用于经皮递送活性剂的皮肤治疗方法和组合物与流程

文档序号:26590275发布日期:2021-09-10 20:41
用于经皮递送活性剂的皮肤治疗方法和组合物与流程
用于经皮递送活性剂的皮肤治疗方法和组合物
1.相关申请
2.本技术要求于2020年1月10日提交的美国临时专利申请第62/959,874号的优先权,该申请通过引用以其整体并入本文。
发明领域
3.本技术涉及具有至少一种类视黄醇和/或其他活性剂的皮肤科组合物和皮肤治疗方法及其用于经皮递送的递送系统的领域。某些所公开的实施方式提供了用于局部应用到皮肤的有效、温和的活化溶剂系统,包括具有视黄醇的皮肤科组合物和方法及其活化和递送系统,以及用于其配制、制备和使用的方法。


背景技术:

4.活性剂用于各种不同皮肤科状况的皮肤治疗,所述皮肤科状况例如牛皮癣、光老化、老年斑、由于外部和内部诱因导致的皮肤外观老化、皮肤皱纹、痤疮、色素沉着和皮肤癌。活性剂通常为处方活性剂和非处方活性剂。在具有皮肤治疗活性剂的皮肤科制剂中所用的溶剂可以为强溶剂,例如丙酮,或者为温和(mild)(即,柔和(gentle))溶剂。然而,已知强溶剂会导致需要额外治疗的皮肤状况的效果,包括破坏皮肤屏障,并且可能会干扰患者对皮肤治疗方案的依从性。另一方面,认为温和溶剂对于活性剂在经皮和皮肤应用中的递送是无效的。此外,随着目前皮肤科制剂在护肤中的广泛应用趋势,持续需要用于各种皮肤治疗的活性剂的局部制剂。
5.类视黄醇可用于治疗各种不同的皮肤科状况,包括炎症疾病和特征在于细胞更替增加的状况,如牛皮癣、光老化、老年斑、皮肤皱纹、毛孔增大、油性皮肤、皮肤显示过早老化、痤疮和皮肤癌。
6.然而,类视黄醇,特别是视黄醇,在空气存在下以及在化妆品制剂中常用成分的存在下不稳定且容易氧化。当作为薄层应用在相对大的皮肤表面积上时还有涉及含视黄醇产品的保质期效力时,这是一个严重的问题。
7.视黄醇也很难从现有技术的递送系统中有效地释放和迫入到皮肤中,导致即使在制剂中使用相对高浓度的视黄醇,也大大降低了递送效率。因此,尽管第一种制剂与第二种制剂相比可能包含较高浓度的类视黄醇或视黄醇,但是如果后者的制剂与前者相比提供了活性剂类视黄醇或视黄醇的增强释放和经皮渗透,则其可能在类视黄醇或视黄醇的递送方面更有效率。
8.视黄醇也可能会刺激皮肤,阻止需要用含视黄醇制剂治疗的那些人的持续应用,从而降低(甚至消除)治疗效果。可用的类视黄醇和视黄醇制剂包括溶剂基系统、软膏、水基制剂、乳液、凝胶和洗液,所有这些的稳定性和效率都是可变的。因此,类视黄醇和视黄醇制剂因其容易引起刺激而在护肤疗程中未被充分利用。
9.因此,在本领域中需要能向有此需要的那些人提供类视黄醇和/或其他活性剂的局部制剂和递送系统,该局部试剂和递送系统能够缓解和改善上文所述的示例性状况及皮
肤科和化妆品护肤疗程领域中认可的其他状况中的一种或多种。
10.本公开提供了用于视黄醇和视黄醇家族其他成员以及用于其他护肤活性剂(如护肤制剂领域中已知的其他护肤活性剂)的制剂和递送系统。某些实施方式保持产品稳定性,显示低刺激性,和/或提供增加的活性剂(例如视黄醇或视黄醇家族的另一成员和/或其他活性剂)的释放和递送效率。


技术实现要素:

11.在某些实施方式中,本公开提供了具有活性剂和经皮递送和皮肤活化和溶剂系统的护肤治疗制剂,更具体地说,视黄醇制剂。该护肤制剂显示出产品稳定性、低刺激性和改善的配制活性剂递送效率。具体地,本公开提供了显示出产品稳定性、低刺激性和改善的配制视黄醇递送效率的递送系统。
12.不希望受理论限制,发明人相信,本文公开的某些护肤制剂提供了令人惊讶的、意料不到的结果,如针对处方皮肤治疗活性剂进行的临床研究显示,这可归因于本公开某些实施方式的溶剂组合。临床研究的结果比预期更强。在该研究中,使用了低剂量、消费型、可带回家的、化妆品用视黄醇制剂和新型溶剂组合,包括违反常规而发挥作用的新溶剂。由于视黄醇不溶于这种新溶剂,发明人发现特殊的分段制备工艺能使其发挥作用。因此,发明人能够得到比处方药维甲酸表现更好的某种视黄醇制剂。下面进一步讨论了使用ortho’s retin

a品牌的临床研究,发明人在测试的实施方式中得到了与处方活性剂相当或更好的功效,同时在刺激和消费者偏好方面评分更优。
13.在某些实施方式中,本公开提供了具有一种或多种皮肤治疗活性剂(例如,类视黄醇,如视黄醇)和活化溶剂系统的局部制剂。溶剂系统可包含以下中的一种或多种:异戊二醇、异山梨醇二甲醚或非离子表面活性剂。制剂还可包含以下中的一种或多种:抗氧化剂、黄嘌呤、保湿剂和软化剂。在一个实施方式中,制剂还包含抗氧化剂。
14.皮肤治疗活性剂可以是以下中的一种或多种:类视黄醇、类固醇、皮肤祛斑剂(lightening agents)、对苯二酚、痤疮药、水杨酸、曲酸、间苯二酚、己基间苯二酚、过氧化苯甲酰、硫磺、抗老化剂、肽、生长因子、α

羟基酸、酶、dna修复酶、维生素、止痒剂、冷却剂、薄荷醇、镇痛剂、精油、消炎剂、防痒剂、水合剂、渗透剂、天然保湿因子、尿素、软化剂、密封剂、氨基酸、磨砂剂、皮肤调节剂、清洁剂、皮脂减少剂、抗感染剂、毛发恢复剂、易氧化活性剂、极性和非极性皮肤治疗剂、草药活性剂、补骨脂酚、治疗性天然油、精油。在一个实施方式中,皮肤治疗活性剂包含视黄醇和/或其衍生物。在一个实施方式中,皮肤治疗活性剂包含视黄醇。
15.非离子表面活性剂可以是以下中的一种或多种:乙氧基化物、脂肪乙氧基化物、丙氧基化物、嵌段共聚物、泊洛沙姆、聚甘油酯、聚甘油乳化剂、山梨醇酐、偶极试剂、酚醛型非离子表面活性剂。
16.非离子表面活性剂可以是聚山梨酯80,且抗氧化剂可以是以下中的一种或多种:绿茶多酚、甘草提取物、白藜芦醇、水飞蓟素、姜黄素、咖啡因、虾青素、黄酮、类黄酮、黄烷醇、生育酚、抗坏血酸、辅酶q10、麦角硫因、谷胱甘肽、依克多因、没药醇、余甘子。
17.在某些实施方式中,制剂还包含聚山梨酯20。
18.在某些实施方式中,本公开涉及用于治疗皮肤科状况的方法,该方法包括对受影
响区域局部应用治疗有效量的如本文公开的具有皮肤治疗活性剂的局部制剂。在某些实施方式中,制剂包含活化溶剂系统,该活化溶剂系统包含异戊二醇、异山梨醇二甲醚和非离子表面活性剂。
19.受影响区域可以是以下中的一种或多种:人类皮肤、头皮、毛发或指甲。在本文公开的一个方面,皮肤是人类皮肤。在本文公开的其他方面,皮肤是伴侣动物、家养动物或商用动物的皮肤。
20.所公开的活化溶剂系统也可包含一种或多种增溶剂、流变改性剂、乳化剂和/或分散助剂。在本实施方式的一个方面,增溶剂/乳化剂是非离子增溶剂/乳化剂。
21.所公开的制剂还可包含至少一种类视黄醇来源。在本实施方式的一个方面,类视黄醇可以是视黄醇、视黄醛、视黄醇酯(包括,例如,视黄醇的棕榈酸酯和硬脂酸酯)、视黄酸、维甲酸或合成类视黄醇(如阿达帕林、蓓萨罗丁、他扎罗汀或其中两种或更多种的组合)。在本实施方式的一个方面,类视黄醇是视黄醇。在另一方面,类视黄醇是全反式视黄醇。
22.所公开的制剂还可包含一种或多种抗氧化剂。在本实施方式的一个方面,抗氧化剂是多酚。在本实施方式的更具体的方面,抗氧化剂包含山茶的多酚分离物。在又一方面,抗氧化剂包含90%或95%的山茶的多酚分离物。
23.所公开的制剂还可包含与黄嘌呤相关的化合物、其聚合衍生物或者与黄嘌呤相关的材料的混合物,其可用作抗氧化剂或抗氧化剂活性刺激剂。在一个特定方面,与黄嘌呤相关的化合物是咖啡因。
24.在某些实施方式中,所公开的制剂还可包含补骨脂酚。
25.所公开的制剂还可包含一种或多种软化剂。在本实施方式的一个方面,软化剂是酯或油。在本实施方式的各个方面,软化剂可包含以下中的一种或多种:乳木果油、可可油、矿物油、羊毛脂、凡士林、石蜡、蜂蜡、角鲨烯、鲸蜡醇、橄榄油、三异辛酸甘油脂、椰油、荷荷巴油、芝麻油、杏仁油、或其他植物油及其中两种或更多种的组合。
26.在某些实施方式中,本公开可涉及用于制备本文所述的局部制剂的方法。该方法可包括形成抗氧化剂系统和活化溶剂系统的第一混合物,该活化溶剂系统包含异戊二醇、异山梨醇二甲醚和非离子表面活性剂;单独地将活性试剂(例如视黄醇)与异戊二醇和异山梨醇二甲醚组合以形成活性剂混合物;和将第一混合物与活性剂混合物组合。在某些实施方式中,该方法在惰性气氛下进行。
附图说明
27.下面描述的附图仅为了说明目的,并且不必按比例绘制。该附图并非意图以任何方式限制所公开的范围。在可能的情况下,相同或相似的附图标记将在所有附图中用于指代相同或相似的部件。
28.图1示出了与作比较的维甲酸制剂相比,用根据本文所述某些实施方式的制剂治疗的皮肤在光滑度、柔软性、亮度和光泽方面的平均临床评分的研究者第4周功效表。
29.图2示出了与作比较的维甲酸制剂相比,用根据本文所述某些实施方式的制剂治疗的皮肤在干燥度和视觉光滑度方面的平均临床评分的研究者第8周功效表。
30.图3示出了与作比较的维甲酸制剂相比,用根据本文所述某些实施方式的制剂治
疗的皮肤在干燥度和视觉光滑度方面的平均临床评分的受试者第8周功效表。
31.图4示出了与作比较的维甲酸制剂相比,用根据本文所述某些实施方式的制剂治疗的皮肤在整体外观、色差、鱼尾纹、柔软性和视觉光滑度方面的平均临床评分的受试者第4周功效表。
32.图5示出了与作比较的维甲酸制剂相比,用根据本文所述某些实施方式的制剂治疗的皮肤在肿胀、发红、烧灼感、刺痛和瘙痒方面的平均临床评分的受试者平均耐受性评分表。
33.图6a

6d示出了与基线(图6a和6c)相比,用根据本文所述的某些实施方式的制剂治疗的皮肤在第12周(图6b和6d)的组织学。
具体实施方式
34.本公开提供了用于治疗、缓解和改善适宜用类视黄醇(包括视黄醇和其他皮肤治疗活性剂)治疗的皮肤科状况的护肤制剂、递送系统及其使用方法。适宜状况包括,但不限于,皮肤炎症疾病和特征在于细胞更替增加的皮肤状况,如牛皮癣、光老化、饱经风霜的外观(weather

