专利名称：头孢烯盐酸盐的结晶的制作方法
技术领域：
本发明涉及用作抗微生物化合物的头孢烯盐酸盐结晶。更具体讲，涉及的是7β-〔(Z)-2-(-5-氨基-1，2，4-噻二唑-3-基)-2-甲氧基-亚氨乙酰氨基〕-3-(1-咪唑并〔1，2-b〕哒嗪鎓)甲基-3-头孢烯-4-羧酸盐〔今后一般简写为SCE-2787)盐酸盐〔今后指SCE-2787(HCl)〕及它的溶剂化物的结晶。
SCE-2787是有用的头孢烯化合物，见日本专利分开分报号，62-149682(欧洲专利申请分开号，203271)，它具有下面式(Ⅰ)结构并对革兰氏阳性菌和阴性菌显示出良好抗微生物活性。
虽然SCE-2787显示出优良的抗微生物活性，但SCE-2787存在着一些问题。因此不可能制备除非晶体之外的其他形式。当非晶体在普通条件下长期贮存时，具有不令人满意的稳定性，且褪色和纯度降低(活性成份含量降低)。而要制备相当纯的非晶体形式，其不利点是需要麻烦的纯化步骤。
作为通过广泛调查研究解决上述问题的结果是，本发明者发现SCE-2787可以以稳定的结晶形式获得并可通过结晶易于纯化。但发现这样纯化的结晶SCE-2787作为化学药物注射给药时，在溶解性方面是不令人满意的。因此，本发明的目的是提供新型的SCE-2787，它具有满意的稳定性和溶解度，并能作为化学药物实际应用。
本发明者已做了研究以便找到具有良好贮存稳定性并在水中有足够溶解度的有着很好抗微生物活性的SCE-2787形式，如可能的话，它是结晶形式因而具有纯化，贮存，纯度等方面的优点。然而就像头孢菌素类所常遇到的情况一样，虽然本发明者花了很长时间对结晶具有这种稳定性和良好水溶性的SCE-2787做了各种条件下的尝试，但要结晶具有足够溶解度和稳定性的SCE-2787是非常困难的。本发明者至少成功地结晶了SCE-2787(HCl)并发现SCE-2787的单盐酸盐〔即SCE-2787(HCl)〕出乎意料地改善了水中溶解度并可以稳定的晶体存在。他们还对除去这样得到的溶剂化物中有机溶剂的方法和不用任何有机溶剂制备SCE-2787(HCl)结晶的方法进行了研究，结果出乎意料地发现，虽然要在不造成活性成份分解条件下，通过普通真空干燥将溶剂除到满意程度是困难的，但可通过特殊的除溶剂技术(如超临界流体萃取或湿润)处理所说的结晶来达到满意的除溶剂效果，另外还发现，SCE-2787(HCl)还可通过将SCE-2787在固体状态下直接与HCl气反应制备，这样其优点是可避免使用有机溶剂而后又需在下一反应中采取除有机溶剂步骤，基于这些发现的进一步研究完成了本发明。因此，本发明涉及7β-〔(Z)-2-(5-氨基-1，2，4-噻二唑-3-基-2-甲氧基亚氨基乙酰氨基〕-3-(1-咪唑并〔1，2-b〕哒嗪鎓)甲基-3-头孢烯-4-羧酸盐盐酸盐的结晶或它的溶剂化物。
根据本发明，得到的SCE-2787(HCl)结晶在水中的溶解度不小于1，000mg/cc(15℃，pH1.0-1.9)，但SCE-2787(结晶)的溶解度约为17mg/cc(25℃)，由此证明SCE-2787(HCl)结晶在水中的溶解度可通过转变为盐酸盐而显著增加。
根据本发明，SCE-2787(HCl)结晶一般是如下制备在水和有机溶剂存在下，通过SCE-2787与氯化氢反应，收集得到的沉淀结晶，根据需要，将结晶进行有机溶剂除去操作以转变成无机溶剂的SCE-2787(HCl)结晶。非晶形及晶形SCE-2787都可作为起始物。
