一种口服溶媒组合物及其制备方法与应用与流程

本发明涉及药品和食品领域，具体涉及一种用于口服药剂或食品的溶媒及其制备方法与应用。
背景技术：
：长期以来，我国存在儿童用药专用制剂和规格严重不足。从新生儿到青春期，同一药物的用法用量差异很大，医师通常根据年龄、体重或体表面积折算儿童的给药剂量，其剂量常为成人剂量的1/2、1/4等，尤其是新生儿，其剂量甚至为成人剂量的1/10或更小。婴幼儿患者只能采用成人药物分剂量方式进行治疗，特别是对一些治疗窗窄(治疗浓度和产生毒性的浓度差距较小)的药物，准确分剂量成了保障婴幼儿安全用药的关键之一。片剂因具有服用方便，便于储藏等优点，是临床最常用的药物剂型，而婴幼儿常需使用1/2/、1/5片等剂量，为用药带来极大不便。对于有刻痕的药片，可用手直接掰分，如甲泼尼龙片(商品名：美卓乐)上的十字刻痕有助于将药片分为1/4片。但缺点是对于需要分剂量成1/3或1/5的片剂无法直接借助刻痕准确分量。对于无刻痕药片，可借助工具分割。有研究应用药片切割器、剪刀、厨房用小刀分割效果时，发现药片切割器分剂量实际质量与理论质最为接近。但这种方法缺点同样是对于需要分剂量成1/3或1/5的片剂无法直接准确分量。对于服用剂量为1/5、1/6片时，可将药片磨粉后分包。如苯巴比妥片(规格：每片30mg)，若儿童服用的剂量需要调整为1/6片时，可取1片片剂置于研钵中，研磨成细粉，或将药片置于小碗中，用勺研磨成细粉后目测估计分成6包，但无法保证剂量准确，误差较大。部分胶囊剂也可将胶囊壳打开，倾倒出药物粉末后采用上述方法分包。此法的缺点是，剂量越小越不容易分包，误差越大；分包好的药物容易吸潮，稳定性不确定等。因此应尽量避免环境因素(湿度、光照、微生物、贮存条件等因素)的影响，分剂量包装后应尽早使用。将整片药物研磨成粉末或将胶囊内容物倒入服药杯中，根据用药剂量和规格加入一定量的水制成液体制剂，继而抽取所需剂量。婴幼儿常用的益生菌制剂常采用此法分剂量。如双歧杆菌乳杆菌三联活菌片(商品名：金双歧)可将药片碾碎后溶于温牛奶中服用。此法的优点是制成液体后容易定量量取，且便于加入果汁等矫味剂以改善口感。但需注意药物在水中的稳定性以及药物是否会与牛奶、果汁等矫味剂发生相互作用，稳定性差的药物不适用该法。口服溶媒是一种方便用于口服制剂给药的溶媒，能够帮助药物均匀分散的溶媒中，起到方便用药，剂量准确，在体内吸收快的特点。目前，国际上美国、欧洲、英国等国家已经用口服溶媒进行药片分剂量，国内尚没有商品化。分剂量的药片是通过掰开后加水进行服用，药片的剂量小，对于儿童用药来说有的需要分成四分之一以上，在掰开的过程会造成药片粉末流失，不但造成污染，而且剂量不正确，掰开药片会有特殊的苦味，使患者不乐意接受，造成服药困难，影响疗效，造成不良反应。技术实现要素：鉴于上述存在的问题，本发明的目的是提供一种专用于口感合适的溶媒，用于各种药片准确分剂量，不但改善口味，提高病人的依从性，而且剂量可调，尤其适合于婴幼儿童和吞咽困难患者口服制剂的给药。本品也可用于吞咽困难的患者，用溶媒溶解维生素或其他膳食补充剂以补充日常所需。对于神经疾病患者拒绝吃药的行为，可以用溶媒溶解药物矫味，提高顺应性。本品也可用于动物给药，例如方便给患病的宠物饲药。一方面，本发明提供了一种口服混悬溶媒组合物，所述口服混悬溶媒包含如下的组分：微晶纤维素0.2％-2.8％(m/v)，羧甲基纤维素钠0.02％-1.5％(m/v)，黄原胶0.05％-3.8％(m/v)，角叉菜胶0.05％-0.6％(m/v)，硫酸钙0.01％-0.35％(m/v)，缓冲剂0.07％-9.2％(m/v)，消泡剂0.01％-1％(v/v),防腐剂0.033％-0.288％(m/v)和水99.0％-99.99％(v/v)，ph范围为3.0-5.5。