本发明涉及一种药物制剂及其制备方法，具体的涉及缬沙坦或其药学上可接受的盐和氢氯噻嗪复方的制剂及其制备方法。
背景技术：
缬沙坦是一种特异性强的血管紧张素(at)ii受体拮抗剂，它选择性地作用于at1受体亚型，at1受体亚型对血管紧张素ii的已知作用产生反应，at2受体亚型与心血管作用无关，缬沙坦对at1受体没有任何部分激动剂的活性。缬沙坦与at1受体的亲和力比at2受体强20000倍。缬沙坦口服后达峰时间为2～4小时，绝对生物利用度约为25％。
结构式：
氢氯噻嗪是一种利尿剂，在丙酮中溶解，在乙醇中微溶，在水、三氯甲烷或乙醚中不溶，在氢氧化钠溶液中溶解。可和缬沙坦形成一种复方制剂。其结构为：
缬沙坦氢氯噻嗪片的原研公司为瑞士诺华公司，商品名为
缬沙坦是一种难溶性药物，在乙醇中极易溶解，在甲醇中易溶，在乙酸乙酯中略溶，在水中几乎不溶。为了达到较好的溶出效果，往往需要对药物颗粒度精细控制，比如根据缬沙坦氢氯噻嗪片的原研公司诺华申请的cn1951372b专利中说明书披露信息，其将缬沙坦和氢氯噻嗪研磨至粒径为0.1-200μm，优选0.1-100μm，研磨采用空气喷射磨机、锤筛磨机、精细冲击磨、球磨或振动磨机。无论采用哪种方式精细研磨，都增加了生产成本，增加了工艺的复杂程度，增加了影响质量的因素，不利于产品工艺的稳定性。
在专利cn104324037b中，发明人为了提高药物溶出速度，将缬沙坦溶解于乙醇中，并加入白陶土细粉，减压浓缩。另外将氢氯噻嗪溶解到氢氧化钠溶液中，并加入白陶土细粉，高压均质处理，喷雾干燥。其原理是将药物溶解后，再除去乙醇或氢氧化钠溶液，将药物吸附在白陶土的细孔中，减少药物的颗粒度，降低聚集程度，从而提高药物溶出速度。该工艺使用了有机溶剂或碱性溶液，增加了生产的安全风险，且生产工艺也较为复杂，增加了商业化生产的复杂性，不利于商业化生产。
在专利cn103720696b中，发明人将缬沙坦、氢氯噻嗪进行微粉化处理，使得药物的平均粒径在5-20μm之间。使得药物达到较快的溶出速度。
结合现有公开技术，发现原研药和仿制药开发过程中，均对药物粒径进行特殊的处理，尽量控制一个较小的颗粒度，保证药物的溶出速度达到预期。
技术实现要素：
鉴于现有技术的不足，本发明所要解决的技术问题是现有技术的缬沙坦氢氯噻嗪药物溶解度偏低，需要对药物进行预处理，比如微粉化。生产工艺复杂，生产成本高的问题。
因此，本发明提供了一种缬沙坦氢氯噻嗪口服固体制剂，包括：
a、有效量的缬沙坦和氢氯噻嗪或其药学上可接受的盐的活性剂；
b、通过添加口服固体制剂形式的药学上可接受的添加剂，干法制粒制备缬沙坦氢氯噻嗪口服固体制剂；其特征在于90％的缬沙坦的颗粒度在80-300μm范围内，优选90％的缬沙坦的颗粒度在100-300μm；进一步优选90％的缬沙坦的颗粒度在200-300μm；90％的氢氯噻嗪的颗粒度在60-250μm，优选90％的氢氯噻嗪的颗粒度在100-250μm。
以上颗粒度粒径范围无需经过常规粉碎方法获得的。
也就是无需使用外力研磨或粉粹，例如在下列磨机中研磨：空气喷射磨机、锤筛磨机、精细冲击磨、球磨或振动磨机。
其中，所述的活性剂全部由80mg的缬沙坦和12.5mg的氢氯噻嗪构成。
所述的活性剂，其特征在于缬沙坦的颗粒度d90在80-300μm范围内，氢氯噻嗪颗粒度d90在60-300μm范围内。这种粒径尺寸的活性成分，在药物生产过程中，只需按照常规的重结晶过筛工艺即可得到，无需进一步进行复杂的微粉化处理工艺，降低了生产工艺的复杂度和生产成本。
药物颗粒度采用激光粒度仪进行检测，d90/d(v,0.9)表示一个样品的累计粒度分布数达到90％时所对应的粒度分布。它的物理意义是粒度分布小于它的颗粒占90％。
根据本发明，缬沙坦或其药学上可接受的盐选自无定形或结晶形式的缬沙坦、缬沙坦钠或缬沙坦钙等。所述缬沙坦或其药学上可接受的盐优选为缬沙坦，更优选为无定形的缬沙坦。氢氯噻嗪采用晶型i，其特征峰的2θ值为16.54,18.63,19.06,20.83,21.37,24.56,25.87,27.93,28.76。
根据本发明，药学上可接受的添加剂包括填充剂、崩解剂、助流剂、润滑剂等。