在本发明原来结晶析出SCE-2787(HCl)中，是将SCE-2787结晶溶在稀盐酸中，将该溶液浓缩到原体积一半，然后加入二甲基甲酰胺。在室温下，将丙酮逐渐加入到混合物中以刺激得到结晶。将氯化氢与SCE-2787反应，用上面已得到的结晶作晶种，可在许多各种条件下析出SCE-2787(HCl)结晶。
本发明使用的起始物命名为SCE-2787，它可制成非晶形，如通过上述日本专利公报公开号、62-149682(EPA公开未审定号、203271)中所述步骤，具体见实施例13。
在使用谢芗林票窼CE-2787(HCl)方法中，SCE-2787结晶可通过将SCE-2787的非晶形粉末溶于少量水中或通过常规方法纯化和浓缩该粉末来制备。它们也可通过用碱(如碳酸氢钠)中和SCE-2787(HCl)的水溶液来制备。
一般SCE-2787(非晶形或晶形)在0.1份(重量)或更多水存在下(从经济观点出发，最多为10份(重量)，虽然没有上限)，水与SCE-2787之比较好为1-5份(重量)，1份(重量)，及1至10倍于所用水量的有机溶剂存在下，与一当量或更多当量氯化氢(从经济观点考虑，最多为5当量，虽然没有上限)反应。
作为使用的有机溶剂，优选亲水的有机溶剂。可用有机溶剂有酮(如丙酮)，醚(如四氢呋喃)，低级醇(如甲醇，乙醇等)，酯(如乙酸乙酯)，烃(如苯)，酰胺(如N，N-二甲基甲酰胺)，腈(如乙腈)和卤代烃(如二氯甲烷)。HCl可以盐酸水溶液形式或溶在上述任一溶剂中使用，或者，亦可将氯化氢气吹入SCE-2787(晶形或非晶形)在水或有机溶剂的溶液或悬浮液中。将HCl与SCE-2787反应的另一成功方法是将气态氯化氢直接与固体SCE-2787反应。在上面方法中，在水和有机溶剂或无溶剂存在下，SCE-2787与HCl反应马上发生。结晶需要的时间取决于水量，有机溶剂量和所用HCl量等。为获得高产率，最好结晶5分钟到24小时。
作为有机溶剂的制备方法最好是，根据本发明SCE-2787(HCl)结晶一般可通过将SCE-2787结晶溶在或悬浮在水中，然后加氯化氢或盐酸来制备，或将SCE-2787直接溶于盐酸，然后加有机溶剂生成结晶，通过例如过滤等方法收集得到的结晶。以这种方法得到的有机溶剂的溶剂化物可通过适当的除有机溶剂步骤转变成无有机溶剂的SCE-2787(HCl)结晶形式。如上所述，更优选的方法是将氯化氢气体吹到固态SCE-2787上，即不必溶在或悬浮在溶剂中。该方法的优点是省去了除去有机溶剂步骤。更具体讲，不用有机溶剂制备SCE-2787(HCl)方法一般可通过将浓度约为0.01%(重量，除另有说明，今后用“%”表示W/W百分比)至3%，优选为0.05%至2%的含HCl气的气体通到固体SCE-2787中。用于稀释HCl的优选气体的例子是CO2和N2。在该方法中，SCE-2787结晶形式优选作起始物。
