专利名称：吲哚类衍生物的制作方法
技术领域：
本发明涉及具有抑制甾类5α-还原酶活性的吲哚衍生物。
更具体地，本发明涉及吲哚类化合物，它们的制备及其作为睾酮-5α-还原酶抑制剂的应用。
雄性激素类甾族激素，包括睾酮，它引起雄性和雌性在身体特征上的差异。在所有产生雄性激素的器官中，睾丸产生这类激素的量最大。在体内过量产生这类激素会导致许多不良的身体现象和疾病状态，如普通粉刺、脱发、皮脂溢性皮炎、女性多毛症、良性前列腺肥大和男性型秃发。
由睾丸分泌的主要的雄性激素是睾酮，它是存在于雄性血浆中的主要的雄性激素。在某些器官如前列腺和皮脂腺中，雄性激素活性的主要介质是5α-还原的雄性激素。因此，睾酮是5α-二氢睾酮的前激素，后者是通过睾酮5α-还原酶的作用在上述器官中形成的。因此，在许多疾病状态中高水平的二氢睾酮的存在已使人们的注意力集中在睾酮5α-还原酶抑制剂的合成上。
睾酮5α-还原酶抑制剂也可用于治疗人的前列腺癌。
EP-A-0458207公开了某些吲哚衍生物，它们具有抑制睾酮5α-还原酶的活性。
本发明提供了下式化合物及其可药用的盐
其中，Y是被C1-C6烷基任意取代的C1-C6亚烷基;
R是H、OH、卤素、C1-C4烷基或C1-C4烷氧基;
R1、R2、R3和R4各自独立地选自H、C1-C4烷基、C1-C4烷氧基、OH、卤素和CF3;
R6、R7和R8之一是下式的基团
其余的以及R5和R9各自独立地选自H、C1-C4烷基、C1-C4烷氧基、卤素和卤代(C1-C4)烷基;
R10是COOH、COOR11或CONR12R13;
R11是生物不稳定的成酯基团;
R12和R13各自独立地选自H和C1-C4烷基;
R14是H、C1-C6烷基、C3-C7环烷基或芳基;
在R6、R7、R8和R14的定义中所用的“芳基”是指被C1-C6烷基、C1-C6烷氧基、C2-C6链烯基、OH、卤素、CF3、卤代(C1-C6烷基)、硝基、氨基、C2-C6链烷酰氨基、C2-C6链烷酰基或苯基任意取代的苯基。
在本发明的进一步方面，Y是被C1-C6烷基任意取代的C1-C6亚烷基;
R是H、OH、卤素、C1-C4烷基或C1-C4烷氧基;
R1、R2、R3和R4各自独立地选自H、C1-C4烷基、C1-C4烷氧基、OH、卤素和CF3;
R6、R7和R8之一是下式的基团
其余的以及R5和R9各自独立地选自H、C1-C4烷基、C1-C4烷氧基、卤素和卤代(C1-C4)烷基;
R10是COOH、COOR11或CONR12R13;
R11是生物不稳定的成酯基团;
R12和R13各自独立地选自H和C1-C4烷基;
R14是H、C1-C6烷基、C3-C7环烷基或芳基;
在R6、R7、R8和R14的定义中所用的“芳基”是指被C1-C6烷基、C1-C6烷氧基、C2-C6链烯基、OH、卤素、CF3、卤代(C1-C6烷基)、硝基、氨基、C2-C6链烷酰氨基、C2-C6链烷酰基或苯基任意取代的苯基，其条件是ⅰ)当R7是1-(4-(2-甲基丙基)苯基)乙氧基，R、R1、R2、R3、R4、R5、R6、R8和R9均为H，Y是-(CH2)3-，式(Ⅰ)化合物为外消旋形式时，R10不是COOH;
ⅱ)当R7是1-(4-(2-甲基丙基)苯基)丙氧基或2，2-二甲基-1-(4-(2-甲基丙基)苯基)丙氧基，R、R1、R2、R3、R4、R5、R6、R8和R9均为H，Y是-(CH2)3-，式(Ⅰ)化合物为外消旋形式时，R10不是COOH或COOC2H5;
ⅲ)当R6是1-(3-(2-甲基丙基)苯基)乙氧基，R、R1、R2、R3、R4、R5、R7、R8和R9均为H，Y是-(CH2)3-，式(Ⅰ)化合物为外消旋形式时，R10不是COOH或COOC2H5;
ⅳ)当R7是1-(4-(2-甲基丙基)苯基)乙氧基，R5和R6均为甲基，R、R1、R2、R3、R4、R8和R9均为H，Y是-(CH2)3-，式(Ⅰ)化合物为外消旋形式时，R10不是COOH或COOC2H5;
ⅴ)当R7是双(4-(2-甲基丙基)苯基)甲氧基，R、R1、R2、R3、R4、R5、R6、R8和R9均为H，Y是-(CH2)3-时，R10不是COOH;
ⅵ)当R6是双(4-(2-甲基丙基)苯基)甲氧基，R、R1、R2、R3、R4、R5、R7、R8和R9均为H，Y是-(CH2)3-时，R10不是COOH;及ⅶ)当R6是4-(2-甲基丙基)苯氧基甲基或3-(2-甲基丙基)苯氧基甲基，R、R1、R2、R3、R4、R5、R7、R8和R9均为H，Y是-(CH2)3-时，R10不是COOH或COOC2H5。
含有三个或多个碳原子的烷基、卤代烷基、链烯基和烷氧基及含有四个或多个碳原子的链烷酰氨基和链烷酰基可以是直链或支链的。
术语“卤素”是指氟、氯、溴或碘。
术语“生物不稳定的成酯基团”在药物化学中的意义为形成酯的基团，这种酯在体内很容易裂解释放出R10为COOH的式(Ⅰ)的相应的酸。许多这类酯基是已知的，例如，在青霉素领域或在血管紧张肽转化酶(ACE)抑制剂抗高血压剂的情形中。
R10为CO2(C1-C6烷基)的式(Ⅰ)的酯本身是甾类5α-还原酶抑制剂，但是，通常当R10为COOR11时，这类化合物用作前药以便在口服之后在体内提供R10为COOH的式(Ⅰ)化合物。这些酯也可用作制备R10为COOH的式(Ⅰ)化合物的中间体。
可以通过在体外或体内的常规的酶水解研究来评估任何特定的成酯基团对此应用的适宜性。
合适的生物不稳定的成酯基团的实例有烷基(如C1-C6烷基)、链烷酰氧基烷基(包括其烷基、环烷基或芳基取代的衍生物)、芳基羰氧基烷基(包括其芳基取代的衍生物)、芳基、芳烷基、2，3-二氢化茚基和卤代烷基其中链烷酰基具有2至8个碳原子，烷基具有1至8个碳原子，它们可以是直链或支链的，芳基为苯基或萘基，二者都可以被C1-C4烷基、C1-C4烷氧基或卤素任意地取代。
除了C1-C6烷基，其它生物不稳定的成酯基团的具体实例有苄基、1-(2，2-二乙基丁酰氧基)乙基、2-乙基丙酰氧基甲基、1-(2-乙基丙酰氧基)乙基、1-(2，4-二甲基苯甲酰氧基)乙基、α-苯甲酰氧基苄基、1-(苯甲酰氧基)乙基、2-甲基-1-丙酰氧基-1-丙基、2，4，6-三甲基苯甲酰氧基甲基、1-(2，4，6-三甲基苯甲酰氧基)乙基、新戊酰氧基甲基、苯乙基、苯丙基、2，2，2-三氟乙基、1-或2-萘基、2，4-二甲基苯基、4-叔丁基苯基和2，3-二氢化茚-5-基。
式(Ⅰ)化合物的可药用的盐是其酸加成盐及其碱盐。
合适的酸加成盐是由可形成无毒盐的酸形成的，实例有盐酸盐、氢溴酸盐、氢碘酸盐、硫酸盐、硫酸氢盐、磷酸盐、磷酸氢盐、醋酸盐、马来酸盐、富马酸盐、乳酸盐、酒石酸盐、柠檬酸盐、葡糖酸盐、苯甲酸盐、甲磺酸盐、苯磺酸盐和对甲苯磺酸盐。
合适的碱盐是由可形成无毒盐的碱形成的，实例有铝、钙、锂、镁、钾、钠、锌和二乙醇胺盐。
关于合适的盐的综述参见Berge等人，J.Pharm.Sci.，66，1-19(1977)。
在上述与本发明有关的定义中优选地，Y为C1-C6亚烷基。
更优选地，Y为亚甲基、亚丙基、亚丁基或亚戊基。
最优选地，Y为亚丙基。
优选地，R为H或C1-C4烷基。
更优选地，R为H或甲基。
最优选地，R为H。
优选地，R1、R2、R3和R4各自为H。
优选地，R6、R7和R8之一为下式的基团
其余的以及R5和R9各自独立地选自H和C1-C4烷基。
更优选地，R7为下式的基团
R5、R6、R8和R9各自独立地选自H和C1-C4烷基。
最优选地，R7为下式基团
R5、R6、R8和R9各自为H。
优选地，R10为COOH或COOR11。
最优选地，R10为COOH。
优选地，R11为C1-C6烷基。
最优选地，R11为乙基。
优选地，R14为H、C1-C4烷基、C4-C6环烷基或被C1-C4烷基取代的苯基。
更优选地，R14为H、甲基、正丙基、环戊基或4-正丙基苯基。
最优选地，R14为甲基。
优选地，“芳基”是指被1至3个取代基任意取代的苯基，更优选地，是指被1或2个取代基任意取代的苯基，最优选地，是指被一个取代基任意取代的苯基。
在本发明的优选方面，“芳基”是指被C1-C6烷基或卤素任意取代的苯基，更优选地，是指被甲基、乙基、正丙基、异丁基或氯任意取代的苯基，更为优选地，也是指苯基、4-甲基苯基、4-乙基苯基、4-正丙基苯基、4-异丁基苯基或3，4-二氯苯基，最优选地，是指4-异丁基苯基。
式(Ⅰ)化合物可以含有一个或多个不对称碳原子和/或一个或多个链烯基，因此，它可以两种或多种立体异构体形式存在。本发明包括式(Ⅰ)化合物的单个的立体异构体及其混合物。非对映异构体或顺反异构体的分离可以通过常规方法进行，例如，通过对式(Ⅰ)化合物或其合适的盐或衍生物的立体异构的混合物进行分级结晶、层析或HPLC层析。式(Ⅰ)化合物的单个的对映体也可以由相应的旋光纯中间体来制备，或通过拆分来得到，如用合适的手性载体通过对外消旋体进行HPLC层析，或通过非对映异构体盐的分级结晶来得到，该非对映异构体盐是通过外消旋体与合适的旋光酸或碱反应而形成的。
优选的一组式(Ⅰ)化合物中，R6、R7和R8之一为下式基团
其余的以及Y、R、R1、R2、R3、R4、R5、R9、R10、R11、R12、R13和“芳基”如上面对式(Ⅰ)化合物所定义。