beaten appearance)、变黄、弹性丧失、富含胶原蛋白的外观和/或青春的丧失、发红、干燥、老年斑、皮肤皱纹、痤疮、酒糟鼻、鱼鳞癣以及皮肤癌。所公开的制剂也可用于改善一种或多种美学标准,包括但不限于,明显皮肤老化、肤色、饱经风霜的外观、变黄、弹性丧失、发红、干燥、老年斑、皮肤皱纹、皮肤光滑度、亮度、光泽的感知改善以及皮肤毛孔变得不太显著。
35.如本文所用,关于皮肤状况的术语“治疗(treatment或treating)”通常表示为提供您药代动力学效果而进行的给药,无论其结果如何。在某些实施方式中,“治疗(treatment或treating)”表示“对皮肤状况具有积极作用”,并且包含减轻、缓解和/或改善皮肤状况的至少一种症状,减轻、缓解和/或改善皮肤状况的严重程度,延缓、阻止或抑制皮肤状况的进展,或者作为该治疗的结果的感知改善或益处。其还可表示用非处方产品实现与处方药相当或更好的治疗结果。因此,如本文所用的治疗不需要完全治愈状况。某些实施方式中,本文公开的制剂或递送系统可降低皮肤状况的严重程度,降低与其相关的症状的严重程度,为患者的生活治疗提供改善,或者延缓、阻止、抑制皮肤状况的一种或多种症状的发作,或者提供感知益处。如本文所用,这些术语还包含当应用所公开的包含活性剂的制剂时皮肤的美学改善。
36.如本文所用,关于所公开的局部制剂或使用所公开的局部制剂的方法的术语“施加(application,apply,或applying)”是指在医学或化妆品实践中将制剂递送到患者的皮肤表面的将局部制剂施用到患者皮肤的任何方式。在或不在合适的器件的帮助下将所公开的局部制剂涂抹、擦拭、铺展、喷洒到患者皮肤上全部包含在本文所用的术语“施加”的范围内。关于施用或施加所公开的制剂的术语“局部(topical或topically)”是指应用皮肤施用或施加到皮肤上。
37.如本文所用,短语“有效量”是指有效地缓解或改善如上所述的皮肤状况的制剂或其组分的量,包括一系列作用,从局部应用区域的可检测的局部改善到症状的实质性缓解,再到一种或多种美学标准的改善,包括但不限于因阳光(uvb、uva、可见光)、hev(蓝)光、红外线(ir)、污染、刺激物、过敏原或各种环境毒素所致的自由基损伤的感知改善、明显的皮
肤老化、辐射损伤、日晒或紫外线损伤、肤色、饱经风霜的外观、发黄、出现细纹、皮肤粗糙、皮肤下垂、皮肤紧绷、干燥、老年斑、皮肤皱纹、皮肤光滑度、亮度、光泽、以及皮肤毛孔变得不明显、色素沉着、疤痕、皮肤表面不规则、酒糟鼻、痤疮、牛皮癣、皮肤再生和更新过程、发红、鱼鳞癣、严重光损伤、缺乏触觉光滑度、缺乏视觉光滑度、缺乏柔软性、缺乏亮度、缺乏光泽、皮肤纹理、面部细纹、鱼尾纹、色差、皱纹皮肤纹理、皮肤弹性降低以及其他破坏性皮肤状况。有效量将随所治疗的特定状况或多种状况、状况的严重程度、治疗的持续时间、所用组合物的特定成分和其他因素而变化。在某些实施方式中,所公开的组合物和制剂提供了用于以有效方式稳定活性剂(例如,类视黄醇,包括视黄醇)并将其递送至皮肤的方法。某些所公开的类视黄醇组合物、制剂、递送系统及其使用方法可减少、最小化或消除通常观察到的类视黄醇诱导的皮肤病,尤其包括瘙痒、严重皮肤剥落、皮肤屏障破坏、不适、极度干燥、皮肤开裂和致敏。在某些实施方式中,所公开的组合物、配方、递送系统及其使用方法还提供皮肤的美学改善,包括但不限于看起来更年轻的皮肤、呈现更均匀色调的皮肤、毛孔不太明显的皮肤以及用户判断为更光滑的皮肤,和/或针对其饱经风霜的或老化的外观、变黄、弹性丧失、发红、干燥、老年斑和/或皮肤皱纹进行改善。
38.在某些实施方式中,本文公开的活化和溶剂系统不仅保持了产品稳定性,包括配制活性剂(例如,类视黄醇)以及抗氧化剂的稳定性,还提供了更好的活性剂效率。因此,在某些实施方式中,发明人惊讶地发现某些所公开的制剂与典型的家用护肤制剂相比具有有效性,并且与处方活性剂相当。因此,与处方强度活性剂相比,某些所公开的类视黄醇制剂及其使用方法本身以非处方强度在护肤治疗中有效地发挥作用,如下文更详细地讨论的。在某些实施方式中,该制剂引起减少的、最小的或无皮肤刺激性以及通常与该制剂相关联的其他可能的副作用,特别是在日常、长期使用中。
39.抗氧化剂可以是多酚,该多酚是从植物分离的、化学合成的;抗氧化剂也可以是通过对天然多酚或多酚混合物进行修饰而制备的半合成化合物。在本文公开的某些实施方式中,抗氧化剂包括从茶类植物的叶片分离和纯化的“绿茶多酚”。本文中所配制和递送的这些抗氧化剂可提供抗氧化剂活性或抗炎活性,并且还可提供皮肤光滑、保护、防刺激或修复活性。发明人出乎意料地发现,在某些实施方式中,在本文公开的类视黄醇制剂中以本文公开的方式存在的抗氧化剂,例如,多酚,提供了对类视黄醇制剂的更好的耐受性,即,减轻和/或消除了因使用该制剂(如,例如,日常使用的非处方产品)所致的刺激或发红。
40.在某些实施方式中,本公开提供了包含一种或多种类视黄醇(包括视黄醇)的制剂,其可用于所公开的递送系统中。当应用到皮肤上时,某些所公开的制剂可提供类视黄醇稳定性、低刺激性或者活性剂类视黄醇/视黄醇的有效释放。在本文公开的一个方面,皮肤是人类皮肤。在本文公开的其他方面,皮肤是伴侣动物、家养动物或商用动物的皮肤。
41.发明人还相信,不希望受理论限制,通过本文的活化和溶剂系统的协同工作,获得了与类视黄醇/视黄醇制剂的某些实施方式相关的出乎意料的结果,即,活化和溶剂系统发挥作用,导致类视黄醇活性剂的控制释放。因此,某些实施方式的所公开的制剂以最大、最佳的强度和释放速率释放活性剂,而对皮肤有最小的或没有刺激。
42.所公开的制剂还可包含至少一种类视黄醇来源。在本实施方式的一个方面,类视黄醇可以是视黄醇、视黄酸、维甲酸、视黄醛、视黄醇或视黄酸的酯(包括,例如,视黄醇或视黄酸的棕榈酸酯、醋酸酯、丙酸酯、丁酸酯、己酸酯、庚酸酯、辛酸酯和硬脂酸酯)或者合成类
视黄醇(例如,但不限于阿达帕林、蓓萨罗丁、他扎罗汀或其中两种或更多种的组合)。类视黄醇或黄醇是由本文公开的制剂溶解的油性物质。在本实施方式的一个方面,类视黄醇是视黄醇。在另一方面,类视黄醇是全反式视黄醇(即,维甲酸)。在一个实施方式中,视黄醇和/或其衍生物是制剂中的唯一活性剂。在另一个实施方式中,与另一种其他活性剂(例如,补骨脂酚)组合的视黄醇和/或其衍生物是本文所述制剂中的唯一活性剂,尽管本技术不限制活性剂的数量。
43.在特定实施方式中,基于制剂的总重,本文公开的制剂和递送系统包含约0.01wt%至约1.0wt%的视黄醇和/或一种或多种其衍生物。在这些实施方式的各个方面,基于制剂的总重,本文公开的制剂和递送系统包含如下量的视黄醇和/或一种或多种其衍生物:约0.02wt%至约1.0wt%,约0.03wt%至约1.0wt%,约0.04wt%至约1.0wt%,约0.05wt%至约1.0wt%,约0.06wt%至约1.0wt%,约0.07wt%至约1.0wt%,约0.08wt%至约1.0wt%,约0.09wt%至约1.0wt%,约0.1wt%至约1.0wt%,约0.2wt%至约1.0wt%,约0.3wt%至约1.0wt%,约0.4wt%至约1.0wt%,或约0.5wt%至约1.0wt%。此类制剂和递送系统可以是,例如,消费者产品中所用的那些。
44.在这些实施方式的特定方面,基于制剂的总重,本文公开的制剂和递送系统包含如下量的视黄醇和/或一种或多种其衍生物:约0.1wt%,约0.2wt%,0.3wt%,0.5wt%,0.75wt%,或1.0wt%。
45.在特定实施方式中,本文公开的制剂和递送系统包含约1.0wt%至50wt%的视黄醇和/或一种或多种其衍生物。此类制剂和递送系统可以是,例如,内科医师在办公室程序中所用的那些。
46.类视黄醇是在非处方(otc)药妆保湿剂中使用的一些最有效的抗老化成分。这些otc类视黄醇包括视黄醇酯、视黄醇和视黄醛,它们是可以互相转化的。视黄醇酯可在角质形成细胞中水解为视黄醇,后者可氧化为视黄醛并随后再次氧化为视黄酸,也称为维甲酸。类视黄醇的抗老化活性可总结为:
47.视黄酸>视黄醛>视黄醇>>>视黄醇酯
48.不幸的是,耐受性排名正好相反:
49.视黄醇酯>视黄醇~视黄醛>>视黄酸
50.伴随的刺激,尤其是对于视黄酸和视黄醛,被认为是因为超生理量的外源视黄酸在皮肤中的视黄酸相关途径过载。因此,类视黄醇的耐受性差限制了其应用。
51.在某些实施方式中,视黄醇的衍生物可包括以下中的一种或多种:视黄醛、视黄醇酯或维甲酸(视黄酸)。在某些实施方式中,基于本文所述的制剂和递送系统中视黄醇及其衍生物的总重,本文所述的制剂和递送系统可包括如下量的维甲酸(视黄酸):少于约50wt%,少于约40wt%,少于约30wt%,少于约20wt%,少于约15wt%,少于约10wt%,少于约8wt%,少于约5wt%,少于约3wt%,少于约1wt%,或基本没有(例如,0wt%)。
52.不希望受理论限制,发明人相信,在某些实施方式中,在基于本文公开的类视黄醇制剂时观察到的活性剂类视黄醇(例如,视黄醇和/或其衍生物)的递送效率增加以及刺激显著减轻,允许与先前所用相比具有显著较高浓度的类视黄醇(例如,视黄醇和/或其衍生物)的制剂和应用。因此,某些所公开的类视黄醇制剂和递送系统以非处方强度提供了有效的护肤治疗,同时其也都能被消费者温和且良好地耐受。
53.不希望受理论限制,发明人相信,在某些实施方式中,本文公开的制剂和递送系统的类视黄醇、视黄醇和/或全反式视黄醇贡献了以下中的一种或多种:增加皮肤细胞更替,支持皮肤中的胶原蛋白产生,和提亮皮肤中色素沉着的区域。因此,发明人还相信,不受理论限制,某些实施方式中的此类有益皮肤活性可以是本文公开的类视黄醇/视黄醇制剂所开启的不同基因的结果。
54.类似地,发明人相信,在本文所配制和递送的某些实施方式中,纯的和活性形式的维生素a,即,全反式视黄醇,提供了以下中的一种或多种:有效的局部治疗,低刺激发生率,皮肤屏障的支持,或皮肤中的细胞更替增加。这可导致以下中的一种或多种:细纹、皱纹或老年斑外观的减轻,以及改善皮肤纹理或肤色,或者促进富含胶原蛋白的外观。如本文所用,“纯的”是指以所指组分或试剂的百分比含量测量的效价或活性。在某些实施方式中,基于本文所述制剂和递送系统中视黄醇及其衍生物总重,本文所述的类视黄醇/视黄醇制剂或递送系统中所含的视黄醇包含如下量的视黄醇:至少约80wt%,至少约85wt%,至少约90wt%,至少约95wt%,至少约96wt%,至少约97wt%,至少约98wt%,至少约99wt%,或至少约99.5wt%。
55.在某些实施方式中,当与光和空气接触时,视黄醇可降解为非生物活性形式,这会降低其功效。不应解释为限制,相信视黄醇在治疗本文所述的皮肤状况时的功效取决于其氧化稳定性和/或将其配制在其中的递送系统。
56.在某些实施方式中,本文公开的制剂和/或递送系统形成了无水微乳液,其中视黄醇和/或其衍生物被打碎成分散相,溶剂系统处于连续相中。在某些实施方式中,相信制剂的微乳液性质有助于视黄醇的稳定性。如本文所用,术语“无水微乳液”是指基于制剂总重,包含如下量的水的微乳液:少于约5wt%的水,少于约4wt%的水,少于约3wt%的水,少于约2wt%的水,少于约1wt%的水,少于约0.5wt%的水,或无水(例如,0wt%)。
57.在某些实施方式中,溶剂系统包含多元醇,其可以是微乳液连续相的一部分。在某些实施方式中,溶剂系统包含二醇,其可以是微乳液连续相的一部分。示例性的二醇可包括,但不限于,以下中的一种或多种:丙二醇、丁二醇、丁烯二醇、丁炔二醇、戊二醇、己二醇、辛二醇、新戊二醇、2

甲基

1,3

丙二醇、二甘醇、三甘醇、四甘醇、二丙二醇、二丁二醇、异戊二醇、乙氧基二甘醇或其组合。在一个实施方式中,溶剂系统包含异戊二醇,其可以是微乳液连续相的一部分。在一个实施方式中,本文所述的溶剂系统包含乙氧基二甘醇。在一个实施方式中,本文公开的溶剂系统包含异戊二醇和乙氧基二甘醇。在某些实施方式中,多元醇(例如,二醇,如异戊二醇)也通过将水分保留在皮肤中和在皮肤表面产生光滑膜而用作湿润剂。
58.在某些实施方式中,基于制剂总重,在本文所述的制剂或递送系统可以包含如下范围内的量的二醇:约10wt%,约15wt%,约20wt%,约25wt%,约30wt%,约35wt%,约40wt%,约45wt%,或约50wt%中的任何一个,至约55wt%,约60wt%,约65wt%,约70wt%,约75wt%,约80wt%,约85wt%,或约90wt%中的任何一个,或其中任何子范围或单个值。在某些实施方式中,基于制剂总重,在本文所述的制剂或递送系统可以包含如下范围内的量的二醇:约10wt%至约90wt%,约25wt%至约75wt%,约45wt%至约65wt%,或约50wt%至约60wt%中的任何一个,或其中的任何子范围或单个值。
59.在某些实施方式中,基于制剂总重,本文所述的制剂或递送系统可包含如下范围
内的量的异戊二醇:约10wt%,约15wt%,约20wt%,约25wt%,约30wt%,约35wt%,约40wt%,约45wt%,或约50wt%中的任何一个,至约55wt%,约60wt%,约65wt%,约70wt%,约75wt%,约80wt%,约85wt%,或约90wt%中的任何一个,或其中的任何子范围或单个值。在某些实施方式中,基于制剂总重,本文所述的制剂或递送系统可包含如下范围内的量的异戊二醇:约10wt%至约90wt%,约25wt%至约75wt%,约45wt%至约65wt%,或约50wt%至约60wt%中的任何一个,或其中的任何子范围或单个值。
60.在某些实施方式中,基于制剂总重,本文所述的制剂或递送系统可包含如下范围内的量的乙氧基二甘醇:约1wt%,约5wt%,约10wt%,约15wt%,约20wt%,约25wt%,约30wt%,约35wt%,约40wt%,约45wt%,或约50wt%中的任何一个,至约55wt%,约60wt%,约65wt%,约70wt%,约75wt%,或约80wt%中的任何一个,或其中的任何子范围或单个值。在某些实施方式中,基于制剂总重,本文所述的制剂或递送系统可包含如下范围内的量的乙氧基二甘醇:约1wt%至约80wt%,约1wt%至约10wt%,约1wt%至约5wt%,或约2wt%至约3wt%中的任何一个,或其中的任何子范围或单个值。
61.在某些实施方式中,本文所述的制剂或递送系统包含具有如下的重量

重量比的异戊二醇和乙氧基二甘醇:约100:1,约90:1,约80:1,约70:1,约60:1,约50:1,约40:1,约30:1,约20:1,约10:1,或约5:1中的任何一个,至约1:5,约1:10,约1:20,约1:30,约1:40,约1:50,约1:60,约1:70,约1:80,约1:90,或约1:100中的任何一个,或其中的任何子范围或单个比率。在某些实施方式中,本文所述的制剂或递送系统具有如下的重量

重量比的异戊二醇和乙氧基二甘醇:约50:1至约1:1,约40:1至约10:1,或约30:1至约20:1,或其中的任何子范围或单个比率。
62.在某些实施方式中,本文所述的制剂或递送系统的溶剂系统还包含异山梨醇二甲醚。在某些实施方式中,基于制剂总重,本文所述的制剂或递送系统可包含如下范围内的量的异山梨醇二甲醚(dmi):约5wt%,约10wt%,约15wt%,约20wt%,约25wt%,约30wt%,约35wt%,约40wt%,约45wt%,或约50wt%中的任何一个,至约55wt%,约60wt%,约65wt%,约70wt%,约75wt%,约80wt%,约85wt%,或约90wt%中的任何一个,或其中的任何子范围或单个值。在某些实施方式中,基于制剂总重,本文所述的制剂或递送系统包含如下范围内的量的dmi:约5wt%至约90wt%,约15wt%至约60wt%,约20wt%至约40wt%,或约25wt%至约35wt%中的任何一个,或其中的任何子范围或单个值。
63.在某些实施方式中,本文所述的制剂或递送系统包含具有如下重量

重量比的二醇和dmi:约20:1,约15:1,约10:1,约8:1,约5:1,约3:1,或约2:1中的任何一个,至约1:2,约1:3,约1:5,约1:8,约1:10,约1:15,或约1:20中的任何一个,或其中的任何子范围或单个比率。在某些实施方式中,本文所述的制剂或递送系统包含具有如下重量

重量比的二醇和dmi:约20:1至约1:1,约10:1至约1:1,或约3:1至约1:1,或其中的任何子范围或单个比率。
64.在某些实施方式中,本文所述的制剂或递送系统的溶剂系统还包含表面活性剂,例如非离子表面活性剂。示例性的合适的非离子表面活性剂包括,但不限于,以下中的一种或多种:乙氧基化物、脂肪乙氧基化物、丙氧基化物、嵌段共聚物、泊洛沙姆、聚甘油酯、聚甘油乳化剂、山梨醇酐、偶极试剂、酚醛型非离子表面活性剂或其组合。在某些实施方式中,本文所述制剂中的非离子表面活性剂包括聚山梨酯80。
65.在某些实施方式中,基于制剂总重,本文所述的制剂或递送系统可包括如下范围
内的量的表面活性剂(例如,非离子表面活性剂):约1wt%,约3wt%,约5wt%,约8wt%,约10wt%,约15wt%,或约20wt%中的任何一个,至约25wt%,约30wt%,约35wt%,或约40wt%中的任何一个,或其中的任何子范围或单个值。在某些实施方式中,基于制剂总重,本文所述的制剂或递送系统包含如下范围内的量的表面活性剂(例如,非离子表面活性剂):约1wt%至约40wt%,约3wt%至约15wt%,约6wt%至约10wt%,或约7wt%至约9wt%中的任何一个,或其中的任何子范围或单个值。
66.在某些实施方式中,基于制剂总重,本文所述的制剂或递送系统可包括如下范围内的量的聚山梨酯80:约1wt%,约3wt%,约5wt%,约8wt%,约10wt%,约15wt%,或约20wt%中的任何一个,至约25wt%,约30wt%,约35wt%,或约40wt%中的任何一个,或其中的任何子范围或单个值。在某些实施方式中,基于制剂总重,本文所述的制剂或递送系统包含如下范围内的量的聚山梨酯80:约1wt%至约40wt%,约3wt%至约15wt%,约6wt%至约10wt%,或约7wt%至约9wt%中的任何一个,或其中的任何子范围或单个值。
67.在某些实施方式中,本文所述的制剂或递送系统包含具有以下重量

重量比的二醇(例如,异戊二醇和/或乙氧基二甘醇)和表面活性剂(例如,聚山梨酯80):约20:1,约15:1,或约10:1中的任何一个,至约8:1,约5:1,约3:1,或约1:1中的任何一个,或其中的任何子范围或单个比率。在某些实施方式中,本文所述的制剂或递送系统包含包含具有以下重量

