哌嗪基樟脑磺酰基取代的酰胺衍生物催产素拮抗剂的制作方法

专利名称：哌嗪基樟脑磺酰基取代的酰胺衍生物催产素拮抗剂的制作方法
技术领域：
本发明涉及新的化合物、新的组合物、其用法及其制备方法。所述化合物通常在妇产科治疗中是药理学有用的药剂。上述药理学活性剂在哺乳动物的治疗中很有用。具体地说，本发明化合物可用于早产的治疗，阻止剖腹产前的分娩，还可用于痛经的治疗。目前，在妇产科治疗领域中需要这样的药剂。
在产科领域中，最重要的问题之一是足月前生产。有许多怀孕过20周的孕妇都发生早产，这是导致新生儿发病和死亡的主要诱因。尽管在新生儿护理方面取得了重要进展，在多数情况下，最好还是保留子宫内的胎儿。
目前使用的子宫松驰剂包括β2-肾上腺素能兴奋剂、硫酸镁和乙醇。主要的β2-肾上腺素能兴奋剂羟苄羟麻黄碱可在母体中引起多种心血管副作用和代谢副作用，包括心博过速、肾素分泌增加、血糖过多(和婴儿的反应性血糖过多)。其它β2-肾上腺素能兴奋剂，包括叔丁喘宁和舒喘宁，具有与羟苄羟麻黄碱类似的副作用。硫酸镁的血浆浓度超过4～8mg/dl的治疗范围时，可导致心脏传导和肌肉神经传导的抑制、吸呼阻抑和心博停止，因而使得该药剂在肾功能损伤时不适用。在避免不足月产方面，乙醇与羟苄羟麻黄碱同样有效，但它并不能相应地减轻给予羟苄羟麻黄碱所产生的胎儿呼吸窘迫。
有人提出，选择性催产素拮抗剂应当是理想的子宫松弛剂。近年来，众多事实雄辩地说明激素催产素对于包括人的数种哺乳动物是生产的生理学引发剂。催产素被认为是部分通过直接收缩子宫肌层和部分通过增强子宫内膜/蜕膜中的收缩前列腺素的合成和释放来达到这一效果的。此外，这些前列腺素对于子宫颈成熟亦很重要。按照上述机理，生产(足月和不足月)过程由于子宫对催产素的敏感性增加而引发，这部分地是由于该组织中催产素受体数量明显增加的结果。这一催产素受体的“上调(up-regulation)”和增强的子宫敏感性似乎是由于随着孕期足月的到来，雌激素的血浆浓度上升，从而产生的营养效果。通过阻断催产素催产素，对子宫的直接(收缩子宫)和间接(促进前列腺素合成)效应均被阻断。一种选择性的催产素阻断剂，即拮抗剂，有可能在处理不足月生产方面较之现有药物更为有效。此外，由于催产素对于足月孕的主要影响在子宫，这样的催产素拮抗化合物可望具有极弱的(如果有的话)副作用。
本发明化合物也可用于痛经的治疗。这种情况的特点是在排卵周期内与月经相联系的周期性疼痛。该疼痛被认为是子宫收缩和缺血的结果，可能还与由分泌的子宫内膜产生的前列腺素的效应。通过阻断催产素对子宫的直接和间接效应，选择性催产素拮抗剂在治疗痛经方面较之现有药物更为有效。本发明化合物还可在剖腹产前用来阻止分娩。
因此，本发明的目的是提供一种物质，该物质能更有效地拮抗处于疾病状态的动物，最好是哺乳动物，特别是人的催产素的作用。本发明的目的之二是制备能更具选择性地抑制催产素的新化合物。本发明的目的之三是提供一种拮抗催产素在哺乳动物疾病中的作用的方法。本发明的目的之四是提供通过拮抗催产素来防治与催产素有关的不足月生产疾病和痛经。
业已发现，式Ⅰ化合物是催产素的拮抗剂，它们能与催产素受体结合。当催产素受体被本发明化合物结合时，催产素被阻断于其受体之外而被拮抗，从而不能施加其生物或药理学作用。这些化合物可用来防治动物，最好是哺乳动物，尤其是人的与催产素有关的疾病。所述疾病主要是不足月生产和痛经。该化合物还可在剖腹产前用来阻止生产。
本发明化合物是具有如下通式的化合物及其药学上可接受的盐
式中X是(1)C或(2)N;
Y是(1)羰基或(2)磺酰基;
Z是可选的取代基，当Z存在时，为烷基或被羧基取代的烷基;
R1是(1)氢(2)烷基或(3)NH;
R2是氢R1和R2共同桥接为三或四个亚甲基的烷基，相应形成
R3和R4分别为一个或多个(1)氢，(2)囟素，(3)烷基磺酰基，(4)烷氧基或(5)烷基或被下列取代基取代的烷基羟基、烷氧基、烷基磺酰基、氨基、烷基氨基或二烷基氨基;
R5和R6分别为一个或多个(1)氢，(2)烷基，(3)取代的烷基，其中取代基为氨基、羟基、烷氧基、烷基磺酰基、芳基磺酰基、烷基氨基或二烷基氨基，(4)苯基烷基或(5)氧代;
R7和R8分别是一个或多个(1)氢，(2)烷基或(3)连在一起形成环烷基或被羟基或羟烷基取代的环烷基;
R9和R10连在一起形成下式环氧化物
R9和R10分别为一个或多个(1)氢，(2)羟基，(3)囟素，(4)肟基，(5)甲基，(6)羧基，(7)氧代，(8)烷氧羰基，(9)烷基羰基氧基，(10)烷氧羰基烷氧基，(11)三囟代烷基磺酰氧基，(12)氨基或被一个或多个烷基、羧基烷基或烷氧羰基烷基取代的氨基;
R11，当存在Z时与取代基Z键合，当不存在Z时直接与樟脑环键合，其定义为(1)氢，(2)-N(R12)-CO-R13或(3)-CO-N(R14)-R15;
R12是(1)氢，(2)烷氧基，(3)烷基或被一个或多个羧基、羟基、烷氧基、烷氧羰基、烷基磺酰基或芳基磺酰基取代的烷基，(4)烷氧羰基或(5)烷氧羰基氨基;
R13是(1)氢，(2)烷氧基，(3)芳烷氧基，(4)羧基，(5)烷氧羰基，(6)烷氧羰基氨基，(7)环烷基或被羧基取代的环烷基，(8)苯基或被一个或多个羧基、羧基烷基或SO3H取代的苯基，(9)取代或未取代的氨基，其中所述取代基是取代或未取代的烷基，其中所述取代基是一个或多个羧基、烷基磺酰基或未取代的具有1个或2个N杂原子的5员杂环，(10)选自下列的取代或未取代的饱和或不饱和杂环5员、6员、7员或8员杂环其中有1个、2个、3个或4个N杂原子;5员或6员杂环其中有1个或2个O杂原子;5员或6员杂环其中有1个S杂原子;或6员杂环其中有两个不同的选自N、O、或S的杂原子。其中对于任何上述杂环的取代基都是一个或多个烷基、烷基羰基、羧基、羧基烷基、羧基芳烷基、芳烷基、芳烷基羰基、芳烷氧羰基、烷氧羰基、烷氧羰基烷基、氨基烷基羰基、氰基、烷基磺酰基、烷氧羰基氨基烷基羰基、氧代或氨基或被一个或多个烷基、羧基烷基、烷氧羰基或烷氧羰基烷基取代的氨基，或(11)未取代或取代的烷基，其中取代基为一个或多个羟基、烷氧基、羧基、苯基、羟基苯基、烷基苯基、羧基烷基苯基、氰基、硫酸酯基、烷基磺酰基、乙脒基、甲脒基、氨基羰基、烷基氨基羰基、芳烷基、芳烷氧基羰基、囟素、硫代、烷硫基、烷氧基羰基、烷氧基羰基烷基、Het或未取代的或取代的氨基，其中所述取代基是一个或多个烷基、氘代烷基、哌啶基、Cyc、吡啶基、吗啉基、四氢吡喃基、四氢噻喃基、烷氧基羰基哌啶基、氰基、氰基烷基、羟基烷基、囟代烷基、二烷基、烷基羰基、硫酸酯基、羧基、烷基磺酰基、羧基烷基、烷氧基羰基、烷氧基羰基烷基、芳烷氧基羰基、氨基烷基、氨基羰基、氨基羰基烷基、烷基氨基羰基、苯烷基或未取代或取代的烷基羰基，其中所述取代基是具有1个或2个N个杂原子的5员杂环;Cyc定义为取代或未取代的环烷基，其中所述取代基选自烷氧羰基、羧基、羟基、氧代或螺-间二氧杂环戊烯基;Het定义为选自下列的取代或未取代的饱和或不饱和杂环5员、6员、7员或8员杂环其中有1个、2个、3个或4个N杂原子;5员或6员杂环其中有1个或2个O杂原子;5员或6员杂环其中有1个S杂原子;或6员杂环其中有两个不同的选自N、O、或S的杂原子。其中对于任何上述杂环的取代基都是一个或多个烷基、氨基、羧基、羧基烷基、芳烷基、羧基芳烷基、烷基羰基、囟代烷氧羰基、烷氧羰基烷基、烷氧基烷基、烷氧基烷氧基烷基、烷氧基烷氧基烷氧基烷基、芳烷基羰基、芳烷氧基烷基、苯基、芳烷氧基羰基、氧代、SO H、或未取代的或被烷基、羧基、羧基烷基、烷氧羰基或烷氧羰基烷基取代的氨基;
R14和R15分别是(1)氢，(2)未取代或取代的烷基，其中所述取代基是一个或多个氢、羧基、氨基、氨基烷基氨基、氨基羰基、羟基、烷氧基、烷硫基、硫代烷基、烷基亚磺酰基、烷基磺酰基、苯基烷氧基羰基、烷氧羰基、吲哚基、苯基烷基、羟基苯基烷基或具有1个或2个N杂原子的未取代的5员饱和杂环，或者
(3)选自下列的未取代或取代的饱和或不饱和杂环5员、6员、7员或8员杂环其中有1个、2个、3个或4个N杂原子;5员或6员杂环其中有1个或2个O杂原子;5员或6员杂环其中有1个S杂原子;或具有选自N、O或S的2个不同杂原子的5员或6员杂环，其中所述取代基是一个或多个烷基、氧代、羧基、苯基烷基、羧基苯基烷基或烷氧羰基;且m和n是整数0或1。
特别优选的化合物是具有如下结构式的化合物或其药学上可接受的盐
式中X是(1)C或(2)N;
Y是(1)羰基或(2)磺酰基;
Z是可选的取代基，当Z存在时，为烷基或被羧基取代的烷基;
R1是
(1)氢(2)烷基或(3)NH;
R2是氢R1和R2共同桥接为三或四个亚甲基的烷基，R3和R4分别为一个或多个(1)氢，(2)囟素，(3)烷基磺酰基，(4)烷氧基或(5)烷基或被下列取代基取代的烷基氨基、烷基氨基或二烷基氨基;
R5和R6分别为一个或多个(1)氢，(2)烷基，(3)取代的烷基，其中取代基为氨基、烷基磺酰基、芳基磺酰基、烷基氨基或二烷基氨基，(4)苯基烷基或(5)氧代;
R7和R8分别是一个或多个(1)氢，(2)烷基或，(3)连在一起形成环烷基或被羟基或羟烷基取代的环烷基;
R9和R10连在一起形成环氧化物;
R9和R10分别为一个或多个(1)氢，(2)羟基，
(3)囟素，(4)肟基，(5)甲基，(6)羧基，(7)氧代，(8)烷氧羰基，(9)烷基羰基氧基，(10)烷氧羰基烷氧基，(11)磺酰氧基，(12)三囟代烷基磺酰氧基，(13)氨基或被烷氧羰基烷基取代的氨基;
R11是(1)氢，(2)-N(R12)-CO-R13或(3)-CO-N(R14)-R15;
R12是(1)氢，(2)烷氧羰基氨基，(3)烷基(4)烷基磺酰基烷基;
R13是(1)氢，(2)烷氧基，(3)芳烷氧基，(4)羧基，(5)烷氧羰基，
(6)烷氧羰基氨基，(7)环烷基或被羧基取代的环烷基，(8)苯基或被一个或多个羧基、羧基烷基或SO3H取代的苯基，(9)取代或未取代的氨基，其中所述取代基是取代或未取代的烷基，其中所述取代基是一个或多个羧基、烷基磺酰基或未取代的具有1个或2个N杂原子的5员杂环，(10)选自下列的取代或未取代的饱和或不饱和杂环具有1个、2个、3个或4个N杂原子的5员、6员、7员或8员杂环;具有1个或2个O杂原子的5员或6员杂环;具有1个S杂原子的5员或6员杂环;或具有两个不同的选自N、O、或S的杂原子的6员杂环。其中对于任何上述杂环所述的取代基都是一个或多个烷基、烷基羰基、羧基、羧基烷基、羧基芳烷基、芳烷基、芳烷基羰基、芳烷氧羰基、烷氧羰基、烷氧羰基烷基、氨基烷基羰基、氰基、烷基磺酰基、烷氧羰基氨基烷基羰基、氧代或氨基或被一个或多个烷基、羧基烷基、烷氧羰基或烷氧羰基烷基取代的氨基，或(11)未取代或取代的烷基，其中取代基为一个或多个羟基、烷氧基、羧基、苯基、羟基苯基、烷基苯基、羧基烷基苯基、氰基、硫酸酯基、烷基磺酰基、乙脒基、甲脒基、氨基羰基、烷基氨基羰基、芳烷基、芳烷氧基羰基、囟素、硫代、烷硫基、烷氧基羰基、烷氧基羰基烷基、Het或未取代的或取代的氨基，其中所述取代基是一个或多个烷基、氘代烷基、哌啶基、Cyc、吡啶基、吗啉基、四氢吡喃基、四氢噻喃基、烷氧基羰基哌啶基、氰基、氰基烷基、羟基烷基、囟代烷基、二烷基、烷基羰基、硫酸酯基、羧基、烷基磺酰基、羧基烷基、烷氧基羰基、烷氧基羰基烷基、芳烷氧基羰基、氨基烷基、氨基羰基、氨基羰基烷基、烷基氨基羰基、苯烷基或未取代或取代的烷基羰基，其中所述取代基是具有1个或2个N个杂原子的5员杂环;Cyc定义为取代或未取代的环烷基，其中所述取代基选自烷氧羰基、羧基、羟基、氧代或螺-间二氧杂环戊烯基;Het定义为选自下列的取代或未取代的饱和或不饱和杂环具有1个、2个、3个或4个N杂原子的5员、6员、7员或8员杂环;具有1个或2个O杂原子的5员或6员杂环;具有1个S杂原子的5员或6员杂环;或具有两个选自N、O、或S的不同杂原子的6员杂环。其中对于任何上述杂环的取代基都是一个或多个烷基、烷基羰基、羧基、羧基烷基、芳烷基、羧基芳烷基、烷基羰基、囟代烷氧羰基、烷氧羰基烷基、烷氧基烷基、烷氧基烷氧基烷基、烷氧基烷氧基烷氧基烷基、芳烷基羰基、芳烷氧基烷基、苯基、芳烷氧基羰基、氧代、SO3H、或未取代的或被烷基、羧基、羧基烷基、烷氧羰基或烷氧羰基烷基取代的氨基;
R14和R15分别是(1)氢，(2)未取代或取代的烷基，其中所述取代基是一个或多个氢、羧基、氨基、氨基烷基氨基、氨基羰基、羟基、烷氧基、烷硫基、硫代烷基、烷基亚磺酰基、烷基磺酰基、苯基烷氧基羰基、烷氧羰基、吲哚基、苯基烷基、羟基苯基烷基或具有1个或2个N杂原子的未取代的5员饱和杂环，或者(3)选自下列的未取代或取代的饱和或不饱和杂环具有1个、2个、3个或4个N杂原子的5员、6员、7员或8员杂环;具有1个或2个O杂原子的5员或6员杂环;具有1个S杂原子5员或6员杂环;或具有选自N、O或S的2个不同杂原子的的5员或6员杂环，其中所述取代基是一个或多个烷基、氧代、羧基、苯基烷基、羧基苯基烷基或烷氧羰基;且m和n是整数0或1。
最优选的化合物是具有如下结构式的化合物或其药学上可接受的盐
其中
R1是(1)氢，(2)烷氧羰基或(3)烷基;
R2是(1)氢，(2)烷氧基，(3)芳烷氧基，(4)烷氧羰基，(5)烷氧羰基氨基，(6)未取代或取代的环烷基，其中取代基是羧基、羧基烷基或SO3H;
(7)苯基或被一个或多个羧基、羧基烷基或SO3H取代的苯基，(8)未取代或取代的氨基，其中取代基是未取代或取代的烷基，其中取代基是一个或多个羧基、烷基磺酰基或未取代的具有1个或2个N杂原子的5员杂环，(9)未取代或取代的下列杂环
其中所述取代基是一个或多个烷基，羧基，羧基烷基，羧基芳烷基，芳烷基羰基，芳烷氧羰基，烷氧羰基，烷氧羰基烷基，烷氧羰基氨基烷基羰基，氧代或氨基或被一个或多个烷基、羧基烷基、烷氧羰基或烷氧羰基烷基取代的氨基，或者(10)烷基或取代的烷基，其中取代基是一个或多个羟基、羧基、羧烷基苯基、烷基磺酰基、氨基羰基、烷基氨基羰基、芳烷基、芳烷氧羰基、囟素、烷氧羰基、烷氧羰基烷基、Het或未取代或取代的氨基，其中取代基是一个或多个烷基、烷基羰基、烷基磺酰基、羧基烷基、Cyc、烷氧羰基、烷氧羰基烷基、芳烷氧羰基、氨基羰基烷基、烷基氨基羰基、苯基烷基或烷基羰基或被具有1个或2个N杂原子的5员杂环取代的烷基羰基，Cyc定义为环烷基或被选自烷氧羰基、羧基、羟基、氧代或螺-二氧戊环基的基团取代的环烷基;Het定义为未取代或取代的下列各杂环
其中所述取代基是一个或多个烷基、氨基、羧基、羧基烷基、羧基芳烷基、烷氧羰基、囟素取代的烷氧羰基、烷氧羰基烷基、烷氧基烷氧基烷基、烷氧基烷氧基烷氧基烷基、芳烷基羰基、芳烷氧基烷基、芳烷氧羰基、氧代、SO3H或氨基或被烷基、羧基烷基、烷氧羰基或烷氧羰基烷基取代的氨基。
术语“药学上可接受的盐”包括的盐是指本发明的无毒盐，通常将游离碱与适当的有机或无机酸反应制得。代表性的盐包括乙酸盐 乳糖酸盐苯磺酸盐 月桂酸盐苯甲酸盐 苹果酸盐碳酸氢盐 马来酸盐硫酸氢盐 扁桃酸盐酒石酸氢盐 甲磺酸盐硼酸盐 甲基溴化物溴化物 甲基硝酸盐EDTA钙盐 甲基硫酸盐樟脑磺酸盐 粘酸盐碳酸盐 萘磺酸盐氯化物 硝酸盐Clavulanate N-甲基葡糖胺柠檬酸盐 铵盐二盐酸盐 油酸盐EDTA盐 草酸盐Edisylate Pamoate(Embonate)Estolate 棕榈酸盐Esylate 泛酸盐富马酸盐 磷酸盐/磷酸氢盐Gluceptate 聚半乳糖醛酸盐葡萄糖酸盐 水杨酸盐谷氨酸盐 硬酯酸盐乙醇酰阿散酸盐 硫酸盐己基间苯二酚盐 碱式乙酸盐Hydrabamine 琥珀酸盐氢溴酸盐 Tannate盐酸盐 酒石酸盐羟基萘甲酸盐 Teoclate磺化物 甲苯磺酸盐异硫氰酸盐 Triethiodide乳酸盐 戊酸盐术语“药理学有效量”应当指这样的药量或治疗剂量它应使研究者或临床医师正在研究的组织、系统、动物或人引起生物学或药学反应。
术语“烷基”应当指碳原子总数为1至10的直链或支链烷烃。
术语“链炔基”应当指碳原子总数为2至10的直链或支链烯烃，在链上任何位置有一个或多个不饱和度。
术语“链炔基”应当指碳原子总数为2至10的直链或支链炔烃，在链上任何位置有一个或多个不饱和度。
术语“芳基”应当指苯基、萘基或芴基。
术语“环烷基”应当指碳原子总数为3至10的烷烃环。
术语“三囟代烷基磺酰基氧基”应当指下式取代基
当术语“烷基”或“芳基”或它们的前缀词根(prefix root)出现在取代基(例如芳烷氧基芳基氧基)中时，它们应当被解释为包括上述关于“芳基”和“烷基”的定义。所述的碳原子的数目(例如C1-10)应当分别指烷基或环烷基部分的碳原子数或者指烷基以前缀词根出现的较大取代基的烷基部分的碳原子数。
术语“氧代”应当指取代基＝0。
术语“囟素”应当包括碘、溴、氯和氟。
术语“不足月产”应当指在正常孕期期满前从子宫中产生出活婴，或者具体地说，在孕期满37周前子宫颈膨胀和松弛，开始分娩。它可以伴随或不伴随有阴道出血或胎膜破裂。
术语“痛经”应当指行经时疼痛。
术语“剖腹产”应当指剖开腹腔和子宫壁生产婴儿。
术语“取代的”应当视为包括被命名的取代基的多级取代。
当提到多个取代基时，取代的化合物可以分别被一个或多个提及的取代基单取代或多取代。
式Ⅰ化合物拮抗催产素的能力使得这些化合物能够用作药剂，用来防治哺乳动物，尤其是人的涉及催产素的疾病。所述疾病包括不足月产和特别是痛经。这些化合物还可用来阻止剖腹产前分娩。
由于已知的加压素与催产素之间的关系，本发明化合物还可用作加压素拮抗剂，加压素拮抗剂可用于包括加压素失调病症的防治，包括用作利尿药和用于充血性心衰。
本发明化合物可以口服剂型给药，例如片剂、胶囊(均包括定时释放和缓释制剂)，丸剂、粉剂、粒剂、酏剂、酊剂、混悬剂、糖浆和乳液。同样，也可采用药学领域内一般技术人员公知的形式，以静脉(大药团和输注)、腹膜内、皮下或肌肉给药。可使用有效但无毒量的所需化合物作为产科药剂。
本发明化合物的给药方案应按照以下各种因素制定包括患者的类型、种类、年令、体重、性别和健康状况;待治疗病情的严重程度;给药途径;患者肾与肝的功能;以及采用的具体化合物或其盐。一般的专业医师或熟练人员很容易确定和规定预防、对抗或阻止病情恶化所需药物的有效量。
为达到上述效果本发明口服剂量应每天为0.3-6.0g。静脉注射时，若以恒速输注则最优选的剂量为0.1至约10mg/min。本发明化合物每天可给药一次，或者将日剂量分为一天二次、三次或四次给药。此外，本发明的优选化合物可通过局部使用适合于鼻内给药的载体以鼻内形式给药或者用专业人员公知的经皮吸收的贴剂通过皮肤给药。当采用皮肤转移释放系统形式给药时，在整个剂量中，给药当然是连续的而不是间断的。
在本发明方法中，本文详加论述的化合物可形成活性成分，它们一般与根据打算的给药形式和常规的制药实践选择的适当药用稀释剂、赋形剂或载体(此处合称为“载体”材料)混合以混合物形式给药，即口服片剂、胶囊、酏剂、糖浆等。
例如，以片剂或胶囊形式口服时，活性药物成分可以与供口服的、无毒、药学上可接受的惰性载体结合使用，例如乙醇、甘油、水等。此外，必要时，还可在混合物里加入适当的粘合剂、润滑剂、崩解剂和着色剂。适当的粘合剂包括淀粉、明胶、天然糖(例如葡萄糖或β-乳糖)、玉米甜味剂、天然的和合成的胶(例如阿拉伯胶、黄蓍胶或藻朊酸钠)、羧甲基纤维素、聚乙二醇、蜡等。用于这些剂型的润滑剂包括油酸钠、硬脂酸钠、硬脂酸镁、苯甲酸钠、乙酸钠、氯化钠等。崩解剂包括(但不限于)淀粉、甲基纤维素、琼胶、膨润土、zanthan胶等。
本发明化合物也可以脂质体释放系统(例如小单层泡、大单层泡和多层泡)的形式给药。脂质体可以由各种磷脂(例如胆甾醇、硬脂胺或卵磷脂)形成。
本发明化合物也可通过使用单克隆抗体作为本发明化合物与之偶合的单一载体来给药。本发明化合物也可与作为靶的药物载体的可溶聚合物偶合。所述聚合物包括聚乙烯基吡咯烷酮、吡喃共聚物、聚羟基丙基-甲基丙烯酰胺-苯酚、聚羟乙基天冬酰胺苯酚或带有棕榈酰基取代基的聚氧化乙烯多熔素。此外，本发明化合物也可与一类生物可降解聚合物配伍，以达到控制药物释放的目的。例如聚乳酸、聚-ε-己内酯、聚羟基丁酸、聚原酸酯、聚乙缩醛、聚二氢吡喃、聚氰基丙烯酸酯和水凝胶的交联或两亲的嵌段共聚物。
式Ⅰ化合物可以按下列反应路线(其中所有变量见上文定义)和实施例或其改进的方法，由易得的原料、试剂和常规合成方法很容易地制得。在这些反应中，也可以采用本领域普通技术人员公知的其它变换方法，本文不予赘述。
本发明最优选的化合物是下述实施例具体提出的任一或全部化合物。但是，这些化合物并不唯一构成本发明考虑的化合物种类，该化合物或其一部分的任何组合本身可形成一类。下述实施例进一步详述了本发明化合物的制备。本领域技术人员很容易明白，可使用下述的制备方法和条件的变体来制备这些化合物。除非另有说明，全部温度均为摄氏温度。
路线Ⅰ
路线8
实施例中所用的缩写如下TEA＝三乙胺BIEA＝二异丙基乙胺BOP＝苯并三唑基氧基(二甲氨基)膦六氟磷酸酯THF＝四氢呋喃DMF＝二甲基甲酰胺LAH＝氢化锂铝TFA＝三氟乙酸HPLC Method A＝15分钟，线性梯度95∶5 A∶B至0∶100 A∶BA＝含0.1%(体积)TFA的H2O
B＝含0.1%(体积)TFA的CH3CN2.0ml/min流速12cm C18反相柱UV探测(215nm)Anal＝元素分析Calc＝理论值found＝实测值TLC在涂覆有购自Analtech的硅胶(250微米)的20cm板上进行。
实施例11-((7，7-二甲基-2-氧代-双环(2.2.1)庚烷-1-基)甲磺酰基)-4-(2-甲基苯基)哌嗪
搅拌下，将(+)-10-樟脑磺酰氯(65.5g;260mmol)加到0℃的1-(邻甲苯基)哌嗪盐酸盐(50g;235mmol)和TFA(83ml，590mmol)的氯仿(1000ml)溶液中。0℃下搅拌1h，再于室温下搅拌3h，用5% HCl水溶液(2×500ml)、水(500ml)和饱和NaHCO3水溶液(2×500ml)洗涤。用MgSO4干燥有机相，过滤，减压除去溶剂。所得固体用乙醇重结晶得标题化合物，m.p.112-114℃(69g;75%)。
Anal(C21H30N2O3S)calcC，64.57;H，7.74;N，7.17foundC，64.52;H，7.68;N，6.99TLC∶Rf0.49(75∶25 己烷/乙酸乙酯)HPLC(method A)tR＝10.33minFAB MSm/z 391(M++H)1H NMR(300MHz，CDCl3)d7.2(m，2H)，7.0(m，2H)，3.45(m，4H)，3.40(d，J＝16Hz，1H)，3.0(m，4H)，2.57(m，1H)，2.40(dt，Jd＝14Hz，Jt＝3Hz，1H)，2.30(s，3H)，2.10(m，2H)，1.96(d，J＝14Hz，1H)，1.67(m，1H)，1.44(m，1H)，1.18(s，3H)，0.91(s，3H)实施例21-((7，7-二甲基-2-外-羟基-2-内-(1-氰基)乙基双环(2.2.1)-庚烷-1-基)甲磺酰基)-4-(2-甲基苯基)哌嗪
