1-[2-芳磺酰基氨基)-1-氧代乙基]哌啶衍生物及其制备和在治疗上的应用的制作方法

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专利名称:1-[2-芳磺酰基氨基)-1-氧代乙基]哌啶衍生物及其制备和在治疗上的应用的制作方法
技术领域
本发明涉及1-[2-(芳磺酰氨基)-1-氧代乙基]哌啶衍生物,它们的制备及其在治疗中的应用。
本发明的化合物具有下式(Ⅰ)结构
式中,R代表下式基团
其中R2是氢原子;(C1~C4)烷氧羰基;羧基;羧酸钠基;-CH2OR4基团,其中R4是氢原子或(C1~C4)烷基或(C1~C4)酰基;式-CONR5R6的酰胺基或-CN4R5基团,其中R5是氢原子或(C1~C4)烷基和R6是氢原子、(C1~C4)烷基、羟基或(C1~C4)烷氧基;R3是(C1~C4)烷基;
R1代表氢原子,或者(C1~C4)烷基;
X代表硫原子或氧原子,或亚甲基;
n是1或2;和Ar代表二(C1~C4)烷基氨基取代的萘-1-基,或6,7-二(C1~C4)烷氧基萘-1-基,或在3位上由(C1~C4)烷基取代的喹啉-8-基,或在3位由(C1~C4)烷基取代的1,2,3,4-四氢喹啉-8-基,或1H-吲唑-7-基。
本发明优选的化合物为下述的式(Ⅰ)化合物,其中R代表
其中R2是氢原子;(C1~C4)烷氧羰基;羧基;羧酸钠基;-CH2OR4基团,其中R4是氢原子或(C1~C4)烷基或(C1~C4)酰基;式-CONR5R6的酰胺基或-CN4R5基团,其中R5是氢原子或(C1~C4)烷基和R6是氢原子、(C1~C4)烷基、羟基或(C1~C4)烷氧基;R3是(C1~C4)烷基;
R1代表氢原子或(C1~C4)烷基;
X代表硫原子或氧原子,或亚甲基;
n是1或2;和Ar代表5-(二甲氨基)-萘-1-基,或6,7-二甲氧基萘-1-基,或3-甲基喹啉-8-基,或3-甲基-1,2,3,4-四氢喹啉-8-基。
在这些化合物中,本发明优选的化合物是下述的式(Ⅰ)化合物,其中R代表
其中R2是羧基、乙氧羰基、羟基羧酰胺基、羟甲基或1H-四唑基,R3是甲基或乙基;
R1是氢原子或甲基;
X是亚甲基;
n是1;和Ar是3-甲基-1,2,3,4-四氢喹啉-8-基。
根据取代基的定义,本发明化合物具有3个不对称中心。
哌啶基的优选构形是[2R,4R]。
中间的氨基酸部分的不对称碳的优选构型是[S]型
当Ar代表在第3位由(C1~C4)烷基取代的1,2,3,4-四氢喹啉-8-基时,还会有第4个不对称中心。在这种情况下,化合物呈非对映异构体的混合物形式。
本发明化合物可以是游离碱形式或药学上可接受的酸加成盐的形式。
在下述的反应路线1~4中,R1、R2、R3、R4、R5、R6和Ar如前面所定义,Ts代表4-(甲基苯基)-磺酰基。
X代表亚甲基的本发明化合物具有下式(Ⅰa)结构
其中n=1或2,R1、R2、R3和Ar如前面所定义,它可以通过下述的反应路线1所示的方法合成。
第一步,使式(Ⅱ)的醇和亚硫酰氯在二甲基甲酰胺/二氯甲烷混合物中进行反应,然后在80℃的温度下让得到的化合物与三苯基膦在溶剂二甲基甲酰胺或苯中反应,得到式(Ⅲ)的三苯基甲基鏻氯化物。
第二步,使化合物(Ⅲ)与式(Ⅳ)化合物反应,反应是在如四氢呋喃的溶剂中,在正丁基锂的存在下,在-70℃的温度下进行的。得到式(Ⅴ)化合物,是在双键位置上的顺式和反式异构体的混合物。
第三步,将前面得到的化合物(Ⅴ)进行催化氢化,得到式(Ⅵ)化合物。
在第四步中,让该化合物与分子式为ArSO2Cl(Ar如前面所定义)的芳基磺酰氯反应,得到式(Ⅶ)的化合物;这个反应是在碱如三乙胺存在下,在溶剂如氯仿或二氯甲烷中进行的。
在第五步中,在气体HCl于溶剂如苯中组成的介质中实现化合物(Ⅶ)的去保护,得到式(Ⅷ)化合物。
在第六步中,进行化合物(Ⅷ)和式(Ⅸ)化合物的缩合,得到式(Ⅹ)化合物。此反应是在碱诸如4-甲基吗啉或N,N-二异丙基乙胺(Hunig碱)等存在下和在偶合剂如六氟磷酸[(苯并三唑-1-基)-氧基]三(二甲基氨基)鏻盐、与1-羟基苯并三唑偶合的二苯基磷酰叠氮化物或1-(3-二甲氨丙基)-3-乙基碳化二亚胺盐酸盐等存在下进行的。
在第七步中,通过加氢、或通过在四氢呋喃/水混合物中用醋酸作用使化合物(Ⅹ)的咪唑环去保护,得到式(Ⅰa)化合物。当通过加热进行氢化式(Ⅹ)化合物(其中Ar代表3-甲基-喹啉-8-基)时,得到Ar为3-甲基-1,2,3,4-四氢喹啉-8-基的式Ⅰa化合物。当R2是(C1~C4)烷氧羰基时,可以使化合物(Ⅰa)与1N的NaOH水溶液反应,得到相应酸的盐。
X代表硫原子的本发明化合物具有式(Ⅰb)结构
式中n=1或2,R1、R2、R3和Ar如前面所定义。
n为1的式(Ⅰb)化合物可按反应路线2中所示方法合成。
第一步,将如式(Ⅱ)的醇在二甲基甲酰胺/二氯甲烷中和亚硫酰氯反应,然后将得到的化合物与L-巯基丙氨酸(Ⅺ)反应,得到化合物(Ⅻ),此反应在1N NaOH水溶液中进行。
第二步,让式(Ⅻ)化合物与通式为ArSO2Cl(Ar如前面定义)的芳基磺酰氯反应,得到式(ⅩⅠⅠⅠ)化合物,此反应在碱如三乙胺存在下,在溶剂如氯仿中进行。
第三步,将其与式(Ⅸ)化合物进行缩合,得到式(ⅩⅠⅤ)化合物。此反应在碱如4-甲基吗啉或N,N-二异丙基乙胺(“Hunig”碱)以及偶联剂如六氟磷酸[(苯并三唑-1-基)氧基]三(二甲基氨基)鏻盐、或与1-羟基苯并三唑相偶合的二苯基磷酰叠氮或1-(3-二甲基-氨基丙基)-3-乙基碳化二亚胺存在下进行。
第四步,通过加氢或者在四氢呋喃/水混合物中用醋酸作用,使式(ⅩⅠⅤ)化合物的咪唑环脱保护。得到式(Ⅰb)化合物。当通过加热使Ar代表3-甲基-喹啉-8-基的式(ⅩⅠⅤ)化合物氢化时,就得到了Ar是3-甲基-1,2,3,4-四氢喹啉-8-基的式(Ⅰb)化合物。当R2是(C1~C4)烷氧羰基时,可使化合物(Ⅰb)与NaOH水溶液反应,得到相应酸的盐。
n=2的式(Ⅰb)化合物可按反应路线3中所示方法合成。
第一步,使式(Ⅱ)的醇在二甲基甲酰胺/二氯甲烷混合物中与亚硫酰氯反应,然后让得到的化合物与硫代乙酸钾反应,得到式(ⅩⅤ)化合物。
第二步,使化合物(ⅩⅤ)与式(ⅩⅤⅠ)的对甲苯磺酰酯反应得到式(ⅩⅤⅠⅠ)化合物;这个反应是在碱,如甲醇钠存在下进行的。式(ⅩⅤⅠ)的对甲苯磺酸酯是通过在碱存在下,使对甲苯磺酰氯和式(Ⅳ)化合物的前体醇反应制得的,Valerio R.M等在Synthesis,1988,786中对后者的合成方法进行了叙述。
第三步,在气体氯化氢溶于苯的介质中使式(ⅩⅤⅠⅠ)化合物脱保护,得到式(ⅩⅤⅠⅠⅠ)化合物。
