具有协同作用的防治阿尔茨海默症的药物组合物及应用

本发明涉及医药技术领域。具体是一种药物组合物及其在防治阿尔茨海默症药物中的应用。

背景技术：

阿尔茨海默症(alzheimerdisease，即老年痴呆症)是一组以记忆障碍、智力衰退、人格改变和行为异常为特征的综合征。是一种以获得性认知为核心，并导致患者日常生活、社会交往和工作能力明显减退的综合征。调查显示，65岁以上老人的年平均发病率为1％～3％，65岁者发病率为2.5％，而90岁以上者发病率达到85.6％。随着社会人口老龄化的迅猛发展，老年人在人群中的比重越来越大，阿尔茨海默病必将成为一个不可忽视的卫生和社会问题。2015年，全球约有990万例新发痴呆患者被诊断(每3.2秒就有一个新病例产生)，预计到2050年，全球患有老年痴呆的人数将从4600万人增加至1.315亿人。全球人口老龄化趋势对世界各地的公共卫生和医疗费用产生着巨大的影响，由于人口老龄化，老年痴呆症已经成为当今和未来人类要面对的全球公共健康和社会保障的重大挑战之一。

目前临床上治疗阿尔茨海默症的药物包括改善及延缓认知下降的药物和针对精神行为症状的对症治疗药物。由于阿尔茨海默症的发病机制尚不完全清楚，学者提出了一系列假说，但针对单一假说开发的新药都未取得较好效果，药物的开发存在着瓶颈。因此寻找一种治疗阿尔茨海默症效果显著、副作用少的药物是目前亟需解决的问题。

芍药苷(paeoniflorin，pae)从中药白芍或赤芍中提取出的水溶性单萜苷，有研究表明，芍药苷有抗自由基损伤、抑制细胞内钙超载和抗神经毒性等活性，体内实验证明其有降低血液黏度、抗血小板聚集、扩张血管、改善微循环、抗炎、抗氧化、抗惊厥等作用，广泛应用于神经系统疾病及神经退行性疾病^[1-4]。

阿魏酸(ferulicacid，fa)是从用中药川芎和当归中提取出来的有效成分，具有良好的抗炎、抗氧化、抗淀粉样蛋白、调节谷氨酸兴奋性毒性、激活神经营养因子等作用。有研究显示，阿魏酸能够抑制和破坏aβ的形成和延伸，并且可以逆转aβ脑室内注射后诱导的小鼠海马神经炎症反应。

虽然以往的研究显示出芍药苷和阿魏酸各自对于中枢神经系统疾病具有较好的改善作用，但是存在着生物利用度低，药效难以与相同剂量的一线用药相比。目前尚未有采用芍药苷和阿魏酸组合用于治疗阿尔茨海默症的报道。

技术实现要素：

本发明的目的是克服现有技术的不足，提供一种具有协同作用的防治阿尔茨海默症的药物组合物。

本发明的第二个目的是提供一种具有协同作用的防治阿尔茨海默症的药物组合物的应用。

本发明的技术方案概述如下：

具有协同作用的防治阿尔茨海默症的药物组合物，包括芍药苷和阿魏酸。

所述芍药苷和阿魏酸的质量比为10％～90％:90％～10％。

芍药苷和阿魏酸的质量比最好为50％:50％；

上述药物组合物在制备防治阿尔茨海默病药物中的应用。

本发明的优点：

本发明的组合物选择app/ps1转基因痴呆小鼠模型为研究对象，实验结果表明，本发明的组合物具有神经保护作用，显著提高转基因痴呆小鼠的学习记忆能力和学习记忆保持能力，可制备成用于抗阿尔茨海默症的药物。本发明通过研究发现，将芍药苷和阿魏酸按照一定的比例配比制成组合物，可以有效的治疗阿尔茨海默症，并且在较低剂量范围内就能达到显著改善学习记忆能力缺陷的效果，药效优于临床一线药物。

附图说明

图1为各组小鼠水迷宫实验第6天逃避潜伏期。

图2为各组小鼠水迷宫实验平台穿越次数。

图3为各组小鼠水迷宫实验目标象限停留时间。

图4为各组小鼠大脑海马区nissl染色结果。

采用spss20.0软件中的单因素方差法分析各组数据，以表示实验结果。采用lsdtest进行组间比较，*p<0.05，**p<0.01vs.wtgroup；#p<0.05，##p<0.01vs.tggroup；^p<0.05，^^p<0.01vs.gv971group。

