盐酸二甲双胍在制备治疗克唑替尼心脏毒性制剂中的应用

本发明属于医药领域，涉及盐酸二甲双胍的新用途，尤其涉及盐酸二甲双胍在治疗克唑替尼心脏毒性中的应用，能减轻克唑替尼引起的心脏毒性副作用。

背景技术：

克唑替尼(crizotinib，赛可瑞)是具有atp竞争性的多靶点酪氨酸激酶抑制剂，临床上用于治疗alk阳性晚期或转移性非小细胞肺癌(nsclc)。临床研究表明，服用克唑替尼的alk阳性nsclc患者的客观缓解率(orr)高达60％，中位无进展生存期(pfs)为8至10个月。因其有效性和依从性优势，克唑替尼已成为alk融合基因阳性晚期nsclc的一线标准治疗药物。然而，高达12％的克唑替尼服药患者出现心脏超声、心电图和血液生化检测异常，3％的患者会发生iii-iv级的充血性心力衰竭或心动过缓，更有致死性心脏毒性的报道。由此可见，克唑替尼在临床应用存在严重心脏损伤风险，限制其长期安全应用。目前临床对此缺乏有效的防治手段，只能采用减药或停药，而导致肿瘤患者延误治疗。如何抑制心脏毒性是目前克唑替尼临床应用中面临的重大问题，开发心脏毒性保护剂对于克唑替尼的临床安全有效广泛应用具有非常重要的现实意义。

盐酸二甲双胍是一种双胍类降糖药物，用于治疗单纯饮食控制及体育锻炼治疗无效的ⅱ型糖尿病。有研究报道显示，盐酸二甲双胍对心肌缺血-再灌注损伤等存在保护作用，但目前尚无盐酸二甲双胍干预克唑替尼心脏毒性的报道。

技术实现要素：

本发明的目的是提供盐酸二甲双胍在制备治疗克唑替尼心脏毒性制剂中的应用，所述盐酸二甲双胍的化学名为1,1-二甲基双胍，分子式为c4h11n5，分子量为129.164。

所述制剂是由盐酸二甲双胍与药学上可接受的辅料制备。所述制剂剂型为固体制剂或液体制剂。

本发明经小鼠体内实验研究证明，盐酸二甲双胍对克唑替尼诱导的心脏毒性具有显著的保护效果，可用于减轻克唑替尼诱导的心脏毒性，从而扩大克唑替尼的临床应用。其中所述盐酸二甲双胍与克唑替尼按剂量比为2:1。

本发明的意义在于针对克唑替尼引发的心脏毒性，提供了一种有效的克唑替尼心脏毒性治疗药物。与克唑替尼单用组相比，合用盐酸二甲双胍组小鼠心功能得到改善，并且盐酸二甲双胍可逆转单用克唑替尼引起的小鼠心肌损伤生化标记物的升高。此外，盐酸二甲双胍单独给药对动物存活、心脏功能等情况无影响，说明盐酸二甲双胍作为保护剂是合理且安全的。

本发明的优点在于：(1)提供了一种能够有效治疗克唑替尼诱发的心脏毒性的药物，减轻肿瘤患者由于克唑替尼使用带来的心脏损伤，很大程度上扩大了克唑替尼的临床使用；(2)所用盐酸二甲双胍剂量低于临床常用剂量，安全性高，临床可行性高。

附图说明

图1.合用盐酸二甲双胍可抑制单用克唑替尼诱导的hw/bw比值升高。

图2.合用盐酸二甲双胍可显著逆转克唑替尼所降低的小鼠心脏功能。

图3.合用盐酸二甲双胍可逆转克唑替尼引起的小鼠心肌损伤标记物的升高。

具体实施方式

本发明结合附图和实施例作进一步的说明。

实施例1

20只雄性c57bl/6小鼠，随机分成4组，分别为对照组、克唑替尼组、盐酸二甲双胍组、克唑替尼+盐酸二甲双胍合用组，每组5只，以灌胃的方式给药。克唑替尼给予的剂量为100mg/kg/day，盐酸二甲双胍剂量为200mg/kg/day，对照组用生理盐水代替。连续给药6周后，使用超声心动图检测各组小鼠心脏功能。使用眼眶采血方式，检测血清中心肌损伤生化标记物肌酸激酶同工酶mb(ckmb)和乳酸脱氢酶(ldh)值，随后处死小鼠，剖取心脏，称重，考察脏器指数。

对照组、克唑替尼组、盐酸二甲双胍组和合用组的心脏重量/体重比(hw/bw)分别为4.69±0.17、5.47±0.47、4.61±0.18与4.86±0.08，表明合用盐酸二甲双胍后由克唑替尼诱导的hw/bw值的升高情况得到显著逆转。结果参见图1。

超声心动图检测结果显示，对照组、克唑替尼组、盐酸二甲双胍组和合用组的心功能指标左心室射血分数(ejectionfraction)分别为74.86±6.63、55.41±6.78、71.42±5.89与73.00±7.63；左室短轴缩短率(fractionalshortening)分别为43.54±5.79、28.38±4.10、39.59±5.12与41.63±7.65，说明克唑替尼可引起小鼠心功能下降，并且克唑替尼诱导的心功能降低在盐酸二甲双胍合用后得到改善。结果参见图2。

对照组、克唑替尼组、盐酸二甲双胍组和合用组小鼠血清中心肌损伤生化标记物ckmb值分别为274.9±14.43、486.9±81.70、204.9±14.80与348.2±62.45；ldh值分别为327.6±35.19、728±73.01、269.4±21.11和508.4±83.93，说明克唑替尼可引起小鼠心肌损伤，并且合用盐酸二甲双胍可逆转克唑替尼引起的心肌损伤，结果参见图3。

技术特征：

1.盐酸二甲双胍在制备治疗克唑替尼心脏毒性制剂中的应用，所述盐酸二甲双胍的化学名为1,1-二甲基双胍盐酸盐，分子式为c4h12cln5，分子量为165.6246。

2.根据权利要求1所述的应用，其特征在于，其中所述盐酸二甲双胍与克唑替尼按剂量比为2:1。

3.根据权利要求1所述的应用，其特征在于，所述制剂是由盐酸二甲双胍与药学上可接受的辅料制备。

4.根据权利要求1或3所述的应用，其特征在于，所述制剂剂型为固体制剂或液体制剂。

技术总结
本发明提供盐酸二甲双胍在制备治疗克唑替尼心脏毒性制剂中的应用。经动物体内实验研究证明，盐酸二甲双胍对克唑替尼引起的心脏毒性具有显著的保护效果。本发明能够有效治疗克唑替尼心脏毒性，减轻肿瘤患者由于服用克唑替尼而引起的心脏损伤，很大程度上扩大了克唑替尼的临床使用。所用盐酸二甲双胍剂量低于临床常用剂量，安全性高，临床可行性高。

技术研发人员：罗沛华;何俏军;杨波;徐志飞
受保护的技术使用者：浙江大学智能创新药物研究院
技术研发日：2021.04.16
技术公布日：2021.07.23