作为使用有机溶剂的更好方法，SCE-2787(HCl)的有机溶剂的溶剂化物可按下面方法制备。如为丙酮溶剂化物，例如，将1份(重量)SCE-2787(结晶)悬浮在1/3至10份(重量)，优选为1/3至2份(重量)水中，加入1至5当量盐酸来溶解SCE-2787，然加2-6倍，优选为3-5倍于水量的丙酮，从而生成析出结晶的SCE-2787(HCl)的丙酮溶剂化物。由此得到的SCE-2787(HCl)丙酮溶剂化物一般含0.5至1当量丙酮。如为乙醇溶剂化物，SCE-2787(HCl)乙醇溶剂化物最好是用乙醇从上述SCE-2787盐酸溶液中结晶析出，乙醇用量是用于上述盐酸溶液的水量的2-5倍，优选为2-3倍。由此得到的SCE-2787(HCl)乙醇溶剂化物一般含0.5至1.5当量乙醇。此外，相应的乙醇，甲醇，四氢呋喃，乙酸乙酯，苯，N，N-二甲基甲酰胺等上述溶剂的溶剂化物可在各自有机溶剂中通过搅拌上述方法得到的SCE-2787(HCl)丙酮溶剂化物来制备。乙醇溶剂化物也可通过将用乙醇饱和的氮气通入丙酮溶剂化物中来制备。
由此获得的各个SCE-2787(HCl)溶剂化物通过粉末X射线衍射确定晶性。得到的SCE-2787(HCl)溶剂化物具有高纯度和良好稳定性。
另一方面，按上述方法制备的溶剂化物中的有机溶剂的溶剂化物需在将它们用于药物组合物之前除去有机溶剂。可是，通常的真空干燥在不造成SCE-2787(HCl)本身分解的条件下很难将溶剂排除到满意程度。本发明克服了这一问题，即在不增加温度下，通过使用二氧化碳等的超临界流体萃取方法或润湿方法可有效地除去这些溶剂，溶剂除去后，产物SCE-2787(HCl)可通过常规干燥方法干燥，如真空干燥或空气干燥。SCE-2787溶剂化物，如SCE-2787(HCl)丙酮溶剂化物或SCE-2787(HCl)乙醇溶剂化物，可通过超临界流体提取法除去溶剂，如在下面所述方法中，使用二氧化碳。溶剂去除也可采用润湿方法，即将相对湿度50至90%(较好为60至80%)的湿润空气或氮气用已知的常规方法通过溶剂化物。由此得到的SCE-2787(HCl)产物显示出的晶性，可由粉末X-射线衍射分析证明。
超临界流体提取是如下实现的通过将固体头孢菌素装入到提取容器中，然后将超临界二氧化碳不断地或间歇地通过该提取容器，从而使含在固体头孢菌素化合物中的溶剂被超临界二氧化碳提取带出。用于本发明的提取器优选耐压容器并一般有温度调节装置。耐压容器必须至少在二氧化碳临界压力75.3kg/cm2(绝对压力)下可以使用，一般在100至500kg/cm2压力范围内。提取器的形状并不严格。但优选装有进气管，出口管和进料和出料固体头孢菌素化合物的管嘴或盖的竖式圆柱体容器。提取器中应必需有固定固体头孢菌素化合物的装置。该装置可根据下列几种因素选择固体头孢菌素化合物的颗粒大小和腐蚀性，进料和出料操作和设备的经济指标。举例来说，最适用于本目的系统可如下选择在容器底部有一多孔盘并用滤布或金属丝网(如不锈钢金属丝网)覆盖以固定所提固体化合物的系统，含多孔金属陶瓷(如不锈钢)或陶瓷滤器的系统和含圆柱体容器的系统，该圆柱容器底部铺有金属丝网(如不锈钢金属丝网)或滤布，该容器装满固体头孢菌素化合物后置于提取器中。
用于本发明应用的两个设备实例是最简单的，并见
图1和图2。
图1和图2如下介绍。
1-提取器2-二氧化碳罐3-冷凝器4-高压计量泵5-加热器6-压力调节阀图1来自二氧化碳罐2的二氧化碳在冷凝器3中液化，然后在高压计量泵4的压力下泵压到加热器5中并在此加热到预定温度，从而转变成超临界二氧化碳，然后将其输入到预先填有固体头孢菌素化合物的提取器1中。超临界二氧化碳直接与固体头孢菌素化合物接触并提取残余的溶剂，然后通过压力调节阀6从装置中排出。
