本发明涉及一种用于治疗胃病的药物组合物，具体涉及一种稳定的复方法莫替丁咀嚼片。
本发明还涉及一种稳定的复方法莫替丁咀嚼片的制备方法。
背景技术：
2000年，强生-默克制药公司推出了经fda批准的用于治疗烧心和胃酸分泌过多型消化不良的pepcidcomplete咀嚼片，由10mg法莫替丁、800mg碳酸钙和165mg氢氧化镁所组成，是集长效和短效胃酸作用药物于一身的胃酸完全抑制剂，从而从根本上克服了单独使用抗酸剂只能暂时中和胃酸，而制酸剂又需要一定时间才能开始起效的矛盾局面。该咀嚼片具有如下几个特点：1、作用迅速，服用以后迅速中和胃酸，缓解症状；2、长效，服用后抑制胃酸分泌可达12小时以上；3、使用方便，只服用一片即可解决问题；4、提供两种作用机制，既抑制胃酸分泌，又可立即中和胃酸。根据强生公司专利us5075114、us6814978可知，该品制备工艺如下：将法莫替丁用醋酸纤维素和羟丙纤维素混合物包衣，溶剂为丙酮甲醇混合溶液，然后将法莫替丁包衣粉末与碳酸钙、氢氧化镁及水合物形式的赋形剂和交联聚维酮及其他辅料混合，压片，包装，然后将包装好的药物在50至100℃加热一定时间，获得该品制剂。法莫替丁包衣可以起到三方面作用，一是掩盖法莫替丁的苦味，二是实现法莫替丁的持续释放，三是隔离法莫替丁与碳酸钙和氢氧化镁，提高法莫替丁的稳定性。压片时获得初始硬度较大的片剂，以适应包装等后续工序的要求，包装后进行加热处理，在水合物形式的赋形剂和交联聚维酮的作用下，降低片剂硬度，以更适合咀嚼服用，特别是老年人难以嚼碎硬度较大的片剂。根据以上可知，pepcidcomplete制备工艺复杂，且包衣时用到丙酮，属易燃易爆易制毒品。
为了解决以上问题，已经有一些文献报道，如cn104906128b采用倍他环糊精对法莫替丁进行包合，然后同碳酸钙、氢氧化镁和其他辅料制粒压片。cn104971073b法莫替丁和碳酸钙与辅料用聚丙烯酸树脂iv号或丙烯酸树脂e100乙醇溶液制粒，再与剩余碳酸钙、氢氧化镁颗粒压制成双层片。
cn104906057b将法莫替丁制成包衣微丸，再与碳酸钙、氢氧化镁压制成片。cn104095875b将碳酸钙、氢氧化镁与蔗糖混合制粒，再将其与蔗糖素、山梨醇混合的法莫替丁及其他辅料混合压片。以上方案均解决了法莫替丁稳定性问题，部分解决了掩味问题，但没有同时解决法莫替丁持续释放和易于咀嚼服用问题。
技术实现要素：
为解决法莫替丁持续释放和易于咀嚼服用问题，本发明提供一种稳定的复方法莫替丁咀嚼片。
本发明还提供一种稳定的复方法莫替丁咀嚼片的制备方法。该方法提高了法莫替丁的稳定性，可持续释放。
本发明提供如下技术方案：
一种稳定的复方法莫替丁咀嚼片，咀嚼片由颗粒a、颗粒b、辅料c混合压片制得，
颗粒a含有法莫替丁、聚乙二醇、羟丙甲纤维素；
颗粒b含有碳酸钙、氢氧化镁；
辅料c含有聚乙二醇；
颗粒a占有片剂总重量的5-10％；
颗粒b占有片剂总重量的65-86％；
颗粒c占有片剂总重量的5-35％。
进一步的，所述颗粒a含法莫替丁5﹣20mg，优选为10mg，颗粒b含碳酸钙500﹣1000mg和氢氧化镁100﹣200mg。
优选的，所述颗粒a含法莫替丁10mg，颗粒b含碳酸钙800mg和氢氧化镁165mg。
该咀嚼片可以在30至120n硬度下获得≤1.0％的脆碎度。
进一步的，所述颗粒a含有的聚乙二醇在室温下为固体的聚乙二醇，平均分子量≥950，优选≥3600。