在本发明一个优选的实施方案中，所述口服混悬溶媒中的缓冲剂为能够维持溶媒在水溶液状态下ph值为3.0-5.5的任何一种缓冲剂，任选自盐酸/氢氧化钠缓冲剂、磷酸氢二钠-柠檬酸缓冲剂、磷酸盐缓冲剂、醋酸缓冲剂、巴比妥钠缓冲剂、柠檬酸缓冲剂或其任意组合，优选为磷酸二氢钾、邻苯二甲酸、柠檬酸、柠檬酸钠、磷酸二氢钠、磷酸氢二钠、磷酸钠或其任意组合。在本发明另一优选的实施方案中，所述的口服混悬溶媒中的缓冲剂含有柠檬酸0.5％-8.5％(m/v)，柠檬酸钠0.1％-0.45％(m/v)，磷酸钠0.03％-0.25％(m/v)。在本发明一个优选的实施方案中，所述口服混悬溶媒中的消泡剂选自乳化硅油、高碳醇脂肪酸酯复合物、聚氧乙烯聚氧丙烯季戊四醇醚、聚氧乙烯聚氧丙醇胺醚、聚氧丙烯甘油醚、聚氧丙烯聚氧乙烯甘油醚、聚二甲基硅氧烷或其组合，优选为聚二甲基硅氧烷。消泡剂含量为0.01％-1％(v/v)，优选为0.01％-0.5％(v/v)，更优选为0.04％-0.29％(v/v)。在本发明另一优选的实施方案中，口服混悬溶媒中的消泡剂为聚二甲基硅氧烷0.04％-0.29％(v/v)。在本发明一个优选的实施方案中，所述口服混悬溶媒中的防腐剂选自尼泊金甲酯，尼泊金丙酯、苯甲酸、苯甲酸钠、山梨酸、山梨酸钾、丙酸钙、三氯叔丁醇、对羟基苯甲酸甲酯、对羟基苯甲酸丙酯或其组合，优选为山梨酸钾、对羟基苯甲酸甲酯、对羟基苯甲酸丙酯或其组合。在本发明另一优选的实施方案中，所述的口服混悬溶媒中的防腐剂含有对羟基苯甲酸甲酯0.003％-0.008％(m/v)和山梨酸钾0.03％-0.28％(m/v)。在本发明一个优选的实施方案中，所述口服混悬溶媒中的水选自矿泉水，纯净水，太空水或注射用水，优选为纯净水。在本发明一个优选的实施方案中，所述口服混悬溶媒ph范围优选为ph3.5-5.0，更优选为ph4.0-4.5。作为示例性的优选实施方案，本发明提供了一种口服混悬溶媒，所述口服混悬溶媒包含如下的成分：微晶纤维素0.2％-2.8％(m/v)，羧甲基纤维素钠0.05％-1.5％(m/v)，黄原胶0.05％-3.8％(m/v)，角叉菜胶0.05％-0.6％(m/v)，硫酸钙0.01％-0.35％(m/v)，柠檬酸0.5％-8.5％(m/v)，柠檬酸钠0.1％-0.45％(m/v)，磷酸钠0.03％-0.25％(m/v)，聚二甲基硅氧烷0.04％-0.29％(v/v)，对羟基苯甲酸甲酯0.003％-0.008％(m/v)，山梨酸钾0.03％-0.28％(m/v)和纯净水99.71％-99.96％(v/v)，ph范围为4.0-4.5。本发明所制备的口服混悬溶媒极适用于制备难溶性药物制成水溶性口服混悬剂。由于含有消泡剂和适量的防腐剂，性质温和，与药物配伍时对药物具有一定的缓冲作用。本发明所制备的口服混悬溶媒ph范围为3-5.5，为弱酸性缓冲溶液，为配制临时口服液体药物提供了稳定好的溶媒。为提高病人的依从性，尤其为更好适合于儿童药物的给药，可进一步对上述的口服混悬溶媒进行缓冲和调味，以提高配制临时口服药物溶液的口感，同时提供一个更完备的果味溶媒。因此，本发明的另一方面是提供了一种口服果味溶媒组合物，所述口服果味溶媒包含如下的组分：甘油3％-15％(v/v)，山梨醇溶液2％-16％(v/v)，糖精钠0.04％-0.3％(m/v)，黄原胶0.04％-0.5％(m/v),缓冲剂0.6％-4.5％(m/v)，防腐剂0.006％-0.6％(m/v)，果味调味剂0.01％-0.5％(v/v)和水68.5％-94.99％(v/v)，ph范围为3.0-5.5。