治疗化合物的制作方法

专利名称：治疗化合物的制作方法
技术领域：
本发明涉及3-奎宁环基酯特别是某些3-奎宁环基3-羟甲基2-苯基或噻嗯基链烃酸酯，它们是肺-选择的抗毒蕈碱的支气管扩张药。因而，这些化合物特别可用于治疗慢性的障碍性呼吸道疾病(COAD)和气喘。
COAD一词包含的情况表现出不同的程度，几种主要的逐渐发展的临床病理的特征，即呼吸道壁的炎性肿胀、黏膜下层腺的肥大、和上皮分泌的细胞的增生导致粘性muscous的分泌过多，它不能够被有效地清除，逐渐增加不可逆的支气管痉挛和减弱肺功能，使呼吸削弱，增加发病率，最后死亡。
因而COAD和气喘是减弱肺功能的疾病，抗毒蕈碱的支气管扩张药已知可改进呼吸道的开放。然而，已有的药剂对于肺内的平滑肌蕈毒碱中毒部位是非选择的，这减低了它们作为支气管扩张药的效力而导致不需要的付作用。现在已知在呼吸道在存在一小类蕈毒碱中毒受体(见P.J Barnes，P.Minette & J.Maclagan，TIPS，1988，9，412.)M1受体存在于交感神经和副交感神经节上;M2受体在肺的胆碱能的神经上(预结合的抑制的受体)和M3受体是位于平滑肌上(后结合的受体)。本发明的化合物一般当剂量不明显影响其他组织如大脑、心脏、胃肠道、眼和唾液腺的情况下具有支气管解痉效应。而且，它们一般对于肺后结合的M3受体表现出选择性而对抗肺后结合的M2受体和心脏的M2受体。可设想在某些其他平滑肌位置上的治疗作用。例如，这些化合物也有可能有用于治疗尿失禁。
本发明提供式(Ⅰ)化合物
或一个由此而得到的药学上可接受的盐，其中X是(a)苯基，它可以被1或2个取代基取代，它们各自独立地选自囟素，CF3，C1-C4烷基，C1-C4烷氧基和羟基，或者(b)噻嗯基;而Y是(a)一个式(Ya)的基团
这里A和B独立地是0，1或2，或者(b)式(Yb)的基团
这里D和E独立地是0或1，F是0，1，2或3和D+E+F＝1，2或3，Z是0，1或2R1和R2独立地是H或C1-C4烷基，或R1和R2连结在一起，与它们相连的碳原子形成一个3-6元碳环，和R3是一个C1-C4烷基，一个环烷基或一个苯基或苯甲基，它们可以被至多3个各自独立地选自囟素、CF3、C1-C4烷基、C1-C4烷氧基和羟基的取代基取代。
“囟素”表示F，Cl，Br或I。C3和C4烷基和烷氧基可以是直或支链。
X较好地是一个未取代的苯基。当Y是式(Ya)时，R1和R2较好地是H或，当A＝1和B＝0时，R1和R2分别是H、甲基或乙基较好。R3较好地是甲基。
式(Ⅰ)的化合物具有两个不对称中心，在上述式(Ⅰ)中标明的2和3′位置。当R1和R2不相同时，化合物在R1和R2相连结的碳原子上有第三个不对称中心，而当Z＝1时，在硫原子上有第四个不对称中心。所有的非对映异构物无论是否分离都在本发明的范围内。而较好的化合物是3R-奎宁环基酯。当与2-位相邻的Y的烃部分至少具有2个碳原子时，同时在2-位上的较好的立体化学是S。因而较好的化合物是(2S，3′R)3-奎宁环酯，可以下式代表
当Z＝1时，在硫原子上较好的立体化学是R，则包含硫原子的部分可以下式代表
本发明的一个特别优选的具体化合物是(R)-3-奎宁环基(2S，Rs)-2-羟甲基-4-(甲基亚磺酰基)-2-苯基丁酸酯Z是0的式(Ⅰ)化合物可以通过下法制备一个式(Ⅱ)的酯与一个强碱如二异丙基酰胺锂或钾、叔丁醇钾或氢化钠反应而形成碳阴离子，接着碳阴离子与甲醛反应。甲醛通常以甲醛气或多聚甲醛(在溶液中分解为甲醛)的方式提供。