进一步的，所述颗粒a含有的聚乙二醇用量为颗粒a重量的10﹣50％，优选为30％；颗粒a含有的羟丙甲纤维素用量为颗粒a重量的20﹣70％；法莫替丁用量为颗粒a重量的10﹣30％。
进一步的，所述颗粒a含有的聚乙二醇用量为颗粒a重量的30﹣50％，颗粒a含有的羟丙甲纤维素用量为颗粒a重量的40﹣60％；法莫替丁用量为颗粒a重量的10﹣30％。
进一步的，所述颗粒a含有的羟丙甲纤维素在20℃下其2％水溶液粘度≥100厘泊，优选≥4000厘泊。
进一步的，所述外加辅料c含有的粉末状聚乙二醇，平均分子量≥950，优选≥3600；粉末状聚乙二醇过80-150目筛。
进一步的，所述外加辅料c含有的粉末状聚乙二醇用量为片剂总重量的3﹣10％。
进一步的，所述外加辅料c含有的粉末状聚乙二醇用量为片剂总重量的5﹣10％。
一种稳定的复方法莫替丁咀嚼片的制备方法，包括以下步骤：将法莫替丁与聚乙二醇、羟丙甲纤维素制备颗粒a，将碳酸钙、氢氧化镁制备颗粒b，将两种颗粒混合均匀，加入外加辅料c，压片，即得复方法莫替丁咀嚼片。该咀嚼片可以在30至120n硬度下获得≤1.0％的脆碎度，且稳定性好，法莫替丁可实现持续释放，且具掩味效果。
所述颗粒a制备工艺可以采用湿法制粒工艺、热熔制粒工艺、干法制粒工艺制备，优选为热熔制粒工艺。
所述颗粒b制备工艺可以采用湿法制粒工艺、干法制粒工艺、一步制粒工艺制备。
所述颗粒b还含有填充剂、崩解剂、粘合剂、矫味剂。
填充剂可选择微晶纤维素、淀粉、乳糖、预胶化淀粉、山梨醇、甘露醇、蔗糖、葡萄糖、麦芽糖中的一种或多种。崩解剂可选择交联聚维酮、交联羧甲基纤维素钠、羧甲淀粉钠、低取代羟丙纤维素中的一种或多种。粘合剂可选择羟丙甲纤维素、羟丙纤维素、聚维酮、淀粉浆中的一种或多种。矫味剂可选择甜味剂，香精，酸味剂中的一种或多种。甜味剂、香精、酸味剂为食品和药品中可以使用的产品，如三氯蔗糖、阿斯巴甜、柠檬香精、枸橼酸等。
所述外加辅料c还可以含有填充剂、崩解剂、助流润滑剂、矫味剂。
其中填充剂可选择微晶纤维素、淀粉、乳糖、预胶化淀粉、山梨醇、甘露醇、蔗糖、葡萄糖、麦芽糖中的一种或多种。其中崩解剂可选择交联聚维酮、交联羧甲基纤维素钠、羧甲淀粉钠、低取代羟丙纤维素中的一种或多种。其中矫味剂可选择甜味剂，香精，酸味剂中的一种或多种。甜味剂、香精、酸味剂为食品和药品中可以使用的产品，如三氯蔗糖、阿斯巴甜、柠檬香精、枸橼酸等。其中助流润滑剂为二氧化硅、硬脂酸镁、硬脂富马酸钠、山嵛酸甘油酯中的一种或多种。
与现有技术相比，本发明的有益效果是：本发明中，通过颗粒a中的聚乙二醇和羟丙甲纤维素实现了法莫替丁的掩味和隔离，提高了其稳定性，可持续释放，通过颗粒a内加和辅料c加入的聚乙二醇实现了低硬度条件下≤1.0％的脆碎度，提供了良好的易咀嚼性能和低脆碎度，而且制备工艺均为常规工艺，简单而又方便，易于工业化生产。
具体实施方式
下面将结合本发明实施例，对本发明实施例中的技术方案进行清楚、完整地描述，显然，所描述的实施例仅仅是本发明一部分实施例，而不是全部的实施例。基于本发明中的实施例，本领域普通技术人员在没有做出创造性劳动前提下所获得的所有其他实施例，都属于本发明保护的范围。
为了书写方便，物料名称简写如下：
法莫替丁：fmtd，碳酸钙：cac，氢氧化镁：mdh，聚乙二醇：peg，羟丙甲纤维素：hpmc，交联聚维酮：pvpp，交联羧甲基纤维素钠：ccna，羧甲淀粉钠cms-na，低取代羟丙纤维素l-hpc，微晶纤维素mcc，聚维酮：pvp。
实施例1-5：
表1实施例1-5处方组成(mg/片，500片/批)