在本发明一个优选的实施方案中，所述口服果味溶媒中的缓冲剂为能够维持溶媒在水溶液状态下ph值为3.0-5.5的任何一种缓冲剂，任选自盐酸/氢氧化钠缓冲剂、磷酸氢二钠-柠檬酸缓冲剂、磷酸盐缓冲剂、醋酸缓冲剂、巴比妥钠缓冲剂、柠檬酸缓冲剂或其任意组合，优选为磷酸二氢钾、邻苯二甲酸、柠檬酸、柠檬酸钠、磷酸二氢钠、磷酸氢二钠、磷酸钠或其任意组合。在本发明另一优选的实施方案中，所述的口服果味溶媒中的缓冲剂含有柠檬酸0.1％-1.8％(m/v)和柠檬酸钠0.5％-2.5％(m/v)。在本发明一个优选的实施方案中，所述口服果味溶媒中的防腐剂选自尼泊金甲酯，尼泊金丙酯、苯甲酸、苯甲酸钠、山梨酸、山梨酸钾、丙酸钙、三氯叔丁醇、对羟基苯甲酸甲酯、对羟基苯甲酸丙酯或其组合，优选为山梨酸钾、对羟基苯甲酸甲酯、对羟基苯甲酸丙酯或其组合。在本发明另一优选的实施方案中，所述的口服果味溶媒中的防腐剂含有对羟基苯甲酸甲酯0.001％-0.2％(m/v)，对羟基苯甲酸丙酯0.001％-0.1％(m/v)和山梨酸钾0.004％-0.3％(m/v)。在本发明一个优选的实施方案中，所述口服果味溶媒中的果味调味剂选自天然香精，例如橙子味，樱桃味，苹果味，香蕉味，草莓味，葡萄味，柠檬味，甜瓜味或酸奶味天然香精，优选为樱桃味或橙子味天然香精。在本发明另一优选的实施方案中，所述的口服果味溶媒中的果味调味剂为樱桃香精0.05％-0.2％(v/v)。在本发明一个优选的实施方案中，所述口服果味溶媒中的水选自矿泉水，纯净水，太空水或注射用水，优选为纯净水。在本发明一个优选的实施方案中，所述口服果味溶媒ph范围更优选为ph3.5-5.0，更优选为ph4.0-4.5。在本发明一个优选的实施方案中，所述口服果味溶媒进一步包含金属螯合剂，所述金属螯合剂占比为0.005％-0.25％(m/v)，更优选色素占比为0.01％-0.15％(m/v)。在本发明一个优选的实施方案中，所述口服果味溶媒含有0.005％-0.25％(m/v)的乙二胺四乙酸钠。在本发明一个优选的实施方案中，所述口服果味溶媒进一步包含色素，所述色素占比为0.05％-0.2％(v/v)，更优选色素占比为0.1％-0.15％(v/v)。在本发明一个优选的实施方案中，所述口服果味溶媒含有0.15％(v/v)的粉红色素。作为示例性的优选实施方案，本发明提供了一种口服果味溶媒，所述口服果味溶媒包含如下的成分：甘油3％-15％(v/v)，山梨醇溶液2％-16％(v/v)，糖精钠0.04％-0.3％(m/v)，黄原胶0.04％-0.5％(m/v),柠檬酸0.1％-1.8％(m/v),柠檬酸钠0.5％-2.5％(m/v)，对羟基苯甲酸甲酯0.001％-0.2％(m/v)，对羟基苯甲酸丙酯0.001％-0.1％(m/v),山梨酸钾0.004％-0.3％(m/v)，樱桃香精0.05％-0.2％(v/v)和水68.8％-94.95％(v/v)，ph范围为3.0-5.5。作为示例性的另一优选实施方案，本发明提供了一种口服果味溶媒，所述口服果味溶媒包含如下的成分：甘油3％-15％(v/v)，山梨醇溶液2％-16％(v/v)，糖精钠0.04％-0.3％(m/v)，黄原胶0.04％-0.5％(m/v),柠檬酸0.1％-1.8％(m/v),柠檬酸钠0.5％-2.5％(m/v)，对羟基苯甲酸甲酯0.001％-0.2％(m/v)，对羟基苯甲酸丙酯0.001％-0.1％(m/v),山梨酸钾0.004％-0.3％(m/v)，樱桃香精0.05％-0.2％(v/v)，色素0.05％-0.2％(v/v)和水68.6％-94.9％(v/v)，ph范围为3.0-5.5。