较好的技术如下。
在一种技术中，酯(Ⅱ)在约-78℃，在四氢呋喃中与二异丙基酰胺锂反应数小时，然后将反应混合物缓慢地热至室温，在此期间，例如加热多聚甲醛而产生的甲醛气间歇地通进溶液中。
另一种技术中，氢化钠、酯(Ⅱ)和多聚甲醛在二甲替甲酰胺中，在约为室温下一起反应。
在3′位上具有R立体化学的化合物(Ⅰ)是较好的，而这些最好通过式(Ⅱ)中3′位上具有R立体化学的酯(Ⅱ)开始来得到。同样，3S奎宁环酯可以从在3′位上具有S立体化学的酯(Ⅱ)得到。
即使最终所需产物是2R或2S而非2RS，通常最方便的仍然是从2RS形式的酯(Ⅱ)开始。这结果会是式(Ⅰ)的非对映体混合物，而，如果需要，这些可用通常的技术如色谱法来分离为2R和2S形式。如上所述，一般，当Y的烃部分至少有2个碳原子时，(2S，3′R)型的化合物(Ⅰ)是较好的。
Z＝1或2的式(Ⅰ)化合物可以通过Z＝0的相应化合物的氧化而制造。一个合适的氧化剂是过三氟醋酸。一个方法是在低温下如-10℃，将一在三氟醋酸中的过三氟醋酸溶液加进溶于三氟醋酸的化合物中，令混合物热至室温，当反应完成时蒸发溶液，所需的化合物可以通过残余物的溶剂萃取而得到。如果需要磺酰基化合物(Z＝2)，可用过量的过三氟醋酸，如果要制备亚磺酰基化合物(Z＝1)，应该用化学计量的过三氟醋酸而且温度应保持低。一般得到Rs和Ss立体异构的亚磺酰基化合物的混合物，这些可用通常的方法如色谱法分离。
原料(Ⅱ)也是本发明的部分，它们可通过以下的常用方法得到
此反应典型地通过在一个有机溶剂如甲苯的回馏中加热反应物而进行。化合物(Ⅲ)最方便是用RS形式，而较好的是作为甲基酯。
另一方法，一个式(ⅢA)的酸
可转化为相应的酰基囟化物，例如通过与草酰氯在氯仿中反应，而囟化物令其与3-奎宁环醇反应而形成式(Ⅱ)化合物。
一般式(Ⅲ)的物质可以通过一个式X-CH2-CO2H的酸和一个式Y-Hal的化合物反应而制备，这里Hal是氯，溴或碘，在一强碱如二异丙基酰胺在无水溶剂如四氢呋喃的存在下，接着酸化而产生式X-CH(CO2H)-Y的化合物。此化合物可用通常的方法转化为相应的式(Ⅲ)的酯，例如在硫酸存在下与甲醇或乙醇反应。
在另一个制备式(Ⅲ)化合物的方法中，式R3-SH的硫醇与式(Ⅳ)的酸反应
这里Y′是式(Ⅰ)中Y基团的烃部分，而Hal是Cl，Br，或I，一般在强碱如氢化锂的存在下，接着酯化。
当Y是-CH2-S-R3基团，式(Ⅱ)的化合物也可通过一式R3-S-H的化合物与式(Ⅴ)的化合物在强碱的存在下制备
然后式(Ⅱ)化合物可用甲醛和碱处理生成式(Ⅰ)的化合物。
作为蕈毒碱的受体对抗剂的化合物的选择性可以测量如下。
雄性豚鼠屠宰后取出回肠、气管、膀胱和右房，并在1克的支撑张力和30℃下混悬于Kvebs溶液中，并充以95%氧气和5%二氧化碳。回肠、膀胱和气管的收缩用一个等张的(回肠)或等长的换能器(膀胱和气管)来记录。双房自发跳动的收缩频率从等长记录的收缩来推出。
对于氨甲酰胆碱的剂量反应曲线的测定是用对每个剂量对主动肌的1-5分钟的接触时间直至达到极大反应。排干器官浴并重新充以含有试验化合物的最低剂量的Krebs溶液。令试验化合物与组织平衡20分钟并重复主动肌剂量反应曲线直至得到极大反应。排干器官浴并重新充以含有试验化合物的第二个浓度的Kvebs溶液，并重复以上步骤。一般地，对于每种组织评价试验化合物的三个浓度。