第四步,使式(ⅩⅤⅠⅠⅠ)化合物与式(Ⅸ)化合物缩合,得到式(ⅩⅠⅩ)化合物。此反应是在碱,如4-甲基吗啉或N,N-二异丙基乙胺(“Hunig”碱)以及偶联剂如六氟磷酸[(苯并三唑-1-基)-氧基]三(二甲基氨基)鏻盐、被1-羟基苯并三唑偶合的二苯基磷酰叠氮或1-(3-二甲基氨基丙基)-3-乙基碳化二亚胺盐酸盐存在下进行的。
第五步,最好在酸介质中使化合物(ⅩⅠⅩ)的氨基官能团脱保护,得到式(ⅩⅩ)化合物。
第六步,使式(ⅩⅩ)化合物与Ar如前面所定义的式ArSO2Cl的芳基磺酰氯反应,得到式(ⅩⅩⅠ)化合物;此反应是在碱如三乙胺存在下,在溶剂如氯仿中进行的。
第七步,通过氢化,或通过在四氢呋喃/水的混合物中用醋酸进行作用使化合物(ⅩⅩⅠ)的咪唑环脱保护。得到式(Ⅰb)化合物。当通过加热使Ar代表3-甲基喹啉-8-基的式(ⅩⅩⅠ)化合物氢化时,得到Ar是3-甲基-1,2,3,4-四氢喹啉-8-基的式(Ⅰb)化合物。当R2是(C1~C4)烷氧羰基时,使化合物(Ⅰb)与NaOH水溶液反应,得到相应酸的盐。
X代表氧原子的本发明化合具有下式(Ⅰc)结构
式中n=1或2,R1、R2、R3和Ar如前面所定义;它们可以按照反应路线4中所示方法进行合成。
第一步,使式(Ⅱ)的醇在二甲基甲酰胺和二氯甲烷的混合物中与亚硫酰氯反应,然后使得到的化合物与预先处理过的式(ⅩⅩⅠⅠ)化合物在四氢呋喃中、在过量氢化钠存在下进行反应,得到式(ⅩⅩⅠⅠⅠ)化合物。
第二步中,使式(ⅩⅩⅠⅠⅠ)的化合物与式(Ⅸ)化合物缩合,得到式(ⅩⅩⅠⅤ)化合物;此反应是在碱如4-甲基吗啉或N,N-二异丙基乙胺(“Hunig”碱)以及偶联剂如六氟磷酸[(苯并三唑-1-基-)氧基]三(二甲氨基)鏻盐、与1-羟基苯并三唑偶合的二苯基磷酰叠氮化合物或1-(3-二甲氨基丙基)-3-乙基碳化二亚胺盐酸盐存在下进行的。
第三步,通过在二氯乙烷和甲醇混合物中用三氟醋酸进行作用使伯胺官能团脱保护,然后用Ar如前面所定义的通式为ArSO2Cl的芳基磺酰氯在溶剂如仿或二氯甲烷中,在碱如三乙胺存在下进行反应。
最后,在最后一步,通过在四氢呋喃和水的混合物中用醋酸进行作用,使式(ⅩⅩⅠⅤ)化合物的咪唑核脱保护,得到式(Ⅰc)化合物。
欧洲专利0008746号叙述了N2-芳磺酰基-L-精氨酰胺衍生物。
在本文描述的化合物的合成中,所有的原料化合物都是市场有售的,或者是文献中有叙述,或者能按照已有叙述、或本专业人员共知的方法制备。
因此,式(Ⅱ)化合物是按类似于欧洲专利0242973号以及Griffith R.K等人在Synthesis,1983,576中所叙述的方法制备的。
某些式(Ⅳ)化合物Valerio R.M等在Synthesis,1988,786中叙述过。
日本专利59184161号叙述了8-(氯磺酰基)-3-甲基喹啉的制法。
8-(氯磺酰基)-3-甲基-1,2,3,4-四氢喹啉是由8-(氯磺酰基)-3-甲基喹啉按如下方法制备的先用NaOH水溶液使8-(氯磺酰基)-3-甲基喹啉水解,然后,将得到的磺酸盐进行酸化以后,在铑催化剂存在下进行催化氢化。最后,在溶剂如二氯甲烷中,用三苯基膦-亚磺酰氯 处理所得到化合物的三乙基铵盐。
式中R2是羧基或乙氧羰基、R3是甲基或乙基的式(Ⅸ)化合物在欧洲专利0008746号中有叙述。用酒石酸中进行化学拆分后,得到[2R,4R]形式的化合物,用此构型化合物制备其它的式(Ⅸ)化合物。
式中R2代表-CH2OR4(R4是氢原子)的式(Ⅸ)化合物可用下法合成在常规条件下,在溶剂如二氯甲烷中,用二碳酸二(1,1-二甲基乙基)酯处理式中R2是乙氧羰基的式(Ⅸ)化合物。通过R.M Valerio等人在Synthesis,1988,786中描述的混酐法或通过在溶剂如四氢呋喃中用甲硼烷二甲基硫化物作用,还原得到的化合物的羧基官能团。然后,通过四氟醋酸作用使该胺官能团直接脱保护,得到式中R2代表-CH2OR4(其中R4是氢原子)的式(Ⅸ)化合物的盐,可以直接使用。
式中R2是-CH2OR4[其中R4是(C1~C4)烷基]的式(Ⅸ)化合物可以用下法合成将R2是-CH2OR4(其中R4是氢原子)的(Ⅸ)化合物,在一种碱如氢化钠的存在下与式R4-X的烷基卤反应,其中R4是(C1~C4)烷基,X为卤原子,最好是碘原子,然后用三氟醋酸于二氯甲烷中脱保护,得到R2为-CH2OR4(R4为C1~C4烷基)的(Ⅸ)化合物。
式中R是-CH2OR4[其中R4是(C1~C4)酰基]的式(Ⅸ)化合物可以用下法合成将R2是-CH2OR4(其中R4是氢原子)的(Ⅸ)化合物,在一种碱如三乙胺的存在下与(C1~C4)酰氯反应,用三氟醋酸于二氯甲烷中脱保护,得到R4为(C1~C4)酰基的(Ⅸ)化合物的盐,直接用于下步反应。
式中R2代表-CONR5R6[其中R5是氢原子或(C1~C4)烷基,R6是氢原子、(C1~C4)烷基、羟基或(C1~C4)烷氧基]的式(Ⅸ)化合物可用下法制备在常规条件下,在溶剂如二氯甲烷中,用二碳酸二(1,1-二甲基乙基)酯处理R2是乙氧羰基的式(Ⅸ)化合物。得到的化合物用氢氧化钠水溶液皂化,然后与式为HNR5R6(其中R5和R6均如前所述)的胺反应得到一种酰胺;此反应是在一种碱如4-甲基吗啉或N,N-二异丙基乙胺(“Hunig”碱)和一种偶联剂如六氟磷酸[(苯并三唑-1-基)氧基]三(二甲氨基)鏻盐或氯甲酸异丁酯存在下进行的。也可在甲氧基苯的存在下,在二氯甲烷中用三氟醋酸进行作用使氨基去保护,得到可以直接使用的三氟醋酸盐形式的该化合物。
式中R2是-CN4R5(R5是氢原子)的(Ⅸ)化合物可以用下法合成在惯用条件下,在溶剂如二氯甲烷中,用二碳酸二(1,1-二甲基乙基)酯处理R2为乙氧羰基的式(Ⅸ)化合物。得到的化合物与氨缩合,此反应是在碱如4-甲基吗啉和偶联剂如氯甲酸异丁酯存在下,在溶剂如四氢呋喃中进行的。得到的羧酰胺用三氯氧磷脱水得到相应的腈,然后在叠氮化钠和氯化铵存在下,在溶剂如二甲基甲酰胺中将其加热,得相应的四唑衍生物,然后用三氟乙酸处理该四唑衍生物,得到R2代表-CN4R5(其中R5是氢原子)基的式(Ⅸ)化合物。
式中R2代表-CN4R5(R5是C1~C4烷基)的式(Ⅸ)化合物可以通过下法合成将式中R2代表-CN4R5(R5是氢原子)的式(Ⅸ)化合物和式R5X[R5是(C1~C4)烷基;X是卤原子,最好是碘原子]的烷基卤缩合,然后用三氟醋酸于二氯甲烷中脱去胺官能团的保护基,得到R2代表-CN4R5(R5是C1~C4烷基)的式(Ⅸ)化合物。
Barlos等人在J.Org.Chem.,1982,47,1324中叙述过式(ⅩⅩⅠⅠ)的化合物,并按Barlos等人在Tetrahedron,1983,39,475中所述的方法对其进行处理。
下述实施例解释本发明化合物的制备方法。
用元素微量分析证实所得化合物的结构。