特别优选的式(Ⅰ)化合物的实例是(R，S)-4-(3-〔4-(1-〔4-(2-甲基丙基)苯基〕乙氧基)苯甲酰基〕吲哚-1-基)丁酸，(S)-4-(3-〔4-(1-〔4-〔2-甲基丙基)苯基)乙氧基)苯甲酰基〕吲哚-1-基)丁酸，(R，S)-4-(2-甲基-3-〔4-(1-〔4-(2-甲基丙基)苯基〕乙氧基)苯甲酰基〕吲哚-1-基)丁酸，和(S)-4-(2-甲基-3-〔4-(1-〔4-(2-甲基丙基)苯基〕乙氧基)苯甲酰基〕吲哚-1-基)丁酸，及其可药用的盐。
本发明提供的式(Ⅰ)化合物可以通过下列方法制备1)式(Ⅰ)化合物(其中R10为COOH，Y、R和R1～R9如前面对式(Ⅰ)化合物所定义)可以通过下式酯的裂解来制备，
其中R15为合适的成酯基团，Y、R和R1～R9如前面对式(Ⅰ)化合物所定义。
可被裂解生成相应的羧酸的许多合适的成酯基团为技术人员已知，参见，如T.W.Greene和P.G.Wuts的“有机合成中的保护基”，Wiley-Interscience(第2版，1991)。
当R15为可通过水解而除去的成酯基团，如C1-C6烷基或如前面所定义的供选择的生物不稳定的成酯基团时(即R10为COOR11的式(Ⅰ)化合物)，水解可以在酸性或碱性条件下进行，例如，用适宜的无机酸或适宜的无机碱的水溶液。水解优选在碱性条件下进行。
在一个典型的方法中，将式(Ⅱ)的酯在适宜的有机助溶剂如四氢呋喃或C1-C4链烷醇如甲醇的存在下，用适宜的碱如氢氧化钠或氢氧化钾的水溶液处理。通常，水解在室温至回流温度下进行，优选在室温下进行。得到的产物为碱盐，可在后处理步骤中通过酸化将碱盐转化为羧酸。
当R15为可通过还原而除去的成酯基团如苄基时，还原可以通过用如钯/炭为催化剂催化氢化来进行。
2)式(Ⅰ)化合物(其中R10为COOH，Y、R和R1～R9如前面对式(Ⅰ)化合物所定义)可以通过水解其中R10为CONR12R13，Y、R、R1～R9、R12和R13如前面对式(Ⅰ)化合物所定义的式(Ⅰ)化合物来制备。
水解在室温至回流温度下，在酸性或碱性条件下进行，例如，用适宜的无机酸如盐酸或硫酸或适宜的无机碱如氢氧化钠或氢氧化钾的水溶液。当使用碱性水解条件时，得到的产物为碱盐，可在后处理步骤中通过酸化将碱盐转化为羧酸。
3)式(Ⅰ)化合物(R10为COOH，Y、R和R1～R9如前面对式(Ⅰ)化合物所定义)可以通过下式化合物的水解来制备。
其中Y、R和R1～R9如前面对式(Ⅰ)化合物所定义，R16为H或C1-C4烷基。
水解在室温至回流温度下，在酸性或碱性条件下进行，例如，用适宜的酸如盐酸或醋酸或适宜的无机碱如氢氧化钠或氢氧化钾的水溶液。当使用碱性水解条件时，得到的产物为碱盐，可在后处理步骤中通过酸化将碱盐转化为羧酸。
4)式(Ⅰ)化合物(其中R10为COOH，Y、R和R1～R9如前面对式(Ⅰ)化合物所定义)可以通过下式化合物的水解来制备，
其中Y、R和R1～R9如前面对式(Ⅰ)化合物所定义。
水解在室温至回流温度下，在酸性或碱性条件下进行，例如，用适宜的酸如盐酸或硫酸或适宜的无机碱如氢氧化钠或氢氧化钾的水溶液。当使用碱性水解条件时，任意地可以存在过氧化氢，而且得到的产物也为碱盐，可在后处理步骤中通过酸化将碱盐转化为羧酸。
5)式(Ⅰ)化合物(其中R10为COOH，Y、R和R1～R9如前面对式(Ⅰ)化合物所定义)可以通过下式化合物的酸性水解来制备，
其中Y、R和R1～R9如前面对式(Ⅰ)化合物所定义，R17和R18一起代表亚乙基，所说的亚乙基可以被苯基或C1-C4烷基(优选甲基)任意取代。优选地，R17和R18一起代表-CH2C(CH3)2-。
水解可以用适宜的酸如盐酸的水溶液，在室温至回流温度下进行。
6)式(Ⅰ)化合物(其中R10为CONH2，Y、R和R1～R9如前面对式(Ⅰ)化合物所定义)可以通过式(Ⅳ)化合物(其中Y、R和R1～R9如前面对式(Ⅰ)化合物所定义)的部分水解来制备。水解可以用浓硫酸在0℃至室温下进行。
7)式(Ⅰ)化合物(其中R10为COOR11，Y、R、R1～R9和R11如前面对式(Ⅰ)化合物所定义)可以通过式R11OH的醇(其中R11如前面对此方法所定义)与式(Ⅰ)化合物(其中R10为COOH，Y、R和R1～R9如前面对式(Ⅰ)化合物所定义)进行酯化反应来制备。
该反应可以在经典的酯化条件下进行，如用过量的醇并用酸催化，例如用硫酸或对甲苯磺酸，在室温至回流温度下进行。反应过程中产生的水可以通过共沸蒸馏而除去，或通过使用脱水剂或分子筛而除去。
酯化也可以通过酸与醇在脱水剂存在下发生反应来进行，脱水剂有如二环己基碳二亚胺或偶氮二甲酸二乙酯/三苯基膦(参见O.Mitsunobu，Synthesis.1981，1)。
或者，酯化可如下进行，即首先形成羧酸的活性酯或酰咪唑衍生物，接着使活性酯或酰咪唑与式R11OH醇就地反应。活性酯可以通过羧酸与1-羟基苯并三唑在合适的脱水剂如1-(3-N，N-二甲基氨基丙基)-3-乙基碳化二亚胺的存在下，在合适的溶剂如二氯甲烷中，在室温下进行反应来形成。酰咪唑可以通过羧酸与1，1′-羰基二咪唑在合适的溶剂如二氯甲烷中在室温下进行反应来形成。
8)式(Ⅰ)化合物(其中R10为COOR11，Y、R、R1～R9和R11如前面对式(Ⅰ)化合物所定义)可以通过下式化合物与式R11OH的醇(其中R11如前面对此方法所定义)反应进行制备，
其中，Y、R和R1～R9如前面对式(Ⅰ)化合物所定义，Z1为合适的离去基团，如氯或溴。
该反应在酸接受体如吡啶的存在下，在合适的溶剂如二氯甲烷中，在0℃至室温下进行。
9)式(Ⅰ)化合物(其中R10为COOR11，Y、R、R1～R9和R11如前面对式(Ⅰ)化合物所定义)可以通过式(Ⅰ)化合物(其中R10为COOH，Y、R和R1～R9如前面对式(Ⅰ)化合物所定义)的碱盐(即羧酸盐碱盐)与式R11Z2化合物(其中R11如前面对式(Ⅰ)化合物所定义，Z2为合适的离去基团，如卤素，优选溴或碘，或对甲苯磺酰氧基)反应来制备。
优选的用于该方法的式(Ⅰ)化合物的碱盐为钠盐和钾盐。该反应在合适的溶剂如二甲基甲酰胺或四氢呋喃中，在室温至回流温度下进行。
10)式(Ⅰ)化合物(其中R10为CONR12R13，Y、R、R1～R9、R12和R13如前面对式(Ⅰ)化合物所定义)可以通过式(Ⅰ)化合物(其中R10为COOH，Y、R和R1～R9如前面对式(Ⅰ)化合物所定义)与式R12R13NH的胺(其中R12和R13如前面对该方法所定义)在脱水剂如二环己基碳二亚胺的存在下反应来制备。该反应可以在合适的有机溶剂如二氯甲烷中，在室温至回流温度下进行。
或者，该反应可以如下进行，即首先形成羧酸的活性酯或酰咪唑衍生物，接着使活性酯或酯咪唑与式R12R13NH的胺就地反应。用于制备活性酯或酰咪唑的合适的方法已描述在方法(7)中。
11)式(Ⅰ)化合物(其中R10为CONR12R13，Y、R、R1～R9、R12和R13如前面对式(Ⅰ)化合物所定义)可以通过式(Ⅵ)化合物(其中Y、R、R1～R9和Z1如前面对式(Ⅵ)化合物所定义)与式R12R13NH的胺(其中R12和R13如前面对该方法所定义)反应来制备。该反应可在酸接受体如吡啶的存在下，在合适的溶剂如二氯甲烷中，在0℃至室温下进行。
12)式(Ⅰ)化合物(其中R10为CONR12R13，Y、R、R1～R9、R12和R13如前面对式(Ⅰ)化合物所定义)可以通过式(Ⅱ)化合物与式R12R13NH的胺(其中R12和R13如前面对此方法所定义)反应来制备，在式(Ⅱ)中，R15为合适的成酯基团如C1-C6烷基或是供选择的如上所定义的生物不稳定的成酯基团(即R10为COOR11的式(Ⅰ)化合物)，或是对硝基苯基，Y、R和R1～R9如前面对式(Ⅰ)化合物所定义。该反应可以在合适的溶剂如C1-C4链烷醇中，在室温至回流温度下进行。该反应通常用过量的胺并在封闭反应器(如弹)中进行。
13)式(Ⅰ)化合物(其中R10为COOH或CONR12R13，Y、R、R1～R9、R12和R13如前面对式(Ⅰ)化合物所定义)可以通过下式化合物的酸性水解来制备，
其中Y、R和R1～R9如前面对此方法所定义，R19和R20各自为C1-C4烷基，或一起代表C2-C3亚烷基，所述亚烷基可被C1-C4烷基任意取代，R21为-OH、-OR22(其中R22是可通过水解而除去的合适的成酯基团，如C1-C6烷基或供选择的如上所定义的生物不稳定的成酯基团)、或NR12R13(其中R12和R13如前面对该方法所定义)。水解可以用合适的酸如盐酸或对甲苯磺酸在水存在下进行。
式(Ⅶ)化合物如下制备，即通过式(Ⅷ)化合物(其中R和R1～R9如前面对此方法所定义)与相应的醇在酸性条件下发生反应，首先形成相应的缩酮(例如，参见T.W.Greene和P.G.Wuts“有机合成中的保护基”，Wiley-Interscience(第2版，1991))，然后按照与方法(14)中所述的对式(Ⅷ)化合物的烷基化的方法类似的方法，将此缩酮N-烷基化。
14)所有的式(Ⅰ)化合物(其中Y、R和R1～R10如前面对式(Ⅰ)化合物所定义)都可以通过下式化合物(其中R和R1～R9如前面对式(Ⅰ)化合物所定义)的碱盐(即N-去质子形式)与式Z3-Y-COOR11或Z3-Y-CONR12R13的化合物或与式Z3-Y-COOH化合物的碱盐(若合适)的烷基化作用来制备，其中Y、R11、R12和R13如前面对式(Ⅰ)化合物所定义，Z3为离去基团，例如，卤素，优选氯、溴或碘，甲磺酰氧基或对甲苯磺酰氧基。优选的式Z3-Y-COOH化合物的碱盐是碱金属和碱土金属盐。例如，钠和钾盐。优选的式(Ⅷ)化合物的碱盐是碱金属盐，例如，钠和钾盐。