实施例1-5制备工艺：按处方称量颗粒a物料，混合，加热至70℃，搅拌均匀，放冷至室温，破碎过20目筛得颗粒a。按处方称取pvpk30，加水溶解配成10％pvpk30溶液作为粘合剂溶液，按处方称取颗粒b其他物料，混合均匀，加入粘合剂溶液制软材，过20目筛制粒，60℃干燥，过18目筛整粒，得颗粒b。将颗粒a、颗粒b、外加辅料c混合均匀，控制片剂硬度60n，压片，即得本品咀嚼片。
实施例6-11：
表2实施例6-11处方组成(mg/片，500片/批)
实施例6-11制备工艺：按处方称量颗粒a物料，混合，加热至70℃，搅拌均匀，放冷至室温，破碎过20目筛得颗粒a。按处方称取pvpk30，加水溶解配成10％pvpk30溶液作为粘合剂溶液，按处方称取颗粒b其他物料，混合均匀，加入粘合剂溶液制软材，过20目筛制粒，60℃干燥，过18目筛整粒，得颗粒b。将颗粒a、颗粒b、外加辅料c混合均匀，控制片剂硬度60n，压片，即得本品咀嚼片。
实施例12-15：
表3实施例12-15处方组成(mg/片，500片/批)
实施例12-15制备工艺：按处方称量颗粒a物料，混合，加热至70℃，搅拌均匀，放冷至室温，破碎过20目筛得颗粒a。按处方称取pvpk30，加水溶解配成10％pvpk30溶液作为粘合剂溶液，按处方称取颗粒b其他物料，混合均匀，加入粘合剂溶液制软材，过20目筛制粒，60℃干燥，过18目筛整粒，得颗粒b。将颗粒a、颗粒b、外加辅料c混合均匀，控制片剂硬度60n，压片，即得本品咀嚼片。
实施例16-19：
表4实施例16-19处方组成(mg/片，500片/批)
实施例16-19制备工艺：按处方称量颗粒a物料，混合，热熔制粒，过20目筛得颗粒a。按处方称取颗粒b物料，混合均匀，干法制粒，过18目筛整粒，得颗粒b。将颗粒a、颗粒b、外加辅料c混合均匀，控制片剂硬度60n，压片，即得本品咀嚼片。
实施例20-25：
表5实施例20-25处方组成(mg/片，500片/批)
实施例20-25制备工艺：按处方称量颗粒a物料，混合，加入50％乙醇溶液制软材，过20目筛制粒，40℃干燥，过20目筛得颗粒a。按处方称取颗粒b物料，混合均匀，用粘合剂(2％hpmce5溶液/5％淀粉浆/糖浆)，过20目筛制粒，60℃干燥，过18目筛整粒，得颗粒b。将颗粒a、颗粒b、外加辅料c混合均匀，控制片剂硬度60n，压片，即得本品咀嚼片。
实施例26-29：
表6实施例26-29处方组成(mg/片，500片/批)
实施例26-29制备工艺：按处方称量颗粒a物料，混合，热熔制粒，过20目筛制粒，40℃干燥，过20目筛得颗粒a。按处方称取颗粒b物料，混合均匀，干法制粒，过18目筛整粒，得颗粒b。将颗粒a、颗粒b、外加辅料c混合均匀，控制片剂硬度，压片，即得本品咀嚼片。
脆碎度检测
按中国药典方法检测各实施例脆碎度，结果如下表。
表7脆碎度检测结果
根据以上结果可知，本品在较低硬度小具有非常好的机械性能，脆碎度均符合药典规定。
稳定性考察
将样品密封与铝箔袋中，60℃高温考察10天，采用hpmc法检测法莫替丁有关物质，结果如下表。
表8稳定性检测结果
根据以上结果可知，本品稳定性良好(60℃天高温放置10天后检测，有关物质最大单杂增加最大0.03％，总杂增加最大0.02％，可认为无显著变化)。
尽管已经示出和描述了本发明的实施例，对于本领域的普通技术人员而言，可以理解在不脱离本发明的原理和精神的情况下可以对这些实施例进行多种变化、修改、替换和变型，本发明的范围由所附权利要求及其等同物限定。