本发明涉及药物制剂
技术领域：
：，具体涉及一种盐酸达泊西汀缓释片的制备方法。
背景技术：
：：盐酸达泊西汀属于选择性5-羟色胺再吸收抑制剂(ssri)，化学名为(s)-(+)-n,n-二甲基-3-(1-萘氧基)苯丙胺盐酸盐，结构式如下：该类药早期广泛用于治疗抑郁和相关的情感障碍，近年来则主要用于治疗男性性功能障碍。即通过阻断5-ht的再摄取，使神经突触间隙中可供生物利用的5-ht增多，从而延长射精潜伏期，达到延迟射精时间治疗早泄的目的。达泊西汀制备工艺最早由美国伊莱利利(elilillyandcompany)研发，其后由美国强生公司买下了其专利权，并将其作为治疗早泄的药物予以开发。2009年强生公司旗下的janssen-cilag的达泊西汀在欧洲的芬兰及瑞典两国获得上市许可，目前已获准上市的国家还有奥地利、西班牙、意大利和葡萄牙等。美国尚未批准其上市。参照《2013亚太区性行为和性满意度调查报告》调查结果表明，约占成年男性总数三分之一的男性会受遇到不同程度的早泄问题。现在我国总共约有4.6亿人口的成年男性，分析可知，如今在我国大约有超过1.5亿人的成年男性早泄患者。在这些早泄的成年男性患者中，有89％的人表明是因为早泄这一原因影响了伴侣关系。但是，这部分群体中有76％的患者都没有接受过关于早泄的临床知识指导。但是现在,越来越多的男性同胞认识到可以通过药物来治疗早泄。本品目前未被任何国家药典收载；目前国内上市品为德国berlin-chemieag的片剂，规格为30、60mg。盐酸达泊西汀目前是普通片剂，快速释放的薄膜衣片剂。需要患者在需要时提前半小时服药，服用盐酸达泊西汀片后，此类药物会被人体快速吸收，最大血浆浓度(cmax)预计在给药1至2h候达到。绝对生物利用度为42％。在空腹的时候口服达泊西汀30mg与60mg后，血浆最大浓度会在1.01h和1.27h后到达。去甲基达泊西汀是本药物的活性代谢产物，它与蛋白结合率为98.5％。此药物与人血清蛋白结合率高达99％上。因此缓释制剂的研究就显得十分必要。技术实现要素：针对上述现有技术，本发明的目的是提供一种盐酸达泊西汀缓释片的制备方法。为实现上述目的，本发明采用如下技术方案：本发明的第一方面，提供一种盐酸达泊西汀缓释片，由如下重量百分比的原料制成：盐酸达泊西汀30-34％、崩解剂2-5％、骨架型缓释材料5-15％、助流剂1-3％、填充剂43.4-58.4％。优选的，所述盐酸达泊西汀缓释片，由如下重量百分比的原料制成：盐酸达泊西汀33.6％、崩解剂4％、骨架型缓释材料10％、助流剂2％、填充剂50.4％。优选的，所述崩解剂选自交联羧甲基纤维素钠、淀粉或羧甲基淀粉钠中的一种或多种。优选的，所述骨架型缓释材料选自亲水凝胶骨架、生物溶蚀性骨架或不溶性骨架；所述亲水凝胶骨架为羟丙甲纤维素、卡波姆、海藻酸钠、甲基纤维素、羧甲基纤维素钠中的一种或多种，所述生物溶蚀性骨架为蜡质材料、胃溶或肠溶材料，所述不溶性骨架为乙基纤维素或渗透性丙烯酸树脂。更优选的，所述骨架型缓释材料为乙基纤维素。本发明基于乙基纤维素具有水不溶性的特点，乙基纤维素在形成不溶性骨架的同时，可在药物释放上起到骨架(主要作用)和膜控(次要作用)双重缓释作用。因此，优选乙基纤维素作为主要关键性缓释辅料。优选的，所述助流剂选自二氧化硅、硬脂酸镁、微粉硅胶、滑石粉、氢化植物油、聚乙二醇中的一种或多种。优选的，所述填充剂选自乳糖、淀粉、糖粉、糊精、乳精、可压性淀粉、微晶纤维素、无机盐类中的一种或多种。本发明的第二方面，提供上述盐酸达泊西汀缓释片的制备方法，包括以下步骤：(1)将盐酸达泊西汀、崩解剂、填充剂和部分骨架型缓释材料进行预混，得到预混料；(2)将剩余骨架型缓释材料用水溶解，配成溶液，喷雾加入到预混料中，制粒；(3)制粒后进行湿整粒、干燥，得到干颗粒；(4)将干颗粒进行干整粒，再加入助流剂和填充剂进行总混；(5)将总混后的物料进行压片；(6)对压片后的片剂进行包衣处理，即制备得到盐酸达泊西汀缓释片。