图2将来自二氧化碳罐2的液化二氧化碳直接运到高压计量泵4，在此被加压，然后将其泵压到加热5以使其转变成超临界二氧化碳。随后的过程同图1所述一样。
在图1和图2中，超临界二氧化碳进入提取器1的走向是从上向下。也可采用反方向的走向。在这种情况下，最好是滤器位于容器上部或紧靠着容器出口，以使防止粉末状头孢菌素化合物的损失和阻塞排废气管路的阀门和/或管道。
用于本发明的超临界二氧化碳最好应具有不低于临界温度31.1℃的温度和不低于临界压力75.3kg/cm2(绝对压力)的压力。
用于本发明的超临界二氧化碳温度可以是不低于二氧化碳临界温度(31.1℃)的任何温度，但从温度控制，头孢菌素化合物热稳定性等观点出发，最好在35℃至50℃之间。超临界二氧化碳的压力可是不低于二氧化碳的临界压力(75.3kg/cm2，(绝对压力)的任何压力，但从压力控制和经济等观点出发，最好在80-300kg/cm2(绝对压力)范围内。超临界二氧化碳的流速并不严格，但一般适宜在每千克固体头孢菌素化合物0.5至50kg/小时范围内。
也可使用湿润方法，其条件与普通除溶剂方法使用的条件相似。因此，在溶剂去除操作进行之前，超临界二氧化碳可以湿态使用或调节固体头孢菌素化合物的湿度。举例来说，溶剂的去除可用含约0.1至5%(W/W%)水蒸汽的起临界二氧化碳或根据干燥后头孢菌素化合物的产率将固体头孢菌素化合物润湿到5到50%(W/W%)湿度后来实现。
当头孢菌素化合物含许多溶剂时，这些溶剂可同时除去。固体头孢菌素化合物最好预先研磨成粉末来使用。
根据湿润方法、有机溶剂的去除可按普通方法，通过将具有相对湿度50至90%，较好为60至80%的湿空气或氮气通过SCE-2787(HCl)有机溶剂的溶剂化物来达到。
由此得到的SCE-2787(HCl)显示出晶性，这可由粉末X-射线衍射分析证明。
SCE-2787(HCl)的结晶包括例如下面三种典型晶形(A)具有图11表示的粉末X-射线衍射图的晶形(在点阵渚啵╠)14.2，7.4，4.9，4.7，4.1，3.8，3.7，3.5，3.4，3.3显示出特征峰)(B)具有图7表示的粉末X-射线衍射图的晶形(在点阵间距(d)7.3，7.0，6.6，5.3，4.9，4.8，4.0，3.6，3.4处显示出特征峰)根据本发明得到的SCE-2787(HCl)结晶可用作注射用化学药物并可通过普通方法调配到药物组合物中。
本发明的SCE-2787(HCl)结晶在稳定性上优于已知的SCE-2787形式(非晶形)，见后面实施例所述。此外，与SCE-2787(结晶)比较，它们明显地改善了在水中的溶解度。它们几乎不含残余的溶剂并具有高纯度，因此，它们可用于药物组合物。
下面的实施例和参照例进一步详细描述了本发明。但应明白它们决不意味着限制本发明范围。
在下面参照例中，所得稳定性数据是在所述的各自条件下贮存所述时间后，通过高效液相色谱测定的有效成份剩余百分比表示。
参照例1由SCE-2787(非晶形)制备SCE-2787(结晶)将100g由下面方法〔见日本专利公开公报号，62-149682(欧洲专利申请公开末审定号，203271)，实例13〕得到的冻干产物SCE-2787(非晶形)溶于400ml蒸馏水中，室温搅拌1.5小时诱导结晶，过滤收集得到的结晶，用100ml蒸馏水洗涤，减压干燥得到77.6gSCE-2787(结晶)。