实例1[2R-[1(S),2α,4β)]-4-甲基-1-[2-[[3-甲基-1,2,3,4-四氢喹啉-8-基)磺酰基]氨基]-1-氧代-5-(1H-咪唑-4-基)戊基]哌啶-2-羧酸乙酯1.1. 三苯基[[1-三苯基甲基)-1H-咪唑-4-基]甲基]鏻氯化物向105.5克(294毫摩尔)4-(氯甲基)-1-(三苯基甲基)-1H咪唑在670毫升二甲基甲酰胺的溶液中加入77.7克(296毫摩尔)三苯基膦。在80℃加热3小时,蒸发溶剂,粗产物溶于醚中,研制。过滤出沉淀并在真空下用五氧化磷干燥。
得到微黄色结晶产物162克,熔点210℃。收率=89%。
1.2.(S,E)-2-[[(苯甲氧基)羰基]氨基]-5-[1-三苯甲基)1-H-咪唑-4-基]戊-4-烯酸1,1二甲基乙酯向充氩气三颈瓶中加入50.93克(820毫摩尔)三苯基[[(1-三苯甲基)-1H-咪唑-4-基]甲基鏻氯化物在333毫升四氢呋喃中的溶液。在-70℃,逐滴加入51.2毫升1.6M的正丁基锂在己烷中的溶液(820毫摩尔)。在-70℃搅拌30分钟后,快速将反应介质倒入冷却到-70℃的270毫升0.253M的(S)-4-氧代-2-[[(苯甲氧基)羰基]氨基]丁酸1,1-二甲基乙酯在四氢呋喃中的溶液里(683毫摩尔)。将此混合物在室温下放置过夜。用280毫升氯化钠饱和水溶液水解此混合物。将水相和有机相分离。用140毫升醋酸乙酯萃取2次。将两次有机相合并,用硫酸镁干燥并蒸发至干。用己烷/醋酸乙酯梯度洗脱的方法在硅胶柱上将其进行色谱提纯。
得到顺式和反式链烯的混合物。
对于顺式熔点=66℃Rf=0.30[己烷/醋酸乙酯(60/40)]对于反式Rf=0.15[己烷/醋酸乙酯(60/40)]收率=40%1.3.(S)-2-氨基-5-[1-(三苯甲基)-1H-咪唑-4-基]戊酸1,1-二甲基乙酯·盐酸盐将在前面1.2.节中得到的顺式化合物5.83克(9.50毫摩尔)在120毫升乙醇中制成溶液。在50磅/平方英寸压力下,在作为催化剂的钯/炭上存在下催化氢化5小时。通过硅藻土/二氧化硅混合物滤去催化剂并蒸发溶剂。得到4.32克产物,将该产物溶于90毫升热的盐酸(HCl=0.1N)酸化的异丙醇中。蒸发掉溶剂,用醚进行沉淀并在真空下干燥该产物,得到3.62克产物。
熔点=73℃
收率=73%1.4.(S)-2-[[(3-甲基喹啉-8-基)磺酰基]氨基]-5-[1-(三苯甲基)-1H-咪唑-4-基]戊酸1,1-二甲基乙酯在5℃,在2.1毫升(14.5毫摩尔)三乙胺存在下,向3.8克(7.26毫摩尔)在前面1.3.节中得到的化合物中加入1.76克(7.28毫摩尔)8-(氯磺酰基)-3-甲基喹啉在50毫升氯仿中的溶液。搅拌3小时,分离有机相,用0.1N盐酸溶液进行洗涤,然后蒸发。用乙醇/二氯甲烷混合物(5/95)洗脱硅胶柱子的色谱方法提纯粗制品,得到3.6克产品。
熔点=56℃收率=72%1.5.(S)-2-[[(3-甲基喹啉-8-基)磺酰基]氨基]-5-[1-(三苯甲基)-1H-咪唑-4-基]戊酸将2.33克(3.39毫摩尔)在前面1.4.节中得到的化合物溶于34毫升苯中,冷却到0℃,在氮气保护下,通氯化氢气体15分钟。让反应介质恢复到室温,并在此温度下搅拌2小时。在真空下蒸发溶剂,并用乙醇/二氯甲烷混合物(20/80)脱洗,残余物经硅胶柱色谱提纯,得到1.42克白色粉末状产品。
熔点=170℃收率=66%1.6. [2R-[1(S),2α,4β]]-4-甲基-1-[2-[[3-甲基喹啉-8-基]磺酰]氨基]-1-氧代-5-[1-(三苯甲基)-1H-咪唑-4-基]戊基哌啶-2-羧酸乙酯向2.33克(3.53毫摩尔)前面1.5.节所得到的化合物在50毫升乙腈中形成的悬浮液中,在0℃和氮气保护下加入1.56克(3.53毫摩尔)六氟磷酸[(苯并三唑-1-基)氧基]三(二甲氨基)鏻、0.78毫升(7.06毫摩尔)4-甲基吗啉,0.61克(3.57毫摩尔)(2R-反式)-4-甲基哌啶-2-羧酸乙酯和30毫升二氯甲烷。然后在室温下搅拌5小时。用饱和氯化钠水溶液水解,并用氯仿萃取。先用0.1N盐酸溶液,再用饱和碳酸氢钠溶液,再用水,最后用氯化钠溶液洗涤有机相。用乙醇/二氯甲烷(5/95)脱洗硅胶柱对得到的粗产物进行色谱提纯,得到1.94克产物。
Rf=0.68(二氯甲烷/乙醇 95/5)收率=70%1.7. [2R-[1(S),2α,4β]]-4-甲基-1-[2-[[(3-甲基-1,2,3,4-四氢喹啉-8-基)磺酰基]氨基]-1-氧代-5-(1H-咪唑-4-基)戊基]哌啶-2-羧酸乙酯向1.94克(2.47毫摩尔)前面1.6.节中得到的酯中加入70毫升乙醇和17毫升醋酸。在80℃,在钯/炭存在下催化氢化6小时。将混合物过滤并蒸发溶剂。用1N的盐酸处理得到的残余物,用乙醚洗涤并用醋酸乙酯萃取,得到1.05克产物。
熔点104℃(盐酸盐)收率=78%[α]20D=+101°(C=0.2;甲醇)实例2[2R-[1(S),2α,4β]]-4-甲基-1-[2-[[(3-甲基-1,2,3,4-四氢喹啉-8-基)磺酰基]氨基]-1-氧代-5-(1H-咪唑-4-基)戊基]哌啶-2-羧酸钠的钠络合物将0.201克(0.4毫摩尔)在前面实例1中得到的酯的溶液,置于室温和氩气保护下,加入0.4毫升经标定的1N碳酸钠溶液。在室温下搅拌36小时,然后通过薄层色谱监测反应。反应结束时,在55℃将反应介质加热7小时。再使其冷却并加入1毫升乙醇和50毫升乙醚。研制,得到白色沉淀,将其过滤并干燥,得到170毫克白色粉末状产物。
熔点=215℃收率=86%[α]20D=+67.2°(C=0.1;甲醇)实例3(R)-1-[2-[[[5-(二甲氨基)萘-1-基]-磺酰基]氨基]-1-氧代-3-[[1H-咪唑-4-基)甲基]硫基]-丙基]-4-乙基哌啶3.1. 2-氨基-3-[[[1-(三苯甲基)-1H-咪唑-4-基]甲基]硫基]丙酸向40毫升1N NaOH水溶液(40毫摩尔)中,加入2.66克L-巯基丙氨酸。在搅拌下于0℃加入7.2克(20毫摩尔)4-(氯甲基)-1-(三苯甲基)-1H-咪唑在50毫升乙醇中的溶液和20毫升四氢呋喃。在室温下放置并搅拌1小时。在减压下蒸出乙醇和四氢呋喃。用100毫升水和20毫升1N盐酸溶解残留物。过滤得到沉淀,用水洗涤并干燥,得到8克产物。
熔点=162~164℃(分解)
收率=90%3.2.(R)-2-[[[5-(二甲氨基)萘-1-基]磺酰基]氨基]-3-[[[1-(三苯甲基)-1H-咪唑-4-基]甲基]硫基]丙酸将1.77克(4毫摩尔)于前面3.1.节中得到的化合物在20毫升0.2N NaOH中的溶液于冰浴中冷却,搅拌下一次加入1.08克(4毫摩尔)5-(二甲氨基)萘-1-基磺酰氯。搅拌30分钟。加入100毫升水,用1N盐酸将pH调节到2.5。使得到的粘性沉淀干燥,然后再溶于二氯甲烷中。用硫酸镁进行干燥。用二氯甲烷/甲醇混合物(95/5)对洗脱硅胶柱对产物进行色谱提纯,得到1.2克产物。