该反应如下进行用合适的碱如氢化钠使式(Ⅷ)化合物先去质子化，然后将所得阴离子与式Z3-Y-COOR11、Z3-Y-CONR12R13化合物或与式Z3-Y-COOH化合物的碱盐(若需要)反应。反应可以在合适的溶剂如N，N-二甲基甲酰胺或四氢呋喃中，在0℃至回流温度并且优选在约室温下进行。反应也可以用碳酸钾作为碱，在2-丁酮或丙酮溶剂中，在大约溶剂的回流温度下进行。
或者，该反应可以在相转移条件下进行，其中合适的碱为氢氧化钠或氢氧化钾。
当需要R10为COOH的式(Ⅰ)化合物时，得到的产物为碱盐，可在后处理步骤中通过酸化将碱盐转化为羧酸。
15)所有式(Ⅰ)化合物(其中Y、R和R1～R10如前面对式(Ⅰ)化合物所定义)的制备都可以通过下式吲哚
或当R为OH时，其碱盐，或下式吲哚的碱盐
其中Y、R和R1～R4如前面对式(Ⅰ)化合物所定义，R23为OR11或NR12R13，其中R11、R12和R13如前面对式(Ⅰ)化合物所定义，与下式化合物进行酰化反应来进行，
其中R5～R9如前面对此方法所定义，Z4为离去基团，例如卤素，优选氯，并且，当R不是OH时酰化反应在路易斯酸存在下进行，而当R是OH时酰化反应可任选地在路易斯酸存在下进行。合适的路易斯酸包括氯化铝和氯化二乙基铝。
该反应可以在合适的溶剂如甲苯中，在室温至回流温度下进行。
优选的式(Ⅹ)吲哚的碱盐是碱金属和碱土金属盐，例如钠和钾盐。
当需要R10为COOH的式(Ⅰ)化合物时，得到的产物为碱盐，可在后处理步骤中通过酸化将碱盐转化为羧酸。
当需要R为OH的式(Ⅰ)化合物时，式(Ⅸ)和(Ⅹ)化合物必须为烯醇盐形式。因此，其中R为OH的式(Ⅸ)吲哚或其中R为OH的式(Ⅹ)吲哚的碱盐应当先用一当量合适的碱如氢氧化钙处理，形成烯醇盐，然后任选地在路易斯酸存在下将此烯醇盐用式(Ⅺ)化合物酰化。在后处理步骤中引入酸化步骤则得到其中R为OH的式(Ⅰ)化合物。
16)式(Ⅰ)化合物(其中R10为COOH，Y、R和R1～R9如前面对式(Ⅰ)化合物所定义)可以通过下式化合物的氧化裂解来制备，
其中Z5是-CH＝CH2、-CH＝CH(C1-C4烷基)、-CH＝C(C1-C4烷基)2或-C≡CH，Y、R和R1～R9如前面对此方法所定义。
该反应可以通过臭氧分解或通过用高锰酸钾水溶液处理来进行。
17)式(Ⅰ)化合物(其中R10为COOH，Y、R和R1～R9如前面对式(Ⅰ)化合物所定义)可以通过下式化合物的氧化来制备，
其中Y、R和R1～R9如前面对式(Ⅰ)化合物所定义。用于此目的的合适的氧化剂是三氧化铬/吡啶。
18)式(Ⅰ)化合物(其中R10为COOH，Y、R和R1～R9如前面对式(Ⅰ)化合物所定义)可以通过下式化合物或其碱盐的氧化来制备，
其中R24为H或OH，Y、R和R1～R9如前面对式(Ⅰ)化合物所定义。用于此目的的合适的氧化剂是三氧化铬-吡啶配合物。
该氧化反应也可以用2，3-二氯-5，6-二氰基-1，4-苯醌(DDQ)作氧化剂，对R24为H的式(ⅩⅤ)化合物进行。
该氧化反应也可以用二氧化锰作氧化剂或在Swern氧化反应条件下，对R24为OH的式(ⅩⅤ)化合物进行。
R24为H的式(ⅩⅣ)或(ⅩⅤ)起始原料的制备是如下进行的，即通过相应的1H-吲哚-1-卤化镁衍生物与相应的下式的苄基卤反应，
其中R5～R9如前面对此方法所定义，Z6为卤素，优选氯或溴，然后按照与方法(14)中所述方法类似的方法进行吲哚的N-烷基化反应。
R24为OH的式(ⅩⅣ)或(ⅩⅤ)起始原料的制备是通过相应的1H-吲哚-1-卤化镁衍生物与相应的下式的苯甲醛反应进行的，
其中R5～R9如前面对此方法所定义。
19)式(Ⅰ)化合物(其中R6、R7和R8之一为下式基团
-芳基，其余的以及Y、R、R1～R5、R9、R10、R14和“芳基”如前面对式(Ⅰ)化合物所定义)可以通过下式(ⅩⅧ)化合物或其碱盐与下式(ⅩⅨ)化合物反应来制备，
其中R25、R26和R27之一为OH，R25、R26和R27的余者如前面在该方法中对R6、R7和R8的余者所定义，Y、R、R1～R5、R9和R10如前面对该方法所定义，
其中R14和“芳基”如前面对该方法所定义，Z7是合适的离去基团，例如卤素，优选氯、溴或碘，甲磺酰氧基或对甲苯磺酰氧基。
优选的式(ⅩⅧ)化合物的碱盐是钠和钾盐。
该反应优选用式(ⅩⅧ)化合物的碱盐(即酚盐)来进行，用合适的碱如氢氧化钠或氢氧化钾或氢化钠，在合适的溶剂如乙醇或N，N-二甲基甲酰胺中，在0℃至回流温度下，由相应的式(ⅩⅧ)的酚可以就地生成式(ⅩⅧ)化合物的碱盐。该反应也可以用碳酸钾作为碱，在2-丁酮或丙酮溶剂中，在大约溶剂的回流温度下进行。
20)式(Ⅰ)化合物(其中R10为COOR11或CONR12R13，Y、R、R1～R9、R11、R12、R13、R14和“芳基”如前面对方法(19)所定义)可以通过式(ⅩⅧ)化合物(其中R10为COOR11或CONR12R13(若合适)，R11、R12、R13和Y、R、R1～R5和R9如前面对该方法所定义，R25～R27如前面方法(19)中对式(ⅩⅧ)化合物所定义)与下式化合物在合适的脱水剂如偶氮二甲酸二乙酯/三苯基膦的存在下发生反应来制备，该反应可以在合适的溶剂如四氢呋喃中，在室温至回流温度下进行，
其中R14和“芳基”如前面对该方法所定义。
21)式(Ⅰ)化合物(其中R6、R7和R8之一为下式基团
-芳基，其余的以及Y、R、R1～R5、R9、R10、R14和“芳基”如前面对式(Ⅰ)化合物所定义)可以通过下式(ⅩⅪ)化合物或其碱盐与下式(ⅩⅫ)化合物的碱盐反应来制备，
其中R28、R29和R30之一为下式基团
，余者如前面在该方法中对R6、R7和R8的余者所定义，Y、R、R1～R5，R9、R10和R14如前面对该方法所定义，Z8如在方法(19)中对Z7所定义，芳基-OH(ⅩⅫ)其中“芳基”如前面对该方法所定义。
式(ⅩⅫ)化合物的碱盐(即酚盐)可以用合适的碱如氢氧化钠或氢氧化钾或氢化钠，在合适的溶剂如乙醇或N，N-二甲基甲酰胺中，在0℃至回流温度下，由相应的式(ⅩⅫ)的酚就地生成。该反应也可以在碳酸钾存在下在合适的溶剂如2-丁酮中，在高达且优选在溶剂的回流温度下，通过式(ⅩⅫ)的酚与式(ⅩⅪ)化合物反应来进行。
22)式(Ⅰ)化合物(其中R10为COOR11或CONR12R13，Y、R、R1～R9、R11、R12、R13、R14和“芳基”如前面对方法(21)所定义)可以通过下式化合物与式(ⅩⅫ)化合物(其中“芳基”如前面对该方法所定义)在合适的脱水剂如偶氮二甲酸二乙酯/三苯基膦的存在下进行反应来制备，
其中R31、R32和R33之一为下式基团
，余者如前面在该方法中对R6、R7和R8之余者所定义，Y、R、R1～R5、R9、R10和R14如前面对该方法所定义。该反应可以在合适的溶剂如四氢呋喃中，在室温至回流温度下进行。
用于上述方法中的所有的反应及新的起始原料的制备都是常用的，其操作或制备所需的合适的反应剂和反应条件以及用于分离所需产物的方法参照在先文献及本文的实施例和制备例是为本领域技术人员所熟知的。
式(Ⅰ)化合物的可药用的盐可以通过将式(Ⅰ)化合物溶液与所需酸或碱(若合适)的溶液混合在一起而很容易地进行制备。盐可以自溶液中沉淀出来并被过滤收集或通过蒸发溶剂而回收。
式(Ⅰ)化合物是甾类5α-还原酶抑制剂，因此，它们可用于治疗或预防疾病或病态，如普通粉刺、脱发、皮脂溢性皮炎、女性多毛症、良性前列腺肥大和男性型秃发。
某些式(Ⅰ)化合物也可用于治疗人的前列腺癌。
用大鼠或人的前列腺组织可以在体外测试式(Ⅰ)化合物对甾类5α-还原酶的抑制活性。
用雄性大鼠的腹侧前列腺组织测试式(Ⅰ)化合物抑制大鼠的甾类5α-还原酶的能力。在测定对大鼠前列腺的5α-还原酶的抑制能力中，使用下列方法将大鼠前列腺切成小碎片。用Brinkman Polytron(Kinematica GmBH，Luzern)使该组织在缓冲液A(20mM磷酸钠，pH 6.5的缓冲液，其中含有0.32M蔗糖和1mM二硫苏糖醇)中匀化，然后用电动(1000 rpm)Potter Elvehjem(特氟隆-玻璃)匀浆器匀化。离心(105，000G)60分钟得到前列腺颗粒体。将此颗粒在4倍体积缓冲液A中洗涤并离心(105，000G)。用上述电动Potter Elvehjem匀浆器使得到的颗粒悬浮在缓冲液A中(每克初始用的前列腺组织用1ml缓冲液)。该颗粒悬浮液以1ml样品贮存在-70℃下。
将下列组分加入试管中使其溶于缓冲液B(40mM磷酸钠缓冲液，pH6.5)500μl〔3H〕-睾酮(1μCi，1 nmol;Du Pont，NEN Research Products，Stevenage，U.K.)，100μl 0.5 mM NADPH，溶于5μl二甲亚砜中的式(Ⅰ)化合物和缓冲液B，得到最终反应体积为1ml。将该混合物温热至37℃，通过加入等分试样的前列腺颗粒悬浮液使反应开始。将反应混合物在37℃下保温30分钟，然后通过与加入的2ml乙酸乙酯剧烈混合使反应停止，其中乙酸乙酯中含有睾酮和5α-二氢睾酮各20μg作为载体。离心(2000G)10分钟分离水层和有机层。将有机层转移到第二个试管中并在氮气氛下蒸发至干。将残余物溶于50-80μl无水乙醇中，将其点样在硅胶60 F254 TLC 板上(E.Merck，Darmstadt，Germany)并在氯仿∶丙酮(185∶15)中展开。
