一种盐酸溴己新口服液及其制备方法与流程

本发明涉及一种盐酸溴己新口服液及其制备方法，属于医药
技术领域：
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背景技术：
：盐酸溴己新，化学名为2-氨基-3,5-二溴-n-环己基-n-甲基苄胺盐酸盐，其结构式如式ⅰ所示，为白色或类白色的结晶性粉末；无臭，无味。在甲酸中易溶，在甲醇中微溶，在乙醇和水中极微溶解。本品的熔点为约239℃，熔融时同时分解。在临床上，盐酸溴己新用于急性及慢性支气管炎、哮喘、支气管扩张、肺气肿，尤适用于白色粘痰咳出困难者及因痰液广泛阻塞小支气管引起的危重急症等。盐酸溴己新口服溶液是由赛诺菲(sanofibelgium)公司创制，包装规格为40ml和100ml的盐酸溴己新口服溶液由比利时赛诺菲制药公司成功研制，于2003年首次在比利时上市。于2010年首次在意大利上市，用于治疗急性支气管炎，气管支气管炎，慢性支气管炎、慢性支气管和肺部疾病。技术实现要素：本发明的目的是提供一种盐酸溴己新口服液及其制备方法。本发明提供的一种盐酸溴己新口服液，包括如下质量份的组分制成：盐酸溴己新80份、ph值调节剂40～60份、防腐剂6～48份、矫味剂和纯化水40份；所述矫味剂包括甜味剂3～20份和芳香剂3～8份；所述ph值调节剂选自酒石酸、乳酸、柠檬酸和苹果酸中的至少一种；所述防腐剂选自羟苯甲酯、羟苯乙酯、羟苯丙酯、苯甲醇和苯甲酸钠中的至少一种；所述甜味剂选自三氯蔗糖、甜菊糖苷、阿巴斯坦和甜蜜素中的至少一种；所述芳香剂选自草莓香精、樱桃香精和牛奶香精、橙子香精、香蕉香精中的至少一种。上述的盐酸溴己新口服液，包括如下质量份的组分制成：盐酸溴己新80份；ph值调节剂40～50份；防腐剂12～40份；甜味剂12～20份；香精4～6份；纯化水40份。上述的盐酸溴己新口服液由如下质量份的组分制成：盐酸溴己新80份、ph值调节剂40份、防腐剂40份、甜味剂20份、芳香剂4份和纯化水40份。上述的盐酸溴己新口服液由如下质量份的组分制成：盐酸溴己新80份、酒石酸40份、羟苯甲酯40份、三氯蔗糖甜味剂20份、草莓香精或牛奶香精4份和纯化水40份。上述的盐酸溴己新口服液中，所述草莓香精商购于德国默克；所述牛奶香精商购于意大利的kerry集团。本发明还提供了上述的盐酸溴己新口服液的制备方法，包括如下步骤：1)按照所述的盐酸溴己新口服液组分含量，加入一部分所述纯化水，然后加入所述ph值调节剂，得到混合溶液；2)加入原料：将所述盐酸溴己新加入所述混合溶液中混合；3)向步骤2)得到的溶液中加入所述防腐剂的溶液混合；4)向步骤3)得到的溶液中加入所述矫味剂混合；5)向步骤4)得到的溶液中加入剩余部分所述纯化水；6)将步骤5)得到的混合液通过滤膜过滤；然后经灌装、轧盖、包装，即得到所述盐酸溴己新口服液。上述的方法步骤1)中，所述纯化水加入量占总纯化水质量百分含量的40～50％，具体可为50％；所述酒石酸搅拌时间为2min。上述的方法步骤2)中，所述盐酸溴己新溶解的温度为50～70℃，具体可为60℃；步骤2)中所述混合在搅拌机中进行；所述搅拌机的转速为100～500rpm，具体可为300rpm；所述混合时间为7～25min，具体可为15min。上述的方法步骤3)中，所述防腐剂的溶液浓度为4～10mg/ml，具体可为8mg/ml；所述防腐剂的溶液的配液温度为75～85℃，具体可为80℃；步骤3)中所述混合在搅拌机中进行；所述搅拌机的转速为100～500rpm，具体可为300rpm；步骤3)中混合后溶液存储备用温度为45～55℃。上述的方法中，所述矫味剂中甜味剂的搅拌时间为1～5min，具体可为2min；所述矫味剂中芳香剂的搅拌时间为1～5min，具体可为2min；所述滤芯材质为0.45μm聚醚砜蓝色滤膜。