试验化合物的摩尔浓度的负对数(PA2)，它导致主动肌浓度的加倍以产生原来的反应，是用Schild分析来测定的。
(Arunlakshana and Schild(1959)，Brit.J.Pharmacol.，14，48-58)
应用上述药理技术，测定了对于蕈毒碱受体桔抗剂的组织选择性。
对抗主动肌引发或神经引发的支气管缩小或肠或膀胱的收缩的活性，与心率的改变的比较是在被麻醉的狗、猫和豚鼠中测定的。口服活性是在清清醒的狗中评定的，测定在肺功能、心率、瞳孔直径和肠能动性上的化合物的效应。
化合物对于其他胆碱能的位置的亲和力是在静脉或腹膜内给药之后在小鼠中评价的。这样，引起瞳孔尺寸加倍的剂量以及阻止对注入静脉的氧化震颤素的流涎和发抖反应的50%的剂量都进行测定。在被麻醉的豚鼠和猫中，对于肺的后结合的作为对抗前结合的毒蕈碱受体的化合物的选择性可通过以下技术评价。由神经刺激而释放的乙酰氯活化后结合M3毒蕈碱受体而引起气道平滑肌的收缩，并且活化前结合的自受体，它阻止介质的进一步释放。动物研究表明这些肺的前结合的毒蕈碱自受体属于M2亚型(Barmes et al，1989)。非选择性药剂如溴化异丙托品阻止两个位置，结果，在神经媒介反应的情况下，增加介质的释放它能克服后结合的受体阻塞。已发表的文献表明溴化异丙托品确实能强化被麻醉的豚鼠中的迷走神经引发的支气管缩小(Fryer and Maclagan，Eur.Jou.Pharmacol.，139，187-191(1987)).这样，试验化合物在前和后结合的毒蕈碱位置上的效应可以在活体中测定，通过比较神经媒介反应的效应与对于外原地处理的乙酰氯反应的效应。
例如，曾发现实施例29的化合物在相同剂量下，能同样桔抗在被麻醉的豚鼠中的乙酰氯引发的和迷走神经引发的支气管缩小。这与溴化异丙托品不相同，它明显地对抗迷走神经引发的支气管缩小的效力比起对抗乙酰氯引发的支气管缩小的效力要弱。并且，在溴化异丙托品的剂量低于1微克/千克时，迷走神经引发的支气管缩小确实是被强化了，证实其前结合的效应。
从实施例29的化合物在被麻醉的猫中得到近似的结果。动物用心得安予处理因为在氯醛糖麻醉下的高交感神经的高度紧张可能对抗迷走神经引发的支气管缩小的增效。试验表明，除了它的高效力以外，实施例29化合物与溴化异丙托品不同，不会干扰在豚鼠和猫中的介质释放的负反馈控制。这肯定了豚鼠该化合物对于M3的所阐明的体外选择性对抗于M2毒蕈碱受体。
后结合对抗于前结合的毒蕈碱受体的选择性的结果是，本发明的化合物应该比溴化异丙托品在呼吸病病中是更加有效的支气管扩张药。
式(Ⅰ)化合物的酸加成盐可用通常的方法制备通过将(Ⅰ)的游离碱的溶液或悬浮液用约一个化学当量的药学上可接受的酸处理，用作说明的合适的酸是醋酸、乳酸、丁二酸、马来酸、酒石酸、柠檬酸、抗坏血酸、苯甲酸、肉桂酸、富马酸、硫酸、磷酸、盐酸、氢溴酸、氢碘酸、氨基磺酸、磺酸如甲磺酸、苯磺酸和有关的酸。
对于上述各种条件的处理，式(Ⅰ)化合物可以对一个需要治疗的对象用各种常用的途径给药，包括口服给药，和对气雾剂或干粉成分用吸入法给药。化合物有可能通过胃肠道吸收，则通过缓慢释放制剂给药也是可能的。