元素分析C19H17N9S2O5·3.3H2O理论值C，39.69;H，4.14;N，21.92;
S，11.15实验值C，39.81;H，3.88;N，21.92;
S，11.45。
图3表示该产物的粉末X-射线衍射图(CuXα，40KV，100mA)。
参照例2由SCE-2787盐酸溶液制备SCE-2787(结晶)将56.6g参照例1得到的SCE-2787(结晶)悬浮在300ml蒸馏水中。然后加入100ml1N盐酸以溶解结晶。得到的溶液用无水碳酸钠调到PH约为4。将该混合物在室温放置3小时并时而振摇产生结晶。由此得到的结晶用150ml蒸馏水洗涤，然后减压干燥得到42.4gSCE-2787(结晶)。
参照例3制备SCE-2787(HCl)(非晶形)
将515mg参照例1得到的SCE-2787(结晶)悬浮在20ml蒸馏水中，加入1ml1N盐酸，SCE-2787(HCl)(非晶形)通过冻干获得。该产物温度为3.5%。
元素分析C19H18N9ClO5S2·2.5H2O;
理论值C，38.22;H，3.88;N，21.11;Cl，5.94实验值C，38.04;H，4.05;N，21.26;
Cl，5.87该产物在40℃贮存一星期后测定的稳定性用剩余百分率表示为95%。
实例1由SCE-2787制备SCE-2787(HCl)丙酮溶剂化物结晶将参照例1得到的11.3(g)SCE-2787(结晶)溶于20ml 1N盐酸中，然后在搅拌下缓慢加入77ml丙酮。得到的混合物在室温下搅拌7小时以产生结晶。得到的结晶过滤收集，用20ml丙酮和水(6∶1)混和物洗涤，再用40ml丙酮洗涤，于吹风下空气干燥。得到7.6g SCE-2787(HCl)的丙酮溶剂化物。图4显示的是X-射线衍射图(CuXα，40KV，70mA)。
该产物湿度为2.6%，丙酮含量8.0%(0.85摩尔)。在40℃和60℃贮存8天后测得的该产物稳定性分别为98%和97%，以剩余百分率表示。
实施例2由SCE-2787制备SCE-2787(HCl)丙酮溶剂化物结晶。
将参照例1得到的138.4gSCE-2787(结晶)溶于240ml3N盐酸中。在搅拌下缓慢加入720ml丙酮。加入后面所述的实施例13制得的晶种后，在室温搅拌该混合物2小时以造成结晶。再用1个多小时滴加360ml丙酮，滴加完毕后，该混合物搅拌4小时以进一步结晶。过滤收集得到的结晶，用195ml丙酮和水(6∶1)混合物洗涤，再用480ml丙酮洗涤，用干燥的空气气流干燥，得到126.6gSCE-2787(HCl)丙酮溶剂化物。该产物湿度为5.3%，丙酮含量7.3%(0.8摩尔)。
实施例3由SCE-2787制备SCE-2787(HCl)的乙醇溶剂化物结晶将11.2g参照例1得到的SCE-2787(结晶)溶在30ml2N盐酸中。在搅拌下缓慢加入60ml乙醇，然后在室温下搅拌得到的混合物30小时以促进结晶。过滤收集得到的结晶，然后用50ml乙醇和水(4∶1)的混合物洗涤。再用50ml乙醇洗涤后，将该结晶暴露于干燥的空气气流中干燥，得到5.8gSCE-2787(HCl)乙醇溶剂化物，。该产物湿度为4.8%，乙醇含量8.6%(1.2摩尔)。
图5表示的是该产物的粉末X-射线衍射图(CuXα，40KV，100mA)。