重量比的二醇和表面活性剂:约20:1至约1:1,约10:1至约1:1,或约5:1至约1:1,或其中的任何子范围或单个比率。
68.所公开的制剂还包含一种或多种增溶剂和/或乳化剂和/或分散剂。在本实施方式的一个方面,增溶剂/乳化剂/分散剂是非离子增溶剂/乳化剂/分散剂。
69.在某些实施方式中,本文所述的制剂还包含补骨脂酚。并非解释为限制地,相信在某些实施方式中,补骨脂酚增强了视黄醇。补骨脂酚来源于补骨脂籽,其是一种具有抗氧化、抗炎和抗菌性质的新型皮肤科成分。其不是类视黄醇,并且在某些实施方式中保持光稳定。其被认为通过诱导i、iii和iv型胶原蛋白和细胞外基质合成酶的上调的视黄醇样基因表达调控而具有视黄醇样功能性。
70.与视黄醇制剂相关的挑战之一是预先形成视黄醇并使其穿透皮肤而不导致刺激。在某些实施方式中,本文所述的溶剂系统有助于增强视黄醇对皮肤的渗透,其通过补骨脂酚得到进一步增强,从而实现了维甲酸的益处而没有伴随的刺激。在某些方面,相信补骨脂酚可用作视黄醇的助溶剂,因为它们的化学结构具有相似性。
71.在某些实施方式中,本文所述的制剂可包括类视黄醇(例如,视黄醇)和补骨脂酚,例如,与本文所述的任何递送系统一起和/或与所述的任何赋形剂一起。
72.在某些实施方式中,基于制剂的总重,本文所述的制剂可包含如下范围内的量的补骨脂酚:0wt%以上,约0.1wt%,约0.3wt%,约0.5wt%,约0.7wt%,或约1wt%中的任何一个,至约3wt%,约5wt%,约7wt%,约10wt%,约15wt%,或约20wt%中的任何一个,或其中的任何子范围或单个值。在某些实施方式中,基于制剂的总重,本文所述的制剂可包含如下范围内的量的补骨脂酚:0wt%以上至约20wt%,约0.1wt%至约3wt%,约0.5wt%至约2wt%中的任何一个,或其中的任何子范围或单个值。
73.在某些实施方式中,视黄醇与补骨脂酚的重量

重量比在如下范围内:约10:1至约1:10,约8:1至约1:8,约5:1至约1:5,约3:1至约1:3,或约2:1至约1:2,或其中的任何子范围
或单个比率。
74.在某些实施方式中,本文所述的制剂还包含聚山梨酯20,其可与视黄醇配合和/或溶解视黄醇。在某些实施方式中,基于制剂的总重,本文所述的制剂可包含如下范围内的量的聚山梨酯:0wt%以上,约0.01wt%,约0.1wt%,约0.3wt%,约0.5wt%,约0.7wt%,或约1wt%中的任何一个,至约3wt%,约5wt%,约7wt%,约10wt%,约15wt%,约20wt%,或约30wt%中的任何一个,或其中的任何子范围或单个值。在某些实施方式中,基于制剂的总重,本文所述的制剂可包含如下范围内的量的补骨脂酚:0.01wt%以上至约30wt%,约0.1wt%至约3wt%,约0.2wt%至约0.5wt%中的任何一个,或其中的任何子范围或单个值。
75.在某些实施方式中,视黄醇与聚山梨酯20的重量

重量比在如下范围内:约10:1至约1:10,约8:1至约1:8,约5:1至约1:5,约3:1至约1:3,约2:1至约1:2,或约1:1,或其中的任何子范围或单个比率。
76.在某些实施方式中,本文所述的制剂提供视黄醇的有效递送,这可归因于独特的溶剂体系中的一种或多种成分,例如,多元醇(例如,二醇如异戊二醇和/或乙氧基二甘醇)、dmi、表面活性剂(如聚山梨酯80)、补骨脂酚或其组合。在一个实施方式中,通过包含以下中的一种或多种增强了溶剂系统的功效:异戊二醇、dmi、聚山梨酯80、补骨脂酚或其组合。
77.在某些实施方式中,本文所述的制剂还包含抗氧化剂系统如植物抗炎剂以减轻刺激。在某些实施方式中,本文所述的制剂包括,但不限于,以下中的一种或多种:茶多酚(绿茶),红茶提取物,光果甘草(欧亚甘草)根提取物或其组合。
78.抗氧化剂,特别是绿茶多酚,以及视黄醇,通常被认为是人所共知地难以稳定,因为其容易经历氧化和/或因氧气、水分、光、微量金属以及试剂中经常包含的其他成分而降解。这点对于局部制剂和/或当寻求制剂的稳定长期保质期(例如2年)时尤为明显,其中该局部制剂当铺展在皮肤上时呈现较大表面积,因此促进了所应用的试剂的敏感成分的空气氧化。令人惊讶地和出乎意料地,某些所公开的制剂克服了这些制剂并且提供了用于局部应用到皮肤的稳定、无或最小刺激的、或有效的系统。
79.所公开的类视黄醇制剂中所含的抗氧化剂可包括茶(绿茶)多酚。在特定实施方式中,在制剂中包含茶(绿茶)多酚的纯化提取物。本公开设想了多酚的纯度可在从例如绿茶提取物中获得的微量到100%纯的多酚。尽管在各实施方式中可配制多酚的任何茶(绿茶)制剂,在本实施方式的特定方面中可配制茶(绿茶)多酚的90%或95%的纯化制剂。在各种其他制剂中,添加的多酚抗氧化剂的量与其纯度成相反关系。
80.所公开的类视黄醇制剂中所含的抗氧化剂可包括茶(绿茶)多酚,其可以是多种多酚物种的混合物。合适的绿茶多酚包括,但不限于,儿茶素,例如表没食子儿茶素没食子酸酯(egcg)、表没食子儿茶素(egc)、表儿茶素没食子酸酯(ecg)和表儿茶素(ec)、其顺式和反式异构体、其盐、其等同衍生物及其组合。在特定方面,配制的多酚抗氧化剂的主要成分是表没食子儿茶素没食子酸酯(egcg)。
81.在某些实施方式中,本文所述的制剂包含抗氧化剂系统,该抗氧化剂系统包含本文所述的任何绿茶多酚与至少一种额外的抗氧化剂(如,但不限于,红茶提取物和/或甘草提取物)的组合。
82.在一个实施方式中,抗氧化剂系统中的额外的抗氧化剂可选自肉桂酸、阿魏酸、咖啡酸、对香豆酸、芥子酸、其顺式和反式异构体、其盐、其等同衍生物及其组合。在另一实施
方式中,抗氧化剂系统中(以及通常局部组合物中)的额外的抗氧化剂不含或基本不含肉桂酸、阿魏酸、咖啡酸、对香豆酸、芥子酸、其顺式和反式异构体、其盐、其等同衍生物及其组合。
83.在某些实施方式中,抗氧化剂系统中的额外的抗氧化剂可选自没食子酸、飞燕草素、木犀草素、槲皮素、花青素、花旗松素、山柰酚、锦葵色素、橙皮苷、花葵素、芹黄素、柚皮素、白杨素、麦角硫因、谷胱甘肽、余甘子、其顺式和反式异构体、其盐、其等同衍生物及其组合。
84.在某些实施方式中,抗氧化剂系统中的额外的抗氧化剂可选自芹黄素、麦角硫因、谷胱甘肽、余甘子、其顺式和反式异构体、其盐、其等同衍生物及其组合。
85.所公开的制剂还可包含与黄嘌呤相关的化合物、其聚合衍生物或可用作抗氧化剂或抗氧化剂活性刺激剂的与黄嘌呤相关的材料的混合物。在一个特定方面,与黄嘌呤相关的化合物是咖啡因。在另一特定方面,所公开的制剂和递送系统的咖啡因是纯的、极纯的或usp级的咖啡因。
86.所公开的制剂还可包含一种或多种保湿剂和/或湿润剂。所公开的制剂还可包含一种或多种软化剂。在本实施方式的一个方面,软化剂可以是酯、油或硅酮。在本实施方式的各个方面,软化剂可包含以下中的一种或多种:乳木果油、可可油、矿物油、羊毛脂、凡士林、石蜡、蜂蜡、角鲨烯、鲸蜡醇、橄榄油、三异辛酸甘油脂、椰油、荷荷巴油、芝麻油、杏仁油或其他植物油、ω

6脂肪酸、神经酰胺、樱草油、葡萄籽油油、神经酰胺及其中两种或更多种的组合。
87.基于制剂的总重,抗氧化剂系统中的每种抗氧化剂可单独地或累积地以如下浓度存在:0wt.%以上,约0.001wt%,约0.01wt.%,约0.05wt.%,约0.1wt.%,约0.15wt.%,约0.2wt.%,约0.25wt.%,约0.3wt.%,约0.35wt.%,或约0.4wt.%,至约0.45wt.%,约0.5wt.%,约0.55wt.%,约0.6wt.%,约0.65wt.%,约0.7wt.%,约0.75wt.%,约0.8wt.%,约0.85wt.%,约0.9wt.%,约0.95wt.%,约1wt.%,约1.5wt.%,约2wt.%,约3wt.%,约4wt.%,约5wt.%,约6wt.%,约7wt.%,约8wt.%,约9wt.%,约10wt.%,约15wt%,或约20wt%中的任何一个,或其中的任何子范围或单个值。
88.在某些实施方式中,基于制剂的总重,抗氧化剂系统包含以如下范围内的量存在于至中的红茶提取物:0wt.%以上至约20wt.%,约0.001wt.%至约5wt.%,或约0.001wt.%至约0.5wt.%,或其中的任何子范围或单个值。
89.在某些实施方式中,基于制剂的总重,抗氧化剂系统包括以如下范围内的量存在于制剂中的甘草提取物:0wt.%以上至约20wt.%,约0.001wt.%至约5wt.%,或约0.001wt.%至约0.5wt.%,或其中的任何子范围或单个值。
90.在某些实施方式中,基于制剂的总重,抗氧化剂系统包含如下范围内的量的绿茶多酚:约0.1wt.%至约15wt.%,约0.1wt.%至约5wt.%,或约0.5wt.%至约2wt.%,或其中的任何子范围或单个值。
91.在某些实施方式中,基于制剂的总重,抗氧化剂系统如下范围内的量的包含黄嘌呤(例如,咖啡因):约0.01wt.%至约10wt.%,约0.1wt.%至约5wt.%,或约0.5wt.%至约2.5wt.%,或其中的任何子范围或单个值。
92.在某些实施方式中,抗氧化剂系统包括以下、包含以下、由以下组成或基本由以下
组成:任何本文所述的绿茶多酚与黄嘌呤(例如,咖啡因)、红茶提取物和甘草提取物中任何一种的组合,基于制剂的总重,其(单独或累积)浓度为:0wt.%以上,约0.001wt%,约0.01wt.%,约0.05wt.%,约0.1wt.%,约0.15wt.%,约0.2wt.%,约0.25wt.%,约0.3wt.%,约0.35wt.%,或约0.4wt.%中的任何一个,至约0.45wt.%,约0.5wt.%,约0.55wt.%,约0.6wt.%,约0.65wt.%,约0.7wt.%,约0.75wt.%,约0.8wt.%,约0.85wt.%,约0.9wt.%,约0.95wt.%,约1wt.%,约1.5wt.%,约2wt.%,约3wt.%,约4wt.%,约5wt.%,约6wt.%,约7wt.%,约8wt.%,约9wt.%,约10wt.%,约15wt%,或约20wt%中的任何一个,或其中的任何子范围或单个值。
93.在某些实施方式中,绿茶多酚与累积的一种或多种额外的抗氧化剂(例如,黄嘌呤(例如,咖啡因)、红茶提取物和甘草提取物)的重量

重量比在以下范围内:约10:1至约1:10,约8:1至约1:8,约5:1至约1:5,约3:1至约1:3,约2:1至约1:2,或约1:1。
94.本发明人注意到,某些实施方式不仅提供了活性氧物种(ros)的强力的抗氧化剂还原,而且其还令人惊讶地提供了通常与视黄醇应用相关的刺激的减轻。在某些实施方式中观察到的这种刺激减轻显著优于其他制剂。在某些所公开的制剂中包含这些材料可增强患者依从性。如下文所呈现的试验中记录的,患者坚持了治疗方案,因为他们没有或最低程度地受到刺激。因此,尽管刺激性是局部应用视黄醇应用的主要问题,当用某些本文公开的类视黄醇相同测试时没有观察到或者观察到最低程度的刺激性。
95.在进一步的实施方式中,上述制剂的全反式视黄醇可由所示的重量百分比(%w/w)水平的以下类视黄醇中的一种或多种替代或补充:视黄醛(0.01%

1%),视黄醇酯(0.01

5%),视黄酸(0.01%

0.2%),合成类视黄醇,例如,阿达帕林(0.02

0.5%),他扎罗汀(0.01%

0.2%)。
96.在仍然进一步的实施方式中,上述制剂的全反式视黄醇可由所示(%w/w)水平的以下类视黄醇中的一种或多种替代或补充:视黄醛(0.05

0.10%),视黄醇酯(0.1

2%),视黄酸(0.02%

0.15%),合成类视黄醇,例如,阿达帕林(0.1

0.3%),他扎罗汀(0.05%

0.1%)。
97.在某些实施方式中,要被应用到皮肤上的本公开制剂的剂量在以下范围内:0.01g至5g,0.02g至4g,0.05g至3g,0.1g至2g,0.2g至1g。在这些实施方式的一个方面中,要被应用到皮肤上的本公开制剂的剂量可为0.4g。应用的实际剂量将取决于待治疗的状况、遵循的具体方案和使用者的个人偏好等。例如,对于斑点治疗、多斑点治疗、全脸或部分脸部治疗、身体部位(如颈部、手部等)治疗等可使用不同的剂量。
98.在某些实施方式中,制剂包含至少一种额外的化妆品可接受的赋形剂。示例性的化妆品可接受的赋形剂包括,但不限于,表皮渗透促进剂、溶剂、温和表面活性剂、油体、乳化剂、珠光蜡、稠度调节剂、增稠剂、流变改性剂、悬浮剂、螯合剂、防腐剂、超脂剂、稳定剂、聚合物、硅酮或硅氧烷化合物(例如,辛基甲基硅酮、peg/ppg

18/18二甲基硅酮)、脂肪、蜡、卵磷脂、磷脂、紫外线光保护因子、生物活性成分、额外的抗氧化剂、除臭剂、止汗剂、去屑剂、成膜剂、膨胀剂、驱虫剂、自美黑剂、酪氨酸酶抑制剂、助水溶物、增溶剂、香精油、染料、氧化锌、脂肪醇、脂肪酸酯、佐剂、天然或合成甘油三酯(包括甘油酯和衍生物)、烃油、超脂剂、聚合物、生物活性成分、水溶助剂、抑菌剂、着色剂、紫外线屏蔽剂、吸收紫外线并对皮肤提供光保护的试剂或其组合。
99.额外的化妆品可接受的赋形剂
100.在某些实施方式中,化妆品可接受的赋形剂包含天然树胶(例如,天然植物树胶)。合适的天然树胶包括,但不限于,瓜尔胶、瓜尔胶、角豆胶、魔芋胶、黄原胶、菌核胶、阿拉伯胶、纤维素胶(改性或未改性)或其组合。
101.在某些实施方式中,化妆品可接受的赋形剂包含乳化剂。合适的乳化剂包括,但不限于,peg

30二聚羟基硬脂酸酯、peg

4二月桂酸酯、peg

8羟乙酸酯、peg

40山梨醇酐过油酸酯、peg

7椰酸甘油酯、peg

2杏仁甘油酯、peg

25氢化蓖麻油、硬脂酸甘油酯(和)peg

100硬脂酸酯、peg

7橄榄酸酯、peg

8油酸酯、peg

8月桂酸酯、peg

60杏仁甘油酯,peg

20甲基葡萄糖倍半硬脂酸酯、peg

40硬脂酸酯、peg

100硬脂酸酯、peg

80山梨醇酐月桂酸酯、硬脂醇聚醚

2、硬脂醇聚醚

12、油醇聚醚

2、鲸蜡醇聚醚

2、月桂醇聚醚

4、油醇聚醚

10、油醇聚醚

10/聚乙二醇10油基醚、鲸蜡醇聚醚

10、硬脂醇聚醚

20、鲸蜡醇聚醚

20、油醇聚醚

20、硬脂醇聚醚

21、鲸蜡醇聚醚

20、鲸蜡醇聚醚

20、月桂醇聚醚

23、硬脂醇聚醚

100、硬脂酸甘油酯柠檬酸酯、硬脂酸甘油酯se(自乳化)、硬脂酸、硬脂酸盐、聚甘油
‑3‑
甲基葡萄糖二硬脂酸酯或其组合。
102.其他合适的乳化剂是磷酸酯及其盐,如磷酸鲸蜡酯(a)、二乙醇胺磷酸鲸蜡酯(dea)、磷酸鲸蜡酯钾(k)、鲸蜡硬脂基硫酸钠、油酸甘油酯磷酸酯钠、氢化植物性磷酸甘油酯及其混合物。其他合适的乳化剂是山梨醇酐油酸酯、山梨醇酐倍半油酸酯、山梨醇酐异硬脂酸酯、山梨醇酐三油酸酯、鲸蜡硬脂基葡糖苷、月桂基葡糖苷、癸基葡糖苷、硬脂酰谷氨酸钠、蔗糖聚硬脂酸酯和水合聚异丁烯。此外,一种或多种合成聚合物可用作乳化剂。例如,pvp二十烯共聚物、丙烯酸酯/c
10

30
丙烯酸烷基酯交聚物、丙烯酸酯/硬脂醇聚醚

20甲基丙烯酸酯共聚物、peg

22/十二碳二醇共聚物、peg

45/十二碳二醇共聚物及其混合物。
103.在某些实施方式中,化妆品可接受的赋形剂包含螯合剂。合适的螯合剂包括,但不限于,乙二胺四乙酸二钠(edta)、二乙烯三胺五乙酸(dtpa)、n