一般，式(Ⅰ)的活性化合物的治疗有效的口服剂量对于每公斤所治疗的对象的体重约是从0.01至1mg范围。实际上，医师会确定具体的剂量使它适合个别的病人，它随特定的病人的年龄、体重和反应而变化。上述剂量是平均情况下的例子，当然在个别情况下应该用更高或更低的剂量，这些都在本发明的范围内。
虽然式(Ⅰ)化合物能单独地使用，它们一般地是和药学载体混合使用，该载体根据治疗的所拟途径和标准的药学实践来选择。例如，口服给药可以用片剂的形式包含如淀粉或乳糖的赋形剂，单独地或与赋形剂的混合物的胶囊形式，气雾剂或干粉吸入剂形式，或以酏剂或悬浮体的形式包含香料或着色剂。
另一方面，本发明提供的药用组合物包含式(Ⅰ)的化合物，或它的药学上可接受的盐，与药学上可接受的稀释剂或载体。
本发明也包括将式(Ⅰ)的化合物或药学上可接受的盐用作药物。
本发明还包括用式(Ⅰ)的化合物，或其药学上可接受的盐制造一种药物来治疗慢性障碍性呼吸道疾病或气喘。
本发明化合物的制备在以下实施例中说明。
实施例1(R)-3-奎宁环(R和S)-3-羟基-2-(甲基硫代甲基)-2-苯基丙酸酯
将氢化钠(2毫克，80%在油中的分散体)加入(R)-3-奎宁环-2-苯基丙烯酯(见制备1)(1.03克)和甲烷硫醇(2毫升，在氯仿中的10%重量/体积溶液)与氯仿(8毫升)的混合物中。一小时以后该混合物被蒸发，将在二甲基甲酰胺(2.5毫升)中的残余物加入予先搅拌(5分钟)的多聚甲醛(240毫克)和氢化钠(1毫克在油中80%的分散体)与二甲基甲酰胺(10毫升)的混合物中。两小时后该混合物在乙酸乙酯和水中分配，有机层用水洗，在硫酸镁干燥并蒸发，留下的残余物通过硅胶色谱纯化，用氯仿加上甲醇(0→10%)和氨(0→→1%)作为洗脱液梯度洗脱。将恰当的级分合并并蒸发而给出两个标题化合物，是在C2未定立体化学的白色固体。
非对映异构物1(薄层色谱较高的比移)(0.27克，40%基于单个异构物)，熔点143-145°。
分析%得到C，64.07;H，7.35;N，4.25C18H25NO3S要求C，64.44;H，7.51;N，4.18.
非对映异构物2(薄层色谱较低的比移)(0.17克25%基于单个的异构物)，熔点122-123℃。
分析%得到C，64.23;H，7.39;N，4.25C18H25NO3S要求C，64.44;H，7.51;N，4.18.
实施例2(R)-3-奎宁环(R和S)-2-羟甲基-4-(甲硫基)-2苯基丁酸酯
氢化钠(3×20毫克，80%油分散体)经1小时在室温下被加入(R)-3-奎宁环(RS)-4-(甲基硫代)-2-苯基丁酸酯(见制备2)(22克)和多聚甲醛(6.2克)二甲基甲酰胺(90毫升)的混合物中。两小时后在0℃下加入饱和的氯化铵水溶液(100毫升)，蒸发混合物，残余物在乙酸乙酯和水中分配，有机层用硫酸镁干燥，将蒸发而给出的残余物通过硅胶上的色谱纯化，用氯仿加上甲醇(0→10%)和氨(0→1%)作为洗脱液。将恰当的(及分合体并蒸发而给出两个标题化合物，具有C2被指明Ⅱ体化学的白色固体。非对映异构物1(R)主体化学(4克，33%基于单个异构物)熔点109-110℃分析%得到C，65.60;H，7.92;N，4.01C19H27NO3S要求C，65.29;H，7.79;N，4.01.
非对映异构物2(S)立体化学(4.4克，37%基于单个异构物)熔点134-135℃分析%得到C，65.09;H，7.84;N，3.94C19H27NO3S要求C，65.29;H，7.79;N，4.01.