优选的，步骤(1)中，预混时的搅拌速度为300-400rpm，剪切速度为1800-2100rpm。优选的，步骤(3)中，所述干燥条件为：流化床进风温度60℃，物料温度35～45℃，干燥至水分2.0％～3.0％。优选的，步骤(5)中，压片时控制硬度4kgf～10kgf。优选的，步骤(6)中，所述包衣处理的条件为：进风温度55℃，出风温度35～40℃，物料温度38～42℃，包衣控制包衣增重在2％～5％。本发明的有益效果：本发明制备的盐酸达泊西汀缓释片，工艺稳定，能很好起到缓释的作用，24h内的释放稳定，无突释和难以溶出的现象出现，经放大至2～4万片，结果均良好，符合要求；本发明所制备的盐酸达泊西汀缓释片能够提供平稳、持久的有效血药浓度，避免或减少峰谷现象，有效提高了药物的使用安全性，减少了药物的不良反应。附图说明图1：参比制剂和本发明的自制缓释制剂的溶出对比图(ph1.0介质)。图2：工艺放大至2万片、4万片ph1.0介质中的溶出对比图。图3：工艺放大至2万片、4万片ph4.5介质中的溶出对比图。图4：工艺放大至2万片、4万片ph6.8介质中的溶出对比图。图5：工艺放大至2万片、4万片水介质中的溶出对比图。具体实施方式应该指出，以下详细说明都是例示性的，旨在对本申请提供进一步的说明。除非另有指明，本文使用的所有技术和科学术语具有与本申请所属
技术领域：
：的普通技术人员通常理解的相同含义。正如
背景技术：
：部分介绍的，目前达泊西汀制剂是常释制剂，需要在性生活前半小时至一小时服用，使用剂量为30mg，但是存在副作用，包括了头痛、头晕、嗜睡等神经系统症状以及恶心、腹泻等消化系统症状，其它的不良反应比较罕见，也存在剂量依赖性。临床上如果服用30mg后效果不够满意且副作用尚在可以接受范围内，可以将剂量调整到最大剂量60mg，一般服用6次后疗效才会比较明显。累计服用30次左右，性交时间可以到达满意效果，该药需要逐步减量，需要根据医生的医嘱逐步递减，若制备成缓释制剂，可以在较长的时间内维持血药浓度，并减少服药次数，降低毒副作用，因此，基于上述问题，本发明考虑将达泊西汀做成缓释制剂。本发明开发出能缓慢释放药物，在加长时间段内达到药效的缓释片剂。本发明的盐酸达泊西汀缓释片剂重量约100～110mg，其中盐酸达泊西汀30-34％、崩解剂2-5％、骨架型缓释材料5-15％、助流剂1-3％、填充剂43.4-58.4％。骨架型缓释材料包括不限于其他材料，如：亲水凝胶骨架(如不同规格的羟丙甲纤维素、卡波姆、海藻酸钠、甲基纤维素、羧甲基纤维素钠等)、生物溶蚀性骨架(蜡质材料、胃溶或肠溶性材料)和不溶性骨架(乙基纤维素、渗透性丙烯酸树脂等)。可以以干粉形式在预混时加入，或者部分干粉形式预混时加入，部分溶解在润湿剂中加入，干粉加入的比例在0％～100％。崩解剂其用量在2％～5％，包括但不限于干淀粉、羧甲基淀粉钠等，崩解剂可全部内加，或者按照比例内加(预混时加入)和外加(总混时加入)，内外加比例范围为：5:1～1:5。助流剂其用量在1％～3％，在总混时加入，包括但不限于硬脂酸镁、微粉硅胶、滑石粉、氢化植物油、聚乙二醇类等。填充剂其用量在43.4％～58.4％之间，包括但不限于淀粉、糖粉、糊精、乳精、可压性淀粉、微晶纤维素、无机盐类等。包衣采用常规薄膜包衣预混剂，包衣增重为2％～5％。采用湿法制粒工艺，步骤分为：预混、湿法制粒、湿整粒、干燥、干整粒、总混、压片、包衣等步骤。为了使得本领域技术人员能够更加清楚地了解本申请的技术方案，以下将结合具体的实施例详细说明本申请的技术方案。本发明实施例中所用的未进行具体说明试验材料均为本领域常规的试验材料，均可通过商业渠道购买得到。实施例1：规格：30mg，批量为1000片。