本发明属于医药技术领域，具体涉及一种吸入用盐酸丙卡特罗溶液及其制备方法。
背景技术：
β2受体激动剂是一类能够激动分布在气道平滑肌上的β2受体产生支气管扩张作用的哮喘治疗药物，这类药物属于支气管扩张药，临床应用较广、种类较多。根据其作用持续时间可分为短效和长效β2受体激动剂，长效β2受体激动剂又可分为速效和缓慢起效2种，其代表药物有沙丁胺醇、特布他林、克伦特罗、福莫特罗和沙美特罗等。
盐酸丙卡特罗，procaterolhydrochloridehemihydrate，化学名：5-(1-羟基-2-异丙胺基丁基)-8-羟基-2(1h)-喹诺酮盐酸盐半水合物，分子式：c16h22n2o3.hcl.1/2h2o，分子量：335.83，其结构式为：
盐酸丙卡特罗为日本大冢制药株式会社研发的长效β2受体激动剂，对β2受体选择性高，与肺组织有较强的亲和力，具有明显的支气管扩张作用，作用时间长，并可促进支气管粘膜纤毛运动，增加粘膜纤毛的清除能力，松弛支气管平滑肌，抑制内源性介质引起的支气管粘膜充血水肿，解除支气管痉挛，改善和增加有效通气量。临床上广泛用于支气管哮喘、喘息性支气管炎、慢性阻塞性肺部疾病(copd)等疾病的治疗，剂型包括片剂、胶囊、颗粒剂、口服液、吸入粉剂，但国内未有吸入溶液上市。
口服制剂使虽然使用较为方便，但起效慢，利用率低，伴随恶心、呕吐、消化不良等胃肠道不良反应。而吸入给药是β2受体激动剂最常见的给药方式，药物经吸入后，能迅速到达气管内扩张支气管，通常在吸入后数分钟内起效，疗效可维持数小时，并减少全身性的不良反应。采用盐酸氨溴索联合盐酸丙卡特罗治疗小儿肺炎总有效率97.14％，高于对照组87.14％(p＜0.05)观察组患儿发热、咳痰、肺啰音的消退时间均比对照组短。患儿用药后不良反应为发生率为5.71％，也低于对照组22.86％，可见联合用药有利于呼吸系统疾病的治疗。而吸入溶液在临床上可以方便与其他药物混合配伍使用，相比于其他剂型具有明显的临床优势。
但是由于盐酸丙卡特罗具有在水分和空气的存在下容易氧化的特性，制备液体制剂产品不利于其药物稳定性，目前国内外也正在致力于研究各种方法克服其易氧化、有效期短等问题。吸入溶液是直接通过吸入肺部给药，需要同时关注处方组成以保证其人体安全性，因此通过调整产品配方和制备工艺来提高其抗氧化能力和稳定性有着重要的意义。
技术实现要素：
本发明目的在于提供一种吸入用盐酸丙卡特罗溶液及其制备方法，产品稳定且不添加防腐剂，制备方法工艺简单可行，便于工业化生产。
本发明提供的吸入用盐酸丙卡特罗溶液是由盐酸丙卡特罗、渗透压调节剂、稳定剂、ph调节剂和注射用水组成。
本发明盐酸丙卡特罗溶液中活性成分
盐酸丙卡特罗的浓度为0.05～0.2g/l；优选为0.05～0.1g/l。
本发明中使用的渗透压调节剂为氯化钠、氯化钾、葡萄糖、甘露醇、山梨醇中的一种或多种混合。其用量控制调节吸入用盐酸丙卡特罗溶液的渗透压摩尔浓度在260～320mosmol/kg，优选在280～300mosmol/kg。
本发明中使用的稳定剂为酒石酸、枸橼酸、焦亚硫酸钠、依地酸二钠中的一种或多种混合。浓度为2～4g/l，通过加入稳定剂，可以使盐酸丙卡特罗稳定性提高。
本发明中使用的ph调节剂为盐酸、醋酸、醋酸钠、氢氧化钠中的一种或多种混合，加入ph调节剂后使盐酸丙卡特罗溶液的ph达到3.0～4.0，优选3.3～3.7。
进一步的，每升吸入用盐酸丙卡特罗溶液包括：盐酸丙卡特罗0.05～0.2g，渗透压调节剂5～50g，稳定剂2～4g、ph调节剂0.2～1g，余量为注射用水。
本发明提供了一种吸入用盐酸丙卡特罗溶液的制备方法，包括以下步骤：(1)取处方量80％的注射用水，加入处方量的主药，充氮，搅拌30min；(2)加入配方量的渗透压调节剂，搅拌至完全溶解；(3)加入配方量的稳定剂，搅拌至完全溶解；(4)使用ph调节剂控制溶液ph值在3.0～4.0之间；(5)加入注射用水直至溶液总量为配制总量，将溶液搅拌均匀；(6)将获得的溶液先后通过0.45μm滤芯除菌过滤和0.22μm滤芯除菌过滤；(7)将获得的溶液进行灌封，灌封时安瓿内通氮气。
进一步的，所述步骤(1)至步骤(7)均在无菌环境下进行，步骤(6)中，在用于存储过滤溶液的储罐内及封装瓶内同时通入氮气。
本发明所述一种吸入用盐酸丙卡特罗溶液及其制备方法具有以下优势：
(1)所述吸入用盐酸丙卡特罗溶液中不含苯扎氯铵等防腐剂，使用时不良反应率降低，安全性提高；