实施例3至10表1中的以下实施例具有通式
是用实施例2中所述的相似方法得到的，通过恰当地取代的(R)-3-奎宁环基酯的羟甲基化。个别实验的变化在表中指明。“非对映异构物1和2”仅指定它们在薄层色谱上的相对位置。
实施例10(R)-3-奎宁环(R和S)-2-羟甲基-4-甲基-4-(甲硫基)-2-苯基戊酸酯
二异丙基酰胺锂(5.7毫升在环已烷中的1.5M溶液)在-78℃下加入(R)-3-奎宁环(RS)-4-甲基-4-(甲硫基)-2-苯基丙酸酯(见制备4)(2.7克)在四氢呋喃(50毫升)的溶液。两小时后令反应缓慢地达到室温，其间甲醛气[通过在一氮气流中加热多聚甲醛(1.5克)而产生]间歇地加入。然后加入饱和的氯化铵并用乙酸乙酯萃取产物。有机层用硫酸镁干燥并在减压下蒸发给出残余物用硅胶色谱纯化，用乙酸乙酯∶乙醚∶二乙胺∶甲醇(50∶50∶5∶5)作为洗脱液。恰当的级分合并并蒸发而给出两标题化合物，C2未确定主体化学，白色固体。非对映异构物1(薄层色谱较高的比移)(0.35克，24%基于单个异构物)熔点179-180℃。
分析%得到C，66.56;H，8.37;N，3.49C21H31NO3S要求C，66.80;H，8.28;N，3.71.
非对映异构物2(薄层色谱较低的比移)(0.31克，21%基于单个异构物)熔点135-137℃分析%得到C，66.48;H，8.32;N，3.45C21H31NO3S要求C，66.80;H，8.28;N，3.71.
实施例11(R)-3-奎宁环(R或S)-3-羟基-2-(甲基磺基甲基)-2-苯基丙酸酯
过三氟醋酸(0.36毫升在三氟醋酸中的3M溶液)在5℃下被加入氟醋酸(2毫升)中的(R)-3-奎宁环(R或S)-3-羟基-2-(甲基硫代甲基)-2-苯基丙酸酯，非对映异构物2(见实施例1)盐酸盐(0.2克)中。该混合物搅拌1/4小时，加热至30℃，搅拌1小时并蒸发而给出残余物，在10%碳酸钾水溶液和乙酸乙酯之间分配，有机层用硫酸钠干燥，蒸发，残余物用硅胶色谱纯化，用氯仿加甲醇(0→10%)和氨水(1→→1%)作为洗脱液梯度洗脱。恰当的级分合并并蒸发而给出标题化合物，一个单个的在C2上未定立体化学的非对映异构物，是白色固体，(90毫克，43%)熔点136-137℃。
分析%得到C，58.84;H，6.86;N，3.81C18H25NO5S要求C，58.66;H，6.62;N，3.65.
实施例12(R)-3-奎宁环(S)-2-羟甲基-4-(甲基磺酰基)-2-苯基丁酸酯
过三氟醋酸(0.36毫升在三氟酯酸中的3M溶液)在-10℃下被加入在三氟醋酸(2毫升)中的(R)-3-奎宁环(S)-2-羟甲基-4-(甲硫基)-2-苯基丁酸酯(见实施例2)(0.189克)中。该混合物加热至室温，搅拌1小时并蒸发。该残余物在10%碳酸钾水溶液和氯仿之间分配，有机层在硫酸钠上干燥并蒸发，残余物用硅胶色谱纯化，用氯仿加甲醇(0→10%)和氨水(1→1%)作洗脱液梯度洗提。将恰当的级分合并并蒸发给出标题化合物，白色固体(0.155克，74%)，熔点154-155℃。
分析%得到C，59.65;H，7.19;N，3.58C19H27NO5S要求 C，59.82;H，7.14;N，3.67.
实施例13至20
表2的下列实施例具有通式
用实施例12中所述的类似方法，通过适当的硫化物的氧化得到。在C2未定主体化学的起始硫化物总是在恰当的实施例中所述的在薄层色谱上较低比移的非对映异构物。个别实验变化示于表中。
表2
实施例21(R)-3-奎宁环(2R或S，RsSs)-3-羟基-2-(甲基亚磺基甲基)-2-苯基丙酸酯
过三氟醋酸(0.33毫升在三氟醋酸中的3M溶液)在-5℃下被加入在三氟醋酸(3毫升)中的(R)-3-奎宁环(R或S)-3-羟基-2-(甲基硫代甲基)-2-苯基丙酸酯和非对映异构物2(见实施例1)(0.335克)中。该混合物搅拌1/2小时，加热至室温，再搅拌1小时并蒸发，残余物在10%碳酸钾水溶液和乙酸乙酯之间分配，有机层用硫酸钠干燥并蒸发。残余物用硅胶色谱纯化，用氯仿加甲醇(0→10%)和氨水(0→1%)和氨水(0→1%)梯度洗提。将恰当的级分合并并蒸发给出标题化合物，C2未定立体化学的单个的非对映异构物，一白色固体，(0.14克，40%)，熔点126-127℃。
分析%得到 C，61.49;H，7.24;N，3.79C18H25NO4S要求C，61.51;H，7.17;N，3.99.