搅拌下，将正丁基锂(60ml，2.5M己烷溶液;150mmol)加到-78℃的二异丙胺(210ml;150mmol)的THF(350ml)溶液中。温热至0℃ 15分钟，然后冷却至-78℃。滴加丙腈(10.1ml，141mmol)的THF(75ml)溶液，将所得溶液于-78℃下搅拌45分钟。通过套管加入-78℃的1-((7，7-二甲基-2-氧代双环(2.2.1)庚烷-1-基)甲磺酰基)-4-(2-甲基苯基)哌嗪(50.0g;128mmol)的THF(350ml)溶液。加入5∶1 THF/水(100ml)溶液，温热至室温，混合物用EtOAc(500ml)稀释，用5%柠檬酸水溶液(2×500ml)和盐水(250ml)洗涤。干燥有机相(MgSO4)。过滤，减压去溶剂得泡沫状物，经TLC分离后，用乙醚结晶得主要异构体，m.p.163-165℃。
Anal(C24H35N3O3S)calc.C，64.69;H，7.92;N，9.43found C，64.72;H，7.99;N.9.35TLC∶Rf0.31(75∶25 己烷/乙酸乙酯)HPLC(method A)tR＝10.20minFAB MSm/z 446(M++H)1H NMR(300MHz，CDCl3)d7.19(m，2H)，3.70(d，J＝15Hz，1H)，3.68(s，1H)，3.49(m，4H)，3.38(d，J＝15Hz，H)，2.75(q，J＝7Hz，1H)，2.30(s，2H)，2.05(m，2H)，1.7-1.9(m，3H)，1.47(d，J＝7Hz，3H)，1.41(d，J＝12Hz，1H)，1.40(s，3H)，1.15(s，3H)，1.04(m，1H)实施例31-((7，7-甲基-2-外-羟基-2-内-2-(1-氨基)丙基-双环(2.2.1)庚烷-1-基)甲磺酰基)-4-(2-甲基苯基)哌嗪
搅拌下，将1.0M LAH的THF(170ml;170mmol)溶液滴加到-78℃的1-((7，7-二甲基-2-外-羟基-2-内-(1-氰基)乙基-(2.2.1)双环庚烷-1-基)甲磺酰基)-4-(2-甲基苯基)哌嗪(25.0g;56.2mmol)的THF(350ml)中。于-78℃下搅拌1h，然后温热至0℃3h。加入乙醚(300ml)，接着缓慢滴加5M NaOH溶液(35ml)。所得混悬液温热至室温，搅拌1h。加入EtOAc(250ml)，继续搅拌30分钟，用硅藻土过滤出固体，用EtOAc洗涤。减压除去滤液的溶剂得发泡物，从甲醇中结晶得标题化合物(17.2g，68%)，m.p.172-174℃Anal(C24H39N3O3S)calc.C，64.11;H，8.74;N，9.35found C，64.09;H，8.88;N，9.31TLC∶Rf0.50(95∶5∶0.5 CHCl3/MeOH/NH4OH)HPLC(method A)tR＝9.80minFAB MSm/z 450(M++H)1H NMR(300MHz，CDCl3)d7.20(m，2H)，7.05(m，2H)，2.32(s，3H)，1.13(d，J＝6Hz，3H)，1.11(s，3H)，1.02(s，3H)实施例4
1-((7，7-二甲基-2-外-羟基-2-内-2-(1-(1-脯氨酰基)氨基)丙基-双环(2.2.1)庚烷-1-基)甲磺酰基)-4-(2-甲基苯基)-哌嗪
搅拌下，将N-Fmoc-脯氨酸(1.58g;4.68mmol)、BOP(2.17g;4.90mmol)DIEA(1.71ml;9.80mmol)加入1-((7，7-二甲基-2-外-羟基-2-内-(1-氨基)丙基-(2.2.1)双环庚烷-1-基)甲磺酰基)-4-(2-甲基苯基)哌嗪(2.00g;4.45mmol)的DMF(30ml)溶液。16h后，加入二乙胺(6ml)，将溶液在室温下搅拌3h。减压除去溶剂，用制备反相HPLC纯化，用含0.1%TFA的乙腈/水梯度洗脱，得标题化合物的TFA盐，冻干粉。Anal(C29H46N4O4S)calc.C，52.48;H，6.50;N，7.56found C，52.46;H，6.50;N，7.691.7TFA，0.05H2OTLC∶Rf＝0.45(90∶10∶1 CHCl3∶MeOH∶NH4OH)HPLC(method A)tR＝8.60minFAB MSm/z 547(M++H)1H NMR(400MHz，CDCl3)d7.55(br t，1H)，7.18(m，2H)，7.03(m，2H)，2.31(s，3H)，1.14(s，3H)，1.02(s，3H)，0.99(d，J＝7Hz，3H)
实施例51-((7，7-甲基-2-外-羟基-2-内-2-(1-(1-N-(乙氧羰基-丙基)脯氨酰基)氨基)丙基-双环(2.2.1)庚烷-1-基)甲磺酰基)-4-(2-甲基苯基)哌嗪
搅拌下，将4-溴丁酸乙酯(538mg;2.76mmol)和DIEA(1.15ml;6.63mmol)加入1-((7，7-二甲基-2-外-羟基-2-内-2-(1-(L-脯氨酰基)氨基)丙基(2.2.1)双环庚烷-1-基)甲磺酰基)-4-(2-甲基苯基)哌嗪(1.50g;FW＝679;2.21mmol)的DMF(15ml)溶液中。于室温下7h后，减压除去溶剂，残余物用制备反相HPLC提纯，含0.1% TFA的乙腈/水梯度洗脱，得标题化合物的TFA盐，冻干粉。
Anal(C35H56N4O6S)calc.C，51.99;H，6.48;N，6.17found C，52.01;H，6.33;N，6.172.1TFA，0.1H2OTLC∶Rf＝0.40(95∶5 CHCl3∶MeOH)HPLC(method A)tR＝10.23minFAB MSm/z 661(M++H)1H NMR(400MHz，CDCl3)d8.55(m，1H)，7.20(m，2H)，7.08(m，2H)，2.35(s，3H)，1.25(t，J＝6Hz，3H)，1.14(s，3H)，1.03(overlapping s and d，6H)实施例61-((7，7-二甲基-2-外-羟基-2-内-2-(1-(1-N-(3-羧基丙基)脯氨酰基)氨基)丙基-双环(2.2.1)庚烷-1-基)甲磺酰基)-4-(2-甲基苯基)哌嗪
搅拌下，将1M NaOH溶液(1.0ml;4.0mmol)加入1-((7，7-二甲基-2-外-羟基-2-内-2-(1-(L-N-(乙氧羰基丙基)脯氨酰基)氨基)丙基-(2.2.1)双环庚烷-1-基)甲磺酰基)-4-(2-甲基苯基)哌嗪(1.00g;FW＝909;1.10MMOL)的THF(15ml)溶液中，至pH10保持1h，加入柠檬酸将溶液酸化至pH7，减压去除溶剂。残余物溶于二氯甲烷(75ml)中，水洗(2×25ml)，干燥(MgSO4)，过滤，减压去除溶剂，残余物从二氧六环/水中冷冻干燥得标题化合物，白色粉末。
30 Anal(C33H52N4O6S)calc.C，59.78;H，8.25;N，6.94found C，59.86;H，7.98;N，6.920.1柠檬酸钠
，1.65二氧六环TLC∶Rf＝0.35(80∶20∶2 CHCL3∶MeOH∶NH4OH)HPLC(method A)tR＝9.24minFAB MSm/z 633(M++H)1H NMR(400MHz，CDCl3)d7.55(br s，1H)，7.18(m，2H)，7.03(m，2H)，2.31(s，3H)，1.15(s，3H)，1.04(s，3H)，0.98(d，J＝6Hz，3H)实施例71-((7，7-二甲基-2-外-羟基-2-内-2-(1-(4-(5-咪唑基乙酰基)-氨基)丙基-双环(2.2.1)庚烷-1-基)甲磺酰基)-4-(2-甲基苯基)哌嗪
搅拌下，将4(5)-咪唑乙酸盐酸盐(679mg;4.18mmol)、BOP(1.85g;4.18mmol)和DIEA(2.18ml;12.5mmol)加入1-((7，7-二甲基-2-外-羟基-2-内-2-(1-氨基)丙基-(2.2.1)双环-庚烷-1-基)甲磺酰基)-4-(2-甲基苯基)哌嗪(1.50g;3.34mmol)的DMF(15ml)溶液中。16h后，减压除去溶剂、残余物溶于EtOAc(100ml)中，用饱和NaHCO3水溶液(2×50ml)和水(2×50ml)洗涤，将有机相干燥(MgSO4)，过滤，减压除去溶剂，残余物经加压硅胶柱色谱纯化，用92∶8∶08(CHCl3∶MeOH∶NH4OH)洗脱，从EtOAc中结晶得标题化合物，m.p.159-163℃。
Anal(C29H43N5O4S)calc.C，62.45;H，7.77;N，12.56found C，62.88;H，7.68;N，12.79TLC∶Rf0.4(90∶10∶1 CHCl3/MeOH/NH4OH)HPLC(method A)tR＝8.72minFAB MSm/z 558(M++H)1H NMR(CDCl3)d7.57(s，1H)，7.2(m，3H)，7.0(m，2H)，6.88(s，1H)，3.55(m，2H)，3.4(m，5H)，2.95(m，4H)，2.87(d，J＝15Hz，1H)，2.31(s，3H)，1.71(t，J＝4Hz，1H)，1.52(d，J＝13Hz，1H)，1.15(s，3H)，1.03(s，3H)，0.97(d，J＝6Hz，3H)实施例81-((7，7-二甲基-2-外-羟基-2-内-2-(1-喹咛环-3-基-羰基)氨基)丙基-双环(2.2.1)庚烷-1-基)甲磺酰基)-4-(2-甲基苯基)哌嗪
搅拌下，将喹咛环-3-甲酸盐酸盐(938mg;4.90mmol)、BOP(2.17g;4.90mmol)和DIEA(2.56ml;14.7mmol)加入1-((7，7-二甲基-2-外-羟基-2-内-2-(1-氨基)丙基-(2.2.1)双环庚烷-1-基)甲磺酰基)-4-(2-甲基苯基)哌嗪(2.00g;4.45mmol)的DMF(50ml)溶液中，16h后，减压除去溶剂。残余物经制备反相HPLC提纯，用含1%乙酸的乙腈/水梯度洗脱，得标题化合物乙酸盐(非对映体的1∶1混合物)，冻干粉。
Anal(C32H50N4O4S)calc.C，60.39;H，8.58;N，8.39found C，60.41;H，8.19;N，8.580.8CH3CO2H，1.85H2OTLC∶Rf＝0.65(80∶20∶2 CHCl3∶MeOH∶NH4OH)HPLC(method A)tR＝8.68minFAB MSm/z 587(M++H)1H NMR(300MHz，CDCl3)d 7.19(m，2H)，7.02(m，2H)，2.30(s，3H)，1.16(s，3H)，1.03(over-lapping s and d，6H)实施例91-((7，7-二甲基-2-外-羟基-2-内-2-(1-(1-羧甲基喹咛环-3-基-羰基)氨基)丙基-双环(2.2.1)庚烷-1-基)甲磺酰基)-4-(2-甲基苯基)哌嗪
搅拌下，将碘代乙酸(543mg;2.92mmol)和DIEA(0.43ml;2.48mmol)加入1-((7，7-二甲基-2-外-羟基-2-内-2-(1-(喹咛环-3-基-羰基)氨基)-丙基-(2.2.1)双环庚烷-1-基)甲磺酰基)-4-(2-甲基苯基)哌嗪(1.50g;FW＝668;2.25mmol)的DMF(30ml)溶液中。16h后，TLC显示原料消耗完毕。减压除去溶剂，残余物经制备反相HPLC提纯，用含1%乙酸的乙腈/水梯度洗脱，得标题化合物(非对映体的1∶1混合物)，冻干粉。
Anal(C34H52N4O4S)calc.C，60.52;H，8.18;N，8.04found C，60.52;H，7.98;N，8.150.55CH3CO2H，0.95H2OTLC∶Rf-0.20(80∶10∶2 CHCl3∶MeOH∶NH4OH)HPLC(method A)tR＝8.73minFAB MSm/z 647(M++H)1H NMR(TFA salt;400MHz，CDCl3)d7.46(br s，1H)，7.19(m，2H)，7.02(m，2H)，2.30(s，3H)，1.13(s，3H)，1.02(s，3H)，0.98(d，J＝6Hz，3H)
实施例101-((7，7-二甲基-2-外-羟基-2-内-2-(1-(2-甲氧羰基乙基)-氨基)丙基-双环(2.2.1)庚烷-1-基)甲磺酰基)-4-(2-甲基苯基)哌嗪
搅拌下，将丙烯酸甲酯(0.020ml，0.22mmol)加入1-((7，7-二甲基-2-外-羟基-2-内-2-(1-氨基)丙基-(2.2.1)双环庚烷-1-基)甲磺酰基)-4-(2-甲基苯基)哌嗪(100mg;0.22mmol)的1∶1 DMF/MeOH(3ml)溶液中。16h后，减压除去溶剂，残余物经制备反相HPLC提纯，用含0.1% TFA的乙腈/水梯度洗脱，得标题化合物的TFA盐，冻干粉。
Anal(C28H45N3O5S)calc.C，53.03;H，6.88;N，6.06found C，53.01;H，6.90;N，6.011.3TFA，0.5H2OTLC∶Rf＝0.35(95∶5(CHCl3∶MeOH)HPLC(method A)tR＝9.04min
FAB MSm/z 536(M++H)1H NMR(300MHz，CDCl3)d7.20(m，2H)，7.03(m，2H)，3.72(s，3H)，2.32(s，3H)，1.19(d，J＝6Hz，3H)，1.15(s，3H)，0.98(s，3H)实施例111-((7，7-二甲基-2-外-羟基-2-内-2-(1-二-(2-甲氧羰基乙基)氨基)丙基-双环(2.2.1)庚烷-1-基)甲磺酰基)-4-(2-甲基苯基)哌嗪
将1-((7，7-二甲基-2-外-羟基-2-内-2-(1-氨基)-丙基-(2.2.1)双环庚烷-1-基)甲磺酰基)-4-(2-甲基苯基)哌嗪(100mg，0.22mmol)溶于DMF-MeOH(1∶1，3ml)中，搅拌下加入丙烯酸甲酯(0.080ml，0.89mmmol)，16h后减压除去溶剂，残余物经加压的硅胶色谱纯化，用己烷∶乙酸乙酯(3∶1)洗脱。从己烷中得标题化合物，发泡物。
Anal(C32H51N3O7S)CalcC61.81，H8.27，N6.76FoundC61.55，H8.13，N6.55TPC∶Rf＝0.40(1∶3 EtOAc∶己烷)HPLC(method A)tR＝9.71minFAB MSm/z 622(M++H)
1H NMR(300MHz，CDCl3)d7.19(m，2H)，7.02(m，2H)，3.66(s，6H)，2.31(s，3H)，1.13(s，3H)，1.00(overlapping a and d，6H)实施例121-((7，7-二甲基-2-外-羟基-2-内-乙烯基-双环(2.2.1)庚烷-1-基)甲磺酰基)-4-(2-甲基苯基)哌嗪
于-78℃和搅拌下，将冷却至-78℃的((7，7-二甲基-2-氧代-(2.2.1)双环庚烷-1-基)甲磺酰基)-4-(2-甲基苯基)-哌嗪(5.00g，12.8mmol)的THF(100ml)溶液通过套管加入乙烯基氯镁的1M THF溶液(25ml，25mmol)中，充氩下搅拌过夜，将冷却浴升温至室温，加入2% HCl(50ml)骤冷，反应混合物分配于乙酸乙酯和水中，有机层用NaHCO3水溶液和盐水洗，用MgSO4干燥，过滤，减压除去溶剂，残余物经加压的硅胶色谱纯化，用4∶1的己烷/乙酸乙酯洗脱。从乙醚中得标题化合物，白色发泡物。
Anal(C23H34N2O3S)0.06H2OCalcC65.82，H8.19，N6.67FoundC65.99，H8.42，N6.63TLC∶Rf-0.36(1∶5 乙酸乙酯/己烷)HPLC(method A)tR＝11.41minFAB MSm/z 419(M++H)1H NMR(400MHz，CDCl3)d7.20(m，2H)，7.02(m，2H)，6.48(dd，1H)，5.30(d，1H)，5.17(d，1H)，2.32(s，3H)，1.22(s，3H)，0.94(s，3H).
实施例131-((7，7-二甲基-2-(2-氯次乙基)双环-(2.2.1)庚烷-1-基)甲磺酰基)-4-(2-甲基苯基)哌嗪
将1-((7，7-二甲基-2-外-羟基-2-内-乙烯基-(2.2.1)双环庚烷-1-基)甲磺酰基)-4-(2-甲基苯基)哌嗪(2.90g，6.94mmol)的THF(100ml)溶液冷却至0℃，搅拌下加入三乙胺(1.5ml，10.7mmol)和DMF(0.58ml，7.5mmol)，滴入亚硫酰氯(0.66ml，9.1mmol)，搅拌18h，使冷却浴升温至室温，减压除去溶剂，残余物溶于乙酸乙酯中，分别用5% HCl(75ml)，水(75ml)和NaHCO3水溶液(100ml)洗，干燥有机相(MgSO4)，过滤，减压除去溶剂，残余物经加压的硅胶柱色谱纯化，用4∶1己烷/乙酸乙酯洗脱，得标题化合物，白色发泡物。
Anal(C23H33ClN2O2S)0.6H2OCalcC65.82，H8.19，N6.67FoundC65.99，H8.42，N6.631H NMR(400MHz，CDCl3)d7.20(m，2H)，7.03(m，2H)，5.87(m，1H)，4.10(ABX，2H)，2.32(s，3H)，1.00(s，3H)，0.82(s，3H)实施例141-((7，7-二甲基-2-(2-异丁氨基)次乙基-双环(2.2.1)庚烷-1-基)甲磺酰基)-4-(2-甲基苯基)哌嗪
将异丁胺(0.5ml，5mmol)搅拌下加入1-((7，7-二甲基-2-(2-氯)次乙基)-(2.2.1)双环庚烷-1-基)甲磺酰基)-4-(2-甲基苯基)哌嗪(200mg，0.46mmol)的MeOH(2ml)溶液中，搅拌18h后，减压除去溶剂，残余物经制备反相HPLC纯化，用含有0.1% TFA的乙腈/水梯度洗脱，得标题化合物的TFA盐，冻干粉。
Anal(C27H41N3O2S)2.0H2O;1.0TFATLC∶Rf-0.30(95∶5∶0.5 CHCl3∶MeOH∶NH4OH)HPLC(method A)tR＝9.78minFAB MSm/z 474(M++H)1H NMR(400MHz，CD3OD)d7.20(m，3H)，7.03
(t，1H)，5.78(m，1H)，2.35(s，3H)，1.13(d，J＝7Hz，6H)，1.12(s，3H)，0.88(s，3H)实施例151-((7，7-二甲基-2-(2-叠氮基)次乙基-双环(2.2.1)庚烷-1-基)甲磺酰基)-4-(2-甲基苯基)哌嗪
将1-((7，7-二甲基-2-外-羟基)-2-(2-氯)次乙基-(2.2.1)双环庚-1-基)甲磺酰基)-4-(2-甲基苯基)哌嗪(3.58g，8.19mmol)溶于DMSO(50ml)和THF(45ml)中，搅拌下加入叠氮化钠(5.3g，82mmol)的水(20ml)溶液，24h后，减压除去溶剂，残余物混悬于二氯甲烷(100ml)中，用水洗(3×50ml)，有机相用MgSO4干燥，过滤，减压除去溶剂得固体。Anal(C23H33N5O2S)CalcC62.27，H7.50，N15.79FoundC62.41，H7.54，N15.60TLC∶Rf0.75(70∶30 己烷/己酸乙酯)HPLC(method A)tR＝12.50minFAB MSm/z 444(M++H)1H NMR(300MHz，CDCl3)d7.20(m，2H)，7.02(m，2H)，5.79(m，1H)，3.78(ABX，2H)，2.32(s，3H)，0.85(s，3H)
实施例161-((7，7-二甲基-2-(2-氨基)次乙基-双环(2.2.1)庚烷-1-基)甲磺酰基)-4-(2-甲基苯基)哌嗪
将1-((7，7-二甲基-2-外-羟基-2-(2-叠氮基)次乙基-(2.2.1)双环-庚烷-1-基)甲磺酰基)-4-(2-甲基苯基)哌嗪(3.85g，8.69mmol)溶于THF(150ml)和水(3ml)中，搅拌下加入三苯基膦(2.50g，9.56mmol)，14h后减压除去溶剂，残余物溶于乙酸乙酯中，用5% HCl水溶液(3×75ml)提取，合并酸提取液，用乙酸乙酯(500ml)洗，然后加固体NaOH调pH至12，用氯仿(3×50ml)提取水相，合并有机相，MgSO4干燥，过滤，减压除去溶剂，残余物经加压的硅胶柱色谱纯化，用99∶1至88∶15的氯仿/甲醇梯度洗脱，得标题化合物，固体。
Anal(C23H35N3O2S)0.5H2OCalcC64.75;H8.51;N9.85;
FoundC64.59;H7.51;N9.71TLC∶Rf0.56(95∶5∶0.5 CHCl3-MeOH-NH4OH)HPLC(method A)tR＝10.38min
FAB MSm/z 418(M++H)1H NMR(CDCl3)′H NMR(300MHz，CDCl3)87.16(m，2H)，7.00(m，2H)，5.61(m，1H)，3.43(m，4H)，3.26(d，J＝6.6Hz，2H)，1.18(d，J＝14.1Hz，1H0，1.97(m，4H)，2.92(d，J＝14.1Hz，1H)，2.35(m，1H)，2.31(s，3H)，1.7-1.8(m，3H)，1.70(m，1H)，1.25(m，1H)，0.99(s，3H)，0.81(s，3H).
实施例171-((7，7-二甲基-2-(2-(4(5)-咪唑乙酰基)氨基)次乙基-双环(2.2.1)庚烷-1-基)甲磺酰基)-4-(2-甲基苯基)哌嗪
搅拌下，将BOP(265mg，0.60mmol)，4-咪唑乙酸盐酸盐(115mg，0.72mmol)和DIEA(0.38ml，2.2mmol)加入1-((7，7-二甲基-2-外-羟基-2-(2-氨基)次乙基-(2.2.1)双环-庚烷-1-基)甲磺酰基)-4-(2-甲基苯基)哌嗪(0.20g，0.48mmol)的DMF(5ml)溶液中，14h后减压除去溶剂，残余物混悬于乙酸乙酯(50ml)中，用NaHCO3液(2×25ml)和水(2×25ml)洗，干燥有机相(MgSO4)，过滤、减压除去溶剂，残余物经制备型反相HPLC纯化，用含0.1% TFA的乙腈/水梯度洗脱，得标题化合物的TFA盐，冻干粉。
Anal(C28H39N5O3S);0.5H2O;2.0TFA;
CalcC50.38;H5.55;N9.18FoundC50.40;H5.55;N9.40TLC∶Rf0.42(95∶5∶0.5 CHCl3-MeOH-NH4OH)HPLC(method A)tR＝8.76min.