处方信息如下：制备工艺如下：1、预混：盐酸达泊西汀原料33.6g、交联羧甲基纤维素钠4g、乙基纤维素10g、乳糖44.4g，湿法制粒机内，搅拌速度300rpm，剪切速度1800rpm，预混7min；2、制粒：乙基纤维素5g，溶解于18g纯化水中，配成溶液，喷雾加入到预混料，要求再1min内喷雾完毕，后制粒4min；3、湿整粒：湿颗粒摇摆颗粒机20目筛网湿整粒；4、干燥：流化床进风温度60℃，物料温度35～45℃，干燥至水分2.0％～3.0％；5、干整粒：干燥颗粒过20目筛网进行干整粒；6、总混：根据干燥颗粒的收率折算外加二氧化硅和交联羧甲基纤维素钠的量，手动混合10min；7、压片：6.5mm圆形冲压片，控制硬度：4kgf～10kgf；8、包衣：进风温度55℃，出风温度35～40℃，物料温度38～42℃，包衣控制包衣增重在2％～5％。实施例2：处方信息如下：批量为20000片。制备工艺如下：1、预混：盐酸达泊西汀原料672g、交联羧甲基纤维素钠20g、乙基纤维素200g、乳糖1008g，湿法制粒机内，搅拌速度400rpm，剪切速度2100rpm，预混7min；2、制粒：乙基纤维素20g，溶解于360g纯化水中，配成溶液，喷雾加入，要求再3min内喷雾完毕，后制粒3min；3、湿整粒：湿颗粒摇摆颗粒机20目筛网湿整粒；4、干燥：流化床进风温度60℃，物料温度35～45℃，干燥至水分2.0％～3.0％；5、干整粒：干燥颗粒过20目筛网进行干整粒；6、总混：根据干燥颗粒的收率折算外加二氧化硅和交联羧甲基纤维素钠的量，三维混合机混合10min；7、压片：6.5mm圆形冲压片，控制硬度：4kgf～10kgf；8、包衣：进风温度55℃，出风温度35～40℃，物料温度38～42℃，包衣控制包衣增重在2％～5％。实施例3：处方信息如下：批量为40000片。制备工艺如下：1、预混：盐酸达泊西汀原料1344g、交联羧甲基纤维素钠160g、乙基纤维素200g、乳糖2056g，湿法制粒机内，搅拌速度400rpm，剪切速度2100rpm，预混7min；2、制粒：乙基纤维素120g，溶解于720g纯化水中，配成溶液，喷雾加入，要求再3min内喷雾完毕，后制粒3min；3、湿整粒：湿颗粒摇摆颗粒机20目筛网湿整粒；4、干燥：流化床进风温度60℃，物料温度35～45℃，干燥至水分2.0％～3.0％；5、干整粒：干燥颗粒过20目筛网进行干整粒；6、总混：根据干燥颗粒的收率折算外加二氧化硅和交联羧甲基纤维素钠的量，三维混合机混合10min；7、压片：6.5mm圆形冲压片，控制硬度：4kgf～10kgf；8、包衣：进风温度55℃，出风温度35～40℃，物料温度38～42℃，包衣控制包衣增重在2％～5％。试验例：溶出试验根据国家参比制剂目录第八批规定：盐酸达泊西汀片参比制剂为dapoxetinehydrochloridetablets/priligy(商品名：必利劲)，持证商为：berlin-chemieag，为原研进口药物。规格为30、60mg。考察实施例1-实施例3制备的缓释制剂的溶出性。溶出试验方法：国家颁布的《普通口服固体制剂溶出度试验技术指导原则》内对溶出介质有详细规定：体积一般为500、900或1000ml，溶出介质的体积最好能满足漏槽条件，一般应采用ph值1.2～6.8的水性介质。可采用不含酶的ph1.2、6.8的溶出介质作为人工胃液和人工肠液。特殊情况下，可采用高ph的溶出介质，但一般不应超过ph8.0。同时参照fda规定，本发明选择的介质为：ph1.0、ph4.5、ph6.8、水，搅拌方式为：桨法，转速为：50rpm，介质体积：900ml，取样点设置为：0.5h、1h、2h、4h、6h、12h、24h。参比制剂和本发明的自制缓释制剂的溶出对比如图1所示；工艺放大至2万片、4万片在不同ph的溶出介质的溶出对比如图2-图5所示。以上所述仅为本申请的优选实施例而已，并不用于限制本申请，对于本领域的技术人员来说，本申请可以有各种更改和变化。凡在本申请的精神和原则之内，所作的任何修改、等同替换、改进等，均应包含在本申请的保护范围之内。当前第1页12当前第1页12