在底物(睾酮)和产物(5α-二氢睾酮)谱带中的放射化学含量是用RITA Radio TLC分析仪(Raytest Instruments Ltd.，Sheffield，U.K.)测定的。计算转化为5α-二氢睾酮的回收的放射性标记的百分数，并用其确定酶活性。进行所有的保温反应，以使不超过15%的底物(睾酮)转化为产物。
用计算机使实验得到的一系列抑制剂浓度数据适合于S形剂量-响应曲线，用SIGFIT程序(De Lean，A.，Munson，P.J.和Rodbard，D.，American Journal of Physiology，235，E97(1978))计算给出抑制50%5α-还原酶活性的化合物浓度(IC50)。
用增生的人的前列腺组织测试式(Ⅰ)化合物抑制人的甾类5α-还原酶的能力。在测定对人的前列腺的5α-还原酶的抑制能力中，使用下列方法在液氮中用钢制研钵和研棒将冷冻的人的前列腺组织研碎。用Ultra-Turrax(Janke和Kunkel GmBH & Co.，Staufen i.BR.，Germany)将该粉末状组织在4倍体积的缓冲液A(20 mM磷酸钠，pH6.5，含0.32M蔗糖，1mM二硫苏糖醇和50μM NADPH)中匀化。将此匀浆离心(500G)5分钟以除去大颗粒组织，然后将上清液离心(100，000G)1小时。用Ultra-Turrax匀浆器将得到的颗粒分散在缓冲液A中(每克初始用的前列腺组织用1ml缓冲液)。然后将这种颗粒制备物通过2层干酪包布过滤，将滤液以1ml样品贮存在-70℃下。
将下列组分加入试管中使其溶于缓冲液B(20 mM柠檬酸盐磷酸盐缓冲液，pH 5.2)500μl〔3H〕-睾酮(1μCi，1 nmol;Du Pont，NEN Research Products，Stevenage，U.K.)，100μl NADPH再生体系(5 mM NADPH，50 mM 葡萄糖6-磷酸酯，每毫升葡萄糖6-磷酸酯脱氢酶5个单位)，溶于5μl二甲亚砜中的式(Ⅰ)化合物和缓冲液B，得到最终反应体积为1ml。将该混合物温热至37℃，通过加入等分试样的前列腺颗粒悬浮液使反应开始。将反应混合物在37℃下保温30分钟，然后通过与加入的2ml乙酸乙酯剧烈混合使反应停止，其中乙酸乙酯中含有的睾酮和5α-二氢睾酮各20μg作为载体。离心(2000G)10分钟使水层和有机层分离。将有机层转移到第二个试管中并在氮气氛下蒸发至干。将残余物溶于50-80μl无水乙醇中，将其点样在硅胶60 F254 TLC板上(E.Merck，Darmstadt，Germany)并在氯仿∶丙醇(185∶15)中展开。
在底物(睾酮)和产物(5α-二氢睾酮)谱带中的放射化学含量是用RITA Radio TLC分析仪(Raytest Instruments Ltd.，Sheffield，U.K.)测定的。计算转化为5α-二氢睾酮的回收的放射性标记的百分数，并且其确定酶活性。进行所有的保温反应以使不超过15%的底物(睾酮)转化为产物。
用计算机使实验得到的一系列抑制剂浓度数据适合于S形剂量-响应曲线，用SIGFIT程序(De Lean，A.，Munson，P.J.和Rodbard，D.，American Journal of Physiology，235，E97(1978))计算给出抑制50%5α-还原酶活性的化合物浓度(IC50)。
用细胞系DU 145 和HPC 36M测试式(Ⅰ)化合物抑制人的前列腺癌中甾类5α-还原酶活性的能力。在测定对5α-还原酶的抑制能力中，使用下列方法使人的前列腺癌细胞系在含有5%血清的Dulbecco′s Modified Eagles培养基(DMEM)中生长。通过离心从其中回收细胞，在不含血清的DMEM中洗涤，并将其以5-10×106个细胞/ml的浓度悬浮在不含血清的培养基中。
将下列组分加入试管中溶在乙醇中的10μl〔3H〕-睾酮(1μCi，20pmol)(Du Pont，NEN Research Products，Stevenage，U.K.)和5μl式(Ⅰ)化合物的乙醇溶液。在氮气氛下蒸发乙醇，将睾酮和化合物再溶于含0.25μmol NADPH的0.25 ml不含血清的培养基中。将混合物温热至37℃，通过加入0.25ml细胞悬浮液(1.2-2.5×106个细胞)开始反应。反应混合物在37℃下保温2小时，然后通过与加入的1.5 ml，乙酸乙酯剧烈混合使反应停止，其中乙酸乙酯中含有睾酮和5α-二氢睾酮各20μg作为载体。离心(2000G)10分钟使水层和有机层分离。将含有睾酮及其代谢产物的有机层转移到第二个试管中，在氮气氛下蒸发至干。将残余物溶于50-80μl无水乙醇中，将其点样在硅胶60 F254 TLC板上(E.Merck，Darmstadt，Germany)并在二氯甲烷∶丙酮(185∶15)中展开。
在底物(睾酮)和产物(5α-二氢睾酮)谱带中的放射化学含量是用RITA Radio TLC分析仪(Raytest Instruments Ltd.，Sheffield，U.K.)测定的。计算转化为5α-二氢睾酮的回收的放射性标记的百分数，并用其确定酶活性。进行所有保温反应以使不超过15%的底物(睾酮)转化为产物。
用计算机使实验得到的一系列抑制剂浓度数据适合于S形剂量-响应曲线，用SIGFIT程序(De Lean，A.，Munson，P.J.和Rodbard，D.，American Journal of Physiology，235，E97(1978))计算给出抑制50%5α-还原酶活性的化合物浓度(IC50)。
对于人的应用，式(Ⅰ)化合物可以单独给药，但是通常是与药物载体混合在一起给药，药物载体的选择是按照指定的给药途径和一般的药学实践来确定的。例如，式(Ⅰ)化合物可以含有如淀粉或乳糖的赋形剂的片剂形式，或以单独或与赋形剂混合制成的胶囊剂或卵状小体形式，或以含有调味剂或着色剂的酏剂、溶液或悬浮液形式口服给药。式(Ⅰ)化合物可以非经肠道通过注射给药，例如，通过静脉、肌内或皮下注射。对于非肠道给药，最好使用无菌水溶液形式，其中含有其它物质如足够的盐或葡萄糖以使溶液与血液等渗。
对于给病人口服和非肠道给药，式(Ⅰ)化合物的日剂量为0.01至20mg/kg(作为单次剂量或分次剂量服用)，优选0.1至10mg/kg，只有治疗人的前列腺癌时，可以使用多达20mg/kg的剂量。因此，化合物的片剂或胶囊剂将含有1mg至0.5g活性化合物，以适用于一次给药或在某些时候分两次或多次(若适当的话)给药。在任何情况下均应由医生决定最适于特定病人的实际剂量，该剂量将随着具体病人的年龄、体重和反应而变化。上述剂量是典型的平均情况;当然，可以存在具有应用价值的较高或较低剂量范围的个别情况，这样的剂量范围均在本发明范围之内。
此外，式(Ⅰ)化合物可以栓剂或阴道栓剂形式给药，或者以洗液溶液、乳油、软膏或粉末形式局部使用。例如，可以将式(Ⅰ)化合物加到由聚乙二醇或液体石蜡的含水乳液组成的乳油中;或将式(Ⅰ)化合物以1～10%的浓度加到软膏中，该软膏是由白蜡或白软石蜡基以及如所需的稳定剂和保存剂所组成。
式(Ⅰ)化合物也可以与α-拮抗剂(如哌唑嗪或喹噁哌嗪)、抗雄激素剂(如氟硝丁酰胺)或芳构化酶抑制剂(如atamestane)一起给药，特别是用于良性前列腺肥大的治疗或预防。
因此，本发明进一步提供了ⅰ)一种药物组合物，它包含式(Ⅰ)化合物或其可药用的盐以及可药用的稀释剂或载体;
ⅱ)用作药物的式(Ⅰ)化合物或其可药用的盐或其组合物;
ⅲ)式(Ⅰ)化合物或其可药用的盐或其组合物在生产抑制甾类5α-还原酶的药物中的应用;
ⅳ)式(Ⅰ)化合物或其可药用的盐或其组合物在生产药物中的应用，所述药物可用于治疗或预防普通粉刺、脱发、皮脂溢性皮炎、女性多毛症、良性前列腺肥大、男性型秃发或人的前列腺癌。
ⅴ)一种对需要抑制甾类5α-还原酶的人的治疗方法，该方法包括给所说的人服用有效量的式(Ⅰ)化合物或其可药用的盐或其组合物;
ⅵ)一种对需要治疗或预防普通粉刺、脱发、皮脂溢性皮炎、女性多毛症、良性前列腺肥大、男性型秃发或人的前列腺癌的人的治疗方法，该方法包括给所说的人服用有效量的式(Ⅰ)化合物或其可药用的盐或其组合物;及ⅶ)新的中间体(Ⅳ)、(Ⅷ)及其碱盐、(ⅩⅢ)、(ⅩⅣ)、(ⅩⅤ)及其碱盐、(ⅩⅧ)及其碱盐、(ⅩⅪ)及其碱盐，(ⅩⅪ)及其碱盐和(ⅩⅩⅢ)。
下列实施例说明式(Ⅰ)化合物的制备。
实施例1(R，S)-4-(3-〔4-(1-〔4-(2-甲基丙基)苯基〕乙氧基)苯甲酰基〕吲哚-1-基)丁酸
将(R，S)-4-(3-〔4-(1-〔4-(2-甲基丙基)苯基〕乙氧基)苯甲酰基〕吲哚-1-基)丁酸乙酯(3.8g)(见实施例21)的四氢呋喃(THF)(35ml)和甲醇(35ml)溶液用2N氢氧化钠溶液(35ml)处理。在室温下搅拌2小时后，将混合物小心地真空浓缩至约50ml体积，然后在冰浴中冷却并用2N盐酸溶液酸化。酸相用乙酸乙酯(100ml)萃取，用硫酸钠干燥有机萃取液，真空浓缩，得到标题化合物(3.27g)，为白色泡沫状物，m.p.57℃。
实验值C，77.00;H，6.88;N，2.90;
C31H33NO4计算值C，76.93;H，6.88;N，2.99%.