FAB MSm/z 526(M++H)1H NMR(400MHz，CDCl3)d8.40(s，1H)，7.58(br m，1H)，7.22(m，3H)，7.10(m，2H)，5.57(br t，1H)，2.37(s，3H)，0.97(s，3H)，0.76(s，3H)实施例181-((7，7-二甲基-2-螺-环氧-双环(2.2.1)庚-1-基)甲磺酰基)-4-(2-甲基苯基)哌嗪
于0℃和搅拌下，将正丁基锂(2.5M己烷溶液，11.1ml，27.7mmol)加入三甲基氧化锍碘化物(6.78g，30.8mmol)的THF(100ml)混悬液中，4h后于0℃加入1-((7，7-二甲基-2-氧代-(2.2.1)双环-庚烷-1-基)甲磺酰基)-4-(2-甲基苯基)哌嗪(8.00g，20.5mmol)的THF(50ml)溶液，于0℃搅拌2h，然后于室温下搅拌18h，减压除去溶剂，残余物溶于乙酸乙酯(150ml)中，用水(2×50ml)洗，干燥有机层(MgSO4)，过滤，减压除去溶剂，得到的固体于乙醚中重结晶，得标题化合物，白色针状结晶，m.p.131-133℃。
Anal(C22H32N2O2S)calc.C，65.31;H，7.97;N，6.92found C，65.09;H，7.99;N，6.860.5H2OTLC∶Rf0.62(4∶1 己烷/乙酸乙酯)HPLC(method A)tR＝11.50minFAB MSm/z 405(M++H)1H NMR(300MHz，CDCl3)d7.20(m，2H)，7.02(m，2H)，3.20(d，J＝5.4Hz，1H)，2.70(d，J＝5.4Hz，1H)，2.30(s，3H)，1.00(s，3H)，0.99(s，3H)实施例191-((7，7-二甲基-2-外-羟基-2-内异丁氨基-甲基-双环(2.2.1)庚烷-1-基)甲磺酰基)-4-(2-甲基苯基)哌嗪
搅拌下将异丁胺(0.5ml，5mmol)加入1-((7，7-二甲基-2-(螺环氧基)-(2.2.1)双环庚烷-1-基)甲磺酰基)-4-(2-甲基苯基)哌嗪(200mg，0.495mmol)的MeOH(3ml)溶液中，搅拌18h，减压除去溶剂，残余物经加压的硅胶柱色谱纯化，用98∶2∶0.2氯仿/甲醇/NH4OH洗脱，产物溶于甲醇中，加几滴5% HCl，减压除去溶剂，残余物于乙醚中研磨，得标题化合物的盐酸盐，白色粉末。
Anal(C26H43N3O3S)calc.C，57.00;H，8.76;N，7.67found C，57.03;H，8.84;N，7.611.0HCl，1.8H2OTLC(free base)Rf0.20(3∶1 己烷/乙酸乙酯)HPLC(method A)tR＝9.54minFAB MSm/z 478(M++H)1H NMR(300MHz，CDCl3)d7.20(m，2H)，7.02(m，2H)，2.30(s，3H)，1.10(s，3H)，0.95(s，3H)，0.90(twodoublets，6H)实施例201-((7，7-二甲基-2-甲氧基羰基-双环(2.2.1)庚-2-烯-1-基)甲磺酰基)-4-(2-甲基苯基)-哌嗪
于0℃和搅拌下，将2，6-二叔丁基-4-甲基吡啶(7.8g，38mmol)和三氟甲磺酸酐(5.4ml，32mmol)加入1-((7，7-二甲基-2-氧代-双环(2.2.1)庚烷-1-基)甲磺酰基)-4-(2-甲基苯基)哌嗪(10.0g，25.6mmol)的二氯甲烷(500ml)溶液中，移去冷却浴，搅拌18h，过滤，滤液用5% HCl(2×100ml)、水(100ml)和NaHCO3水溶液(2×100ml)洗，干燥有机层(MgSO4)，过滤，减压除去溶剂，残余物经加压的硅胶柱色谱纯化，用9∶1 己烷/乙酸乙酯洗脱，得到烯醇式三氟酯产物，白色发泡物，用于下步反应。
搅拌下，将三乙胺(5.9ml，43mmol)、三苯基膦(317mg，1.12mmol)和乙酸钯(Ⅱ)(135mg，0.603mmol)加入1-((7，7-二甲基-2-三氟甲磺酰氧基-双环(2.2.1)-庚-2-烯-1-基)甲磺酰基)-4-(2-甲基苯基)-哌嗪(10.5g，20.1mmol)的DMF/MeOH(1∶1，150ml)溶液中，通入CO气体15分钟，反应在CO气氛中保持18h，减压除去溶剂，残余物经加压的硅胶柱色谱纯化，用9∶1 己烷/乙酸乙酯洗脱。从己烷中得标题化合物，白色发泡物。
Anal(C23H32N2O4S)calc.C，62.14;H，7.50;N6.30found C，61.65;H，7.17;N，6.120.67H2OTLC∶Rf＝0.36(1∶5 乙酸乙酯/己烷)HPLC(method A)tR＝11.34minFAB MSm/z 433(M++H)1H NMR(400MHz，CDCl3)d7.20(m，2H)，7.03(m，2H)，6.88(d，J＝3Hz，1H)，3.72(s，3H)，2.33(s，3H)，1.09(s，3H)，1.01(s，3H)实施例211-((7，7-二甲基-2-羧基-双环(2.2.1)庚-2-烯-1-基)甲磺酰基)-4-(2-甲基苯基)-哌嗪
搅拌下，将4M KOH水溶液(2.0ml，8.0mmol)加入1-((7，7-二甲基-2-甲氧羰基-双环(2.2.1)庚-2-烯-1-基)甲磺酰基)-4-(2-甲基苯基)哌嗪(1.0g，2.3mmol)的MeOH(10ml)溶液中，18h后用5% HCl调pH至1，减压除去溶剂，残余物溶入氯仿(50ml)中，用水(25ml)洗，干燥有机相(MgSO4)，过滤，减压除去溶剂，得标题化合物的盐酸盐，白色发泡物。
Anal(C22H30N2O4S)calc.C，57.51;H，6.91;N，6.10found C，57.40;H，6.87;N，6.011.0HCl，0.25H2OTPC∶Rf＝0.59(92∶8∶0.1)CHCl3∶MeOH∶HOAc)HPLC(method A)tR＝9.77minFAB MSm/z 419(M++H)1H NMR(400MHz，CD3OD)d7.30(m，3H)，7.20(t，1H)，6.89(d，J＝3Hz，1H)，2.43(s，3H)，1.11(s，3H)，1.00(s，3H)实施例221-((7，7-二甲基-2-(4-咪唑基)乙氨基羧基-双环(2.2.1)庚-2-烯-1-基)甲磺酰基)-4-(2-甲基苯基)-哌嗪
搅拌下，将组胺(30mg，0.27mmol)、BOP(115mg，0.25mmol)和DIEA(0.12ml，0.69mmol)加入1-((7，7-二甲基-2-羧基-双环-(2.2.1)庚-2-烯-1-基)甲磺酰基)-4-(2-甲基苯基)哌嗪(100mg，FW＝460，0.22mmol)的DMF(5ml)中，18h后减压除去溶剂，残余物经制备反相PHLC纯化，用含0.1% TFA的乙腈/水梯度洗脱，得标题化合物的TFA盐，冻干粉。
Anal(C27H37N5O3S)calc.C，49.35;H，5.31;N，9.22found C，49.25;H，5.39;N，9.202.1TFA，0.45H2OHPLC(method A)tR＝8.16minFAB MSm/z 512(M++H)1H NMR(300MHz，CD3OD)d8.80(s，1H)，7.40(s，1H)，7.18(m，2H)，7.05(d，1H)，6.99(t，1H)，6.41(d，J＝3Hz，1H)，2.31(s，3H)，1.08(s，3H)，0.98(s，3H)实施例231-((7，7-二甲基-2-内-甲氧基羰基-双环(2.2.1)庚烷-1-基)甲磺酰基)-4-(2-甲基苯基)-哌嗪
将1-((7，7-二甲基-2-甲氧羰基-双环(2.2.1)庚-2-烯-1-基)甲磺酰基)-4-(2-甲基苯基)哌嗪(3.0g，6.9mmol)溶于2∶1 THF/甲醇(50ml)中，冷却至-78℃，搅拌下加入0.1M碘化钐(Ⅱ)THF溶液(250.0ml，25.0mmol)，1h后升温至室温，再搅拌1h，减压除去溶剂，残余物于乙酸乙酯(100ml)和水(50ml)中分配，分出有机层，用水(50ml)洗，干燥(MgSO4)，过滤，减压蒸发至干，经1H NMR分析，得内∶外比率为6∶1的产物，经加压的硅胶柱色谱，用98∶2至95∶5己烷/乙酸乙酯洗脱，然后于乙酸乙酯中结晶，得纯的Rf值较低的主产物(内式异构体)。得到的标题化合物为白色针状结晶，m.p.156-158℃。
Anal(C23H34N2O4S)found C，63.31;H，7.83;N，6.43calc.C，63.56;H，7.89;N，6.45TLC∶Rf＝0.44(1∶5 乙酸乙酯/己烷)HPLC(method A)tR＝11.75minFAB MSm/z 435(M++H)1H NMR(400MHz，CDCl3)d7.20(m，2H)，7.05(m，2H)，3.72(s，3H)，3.29(ddd，1H)，2.34(s，3H)，1.13(s，3H)，1.06(s，3H)实施例241-((7，7-二甲基-2-内-羧基-双环(2.2.1)庚烷-1-基)甲磺酰基)-4-(2-甲基苯基)-哌嗪
搅拌下将4M NaOH水溶液(1.5ml，6.0mmol)加入1-((7，7-二甲基-2-甲氧羰基-双环(2.2.1)庚烷-1-基)甲磺酰基)-4-(2-甲基苯基)哌嗪(1.0g，2.3mmol)的THF(10ml)溶液中，加热回流72h，冷却，用5% HCl溶液调pH至1，减压除去溶剂，残余物分配于氯仿和水中，分出有机层，用水洗，MgSO4干燥，过滤，减压除去溶剂，经制备反相HPLC纯化，用含0.1% TFA的乙腈/水梯度洗脱，得标题化合物，冻干粉。
Anal(C22H32N2O4S)calc.C，51.92;H，5.99;N，4.94found C，51.92;H，5.95;N，5.171.25 TFA，0.2H2OTLC∶Rf＝0.22(95∶5∶0.5 CHCl3∶MeOH∶NH4OH)HPLC(method A)tR＝10.67minFAB MSm/z 421(M++H)1H NMR(300MHz，CD3OD)d7.18(m，2H)，7.05(d，1H)，6.98(t，1H)，2.30(s，3H)，1.18(s，3H)，1.10(s，3H)实施例251-((7，7-二甲基-2-内-(4-咪唑基)乙氨基羰基-双环(2.2.1)庚烷-1-基)甲磺酰基)-4-(2-甲基苯基)-哌嗪
搅拌下将组胺(35mg，0.32mmol)、BOP(142mg，0.321mmol)和DIEA(0.13ml，0.75mmol)加入1-((7，7-二甲基-2-内-羧基-双环(2.2.1)庚烷-1-基)甲磺酰基)-4-(2-甲基苯基)哌嗪(100mg，0.238mmol)的DMF(5ml)溶液中，18h后减压除去溶剂，残余物经制备反相HPLC纯化，用含0.1% TFA的乙腈/水梯度洗脱，得标题化合物的TFA盐，冻干粉。
Anal(C27H39N5O3S)calc.C，46.66;H，5.58;N，8.58found C，46.63;H，5.23;N，8.972.35TFA，1.9H2OHPLC(method A)tR＝8.99minFAB MSm/z514(M++H)1H NMR(300MHz，CDCl3)d8.40(s，1H)，7.1-7.3(m，5H)，2.39(s，3H)，1.05(s，3H)，0.98(s，3H)实施例261-((7，7-二甲基-2-外-羟基-2-内-2-(1-(3-甲氧羰基)-2-吡咯烷酮-1-基)丙基-双环(2.2.1)庚烷-1-基)甲磺酰基)-4-(2-甲基苯基)哌嗪的两个异构体
搅拌下将衣康酸二甲酯(200mg，1.27mmol)加入1-((7，7-二甲基-2-外-羟基-2-内-2-(1-氨基)丙基-(2.2.1)双环-庚烷-1-基)甲磺酰基)-4-(2-甲基苯基)哌嗪(250mg，0.557mmol)的甲醇(3ml)溶液中，加热回流18h，减压除去溶剂，残余物经加压的硅胶柱色谱纯化，用35∶65 己烷/乙酸乙酯洗脱，得产物，白色发泡物。
异构体1Anal(C30H45N3O6S)calc.C，62.58;H，7.88;N，7.30found C，62.58;H，8.03;N，6.95TLC∶Rf0.34(35∶65 己烷/己酸乙酯)HPLC(method A)tR＝10.23minFAB MSm/z 576(M++H)1H NMR(300MHz，CDCl3)d7.18(m，2H)，7.01(m，2H)，3.76(s，3H)，2.32(s，3H)，1.15(s，3H)，1.03(s，3H)，0.95(d，J＝6Hz，3H)异构体2Anal(C30H45N3O6S)calc.C，62.58;H，7.88;N，7.30found C，62.43;H，8.07;N，6.95
TLC∶Rf0.23(35∶65 己烷/乙酸乙酯)HPLC(method A)tR＝10.24minFAB MSm/z 576(M++H)1H NMR(300MHz，CDCl3)d7.20(m，2H)，7.03(m，2H)，3.74(s，3H)，2.32(s，3H)，1.15(s，3H)，1.03(s，3H)，0.95(d，J＝6Hz，3H)实施例271-((7，7-二甲基-2-外-羟基-2-内-2-(1-(4-吡啶基)甲氨基)-丙基-双环(2.2.1)庚烷-1-基)甲磺酰基)-4-(2-甲基苯基)哌嗪
搅拌下，将4-氯甲基吡啶盐酸盐(18mg，0.11mmol)和K2CO3(50mg，0.36mmol)加入1-((7，7-二甲基-2-外-羟基-2-内-2-(1-氨基)丙基-(2.2.1)双环庚烷-1-基)甲磺酰基)-4-(2-甲基苯基)哌嗪(50mg，0.11mmol)的DMF(2ml)溶液中，于80℃加热18h，减压除去溶剂，残余物经制备反相HPLC纯化，用含0.1%TFA的乙腈/水梯度洗脱，得标题化合物的TFA盐，冻干粉。
Anal(C30H44N4O3S)calc.C，52.07;H，5.89;N，7.06found C，52.06;H，5.86;N，7.202.2TFA，0.1H2OTLC∶Rf＝0.36(95∶5∶0.5 CHCl3∶MeOH∶NH4OH)HPLC(method A)tR＝8.15minFAB MSm/z 541(M++H)1H NMR(300MHz，CDCl3)d8.72(br s，2H)，7.85(br s，2H)，7.20(m，2H)，7.03(m，2H)，4.27(AB quartet，2H)，2.31(s，3H)，1.14(s，3H)，0.95(overlapping s and d，6H)实施例281-((7，7-二甲基-2-(3-乙酰氨基-3，3′-二(乙氧羰基))次丙基-双环(2.2.1)庚烷-1-基)甲磺酰基)-4-(2-甲基苯基)哌嗪
搅拌下将NaH(60%矿物油分散体，125mg，3.13mmol)加入乙酰氨基丙二酸二乙酯(0.69g，3.2mmol)的DMF(20ml)溶液中，0.5h后加入1-((7，7-二甲基-2-(2-氯)次乙基-(2.2.1)双环庚烷-1-基)甲磺酰基)-4-(2-甲基苯基)哌嗪(0.35g，0.80mmol)，加热至50℃3h，冷却，加入乙酸(1.5ml)，减压除去溶剂，残余物溶于乙酸乙酯(75ml)中，用水洗(3×25ml)，干燥有机相，过滤，减压除去溶剂。残余物经加压的硅胶柱色谱纯化，用2∶1己烷/乙酸乙酯洗脱，得标题化合物，白色发泡物。
Anal(C32H47N3O7S)calc.C，62.32;H，7.51;N，6.81found C，61.96;H，7.71;N，6.55TLC∶Rf＝0.36(95∶5∶0.5 CHCl3∶MeOH∶NH4OH)HPLC(method A)tR＝11.54minFAB MSm/z 618(M++H)1H NMR(400MHz，CDCl3)d7.20(m，2H)，7.03(m，2H)，6.78(s，1H)，5.38(br t，1H)，4.22(m，4H)，2.32(s，3H)，2.00(s，3H)，1.27(t，J＝7Hz，3H)，1.24(t，J＝7Hz，3H)，0.97(s，3H)，0.78(s，3H)实施例291-((7，7-二甲基-2-(3-乙酰氨基-3-羧基)次丙基-双环(2.2.1)庚烷-1-基)甲磺酰基)-4-(2-甲基苯基)哌嗪
搅拌下将2M NaOH溶液(0.30ml，0.60mmol)加入1-((7，7-二甲基-2-(3-乙酰氨基-3，3′-(乙氧羰基))次丙基-(2.2.1)双环庚烷-1-基)甲磺酰基)-4-(2-甲基苯基)哌嗪(0.10g，0.16mmol)的乙醇(2ml)溶液中，加热回流6h，冷却，用5% HCl水溶液调pH至2，混合物再加热回流1h，减压除去溶剂，残余物经制备反相HPLC纯化，用含0.1% TFA的乙腈/水梯度洗脱，得标题化合物(1∶1非对映体混合物)，冻干粉。
Anal(C27H39N3O5S)calc.C，54.37;H，6.53;N，6.56found C.54.26;H，6.41;N，6.591.0TFA，0.5H2OTLC∶Rf＝0.39(92∶8∶0.1 CHCl3∶MeOH∶HOAc)HPLC(method A)tR＝9.62minFAB MSm/z 518(M++H)1H NMR(400MHz，CDCl3)d7.25(m，4H)，7.13(m，4H)，6.52(d，1H)，6.40(d，1H)，5.45(m，1H)，5.40(m，1H)，4.67(m，2H)，2.40(s，6H)，20.5(s，3H)，2.04(s，3H)，1.01(s，3H)，0.98(s，3H)，0.88(s，3H)，0.79(s，3H)实施例301-((7，7-二甲基-2-氧代-双环(2.2.1)庚烷-1-基)甲磺酰基)-4-(2-甲基苯基)哌嗪
搅拌下将TFA(1ml)加入1-叔丁氧羰基-4-(2-甲基苯基)-3-哌嗪酮(0.25g，0.86mmol)的二氯甲烷(3ml)溶液中，1h后减压除去溶剂，残余物溶于氯仿中，蒸发几次以除去过量的TFA。残余物溶于氯仿(5ml)中，搅拌下加入樟脑磺酰氯(376mg，1.50mmol)和三乙胺(0.38ml;2.7mmol)，1h后用氯仿(25ml)稀释，用5% HCl水溶液(25ml)、水(25ml)和NaHCO3水溶液(25ml)洗，用MgSO4干燥有机相，过滤，减压除去溶剂，残余物经加压的硅胶柱色谱纯化，用2∶1己烷/乙酸乙酯洗脱。从乙醚/己烷中得标题化合物，白色发泡物。
Anal(C21H28N2O4S)Calc.C，62.35;H，6.98;N，6.93Found C，61.78;H，6.98;N，6.82TLC∶Rf0.30(1∶1己烷/乙酸乙酯)HPLC(method A)tR＝8.15minFAB MSm/z 405(M++H)实施例311-((7，7-二甲基-2-氧代-双环(2.2.1)庚烷-1-基)甲磺酰基)-4-(2-甲基苯基)-2-甲基-3-哌嗪酮
搅拌下，将冷却至-78℃的1-叔丁氧羰基-4-(2-甲基苯基)-3-哌嗪酮(0.50g，1.7mmol)的THF(5ml)溶液加入-78℃的LDA(2.0mmol)的THF(15ml)溶液中，搅拌1h，然后加入碘甲烷(0.125ml，2.0mmol)，于-78℃搅拌0.5h，移去冷却浴，室温下搅拌3h，加入水(10ml)和乙酸乙酯(50ml)，分出有机层，用水(25ml)和盐水(25ml)洗，用MgSO4干燥，过滤，减压蒸发溶剂，残余物经加压的硅胶柱色谱纯化，用85∶15的己烷/乙酸乙酯洗脱。甲基化产物的Rf＝0.47(70∶30，己烷/乙酸乙酯)，HPLC的保留时间为8.32分钟(方法A)。将产物(0.40g，1.3mmol)溶于氯仿(3ml)中，加入TFA(1ml)，2h后，用氯仿(50ml)稀释，用NaHCO3水溶液(3×25ml)提取，干燥有机相(MgSO4)，过滤，减压蒸去溶剂，得油状物(HPLC保留时间2.95分，方法A)，将油溶于氯仿(20ml)，搅拌下加入10-樟脑磺酰氯(0.41g，1.6mmol)和三乙胺(0.28ml，2.0mmol)，12h后用氯仿(25ml)稀释，分别用5% HCl溶液(25ml)、水(25ml)和NaHCO3水溶液(2×25ml)提取，干燥有机相(MgSO4)，过滤，减压除去溶剂，残余物经加压的硅胶柱色谱纯化，用2∶1的己烷/乙酸乙酯洗脱，从己烷/乙醚中得标题化合物(1∶1非对映体混合物)，白色固体。
Anal(C22H30N2O4S)Calc.C，63.13;H，7.23;N，6.69Found C，63.46;H，7.09;N，6.74TLC∶Rf0.27(60∶40己烷/乙酸乙酯)HPLC(method A)tR＝8.52minFAB MSm/z 419(M++H)1H NMR(300MHz，CDCl3)d7.1-7.3(m，8H)，4.62(overlapping quartets，2H)，2.21(s，3H)，2.20(s，3H)，1.68(overlapping doublets，6H)，1.13(s，3H)，1.11(s，3H)，0.91(s，3H)，0.89(s，3H)实施例321-((7，7-二甲基-2-外-羟基-双环(2.2.1)庚烷-1-基)甲磺酰基)-4-(2-甲基苯基)-2-甲基-3-哌嗪酮
将1-((7，7-二甲基-2-氧代-双环(2.2.1)庚烷-1-基)甲磺酰基)-4-(2-甲基苯基)-2-甲基-3-哌嗪酮(0.15g，0.36mmol)的THF(5ml)溶液冷却至0℃，搅拌下加入1.0M LAH的THF溶液(1.1ml;1.1mmol)，升温至室温，搅拌3h，加入NaOH水溶液终止反应，有白色沉淀折出，用乙酸乙酯稀释，用硅藻土过滤除去固体，滤液减压除去溶剂，残余物经加压的硅胶柱色谱纯化，用9∶1的己烷/乙酸乙酯洗脱，得1-((7，7-二甲基-2-外-羟基-双环(2.2.1)庚烷-1-基)甲磺酰基)-4-(2-甲基苯基)-2-甲基-2，3-去氢哌嗪(FAB MSm/z 405(M++H);1H NMR烯烃质子在5.8ppm)。将该产物(75mg，0.19mmol)溶于三乙基甲硅烷(2ml)中，搅拌下加入TFA(0.030ml，0.38mmol)，18h后减压除去溶剂，残余物溶于乙酸乙酯(20ml)中，用NaHCO3水溶液(2×10ml)洗，干燥有机相(MgSO4)，过滤，减压除去溶剂，残余物经制备反相HPLC纯化，用含0.1% TFA的乙腈/水梯度洗脱，得标题化合物(1∶1非对映体混合物)，冻干粉。
HPLC(方法A)，保留时间14.33分FAB MSm/z 407(M++H)1H NMR(400MHz，CDCl3)d7.20(m，4H)，7.06(m，4H)，4.20(m，2H)，2.36(s，6H)，1.55(overlapping doublets，6H)，1.09(s，6H)，0.86(s，6H)
实施例331-((7，7-二甲基-2-肟亚氨基-双环(2.2.1)庚烷-1-基)甲磺酰基)-4-(2-甲基苯基)哌嗪
搅拌下将盐酸羟胺(35.0g，0.504mol)加入1-((7，7-二甲基-2-氧代-双环(2.2.1)-庚烷-1-基)甲磺酰基)-4-(2-甲基苯基)哌嗪(65.0g，166mmol)的吡啶(250ml)溶液中，于70℃加热18h，减压除去溶剂，残余物溶入氯仿(500ml)中，用NaHCO3水溶液(2×200ml)，水(100ml)和5% HCl水溶液(2×200ml)洗，用MgSO4干燥有机相，过滤，减压除去溶剂，于乙酸乙酯中结晶，得标题化合物，米色针状结晶(57g，84%)，m.p.174-175℃。
Anal(C21H31N3O3S)Calc.C，62.19;H，7.71;N，10.36Found C，62.29;H，7.63;N，10.15TLC∶Rf0.40(75∶25己烷/己酸乙酯)HPLC(method A)tR＝9.98minFAB MSm/z 406(M++H)1H NMR(300MHz，CDCl3)d7.90(br s，1H)，7.18(m，2H)，7.02(m，2H)，3.47(m，4H)，4.43(d，J＝14.4Hz，1H)，3.00(m，4H)，2.92(d，J＝14.4Hz，1H)，2.4-2.6(m，2H)，2.31(s，3H)，2.09(d，J＝16.9Hz，1H)，1.95(m，2H)，1.80(m，1H)，1.32(m，1H)，1.08(s，3H)，0.87(s，3H)实施例341-((7，7-二甲基-2-内-氨基-双环(2.2.1)庚烷-1-基)甲磺酰基)-4-(2-甲基苯基)哌嗪