熔点=128~130℃收率=50%3.3.(R)-1-[2-[[[5-(二甲氨基)萘-1-基]磺酰基]氨基]-1-氧代-3-[[[1-(三苯甲基)1H-咪唑-4-基]甲基]硫基]丙基]-4-乙基哌啶在0℃的避免潮湿条件下,将1克(1.5毫摩尔)前面3.2.节得到的化合物、0.22克(1.5毫摩尔)4-乙基哌啶盐酸盐和0.663克(1.5毫摩尔)六氟磷酸[(苯并三唑-1-基)氧]三(二甲氨基)鏻加到15毫升乙腈中。搅拌并加入0.34毫升(3.1毫摩尔)4-甲基吗啉。搅拌过夜,加入饱和NaCl溶液并用醋酸乙酯萃取2次。用1N盐酸、水、饱和碳酸氢钠溶液和饱和NaCl溶液先后洗涤有机相。用硫酸镁干燥并在减压下蒸掉溶剂。
得到1克产物,在下面步骤中使用。
熔点=99~100℃
收率=87%3.4.(R)-1-[2-[[[5-(二甲氨基)萘-1-基]磺酰基]氨基]-1-氧-3-[[(1H-咪唑-4-基)甲基]硫代]丙基]-4-乙基哌啶盐酸盐在氮气保护下,将0.9克(1.21毫摩尔)前面3.3.节中得到的化合物置于20毫升80%醋酸中。在氮气保护下,在回流温度加热20分钟,并减压蒸发。用二氯甲烷/甲醇混合物(90/10)洗脱硅胶柱,对残留物进行色谱提纯。得到0.4克碱。
通过在含盐酸的异丙醇/乙醚混合物中结晶而制备盐酸盐,得到0.15克产物。
熔点=105℃(分解)收率=25%[α]20D=+99°(C=0.1;甲醇)实例4(S)-4-乙基-1-[4-[[(1H-咪唑-4-基)甲基]-硫基]-2-[[(3-甲基喹啉-8-基)磺酰基]氨基]-1-氧代丁基]哌啶4.1.(S)-2-[(苯基甲氧基)羰基]氨基]-4-[[[1-(三苯甲基)-1H-咪唑-4-基]甲基]硫基]丁酸1,1-二甲基乙酯在氮气保护下向3.58克(10毫摩尔)4-(氯甲基)-1-(三苯甲基)-1H-咪唑在40毫升乙醇的溶液中加入6克硫代乙酸钾。用声处理技术进行搅拌15分钟,然后将反应介质倒入乙醚中。先后用水、饱和碳酸氢钠溶液、饱和氯化钠溶液洗涤有机相。用硫酸镁进行干燥,并在减压下蒸去溶剂。将残留物在100毫升经氮气脱气并含有1.9毫升5.3N甲醇钠(10毫摩尔)溶液的甲醇中进行处理。搅拌15分钟,并加入4.63克(10毫摩尔)(S)-4-[[(4-甲基苯基)磺酰基]氧]-2-[[(苯甲氧基)羰基]-氨基]丁酸1,1二甲基乙酯在40毫升脱气甲醇中的溶液。在室温下搅拌24小时。将得到的沉淀滤出,用甲醇和水分别洗涤。用硫酸镁进行干燥,得到3克产物。
熔点=183~185℃收率=50%4.2.(S)-2-[[苯基甲氧基)酰基]氨基]-4-[[[1-(三苯基甲基)-1H-咪唑-4-基]-甲基]硫基]丁酸盐酸盐将2.5克(3.86毫摩尔)前面4.1.节得到的化合物放入50毫升苯中。在0℃和避免潮湿条件下,用HCl气体饱和此溶液10分钟。在0℃下搅拌此反应介质2小时。减压下蒸发,得到2.2克产物并用于下一步反应。
熔点=78~82℃收率=91%4.3.(S)-4-乙基-1-[1-氧代-2-[[(苯基甲氧基)羰基]羰基]氨基]-4-[[[1-(三苯基甲基)-1H-咪唑-4-基]甲基]硫基]-丁基]哌啶在干燥条件下,将0.627克(1毫摩尔)前面4.2.节中得到的化合物、0.149克(1毫摩尔)4-乙基哌啶盐酸盐和0.442克(1毫摩尔)六氟磷酸[(苯并三唑-1-基)氧基]三(二甲基氨基)鏻加到15毫升乙腈中。在搅拌下加入0.33毫升(3毫摩尔)4-甲基吗啉。在室温下搅拌5小时。加入饱和氯化钠溶液并用醋酸乙酯萃取两次。将两次有机相合在一起,先后用水、碳酸氢钠饱和溶液、氯化钠饱和溶液洗涤。用硫酸镁干燥并在减压下蒸去溶剂,得到0.7克呈油状物,将其结晶。
熔点=80~82℃收率=100%4.4.(S)-1-[2-氨基-1-氧代-4-[[[1-(三苯基甲基)-1H-咪唑-4-基]甲基]硫基]丁基]-4-乙基哌啶在10℃,在氮气保护下,将0.7克(1毫摩尔)前面4.3.节得到的化合物加入到1.2毫升冰醋酸中。在干燥条件下,将3毫升4N氢溴酸溶液加到醋酸中。在干燥条件和室温下放置1小时,然后将此反应介质倒入乙醚中。倾析得到的固体,在乙醚中洗涤多次,将其溶于5毫升二氯甲烷/甲醇混合物中。用几滴浓氨水将混合物的pH值调成碱性。用二氯甲烷/乙醇混合物(90/10)洗脱硅胶柱,将产物色谱提纯,得到240毫克产物。
熔点=115~120℃收率=44%4.5.(S)-4-乙基-1-[2-[[(3-甲基喹啉-8-基)磺酰基]-氨基]-1-氧代-4-[[[1-(三苯基甲基)-1H-咪唑-4-基]-甲基]硫基]丁基]哌啶将0.23克(0.418毫摩尔)前面4.4.节得到的化合物放入6毫升二氯甲烷中。在搅拌下和干燥条件下先后加入70微升(0.5毫摩尔)三乙胺和110毫克(0.6毫摩尔)8-(氯磺酰基)-3-甲基喹啉。在室温下搅拌30分钟。用醋酸乙酯稀释此反应介质。先后用1N盐酸、水、饱和碳酸氢钠水溶液、水、饱和氯化钠溶液洗涤。用硫酸镁干燥并在减压下蒸去溶剂,得到0.29克产物,在下一步原样使用。
熔点=84~86℃收率=92%4.6.(S)-4-乙基-1-[4-[[(1H-咪唑-4-基)甲基]-硫基]-2-[[(3-甲基喹啉-8-基]磺酰基]氨基]-1-氧代丁基]哌啶将0.28克(0.37毫摩尔)前面4.5.节得到的化合物放入10毫升80%的醋酸水溶液中,并加入5毫升四氢呋喃。在氮气保护下在回流温度加热15分钟。减压下蒸发。用二氯甲烷/甲醇混合物洗脱硅胶柱,对残余物进行色谱提纯。得到0.16克呈碱状态的产物。
通过在异丙醇/乙醚混合物中进行结晶制得盐酸盐。
得到0.14克结晶产物。
熔点=70~80℃(分解)收率=66%[α]20D=+127°(C=0.1;甲醇)实例5[2R-[1(S),2α,4β]]-1-[3-[(1H-咪唑-4-基)甲氧基]-2-[[(3-甲基-1,2,3,4-四氢喹啉-8-基)磺酰基]氨基]-1-氧代丙基]-4-甲基哌啶-2-羧酸乙酯5.1.(N)-(三苯基甲基)-(O)-[[1-(三苯基甲基)-1H-咪唑-4-基]甲基]-(L)-丝氨酸在-15℃下,向由5.8克(144.2毫摩尔)60%氢化钠和112毫升四氢呋喃形成的悬浮液中先后加入0.39克(5.7毫摩尔)4-(氯甲基)-1-(三苯基甲基)-1H-咪唑,和10.01克(28.83毫摩尔)(N)-(三苯基甲基)丝氨酸。在-15℃下放置45分钟,并加入12克(34.6毫摩尔)4-(氯甲基)-1-(三苯基甲基)-1H-咪唑。在0℃下搅拌2小时,然后在室温下搅拌5小时。将反应介质冷却到0℃,用200毫升水稀释,再加入6.59毫升(115毫摩尔)醋酸中和。放置倾析,收集水相并用200毫升醋酸乙酯萃取2次。将两次有机相合并,用约300毫升水洗涤并用硫酸镁干燥。蒸发掉溶剂,并用乙醇/二氯甲烷(2/98~4/96)梯度洗脱硅胶柱,对残留物进行色谱提纯,得到12.82克产物。