(羟乙基)

乙二胺四乙酸(hedta)和次氮基三乙酸(nta)。
104.在某些实施方式中,化妆品可接受的赋形剂包含额外的抗氧化剂,如某种形式的维生素e。可包含在局部组合物中的合适形式的维生素e可选自α、β、δ和γ

生育酚以及α、β、δ和γ

生育三烯酚及其组合。
105.在某些实施方式中,局部组合物中的化妆品可接受的赋形剂包含防腐剂。合适的防腐剂包括,例如,苯氧基乙醇,对羟基苯甲酸酯溶液,戊二醇和山梨酸,以及以商业参考名为人所知的银配合物和在化妆品法规的部分a和b的附件6中列出的其他类别的物质(即,合适的防腐剂)。
106.在某些实施方式中,化妆品可接受的赋形剂包含香精油。合适的香精油包含天然和合成香料的混合物。天然香料是来自花朵(百合、薰衣草、玫瑰、茉莉、橙花、依兰)、茎叶(天竺葵、广藿香、小桐子)、果实(茴香、香菜、孜然、杜松子)、果皮(佛手柑、柠檬、橘子)、根(肉豆蔻、当归、芹菜、豆蔻、木香、鸢尾、沉香)、木材(松木、檀香、愈创木、杉木、紫檀)、草药和草本植物(龙蒿、柠檬草、鼠尾草、百里香)、针叶和枝条(云杉、冷杉、松树、矮松树)、树脂和香脂(白松香、榄香脂、安息香、没药、乳香、红没药的提取物。典型的合成香料化合物是
酯、醚、醛、酮、醇和烃类的产品。酯类香料混合物为,例如,乙酸苄酯、异丁酸苯氧乙酯、乙酸对叔丁基环己酯、乙酸芳樟酯、乙酸二甲基苄基卡宾酯、乙酸苯乙酯、苯甲酸芳樟酯、甲酸苄酯、甘氨酸乙基甲苯酯、环己基丙酸烯丙酯、丙酸苏合香酯和水杨酸苄酯。醚类包括例如苄基乙醚,醛类包括例如具有8到18个碳原子的直链烷缩醛、柠檬醛、香茅醛、香茅酰氧基乙醛、仙客来醛、羟基香茅醛、百合醛和蒲公英醛,酮类包括例如紫罗兰酮、α

异甲基紫罗兰酮和甲基雪松酮,醇类包括茴香脑、香茅醇、丁香酚、异丁香酚、香叶醇、芳樟醇、苯乙醇和松油醇,烃类主要包括萜烯和香脂。
107.主要用作芳香成分的挥发性相对较低的精油也适合用作香精油,例如鼠尾草油、洋甘菊油、丁香油、香蜂草油、薄荷油、肉桂叶油、菩提花油、杜松子油、香根草油、乳香油、白松香油、鸦片(labolanum)油和薰衣草油。其他合适的油包括单独或混合的佛手柑油、二氢月桂醇、百合醛、白杨醛、香茅醇、苯乙醇、α

己基肉桂醛、香叶醇、苄基丙酮、仙客来醛、芳樟醇、强沸醇、氨溴索、吲哚、蛇床子酮、沙地利、柠檬油、柑橘油、橙子油、乙醇酸烯丙酯、环戊醛、香草醛油、鼠尾草油、β

大马士革酮、天竺葵油波旁酒、水杨酸环己酯、vertofix coeur、龙涎酮、fixolide np、evernyl、iraldein

γ、苯乙酸、乙酸香叶酯、乙酸苄酯、玫瑰红、罗米拉特、irotyl和floramat。
108.在某些实施方式中,化妆品可接受的赋形剂包含香精油,该香精油是选自薰衣草油、佛手柑油、桉树油、洋甘菊油、白千层油或其组合的精油。在一个实施方式中,化妆品可接受的赋形剂包含薰衣草油、洋甘菊油或其组合。
109.在某些实施方式中,基于局部组合物的总重,香精油(每种香精油单独地或所有香精油累积地在局部组合物中)以如下量存在于局部组合物中:0wt.%以上至约5wt.%,from 0wt.%以上至约1wt.%,或约0.01wt.%至约0.3wt.%。
110.在某些实施方式中,局部组合物的ph在如下范围内:约2.0,约2.1,约2.2,约2.3,约2.4,约2.5,约2.6,约2.7,约2.8,约2.8,或约2.9中的任何一个,至约3.0,约3.1,约3.2,约3.3,约3.4,约3.5,约3.6,约3.7,约3.8,约3.8,约3.9,或约4.0中的任何一个。在某些实施方式中,局部组合物的ph为约2.0至约4.0,约2.5至约3.5,或约2.7至约3.3。
111.本文所述的制剂可以以任何皮肤科可接受的形式配制,如精华液、乳液、乳膏、泡沫、喷雾、软膏、凝胶、洗液,或者作为垫涂或滚涂应用的制剂,其可包含在物理上或美容上改善、修饰或稳定组合物的成分。
112.根据本文公开的制剂还可包含如下所述的一种或多种额外的化妆品可接受的赋形剂。
113.脂肪醇
114.基于具有6到18个碳原子、优选8到10个碳原子的脂肪醇的guerbet醇,包括鲸蜡醇、硬脂醇、鲸蜡硬脂醇、油醇、辛基十二醇、c
12

c
15
醇苯甲酸酯、乙酰化羊毛脂醇等。
115.脂肪酸酯
116.直链c6‑
c
24
脂肪酸与直链c3‑
c
24
醇的酯,支链c6‑
c
13
羧酸与直链c6‑
c
24
脂肪醇的酯,直链c6‑
c
24
脂肪酸与支链醇(尤其是2

乙基己醇)的酯,羟基羧酸与直链或支链c6‑
c
22
脂肪醇的酯(尤其是苹果酸二辛酯),直链和/或支链脂肪酸与多元醇(例如丙二醇、二聚二醇或三聚三醇)和/或guerbet醇的酯,例如以下酸和醇的酯,所述酸例如己酸、辛酸、2

乙基己酸、癸酸、月桂酸、异十三酸、肉豆蔻酸、棕榈酸、棕榈油酸、硬脂酸、异硬脂酸、油酸、反油酸、欧
芹酸、亚油酸、亚麻酸、桐油酸、花生酸、鳕油酸(gadoleic acid)、山嵛酸和芥酸及其工业级混合物(例如,在天然油脂的压力去除过程中,在来自roelen’s氧化合成的醛的还原中,或者在不饱和脂肪酸的二局中获得)所述醇例如异丙醇、己醇、辛醇、2

乙基己醇、癸醇、月桂醇、异十三醇、肉豆蔻醇、鲸蜡醇、棕榈酰醇、硬脂醇、异硬脂醇、油醇、反油醇、欧芹醇(petroselinyl alcohol)、亚油醇、亚麻醇、桐油醇、花生醇、鳕油醇(gadoleyl alcohol)、山嵛醇、芥醇(erucyl alcohol)、巴惟醇(brassidyl alcohol)及其工业级混合物(例如,在基于油脂的工业级甲酯或来自roelen’s氧化合成的高压氢化反应中,以及作为不饱和脂肪醇二聚反应的单体馏分)。
117.此类酯油的示例为肉豆蔻酸异丙酯、棕榈酸异丙酯、硬脂酸异丙酯、异硬脂酸异丙酯、油酸异丙酯、硬脂酸正丁酯、月桂酸正己酯、油酸正癸酯、硬脂酸异辛酯、硬脂酸异壬酯、异壬酸异壬酯、棕榈酸2

乙基己酯、月桂酸2

己酯、硬脂酸2

己基月桂酯、棕榈酸2

辛基月桂酯、油酸油醇酯、芥酸油醇酯、芥酸芥醇酯、鲸蜡硬脂醇辛酸酯、棕榈酸鲸蜡酯、硬脂酸鲸蜡酯、油酸鲸蜡酯、山嵛酸鲸蜡酯、乙酸鲸蜡酯、肉豆蔻酸肉豆蔻醇酯、山嵛酸肉豆蔻醇酯、油酸肉豆蔻醇酯、硬脂酸肉豆蔻醇酯、棕榈酸肉豆蔻醇酯、乳酸肉豆蔻醇酯、丙二醇二辛酸/癸酸酯、庚酸硬脂醇酯、苹果酸二异硬脂醇酯、羟基硬脂酸辛酯等。
118.其他佐剂
119.2,6

萘二甲酸二己酯、己二酸二正丁酯、己二酸二(2

乙基己基)酯、琥珀酸二(2

乙基己基)酯和二

异十三烷基乳酸酯(di

isotridecylacelaat),以及二醇酯,例如乙二醇二油酸酯、乙二醇二异十三烷酸酯、丙二醇二(2

乙基己酸酯)、丙二醇二异硬脂酸酯、丙二醇二壬酸酯、丁二醇二异硬脂酸酯和新戊二醇二辛酸酯。c6‑
c
24
脂肪醇和/或guerbet醇与饱和及/或不饱和的芳香羧酸(特别是苯甲酸)的酯,c2‑
c
12
二羧酸与具有1到22个碳原子的直链或支链醇或具有2到10个碳原子和2

6个羟基的多元醇的酯。
120.天然或合成的甘油三酯,包括甘油酯及衍生物
121.基于c6‑
c
18
脂肪酸的、通过与其他醇反应修饰的甘油二酯或三酯(辛酸/癸酸甘油三酯、小麦胚芽甘油酯等)。聚甘油的酯(聚甘油

n,如聚甘油

4癸酸酯、聚甘油

2异硬脂酸酯等)或蓖麻油、氢化植物油、甜杏仁油、小麦胚芽油、芝麻油、氢化棉籽油、椰油、鳄梨油、玉米油、氢化蓖麻油、乳木果油、可可脂、大豆油、大豆油、貂油、葵花籽油、红花油、澳洲坚果油、橄榄油、氢化牛脂、杏桃仁油、榛子油、琉璃苣油等。
122.蜡包括长链酸和醇的酯以及具有蜡状性质的化合物,例如巴西棕榈蜡、蜂蜡(白或黄)、羊毛脂蜡、小烛树蜡、白蜡(ozokerite)、日本蜡、石蜡、微晶蜡、地蜡(ceresin)、鲸蜡酯蜡、合成蜂蜡等。还有亲水性蜡,如鲸蜡硬脂醇或部分甘油酯。
123.珠光蜡:
124.烷基二醇酯,特别是乙二醇二硬脂酸酯;脂肪酸烷醇酰胺,特别是椰油脂肪酸二乙醇酰胺;部分甘油酯,特别是硬脂酸单甘油酯;多价未取代或羟基取代羧酸与具有6到22个碳原子的脂肪醇的酯,尤其是酒石酸的长链酯;脂肪物质,例如脂肪醇、脂肪酮、脂肪醛、脂肪醚和脂肪碳酸盐,它们总共至少有24个碳原子,尤其是月桂基和二硬脂基醚;脂肪酸,例如硬脂酸、羟基硬脂酸或山嵛酸,具有12到22个碳原子的烯烃环氧化合物与具有12到22个碳原子的脂肪醇和/或具有2到15个碳原子和2到10个羟基的多元醇的开环产物及其混合物。
125.烃油:
126.矿物油(轻或重)、凡士林(黄或白)、微晶蜡、石蜡和异石蜡化合物、氢化异石蜡分子(如聚癸烯和聚丁烯)、氢化聚异丁烯、角鲨烷、异十六烷、异十二烷和来自植物和动物界的其他物质。
127.硅酮或硅氧烷(有机取代聚硅氧烷)
128.二甲基聚硅氧烷、甲基苯基聚硅氧烷、环硅酮,以及氨基、脂肪酸、醇、聚醚、环氧、氟、糖苷和/或烷基改性的硅酮化合物,其在室温下可以是液体或树脂形式。线性聚硅氧烷、二甲基硅酮(dow conrning 200流体、rhodia mirasil dm)、二甲基硅酮醇、环硅酮流体、环五硅氧烷挥发物(dow corning345流体)、苯基三甲基硅氧烷(dow corning 556流体)。合适的还有二甲基硅油,它是平均链长为200到300个二甲基硅氧烷单元的二甲基硅酮与氢化硅酸盐的混合物。此外,todd等人对合适的挥发性硅酮的详细调查也可在cosm.toil.91,27(1976)中发现。
129.乳化剂
130.任何常规可用的乳化剂可用于组合物。乳化剂系统可包括例如:羧酸及其盐:钠、钾和铵的碱性皂,钙或镁的金属皂,有机基皂(例如月桂酸、棕榈酸、硬脂酸和油酸等)。烷基磷酸酯或膦酸酯、酸性磷酸酯、磷酸二乙醇胺、鲸蜡基磷酸钾。乙氧基化羧酸或聚乙二醇酯,peg

n丙烯酸酯。具有8至22个碳原子的直链脂肪醇,用具有12

22个碳原子的脂肪酸和用在烷基团中具有8

15个碳原子的烷基苯酚将2至30mol环氧乙烷和/或0至5mol环氧丙烷枝化。脂肪醇聚乙二醇醚,如月桂醇聚醚

n、鲸蜡醇聚醚

n、硬脂醇聚醚

n、油醇聚醚

n。脂肪酸聚乙二醇醚,如硬脂酸peg

n、油酸peg

n、椰酸peg

n。单甘酯和多元醇酯。1

30mol环氧乙烷与多元醇加成产物的c
12

c
22
脂肪酸单酯和二酯。脂肪酸和聚甘油酯,例如单硬脂酸甘油酯、二异硬脂酰聚甘油
‑3‑
二异硬脂酸酯、聚甘油
‑3‑
二异硬脂酸酯、三甘油二异硬脂酸酯、聚甘油
‑2‑
倍半异硬脂酸酯或聚甘油二聚酸酯。来自多个这些物质类别的化合物的混合物也是合适的。脂肪酸聚乙二醇酯如单硬脂酸二甘醇、脂肪酸和聚乙二醇酯、脂肪酸和蔗糖的酯如蔗糖酯、甘油和蔗糖的酯如蔗糖甘油酯。山梨醇和山梨醇酐,6至22个碳原子的饱和及不饱和脂肪酸的山梨醇酐单酯和二酯以及环氧乙烷加成产物。聚山梨醇酯

n系列,山梨醇酐酯如倍半异硬脂酸酯、山梨醇酐、peg

(6)

异硬脂酸酯山梨醇酐、peg

(10)

山梨醇酐月桂酸酯、peg

17

二油酸山梨醇酐。葡萄糖衍生物、c8‑
c
22
烷基单糖苷和寡糖苷以及乙氧基化类似物,其中优选葡萄糖作为糖组分。o/w乳化剂,如甲基葡萄糖聚醚

20倍半硬脂酸酯、山梨醇酐硬脂酸酯/蔗糖椰油酸酯、甲基葡萄糖倍半硬脂酸酯、鲸蜡硬脂醇/鲸蜡硬脂基葡糖苷。w/o乳化剂,如甲基葡萄糖二油酸酯/甲基葡萄糖异硬脂酸酯。硫酸盐和磺化衍生物、二烷基磺基琥珀酸盐、琥珀酸二辛酯、烷基月桂基磺酸盐、线性磺化石蜡、磺化四丙烯磺酸盐、月桂基硫酸钠、月桂基硫酸铵和乙醇胺、月桂醚硫酸盐、月桂醇聚醚硫酸盐、磺基琥珀酸盐、乙酰异硫酯(acetyl isothionate)、烷醇酰胺硫酸盐、牛磺酸、甲基牛磺酸、咪唑硫酸盐。聚硅氧烷/聚烷基/聚醚共聚物及衍生物、二甲基硅酮、共聚多元醇、硅酮

聚氧乙烯共聚物、硅酮

乙二醇共聚物。丙氧基化醚或poe

n醚(meroxapols)、泊洛沙姆或聚(氧乙烯)m

嵌段

聚(氧丙烯)n

嵌段(氧乙烯)。在分子中携带至少一个季铵基团和至少一个羧酸根和/或磺酸根基团的两性离子表面活性剂。特别适合的两性离子表面活性剂是甜菜碱,例如n

烷基

n,n

二甲基甘氨酸铵,椰油烷基二甲基甘氨酸铵,n

酰基氨基丙基

n,n

二甲基甘氨酸铵,各自在
2001,etd2020,ultrez 10型)或salcare系列,如salcare sc80(硬脂醇聚醚丙基醚/丙烯酸酯共聚物),salcare sc81(丙烯酸酯共聚物),salcare sc91和salcare ast(丙烯酸钠共聚物/ppg

1十三烷醇聚醚

6),sepigel 305(聚丙烯酰胺/月桂醇聚醚

7),simulgel ns和simulgel eg(丙烯酸羟乙酯/丙烯酸二甲基牛磺酸钠共聚物),stabilen 30(丙烯酸酯/异癸酸乙烯酯交联聚合物),pemulen tr