1H-NMR(CDCl3)δ＝0.95(d，6H)，1.70(d，3H)，1.90(m，1H)，2.25(m，2H)，2.40(t，2H)，2.49(d，2H)，4.30(t，2H)，5.50(q，1H)，6.95(d，2H)，7.15(d，2H)，7.27-7.45(m，5H)，7.59(s，1H)，7.79(d，2H)，8.45(m，1H)ppm.
实施例2～20下面通式化合物或其碱盐是用类似于实施例1中所用方法通过相应乙酯(见实施例22～38、42和43)的水解来制备的。
实施例21(R，S)-4-(3-〔4-(1-〔4-(2-甲基丙基)苯基〕乙氧基)苯甲酰基〕吲哚-1-基)丁酸乙酯
在0℃和氮气氛下，将氢化钠(60%油分散体，716mg)的无水二甲基甲酰胺(DMF)(15ml)悬浮液用4-(3-〔4-羟基苯甲酰基〕吲哚-1-基)丁酸乙酯(5.24g)(见制备例1)的二甲基甲酰胺(30ml)溶液滴加处理。在室温搅拌1小时后，在0℃下向混合物中加入α-甲基-4-(2-甲基丙基)苄基溴(3.95g)(见制备例23)的二甲基甲酰胺(5ml)溶液。将得到的混合物在室温下搅拌过夜。使反应混合物在1N盐酸溶液(100ml)和乙酸乙酯(200ml)之间分配。分出的有机层依次用1N氢氧化钠溶液(100ml)、饱和盐水(100ml)和水(100ml)洗涤。将有机层干燥(MgSO4)并真空浓缩，得到黄色油状物。应用柱色谱法(硅胶，4∶1己烷/乙酸乙酯)提纯，将适当的洗脱部份蒸发之后，得到标题化合物(3.8g)。
实测值C，77.47;H，7.29;N，2.74;
C33H37NO4计算值C，77.63;H，7.48;N，2.73%.
1H-NMR(CDCl3)δ＝0.91(d，6H)，1.35(t，3H)，1.70(d，3H)，1.90(m，1H)，2.20(m，2H)，2.31(m，2H)，2.49(d，2H)，4.13(q，2H)，4.25(t，2H)，4.50(q，1H)，6.95(d，2H)，7.15(d，2H)，7.27-7.45(m，5H)，7.55(s，1H)，7.88(d，2H)，8.45(m，1H)ppm.
实施例22～32下面通式化合物是用类似于实施例21中所用方法通过相应的苯酚衍生物(见制备例1、3和4)与相应的烷基溴(见例如制备例20～26)的烷基化反应来制备的。
实施例33(S)-4-(3-〔4-(1-〔4-(2-甲基丙基)苯基〕乙氧基)苯甲酰基〕吲哚-1-基)丁酸乙酯
将4-(3-〔4-羟基苯甲酰基〕吲哚-1-基)丁酸乙酯(500mg)(见制备例1)、(R)-1-(4-〔2-甲基丙基〕苯基)乙醇(256mg)(见制备例17)和三苯基膦(410mg)的THF(20ml)溶液用偶氮二甲酸二乙酯(DEAD)(0.27ml)处理，混合物在室温下搅拌过夜。将反应混合物蒸发到硅胶(5g)上，接着通过快速柱色谱(硅胶，3∶1己烷/乙酸乙酯)，将适当的洗脱部份蒸发之后，得到所需化合物(413mg)，为浅黄色胶状物，m/z＝511(M+)。HPLC(Cyclobond DMP柱，用1∶1 1%三乙胺乙酸盐，pH 4.1/CH3CN以0.7ml/分钟的流速洗脱)rt＝86.09分钟(100%)。
1H-NMR(CDCl3)δ＝0.95(d，6H)，1.25(t，3H)，1.70(d，3H)，1.85(m，1H)，2.20(m，2H)，2.30(t，2H)，2.45(d，2H)，4.10(q，2H)，4.25(t，2H)，5.40(q，1H)，6.95(d，2H)，7.15(d，2H)，7.25-7.40(m，5H)，7.55(s，1H)，7.75(d，2H)，8.35(m，1H)ppm.
也可以用手性HPLC(Chiralpak AD柱，洗脱剂＝9∶1己烷/乙醇，流速＝12ml/分钟)通过拆分实施例21的产物来制备标题化合物。第一个被洗脱的化合物是(R)-4-(3-〔4-(1-〔4-(2-甲基丙基)苯基〕乙氧基)苯甲酰基〕吲哚-1-基)丁酸乙酯，rt＝24分钟，〔α〕25D+52.1°(c＝2，二氯甲烷)，第二个被洗脱的化合物是标题化合物，rt＝27分钟，〔α〕25D-53.8°(c＝2，二氯甲烷)。
实施例34～37下面通式化合物是用类似于实施例33中所用方法通过相应的酚类或醇类(见制备例1、2和27)与相应的酚类或醇类(见制备例17和18)的缩合反应来制备的。
实施例384-(3-〔4-苄氧基苯甲酰基〕吲哚-1-基)丁酸乙酯
将冷却的(0℃)氢化钠(3.40g55%矿物油分散体)的二甲基甲酰胺(50ml)悬浮液用3-(4-苄氧基苯甲酰基)吲哚(20.0g)(见制备例5)的二甲基甲酰胺(100ml)溶液处理。将得到的橙色悬浮液在20℃下搅拌1小时。将混合物冷却至0℃，加入4-溴代丁酸乙酯(11.0ml)。混合物在室温下搅拌2小时，冷却到0℃，用1N盐酸水溶液(100ml)和乙酸乙酯(200ml)处理。分出有机层，用水(100ml)、1N盐酸水溶液(100ml)、饱和碳酸氢钠水溶液(100ml)和盐水(100ml)洗涤。蒸发乙酸乙酯，得到一种橙色胶状物，将其通过快速色谱法(硅胶，洗脱剂＝3∶1己烷/乙酸乙酯，然后是2∶1己烷/乙酸乙酯)提纯，合并适当的洗脱部份并蒸发后，得到标题化合物(16.5g)，m.p.83℃。
1H-NMR(CDCl3)δ＝1.20(t，3H)，2.20(q，2H)，2.35(t，2H)，4.15(q，2H)，4.29(t，2H)，5.20(s，2H)，7.10(d，2H)，7.30-7.47(m，8H)，7.62(s，1H)，7.85(d，2H)，8.40(m，1H)ppm.
实施例39～43下面通式化合物是通过类似于实施例38中所用方法，用相应的吲哚(见制备例5～8)和相应的溴代链烷酸乙酯作起始原料来制备的。
下列制备例说明用于前面实施例中的某些起始原料的制备制备例14-(3-〔4-羟基苯甲酰基〕吲哚-1-基)丁酸乙酯
将4-(3-〔4-苄氧基苯甲酰基〕吲哚-1-基)丁酸乙酯(13.4g)(见实施例38)的乙酸乙酯(300ml)溶液，在4.15×105Pa(60 psi)压力下，在10%钯/炭(3g)存在下，于室温下氢化4小时。通过纤维素助滤剂将反应混合物过滤，除去催化剂，将滤液真空浓缩，得到浅粉色固体。用冷乙醚研制，得到白色粉末(8.24g)。
实测值C，71.78;H，6.02;N，3.98;
C21H21NO4计算值C，71.44;H，6.04;N，3.94%.
1H-NMR(CDCl3)δ＝1.25(t，3H)，2.22(m，2H)，2.35(m，2H)，4.15(q，2H)，4.30(t，2H)，6.95(d，2H)，7.32-7.45(m，3H)，7.65(s，1H)，7.70(d，2H)，8.47(m，1H)ppm.
制备例2～4下面通式化合物是用类似于制备例1中所用的方法通过相应的苄醚(见实施例39～41)的氢化而制备的。
制备例53-(4-苄氧基苯甲酰基)-1H-吲哚
在机械搅拌下，将吲哚(30.0g)的经钠干燥过的乙醚(450ml)溶液用碘化甲基镁(85ml，3.0M乙醚溶液)滴加处理。在20℃下搅拌1小时后，加入4-苄氧基苯甲酰氯(67.3g)(见制备例10)。在20℃下继续搅拌2小时，然后向混合物中加入1N盐酸(250ml)，将反应物放置过夜。过滤分出产生的沉淀，用热的乙酸乙酯(3×100ml)研制，得到所需化合物(40.9g)，为浅粉色固体。
实测值C，80.67;H，5.33;N，4.25;
C22H17NO2计算值C，80.70;H，5.23;N，4.28%.
1H-NMR(d6-DMSO)δ＝5.20(s，2H)，7.15(d，2H)，7.20(m，2H)，7.30-7.50(m，6H)，7.80(d，2H)，7.90(s，1H)，8.23(d，1H)，11.95(s，br，1H)ppm.
制备例6～8下面通式的吲哚是用类似于制备例5中所用的方法由相应的1H-吲哚和相应的酰氯(见制备例9～11)来制备的。
制备例94-苄氧基-2，3-二甲基苯甲酰氯
(a)4-溴-2，3-二甲基苯酚将2，3-二甲基苯酚(40.0g)的乙酸(300ml)溶液冷却至10℃，用溴(16.9ml)的乙酸(100ml)溶液处理。搅拌30分钟后，加入偏亚硫酸氢钠水溶液(300ml)。混合物用二氯甲烷萃取，将有机层干燥(MgSO4)、过滤并蒸发，得到产物(64.7g)，为蜡状固体。
1H-NMR(CDCl3)δ＝2.15(s，3H)，2.25(s，3H)，4.00(s，br，1H)，6.60(d，1H)，7.15(d，1H)ppm.
在己烷中使上面产物结晶，得到分析样品。
实测值C，48.00;H，4.40;
C8H9BrO 计算值C，47.78;H，4.51%.
(b)1-苄氧基-4-溴-2，3-二甲基苯将步骤(a)的产物(45.0g)、苄基溴(28.30g)、碳酸钾(38.60g)和碘化钾(300mg)在丙酮(500ml)中的混合物加热回流过夜。将反应物冷却，过滤并蒸发，得到一油状物，将其溶于乙醚中并用2N氢氧化钠水溶液洗涤。蒸发有机层，得到一油状物，经色谱法(硅胶，4∶1己烷/乙酸乙酯)提纯，得到所需产物(51.86g)。
实测值C，62.64;H，5.31;
C15H15BrO 计算值C，61.85;H，5.19%.
1H-NMR(CDCl3)δ＝2.30(s，3H)，2.40(s，3H)，5.00(s，2H)，6.60(d，1H)，7.30-7.50(m，6H)ppm.
(c)4-苄氧基-2，3-二甲基苯甲酸在-78℃，将步骤(b)产物(33.8g)的四氢呋喃(THF)(500ml)溶液用正丁基锂(48.4ml，2.5M己烷溶液)处理。在-78℃搅拌30分钟后，加入过量的细粉状固体二氧化碳，并将反应物温热至室温。真空除去THF，残余物在乙酸乙酯与2N盐酸之间分配。有机层用盐水洗涤，干燥(MgSO4)，然后蒸发，得到粉红色固体。经乙酸乙酯重结晶，得到所需化合物(18.8g)，m.p.164-166℃。
实测值C，74.87;H，6.21;
C16H16O3计算值C，74.98;H，6.29%.
