一种改性聚桂醇泡沫硬化剂和制备方法及应用

本发明属于医药制剂技术领域，具体涉及一种改性聚桂醇泡沫硬化剂和制备方法，及其在静脉曲张药物或肿瘤消融药物中的应用。

背景技术：

静脉曲张是临床上常见的一种静脉系统疾病，身体很多部位的静脉都可发生曲张，比如痔疮就是一种静脉曲张，临床可见的还有下肢静脉曲张和肝硬化导致的胃底食管静脉曲张等。对于下肢静脉曲张，其传统的治疗方式为高位结扎及剥脱术治疗方式，虽达到一定的治疗效果，但极高的复发率及较低的患者顺应性使其在临床推广受限。随着微创技术的不断发展，静脉曲张的治疗进入泡沫硬化剂治疗的时代。同样的内镜下硬化剂疗法也成为食管静脉曲张出血治疗和预防再出血及消除静脉曲张的有效方法。即使是使用传统的皮圈套扎法，也还是需要硬化剂的加固治疗。

目前常用的新型硬化剂主要是两种，聚桂醇(1％)和聚多卡醇(1％和3％)。在下肢静脉曲张治疗中，往往通过tessari法制成泡沫后注射入曲张静脉血管，刺激静脉内壁，使其膨胀而闭合以阻断血液流动，同时外部辅以绷带或弹力袜帮助静脉快速收缩。然而，直接利用tessari法将聚桂醇制成的泡沫半衰期只有2min，临床中排空血液的效率有限。通过添加明胶、琼脂粉、壳聚糖等物质具有一定的起泡和稳泡作用的辅助制剂能够实现泡沫稳定性和泡沫时间都得到显著的提高。不过，在实际操作中，辅助制剂不容易加入到聚桂醇中，并且也难以将辅助剂分散在水溶液中实现稳定泡沫的作用；而内镜下硬化剂注射治疗是食管静脉曲张治疗的首选方式之一，但单纯的聚桂醇硬化剂其颜色与食管官腔颜色接近，部分情况下辨认困难，影响手术视野，增加手术相关并发症发生风险。

另外，但经临床统计发现，单独使用泡沫硬化疗法，成功率较低，临床上医生也会采用联合治疗的策略，但联合治疗药物与聚桂醇硬化剂如何有效结合仍存在问题，因此难以被有效应用与联合治疗的策略中。

此外，癌症作为一种严重危害人类健康和生命安全的疾病，在我国，尤其是肝癌这种恶性肿瘤，发病率和致死率都相当高。国际上被列为肝癌根治性方法有外科手术切除肝癌移植和微创消融。其中消融的主要方法包括化学消融、射频消融、微波消融、冷冻消融、激光消融、超声聚焦消融等。消融的引导技术包括影像学技术、腔镜、开放性手术和导航术。

化学消融中最常用的是经皮无水乙醇注射(pei)治疗小肝癌。该方法是通过乙醇直接作用于肝癌肿瘤细胞使其变性、坏死。因小肝癌肿块一般具有包膜，从而阻止乙醇向周围正常肝组织扩散。但该方法在注射过程中，难以判断注射终点，完全依赖外科医生的经验；此外无水乙醇的刺激性和毒性都很大，给患者带来较强的不适感，顺应性差；另外因肝癌组织往往有较多组织间隔，无水乙醇很难渗透，一次注射很难达到理想治疗效果，而需要反复多次的注射治疗。

技术实现要素：

本发明的目的在于克服现有技术的不足之处，提供了一种改性聚桂醇泡沫硬化剂和制备方法，及其在静脉曲张药物或肿瘤消融药物中的应用，解决了上述背景技术中聚桂醇泡沫硬化剂与辅助制剂结合和药效的问题，还解决了聚桂醇泡沫硬化剂在联合治疗中的应用问题。

本发明解决其技术问题所采用的技术方案之一是：提供了一种改性聚桂醇泡沫硬化剂的制备方法，包括如下步骤：

1)聚桂醇的改性：将辅助制剂和临床用聚桂醇原料以1：5-10的质量比加入超临界二氧化碳反应装置中，加压至10～20mpa，待温度压力稳定后，搅拌1-2h，并且减压以后，从喷头处收集得到辅助制剂改性的聚桂醇原液；