实施例22至28表3中的以下实施例具有通式
用实施例21中所述类似方法，通过恰当的硫化物的氧化得到。在C2未定立体化学的起始硫化物总是在恰当的实施例中所述的在薄层色谱较低比移的第二个非对映异构物。未尝试去分离硫氧化物异构物。个别实验变化在表中指明。

实施例29(R)-3-奎宁环(2S，Rs和Ss)-2-羟甲基-4-(甲基亚磺基)-2-苯基丁酸酯
将过三氟醋酸(4毫升在三氟醋酸中的3M溶液)在-3和0℃之间，加入在三氟醋酸(18毫升)中的(R)-3-奎宁环-(S)-2-羟甲基-4-(甲硫基)-2-苯基丁酸酯(见实施例2)(4.19克)中。该混合物加热至室温，搅拌1小时并蒸发，残余物在10%碳酸钾水溶液和氯仿之间分配，有机层用硫酸钠干燥并蒸发。残余物用硅胶色谱分离，用氯仿加甲醇(0→15%)和氨水(0→1.5%)梯度洗脱。将恰当的级分合并并蒸发给出标题化合物(4克91%)是Rs和Ss非对映异构物的50∶50混和物。
该混合物用Kromasil C-8硅胶高效液相色谱纯化，用含三氟酯酸(1%)的水和乙腈(11%)为洗脱液。将恰当的级分合并并蒸发而给出两个在硫的立体化学指明的标题化合物，白色固体。非对映异构物1(首先洗脱的异构物)(Ss)立体化学(70毫克，28%，基于单个异构物)熔点153-155℃分析%
得到 C，62.47;H，7.55;N，3.84C19H27NO4S要求C，62.43;H，7.45;N，3.83.
非对映异构物2(第二个洗提的异构物)(Rs)立体化学(70毫克，28%，基于单个异构物)熔点84-85℃分析%得到C，62.19;H，7.45;N，3.81C19H27NO4S要求C，62.43;H，7.45;N，3.83.
下列制备涉及本发明化合物的中间体制备1(R)-3-奎宁环-2-苯基丙烯酯
将草酰氯(44.2毫升)加入-2-苯基丙烯酸(50克)(按照J.ChemSoc.，123，1923中所描述的制备)和二甲基甲酰胺(0.5毫升)在氯仿(500毫升)的溶液中。该混合物搅拌1/2小时，加入二甲基甲酰胺(0.5毫升)，再搅拌该混合物1/2小时，然后蒸发并给出残余物，其中加入氯仿(2×100毫升)并蒸发。最后此残余物溶于氯仿(500毫升)中，在10-15℃下向此溶液中加入溶解在氯仿(500毫升)中的(R)-3-奎宁环(按Acta.Pharm.Suec.，281，16，1979所描述的制备)。该混合物搅拌1/2小时，令其慢慢地达到室温，蒸发，残余物在25%碳酸钾水溶液和醚之间分配。在机层在硫酸镁上干燥，蒸发，残余物从己烷中重结晶给出标题化合物，白色固体，(66克，76%)熔点83-85℃分析%得到 C，74.39;H，7.47;N，5.45C16H19NO2要求C，74.67;H，7.44;N，5.44.
制备2(R)-3-奎宁环(RS)-4-(甲硫基)-2-苯基丁酸酯
将氢化钠(0.64克，为一在油中的80%分散体)加入一个甲基-(RS)-4-(甲硫基)-2-苯基丁酸酯(见制备11)(19.1克)和(R)-3-奎宁环醇(按Acta.Pharm.Suec.281，16，1979中描述的制备)(12.7克)在甲苯(440毫升)中的混合物中，该混合物回馏1.5小时，不断地移去馏出物，当必要时换以新鲜的甲苯冷却的混合物，用2M盐酸萃取，水层用乙酸乙酯洗，用碳酸钾碱化并用氯仿萃取。有机层用硫酸钠干燥并蒸发而留下标题化合物(22.4克，82%)，黄色油。
1H-N.M.R.(300MHz，CDCl3)δ＝1.1-1.7(m，6H)，1.8-2.2(m，6H)，2.2-2.8(m，5H)，3.1(m，1H)，3.7(t，1H)，4.7(m，1H)，7.2(m，5H)ppm.