熔点=104~106℃收率=68%5.2.2-[[(3-甲基-1,2,3,4-四氢喹啉-8-基)磺酰基]氨基]-(O)-[[1-(三苯甲基)-1H-咪唑-4-基]甲基]-(L)-丝氨酸在室温下,在氮气保护下,将1.34克(2毫摩尔)前面5.1.节得到的化合物放入由26毫升95.5% 1,2-二氯乙烷、3%甲醇和1.5%三氟乙酸组成的混合物中。静置几分钟,并在0℃下加入0.84毫升(6毫摩尔)三乙胺和739毫克(3毫摩尔)3-甲基-1,2,3,4-四氢喹啉-8-磺酰氯在10毫升氯仿中的溶液。搅拌1小时,然后用三氟乙酸调节pH值到3。用氯仿/甲醇(95/5)混合物洗脱硅胶柱进行色谱提纯,得到1.14克产物。
熔点=145~150℃收率=91%5.3.[2R-[1(S),2α,4β]]-4-甲基-1-[2-[[(3-甲基-1,2,3,4-四氢喹啉-8-基)磺酰]氨基]-1-氧代-3-[[1-(三苯基甲基)-1H-咪唑-4-基]甲氧基]丙基]哌啶二羧酸乙酯在0℃,在氮气保护下,将1.2克(1.94毫摩尔)前面5.2.节得到的化合物、0.365克(2.13毫摩尔)(2R-反式)-4-甲基哌啶-2-羧酸乙酯和0.950克(2.15毫摩尔)六氟磷酸[(苯并三唑-1-基)氧基]三(二甲基氨基)鏻放入15毫升二氯甲烷中;加入0.5毫升(2.87毫摩尔)N,N-二异丙基乙胺,在室温下搅拌过夜。然后,用100毫升醋酸乙酯稀释,依次用1N盐酸、水、饱和碳酸氢钠和氯化钠洗涤。用硫酸镁干燥,得到1.2克产物,在后面步骤原样使用。
收率=80%5.4.[2R-[1(S),2α,4β]]-1-[3-[(1H-咪唑-4-基)甲氧基]-2-[[(3-甲基-1,2,3,4-四氢喹啉-8-基)磺酰基]氨基]-1-氧代丙基]-4甲哌啶-2-羧酸乙酯盐酸盐将1.2克(1.55毫摩尔)前面5.3.节得到的化合物放入20毫升醋酸/水/四氢呋喃(50/10/40)混合物中,温和回流45分钟。蒸发后,并用甲醇/二氯甲烷混合物(5/95~10/90)洗脱硅胶柱,进行色谱分离该混合物,得到0.6克呈碱形式的产物。
将300毫克该碱放入6毫升0.1N盐酸在异丙醇和二乙醚中的混合物制备盐酸盐。除去反应介质,得到180毫克盐酸盐。
熔点=62~64℃收率=56%[α]20D=+71°(C=0.1;甲醇)实例6(2R-反式)-N-乙基-1-[5-(1H-咪唑-4-基)-2-[[(3-甲基-1,2,3,4-四氢喹啉-8-基)磺酰基]氨基]-1-氧代戊基]-4-甲基哌啶-2-甲酰胺6.1.(2R-反式)-N-乙基-4-甲基哌啶-2-甲酰胺的三氟乙酸盐6.1.1.(2R-反式)-2-[(乙氨基)羰基]-4-甲基哌啶-1-羧酸1,1-二甲基乙酯将1克(4.11毫摩尔)(2R-反式)-4-甲基哌啶-1,2-二羧酸1-(1,1-二甲基乙基)酯溶于15毫升四氢呋喃中。在室温和氩气保护下,加入0.45毫升(4毫摩尔)4-甲基吗啉,然后冷却到-10至-15℃。再依次加入0.53毫升(4毫摩尔)氯甲酸2-甲基丙酯和0.278克(6毫摩尔)乙胺在3毫升四氢呋喃中的溶液。将反应介质温度升至室温,然后蒸发掉四氢呋喃。用100毫升乙醚再处理残留物,依次用50毫升1N盐酸、50毫升水和50毫升饱和碳酸氢钠洗涤。用硫酸镁干燥,得到1.06克产物。
收率=95%6.1.2.(2R-反式)-N-乙基-4-甲基哌啶-2-甲酰胺三氟乙酸盐将0.352克(1.3毫摩尔)前面6.1.节中得到的化合物在5.4毫升二氯甲烷中制成溶液。在0℃和氩气保护下加入5.4毫升三氟乙酸。使介质温度升到室温,然后蒸发。用50毫升二氯甲烷处置残留物,并重新蒸发,得到0.686克粗产物。
6.2.(S)-α-[[(3-甲基-1,2,3,4-四氢喹啉-8-基)磺酰基]氨基]-1-(三苯基甲基)-1H-咪唑-4-戊酸6.2.1. 3-甲基-1,2,3,4-四氢喹啉-8-磺酸将20克(90毫摩尔)3-甲基喹啉-8-磺酸放在由200毫升水和25毫升12N盐酸组成的混合物中。加入6克5%铑催化剂,在70℃加热16小时。用热水淋洗催化剂并蒸发。用50毫升乙醇溶解残留物,并在50℃用五氧化二磷干燥,得到14克产物。
熔点=255℃(分解)6.2.2.(S)-α-[[(3-甲基-1,2,3,4-四氢喹啉-8-基]磺酰基]氨基]-1-(三苯基甲基)-1H-咪唑-4-戊酸乙酯在0℃下将10.46克(40毫摩尔)三苯基膦溶于60毫升二氯甲烷中。在0℃和氮气保护下逐滴加入3.56毫升(44毫摩尔)磺酰氯。然后,升温到室温,在10分钟内加入由4.56克(20毫摩尔)前面6.2.1.节得到的化合物及100毫升二氯甲烷和2.78毫升三乙胺混合物组成的溶液。在室温下搅拌约1小时,然后将反应介质倒入500毫升戊烷中。过滤并蒸发滤液,用约500毫升戊烷再处置残留物。得到5克油状产物,溶于50毫升二氯甲烷中。在0℃下在氮气保护下,将35毫升的后一种溶液加到4克(7.72毫摩尔)(S)-α-氨基-1-(三苯基甲基)-1H-咪唑-4-戊酸乙酸的盐酸盐在50毫升二氯甲烷的溶液中。搅拌1小时,然后依次用50毫升1N盐酸、50毫升水、50毫升饱和碳酸氢钠溶液、50毫升水和50毫升饱和氯化钠溶液洗涤。用硫酸镁干燥,并用二氯甲烷/甲醇混合物(97/3)洗脱硅胶柱,对残留物进行色谱提纯,得到4.7克产物。
熔点=70~80℃收率=88%(相对于胺)6.2.3.(S)-α-[[(3-甲基-1,2,3,4-四氢喹啉-8-基)磺酰基]氨基]-1-(三苯基甲基)-H-咪唑-4-戊酸将4.5克(6.5毫摩尔)前面6.2.2.节得到的化合物放入80毫升苯中,冷却到0℃,通氯化氢气体1小时。然后在0℃放置30分钟,并蒸发。残留物溶于10毫升氯仿中,并用氨的二氯甲烷溶液调节pH值到8-9。用二氯甲烷/甲醇(95/5~90/10)进行梯度洗脱硅胶柱,进行色谱提纯,得到3.5克产物,原样用于下步反应。
熔点=125~145℃收率=85%6.3.(2R-反式)-N-乙基-4-甲基-1-[2-[[(3-甲基-1,2,3,4-四氢喹啉-8-基)磺酰基]氨基]-1-氧代-5-[1-(三苯基甲基)-1H-咪唑-4-基]戊基哌啶-2-甲酰胺将0.221克(1.3毫摩尔)前面6.1.节中得到的化合物在10毫升二氯甲烷中制成溶液。在0℃和氩气保护下,加入0.635克(1毫摩尔)前面6.2.节得到的化合物、0.486克(1.10毫摩尔)六氟磷酸[(苯并三唑-1-基)氧基]三(二甲基氨基)鏻和1.04毫升(6毫摩尔)N,N-二异丙基乙胺。放置该混合物过夜,使其温度升至室温,然后依次用10毫升1N盐酸、10毫升碳酸氢钠饱和溶液洗涤。用硫酸镁干燥,得到0.337克产物。