2)泡沫化处理：将所述聚桂醇原液和活性成分混合，进行泡沫化处理得到具有活性成分功能的改性聚桂醇泡沫硬化剂。

本发明将聚桂醇拓展到肝癌的化学消融术中以替代无水乙醇，大大降低了患者的不适感，显著提高患者顺应性。该体系中混入不同的活性成分以满足不同的需求。在与光敏剂混合，可以改变消融术的依赖外科医生的经验现状，实现荧光成像指导下的消融剂的注射，确保消融剂的肿瘤全覆盖，以期实现一次治疗的效果；当依靠化学消融单一疗法难以实现一次治疗的情况下，可以考虑联合治疗。例如，与光敏剂的混合，可以实现化学消融与光疗的联合治疗；与化疗药物混合，可以实现化学消融与化疗的联合治疗；与核素混合，可以实现化学消融与放疗的联合治疗。而当与具有成像功能的制剂如荧光成像剂、核磁共振造影剂、核医学成像剂结合，还可以实现诊疗一体化。

在本发明一较佳实施例中，所述辅助制剂为明胶、琼脂粉、壳聚糖、羧甲基纤维素钠(cmc-na)、聚乳酸聚乙醇酸共聚物(plga)中的至少一种。

在本发明一较佳实施例中，所述活性成分为光敏特性的制剂、光热特性的制剂、核磁共振成像制剂、化学治疗药物、核素中的至少一种。

在本发明一较佳实施例中，所述光敏特性制剂为吲哚菁绿(icg)、卟啉钠(dvdms)、5-氨基乙酰丙酸(5-ala)、替莫泊芬(m-thpc)中的至少一种。更优选地，为吲哚菁绿(icg)、卟啉钠(dvdms)、替莫泊芬(m-thpc)中的一种。

本发明在利用改性聚桂醇制备泡沫硬化剂时将有光敏特性的制剂混入到溶液中，从而制备得到改性聚桂醇泡沫硬化剂。该泡沫硬化剂具有稳定的泡沫形态和较长的泡沫时间，以及荧光成像和光热性能，当用于食管曲张静脉时还可优选有色光敏制剂以提供术者可视化指导。过微创方式进行静脉曲张的改性聚桂醇泡沫硬化剂给药，接着联合硬化疗法与光热疗法实现对静脉曲张很好的治疗效果。利用联合治疗策略能够显著降低复发率，以期实现单次治疗即可痊愈的效果。并且，泡沫硬化剂成为全部为临床应用药物，治疗手段也为临床手段。

本发明利用改性聚桂醇泡沫硬化剂，可以实现泡沫硬化疗法联合光热疗法治疗静脉曲张。同时，在用于食管静脉曲张时，优选地有色光敏制剂为术者提供显色指导，避免异位栓塞诱发严重并发症，从而提高治疗效果。

在本发明一较佳实施例中，所述核磁共振成像剂为钆喷酸葡胺、欧乃影、钆特醇、钆贝葡胺、加乐显中的至少一种。

在本发明一较佳实施例中，所述化学治疗药物为盐酸阿霉素(dox)、表柔比星、尼莫司汀、厄洛替尼、洛铂、奥沙利铂、氟尿嘧啶、伊立替康、吉西他滨中的至少一种。更优选地，所述化学治疗药物为盐酸阿霉素(dox)、表柔比星、奥沙利铂中的一种。

在本发明一较佳实施例中，所述核素为¹⁷⁷lu、⁶⁴cu、⁸⁹zr、¹⁸f中的至少一种。

在本发明一较佳实施例中，所述步骤2)包括如下步骤：

①将医用活性物质溶解于5％乙醇水溶液中，避光超声至溶解；

②将步骤1)制备的聚桂醇原液加入具有活性物质溶液的5％乙醇溶液中，得到聚桂醇-活性物质溶液；其中，聚桂醇的量为以质量体积比计，占总溶液的1％-2％；

③利用两个10ml的注射器分别吸取2ml配置好的聚桂醇-活性物质溶液和8ml经0.22μm空气消毒过滤器消毒后的空气或二氧化碳，通过医用三通阀进行连接，顶住一边注射器，给与附加压力，进行快速抽吸5次，移除附加压力继续反复快速抽吸5-15次，最终得到具有活性成分功能的改性聚桂醇泡沫硬化剂。

本发明解决其技术问题所采用的技术方案之二是：提供了上述方法制备的一种改性聚桂醇泡沫硬化剂，组分包括临床用聚桂醇原料、辅助制剂、活性物质和洁净气体，其中洁净气体为洁净空气或二氧化碳。

本发明解决其技术问题所采用的技术方案之三是：提供了上述一种改性聚桂醇泡沫硬化剂的制备方法在制备静脉曲张药物或肿瘤消融药物中的应用，同时，在加入成像剂的情况下还可以进行监测肿瘤治疗进程，实现癌症诊疗一体化。