将1-((7，7-二甲基-2-肟亚氨基-双环(2.2.1)庚烷-1-基)甲磺酰基)-4-(2-甲基苯基)哌嗪(35.0g，86mmol)溶于2-甲氧基乙醇(500ml)中，加入阮内镍合金，搅拌下用30分钟滴入NaOH溶液(17.2g NaOH溶于75ml水中，430mmol)，滴加期间放热并有气体逸出。混合物在室温搅拌16h，直至TLC表明原料肟完全消耗为止，内(低Rf值)和外(高Rf值)胺产物约为4∶1。用硅藻土过滤，用甲醇和乙酸乙酯洗滤饼。减压除去溶剂，将得到的固体分散在水中，过滤，干燥固体，经加压的硅胶柱色谱纯化，用93∶3至94∶6 A/B溶剂(A是氯仿，B是5% NH4OH/MeOH)洗脱，得标题化合物，白色发泡物(24g，70%)。
FAB MSm/z 392(M++H)
实施例351-((7，7-二甲基-2-内-(2S-(叔丁氧羰基(氨基)-4-(甲磺酰基)-丁酰氨基)-双环(2.2.1)庚烷-1-基)甲磺酰基)-4-(2-甲基苯基)-哌嗪
搅拌下将BOC-L-甲硫氨酸砜(1.5g，5.3mmol)、BOP试剂(2.5g，5.6mmol)和DIEA(1.85ml，10.6mmol)先后加入1-((7，7-二甲基-2-内-氨基-双环(2.2.1)庚烷-1-基)甲磺酰基)-4-(2-甲基苯基)哌嗪(2.0g，5.1mmol)的DMF(20ml)溶液中，室温下搅拌1h，再加入DIEA EtOAc(150ml)中，用5% HCl水溶液(2×50ml)、水(2×50ml)和NaHCO3水溶液(2×75ml)洗，用MgSO4干燥有机层，过滤，减压除去溶剂，残余物经加压的硅胶柱色谱纯化，用4∶1 EtOAc/己烷洗脱。从甲醇中得标题化合物，固体(2.8g，85%)。
Anal(C31H50N4O7S2)Calc.C，55.78;H，7.76;N，8.39 0.7·H2OFound C，55.57;H，7.70;N，8.36TLC∶Rf0.73(95∶5 CHCl3∶MeOH)HPLC(method A)tR＝11.02minFAB MSm/z 655(M++H)1H NMR(300MHz，CDCl3)d7.19(m，2H)，7.04(m，2H)，5.38(br d，1H)，4.32(q，J＝7.4Hz，1H)，4.22(m，1H)，2.94(s，3H)，2.32(s，3H)，1.45(s，9H)，1.00(s，3H)，0.98(s，3H)实施例361-((7，7-二甲基-2-内-(2S-氨基-4-(甲磺酰基)-丁酰氨基)-双环(2.2.1)庚烷-1-基)甲磺酰基)-4-(2-甲基苯基)-哌嗪
搅拌下将TFA(5ml)加入1-((7，7-二甲基-2-内-(2S-叔丁氧羰基氨基-4-(甲磺酰基)-丁酰氨基)-双环(2.2.1)-庚烷-1-基)甲磺酰基)-4-(2-甲基苯基)哌嗪(2.5g，3.8mmol)的二氯甲烷(15ml)溶液中，1h后减压除去溶剂，残余物溶于氯仿(100ml)中，用NaHCO3水溶液(2×75ml)洗，用MgSO4干燥有机相，过滤，减压除去溶剂，残余物经加压的硅胶柱色谱纯化，用95∶5∶0.5的CHCl3∶MeOH∶NH4OH洗脱，从EtOAc中得标题化合物，白色发泡物(1.9g，90%)。
Anal(C26H42N4O5S2)Calc.C，56.14;H，7.75;N，9.29 0.55EtOAcFound C，55.94;H，7.74;N，9.31TLC∶Rf0.17(95∶5∶0.5 CHCl3∶MeOH∶NH4OH)HPLC(method A)tR＝8.50minFAB MSm/z 455(M++H)1H NMR(300MHz，CDCl3)d7.67(d，J＝8.4Hz，1H)，7.20(m，2H)，7.02(m，2H)，4.43(m，1H)，2.94(s，3H)，2.31(s，3H)，1.03(s，3H)，0.97(s，3H)实施例371-((7，7-二甲基-2-内-(2S-(咪唑-4-基乙酰氨基)-4-(甲磺酰基)丁酰氨基)-双环(2.2.1)庚烷-1-基)甲磺酰基)-4-(2-甲基苯基)-哌嗪
搅拌下将4-咪唑乙酸盐酸盐(110mg，0.68mmol)、BOP(265mg，0.60mmol)和DIEA(0.355ml，2.0mmol)加入1-((7，7-二甲基-2-内-(2S-氨基-4-(甲磺酰基)丁酰氨基)-双环(2.2.1)庚烷-1-基)甲磺酰基)-4-(2-甲基苯基)哌嗪(250mg，0.45mmol)的DMF(5ml)溶液中，室温下搅拌18h，减压除去溶剂，残余物混悬于EtOAc(100ml)中，通过硅藻土过滤，除去红色聚合物。用5%HCl水溶液(50ml)、水(50ml)和NaHCO3水溶液(2×50ml)洗滤液。MgSO4干燥有机相，过滤，减压除去溶剂，残余物经加压的硅胶柱色谱纯化，用92∶8∶0.8 CHCl3∶MeOH∶NH4OH洗脱。从EtOAc中得标题化合物，固体(230mg，78%)。
Anal(C31H46N6O6S2)Calc.C，53.74;H，7.32;N，11.26 0.6EtOAc，1.7H2OFound C，53.74;H，7.00;N，11.25TLC∶Rf0.22(90∶10∶0.5 CHCl3∶MeOH∶NH4OH)HPLC(method A)tR＝8.49minFAB MSm/z 663(M++H)1H NMR(300MHz，CDCl3)d7.73(overlapping singlet and broad singlet，2H)，7.38(br d，1H)，7.18(m，2H)，7.02(m，2H)，6.96(s，1H)，4.68(br q，J＝ca.5Hz，1H)，4.27(m，1H)，3.62(br s，2H)，2.92(s，3H)，2.30(s，3H)，1.00(s，3H)，0.98(s，3H)实施例381-((7，7-二甲基-2-内-(2S-(二甲氨基)-4-(甲磺酰基)丁酰氨基)-双环(2.2.1)庚烷-1-基)甲磺酰基)-4-(2-甲基苯基)-哌嗪
搅拌下将37%甲醛水溶液(2ml)和NaBH3CN(60mg，0.95mmol)加入1-((7，7-二甲基-2-内-(2S-氨基-4-(甲磺酰基)丁酰氨基)-双环-(2.2.1)-庚烷-1-基)甲磺酰基)-4-(2-甲基苯基)哌嗪(250mg，0.45mmol)的HOAc/MeOH(1∶1，10ml)溶液中，室温下搅拌4h，加入NaHCO3水溶液(2ml)，减压除去溶剂，残余物混悬于EtOAc(75ml)中，用水(2×50ml)洗，用MgSO4干燥有机相，过滤，减压除去溶剂。从EtOAc中得标题化合物，白色发泡物(190mg，72%)。
Anal(C28H46N4O5S2)Calc.C，57.56;H，8.01;N，9.200.3EtOAc，Found C，57.41;H，7.98;N，9.20TLC∶Rf0.26(95∶5∶0.5 CHCl3∶MeOH∶NH4OH)HPLC(method A)tR＝9.10minFAB MSm/z 583(M++H)1H NMR(400MHz，CDCl3)d7.62(Br s，1H)，7.18(m，2H)，7.02(M，2H)，4.37(m，1H)，2.92(s，3H)，2.36(s，6H)，2.30(s，3H)，1.02(s，3H)，0.98(s，3H)实施例391-((7，7-二甲基-2-内-苄氧羰基氨基-双环(2.2.1)庚烷-1-基)甲磺酰基)-4-(2-甲基苯基)-哌嗪
于0℃和搅拌下将DIEA(0.80ml，4.6mmol)和氯甲酸苄酯(0.58g，3.4mmol)加入1-((7，7-二甲基-2-内-氨基-双环(2.2.1)庚烷-1-基)甲磺酰基)-4-(2-甲基苯基)哌嗪(1.20g，3.07mmol)的CHCl3(100ml)溶液中，于0℃搅拌1h，然后于室温搅拌4h，用5% HCl水溶液(2×50ml)和NaHCO3水溶液(100ml)洗反应混合物，用MgSO4干燥有机相，过滤，减压除去溶剂，残余物经加压的硅胶柱色谱纯化，用1∶4 EtOAc/己烷洗脱，得标题化合物，白色发泡物(1.45g，90%)Anal(C29H39N3O4S)Calc.C，65.75;H，7.53;N，7.77 0.15EtOAc，0.1H2OFound C，65.90;H，7.49;N，7.80TLC∶Rf0.38(1∶3 乙酸乙酯/己烷)HPLC(method A)tR＝12.18minFAB MSm/z 526(M++H)实施例401-((7，7-二甲基-2-内-甲基(苄氧羰基)氨基-双环(2.2.1)庚烷-1-基)甲磺酰基)-4-(2-甲基苯基)-哌嗪
于0℃和搅拌下将碘甲烷(0.435ml，7.00mmol)和NaH(0.139mg，60%矿物油分散体，3.48mmol)加入1-((7，7-二甲基-2-内-苄氧羰基氨基-双环(2.2.1)庚烷-1-苯)甲磺酰基)-4-(2-甲基苯基)哌嗪(1.46g，2.78mmol)的DMF(20ml)溶液中，于0℃搅拌1h，再于室温搅拌18h，用HOAc处理反应混合物，减压除去溶剂，残余物溶于EtOAc(100ml)中，用NaHCO3水溶液(2×50ml)洗，MgSO4干燥，过滤，减压除去溶剂，残余物经加压的硅胶柱色谱纯化，用1∶5 EtOAc/己烷洗脱，得标题化合物，白色发泡物(1.40g，93%)。
Anal(C30H41N3O4S)Calc.C，66.03;H，7.70;N，7.70 0.33H2OFound C，66.03;H，7.63;N，7.68TLC∶Rf0.44(1∶4 乙酸乙酯/己烷)HPLC(method A)tR＝12.86minFAB MSm/z 540(M++H)1H NMR(300MHz，CDCl3)d7.25-7.45(m，5H)，7.20(m，2H)，7.02(m，2H)，5.11(AB quartet，2H)，4.83(m，1H)，3.03(s，3H)，2.32(s，3H)，1.04(s，3H)，0.96(s，3H)实施例411-((7，7-二甲基-2-内-甲基(2S-氨基-4-(甲磺酰基)丁酰基)氨基-双环(2.2.1)庚烷-1-基)甲磺酰基)-4-(2-甲基苯基)-哌嗪搅拌和通氩气下，将钯黑(0.4g)加入1-((7，7-二甲基-2-内-甲基(苄氧羰基)氨基-双环(2.2.1)庚烷-1-基)甲磺酰基)-4-(2-甲基苯基)哌嗪(1.1g，2.0mmol)的MeOH/HCO H(96∶4，25ml)溶液中，室温下搅拌16h，用硅藻土滤去催化剂，滤液减压蒸发，残余物经加压的硅胶柱色谱纯化，用CHCl∶MeOH∶NHOH(95∶5∶0.5)洗脱，得产物1-((7，7-二甲基-2-内-甲氨基-双环(2.2.1)庚烷-1-基)甲磺酰基)-4-(2-甲基苯基)哌嗪，白色发泡物(0.79g，9%%)。将该产物(0.700g，1.73mmol)溶于CHCl3(60ml)中，搅拌下加入N-Fmoc-L-甲硫氨酸砜的酰氟(1.23g，3.03mmol)和DIEA(0.52ml，3.00mmol)，室温下搅拌24h，用5% HCl水溶液(30ml)、水(30ml)和NaHCO3水溶液(2×30ml)洗，用MgSO4干燥有机相，过滤，减压除去溶剂，残余物溶于DMF(10ml)中，加入二乙胺(2ml)，室温下搅拌6h，减压除去溶剂，残余物经加压的硅胶柱色谱纯化，用CHCl3∶MeOH∶NH4OH(95∶5∶0.5)洗脱。从CHCl3/乙醚中得标题化合物发泡物(0.71g，61%)。
Anal(C27H44N4O5S2)Calc.C，56.26;H，7.80;N，9.40 0.1CHCl3，0.2etherFound C，56.21;H，7.79;N，9.22TLC∶Rf0.10(95∶5∶0.5 CHCl3∶MeOH∶NH4OH)HPLC(method A)tR＝9.01minFAB MSm/z 569(M++H)1H NMR(300MHz，CDCl3)d7.18(m，2H)，7.03(m，2H)，5.20(ddd，1H)，3.95(dd，J＝，9.3，4.1Hz，1H)，3.18(s，3H)，2.91(s，3H)，2.30(s，3H)，1.06(s，3H)，0.96(s，3H)实施例421-((7，7-二甲基-2-内-甲基(2S-二甲氨基-4-(甲磺酰基)-丁酰基)氨基-双环(2.2.1)庚烷-1-基)甲磺酰基)-4-(2-甲基苯基)-哌嗪将37%甲醛水溶液(1ml)和NaBH3CN(30mg，0.47mmol)搅拌下加入1-((7，7-二甲基-2-内-甲基(2S-氨基-4-(甲磺酰基)丁酰基)氨基-双环(2.2.1)庚烷-1-基)甲磺酰基)-4-(2-甲基苯基)哌嗪(150mg，0.264mmol)的HOAc∶MeOH(1∶1，6ml)溶液中，室温下搅拌4h，加入NaHCO3水溶液(1ml)，减压除去溶剂，残余物混悬于EtOAc(50ml)中，用水(2×25ml)洗，用MgSO4干燥有机相，过滤，减压除去溶剂，残余物经制备反相HPLC纯化，用含0.1% TFA的水/乙腈梯度洗脱，得标题化合物的TFA盐，冻干粉。
Anal(C29H48N4O5S2)Calc.C，44.88;H，5.94;N，6.16 2.5TFA，1.5H2OFound C，44.80;H，5.94;N，6.18TLC∶Rf0.45(95∶5∶0.5 CHCl3∶MeOH∶NH4OH)HPLC(method A)tR＝9.04minFAB MSm/z 597(M++H)1H NMR(400MHz，CDCl3)d7.2-7.3(m，4H)，5.15(m，1H)，4.79(br t，1H)，3.21(s，3H)，2.98(s，3H)，2.95(s，6H)，2.43(s，3H)，1.07(s，3H)，0.97(s，3H)实施例431-((7，7-二甲基-2-内-(4-咪唑基)乙酰基)氨基-双环(2.2.1)庚烷-1-基)甲磺酰基)-4-(2-甲基苯基)-哌嗪将4-咪唑乙酸盐酸盐(0.938g，5.76mmol)、BOP(2.13g，4.80mmol)和DIEA(2.61ml，15.0mmol)搅拌下加入1-((7，7-二甲基-2-内-氨基-双环(2.2.1)庚烷-1-基)甲磺酰基)-4-(2-甲基苯基)哌嗪(1.50g，3.84mmol)的DMF(30ml)溶液中，室温下搅拌24h，减压除去溶剂，残余物混悬于EtOAc(100ml)中，经硅藻土过滤除去红色聚合物，滤液用NaHCO3水溶液(2×50ml)和水(2×50ml)洗，用MgSO4干燥有机层，过滤，减压除去溶剂，残余物经加压的硅胶柱色谱纯化，用CHCl3∶MeOH∶NH4OH(92∶8∶0.8)洗脱，得标题化合物，白色发泡物。
FAB MSm/z 500(M++H)1H NMR(CDCl3)实施例441-((7，7-二甲基-2-内-(2-咪唑基)丙酰基)氨基-双环(2.2.1)庚烷-1-基)甲磺酰基)-4-(2-甲基苯基)-哌嗪搅拌下将2-(1-苄氧甲基-5-咪唑基)丙酸盐酸盐(0.920g，3.10mmol)、BOP(1.35g，3.05mmol)和DIEA(1.50ml，8.61mmol)加入1-((7，7-二甲基-2-内-氨基-双环(2.2.1)庚烷-1-基)甲磺酰基)-4-(2-甲基苯基)哌嗪(1.1g，2.8mmol)的DMF(25ml)溶液中，室温下搅拌1h，再加入DIEA(约0.2ml)使混合物pH至8，再搅拌1h，减压除去溶剂，残余物溶于CHCl3(150ml)中，用NaHCO3水溶液(2×50ml)和水(2×50ml)洗，用MgSO4干燥有机相，减压除去溶剂得固体，于EtOAc中重结晶，得结晶(0.51g)，1H NMR分析是异构体混合物(90∶10)(产物A)。滤液经加压的硅胶柱色谱纯化，用CHCl3∶MeOH(95∶5)洗脱，得白色发泡物(1.0g)，1H NMR表明该物质是异构体混合物(1∶2)(产物B)。将产物A和B分别于3∶1 MeOH/HOAc中用25%(重量)钯黑在1个氢气压和室温下氢化去保护，用硅藻土滤去催化剂，减压除去溶剂，由产物A衍生物的残余物经制备反相HPLC纯化，用含0.1% TFA的水/乙腈梯度洗脱，得标题化合物的TFA盐(1H NMR表明为90∶10混合物)，冻干粉。产物B经加压的硅胶柱色谱纯化，用CHCl3∶MeOH∶NH4OH(95∶5∶0.5)洗脱，从CHCl3/乙醚中得标题化合物(1H NMR表明为1∶2混合物)。两种异构体具有相同的色谱行为。
Anal(C27H37N5O3S)Calc.C，60.36;H，7.49;N，12.46 0.25CHCl3，0.25etherFound C，60.49;H，7.26;N，12.48TLCRf0.30(93∶7∶0.7 CHCl3∶MeOH∶NH4OH)HPLC(method A)tR＝8.79minFAB MSm/z 514(M++H)1H NMR(400MHz，CDCl3)d7.75(br s，1H)，7.20(m，2H)，7.0(m，3H)，4.40(m，1H)，2.30，2.29(two singlets，ca.2∶1 ratio，3H)，1.57，1.53(two doublets，J＝7Hz，ca.2∶1 ratio，3H)，1.00(s，3H)，0.96(s，3H)
Anal(C27H37N5O3S)Calc.C，48.91;H，5.36;N，9.03 2.3TFAFound C，48.99;H，5.21;N，9.03TLCRf0.30(93∶7∶0.7 CHCl3∶MeOH∶NH4OH)HPLC(method A)tR＝8.79minFAB MSm/z 514(M++H)1H NMR(400MHz，CDCl3)d8.43(s，1H)，7.70(d，1H)，7.25(m，2H)，7.20(s，1H)，7.15(m，2H)，4，40(m，1H)，4.03(q，J＝7Hhz，1H)，2.38(s，3H)，1.57(d，J＝7Hz，3H)，1.00(s，3H)，0.95(s，3H)实施例451-((7，7-二甲基-2-外-羟基-2-内-2-(1-(1-N-甲氧羰基乙基)脯氨酰基)氨基)丙基-双环(2.2.1)庚烷-1-基)甲磺酰基)-4-(2-甲基苯基)-哌嗪
搅拌下将丙烯酸甲酯(0.310ml，3.43mmol)加入1-((7，7-二甲基-2-外-羟基-2-内-2-(1-(L-脯氨酰基)氨基)丙基-(2.2.1)双环庚烷-1-基)甲磺酰基)-4-(2-甲基苯基)哌嗪(1.50g，2.74mmol)的甲醇(15ml)溶液中，室温下搅拌72h后减压除去溶剂，残余物经制备反相HPLC纯化，用含0.1% TFA的乙腈/水梯度洗脱，得标题化合物的TFA盐，冻干粉。
Anal(C33H52N4O6S)Calc.C，53.10;H，6.59;N，6.82 1.65TFAFound C，53.09;H，6.58;N，6.88TLCRf0.55(95∶5 CHCl3∶MeOH)HPLC(method A)tR＝9.45minFAB MSm/z 633(M++H)1H NMR(400MHz，CDCl3)d7.18(m，2H)，7.03(m，2H)，4.55(m，1H)，3.72(s，3H)，2.32(s，3H)，1.15(s，3H)，1.04(s，3H)，1.01(d，J＝6Hz，3H)实施例461-((7，7-二甲基-2-外-羟基-2-内-2-(1-(1-N-(羧基乙基)脯氨酰基)氨基)丙基-双环(2.2.1)庚烷-1-基)甲磺酰基)-4-(2-甲基苯基)-哌嗪
将1-((7，7-二甲基-2-外-羟基-2-内-2-(1-(L-N-(甲氧羰基乙基)脯氨酰基)氨基)丙基-双环(2.2.1)庚烷-1-基)甲磺酰基)-4-(2-甲基苯基)-哌嗪(1.00g，FW＝821;1.22mmol)溶于THF(15ml)中，搅拌下加入1M NaOH，使溶液在pH10保持1h，减压蒸发，残余物经制备反相HPLC纯化，用含0.1% TFA的乙腈/水梯度洗脱，得标题化合物的TFA盐，冻干粉。
Anal(C32H50N4O6S)Calc.C，51.88;H，6.34;N，6.80 1.8TFAFound C，51.87;H，6.28;N，6.82TLCRf0.40(80∶20∶2 CHCl3∶MeOH∶NH4OH)HPLC(method A)tR＝8.88minFAB MSm/z 619(M++H)1H NMR(400MHz，CDCl3)d8.50(br s，1H)，7.20(m，2H)，7.05(m，2H)，2.33(s，3H)，1.12(s，3H)，1.03(s，3H)，0.99(d，J＝6Hz，3H)实施例471-((7，7-二甲基-2-外-羟基-2-内-2-(1-(3-哌啶羰基)氨基)丙基-双环(2.2.1)庚烷-1-基)甲磺酰基)-4-(2-甲基苯基)-哌嗪
将N-Fmoc-哌啶-3-甲酸(2.15g，6.13mmol)、BOP(2.75g，6.20mmol)和DIEA(2.16ml，12.4mmol)加入搅拌的1-((7，7-二甲基-2-外-羟基-2-内-2-(1-氨基)丙基-(2.2.1)双环庚-1-基)甲磺酰基)-4-(2-甲基苯基)哌嗪(2.50g，5.57mmol)的DMF(35ml)溶液中，16h后加入二乙胺(6ml)，室温下搅拌4h，减压除去溶剂，残余物溶于EtOAc(150ml)中，用NaHCO3水溶液(2×75ml)和水(2×75ml)洗，用MgSO4干燥有机相，过滤，减压除去溶剂，残余物经加压的硅胶柱色谱纯化，用CHCl3∶MeOH∶NH4OH(93∶7∶0.7)洗脱，得标题化合物(1∶1非对映体混合物)，白色发泡物。
Anal(C30H48N4O4S)Calc.C，56.37;H，7.49;N，8.54 0.8CHCl3Found C，56.49;H，7.44;N，8.50TLCRf0.40(90∶10∶1 CHCl3∶MeOH∶NH4OH)HPLC(method A)tR＝8.67minFAB MSm/z 561(M++H)1H NMR(300MHz，CDCl3)d 7.50(br s，1H)，7.20(m，2H)，的目的，适应了广大业余摄影爱好者的消费水平。
对本实用新型


如下图1是本实用新型的结构示意2是构成控制部件的比较放大器电子原理3是电热控温管构造中(1)控制部件(2)电热及测温部件(3)电热体导线(4)温度传感器导线(5)硬质玻璃管体(6)温度传感器(7)电热体图1中的控制部件就是由图2所示的比较放大器构成，它是一个由运算放大器F007组成的恒温电路，采用电容降压，并由一个双向可控硅控制负载，这一部分元件可置于一个小型塑料合中，设有发光二极管指示工作状态。图3中的电热控温管内，温度传感器(6)与电热体(7)相互隔离绝缘安置，确保温度传感器接受的温度为被加热液体的实际温度(误差∠±0.5℃)。管内用填充物(如石膏粉、水泥或环氧树脂)塞实固定。温度传感器(6)和电热体(7)引出线分别按图导2中的
和“负载”两端。
实际应用时，将电热控温管置于盛有液体的显影盘内一侧(用夹具或胶纸稍加固定)然后将插头接220V电源就进入自动工作状态。随着照片显影操作，液体处于搅动状态促使热量的均匀扩散，从而确保显影效果。
Anal(C33H52N4O6S)Calc.C，51.59;H，6.44;N，6.54 1.9TFA，0.4H2OFound C，51.60;H，6.44;N，6.83TLC∶Rf0.15(80∶20∶2 CHCl3∶MeOH∶NH4OH)