熔点=30~40℃收率=43%6.4.(2R-反式)-N-乙基-1-[5-(1H-咪唑-4-基)-2-[[(3-甲基-1,2,3,4-四氢喹啉-8-基)磺酰基]氨基]-1-氧代戊基]-4-甲基哌啶-2-羧酸酰胺盐酸盐将0.332克(0.422毫摩尔)前面6.3.节得到的化合物溶于3.7毫升醋酸中,然后加入0.7毫升水和3毫升四氢呋喃。在回流温度下加热此混合物1小时。蒸发至干。用二氯甲烷/乙醇(90/10~85/15)梯度洗脱硅胶柱,进行色谱提纯,得到0.225克碱形式的产物。
将0.225克碱在4.1毫升0.1N盐酸的异丙醇溶液中制备盐酸盐。蒸发,残余物溶于乙醚中。过滤并干燥,得到0.200克盐酸盐。
熔点=105~110℃(分解)[α]20D=+33.2°(C=0.2;甲醇)实例7[2R-[1(S),2α,4β]]-N-羟基-1-[5-(1H-咪唑-4-基)-2-[[(3-甲基-1,2,3,4-四氢喹啉-8-基)磺酰基]氨基]-1-氧代戊基]-4-甲基-哌啶-2-甲酰胺盐酸盐7.1.(2R-反式)-4-甲基-N-苯基甲氧基)哌啶-2-甲酰胺三氟乙酸盐7.1.1.(2R-反式)-1-(2,2-二甲基-1-氧代丙基)-4-甲基哌啶-2-羧酸将0.51克(3毫摩尔)(2R-反式)-4-甲基哌啶-2-羧酸乙酯放于10毫升二氯甲烷中,并在0℃和氮气保护下加入654毫克(3毫摩尔)二碳酸二(1,1-二甲基乙基)酯。放置一夜使温度回升到室温。蒸发并用4毫升乙醇和3毫升1N NaOH溶液处置残留物。在室温下放置一夜,然后再加入3毫升1N NaOH溶液。然后蒸发,用水溶解残留物并用乙醚洗涤。用1N盐酸酸化介质,再用乙醚萃取2次。用10毫升饱和NaCl溶液洗有机相再用硫酸镁干燥,得到0.68克产物。
熔点=87~90℃收率=97%7.1.2.(2R-反式)-1-(2,2-二甲基-1-氧代丙基)-4-甲基-N-(苯基甲氧基)哌啶-2-甲酰胺在氮气保护下,将1克(4.03毫摩尔)前面7.1.1.节得到的化合物放入15毫升四氢呋喃中。冷却到-15℃,加入0.47毫升(4毫摩尔)4-甲基吗啉和0.56毫升(4毫摩尔)氯甲酸2-甲基丙酯。搅拌5分钟,加入0.755克(4.7毫摩尔)O-(苯基甲基)羟胺在5毫升四氢呋喃和0.52毫升4-甲基吗啉混合物中形成的溶液。在室温下搅拌过夜,然后将反应介质倒入3倍体积的醋酸乙酯中。先后用50毫升0.1N盐酸、50毫升水、50毫升饱和碳酸氢钠水溶液、50毫升水和50毫升饱和NaOH水溶液洗涤。用硫酸镁干燥,并在乙醚中研磨使残留物重结晶,得到0.95克产物。
熔点=107~108℃7.1.3.(2R-反式)-4-甲基-N-(苯基甲氧基)-哌啶-2-甲酰胺三氟乙酸盐在0℃,将450毫克(1.4毫摩尔)在前面7.1.2.节得到的化合物在5毫升三氟乙酸和5毫升二氯甲烷混合物中的溶液搅拌15分钟。蒸发,残余物溶于10毫升苯中,然后再蒸发。
得到700毫克油状产物,原样用于下步反应。
7.2.[2R-[1(S),2α,4β]]-N-羟基-1-[5-(1H-咪唑-4-基)-2-[[(3-甲基-1,2,3,4-四氢喹啉-8-基)磺酰基]氨基]-1-氧代戊基]-4-甲基哌啶-2-甲酰胺盐酸盐7.2.1.[2R-[1(S),2α,4β]]-4-甲基-1-[2-[[(3-甲基-1,2,3,4-四氢喹啉-8-基)磺酰基]氨基]-1-氧代-5-[1-(三苯基甲基)-1H-咪唑-4-基]戊基]N-苯基甲氧基)哌啶-2-甲酰胺用10毫升二氯甲烷溶解700毫克(1.4毫摩尔)前面7.1.节中得到的化合物,并冷却到0℃。在氮气保护下,加入630毫克(1毫摩尔)在前面6.2.节得到的化合物、500毫克(1.13毫摩尔)六氟磷酸[(苯并三唑-1-基)氧基]三(二甲氨基)鏻和0.875毫升(5毫摩尔)N,N-二异丙基乙胺。搅拌下在室温过夜,然后将反应介质倒入80毫升醋酸乙酯。依次用80毫升0.1N盐酸、80毫升水、80毫升碳酸氢钠溶液和80毫升饱和氯化钠溶液洗涤。硅胶柱色谱提纯残留物,用硫酸镁干燥并用二氯甲烷/甲醇(97/3)混合物洗脱,得到0.8克产物。
熔点=90~100℃收率=93%7.2.2.[2R-[1(S),2α,4β]]-1-[5-(1H-咪唑-4-基)-2-[[(3-甲基-1,2,3,4-四氢喹啉-8-基)磺酰基]氨基]-1-氧代戊基]-4-甲基-N-(苯基甲氧基)哌啶-2-甲酰胺在氮气保护下,将0.8克(0.93毫摩尔)前面7.2.1.节中得到的化合物在10毫升四氢呋喃和10毫升80%的醋酸中回流加热一小时。蒸发溶剂,用10毫升二氯甲烷溶解残留物,经硅胶柱色谱提纯并用二氯甲烷/甲醇(90/10)混合物洗脱,得到0.5克产物。
熔点=75~95℃
收率=88%7.2.3.[2R-[1(S),2α,4β]]-N-羟基-1-[5-(1H-咪唑-4-基)-2-[[(3-甲基-1,2,3,4-四氢喹啉-8-基)磺酰基]氨基]-1-氧代戊基]-4-甲基哌啶-2-甲酰胺盐酸盐在一个Parr瓶中,将0.45克(0.73毫摩尔)前面7.2.2.节中得到的化合物放入30毫升甲醇中。加入0.1克10%的钯催化剂,并在40磅/英寸2压力下氢化10小时。除去催化剂,蒸发,硅胶柱对残留物进行色谱提纯,用二氯甲烷/甲醇(90/10)混合物洗脱,得到0.2克呈碱形式的产物。
将呈碱形式的产物在异丙醇和乙醇中沉淀,制得其盐酸盐,得到0.15克盐酸盐。
熔点=140℃(分解)[α]20D=+85°(C=0.1;甲醇)实例8[2R-[1(S),2α,4β]]-1-[5-(1H-咪唑-4-基)-2-[[(3-甲基-1,2,3,4-四氢喹啉-8-基)磺酰基]氨基]-1-氧代戊基]-4-甲基-2-(1H-四唑-4-基)哌啶盐酸盐8.1.(2R-反式)-4-甲基-2-(1H-四唑-4-基)-哌啶三氟乙酸盐8.1.1.(2R-反式)-1-(2,2-二甲基-1-氧代丙基)-4-甲基哌啶-2-甲酰胺在氮气保护下,将1克(4.03毫摩尔)前面7.1.1.节得到的化合物放入15毫升四氢呋喃中。将反应介质冷却到-15℃,并先后加入0.47毫升(4毫摩尔)4-甲基吗啉和0.56毫升(4毫摩尔)氯甲酸2-甲基丙酯。搅拌5分钟,然后加入过量的氨。让温度升到室温,然后搅拌1小时。将反应介质倒入3倍体积的醋酸乙酯中,并依次用50毫升0.1N盐酸、50毫升水、50毫升碳酸氢钠溶液、50毫升水和50毫升饱和氯化钠溶液洗涤。用硫酸镁干燥并蒸干溶剂,得到1克透明油状产物,直接用于下一步反应。