制备3至6表4中的下列制备具有通式
用制备2中所述的相似方法，通过在合适地取代的苯基醋酸甲酯和R-3-奎宁环醇之间的酯交换得到。个别的实验变化示于表中，非对映异构体并没有分离。
制备7(R)-3-奎宁环(RS)-4-(乙硫基)-2-苯基丁酸酯
将草酰氯(0.9毫升)的氯仿(2毫升)溶液在室温下加入(RS)-4-(乙硫基)-2-苯基丁酸(见制备16)(2.0克)和二甲基甲酰胺(10微升)的氯仿(20毫升)溶液中。2小时后该混合物蒸发，其残余物在氯仿(20毫升)中在0℃用在氯仿(10毫升)中的(R)-3-奎宁环醇(1.27克)处理。该混合物令其达到室温，搅拌3小时，然后用10%碳酸钾水溶液洗。有机层用水洗，用硫酸钠干燥并蒸发而给出标题化合物(2.3克，78%)，黄色油。
分析%得到C，68.24;H，8.06;N，4.48C19H27NO2S要求C，68.63;H，8.19;N，4.21.
制备8至10表5中的下列制备具有通式
用制备7所述的类似方法通过恰当地取代的苯基醋酸和(R)-3-奎宁环醇的酯化而得到。个别的实验变化示于表中，非对映异构物只有在制备8中被分离。
制备11甲基(RS)-4-(甲硫基)-2-苯基丁酸酯
将二异丙酰胺锂(450毫升在环己烷中的1.5M溶液)在0至5℃加入搅拌的苯基醋酸(40.8克)的四氢呋呋(300毫升)溶液中。该混合物热至室温，搅拌1.5小时，用在四氢呋喃30毫升中的2-氯代乙基甲基硫化物(30毫升)处理，回流2小时，冷却并蒸发，向甲醇(200毫升)中的残余物中加入在甲醇(250毫升)中的浓盐酸(50毫升)，该混合物回流1.5小时，并蒸发。残余物在水和氯仿中分配，有机层用10%碳酸钾水溶液洗，用硫酸钠上干燥并蒸发而给出一浅棕色油(55克)。此油的一部分(33克)蒸馏而给出标题化合物(24.5克，61%)，清液，沸点在5毫米汞柱下为128-135℃。
1H-N.M.R.(300MHz，CDCl3)δ＝2.0(m，4H)，2.2-2.5(m，3H)，3.6(s，3H)，3.7(m，1H)，7.1-7.4(m，5H)ppm.
制备12-15表6中以下的制备具有通式
用制备7所述的类似方法通过从苯基醋酸上衍生的二价阴离子与恰当的取代的氯代乙基硫化物(R-Cl)的烷基化得到。具体的变化示于表中。
制备16(RS)-4-(乙基硫代)-4-苯基丁酸
将(RS)-4-溴代-2-苯基丁酸(按Farmaco(Pavia)Ed.Sci.35521(5)1966中所述的制备(2.43克)的二甲基甲酰胺(5毫升)溶液在0℃加入搅拌的氢化钠(0.33克为一个油中的80%悬浮体)和乙烷硫醇钠盐(1.26克)在二甲基酰胺(15毫升)的悬浮液中。该混合物加热至室温，搅拌2小时并蒸发。残余物在水和乙酸乙酯之间分配，水层用浓盐酸酸化并用乙酸乙酯萃取。有机层用硫酸钠干燥并蒸发而给出标题化合物(2克，89%)，油状物。
分析%得到 C，64.07;H，7.08C12H16O2S要求 C，64.25;H，7.19.
制备17(RS)-4-(异丙硫基)-2-苯基丁酸
标题化合物是一种油，是通过与制备16所述的类似方法制备，用异丙基硫醇钠盐(由氢化钠和异丙基硫醇产生)代替乙基硫醇钠盐。
1H-N.M.R.(300MHz，CDCl3)δ＝1.25(m，6H)，2.1(m，1H)，2.3-2.5(m，3H)，2.7-3.0(m，2H)，3.8(t，1H)，7.2-7.5(m，5H)ppm.