(2)在制备所述吸入用盐酸丙卡特罗溶液是通过滤膜过滤除菌，避免高温蒸汽灭菌，减少杂质的产生，提高药品质量；
(3)本发明所述的吸入用盐酸丙卡特罗溶液中盐酸丙卡特罗的含量约为0.05～0.1mg/ml，ph值范围为3.3～3.7，稳定性良好，所用原辅料均为药用级别，确保产品质量符合标准要求。
(4)本发明优点在于产品稳定，制备方法工艺简单可行，便于工业化生产。
具体实施方式
下面将通过具体实施方式对本发明作进一步说明，但并不因此将本发明限制在所述的实施例范围中。本领域的技术人员应理解，对本发明内容所作的等同替换，或相应的改进，仍属于本发明的保护范围之内。
实施例1一种吸入用盐酸丙卡特罗溶液
处方组成：
盐酸丙卡特罗0.2g；
l-酒石酸6g；
氯化钠14g；
ph调节剂为1％氢氧化钠溶液；
加注射用水制成2000ml。
制备方法：
s1、取处方量80％的注射用水，加入处方量的主药，充氮，搅拌30min；
s2、加入配方量的l-酒石酸，搅拌至完全溶解；
s3、加入配方量的氯化钠，搅拌至完全溶解；
s4、使用1％氢氧化钠溶液控制溶液ph值在3.4；
s5、加入注射用水直至溶液总量为配制总量，将溶液搅拌均匀；
s6、将获得的溶液先后通过0.45μm滤芯减菌过滤和0.22μm滤芯除菌过滤；
s7、将获得的溶液进行灌封，灌封时安瓿内通氮气。
实施例2一种吸入用盐酸丙卡特罗溶液
处方组成：
盐酸丙卡特罗0.2g；
枸橼酸6g；
氯化钾14g；
ph调节剂为1％氢氧化钠溶液；
加注射用水制成2000ml。
制备方法：
s1、取处方量80％的注射用水，加入处方量的主药，充氮，搅拌30min；
s2、加入配方量的枸橼酸，搅拌至完全溶解；
s3、加入配方量的氯化钾，搅拌至完全溶解；
s4、使用1％氢氧化钠溶液控制溶液ph值在3.5；
s5、加入注射用水直至溶液总量为配制总量，将溶液搅拌均匀；
s6、将获得的溶液先后通过0.45μm滤芯减菌过滤和0.22μm滤芯除菌过滤；s7、将获得的溶液进行灌封，灌封时安瓿内通氮气。
实施例3一种吸入用盐酸丙卡特罗溶液
处方组成：
盐酸丙卡特罗0.2g；
焦亚硫酸钠5g；
葡萄糖89g；
ph调节剂为1％盐酸溶液；
加注射用水制成2000ml。
制备方法：
s1、取处方量80％的注射用水，加入处方量的主药，充氮，搅拌30min；
s2、加入配方量的焦亚硫酸钠，搅拌至完全溶解；
s3、加入配方量的葡萄糖，搅拌至完全溶解；
s4、使用1％盐酸溶液控制溶液ph值在3.6；
s5、加入注射用水直至溶液总量为配制总量，将溶液搅拌均匀；
s6、将获得的溶液先后通过0.45μm滤芯减菌过滤和0.22μm滤芯除菌过滤；
s7、将获得的溶液进行灌封，灌封时安瓿内通氮气。
对比例1一种吸入用盐酸丙卡特罗溶液
处方组成与实施例2一致。
制备方法：
s1、取处方量80％的注射用水，加入处方量的枸橼酸，充氮，搅拌30min；
s2、加入配方量的主药，搅拌至完全溶解；
s3、加入配方量的氯化钾，搅拌至完全溶解；
s4、使用1％氢氧化钠溶液控制溶液ph值在3.5；
s5、加入注射用水直至溶液总量为配制总量，将溶液搅拌均匀；
s6、将获得的溶液先后通过0.45μm滤芯减菌过滤和0.22μm滤芯除菌过滤；
s7、将获得的溶液进行灌封，灌封时安瓿内通氮气。
与实施例2的区别在于，api与枸橼酸加料顺序互换。
对比例2一种吸入用盐酸丙卡特罗溶液
处方组成：
盐酸丙卡特罗0.2g；
枸橼酸6g；
ph调节剂为1％氢氧化钠溶液；
加注射用水制成2000ml。
制备方法：
s1、取处方量80％的注射用水，加入处方量的主药，充氮，搅拌30min；
s2、加入配方量的枸橼酸，搅拌至完全溶解；
s3、使用1％氢氧化钠溶液控制溶液ph值在4.5；
s4、加入注射用水直至溶液总量为配制总量，将溶液搅拌均匀；
s5、将获得的溶液先后通过0.45μm滤芯减菌过滤和0.22μm滤芯除菌过滤；
s6、将获得的溶液进行灌封，灌封时安瓿内通氮气。
与实施例2的区别在于，采用1％氢氧化钠溶液调节样品ph为4.5。
高温考察试验
将按实施例1、实施例2、实施例3、对比例1及对比例2制得的样品置于药品稳定性试验箱，60℃放置10天，考察产品的稳定性，结果见下表。
高温考察试验10天结果表明，本发明实施例所制备的吸入用盐酸丙卡特罗溶液中杂质1增长速率与对比例相当，而实施例的杂质2增长速率明显低于对比例，本发明制备的样品有着更好的稳定性。