8.1.2.(2R-反式)-1-(2,2-二甲基-1-氧代丙基)-4-甲基哌啶-2-腈用5毫升吡啶溶解1克(4毫摩尔)前面8.1.1.节得到的化合物,冷却到-5℃,并逐滴加入0.52毫升在1毫升二氯甲烷中的磷酰氯。搅拌1小时,然后将反应介质倒在冰上,并用100毫升乙醚萃取。蒸发溶剂,并用二氯甲烷洗脱硅脱柱,色谱提纯残留物,得到0.7克油状产物,直接用于下一步反应。
8.1.3.(2R-反式)-4-甲基-2-(1H-四唑-4-基)哌啶在密封的试管中放入0.7克(3.1毫摩尔)前面8.1.2.节中得到的化合物并依次加入1.5毫升二甲基甲酰胺、212毫克(3毫摩尔)叠氮化钠和180毫克(4毫摩尔)氯化钠。加热到100℃24小时,然后蒸去溶剂。用碳酸钠和乙醚混合物中溶解残留物,收集有机相,用1N盐酸将pH值调到2,并用乙醚萃取。有机相用硫酸镁干燥并蒸去溶剂,得到0.3克油状产物,原样用于步反应。
8.1.4.(2R-反式)-4-甲基-2-(1H-四唑-4-基)-哌啶三氟乙酸盐在氮气保护下,将242毫克(0.9毫摩尔)前面8.1.3.节得到的化合物溶于2毫升二氯甲烷中,并加入2毫升三氟醋酸。在室温下搅拌1小时,蒸去溶剂,残余物溶于二氯甲烷中。重新蒸去溶剂。得到355毫克油状产物,原样用于下步反应。
8.2.[2R-[1(S),2α,4β]]-1-[5-(1H-咪唑-4-基]-2-[[(3-甲基-1,2,3,4-四氢喹啉-8-基)磺酰基]氨基]-1-氧代戊基]-4-甲基-2-(1H-四唑-4-基)哌啶盐酸盐8.2.1.[2R-[1(S),2α,4β]]-4-甲基-1-[2-[[(3-甲基-1,2,3,4-四氢喹啉-8-基)磺酰基]氨基]-1-氧代-5-[1-(三苯基甲基)-1H-咪唑-4-基]戊基]-2-(1H-四唑-4-基)哌啶在0℃和氮气保护下,用6毫升二氯甲烷中溶解355毫克(0.9毫摩尔)前面8.1.节中得到的化合物。加入435毫克(0.98毫摩尔)六氟磷酸[(苯并三唑-1-基)氧基]三(二甲氨基)鏻和0.7毫升(5.64毫摩尔)N,N-二异丙基乙胺和570毫克前面6.2.节得到的化合物。在室温放置过夜,然后将反应介质倒入50毫升醋酸乙酯中。依次用50毫升0.1N盐酸、50毫升水和50毫升饱和氯化钠溶液洗涤。用硫酸镁干燥,蒸去溶剂,用3毫升二氯甲烷溶解残留物,然后用氨将pH值调到5,并用硅胶柱色谱提纯,用二氯甲烷/甲醇(97/3)混合物洗脱,得到450毫克产物。
熔点=120~130℃收率=63%8.2.2.[2R-[1(S),2α,4β]]-1-[5-(1H-咪唑-4-基)-2-[[(3-甲基-1,2,3,4-四氢喹啉-8-基)磺酰基]氨基]-1-氧代戊基]-4-甲基-2-(1H-四唑-4-基)哌啶盐酸盐在氮气保护下,将450毫克(0.57毫摩尔)前面得到的化合物,在含有5毫升醋酸、1毫升水和4毫升四氢呋喃的混合物中加热回流45分钟。蒸发溶剂并用硅胶柱色谱提纯残留物,用二氯甲烷/甲醇(90/10~80/20)混合物洗脱,得到200毫克碱产物。
经硅胶色谱纯化,用含0.1%三氟乙酸的水/乙腈(95/5~5/95)梯度洗脱的碱性产物制成其盐酸盐。合并洗脱液需要的馏分并蒸发溶剂。用0.1N盐酸异丙醇溶液溶解残留物,再蒸发溶剂。再用醚溶解残留物并研磨。
熔点=140~150℃收率=49%[α]20D=+115°(C=0.2;甲醇)下面的表解释本发明的某些化合物的化学结构和物理性质。

本发明的化合物在下面的测试中用凝血酶和胰蛋白酶在试管中进行了检测。
1、用牛凝血酶沉淀人血纤维蛋白原在37℃,于人血纤维蛋白原溶液(在生理血清中,2毫克/毫升,200微升)中培养待测的化合物或其介质(10微升)2分钟。然后,加入200微升溶于蒸馏水的牛凝血酶。此凝血酶的最后浓度为0.5NIH单位/毫升。搅拌并注意形成可见的纤维蛋白网的时间(以秒计)。计算增加沉淀时间100%的化合物浓度(CA100)来确定形成纤维蛋白的抑制作用。结果用CA100表示,至少三次试验的平均值±标准误差。
2、用人凝血酶沉淀人血纤维蛋白原在37℃,在人血纤维蛋白原溶液(在生理血清中,2毫克/毫升,200微升)中培养待测的化合物或其介质(10微升)2分钟。然后,加入200微升溶于蒸馏水的牛凝血酶。此凝血酶的最后浓度为2NIH单位/毫升。搅拌并注意形成可见的纤维蛋白网的时间(以秒计)。计算增加沉淀时间100%的化合物浓度(CA100)来确定形成纤维蛋白的抑制作用。结果用CA100表示,是至少三次试验的平均值±标准误差。
3、用牛凝血酶对大鼠血浆的凝聚用戊巴比妥(60毫克/千克,0.1毫升/千克)来麻醉重150~200克的雄性大鼠。由后眼眶窦抽取血液放入3.8%的柠檬酸三钠溶液中(1体积溶液/9体积血)。在室温下用3600G离心15分钟制备血浆。在37℃,用200微升血浆培养待测化合物或其载体(10微升),然后加入200微升牛凝血酶溶液。此凝血酶的最后浓度为0.75NIH单位/毫升。注意凝聚时间(以秒计)。通过计算增加凝聚时间100%的浓度(CA100)来确定凝血酶的抑制作用。
4、人凝血酶诱导的兔血小板聚结通过心脏穿刺抽取血液到3.8%的柠檬酸三钠溶液中(1体积溶液/9体积血)。用250G离心10分钟。抽取这样得到的富含血小板血浆(PRP)并进行血小板计数。
向PRP中加入2纳克/毫升的前列环素在冰冻的Tris缓冲液溶液(pH 9.0)。在110g离心10分钟并倾析。再加入溶于5mM氢氧化钠溶液(pH为12)的前列腺环素,使其最终浓度为200纳克/毫升。再将此PRP在800G下离心10分钟。除去贫血小板血浆,把沉降物混悬入含有200纳克/毫升前列环素的一定体积的Tyrode液中,这个体积等于初始的PRP的体积。将此混悬液在800G下离心10分钟。在同样的条件下重复这一操作,即将此沉降物制成混悬液并离心,再将最后的沉淀物混悬于不含前列环素的Tyrode液中,并静置2小时,以便能够完全除去前列环素。用最终浓度为0.3NIH单位/毫升的人凝血酶诱导些血小板的聚结。用4道聚结测定仪记录光密度的变化。在加入凝血酶前2分钟,向血小板悬浮液中加入待测试的化合物或其载体(最多加入3微升)。测定能抑制50%聚结的浓度(CI50)。结果用CI50表示,是至少三次实验的平均值±标准误差。
5、对牛胰蛋白酶的活性在室温下,用50微升溶于tris HCl缓冲液(pH 8.0)的牛胰蛋白酶溶液培养待测化合物或其载体(50微升)5分钟。胰蛋白酶的最终浓度为229单位/毫升。加入底物N-α-苯甲基-L-精氨酸-4-硝基苯胺(50微升,最终浓度为50μM)引发反应。在室温下培养20分钟,在405纳米处测量游离的4-硝基胺的光密度。在减去“空白”光密度(100微升缓冲液+50微升底物)以后,根据标定曲线计算出4-硝基苯胺的浓度。测定出抑制酶活性50%的浓度(CI50)。结果用CI50表示为平均值±标准差。