具体实施方式

下面通过具体实施例对本发明作进一步的说明。本发明描述的实施例仅仅是本发明一部分实施例，而不是全部的实施例。基于本发明中的实施例，本领域普通技术人员在没有做出创造性劳动前提下所获得的所有其他实施例，都属于本发明保护的范围。

阳性药选择甘露特纳胶囊(gv971，上海绿谷制药有限公司)；

芍药苷(cas：23180-57-6，大连美仑生物技术有限公司)；

阿魏酸(cas：1135-24-6，大连美仑生物技术有限公司)。

实施例1

具有协同作用的防治阿尔茨海默症的药物组合物，按质量比为50％:50％的比例，由芍药苷和阿魏酸组成。

实施例2

具有协同作用的防治阿尔茨海默症的药物组合物，按质量比为90％:10％的比例，由芍药苷和阿魏酸组成。

实施例3

具有协同作用的防治阿尔茨海默症的药物组合物，按质量比为10％:90％的比例，由芍药苷和阿魏酸组成。

实施例4

实验设计

app/ps1转基因痴呆小鼠及同窝野生型小鼠(购自于斯贝福(北京)生物科技有限公司，生产许可证号：scxk(京)2019-0010)，均为雄性，6月龄，体重30g±2g。所有小鼠于鼠笼内喂养，每盒2只，置于层流架上，保证动物房通风良好，无噪音，室温20～25℃，相对湿度40～70％，每日12小时光照交替(8am-8pm)，自由饮水、摄食。实验动物适应性饲养一周后开始本实验。

正常对照组(组号wt)：10只同窝野生型小鼠，灌胃无菌水。

模型组(组号tg):随机选择10只app/ps1转基因痴呆小鼠为模型组，灌胃无菌水。

阳性药对照组(组号gv971):随机选择10只app/ps1转基因痴呆小鼠为阳性对照组，给予阳性药物gv971，剂量为136.5mg/kg/日。

药物组合物组1(组号pf1):随机选择10只app/ps1转基因痴呆小鼠，给予实施例1的组合物10mg/kg/日。

药物组合物组2(组号pf2):随机选择10只app/ps1转基因痴呆小鼠，给予实施例2的组合物10mg/kg/日。

药物组合物组3(组号pf3):随机选择10只app/ps1转基因痴呆小鼠，给予实施例3的组合物10mg/kg/日。

芍药苷组(组号p):随机选择10只app/ps1转基因痴呆小鼠，给予芍药苷10mg/kg/日。

阿魏酸组(组号f):随机选择10只app/ps1转基因痴呆小鼠，给予阿魏酸10mg/kg/日。

每天给药一次，连续28天，采用无菌水配制成水溶液灌胃。

水迷宫实验

通过水迷宫实验评价小鼠的学习记忆能力和学习记忆保持能力。各组小鼠逃避潜伏期、平台穿越次数和目标象限停留时间如图1～3所示。实验结果表明与模型组相比，pf1、pf2和pf3组显著提高小鼠平台穿越次数和目标象限停留时间，降低逃避潜伏期，且明显优于gv971组、p组和f组。

病理检查

制作各组小鼠的脑部nissl染色切片进行组织病理学检查，各组小鼠nissl染色如图4所示，wt小鼠海马ca1区神经元形态正常，排列整齐，核呈圆形或卵圆形，nissl体染色清晰。tg组神经元均出现不同程度的损伤和退化，表现为细胞数量减少、排列稀疏、部分细胞肿胀、颗粒丢失、nissl体溶解，pf1、pf2和pf3组可以逆转ad小鼠的神经元损伤，从而改善记忆缺陷，以pf1组效果最佳。

由以上实施例可知，本发明具有协同作用的防治阿尔茨海默症的药物组合物具有神经保护作用，缓解小鼠海马ca1区病理变化，显著提高app/ps1转基因痴呆小鼠的学习记忆能力和学习记忆保持能力，可制备成用于抗阿尔茨海默症的药物。

本发明的药物组合物，与药学可接受的辅料，采用常规的制剂技术制备成各种口服剂型，如：片剂，胶囊剂，溶液剂、滴丸剂等。

以上所述仅是本发明的优选实施方式，应当指出对于本领域的普通技术人员在没有做出创造性劳动前提下所获得的所有其他实施例，都属于本发明保护的范围。