根据本发明，填充剂选自优化微晶纤维素、微晶纤维素、粉状纤维素、乳糖、乳糖淀粉复合物、甘露醇、磷酸氢钙、淀粉和预胶化淀粉等。
根据本发明，填充剂优选自乳糖、优化微晶纤维素、微晶纤维素，粉状纤维素。更优选的是微晶纤维素作为填充剂。
根据本发明，填充剂占制剂总重量的比例为15～25％。
根据本发明，崩解剂选自交联聚维酮、交联羧甲基纤维素钠、低取代羟丙纤维素、羧甲基淀粉钠中的一种或几种。优选交联聚维酮作为崩解剂。
根据本发明，崩解剂占制剂总重量的5～20％。
根据本发明，助流剂选自二氧化硅、微粉硅胶等，优选微粉硅胶。其比例占制剂总重量的0～5％，优选为0～2％。
根据本发明，润滑剂选自：硬脂酸镁，聚乙二醇等，优选硬脂酸镁，其比例占制剂总重量的0.5～4％，优选2～4％。
根据本发明的缬沙坦药物制剂，优选的包含有相当于制剂总重量1～6％的包衣材料，更优选的包含2～4％的包衣材料。
本发明还提供一种制备缬沙坦氢氯噻嗪口服固体制剂的方法，包含如下步骤：
a、将缬沙坦与氢氯噻嗪、微晶纤维素、交联聚维酮、微粉硅胶进行混合，得到混合物a；
b、采用旋转整粒机(可使用孔径为
c、再把过筛物料b与过筛的硬脂酸镁混合、进行干法造粒，得到物料c；
d、再将混合物c和过筛的硬脂酸镁混合，并压制成片；
e、可选的，将所述d的片剂进行包衣，
优选的包含有相当于制剂总重量1～6％的包衣材料，更优选的包含2～4％的包衣材料。
根据本发明，还提供一种优选的技术方案：
根据处方比例称量活性成分和辅料，进行混合，首先将微粉硅胶、氢氯噻嗪、交联聚维酮和微晶纤维素进行混合，再加入缬沙坦后进行混合、并采用旋转整粒机进行整粒，筛网的尺寸为
上述方法中所述的干法造粒是一种常规制剂生产工艺，利用辊压装置的压辊对通过螺杆输送系统传到压辊之间的物料进行挤压，获得片状或块状的压紧物质。辊轮转速为5～15rpm，压力在20～80bar范围内，将压紧物筛分形成粒化物。将上述粒化物和添加剂，通常为硬脂酸镁在混和容器中混合约5～10min。
上述混合物采用合适的圆形或椭圆形浅凹冲在高速压片机上压制片子，进一步的，将制得的片剂进行包衣，包衣材料选自
本发明提供的一种缬沙坦氢氯噻嗪口服固体制剂，无需将缬沙坦研磨，就能有效的提高药物的溶出速度，得到了意料不到的效果。所述的缬沙坦氢氯噻嗪口服固体制剂制备方法具有工艺简单，成本低，产品稳定性好等特点，一定程度上提高了生产效率，适合工业化生产。按照质量标准对采用本发明生产的样品进行检测，各项指标均符合规定。
具体实施方式
通过以下的具体例子，可以更加具体的了解本发明，但是本发明不局限于以下例子。
实施例1-3以及对比实施例1-2：
缬沙坦氢氯噻嗪素片的制备，物料组成见表1
表1物料组成比例
表2活性成分粒径(激光粒度仪检测)
实施例1-3工艺为：
1、将微粉硅胶、氢氯噻嗪、交联聚维酮和微晶纤维素进行混合。
2、再加入缬沙坦后进行混合、并采用旋转整粒机进行整粒，实施例1～3使用整粒机筛网的尺寸分别为0.8mm、1.0mm、1.2mm。
3、在上述物料中加入处方量50％的硬脂酸镁进行混合，再使用亚历山大干法制粒机(wp120p)进行干法造粒。工艺参数设定：辊轮压力30bar，上下筛网孔径分别为2.0mm、0.8mm。
4、外加余下的硬脂酸镁进行混合。
5、压片，片重为150mg，包衣。
对比实施例1工艺为：
1、将微粉硅胶、氢氯噻嗪、交联聚维酮和微晶纤维素进行混合。
2、再加入缬沙坦后进行混合。
3、在上述物料中加入处方量50％的硬脂酸镁进行混合，再使用亚历山大干法制粒机(wp120p)进行干法造粒。工艺参数设定：辊轮压力30bar，上下筛网孔径分别为2.0mm、0.8mm。
4、外加余下的硬脂酸镁进行混合。
5、压片，片重为150mg，包衣。
对比实施例2工艺为：
1、将缬沙坦、氢氯噻嗪、交联聚维酮和微晶纤维素进行混合。
2、再加入硬脂酸镁后进行混合。
3、使用亚历山大干法制粒机(wp120p)将上述物料进行干法造粒。工艺参数设定：辊轮压力30bar，上下筛网孔径分别为2.0mm、0.8mm。
4、外加微粉硅胶、余下的硬脂酸镁进行混合。
5、压片，片重为150mg，包衣。
对产品质量进行检验，结果见表3。
表3缬沙坦氢氯噻嗪片检测结果