HPLC(method A)tR＝10.27minFAB MSm/z 633(M++H)1H NMR(400MHz，CDCl3)d7.20(m，2H)，7.05(m，2H)，2.39，2.32(two singlets，3H)，1.12，1.11(two singlets，3H)，0.95-1.03(two coincident singlets and two overlapping doublets，6H)实施例501-((7，7-二甲基-2-外-羟基-2-内-2-(1-(3-(1-乙氧羰基甲基)哌啶基羰基)氨基)丙基-双环(2.2.1)庚烷-1-基)甲磺酰基)-4-(2-甲基苯基)哌嗪
搅拌下将溴乙酸乙酯(0.110ml，0.89mmol)和DIEA(0.172ml，0.99mmol)加入1-((7，7-二甲基-2-外-羟基-2-内-2-(1-(3-哌啶基羰基)氨基)丙基-双环(2.2.1)庚烷-1-基)甲磺酰基)-4-(2-甲基苯基)哌嗪(0.50g，0.89mmol)DMF(5ml)溶液中，室温下搅拌24h，减压除去溶剂，残余物溶于EtOAc(50ml)中，用5%柠檬酸水溶液(25ml)、水(25ml)和NaHCO3水溶液(25ml)洗，用MgSO4干燥有机相，减压除去溶剂，残余物经加压的硅胶柱色谱纯化，用EtOAc∶CHCl(1∶1)洗脱，得标题化合物(1∶1非对映体混合物)，白色发泡物。
Anal(C34H54N4O6S)Calc.C，58.66;H，7.77;N，7.93 0.5CHCl3Found C，58.87;H，7.83;N，7.88TLC∶Rf0.28(1∶1 CHCl3∶EtOAc)HPLC(method A)tR＝9.76minFAB MSm/z 647(M++H)1H NMR(300MHz，CDCl3)d8.2(very br s，1H)，7.18(m，2H)，7.03(m，2H)，4.20(two very closely spaced quartets，2H)，2.30，2.31(two singlets，3H)，1.28(t，J＝7Hz，3H)，1.07，1.08(two singlets，3H)，1.03-1.08(two coincident singlets and two overlapping doublets，6H)实施例511-((7，7-二甲基-2-外-羟基-2-内-2-(1-(3-(1-羧基甲基)哌啶基羰基)氨基)丙基-双环(2.2.1)庚烷-1-基)甲磺酰基)-4-(2-甲基苯基)哌嗪
搅拌下将1M NaOH加入1-((7，7-二甲基-2-外-羟基-2-内-2-(1-(3-(1-甲氧羰基)哌啶基羰基)氨基)丙基)-双环(2.2.1)庚烷-1-基)甲磺酰基)-4-(2-甲基苯基)哌嗪(0.360g，0.555mmol)的THF(5ml)中，溶液保持pH10 1h，加入HOAc(1ml)调至酸性，减压蒸发，残余物混悬于CH2Cl2中，过滤，减压蒸发滤液，再加入CH2Cl2，再减压蒸发，重复几次，得标题化合物(1∶1非对映体混合物)，白色发泡物。
Anal(C32H50N4O6S)Calc.C，58.27;H，7.62;N，7.99 1.0NaOAcFound C，58.47;H，7.71;N，7.90TLC∶Rf0.55(85∶15 CHCl3∶MeOH)HPLC(method A)tR＝8.77minFAB MSm/z 619(M++H)1H NMR(300MHz，CD3OD)d7.15(m，2H)，7.05(d，J＝7.3Hz，1H)，6.96(t，J＝7.3Hz，1H)，2.31(s，3H)，1.17(s，3H)，1.03(s，3H)，0.98(d，J＝6Hz，3H)实施例521-((7，7-二甲基-2-外-羟基-2-内-2-(1-(1-N-(乙氧羰基甲基)脯氨酰基)氨基)丙基-双环(2.2.1)庚烷-1-基)甲磺酰基)-4-(2-甲基苯基)哌嗪
搅拌下将溴乙酸乙酯(0.045ml，0.40mmol)和DIEA(0.071ml，0.41mmol)加入1-((7，7-二甲基-2-外-羟基-2-内-2-(1-(L-脯氨酰基)氨基)丙基-双环(2.2.1)庚烷-1-基)甲磺酰基)-4-(2-甲基苯基)哌嗪(0.20g，0.37mmol)的DMF(5ml)中，室温下搅拌24h后减压除去溶剂，残余物经制备反相HPLC纯化，用含0.1%TFA的乙腈/水梯度洗脱，得标题化合物的TFA盐，冻干粉。
Anal(C33H52N4O6S)Calc.C，54.25;H，6.79;N，7.07 1.4TFAFound C，54.25;H，6.78;N，7.02TLC∶Rf0.50(1∶1 EtOAc∶CHCl3)HPLC(method A)tR9.68minFAB MSm/z 633(M++H)1H NMR(400MHz，CD3OD)d7.17(m，2H)，7.06(d，J＝6Hz，1H)，6.98(t，J＝6Hz，1H)，4.25(m，3H)，4.08(d，J＝15Hz，1H)，2.32(s，3H)，1.27(t，J＝7Hz，3H)，1.18(s，3H)，1.03(s，3H)，1.01(d，J＝6Hz，3H)实施例531-((7，7-二甲基-2-外-羟基-2-内-2-(1-(1-N-羧基甲基)哺氨酰基)氨基)丙基-双环(2.2.1)庚烷-1-基)甲磺酰基)-4-(2-甲基苯基)哌嗪
将1M NaOH加入搅拌的1-((7，7-二甲基-2-外-羟基-2-内-2-(1-(L-(N-乙氧羰基甲基)腈氨酰基)氨基)丙基-双环(2.2.1)庚烷-1-基)甲磺酰基)-4-(2-甲基苯基)哌嗪(0.20g，0.32mmol)的THF(5ml)溶液中，溶液在pH10保持1h，减压蒸去溶剂，残余物经制备反相HPLC纯化用含0.1% TFA的乙腈/水梯度洗脱，得标题化合物的TFA盐，冻干粉。
Anal(C31H48N4O6S)Calc.C，52.64;H，6.43;N，7.22 1.5TFAFound C，52.49;H，6.51;N，7.22TLC∶Rf0.40(80∶20∶2 CHCl3∶MeOH∶NH4OH)HPLC(method A)tR＝8.79minFAB MSm/z 605(M++H)1H NMR(400MHz，CD3OD)d7.17(m，2H)，7.07(d J＝5Hz，1H)，6.99(t，J＝5Hz，1H)，4.30(dd，J＝4，5Hz，1H)，4.21(d，J＝14Hz，1H)，4.04(d，J＝14Hz，1H)，2.32(s，3H)，1.18(s，3H)，1.03(s，3H)，1.01(d，J＝7Hz，3H)实施例541-((7，7-二甲基-2-外-羟基-2-内-2-(1-(4-哌啶基羰基)-氨基)丙基-双环(2.2.1)庚烷-1-基)甲磺酰基)-4-(2-甲基苯基)哌嗪
搅拌下将N-Fmoc-哌啶-4-羧酸(1.29g，3.67mmol)，BOP(1.64g，3.70mmol)和DIEA(1.28ml，7.34mmol)加入1-((7，7-二甲基-2-外-羟基-2-内-2-(1-氨基)丙基-双环(2.2.1)庚烷-1-基)甲磺酰基)-4-(2-甲基苯基)哌嗪(1.50g，3.34mmol)的DMF(20ml)溶液中，16h后加入二乙胺(5ml)，室温下搅拌4h，减压除去溶剂，残余物经制备反相HPLC纯化，用含0.1% TFA的乙腈/水梯度洗脱，得标题化合物的TFA盐，冻干粉。
Anal(C30H48N4O4S)Calc.C，51.93;H，6.43;N，7.15 1.95TFA，0.05H2OFound C，51.93;H，6.36;N，7.28TLC∶Rf0.15(90∶10∶1 CHCl3∶MeOH∶NH4OH)HPLC(method A)tR＝8.33minFAB MSm/z 561(M++H)1H NMR(400MHz，CDCl3)d7.20(m，3H)，7.08(m，2H)，2.33(s，3H)，1.14(s，3H)，1.02(s，3H)，1.00(d，J＝6Hz，3H)实施例551-((7，7-二甲基-2-外-羟基-2-内-2-(1-(4-(1-甲氧羰基乙基)哌啶基羰基)氨基)丙基-双环(2.2.1)庚烷-1-基)甲磺酰基)-4-(2-甲基苯基)哌嗪
搅拌下将丙烯酸甲酯(0.072ml，0.80mmol)加入1-((7，7-二甲基-2-外-羟基-2-内-2-(1-(4-哌啶基羰基)氨基)丙基-双环(2.2.1)庚烷-1-基)甲磺酰基)-4-(2-甲基苯基)哌嗪(0.30g，0.53mmol)的甲醇(5ml)溶液中，室温下搅拌48小时，减压除去溶剂，残余物经制备反相HPLC纯化，用含0.1% TFA的乙腈/水梯度洗脱，得标题化合物的TFA盐，冻干粉。
Anal(C34H54N4O6S)Calc.C，53.04;H，6.65;N，6.60 1.75TFA，0.15H2OFound C，53.05;H，6.62;N，6.69TLC∶Rf0.25(95∶5 CHCl3∶MeOH)HPLC(method A)tR＝9.02minFAB MSm/z 647(M++H)1H NMR(400MHz，CDCl3)d7.45(br t，1H)，7.21(m，2H)，7.09(m，2H)，3.72(s，3H)，2.33(s，3H)，1.15(s，3H)，1.00-1.02(overlapping s and d，6H)实施例561-((7，7-二甲基-2-外-羟基-2-内-2-(1-(4-(1-羧基乙基)哌啶基羰基)氨基)丙基-双环(2.2.1)庚烷-1-基)甲磺酰基)-4-(2-甲基苯基)哌嗪
搅拌下将1M NaOH加入1-((7，7-二甲基-2-外-羟基-2-内-2-(1-(3-(1-甲氧羰基)哌啶基羰基)氨基)丙基-双环(2.2.1)庚烷-1-基)甲磺酰基)-4-(2-甲基苯基)哌嗪(0.15g，0.23mmol)的THF(5ml)溶液中，溶液在pH10保持1h，减压蒸发溶剂，残余物经制备反相HPLC纯化，用含0.1% TFA的乙腈/水梯度洗脱，得标题化合物的TFA盐，冻干粉。
Anal(C33H52N4O6S)Calc.C，53.09;H，6.65;N，6.84 1.6TFA，0.2H2OFound C，53.08;H，6.66;N，6.85TLC∶Rf0.10(80∶20∶2 CHCl3∶MeOH∶NH4OH)HPLC(method A)tR＝8.72minFAB MSm/z 633(M++H)1H NMR(400MHz，CDCl3)d7.38(br s，1H)，7.18(m，2H)，7.03(m，2H)，2.29(s，3H)，1.13(s，3H)，0.98-1.01(overlapping s and d，6H)实施例571-((7，7-二甲基-2-外-羟基-2-内-2-(1-(3-(1-乙氧羰基甲基)哌啶基羰基)氨基)丙基-双环(2.2.1)庚烷-1-基)甲磺酰基)-4-(2-甲基苯基)哌嗪
搅拌下将溴乙酸乙酯(0.044ml，0.40mmol)和DIEA(0.070ml，0.40mmol)加入1-((7，7-二甲基-2-外-羟基-2-内-2-(1-(3-哌啶基羰基)氨基)丙基-双环(2.2.1)庚烷-1-基)甲磺酰基)-4-(2-甲基苯基)哌嗪(0.20g，0.36mmol)的DMF(5ml)溶液中，室温下搅拌24h，减压除去溶剂，残余物经制备反相HPLC纯化，用含0.1% TFA的乙腈/水梯度洗脱，得标题化合物的TFA盐，冻干粉。
Anal(C34H54N4O6S)Calc.C，52.81;H，6.67;N，6.57 1.75TFA，0.35H2OFound C，52.80;H，6.64;N，6.69TLC∶Rf0.35(95∶5 CHCl3∶MeOH)HPLC(method A)tR＝9.26minFAB MSm/z 647(M++H)1H NMR(400MHz，CDCl3)d7.19(m，2H)，7.04(m，2H)，4.26(q，J＝7Hz，2H)，3.85(s，2H)，2.32(s，3H)，1.29(t，J＝7Hz，3H)，1.14(s，3H)，1.02-1.05(overlapping s and d，6H)实施例581-((7，7-二甲基-2-外-羟基-2-内-2-(1-(4-(1-羧基甲基)哌啶基羰基)氨基)丙基-双环(2.2.1)庚烷-1-基)甲磺酰基)-4-(2-甲基苯基)哌嗪
搅拌下将1M NaOH加入1-((7，7-二甲基-2-外-羟基-2-内-2-(1-(3-(1-甲氧羰基甲基)哌啶基羰基)氨基)丙基-双环(2.2.1)庚烷-1-基)甲磺酰基)-4-(2-甲基苯基)哌嗪(0.15g，0.23mmol)的THF(5ml)溶液中，溶液在pH10保持1h，减压蒸发溶剂，残余物经制备反相HPLC纯化，用含0.1% TFA的乙腈/水梯度洗脱，得标题化合物的TFA盐，冻干粉。
Anal(C32H50N4O6S)Calc.C，53.23;H，6.82;N，7.18 1.3TFA，0.75H2OFound C，53.20;H，6.81;N，7.18TLC∶Rf0.15(80∶20∶2 CHCl3∶MeOH;NH4OH)HPLC(method A)tR＝8.59minFAB MSm/z 619(M++H)1H NMR(400MHz，CDCl3)d7.35(br s，1H)，7.17(m，2H)，7.02(m，2H)，3.90(s，2H)，2.30(s，2H)，1.13(s，3H)，1.01(s，3H)，0.97(d，J＝6Hz，3H)实施例591-((7，7-二甲基-2-内-(2S-二乙氨基-4-(甲磺酰基)丁酰氨基)-双环(2.2.1)庚烷-1-基)甲磺酰基)-4-(2-甲基苯基)哌嗪
将1-((7，7-二甲基-2-内-(2S-氨基-4-(甲磺酰基)丁酰氨基)-双环(2.2.1)庚烷-1-基)甲磺酰基)-4-(2-甲基苯基)哌嗪(100mg，0.68mmol)溶于含1%乙酸的甲醇(2ml)中，搅拌下加入乙醛(0.033ml，0.6mmol)和氰基硼氢化钠(10mg，0.18mmol)，2h后加入NaHCO3溶液(0.5ml)终止反应，减压除去溶剂，残余物溶入乙酸乙酯(25ml)中，用饱和NaHCO3水溶液(2×25ml)和盐水(2×25ml)洗涤，用MgSO4干燥，过滤，减压除去溶剂，残余物经硅胶闪柱色谱纯化，用CHCl3∶CH3OH∶NH4OH(95∶5∶0.5)洗脱。从乙醚/氯仿中减压蒸发得标题化合物，白色发泡物，收率85%。
AnalysisC30H50N4O5S2，0.7CHCl3，0.2(CH3CH2)2Ocalc. C 53.65 H 7.51 N 8.01found 53.64 7.50 8.13TLC∶Rf＝0.38(95∶5∶0.5 CHCl3∶MeOH∶NH4OH)HPLC(method A)tR＝9.66min; 95%FAB MSm/z＝611(M+H+)实施例601-((7，7-二甲基-2-内-(2S-乙氧羰基甲基氨基-4-(甲磺酰基)丁酰氨基)丙基-双环(2.2.1)庚烷-1-基)甲磺酰基)-4-(2-甲基苯基)哌嗪
将1-((7，7-二甲基-2-内-(2S-氨基-4-(甲磺酰基)丁酰氨基)丙基-双环(2.2.1)庚烷-1-基)甲磺酰基)-4-(2-甲基苯基)哌嗪(200mg，0.36mmol)溶于DMF(3ml)中，搅拌下加入DIEA(0.070ml;0.40mmol)和溴乙酸乙酯(0.044ml，0.40mmol)，24h后减压除去溶剂，残余物溶于乙酸乙酯(50ml)中，用5%(重量)柠檬酸水溶液(2×25ml)和饱和NaHCO3水溶液(2×25ml)洗涤，用MgSO4干燥有机相，过滤，减压除去溶剂，残余物经硅胶闪柱色谱纯化，用CHCl3∶CH3OH(95∶5)洗脱。从EtOAc/己烷中减压蒸发得标题化合物，白色发泡物，收率75%。
AnalysisC30H48N4O7S2，0.4EtOAc，0.05hexanecalc. C56.30 H7.69 N8.23found C56.22 H7.70 N8.25TLC∶Rf＝0.35(95∶5 CHCl3∶MeOH)HPLC(method A)tR＝9.67min; 99+%FAB MSm/z＝641(M+H+)实施例611-((7，7-二甲基-2-内-(2S-羧甲基氨基-4-(甲磺酰基)丁酰氨基)丙基-双环(2.2.1)庚烷-1-基)甲磺酰基)-4-(2-甲基苯基)哌嗪
将1-((7，7-二甲基-2-内-(2S-乙氧羰基甲基氨基-4-(甲磺酰基)丁酰氨基)丙基-双环(2.2.1)庚烷-1-基)甲磺酰基)-4-(2-甲基苯基)哌嗪(50mg，0.08mmol)溶于乙醇中，加入1N NaOH水溶液得pH13的反应液，24h后用5% HCl水溶液酸化至pH2，减压除去溶剂，残余物溶入二氯甲烷(25ml)中，用盐水(25ml)洗，MgSO4干燥，过滤，减压除去溶剂，残余物于乙醚中研磨，得标题化合物，白色固体，75%收率。
AnalysisC28H44N4O7S2，0.5NaClcalc. C52.38 H6.91 N8.73found C52.43 H6.55 N8.80TLC∶Rf＝0.2(90∶10∶0.2∶0.2 CHCl3∶MeOH∶H2O∶HOAc)HPLC(method A)tR＝8.91min; 99%FAB MSm/z＝613(M+H+)实施例621-((7，7-二甲基-2-内-(2S-氨基-4-(甲磺酰基)丁酰氨基)-双环(2.2.1)庚烷-1-基)甲磺酰基)-4-(2-甲基苯基)哌嗪
按实施例35和36的方法，由1-((7，7-二甲基-2-内-氨基-双环(2.2.1)庚烷-1-基)甲磺酰基)-4-(2-甲基苯基)哌嗪和Boc-L-甲硫氨酸砜制备了标题化合物。粗产物经制备反相HPLC经化，用含0.1%三氟乙酸(TFA)的乙腈/水梯度洗脱，冻封，得标题化合物的TFA盐，白色粉，收率85%。
AnalysisC26H41FN4O5S2，0.3H2O，1.7CF3COOHcalc. C45.74 H5.65 N7.26found C45.74 H5.65 N7.50TLC∶Rf＝0.18(95∶5∶0.5 CHCl3∶MeOH∶NH4OH)HPLC(method A)tR＝8.86min;纯度99%FAB MSm/z＝573(M+H+)实施例631-((7，7-二甲基-2-内-(2S-二甲氨基-4-(甲磺酰基)丁酰氨基)丙基-双环(2.2.1)庚烷-1-基)甲磺酰基)-4-(2-甲基苯基)哌嗪
用实施例38的方法，由1-((7，7-二甲基-2-内-(2S-氨基-4-(甲磺酰基)丁酰氨基)丙基-双环(2.2.1)庚烷-1-基)甲磺酰基)-4-(2-甲基苯基)哌嗪制备了标题化合物。粗产物经制备反相HPLC纯化，用含0.1%TFA的乙腈/水梯度洗脱，冻干，得标题化合物的TFA盐，白色粉，收率90%。
AnalysisC28H45FN4O5S2，0.05H2O，1.65CF3COOHcalc. C47.59 H5.97 N7.09found C47.56 H5.91 N7.15TLC∶Rf＝0.39(95∶5∶0.5 CHCl3∶MeOH∶NH4OH)HPLC(method A)tR＝9.82min;纯度99%FAB MSm/z＝601(M+H+)实施例641-((7，7-二甲基-2-内-(2S-(1-哌啶基)-4-(甲磺酰基)丁酰氨基)丙基-双环(2.2.1)庚烷-1-基)甲磺酰基)-4-(2-甲基苯基)哌嗪
将1-((7，7-二甲基-2-内-(2S-氨基-4-(甲磺酰基)丁酰氨基)丙基-双环(2.2.1)庚烷-1-基)甲磺酰基)-4-(2-甲基苯基)哌嗪(100mg，0.18mmol)溶于含1%(体积)乙酸的甲醇(5ml)中，加入戊二醛(25%水溶液，0.005ml，0.22mmol)和氰基硼氢化钠(30mg，0.54mmol)，搅拌3h后用NaHCO3水溶液(0.5ml)终止反应，减压除去溶剂，残余物溶于乙酸乙酯(25ml)中，用饱和NaHCO3水溶液(2×25ml)和盐水(2×25ml)洗，用MgSO4干燥，过滤，减压除去溶剂，得标题化合物，白色发泡物，收率90%。
AnalysisC31H50N4O5S2，0.85H2O，calc. C58.33 H8.17 N8.78found C58.31 H7.77 N8.67TLC∶Rf＝0.45(95∶5∶0.5 CHCl3∶MeOH∶NH4OH)HPLC(method A)tR＝8.72min，纯度99+%FAB MSm/z＝623(M+H+)实施例651-((7，7-二甲基-2-内-(2S-(2-羟基乙基)-4-(甲磺酰基)丁酰氨基)丙基-双环(2.2.1)庚烷-1-基)甲磺酰基)-4-(2-甲基苯基)哌嗪
将1-((7，7-二甲基-2-内-(2S-氨基-4-(甲磺酰基)丁酰氨基)丙基-双环(2.2.1)庚烷-1-基)甲磺酰基)-4-(2-甲基苯基)哌嗪(310mg，0.56mmol)的乙醇(10ml)溶液冷却至0℃，搅拌下将环氧乙烷气通入溶液中，密封反应器，升温至70℃，48h后减压除去溶剂，残余物经硅胶闪柱色谱纯化，用97∶3至93∶7的CHCl3/MeOH梯度洗脱，将二烷基化产物(先洗脱出来)与一烷基化产物分离。从CHCl/MeOH中减压蒸发，得标题化合物，白色发泡物，收率60%。
AnalysisC28H46N4O6S2，0.4CHCl3，0.15MeOH，calc. C52.64 H7.27 N8.60found C52.67 H7.27 N8.37TLC∶Rf＝0.15(93∶7 CHCl3∶MeOH)HPLC(method A)tR＝8.72min，纯度99%FAB MSm/z＝599(M+H+)实施例661-((7，7-二甲基-2-内-(2S-(4-吗啉基)-4-(甲磺酰基)丁酰氨基)丙基-双环(2.2.1)庚烷-1-基)甲磺酰基)-4-(2-甲基苯基)哌嗪
向1-((7，7-二甲基-2-内-(2S-氨基-4-(甲磺酰基)丁酰氨基)丙基-双环(2.2.1)庚烷-1-基)甲磺酰基)-4-(2-甲基苯基)哌嗪(100mg，0.18mmol)DMF(3ml)溶液中加入二(2-氯乙基)醚(0.029ml，0.25mmol)、NaI(75mg，0.5mmol)和Na2CO3(80mg，0.75mmol)，充氩气，并于130℃加热6h，减压除去溶剂，残余物混悬于乙酸乙酯(50ml)中，用水(2×25ml)、饱和NaHCO3水溶液(2×25ml)和盐水(25ml)洗，用MgSO4干燥，过滤、减压除去溶剂，残余物经制备反相HPLC纯化，用含0.1% TFA的乙腈/水梯度洗脱，冻干，得标题化合物的TFA盐，白色粉末，收率25%。
AnalysisC30H48N4O6S2，3.0CF3CO2H，0.5H2Ocalc. C44.31 H5.37 N5.74found C44.20 H5.04 N6.10TLC∶Rf＝0.63(95∶5∶0.5 CHCl3∶MeOH∶NH4OH)HPLC(method A)tR＝9.08min，纯度100%FAB MSm/z＝625(M+H+)实施例671-((7，7-二甲基-2-内-(2S-氨基)-4-(甲磺酰基)丁酰氨基)丙基-双环(2.2.1)庚烷-1-基)甲磺酰基)-4-(2-甲基苯基)哌嗪
向1-((7，7-二甲基-2-内-(2S-氨基-4-(甲磺酰基)丁酰氨基)丙基-双环(2.2.1)庚烷-1-基)甲磺酰基)-4-(2-甲基苯基)哌嗪(100mg，0.18mmol)的氯仿(5ml)溶液中加入DIEA(0.037ml，0.21mmol)，然后加入碘乙腈(0.015ml，0.21mmol)，24h后用氯仿(50ml)稀释，用水(25ml)、饱和NaHCO3水溶液(2×25ml)和盐水(25ml)洗，用MgSO4干燥，过滤，减压除去溶剂，残余物经硅胶闪柱色谱纯化，用CH2Cl2/MeOH(97∶3)洗脱，得标题化合物，白色发泡物，收率70%。
AnalysisC28H43N5O5S2，0.5H2Ocalc. C55.79 H7.36 N11.67found C56.15 H7.42 N11.32TLC∶Rf＝0.45(95∶5∶0.5 CHCl3∶MeOH∶NH4OH)HPLC(method A)tR＝9.78min，purity＝100%FAB MSm/z＝594(M+H+)实施例681-((7，7-二甲基-2-内-(2S-(4-四氢吡喃基)氨基)-4-(甲磺酰基)丁酰氨基)丙基-双环(2.2.1)庚烷-1-基)甲磺酰基)-4-(2-甲基苯基)哌嗪