制备18(RS)-5-(甲硫基)-2-苯基戊酸
该标题化合物是一种油，通过在制备16中所述的类似方法制备，用(RS)-5-溴-2-苯基戊酸(按Arkio，For，Demi，431，1957所述制备)代替(RS)-4-溴代-2-苯基戊酸。
1-N.M.R.(300MHz，CDCl3)δ＝1.5(m，2H)，1.8(m，1H)，2.0(s，3H)，2.1(m，1H)，2.4(t，2H)，3.5(t，1H)，7.25(s，5H)ppm.
制备19(RS)-6-甲硫基-2-苯基己酸
该标题化合物是一黄色油，通过制备16所述的类似方法制备，用(RS)-6-溴-2-苯基己酸代替(RS)-4-溴-2-苯基丁酸(按英国专利序号1309375所述制备)1H-N.M.R.(300MHz，CDCl3)δ＝1.3(m，2H)，1.6(m，2H)，1.8(m，1H)，2.1(m，4H)，2.45(t，2H)，3.55(m，1H)，7.1-7.5(m，5H)ppm.
权利要求
1.一种制备式(Ⅰ)化合物及其药学上可接受的盐的方法；
这里X是(a)苯基，它可以被1或2个各自独立地选自囟素、CF3、C1-C4烷基，C1-C4烷氧基和羟基的取代基取代，或(b)噻嗯基；而Y是(a)一个式(Ya)的基团
这里A和B独立地是0，1或2或(b)一个式(Yb)的基团
这里D和E独立地是0或1，F是0，1，2或3和D+E+F=1，2或3；Z是0，1或2，R1和R2独立地是H或C1-C4烷基，或R1和R2与它们所相连的碳原子结合在一起形成一个3元或6元饱和或不饱和碳环，而R3是一个C1-C4烷基，一个C3-C6环烷基或一个苯基或苯甲基，它们又可被最多3个取代基所取代，所述取代基各自独立地选自囟素、CF3、C1-C4烷基，C1-C4烷氧基和羟基，它包含(a)用强碱处理一个式(Ⅱ)的化合物
(其中X和Y已在上面定义)并令所生成的碳阴离子与甲醛反应以生成式(Ⅰ)化合物其中Z是0，如果必要(b)氧化所得的化合物以生成一个式(Ⅰ)的化合物，其中Z是1或2，而(c)如果需要，形成一个所得到的化合物的盐。
2.一个根据权利要求2的方法，其中Z是0的式(Ⅰ)化合物被过三氟醋酸氧化而生成式(Ⅰ)其中Z是1或2的化合物。
3.一个根据权利要求1或2的方法，其中X是一个未取代的苯基。
4.一个根据权利要求1，2或3的方法，其中Y是式(Ya)而R1和R2都是H。
5.一个根据权利要求1，2或3的方法，其中Y是式(Ya)，A是1，B是0而R1和R2独立地是H，甲基或乙基。
6.一个根据权利要求1至5中任一权项的方法，其中R3是甲基。
7.一个根据权利要求1至6中任一权项的方法，在3′位的R-立体化学和在2位的S-立体化学具有式(Ⅰa)
8.根据权利要求1至7中任一权项的方法，其中Z是1并在Y的硫原子上具有R-立体化学，包含硫原子的部分为下式
9.根据权利要求1的方法，其中化合物是(R)-3-奎宁环(2S，Rs)-2-羟甲基-4-(甲基亚磺酰基)-2-苯基丁酸酯。
10.具有式(Ⅱ)的化合物
这里X和Y如权利要求1中所定义。
11.下式的化合物
其中X和Y如权利要求1中所定义。
全文摘要
式(I)的化合物，其中取代基X和Y的定义见说明书，它是抗毒蕈碱支气管扩张药，可用于治疗慢性的障碍性呼吸道疾病或气喘。
文档编号A61P11/08GK1070911SQ9211074
公开日1993年4月14日 申请日期1992年9月14日 优先权日1991年9月14日
发明者P·E·克罗斯, A·施托比 申请人:美国辉瑞有限公司