作为示例性的另一优选实施方案，本发明提供了一种口服果味溶媒，所述口服果味溶媒包含如下的成分：甘油3％-15％(v/v)，山梨醇溶液2％-16％(v/v)，糖精钠0.04％-0.3％(m/v)，黄原胶0.04％-0.5％(m/v),柠檬酸0.1％-1.8％(m/v),柠檬酸钠0.5％-2.5％(m/v)，对羟基苯甲酸甲酯0.001％-0.2％(m/v)，对羟基苯甲酸丙酯0.001％-0.1％(m/v),山梨酸钾0.004％-0.3％(m/v)，乙二胺四乙酸钠0.005％-0.25％(m/v)，樱桃香精0.05％-0.2％(v/v)，色素0.05％-0.2％(v/v)和水68.6％-94.9％(v/v)，ph范围为3.0-5.5。本发明制备的口服果味溶媒是一种不含糖，不含酒精，具有水果口味且使用方便的溶媒。药剂师在配制临时口服液状药物时，加以本品，可使其口味更佳。可单独服用，也可用于水溶液的调味。此外，还能与口服混悬溶媒结合使用，调节其口味，使原有的混悬剂赋有果味，口味更佳，同时还能增加混悬剂的物理稳定性。本品含有适量的缓冲剂，使溶液ph保持稳定，是药剂师在配制临时口服液状药物时可选用的优良溶媒。但在使用时，需根据药品说明书进行，切勿将缓释片/胶囊或控释片/胶囊碾碎溶于本品后使用。由于本品为弱酸性，若调高溶液的ph值将使本品的稳定性降低。低溶解度的碱性离子药物在非离子化状态下可能会出现沉淀现象，若配备此类药物，应将其制备成混悬液后再与本品混合使用。因此，本发明的另一目的是提供本发明制备的口服混悬溶媒和/或口服果味溶媒用于配制临时口服液状药物的应用。几乎所有的药物粉末或药片经压碎成粉末后均可制备成较好的混悬液。适合于本发明制备的口服混悬溶媒和/或果味溶媒配合使用的药品包括：儿科药物，解热镇痛及非甾体抗炎药，维生素及矿物质缺乏症用药物，激素及调节内分泌功能药，调节血糖的药物，甲状腺激素类，调节免疫功能药，抗肿瘤药物，心血管系统的药物，神经系统的药物，治疗精神障碍药，呼吸系统药物，消化系统药物，循环系统药物，泌尿系统药物，电解质及酸碱平衡药物，解毒药和膳食添加剂等，适合需要分剂量和对于吞咽困难的病人。本发明制备的口服混悬溶媒和/或果味溶媒配合使用尤其适合用于儿科的药物，包括头孢克肟颗粒、百芯颗粒、蒙脱石散、鼻渊通窍颗粒、波立维片、盐酸可乐定片、酪酸梭菌活菌散剂、小儿柴桂退热颗粒、复方胃蛋白酶散、阿奇霉素干混悬剂、磷酸奥司他韦胶囊、枯草杆菌二联活菌颗粒、葡萄糖酸锌颗粒、螺内酯片、氢氯噻嗪片、左甲状腺素钠片、头孢地尼胶囊、布拉氏酵母菌散、盐酸伐昔洛韦片、小麦纤维素颗粒、卡托普利片、华法林片、氟康唑胶囊、呋塞米片、富马酸酮替芬片、地氯雷他定干混悬剂、利可君片等口感苦的药物。如果药片按照常规加到水中给药，小儿会不愿意服水溶液的药造成剂量流失。将片剂、颗粒胶囊等固体加到口服混悬溶媒和/或果味溶媒中，搅拌使之成为混悬溶液，根据用量倒入带有刻度的量杯中，得到口感舒适的液体，病人乐于接受。溶媒可以合理地分剂量，使小儿给药剂量准确，使新生婴儿精准用药得以实现；药物在溶媒的缓冲溶液中稳定性好，吸收快，携带方便，从而减少了毒副作用，提高儿童用药的顺应性，达到疗效快的作用。本品也可用于动物给药，例如方便给患病的宠物饲药，液体剂型不仅方便给药，更可以根据动物体重精确计算给药剂量。本发明制备的口服混悬溶媒和果味溶媒可分别使用，也可配合使用。配合使用时，可按照口服混悬溶媒/口服果味溶媒体积比为9:1-1:9(v/v)进行，更优选按照口服混悬溶媒/口服果味溶媒体积比为2:1-1:2(v/v)：进行，最优选按照口服混悬溶媒/口服果味溶媒体积比为1:1(v/v)进行。口服果味溶媒主要是用于补充口服混悬溶媒的不足。因此，使用时可将果味溶媒加入预先配备的混悬溶媒中，按照上述的溶液体积比稀释，优选按照1：1体积稀释至最终体积，充分混合。