1(丙烯酸酯/c10

30烷基丙烯酸酯交联聚合物),luvigel em(丙烯酸钠共聚物),aculyn 28(丙烯酸酯/山嵛醇聚醚

25甲基丙烯酸酯共聚物)等。
141.聚合物
142.作为阴离子、两性离子、两亲性和非离子聚合物,可将以下纳入考虑:例如,醋酸乙烯酯/巴豆酸共聚物、乙烯吡咯烷酮/丙烯酸乙烯酯共聚物、醋酸乙烯酯/马来酸丁酯/丙烯酸异冰片酯共聚物、甲基乙烯基醚/马来酸酐共聚物及其酯、未交联聚丙烯酸和与多元醇交联的聚丙烯酸、丙烯酰胺丙基三甲基氯化铵/丙烯酸酯共聚物、辛基丙烯酰胺/甲基丙烯酸甲酯

甲基丙烯酸叔丁胺基乙酯/甲基丙烯酸2

羟丙基酯共聚物、聚乙烯吡咯烷酮、乙烯吡咯烷酮/醋酸乙烯酯共聚物,乙烯吡咯烷酮/甲基丙烯酸二甲氨基乙酯/乙烯基己内酰胺三元共聚物,以及任选衍生的纤维素醚和硅酮。此外,可使用ep1093796(第3

8页,第17

68段)中所述的聚合物。
143.生物活性成分
144.生物活性成分应理解为表示,例如,生育酚、生育酚醋酸酯、生育酚棕榈酸酯、脱氧核糖核酸、视黄醇、没药醇、尿囊素、植酸三醇、泛醇、aha酸、氨基酸、神经酰胺、假神经酰胺、精油、植物提取物和复合维生素。
145.抗氧化剂
146.除了主要的光保护物质外,还可以使用抗氧化剂类的辅助光保护物质,这些物质会中断紫外线辐射穿透皮肤或头发时触发的光化学反应链。此类抗氧化剂的典型示例为氨基酸(例如甘氨酸,组氨酸,酪氨酸,色氨酸)及其衍生物,咪唑(例如尿刊酸)及其衍生物,肽(例如d,l

肌肽,d

肌肽,l

肌肽及其衍生物(例如鹅肌肽),类胡萝卜素,胡萝卜素,番茄红素及其衍生物,绿原酸及其衍生物,硫辛酸及其衍生物(例如二氢硫辛酸),金硫葡糖,丙基硫氧嘧啶和其他硫醇(例如硫氧还蛋白,谷胱甘肽,半胱氨酸,胱氨酸,半胱胺及其糖基,n

乙酰基,甲基,乙基,丙基,戊基,丁基,月桂基,棕榈酰,油基,亚油酸,胆固醇和甘油酯)及其盐,硫二丙酸二月桂酯,硫二丙酸二硬脂酯,硫二丙酸及其衍生物(酯,醚,肽,脂质,核苷酸,核苷和盐)以及硫肟化合物(例如,丁硫氨酸硫肟,同型半胱氨酸硫肟,丁硫氨酸砜,五

、六

、七硫堇亚砜肟),以及(金属)螯合剂(例如羟基脂肪酸,棕榈酸植酸,乳铁蛋白),羟基酸(例如柠檬酸,乳酸,苹果酸),腐植酸,胆汁酸,胆汁提取物,胆红素,胆绿素,edta,edds,egta及其衍生物,不饱和脂肪酸及其衍生物(例如亚麻酸,亚油酸,油酸),叶酸及其衍生物,泛醌和泛醇及其衍生物,维生素c及衍生物(例如抗坏血酸棕榈酸酯,抗坏血酸磷酸镁,抗坏血酸醋酸酯),生育酚及衍生物(例如维生素e醋酸酯),维生素a及衍生物(例如,维生素a棕榈酸酯)和安息香树脂的苯甲酸松柏酯,芦丁酸及其衍生物,糖基芦丁,阿魏酸,糠醛基葡萄糖醇,肌肽,丁基羟基甲苯,丁基羟基茴香醚,去甲二氢愈创木酸,三羟基丁基丙烷,尿酸及其衍生物,甘露糖及其衍生物,超氧化物歧化酶,n

[3

(3,5

二叔丁基
‑4‑
羟基苯基)丙酰基]对氨基苯磺酸(及其盐,例如二钠盐),硒及其衍生物(例如蛋氨酸硒),二苯乙烯及其衍
生物(例如二苯乙烯氧化物,反式二苯乙烯氧化物)和根据本发明适用的衍生物(盐,酯,醚,糖,核苷酸,核苷,肽,和脂质)。也可提及hals(“受阻胺光稳定剂”)化合物。
[0147]
亲水剂
[0148]
为改善流动性能,还可以使用助水溶剂,例如乙氧基化或非乙氧基化的具有低碳原子数的单醇、二醇或多元醇或其醚(例如乙醇、异丙醇、1,2

二丙二醇、丙二醇、甘油、乙二醇、乙二醇单乙醚、乙二醇单丁醚、丙二醇单甲醚、丙二醇单乙醚、丙二醇单丁醚、二甘醇单甲醚;二甘醇单乙醚、二甘醇单丁醚及类似产品)。为此目的纳入考虑的多元醇优选具有2到15个碳原子和至少两个羟基。多元醇还可以含有更多的官能团,特别是氨基,和/或可以用氮修饰。典型示例如下:甘油,烷基二醇,例如乙二醇、二甘醇、丙二醇、丁二醇、己二醇以及平均分子量为100至1000道尔顿的聚乙二醇;具有1.5至10固有缩合度的工业低聚甘油混合物,例如,二甘油含量为40wt%到50wt%的工业二甘油混合物;甲醇化合物,例如,特别是三羟甲基乙烷、三羟甲基丙烷、三羟甲基丁烷、季戊四醇和二季戊四醇;低级烷基糖苷,特别是在烷基中具有1到8个碳原子的那些,例如甲基和丁基葡糖苷;具有5到12个碳原子的糖醇,例如山梨醇或甘露醇;具有5到12个碳原子的糖,例如葡萄糖或蔗糖;氨基糖,例如葡糖胺;二乙醇胺,例如二乙醇胺或2

氨基

1,3

丙二醇。
[0149]
防腐剂和抑菌剂
[0150]
合适的防腐剂包括,例如,对羟基苯甲酸的甲酯、乙酯、丙酯、丁酯,苯扎氯铵,2


‑2‑
硝基丙烷

1,3

二醇,脱氢乙酸,二唑烷基脲,2

二氯苄醇,dmdm乙内酰脲,甲醛溶液,甲基二溴戊腈,苯氧乙醇,羟甲基甘氨酸钠,咪唑烷基尿素,三氯生,以及在以下参考文献中列出的其他物质类别:k.f.depolo

a short textbook of cosmetology(美容学短篇教材),第7章,表7

2、7

3、7

4和7

5,第210

219页。
[0151]
抑菌剂
[0152]
细菌抑制剂的典型示例是对革兰氏阳性细菌具有特定作用的防腐剂,例如2,4,4
′‑
三氯
‑2′‑
羟基二苯醚、洗必泰(1,6

二(4

氯苯基

双胍基)己烷)或tcc(3,4,4
′‑
三氯甲酰苯胺)。大量芳香物质和醚油也具有抗菌性能。典型的示例是丁香油、薄荷油和百里香油中的活性成分丁香酚、薄荷醇和百里香酚。感兴趣的天然除臭剂是萜烯醇法呢醇(3,7,11

三甲基

2,6,10

十二碳三烯
‑1‑
醇),其存在于莱姆花油中。单月桂酸甘油酯也被证明是一种抑菌剂。
[0153]
着色剂
[0154]
可将适合和允许用于化妆品目的的物质用作着色剂,例如,在farbstoffkommission der deutschen forschungsgemeinschaft,verlag chemie,weinheim,1984,第81至106页的出版物“kosmetische farbemittel”中汇编的。
[0155]
紫外线屏蔽剂
[0156]
合适的防晒剂将包括选自下组的一系列有机紫外线屏蔽剂:1(+/

)

1,7,7

三甲基
‑3‑
[(4

甲基苯基)亚甲基]二环

[2.2.1]庚
‑2‑
酮;对甲基亚苄基樟脑,1,7,7

三甲基
‑3‑
(苯基亚甲基)二环[2.2.1]庚
‑2‑
酮;亚苄基樟脑,(2

羟基
‑4‑
甲氧基苯基)(4

甲基苯基)甲酮,2,4

二羟基二苯甲酮,2,2

,4,4
′‑
四羟基二苯甲酮,2

羟基
‑4‑
甲氧基二苯甲酮,2

羟基
‑4‑
甲氧基二苯甲酮
‑5‑
磺酸,2,2
′‑
二羟基

4,4
′‑
二甲氧基二苯甲酮,2,2
′‑
二羟基
‑4‑
甲氧基二苯甲酮,α

(2

氧代亚冰片
‑3‑
基)甲苯
‑4‑
磺酸及其盐,1

[4

(1,1

二甲基乙基)苯
基]
‑3‑
(4

甲氧基苯基)丙烷

1,3

二酮,n,n,n

三甲基
‑4‑
[(4,7,7

三甲基
‑3‑
氧代二环[2,2,1]

亚庚
‑2‑
基)甲基]苯胺甲基硫酸盐,3,3,5

三甲基环己基
‑2‑
羟基苯甲酸酯,对甲氧基肉桂酸异戊酯、邻氨基苯甲酸薄荷酯,2

氰基

3,3

二苯基丙烯酸2

乙基己酯,4

(二甲基氨基)苯甲酸2

乙基己酯,4

甲氧基肉桂酸2

乙基己酯,水杨酸2

乙基己酯,苯甲酸,4,4

,4
″‑
(1,3,5

三嗪

2,4,6

三基三亚氨基)三

,三(2

乙基己基)酯,4

氨基苯甲酸,苯甲酸,4

氨基

,乙酯,与环氧乙烷的聚合物,2

苯基

1h

苯并咪唑
‑5‑
磺酸,2

丙烯酰胺,n

[[4

[(4,7,7

三甲基
‑3‑
氧代二环[2.2.1]亚庚
‑2‑
基)甲基]苯基]甲基]

,均聚物。水杨酸三乙醇胺,3,3
′‑
(1,4

亚苯基二甲基)二[7,7

二甲基
‑2‑
氧代

二环[2.2.1]庚烷

1甲烷磺酸],二氧化钛,2,2
′‑
亚甲基



[6

(2h

苯并三唑
‑2‑
基)
‑4‑
(1,1,3,3

四甲基丁基)

苯酚],二

乙基己氧基苯酚甲氧基苯基三嗪,1h

苯并咪唑

4,6

二磺酸,2,2
′‑
(1,4

亚苯基)二

,二钠盐,苯甲酸,4,4
′‑
[[6

[[4

[[(1,1

二甲基乙基)氨基]羰基]

苯基]氨基]1,3,5

三嗪

2,4

二基]二亚氨基]二

,苯酚,2

(2h

苯并三唑
‑2‑
基)
‑4‑
甲基
‑6‑
[2

甲基
‑3‑
[1,3,3,3

四甲基
‑1‑
[(三甲基甲硅烷基)氧基]二硅氧烷基]丙基]

,二甲基硅酮二乙基亚苄基丙二酸酯,苯磺酸,3

(2h

苯并三唑
‑2‑
基)
‑4‑
羟基
‑5‑
(1

甲基丙基)

,单钠盐,苯甲酸,2

[4

(二乙基氨基)
‑2‑
羟基苯甲酰基]

,己酯,1

十二烷基铵,n

[3

[[4

(二甲基氨基)苯甲酰基]氨基]

丙基]n,n

二甲基

,与4

甲基苯磺酸的盐(1:1),1

丙铵,n,n,n

三甲基
‑3‑
[(1

氧代
‑3‑
苯基
‑2‑
丙烯基)氨基]

,氯化物,1h

苯并咪唑

4,6

二磺酸,2,2
′‑
(1,4

亚苯基)二

,1,3,5

三嗪,2,4,6

三(4

甲氧基苯基)

,1,3,5

三嗪,2,4,6

三[4

[(2

乙基己基)氧基]苯基]

,1

丙铵,3

[[3

[3

(2h

苯并三唑
‑2‑
基)
‑5‑
(1,1

二甲基乙基)
‑4‑
羟基苯基]
‑1‑
氧代丙基]氨基]

n,n

二乙基

n

甲基

,甲基硫酸盐(盐),2

丙烯酸,3

(1h

咪唑
‑4‑
基)

,苯甲酸,2

羟基

,[4

(1

甲基乙基)苯基]甲基酯,1,2,3

丙烷三醇,1

(4

氨基苯甲酸酯),苯乙酸,3,4

二甲氧基

α

氧代

,2

丙烯酸,2

氰基

3,3

二苯基

,乙酯,苯甲酸,对薄荷
‑3‑
基酯,2,2
′‑
二(1,4

亚苯基)

1h

苯并咪唑

4,6

二磺酸单钠盐或苯基二苯并咪唑四磺酸二钠,1,3,5

三嗪

2,4,6

三胺和n,n
′‑
二[4

[5

(1,1

二甲基丙基)
‑2‑
苯并噁唑基]苯基]

n
″‑
(2

乙基己基)。
[0157]
吸收紫外光和/或为皮肤提供光保护的试剂
[0158]
合适的吸收紫外光和/或为皮肤提供光保护和/或任选地提供无阳光美黑的试剂包括式i的化合物:
[0159]
[0160]
其中:
[0161]
每个r1独立地是h、(c1‑
c6)烷基、(c3‑
c7)碳环或r
a
c(

o)—,两个r4基团共同形成—(c3‑
c8)烷基

基团、—(c2‑
c6)烷基

y—(c2‑
c6)烷基

基团或—(c1‑
c6)烷基

y

—(c1‑
c6)烷基

基团;或
[0162]
每个r4独立地是h、(c1‑
c6)烷基、(c3‑
c7)碳环或r
a
c(

o)—,两个r1基团共同形成—(c3‑
c8)烷基

基团、—(c2‑
c6)烷基

y—(c2‑
c6)烷基

基团或—(c1‑
c6)烷基

y

—(c1‑
c6)烷基

基团;或
[0163]
两个r4基团共同形成—(c3‑
c8)烷基

基团、—(c2‑
c6)烷基

y—(c2‑
c6)烷基基团或—(c1‑
c6)烷基

y

—(c1‑
c6)烷基

基团,两个r1基团共同形成—(c3‑
c8)烷基

基团、—(c2‑
c6)烷基

y—(c2‑
c6)烷基

基团或—(c1‑
c6)烷基

y

—(c1‑
c6)烷基

基团;
[0164]
标记为“a”的虚线键不存在,标记为“b”的虚线键为双键;或者所有的虚线键均为单键;
[0165]
r2是h、(c1‑
c6)烷基或芳基,其中该芳基任选被一个或多个z1基团取代;
[0166]
r3是h、(c1‑
c6)烷基或芳基,其中该芳基任选被一个或多个z1基团取代;
[0167]
y是o、s、nh、nr
c
、p、p(

o)或poh;
[0168]
y

是si(r
b
)2或—si(r
b
)2—o—si(r
b
)2—;
[0169]
每个r
a
独立地是(c1‑
c6)烷基、(c3‑
c7)碳环或芳基,其中该芳基任选被一个或多个z1基团取代;
[0170]
每个r
b
独立地是(c1‑
c6)烷基、(c3‑
c7)碳环或芳基,其中该芳基任选被一个或多个z1基团取代;
[0171]
每个r
c
独立地是r
g
或任选被独立选自以下的一个或多个基团取代的c1‑
c
18
饱和或不饱和碳链:氧代(

o)、羟基、巯基、(c1‑
c6)烷氧基、(c1‑
c6)烷氧基羰基、(c1‑
c6)烷酰氧基、nr
d
r
e
、羧基和芳基,其中r
c
的任何芳基任选被一个或多个r
f
取代;
[0172]
每个r
d
和r
e
独立地选自h、(c1‑
c6)烷基、(c1‑
c6)烷酰基、苯基、苄基和r
g

[0173]
每个r
f
独立地选自(c1‑
c6)烷基、(c1‑
c6)烷氧基、(c1‑
c6)烷氧基羰基、(c1‑
c6)烷酰氧基、—c(

o)

苯基和—c(

o)ch2c(

o)

苯基,其中任何苯基任选被选自以下的一个或多个基团取代:(c1‑
c6)烷基、—so3h和(c1‑
c6)烷氧基;
[0174]
每个r
g

[0175][0176]
每个z1独立地选自(c1‑
c6)烷基、卤素、—cn、—or
n1
、—nr
q1
r
r1
、—nr
n1
cor
p1
、—nr
n1
co2r
p1
、no2、—c(o)r
n1
、—c(o)or
n1
和—c(o)nr
q1
r
r1
,其中z1的任何(c1‑
c6)烷基任选被一个或多个(例如,1、2、3,4、5或6个)卤素取代;
[0177]
每个r
n1
独立地选自h和(c1‑
c6)烷基,其中r
n1
的任何(c1‑
c6)烷基任选被一个或多个例如1、2、3、4、5或6个)卤素取代;
[0178]
每个r
p1
独立地是(c1‑
c6)烷基;和
[0179]
r
q1
和r
r1
各自独立地选自h和(c1‑
c6)烷基,或r
q1
和r
r1
与它们所附接的氮共同形成哌啶、吡咯烷、吗啉、氮杂环丁烷、硫代吗啉、哌嗪或4

