步骤而被进行的：首先，将普加巴林与淀粉、卡波姆、微晶型纤维素、pvp以及bht充分混合制粒，而形成含有普加巴林的颗粒。之后，所得到的颗粒被混合以peo以及硬脂酸镁，继而使用混合器(mixer)来进行混合，而得到最终混合物。该最终混合物进而被压制成锭剂。实施例2.本发明的普加巴林锭剂的活体外溶离试验(invitrodissolutiontest)为了探讨本发明的普加巴林锭剂在延缓普加巴林释出上的效用，申请人将依据上面实施例所得到的3种锭剂拿来进行活体外溶离试验。另外，为供比较，市售普加巴林胶囊(75mg)(购自于pfizer)被拿来进行相同的溶离试验。实验方法：有关普加巴林的溶出百分比(percentageofdissolutionofpregabalin)是参照“fda-recommendeddissolutionmethods”资料库中所规范的有关普加巴林的延续释放锭剂(extendedreleasetablet)的活体外溶离试验条件来进行检测的。简言之，将本发明的锭剂1至锭剂3以及市售普加巴林胶囊各取1颗作为待测样品。然后，分别将900ml的溶离介质(dissolutionmedium)(0.06n盐酸溶液)加入至usp旋转搅拌装置(usprotatingpaddleapparatus)中的4个容器(vessel)中。接着，将各个待测样品分别置于这些容器中并在转速设定为50rpm以及温度设定为37℃的条件下进行溶离试验，总试验时间为24小时。在开始进行溶离试验前(亦即第0小时)以及在开始进行溶离试验后的第0.5、1、2、3、4、6、8、10以及24小时，从分别含有锭剂1至锭剂3的容器中各自取出1.5ml的溶离液(dissolutionsolution)。此外，在开始进行溶离试验后的第0、0.16、0.25、0.5以及0.75小时，从含有市售普加巴林胶囊的容器中取出1.5ml的溶离液。之后，对各个时间点所取出的溶离液予以离心，继而收取上清液并将之拿来进行高效能液相层析(highperformanceliquidchromatography,hplc)分析。接着，将所得到的普加巴林的溶出百分比相对于时间来作图，而绘制出溶离曲线(dissolutionprofile)。结果：图1显示本发明的普加巴林锭剂以及市售普加巴林胶囊的溶离试验结果。从图1可见，在开始进行溶离试验后的第0.5小时，市售普加巴林胶囊中的普加巴林已完全释出，而本发明的锭剂1至锭剂3中普加巴林的溶出百分比分别仅有10.7％、10.4％以及7.3％。事实上，锭剂1与锭剂2中的普加巴林在开始进行溶离试验后的第24小时才会完全释出，而锭剂3中的普加巴林甚至在超过24小时后才会完全释出。依据这个实验结果，申请人认为：依据本发明的持续-释放配方能够有效地延缓普加巴林的释出，因而可供用于每日一次投药(once-dailyadministration)。于本说明书中被引述的所有专利和文献以其整体被并入本案作为参考资料。若有所冲突时，本案详细说明(包含界定在内)将占上风。虽然本发明已参考上述特定的具体例被描述，明显地在不背离本发明的范围和精神下可作出很多的修改和变化。因此意欲的是，本发明只受如随文检附的权利要求书所示者的限制。当前第1页12当前第1页12