根据不同的药物特性，可以使用不同的配比方法，例如：水溶液：先用水或其他水溶性基质(如甘油或山梨醇)润湿材料，或将材料溶解在最少量的水中，再加以口服混悬溶媒搅拌均匀。混悬溶媒：与口服混悬溶媒或其他混悬剂一起使用时，关键在于首先配制成初始混悬剂，再利用甜味溶媒稀释至相应的体积。其中，若与口服混悬溶媒一起使用时，两者比例大致相等为最佳。使用本发明制备的口服果味溶媒和/或口服混悬溶媒，几乎所有的药物粉末或药片经压碎成粉末后均可制备成较好的混悬液。其中，为得到药物的精细粉末，最好使用研钵和研杵对药物进行研磨。配制时，首先轻轻倒入少于一半所需体积的本品至有刻度的容器中。再从该容器中取出少量本品与药物粉末混匀，也可选用极疏水材料或表面活性剂与药物粉末混匀，通过研钵和研杵研磨形成具有一定粘性的混合物。混合过程中，逐渐加入剩余本品，直至所有均加入初始混悬液中。但在使用时，需根据药品说明书进行，切勿将缓释片/胶囊或控释片/胶囊碾碎溶于本品后使用。相比于市场已有的产品，本发明制备的口服果味溶媒和口服混悬溶媒含有适量的缓冲剂，使溶液在更宽范围内ph保持稳定，适合于更多的药品选择，是药剂师在配制临时口服液状药物时可选用的优良溶媒。可以配合果味溶媒调节其口味，使原有的口服溶媒混悬剂赋有果味，口味更佳，同时还能增加口服果味溶媒混悬剂的物理稳定性。附图说明附图1：维生素c片在混合溶媒中的5-25℃稳定性考察。其中，上面的折线为5℃下的稳定性数据，下面的折线为25℃下的稳定性数据。附图2：螺内酯片在混合溶媒中的5-25℃稳定性考察。其中，上面的折线为5℃下的稳定性数据，下面的折线为25℃下的稳定性数据。附图3：氢氯噻嗪片在混合溶媒中的5-25℃稳定性考察。其中，上面的折线为5℃下的稳定性数据，下面的折线为25℃下的稳定性数据。具体实施方式实施例1-1口服混悬溶媒的制备口服混悬溶媒是一种独特的混悬溶媒，用于水不溶性药物，是一个缓冲的，增甜的，无蔗糖，含止泡剂和合适的防腐剂的溶媒。口服混悬溶媒是缓冲酸性ph溶液，能作为持续稳定和结果可预期的溶媒用于临时口服液状药物的配制。成分：微晶纤维素8g,羧甲基纤维素钠0.34g，黄原胶2.0g，角叉菜胶1.7g，硫酸钙0.89g，磷酸三钠1.0g，柠檬酸2.5g，二甲聚硅氧烷1ml，对羟基苯甲酸甲酯1g，山梨酸钾1g，纯化水加至1000毫升。操作过程：计算准备的总量所需的每种成分的数量，准确地称量每一种成分。将900ml纯净水加热至70～75℃，加入对羟基苯甲酸甲酯1g并溶解，在外加热水浴中加入柠檬酸2.5g，磷酸钠1.0g和山梨酸钾1g并溶解。移开热水浴，分别加微晶纤维素8g，黄原胶2.0g，角叉菜胶1.7g，羧甲基纤维素钠0.34g，搅拌使之在混合溶液中均匀。继续搅拌，直到完全溶解，加入二甲聚硅氧烷1ml。加入纯净水至1000ml，搅拌均匀，测得溶液ph值为4.34。实施例1-2：口服混悬溶媒的制备成分：微晶纤维素8g,羧甲基纤维素钠0.3g，黄原胶1.9g，角叉菜胶1.7g，硫酸钙0.89g，磷酸钠1.0g，柠檬酸3.0g，二甲聚硅氧烷1ml，对羟基苯甲酸甲酯1g，山梨酸钾1g，纯化水加至1000毫升。操作过程：计算准备的总量所需的每种成分的数量，准确地称量每一种成分。将900ml纯净水加热至70～75℃。加对羟基苯甲酸甲酯1.0g并溶解，在外加热水浴中加入柠檬酸3.0g、磷酸钠1.0g和山梨酸钾1g。移开热水浴，分别加微晶纤维素8g、黄原胶1.9g、角叉菜胶1.7g和羧甲基纤维素钠0.3g等搅拌使之在混合物中均匀。继续搅拌，直到完全溶解，加入二甲聚硅氧烷。加入纯净水至1000ml，搅拌均匀。测得溶液ph值为3.14。