在本发明一较佳实施例中，利用琼脂粉对聚桂醇原料药进行改性，通过超稳定均相配方技术制备得到琼脂改性的聚桂醇(聚桂醇浓度为1％)，将改性的原料药与icg的5％乙醇水溶液(icg浓度为50μg/ml)进行混合，并通过医用三通制备聚桂醇-icg泡沫，将泡沫注入曲张静脉内，待血液赶出曲张的静脉后，再行光热治疗。

在本发明一较佳实施例中，利用明胶对聚桂醇原料药进行改性，通过超稳定均相配方技术制备得到明胶改性的聚桂醇(聚桂醇浓度为1％)，将改性的原料药与icg的5％乙醇水溶液(icg浓度为50μg/ml)进行混合，并通过医用三通制备聚桂醇-icg泡沫，将泡沫注入曲张静脉内，待血液赶出曲张的静脉后，再行光热治疗。

通过对聚桂醇原料药性能进行优化，实现泡沫稳定性和泡沫时间的显著提高，以确保充分地排尽曲张静脉中的血液，使得泡沫与曲张静脉充分接触，发挥硬化作用；待其消泡后，利用其优良的光热性能，再进行光热治疗，从而实现硬化疗法与光热疗法协同治疗静脉曲张。另外优选地有色光敏制剂可以为食管静脉曲张内镜下硬化疗法提供视觉指导，避免异位栓塞诱发严重并发症，从而提高治疗效果。

本发明在一较佳实施例中，利用琼脂粉或明胶对聚桂醇原料药进行改性，通过超稳定均相配方技术制备得到琼脂改性的聚桂醇(聚桂醇浓度为1％)，将改性的原料药与icg的5％乙醇水溶液(icg浓度为50μg/ml)进行混合，并通过医用三通制备聚桂醇-icg泡沫，将泡沫在手术导航设备指导下注入肿瘤，实现肿瘤的原位化学消融，并实现肿瘤的荧光成像监测，实现肿瘤的诊疗一体化。

本发明在一较佳实施例中，利用琼脂粉或明胶对聚桂醇原料药进行改性，通过超稳定均相配方技术制备得到琼脂改性的聚桂醇(聚桂醇浓度为1％)，将改性的原料药与5％乙醇-钆喷酸葡胺溶液进行混合，并通过医用三通制备聚桂醇-钆喷酸葡胺泡沫，将泡沫注入肿瘤，实现肿瘤的原位化学消融，并实现肿瘤的磁共振成像监测，实现肿瘤的诊疗一体化。

本发明在一较佳实施例中，利用琼脂粉或明胶对聚桂醇原料药进行改性，通过超稳定均相配方技术制备得到琼脂改性的聚桂醇(聚桂醇浓度为1％)，将改性的原料药与dox的5％乙醇水溶液(dox浓度为100μg/ml)进行混合，并通过医用三通制备聚桂醇-dox泡沫，将泡沫注入肿瘤，实现化学消融与化疗的协同治疗，同时发挥dox的荧光成像监测功能。

本发明在一较佳实施例中，利用琼脂粉或明胶对聚桂醇原料药进行改性，通过超稳定均相配方技术制备得到琼脂改性的聚桂醇(聚桂醇浓度为1％)，将改性的原料药与β-葡聚糖5％乙醇水溶液(β-葡聚糖剂量为1-10mg/kg)进行混合，并通过医用三通制备聚桂醇-β-葡聚糖泡沫，将泡沫注入肿瘤，实现化学消融与免疫疗法的协同治疗。

本发明在一较佳实施例中，利用琼脂粉或明胶对聚桂醇原料药进行改性，通过超稳定均相配方技术制备得到琼脂改性的聚桂醇(聚桂醇浓度为1％)，将改性的原料药与¹⁷⁷lu5％乙醇溶液(¹⁷⁷lu活度100-500μci)进行混合，并通过医用三通制备聚桂醇-¹⁷⁷lu泡沫，将泡沫注入肿瘤，实现化学消融与放疗的协同治疗，同时发挥spect成像功能，实现癌症的诊疗一体化。

本技术方案与背景技术相比，它具有如下优点：

1.本发明利用超稳定均相配方技术改性的聚桂醇将琼脂粉或者明胶等辅助制剂分散到聚桂醇中，从而通过tessari法可以将改性的聚桂醇制备得到稳定性提高、泡沫时间延长的泡沫硬化剂。利用改性聚桂醇制备得到的泡沫能够充分地排尽曲张静脉中的血液，使得泡沫与曲张静脉充分接触，发挥硬化作用。