1H-NMR(CDCl3)δ＝2.10(s，3H)，2.40(s，3H)，5.10(s，2H)，6.95(d，1H)，7.30-7.50(m，5H)，7.60(d，1H)ppm.
(d)4-苄氧基-2，3-二甲基苯甲酰氯将步骤(c)产物(2.0g)悬浮在二氯甲烷(10ml)中并用草酰氯(1.3ml)和二甲基甲酰胺(DMF)(2滴)处理。搅拌过夜后，将此均相溶液蒸发，得到一白色固体，使其与甲苯共沸三次，得到标题化合物(2.24g)，为白色粉末。该物质被直接使用。
制备例104-苄氧基苯甲酰氯此标题化合物是用类似于制备例9(d)中所述的方法来制备的，只是用4-苄氧基苯甲酸作起始原料。所得到的物质被直接使用。
制备例114-(1-〔4-异丁基苯基〕乙氧基)苯甲酰氯该标题化合物是用类似于制备例9(d)中所述的方法来制备的，只是用4-(1-〔4-异丁基苯基〕乙氧基)苯甲酸(见制备例28(b))为起始原料。所得到的产物被直接使用。
制备例121-(4-正丙基苯基)丁-1-醇将4-正丙基苯甲醛(7.4g)的乙醚(60ml)溶液冷却至0℃，用2.0M氯化正丙基镁的乙醚(27.5ml)溶液处理。将反应物搅拌过夜，用乙醚稀释，用饱和氯化铵水溶液使反应停止。分离有机层，用饱和氯化铵水溶液洗涤，干燥(MgSO4)。将有机层过滤并蒸发，得到一种无色油状物，将其通过色谱法(硅胶，4∶1己烷/乙酸乙酯)纯化，将适当的洗脱部份蒸发后，得到所需产物(4.06g)，m/z＝192(M+)。
1H-NMR(CDCl3)δ＝1.00(m，6H)，1.20-1.40(m，2H)，1.70(q，2H)，1.75-1.90(m，3H)，2.60(t，2H)，4.60(m，1H)，7.10(d，2H)，7.30(d，2H)ppm.
制备例131-(4-乙基苯基)乙醇在0℃，将4-乙基苯乙酮(10.0g)的甲醇(50ml)溶液用硼氢化钠(3.83g)分批进行处理。在20℃下搅拌过夜之后，使反应物在1N盐酸和乙酸乙酯间进行分配。有机层用1N盐酸洗涤，干燥(MgSO4)并蒸发，得到一透明油状物(9.9g)。将此油状物用快速色谱法(硅胶，3∶1己烷/乙酸乙酯)纯化，将适当的洗脱部份蒸发后，得到所需化合物(8.9g)，m/z＝150(M+)。
1H-NMR(CDCl3)δ＝1.25(t，3H)，1.55(d，3H)，2.65(q，2H)，4.90(q，1H)，7.20(d，2H)，7.35(d，2H)ppm.
制备例144-正丙基苯甲醇在-78℃，将4-正丙基溴苯(10g)的THF(100ml)溶液用正丁基锂(35ml，1.6M己烷溶液)处理。在此温度下搅拌15分钟后，加入多聚甲醛(1.6g)，再继续搅拌1小时。使反应混合物在乙醚和水之间进行分配，将有机层干燥(MgSO4)并蒸发，得一油状物。用快速色谱法(硅胶，3∶1己烷/乙酸乙酯)纯化，将适当的洗脱部份蒸发后，得到所需产物(2.7g)，为无色油状物。
制备例15(R，S)-1-(4-〔2-甲基丙基〕苯基)乙醇将4-异丁酰基苯乙酮(10.0g)的甲醇(50ml)溶液冷却至0℃，用硼氢化钠(3.23g)分批进行处理。在室温搅拌过夜之后，加入1N盐酸(50ml)和乙酸乙酯(100ml)使反应停止。将有机层分离、干燥(MgSO4)并蒸发，得到标题化合物(10.02g)，为透明油状物，m/z＝178(M+)。
实测值C，79.69;H，9.90;
C12H18O.1/7 H2O计算值C，79.68;H，10.19%.
1H-NMR(CDCl3)δ＝0.90(d，6H)，1.50(d，3H)，1.85(m，1H)，2.50(d，2H)，4.85(q，1H)，7.15(d，2H)，7.30(d，2H)ppm.
制备例161-(3，4-二氯苯基)乙醇该标题化合物是用类似于制备例15中所述的方法来制备的，只是用3，4-二氯苯乙酮作起始原料。m/z＝190(M+)。
1H-NMR(CDCl3)δ＝1.45(d，3H)，2.25(s，br，1H)，4.85(q，1H)，7.20(d，1H)，7.40(d，1H)，7.45(s，1H)ppm.
制备例17(R)-1-(4-〔2-甲基丙基〕苯基)乙醇(a)乙酸(R，S)-1-(4-〔2-甲基丙基〕苯基)-乙酯在0℃将制备例15的产物(5.0g)的二氯甲烷(40ml)溶液依次用无水吡啶(2.5ml)和蒸馏过的乙酰氯(2.2ml)处理。在室温搅拌过夜后，将混合物过滤，将硅胶(10g)加到滤液中，并将混合物蒸发至干。用柱色谱法(硅胶，12∶1己烷/乙酸乙酯)纯化，将适当的洗脱部份蒸发后，得到所需化合物(2.3g)，为一透明油状物。
1H-NMR(CDCl3)δ＝0.90(d，6H)，1.55(d，3H)，1.85(m，1H)，2.05(s，3H)，2.45(d，2H)，5.85(q，1H)，7.15(d，2H)，7.25(d，2H)ppm.
(b)(R)-1-(4-〔2-甲基丙基〕苯基)乙醇将步骤(a)的产物(3.0g)在pH 7磷酸盐缓冲液(100ml)中的悬浮液用SAM Ⅱ 脂肪酶(商标)(Fluka Chemicals Limited)(50mg)处理，混合物在室温下剧烈搅拌2天。将该混合物用乙酸乙酯(100ml)萃取，将合并的有机相干燥(MgSO4)并蒸发。用柱色谱法(硅胶，9∶1己烷/乙酸乙酯)纯化，将适当的洗脱部份合并并蒸发后，首先得到乙酸(S)-1-(4-〔2-甲基丙基〕苯基乙酯(1.47g)。进一步洗脱得到标题化合物，为一透明油状物，使其结晶，得到白色针状物(1.04g)，m.p.37-38℃，〔α〕D+32.3°(c＝2.7，甲醇)。
1H-NMR(CDCl3)δ＝0.90(d，6H)，1.50(d，3H)，1.85(m，1H)，2.50(d，2H)，4.85(q，1H)，7.15(d，2H)，7.30(d，2H)ppm.
制备例18(S)-1-(4-〔2-甲基丙基〕苯基)乙醇将乙酸(S)-1-(4-〔2-甲基丙基〕苯基乙酯(1.2g)(见制备例17(b))用1N氢氧化钠的无水乙醇(20ml)溶液处理。在室温搅拌过夜之后，蒸除溶剂，残余物用色谱法(硅胶，4∶1己烷/乙酸乙酯)纯化，得到标题化合物(0.59g)，为一透明油状物，m.p.34℃，〔α〕D-32.7°(c＝2.7，甲醇)。
1H-NMR(CDCl3)δ＝0.90(d，6H)，1.50(d，3H)，1.85(m，1H)2.50(d，2H)，4.85(q，1H)，7.15(d，2H)，7.30(d，2H)ppm.
制备例19α-环戊基-4-正丙基苯甲醇将4-正丙基苯甲醛(2.0g)的乙醚(20ml)溶液冷却至0℃，用氯化环戊基镁溶液(7.4ml，2.0M 乙醚溶液)处理。在室温搅拌过夜之后，将混合物用饱和氯化铵水溶液处理。分离有机层，干燥(MgSO4)并蒸发，得到黄色油状物。用快速色谱法(硅胶，开始用4∶1己烷/乙酸乙酯洗脱，而后用3∶1己烷/乙酸乙酯洗脱)纯化，将合适的洗脱部份合并后蒸发，得到所需化合物(400mg)，为一透明油状物，m/z＝218(M+)。
1H-NMR(CDCl3)δ＝1.00(t，3H)，1.00-1.60(m，10H)，2.25(六重峰，1H)，2.60(m，2H)，4.40(d，2H)，7.30(d，2H)，7.40(d，2H)ppm.
制备例20～26下列烷基溴的制备如下进行，即将相应的醇(见制备例12～16和19)溶于二氯甲烷中，将此溶液在冰浴中冷却，同时用无水溴化氢使该溶液饱和。将混合物搅拌短时间后，将反应混合物真空蒸发，得到所需的烷基溴，它被直接应用而不需鉴定。
起始原料见EP-A-291245。
制备例274-(3-〔4-(1-羟基乙基)苯甲酰基〕吲哚-1-基)丁酸乙酯
(a)3-(4-〔1-(叔丁基二甲基甲硅烷氧基)乙基〕苯甲酰基)吲哚该标题化合物是通过类似于制备例5中所用的方法用吲哚和4-(1-〔叔丁基二甲基甲硅烷氧基〕乙基)苯甲酰氯作起始原料来制备的，m/z＝380(M+1)+。
实测值C，72.79;H，7.73;N，3.76;
C23H29NO2Si 计算值C，72.78;H，7.70;N，3.69%.
1H-NMR(CDCl3)δ＝0.00(s，3H)，0.40(s，3H)，0.95(s，9H)，1.45(d，3H)，4.95(q，1H)，7.30-7.50(m，5H)，7.70(m，1H)，7.80(d，2H)，8.40(m，1H)，9.20(s，br，1H)ppm.
(b)4-(3-〔4-(1-(叔丁基二甲基甲硅烷氧基)乙基)苯甲酰基〕吲哚-1-基)丁酸乙酯将步骤(a)的产物(1.70g)的二甲基甲酰胺(20ml)溶液用氢化钠(215mg，60%矿物油分散体)处理。在室温下搅拌1小时后，加入4-溴代丁酸乙酯(0.7ml)，继续搅拌2小时。反应混合物用乙酸乙酯(50ml)稀释，依次用2N盐酸水溶液和饱和盐水洗涤。将有机层干燥(MgSO4)并蒸除溶剂，得到黄色胶状物。将此胶状物用快速色谱法(硅胶，3∶1己烷/乙酸乙酯)纯化，将合适的洗脱部份收集并蒸发后，得到标题化合物(2.20g)，为纯净胶状物，m/z＝494(M+1)+。
1H-NMR(CDCl3)δ＝0.00(s，6H)，0.90(s，9H)，1.20(t，3H)，1.50(d，3H)，2.20-2.40(m，4H)，4.10(q，2H)，4.30(t，2H)，5.00(q，1H)，7.20-7.40(m，5H)，7.60(s，1H)，7.80(d，2H)，8.35(m，1H)ppm.