本发明中，所述灌装采用钠钙玻璃药瓶和口服液用铝盖-丁基胶塞垫片，所述钠钙玻璃药瓶用纯化水清洗然后干燥灭菌冷却后使用；所述口服液用铝盖-丁基胶塞垫片用纯化水清洗然后干燥灭菌冷却后使用；所述轧盖之间包括对产品检测ph值、含量有关物质的步骤。本发明具有以下优点：本发明抗菌防腐剂和矫味剂的加入，不仅保证其溶液在服用期间稳定安全；还使口服液口感得到很好的改善；制备过程中条件进行探索，如对酸碱调节剂用于调节口服溶液中的ph，影响含量、有关物质溶液稳定性，对其含量进行摸索得到最优的添加量；考察不同加水量对原料的溶解性的影响，得到最优的原料溶解的加水量；加入抗菌防腐剂羟苯甲酯，保证其溶液在服用期间稳定安全，并对其量进行考察。附图说明图1为因素交互效应分析图。图2为本发明制备的工艺流程图具体实施方式下述实施例中所使用的实验方法如无特殊说明，均为常规方法。下述实施例中所用的材料、试剂等，如无特殊说明，均可从商业途径得到。下述实施例中，有关物质a、b、h、d、e的结构及名称具体如表1所示，以上杂质的标准物质均可从商业途径购买。表1杂质的化学名及结构式实施例1、盐酸溴己新口服液本发明盐酸溴己新口服液，原料为盐酸溴己新，本品为原料药物溶解于适宜溶剂中制成的供口服的澄清液体制剂。其处方组成如表2所示。表2盐酸溴己新口服溶液处方组成产品拟使用的包装材料为钠钙玻璃药瓶和口服液用铝盖-丁基胶塞垫片。预实验的制备方法：酒石酸加入80％的水中，室温条件下2min溶解。盐酸溴己新在室温条件下搅拌30min不溶解，将其升温至60℃搅拌20min，溶液不澄清，将其升温至80℃后，搅拌30min溶液依然浑浊。由以上结果可知原料在不同温度下的溶解性较差，可能与本品的溶解ph值有关，故进行原料药的不同ph值得饱和溶解度考察。实施例2、不同用水量考察：分别考察预加水量质量百分含量20％、40％、50％、60％的加水量对本品的溶解速率、ph值、含量、有关物质的影响。表3处方组成制备工艺：分别量取处方量20％、40％、60％、50％的水于配制容器中，测ph。称取处方量120mg的酒石酸加于水中搅拌溶解，记录溶解时间，测ph值，再加入240mg盐酸溴己新，搅拌溶解记录溶解时间，测ph值。再分别加入15ml羟苯甲酯溶液搅拌混合均匀测ph值、密度。分别加水至120ml。测ph值、密度。表4实验结果表5有关物质由以上结果可知，原料的溶解状态与本品的加水量有关，故同时也与ph值相关，因为加水量60％的处方溶解效果略差于40％和50％的样品。50％加水量的处方原料溶解的含量较高，有关物质符合要求，故确定本品的加水量优选为50％。实施例3、盐酸溴己新口服液的口感考察：由于参比制剂的口感酸涩，自制品的口感为酸苦，故进行盐酸溴己新口服液苦感筛选，分别考察单独的溴己新原料、单独的酒石酸、原料与酒石酸溶解后溶液的口感。表6处方组成表6中处方的制备工艺按照图2中流程进行：处方191207-01批：取处方量用水，加热至60℃，加入处方量原料溶解，记录溶解时间。处方-191207-02批：取处方量用水，室温条件下，加入处方量酒石酸溶解，记录溶解时间。处方-191207-03批：取处方量50％用水，室温条件下，加入酒石酸溶解，记录溶解时间，加热至60℃，加入处方量原料，搅拌溶解，记录溶解时间。实验结果记录如下：表7实验结果批号191207-01191207-02191207-03加入酒石酸溶解时间/2min溶解2min溶解加入原料溶解时间10min溶解/20min溶解口感苦味微酸酸苦故可知盐酸溴己新口服溶液的苦感来源于原料。实施例4、不同溶解温度考察：考察溶解温度对本品的原辅料溶解时间的影响，分别考察50℃、60℃、70℃条件下的溶解温度对本品的原辅料的溶解速率、ph值、含量、有关物质的影响。