2.本发明将改性聚桂醇与具有光敏特性的制剂混合，并且利用tessari法制备得到含有光敏制剂的泡沫硬化剂，从而制备得到的改性聚桂醇泡沫硬化剂在实现静脉曲张的有效硬化恢复成液体时，利用近红外光照射从而实现硬化疗法与光热治疗于一体的联合治疗策略。

3.本发明可以针对胃底食管静脉曲张的硬化治疗，光敏制剂优选为有色的光敏制剂，以促进聚桂醇显色，从而有利于术者在术中动态、清晰地观察到硬化剂在血管中的分布，明确掌握硬化剂的剂量、注射点数。避免了异位栓塞诱发严重并发症，从而提高治疗效果，减少患者治疗次数。

4.本发明还将硬化剂聚桂醇的使用范围拓展到抗肿瘤的治疗上，高效低毒，对肿瘤有很好的治疗效果。改性聚桂醇装载不同的活性成分，将其泡沫化后，可以提高活性物质的均匀分散，大大降低活性成分的给药剂量；另外，稳定的泡沫化制剂，提高了活性成分在肿瘤靶部位的长期滞留，延长作用时间，大大提高细胞对活性成分的摄取，从而实现高效地减毒增效。

5.本发明将硬化剂聚桂醇与荧光成像剂混合，有利用在治疗全过程给予指导。在给药时，通过荧光成像，监测给药区域，实现可视化给药，确保整个瘤体的硬化剂全覆盖；治疗期间，通过荧光成像进行实时监测肿瘤治疗进程，有效判断治疗效果，适时调整治疗方案。

6.本发明结合现有癌症的常规诊断和治疗手段，将聚桂醇与不同的功能性成分进行混合，实现肿瘤原位消融的协同治疗，构建一个癌症诊疗一体化平台，大大提高治疗效果，减少治疗次数。

附图说明

图1为聚桂醇-icg复合制剂的泡沫稳定性：(a)聚桂醇-icg、(b)明胶粉-聚桂醇-icg、(c)琼脂-聚桂醇-icg；

图2为聚桂醇-icg复合制剂的光热性能：(a)聚桂醇-icg、(b)明胶粉-聚桂醇-icg、(c)琼脂-聚桂醇-icg。

图3为聚桂醇-icg复合制剂的泡沫形式与液体形式在透明肝中的监测；

图4为聚桂醇-icg复合制剂的泡沫形式在注射入透明肝后0.5h用体式显微镜进行成像监测泡沫。

图5为聚桂醇-icg复合制剂的泡沫形式在注射入透明肝后6h用体式显微镜进行成像监测血管完整性情况。

具体实施方式

下述实施例中的制备方法中的超稳定均相配方技术/装置，采用中国专利公开号：cn109821055a中高压溶解制备均相制剂的方法，利用该超稳定均相配方技术将辅助制剂均匀的分散在聚桂醇原料药中，以对聚桂醇进行物理改性，同时该过程各种成分自身的性能不会受到影响，而可以较好的改善聚桂醇泡沫的稳定性。

实施例1

1)一种琼脂粉改性的聚桂醇-icg泡沫硬化剂，制备方法包括如下步骤：

(a)称取0.5g琼脂粉和2.5g聚桂醇原料药加入到超稳定均相配方装置的高压反应釜中；

(b)加压至15mpa，待温度压力稳定后，搅拌1h，并且减压以后，从喷头处收集辅助制剂改性的聚桂醇原液。

(c)将聚桂醇原料药分散在溶解于5％乙醇水溶液的icg溶液中，制备得改性聚桂醇-icg复合制剂，其中聚桂醇浓度为1％，icg浓度为50μg/ml；

(d)利用tessari基本方法进行泡沫硬化剂的制备。利用两个10ml注射器分别抽取8ml经0.22μm空气消毒过滤器消毒后的空气和2ml改性聚桂醇-icg复合制剂，两者之间通过医用三通连接来回快速推送20次，制备得到改性泡沫硬化剂。