甲基哌嗪;
[0180]
或其盐。
[0181]
化合物的具体基团和可加入到本文所述的局部组合物中的式i的具体化合物以及制备此类化合物的方法如美国专利9,403,778和美国专利9,987,211中所述,以上专利通过引用以其整体并入本文。
[0182]
合适的吸收紫外光和/或为皮肤提供光保护和/或任选地提供无阳光美黑的试剂可包括式ii的化合物:
[0183][0184]
或其盐,其中:
[0185]
r1是h、(c1‑
c6)烷基、(c3‑
c7)碳环或r
a
c(

o)—;
[0186]
r2是h、(c1‑
c6)烷基或芳基,其中该芳基任选被一个或多个(例如1、2、3、4或5个)z1基团取代;
[0187]
r4是h、(c1‑
c
10
)烷基、(c3‑
c7)碳环或r
a
c(

o)—;
[0188]
r
a
是(c1‑
c6)烷基、(c3‑
c7)碳环或芳基,其中该芳基任选被一个或多个(例如1、2、3、4或5个)z1基团取代;
[0189]
每个z1独立地选自(c1‑
c6)烷基、卤素、—cn、—or
n1
、—nr
q1
r
r1
、—nr
n1
cor
p1
、—nr
n1
co2r
p1
、no2、—c(o)r
n1
、—c(o)or
n1
和—c(o)nr
q1
r
r1
,其中z1的任何(c1‑
c6)烷基任选被一个或多个(例如1、2、3、4、5或6个)卤素取代;
[0190]
每个r
n1
独立地选自h和(c1‑
c6)烷基,其中r
n1
的任何(c1‑
c6)烷基任选被一个或多个(例如1、2、3、4、5或6个)卤素取代;
[0191]
每个r
p1
独立地是(c1‑
c6)烷基;和
[0192]
r
q1
和r
r1
各自独立地选自h和(c1‑
c6)烷基,或r
q1
和r
r1
与它们所附接的氮共同形成哌啶、吡咯烷、吗啉、氮杂环丁烷、硫代吗啉、哌嗪或4

甲基哌嗪。
[0193]
化合物的具体基团和可加入到本文所述的局部组合物中的式ii的具体化合物以及制备此类化合物的方法如美国专利9,987,211中所述,该专利通过引用以其整体并入本文。
[0194]
合适的吸收紫外光和/或为皮肤提供光保护和/或任选地提供无阳光美黑的试剂可包括式iii的化合物:
[0195][0196]
其中:
[0197]
每个r1独立地是h、(c1‑
c6)烷基、(c3‑
c7)碳环或r
a
c(

o;或两个r1基团共同形成—(c3‑
c8)烷基

基团、—(c2‑
c6)烷基

y—(c2‑
c6)烷基

基团或—(c1‑
c6)烷基

y

—(c1‑
c6)烷基

基团;或
[0198]
标记为“a”的虚线键不存在,标记为“b”的虚线键为双键;或者所有的虚线键都是单键;
[0199]
r2是h、(c1‑
c6)烷基或芳基,其中该芳基任选被一个或多个(例如1、2、3、4或5个)z1基团取代;
[0200]
r3是h、(c1‑
c6)烷基或芳基,其中该芳基任选被一个或多个(例如1、2、3、4或5个)z1基团取代;
[0201]
r4是羟基、羧基、(c1‑
c6)烷氧基羰基、—opo3h2、—or
c
或—nr
d
r
e
;且r5是h;或r4和r5合起来是氧代;
[0202]
y是o、s、nh、p、p(

o)或poh;
[0203]
y

是si(r
b
)2或—si(r
b
)2—o—si(r
b
)2—;
[0204]
每个r
a
独立地是(c1‑
c6)烷基、(c3‑
c7)碳环或芳基,其中该芳基任选被一个或多个(例如1、2、3、4或5个)z1基团取代;
[0205]
每个r
b
独立地是(c1‑
c6)烷基、(c3‑
c7)碳环或芳基,其中该芳基任选被一个或多个(例如1、2、3、4或5个)z1基团取代;
[0206]
r
c
是r
f
或任选被独立地选自以下的一个或多个取代基团取代的c1‑
c
20
饱和或c2‑
c
20
不饱和碳链:氧代(

o)、羟基、巯基、(c1‑
c6)烷氧基、(c1‑
c6)烷氧基羰基、(c1‑
c6)烷酰氧基、nr
d
r
e
、羧基和芳基,其中该芳基任选被一个或多个(例如1、2、3、4或5个)z1基团取代;
[0207]
r
d
是h、(c1‑
c6)烷基或(c1‑
c6)烷酰基;
[0208]
r
e
是h或任选被独立地选自以下的一个或多个取代基团取代的c1‑
c
20
饱和或c2‑
c
20
不饱和碳链:氧代(

o)、羟基、巯基、(c1‑
c6)烷氧基、(c1‑
c6)烷氧基羰基、(c1‑
c6)烷酰氧基、nr
d
r
e
、羧基和芳基,其中该芳基任选被一个或多个(例如1、2、3、4或5个)z1基团取代;
[0209]
每个r
f
是:
[0210][0211]
每个z1独立地选自(c1‑
c6)烷基、卤素、—cn、—or
n1
、—nr
q1
r
r1
、—nr
n1
cor
p1
、—nr
n1
co2r
p1
、no2、—c(o)r
n1
、—c(o)or
n1
和—c(o)nr
q1
r
r1
,其中z1的任何(c1‑
c6)烷基任选被一个或多个(例如1、2、3、4、5或6个)卤素取代;
[0212]
每个r
n1
独立地选自h和(c1‑
c6)烷基,其中r
n1
的任何(c1‑
c6)烷基任选被一个或多个(例如1、2、3、4、5或6个)卤素取代;
[0213]
每个r
p1
独立地是(c1‑
c6)烷基;和
[0214]
r
q1
和r
r1
各自独立地选自h和(c1‑
c6)烷基,或r
q1
和r
r1
与它们所附接的氮共同形成哌啶、吡咯烷、吗啉、氮杂环丁烷、硫代吗啉、哌嗪或4

甲基哌嗪;
[0215]
或其盐。
[0216]
化合物的具体基团和可加入到本文所述的局部组合物中的式iii的具体化合物以及制备此类化合物的方法如美国专利9,364,406和美国专利9,987,211中所述,以上专利通过引用以其整体并入本文。
[0217]
防晒剂
[0218]
本文公开的制剂可包括防晒剂,如阿伏苯宗、依茨舒、邻氨基苯甲酸甲酯、氧苯酮、二氧苯酮、磺异苯酮、桂皮酸酯、胡莫柳酯、奥克立林和奥替柳酯。此类组合物可包含有机紫外线过滤剂,所谓的亲水性或亲脂性阳光保护过滤剂,其在uva区间和/或uvb区间和(/或ir和/或vis区间(吸收剂)有效。具体地,这些物质可选自肉桂酸衍生物、水杨酸衍生物、樟脑衍生物、三嗪衍生物、β,β

二苯基丙烯酸酯衍生物、对氨基苯甲酸衍生物以及聚合过滤剂和硅酮过滤剂,其在wo93/04665中描述。有机过滤剂的进一步的示例在专利申请ep

a 0 487 404中示出。特别适合组合的是:对氨基苯甲酸和其衍生物:paba、乙基paba、乙基二羟基丙基paba、乙基己基二甲基paba,例如isp以“escalol 507”之名出售的,甘油paba、peg

25paba,例如basf以“uvinul p25”之名出售的。
[0219]
可加入到本文公开的局部组合物中的其他紫外线过滤剂成分包括:
[0220]
水杨酸酯:merck以“eusolex hms”之名出售的胡莫柳酯;例如symrise以“neo heliopan os”之名出售的水杨酸乙基己酯;二丙二醇水杨酸酯,例如scher以“dipsal”之名出售的二乙二醇水杨酸酯,例如由symrise以“neo heliopan ts”出售的tea水杨酸酯。
[0221]
β,β

二苯基丙烯酸酯衍生物:例如merck以“ocr”之名出售的奥克立林;来自basf的“uvinul n539”,basf以“uvinul n35”之名出售的奥克立林。
[0222]
二苯甲酮衍生物:二苯甲酮

1,例如以“uvinul 400”之名出售;二苯甲酮

2,例如以“uvinul d50”之名出售;二苯甲酮

3或氧苯酮,例如以“uvinul m40”之名出售;二苯甲酮

4,例如以“uvinul ms40”之名出售;二苯甲酮

9,例如basf以“uvinul ds

49”之名出售,二苯甲酮

5,二苯甲酮

6,例如norquay以“helisorb 11”之名出售,二苯甲酮

8,例如american cyanamid以“spectra

sorb uv

24”之名出售,二苯甲酮

12正

己基2

(4

二乙基氨基
‑2‑
羟基苯甲酰基)苯甲酸酯或2

羟基
‑4‑
甲氧基二苯甲酮,由merck、darmstadt以4360之名出售。
[0223]
亚苄基樟脑衍生物:3

亚苄基樟脑,例如chimex以“mexoryl sd”之名出售;4

甲基亚苄基樟脑,例如merck以“eusolex 6300”之名出售;亚苄基樟脑磺酸,例如chimex以“mexoryl sl”之名出售;樟脑苯扎甲基硫酸铵,例如chimex以“mexoryl so”之名出售;对苯二亚甲基二樟脑磺酸,例如chimex以“mexoryl sx”之名出售;聚丙烯酰胺基甲基亚苄基樟脑,chimex以“mexoryl sw”之名出售。
[0224]
苯基苯并咪唑衍生物:苯基苯并咪唑磺酸,例如merck以“eusolex 232”之名出售,苯基二苯并咪唑四磺酸二钠盐,例如symrise以“neo heliopan ap”之名出售。
[0225]
苯基苯并三唑衍生物:甲酚曲唑三硅氧烷,例如rhodia chimie以“silatrizole”之名出售;固体形式的亚甲基二(苯并三唑基)四甲基丁基苯酚,例如fairmount chemical以“mixxim bb/100”之名出售,或以作为水性分散液的微粒化形式,例如basf以“tinosorb m”之名出售。
[0226]
三嗪衍生物:乙基己基三嗪酮,例如basf以“uvinul t150”之名出售;二乙基己基丁酰胺基三嗪酮,例如sigma 3v以“uvasorb heb”之名出售;2,4,6

三(二异丁基4
′‑
氨基亚苄基丙二酸酯)

s

三嗪或2,4,6

三(二苯基)

1,3,5

三嗪,basf作为tinosorb a2b出售;2,2
′‑
[6

(4

甲氧基苯基)

1,3,5

三嗪

2,4

二基]二[5

(2

乙基己基)氧基]苯酚,basf作为tinosorb s出售;n2,n4

二[4

[5

(1,1

二甲基丙基)
‑2‑
苯并噁唑基]苯基]

n
‑6‑
(2

乙基己基)

1,3,5

三嗪

2,4,6

三胺,sigma 3v作为uvasorb k 2a出售。
[0227]
邻氨基苯甲酸(anthraniline)衍生物:邻氨基苯甲酸薄荷酯,例如symrise以“neo heliopan ma”之名出售。
[0228]
咪唑衍生物:二甲氧基亚苄基二氧代咪唑烷丙酸乙基己酯。
[0229]
亚苄基丙二酸酯衍生物:包含功能性亚苄基丙二酸酯基团的聚有机硅氧烷,如,例如,聚硅酮

15,例如hoffmann laroche以“parsol slx”之名出售。
[0230]
4,4

二芳基丁二烯衍生物:1,1

二羧基(2,2
′‑
二甲基丙基)

4,4

二苯基丁二烯。
[0231]
苯并噁唑衍生物:2,4

二[5

(1

二甲基丙基)苯并噁唑
‑2‑
基(4

苯基)亚氨基]
‑6‑
(2

乙基己基)亚氨基

1,3,5

三嗪,例如sigma 3v以uvasorb k2a之名出售;以及包含其的混合物。
[0232]
合适的有机紫外线保护物质可优选地选自:水杨酸乙基己酯,苯并咪唑磺酸苯酯,二苯甲酮

3,二苯甲酮

4,二苯甲酮

5,2

(4

二乙基氨基
‑2‑
羟基苯甲酰基)苯甲酸正己酯,4

甲基亚苄基樟脑,对苯二亚甲基二樟脑磺酸,苯基二苯并咪唑四磺酸二钠,亚甲基二(苯并三唑基)四甲基丁基苯酚,乙基己基三嗪酮,二乙基己基丁酰胺基三嗪酮,甲酚曲唑三硅氧烷,聚硅酮

15,1,1

二羧基(2,2
′‑
二甲基丙基)

4,4

二苯基丁二烯,2,4

二[5

1(二甲基丙基)苯并噁唑
‑2‑
基(4

苯基)亚氨基]
‑6‑
(2

乙基己基)亚氨基

1,3,5

三嗪及其混合物。
[0233]
本发明的组合物还可包含其他紫外线过滤剂,所谓的颗粒紫外线过滤剂。这些与颗粒紫外线过滤剂的组合可以是粉末,还可作为分散液或糊。在一个实施方式中,无机紫外线过滤剂是二氧化钛,如,例如,带涂层的二氧化钛(例如t

2000,t

aqua,t

avo,t

oleo);氧化锌(例如sachtotec);氧化铁;或氧化铈和/或氧化锆。此外,与颜料二氧化钛或氧化锌的组合也是可行的,其中这些颜料的粒径大于或等于200nm,例如fg或ffpharma。
[0234]
本发明的组合物可包含已通过常规方法处理过的无机紫外线过滤剂,如例如cosmetics&toiletries,1990,105,53

64中所述。一种或多种以下处理后组分可以是:氨基酸,蜂蜡,脂肪酸,脂肪酸醇,阴离子表面活性剂,卵磷脂,磷脂,脂肪酸的钠盐、钾盐、锌盐、铁盐或铝盐,聚乙二醇,硅酮,蛋白质(特别是胶原蛋白或弹性蛋白),烷醇胺,二氧化硅,氧化铝,其他金属氧化物,磷酸盐(例如六偏磷酸钠),或甘油。
[0235]
在一个实施方式中,在本发明的组合物中使用的颗粒紫外线过滤剂是:
[0236]
·
未经处理的二氧化钛,例如tayca的产品microtitanium dioxide mt500b from tayca;degussa的二氧化钛p25,
[0237]
·
用氧化铝和二氧化硅后处理进行过后处理的微粒化二氧化钛,例如,tayca的产品“microtitanium dioxide mt 100sa”;或uniqema的产品“tioveil fin”,
[0238]
·
用氧化铝和/或硬脂酸/月桂酸铝后处理进行过后处理的微粒化二氧化钛,例如,tayca的microtitanium dioxide mt 100t,merck的eusolex t

2000,
[0239]
·
用氧化铁和/或硬脂酸铁后处理进行过后处理的微粒化二氧化钛,例如,tayca的产品“microtitanium dioxide mt 100f”,
[0240]
·
用二氧化硅、氧化铝和硅酮后处理进行过后处理的微粒化二氧化钛,例如,tayca的产品“microtitanium dioxide mt 100sas”,
[0241]
·
用六偏磷酸钠进行过后处理的微粒化二氧化钛,例如,tayca的产品

microtitanium dioxide mt 150w”。
[0242]
用于组合的处理过的微粒化二氧化钛也可用以下进行后处理:
[0243]
·
辛基三甲氧基硅烷;例如,evonik goldschmidt gmbh的产品tego sun t 805,
[0244]
·
二氧化硅;如,例如,dsm的产品parsol t

x,
[0245]
·
氧化铝和硬脂酸;例如,sachtleben的产品uv

titan m160,
[0246]
·
铝和甘油;例如,sachtleben的产品uv

titan,
[0247]
·
铝和硅油,例如,sachtleben的产品uv

titan m262,
[0248]
·
六偏磷酸钠和聚乙烯吡咯烷酮,
[0249]
·
聚二甲基硅氧烷,例如,cardre的产品70250cardre uf tio2si3”,
[0250]
·
聚二甲基氢硅氧烷,如,例如,color techniques的产品microtitanium dioxide usp grade hydrophobic”。
[0251]
在特定实施方式中,本发明的组合物包括未经处理的氧化锌,如,basf(sunsmart)的产品z

cote,elementis的nanox。在另一个特定实施方式中,本发明的组合物可包括经过后处理的氧化锌,如,以下产品:
[0252]
toshibi的“zinc oxide cs