对大鼠血浆凝聚体外进行了本发明的化合物的平行试验。通过静脉注射或口服待测化合物或其载体来处理动物,然后取血,再按第3节中所述方法测量凝血酶时间。
由于CA100和CI50值在10-8~10-6M,本发明的化合物是凝血酶抑制剂。对于牛胰蛋白酶它们不表现出或没有抑制作用,这一事实表明它们具有特异性。当静脉注射剂量低于1毫克/千克体重时,它们能抑制大鼠血浆的凝聚,口服也有同样的活性。
本发明化合物可用于各种与形成血栓有关的临床适应症或用于引起凝血并发症的情况。
为此,它们可以以各种适于口服、肌肉或静脉注射的形式,如片剂、糖丸、胶囊、微胶囊、或口服及注射悬浮液或溶液等提供使用,其中同时结合以适当的赋形剂。其剂量为每个病人每天施用1~1000毫克,一次或多次施用。
权利要求
1.式(Ⅰ)的化合物及其药学上可接受的有机或无机盐
式中,R代表
其中R2是氢原子;(C1~C4)烷氧羰基;羧基;羧酸钠基;-CH2OR4基团,其中R4是氢原子或(C1~C4)烷基或(C1~C4)酰基;式-CONR5R6的酰胺基或-CN4R5基团,其中R5是氢原子或(C1~C4)烷基和R6是氢原子、(C1~C4)烷基、羟基或(C1~C4)烷氧基;R3是(C1~C4)烷基;R1代表氢原子或(C1~C4)烷基;X代表硫原子、氧原子或亚甲基;n=1或2;和Ar代表由(C1~C4)烷基氨基取代的奈-1-基,或6,7-二(C1~C4)烷氧基萘-1-基,或在3位上被(C1~C4)烷基取代的喹啉-8-基,或在3位被(C1~C4)烷基取代的1,2,3,4-四氢喹啉-8-基,或1H-吲唑-7-基。
2.按照权利要求1的化合物,其特征在于R代表
其中R2是氢原子;(C1~C4)烷氧羰基;羧基;羧酸钠基;-CH2OR4基团,其中R4是氢原子或(C1~C4)烷基或(C1~C4)酰基;式-CONR5R6的酰胺基或-CN4R5基团,其中R5是氢原子或(C1~C4)烷基和R6是氢原子、(C1~C4)烷基、羟基或(C1~C4)烷氧基;R3是(C1~C4)烷基;R1代表氢原子,(C1~C4)烷基;X代表硫原子、氧原子或亚甲基;n=1或2;和Ar代表5-(二甲氨基)-萘-1-基,或6,7-二甲氧基-萘-1-基,或3-甲基喹啉-8-基,或3-甲基-1,2,3,4-四氢喹啉-8-基;及上述化合物所有可能的非对映异构体形式。
3.按照权利要求2的化合物,其特征在于R代表
其中R2是羧基、乙氧基羰基、羟基酰胺基、羟甲基、或1H-四唑基,和R3是甲基或乙基;R1是氢原子或甲基;X是亚甲基;n=1;和Ar是3-甲基-1,2,3,4-四氢喹啉-8-基。
4.按照权利要求1至3中任一项的化合物,其特征在于哌啶基的构型是[2R,4R],中心氨基部分的不对称碳的构型是[S]型
5.制备通式(Ⅰa)的权利要求1的化合物的方法,
式中,n=1或2,R1、R2、R3和Ar如权利要求1中所定义;该方法的特征在于将式(Ⅱ)的醇和亚硫酰氯反应,
(Ⅱ)式中R1同权利要求1中所定义,然后将得到的化合物与三苯基膦反应,得到式(Ⅲ)化合物
(Ⅲ)将式(Ⅲ)化合物与式(Ⅳ)化合物反应,得到式(Ⅴ)化合物,
将(Ⅴ)进行催化氢化,得到式(Ⅵ)化合物,
(Ⅵ)将式(Ⅵ)化合物和分子式为ArSOCl2的芳基磺酰氯(式中Ar如权利要求1中所定义)反应,得到式(Ⅶ)化合物,
将式(Ⅶ)化合物脱保护,得到式(Ⅷ)化合物,
将式(Ⅷ)化合物和式(Ⅸ)化合物缩合,
式中R2和R3的定义同权利要求1,得到式(Ⅹ)化合物,
将其经受脱保护反应,得到式(Ⅰa)化合物。
6.制备式(Ⅰb)的权利要求1的化合物的方法,式中n=1,R1、R2、R3和Ar如权利要求1中所定义,
此方法的特征在于使式(Ⅱ)的醇(其中R1同权利要求1中所定义)和亚硫酰氯反应,
然后将得到的化合物与L-巯基丙氨酸反应,得到式(Ⅻ)化合物,
使(Ⅻ)化合物与分子式为ArSOCl2(式中Ar同权利要求1所定义)的芳基磺酰氯反应,得到式(ⅩⅠⅠⅠ)化合物,
将(ⅩⅠⅠⅠ)化合物和式(Ⅸ)化合物(式中R2和R3同权利要求1中所定义)缩合,得到式(ⅩⅠⅤ)化合物,
将(ⅩⅠⅤ)化合物去保护,得到式(Ⅰb)化合物,式中n=1。
7.制备式(Ⅰb)的权利要求1的化合物的方法,式中n=2,R1、R2、R3和Ar同权利要求1中所定义,
此方法的特征在于将式(Ⅱ)的醇(式中R1同权利要求1中所定义)和亚硫酰氯反应,
然后将得到的化合物与硫代乙酸钾反应,得到式(ⅩⅤ)化合物,
将(ⅩⅤ)化合物与式(ⅩⅤⅠ)的对甲基苯磺酸酯反应,得到式(ⅩⅤⅠⅠ)化合物,
将(ⅩⅤⅠⅠ)化合物去保护,得到式(ⅩⅤⅠⅠⅠ)化合物,
将(ⅩⅤⅠⅠⅠ)化合物和式(Ⅸ)化合物(式中的R2和R3均同权利要求1中所定义),得到式(ⅩⅠⅩ)的化合物,
将式(ⅩⅠⅩ)化合物去保护,得到式(ⅩⅩ)化合物,
将式(ⅩⅩ)化合物与分子式为ArSOCl2(式中Ar同权利要求1中所定义)的芳基磺酰氯反应,得到式(ⅩⅩⅠ)化合物,
将式(ⅩⅩⅠ)化合物去保护,得到式中n=2的式(Ⅰb)化合物。
8.制备式(Ⅰc)的权利要求1的化合物的方法,
式中n=1或2,R1、R2、R3和Ar都同权利要求1中所定义,此方法的特征在于将式(Ⅱ)的醇(式中R1同权利要求1中所定义)和亚硫酰氯反应,
然后将得到的化合物与预先用氢化钠处理的式(ⅩⅩⅠⅠ)化合物反应,得到式(ⅩⅩⅠⅠⅠ)化合物,
将式(ⅩⅩⅠⅠⅠ)化合物和式(Ⅸ)化合物(式中R2和R3均同权利要求1中所定义)缩合,得到式(ⅩⅩⅠⅤ)化合物,
将式(ⅩⅩⅠⅤ)化合物去保护,得到的化合物,再与分子式为ArSOCl2(式中Ar同权利要求1中所定义)的芳基磺酰氯反应,最后再将咪唑核脱保护,制得式(Ⅰc)化合物。
9.一种药物,其特征在于它含有一种权利要求1~4中任一项的化合物。
10.一种药用组合物,其特征在于它含有一种权利要求1~4中任一项的化合物,同时含有任何适当的赋形剂。
全文摘要
本发明公开了式(I)化合物及其与药学上可接受的酸的加成盐,和它们在治疗中的应用。式中R、R
文档编号A61P7/02GK1076928SQ93103308
公开日1993年10月6日 申请日期1993年3月29日 优先权日1992年3月30日
发明者G·拉萨尔, T·佩塞尔, D·加尔蒂埃埃, W·P·霍华德, G·弗雷德里克 申请人:合成实验室公司
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