(c)4-(3-〔4-(1-羟基乙基)苯甲酰基〕吲哚-1-基)丁酸乙酯将步骤(b)的产物溶于四氢呋喃(100ml)中，并用氟化四正丁基铵(4.92g)处理，搅拌1小时。反应混合物用乙酸乙酯(100ml)稀释，用2N盐酸水溶液和饱和盐水洗涤。将有机层干燥(MgSO4)、过滤并蒸发，得到棕色胶状物。用快速色谱法(硅胶，98∶2二氯甲烷/甲醇)纯化，将合适的洗脱部份收集并蒸发后，得到标题化合物(0.92g)，为纯净胶状物，m/z＝380(M+1)+。
1H-NMR(CDCl3)δ＝1.20(t，3H)，1.70(d，3H)，2.00(s，br，1H)，2.20-2.40(m，4H)，4.10(q，2H)，4.30(t，2H)，5.00(q，1H)，7.20-7.60(m，6H)，7.80(d，2H)，8.35(m，1H)ppm.
制备例28(S)-4-(3-〔4-(1-〔4-(2-甲基丙基)苯基)乙氧基)苯甲酰基〕吲哚-1-基)丁酸(a)(R，S)-4-(1-〔4-(2-甲基丙基)苯基〕乙氧基)苯甲酸乙酯将对羟基苯甲酸乙酯(5.16g)溶于丙酮(50ml)中，并用无水碳酸钾(4.40g)、溴化四正丁基铵(0.44g)和(R，S)-α-甲基-4-(2-甲基丙基)苄基溴(7.7g)(见制备例23)处理。得到的浆状物在室温下搅拌过夜并过滤。将滤液蒸发，得到标题化合物(13.5g)，它被直接应用而不需鉴定。
(b)(R，S)-4-(1-〔4-(2-甲基丙基)苯基〕乙氧基)苯甲酸将步骤(a)的产物(13.5g)溶于95%含水乙醇(108ml)中，用2N氢氧化钠水溶液(32ml)处理，在60-70℃加热90分钟。蒸发溶剂，加入水。混合物用2N盐酸水溶液(50ml)处理，然后用乙酸乙酯萃取。将合并的有机相用饱和盐水洗涤并干燥(MgSO4)。除去乙酸乙酯溶剂，得到标题化合物，为白色固体。用正己烷研制得到精细的白色粉末(6.7g)。
1H-NMR(CDCl3)δ＝0.95(d，6H)，1.70(d，3H)，1.88(m，1H)，2.51(d，2H)，5.40(q，1H)，6.95(d，2H)，7.17(d，2H)，7.30(d，2H)，8.00(d，2H)ppm.
(c)(S)-4-(1-〔4-(2-甲基丙基)苯基〕乙氧基)苯甲酸(+)-麻黄碱盐将步骤(b)的产物(10g)溶于95%含水乙醇(60ml)和水(60ml)中，用(+)麻黄碱半水合物(5.84g)处理。将混合物加热回流直到形成完全的溶液。反应混合物在室温下放置过夜。过滤回收产生的沉淀并干燥，得到标题化合物(5.20g)。〔α〕20D-21.9°(c＝1，甲醇)。
1H-NMR(CDCl3)δ＝0.90(d，6H)，1.10(d，3H)，1.70(d，3H)，1.85(m，1H)，2.45(s，3H)，3.15(m，1H)，5.45(m，2H)，6.88(d，2H)，7.10(d，2H)，7.30(m，7H)，7.90(m，2H)ppm.
对该产物的手性HPLC分析表明，它的(S)∶(R)对映体之比为95∶5。
(d)(S)-4-(1-〔4-(2-甲基丙基)苯基〕乙氧基)苯甲酸将步骤(c)的产物(4.63g)用1N盐酸水溶液处理，将得到的浆状物搅拌90分钟。过滤分离所产生的沉淀，依次用1N盐酸水溶液和水洗涤。将产物在50℃下真空干燥，得到所需化合物(2.94g)，为无色固体，m.p.128-131℃。〔α〕20D-51.5°(c＝1，甲醇)。
实测值C，76.76;H，7.30;N，0.00;
C19H22O3计算值C，76.48;H，7.43;N，0.00%.
1H-NMR(CDCl3)δ＝0.95(d，6H)，1.70(d，3H)，1.88(m，1H)，2.51(d，2H)，5.40(q，1H)，6.95(d，2H)，7.17(d，2H)，7.30(d，2H)，8.00(d，2H)ppm.
(e)(S)-4-(1-〔4-(2-甲基丙基)苯基〕乙氧基)苯甲酰氯将步骤(d)的产物(2g)溶于二氯甲烷(10ml)中，依次用吡啶(0.60ml)和草酰氯(0.64ml)处理。混合物在室温下搅拌3小时，加入1滴二甲基甲酰胺并将混合物搅拌过夜。蒸除溶剂并加入无水甲苯(40ml)。过滤除去所得沉淀，将含有标题化合物的滤液蒸发至10ml体积，并直接用于下一步骤，不需鉴定。
(f)(S)-3-(4-〔1-(4-〔2-甲基丙基〕苯基)乙氧基〕苯甲酰基)吲哚将吲哚(715mg)溶于甲苯(5ml)中并用碘化甲基镁(2.0ml，3M乙醚溶液)处理。将得到的黄色溶液搅拌10分钟，加入(S)-4-(1-〔4-(2-甲基丙基)苯基〕乙氧基)苯甲酰氯(步骤(e)的产物)的甲苯(10ml)溶液。混合物在室温下搅拌1小时，然后剧烈搅拌下加入饱和氯化铵水溶液(50ml)。混合物用乙酸乙酯(30ml、40ml和15ml)萃取，将合并的有机相干燥(MgSO4)，过滤并蒸发，得到棕色胶状物。将其用快速色谱法(硅胶，先用3∶1己烷/乙酸乙酯，然后用1∶1己烷/乙酸乙酯洗脱)纯化，将合适的洗脱部份蒸发后，得到标题化合物(1.05g)，为米色固体。m.p.150-152℃。
实测值C，81.69;H，6.83;N，3.58;
C27H27NO2计算值C，81.58;H，6.85;N，3.52%.
1H-NMR(CDCl3)δ＝1.00(d，6H)，1.75(d，3H)，1.95(m，1H)，2.55(d，2H)，5.45(q，1H)，7.05(d，2H)，7.25(d，2H)，7.39-7.54(m，4H)，7.70(m，1H)，7.85(d，2H)，8.45(m，1H)，9.10(s，br，1H)ppm.
(g)(S)-4-(3-〔4-(1-〔4-(2-甲基丙基)苯基〕乙氧基)苯甲酰基〕吲哚-1-基)丁酸乙酯将步骤(f)的产物(500mg)的2-丁酮(5ml)溶液用无水碳酸钾(695mg)和4-溴代丁酸乙酯(0.23ml)处理。将混合物加热回流过夜，冷却、过滤、蒸发滤液，得到黄色胶状物。将其用快速色谱法(硅胶，3∶1己烷/乙酸乙酯)纯化，将合适的洗脱部份蒸发后，得到标题化合物(451mg)。
该产物与实施例33化合物具有相同的质谱、HPLC及1H-NMR特征。
(h)(S)-4-(3-〔4-(1-〔4-(2-甲基丙基)苯基〕乙氧基)苯甲酰基〕吲哚-1-基)丁酸将步骤(g)的产物(108mg)的95%含水乙醇(2ml)溶液用6滴2N氢氧化钠水溶液处理。将混合物搅拌90分钟，然后加入水(3ml)，接着加入2N盐酸水溶液直到混合物达到pH1。用二氯甲烷(3×10ml)萃取混合物，将合并的有机相蒸发，得到标题化合物(62mg)，为无色泡沫状物。
该产物与实施例9的化合物具有相同的质谱、旋光度和1H-NMR特征。
药理活性按照本说明书28-31页上所叙述的方法，用雄性大鼠腹侧前列腺组织在体外测试所选择的式(Ⅰ)化合物对甾类5α-还原酶的抑制活性。结果列在表1中。
毒性将实施例1的化合物给小鼠口服，剂量多至1000mg/kg，在整个研究过程中，动物表现出正常的外表和行为。
权利要求
1.制备下式化合物或其可药用的盐的方法，
其中，Y是被C1-C6烷基任意取代的C1-C6亚烷基；R是H、OH、卤素、C1-C4烷基或C1-C4烷氧基；R1、R2、R3和R4各自独立地选自H、C1-C4烷基、C1-C4烷氧基、OH、卤素和CF3；R6、R7和R8之一是下式的基团
其余的以及R5和R9各自独立地选自H、C1-C4烷基、C1-C4烷氧基、卤素和卤代(C1-C4)烷基；R10是COOH，COOR11或CONR12R13；R11是生物不稳定的成酯基团；R12和R13各自独立地选自H和C1-C4烷基；R14是H、C1-C6烷基、C3-C7环烷基或芳基；在R6、R7、R8和R14的定义中所用的“芳基”是指被C1-C6烷基、C1-C6烷氧基、C2-C6链烯基、OH、卤素、CF3、卤代(C1-C6烷基)、硝基、氨基、C2-C6链烷酰氨基、C2-C6链烷酰基或苯基任意取代的苯基，该方法包括，(a)为制备式(Ⅰ)化合物(其中R10为COOH，Y、R和R1～R9如前面对式(Ⅰ)化合物所定义)，将下式酯裂解
其中R15是可被裂解以生成R10为COOH，Y、R和R1～R9如前面对式(Ⅰ)化合物所定义的式(Ⅰ)化合物的成酯基团，(b)为制备式(Ⅰ)化合物(其中R10为COOH，Y、R和R1～R9如前面对式(Ⅰ)化合物所定义)，使式(Ⅰ)化合物(其中R10为CONR12R13，Y、R、R1～R9、R12和R13如前面对式(Ⅰ)化合物所定义)进行酸性或碱性水解；(c)为制备式(Ⅰ)化合物(其中R10为COOH，Y、R和R1～R9如前面对式(Ⅰ)化合物所定义)，使下式化合物进行酸性或碱性水解
其中Y、R和R1～R9如前面对式(Ⅰ)化合物所定义；(d)为制备式(Ⅰ)化合物(其中R10为COOR11，Y、R和R1～R9和R11如前面对式(Ⅰ)化合物所定义)，使式(Ⅰ)化合物(其中R10为COOH，Y、R和R1～R9如前面对式(Ⅰ)化合物所定义)与式R11OH醇(其中R11如前面对式(Ⅰ)化合物所定义)进行酯化反应；(e)为制备式(Ⅰ)化合物(其中Y、R和R1～R10如前面对式(Ⅰ)化合物所定义)，使下式化合物的碱盐(其中R和R1～R9如前面对式(Ⅰ)化合物所定义)与式Z3-Y-COOR11或Z3-Y-CONR12R13化合物或与式Z3-Y-COOH化合物的碱盐(其中Y、R11、R12和R13如前面对式(Ⅰ)化合物所定义，Z3是离去基团)进行烷基化反应；
(f)为制备式(Ⅰ)化合物(其中R10为COOH，Y、R和R1～R9如前面对式(Ⅰ)化合物所定义)，使下式化合物进行氧化反应，