5”(用聚甲基氢硅氧烷进行过后处理的zno);
[0253]
nanophase technologies的nanogard zinc oxide fn;
[0254]
shin

etsu的“spd

z1”(用分散在环二甲基硅氧烷中的硅酮接枝的丙烯酸聚合物进行过后处理的zno);
[0255]
isp的“escalol z100”(用分散在甲氧基肉桂酸乙基己酯/聚二甲基硅酮共聚物混合物中的zno进行过后处理的氧化铝);和
[0256]
fuji pigment的“fuji zno

sms

10”(用二氧化硅和聚甲基硅倍半氧烷进行过后处理的zno)。
[0257]
在另一个特定实施方式中,本发明的组合物可包括未经处理的氧化铈微粒颜料,例如来自rhone poulenc的“colloidal氧化铈”。在另一个特定实施方式中,本发明的组合物可包含未经处理的和/或经过后处理的氧化铁,来自arnaud的nanogar。
[0258]
通过举例的方式,可以采用各种金属氧化物的混合物,如,例如,进行或没有进行后处理的二氧化钛和氧化铈,如,例如,来自ikeda的产品sunveil a。此外,氧化铝、二氧化硅和用硅酮后处理的二氧化钛混合物、氧化锌混合物(如,来自sachtleben的产品uv

titan m261)也可与根据本发明的紫外线保护剂组合使用。
[0259]
使用方法
[0260]
在一些实施方式中,本公开涉及治疗受试者皮肤的自由基引发的损伤作用的方法。自由基引发的损伤可包括来自阳光(uvb、uva、可见光)、hev(蓝)光、红外线(ir)、污染、刺激物、过敏原或对皮肤有破坏性的各种环境毒素(例如,通过水解皮肤中的弹性蛋白纤维或去合成(desynthesizing)皮肤的下部真皮层中的胶原蛋白)的自由基损伤。可在对受试者的皮肤施用有效量的本文所述的任何局部组合物之后得到治疗、预防、最小化、减轻或缓解的示例性的自由基引发的损伤包括,但不限于,严重光损伤,缺乏触觉光滑度,缺乏视觉光滑度,缺乏柔软性,缺乏亮度,缺乏光泽,皮肤纹理,皮肤皱纹,面部细纹,鱼尾纹,色差,皮肤纹理干皱,细纹外观,皮肤粗糙,皮肤下垂,皮肤紧绷,皮肤弹性变差,老年斑,色素沉着,瘢痕,皮肤表面不规则,酒糟鼻,痤疮,牛皮癣,皮肤再生和更新过程减少,饱经风霜的外观,
变黄,发红,干燥,鱼鳞癣,和其他损伤皮肤状况。
[0261]
在某些实施方式中,本公开涉及通过向受试者的皮肤施用有效量的任何本文所述的制剂来治疗受试者的皮肤的方法,其中在施用所述制剂约1周至约16周、约2周至约14周、约4周至约12周、约4周、约8周、约12周或者其中的任何单个值或子范围的时间之后,皮肤显示出改善的触觉光滑度。
[0262]
在某些实施方式中,本公开涉及通过对受试者的皮肤施用有效量的任何本文所述的制剂来治疗受试者的皮肤的方法,其中在施用所述制剂约1周至约16周、约2周至约14周、约4周至约12周、约4周、约8周、约12周或者其中的任何单个值或子范围的时间之后,皮肤显示出改善的柔软性。
[0263]
在某些实施方式中,本公开涉及通过对受试者的皮肤施用有效量的任何本文所述的制剂来治疗受试者的皮肤的方法,其中在施用所述制剂约1周至约16周、约2周至约14周、约4周至约12周、约4周、约8周、约12周或者其中的任何单个值或子范围的时间之后,皮肤显示出改善的亮度。
[0264]
在某些实施方式中,本公开涉及通过对受试者的皮肤施用有效量的任何本文所述的制剂来治疗受试者的皮肤的方法,其中在施用所述制剂约1周至约16周、约2周至约14周、约4周至约12周、约4周、约8周、约12周或者其中的任何单个值或子范围的时间之后,皮肤显示出改善的光泽。
[0265]
在某些实施方式中,本公开涉及通过对受试者的皮肤施用有效量的任何本文所述的制剂来治疗受试者的皮肤的方法,其中在施用所述制剂约1周至约16周、约2周至约14周、约4周至约12周、约4周、约8周、约12周或者其中的任何单个值或子范围的时间之后,皮肤显示出改善的视觉光滑度。
[0266]
在某些实施方式中,本公开涉及通过对受试者的皮肤施用有效量的任何本文所述的制剂来治疗受试者的皮肤的方法,其中在施用所述制剂约1周至约16周、约2周至约14周、约4周至约12周、约4周、约8周、约12周或者其中的任何单个值或子范围的时间之后,皮肤显示出改善的紧致度情况。
[0267]
在某些实施方式中,本公开涉及通过对受试者的皮肤施用有效量的任何本文所述的制剂来治疗受试者的皮肤的方法,其中在施用所述制剂约1周至约16周、约2周至约14周、约4周至约12周、约4周、约8周、约12周或者其中的任何单个值或子范围的时间之后,皮肤显示出改善的皮肤纹理。
[0268]
在某些实施方式中,本公开涉及通过对受试者的皮肤施用有效量的任何本文所述的制剂来治疗受试者的皮肤的方法,其中在施用所述制剂约1周至约16周、约2周至约14周、约4周至约12周、约4周、约8周、约12周或者其中的任何单个值或子范围的时间之后,皮肤显示出改善的整体光老化外观。
[0269]
在某些实施方式中,本公开涉及通过对受试者的皮肤施用有效量的任何本文所述的制剂来治疗受试者的皮肤的方法,其中在施用所述制剂约1周至约16周、约2周至约14周、约4周至约12周、约4周、约8周、约12周或者其中的任何单个值或子范围的时间之后,皮肤显示出降低的干燥度。
[0270]
在某些实施方式中,本公开涉及通过对受试者的皮肤施用有效量的任何本文所述的制剂来治疗受试者的皮肤的方法,其中余通过施用比较制剂所显示的经表皮水分流失增
加相比,在施用所述制剂约1周至约16周、约2周至约14周、约4周至约12周、约4周、约8周、约12周或者其中的任何单个值或子范围的时间之后,皮肤显示了减轻的屏障损伤(例如,通过较低的经表皮水分流失增加所显示的)。尽管在某些实施方式中使用基于类视黄醇治疗可能显示了一些经表皮水分流失(tewl)增加,在给定治疗时间点(例如,约4周、约8周、约12周等)使用任何本文所述制剂治疗的皮肤所显示的tewl增加可少于约100%,少于约95%,少于约90%,或少于约88%。可与在开始治疗之前的0时间时获取的基线测量相比较地测量tewl增加。
[0271]
在某些实施方式中,本公开涉及通过对受试者的皮肤施用有效量的任何本文所述的制剂来治疗受试者的皮肤的方法,其中在施用所述制剂约1周至约16周、约2周至约14周、约4周至约12周、约4周、约8周、约12周或者其中的任何单个值或子范围的时间之后,皮肤显示出改善的鱼尾纹。
[0272]
在某些实施方式中,本公开涉及通过对受试者的皮肤施用有效量的任何本文所述的制剂来治疗受试者的皮肤的方法,其中在施用所述制剂约1周至约16周、约2周至约14周、约4周至约12周、约4周、约8周、约12周或者其中的任何单个值或子范围的时间之后,皮肤显示出改善的色差。
[0273]
在某些实施方式中,本公开涉及通过对受试者的皮肤施用有效量的任何本文所述的制剂来治疗受试者的皮肤的方法,其中在施用所述制剂约1周至约16周、约2周至约14周、约4周至约12周、约4周、约8周、约12周或者其中的任何单个值或子范围的时间之后,皮肤显示出以下中的一种或多种的改善:触觉光滑度、柔软性、亮度、光泽、视觉光滑度、紧致度、皮肤纹理、整体光老化外观、干燥、鱼尾纹或色差,并且其中与功效相当的维甲酸制剂相比,受试者经历增强的耐受性(例如,在以下中的一个或多个方面:瘙痒、刺痛、烧灼感、发红或肿胀)。功效相当的维甲酸制剂是如下的制剂:在施用所述制剂约1周至约16周、约2周至约14周、约4周至约12周、约4周、约8周、约12周或者其中的任何单个值或子范围的时间之后,该制剂在以下一个或多个方面显示出相似的改善(即,如实施例中所述临床研究中所定义的,没有统计学显著的区别):触觉光滑度、柔软性、亮度、光泽、视觉光滑度、紧致度、皮肤纹理、整体光老化外观、干燥、鱼尾纹或色差。
[0274]
在某些实施方式中,本公开涉及通过对受试者的皮肤施用有效量的任何本文所述的制剂来治疗受试者的皮肤的方法,其中与功效相当的维甲酸制剂相比,在施用所述制剂约1周至约16周、约2周至约14周、约4周至约12周、约4周、约8周、约12周或者其中的任何单个值或子范围的时间之后,皮肤显示出在以下中的一个或多个方面的改善:触觉光滑度、柔软性、亮度、光泽、视觉光滑度、紧致度、皮肤纹理、整体光老化外观、干燥、鱼尾纹或色差,并且其中与功效相当的维甲酸制剂相比,受试者经历减轻的屏障损伤(例如,在经表皮水分流失方面)。功效相当的维甲酸制剂是如下的制剂:在施用所述制剂约1周至约16周、约2周至约14周、约4周至约12周、约4周、约8周、约12周或者其中的任何单个值或子范围的时间之后,该制剂在以下一个或多个方面显示出相似的改善(即,如实施例中所述临床研究中所定义的,没有统计学显著的区别):触觉光滑度、柔软性、亮度、光泽、视觉光滑度、紧致度、皮肤纹理、整体光老化外观、干燥、鱼尾纹或色差。
[0275]
在某些实施方式中,本公开涉及通过对受试者的皮肤施用有效量的任何本文所述的制剂来治疗受试者的皮肤的方法,其中在施用所述制剂约1周至约16周、约2周至约14周、
约4周至约12周、约4周、约8周、约12周或者其中的任何单个值或子范围的时间之后,皮肤显示了新形成的胶原蛋白。
[0276]
在某些实施方式中,本公开涉及通过对受试者的皮肤施用有效量的任何本文所述的制剂来治疗受试者的皮肤的方法,其中在施用所述制剂约1周至约16周、约2周至约14周、约4周至约12周、约4周、约8周、约12周或者其中的任何单个值或子范围的时间之后,皮肤显示表皮增厚。与基线(如在开始治疗之前的0时间)相比,给定的治疗时间点(例如,约4周,约8周,约12周,etc)的给定表皮增厚可在如下范围内:约10%,约20%,约30%,或约40%中的任何一个,到约50%,约60%,约70%,约80%,约90%,约100%,约150%,或约200%中的任何一个。在某些实施方式中,给定的治疗时间点(例如,约4周,约8周,约12周,etc)的表皮增厚可为至少约10%,至少约20%,至少约30%,至少约40%,或至少约50%。
[0277]
在某些实施方式中,本公开涉及通过对受试者的皮肤施用有效量的任何本文所述的制剂来治疗受试者的皮肤的方法,其中,与功效相当的维甲酸制剂相比,在施用所述制剂约1周至约16周、约2周至约14周、约4周至约12周、约4周、约8周、约12周或者其中的任何单个值或子范围的时间之后,皮肤显示更大的表皮增厚。功效相当的维甲酸制剂是如下的制剂:在施用所述制剂约1周至约16周、约2周至约14周、约4周至约12周、约4周、约8周、约12周或者其中的任何单个值或子范围的时间之后,该制剂在以下一个或多个方面显示出相似的改善(即,如实施例中所述临床研究中所定义的,没有统计学显著的区别):触觉光滑度、柔软性、亮度、光泽、视觉光滑度、紧致度、皮肤纹理、整体光老化外观、干燥、鱼尾纹或色差。
[0278]
在某些实施方式中,本公开涉及治疗方案方法,包括对已经经历或将经历皮肤科疗程的受试者的皮肤施用有效量的任何本文所述的制剂。在某些实施方式中,本文所述方法还包括在施用所述局部组合物之后和/或在施用所述局部组合物之前实施皮肤科疗程,这取决于治疗方案。在某些实施方式中,本文所述局部组合物有助于改善皮肤科疗程的成果,例如,通过加速愈合、消除不是、猝灭活性氧物种(ros)、诱导胶原蛋白消除或其任何组合。
[0279]
有效量将随所治疗的特定状况、状况的严重程度、治疗持续时间、所用制剂的具体成分和其他因素而变。在某些实施方式中,本文所述的制剂适合用于通过频繁的定期应用来施用,例如,每日应用一次、两次、三次或四次,例如,持续至少1天、至少3天、至少5天、至少7天、至少10天、至少14天、至少21天、至少30天、至少8周、至少12周等。因此,在某些实施方式中,本文所述方法还包含定期重复施用制剂。
[0280]
在某些实施方式中,本文所述的制剂适合用于疗程前或疗程后施用,例如在皮肤科疗程之前或之后。
[0281]
制备方法
[0282]
本公开还涉及制备任何本文所述的制剂的方法。本文公开的制剂和递送系统可在环境条件下制备。在某些实施方式中,本文公开的制剂可在惰性气氛下制备。在本实施方式的特定方面,惰性气氛是惰性气体,例如但不限于氮气、氩气或其组合。在某些实施方式中,本文公开的制剂在干惰性气氛下制备,该干惰性气氛可包括一种或多种干惰性气体或基本由其组成或由其组成,所述干惰性气体可板块但不限于干氮气、干氩气或其组合。在某些实施方式中,在任何本文所述的干惰性气氛下制备制剂使制剂稳定,因此某些成分(例如,视黄醇)不会分离和/或沉淀出来。
[0283]
在某些实施方式中,制备本文所述的制剂的方法包含具有多个步骤的方法,其中所述步骤可被精确地分解和/或与相应条件(例如,温度、混合强度和持续时间)相关联以溶解各种成分,稳定最终制剂,以及减少和/或最小化和/或消除沉淀。
[0284]
例如,可将第一量的异戊二醇(或本文所述的另一种合适的多元醇)与第一量的聚山梨酯80(或本文所述的另一种合适的表面活性剂)以及黄嘌呤(如咖啡因)混合,以形成第一混合物。第一混合物可在第一温度(例如,约60℃至约120℃,约70℃至约110℃,或约80℃至约100℃)下例如以桨式混合器混合第一时间(例如,约15分钟至约90分钟,约30分钟至约60分钟,或约40分钟至约50分钟),直到黄嘌呤(例如,咖啡因)溶解,第一混合物澄清且无团块。随后,在某些实施方式中,可将第一混合物冷却至第二温度(例如,约50℃至约110℃,约60℃至约100℃,或约70℃至约90℃)。
[0285]
在某些实施方式中,可将第一量的dmi和/或第一量的乙氧基二甘醇一次性添加到第一混合物中以最终形成第二混合物。在添加每种成分后,可将混合物混合第二时间(例如,约1分钟至约30分钟,约5分钟至约25分钟,或约10分钟至约20分钟),直到第二混合物均匀且无团块。随后,在某些实施方式中,可将第二混合物冷却至第三温度(例如,约30℃至约90℃,约40℃至约80℃,或约50℃至约70℃)。
[0286]
在某些实施方式中,在第一单独容器中,可将第二量的异戊二醇(或本文所述的另一种合适的多元醇)与茶(绿茶)多酚组合以形成第三混合物。在某些实施方式中,使用二醇来溶解茶(绿茶)多酚,例如通过形成二醇和茶(绿茶)多酚之间的复合物。可将第三混合物混合第三时间,直到第三混合物均匀且无团块。随后,在某些实施方式中,可将第三混合物加热到第三温度(例如,约30℃至约90℃,约40℃至约80℃,或约50℃至约70℃),该温度与冷却的第二混合物的第三温度基本相似。在某些实施方式中,当加热第三混合物时,其可以变得澄清。在某些实施方式中,不直接将茶(绿茶)多酚添加到第二混合物中,而是首先将其在单独的容器中溶解,以便更有效地溶解茶(绿茶)多酚。
[0287]
在某些实施方式中,可将第三混合物添加到第二混合物以形成第四混合物。
[0288]
在某些实施方式中,在第二单独容器中,可将浓缩形式的视黄醇(其可与聚山梨酯20复合和/或用聚山梨酯20助溶)与来自第四混合物的多种成分组合,如与第二量的聚山梨酯80、第二量的dmi和第二量乙氧基二甘醇混合以形成第五混合物。以此方式,并非解释为限制地,相信通过将视黄醇引入至中的多种成分中,其将在制剂中保持稳定并且将不会沉淀出来。可对第五混合物进行混合,直到其均匀、无团块且澄清。
[0289]
在某些实施方式中,可将第五混合物在第四温度(例如,约30℃至约70℃,约40℃至约60℃,或约45℃至约55℃)下添加到第四混合物中以形成第六混合物。
[0290]
在某些实施方式中,可将补骨脂酚和/或额外的抗氧化剂(例如,红茶提取物和/或甘草提取物)一次性添加到第六混合物中以最终形成最终制剂。在添加每种成分后,可将混合物混合一定时间(例如,约1分钟至约15分钟,约3分钟至约10分钟,或约4分钟至约6分钟),直到最终制剂均匀且无团块。随后,在某些实施方式中,可将最终制剂冷却至最终温度(例如,约10℃至约50℃,约20℃至约40℃,或约25℃至约30℃)。
[0291]
如上文中所述程序中可见,在某些实施方式中,将制剂的某些成分单独溶解或在两个单独步骤中添加(例如,在某些步骤添加第一量,且在不同的步骤中添加第二量)以得到均匀、无团块和稳定的制剂。在某些实施方式中,在受控条件下完成该程序以最小化或消
除将水、空气或光引入到过程中,从而保持各种成分(例如,视黄醇和茶(绿茶)多酚)的稳定性。
[0292]
说明性实施例
[0293]
以下实施例旨在帮助理解本发明,并且当然不应解释为具体限制本文描述和要求保护的发明。本发明的这种变化,包括本领域技术人员权限内的现在已知的或后来开发的所有等效代换以及配方改变或实验设计的微小改变,将被认为属于本文所包含的本发明的范围。
[0294]
使用0.25%、0.5%和1.0%的示例性视黄醇制剂对护肤制剂进行临床研究测试,其中一组用户开始使用含有这些剂量的全反式视黄醇的所公开的制剂,从最低剂量开始,在每次使用一个月后逐渐增加到下一个最高剂量。第二组使用维甲酸(一种被视为抗老化类视黄醇治疗的金标准的处方类视黄醇)进行了同样的治疗。参与者每月提高一次(0.025%、0.05%和0.1%),在下面的实施例中使用本文所公开的视黄醇制剂的组经历了极好的、令人惊讶的结果,在许多情况下与使用维甲酸的组中的个体一样好或更好,并且刺激性更小。
[0295]
获得的数据证明了所公开的局部含类视黄醇制剂对改善皮肤性质的有效性。
[0296]
所公开的制剂可单独和/或与辅助产品(例如,防晒剂、保湿剂和清洁剂)一起在如上所述的步进式程序中使用。
[0297]
在本文公开的制剂的示例性实施方式中,成分为:异戊二醇、异山梨醇二甲醚、聚山梨酯80、乙氧基二甘醇、咖啡因、茶(绿茶)多酚、视黄醇、聚山梨酯20、补骨脂酚、纯净水、光果甘草(欧亚甘草)根提取物、茶(红茶)叶提取物、甘油。
[0298]
在所公开的制剂,乙氧基二甘醇以习惯的方式根据欧盟化妆品法规使用,要求其以少于2.6%存在。异戊二醇、异山梨醇二甲醚、聚山梨酯80对视黄醇和视黄醇衍生物(类视黄醇)来说是显著更弱、更温和的溶剂。
[0299]
本文公开的制剂提供的结果与处方类视黄醇相当,并且保持在视黄醇的化妆品(非药物)剂量范围内,因此可不受限制地使用该制剂。
[0300]
示例性组合物(全部以%w/w表示)
[0301]
实施例1:
[0302]
成分浓度(wt%)异戊二醇10