将1-((7，7-二甲基-2-内-(2S-氨基-4-(甲磺酰基)丁酰氨基)丙基-双环(2.2.1)庚烷-1-基)甲磺酰基)-4-(2-甲基苯基)哌嗪(200mg，0.36mmol)溶于含1%(体积)乙酸的甲醇(4ml)溶液中，加入4-5个分子筛(3A)、四氢吡喃-4-酮(0.037ml，0.37mmol)和氰基硼氢化钠(20mg，0.36mmol)。2h后加入NaHCO3水溶液(0.5ml)终止反应，减压除去溶剂，残余物浣于乙酸乙酯(50ml)中，用饱和NaHCO3水溶液(2×50ml)、盐水(2×50ml)洗，用MgSO4干燥，过滤，减压除去溶剂，得标题化合物，白色发泡物，收率90%。
AnalysisC31H50N4O6S2，0.45EtOAc，calc. C58.05 H7.96 N8.26found C57.81 H7.71 N8.28TLC∶Rf＝0.27(95∶5∶0.5 CHCl3∶MeOH∶NH4OH)HPLC(method A)tR＝8.29min，purity＝99%FAB MSm/z＝639(M+H+)实施例691-((7，7-二甲基-2-内-(2S-(2-氨基乙基)氨基)-4-(甲磺酰基)丁酰氨基)丙基-双环(2.2.1)庚烷-1-基)甲磺酰基)-4-(2-甲基苯基哌嗪
将1-((7，7-二甲基-2-内-(2S-氨基-4-(甲磺酰基)丁酰氨基)丙基-双环(2.2.1)庚烷-1-基)甲磺酰基)-4-(2-甲基苯基)哌嗪(200mg，0.36mmol)溶于含1%(体积)乙酸的甲醇(4ml)溶液中，加入4-5个分子筛(3A)、N-Boc-甘氨醛(62mg，0.39mmol)和氰基硼氢化钠(20mg，0.36mmol)。2h后加入NaHCO3水溶液(0.5ml)终止反应，减压除去溶剂，残余物浣于乙酸乙酯(50ml)中，用饱和NaHCO3水溶液(2×50ml)、盐水(2×50ml)洗，用MgSO4干燥，过滤，减压除去溶剂，残余物经硅胶闪柱色谱纯化，用氯仿/甲醇(95∶5)洗脱，得1-((7，7-二甲基-2-内-(2S-(2-叔丁氧羰基氨基)乙基)氨基)-4-(甲磺酰基)丁酰氨基)丙基-双环(2.2.1)庚烷-1-基)甲磺酰基)-4-(2-甲基苯基)哌嗪，收率80%。将该化合物溶于CH2Cl2(7ml)，加入三氟乙酸(7ml)，0.5h后减压除去溶剂，残余物溶于CH2Cl2(70ml)中，用饱和NaHCO3水溶液(3×100ml)、盐水(2×50ml)洗，用MgSO4干燥，过滤，减压除去溶剂。从二氧六环/水中冻干，得标题化合物，白色粉，90%收率。
AnalysisC28H47N5O5S2，0.5C4H8O2，1.5H2Ocalc. C53.87 H8.14 N10.47found C54.04 H8.96 N10.44TLC∶Rf＝0.08(90∶10∶0.5 CHCl3∶MeOH∶NH4OH)HPLC(method A)tR＝9.30min，purity＝99%FAB MSm/z＝598(M+H+)实施例701-((7，7-二甲基-2-内-(2R-氨基-4-(甲磺酰基)丁酰氨基)丙基-双环(2.2.1)庚烷-1-基)甲磺酰基)-4-(2-甲基苯基)哌嗪
用实施例35的方法，由Boc-D-甲硫氨酸和1-((7，7-二甲基-2-内-氨基-双环(2.2.1)庚烷-1-基)甲磺酰基)-4-(2-甲基苯基)哌嗪制备了1-((7，7-二甲基-2-内-(2R-(叔丁氧羰基)氨基-4-(甲磺基)丁酰氨基)-双环(2.2.1)庚烷-1-基)甲磺酰基)-4-(2-甲基苯基)哌嗪。将该化合物(200mg，0.32mmol)溶于3∶1 MeOH/水(25ml)中，加入乙酸钠(200mg，2.6mmol)和过硫酸氢钾制剂(Oxone)(0.80g，1.3mmol)，24h后减压除去溶剂，残余物经硅胶闪柱色谱纯化，用CHCl3∶MeOH∶NH4OH(90∶10∶1)洗脱。由氯仿中得1-((7，7-二甲基-2-内-(2R-(叔丁氧羰基)氨基-4-(甲磺酰基)丁酰氨基)-双环(2.2.1)庚烷-1-基)甲磺酰基)-4-(2-甲基苯基)哌嗪-4-N-氧化物，收率70%。将该产物溶于THF(3ml)中，用三苯基膦(79mg，0.35mmol)处理，24h后减压除去溶剂，残余物经硅胶闪柱色谱纯化，用1∶1 EtOAc/己烷洗脱，得1-((7，7-二甲基-2-内-(2R-(叔丁氧羰基)氨基-4-(甲磺酰基)丁酰氨基)-双环(2.2.1)庚烷-1-基)甲磺酰基)-4-(2-甲基苯基)哌嗪，白色发泡物，收率90%。将该产物溶于CH2Cl2(5ml)中，用TFA(4ml)处理，1h后减压除去溶剂，残余物溶于EtOAc(50ml)中，用饱和NaHCO3水溶液(4×25ml)和盐水(25ml)洗，用MgSO4干燥，过滤，减压除去溶剂，残余物经硅胶闪柱色谱纯化，用98∶2∶0.2至95∶5∶0.5的CHCl3/MeOH/NH4OH梯度洗脱。从乙醚中访压蒸发得标题化合物，白色发泡物，90%收率。
AnalysisC26H42N54O5S2，0.9H2O，0.3ethercalc. C55.07 H7.95 N9.44found C55.08 H7.57 N9.17TLC∶Rf＝0.33(94∶6∶0.5 CHCl3∶MeOH∶NH4OH)HPLC(method A)tR＝8.85min，purity＝99%FAB MSm/z＝555(M+H+)实施例711-((7，7-二甲基-2-内-(4-(甲磺酰基)丁酰氨基)丙基-双环(2.2.1)庚烷-1-基)甲磺酰基)-4-(2-甲基苯基)哌嗪
搅拌下，将BOP(986mg，2.23mmol)、1-((7，7-二甲基-2-内-氨基-双(2.2.1)庚烷-1-基)甲磺酰基)-4-(2-甲基苯基)哌嗪(960mg，2.45mmol)和DIEA(7.84ml，4.5mmol)加入4-(甲硫酰基)-丁酸(370mg，2.23mmol)的DMF(25ml)溶液中，16h后减压除去溶剂，残余物溶于EtOAc(100ml)中，用5%(重量)柠檬酸水溶液(2×50ml)、饱和NaHCO3水溶液(3×50ml)和盐水洗，用MgSO4干燥有机相，过滤，减压除去溶剂，残余物经硅胶闪柱色谱纯化，用1∶1 乙酸乙酯/己烷洗脱，得标题化合物，白色发泡物，90%收率。
AnalysisC26H41N3O5S2，0.25C2H5CO2CH3，0.25H2Ocalc. C57.26 H7.74 N7.42found C57.26 H7.54 N7.32TLC∶Rf＝0.18(1∶1 乙酸乙酯/己烷)HPLC(method A)tR＝10.62min，purity＝99.7%FAB MSm/z＝548(M+H+)实施例721-((7，7-二甲基-2-内-(2S-二(羟乙基)氨基-4-(甲磺酰基)丁酰氨基)丙基-双环(2.2.1)庚烷-1-基)甲磺酰基)-4-(2-甲基苯基)哌嗪将1-((7，7-二甲基-2-内-(2S-氨基-4-(甲磺酰基)丁酰氨基)丙基-双环(2.2.1)庚烷-1-基)甲磺酰基)-4-(2-甲基苯基)哌嗪(310mg，0.56mmol)的乙醇(10ml)溶液冷却至0℃，向溶液中通入环氧乙烷，封闭反应器，升温至70℃，48h后冷却至0℃，再通入环氧乙烷，再密封反应器并在70℃加热48h。减压除去溶剂，残余物经制备反相HPLC纯化，用含0.1%三氟乙酸的乙腈/水梯度洗脱，冻干，得标题化合物的三氟乙酸盐，白色粉，55%收率。
AnalysisC30H50N4O7S2，2.2CF3CO2H，0.35H2Ocalc. C45.90 H5.92 N6.23found C45.90 H5.89 N6.33TLC∶Rf＝0.62(90∶10∶0.5 CHCl3∶MeOH∶NH4OH)HPLC(method A)tR＝8.93min，purity＝98+%FAB MSm/z＝643(M+H+)实施例731-((7，7-二甲基-2-内-(2S-(4-四氢噻喃基)氨基-4-(甲磺酰基)丁酰氨基)丙基-双环(2.2.1)庚烷-1-基)甲磺酰基)-4-(2-甲基苯基)哌嗪
按实施例68的方法，由4-四氢噻喃酮和1-((7，7-二甲基-2-内-(2S-氨基-4-(甲磺酰基)丁酰氨基)丙基-双环(2.2.1)庚烷-1-基)甲磺酰基)-4-(2-甲基苯基)哌嗪制得标题化合物。粗产物经硅胶闪柱色谱纯化，用97∶3∶0.3，CHCl3∶CH3OH∶NH4OH洗脱。从氯仿中减压蒸发得标题化合物，白色发泡物，收率95%。
AnalysisC31H50N4O5S3，0.75CHCl3calc. C51.22 H6.87 N7.53found 51.29 6.83 7.27TLC∶Rf＝0.44(95∶5∶0.5 CHCl3∶MeOH∶NH4OH)HPLC(method A)tR＝9.91min，purity＝99%FAB MSm/z＝655(M+H+)实施例741-((7，7-二甲基-2-内-(2S-(1，1-二氧代-4-四氢噻喃基)氨基-4-(甲磺酰基)丁酰氨基)丙基-双环(2.2.1)庚烷-1-基)甲磺酰基)-4-(2-甲基苯基)哌嗪
向1-((7，7-二甲基-2-内-(2S-(4-四氢噻喃基)氨基-4-(甲磺酰基)丁酰氨基)丙基-双环(2.2.1)庚烷-1-基)甲磺酰基)-4-(2-甲基苯基)哌嗪(90mg，0.12mmol)的水/丙酮(1∶9，3ml)溶液中搅拌下加入4-甲基吗啉-N-氧化物(43mg，0.36mmol)和O S(0.013ml，2.4%(重量)溶液)，17h后用饱和NaHSO4水溶液(0.05ml)终止反应，减压除去溶剂，残余物溶于CH2Cl2(25ml)中，用1N NaHSO4(3×25ml)和盐水(2×25ml)洗，用MgSO4干燥、过滤，减压除去溶剂，残余物经硅胶闪柱色谱纯化用含0.1%三氟乙酸的乙腈/水梯度洗脱，冻干，得标题化合物的三氟乙酸盐，白色粉，收率80%。
AnalysisC31H50N4O7S3，2.05CF3CO2H，0.35H2Ocalc. C45.47 H5.74 N6.04found 45.47 5.72 5.89TLC∶Rf＝0.33(95∶5∶0.5 CHCl3∶MeOH∶NH4OH)HPLC(method A)tR＝9.02min，purity＝99%FAB MSm/z＝687(M+H+)实施例751-((7，7-二甲基-2-内-(2S-乙酰氨基-4-(甲磺酰基)丁酰氨基)丙基-双环(2.2.1)庚烷-1-基)甲磺酰基)-4-(2-甲基苯基)哌嗪
向1-((7，7-二甲基-2-内-(2S-氨基-4-(甲磺酰基)丁酰氨基)丙基-双环(2.2.1)庚烷-1-基)甲磺酰基)-4-(2-甲基苯基)哌嗪(160mg，0.29mmol)的CHCl(5ml)溶液中搅拌下加入乙酸(1ml)和二异丙基乙胺(0.03ml)，2h后减压除去溶剂，残余物溶于氯仿(25ml)中，用5% HCl水溶液(2×10ml)、水(10ml)、饱和NaHCO3水溶液(2×10ml)和盐水(10ml)洗，用MgSO4干燥，过滤，减压除去溶剂，得标题化合物，发泡物，90%收率。
AnalysisC28H44N4O6S2，0.5CHCl3，calc. C55.89 H7.37 N9.30found 55.90 7.36 9.22TLC∶Rf＝0.21(95∶5∶0.5 CHCl3∶MeOH∶NH4OH)HPLC(method A)tR＝9.01min，purity＝99%FAB MSm/z＝597(M+H+)实施例761-((7，7-二甲基-2-内-(2S-(2-氰基乙基氨基-4-(甲磺酰基)丁酰氨基)-双环(2.2.1)庚烷-1-基)甲磺酰基)-4-(2-甲基苯基)哌嗪
向1-((7，7-二甲基-2-内-(2S-氨基-4-(甲磺酰基)丁酰氨基)-双环(2.2.1)庚烷-1-基)甲磺酰基)-4-(2-甲基苯基)哌嗪(200mg，0.36mmol)的MeOH溶液中搅拌下加丙烯腈(0.026ml，0.40mmol)，16h后再加入丙烯腈(0.010ml，0.15mmol)，24h后减压除去溶剂，残余物经硅胶闪柱色谱纯化，用1∶3 EtOAc/己烷洗脱。减压除去溶剂，残余物于EtOAc和己烷中研磨，固体真空干燥16h，得标题化合物，白色物，收率55%。
AnalysisC29H45N5O5S2，0.32EtOAccalc. C57.18 H7.54 N11.01found 56.86 7.74 11.01TLC∶Rf＝0.2(1∶4 乙酸乙酯/己烷)HPLC(method A)tR＝8.99min，purity＝99%FAB MSm/z＝608(M+H+)实施例771-((7，7-二甲基-2-内-(2S-(2-羟基-2，2-二甲基乙基)氨基-4-(甲磺酰基)丁酰氨基)-双环(2.2.1)庚烷-1-基)甲磺酰基)-4-(2-甲基苯基)哌嗪
向1-((7，7-二甲基-2-内-(2S-氨基-4-(甲磺酰基)丁酰氨基)-双环(2.2.1)庚烷-1-基)甲磺酰基)-4-(2-甲基苯基)哌嗪(200mg，0.36mmol)的EtOH(5ml)溶液中搅拌下加入环氧异丁烷(0.026ml，0.36mmol)，密闭反应器，于蒸汽浴上加热，16h后再加入环氧异丁烷(0.026ml，0.36mmol)，继续加热。24h后再加入环氧异丁烷(0.026ml，0.36mmol)，继续加热。24h后减压除去溶剂，残余物经制备反相HPLC纯化，用含1%三氟乙酸的乙腈/水梯度洗脱，冻干，得标题化合物的三氟乙酸盐，白色粉，48%收率。
AnalysisC30H50N4O6S2，1.7CF3CO2H，0.4H2Ocalc. C48.45 H6.39 N6.77found 48.46 6.37 6.78TLC∶Rf＝0.3(95∶5∶0.5 CHCl3∶MeOH∶NH4OH)HPLC(method A)tR＝8.56min，purity＝97%FAB MSm/z＝627(M+H+)实施例781-((7，7-二甲基-2-内-(2S-(2R-羟基丙基)氨基-4-(甲磺酰基)丁酰氨基)-双环(2.2.1)庚烷-1-基)甲磺酰基)-4-(2-甲基苯基)哌嗪
向1-((7，7-二甲基-2-内-(2S-氨基-4-(甲磺酰基)丁酰氨基)-双环(2.2.1)庚烷-1-基)甲磺酰基)-4-(2-甲基苯基)哌嗪(200mg，0.36mmol)的EtOH(5ml)溶液中搅拌下加入R-(+)-环氧丙烷(0.025ml，0.36mmol)，密封反应器，于蒸汽浴上加热。16h后再加入R-(+)-环氧丙烷(0.010ml，0.15mmol)，继续加热。72h后减压除去溶剂，残余物经制备反相HPLC纯化，用含1%TFA的乙腈/水梯度洗脱，分离两个产物的先洗脱下来的产物，冻干，得标题化合物的TFA盐，白色粉，收率42%。AnalysisC29H48N4O6S2，1.75CF3CO2H，0.5H2Ocalc. C47.52 H6.23 N6.82found 47.50 6.22 6.90TLC∶Rf＝0.2(95∶5∶0.5 CHCl3∶MeOH∶NH4OH)HPLC(method A)tR＝8.34min，purity＝99%FAB MSm/z＝613(M+H+)
实施例791-((7，7-二甲基-2-内-(2S-(2R-羟基丙基)氨基-4-(甲磺酰基)丁酰氨基)-双环(2.2.1)庚烷-1-基)甲磺酰基)-4-(2-甲基苯基)哌嗪
实施例78粗产物经制备反相HPLC纯化分离到的两个产物中，后洗脱出的产物冻干后，得标题化合物的TFA盐，白色粉，2%收率。
AnalysisC32H54N4O7S2，1.9CF3CO2H，0.15H2Ocalc. C48.49 H6.36 N6.29found 48.31 6.35 6.52TLC∶Rf＝0.2(95∶5∶0.5 CHCl3∶MeOH∶NH4OH)HPLC(method A)tR＝8.74min，purity＝95%FAB MSm/z＝671(M+H+)实施例801-((7，7-二甲基-2-内-(2S-(2S-羟基丙基)氨基-4-(甲磺酰基)丁酰氨基)-双环(2.2.1)庚烷-1-基)甲磺酰基)-4-(2-甲基苯基)哌嗪
向1-((7，7-二甲基-2-内-(2S-氨基-4-(甲磺酰基)丁酰氨基)-双环(2.2.1)庚烷-1-基)甲磺酰基)-4-(2-甲基苯基)哌嗪(200mg，0.36mmol)的EtOH(5ml)溶液中搅拌下加入S-(-)-环氧丙烷(0.025ml，0.36mmol)，密闭反应器，于蒸汽浴上加热。16h后再加入S-(-)-环氧丙烷(0.010ml，0.15mmol)，继续加热。72h后减压除去溶剂，残余物经制备反相HPLC纯化，用含1%TFA的乙腈/水梯度洗脱，分离两个产物的先洗脱下来的产物，冻干，得标题化合物的TFA盐，白色粉，收率24%。
AnalysisC29H48N4O6S2，1.8CF3CO2H，0.3H2Ocalc. C47.54 H6.17 N6.80found 47.55 6.16 6.90TLC∶Rf＝0.2(95∶5∶0.5 CHCl3∶MeOH∶NH4OH)HPLC(method A)tR＝8.40min，purity＝99%FAB MSm/z＝613(M+H+)
实施例811-((7，7-二甲基-2-内-(2S-(2S-羟基丙基)氨基-4-(甲磺酰基)丁酰氨基)-双环(2.2.1)庚烷-1-基)甲磺酰基)-4-(2-甲基苯基)哌嗪
实施例80粗产物经制备反相HPLC纯化，分离到的两个产物中，后洗脱出来的产物冻干后，得标题化合物的TFA盐，白色粉，5%收率。
AnalysisC32H54N4O7S2，1.9CF3CO2H，0.15H2Ocalc. C48.37 H6.41 N6.32found 48.36 6.42 6.52TLC∶Rf＝0.2(95∶5∶0.5 CHCl3∶MeOH∶NH4OH)HPLC(method A)tR＝8.78min，purity＝97%FAB MSm/z＝671(M+H+)实施例821-((7，7-二甲基-2-内-(2S-(2-丙基)氨基-4-(甲磺酰基)丁酰氨基)-双环(2.2.1)庚烷-1-基)甲磺酰基)-4-(2-甲基苯基)哌嗪
向1-((7，7-二甲基-2-内-(2S-氨基-4-(甲磺酰基)丁酰氨基)-双环(2.2.1)庚烷-1-基)甲磺酰基)-4-(2-甲基苯基)哌嗪(200mg，0.36mmol)的EtOH(5ml)溶液中搅拌下加入丙酮(0.026ml，0.40mmol)和活化的压碎的3A分子筛。5h后加入NaBH3CN(11mg，0.36mmol)。16h后再加入NaBH3CN(5mg，0.15mmol)。24h后滴入一滴水，减压除去溶剂，残余物经制备反相HPLC纯化，用含1% TFA的乙腈/水梯度洗脱，冻干，得标题化合物的TFA盐，白色粉，35%收率。
AnalysisC29H48N4O5S2，1.7CF3CO2H，0.8H2Ocalc. C48.33 H6.42 N6.96found 48.33 6.42 7.14TLC∶Rf＝0.6(95∶5∶0.5 CHCl3∶MeOH∶NH4OH)HPLC(method A)tR＝9.68min，purity＝99%FAB MSm/z＝597(M+H+)实施例831-((7，7-二甲基-2-内-(2S-(4-吡啶基)氨基-4-(甲磺酰基)丁酰氨基)-双环(2.2.1)庚烷-1-基)甲磺酰基)-4-(2-甲基苯基)哌嗪
向1-((7，7-二甲基-2-内-(2S-氨基-4-(甲磺酰基)丁酰氨基)-双环(2.2.1)庚烷-1-基)甲磺酰基)-4-(2-甲基苯基)哌嗪(200mg，0.36mmol)的DMF(10ml)溶液中搅拌下加入4-溴吡啶(70mg，0.36mmol)，于120℃加热16h，发生许多降解。减压除去溶剂，残余物经制备反相HPLC纯化，用含1% TFA的乙腈/水梯度洗脱，冻干，得标题化合物的TFA盐，后色粉，2.5%收率。
AnalysisC31H45N4O5S2，2.05CF3CO2H，1.35H2Ocalc. C47.37 H5.63 N7.87found 47.36 5.93 7.48TLC∶Rf＝0.4(95∶5∶0.5 CHCl3∶MeOH∶NH4OH)HPLC(method A)tR＝9.23min，purity＝93%FAB MSm/z＝632(M+H+)实施例841-((7，7-二甲基-2-内-(2S-(2-氟乙基)氨基-4-(甲磺酰基)丁酰氨基)-双环(2.2.1)庚烷-1-基)甲磺酰基)-4-(2-甲基苯基)哌嗪
向1-((7，7-二甲基-2-内-(2S-氨基-4-(甲磺酰基)丁酰氨基)-双环(2.2.1)庚烷-1-基)甲磺酰基)-4-(2-甲基苯基)哌嗪(200mg，0.36mmol)的MDF(5ml)溶液中搅拌下加入1，2-溴氟乙烷(0.025ml，0.36mmol)，密封反应器，于蒸汽浴上加热，16h减压除去溶剂，残余物经制备反相HPLC纯化，用含1%三氟乙酸的乙腈/水梯度洗脱，冻干，得标题化合物的三氟乙酸盐，白色粉，收率18%。
AnalysisC28FH45N4O5S2，1.8CF3CO2Hcalc. C47.08 H5.85 N6.95found 47.09 5.86 7.04TLC∶Rf＝0.4(95∶5 CHCl3∶MeOH)HPLC(method A)tR＝8.50min，purity＝99%FAB MSm/z＝601(M+H+)实施例851-((7，7-二甲基-2-内-(2S-乙氨基-4-(甲磺酰基)丁酰氨基)-双环(2.2.1)庚烷-1-基)甲磺酰基)-4-(2-甲基苯基)哌嗪
向1-((7，7-二甲基-2-内-(2S-氨基-4-(甲磺酰基)丁酰氨基)-双环(2.2.1)庚烷-1-基)甲磺酰基)-4-(2-甲基苯基)哌嗪(0.206mg，0.371mmol)的DMF(30ml)溶液中搅拌下加入碘乙烷(0.015ml，0.19mmol)，然后加入DIEA(0.097ml，0.56mmol)，室温下搅拌48h，减压蒸去溶剂，残余物溶于EtOAc(50ml)，用饱和NaHCO3水溶液(3×50ml)洗，用MgSO4干燥有机相，减压除去溶剂，残余物经硅胶闪柱色谱纯化，用98∶2∶0.2 CH2Cl2∶MeOH∶NH4OH洗脱。得到的油溶于含0.1% TFA的CH3CN和H2O中，冻干，得标题化合物的TFA盐，白色粉，40%收率。AnalysisC28H46N4O5S20.15H2O，0.85TFAFW＝682.451calc. C52.57 H6.96 N8.21found C52.30 H6.92 N8.19TLC∶Rf＝0.46(96∶4∶0.4 CH2Cl2∶MeOH∶NH4OH)HPLC(method A)tR＝8.43min，99%purityFAB MSm/z＝583(M+H+)
实施例861-((7，7-二甲基-2-内-(2S-(叔丁氧羰基)甲基氨基-4-(甲磺酰基)丁酰氨基)-双环(2.2.1)庚烷-1-基)甲磺酰基)-4-(2-甲基苯基)哌嗪
将N-Boc-N-甲基-L-甲硫氨酸砜(0.899g，3.04mmol)和BOP(1.35g，3.00mmol)的DMF(50ml)溶液搅拌10分钟后，滴入1-((7，7-二甲基-2-内-氨基-双环(2.2.1)庚烷-1-基)甲磺酰基)-4-(2-甲基苯基)哌嗪(1.80g，2.77mmol)的DMF(15ml)溶液，然后加入DIEA(5.2ml，3.0mmol)使反应混合物到pH8(滴～滴液体在湿在E.Merk pH试纸上判断)。16h后减压除去DMF，残余物溶于EtOAc(100ml)中，用5%(重量)柠檬酸水溶液和饱和NaHCO3水溶液(2×100ml)洗，MgSO4干燥有机层，过滤，减压除去溶剂，残余物经硅胶闪柱色谱纯化，用40∶60 己烷/EtOAc洗脱，得标题化合物，白色发泡物，收率90%。
AnalysisC32H52N4O7S20.25EtOAc FW＝690.95calc. C57.36 H7.88 N8.11found C57.68 H7.84 N8.13TLC∶Rf＝0.27(40∶60]己烷/己酸乙酯)HPLC(method A)tR＝11.21min，99+%purityFAB MSm/z＝669(M+H+)实施例871-((7，7-二甲基-2-内-(2S-甲基氨基-4-(甲磺酰基)丁酰氨基)-双环(2.2.1)庚烷-1-基)甲磺酰基)-4-(2-甲基苯基)哌嗪