2)利用本实施例琼脂粉和icg改性泡沫硬化剂应用到静脉曲张的治疗，包括以下步骤：

(a)利用微创介入的方式将改性泡沫硬化剂导入到静脉曲张血管区域实行硬化治疗；

(b)介入5分钟以后，大部分泡沫液化，利用808nm激光器进行照射实现光热治疗。

实施例2

实施例2与实施例1的区别在于：

1)一种明胶改性的聚桂醇-icg泡沫硬化剂，制备方法包括以下步骤：

(a)称取0.5g明胶和2.5g聚桂醇原料药加入到超稳定均相配方装置的高压反应釜中；

(b)加压至15mpa，待温度压力稳定后，搅拌1h，并且减压以后，从喷头处收集辅助制剂改性的聚桂醇原液。

(c)将聚桂醇原料药分散在溶解于5％乙醇水溶液的icg溶液中，制备得改性聚桂醇-icg复合制剂，其中聚桂醇浓度为1％，icg浓度为50μg/ml；

(d)利用tessari基本方法进行泡沫硬化剂的制备。利用两个10ml注射器分别抽取8ml经0.22μm空气消毒过滤器消毒后的空气和2ml改性聚桂醇-icg复合制剂，两者之间通过医用三通连接来回快速推送20次，制备得到改性泡沫硬化剂。

2)利用本实施例明胶和icg改性泡沫硬化剂应用到静脉曲张的治疗，包括以下步骤：

(a)利用微创介入的方式将改性泡沫硬化剂导入到静脉曲张血管区域实行硬化治疗；

(b)介入5分钟以后，大部分泡沫液化，利用808nm激光器进行照射实现光热治疗。

实施例3

(1)本发明中的明胶改性的聚桂醇-dox泡沫硬化剂的制备方法包括以下步骤：

(a)称取0.5g明胶和2.5g聚桂醇原料药加入到超稳定均相配方装置的高压反应釜中；

(b)加压至15mpa，待温度压力稳定后，搅拌1h，并且减压以后，从喷头处收集辅助制剂改性的聚桂醇原液。

(c)将聚桂醇原料药分散在溶解于5％乙醇水溶液的dox溶液中，制备得改性聚桂醇-dox复合制剂，其中聚桂醇浓度为1％，dox浓度为100μg/ml；

(d)利用tessari基本方法进行泡沫硬化剂的制备。利用两个10ml注射器分别抽取8ml经0.22μm空气消毒过滤器消毒后的空气和2ml改性聚桂醇-dox复合制剂，两者之间通过医用三通连接来回快速推送20次，制备得到改性泡沫硬化剂。

2)利用本实施例明胶和dox改性泡沫硬化剂应用到肿瘤的治疗，包括以下步骤：

(a)利用微创介入的方式将改性泡沫硬化剂局部穿刺到肿瘤区域实行化学消融治疗；

(b)利用荧光成像设备监测给药情况、药物分布情况及治疗情况。

上述实施例中，我们首先通过超临界均相配方技术对聚桂醇进行辅助制剂的均匀混入得到改性的聚桂醇原料药，改性后的聚桂醇制备得到的泡沫半衰期得到显著延长，稳定性得到有益的提高(图1)。

另外，利用改性的聚桂醇母液和含有活性物质的溶液进行混合制备得到多功能化的改性泡沫硬化剂。其中在利用改性的聚桂醇母液和具有光敏特性的制剂进行混合制备得到多功能化的改性泡沫硬化剂，并且在808nm激光器的照射下展示光热性能(图2)。

此外，有色光敏制剂的存在，还促使硬化剂聚桂醇显色，为术者提供视觉指导，利于医师准确掌握硬化剂聚桂醇的剂量及分布，提高硬化剂利用率，确定其分布及血管靶区、提高治疗针对性，显著降低异位栓塞诱发严重并发症，从而提高治疗效果，减少患者治疗次数。而在抗肿瘤治疗中，有色光敏剂的存在，还可以指导消融制剂的给药剂量，药物分布可视化，以期实现一次给药即可实现令人满意的治疗效果。

因此，本发明中制备的改性泡沫硬化剂能够实现泡沫硬化疗法联合光热疗法治疗静脉曲张，为临床静脉曲张提供新的治疗策略；本发明还将改性泡沫硬化剂拓展到抗肿瘤的应用中，实现肿瘤化学消融联合其他治疗策略，为临床抗肿瘤治疗也提供了一定的指导意义。

以上实施例仅用以说明本发明的技术方案，而非对其限制；尽管参照前述各实施例对本发明进行了详细的说明，本领域的普通技术人员应当理解：其依然可以对前述各实施例所记载的技术方案进行修改，或者对其中部分或者全部技术特征进行等同替换；而这些修改或者替换，并不使相应技术方案的本质脱离本发明各实施例技术方案的范围。