实施例4由SCE-2787丙酮溶剂化物制备SCE-2787(HCl)乙醇溶剂化物结晶将实施例2得到的3.0gSCE-2787(HCl)丙酮溶剂化物悬浮在30ml乙醇中，然后将该悬浮液搅拌4.5小时。过滤收集得到的结晶，用35ml乙醇洗涤，然后暴露于干燥空气气流中干燥，再减压下进一步干燥得到2.8gSCE-2787(HCl)乙醇溶剂化物。该产物湿度为3.0%，乙醇含量7.5%(1.0摩尔)。该产物的核磁共振谱不显示出丙酮存在。在40℃和60℃贮存8天后所测得的该产物稳定性分别为98%和98%，以剩余百分率表示。
实施例5由SCE-2787(HCl)丙酮溶剂化物制备SCE-2787(HCl)甲醇溶剂化物结晶将实施例2得到的1gSCE-2787(HCl)丙酮溶剂化物悬浮于10ml甲醇中，然后在室温搅拌6小时。由此得到的结晶用5ml甲醇洗涤，然后暴露于干燥的空气气流中干燥，从而得到890mgSCE-2787(HCl)甲醇溶剂化物。该产物湿度为3.1%。NMR波谱表明甲醇含量约1摩尔，没有丙酮存在。
图6表示的是该产物的粉末X-射线衍射图(CUXα，40KV，70mA)。
实施例6由SCE-2787(HCl)丙酮溶剂化物制备SCE-2787(HCl)的N，N-二甲基甲酰胺溶剂化物结晶将实施例2得到的1gSCE-2787(HCl)丙酮溶剂化物悬浮于10mlN，N-二甲基甲酰胺中，然后在室温搅拌6小时。由此得到的结晶用5mlN，N-二甲基甲酰胺洗涤，然后暴露于干燥的空气中干燥，从而得到625mgSCE-2787(HCl)N，N-二甲基甲酰胺溶剂化物。该产物湿度为2.3%。NMR波谱表明该产物含约1摩尔N，N-二甲基甲酰胺，不表明有丙酮存在。
图7表示的是粉末X-射线衍射图(CuXα，40KV，70mA)。
实施例7通过超临界流体提取除去SCE-2787(HCl)丙酮溶剂化物中的溶剂。
将实施例2得到的SCE-2787(HCl)丙酮溶剂化物加入到竖式圆柱形容器中，该容器直径25mm，高50mm，底部装有过滤板。通过将二氧化碳从容器的顶部向底部(流速根据标准条件，2升/分钟)通过粉末层抽提除去丙酮，容器外温度和流体进口温度调到40℃，容器内压力调到200kg/cm2(采用图1所示设备)。
产物湿度为3.7%。气相色谱表明残余丙酮含量为0.5%。
Ⅱ(KBr)cm-11787NMR(DMSO-d6)3.48(2H，dd，J＝26.1，18.9HZ)，3.87(3H，S)，5\17(1H，d，J＝5\4HZ)，5.50(2H，broads)，5.85(1H，dd，J＝9.0，5.4Hz)，8.04(1H，dd，J＝9.0，4.5Hz)，8.41(1H，d，J＝1.8Hz)，8.41(1H，d，J＝1.8
Hz)，8.85(1H，d，J＝1.8Hz)，8.98(1H，d，J＝9.0Hz)，9.11(1H，d，J＝4.5Hz)图8表示的是粉末X-射线衍射图(CuXα，40KV，70mA)。
实施例8通过超临界流体提取除去SCE-2787(HCl)乙醇溶剂化物中的溶剂。
将4g实施例3得到的SCE-2787(HCl)乙醇溶剂化物按实施例7同样方式除去溶剂，得到3.5gSCE-2787(HCl)。该产物湿度为2.7%。气相色谱表明残余乙醇量为0.1%或更少。该产物的核磁共振谱与实施例7产物的基本一样。在40℃和60℃贮存3星期后所测得的该产物稳定性数据分别为98%和94%，用剩余百分率表示。