其中Y、R和R1～R9如前面对式(Ⅰ)化合物所定义；(g)为制备式(Ⅰ)化合物(其中R10为COOH，Y、R和R1～R9如前面对式(Ⅰ)化合物所定义)，使式(XIV)化合物或式(XV)化合物或其碱盐进行氧化反应，
其中R24是H或OH，Y、R和R1～R9如前面对式(Ⅰ)化合物所定义；(h)为制备式(Ⅰ)化合物(其中R6、R7和R8之一是下式基团
R6、R7和R8中的余者及Y、R、R1～R5、R9、R10、R14和“芳基”如前面对式(Ⅰ)化合物所定义)，使式(XVIII)化合物或其碱盐与式(XIX)化合物反应，
其中在式(XVIII)中，R25、R26和R27之一是OH，R25、R26和R27的余者如前面对式(Ⅰ)化合物的R6、R7和R8之余者所定义，Y、R、R1～R5、R9和R10如前面对式(Ⅰ)化合物所定义，在式(XIX)中，R14和“芳基”如前面对式(Ⅰ)化合物所定义，Z7是离去基团；(i)为制备式(Ⅰ)化合物(其中R10为COOR11或CONR12R13，R6、R7和R8之一是下式基团
R6、R7和R8之余者及Y、R、R1～R5、R9、R11、R12、R13、R14和“芳基”如前面对式(Ⅰ)化合物所定义)，使式(XVIII)化合物与式(XX)化合物在脱水剂存在下反应，
其中在式(XVⅢ)中，R10为COOR11或CONR12R13，Y、R、R1～R5、R9、R11、R12和R13如前面对式(Ⅰ)化合物的定义，R25、R26和R27如在权利要求1(h)中所定义；在式(XX)中，R14和“芳基”如前面对式(Ⅰ)化合物所定义；(j)为制备式(Ⅰ)化合物(其中R6、R7、R8之一是下式基团
R6、R7和R8之余者及Y、R、R1～R5、R9、R10、R14和“芳基”如前面对式(Ⅰ)化合物所定义)，使式(ⅩⅪ)化合物或其碱盐与式(ⅩⅪ)化合物的碱盐反应，
芳基-OH (XⅫ)其中在式(ⅩⅪ)中R28、R29和R30之一是下式基团
R28、R29和R30的余者如前面对式(Ⅰ)化合物的R6、R7和R8之余者所定义，Y、R、R1～R5、R9、R10和R14如前面对式(Ⅰ)化合物所定义，Z8是离去基团，在式(ⅩⅫ)中“芳基”如前面对式(Ⅰ)化合物所定义；或(k)为制备式(Ⅰ)化合物(其中R10为COOR11或CONR12R13，R6、R7和R8之一是下式基团
R6、R7和R8的余者以及Y、R、R1～R5、R9、R11、R12、R13、R14和“芳基”如前面对式(Ⅰ)化合物所定义)，使式(ⅩⅩⅢ)化合物与式(ⅩⅫ)化合物在脱水剂存在下反应，
其中在式(ⅩⅩⅢ)中R31、R32和R33之一是下式基团
余者如前面对式(Ⅰ)化合物的R6、R7和R8之余者所定义，R10为COOR11或CONR12R13，Y、R、R1～R5、R9、R11、R12、R13和R14如前面对式(Ⅰ)化合物所定义；在式(ⅩⅫ)中“芳基”如前面对式(Ⅰ)化合物所定义；在上述(a)-(k)方法中的任一方法后，都可任选地接着将式(Ⅰ)产物转化为其可药用的盐。
2.根据权利要求1的方法，其中Y是被C1-C6烷基任意取代的C1-C6亚烷基;R是H、OH、卤素、C1-C4烷基或C1-C4烷氧基;R1、R2、R3和R4各自独立地选自H、C1-C4烷基、C1-C4烷氧基、OH、卤素和CF3;R6、R7和R8之一是下式基团
余者及R5和R9各自独立地选自H、C1-C4烷基、C1-C4烷氧基、卤素和卤代(C1-C4)烷基;R10是COOH、COOR11或CONR12R13;R11是生物不稳定的成酯基团;R12和R13各自独立地选自H和C1-C4烷基;R14是H、C1-C6烷基、C3-C7环烷基或芳基;在R6、R7、R8和R14的定义中所用的“芳基”是指被C1-C6烷基、C1-C6烷氧基、C2-C6链烯基、OH、卤素、CF3、卤代(C1-C6烷基)、硝基、氨基、C2-C6链烷酰氨基、C2-C6链烷酰基或苯基任意取代的苯基，其条件是ⅰ)当R7是1-(4-(2-甲基丙基)苯基)乙氧基，R、R1、R2、R3、R4、R5、R6、R8和R9均为H，Y是-(CH2)3-，式(Ⅰ)化合物为外消旋形式时，R10不是COOH;ⅱ)当R7是1-(4-(2-甲基丙基)苯基)丙氧基或2，2-二甲基-1-(4-(2-甲基丙基)苯基)丙氧基，R、R1、R2、R3、R4、R5、R6、R8和R9均为H，Y是-(CH2)3-，式(Ⅰ)化合物为外消旋形式时，R10不是COOH或COOC2H5;ⅲ)当R6是1-(3-(2-甲基丙基)苯基)乙氧基，R、R1、R2、R3、R4、R5、R7、R8和R9均为H，Y是-(CH2)3-，式(Ⅰ)化合物为外消旋形式时，R10不是COOH或COOC2H5;ⅳ)当R7是1-(4-(2-甲基丙基)苯基)乙氧基，R5和R6均为甲基，R、R1、R2、R3、R4、R8和R9均为H、Y是-(CH2)3-，式(Ⅰ)化合物为外消旋形式时，R10不是COOH或COOC2H5;ⅴ)当R7是双(4-(2-甲基丙基)苯基)甲氧基，R、R1、R2、R3、R4、R5、R6、R8和R9均为H，Y是-(CH2)3-时，R10不是COOH;ⅵ)当R6是双(4-(2-甲基丙基)苯基)甲氧基，R、R1、R2、R3、R4、R5、R7、R8和R9均为H，Y是-(CH2)3-时，R10不是COOH;及ⅶ)当R6是4-(2-甲基丙基)苯氧基甲基或3-(2-甲基丙基)苯氧基甲基，R、R1、R2、R3、R4、R5、R7、R8和R9均为H，Y是-(CH2)3-时，R10不是COOH或COOC2H5。
3.根据权利要求1(a)或2的方法，其中裂解是通过式(Ⅱ)化合物的酸性或碱性水解进行的。
4.根据权利要求1(a)、2或3的方法，其中R15是C1-C6烷基。
5.根据权利要求3或4的方法，其中裂解是用氢氧化钠或氢氧化钾在水性条件下通过碱性水解进行的。
6.根据权利要求1(e)或2的方法，其中式(Ⅷ)化合物的碱盐是钠或钾盐。
7.根据权利要求1(e)、2或6的方法，其中Z3是卤素、C1-C4链烷磺酰氧基或C1-C4烷基苯磺酰氧基。
8.根据权利要求7的方法，其中Z3是溴。
9.根据权利要求1(h)或2的方法，其中使用式(ⅩⅧ)化合物的碱盐。
10.根据权利要求9的方法，其中碱盐是钠或钾盐。
11.根据权利要求1(h)、2、9或10的方法，其中Z7是卤素、C1-C4链烷磺酰氧基或C1-C4烷基苯磺酰氧基。
12.根据权利要求11的方法，其中Z7是溴。
13.根据权利要求1(i)、1(k)或2的方法，其中所用的脱水剂是偶氮二甲酸二乙酯和三苯基膦的混合物。
14.根据权利要求1(j)或2的方法，其中Z8是卤素、C1-C4链烷磺酰氧基或C1-C4烷基苯磺酰氧基。
15.根据权利要求1～14中任意一项的方法，其中R10是COOH或COOR11。
16.根据权利要求15的方法，其中R11是C1-C6烷基。
17.根据权利要求1～12中任意一项或14的方法，其中R10是COOH。
18.根据权利要求1～17中任意一项的方法，其中Y是C1-C6亚烷基;R是H或C1-C4烷基;R1、R2、R3和R4各自为H;R6、R7和R8之一是下式基团
其余的及R5和R9各自独立地选自H和C1-C4烷基;R14是H、C1-C4烷基、C4-C6环烷基或被C1-C4烷基取代的苯基;及在R6、R7和R8的定义中所用的“芳基”是指被1～3个各自独立地选自C1-C6烷基和卤素的取代基任意取代的苯基。
19.根据权利要求18的方法，其中Y是亚甲基、亚丙基、亚丁基或亚戊基;R是H或甲基;R7是下式基团
R5、R6、R8和R9各自独立地选自H和C1-C4烷基;R14是H、甲基、正丙基、环戊基或4-正丙基苯基;及“芳基”是指被1或2个各自独立地选自甲基、乙基、正丙基、异丁基和氯的取代基任意取代的苯基。
20.根据权利要求1～13或15～17中任意一项的方法，其中Y是亚丙基;R是H;R1、R2、R3和R4各自为H;R7是下式基团
R5、R6、R8和R9各自为H;R14是甲基;及“芳基”是指苯基、4-甲基苯基、4-乙基苯基、4-正丙基苯基、4-异丁基苯基或3，4-二氯苯基。
21.根据权利要求1～20中任意一项的方法，其中“芳基”是指4-异丁基苯基。
22.根据权利要求1或2的方法，它用于制备式(Ⅰ)化合物，其中R6、R7和R8之一是下式基团
其余的及Y、R、R1、R2、R3、R4、R5、R9、R10、R11、R12、R13和“芳基”如权利要求1或2所定义。
23.根据权利要求1或2的部分方法，它用于制备下列化合物或其可药用的盐(R，S)-4-(3-〔4-(1-〔4-(2-甲基丙基)苯基〕乙氧基)苯甲酰基〕吲哚-1-基)丁酸，(S)-4-(3-〔4-(1-〔4-(2-甲基丙基)苯基〕乙氧基)苯甲酰基〕吲哚-1-基)丁酸，(R，S)-4-(2-甲基-3-〔4-(1-〔4-(2-甲基丙基)苯基〕乙氧基)苯甲酰基〕吲哚-1-基)丁酸，或(S)-4-(2-甲基-3-〔4-(1-〔4-(2-甲基丙基)苯基〕乙氧基)苯甲酰基〕吲哚-1-基)丁酸。
24.制备药物组合物的方法，该方法包括将通过权利要求1～23的任一方法制备的式(Ⅰ)化合物或其可药用的盐与可药用的稀释剂或载体混合在一起。
全文摘要
本发明提供了式(I)化合物及其可药用的盐，以及含有这些化合物的药物组合物，这些化合物的制备方法及其用途。式(I)中Y、R和R
文档编号A61P15/00GK1068816SQ9210867
公开日1993年2月10日 申请日期1992年7月24日 优先权日1991年7月24日
发明者J·布拉格, K·库珀, P·L·施帕戈 申请人:美国辉瑞有限公司