90%聚山梨酯801

40%咖啡因0.01

10%二甲基异山梨酯5

90%乙氧基二甘醇0

80%绿茶多酚0.1

15%视黄醇0.01

30%聚山梨酯200

30%补骨脂酚0

20%红茶提取物0

20%欧亚甘草提取物0

20%
[0303]
实施例2:
[0304][0305][0306]
实施例3:0.25%视黄醇
[0307]
成分浓度(wt%)异戊二醇适量至100%聚山梨酯808.52%咖啡因1.25%二甲基异山梨酯30.00%乙氧基二甘醇2.50%绿茶多酚1.25%视黄醇0.25%聚山梨酯200.25%补骨脂酚1.00%红茶提取物0.001%欧亚甘草提取物0.001%
[0308]
实施例4:0.5%视黄醇
[0309]
[0310][0311]
实施例5:1.0%视黄醇
[0312]
成分浓度(wt%)异戊二醇适量至100%聚山梨酯808.52%咖啡因1.25%二甲基异山梨酯30.00%乙氧基二甘醇2.50%绿茶多酚1.25%视黄醇1.00%聚山梨酯201.00%补骨脂酚1.00%红茶提取物0.001%欧亚甘草提取物0.001%
[0313]
临床研究
[0314]
方法
[0315]
单部位、双盲对照比较研究纳入了45名年龄在35

65岁的光老化女性,其fitzpatrick皮肤类型为i

iv,中度皱纹。在筛选前3个月内使用过面部类视黄醇和/或在1个月内使用过α

羟基酸的受试者被排除在外。将受试者按2:1随机分为以下几组:
[0316]
组1:30名受试者应用0.25%视黄醛精华液(例如,以上实施例3的组合物),持续4周。在第1周,每周两次使用0.25%视黄醛精华液,随后在第2周隔夜使用一次,随后在第3周和第4周每晚使用一次。在每次晚上应用和每个早上,将保湿剂(脂质修复霜(lipid replenishing cream),topix pharmaceuticals,inc.,amityville,ny)置于视黄醛精华液上。
[0317]
组2:15名受试者应用0.025%维甲酸乳膏,持续4周。在第1周,每周两次使用0.025%维甲酸乳膏,随后在第2周隔夜使用一次,随后在第3周和第4周每晚使用一次。在每次应用和每个早上,将测试保湿霜(cerave moisturizing cream,l'oreal,ny)置于维甲酸乳膏(ortho dermatologies,nj)上。
[0318]
皮肤科医生研究者和受试者评估以下面部功效参数:光损伤的整体严重程度、干
燥、触觉光滑度缺乏、视觉光滑度缺乏、柔软性缺乏、亮度缺乏、光泽缺乏、紧致度缺乏、皮肤纹理差、面部细纹、鱼尾纹、色差和面颊皮肤纹理干皱。所有评估按5分序贯量表分级(0=无,1=最低程度,2=轻度,3=中度,4=重度)。此外,研究者和受试者在第12周评估相较于基线的整体临床改善,使用5分量表(1=显著改善,2=中度改善,3=轻微改善,4=无变化,5=更差)。研究者和受试者参考受试者的基线图像(前侧、右侧和左侧图像)完成该评估。
[0319]
耐受性根据以下参数分级:瘙痒、刺痛、烧灼感、发红、肿胀。所有评估均按5分序贯量表进行(0=无,1=最低程度,2=轻度,3=中度,4=重度)。
[0320]
使用每周日记表加强依从性,要求受试者在提供的每周日记上记录产品应用情况和任何评论。在第2周发送了依从性文本,要求受试者在使用研究产品时遇到任何困难时与研究中心联系,并鼓励受试者与治疗保持一致,继续保持每日日记。
[0321]
每次就诊时使用中、右、左面部的可见光以visia cr43摄像系统(canfield scientific,nj)拍摄临床照片。使用蒸发仪(cyberderm,broomall,pa)从左侧面部以经表皮水分流失(tewl)测量的形式获取屏障功能的无创性评估。
[0322]
从组1的6名受试者和组2的4名受试者获得皮肤活检。在基线检查时(第1次就诊)从右耳前面的面部提取2mm皮肤活检,在第12周(第4次就诊)时从左耳前面的面部提取2mm皮肤活检。组织学评价包括表皮丰满、角质层致密、胶原增加、糖胺聚糖(gag)增加、黑色素减少、血管分布和表皮突(vascularity and reteridegs)改善以及日光性弹性组织变性减少。这些分析是使用h&e、弹性染色和gag染色(garron solomon,tri

point diagnostics,morrisville,nc)在福尔马林固定标本上进行的。
[0323]
统计学
[0324]
除了描述性统计(平均值、标准偏差和百分比)之外,研究者使用wilcoxon符号秩检验和符号检验对组内和组间不同时间点的配对比较进行有序非参数数据分析。当p值小于或等于0.05时,变化被认为是显著的。
[0325]
结果
[0326]
45名受试者中有43名成功完成了研究。45名受试者中有两名因类视黄醇耐受性问题而停药,每个研究组一名。这是意料之中的,因为这项研究涉及到相当激进的视黄醇治疗(retinization)方案。停止类视黄醇治疗后,所有面部刺激立即消失。由于快速的面部视黄醇治疗,出现了一些不良反应(组1中6例,组2中4例)。这些都是预期发生的,并且全都在改变面部治疗方案之后得到了解决。在进行研究期间未发生严重不良事件。
[0327]
视黄醇经验
[0328]
所有受试者都被要求在12周研究结束时对他们的经历进行评分。分数越低表示表现越好。视黄醛精华液组使用的辅助脂质修复霜(lipid replenishing cream)在统计学上优于维甲酸组中使用的目前有售的乳膏(p=0.038)。两组受试者均报告在自信心、美丽皮肤和赋权方面有所改善。
[0329]
研究者功效
[0330]
研究者在基线检查时(第1次就诊)、第4周(第2次就诊)、第8周(第3次就诊)和第12周(第4次就诊)使用5点序贯量表(0=无、1=最低程度、2=轻度、3=中度、4=重度)对面部皮肤外观参数进行分级。根据研究者评估的功效,两组之间在任何时间点均无统计学意义的属性,表明视黄醇精华液和维甲酸之间平价。
[0331]
纵向组内评估显示,在使用4周后,两组的触觉光滑度、柔软度、亮度和光泽均有统计学显著改善,但视黄醇组的显著性更高(图1)。此外,视黄醇对视觉光滑度的改善有统计学意义(p=0.031),而维甲酸对视觉光滑度的改善无统计学意义。改善持续到第8周,两组在触觉光滑度、视觉光滑度、柔软度、亮度、光泽、紧致度、皮肤纹理和整体光老化外观方面均显示出统计学显著性。视黄醇在皮肤干燥方面显示统计学上非常显著的改善(p<0.001),而维甲酸则没有改善(图2)。使用12周后,两种产品均显示改善,但是视黄醇组的统计显著性仍然较高。
[0332]
研究者整体功效
[0333]
在第12周,研究者使用以下量表将面部外观的整体改善进行分级:1=显著改善,2=中度改善,3=轻微改善,4=无变化,5=变差。在视黄醇精华液和维甲酸的整体改善方面没有统计学显著的区别(p=0.778)。
[0334]
研究者耐受性
[0335]
研究者通过询问受试者关于瘙痒、刺痛和烧灼感的情况来评估耐受性,同时评估发红和肿胀。在任何耐受性类别中,视黄醇精华液和维甲酸之间均无统计学显著的差异。
[0336]
受试者功效
[0337]
受试者在基线检查时、第4周、第8周和第12周使用5点序贯量表(0=无、1=最小、2=轻度、3=中度、4=重度)针对各种光损伤参数来评估其皮肤外观。两组在任何时候都没有统计学显著的差异,除了在第8周时视黄醇精华液的视觉平滑度更好(p=0.045,图3)。
[0338]
组内纵向评估分析表明,视黄醇精华液和维甲酸使用者都经历了改善,但是,视黄醇精华液使用者在所有时间点都有较高的统计学显著性。具体而言,使用视黄醇的受试者在第4周评估的视觉平滑度(p=0.003)、柔软度(p=0.006)、鱼尾纹(p=0.001)、色差(p=0.004)和整体光老化外观(p=0.031)方面观察到统计学显著的改善(图4)。在第8周,视黄醇精华液组的柔软度仍然显著(p<0.001),而维甲酸组的柔软度则不显著(图3)。两种治疗方法在第12周的大多数参数显示出统计学显著性。
[0339]
受试者整体功效
[0340]
使用12周后,受试者使用5分量表(1=显著改善,2=中度改善,3=轻微改善,4=无变化,5=更差)评估其相对于基线检查的整体临床改善。受试者参考基线图像进行评估。两组间无统计学差异(p=0.697)。视黄醇精华液和维甲酸使用者平均来说均报告显著改善皮肤。
[0341]
受试者耐受性
[0342]
受试者根据瘙痒、刺痛、烧灼感、发红和肿胀对耐受性进行评级,评级越低表明耐受性问题越少。在第4周,视黄醇精华液和维甲酸使用者仅在瘙痒方面存在一项统计学显著的差异。视黄醇精华液组经历了较少的瘙痒(p=0.010;图5)。
[0343]
经表皮水分流失(tewl)
[0344]
在基线、第8周和第12周进行tewl(蒸发仪,cyberderm,broomall,pa)测量。虽然tewl随着视黄醇和维甲酸二者的增加而增加,但在第8周(p=0.337)和第12周(p=0.604),两组之间没有观察到统计学显著的差异。虽然这两种产品引起的屏障损伤(p<0.001)与类视黄醇的使用一致,但纵向组内比较显示,在第12周时使用视黄醇精华液比维甲酸治疗显示较少的屏障损伤。在第12周,维甲酸组tewl增加104%,视黄醇精华液组增加88%。视黄醇
组的tewl增加比维甲酸组低16%。
[0345]
组织学
[0346]
将基线组织学与第12周的组织学进行比较。在使用12周后,与维甲酸治疗的受试者相比,视黄醇精华液受试者显示出新形成的胶原和更大的表皮增厚。
[0347]
图6a

6d显示,与基线相比,表皮增厚增加约30%至约50%。图6a

6d显示胶原沉积大约是基线的2到3倍(初始和第12周,同一受试者,视黄醇组)。
[0348]
图6a描绘了放大100倍的基线样品,图6c描绘了放大200倍的基线样品。图6b为12周样品的100倍放大图,图6d为12周样品的200倍放大图。
[0349]
讨论
[0350]
在使用12周后,视黄醇精华液和维甲酸在许多研究者和受试者评估终点均表现出平价,尽管平均而言,视黄醇精华液组的显著性更高。视黄醇精华液组受试者开始治疗4周后,在最早的评估访视时,皮肤显得更光滑、更少干燥。视黄醇精华液受试者在使用4周后报告了面部改善的几个方面,包括皮肤更光滑、皮肤更柔软、眼周细纹和皱纹减少、肤色均匀性改善以及光损伤总体减少。视黄醇受试者皮肤柔软度的改善持续到第8周,而维甲酸受试者直到第8周才出现皮肤柔软度的改善。
[0351]
tewl测量意味着在研究期间使用视黄醇精华液的受试者通过受损屏障的水分流失减少16%。新形成的胶原和更大的表皮增厚的存在也与研究完成后的临床和功能改善相吻合。
[0352]
结论
[0353]
含有补骨脂酚的视黄醛精华液代表了处方维甲酸的有效替代品,可在光损伤皮肤中提供快速的视黄醇治疗和外观改善。
[0354]
为简单解释,本发明方法的实施方式被描绘和描述为一系列行为。然而,根据本发明的行为可以以各种顺序和/或同时发生,并且与本文未呈现和描述的其他行为一起发生。此外,并非需要所有说明的动作来实现根据所公开的主题的方法。此外,本领域技术人员将理解和意识到,这些方法可以通过状态图或事件可替换地表示为一系列相互关联的状态。
[0355]
在前述描述中,阐述了许多具体细节,例如具体材料、尺寸、工艺参数等,以提供对本发明的透彻理解。在一个或多个实施方式中,可以以任何合适的方式组合特定特征、结构、材料或特性。词语“示例”或“示例性”在本文中用于表示用作示例、举例或说明。本文中描述为“示例”或“示例性”的任何方面或设计不一定被解释为相对于其他方面或设计为优选或有利的。相反,使用“示例”或“示例性”是为了以具体的方式呈现概念。如本技术所用的,术语“或”意指包含性的“或”,而不是排他性的“或”。也就是说,除非另有规定或上下文清楚,“x包括a或b”意指任何天然的包含性排列。也就是说,如果x包括a;x包括b;或者x包括a和b两者,则在上述任一情况下满足“x包括a或b”。此外,除非另有规定或从上下文中清楚地指示为单数形式,否则本技术以及所附权利要求书中使用的冠词“一种/一个(a和an)”一般应解释为意味着“一个或多个/一种或多种”。在本说明书通篇中对“实施方式”、“某些实施方式”或“一个实施方式”的引用意味着结合该实施方式描述的特定特征、结构或特性包括在至少一个实施方式中。因此,在本说明书中,短语“一个实施方式”、“某些实施方式”或“一个实施方式”在各个地方的出现不一定都指同一实施方式。
[0356]
本说明书中对数值范围的引用不应解释为限制性的,而应理解为包括范围的外部
界限以及所列举的数值范围内的每个数字和/或更窄范围。
[0357]
当提及物理量时,术语“约”应理解为包括10%以内(含)的测量误差。例如,“大约100℃”应理解为“100
±
10℃”。
[0358]
参考本发明的具体示例性实施方式描述了本发明。因此,说明书和附图应被视为说明性的而不是限制性意义。除了本文所示和描述的那些之外的各种变化对于本领域的技术人员将变得显而易见,并且旨在落在所附权利要求书的范围内。
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