实施例9通过润湿从SCE-2787(HCl)的丙酮溶剂化物除去有机溶剂将5.0g实施例2得到的SCE-2787(HCl)丙酮溶剂化物铺在玻璃滤器上，在10℃，将通过水层而润湿的空气气流(流速1升/分钟)通过滤器和溶剂化层，从而除去溶剂。然后将除去溶剂的产物减压干燥得到4.85gSCE-2787(HCl)。该产物湿度为8.2%。NMR波谱表明丙酮残余量不多于0.2%。该产物的NMR谱与实施例7得到的基本一样。
元素分析C19H18N9ClO5S2·2.5H2O理论值C，38.22;H，3.88;N，21.11;Cl，5.94实验值C，38.17;H，3.56;N，21.02;Cl，5.96实验例10通过润湿方法除去SCE-2787(HCl)乙醇溶剂化物中的溶剂将实施例4得到的4.0gSCE-2787(HCl)乙醇溶剂化物铺到玻璃滤器上，然后先将空气气流通过饱和乙酸钠溶液润湿，再通过滤器和溶剂化物来除去溶剂，从而得到3.0gSCE-2787(HCl)。气相色谱表明该产物含残余乙醇0.1%或更少。这样得到的SCE-2787(HCl)减压干燥。干燥的产物在各种湿度条件下做稳定性试验。在40℃或60℃贮存1星期或5星期后得到的剩余百分率结果列于下面表中。
1星期后5星期后湿度40℃60℃40℃60℃2.9%97%96%97%92%1.6%100%98%98%94%0.8%99%97%98%95%实施例11通过用氮气稀释的HCl气将SCE-2787结晶转变成SCE-2787(HCl)结晶将参照例1制备的SCE-2787结晶(2.5g，湿度2.4%)装入到直径25mm的竖式圆柱形玻璃滤器中。将0.1%HCl气从容器上部竖直向下通过结晶层，该0.1%HCl气是通过将1%HCl气(用氮气稀释)(流速200ml/分钟)与氮气(流速1800ml/分钟)混合，然后通过填有氯化钙的U型管来干燥而制得的，从而得到SCE-2787(HCl)结晶。这样得到的结晶再暴露于氮气流中11小时，从而得到SCE-2787(HCl)结晶。图9表示的是粉末X-射线衍射图(CuXα，50KV，100mA)。
实施例12通过使用二氧化碳稀释的HCl气把SCE-2787结晶转变成SCE-2787(HCl)结晶。
将参照例1制备的SCE-2787结晶(2.5g，湿度9.1%)填充到实施例11同样的玻璃滤器中。将0.1%HCl气从容器上部竖直而下通过结晶层20小时，而0.1%HCl气是将1%HCl气(由氮气稀释，流速800ml/分钟)与二氧化碳气(流速7200ml/分钟)混合然后通过填有氯化钙的U型管来干燥，从而得到SCE-2787(HCl)结晶。由此得到的二氧化碳再暴露于二氧化碳气流中12小时得到SCE-2787(HCl)结晶。图10表示的是该结晶的粉末X-射线衍射图。该产物含3.6%湿度和1.0摩尔HCl。