将制备得到的溶液灌封装瓶，净含量500毫升/瓶。实施例2-1口服果味溶媒的制备口服果味溶媒是一款不含糖，不含酒精，以果汁口味为基础的溶媒。帮助药剂师在准备口服给药系统的时候，按照处方即时配比。单独或配合使用，用于水溶剂的矫味，或者是在增加悬浮剂的物理稳定性的同时平衡口味和甜味。口服混悬溶媒含稳定的防腐剂并对调制成略微酸性的ph值(以下实施例制备得到溶液ph分别为4.3和3.3)，提供一个可靠、持续和方便使用，可被药剂师接受混合的一种溶媒。成分：甘油81ml，山梨醇溶液90ml，糖精钠1g，黄原胶0.5g，柠檬酸15g，柠檬酸钠20g,对羟基苯甲酸甲酯0.3g，对羟基苯甲酸丙酯0.08g,山梨酸钾1g，香精1ml,纯化水加至1000ml。操作过程：计算总量所需的每种成分的数量，准确地称量每一种成分。将600ml纯净水加热至70～75℃，加入对羟基苯甲酸甲酯0.3g,对羟基苯甲酸丙酯0.08g，搅拌使之溶解。在外加热水浴中加入柠檬酸15g，柠檬酸钠20g，山梨酸钾1g，再加入预先溶于50ml水溶液中的糖精钠1g。移开热水浴，分别加甘油81ml，山梨醇溶液90ml，黄原胶0.5g，搅拌使之在混合溶液中均匀。继续搅拌直到完全溶解，香精1ml加入纯净水至1000ml，搅拌均匀。测得溶液ph值为4.3。将制备得到的溶液灌封装瓶，净含量500毫升/瓶。实施例2-2口服果味溶媒的制备成分：甘油90ml，对羟基苯甲酸甲酯0.3g,对羟基苯甲酸丙酯0.08g，柠檬酸35g，柠檬酸钠20g，山梨酸钾1g，糖精钠1g，山梨醇溶液100ml，黄原胶0.5g，香精1ml,纯化水加至1000ml。操作过程：计算总量所需的每种成分的数量，准确地称量每一种成分。将600ml纯净水加热至70～75℃。加入对羟基苯甲酸甲酯0.3g,对羟基苯甲酸丙酯0.08g，搅拌溶解。在外加热水浴中加入柠檬酸35g，柠檬酸钠20g，山梨酸钾1g，加入预先配好溶于50ml水溶液中的糖精钠1g。移开外面热水浴，分别加甘油90ml，山梨醇溶液100ml，黄原胶0.5g，搅拌使之在混合溶液中均匀。继续搅拌直到完全溶解，香精1ml,加入纯净水至1000ml，搅拌均匀。测得溶液ph值为3.3。将制备得到的溶液灌封装瓶，净含量500毫升/瓶。实施例2-3口服果味溶媒的制备成分：甘油90ml，对羟基苯甲酸甲酯0.3g,对羟基苯甲酸丙酯0.08g，柠檬酸35g，柠檬酸钠20g，山梨酸钾1g，糖精钠1g，山梨醇溶液100ml，黄原胶0.5g，香精1ml,粉红色素1.5ml，纯化水加至1000ml。操作过程：计算总量所需的每种成分的数量，准确地称量每一种成分。将600ml纯净水加热至70～75℃。加入对羟基苯甲酸甲酯0.3g,对羟基苯甲酸丙酯0.08g，搅拌溶解。在外加热水浴中加入柠檬酸35g，柠檬酸钠20g，山梨酸钾1g，加入预先配好溶于50ml水溶液中的糖精钠1g。移开外面热水浴，分别加甘油90ml，山梨醇溶液100ml，黄原胶0.5g，搅拌使之在混合溶液中均匀。继续搅拌直到完全溶解，香精1ml,粉红色素1.5ml，加入纯净水至1000ml，搅拌均匀。测得溶液ph值为3.3。将制备得到的溶液灌封装瓶，净含量500毫升/瓶。实施例2-4口服果味溶媒的制备成分：甘油90ml，对羟基苯甲酸甲酯0.3g,对羟基苯甲酸丙酯0.08g，柠檬酸35g，柠檬酸钠20g，山梨酸钾1g，糖精钠1g，山梨醇溶液100ml，黄原胶0.5g，乙二胺四乙酸钠0.1g，香精1ml,粉红色素1.5ml，纯化水加至1000ml。操作过程：计算总量所需的每种成分的数量，准确地称量每一种成分。将600ml纯净水加热至70～75℃。加入对羟基苯甲酸甲酯0.3g,对羟基苯甲酸丙酯0.08g，搅拌溶解。