向1-((7，7-二甲基-2-内-(2S-(叔丁氧羰基)甲基氨基-4-(甲磺酰基)丁酰氨基)-双环(2.2.1)庚烷-1-基)甲磺酰基)-4-(2-甲基苯基)哌嗪(1.0g，1.5mmol)的DCM(25ml)溶液中搅拌下加入TFA(25ml)，室温下搅拌1h，减压除去溶剂，残余物溶于EtOAc(100ml)中，用饱和NaHCO3水溶液(4×50ml)洗，用MgSO4干燥有机层，过滤，减压除去溶剂，得标题化合物，发泡物，95%收率。
AnalysisC27H44N4O5S20.40EtOAc 0.45H2O FW＝612.15calc. C56.11 H7.92 N9.15found C56.14 H7.78 N9.16TLC∶Rf＝0.16(97∶3 DCM∶MeOH)HPLC(method A)tR＝8.23min，99+%purityFAB MSm/z＝569(M+H+)实施例881-((7，7-二甲基-2-内-(2S-三氘甲基氨基-4-(甲磺酰基)丁酰氨基)-双环(2.2.1)庚烷-1-基)甲磺酰基)-4-(2-甲基苯基)哌嗪
用实施例86和87的方法，由N-Boc-N-三氘甲基-L-甲硫氨酸砜和1-((7，7-二甲基-2-内-氨基-双环(2.2.1)庚烷-1-基)甲磺酰基)-4-(2-甲基苯基)哌嗪制备了标题化合物。从EtOAc/己烷中减压蒸发得标题化合物，白色发泡物。
AnalysisC27D3H41N4O5S20.35EtOAc，0.20H2O FW＝606.22calc. C56.26 H7.28 N9.24found C55.93 H7.67 N9.18TLC∶Rf＝0.16(97∶3 DCM∶MeOH)HPLC(method A)tR＝8.23min，99+%purityFAB MSm/z＝572(M+H+)
实施例891-((7，7-二甲基-2-内-(2S-二(三氘甲基)氨基-4-(甲磺酰基)丁酰氨基)-双环(2.2.1)庚烷-1-基)甲磺酰基)-4-(2-甲基苯基)哌嗪
将1-((7，7-二甲基-2-内-(2S-氨基-4-(甲磺酰基)丁酰氨基)-双环(2.2.1)庚烷-1-基)甲磺酰基)-4-(2-甲基苯基)哌嗪(0.0433g，0.781mmol)和DIEA(0.203ml，1.17mmol)的DMF(100ml)溶液冷却至0℃，用注射器将碘甲烷-D(0.50ml，0.786mmol)滴入，逐渐升温至室温，搅拌16h。将反应冷却至0℃，再加入0.5eq.CD3I和DIEA，室温下搅拌16h，减压除去溶剂，残余物溶于EtOAc(50ml)中，用饱和的NaHCO3水溶液(2×25ml)洗，MgSO4干燥，过滤，减压除去溶剂。粗产物经HPLC分析表明有未反应的L-368，899，一、二和三烷基化产物存在。通过硅胶闪柱色谱，用98∶2 CH2Cl2∶MeOH洗脱，分离出期望的二烷基化产物。合并含纯产物馏份，减压除去溶剂，得油状物，将其于含0.1% TFA的1∶2 CH3CN/H2O中冻干，得标题化合物的TFA盐，白色粉。
AnalysisC28D6H40N4O5S20.80 HWA，＝2.45 H2C724.256calc. C49.08 H6.36 N7.74found C49.12 H6.55 N7.43TLC∶Rf＝0.43(95∶5∶0.5 DCM∶MeOH∶NH4OH)HPLC(method A)tR＝8.33min，99+%purityFAB MSm/z＝589(M+H+)实施例901-((7，7-二甲基-2-内-(2S-(三氘甲基)氨基-4-(甲磺酰基)丁酰氨基)-双环(2.2.1)庚烷-1-基)甲磺酰基)-4-(2-甲基苯基)哌嗪三氟乙酸盐
将1-((7，7-二甲基-2-内-(2S-氨基-4-(甲磺酰基)丁酰氨基)-双环(2.2.1)庚烷-1-基)甲磺酰基)-4-(2-甲基苯基)哌嗪(0.426g，0.768mmol)和DIEA(0.40ml，2.3mmol)的DMF(20ml)溶液冷却至0℃，用注射器滴入CD3I(0.16ml，3.5mmol)，逐渐升温至室温搅拌48h，减压除去溶剂，残余物经制备反相HPLC纯化，用含0.1% TFA的水/乙腈梯度洗脱，冻干，得标题化合物，白色粉，50%收率。
AnalysisC31H4D9F30N4O7S20.6TFA FW＝788.284calc. C49.06 H6.34 N7.11found C49.13 H6.61 N6.96TLC∶Rf＝0.11(90∶10∶0.5 DCM∶MeOH∶NH4OH)HPLC(method A)tR＝8.51min，99+%purityFAB MSm/z＝606(M+)实施例911-((7，7-二甲基-2-内-(2S-N，N-二甲基甲脒基-4-(甲磺酰基)丁酰氨基)-双环(2.2.1)庚烷-1-基)甲磺酰基)-4-(2-甲基苯基)哌嗪
向1-((7，7-二甲基-2-内-(2S-氨基-4-(甲磺酰基)丁酰氨基)-双环(2.2.1)庚烷-1-基)甲磺酰基)-4-(2-甲基苯基)哌嗪(100mg，0.18mmol)的DMF(2ml)溶液中搅拌下加入二甲基甲酰胺-二甲基乙缩醛(xxml，0.54mmol)，24h后减压除去溶剂，得到的油溶于EtOAc(50ml)中，用水(2×25ml)洗，用MgSO4干燥有机相，过滤，减压除去溶剂。从氯仿中减压蒸发得标题化合物，白色发泡物，收率90%。
AnalysisC29H47N5O5S20.4CHCl3calc. C53.70 H7.27 N10.65found C53.87 H7.27 N10.66TLC∶Rf＝0.35(95∶5∶0.5 DCM∶MeOH∶NH4OH)HPLC(method A)tR＝8.34min，99+%purityFAB MSm/z＝610(M+H+)实施例921-((7，7-二甲基-2-内-(2S-二脒基-4-(甲磺酰基)丁酰氨基)-双环(2.2.1)庚烷-1-基)甲磺酰基)-4-(2-甲基苯基)哌嗪
向1-((7，7-二甲基-2-内-(2S-氨基-4-(甲磺酰基)丁酰氨基)-双环(2.2.1)庚烷-1-基)甲磺酰基)-4-(2-甲基苯基)哌嗪(100mg，0.18mmol)的DMF(4ml)溶液中搅拌下加入乙酰胺甲酯(methyl acetimidate)盐酸盐(100mg，0.91mmol)和Na2CO3(150mg，1.5mmol)，48h后用硅藻土过滤，减压除去溶剂，得到的黑色油经硅胶闪柱色谱纯化，用95∶5∶0.5至85∶15∶0.75的CHCl3/MeOH/NH4OH梯度洗脱。从含0.1% TFA的1∶3 CH3CN/水中冻干，得标题化合物的TFA盐，白色粉，收率25%。
AnalysisC28H45N5O5S21.0TFA，1.5H2Ocalc. C48.90 H6.70 N9.50found C48.71 H6.45 N9.62TLC∶Rf＝0.29(85∶15∶0.75 CHCl3∶MeOH∶NH4OH)HPLC(method A)tR＝9.05min，97.9%purityFAB MSm/z＝596(M+H+)实施例931-((7，7-二甲基-2-内-(2S-(4-(1-叔丁氧羰基)哌啶基)氨基-4-(甲磺酰基)丁酰氨基)-双环(2.2.1)庚烷-1-基)甲磺酰基)-4-(2-甲基苯基)哌嗪
将1-((7，7-二甲基-2-内-(2S-氨基-4-(甲磺酰基)丁酰氨基)-双环(2.2.1)庚烷-1-基)甲磺酰基)-4-(2-甲基苯基)哌嗪(200mg，0.36mmol)溶于含1%(体积)乙酸的甲醇(4ml)中，搅拌下加入4-5颗分子筛(3A)、1-叔丁氧羰基-4-哌啶酮(78mg，0.39mmol)和氰基硼氢化钠(20mg，0.36mmol)、5h后用NaHCO3水溶液(0.5ml)终止反应，减压除去溶剂，残余物溶入乙酸乙酯(50ml)中，用饱和NaHCO3水溶液(2×50ml)和盐水(2×50ml)洗，用MgSO4干燥，过滤，减压除去溶剂，残余物经硅胶闪柱色谱纯化，用95∶5 CHCl3/MeOH洗脱，得到的油于含0.1% TFA的H2O∶CH3CN中冻干，得标题化合物的TFA盐，白色粉，收率85%。
AnalysisC36H59N5O7S2，0.45H2O，2.5TFAcalc. C47.75 H6.10 N6.79found 47.76 6.07 7.12TLC∶Rf＝0.27(95∶5 CHCl3∶MeOH)HPLC(method A)tR＝10.72min，purity＝99+%FAB MSm/z＝738(M+H+)实施例941-((7，7-二甲基-2-内-(2S-(4-哌啶基)氨基-4-(甲磺酰基)丁酰氨基)-双环(2.2.1)庚烷-1-基)甲磺酰基)-4-(2-甲基苯基)哌嗪
向1-((7，7-二甲基-2-内-(2S-(4-(1-叔丁氧羰基)哌啶基)氨基-4-(甲磺酰基)丁酰氨基)-双环(2.2.1)庚烷-1-基)甲磺酰基)-4-(2-甲基苯基)哌嗪(0.10g，0.14mmol)的CH2Cl2(20ml)溶液中搅拌下加入TFA(15ml)，1h后减压除去溶剂，残余物溶于EtOAc(50ml)中，用饱和NaHCO3水溶液(4×25ml)和盐水(25ml)洗，用MgSO4干燥，过滤，减压除去溶剂，残余物经硅胶闪柱色谱纯化，用90∶10∶1 CHCl3/MeOH/NH4OH洗脱。从CH2Cl2中减压蒸发得标题化合物，白色发泡物，90%收率。
AnalysisC31H51N5O5S2，0.6CH2Cl2calc. C55.13 H7.70 N9.79found 55.09 7.64 10.07TLC∶Rf＝0.11(90∶10∶1 CHCl3∶MeOH∶NH4OH)HPLC(method A)tR＝8.13min，purity＝99+%FAB MSm/z＝638(M+H+)实施例951-((7，7-二甲基-2-内-(2S-氨基-4-(羟基)丁酰氨基)-双环(2.2.1)庚烷-1-基)甲磺酰基)-4-(2-甲基苯基)哌嗪
搅拌下，将N-Boc-L-高丝氨酸)-苄基醚(1.73g，5.61mmol)、羟基苯并三唑水合物(0.87g，5.7mmol)、DIEA(2.0ml，11.5mmol)和EDC(1.09g，5.7mmol)加入1-((7，7-二甲基-2-内-氨基-双环(2.2.1)庚烷-1-基)甲磺酰基)-4-(2-甲基苯基)哌嗪(2.0g，5.1mmol)的MDF(20ml)溶液中，24h后减压蒸去溶剂，残余物溶于EtOAc(100ml)中，用5%柠檬酸水溶液(2×25ml)、水(25ml)和饱和NaHCO3水溶液(2×25ml)洗，用MgSO4干燥、过滤、减压除去溶剂，残余物经硅胶闪柱色谱纯化，用1∶1乙酸乙酯/己烷洗脱，得1-((7，7-二甲基-2-内-(2S-叔丁氧羰基氨基-4-(苄氧基)丁酰氨基)-双环(2.2.1)庚烷-1-基)甲磺酰基)-4-(2-甲基苯基)哌嗪，白色发泡物，收率90%。将该化合物溶于CH Cl(15ml)中，加TFA(10ml)，脱去N-保护基。1h后减压除去溶剂，残余物溶于EtOAc(100ml)中，用饱和NaHCO3水溶液(4×10ml)洗，用MgSO4干燥，过滤，减压除去溶剂，得1-((7，7-二甲基-2-内-(2S-氨基-4-(苄氧基)丁酰氨基)-双环(2.2.1)庚烷-1-基)甲磺酰基)-4-(2-甲基苯基)哌嗪，白色发泡物，收率95%。用下法脱去该化合物的O-保护基将该化合物溶于含5%(体积)乙酸的甲醇(50ml)中，在氢气氛(常压)中与钯黑一起搅拌，24h后通氩。用硅藻土过滤除去催化剂，减压除去溶剂，残余物经硅胶闪柱色谱纯化，用90∶10∶1 CHCl3∶MeOH∶NH4OH洗脱。从CHCl3/乙醚中减压蒸发得标题化合物，白色发泡物，收率90%。
AnalysisC25H40N4O4S，0.15CHCl3，0.15ethercalc. C59.28 H8.05 N10.74found 59.42 8.02 10.72TLC∶Rf＝0.18(90∶10∶1 CHCl3∶MeOH∶NH4OH)HPLC(method A)tR＝8.31min，purity＝99+%FAB MSm/z＝493(M+H+)实施例96
1-((7，7-二甲基-2-内-(2S-(4-哌啶基)氨基-4-羟基丁酰氨基)-双环(2.2.1)庚烷-1-基)甲磺酰基)-4-(2-甲基苯基)哌嗪
用类似于实施例93和94的方法，用1-叔丁氧羰基-4-哌啶酮使1-((7，7-二甲基-2-内-(2S-氨基-4-羟基丁酰氨基)-双环(2.2.1)庚烷-1-基)甲磺酰基)-4-(2-甲基苯基)哌嗪还原性烷基化，然后用TFA脱去N-保护基，制得标题化合物。粗产物经制备反相HPLC纯化，用含0.1%(体积)TFA的水/乙腈梯度洗脱，得标题化合物的TFA盐，白色冻干粉，50%收率。
AnalysisC30H49N5O4S，3.9TFA，1.15H2Ocalc. C43.60 H5.34 N6.73found 43.61 4.95 7.12TLC∶Rf＝0.10(90∶10∶1 CHCl3∶MeOH∶NH4OH)HPLC(method A)tR＝7.85min，purity＝99+%FAB MSm/z＝576(M+H+)实施例971-((7，7-二甲基-2-内-(2S-(4-四氢吡喃基)-氨基-4-羟基丁酰氨基)-双环(2.2.1)庚烷-1-基)甲磺酰基)-4-(2-甲基苯基)哌嗪
用类似于实施例68的方法，用4-四氢吡喃酮使1-((7，7-二甲基-2-内-(2S-氨基-4-羟基丁酰氨基)-双环(2.2.1)庚烷-1-基)甲磺酰基)-4-(2-甲基苯基)哌嗪还原性烷基，制得标题化合物。粗产物经硅胶闪柱色谱纯化。用95∶5∶0.5 CHCl3∶MeOH∶NH4OH洗脱。从CHCl3/MeOH中减压蒸发得标题化合物，白色发泡物。
AnalysisC30H48N4O5S，0.2CHCl3，0.3CH3OHcalc. C60.02 H8.16 N9.18found 60.04 8.09 9.14TLC∶Rf＝0.35(95∶5∶0.5 CHCl3∶MeOH∶NH4OH)HPLC(method A)tR＝8.82min，purity＝96%FAB MSm/z＝577(M+H+)实施例981-((7，7-二甲基-2-内-(2S-(1，1-二氧代-4-四氢噻喃基)氨基-4-羟基丁酰氨基)-双环(2.2.1)庚烷-1-基)甲磺酰基)-4-(2-甲基苯基)哌嗪
按类似于实施例73和74的方法，用4-四氢噻喃酮使1-((7，7-二甲基-2-内-(2S-氨基-4-羟基丁酰氨基)-双环(2.2.1)庚烷-1-基)甲磺酰基)-4-(2-甲基苯基)哌嗪还原性烷基，然后氧化成砜，制得标题化合物。粗产物经硅胶闪柱色谱纯化，用95∶5∶0.5 CHCl3∶MeOH∶NH4OH洗脱。从CHCl3/MeOH中减压蒸发得标题化合物，白色发泡物。
AnalysisC30H48N4O6S2，0.4CHCl3，0.1H2Ocalc. C54.13 H7.26 N8.31found 54.15 6.91 8.15TLC∶Rf＝0.30(95∶5∶0.5 CHCl3∶MeOH∶NH4OH)HPLC(method A)tR＝8.79min，purity＝97%FAB MSm/z＝625(M+H+)实施例991-((7，7-二甲基-2-内-(2S-氨基-4-羟基丁酰氨基)-双环(2.2.1)庚烷-1-基)甲磺酰基)-4-(2-甲基苯基)哌嗪
按类似于实施例35和36的方法，由1-((7，7-二甲基-2-内-氨基-双环(2.2.1)庚烷-1-基)-甲磺酰基)-4-(2-甲基苯基)哌嗪和Boc-L-丝氨酸反应，然后经TFA脱去N-保护基，制得了标题化合物。粗产物经硅胶闪柱色谱纯化，用95∶5∶0.5 CHCl3∶MeOH∶NH4OH洗脱，从CHCl3中减压蒸发，得标题化合物，白色发泡物，收率90%。
AnalysisC24H38N4O4S，0.35CHCl3calc. C56.19 H7.43 N10.77found 56.24 7.50 10.86TLC∶Rf＝0.32(95∶5∶0.5 CHCl3∶MeOH∶NH4OH)HPLC(method A)tR＝8.23min，purity＝99+%FAB MSm/z＝479(M+H+)实施例1001-((7，7-二甲基-2-内-(2S-(4-哌啶基)氨基-3-羟基丁酰氨基)-双环(2.2.1)庚烷-1-基)甲磺酰基)-4-(2-甲基苯基)哌嗪
按类似于实施例93和94的方法，由1-((7，7-二甲基-2-内-(2S-氨基-3-羟基丙酰氨基-双环(2.2.1)庚烷-1-基)甲磺酰基)-4-(2-甲基苯基)哌嗪和1-叔丁氧羰基-4-哌啶酮反应，然后用TFA脱去N-保护基，制得了标题化合物。粗产物经硅胶闪柱色谱纯化，用含0.1%(体积)TFA的水/乙腈梯度洗脱，得标题化合物的TFA盐，白色冻干粉，收率80%。
AnalysisC29H47N5O4S，4TFA，0.9CH3CNcalc. C44.20 H5.14 N7.89found 44.63 4.62 7.88TLC∶Rf＝0.05(90∶10∶1 CHCl3∶MeOH∶NH4OH)HPLC(method A)tR＝7.99min，purity＝99+%FAB MSm/z＝562(M+H+)实施例1011-((7，7-二甲基-2-内-(2S-(4-四氢吡喃基)-氨基-4-羟基丁酰氨基)-双环(2.2.1)庚烷-1-基)甲磺酰基)-4-(2-甲基苯基)哌嗪
用类似于实施例68的方法，用4-四氢吡喃酮使1-((7，7-二甲基-2-内-(2S-氨基-4-羟基丙酰氨基)-双环(2.2.1)庚烷-1-基)甲磺酰基)-4-(2-甲基苯基)哌嗪还原性烷基化，制得标题化合物。粗产物经硅胶闪柱色谱纯化。用95∶5∶0.5 CHCl3∶MeOH∶NH4OH洗脱。从EtOAc中减压蒸发得标题化合物，白色发泡物，收率90%。
AnalysisC29H46N4O5S，0.45EtOAccalc. C61.40 H8.30 N9.30found 61.03 8.13 9.54TLC∶Rf＝0.30(95∶5∶0.5 CHCl3∶MeOH∶NH4OH)HPLC(method A)tR＝8.76min，purity＝98%FAB MSm/z＝563(M+H+)实施例1021-((7，7-二甲基-2-内-(2S-(1，1-二氧代-4-四氢噻喃基)氨基-4-羟基丙酰氨基)-双环(2.2.1)庚烷-1-基)甲磺酰基)-4-(2-甲基苯基)哌嗪
用类似于实施例73和74的方法，用4-四氢噻喃酮使1-((7，7-二甲基-2-内-(2S-氨基-4-羟基丙酰氨基)-双环(2.2.1)庚烷-1-基)甲磺酰基)-4-(2-甲基苯基)哌嗪还原性烷基，然后氧化成砜，制得标题化合物。粗产物经硅胶闪柱色谱纯化。用95∶5∶0.5 CHCl3∶MeOH∶NH4OH洗脱。从CHCl3中减压蒸发得标题化合物，白色发泡物。
AnalysisC29H46N4O6S2，1.25H2Ocalc. C54.99 H7.72 N8.85found 55.01 7.99 8.76TLC∶Rf＝0.35(95∶5∶0.5 CHCl3∶MeOH∶NH4OH)HPLC(method A)tR＝8.88min，purity＝99%FAB MSm/z＝611(M+H+)实施例1031-((7，7-二甲基-2-内-(2S-氨基-3R-羟基丁酰氨基)-双环(2.2.1)庚烷-1-基)甲磺酰基)-4-(2-甲基苯基)哌嗪
按实施例35和36的方法，由1-((7，7-二甲基-2-内-氨基-双环(2.2.1)庚烷-1-基)甲磺酰基)-4-(2-甲基苯基)哌嗪和Boc-L-苏氨酸反应，然后用TFA脱去N-保护基，制得标题化合物。粗产物经硅胶闪柱色谱纯化，用95∶5∶0.5 CHCl3∶MeOH∶NH4OH洗脱，由含0.1%(体积)TFA的H2O/CH3CN中冻干，得标题化合物的TFA盐，白色粉。
AnalysisC25H40N4O4S，1.75TFA，0.1H2Ocalc. C49.32 H6.09 N8.07found 49.35 6.01 7.93TLC∶Rf＝0.15(95∶5∶0.5 CHCl3∶MeOH∶NH4OH)HPLC(method A)tR＝8.51min，purity＝99+%FAB MSm/z＝493(M+H+)
实施例1041-((7，7-二甲基-2-内-(2S-(4-吡啶基)氨基-3S-羟基丁酰氨基)-双环(2.2.1)庚烷-1-基)甲磺酰基)-4-(2-甲基苯基)哌嗪
按类似于93和94的方法，用1-叔丁氧羰基-4-哌啶酮使1-((7，7-二甲基-2-内-(2S-氨基-3S-羟基丁酰氨基)-双环(2.2.1)庚烷-1-基)甲磺酰基)-4-(2-甲基苯基)哌嗪还原性烷基，然后用TFA除去N-保护基，制得标题化合物。粗产物经制备反相HPLC纯化。用含0.1%(体积)TFA的水/乙腈梯度洗脱，得标题化合物的TFA盐，冻干粉，80%收率。
AnalysisC30H49N5O4S，2.5TFA，0.2H2Ocalc. C46.87 H6.24 N7.81found 46.88 6.01 8.00TLC∶Rf＝0.09(90∶10∶1 CHCl3∶MeOH∶NH4OH)HPLC(method A)tR＝8.10min，purity＝99+%FAB MSm/z＝576(M+H+)实施例1051-((7，7-二甲基-2-内-(2S-(4-四氢吡喃基)-3S-羟基丁酰氨基)-双环(2.2.1)庚烷-1-基)甲磺酰基)-4-(2-甲基苯基)哌嗪
按类似于实施例68的方法，用4-四氢吡喃酮使1-((7，7-二甲基-2-内-(2S-氨基-3S-羟基丁酰氨基)-双环(2.2.1)庚烷-1-基)甲磺酰基)-4-(2-甲基苯基)哌嗪还原性烷基，制得标题化合物。粗产物经硅胶闪柱色谱纯化。用95∶5∶0.5 CHCl3∶MeOH∶NH4OH洗脱，从CHCl3中减压蒸发得标题化合物，白色发泡物，收率90%。
AnalysisC30H48N4O5S，0.35CHCl3calc. C58.92 H7.88 N9.06found 59.07 7.87 9.13TLC∶Rf＝0.44(95∶5∶0.5 CHCl3∶MeOH∶NH4OH)HPLC(method A)tR＝8.96min，purity＝99%FAB MSm/z＝577(M+H+)实施例1061-((7，7-二甲基-2-内-(2S-(4-乙氧羰基)环己基氨基-4-(甲磺酰基)丁酰氨基)-双环(2.2.1)庚烷-1-基)甲磺酰基)-4-(2-甲基苯基)哌嗪
按类似于实施例68的方法，用4-四氢吡喃酮使1-((7，7-二甲基-2-内-(2S-氨基-4-(甲磺酰基)丁酰氨基)-双环(2.2.1)庚烷-1-基)甲磺酰基)-4-(2-甲基苯基)哌嗪还原性烷基，制得标题化合物。粗产物经硅胶闪柱色谱纯化。用2∶1乙酸乙酯/己烷洗脱，得到乙氧羰基连接点构型不同的标题化合物的两个异构体，白色发泡物。
异体体1AnalysisC35H56N4O7S2，1.55CH3OHcalc. C57.86 H8.26 N7.39found 57.85 7.95 7.62TLC∶Rf＝0.13(2∶1 乙酸乙酯/己烷，)HPLC(method A)tR＝10.24min，purity＝99%FAB MSm/z＝709(M+H+)异体体2Isomer Number2AnalysisC35H56N4O7S2，0.2ethyl acetate，0.9CH2Cl2calc. C54.89 H7.46 N6.98found 54.95 7.51 7.00TLC∶Rf＝0.26(2∶1 乙酸乙酯/己烷)HPLC(method A)tR＝10.27min，purity＝99%FAB MSm/z＝709(M+H+)实施例1071-((7，7-二甲基-2-内-(2S-(4-羧基)环己基氨基-4-(甲磺酰基)丁酰氨基)-双环(2.2.1)庚烷-1-基)甲磺酰基)-4-(2-甲基苯基)哌嗪