实施例13将563mgSCE-2787(结晶)溶于1ml1NHCl，然后将该溶液减压浓缩到原体积一半。然后加入1mlN，N-二甲基甲酰胺至残余物中从而溶解。在用铲勺铲刮该溶液同时，缓慢滴加5ml丙酮。在室温不停地铲刮下，该溶液慢慢析出结晶。用偏光显微镜观察表明该产物是晶性的。另一方面，将563mgSCE-2787结晶溶于1NHCl，然后在搅拌下缓慢加入4ml丙酮至该溶液中。将上面得到的结晶作为晶种在室温加到该混合物中以逐渐产生结晶。减压过滤得到的结晶，然后用丙酮洗涤，减压干燥，得到280mgSCE-2787(HCl)丙酮溶剂化物结晶。该产物湿度为2.6%，丙酮含量为8.0%实施例14通过湿润法除去SCE-2787(HCl)乙醇溶剂化物中溶剂将类似于实施例4方法制备的3.0g SCE-2787(HCl)乙醇溶剂化物结晶(乙醇含量9.9%，湿度，0.83%)置入直径25mm竖式圆柱形玻璃滤器上，然后先将氮气气流在18℃通过水层湿润，再通过结晶层和过滤器，费时3小时，从而除去溶剂得到3.0g SCE-2787(HCl)结晶，图11表示的是粉末X-射线衍射图(CuXα，50KV，100mA)。该产物湿度为13.7%，气相色谱表明乙醇残余量不多于0.01%。
权利要求
1.7β-(Z)-2(5-氨基-1，2，4-噻二唑-3-基)-2-甲氧基亚氨基乙酰氨基]-3-(1-咪唑并[1，2-b]-哒嗪鎓)甲基-3-头孢烯-4-羧酸盐盐酸盐或它的溶剂化物结晶。
2.权项1要求的结晶在粉末X-射线衍射图的点阵间距(d)14.2，7.4，4.9，4.7，4.1，3.8，3.7，3.5，3.4，3.3处显示出特征峰。
3.权项1要求的结晶在粉末X-射线衍射图的点阵间距(d)8.7，6.5，5.4，4.2，3.6，3.4处显示特征峰。
4.权项1要求的结晶在粉末X-射线衍射图的点阵间距(d)7.3，7.0，6.6，5.3，4.9，4.8，4.0，3.6，3.4处显示特征峰。
5.制备7β-〔(Z)-2-(5-氨基-1，2，4-噻二唑-3-基-2-甲氧基亚氨基乙酰氨基〕-3-(1-咪唑并〔1，2-b〕-哒嗪鎓)甲基-3-头孢烯-4-羧酸盐盐酸盐或它的溶剂化物的结晶方法，其特征在于将7β-〔(Z)-2-(5-氨基-1，2，4-噻二唑-3-基)-2-甲氧基亚氨基乙酰氨基〕-3-(1-咪唑并〔1，2-b〕-哒嗪鎓)甲基-3-头孢烯-4-羧酸盐与溶在含有水和亲水有机溶剂介质中的盐酸反应，收集得到的结晶。
6.根据权项5要求的方法，其中，再除去收集的结晶中的有机溶剂。
7.制备7β-〔(Z)-2-(5-氨基-1，2，4-噻二唑-3-基-2-甲氧基亚氨基乙酰氨基〕-3-(1-咪唑并〔1，2-b〕-哒嗪鎓)甲基-3-头孢烯-4-羧酸盐盐酸盐结晶的方法，其特征在于将固体7β-〔(Z)-2-(5-氨基-1，2，4-噻二唑-3-基)-2-甲氧基-亚氨基乙酰氨基〕-3-(1-咪唑并〔1，2-b〕-哒嗪鎓)-甲基-3-头孢烯-4-羧酸盐与气态氯化氢反应。
8.权项5要求的方法，其中有机溶剂是丙酮或乙醇。
9.权项5要求的方法，其中溶剂可通过湿润法去除，该方法中将湿润的空气或氮气通过氯化氢的有机溶剂的溶剂化物。
10.权项5要求的方法，其中溶剂可通过超临界流体提取法除去。
全文摘要
7β-[(Z)-2-(5-氨基-1，2，4-噻二唑-3-基)-2-甲氧基亚氨基乙酰氨基]-3-(1-咪唑并[1，2-b]-哒嗪)甲基-3-头孢烯-4-羧酸盐盐酸盐或它的溶剂化物的结晶，该结晶是稳定的并改善了水中溶解度，可用作优良的抗菌药物。
文档编号A61K31/546GK1034727SQ8810830
公开日1989年8月16日 申请日期1988年12月3日 优先权日1987年12月4日
发明者前田祥治, 水野行雄, 中谷昭, 山野光久 申请人:武田药品工业株式会社