在外加热水浴中加入柠檬酸35g，柠檬酸钠20g，山梨酸钾1g，加入预先配好溶于50ml水溶液中的糖精钠1g。移开外面热水浴，分别加甘油90ml，山梨醇溶液100ml，黄原胶0.5g，乙二胺四乙酸钠0.1g，搅拌使之在混合溶液中均匀。继续搅拌直到完全溶解，香精1ml,粉红色素1.5ml，加入纯净水至1000ml，搅拌均匀。测得溶液ph值为3.3。将制备得到的溶液灌封装瓶，净含量500毫升/瓶。实施例3口服氢氯噻嗪混悬液的制备制备5mg/ml口服氢氯噻嗪混悬液(氢氯噻嗪不溶于水，先加少量甘油溶解，确保氢氯噻嗪均匀分布在混悬液中)。5mg/ml口服氢氯噻嗪悬浊液由氢氯噻嗪片加入口服樱桃果味溶媒：口服混悬溶媒(1：1)制成。将氢氯噻嗪片在研钵中粉碎24片25毫克的药片，在并将其磨成细粉。加甘油1ml先溶解，加入所选载体的25毫升，混合成均匀的糊状物。混合的同时，增加载体的比例，以接近120ml；转移到校准瓶，冲洗砂浆与载体，并增加足够的载体，定容120ml。有效期中，需要“置于冰箱冷藏”和“摇晃均匀服用”。实施例4口服螺内酯混悬液的制备制备5mg/ml口服螺内酯混悬液(螺内酯极不溶于水，粉子较轻，先加少量甘油溶解，确保螺内酯均匀分布在混悬液中)。5mg/ml口服螺内酯悬浊液由螺内酯片加入口服樱桃果味溶媒：口服混悬溶媒(1：1)制成。将螺内酯片在研钵中粉碎15片20毫克的药片，在并将其磨成细粉加甘油1ml先溶解。加入口服混悬溶媒的25毫升，混合成均匀的糊状物。混合的同时，再加入25毫升口服果味溶媒，制成均匀的混悬液，近60ml；转移到校准瓶，口服樱桃果味溶媒：口服混悬溶媒(1：1)冲洗砂浆与载体，定容60ml。有效期中，需要“置于冰箱冷藏”和“摇晃均匀服用”。实施例5口服维生素c溶液的制备制备10mg/ml(维生素c溶于水，加果味溶媒)。10mg/ml口服维生素c溶液由维生素c片加入口服混悬溶媒制成。将维生素c片在研钵中粉碎10片100毫克的药片，在并将其磨成细粉。加入口服混悬溶媒25毫升，混合成均匀的糊状物。混合的同时，增加溶媒的比例，以接近100ml，转移到校准瓶。冲洗砂浆与载体，并增加足够的溶媒，定容100ml。有效期中，需要“置于冰箱冷藏”和“摇晃均匀服用”。实施例6：口服混悬溶媒/果味溶媒稳定性研究每年死于药品不良反应的患者中有1/3是儿童。究其原因，主要是给药剂量不准确、缺乏适宜剂型。这给儿童用药安全带来了巨大的隐患。对于特殊人群，如儿童和吞咽困难的患者，目前主要是把药溶解在水溶液中进行饲喂。药物一般都是活性比较高的化合物，所有药物基本都是酸性的，抗氧性差的稳定性就差，在水中会变色；有的因为饲喂困难，药物部分已经降解，不但降解会造成剂量不正确影响疗效，而且降解后的化合物会造成毒副作用。口服混悬溶媒可使不溶性药物均匀分散在混悬液中，给药剂量准确。口服果味溶媒使用味觉掩盖法，加入无糖型矫味剂，覆盖味蕾从而降低苦味分子的味阈，口感改善可提高儿童用药的依从性，从而剂量准确提高药物的治疗效果。口服混悬溶媒/果味溶媒可与其他药物制备混悬液，按照美国药典42版的有关规定，对口服混悬溶媒、口服果味溶媒进行加速试验的稳定性研究。加速试验(40℃±2℃/75％rh±5％rh)和长期试验(25℃±2℃/60％rh±10％rh)条件下考察时取市售包装的样品，依法考察。稳定性考察项目包括性状、外观色泽、ph、比重，微生物。将不同时间的稳定性考察结果与0月结果进行比较，比较本品的稳定性变化情况和趋势。(1)口服混悬溶媒加速稳定性试验混悬溶媒高温试验考察结果混悬溶媒加速试验考察结果(2)口服果味溶媒加速稳定性试验果味溶媒高温试验考察结果果味溶媒加速试验考察结果稳定性研究结论：(1)混悬溶媒和果味溶媒分别在高温、高湿、强光照射的条件下放置10天，外观色泽、ph、比重，微生物均无明显变化，说明本品对高温、高湿、光照基本稳定。