皂化实施例106的低Rf值异构体，制得标题化合物。将1-((7，7-二甲基-2-内(2S-(4-乙氧羰基)环己基氨基-4-(甲磺酰基)丁酰氨基)-双环(2.2.1)庚烷-1-基)甲磺酰基)-4-(2-甲基苯基)哌嗪(50mg，0.071mmol)溶于含2N NaOH(1ml)的THF(2ml)中，室温下搅拌2天后，加入柠檬酸水溶液，得pH3溶液，用EtOAc提取。减压除去溶剂得标题化合物，发泡物。
AnalysisC33H52N4O7S2，0.55 EtOAc，0.85CH2Cl2calc. C54.01 H7.31 N6.99found 54.12 7.18 6.99TLC∶Rf＝0.42(90∶10∶0.5 CHCl3∶MeOH∶HOAc)HPLC(method A)tR＝9.06min，purity＝99%FAB MSm/z＝781(M+H+)实施例1081-((7，7-二甲基-2-内(2S-(4-羟基)环己基氨基-4-(甲磺酰基)丁酰氨基)-双环(2.2.1)庚烷-1-基)甲磺酰基)-4-(2-甲基苯基)哌嗪
皂化实施例106的高Rf值异构体，制得标题化合物。将1-((7，7-二甲基-2-内(2S-(4-乙氧羰基)环己基氨基-4-(甲磺酰基)丁酰氨基)-双环(2.2.1)庚烷-1-基)甲磺酰基)-4-(2-甲基苯基)哌嗪(50mg，0.071mmol)溶于含2N NaOH(1ml)的THF(2ml)中，室温下搅拌2天后，加入柠檬酸水溶液，得pH3溶液，用EtOAc提取。减压除去溶剂得标题化合物，发泡物。
AnalysisC33H52N4O7S2，0.65 EtOAc 0.95CHCl3calc. C53.60 H7.27 N6.84found 53.64 7.15 6.85TLC∶Rf＝0.44(90∶10∶0.5 CHCl3∶MeOH∶HOAc)HPLC(method A)tR＝9.39min，purity＝99%FAB MSm/z＝781(M+H+)表除了上面具体例举的化合物，本发明的其它化合物列于下表中。利用上面的反应式和实施例描述的合成路线和方法及普通专业人员公知的其变异方法(不需要不适宜的实验)可合成这些化合物。下表中所列的所有变异参照下述通用结构
在通用结构中，所有V的值是由一个取代的碳原子代表，该碳原子位于樟脑环的2位，因此，在下表中，所述的取代碳原子一般只表示两个价键，而另两个价键理解为樟脑环的一部分。当所述的取代碳原子仅表示一个价键时，显然在樟脑环的2和3位间存在一个双键。
本发明复盖的另一些实例包括在下述的非限制性表中
实施例109用采自二乙基己烯雌酚二丙酸酯(DES)(0.3mg/kg，ip;18-24)处理的大鼠子宫的粗膜制备，测定(参见Fuchs，A-R;Fuchs，F;Soloff，MS.1985 J.Clin.Endocrinol.Metab.60∶37)〔3H〕催产素(OT)(酪氨酰基，3，5〔3H〕OT;30-60Ci/mmol;New England Nucloar.Boston，MA)对子宫OT受体的高亲合性结合。在下述的测定缓冲液(50mM Tris-HCl，5mM MgCl2和0.1% BSA，pH7.4)中，用1nM〔3H〕OT平衡(60分钟，22℃)后，进行竟争研究。用1mM未标记的OT测定非特异性结合(总结合的10%)，用一细胞收集器(model 701g，Skatron，Inc.Sterling，VA)，通过玻璃纤维滤器过滤，终止结合反应。除非另有说明，一般报告IC50(即抑制50% OT的受试化合物的浓度)。
按Butlen等人的方法(Butlen，D;Guillon，G;Rajerson，R.M.;Jard，S.;Sanyer，W.H.;Manning，M.1978 Mol.Phanmacol，14∶1006)，测定〔3H〕加压素(AVP)(〔苯丙氨酰基-3，4，5-3H〕AVP;80-90 Ci/mmol;New England NuClear)对雄性大鼠肝(AVP-V1部位)或肾髓质(AVP-V2部位)的粗膜制备的结合。
在下述测定缓冲液(100mM Tris-HCl，5mM MgCl2，0.1% BSA，50mM苯甲磺酰氟和50mg/ml杆菌肽，pH8.0)中，用1mM〔3H〕AVP(肝)或2nM〔3H〕AVP(肾)平衡(30分钟，30℃)后进行竟争测定。用10mM未标记的AVP测定非特异性结合(总结合的5-10%)，同上述的〔3H〕OT结合测定一样，通过过滤终止结合反应。
用从饱和结合测定中得到的下述Ki值〔3H〕OT(子宫)，0.7nM;〔3H〕AVP(肝)，0.4nM;〔3H〕AVP(肾)，1.4nM;由3至6次独立测定的IC值计算出每个化合物的Ki值(Ki＝IC50/1+C/Kd)(Cheng，Y-C;Prusoff，W.H.;1973 Biochem.Pharmacol 22∶3099)。
实施例 IC501 1,000nM2 150nM3 180nM4 34nM5 100nM6 10nM7 8nM8 18nM9 5nM10 48% 抑制 100nM11 54nM12 23% 抑制 tion at 100nM14 1,100nM15 44% 抑制 1,000nM16 64% 抑制 1,000nM17 36% 抑制 100nM18 75% 抑制 1,000nM19 31% 抑制 1,000nM20 72% 抑制 1,000nM21 38% 抑制 1,000nM22 78% 抑制 1,000nM23 120nM24 260nM25 34% 抑制 100nM26 35nM27 37% 抑制 100nM28 35% 抑制 100nM29 78% 抑制 1,000nM30 16% 抑制 10,000nM31 5% 抑制 10,000nM32 37% 抑制 1,000nM33 460nM34 -35 91% 抑制
at 100nM
36 7.7nM37 1.2nM38 5.4nM39 54% 抑制; 1,000nM40 35% 抑制; 1,000nM41 6.3nM42 9.2nM43 110nM44 26nM45 12nM46 20nM47 15nM48 30nM49 25nM50 66% 抑制; 100nM51 38nM52 66% 抑制; 100nM53 28nM54 14nM55 30nM56 54nM57 66% 抑制; 100nM58 56nM尽管用某些优选实施例描述和解释了本发明，但专业人员知道其中可进行许多改变、改良和替换而不脱离本发明精神和范围。例如，作为受治哺乳动物反应的各种结果以预防提前分娩或上述本发明化合物的其它用途，可应用有效剂量而不是优选剂量。同样，观察到的特异性药理学反应可以改变，它根据和取决于所选择的具体活性化合物、是否存在药物载体及制剂的类型和给药的方式。结果中的这些预料的变化和差异应根据本发明目的和实践仔细考虑。因此，期望本发明仅受下面的权利要求范围的限制，并期望尽可能宽而合理地解释这些权利要求。
权利要求
1.下式化合物及其药学上可接受的盐，
式中X是(1)C或(2)N；Y是(1)羰基或(2)磺酰基；Z是可选的取代基，当Z存在时，为烷基或被羧基取代的烷基；R1是(1)氢(2)烷基或(3)NH；R2是氢R1和R2共同桥接为三或四个亚甲基的烷基，R3和R4分别为一个或多个(1)氢，(2)囟素，(3)烷基磺酰基，(4)烷氧基或(5)烷基或被下列取代基取代的烷基羟基、烷氧基、烷基磺酰基、氨基、烷基氨基或二烷基氨基；R5和R6分别为一个或多个(1)氢，(2)烷基，(3)取代的烷基，其中取代基为氨基、羟基、烷氧基、烷基磺酰基、芳基磺酰基、烷基氨基或二烷基氨基，(4)苯基烷基或(5)氧代；R7和R8分别是一个或多个(1)氢，(2)烷基或，(3)连在一起形成环烷基或被羟基或羟烷基取代的环烷基；R9和R10连在一起形成环氧化物；R9和R10分别为一个或多个(1)氢，(2)羟基，(3)囟素，(4)肟基，(5)甲基，(6)羧基，(7)氧代，(8)烷氧羰基，(9)烷基羰基氧基，(10)烷氧羰基烷氧基，(11)三囟代烷基磺酰氧基，(12)氨基或被一个或多个烷基、羧基烷基或烷氧羰基烷基取代的氨基；R11是(1)氢，(2)-N(R12)-CO-R13或(3)-CO-N(R14)-R15；R12是(1)氢，(2)烷氧基，(3)烷基或被一个或多个羧基、羟基、烷氧基、烷氧羰基、烷基磺酰基或芳基磺酰基取代的烷基，(4)烷氧羰基或(5)烷氧羰基氨基；R13是(1)氢，(2)烷氧基，(3)芳烷氧基，(4)羧基，(5)烷氧羰基，(6)烷氧羰基氨基，(7)环烷基或被羧基取代的环烷基，(8)苯基或被一个或多个羧基、羧基烷基或SO3H取代的苯基，(9)取代或未取代的氨基，其中所述取代基是取代或未取代的烷基，其中所述取代基是一个或多个羧基、烷基磺酰基或未取代的具有1个或2个N杂原子的5员杂环，(10)选自下列的取代或未取代的饱和或不饱和杂环5员、6员、7员或8员其中有1个、2个、3个或4个N杂原子的杂环；5员或6员其中有1个或2个O杂原子的杂环；5员或6员其中有1个S杂原子的杂环；或其中有两个不同的选自N、O、或S的杂原子的6员杂环，其中对于任何上述杂环的取代基都是一个或多个烷基、烷基羰基、羧基、羧基烷基、羧基芳烷基、芳烷基、芳烷基羰基、芳烷氧羰基、烷氧羰基、烷氧羰基烷基、氨基烷基羰基、氰基、烷基磺酰基、烷氧羰基氨基烷基羰基、氧代或氨基或被一个或多个烷基、羧基烷基、烷氧羰基或烷氧羰基烷基取代的氨基，或(11)未取代或取代的烷基，其中取代基为一个或多个羟基、烷氧基、羧基、苯基、羟基苯基、烷基苯基、羧基烷基苯基、氰基、硫酸酯基、烷基磺酰基、乙脒基、甲脒基、氨基羰基、烷基氨基羰基、芳烷基、芳烷氧基羰基、囟素、硫代、烷硫基、烷氧基羰基、烷氧基羰基烷基、Het或未取代的或取代的氨基，其中所述取代基是一个或多个烷基、氘代烷基、哌啶基、Cyc、吡啶基、吗啉基、四氢吡喃基、四硫杂吡喃、四硫杂吡喃基S-氧化物、四硫杂吡喃基S-二氧化物、四氢噻喃基、烷氧基羰基哌啶基、氰基、氰基烷基、羟基烷基、囟代烷基、二烷基、烷基羰基、硫酸酯基、羧基、烷基磺酰基、羧基烷基、烷氧基羰基、烷氧基羰基烷基、芳烷氧基羰基、氨基烷基、氨基羰基、氨基羰基烷基、烷基氨基羰基、苯烷基或未取代或取代的烷基羰基，其中所述取代基是具有1个或2个N个杂原子的5员杂环；Cyc定义为取代或未取代的环烷基，其中所述取代基选自烷氧羰基、羧基、羟基、氧代或螺-间二氧杂环戊烯基；Het定义为选自下列的取代或未取代的饱和或不饱和杂环5员、6员、7员或8员其中有1个、2个、3个或4个N杂原子的杂环；5员或6员其中有1个或2个0杂原子的杂环；5员或6员杂环其中有1个S杂原子；或其中有两个不同的选自N、O、或S的杂原子的6员杂环，其中对于任何上述杂环的取代基都是一个或多个烷基、氨基、羧基、羧基烷基、芳烷基、羧基芳烷基、烷基羰基、囟代烷氧羰基、烷氧羰基烷基、烷氧基烷基、烷氧基烷氧基烷基、烷氧基烷氧基烷氧基烷基、芳烷基羰基、芳烷氧基烷基、苯基、芳烷氧基羰基、氧代、SO3H、或未取代的或被烷基、羧基、羧基烷基、烷氧羰基或烷氧羰基烷基取代的氨基；R14和R15分别是(1)氢，(2)未取代或取代的烷基，其中所述取代基是一个或多个氢、羧基、氨基、氨基烷基氨基、氨基羰基、羟基、烷氧基、烷硫基、硫代烷基、烷基亚磺酰基、烷基磺酰基、苯基烷氧基羰基、烷氧羰基、吲哚基、苯基烷基、羟基苯基烷基或具有1个或2个N杂原子的未取代的5员饱和杂环，或者(3)选自下列的未取代或取代的饱和或不饱和杂环其中有1个、2个、3个或4个N杂原子的5员、6员、7员或8员杂环；其中有1个或2个0杂原子的5员或6员杂环；其中有1个S杂原子5员或6员杂环；或具有选自N、O或S的2个不同杂原子的5员或6员杂环，其中所述取代基是一个或多个烷基、氧代、羧基、苯基烷基、羧基苯基烷基或烷氧羰基；且m和n是整数0或1。
2.下式化合物及其药学上可接受的盐，
式中X是(1)C或(2)N;Y是(1)羰基或(2)磺酰基;Z是可选的取代基，当Z存在时，为烷基或被羧基取代的烷基;R′是(1)氢(2)烷基或(3)NH;R2是氢R3和R4共同桥接为三或四个亚甲基的烷基，R3和R4分别为一个或多个(1)氢，(2)囟素，(3)烷基磺酰基，(4)烷氧基或(5)烷基或被下列取代基取代的烷基氨基、烷基氨基或二烷基氨基;R5和R6分别为一个或多个(1)氢，(2)烷基，(3)取代的烷基，其中取代基为氨基、烷基磺酰基、芳基磺酰基、烷基氨基或二烷基氨基，(4)苯基烷基或(5)氧代;R7和R8分别是一个或多个(1)氢，(2)烷基，或(3)连在一起形成环烷基或被羟基或羟烷基取代的环烷基;R9和R10连在一起形成环氧化物R9和R10分别为一个或多个(1)氢，(2)羟基，(3)囟素，(4)肟基，(5)甲基，(6)羧基，(7)氧代，(8)烷氧羰基，(9)烷基羰基氧基，(10)烷氧羰基烷氧基，(11)磺酰氧基，(12)三囟代烷基磺酰氧基，(13)氨基或被烷氧羰基烷基取代的氨基;R11是(1)氢，(2)-N(R12)-CO-R13或(3)-CO-N(R14)-R15;R12是(1)氢，(2)烷氧羰基氨基，(3)烷基或(4)烷基磺酰基烷基;R13是(1)氢，(2)烷氧基，(3)芳烷氧基，(4)羧基，(5)烷氧羰基，(6)烷氧羰基氨基，(7)环烷基或被羧基取代的环烷基，(8)苯基或被一个或多个羧基、羧基烷基或SO3H取代的苯基，(9)取代或未取代的氨基，其中所述取代基是取代或未取代的烷基，其中所述取代基是一个或多个羧基、烷基磺酰基或未取代的具有1个或2个N杂原子的5员杂环，(10)选自下列的取代或未取代的饱和或不饱和杂环具有1个、2个、3个或4个N杂原子的5员、6员、7员或8员杂环;具有1个或2个O杂原子的5员或6员杂环;具有1个S杂原子的5员或6员杂环;或具有两个不同的选自N、O、或S的杂原子的6员杂环，其中对于任何上述杂环所述的取代基都是一个或多个烷基、烷基羰基、羧基、羧基烷基、羧基芳烷基芳烷基、芳烷基羰基、芳烷氧羰基、烷氧羰基、烷氧羰基烷基、氨基烷基、羰基、氰基、烷基磺酰基、烷氧羰基氨基烷基羰基、氧代或氨基或被一个或多个烷基、羧基烷基、烷氧羰基或烷氧羰基烷基取代的氨基，或(11)未取代或取代的烷基，其中取代基为一个或多个羟基、烷氧基、羧基、苯基、羟基苯基、烷基苯基、羧基烷基苯基、氰基、硫酸酯基、烷基磺酰基、乙脒基、甲脒基、氨基羰基、烷基氨基羰基、芳烷基、芳烷氧基羰基、囟素、硫代、烷硫基、烷氧基羰基、烷氧基羰基烷基、Het或未取代的或取代的氨基，其中所述取代基是一个或多个烷基、氘代烷基、哌啶基、Cyc、吡啶基、吗啉基、四氢吡喃基、四硫杂吡喃基、四硫杂吡喃基S-氧化物、四硫杂吡喃基S-二氧化物、烷氧基羰基哌啶基、氰基、氰基烷基、羟基烷基、囟代烷基、二烷基、烷基羰基、硫酸酯基、羧基、烷基磺酰基、羧基烷基、烷氧基羰基、烷氧基羰基烷基、芳烷氧基羰基、氨基烷基、氨基羰基、氨基羰基烷基、烷基氨基羰基、苯烷基或未取代或取代的烷基羰基，其中所述取代基是具有1个或2个N个杂原子的5员杂环;Cyc定义为取代或未取代的环烷基，其中所述取代基选自烷氧羰基、羧基、羟基、氧代或螺-间二氧杂环戊烯基;Het定义为选自下列的取代或未取代的饱和或不饱和杂环具有1个、2个、3个或4个N杂原子的5员、6员、7员或8员杂环;具有1个或2个O杂原子的5员或6员杂环;具有1个S杂原子的5员或6员杂环;或者具有两个选自N、O、或S的不同杂原子的6员杂环，其中对于任何上述杂环的取代基都是一个或多个烷基、氨基、羧基、羧基烷基、芳烷基、羧基芳烷基、烷基羰基、囟代烷氧羰基、烷氧羰基烷基、烷氧基烷基、烷氧基烷氧基烷基、烷氧基烷氧基烷氧基烷基、芳烷基羰基、芳烷氧基烷基、苯基、芳烷氧基羰基、氧代、SO3H、或未取代的或被烷基、羧基、羧基烷基、烷氧羰基或烷氧羰基烷基取代的氨基;R14和R15分别是(1)氢，(2)未取代或取代的烷基，其中所述取代基是一个或多个氢、羧基、氨基、氨基烷基氨基、氨基羰基、羟基、烷氧基、烷硫基、硫代烷基、烷基亚磺酰基、烷基磺酰基、苯基烷氧基羰基、烷氧＊羰基、吲哚基、苯基烷基、羟基苯基烷基或具有1个或2个N杂原子的未取代的5员饱和杂环，或者(3)选自下列的未取代或取代的饱和或不饱和杂环具有1个、2个、3个或4个N杂原子5员、6员、7员或8员杂环;具有1个或2个O杂原子的5员或6员杂环;具有1个S杂原子5员或6员杂环;或具有选自N、O或S的2个不同杂原子的5员或6员杂环，其中所述取代基是一个或多个烷基、氧代、羧基、苯基烷基、羧基苯基烷基或烷氧羰基;且m和n是整数0或1。
3.下式化合物及其药学上可接受的盐，
其中R1是(1)氢，(2)烷氧羰基或(3)烷基;R2是(1)氢，(2)烷氧基，(3)芳烷氧基，(4)烷氧羰基，(5)烷氧羰基氨基，(6)未取代或取代的环烷基，其中取代基是羧基、羧基烷基或SO3H;(7)苯基或被一个或多个羧基、羧基烷基或SO3H取代的苯基，(8)未取代或取代的氨基，其中取代基是未取代或取代的烷基，其中取代基是一个或多个羧基、烷基磺酰基或未取代的具有1个或2个N杂原子的5员杂环，(9)未取代或取代的下列杂环
其中所述取代基是一个或多个烷基，羧基，羧基烷基，羧基芳烷基，芳烷基羰基，芳烷氧羰基，烷氧羰基，烷氧羰基烷基，烷氧羰基氨基烷基羰基，氧代或氨基或被一个或多个烷基、羧基烷基、烷氧羰基或烷氧羰基烷基取代的氨基，或者(10)烷基或取代的烷基，其中取代基是一个或多个羟基、羧基、羧烷基苯基、烷基磺酰基、氨基羰基、烷基氨基羰基、芳烷基、芳烷氧羰基、囟素、烷氧羰基、烷氧羰基烷基、Het或未取代或取代的氨基，其中取代基是一个或多个烷基、烷基羰基、烷基磺酰基、羧基烷基、Cyc、烷氧羰基、烷氧羰基烷基、芳烷氧羰基、氨基羰基烷基、烷基氨基羰基、苯基烷基或烷基羰基或被具有1个或2个杂原子的5员杂环取代的烷基羰基，Cyc定义为环烷基或被选自烷氧羰基、羧基、羟基、氧代或螺-二氧戊环基的基团取代的环烷基;Het定义为未取代或取代的下列各杂环
其中所述取代基是一个或多个烷基、氨基、羧基、羧基烷基、羧基芳烷基、烷氧羰基、囟素取代的烷氧羰基、烷氧羰基烷基、烷氧基烷氧基烷基、烷氧基烷氧基烷氧基烷基、芳烷基羰基、芳烷氧基烷基、芳烷氧羰基、氧代、SO3H或氨基或被烷基、羧基烷基、烷氧羰基或烷氧羰基烷基取代的氨基。
4.下式化合物及其药学上可接受的盐，
其中R1是(1)氢，(2)烷氧羰基或(3)烷基;R2是(1)氢，(2)烷氧基，(3)芳烷氧基，(4)烷氧羰基，(5)烷氧羰基氨基，(6)未取代或取代的环烷基，其中取代基是羧基，(7)苯基或被一个或多个羧基、羧基烷基或SO3H取代的苯基，(8)未取代或取代的氨基，其中取代基是未取代或取代的烷基，其中取代基是一个或多个羧基、烷基磺酰基或未取代的具有1个或2个N杂原子的5员杂环，(9)未取代或取代的下列杂环
其中所述取代基是一个或多个烷基，羧基，羧基烷基，羧基芳烷基，芳烷基羰基，芳烷氧羰基，烷氧羰基，烷氧羰基烷基，烷氧羰基氨基烷基羰基，氧代或氨基或被一个或多个烷基、羧基烷基、烷氧羰基或烷氧羰基烷基取代的氨基，或者(10)烷基或取代的烷基，其中取代基是一个或多个羟基、羧基、羧烷基苯基、烷基磺酰基、氨基羰基、烷基氨基羰基、芳烷基、芳烷氧羰基、囟素、烷氧羰基、烷氧羰基烷基、Het或未取代或取代的氨基，其中取代基是一个或多个烷基、烷基羰基、烷基磺酰基、羧基烷基、烷氧羰基、烷氧羰基烷基、芳烷氧羰基、氨基羰基烷基、烷基氨基羰基、苯基烷基或烷基羰基或被具有1个或2个N杂原子的5员杂环取代的烷基羰基;Het定义为未取代或取代的下列各杂环
其中所述取代基是一个或多个烷基、氨基、羧基、羧基烷基、羧基芳烷基、烷氧羰基、囟素取代的烷氧羰基、烷氧羰基烷基、烷氧基烷氧基烷基、烷氧基烷氧基烷氧基烷基、芳烷基羰基、芳烷氧基烷基、芳烷氧羰基、氧、SO3H或氨基或被烷基、羧基烷基、烷氧羰基或烷氧羰基烷基取代的氨基。
5.下式化合物及其药学上可接受的盐，
其中R1是(1)氢，(2)烷氧羰基或(3)烷基;R2是(1)氢，(2)烷氧基，(3)芳烷氧基，(4)烷氧羰基，(5)烷氧羰基氨基，(6)未取代或取代的环烷基，其中取代基是羧基;(7)苯基或被一个或多个羧基、羧基烷基或SO3H取代的苯基，(8)未取代或取代的氨基，其中取代基是未取代或取代的烷基，其中取代基是一个或多个羧基、烷基磺酰基或未取代的具有1个或2个N杂原子的5员杂环，(9)未取代或取代的下列杂环
其中所述取代基是一个或多个烷基，羧基，羧基烷基，羧基芳烷基，芳烷基羰基，芳烷氧羰基，烷氧羰基，烷氧羰基烷基，烷氧羰基氨基烷基羰基，氧代或氨基或被一个或多个烷基、羧基烷基、烷氧羰基或烷氧羰基烷基取代的氨基，或者(10)烷基或取代的烷基，其中取代基是一个或多个羟基、羧基、羧烷基苯基、烷基磺酰基、氨基羰基、烷基氨基羰基、芳烷基、芳烷氧羰基、囟素、烷氧羰基、烷氧羰基烷基、Het或未取代或取代的氨基，其中取代基是一个或多个烷基、烷基羰基、烷基磺酰基、羧基烷基、烷氧羰基、烷氧羰基烷基、芳烷氧羰基、氨基羰基烷基、烷基氨基羰基、苯基烷基或烷基羰基或被具有1个或2个N杂原子的5员杂环取代的烷基羰基，和Het定义为未取代或取代的下列各杂环
其中所述取代基是一个或多个烷基、氨基、羧基、羧基烷基、羧基芳烷基、烷氧羰基、囟素取代的烷氧羰基、烷氧羰基烷基、烷氧基烷氧基烷基、烷氧基烷氧基烷氧基烷基、芳烷基羰基、芳烷氧基烷基、芳烷氧羰基、氧、SO3H或氨基或被烷基、羧基烷基、烷氧羰基或烷氧羰基烷基取代的氨基。
6.下式化合物及其药学上可接受的盐，
其中R1是(1)氢，(2)烷氧羰基或(3)烷基或被羟基、烷氧基、羧基、羧烷基、烷基磺酰基或烷氧羰基取代的烷基;R2是(1)氢，(2)烷氧基，(3)芳烷氧基，(4)烷氧羰基，(5)烷氧羰基氨基，(6)未取代或取代的环烷基，其中取代基是羧基;(7)苯基或被一个或多个羧基、羧基烷基或SO3H取代的苯基，(8)未取代或取代的氨基，其中取代基是未取代或取代的烷基，其中取代基是一个或多个羧基、烷基磺酰基或未取代的具有1个或2个N杂原子的5员杂环，(9)未取代或取代的下列杂环
其中所述取代基是一个或多个烷基，羧基，羧基烷基，羧基芳烷基，芳烷基羰基，芳烷氧羰基，烷氧羰基，烷氧羰基烷基，烷氧羰基氨基烷基羰基，氧代或氨基或被一个或多个烷基、羧基烷基、烷氧羰基或烷氧羰基烷基取代的氨基，或者(10)烷基或取代的烷基，其中取代基是一个或多个羟基、羧基、羧烷基苯基、烷基磺酰基、氨基羰基、烷基氨基羰基、芳烷基、芳烷氧羰基、囟素、烷氧羰基、烷氧羰基烷基、Het或未取代或取代的氨基，其中取代基是一个或多个烷基、烷基羰基、烷基磺酰基、羧基烷基、其中Cyc、烷氧羰基、烷氧羰基烷基、芳烷氧羰基、氨基羰基烷基、烷基氨基羰基、苯基烷基或烷基羰基或被具有1个或2个N杂原子的5员杂环取代的烷基羰基，Cyc定义为环烷基或被选自烷氧羰基、羧基、羟基、氧代或螺-二氧戊环的取代基取代的环烷基;Het定义为未取代或取代的下列各杂环
其中所述取代基是一个或多个烷基、氨基、羧基、羧基烷基、羧基芳烷基、烷氧羰基、囟素取代的烷氧羰基、烷氧羰基烷基、烷氧基烷氧基烷基、烷氧基烷氧基烷氧基烷基、芳烷基羰基、芳烷氧基烷基、芳烷氧羰基、氧代、SO3H或氨基或被烷基、羧基烷基、烷氧羰基或烷氧羰基烷基取代的氨基。
7.下式化合物及其药学上可接受的盐。
8.下式化合物及其药学上可接受的盐。
9.权利要求8化合物的硫酸盐。
10.权利要求8化合物的酒石酸盐。
11.包含药学上可接受的载体和权利要求1化合物的药用组合物。
12.一种拮抗哺乳动物生物系统中催产素与其受体部位结合的方法，它包括对于所述哺乳动物生物系统给予药理学有效量的权利要求1化合物。
13.一种避免哺乳动物不足月分娩的方法，它包括向所述哺乳动物给予药理学有效量的权利要求1化合物。
14.一种阻止哺乳动物剖腹产前分娩的方法，它包括向所述哺乳动物给予药理学有效量的权利要求1化合物。
15.一种治疗哺乳动物痛经的方法，它包括向所述哺乳动物给予药理学有效量的权利要求1化合物。
全文摘要
上式化合物，其中R
文档编号A61K31/495GK1070399SQ9211067
公开日1993年3月31日 申请日期1992年9月11日 优先权日1991年9月13日
发明者M·G·博克, J·M·厄尔布, D·W·霍斯, J·B·霍夫曼, D·S·佩罗, J·M·帕卢齐克, D·F·韦伯, P·D·威廉斯 申请人:麦克公司