表8处方组成批号191209-01191209-02191209-03盐酸溴己新2.02.02.0酒石酸1.01.01.0羟苯甲酯1.01.01.0加水至1000ml1000ml1000ml制备工艺：分别量取处方量50％的水于配制容器中，分别加入酒石酸进行溶解，使用不同的温度进行原料溶解、记录溶解速率及ph值，加入处方量的羟苯甲酯溶液搅拌混合均匀测ph值。分别加水至120ml。测ph值、密度。使用聚醚砜0.45um滤膜进行过滤，然后定容至1000ml。表9实验结果批号191209-01191209-02191209-03水ph值5.985.985.98加入酒石酸溶解时间1min40s1min55s1min45s加入酒石酸ph值2.542.542.54加入原料溶解时间22min10min5min加入原料ph值2.482.482.48加入羟苯甲酯溶解状态搅拌后溶液澄清搅拌后溶液澄清搅拌后溶液澄清加入羟苯甲酯ph值2.512.512.50定容后ph值2.712.692.70表10有关物质的质量百分含量工艺参数不同水浴温度50℃60℃70℃批号限度191209-01191209-02191209-03杂质e≦0.20.010.0120.008杂质a≦0.20.0070.0070.007杂质b≦0.2//0.003杂质h≦0.20.010.010.011杂质d≦0.2/0.0030.004最大单杂≦0.10.0280.0280.027总杂≦0.30.0570.0630.063原料含量90～110％98.0798.2698.01实验结论：由以上结果可知，本品用水量为50％时，盐酸溴己新原料在50℃、60℃、70℃条件下均能够溶解，温度越高，溶解速率越快，溶解温度主要是影响本品的有关物质，有关物质结果可知50～70℃的温度对其溶液的含量有关物质无显著影响，故确定本品的溶解温度为60±10℃。实施例5、全因子设计试验：由于加水量和溶解温度、酒石酸用量均对本品原料溶解有影响，故考虑分别对以上三个因素进行doe考察，以溶解时间和含量结果为评判指标，确定以上本品影响溶解的关键因素，以及判断三个因素间是否存在交互作用，具体实验设计如下：制备方法：按照图2中流程进行，其中分别量取本实施例中下表处方量的水于配制容器中，测ph。称取处方量的酒石酸加于水中搅拌溶解(采用不同的水浴温度)，记录溶解时间，测ph值，再加入盐酸溴己新，搅拌溶解记录溶解时间，测ph值。再分别加入羟苯甲酯溶液搅拌混合均匀测ph值、密度。分别加水至本实施例中下表处方量。表13中需测ph值、密度。表11全因子设计表因子3基设计3,8实验次数11仿行1区组1中心点合计3表12处方组成及制备条件表13处方组成及制备条件以含量盐酸溴己新含量大于90.0％为判断指标进行分析，结果如图1所示。由以上交互效应图1所示，从图1中可以看出因子温度和水量交互效用对于相应变量选择比酒石酸用量的影响确实显著的(两条线不平行)，因此判断水量和温度为关键影响因素，且有交互作用。确定最优工艺条件：加水量为50％，溶解温度60℃，酒石酸用量为1mg/ml。表14有关物质根据有关物质结果可知，不同加水量、不同溶液温度对其有关物质无显著影响。实施例6、考查不同浓度香精的口感，为了改善本品口感增加顺应性，考虑增加矫味剂进行气味和口感调节。表15处方组成(处方用量，g)制备按照图2中流程进行，具体制备工艺：羟苯甲酯溶液的配制称取4.0g羟苯甲酯于500ml容量瓶中，80℃水浴溶解，定容至刻度。量取处方量50％的水500g于配制容器中。加入酒石酸搅拌溶解测ph值，分别加入盐酸溴己新，60℃搅拌溶解，观察现象记录溶解时间，测ph值。加入125ml的羟苯甲酯溶液，搅拌混匀测ph值。分别按处方设计加入处方量的香精，加水定容至1000ml测ph值。用聚醚砜0.45um滤膜进行过滤，分别分装。送检含量有关物质。表16溶液口感实验结果由试验结果可知，根据口感比较，牛奶香精和三氯蔗糖配合口感较好。当前第1页12