(2)加速试验6个月，外观色泽、ph、比重，微生物无明显变化，说明本品的有效期可暂定为24个月。实施例7不同药物在口服混悬溶媒/果味溶媒中的溶解及制剂配制使用本发明制备的口服果味溶媒和口服混悬溶媒混合制剂(1∶1比例配制)，几乎所有的药物粉末或药片经压碎成粉末后均可制备成较好的混悬液。其中，为得到药物的精细粉末，最好使用研钵和研杵对药物进行研磨。配制时，首先轻轻倒入少于一半所需体积的本品至有刻度的容器中。再从该容器中取出少量本品与药物粉末混匀，也可选用极疏水材料或表面活性剂与药物粉末混匀，通过研钵和研杵研磨形成具有一定粘性的混合物。混合过程中，逐渐加入剩余本品，直至所有均加入初始混悬液中。各种药物的品名、规格、配制浓度和给药剂量范围如下表所示：序号品名规格溶媒浓度剂量范围1螺内酯片20mg/片2mg/ml0.3-7.5ml2氢氯噻嗪片25mg/片2.5mg/ml0.3-8ml3氟康唑胶囊50mg/片3mg/ml0.7-15ml4卡托普利片12.5mg/片1mg/ml0.3-7ml5华法林钠片2.5mg/片25mg/ml0.8-8ml6左甲状腺素钠片50ug/片5ug/ml1-8ml7呋塞米片20mg/片2mg/ml0.5-5ml8吲哚美辛肠溶片25mg/片1mg/ml0.2-20ml9万艾可片25mg/片2mg/ml0.5-3.5ml10优思弗胶囊250mg/片10mg/ml1.5-10ml实施例8维生素c片在混合溶媒中的5-25℃稳定性考察参考实施例5的方法配制5mg/ml的维生素c片，其中混合溶媒为混悬溶媒：果味溶媒＝1:1(v/v)。5度与25度稳定性结果如下表所示，其趋势图如图1所示。可以看出，维生素c在25℃下配制当天的药物纯度为99.8％，一周后药物纯度为99.2％，在第3个月时药物纯度仍然有92.2％，显示维生素c在混合溶媒中具有较好的稳定性，不易降解。由于药物通过混合溶媒配制为液体后，一般在1周或几天内给药完毕，因此上述稳定性数据表明本发明提供的口服溶媒是药剂师或患者在配制临时口服液状药物时可选用的优良溶媒，用于各种药片准确分剂量，不但改善口味，提高病人的依从性，而且剂量可调，尤其适合于婴幼儿童或吞咽困难患者口服制剂的给药。实施例9螺内酯片在混合溶媒中的5-25℃稳定性考察参考实施例4的方法配制5mg/ml的螺内酯片，其中混合溶媒为混悬溶媒：果味溶媒＝1:1(v/v)。5度与25度稳定性结果如下表所示，其趋势图如图2所示。可以看出，螺内酯在25℃下配制当天的药物纯度为100％，一周后药物纯度为99.6％，在第3个月时药物纯度仍然有92.6％，显示螺内酯在混合溶媒中具有较好的稳定性，不易降解。实施例10氢氯噻嗪片在混合溶媒中的5-25℃稳定性考察参考实施例3的方法配制5mg/ml的氢氯噻嗪片，其中混合溶媒为混悬溶媒：果味溶媒＝1:1(v/v)。5度与25度稳定性结果如下表所示，其趋势图如图3所示。可以看出，氢氯噻嗪在25℃下配制当天的药物纯度为100％，一周后药物纯度为99.8％，在第3个月时药物纯度仍然有92.4％，显示氢氯噻嗪在混合溶媒中具有较好的稳定性，不易降解。综上所述，各种药物在本发明提供的混合溶媒中具有较好的稳定性，不易降解。由于药物通过混合溶媒配制为液体后，一般在1周或几天内给药完毕，因此上述稳定性数据表明本发明提供的口服溶媒是药剂师或患者在配制临时口服液状药物时可选用的优良溶媒，用于各种药片准确分剂量，不但改善口味，提高病人的依从性，而且剂量可调，尤其适合于婴幼儿童或吞咽困难患者口服制剂的给药。当前第1页12